Рецепторный энцефалит причины: Распространённость анти-NMDA рецепторного энцефалита у пациентов с первым психотическим эпизодом и резистентной шизофренией — Новости

Содержание

Распространённость анти-NMDA рецепторного энцефалита у пациентов с первым психотическим эпизодом и резистентной шизофренией — Новости

Распространённость анти-NMDA рецепторного энцефалита у пациентов с первым психотическим эпизодом и резистентной шизофренией


Анти-NMDA рецепторный энцефалит вызывается аутоиммунной агрессией  по отношению к GluN1 (NR1) субъединице NMDA рецепторов. Пациенты с анти-NMDA рецепторным энцефалитом обычно обращаются в психиатрические службы в связи психотическими симптомами, которые примерно в 75% случаев манифестируют за 1 месяц до появления неврологических симптомов и других важных клинических признаков, таких как: когнитивный дефицит, судороги, вегетативная нестабильность, кататония и двигательные нарушения.

 

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) имеет отклонения примерно у 90% пациентов, что проявляется диффузной медленной или неорганизованной активностью, эпилептической активностью или высокоамплитудными  ритмичными пробегами дельта волн (extreme delta brush sign). Магнитно-резонансная томография мозга (МРТ) является ненормальной у 33-55% пациентов и может показать увеличение сигнала в режиме Т2 в медиальных височных долях, коре головного мозга и мозжечке.

 

Анализ цереброспинальной жидкости имеет отклонения примерно у 80% пациентов, демонстрирующих лимфоцитарный плеоцитоз. Другие находки включают нормальную или слегка повышенную концентрацию белка. При выявлении антител к NMDA рецепторам необходимо исключить злокачественную опухоль, которая, если и присутствует, то почти всегда является тератомой яичников.

 

В 2016 году были опубликованы рекомендации по диагностическим критериям анти-NMDA рецепторного энцефалита. Так, для диагнозов вероятного или определенного анти-NMDA рецепторного энцефалита характерны множественные симптомы, как неврологические, так и психиатрические, а также наличие характерных признаков по данным  МРТ, ЭЭГ и анализов цереброспинальной жидкости. Диагноз определенного анти-NMDA рецепторного энцефалита, как определено в руководящих принципах, выставляется при наличии по крайней мере одной из основных групп нейропсихиатрических симптомов и антител IgG против GluN1 в цереброспинальной жидкости.

Цереброспинальную жидкость, однако, может быть сложно получить от психиатрических пациентов. В этом случае, если доступна только сыворотка крови, подтверждающие тесты должны включать клеточный анализ, а также тканевую иммуногистохимию.

 

Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали, что у пациентов с шизофренией была более высокая распространенность аутоиммунных заболеваний. Более того, около 30% пациентов с шизофренией оказались устойчивыми к лечению, а анти-NMDA рецепторный энцефалит ассоциирован с нейролептической непереносимостью. Экспериментальные данные выявили, что анти-NMDA рецепторный энцефалит может присутствовать у пациентов с хроническим рефрактерным психозом (в 7% случаев, или у 3-х из 43-х пациентов), хотя ни у одного из них, по-видимому, не было диагностировано энцефалита согласно вышеприведённым диагностическим критериям и не была назначена иммунотерапия. В связи с чем было высказано предположение, что помимо скрининга всех случаев первого психотического эпизода, пациенты с устойчивыми к лечению психозами должны проходить скрининг на аутоантитела.

 

 

В новом исследовании Kelleher E. et al. провели скрининг на анти-NMDA рецепторный энцефалит всех случаев первого психотического эпизода. Затем все серопозитивные случаи были клинически исследованы на наличие признаков энцефалита (неврологический осмотр, МРТ головного мозга, ЭЭГ, анализ цереброспинальной жидкости, скрининг злокачественных новообразований). Авторы исследования ретроспективно применили согласованные критерии к любым серопозитивным образцам, которые ранее определили, включая иммуногистохимию. Участие в исследовании также приняли пациенты с терапевтически резистентной шизофренией.

 

112 взрослых (18-65 лет) пациентов с первым психотическим эпизодом, отвечающих критериям включения, были набраны в течение трех лет и опрошены с использованием структурированного клинического интервью для расстройств DSM-IV (SCID). Антитела к NMDA рецепторам были обнаружены в 3,5% случаев (4/112), но только в одном случае (<1%) был диагностирован определенный анти-NMDA рецепторный энцефалит, в связи с чем пациент получал иммунотерапию. Один из трех других серопозитивных случаев отвечал критериям вероятного энцефалита. Интересно, что все эти три случая в конечном итоге были диагностированы с расстройствами настроения с психотическими симптомами. При этом ни у одного из них не развились неврологические нарушения в течение трех лет наблюдения. В исследование также были включены 100 пациентов с  терапевтически резистеной шизофренией. Только в одном случае (1%) были обнаружены антитела к NMDA рецепторам, но данный пациент не отвечал критериям энцефалита.

 

Анти-NMDA рецепторный энцефалит, как он определен консенсусом, редко встречался в психиатрических когортах в данном исследовании. Дальнейшие исследования необходимы для установления патогенности сывороточных антител к NMDA рецепторам в развитии психических расстройств с психотическими симптомами. Психиатрические службы должны быть осведомлены о клинических особенностях энцефалита.

 

Материал подготовлен специально для раздела Шизофрения-Info

 

Источник: Kelleher E, McNamara P, Dunne J, et al. Prevalence of N-Methyl-d-Aspartate Receptor antibody (NMDAR-Ab) encephalitis in patients with first episode psychosis and treatment resistant schizophrenia on clozapine, a population based study [published online ahead of print, 2020 Jun 1]. Schizophr Res. 2020;S0920-9964(19)30530-4. doi:10.1016/j.schres.2019.11.023

 

Тэги:

шизофрения (550) Шизофрения-Info (27)

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит


Часть 1: Анти-NMDA-рецепторный энцефалит и шизофрения

В поисках причин психических заболеваний ученые доходят до мельчайших структур: речь идет уже не о долях и бороздах головного мозга, а об антителах, ферментах, цитокинах и рецепторах. Что нейромедиаторы и рецепторы к ним вовлечены в генез психических расстройств, мы впервые увидели на примере психотропных препаратов: лечебная практика здесь опередила понимание явления. Только сейчас, когда стали доступны более тонкие методы исследования, ученые начинают разбираться, что же именно было открыто: что происходит с нейромедиаторным обменом и почему. Что заставляет отлаженную медиаторную систему сойти с пути истинного?

Один из вариантов ответа — иммунная аутоагрессия. Когда-то считалось, что мозг для иммунной системы недоступен, но в последнее время появляется все больше и больше данных о присутствии иммунных агентов в нервной ткани в норме; конечно, поднимается и вопрос о том, что происходит в патологии, в том числе при психических расстройствах. И действительно, находятся значительные отклонения — термин «нейровоспаление» очень полюбился психиатрам. Внешние агенты, как причина таких нарушений исключаются в первую очередь, оно может быть только иммунным; остается вопрос: не воспаление ли это приводит к дисфункции нейромедиаторной системы, которую корректируют психотропными препаратами. Если это так, существующий подход к лечению психических расстройств неверен: терапия должна быть в первую очередь направлена на иммунную систему. Такое уже практикуется: например, в схемы лечения шизофрении и депрессивных эпизодов добавляют НПВС — и получают неплохой эффект.

В этом случае достаточно только обнаружить структуры, которые попали под огонь собственной иммунной системы, и загадка психических расстройств решена. Мы знаем, что патогенез должен вовлекать какое-то из звеньев нейромедиаторного обмена (почему бы и не рецептор) и имеется аутоиммунное воспаление, которое как раз может его затрагивать. Поэтому так много эмоций вызвало описание анти-NMDA-рецепторного энцефалита (анти-NMDAR-энцефалит): клиника психотического расстройства, которое невозможно отличить от шизофрении, антитела к NMDA-рецепторам — кажется, мы начали что-то понимать. Но как всегда все оказалось не так просто.

Анти-NMDAR-энцефалит был впервые описан не так давно, в 2007 году. Впервые зарегистрирована была достаточно однородная группа пациентов: молодые женщины с тератомой яичника, у которых развилось психотическое состояние, затем на его фоне неврологические нарушения, в первую очередь двигательные. Неврологическая симптоматика была совершенно полиморфной:

экстрапирамидные гиперкинезы и эпилептические припадки, расстройства сна, вегетативные проявления, нарушения сознания вплоть до комы. Психопатологические же симптомы сохранялись на протяжении всей болезни вне зависимости от тяжести неврологических (за исключением периодов утраты сознания) и соответствовали клинике шизофрении вплоть до люцидных кататонических эпизодов; именно эти симптомы появлялись первыми, и большинство пациентов первоначально попали на прием к психиатру. 

Неврологические симптомы очень быстро прогрессировали (в течение нескольких месяцев) и нередко грозили летальным исходом, но с удалением опухоли практически сразу же разрешались — заболевание было расценено как паранеопластическое. Впрочем, впоследствии выяснилось, что оно может рецидивировать; после успешного лечения в полной ремиссии проходило от 3 месяцев до 6 лет. 

Внимательные клиницисты расспросили больных, как начиналось заболевание — четверть рассказывала, что незадолго до развития первых симптомов перенесли что-то похожее на вирусное заболевание (катар верхних дыхательных путей, лихорадка, головная боль). Из антител к бактериальным антигенам выявляли противомикоплазменные иммуноглобулины, АСЛ-О; 1 пациентка незадолго до развития симптомов была вакцинирована АКДС. Здесь некоторые врачи вспомнили летаргический энцефалит: та же полиморфная картина неврологических и психиатрических расстройств после напоминающего инфекцию продромального периода. Поскольку сам летаргический энцефалитостается загадкой, подтвердить или опровергнуть эту гипотезу невозможно; но, например, характерного постэнцефалитического паркинсонизма у таких пациентов не отмечали.

Кроме летаргического энцефалита связь с повышением титра анти-NMDA-рецепторных антител обнаружили при энцефалите Хашимото и PANDAS-синдроме, также аутоиммунных.

Исследователи заинтересовались NMDA-рецепторами и антителами к ним, которые служили критерием диагностики заболевания. Хотя оно и было достаточно редким, собрав больше случаев, врачи увидели, что, во-первых, не всегда симптоматика развивается на фоне опухолевого заболевания (и не только на фоне тератомы, если оно все же есть). А во-вторых, особенно когда она сравнительно легкая, то, если неврологические нарушения не доводят пациента до реанимации или вовсе отсутствуют (в то время как психиатрические присутствовали всегда), диагностика представляет большие трудности: практически невозможно заподозрить у пациента аутоиммунный энцефалит, а рутинно выявление антител проводить никто не будет. Логично предположить, что у какого-то количества пациентов, наблюдающихся у психиатров и неврологов с совершенно другими диагнозами, анализ даст положительный результат. А что если у всех?

Исследовали пациентов с шизофренией. О шизофреноподобных психотических симптомах при временной фармакологической блокаде NMDA-рецепторов у здоровых добровольцев ранее сообщали, и этот механизм рассматривался как потенциальное объяснение генеза шизофрении; но доказать его как основной, да еще и увидеть причину было бы прорывом. На деле же антитела к NMDA-рецептору обнаружились у совсем небольшого количества пациентов с диагнозом «шизофрения» по критериям DSM-IV: наибольший процент в исследовании составил 6,5%, а по данным мета-анализа и вовсе 1,49%. Говорить о том, что причина шизофрении в аутоиммунной агрессии против NMDA-рецепторов, нельзя, но одновременно возникает вопрос, как объяснить фармакологические и генетические данные, подтверждающие роль этих рецепторов. Но нельзя и отбросить тот небольшой процент пациентов, у которых антитела были обнаружены — по всей видимости, им необходимо лечение в соответствии с принципами терапии аутоиммунных заболеваний. Кроме того, поскольку для пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом характерны опухолевые процессы, а также аутоиммунные, как выяснилось в ходе дальнейших исследований, заболевания, пациентов с положительными результатами необходимо дальше обследовать в соматической клинике для их исключения. 

Как и следовало ожидать, патогенез шизофрении все же сложнее, чем повреждение одного-единственного типа глутаматных рецепторов, но и оно имеет место. Что происходит с большинством больных шизофренией на нейромедиаторном уровне — какие-то другие нарушения в обмене глутамата, может, тоже аутоиммунные? Ту же симптоматику дают нарушения в других нейромедиаторных системах? А может, шизофрения вовсе не является физиологически и биохимически однородным заболеванием, и у разных пациентов симптомы связаны с разнородными нарушениями нейромедиаторного обмена? Основываясь только на психопродукции, врачу было бы затруднительно оценить, находится пациент под действием ЛСД, действующего на серотониновые рецепторы, или, например, антихолинергического препарата. Возможно, в той же ситуации находится психиатр, когда видит разных больных шизофренией. Специфические черты галлюцинаторных образов для каждого механизма действия наркотического препарата можно выделить, сосредоточившись на различиях и точно зная, о каком препарате речь идет в каждом случае, но врач-психиатр работает иначе. Содержание образов его мало интересует, и критерии, по которым ставится диагноз, не позволяют остановиться на этих различиях.

Поэтому важная возможность, которую дает нам анти-NMDAR-энцефалит — попробовать выделить группу, природа нарушений у которой более-менее ясна, из остальной массы больных, и точнее проследить корреляцию между «физиологией» и «феноменологией». Очевидная же цель выделения — обеспечить таким больным адекватное лечение, действующее именно на аутоиммунный процесс. Хотя, обращаясь к сказанному выше о возможном нейровоспалении (пусть и не всегда в отношении NMDAR) у подавляющей части больных и уже имеющейся практике назначения НПВС в дополнение к антипсихотикам, возможно, пациентом с антителами к NMDA-рецепторам при диагнозе «шизофрения» всего лишь повезло раньше перейти к лечению, которое эффективно для всех больных с таким диагнозом.

В плане лечения анти-NMDA-рецепторный энцефалит не представляет таких трудностей, как с диагностикой. Небольшое количество пациентов (около 2%) полностью излечило удаление опухоли, которая спровоцировала аутоиммунный процесс. Большинству пациентов, имевших опухоль, кроме операции понадобилось лечение препаратами, влияющими на иммунную систему, то же самое относилось и к пациентам, у которых опухоль не обнаружили. В первую линию иммунотерапии входили стероиды и внутривенные иммуноглобулины, у меньшего количества пациентов (соответственно тяжести состояния) применили плазмаферез. Значительное улучшение состояния наступило у половины получавших такое лечение в течение четырех недель. Оставшиеся разделились на две группы: первую продолжали лечить теми же препаратами или совсем прекращали, вторая перешла на терапию второй линии. В это понятие входило применение ритуксимаба и циклофосфамида; среди получавших эти препараты 78% на осмотре через 2 года были практически здоровы; среди тех, кто продолжал принимать терапию первой линии или прекратил лечение, процент выздоровевших составил через 2 года 55%. В целом можно говорить о достаточно высокой вероятности регрессии симптомов со временем даже при отсутствии и малоэффективности лечения. 

За двухлетний период наблюдения рецидив случился у 12% пациентов, в основном у тех, чье заболевание не было связано с опухолевым процессом. Больше половины всех обострений отличались меньшей тяжестью, чем первый эпизод заболевания, вероятность и тяжесть обострения значительно снижала проведенная иммунотерапия. 

Но при имеющейся клинической картине необходимость именно такого лечения неочевидна: приводят данные, что 77% пациентов первоначально лечатся у психиатра, и мишенью лечения становится отнюдь не иммунная система. Если какой-то небольшой процент таких пациентов есть в практике каждого психиатра, и они ведутся с диагнозом «шизофрения», будут ли они как-то отличаться от других пациентов по отношению к психофармакологической терапии?

Есть опыт применения практически всех видов антипсихотиков при анти-NMDAR-энцефалите; особенности касаются не столько их эффективности, сколько побочных эффектов. Во-первых, энцефалит сам по себе может вызывать экстрапирамидную симптоматику. Мало того, что назначение типичных антипсихотиков увеличивает вероятность ее развития и тяжесть; если такие симптомы появятся после назначения классического нейролептика пациенту с психозом, они будут истрактованы именно как побочное действие нейролептика и затруднят диагностику аутоиммунного энцефалита. Во-вторых, при злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС) антитела к NMDAR продуцируются даже у тех пациентов, которые раньше их не имели; по всей видимости, аутоиммунная агрессия против NMDA-рецепторов — это также и один из элементов патогенеза ЗНС как самостоятельной патологии. За счет уже имеющегося поражения NMDAR ЗНС у таких пациентов будет протекать еще тяжелее, но, с другой стороны, может привести к гипердиагностике анти-NMDAR-энцефалита. 

Среди нарушений настроения у пациентов с этой разновидностью антирецепторного энцефалита преобладают мании. Описано применение и вальпроевой кислоты, и препаратов лития, но, учитывая возможность судорог и сопутствующие нарушения сна, авторы обзора по психофармакологии анти-NMDA-рецепторного энцефалита рекомендуют бензодиазепины, в том числе внутривенно.

Их также рекомендуют, если у пациента развивается кататония. Назначение антипсихотиков здесь опасно, поскольку с большей вероятностью развивается ЗНС: кататония тоже относится к состояниям, сопровождающимся повышением титра антител к NMDA-рецепторам. 

Противоречивая мера — применение электросудорожной терапии (ЭСТ). Патогенетически оно обосновано, поскольку имеются данные, что после применения ЭСТ в нервной ткани повышается содержание мРНК субъединиц NMDA-рецептора, что способствовало бы их восстановлению. С другой стороны, сообщают, что, купировав таким образом приступ кататонии, врач получает в дальнейшем более резистентный психоз.

Никаких существенных отличий от пациентов с шизофренией в реакции на психофармакотерапию не обнаружили; при отсутствии данных о природе заболевания они получали бы ту же терапию, что и другие больные c психотическими симптомами, еще очень долго. Но впечатляют данные о результатах иммунотерапии: в ближайшие два года после постановки диагноза у большинства пациентов удалось добиться практически полного регресса симптоматики, а если заболевание и рецидивировало, как правило, это был один-единственный эпизод, намного менее тяжелый по сравнению с тем, что психиатры долго и безуспешно лечили раньше.  

Речь, конечно, идет о казуистических случаях, но, возможно, из таких и состоит диагноз шизофрении. Даже если это один процент, немаловажно, что в течение двух лет пациента можно, как мечтают психиатры, вернуть обществу, — и что интересующиеся патогенезом шизофрении ученые могут спать на один процент спокойнее. 

Антирецепторные энцефалиты достаточно редки: в развитых странах (где вообще есть возможность их диагностировать) распространенность составляет всего 5–10 на 100 тысяч человек. “Находить” их стали недавно, в начале этого десятилетия; в основном исследование на антирецепторные антитела проводят пациентам с неясной этиологией заболевания или в исследовательских целях. За высокой стоимостью такой анализ просто не назначают, если сомнений в диагнозе нет. Однако, во-первых, эти данные могли бы открыть нам новые грани патогенеза давно известных болезней, а во-вторых, поскольку эта группа заболеваний новая и мало изучена, врачи легко могут уложить симптомы, которые видят, в рамки уже давно известных заболеваний, а полное представление о том, насколько часто в действительности нужно проверить уровень антител к рецепторам, не сложилось пока даже у ученых.  

Из того, что известно на сегодняшний день, для всех антирецепторных энцефалитов характерны общие черты (которые явно прослеживаются на примере анти-NMDA-рецепторного энцефалита): 

  • психиатрическая и неврологическая симптоматика, 
  • часто — связь с опухолями или предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, 
  • хороший ответ на иммунотерапию, 
  • из диагностических признаков: у части пациентов лимфоцитарный плеоцитоз в анализе ликвора и аномальные результаты МРТ (именно эти показатели часто заставляют усомниться в прежнем неврологическом или психиатрическом диагнозе — если до них доходит дело). 


Часть 2: Дебри антител 

В первой части мы уже отметили, чем такие заболевания действительно интересны: возможностью соотнести клинику с таким узким, затрагивающим всего один тип рецепторов, поражением. Анти-NMDAR-энцефалит — наиболее известный из всех заболеваний этой группы, но, коль скоро нас интересует патогенез, нужно сказать и о более редких поражениях рецепторов. 

1) Анти-GABA-B-рецепторный энцефалит 

Впервые был описан в 2010 году и редок даже среди антирецепторных энцефалитов — на него приходится 5% среди всех заболеваний этой группы. Проявляется симптомами лимбического энцефалита: амнезия, спутанность сознания и выраженный судорожный синдром — как правило, вторично-генерализованные судороги с источником в лобной доле. Редко заболевание начинается с атаксии или опсоклонус-миоклонус синдрома, но всегда прогрессирует до лимбического энцефалита. Наиболее часто развивается у пожилых пациентов с мелкоклеточным раком легких (такой диагноз имеет 50% с анти-GABA-B-рецепторным энцефалитом, причем проявления энцефалита могут предшествовать обнаружению рака). На МРТ — одно- или двустороннее поражение височных долей. 

Помимо антител к GABA-B, могут присутствовать антитела, отражающие тенденцию к аутоиммуному процессу или наличие опухоли. Кроме антирецепторного лимбический энцефалит может быть паранеопластическим — возможных причин его развития всего две. В случае паранеопластического заболевания речь идет тоже о формировании антител, но уже не к рецепторам, а чаще к внутриклеточным антигенам. Есть и поверхностно расположенные антигены, к которым могут сформироваться антитела в рамках паранеопластической реакции, — VGPC, белки потенциалзависимых калиевых каналов. Такой паранеопластический процесс особенно характерен для пациентов с мелкоклеточным раком легких; высока вероятность обнаружить у пациента оба типа антител, поэтому определить, какие симптомы на счет какой аутоиммунной реакции отнести, практически невозможно. 

Иммунотерапия дает у таких пациентов очень хорошие результаты: частично или полностью восстанавливаются 75% пациентов. В большой степени исход зависит от лечения первичной опухоли, если она есть, и ухода на пике выраженности неврологических симптомов. 

2) Анти-GABA-A-рецепторный энцефалит 

На данный момент был зарегистрирован всего у 6 пациентов: 2 маленьких ребенка, 1 подросток и 3 взрослых от 23 до 68 лет. Проявлялся эпилептическим статусом, который не поддавался никакому лечению и потребовал введения в искусственную кому. Отклонения в анализе ликвора были у 5 из 6 пациентов, у всех разные: плеоцитоз, протеиноз, олигоклональные антитела. Из всех энцефалитов этот характеризуется наиболее выраженными изменениями на МРТ: затронуты не только височные доли, как это обычно бывает; имеются мультифокальные корковые и подкорковые очаги. Еще одна особенность состояла в том, что опухолевых заболеваний у большинства пациентов не было — только у одного в анамнезе ходжкинская лимфома. 

Иммунотерапию получала половина пациентов, и она дала хороший результат. У одного интенсивность симптомов со временем уменьшилась без иммунотерапии, однако сохранился эпилептический синдром.  

Иммунный профиль пациентов, хотя и послужил основанием для постановки такого диагноза, достаточно сложен. У большинства пациентов кроме анти-GABA-A обнаружили антитела к GAD (антитела к глутаматдекарбоксилазе, основному антигену бета-клеток поджелудочной железы; они выявляются, например, у большинства больных сахарным диабетом 1 типа) и TPO (тиреоидная пероксидаза, антитела к ней — маркер аутоиммунных заболеваний щитовидной железы). Были описаны случаи возникновения лимбического энцефалита с судорогами на фоне высокого титра антител к GAD-65 — следует ли их после появления таких данных квалифицировать как анти-GABA-A-рецепторный энцефалит, или наоборот? Та же проблема возникает с так называемым энцефалитом Хашимото, ассоциированным с высоким титром антител к TPO. 

Дополнительно у 12 пациентов были обнаружены антитела к GABA-A, но в более низких титрах. Спектр симптомов у них был шире: у 2 — опсоклонус-миоклонус синдром, у 4 — синдром ригидного человека, у 6 — энцефалит с судорогами меньшей тяжести.  

3) Анти-AMPA-рецепторный энцефалит 

Кроме NMDA-рецепторов жертвой аутоиммунной агрессии могут также стать AMPA-рецепторы к глутамату. Проявлением ее становится, как при большинстве антирецепторных процессов, лимбический энцефалит, но особенностью здесь является (также как и при анти-NMDAR-рецепторном энцефалите) большая выраженность психиатрических симптомов. Судороги, наоборот, встречаются реже, у менее чем у половины пациентов. По данным исследований — также лимфоцитарный плеоцитоз, на МРТ — поражение медиальных отделов лобных долей. 

Чаще страдали пожилые женщины, у 70% выявлялись опухоли (легких, тимуса, молочной железы). 50% имели в анамнезе аутоиммуные заболевания: тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, синдром Рейно или синдром ригидного человека. Их наличие, по всей видимости, серьезно ухудшает прогноз. 

По клинике собственно анти-AMPA-рецепторный энцефалит неотличим от анти-NMDA-рецепторного, это можно объяснить функциональной общностью рецепторов. Однако у трети пациентов выявлялись также антитела к другим протеинам нервной ткани, и во всех случаях развивался синдром, более характерный именно для этого, другого аутоиммунного поражения. Это вызывает вопрос о специфичности антител к AMPAR: возможно, они могут быть вторичными для других аутоиммунных поражений и собственную симптоматику давать в меньшей степени, но возможна и обратная ситуация, когда специфичность процессу придает именно агрессия против AMPA-рецепторов. 

4) mGluR5 и mGluR1 

Кроме ионотропных AMPA- и NMDA-, есть метаботропные рецепторы к глутамату, которые тоже могут стать мишенью аутоиммунной агрессии. Известно сочетание лимфомы Ходжкина с лимбическим энцефалитом, обусловленным выработкой антител к mGluR5 — синдром Офелии. Назван так, поскольку на фоне лимбического энцефалита при этом расстройстве высока вероятность развития делирия. С 1982 года, когда синдром был описан впервые, всего зарегистрировали 5 таких случаев. На фоне ходжкинской лимофмы также может развиться мозжечковая атаксия, уже в результате поражения mGluR1 рецептора. 

5) Анти-глицин-рецепторный энцефалит 

Наиболее частым проявлением этого энцефалита был синдром ригидного человека и наиболее его выраженная форма — PERM синдром (прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом). 

Для синдрома ригидного человека характерны: 

  • Собственно ригидность с преобладанием тонуса в мышцах туловища и проксимальных мышцах конечностей, а также в разгибателях над сгибателями, из-за чего пациент находится в характерной позе с запрокинутой головой, развернутыми плечами, резко выпрямленной или прогнувшейся в пояснице спиной; повышение тонуса может сопровождаться или не сопровождаться гиперрефлексией; 
  • Миоклонус; 
  • Вегетативные расстройства; 
  • Резкое повышение мышечного тонуса и спазмы в ответ на раздражение — так называемая гиперэкплексия, или стартл-синдром.  

При PERM синдроме присоединяются симптомы энцефаломиелита, наиболее характерны разнообразные поражения ствола, судороги и атаксия. В самом большом исследовании пациентов с антителами к рецептору глицина, которое включало 42 человека, такой диагноз был поставлен 33 пациентам. 

МРТ у большинства пациентов была не показательна, у отдельных пациентов выявлялось поражение теменных долей или, чаще, очаги разной протяженности в спинном мозге. Наиболее частое изменения СМЖ — как и в предыдущих случаях, лимфоцитарный плеоцитоз. 

Этот антирецепторный энцефалит оказался менее остальных ассоциирован с опухолевыми заболеваниями, однако у двух пациенток, имевших в анамнезе опухоль (тимому и лимофму Ходжкина), PERM-синдром сочетался с миастеноподобной мышечной слабостью и миоклонусом в ответ на раздражение (в то время как обычный PERM характеризуется лишь повышением тонуса). 

Раньше считалось, что синдром ригидного человека и PERM-синдром обусловлены аутоиммунной агрессией против GAD-65, о которой говорилось выше в связи с лимбическим энцефалитом. У троих пациентов в проспективном исследовании и в еще большем количестве случаев ретроспективно антитела к глициновому рецептору и к GAD обнаруживались одновременно, и здесь уместен тот же вопрос, что и с анти-AMPA-рецепторным энцефалитом: неважных белков в ткани нет, и любое аутоиммунное поражение будет иметь патофизиологические последствия, но в некоторых случаях уровня, который видят врачи, изменения достигают только при сочетании нескольких антирецепторных процессов. Один из них может быть предрасполагающим, а другой — придающим специфичность и определяющим клинику, но что за чем следует и что какие симптомы обусловливает, мы только начинаем разбираться. Ранее при синдроме ригидного человека и PERM обнаруживали только GAD-65, теперь выявили группу пациентов, у которых обнаруживаются только антитела к глициновому рецептору, но есть и группа, где два аутоиммуных процесса пересекаются, а возможно, впоследствии будут обнаружены новые антитела, общие для всех трех групп. 

6) Анти-D2-рецепторный энцефалит 

Дофаминовый рецептор 2 типа — D2 рецептор — широко известен как мишень типичных антипсихотиков; к психотическим расстройствам он имеет непосредственное отношение — как и к контролю движений, расстройство которых мы наблюдаем при лечении классическими нейролептиками.  

Поскольку поражение именно базальных ганглиев имеет достаточно специфическую клинику, здесь ученые “знали, где искать”, и антитела к этому рецептору обнаружили при ревматической хорее Сиденгама и синдроме Туретта. Под вопросом остаются психотические расстройства: как и в случае анти-NMDAR-энцефалита, возможно, какая-то часть пациентов с психиатрическим диагнозом имеет антирецепторные антитела и подлежит иммунотерапии. Таких исследований пока недостаточно, однако по уже имеющимся данным среди детей с первым психотическим эпизодом (аутоиммунные заболевания, если не являются паранеопластическими, что пока не было замечено для анти-D2-энцефалита, обычно манифестируют достаточно рано, поэтому объектом исследования стали дети) пациентов с высокими титрами к D2 рецептору даже больше, чем к NMDAR. 

Антитела могут вырабатываться не только к субъединицам рецепторов, но и ко многим другим белкам нервной ткани. В отличие от некоторых генетических заболеваний, где дефект может быть точечным и все патологические процессы становятся его ответвлениями, здесь многие структуры повреждаются одновременно: если дефект иммунной системы предрасполагает ее к аутоагрессии в целом, неразумно рассчитывать, что поврежден только один тип рецепторов, антитела к которому мы нашли. Большинство приведенных “диагнозов” антирецепторных энцефалитов — конструкты недавние, но и прожить им предстоит недолго. Пересечения между ними находят уже сейчас, а с расширением наших знаний и диагностических возможностей будут обнаруживать все больше разных проявлений аутоиммунной агрессии. Набор клинических симптомов, который сейчас приписывают поражению одного рецептора, перейдет в руки целой группы; какие-то симптомы из него исчезнут, то, что сейчас — один из нескольких случаев, в последствии окажется статистически незначимой редкостью для этого синдрома. 

С одной стороны, сегодняшние данные по антирецепторным энцефалитам дают нам повод поразмыслить о соотношении клиники и тончайшей патофизиологии; с другой стороны, эта область — пример того, как быстро могут поменяться названия и представления в медицинской науке, когда на первой линии ее фронта совершаются новые открытия. 

Источники 

  1. https://vk.cc/7qenjL Graus F. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis //The Lancet Neurology. – 2016. – Т. 15. – №. 4. – С. 391-404. 
  2. https://vk.cc/7qfsdk Kim T. J. et al. Clinical manifestations and outcomes of the treatment of patients with GABA B encephalitis //Journal of neuroimmunology. – 2014. – Т. 270. – №. 1. – С. 45-50. 
  3. https://vk.cc/7qfIOW Hirsch L. J. A new encephalitis with GABAA receptor antibodies //The Lancet Neurology. – 2014. – Т. 13. – №. 3. – С. 239-240. 
  4. https://vk.cc/7qfMiK Widman G. et al. Treating a GAD65 antibody-associated limbic encephalitis with basiliximab: a case study //Frontiers in neurology. – 2015. – Т. 6. 
  5. https://goo.gl/ope9Ja Carvajal-González A. et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes //Brain. – 2014. – Т. 137. – №. 8. – С. 2178-2192. 
  6. https://goo.gl/4osQtK Höftberger R. et al. Encephalitis and AMPA receptor antibodies Novel findings in a case series of 22 patients //Neurology. – 2015. – Т. 84. – №. 24. – С. 2403-2412. 
  7. https://goo.gl/2vR9HB Pathmanandavel K. et al. Antibodies to surface dopamine-2 receptor and N-methyl-D-aspartate receptor in the first episode of acute psychosis in children //Biological psychiatry. – 2015. – Т. 77. – №. 6. – С. 537-547.
  8. Nitta M. et al. Adjunctive use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for schizophrenia: a meta-analytic investigation of randomized controlled trials //Schizophrenia bulletin. – 2013. – Т. 39. – №. 6. – С. 1230-1241. https://vk.cc/7mddx4
  9. Köhler O. et al. Effect of anti-inflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse effects: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials //JAMA psychiatry. – 2014. – Т. 71. – №. 12. – С. 1381-1391. https://vk.cc/7mde3p
  10. Lennox B. R., Coles A. J., Vincent A. Antibody-mediated encephalitis: a treatable cause of schizophrenia. – 2012. https://vk.cc/7me2LH 
  11. Pollak T. A. et al. Prevalence of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antibodies in patients with schizophrenia and related psychoses: a systematic review and meta-analysis //Psychological medicine. – 2014. – Т. 44. – №. 12. – С. 2475-2487. https://vk.cc/7mfdNL 
  12. Irani S. R. et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes //Brain. – 2010. – Т. 133. – №. 6. – С. 1655-1667. https://vk.cc/7mfux5 
  13. Titulaer M. J. et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study //The Lancet Neurology. – 2013. – Т. 12. – №. 2. – С. 157-165. https://vk.cc/7mupq3 
  14. Kuppuswamy P. S., Takala C. R., Sola C. L. Management of psychiatric symptoms in anti-NMDAR encephalitis: a case series, literature review and future directions //General hospital psychiatry. – 2014. – Т. 36. – №. 4. – С. 388-391. https://vk.cc/7mvsv8

Антитела к NMDA рецептору (аутоиммунный энцефалит), IgG

Антитела к NMDA-рецепторам – это специфические  белки, вырабатывающиеся к NMDA-рецепторам нервной системы. Данные антитела являются причиной аутоиммунного энцефалита.

Синонимы русские

Анти-NMDAR, антитела к N-метил-D-аспартатным рецепторам.

Синонимы английские

NMDA-receptor antibodies, anti-NMDAR, N-methyl-D-aspartate receptor antibodies.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании.

Рецепторы NMDA располагаются на поверхности нейронов центральной нервной системы. Возбуждение и торможение этих рецепторов лежит в основе механизмов памяти, обучения и сознания.

Выработка специфических антител к NR1-NR2 гетеромерами рецепторов NMDA вызывает обратимое уменьшение их числа, нарушение их функции и развитие симптомов аутоиммунного энцефалита.

NMDAR-энцефалит – это наиболее часто встречающаяся форма аутоиммунного энцефалита, чаще всего представляющая собой паранеопластический синдром. Диагностируется у молодых женщин, детей, ассоциирован с новообразованиями, чаще всего с тератомой яичника.

Симптомы неспецифичны, характерные для психопатологических состояний: депрессия, бред, звуковые галлюцинации. При прогрессировании заболевания возможно появление неврологической симптоматики: снижение памяти, непроизвольные движения в различных группах мышц, нарушения работы автономной нервной системы, включающие развитие нестабильной гемодинамики, нарушение дыхания.

Часто пациенты бывают госпитализированы в психиатрические, инфекционные стационары, в неврологические отделения с подозрением на органическую патологию головного мозга.

Диагностика данного вида энцефалита достаточно затруднительна. Для заболевания не характерны специфические изменения, которые могут быть обнаружены при МРТ, ПЭТ-КТ головного мозга. При исследовании спинномозговой жидкости изменения неспецифичны.

Достоверным тестом диагностики является определение антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови, спинномозговой жидкости. Для данного исследования используется иммуноферментный анализ, для определения нативных антител к NMDA-рецепторам в биологических жидкостях. Этот анализ имеет высокую чувствительность и специфичность, позволяет провести онкологический скрининг, верифицировать диагноз и начать раннюю этиотропную терапию.

Пациенты с ранним началом противоопухолевой иммунотерапии имеют лучший прогноз на полное восстановление функций нервной системы.

Для чего используется исследование?

  • Для определения причины заболевания нервной системы.
  • Для дифференциальной диагностики энцефалитов.

Когда назначается исследование?

  • При неясном генезе психопатологических, неврологических симптомов.
  • При одновременном наличии психиатрических и неврологических симптомов, особенно у пациентов молодого возраста.
  • При симптомах энцефалита у пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом.

Что означают результаты?

Референсные значения

Титр

Причины повышенного результата:

  • аутоиммунный NMDAR-энцефалит.

Причины пониженного результата:

  • отсутствие заболевания.

Кто назначает исследование?

Невролог, онколог, врач-инфекционист, психиатр.

Литература

1) NMDAR encephalitis: which specimens, and the value of values. Andrew McKeon and Vanda A Lennon. Lancet Neurology, The, 2014-02-01, Volume 13, Issue 2, Pages 133-135, Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

2) The Importance of Keeping in Mind the Diagnosis of N -Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis. Michael S. Zandi, Belinda R. Lennox and Angela Vincent. Biological Psychiatry, 2016-08-15, Volume 80, Issue 4, Pages e15-e15, Copyright © 2016 Society of Biological PsychiatryVolume 7, Issue 12, December 2008, Pages 1091-1098 LN.

3) Cellular and Synaptic Mechanisms of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Ethan G. Hughes, Xiaoyu Peng, Amy J. Gleichman, Meizan Lai, Lei Zhou, Ryan Tsou, Thomas D.

Антитела к NMDA рецептору, сыворотка (анти-NMDAR, N-methyl-D-Aspartate Receptor Antibody, serum)

Метод определения Непрямая иммунофлюоресценция 

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Тест, используемый для диагностики аутоиммунного анти- NMDAR энцефалита.  

Субъединица NR1 глютаматных рецепторов NMDA типа является основной мишенью аутоантител при аутоиммунной энцефалите. Глутаматные рецепторы в центральной нервной системе участвуют в механизме синаптической пластичности, который представляет один из основных механизмов обучения и памяти. 

Аутоиммунный энцефалит характерен для молодых женщин в возрасте 18-40, реже это заболевание отмечается у детей. Подавляющее большинство заболевших моложе 50 лет. Энцефалит, обусловленный антителами к NMDA-рецептору, обычно дебютирует поведенческими нарушениями, напоминающими острый психоз: возбуждение, дезориентация, амнезия. Через несколько дней присоединяются судороги или топическая неврологическая симптоматика, в том числе экстрапирамидные расстройства. По мере развития заболевания уровень сознания значительно снижается, могут присоединяться двигательные и вегетативные расстройства, развивается дыхательная недостаточность. Картина МРТ часто не выявляет специфических изменений. В спинномозговой жидкости выявляется выраженный плеоцитоз, кроме того у 60-70% пациентов отмечаются олигоклональный IgG (см.тест № 203). 

Более чем у половины взрослых с этим заболеванием причиной паранеопластического аутоиммунного энцефалита является тератома яичника у молодых женщин, реже выявляются другие новообразования. У детей этиологической причины энцефалита обычно установить не удается. Лечение опухоли и комбинированная иммуносупрессия приводят к снижениям титров аутоантител и ремиссии заболевания. У ряда пациентов даже на фоне успешной иммуносупрессивной терапии энцефалита в ряде возможны рецидивы заболевания. 

Анти рецепторный энцефалит сюзанна каллахан. Блокировка Telegram и другие симптомы аутоиммунного Роскомэнцефалита

Энцефалит – распространенное заболевание головного мозга, имеющее несколько форм. Наиболее часто встречаются пациенты с воспалениями головного мозга, вызванными укусом инфицированных клещей, тяжелыми инфекциями или вакцинацией. Чуть более 10 лет назад была открыта новая форма энцефалита аутоиммунного происхождения. Такое заболевание получило название рецепторный энцефалит.

Анти-N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторный энцефалит – одна из самых тяжелых и опасных форм болезни, по большей части поражающая женскую половину человечества. Статистика показывает, что более 90% пациентов – женщины в возрасте от 20 до 40 лет, хотя заболевание было диагностировано также у детей младшего возраста и пожилых людей.

Причины и проявления патологии

Так как прошло еще очень мало времени с момента описания первого официально зарегистрированного случая проявления анти-рецепторного энцефалита, ученые еще пытаются установить основные причины, вызывающие запуск патологического процесса. Но, как и в случае с другими аутоиммунными заболеваниями, отследить весь процесс и механизм развития рецепторного энцефалита тяжело.

На данный момент принято считать, что основными причинами развития болезни являются злокачественные опухоли и инфекционные заболевания. Врачи считают, что в зоне риска развития рецепторного энцефалита находятся пациенты с раковыми заболеваниями.

Это объясняется тем, что у половины пациенток с антителами к NMDA-рецепторам были диагностированы злокачественные новообразования в яичниках. В некоторых случаях заболеванию предшествуют длительные инфекции, но у трети пациентов не удается определить причину аутоиммунного процесса.

Клиническая картина тоже развивается у каждого пациента по-разному. В большинстве случаев первые симптомы проявляются в виде гриппозного состояния:

  • начинает болеть голова;
  • повышается температура;
  • больного тошнит;
  • ощущается упадок сил.

Позднее начинают проявляться признаки психоневрологического расстройства:

  1. Агрессия.
  2. Провалы в памяти.
  3. Несвязность речи.
  4. Непроизвольное подергивание мышц.
  5. Двигательные нарушения.
  6. Судорожные припадки.
  7. Потери сознания.
  8. Нарушение дыхательных функций.

Заподозрить болезнь достаточно тяжело, особенно на ранней стадии. У некоторых больных начинают проявляться легкие и не всегда заметные посторонним когнитивные нарушения:

  1. Дезориентация в пространстве.
  2. Апатия.
  3. Навязчивые движения.
  4. Галлюцинации.
  5. Тревожность.

Постепенно симптомы нарастают и переходят в серьезные психические нарушения. И если к ним не подключаются симптомы инфекции, то большинство больных обращаются к психиатру, где им ставят неправильный диагноз: шизофрения, биполярное расстройство и другие. Этим и опасно заболевание – неизвестно, сколько больных рецепторным энцефалитом годами находятся в психиатрических клиниках и получают неправильное лечение.

В детском возрасте основными симптомами считаются судорожные припадки, поведенческие расстройства и двигательные нарушения. У подростков под воздействием гормональных всплесков стремительно развиваются:

  • галлюцинации;
  • гипервозбудимость;
  • параноидные расстройства.

При поздней диагностике или отсутствии лечения у больных развиваются серьезные симптомы:


Если заняться лечением анти-рецепторного энцефалита на ранней стадии, то возможно добиться ремиссии, но не полного выздоровления, так как болезнь неизлечима. У трети пациентов удается добиться полного (или с небольшими нарушениями) устранения симптоматики, но у 25 % больных остаются стойкие психические отклонения, деменция или наступает смерть в первый год болезни.

Диагностика и лечение

В диагностике рецепторного энцефалита важно не только отличить его от психических нарушений, но и от других форм заболевания. Если у пациента подозревают энцефалит, необходимо срочно провести необходимые обследования:

Вспомогательные методы диагностики:

  1. С-реактивный белок.
  2. Ревматоидный фактор.
  3. Антинуклеарные тела.
  4. Биохимия крови.
  5. Анализ мочи.
  6. Осмотр тела (на наличие укуса насекомого).

При постановке диагноза «анти-рецепторный энцефалит», необходимо направлять пациента к онкологу на полное обследование, чтобы исключить злокачественные опухоли – от результата будет зависеть весь процесс лечения. У большинства пациентов с онкологией было замечено улучшение после удаления опухоли. Происходило не только уменьшение выраженности симптоматики, но и наступала ремиссия.

Основные методы терапии заключаются в приеме или введении следующих препаратов:


Обязательны для приема седативные и успокоительные препараты, снимающие чувство тревоги (Седафитон, Соннат), улучшающие сон и способствующие уменьшению симптомов психического расстройства.

Правильно подобранное лечение позволяет остановить прогрессирование аутоиммунного процесса, но пациенты должны помнить, что любой сбой в организме может снова запустить патологический механизм. Поэтому крайне важно тщательно следить за состоянием своего здоровья и своевременно пролечивать любые возникшие заболевания.

Шошина Вера Николаевна

Терапевт, образование: Северный медицинский университет. Стаж работы 10 лет.

Написано статей

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит является аутоиммунным заболеванием, которое приводит к отеку головного мозга. Эта тяжелая форма энцефалита была обнаружена совсем недавно. Патологический процесс может привести как к смерти, так и к довольно быстрой ремиссии. Подобные нарушения вызывают аутоантитела NR1 и NR2. Болезнь обычно поражает женщин. Риск ее развития повышается при тератомах яичников. Происхождение и нынешнее название болезни было установлено лишь в 2007 году.

Особенности клинической картины

Рецепторный энцефалит начинает развиваться у людей в возрасте около 25 лет. Патология часто встречается у женщин, известны единичные случаи, когда болезнь была диагностирована у противоположного пола.

Существует несколько стадий развития антирецепторного энцефалита:

  1. Продромальная. Больные при этом ощущают симптомы, схожие с проявлениями острого респираторно-вирусного заболевания. У них наблюдается лихорадка, слабость, головная боль. Через пять дней наступает следующая стадия.
  2. Психотическая. Появляются первые психопатологические симптомы. Человек страдает от депрессии, апатии, недостаточности эмоций, замыкается в себе, постоянно чувствует страх. При этом нарушаются когнитивные функции: нарушается кратковременная память, больной ощущает трудности в использовании телефона и других устройств. Появляются симптомы, похожие на шизофрению, среди которых бред, наличие слуховых и зрительных галлюцинаций. Эти проблемы заставляют обратиться к психиатру и установить психиатрическое наблюдение. Эта стадия длится в течение двух недель.
  3. Ареактивная. Она в большинстве случаев сопровождается судорожными припадками. При этом также нарушается сознание человека, он не отвечает на вопросы и не реагирует на вербальные команды. У некоторых больных наблюдается гримаса, напоминающая улыбку.
  4. Гиперкинетическая. Эта стадия сопровождается наличием внезапно возникающих непроизвольных движений. В тяжелых случаях этот синдром сопровождается продолжительными движениями нижней челюсти, сильным сжатием зубов, отведением и сведением глазных яблок, танцевальными движениями рук. Скорость этих движений у каждого пациента может быть разной. В этом случае развивается вегетативная нестабильность. У человека возникают резкие перепады артериального давления, учащение или замедление сердечного ритма, усиливается потоотделение.
  5. Постепенный регресс. Обратное развитие симптомов наблюдается, когда болезнь развивается в течение двух месяцев. Хотя известны случаи гиперкинезов, устойчивых к любым терапевтическим методикам. Восстановительный период характеризуется стойкой амнезией.

Диагностика заболевания

Рецепторный, или нельзя диагностировать с помощью магнитно-резонансной томографии. В большинстве случаев в ходе исследования не наблюдалось изменений.

Очаги заболевания удавалось обнаружить в височных долях только в режиме FLAIR. В исследовании участвовали 100 человек, страдающих энцефалитом с антителами. У них были обнаружены патологические очаги, которые обычно располагались в височной доле, а в редких случаях – в области мозолистого тела и ствола головного мозга.

Дальнейшие исследования проводили с участием больных на стадии полного регресса симптомов и минимальной выраженности проявлений. Картина в этом случае была гораздо лучше.

В некоторых случаях людям, страдающим анти-NMDA-рецепторным энцефалитом, назначали позитронно-эмиссионную томографию головного мозга. При этом было выявлено наличие гипоперфузии нижнелобной и височной коры.

Также исследовали цереброспинальную жидкость, в которой обнаружили наличие неспецифических изменений в виде увеличения концентрации белка и повышения содержания иммуноглобулинов G.

Точно установить диагноз позволяет тест на титры антител к NMDA в цереброспинальной жидкости и сыворотке.

Исследование на наличие вирусных инфекций в организме дает отрицательные результаты.

Большая часть больных анти-NMDA-рецепторным энцефалитом имеют новообразования в головном мозге. Неврологическая симптоматика при этом развивается раньше установления диагноза. У определенной части больных удавалось обнаружить уже после устранения энцефалита.

Методы лечения

Так как патология может привести к опасным дыхательным и гемодинамическим нарушениям, то больных обычно определяют в интенсивную терапию.

Исследования показали, что при таких проблемах необходима искусственная вентиляция легких. Для улучшения состояния также назначают:

  1. Иммунотерапию. Больным назначают глюкокортикоиды в виде Метилпреднизолона, а также иммуноглобулины для внутривенного введения.
  2. Плазмаферез. В ходе процедуры кровь очищают вне тела пациента и возвращают обратно.
  3. Цитостатические препараты.
  4. Хирургическое удаление новообразований. Опухоль необходимо удалить, так как она запускает выработку антител, наносящих вред нервным тканям. Чем раньше будет удалена опухоль, тем быстрее будет побежден энцефалит.
  5. Антиконвульсивные препараты. Они помогают справиться с судорожным синдромом.
  6. Нейролептики. Их применяют для контроля дискинезий. Хороший эффект дает применение Пропофола и Мидазоламома.

Так как рецепторный энцефалит имеет некоторые сходства с герпетическим энцефалитом, до точного определения вида заболевания проводили лечение Ацикловиром.

Прогноз и последствия

Согласно исследованиям, исход заболевания лучше, если опухоль удалили в течение четырех месяцев после начала развития патологии. Первые признаки патологического процесса появляются в течение восьми недель. В условиях стационара больные рецепторным энцефалитом находятся в среднем два с половиной месяца.

После выздоровления и выписки из больницы более 80% пациентов страдали от небольшого неврологического дефицита, который проявлялся нарушением внимания, несдержанностью и импульсивностью. Часть больных полностью выздоравливала. У некоторых наблюдалась повышенная бодрость или сонливость.

Наблюдения за бывшими больными показали, что признаки заболевания не возвращались в течение семи лет.

Влияние антирецепторных антител на развитие заболевания не вызывает сомнений.

Вывод

Можно сделать вывод, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит является особой формой паранеопластического энцефалита. Он возникает в связи с синтезом аутоантител NR1 и NR2.

Патология приводит к развитию ярких психопатологических нарушений и вызывает необходимость направить больного в психиатрическую клинику. Определить наличие органических поражений мозга на этапе развития психопатической симптоматики очень трудно. Постепенно течение патологического процесса ухудшается, и к нему присоединяются судорожные приступы, нарушения сознания, двигательные дисфункции и другие признаки, которые наталкивают специалистов на мысль о наличии у больного рецепторного энцефалита. На данном этапе для улучшения состояния больного необходимо использовать мультидисциплинарный подход.

Гипервентиляция и гемодинамические нарушения сопровождают всех больных с таким диагнозом. Поэтому лечение обычно проводят в отделении реанимации. Хоть данный патологический процесс и сопровождается тяжелыми симптомами и представляет опасность для здоровья, большая часть больных успешно выздоравливают, но могут наблюдаться небольшие остаточные явления в виде легких неврологических симптомов.

Необходимо помнить, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит может быть первым проявлением, которое свидетельствует о том, что в головном мозге развиваются новообразования. Поэтому диагностику нельзя считать правильной без проведения онкологического скрининга.

Но также известно, что в процессе проведения диагностических исследований почти у половины людей, страдающих этой формой энцефалита, не удалось обнаружить опухоли.

Магнитно-резонансная томография, исследование цереброспинальной жидкости и другие диагностические методики не всегда позволяют точно оценить состояние головного мозга. Облегчить диагностику патологии можно с помощью лимфоцитарного плеоцитоза.

При определенных условиях более-менее точную информацию о расположении очагов нарушения может дать магнитно-резонансная томография, если ее проведут в FLAIR-режиме. В большинстве случаев процедура позволяет выявить наличие очагов в височной доле мозга.

Но очень часто увидеть на МРТ патологические изменения в тканях мозга, которые бы совпадали с клинической картиной, не получается.

Поэтому главным способом, позволяющим точно подтвердить наличие рецепторного энцефалита, является процедура обнаружения антител к NMDA-рецепторам.

На данный момент продолжают проводить исследования, которые помогут обнаружить терапевтические методики, способные действовать более эффективно, чем иммунотерапия, и позволят изучить молекулярные механизмы, вовлеченные в процесс уменьшения количества NMDA-рецепторов.

Как и в случае с другими патологиями, своевременная диагностика и правильно подобранная терапия позволят человеку полностью излечиться от болезни и вновь вернуться к нормальной жизни.

Энцефалитом называется целая группа заболеваний, проявляющихся воспалительным процессом головного мозга. Заболевание отличается тяжелыми симптомами и может быть вызвано рядом факторов, например, аутоиммунным процессом, который вызывает Анти-NMDAрецепторный энцефалит. Воспаления головного мозга требует квалифицированного и своевременного лечения, в противном случае высок риск летального исхода.

Энцефалиты представляют собой обширную группу заболеваний, проявляющихся воспалительным процессом в головном мозге. Они вызывают различные патологические изменения в организме и приводят к развитию деменции (слабоумия). Болезнь способна поражать не только мозг, но и внутренние органы и суставы.

Патология может быть вызвана рядом факторов. По причине, провоцирующей развитие болезни, различают следующие типы патологии:

  • воспаление инфекционного характера;
  • энцефалит бактериальной или грибковой породы;
  • болезнь, вызванная токсическим воздействием на организм;
  • энцефалиты аутоиммунной природы.

Заболевание поражает разные участки головного мозга. Воспалительный процесс может быть локализован в коре головного мозга, подкорковых ядрах или мозжечке.

Для каждого типа характерны собственные признаки и симптомы, а также методы лечения.

Воспаления инфекционной и бактериальной природы

Возбудителями инфекционного энцефалита являются следующие вирусы и бактерии:

  • герпес;
  • ВИЧ-инфекция;
  • вирусы энцефалита;
  • бактерии туберкулеза;
  • стрептококки и стафилококки;
  • токсоплазма.

Серьезной проблемой некоторых регионов является клещевой энцефалит. Это заболевание вирусной природы, вирус переносится некоторым видом клещей. Вирус попадает в кровь человека только путем укуса насекомого, а вот воздушно-капельным путем он не передается. Тем не менее, клещевой энцефалит не всегда поражает головной мозг. Примерно в половине случаев наблюдаются симптомы лихорадки, а симптомы воспаления коры головного мозга отсутствуют.

Еще один вид вирусного энцефалита – это японский. Заболевание крайне опасно и заканчивается летальным исходом в семи случаях из десяти. Болезнь отличается быстрым течением, в результате уже через несколько дней после заражения развивается кома.

Энцефалит, вызванный вирусом герпеса, приводит к смерти в девяти случаях из десяти. Это очень опасное заболевание, которое сложно поддается лечению.

Ярким примером бактериального энцефалита является болезнь, спровоцированная действием менингококков. Патология характеризуется развитием менингита и дальнейшим распространением воспаления на кору головного мозга.

Заболевания аутоиммунного характера

Существует группа энцефалитов, вызванных аутоиммунными процессами в организме, при которых собственный иммунитет человека начинает атаковать клетки головного мозга.

Аутоиммунный энцефалит крайне тяжело поддается диагностике и лечению. Как правило, болезнь вызывает быструю деменцию и приводит к нарушению мозговой функции и деятельности периферической нервной системой. Помимо слабоумия, болезнь сопровождает паралич и припадки, похожие на эпилептические.

К таким заболеваниям относится лимбический энцефалит. Заболевание вызывает аутоиммунный отклик организма на раковые клетки, либо на любое инфекционное или вирусное заболевание. По скорости развития лимбический энцефалит делится на острый и подострый.

Острый синдром развивается стремительно, в течении трех-пяти дней, в то время как первые симптомы при подостром течении становятся заметны спустя несколько недель от начала развития патологии.

Характерные симптомы патологии:

  • нарушение памяти;
  • когнитивные расстройства;
  • эпилептические приступы;
  • психические нарушения: депрессия, чувство тревоги, панические атаки;
  • поведенческие расстройства.

Заболевание характеризуется прогрессирующей деменцией. Пациенты часто страдают нарушением сна, а эпилептические припадки могут сопровождаться галлюцинациями.

Очень часто аутоиммунные поражения мозга ассоциируются с наличием ракового заболевания. В подавляющем большинстве случаев, такой энцефалит вызван раковым поражением легких.

Анти-NMDA рецепторный энцефалит

Анти-NMDA рецепторный воспалительный процесс или энцефалит является аутоиммунным заболеванием, которому больше подвержены молодые женщины. У мужчин патология встречается крайне редко.

Особенности патологии Анти-NMDA рецепторный процесс или энцефалит заключаются в тяжелых симптомах. Болезнь вызывает ряд психоневротических изменений, поэтому часто путается с шизофренией.

Женщины, страдающие этим заболеванием, демонстрировали психиатрические отклонения, такие как рычание, отсутствие связной речи, нарушение сознания. Еще один характерный симптом, позволяющий диагностировать Анти-NMDA рецепторный процесс или энцефалит – это нарушения кратковременной памяти, характерные для лимбической формы болезни.

Еще одна особенность патологии – это нарушение мышечной функции. Так, пациентки беспричинно начинают сокращать мышцы живота, пинать окружающие предметы или пытаться нанести вред окружающим любим другим способом.

Как правило, патология ассоциируется с раковым поражением яичников. Примерно в половине случаев у пациенток было обнаружено это онкологическое заболевание.

Следует отметить, о болезни не знали еще недавно, что это такое врачи выяснили не более чем десять лет назад.

Диагностика аутоиммунного воспаления мозга

Опытный врач заподозрит энцефалит при осмотре пациента. Однако для определения природы заболевания необходимы дополнительные обследования.

Часто назначают магнитно-резонансную томографию. Этот метод позволяет подтвердить подозрения на воспаление головного мозга, однако выявить причину энцефалита не поможет.

Для определения причины нужен биохимический анализ крови. При аутоиммунных заболеваниях, таких как Анти-NMDA рецепторный процесс или энцефалит, необходимо проанализировать наличие антител к nmda-рецептору.

В некоторых случаях показан анализ спинномозговой жидкости и биопсия мозга. Биопсия назначается лишь в крайнем случае, когда другими методами выявить причину патологии невозможно. Обязательно необходима консультация онколога и терапевта.

Возможные осложнения

Аутоиммунные воспаления мозга сложно поддаются диагностике. Множество пациентов в результате оказываются в психиатрической лечебнице из-за неверно поставленного диагноза.

Без должного лечения заболевание приводит к развитию психиатрических отклонений и деменции, которые часто необратимы. Также высок риск развития комы, из которой пациент может не выйти.
Без лечения быстро развивается вегетативное состояние, а в трети случаев – летальный исход.

Лечение

Для постановки диагноза необходима консультация и осмотр невролога. Диагноз ставится на основе наличия определенных антител.

Особенности таких поражений мозга заключается в том, что их часто ошибочно принимают за шизофрению и назначают соответствующее лечение в психиатрической клинике. Однако при подозрении на аутоиммунный энцефалит также необходима консультация онколога. В большинстве случаев онкологическое лечение позволяет добиться ремиссии на длительный срок.

Хороший устойчивый результат достигается путем лечения иммуномодуляторами. Однако такое лечение эффективно только в том случае, если подозрения на рак не подтвердились.

Для уменьшения проявления симптомов психического расстройства пациентам показаны седативные препараты. Они помогают нормализовать сон и уменьшить проявления симптомов. Если наблюдаются припадки, необходимо принимать спазмолитические препараты.

Для снятия острого воспаления назначаются кортикостероиды. Их вводят внутримышечно, а длительность курса лечения подбирается врачом.

Аутоиммунный энцефалит в большинстве случаев не удается вылечить полностью. Терапия помогает остановить дальнейшее прогрессирование заболевания и избежать развития необратимых неврологических расстройств. Тем не менее, если заболевание вызвано раком, удаление опухоли дает устойчивый результат и в 70% случаев наступает полное выздоровление.

Профилактика

Профилактика вирусного и бактериального энцефалита заключается в осторожном поведении на природе в период миграции энцефалитного клеща. Необходимо носить закрытую одежду и пользоваться специальными спреями-репеллентами.

Патология может развиться на фоне тяжелого вирусного заболевания, поэтому важно не пускать болезни на самотек и вовремя обращаться в клинику за квалифицированной помощью.

Болезни мозга аутоиммунного характера предупредить невозможно.

Недавно я сравнил действия Роскомнадзора по блокировке Telegram с аутоиммунным заболеванием: “Распознав мнимую террористическую угрозу, он пошел бороться со всеми здоровыми тканями интернета”. Многие писали в комментариях: “Волчанка!” Но нет, это не волчанка. Настало время провести дифференциальный диагноз и расширить биологическую метафору происходящего.

Столь любимая командой доктора Хауса волчанка проявляется в виде сыпи на лице, но вообще это заболевание соединительной ткани и ее производных. Если представить, что люди, живущие в стране — это клетки единого организма, коллективно работающие ради его процветания, то волчанка — это, скорее, когда ущемляют права дальнобойщиков, засыпают людей мусором и не ремонтируют дороги.

Интернет — это волокна нервной системы страны. Поэтому массовую блокировку сайтов следует считать аутоиммунным энцефалитом. Болезнь характеризуется воспалением мозга и появлением антител к молекулам, расположенным на поверхности нервных клеток. Прежде всего, это различные рецепторы нейромедиаторов. Они блокируются антителами, словно сайты по IP-адресам: у нас титр таких антител уже перевалил за 18 миллионов.

Поскольку рецепторы одного типа присутствуют у многих нервных клеток (нельзя заблокировать только одну), последние выходят из строя группами. Обратите внимание, что именно так и действует Роскомпозор!

В зависимости от того, какие именно молекулы становятся жертвами неисправной иммунной системы, наблюдаются разные варианты аутоиммунного энцефалита. У каждого — свой набор симптомов, в том числе психиатрических.

Например, мы не видим синдрома мышечной скованности, характерного для аутоиммунных энцефалитов, с поражением рецепторов ГАМК-А или глицина, или нарушений движений, связанных с поражением дофаминовых рецепторов. Но один диагноз подходит идеально.

Наиболее распространенным вариантом аутоиммунного энцефалита является анти-NMDA-рецепторный энцефалит (позже мы вернемся к тому, что означает NMDA). Психиатрические синдромы при NMDA-рецепторном энцефалите включают (я ничего не придумываю, все взято в порядке, указанном в научной публикации):

1. Бред грандиозности;
2. Параноидальный бред;
3. Галлюцинации — звуковые и визуальные;
4. Необычное поведение;
5. Беспокойство;
6. Страх;
7. Бессонница;
8. Путанность;
9. Потеря памяти.

Чем, как не параноидальным бредом с галлюцинациями, является круглосуточный поиск вымышленных террористов в Telegram? Что, как не потеря памяти, блокировка сайтов, хранящих научную и иную ценную информацию , нарастающая цензура интернета? Что, как не бред грандиозности, игнорирование интересов миллионов пользователей Telegram и многочисленных организаций, сайты которых легли из-за ковровых блокировок? Что, как не путанность, отрицание абсурдности происходящего?

Совпадение? Не думаю!


Лечение симптомов анти-NMDA-рецепторного энцефалита осуществляется иммуносупрессорами. То есть стоит подавить активность Роскомнадзора, признав, что он гиперактивен. Но, увы, все не так просто.

В теле человека все неплохо предусмотрено. Наш мозг защищен от иммунной системы — в том числе гематоэнцефалическим барьером (в метафоре с интернетом его функцию пытаются выполнять анонимайзеры, Tor, VPN). Ибо для выживания очень важно, чтобы ничто не мешало передаче информации.

Поэтому аутоиммунные энцефалиты очень редки. И, как правило, они возникают не просто так, а на фоне опухоли. В случае анти-NMDA-рецепторного энцефалита это, как правило, тератома яичников (что имеет смысл, ведь Россия — женского рода). Незрелые тератомы могут прорастать в близлежащие ткани и давать метастазы.

Ключевыми характеристиками раковых клеток являются:

1. Нарушения запрограммированной клеточной смерти. Иными словами, отсутствие сменяемости клеток;
2. Нарушения контроля клеточного цикла;
3. Неоправданное потребление глюкозы и других питательных веществ. Что-то типа межклеточной коррупции. Совместно с предложениями всем остальным клеткам затянуть пояса.

И снова все признаки налицо. Именно из-за коррумпированной опухоли иммунная система не решает реальные проблемы (например, противопожарной безопасности в торговых центрах), а занимается воспалением мозга. К слову, NMDA-рецептор — это рецептор глутамата. Поэтому неудивительно, что с этим веществом у нас очень активно сражаются депутаты.

Итак, конечный диагноз: анти-NMDA-рецепторный энцефалит на фоне незрелой метастазирующий тератомы яичников . Необходимо удаление опухоли. Стероиды для подавления иммунной системы. Внутривенный иммуноглобулин. Плазмофорез для устранения аутореактивных антител. Главное, чтобы импорт лекарств не успели запретить.

Остается сказать, что каждый из нас может подбросить стероидов

Антитела к NMDA-рецепторам – это специфические белки, вырабатывающиеся к NMDA-рецепторам нервной системы. Данные антитела являются причиной аутоиммунного энцефалита.

Синонимы русские

Анти-NMDAR, антитела к N-метил-D-аспартатным рецепторам.

Синонимы английские

NMDA-receptor antibodies, anti-NMDAR, N-methyl-D-aspartate receptor antibodies.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании.

Рецепторы NMDA располагаются на поверхности нейронов центральной нервной системы. Возбуждение и торможение этих рецепторов лежит в основе механизмов памяти, обучения и сознания.

Выработка специфических антител к NR1-NR2 гетеромерами рецепторов NMDA вызывает обратимое уменьшение их числа, нарушение их функции и развитие симптомов аутоиммунного энцефалита.

NMDAR-энцефалит – это наиболее часто встречающаяся форма аутоиммунного энцефалита, чаще всего представляющая собой паранеопластический синдром. Диагностируется у молодых женщин, детей, ассоциирован с новообразованиями, чаще всего с тератомой яичника.

Симптомы неспецифичны, характерные для психопатологических состояний: депрессия, бред, звуковые галлюцинации. При прогрессировании заболевания возможно появление неврологической симптоматики: снижение памяти, непроизвольные движения в различных группах мышц, нарушения работы автономной нервной системы, включающие развитие нестабильной гемодинамики, нарушение дыхания.

Часто пациенты бывают госпитализированы в психиатрические, инфекционные стационары, в неврологические отделения с подозрением на органическую патологию головного мозга.

Диагностика данного вида энцефалита достаточно затруднительна. Для заболевания не характерны специфические изменения, которые могут быть обнаружены при МРТ, ПЭТ-КТ головного мозга. При исследовании спинномозговой жидкости изменения неспецифичны.

Достоверным тестом диагностики является определение антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови, спинномозговой жидкости. Для данного исследования используется иммуноферментный анализ, для определения нативных антител к NMDA-рецепторам в биологических жидкостях. Этот анализ имеет высокую чувствительность и специфичность, позволяет провести онкологический скрининг, верифицировать диагноз и начать раннюю этиотропную терапию.

Пациенты с ранним началом противоопухолевой иммунотерапии имеют лучший прогноз на полное восстановление функций нервной системы.

Для чего используется исследование?

  • Для определения причины заболевания нервной системы.
  • Для дифференциальной диагностики энцефалитов.

Когда назначается исследование?

  • При неясном генезе психопатологических, неврологических симптомов.
  • При одновременном наличии психиатрических и неврологических симптомов, особенно у пациентов молодого возраста.
  • При симптомах энцефалита у пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом.

Что означают результаты?

Референсные значения

Причины повышенного результата:

  • аутоиммунный NMDAR-энцефалит.

Причины пониженного результата:

  • отсутствие заболевания.


Кто назначает исследование?

Невролог, онколог, врач-инфекционист, психиатр.

Литература

1) NMDAR encephalitis: which specimens, and the value of values. Andrew McKeon and Vanda A Lennon. Lancet Neurology, The, 2014-02-01, Volume 13, Issue 2, Pages 133-135, Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

2) The Importance of Keeping in Mind the Diagnosis of N -Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis. Michael S. Zandi, Belinda R. Lennox and Angela Vincent. Biological Psychiatry, 2016-08-15, Volume 80, Issue 4, Pages e15-e15, Copyright © 2016 Society of Biological PsychiatryVolume 7, Issue 12, December 2008, Pages 1091-1098 LN.

3) Cellular and Synaptic Mechanisms of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Ethan G. Hughes, Xiaoyu Peng, Amy J. Gleichman, Meizan Lai, Lei Zhou, Ryan Tsou, Thomas D.

Рекомендуем также

Ученые выяснили, что на самом деле стало причиной смерти медвежонка Кнута

Белый медвежонок Кнут, принесший за свою недолгую жизнь Берлинскому зоопарку миллионы евро, стал первой среди животных жертвой «человеческой» формы энцефалита, выяснили ученые.

Медвежонок Кнут родился 5 декабря 2006 года в Берлинском зоопарке. Он сразу привлек к себе внимание общественности, потому что мать отказалась от него при рождении и медвежонок был выращен сотрудниками зоопарка. Более того,

его рождение стало знаменательным событием и для самого зоопарка: впервые за 30 лет там появился на свет детеныш белого медведя.

Кнут очень быстро стал мировой знаменитостью: 2007 год (в марте медвежонок был показан публике) стал самым прибыльным за всю историю Берлинского зоопарка (Кнут принес своего «дому» более 5 млн евро). Были выпущены игрушки, сувениры, книги, диски с изображением маленького белого медведя. Причем восторгались Кнутом не только дети, но и взрослые: 541 из почти тысячи родившихся в марте 2007 года в Берлине мальчиков был назван в его честь. То, что причиной этого стал именно ажиотаж вокруг медвежонка, очевидно: имя Кнут — довольно старое и никогда не пользовалось такой популярностью в современной Германии.

В неволе белые медведи могут доживать до 30 лет, однако Кнут умер в четырехлетнем возрасте. Посетители зоопарка, которые стали свидетелями этого события, рассказывали: у медведя стала трястись левая лапа, он начал ходить по кругу, после чего потерял сознание, упал в бассейн и утонул. Сразу установить причину смерти не удалось, поэтому было проведено вскрытие.

Через несколько недель эксперты пришли к заключению:

даже если бы Кнут не упал в воду и не захлебнулся, он бы все равно умер — медведь страдал от энцефалита (воспаления мозга).

Что именно его вызвало — бактерия, вирус или паразит, исследователи не могли определить, однако исключили такие варианты, как бешенство и ботулизм.

Группа немецких исследователей под руководством Гаральда Прюсса из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний сумела выяснить, что стало причиной энцефалита. Оказывается, Кнут стал первой среди животных жертвой редкой формы болезни под названием «анти-NMDA-рецепторный энцефалит». Результаты работы ученых были опубликованы в журнале Scientific Reports.

Нынешнее название анти-NMDA-рецепторному энцефалиту было дано недавно — в 2007 году, а обнаружено и классифицировано оно было только в 2003 году. Именно тогда к врачу по имени Джозеп Далмау поступила молодая женщина с симптомами энцефалита, выздоровевшая через несколько месяцев. Позже в клинику стали поступать пациенты с похожими симптомами. В итоге врач собрал 12 похожих случаев, сравнил анализы спинномозговой жидкости и сыворотки крови людей и выяснил, что страдали они от одного и того же заболевания. Тогда Джозеп Далмау и коллеги опубликовали статью в научном журнале Nature Clinical Practice Neurology, в которой и описали болезнь.

Изучавшие историю болезни медвежонка Кнута Гаральд Прюсс и Алекс Гринвуд утверждают, что

именно этот тип энцефалита является самым распространенным неинфекционным видом воспаления головного мозга среди людей, поэтому они и проверили Кнута на наличие заболевания.

Анализы показали, что в нервных клетках и цереброспинальной жидкости медведя содержится очень большое количество особых тел, которые прикрепляются к рецептору под названием NMDA. Этот рецептор играет важную роль в процессах обучения и формирования памяти. Тела, которые к нему прикрепляются, называются аутоантитела. Они характеризуются способностью взаимодействовать с антигенами — частями вирусов, бактериальных клеток или других микроорганизмов. Как утверждают ученые, именно процесс взаимодействия аутоантигенов с рецепторами NMDA и вызывает воспалительный процесс в головном мозге.

В 2008 году журнал Lancet опубликовал статью, авторы которой подводят статистику после исследования ста случаев заболевания этим типом энцефалита. Обычно он возникает у женщин (91 случай из 100) и связан с опухолью яичников. У всех пациентов проявляются симптомы психических расстройств и наблюдаются проблемы с памятью.

В 75% случаев пациенты выздоравливали, причем болезнь не оставляла значимых последствий. Оставшиеся больные либо умирали, либо страдали от тяжелейших нарушений.

Еще через год врачи предположили, что именно анти-NMDA-рецепторный энцефалит может быть причиной многих случаев эпилепсии, сопровождаемой психиатрическими симптомами, которой ученые не могут дать объяснения. Об этом сообщалось в журнале JAMA Neurology.

Исследовавшие причины смерти медвежонка ученые утверждают, что Кнут стал первым животным, у которого была зарегистрирована эта форма энцефалита. По мнению авторов статьи, на самом деле анти-NMDA-рецепторный энцефалит может быть характерен и для других млекопитающих.

причины развития, симптомы, диагностика, лечение

Когда воспалён головной мозг: что такое энцефалит?

Заболевание, с одной стороны, не массовое. Но всё же случается, особенно, в определённых регионах. А, как известно, вооружён тот, кто предупреждён.

На вопросы об энцефалите отвечает врач-невролог «Клиника Эксперт» Смоленск Ирина Сергеевна Игнатьева.

– Ирина Сергеевна, давайте начнём с определения: что такое энцефалит?

– Если коротко, энцефалит – это воспаление вещества головного мозга. Когда, к примеру, мы говорим о менингите, то имеется в виду воспаление оболочек мозга. А при энцефалите воспаляется именно его вещество. В Международной квалификации болезней (МКБ-10) энцефалит, как основное заболевание, значится под кодом G04. Его подвиды имеют другие обозначения.

– Каковы причины развития энцефалита?

– Первичные энцефалиты возникают в результате проникновения вируса через гематоэнцефалический барьер. Они могут быть вызваны, например, вирусом герпеса или арбовирусом, переносчиками которого являются иксодовые клещи. В отдельных случаях болезнь развивается в результате осложнения после вакцинации. Вторичные энцефалиты возникают после перенесённого гриппа, кори, ветряной оспы.

Подробнее о ветряной оспе у детей читайте в нашей статье

– Энцефалит – это сезонное или региональное заболевание?

– Энцефалит может быть и сезонным, и региональным заболеванием одновременно. К примеру, клещевой энцефалит. Пик заболеваемости приходится на весенне-летний период – клещи в это время наиболее активны. Теперь о региональности. В основном иксодовые клещи (клещи-переносчики вируса клещевого энцефалита) встречаются в Сибири, на Дальнем Востоке, на Урале, но, случается, и в Центральном федеральном округе. А, скажем, для герпетического энцефалита не важны ни сезонность, ни региональность – это заболевание может развиться у человека в любом районе и в любое время.

Ещё отметим такой факт: клещевым энцефалитом можно заболеть и в результате употребления в пищу сырого, содержащего вирус, коровьего или козьего молока.

– Каковы симптомы энцефалита?

– Это головная боль, тошнота, рвота, лихорадка (повышение температуры тела более 37 градусов Цельсия), могут присутствовать спутанность сознания и дезориентация в пространстве, судороги, двигательные и чувствительные нарушения. В отдельных случаях наблюдаются психические расстройства.

– Ирина Сергеевна, доводилось встречать такую формулировку: для выявления вирусного энцефалита исследуется ликвор. О чем идёт речь?

– Речь идёт о диагностике заболевания. При подозрении на энцефалит проводится люмбальная пункция для исследования спинномозговой жидкости, которая и называется ликвором.

Необходимо сдать общий анализ крови, провести ЭЭГ, МРТ и КТ головного мозга – для исключения других болезней (опухоль, абсцесс головного мозга).

Если МРТ головного мозга показало… На некоторые наиболее часто задаваемые вопросы об МРТ головного мозга и его сосудов отвечают врачи ГК Эксперт

– Если энцефалит может вызываться вирусами, то, наверное, существуют и соответствующие прививки?

– Прививка разработана только против клещевого вирусного энцефалита. Вакцинация против него включена в специальный календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям. То есть в национальный календарь такая прививка не входит, она актуальна только для определённых, эндемичных регионов – выше мы говорили о них. В общей сложности, делается три прививки: вторая – через две недели после первой, и третья – через год после второй. Причём планировать вакцинацию нужно таким образом, чтобы с момента второй прививки до возможной встречи с клещом прошло не менее двух недель.

– Насколько эффективна прививка против энцефалита?

– Повторю: если речь идёт именно о клещевом энцефалите – практически на сто процентов.

– Как проводится лечение энцефалита?

– В каждом лечебном учреждении – особенно в эндемичных районах – должен быть в наличии определённый запас так называемого противоэнцефалитного иммуноглобулина. Это иммунологически активная фракция белка, которую выделяют из донорской сыворотки или плазмы вакцинированного человека. Заболевшему её вводят внутримышечно, и антитела начинают бороться с вирусом. Подчеркну: здесь вновь идёт речь именно о клещевом энцефалите.

Кроме того, применяется симптоматическая терапия: жаропонижающие, обезболивающие препараты, при необходимости лекарства, восполняющие объём жидкости в организме.

– Передаётся ли вирус энцефалита от человека человеку?

– Нет.

– Что поможет избежать заболевания?

– Против клещевого энцефалита – прививки. Кроме того, в эндемичных районах проводится обработка местности специальными противоклещевыми препаратами. После того, как вы побывали на природе, следует внимательно осмотреть себя и тех, с кем выезжали, чтобы своевременно обнаружить и снять с тела клеща. Если он всё-таки успел присосаться, не стоит пытаться избавиться от него самостоятельно, лучше добраться до ближайшего травмпункта или любого медучреждения, где этим займутся специалисты – чтобы в теле не осталось никаких фрагментов членистоногого.

Чтобы максимально снизить риск заболевания вторичным энцефалитом, необходимо проходить вакцинацию от кори, паротита, гриппа, ветряной оспы, герпеса. Избегать мест большого скопления людей во время эпидемий ОРВИ. Не помешает в такое время ношение ватно-марлевых повязок. При наличии герпеса или какого-то иного недомогания инфекционной природы необходимо своевременно обращаться за медицинской помощью.

Также желательно исключать факторы, приводящие к ослаблению защитных сил организма: это недосыпание, стрессы, переохлаждение, чрезмерные физические нагрузки.

Беседовал Игорь Чичинов

Редакция рекомендует:

Атака по голове. Как уберечься от летнего менингита?

Покажет ли МРТ менингит?

Что такое ОРВИ?

Как подготовиться к сезону гриппа?

Прививки: где правда, а где ложь?

Для справки:

Игнатьева Ирина Сергеевна

Выпускница лечебного факультета Смоленской государственной медицинской академии 2004 года.

В 2005 году окончила интернатуру, а в 2007 — клиническую ординатуру по неврологии.

В настоящее время — врач-невролог первой категории. Ведёт приём в «Клиника Эксперт» Смоленск по адресу: ул. 8 Марта, д. 20.

Виды менингита

Принято различать менингит серозный и гнойный, первичный и вторичный, бактериальный, грибковый и вирусный, острый, хронический и молниеносный, тотальный, базальный, спинальный и т.д.

Под первичным менингитом подразумевают воспалительный процесс, непосредственно и сразу поражающий мозговые оболочки. Спровоцировать его могут вирусы или бактерии, клещевой энцефалит, а также специфические грибки – кандидозный, вызывающий молочницу у женщин, и торулёзный, чаще встречающийся у мужчин и провоцирующий криптококкоз.

Существует определённая опасность заражения и от домашних любимцев: паразит Toxoplasma gondii, переносимый кошками, либо оказавшийся в мясных продуктах, помимо того, что может вызвать столь опасный для беременных женщин токсоплазмоз, может стать причиной и так называемого протозойного менингита.

Наиболее распространённой формой первичного менингита и менингита вообще является менингококковый менингит, вызываемый бактерией менингококком. Живёт эта бактерия обычно в слизистой носоглотки человека и передаётся воздушно-капельным путём. Гораздо чаще она провоцирует «банальный» фарингит, но у лиц с ослабленным иммунитетом, особенно у детей, а также у людей с определёнными, входящими в «группу риска», проблемами со здоровьем, менингококк может спровоцировать менингит различной степени тяжести. Как правило, причиной является выделение гибнущими в борьбе с иммунной системой организма бактериями токсинов, которые поражают микрососуды, вызывая реакцию аллергического типа. Развитие патологии может привести к тяжёлым поражениям мозга, почек, печени, появлению сыпей, кровотечений, к развитию сердечной недостаточности. Это связано с тем, что протекает менингококковый менингит с обильным выделением и распространением гнойного экссудата.

Среди других бактерий, которые могут спровоцировать развитие менингита, можно указать на стафилококк, стрептококк, сальмонеллу, гемофильную палочку и пневмококк. Такое количество потенциальных возбудителей менингита из числа бактерий само по себе могло бы объяснить всё большее распространение как первичного, так и вторичного менингита среди слабеющего иммунитетом человечества.

Помимо бактерий, менингит могут вызывать и вирусы. В отличие от бактериальных форм, вызываемые вирусами виды менингита, как правило, относятся к серозному, то есть сопровождаются образованием и распространением не гноя, а серозной жидкости. Чаще всего развитие серозного менингита среди вирусов провоцируют нередко встречающиеся на курортах и в иных местах скопления людей энтеровирусы Коксакки и ECHO, а также вирусы полиомиелита, паротита и т. д.

Надо заметить, что в отличие от гнойного менингита, серозным чаще болеют дети.

Вторичный менингит, занимающий в целом второе место после наиболее распространённого менингококкового, развивается, как правило, в гнойной форме и провоцируется обычно вышеперечисленными бактериями и вирусами на фоне иммуннодефицитных состояний, черепно-мозговых травм, а также является следствием осложнений ряда хронических заболеваний различной этиологии.

Отдельно стоит упомянуть такой фактор менингита как туберкулёз.

Виды поражений головного мозга

Поражение головного мозга может быть как очаговым, так и диссеминированным. Давайте разберёмся, что такое очаговое поражение головного мозга. Это состояние, при котором имеется чётко отграниченный единичный очаг с некротизированными тканями, т.е. это локальное поражение мозга. Такой вид повреждения часто формируется при остром нарушении мозгового кровообращения.

Диссеминированное или мультифокальное поражение головного мозга – вид повреждения, при котором обнаруживаются множественные разрозненные очаги повреждения тканей головного мозга. Мультифокальная форма встречается при инфекционных заболеваниях головного мозга, например при занесении инфекционного агента гематогенным путём в мозговое вещество или при онкологическом поражении.

Виды очагов на МРТ головы

Цвет получаемого изображения нормальных мозговых структур и патологических изменений зависит от используемой программы. При сканировании в ангиорежиме, в том числе с применением контраста, на снимках появляется разветвленная сеть артерий и вен. Очаговые изменения бывают нескольких типов, по их характеристикам врач может предположить природу фокусов.

При патологии мозгового вещества нарушаются свойства пораженных фокусов, что проявляется резким изменением МР-сигнала по сравнению со здоровыми областями. Применение определенных последовательностей (диффузионно-взвешенных, FLAIR и пр.) или контрастирования позволяет более четко визуализировать локальные изменения. То есть, если рентгенолог видит на результатах МРТ единичный очаг, для более подробного его изучения будут применены разные режимы сканирования либо контрастирование.

При сравнении изменений со здоровыми участками мозга выделяют гипер-, гипо- и изоинтенсивные зоны (соответственно яркие, темные и такие же по своему цвету, как рядом расположенные структуры).


Абсцесс головного мозга на МРТ (указан стрелкой)

Гиперинтенсивные очаги

Выявление гиперинтенсивных, т.е. ярко выделяющихся на МР-сканах, очагов заставляет специалиста подозревать опухоль головного мозга, в том числе метастатического происхождения, гематому (в определенный момент от начала кровоизлияния), ишемию, отек, патологии сосудов (каверномы, артерио-венозные мальформации и пр. ), абсцессы, обменные нарушения и т.п.


Опухоль головного мозга на МРТ (указана стрелкой)

Субкортикальные очаги

Поражение белого вещества головного мозга обычно характеризуют, как изменения подкорковых структур. Выявленные при МРТ субкортикальные очаги говорят о локализации повреждения сразу под корой. Если обнаруживают множественные юкстакортикальные зоны поражения, есть смысл подозревать демиелинизирующий процесс (например, рассеянный склероз). При указанной патологии деструктивные изменения происходят в различных участках белого вещества, в том числе прямо под корой головного мозга. Перивентрикулярные и лакунарные очаги обычно выявляют при ишемических процессах.

Очаги глиоза

При повреждении мозговой ткани включаются компенсаторные механизмы. Разрушенные клетки замещаются структурами глии. Последняя обеспечивает передачу нервных импульсов и участвует в метаболических процессах. За счет описываемых структур мозг восстанавливается после травм.

Выявление глиозных очагов указывает на предшествующее разрушение церебрального вещества вследствие:

  • родовой травмы;
  • гипоксических процессов;
  • наследственных патологий;
  • гипертонии;
  • эпилепсии;
  • энцефалита;
  • интоксикации организма;
  • склеротических изменений и др.

По количеству и размерам измененных участков можно судить о масштабах повреждения мозга. Динамическое наблюдение позволяет оценить скорость прогрессирования патологии. Однако изучая зоны глиоза нельзя точно установить причину разрушения нервных клеток.

Очаги демиелинизации

Некоторые заболевания нервной системы сопровождаются повреждением глиальной оболочки длинных отростков нейронов. В результате патологических изменений нарушается проведение импульсов. Подобное состояние сопровождается неврологической симптоматикой различной степени интенсивности. Демиелинизация нервных волокон может быть вызвана:

  • мультифокальной лейкоэнцефалопатией;
  • рассеянным склерозом;
  • диссимулирующим энцефаломиелитом;
  • болезнью Марбурга, Девика и многими другими.

Обычно очаги демиелинизации выглядят как множественные мелкие участки гиперинтенсивного МР-сигнала, расположенные в одном или нескольких отделах головного мозга. По степени их распространенности, давности и одновременности возникновения врач судит о масштабах развития заболевания.


Очаг демиелинизации на МРТ

Очаг сосудистого генеза

Недостаточность мозгового кровообращения являются причиной ишемии церебрального вещества, что ведет к изменению структуры и потере функций последнего. Ранняя диагностика сосудистых патологий способна предотвратить инсульт. Очаговые изменения дисциркуляторного происхождения обнаруживают у большинства пациентов старше 50 лет. В последующем такие зоны могут стать причиной дистрофических процессов в мозговой ткани.


Лакунарный инфаркт головного мозга на МРТ (указан стрелкой)

Заподозрить нарушения церебрального кровообращения можно по очаговым изменениям периваскулярных пространств Вирхова-Робина. Последние представляет собой небольшие полости вокруг мозговых сосудов, заполненные жидкостью, через которые осуществляется трофика тканей и иммунорегулирующие процессы (гематоэнцефалический барьер). Появление гиперинтенсивного МР-сигнала указывает на расширение периваскулярных пространств, поскольку в норме они не видны.

Иногда при МРТ мозга обнаруживаются множественные очаги в лобной доле или в глубоких отделах полушарий, что может указывать на поражение церебральных сосудов. Ситуацию часто проясняет МР-сканирование в ангиорежиме.


Очаги ишемии на МРТ

Очаги ишемии

Нарушения мозгового кровообращения приводят к кислородному голоданию тканей, что может спровоцировать их некроз (инфаркт). Ишемические очаги при Т2 взвешенных последовательностях выглядят как зоны с умеренно гиперинтенсивным сигналом неправильной формы. На более поздних сроках при проведении в Т2 ВИ или FLAIR режиме МРТ единичный очаг приобретает вид светлого пятна, что указывает на усугубление деструктивных процессов.

тематическое исследование и обзор болезни

Abstract

Анти-N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецепторный (анти-NMDAR) энцефалит является одним из наиболее распространенных аутоиммунных энцефалитов. Однако вариации клинической картины и непоследовательное многофазное течение часто приводят к задержке диагностики. Гипотеза легкого энцефалита (МЭ) предполагает наличие патогенетического механизма низкоуровневого нейровоспаления с общим перекрытием симптомов анти-NMDAR-энцефалита и других психических расстройств, включая шизофрению.Клинические симптомы анти-NMDAR-энцефалита могут имитировать шизофрению и расстройства психотического спектра или психоз, вызванный психоактивными веществами. Хотя изначально анти-NMDAR-энцефалит был описан в связи с тератомами яичников у женщин, он был зарегистрирован у лиц без паранеопластической ассоциации, а также у мужчин. Он может поражать все возрастные группы, но обычно менее распространен среди лиц старше 50 лет и чаще поражает женщин, чем мужчин. Клиническая оценка поддерживается лабораторными исследованиями, включающими анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ).Последний часто выявляет лимфоцитарный плеоцитоз или олигоклональные полосы с нормальным или повышенным белком ЦСЖ. Тестирование ЦСЖ на антитела против NMDAR облегчает диагностическое подтверждение. Анализы сывороточных антител против NMDAR не так чувствительны, как анализы ЦСЖ. Лечение включает симптоматическое лечение и иммунотерапию.

Ключевые слова: анти-NMDAR, аутоиммунный энцефалит, энцефалит, NMDA ) субъединица рецептора NMDA, является одним из наиболее распространенных аутоиммунных энцефалитов, впервые описанных в 2007 году Далмау и его коллегами, при котором у женщин с тератомами яичников были обнаружены психические и неврологические симптомы.1 Позже было подтверждено, что это состояние не является исключительно паранеопластическим. В более поздних исследованиях сообщалось о пациентах, не пораженных опухолью.2,3 Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что заболевание более распространено среди взрослых женщин и среди неевропеоидного населения, это состояние было описано у представителей обоих полов, представителей разных рас и на протяжении всей жизни. .4,5 Однако увеличение количества сообщений о случаях анти-NMDAR-энцефалита в психиатрической литературе продемонстрировало значительное совпадение между неврологической и психиатрической патологией, связанной с аутоиммунным энцефалитом. 6–10 Клиническое течение энцефалита также было более подробно определено с помощью многофазной модели, используемой в настоящее время. 11 Продромальная фаза предполагает вирусное гриппоподобное заболевание, при котором лихорадка, недомогание и утомляемость могут быть заметными. Эта фаза различается по продолжительности и может также включать симптомы со стороны верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта. Состояние часто клинически распознается в последующей психотической фазе, в которой могут проявляться бред, галлюцинации, паранойя и возбуждение.На этом этапе анти-NMDAR-энцефалит часто неправильно диагностируется как первичное психотическое или вызванное психоактивными веществами расстройство. Вслед за этими психотическими симптомами часто развивается состояние, при котором могут развиться кататония, нарушение внимания, дискинезии и судороги. Кроме того, может возникнуть значительная вегетативная нестабильность с широкими колебаниями температуры тела, артериального давления, частоты дыхания и сердечного ритма. и может не включать всю симптоматику, упомянутую ранее, что усложняет диагностику.

Действительно, по мере того, как аутоиммунная этиология психиатрических симптомов в целом продолжает лучше распознаваться, были выявлены клинические проявления у пациентов, которые должны побудить к дальнейшему иммунологическому обследованию. Herken и Pruss13 описали симптомы «желтого флага» и «красного флага», которые особенно характерны для аутоиммунного процесса. Снижение уровня сознания, аномальные позы/движения, вегетативная нестабильность, очаговый неврологический дефицит, афазия/дизартрия и быстрое прогрессирование психоза, несмотря на терапию, гипонатриемия, кататония, головная боль и наличие других аутоиммунных заболеваний были описаны как «желтый флаг» (i .д., вызывающие подозрение) показатели аутоиммунного процесса. Плеоцитоз спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и олигоклональные полосы без инфекции, генерализованные судороги, фацио-плечевые судороги, подозрение на злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), аномалии на магнитно-резонансной томографии (МРТ) (мезиовисочная гиперинтенсивность, характер атрофии) и аномалии на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (замедление, эпилептическая активность или экстремальная дельта-щетка) являются еще более серьезными («красными флажками») индикаторами потенциального вовлечения аутоантител. Выявление этих характеристик связано с более ранней диагностикой, проведением иммунотерапии и улучшением результатов лечения пациентов.

В следующем отчете о клиническом случае мы обсуждаем пациента, который поступил в отделение неотложной помощи (ED) с поведенческими симптомами и который позже был госпитализирован с психиатрической и неврологической консультацией. Описаны многофазные явления, а также координация служб психиатрии, неврологии и внутренних болезней в диагностике необычных симптомов этой еще малоизученной нозологической единицы.Данные пациента были деидентифицированы для обеспечения конфиденциальности.

Отчет о болезни

Пациентка была 40-летней афроамериканкой без предшествующего психиатрического анамнеза и гипертонии в анамнезе. Ее доставили в отделение неотложной помощи ее семья, которая была обеспокоена внезапным началом необычного поведения. Ранее в тот же день ее отправили домой с работы из-за невозможности выполнять свои обычные задачи. Ее сын отметил, что она «не имеет смысла, забывчива и ведет себя не так, как сама». Сообщается, что пациентка курила марихуану после того, как пришла домой. Однако ее сын указал, что ее поведение было странным еще до употребления наркотиков, а затем ухудшилось в течение дня, что потребовало медицинской помощи. Ее семья сообщила о недавнем стрессовом факторе смерти ее матери несколькими месяцами ранее. Пациент был заметно взволнован в отделении неотложной помощи, выглядел растерянным и пытался уйти. Ей дали внутримышечно зипрасидон и лоразепам, чтобы успокоить ее. Первоначальные лабораторные исследования включали всестороннюю метаболическую панель и общий анализ крови, оба из которых были ничем не примечательны.Ее уровень алкоголя был нулевым, а анализ мочи на наркотики дал положительный результат только на каннабиноиды. Компьютерная томография головного мозга не выявила ни одного острого процесса (). Она была помещена в принудительную психиатрическую больницу и передана психиатрической бригаде неотложной помощи для оценки. Предварительный диагноз — психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ.

Таблица 1

Компьютерная томография головы РЕЗУЛЬТАТЫ : Четвертый, третий и оба боковых желудочка были обнаружены и выглядят нормально.Смещения срединных структур в инфра- и супратенториальных областях не выявлено. Никаких аномальных участков повышенной или пониженной аттенуации отмечено не было. Аномальных интра- или экстрааксиальных скоплений жидкости отмечено не было. Изображения в костных окнах не показывают признаков перелома или диастаза швов.

ВЫВОДЫ: Острой внутричерепной аномалии нет.

МРТ головного мозга РЕЗУЛЬТАТЫ: Не было никаких признаков острого или недавно перенесенного инфаркта или предшествующего кровотечения. Внеосевых коллекций не было. Никаких изменений сигналов T2 или FLAIR не наблюдается во всем мозге. Масс-эффекта и отеков нет.
Костных или мягких тканей не обнаружено. Последовательности после гадолиния не показывают увеличения массы или сосудистого поражения.
Мозг морфологически нормальный, с соответствующими желудочками и ликворными пространствами.
Структуры средней линии и задней черепной ямки интактны и нормально сформированы.

ВПЕЧАТЛЕНИЕ: Без особенностей МРТ головного мозга.

Находясь в отделении неотложной помощи в течение нескольких дней, пациент был описан как гиперрелигиозный, периодически возбужденный и бессонный.Галоперидол и лоразепам применялись по мере необходимости, чтобы контролировать ее поведение. Временами ей удавалось сохранять спокойствие, и она сообщила, что плохо помнит, что привело ее в отделение неотложной помощи. Она одобрила ежедневное употребление каннабиса. К третьему дню в отделении неотложной помощи она стала более дезорганизованной в своей речи и начала сообщать о параноидальных мыслях о коллеге, который, по ее мнению, «пустил в нее корни». Были проверены быстрый реагин плазмы (RPR) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), оба из которых не реагировали.Учитывая ее неоднократные приступы возбуждения и введение нейролептиков, был назначен уровень креатининфосфокиназы, который был повышен до 1526 Ед/л. Было принято решение госпитализировать ее в госпиталь (внутреннюю медицину) по поводу легкого рабдомиолиза, и были проведены консультации с психиатрической консультационной командой (CL).

При осмотре психиатрической службой CL у пациента была отмечена дезорганизованная речь и поведение с упорством на определенных словах и фразах.Первоначальная психиатрическая консультация также отметила вегетативную нестабильность с колебаниями частоты сердечных сокращений и артериальной гипертензией. Рисперидон назначался при психотических симптомах, и рекомендовалась стационарная психиатрическая госпитализация. Кратковременно продолжали принимать лоразепам, чтобы помочь при возбуждении и прикрыть возможную алкогольную абстиненцию, учитывая наличие перемежающейся тахикардии и гипертонии. В течение следующей недели пациентка продолжала демонстрировать дезорганизованное поведение и настойчивую речь, хотя она становилась все более сонливой, с заметными колебаниями артериального давления и частоты сердечных сокращений.Рисперидон и лоразепам были прекращены из-за недостаточной эффективности и беспокойства по поводу чрезмерного седативного эффекта. Из-за отсутствия психиатрического анамнеза в анамнезе, персистенции психотических симптомов, вегетативной нестабильности и нарастающей сонливости считалась вероятной медицинская причина симптомов. Было рекомендовано тестирование на аутоиммунный энцефалит, особенно анти-NMDAR-энцефалит. Установлен назогастральный зонд из-за плохого перорального питания и выполнена люмбальная пункция. Была проведена консультация с неврологической службой, которая согласилась с предполагаемым диагнозом анти-NMDAR-энцефалита.МРТ головного мозга было назначено после консультации невролога, результаты которой были ничем не примечательны (). Первоначальные результаты люмбальной пункции показали лимфоцитарный плеоцитоз с олигоклональными тяжами (4).

Таблица 2

Нормальный диапазон Total белок 32.9 мг / дл 15-45 мг / дл глюкоза 74 мг / дл 40-70 мг / дл Цвет / внешний вид Бесцветный / прозрачный Бесцветный / прозрачный MOLELETED / CLEAR зарожденные клетки 53 / мкл 0-8 / мкл эритроцитов 0 / мкл 0 / мкл Monocyte / HistioCyte (%) 7% 0-30% Lymphocyte (%) 93% 28-96% Криптококковый антиген Отрицательный Отрицательный VDRL Отрицательный Отрицательный

IgG 9.

0278 мг / dl 0-6 мг / dl Олигоклональная полоса № 2 0-1 Albumin Index 4.5 0-9 Ставка синтеза IgG <0,0 мг / d 0 мг / d IgG INDEX 0.6 0.28-0.66 0,16 0. 09-0.25 Олигоклональные полосы отрицательный NMDA IgG Antiboly Titer 1:40 <1: 1 Meningitis / Encephalitis PCR отрицательный для всех организмов отрицательный

пациент стал всё устным образом не отвечает в течение следующей недели с сохраняющейся нестабильностью вегетативной нервной системы. Было замечено, что временами она визуально следила, но часто смотрела безучастно. Из-за ухудшения ее состояния было начато внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) на эмпирической основе для лечения анти-NMDAR-энцефалита. Вскоре после этого спинномозговая жидкость и сывороточные антитела против NMDAR вернулись с положительным результатом, подтверждающим диагноз. Хотя пациентка была невербальной, она время от времени устанавливала зрительный контакт и осматривала комнату. У нее было отмечено несколько коротких эпизодов тонико-клонической судорожной активности.

Было принято решение перевести ее в ближайшую больницу третичного уровня для продолжения лечения в отделении внутренних болезней с консультацией невролога. Был завершен 8-дневный курс ВВИГ, и пациенту была проведена пан-МРТ для оценки возможного ассоциированного злокачественного новообразования, результат которого был отрицательным. Внутривенно вводили кортикостероиды в течение дополнительного 5-дневного курса с последующим плазмаферезом. Она оставалась немой и минимально реагирующей, со значительной нестабильностью вегетативной нервной системы.Ей назначили леветирацетам для контроля приступов. После завершения плазмафереза ​​начато введение ритуксимаба. Первоначально пациент продемонстрировал минимальную реакцию на эти лечебные мероприятия, и ее перевели на этаж подострой терапии для возможного размещения в доме престарелых. Однако пациентка стала более отзывчивой примерно через 60 дней после госпитализации, когда у нее появились периодическое возбуждение и некоторая спонтанная речь. Ее речь была описана как ограниченная, но особенно плавная и без дизартрии.Была проведена повторная консультация психиатра, и пациенту было начато лечение кветиапином в низких дозах. Кроме того, для управления ее поведением был рекомендован запланированный клоназепам. В течение следующих 2 месяцев она стала более вербальной и менее возбужденной, и она смогла работать с физиотерапией. Через четыре месяца после госпитализации у нее все еще были спутанность сознания и когнитивные нарушения, но «резкое улучшение», и ей больше не требовались психотропные препараты. Ее семья согласилась выписаться домой под круглосуточным наблюдением, и она вернулась домой примерно через 130 дней после первого обращения.При последующем амбулаторном осмотре через 5 недель после выписки ее когнитивный и функциональный статус был описан как «продолжающееся улучшение». При последнем последующем осмотре у невролога через 5 месяцев после выписки ее состояние было близко к исходному, и ей было разрешено вернуться к работе. иллюстрирует хронологию событий пациента в хронологическом порядке.

Таблица 3

День Клиническая информация
1 Поступил в отделение неотложной помощи из-за странного поведения (спутанность сознания, паранойя).Семья отмечала несколько дней головную боль и недомогание. Медицинское обследование в норме, положительный результат на каннабиноиды на UDS. Заключен в психиатрическую камеру.
2 Религиозно озабоченный, параноик, просит коноплю. Требование PRN meds для агитации. Мыслительный процесс оставался неорганизованным.
4 КФК повышен, пациент госпитализирован в отделение общей медицины. Продолжение медицинского обследования.
6 КПК улучшенный.Команда психиатрии C&L уведомлена. Пациент параноидальный и сообщает о бреде преследования. По-прежнему требуются PRN для агитации. На большинство вопросов отвечает словом «день». Мыслительный процесс дезорганизован. Рисперидон начал, и лоразепам для возможной отмены. Повторяющиеся фрагменты предложений, такие как «Вы нашли?». Больной выплевывает пищу.
8 Семья выражает беспокойство по поводу LP. Тестирование СМЖ отложено семьей.
12 Лекарства не реагируют.Состояние больного продолжает ухудшаться. Отмечена вегетативная нестабильность: (АГ, тахикардия). Рисперидон снят с производства. Семья соглашается на LP. Назогастральная трубка установлена ​​из-за плохого поступления перорального приема. ЭЭГ: На фоне умеренной амплитуды альфа-активности с некоторым замедлением. Нет аномальной пароксизмальной активности. Очагового замедления не наблюдается.
13 Пациент не говорит. Проведена люмбальная пункция.
14 Фасцикуляция языка обнаружена при осмотре. Остается невербальным. При ЛП выявлен плеоцитоз (53 ядерных клетки, 2 олигоклональные полосы).Консультирован невролог, добавив МРТ и сыворотку анти-NMDAR Ig. Пациент повторяет одно и то же слово в течение длительного периода времени, дергая за запястья, попеременно вправо и влево.
16 ВВИГ начато при подозрении на аутоиммунный энцефалит. Пациент по-прежнему нуждается в антигипертензивных препаратах. Не реагирует на раздражители в комнате. Невербальный. Лаборатории против NMDAR все еще ожидают.
17 Продолжение IVIG. Расширенное медицинское обследование. Кратковременная судорожная активность, о которой сообщила медсестра.
18 Лабораторные результаты положительны на антитела против NMDAR в сыворотке и спинномозговой жидкости. Миоклоническая активность отмечена при осмотре, и начался прием леветирацетама.
20 IVIG продолжение. Леветирацетам продолжил. У больного отмечается тахипноэ, тахикардия и потоотделение.
Генерализованные подергивания челюсти, левой ноги, грудной клетки.
21 Пациент не отвечает после 5 дней введения ВВИГ. Начат пятидневный курс солумедрола.Еще два эпизода тахипноэ, тахикардии и потоотделения с генерализованными мышечными подергиваниями. МРТ головного мозга без особенностей. МРТ малого таза не выявляет образования яичников.
23 На 4-й день солумедрола пациент снова встает с постели и несколько раз кричит медсестре «прими».
Продолжаю наблюдать вегетативную нестабильность с повышенной температурой.
26 Плазмаферез начат. Продолжалась некоторая вегетативная нестабильность. Все еще не выполняет команды.
31 Проведенный плазмаферез. Пациент по-прежнему не взаимодействует с окружающей средой и не выполняет команды. ‘
Продолжаются периоды вегетативной нестабильности. Отмечены короткие периоды ясности сознания.
32 Ритуксимаб начат для лечения рефрактерного анти-NMDAR-энцефалита. У пациента сохраняется вегетативная нестабильность, которую лечит внутренняя медицина. Запланируйте одну инфузию еженедельно в течение 4 недель, а затем одну инфузию ежемесячно в течение 6 месяцев.
39 Отслеживает пациента, но в остальном не отвечает на команды должным образом. Получил вторую дозу ритуксимаба.
41 Трансаминит отмечен. У больного начался сепсис. Ритуксимаб был прекращен и начато лечение сепсиса.
50 Пациент по-прежнему энцефалопатичен, но более разговорчив. Заявления не организованы. Похоже, пытается взаимодействовать с семьей.
65 Повторная консультация психиатра для помощи при возбуждении. Пациент начал с низкой дозы кветиапина. Пациент продолжает быть более разговорчивым, но остается дезорганизованным. Прием лоразепама PRN при возбуждении заменен плановым клоназепамом. Ажитация больного улучшилась. Она, кажется, медленно делает успехи, но остается неорганизованной.
120+ Описано как «значительное улучшение» и больше не принимающее психотропные препараты. Больной выписан на домашнее лечение и доставлен на амбулаторные приемы невролога с помощью семьи.Через пять недель после выписки отмечается продолжающееся улучшение состояния.

Обзор анти-NMDAR-энцефалита

Анамнез

NDMA-энцефалит впервые появился в медицинской литературе в 2005 г., когда у четырех женщин были обнаружены схожие проявления, имитирующие острый психотический эпизод, недавнее употребление наркотиков или симуляцию. У каждого из них была аналогичная комбинация психических симптомов, вегетативной нестабильности и судорог. Кроме того, у них были воспалительные аномалии спинномозговой жидкости и неврологический синдром, который улучшился после резекции опухоли, иммунотерапии или того и другого.14 Дальнейшее исследование с использованием методов иммуногистохимии подтвердило подозрение на энцефалит, связанный с тератомой. В 2007 году Далмау и его коллеги описали, что у 12 женщин с похожими симптомами были обнаружены антитела, которые преимущественно иммуномаркировали клеточную поверхность нейронов гиппокампа и реагировали с субъединицей 2B NMDA (NR2B)/субъединицей 2A (NR2A) NMDA рецептора NDMA. У одиннадцати из этих пациентов была обнаружена тератома яичника с субъединицами NR2, а у восьми из них наблюдалось улучшение или выздоровление после резекции опухоли и иммунотерапии.1 Было очевидно, что это ранее неизвестный аутоиммунный процесс, и начали появляться сообщения о других пациентах с анти-NMDAR-энцефалитом. Хотя нет четких оценок показателей распространенности, было зарегистрировано более 1000 случаев, число которых значительно увеличилось после клинического признания болезни. 15 Точная заболеваемость анти-NMDAR-энцефалитом неизвестна. Он может поражать все возрастные группы, но обычно редко встречается у лиц старше 50 лет и чаще поражает женщин, чем мужчин (80% пациентов — женщины3).В настоящее время считается, что анти-NMDAR-энцефалит является наиболее частой причиной аутоиммунного энцефалита после острого демиелинизирующего энцефалита. , вирусоподобного заболевания с симптомами головной боли, лихорадки, недомогания, миалгии, симптомов со стороны верхних дыхательных путей, тошноты и диареи.17 Они часто затем обращаются в больницы после того, как у них развиваются психотические симптомы, такие как бред, галлюцинации и паранойя.Может произойти потеря памяти, а также трудности с устойчивым вниманием. Могут возникнуть симптомы гиперрелигиозности и неорганизованности как в мыслительном процессе, так и в поведении. Они могут стать взволнованными или напуганными до воинственности. Первоначальное проявление наводит на мысль о психозе и может быть ошибочно принято за вызванное употреблением психоактивных веществ или за симуляцию.

Лечение на этой стадии включает нейролептики и седативные препараты в связи с проявлением психотических симптомов. По нашему опыту, люди могут плохо реагировать на нейролептики по сравнению с типичными пациентами с шизофреническим спектром.Пациенты также могут отличаться от типичного психоза первого разрыва тем, что они могут понимать, что их мысли дезорганизованы. По мере прогрессирования заболевания его картина начинает отличаться от таковой при типичном психозе с появлением вегетативной дисфункции (часто артериальной гипертензии, гипертермии, тахикардии, гиповентиляции), судорог, двигательных нарушений. В этот же период у пациента может развиться кататония. Речевые и вербальные способности снижаются. Могут быть стереотипные автоматизмы, такие как причмокивание губами и сжимание зубов.18 Пациенты могут по-прежнему испытывать возбуждение и нуждаться в фармакологической седации между периодами кататонии.

Дифференциальный диагноз

Гипотеза о легком энцефалите (МЭ) предполагает наличие патогенетического механизма низкоуровневого нейровоспаления с общим перекрытием симптомов анти-NMDAR и других психических расстройств, включая шизофрению. Различные факторы вовлечены в запуск нейровоспалительного процесса, включая аутоиммунитет, который, в свою очередь, является этиологическим путем при анти-NMDAR.Клинические симптомы анти-NMDAR-энцефалита могут имитировать шизофрению и расстройства психотического спектра. 19 Поскольку эти пациенты так часто сначала осматриваются и оцениваются на наличие нового приступа психоза, 20 это будет обсуждаться отдельно, чтобы помочь с диагностической ясностью.

Исключение шизофрении

Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам 5, для диагностики шизофрении у пациентов должны проявляться два симптома Критерия А (бред, галлюцинации, дезорганизованная речь) в течение значительной части периода не менее 1 месяца.Также могут присутствовать дезорганизованное поведение или негативные симптомы. У пациента могут быть продромальные симптомы в течение недель или месяцев до их первоначального проявления, которые могут состоять из аволюции, легких галлюцинаций или бреда, необычных или странных убеждений и/или социальной изоляции. 21 Многие пациенты проявляют депрессивные симптомы до того, как они соответствуют диагностическим критериям шизофрении. . Новое начало психоза обычно возникает в позднем подростковом возрасте до 30 лет. Самки обычно появляются в более позднем возрасте, чем самцы. Часто в семейном анамнезе есть психические заболевания, но это не всегда так.Многие больные шизофренией не понимают своей болезни. Например, они с меньшей вероятностью рассматривают свои галлюцинации как таковые и вместо этого, скорее всего, включают их в бредовые мысли. По нашему опыту, у нашей пациентки было понимание снижения ее когнитивных функций. Временами она, казалось, умоляла о помощи, признавая, что ее мысли были в беспорядке, кивая. Психоз, вызванный употреблением психоактивных веществ, также может быть рассмотрен, но обычно он проходит при отсутствии употребления психоактивных веществ.Пациенты часто обращаются за неотложной помощью и страдают психозом из-за влияния таких веществ, как метамфетамин, кокаин или каннабис. Однако их симптомы обычно быстро исчезают.

Нарушения в спинномозговой жидкости и аутоантител могут возникать у лиц с шизофренией, а также у лиц с анти-NMDAR-энцефалитом. Повышенные воспалительные цитокины, иммуноглобулины и повышенное количество клеток в спинномозговой жидкости были отмечены у 40–70% лиц с шизофренией и аффективным психозом.19 Однако этот механизм, связанный с антителами, считается преходящим при шизофрении и предполагает наличие легкого энцефалита. синдром.Исследования показали, что положительные антитела IgG подкласса рецептора NMDA обнаруживаются у меньшинства лиц, страдающих шизофренией.22

Дифференциальный диагноз также включает другие вирусные энцефалиты (цитомегаловирус [CMV], вирус Эпштейна-Барр, вирус простого герпеса [HSV], вирус ветряной оспы [VZV], вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], вирус герпеса человека 6 [HHV6]/вирус герпеса человека 7 [HHV7], арбовирус, вирус бешенства), другие аутоиммунные причины (лимбический энцефалит, другие паранеопластические энцефалиты, системная красная волчанка, антифосфолипиды синдромы, синдром Шегрена, болезнь Грейвса, энцефалит Хашимото, васкулит) и токсико-метаболические расстройства (прием лекарственных препаратов, порфирия, митохондриальные нарушения). 18 Когда антипсихотические препараты применялись для лечения начальных симптомов, в дифференциальный диагноз вступает злокачественный нейролептический синдром. Это может быть трудно отличить от вегетативных симптомов, наблюдаемых при анти-NMDAR-энцефалите. По нашему опыту, мы обнаружили, что пациенты с анти-NMDAR-энцефалитом менее чувствительны к типичному лечению нейролептиками. Этим пациентам может потребоваться несколько антипсихотических препаратов, что приводит к повышенному риску побочных эффектов, таких как злокачественный нейролептический синдром. свести к минимуму задержки как в оценке, так и в лечении.24 При подозрении на анти-NMDAR-энцефалит следует провести исследования ЦСЖ. В спинномозговой жидкости выявляют лимфоцитарный плеоцитоз или олигоклональные полосы. Белок ЦСЖ может быть повышенным или нормальным. Глюкоза тоже в норме. Лабораторные тесты также доступны для проверки спинномозговой жидкости на антитела против NMDAR для подтверждения. Анализ сывороточных антител против NMDAR не так чувствителен, как исследования ЦСЖ. В одном исследовании из 250 пациентов, у которых были обнаружены антитела против NMDAR в ЦСЖ, только у 214 были антитела в сыворотке (чувствительность 100 против 85,6%).25 Исследования МРТ головного мозга являются нормальными или показывают преходящее восстановление инверсии с ослаблением жидкости (FLAIR) или аномалии усиления контраста. 3 ЭЭГ обычно выявляют неспецифические аномалии, такие как диффузное замедление. Они могут выявить экстремальные версии «паттерна дельта-щетки», которые представляют собой переходные паттерны, характеризующиеся медленной дельта-волной с наложенной быстрой активностью.26 Экстремальная дельта-щетка, которая, по-видимому, уникальна для анти-NMDAR-энцефалита, может указывать на более продолжительное заболевание, но это было замечено только у 7 из 23 пациентов в исследовании Шмитта и его коллег.27

Лечение и прогноз

После подтверждения NDMAR-энцефалита пациентов следует обследовать на наличие тератомы или герминогенных опухолей. Хотя этиология этого заболевания была впервые описана при наличии опухолей яичников, было показано, что это имеет место только у 38% пациентов в целом и у 46% женщин. 28 У некоторых пациентов резекция опухоли приводит к заметным неврологическим нарушениям. улучшение в течение нескольких дней или недель.29 Иммунотерапия — это лечение с наличием опухоли или без него, которое включает испытания кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов или плазмафереза.В одном исследовании было предложено выбрать одновременное введение ВВИГ (0,3 г/кг в день в течение 5 дней) и метилпреднизолона (1 г/день в течение 5 дней) вместо плазмафереза.3 Если у пациентов наблюдается минимальное улучшение, следующей линией терапии является иммуносупрессия с использованием ритуксимаба или циклофосфамид с продолжением иммуносупрессии (микофенолата мофетил или азатиоприн) в течение не менее 1 года.30 В нашем случае пациент показал наилучшие результаты терапии ритуксимабом.

Раннее выявление и лечение были связаны с лучшими результатами.31 При раннем выявлении и лечении у пациентов также могут быть менее частые повреждения гиппокампа. 32 Однако до 25% пациентов могут иметь серьезные нарушения или умереть, примерно 50% пациентов достигают полного выздоровления, а 46% пациентов продолжают иметь 33 Далмау и его коллеги также сообщили, что восстановление анти-NMDAR-энцефалита развивается как многоэтапный процесс, который происходит в порядке, обратном появлению симптомов. 3 функционирование.Некоторые исследования указывают на вероятность рецидива в 12–24%, который может возникнуть через много лет после первоначального проявления и становится более вероятным, если иммунотерапия не использовалась. в последнее время привлекает внимание в течение года с момента появления симптомов. Балу и его коллеги использовали данные 382 пациентов для разработки 5-балльной прогностической оценки, которую они назвали годовой оценкой функционального статуса анти-NMDAR-энцефалита (NEOS).36 Эта оценка была разработана с использованием многомерного моделирования логистической регрессии и определяется пятью переменные, по 1 баллу каждая.Переменные включают госпитализацию в отделение интенсивной терапии (ОИТ), задержку лечения более чем на 4 недели, отсутствие клинического улучшения в течение 4 недель, отклонения от нормы на МРТ и количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости более 20 мкл. Оценка была тесно связана с вероятностью плохого функционального состояния через 1 год (от 3% при 0 или 1 балле до 69% при 4 или 5 баллах). 36 Это может быть полезно медицинскому работнику при обсуждении прогноза с членами семьи, в то время как , в прошлом эти обсуждения могли быть более туманными.Следует отметить, что авторы обнаружили, что среди пациентов в их когорте с плохим функциональным статусом через 1 год 35% из них выздоровели до хорошего функционального состояния через 2 года. Используя эту систему оценки у нашего собственного пациента, мы обнаружили, что при отсутствии госпитализации в ОИТ, менее чем за 4 недели до начала иммунотерапии, отсутствии клинического улучшения в течение 4 недель, нормальном МРТ и количестве лейкоцитов в спинномозговой жидкости более 20 мкл, ее NEOS оценка будет 2. Это связано с хорошим функциональным состоянием через 1 год с вероятностью почти 90%.Наш пациент в настоящее время получает разрешение на возвращение к работе примерно через 10 месяцев после начала лечения.

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Это состояние возникает, когда иммунная система ошибочно нацеливается на нейроны в головном мозге, вызывая воспаление (энцефалит).

Детское здоровье принимает больше детей с этим типом энцефалита, чем почти любой другой медицинский центр в регионе. У нас есть опыт, чтобы диагностировать вашего ребенка как можно быстрее и предоставить лечение, которое даст ему наилучшие возможности для хорошего результата.

Что такое анти-NMDA-рецепторный энцефалит?

При этой форме энцефалита организм вырабатывает антитела, которые связываются с белками рецептора NMDA. Рецепторы NMDA расположены на внешней поверхности клеток, называемых нейронами, и важны для функционирования мозга.

Этот неверный иммунный ответ вызывает воспаление и отек головного мозга (энцефалит). Рецепторы NMDA помогают нейронам общаться. Иммунный ответ, направленный на эти рецепторы, может повлиять на мышление, память, настроение, сознание и дыхание.Эти симптомы могут быть очень серьезными и со временем ухудшаться.

Эта форма энцефалита поражает примерно одного из 1,5 миллиона человек. Заболевание поражает женщин и мужчин, но чаще встречается у женщин.

Каковы признаки и симптомы анти-NMDA-рецепторного энцефалита?

Симптомы могут зависеть от таких факторов, как возраст ребенка и пораженные участки нервной системы. Ваш ребенок может испытать:

  • Гриппоподобные симптомы
  • Приступы
  • Изменения мышления (познания), речи и памяти, включая спутанность сознания и кратковременную потерю памяти
  • Изменения поведения, включая раздражительность, агрессию и нарушения сна
  • Двигательные расстройства, включая ритмичные движения рук и ног и необычные движения рта и лица
  • Психиатрические симптомы, включая галлюцинации и психоз

Сначала у ребенка могут наблюдаться более легкие симптомы, включая лихорадку и незначительные изменения настроения или мышления.Позже у них могут развиться более серьезные симптомы, такие как судороги и вялость, и они должны быть госпитализированы.

Как диагностируется анти-NMDA-рецепторный энцефалит?

Диагноз этого энцефалита подтверждается анализом крови или спинномозговой жидкости или обоими. Эти тесты могут обнаружить антитела, которые атакуют рецепторы NMDA. Врачам может потребоваться несколько недель, чтобы получить результаты анализов вашего ребенка.

Раннее начало лечения имеет большое значение для выздоровления ребенка от этого заболевания.Пока мы ждем результатов теста, мы постараемся исключить другие состояния, такие как инфекции, нарушения обмена веществ, психические расстройства и другие воспаления в головном мозге. Мы также будем использовать другие инструменты, чтобы попытаться диагностировать вашего ребенка, чтобы мы могли начать лечение как можно скорее. Наши диагностические подходы могут включать:

  • Проведение ребенку МРТ (магнитно-резонансной томографии) для поиска изменений в его мозгу
  • Обследование у невролога
  • Использование ЭЭГ (электроэнцефалограммы) для мониторинга электрической активности головного мозга вашего ребенка

Каковы причины анти-NMDA-рецепторного энцефалита?

Этот вид энцефалита был выявлен относительно недавно, и врачи до сих пор не могут точно сказать, что его вызывает. Вероятно, существует множество генетических и экологических триггеров. Врачи и исследователи прилагают все усилия, чтобы понять, чем они могут быть. В некоторых случаях инфекция или опухоль могут вызвать иммунный ответ, который ошибочно атакует рецепторы NMDA.

Как лечится анти-NMDA-рецепторный энцефалит?

Каждый год мы видим детей с этим типом энцефалита, что дает нам опыт распознавания и лечения этого заболевания. Мы будем использовать различные методы лечения, чтобы подавить иммунную систему и ограничить ущерб, который может нанести энцефалит.

В начале терапия обычно включает:

  • Высокие дозы стероидов, уменьшающие воспаление
  • Плазмаферез/плазмаферез (PLEX), , который является наиболее эффективным методом лечения в условиях стационара. Как и диализ, этот процесс может очистить кровь вашего ребенка от антител, которые она несет. Children’s Health℠ имеет специализированное оборудование для лечения вашего ребенка с помощью PLEX, и мы часто применяем его быстрее, чем в других больницах. Это может дать вашему ребенку возможность быстрее поправиться.
  • Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), , который состоит из антител из очищенной плазмы крови здоровых доноров. ВВИГ может уменьшить воспаление и повлиять на образование и разрушение антител, вызывающих заболевание.
  • Операция по удалению опухоли, у детей, у которых энцефалит был спровоцирован опухолью.

Для детей, которые не реагируют на начальное лечение или нуждаются в более длительном лечении, терапия включает:

  • Ритуксимаб, , который нацелен на клетки, продуцирующие антитела, и часто используется при других аутоиммунных заболеваниях.
  • Циклофосфамид, , который замедляет или останавливает реакцию иммунных клеток и часто используется в терапии рака.

границ | Психиатрические симптомы у пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом

Энцефалит против рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором антитела IgG направлены против субъединицы NR1 NMDAR. Расстройство включает ряд психических симптомов на ранних стадиях заболевания, за которыми следуют неврологические симптомы, такие как проблемы с памятью, судороги, снижение сознания, дискинезия, вегетативная нестабильность и гиповентиляция (1, 2).Психиатрические симптомы этого расстройства могут проявляться в виде психоза, беспокойства, бессонницы, мании и кататонических симптомов (3, 4), и многие пациенты первоначально наблюдались психиатрами или госпитализировались в психиатрические центры. Поскольку анти-NMDAR-энцефалит представляет собой аутоиммунное заболевание, опосредованное антителами IgG, тяжесть заболевания тесно связана с титрами антител. Предыдущие исследования показали, что у пациентов, у которых наблюдалось улучшение, наблюдалось параллельное снижение титров в сыворотке, в то время как у тех, у кого не наступало улучшение, сохранялись высокие титры в сыворотке и спинномозговой жидкости (СМЖ) (2).Хотя было предложено, чтобы иммунотерапия была стратегией лечения первой линии пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, и 79% пациентов могут достичь хорошего результата (3), антипсихотическая терапия все еще может быть имплантирована из-за выраженных психиатрических симптомов. Многие исследования на сегодняшний день, в которых рассматривались алгоритмы лечения энцефалита против NMDR, были сосредоточены на иммунотерапии, и лишь в нескольких отчетах рассматривалось лечение психических проявлений заболевания. Поэтому мы провели это исследование для дальнейшего анализа клинических характеристик психиатрических симптомов у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, а также взаимосвязи между титрами антител и клиническими характеристиками, особенно психиатрическими симптомами, и стратегией лечения пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом. НМДАР-энцефалит.

Методы

пациентов

Пациенты с психическими симптомами, судорогами или очаговыми неврологическими симптомами были проверены на наличие антител к NMDAR в сыворотке или образце ЦСЖ в Западно-Китайском госпитале Сычуаньского университета в период с июня 2011 г. по апрель 2016 г. Все пациенты с положительным результатом теста на анти-NMDAR антитела в ЦСЖ и/или сыворотке были включены в это исследование, а пациенты, у которых отсутствовали основные клинические данные или подозревались вирусный энцефалит или другой инфекционный энцефалит, были исключены. Диагноз анти-NMDAR-энцефалита согласуется с предыдущими исследованиями (5, 6). Клиническая информация была получена авторами или лечащими врачами при появлении симптомов и через регулярные промежутки времени в течение болезни. Частично сообщалось о 51 пациенте (5). Мы систематически рассмотрели психиатрические симптомы каждого пациента в следующей категории: агрессия, депрессия, кататония, дезорганизация, тревога, психоз (галлюцинации или бред), маниакальный, суицидальный и бессонница.Диагноз каждой категории соответствует Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам , пятое издание (DSM-5) (7, 8).

Исход оценивали с использованием модифицированной шкалы Рэнкина (mRS) при последнем посещении (9, 10). Диагноз анти-NMDAR-энцефалита считался окончательным, когда (1) проявлялись признаки энцефалита, такие как психиатрические симптомы, судороги или очаговые неврологические симптомы; (2) анти-NMDAR-антитела были обнаружены в спинномозговой жидкости и/или сыворотке. Центральную гиповентиляцию рассматривали, если пациенту требуется респираторная поддержка, такая как искусственная вентиляция легких.Рецидив определяли как появление или ухудшение симптомов по крайней мере через 2 месяца после улучшения.

Анализ подгрупп

На основании титра антител в сыворотке и ЦСЖ мы разделили всех пациентов на две группы: группу с низким титром и группу с высоким титром. Психиатрические симптомы сравнивали между этими двумя группами. Титры антител ≥1:32 в спинномозговой жидкости/≥1:100 в сыворотке считали высоким титром, а титр антител <1:32 в спинномозговой жидкости/<1:100 в сыворотке считали низким титром.

Исследование антител

Это исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Сычуаньского университета. От каждого субъекта было получено письменное информированное согласие. Образцы сыворотки и/или спинномозговой жидкости всех пациентов были отправлены в два учреждения (Oumeng Biotechnology Corporation или Больница Пекинского медицинского колледжа, Пекин, Китай) для обнаружения антител против NMDAR, контактин-ассоциированного белка 2 (CASPR2), GABAR B1/B2. , рецепторы AMPA 1/2 и богатый лейцином белок 1, инактивированный глиомой (LGI1).Данные, подтверждающие результаты этого исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу. Образцы классифицировали как положительные или отрицательные с помощью непрямой иммунофлуоресценции с использованием клеток EU 90 в соответствии с предыдущим исследованием (5).

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен с использованием SPSS версии 20.0. Мы провели одномерный анализ с непрерывными переменными, такими как возраст. Пол и различные клинические симптомы были проанализированы как категориальные переменные.Независимый t -критерий или однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) использовали для непрерывных переменных, а критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера использовали для категориальных переменных. Когда количество нулевых клеток было зарегистрировано, отношение шансов (ОШ) было рассчитано с использованием модификации Холдейна, которая добавляет 0,5 ко всем счетам, чтобы учесть возможные нулевые значения (11). P — значения <0,05 (двусторонние) считались значимыми.

Результаты

Всего в это исследование было включено 108 пациентов с окончательным диагнозом анти-NMDAR-энцефалита.У 78 пациентов были положительные результаты на антитела как в ЦСЖ, так и в сыворотке, а у 30 пациентов были положительные результаты только в ЦСЖ. Тест на другие аутоиммунные антитела, такие как антитела против рецепторов AMPA 1/2, CASPR2, LGI1 и GABAR B1/B2, был отрицательным. Демографические и общие клинические характеристики приведены в таблице 1. Шестьдесят три пациента были женщинами (58%), а средний возраст составил 27,1 года (диапазон: 9–71 год).

Таблица 1 . Клиническая характеристика больных анти-NMDAR-энцефалитом.

Клинические симптомы

Шестьдесят два пациента (57%) имели психические симптомы в качестве начальных симптомов, включая изменение настроения (тревожное или депрессивное), агрессию, маниакальные состояния, бред и зрительные или слуховые галлюцинации. У 42 пациентов (39%) в качестве начального симптома были выявлены неврологические симптомы, такие как судороги, двигательные и речевые нарушения.

В течении болезни у 103 больных (95%) развился один или несколько психических симптомов, в том числе агрессия (43 больных, 40%), депрессивная (28 больных, 26%), кататоническая (15 больных, 14%), дезорганизованность (76 пациентов, 70%), тревожных (26 пациентов, 24%), психотических (54 пациентов, 50%), маниакальных (67 пациентов, 62%), суицидальных (11 пациентов, 10%) и бессонниц (28 пациентов, 26%) .У 102 пациентов (94%) этой когорты были неврологические симптомы, в том числе судороги у 89 пациентов (82%), нарушения памяти у 56 пациентов (52%), нарушения речи у 68 пациентов (63%), дискинезии и двигательные расстройства у 47 пациентов (44%), вегетативная нестабильность у 45 пациентов (42%), снижение сознания у 70 пациентов (65%) и центральная гиповентиляция у 27 пациентов (25%).

Анализ подгрупп — группа с низким титром по сравнению с группой с высоким титром

Результаты сравнения между группой с низким титром и группой с высоким титром показаны в таблице 2 и на рисунке 1. В общей сложности 58 пациентов были включены в группу с низким титром и 50 пациентов были включены в группу с высоким титром. У 27 пациентов в качестве начального симптома были представлены психиатрические симптомы в группе с низким титром, тогда как у 35 пациентов в группе с высоким титром в качестве начального симптома были представлены психиатрические симптомы ( P = 0,020, ОШ = 0,373, 95% ДИ: 0,169–0,827). . У четырех пациентов были кататонические симптомы в группе с низким титром, тогда как у 11 пациентов были кататонические симптомы в группе с высоким титром ( P = 0.031, ОШ = 0,263, 95% ДИ: 0,078–0,886). У десяти пациентов была депрессия в группе с низким титром, тогда как у 18 пациентов была депрессия в группе с высоким титром ( P = 0,033, ОШ = 0,370, 95% ДИ: 0,152–0,905). Восемь пациентов в группе с низким титром, тогда как 19 пациентов в группе с высоким титром страдали от центральной гиповентиляции ( P = 0,006, ОШ = 0,261, 95% ДИ: 0,102–0,668), и восемь пациентов в группе с низким титром и 18 пациентов в группе с высоким титром в период госпитализации проводилась искусственная вентиляция легких ( P = 0. 011, ОШ = 0,284, 95% ДИ: 0,111–0,731). Частота других психических симптомов и клинических признаков, таких как агрессия, дезорганизация, тревожность, психотические, маниакальные, суицидальные наклонности, бессонница, продромальные симптомы, судороги, нарушения памяти, нарушения речи, дискинезия и двигательные расстройства, вегетативная нестабильность, снижение сознания, трахеотомия, аномальные результаты МРТ, аномальные результаты ЭЭГ, аномальные результаты ЦСЖ и частота появления опухоли существенно не различались между двумя группами.Мы также сравнили стратегии лечения между группой с высоким титром и группой с низким титром. И мы обнаружили, что пациентам в группе с высоким титром назначали антипсихиатрические препараты чаще, чем пациентам в группе с низким титром ( P = 0,003, ОШ = 0,168, 95% ДИ: 0,046–0,616), но частоты разных типы антипсихиатрических препаратов существенно не отличались. Между тем, больше пациентов получали комбинированное лечение ВВИГ и кортикостероидами в группе с высоким титром, чем в группе с низким титром ( P = 0. 026, ОШ = 0,415, 95% ДИ: 0,190-0,906). Кроме того, частота рецидивов, средний показатель mRS и частота остаточных симптомов при последнем посещении не показали существенной разницы между двумя группами.

Таблица 2 . Сравнение между пациентами с низким титром антител и высоким титром антител.

Рисунок 1 . Тенденция частоты различных психических симптомов между группой с низким титром и группой с высоким титром во время госпитализации и при последнем посещении.

Стратегии лечения

Что касается тактики лечения, то 105 из 108 пациентов (97%) получали иммунотерапию, в том числе 49 пациентов получали внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ, 0,4 г/кг в сутки в течение 5 дней) однократно или несколько раз, семь пациентов получали внутривенное введение иммуноглобулина метилпреднизолона (1 г/день в течение 5 дней) отдельно, 46 пациентов получали комбинированное лечение ВВИГ и внутривенным метилпреднизолоном, один пациент получал комбинированное лечение ВВИГ, внутривенным метилпреднизолоном и плазмафереза, а два пациента получали ВВИГ, внутривенный метилпреднизолон и второй -линейная терапия (одна с циклофосфамидом, одна с ритуксимабом). Восемьдесят девять пациентов (82%) получали назначенные препараты для контроля психиатрических симптомов, в том числе 37 пациентов принимали только антипсихотические препараты, четыре пациента принимали только успокаивающие препараты, 38 пациентов получали комбинацию антипсихотических препаратов и успокаивающих средств. препаратов, один пациент с комбинацией антипсихотических и антидепрессивных препаратов, 9 пациентов с комбинацией антипсихотических, успокаивающих и антидепрессивных препаратов. К нейролептикам относятся типичные (галоперидол и тиаприд) и атипичные (рисперидон, оланзапин, кветиапин и клозапин).Трем пациентам проводилась электросудорожная терапия (ЭСТ) изолированно или в сочетании с другими антипсихотическими препаратами. Двенадцать пациентов подверглись резекции опухоли.

Что касается побочного действия нейролептиков, то у 3 пациентов наблюдались экстрапирамидные симптомы, у 1 пациента — поздняя дискинезия, у 2 — снижение сознания (сонливость) и у 1 — нарушение функции печени после применения нейролептиков. Однако, поскольку всем пациентам одновременно назначали другие препараты, побочные эффекты могут также быть связаны с применением других препаратов и могут также отражать естественное прогрессирование анти-NMDA-рецепторного энцефалита.

Последующие действия

Медиана продолжительности наблюдения составила 17 месяцев (1–47 месяцев). При последнем посещении средний показатель mRS составил 1,33 ± 1,83. Сорок четыре пациента (46%) достигли полного выздоровления (mRS = 0), 33 пациента (34%) имели легкий дефицит (mRS 1-2), 10 пациентов (11%) имели тяжелый дефицит (mRS 3-5) и девять пациентов. пациенты (9%) умерли. В течение периода наблюдения у 17 пациентов сохранялись нарушения памяти, у 7 – нарушения речи, у 2 – один или несколько эпизодов судорог. Остальные психические симптомы включали агрессию (23 пациента), депрессию (5 пациентов), кататоническую (3 пациента), дезорганизованность (4 пациента), тревожность (4 пациента), психотические симптомы (3 пациента), маниакальные симптомы (3 пациента), суицидальные (3 пациента). два пациента) и бессонница (пять пациентов).В ходе этого исследования у семи пациентов возник рецидив. Двенадцать пациентов выбыли из-под наблюдения.

Обсуждение

Настоящее исследование не только дополнительно доказало, что китайские пациенты с анти-NMDAR-энцефалитом могут иметь более низкую заболеваемость опухолью и относительно лучший исход по сравнению с исследованиями из других стран и регионов, что согласуется с нашим предыдущим исследованием (5), но также выявить несколько особенностей, в основном сосредоточенных на характеристике и лечении психиатрических симптомов у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом.

Психиатрические симптомы являются наиболее распространенной клинической характеристикой пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом; заболеваемость составляет около 65–80% (2, 9, 12). Антитела против NMDAR могут быть связаны с психическими симптомами по нескольким причинам. Исследования показали, что дисфункция NMDAR и глутаматергической системы может быть связана с патогенезом шизофрении, поскольку было показано, что антагонисты NMDAR, включая фенциклидин и кетамин, вызывают психотические симптомы (позитивные и негативные) и поведенческие и когнитивные нарушения, сходные с таковыми. наблюдается у пациентов с шизофренией, что свидетельствует о том, что гипофункция NMDAR может привести к вторичной дофаминергической дисрегуляции (13–15).Отдельные психические эпизоды также могут быть обнаружены у пациентов с положительными антителами к NMDAR с распространенностью ~ 4% либо в начале заболевания, либо при рецидиве (16, 17). И у пациентов с изолированными психическими симптомами или более легкими проявлениями не обязательно прогрессирует до более тяжелой мультисимптомной стадии, несмотря на длительные периоды без лечения (17).

Недавно в нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между анти-NMDAR-антителами и четко определенными психическими расстройствами, такими как шизофрения, большое депрессивное расстройство и пограничное расстройство личности (18–21).Хотя сообщается, что несколько типов сывороточных антител к NMDAR присутствовали у 9,9% пациентов с острым заболеванием, у которых изначально была диагностирована шизофрения (21), профиль подтипа антител у этих пациентов отличался от такового у нешизофренических пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом. и частота положительных антител у этих пациентов была аналогична наблюдаемой в контроле (22–24). Кавай и др. рассмотрели группу пациентов с расстройством настроения и обнаружили, что четыре из 13 пациентов, у которых была получена спинномозговая жидкость, имели положительные антитела против NMDAR.И у всех четырех пациентов в течение клинического курса развились некоторые неврологические симптомы (25). Это исследование представило взаимосвязь между психическими расстройствами (расстройством настроения) и антителами к рецептору NMDA с другой точки зрения. Положительные антитела к рецептору NMDA у пациентов с психическими симптомами обычно указывают на неврологическое заболевание, а не на чисто психическое расстройство, и стратегию лечения также необходимо изменить в соответствии с подчеркнутой этиологией.

В настоящем исследовании мы разделили пациентов на две группы в соответствии с титрами антител и обнаружили, что у пациентов с более высокими титрами антител чаще проявлялись психические симптомы в качестве начальных симптомов и проявлялись более тяжелые клинические проявления. У большего числа пациентов в группе с высоким титром наблюдались депрессивные и кататонические симптомы, и у большего количества пациентов была центральная гиповентиляция, которая может потребовать ИВЛ или трахеотомии. Предыдущие исследования показали, что депрессия и кататония являются наиболее распространенными психическими симптомами у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом (26). Поскольку анти-NMDAR-энцефалит представляет собой аутоиммунное заболевание, опосредованное антителами IgG, тяжесть заболевания тесно связана с титрами антител. Пациенты с улучшением имели параллельное снижение титров сыворотки, тогда как у тех, у кого не было улучшения, сохранялись высокие титры в спинномозговой жидкости и сыворотке (2).

Из клинической практики мы заметили, что у пациентов с более высоким титром может быть более тяжелое клиническое впечатление, особенно у пациентов с кататоническим состоянием/ступором и у пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких. Хотя кататонию обычно приписывают шизофрении, она чаще наблюдается при аффективных расстройствах, соматических и неврологических расстройствах, а анти-NMDAR-энцефалит считается аутоиммунным типом кататонии. (27). Распространенность кататонии оценивается в 10-25% в смешанной популяции стационарных пациентов психиатрических учреждений, однако систематических исследований проявлений кататонии в различных группах пациентов не проводится (28, 29).Было высказано предположение, что кататония возникает в результате нарушения регуляции глутаматного, ГАМК-А и дофаминового путей (30), а кетамин, антагонист рецептора NMDA, вызывает симптомы, подобные кататонии, при введении здоровым субъектам (31, 32). А гиповентиляция может быть результатом нарушения субъединицы NR1 рецептора NMDA (33).

Предыдущие исследования показали, что анти-NMDAR-энцефалит часто дает хороший результат, если соответствующее лечение, такое как иммунотерапия или удаление опухоли, проводится вовремя (3), однако до 45% наших пациентов имели остаточные симптомы, такие как дефицит памяти, нарушения речи и особенно психиатрические симптомы, которые все еще могут влиять на качество жизни этих пациентов.Предполагается, что около 25% пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом остаются с нарушениями памяти, когнитивных функций и моторики (34). Легкие симптомы дефицита, такие как плохое внимание, поведенческая расторможенность и нарушение сна в период восстановления, могут быть связаны с дисфункцией лобных долей (2). Примечательно, что хотя частота депрессивных и кататонических симптомов значительно различалась из-за разного титра антител на ранней стадии течения заболевания, частота остаточных симптомов не имела достоверной разницы между группой с низким титром и группой с высоким титром, что предполагает относительно хорошие результаты лечения, несмотря на прежние тяжелые симптомы, представленные в группе с высоким титром.

Хотя было предложено, чтобы иммунотерапия была стратегией лечения первой линии пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, и 79% пациентов могут достичь хорошего результата (3), антипсихотическая терапия все еще может быть имплантирована из-за выраженных психиатрических симптомов, и у небольшой части пациентов были только психиатрические симптомы (17). На сегодняшний день многие исследования, в которых рассматривались алгоритмы лечения энцефалита против NMDR, были сосредоточены на иммунотерапии, и лишь в нескольких отчетах рассматривалось лечение психических проявлений заболевания (27, 35). Конкретных руководств по лечению психических симптомов в этой ситуации не существует. Наши результаты показали, что 89 пациентам (82%) были назначены лекарства, чтобы контролировать выраженные психиатрические симптомы. В предыдущих отчетах предполагалось, что ЭСТ может помочь стабилизировать психические симптомы у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом (27). Но некоторые предположили, что использование сильно седативных препаратов, таких как кветиапин, хлорпромазин, вальпроевая кислота и бензодиазепины; сильнодействующие нейролептики, такие как галоперидол, могут усугублять двигательные симптомы у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом (36).Поскольку всем нашим пациентам были назначены антипсихиатрические препараты в качестве дополнительной терапии к иммунотерапии, а категории и дозы препаратов слишком различны, трудно дополнительно подтвердить, действительно ли эти антипсихиатрические препараты эффективны или нет. . Необходимы дальнейшие исследования для анализа основных механизмов и эффективности антипсихиатрических препаратов у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, и, если они эффективны, также требуется стандартный алгоритм лечения.

Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. Учитывая ретроспективный характер этого исследования, возможна систематическая ошибка отбора. Все пациенты были набраны из отделения неврологии, поэтому некоторые пациенты, у которых проявлялись только психиатрические симптомы, могут быть недооценены, а оценка некоторых психиатрических симптомов может быть недостаточной. Распространенность дефицита памяти также может быть недооценена, поскольку пациенты с тяжелыми психозами или когнитивными расстройствами на ранней стадии заболевания не могут быть обследованы.Между тем, психиатрические симптомы оценивались при первом поступлении и в течение клинического курса (когда пациенты могут сотрудничать) в настоящем исследовании, поэтому момент времени оценки у каждого пациента может быть разным.

В заключение, психиатрические симптомы являются наиболее распространенными клиническими характеристиками пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом. У пациентов с более высокими титрами антител чаще проявлялись психические симптомы в качестве начального симптома и проявлялись более тяжелые клинические проявления. Скрининг анти-NMDAR-антител крайне важен для пациентов, у которых проявляются психические симптомы с другими неврологическими симптомами или без них.

Заявление о доступности данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью/дополнительный материал.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Это исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Сычуаньского университета. Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном/ближайшим родственником участников.

Вклад авторов

WW написал основную рукопись, проанализировал данные, составил таблицы 1, 2 и рисунок 1. WW, LZ, X-SC и LH собрали данные. DZ и J-ML выступили с основными идеями, возглавили исследовательскую группу и организовали работу всех авторов. Все авторы рассмотрели рукопись.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (гранты № 81571272 и 81801285). Эти два фонда поддерживали исследования, связанные с энцефалитом и эпилепсией.Средства (Грант № 81571272) пойдут на оплату платы за публикацию в открытом доступе.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим всех испытуемых, принявших участие в этом исследовании.

Ссылки

1. Далмау Дж., Ланкастер Э., Мартинес-Эрнандес Э., Розенфельд М.Р., Балис-Гордон Р.Клинический опыт и лабораторные исследования у больных анти-NMDAR-энцефалитом. Ланцет Нейрол. (2011) 10:63–74. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70253-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит: серия случаев и анализ эффектов антител. Ланцет Нейрол . (2008) 7:1091–8. дои: 10.1016/S1474-4422(08)70224-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3.Титулар М.Дж., Маккракен Л., Габилондо И., Арманге Т., Глейзер С., Иизука Т. и др. Лечение и прогностические факторы долгосрочного исхода у пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом: обсервационное когортное исследование. Ланцет Нейрол . (2013) 12:157–65. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70310-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Поллак Т.А., МакКормак Р., Пикман М., Николсон Т.Р., Дэвид А.С. Распространенность [скорректированных] антител против рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) у пациентов с шизофренией и родственными психозами: систематический обзор и метаанализ. Психомед. (2014) 44:2475–87. дои: 10.1017/S003329171300295X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Wang W, Li JM, Hu FY, Wang R, Hong Z, He L, et al. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит: клинические характеристики, предикторы исхода и пробел в знаниях на юго-западе Китая. Евро J Нейрол . (2016) 23:621–9. doi: 10.1111/en.12911

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al.Клинический подход к диагностике аутоиммунного энцефалита. Ланцет Нейрол . (2016) 15:391–404. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Лим Дж.А., Ли С.Т., Юнг К.Х., Ким С., Шин Дж.В., Мун Дж. и др. Анти-N-метил-d-аспартатный рецепторный энцефалит в Корее: клинические особенности, лечение и исход. Дж Клин Нейрол . (2014) 10:157–61. doi: 10.3988/jcn.2014.10.2.157

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10.van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Межнаблюдательное соглашение об оценке инвалидности у пациентов, перенесших инсульт. Ход . (1988) 19:604–7. doi: 10.1161/01.STR.19.5.604

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Corlett PR, Honey GD, Krystal JH, Fletcher PC. Глутаматергические модельные психозы: ошибка предсказания, обучение и вывод. Нейропсихофармакология. (2011) 36: 294–315. doi: 10.1038/npp.2010.163

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Джавитт, округ Колумбия. Глутамат и шизофрения: фенциклидин, N-метил-D-аспартатные рецепторы и дофамин-глутаматные взаимодействия. Int Rev Нейробиол . (2007) 78:69–108. doi: 10.1016/S0074-7742(06)78003-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Цуцуи К., Канбаяши Т., Танака К., Боку С., Ито В., Токунага Дж. и др. Антитело к NMDA-рецептору выявляют при энцефалите, шизофрении и нарколепсии с психотическими чертами. BMC Психиатрия . (2012) 12:37. дои: 10.1186/1471-244X-12-37

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Kayser MS, Titulaer MJ, Gresa-Arribas N, Dalmau J. Частота и характеристики изолированных психических эпизодов при анти-N-метил-d-аспартатном рецепторном энцефалите. JAMA Нейрол . (2013) 70:1133–9. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.3216

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Занди М.С., Ирани С.Р., Ланг Б., Уотерс П., Джонс П.Б., Маккенна П. и соавт.Соответствующие заболеванию аутоантитела при первом эпизоде ​​шизофрении. Дж Нейрол. (2011) 258:686–8. doi: 10.1007/s00415-010-5788-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Роудс Дж., Гирджис Х., Макнайт С., Дюшемин А.М. Отсутствие аутоантител к рецептору NMDA в сыворотке крови больных шизофренией. Шизофр Рез . (2011) 129:213–4. doi: 10.1016/j.schres.2010.12.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Масдеу Дж. К., Гонсалес-Пинто А., Матуте С., Руис Де Асуа С., Паломино А., Де Леон Дж. и др. Сывороточные антитела IgG против субъединицы NR1 рецептора NMDA не обнаруживаются при шизофрении. Am J Психиатрия. (2012) 169:1120–1. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12050646

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

21. Steiner J, Walter M, Glanz W, Sarnyai Z, Bernstein HG, Vielhaber S, et al. Повышенная распространенность различных антител к глутаматному рецептору N-метил-D-аспартата у пациентов с первоначальным диагнозом шизофрении. JAMA Психиатрия . (2013) 70:271. doi: 10.1001/2013.jamapsychiatry.86

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Hammer C, Stepniak B, Schneider A, Papiol S, Tantra M, Begemann M, et al. Актуальность циркулирующих аутоантител против рецептора NMDA при нервно-психических заболеваниях зависит от целостности гематоэнцефалического барьера. Мол Психиатрия . (2014) 19:1143–9. doi: 10.1038/mp.2013.110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23.Steiner J, Teegen B, Schiltz K, Bernstein HG, Stoecker W, Bogerts B. Преобладание аутоантител к N-метил-D-аспартатному рецептору в периферической крови: повторное посещение здоровых контрольных образцов. JAMA Психиатрия . (2014) 71:838–9. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.469

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Каваи Х., Такаки М., Сакамото С., Сибата Т., Цучида А., Йошимура Б. и др. Антитело против NMDA-рецептора в начальной диагностике расстройства настроения. Евро Нейропсихофармакол . (2019) 29:1041–50. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.07.137

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Kruse JL, Lapid MI, Lennon VA, Klein CJ, Toole OO, Pittock SJ, et al. Психиатрический аутоиммунитет: рецептор N-метил-D-аспартата IgG и выше. Психосоматика . (2015) 56: 227–41. doi: 10.1016/j.psym.2015.01.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Гровер С., Чакрабарти С., Гормод Д., Агарвал М., Шарма А., Авастхи А.Кататония у стационарных больных с психическими расстройствами: сравнение шизофрении и расстройств настроения. Рез. психиатрии. (2015) 229:919–25. doi: 10.1016/j.psychres.2015.07.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Gouzoulis-Mayfrank E, Heekeren K, Neukirch A, Stoll M, Stock C, Obradovic M, et al. Психологические эффекты (S)-кетамина и N,N-диметилтриптамина (ДМТ): двойное слепое перекрестное исследование на здоровых добровольцах. Фармакопсихиатрия. (2005) 38:301–1. doi: 10.1055/s-2005-916185

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Форрест Д., Юзаки М., Соарес Х.Д., Нг Л., Лук Д.К., Шэн М. и др. Направленное разрушение гена рецептора 1 NMDA отменяет ответ NMDA и приводит к неонатальной смерти. Нейрон . (1994) 13:325–38. дои: 10.1016/0896-6273(94)-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ, Lai M, Zhou L, Tsou R, et al.Клеточные и синаптические механизмы анти-NMDA-рецепторного энцефалита. J Неврологи. (2010) 30:5866–75. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0167-10.2010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Киани Р., Лоуден М., Имс П., Кричли П., Бхаумик С., Одедра С. и соавт. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит с кататонией и злокачественным нейролептическим синдромом у пациентов с умственной отсталостью и аутизмом. BJPsych Bull. (2015) 39:32–5. дои: 10.1192/пб.бп.112.041954

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит – обзор

Анти-

N -метил-D-аспартатный рецепторный энцефалит

При этом заболевании антитела иммуноглобулина G нацелены на субъединицу GluN1 рецептора NMDA. Точная частота этого заболевания неизвестна, но оно считается второй по частоте причиной аутоиммунного энцефалита после острого диссеминированного энцефаломиелита у детей и подростков.В целом заболевание преобладает у женщин (80%), хотя у пациентов моложе 12 лет частота встречаемости мужчин выше (40%). Возникающий в результате синдром очень предсказуем и обычно развивается поэтапно. У подростков и молодых взрослых расстройство обычно проявляется выраженными психическими проявлениями, которые могут включать быстро прогрессирующую тревогу, ажитацию, бредовые мысли, странное поведение, лабильный аффект, расстройства настроения (манию), кататонические черты, дефицит памяти, распад речи, агрессию и бессонница или другие нарушения сна.Во многих случаях этим симптомам предшествовали несколько дней продромальной головной боли, лихорадки или симптомов, подобных вирусной инфекции. Пациентам часто ошибочно ставят диагноз впервые возникший психоз или первичное психическое расстройство. Однако через несколько дней или недель появляются дополнительные симптомы, включая снижение уровня сознания, судороги (включая эпилептический статус), дискинезии конечностей или ротовой полости, хореоатетоидные движения и вегетативную нестабильность, которая обычно включает тахикардию, брадикардию, колебания артериального давления, гиповентиляция, гипертермия и слюнотечение. В редких случаях возникают брадикардия и сердечные паузы, иногда требующие кратковременного использования кардиостимулятора. Расстройство также встречается у детей ясельного возраста и младенцев (самому молодому пациенту, выявленному на сегодняшний день, было 2 месяца), и хотя эволюция синдрома аналогична таковой у взрослых, у молодых пациентов чаще проявляются судороги и двигательные расстройства. Из-за возраста больных могут быть упущены психиатрически-поведенческие особенности. В этой молодой возрастной группе поведенческие изменения включают раздражительность, новые приступы гнева, возбуждение, агрессию, снижение речи, мутизм и аутистическую регрессию.Кроме того, по сравнению со взрослыми у некоторых детей также развиваются мозжечковая атаксия и гемипарез; напротив, у детей вегетативная дисфункция обычно протекает легче и менее тяжело.

Исследования МРТ головного мозга являются аномальными примерно у 35% пациентов, обычно обнаруживая неспецифические корковые и подкорковые аномалии сигнала восстановления Т2-ослабленной инверсии (FLAIR), иногда с преходящим корковым или менингеальным усилением; могут возникать неспецифические аномалии белого вещества. Однако если преобладают изменения белого вещества, следует заподозрить перекрывающийся синдром (рис.616.6 и 616.7). Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) первоначально имеет отклонения примерно у 80% пациентов, показывая умеренный лимфоцитарный плеоцитоз и, реже, повышенный синтез белка и олигоклональные полосы. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) является аномальной практически у всех пациентов и обычно показывает фокальную или диффузную медленную активность в дельта- и тета-диапазонах, которая не коррелирует с патологическими движениями. Кроме того, у многих пациентов развивается эпилептическая активность, требующая видеоконтроля для адекватного клинического ведения.Характерный паттерн ЭЭГ, называемый экстремальной дельта-щеткой, характеризующийся бета-дельта-комплексами, встречается у 30% взрослых и описан у детей (рис. 6–16.8).

Аутоиммунный энцефалит: предлагаемые передовые практические рекомендации по диагностике и лечению неотложных состояний

Введение

Аутоиммунный энцефалит (АЭ) включает группу неинфекционных иммуноопосредованных воспалительных заболеваний паренхимы головного мозга, часто вовлекающих корковое или глубокое серое вещество с или без вовлечения белого вещества, мозговых оболочек или спинного мозга. 1–4 Первоначальное описание АЕ было основано на паранеопластических состояниях, связанных с антителами против внутриклеточных онконейрональных антигенов, таких как ANNA-1/анти-Hu.5 6 Эти «классические» антитела непатогенны, но представляют собой маркеры Т-клеточно-опосредованного иммунитета. против новообразования с вторичной реакцией против нервной системы. В последние годы было распознано все большее количество антител, нацеленных на нейрональные поверхности или синаптические антигены, такие как антитело к рецептору N-метил-D-аспартата (NMDAR) и антитело, инактивированное лейцин-рихглиомой (LGI1).1 Было показано, что большинство этих поверхностных антител, вероятно, являются патогенными и, как считается, опосредуют более чувствительные к иммунотерапии формы НЯ и имеют меньшую связь с опухолями. Определенные типы энцефалита могут возникать на фоне антител к олигодендроцитам (например, против миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (MOG) стволового энцефалита) или астроцитов (например, против аквапорина-4 (AQP4) диэнцефального энцефалита, против глиального фибриллярного кислого белка ( GFAP) менингоэнцефалит). Кроме того, у некоторых пациентов с НЯ отсутствуют какие-либо идентифицируемые антитела (серонегативные), представляющие категорию заболевания с новыми, еще не идентифицированными антителами или заболеванием, опосредованным Т-клетками.Дополнительное онлайн-приложение S1 содержит список коммерчески доступных нейрональных аутоантител (NAA).

Недавние эпидемиологические исследования показывают, что АЭ, возможно, так же распространен, как и инфекционный энцефалит, с оценочной частотой распространенности 13,7/100 000,7. Быстро расширяющиеся знания о новых антителах и связанных с ними синдромах создали новую и растущую область аутоиммунной неврологии.8 Однако, достижения на лабораторном столе не сопровождались успехами в клинической практике, что привело к большому пробелу в знаниях и множеству оставшихся без ответа вопросов, касающихся острого и долгосрочного лечения НЯ.Неоднородность проявлений НЯ и результатов дополнительных исследований препятствует проведению крупномасштабных клинических испытаний и ограничивает качество доказательств, лежащих в основе лечения НЯ.

Целью данной статьи является оценка имеющихся данных для каждого этапа лечения НЯ и предоставление экспертного заключения в случае отсутствия данных. Хотя время обработки коммерческих панелей NAA может улучшиться в ближайшем будущем, в настоящее время эти результаты часто недоступны во время ранней оценки и управления.Более того, современные коммерческие панели NAA по своей природе ограничены в своей способности диагностировать НЯ, учитывая постоянно растущее число идентифицированных антител и вероятность патогенеза, опосредованного Т-клетками в некоторых случаях. Следовательно, клиницисты должны первоначально рассматривать НЯ как клиническую единицу при принятии решения об исследованиях и лечении.1 Долгосрочное лечение может быть изменено в соответствии с выявленным типом антител, если таковые имеются. Таким образом, цель этой статьи состоит в том, чтобы подчеркнуть практическое острое и долгосрочное лечение НЯ как широкой категории, а не фокусироваться на отдельных синдромах антител. Еще одна важная цель – представить практику опытных клиницистов из разных клинических и географических областей.

Методы

Основные авторы из Сети клиницистов Альянса аутоиммунного энцефалита (AEACN) разработали первый вариант этого документа (HA, JCP, SI, RCD, EPF, PG, AJ, YL, AR-G, IR, SJP и MJT). ). AEACN состоит из самоидентифицированных клиницистов, проявляющих интерес и клинический опыт в лечении НЯ, перечисленных AE Alliance, некоммерческой организацией, основанной пациентами с НЯ и их семьями для создания поддерживающего сообщества для пациентов и лиц, осуществляющих уход, расширения клинического сотрудничества и облегчения Научные исследования АЭ.AEACN включает многопрофильную международную группу взрослых и детских неврологов, ревматологов, психиатров, нейропсихологов и других специалистов с реальным опытом лечения НЯ. Авторы первого проекта проанализировали доступную литературу, чтобы собрать существующие доказательства для каждого шага в лечении НЯ. В тех случаях, когда доказательства отсутствовали или вызывали споры, всем членам AEACN рассылался электронный опрос для получения индивидуальных ответов. Вопросы опроса были стратегически спланированы таким образом, чтобы рассмотреть начальное лечение, дальнейшее лечение и, наконец, долгосрочное ведение.После добавления результатов опроса в рукопись обновленная версия была разослана всем участвующим членам AEACN для редактирования и дальнейших предложений.

Результаты опроса

Опрос был распространен среди 147 клинических сотрудников. Ответили шестьдесят восемь (46%) участников, включая основных авторов. Наиболее представленной специальностью/подспециальностью респондентов была нейроиммунология (66%), за ней следовала общая неврология (21%), детская неврология (16%), эпилепсия (9%), поведенческая/когнитивная неврология (6%), госпитальная неврология. нейрогоспиталист (6%), нервно-мышечная неврология (6%), детская ревматология (6%), нейрореанимация (4%), психиатрия (4%), двигательные расстройства (3%), общая педиатрия (3%) и один специалист ( 1.5%) каждый из следующих: вегетативные расстройства, взрослая ревматология и педиатрическая реанимация. Двадцать пять членов (37%) указали более одной специальности.

Участвовали клиницисты из 17 стран, включая США (69%), Бразилию (4%), Канаду (3%), Китай (3%), Испанию (3%), Аргентину, Австралию, Индонезию, Израиль, Италию, Нидерланды , Филиппины, Сингапур, Южная Корея, Швейцария, Турция и Великобритания (страны перечислены в порядке убывания количества респондентов и в алфавитном порядке, если количество респондентов равно).Из общего числа участвующих членов 88% практиковали в академических высших справочных центрах, а 76% принимали активное участие в клинических исследованиях НЯ или научных публикациях. Участвующие члены указали личный клинический опыт в среднем на 7,3 подтипа НЯ (диапазон 1–13 подтипов, в среднем 8 подтипов). В общей сложности 9% участвующих членов были связаны с референтными нейроиммунологическими лабораториями с возможностями тестирования NAA. Результаты отдельных вопросов анкеты представлены в соответствующих разделах управления ОВ.Окончательный проект был одобрен всеми участвующими членами AEACN после четырех раундов пересмотра. Документ был направлен на то, чтобы ответить на заранее определенные клинические вопросы, как подробно описано ниже.

Заявление о доступности данных

Результаты опроса частично обобщены на рисунке 1, а подробные ответы на все вопросы опроса опубликованы в виде дополнительного онлайн-документа 2.

Рисунок 1

Результаты опроса AEACN для неотложной и промежуточной терапии. АЕ, аутоиммунный энцефалит; AEACN, Сеть клиницистов Альянса аутоиммунного энцефалита; ВВМП, метилпреднизолон внутривенно; IVg, внутривенный Ig; ПЛЕКС, плазмаферез.

Раздел 1: диагностика НЯ

Когда клинически заподозрить НЯ?

Подробный сбор анамнеза и обследование — первый и самый важный шаг в диагностике НЯ. Иммунная реакция при НЯ часто приводит к острым или подострым проявлениям продолжительностью менее 3 месяцев.1 Хронические проявления наблюдаются только при некоторых из этих состояний, особенно при LGI1, контактин-ассоциированном белке 2 (CASPR2), дипептидилпептидазоподобном белке. 6 (DPPX) и энцефалит антител к глутаминовой кислоте декарбоксилазе 65 (GAD65), и в противном случае должно вызвать подозрение на нейродегенеративное заболевание или другую этиологию.9 Аналогичным образом, сверхострые проявления также нетипичны, и в этих случаях следует учитывать сосудистую этиологию. Рецидивирующее течение может указывать на аутоиммунную этиологию, но в отличие от типичного рецидивирующе-ремиттирующего течения рассеянного склероза и системных воспалительных заболеваний, рецидивы НЯ редки и часто являются результатом недостаточного лечения или быстрого прерывания иммунотерапии. Монофазное течение чаще встречается при идиопатическом НЯ, в то время как прогрессирующее течение может наблюдаться при некоторых паранеопластических синдромах, особенно при паранеопластической дегенерации мозжечка, которая имеет тенденцию к плато после лечения рака.Пациенты с известным раком или лица с повышенным риском рака (курильщики, пожилые люди и пациенты с быстрой непреднамеренной потерей веса) склонны к паранеопластическим НЯ, в то время как пациенты с другими аутоиммунными заболеваниями в личном или семейном анамнезе подвержены повышенному риску идиопатических НЯ. 10 Обычно предшествующая вирусная инфекция, лихорадка или вирусоподобный продромальный период.11 НЯ может быть вызвано энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса (ВПГ), или некоторыми иммуномодулирующими препаратами, такими как ингибиторы TNFα и ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) — последние могут вызывают ускоренную форму паранеопластического энцефалита у больных с распространенным раком.1 12 В таблице 1 показаны практические концепции классификации в AE.

Таблица 1

Предлагаемые концепции классификации аутоиммунного энцефалита

Иммунная реакция при АЭ обычно носит диффузный характер, что приводит к мультифокальному воспалению головного мозга и иногда к дополнительному вовлечению мозговых оболочек, спинного мозга и/или периферической нервной системы.3 6 Это диффузное воспаление может или может не обнаруживаться при вспомогательном тестировании, но обычно приводит к полисиндромному проявлению, которое является клиническим признаком НЯ.Хотя некоторые антитела были связаны со стереотипными симптомами (например, оромандибулярная дискинезия, когнитивные/поведенческие изменения, а также речевая и вегетативная дисфункция при энцефалите с антителами к NMDAR, фациоплечевые дистонические судороги при энцефалите с антителами к LGI1 и т. антитела и все формы AE.1 11 Симптомы варьируются в зависимости от анатомической локализации воспаления, и существует несколько категорий клинико-анатомических синдромов при AE, как показано в таблице 2.

Таблица 2

Анатомо-клинические синдромы аутоиммунного энцефалита

Какие исследования следует назначить при подозрении на НЯ?

После клинического подозрения на НЯ необходимо детальное обследование для подтверждения диагноза и исключения конкурирующих возможностей, таких как инфекционный энцефалит или системные/метаболические причины. В большинстве случаев обследование начинается с визуализации головного мозга и анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Алгоритм диагностики соответствует структуре, представленной на рис. 2 и подробно описанной ниже:

Цель 1: подтверждение наличия очаговой или многоочаговой аномалии головного мозга, указывающей на энцефалит

Рисунок 2

Алгоритм диагностики аутоиммунного энцефалита.*ЭЭГ может подтвердить фокальную или мультифокальную аномалию головного мозга и исключить субклинические припадки. **Помимо нейрональных аутоантител, спинномозговую жидкость следует исследовать на инфекции, маркеры воспаления (индекс IgG и олигоклональные полосы) и, в некоторых случаях, на цитологию. ***Помимо нейрональных аутоантител, дифференциальный диагноз, созданный на основе результатов МРТ, поможет определить, какие анализы крови отправить. **** В большинстве случаев общий скрининг новообразований начинается с КТ, затем добавляются другие методы скрининга, пока новообразование не будет обнаружено или в конечном итоге исключено.Если клиническая картина с высокой вероятностью указывает на специфическое новообразование, может быть применен целенаправленный подход к скринингу (например, начиная с УЗИ органов малого таза, если клиническая картина указывает на наличие анти-NMDAR-энцефалита). АЕ, аутоиммунный энцефалит; ЭЭГ, электроэнцефалограмма; МРТ WWO, МРТ с контрастом или без него; ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография.

МРТ головного мозга

В дополнение к исключению альтернативных диагнозов стандартная МРТ головного мозга с контрастом может показать изменения, соответствующие одному или нескольким анатомическим синдромам НЯ (таблица 1 и рисунок 3). В соответствии с клиническими критериями НЯ 2016 г., разработанными Граусом и соавт. , наличие двустороннего лимбического энцефалита является единственным признаком МРТ, достаточным для диагностики определенного НЯ в правильных клинических условиях (например, при отрицательных исследованиях вируса ЦСЖ) даже при отсутствии NAA.1 Все другие МРТ-паттерны (корковая/подкорковая, полосатая, диэнцефальная, стволовая, энцефаломиелит и менингоэнцефалит) могут свидетельствовать о возможном или вероятном НЯ, если только панель NAA не дает положительного результата на клинически значимые антитела. у нескольких пациентов, в то время как интенсивное усиливающееся поражение маловероятно при НЯ.3 9 Редкие результаты включают фокальную или обширную демиелинизацию, менингеальное усиление и редко корковое ограничение диффузии (часто связанное со вторичными судорогами). МРТ головного мозга также может быть нормальным. У пациентов с исходно отрицательным результатом МРТ через несколько дней на повторном МРТ могут появиться изменения, указывающие на НЯ. Следует избегать приема гадолиния во время беременности. В табл. 3 представлены основные дифференциальные диагнозы для каждого из анатомических синдромов АЭ.

Таблица 3

Дифференциальная диагностика анатомических синдромов аутоиммунного энцефалита и предлагаемые дополнительные исследования

Рисунок 3

Анатомические подтипы аутоиммунного энцефалита.(A) лимбический энцефалит, (B) корковый/подкорковый энцефалит, (C) полосатый энцефалит, (D) диэнцефальный энцефалит, (E) стволовой энцефалит (стрелка), (F) менингоэнцефалит (стрелка).

Важно отметить, что МРТ головного мозга может также помочь исключить альтернативные диагнозы, такие как острый инсульт, новообразование или болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), хотя изменения на МРТ при АЭ иногда могут имитировать некоторые из этих состояний. Одностороннее и, в меньшей степени, двустороннее воспаление мезиальной и немезиальной височной доли, а также орбитофронтальной коры на последовательностях FLAIR или DWI поддерживает герпетический энцефалит на фоне АЭ. 13 Паренхиматозное кровотечение на последовательности градиентного эха чаще встречается при герпетическом энцефалите, чем АЭ, хотя это различие не достигло статистической значимости в одном недостаточно мощном исследовании, сравнивавшем два типа энцефалита.14

При некоторых родственных иммуноопосредованных состояниях диагноз можно поставить на основании типичных МРТ-картин, таких как радиальное периваскулярное усиление при аутоиммунной GFAP-астроцитопатии и точечное усиление ствола/мозжечка при хроническом лимфоцитарном воспалении с периваскулярным усилением моста, реагирующим на стероиды (CLIPPERS).15 16

Электроэнцефалограмма

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) обычно выполняется у пациентов с подозрением на НЯ для исключения субклинического эпилептического статуса у пациентов с энцефалопатией или для мониторинга ответа на лечение у пациентов с судорогами. НЯ является основной причиной нового начала рефрактерного эпилептического статуса (NORSE), который может быть судорожным или несудорожным. 17 ЭЭГ также может предоставить доказательства фокальной или мультифокальной аномалии головного мозга, когда МРТ отрицательный, что подтверждает наличие энцефалита над метаболической энцефалопатией.1 Выводы, указывающие на НЯ, включают фокальное замедление/приступы, латеральные периодические разряды и/или чрезмерную дельта-щетку, которая иногда наблюдается при энцефалите с антителами к NMDAR. ЭЭГ, в том числе с классическими лицеплечевыми дистоническими припадками (ФБДС).19, 20 Хотя нормальная ЭЭГ не исключает НЯ, она может подтвердить наличие первичных психических расстройств при обследовании пациентов с изолированными новыми психическими симптомами.ЭЭГ также может помочь отличить АЭ от БКЯ.

Позитронно-эмиссионная томография головного мозга с фтордезоксиглюкозой

В случае отрицательного результата МРТ головного мозга и клинической неопределенности, несмотря на высокое подозрение на НЯ, проведение позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) может подтвердить очаговую или мультифокальную аномалию головного мозга в правильных клинических условиях. .21 Он также может заменить МРТ, когда МРТ противопоказана. В серии случаев ФДГ-ПЭТ головного мозга была более чувствительна, чем МРТ, и могла выявить аномалии головного мозга на более ранней стадии заболевания.22 Двусторонний височный гиперметаболизм (при серопозитивном или серонегативном лимбическом энцефалите) и двусторонний затылочно-теменной гипометаболизм (при энцефалите с антителами к NMDAR) являются одними из наиболее распространенных наблюдаемых паттернов и могут оказаться полезными биомаркерами для специфических синдромов. Важно отметить, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше дифференцировать метаболические паттерны АЭ от нейродегенеративных и нейроинфекционных синдромов. Кроме того, иммунодепрессанты, анестетики и противосудорожные препараты, обычно назначаемые пациентам с НЯ, также могут изменять метаболизм коры головного мозга.Судороги также могут вызывать гиперметаболические изменения на ФДГ-ПЭТ. Отсутствие специфичности и ограниченная доступность ФДГ-ПЭТ являются препятствиями на пути широкого использования этого метода в диагностике АЭ.

Цель 2: подтверждение аутоиммунной воспалительной этиологии и исключение других возможностей

После оценки фокальной или мультифокальной аномалии головного мозга с помощью МРТ или других исследований показаны дополнительные исследования для подтверждения НЯ и исключения других возможностей. При тестировании можно руководствоваться клинико-анатомическим синдромом, чтобы сузить объем исследований, как показано в таблице 3.

Анализ спинномозговой жидкости

Это наиболее важный тест в оценке НЯ и обычно является вторым этапом обследования после МРТ головного мозга. Независимо от результатов МРТ всем пациентам с подозрением на энцефалит требуется люмбальная пункция (ЛП), если нет существенных противопоказаний (например, риск грыжи при визуализации головного мозга). В некоторых случаях воспалительный ликвор может быть единственной аномалией, обнаруживаемой при первоначальном тестировании, и служить единственным показанием к эмпирической иммунотерапии после исключения инфекции. Если своевременная МРТ головного мозга невозможна из-за возбуждения пациента или отсутствия доступа, клиницисты должны приступить к ЛП после скрининговой КТ головы, чтобы не откладывать иммунотерапию. Анализ спинномозговой жидкости должен включать подсчет и дифференциацию клеток, белок, глюкозу, соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости и сыворотке, коэффициент альбумина, индекс IgG и скорость синтеза, олигоклональные полосы, широкие вирусные исследования, включая ПЦР HSV1/2 и вирус ветряной оспы (VZV) ПЦР и IgG/ IgM, бактериальные/грибковые культуры при необходимости, цитология, проточная цитометрия, панель NAA (например, панель аутоиммунной энцефалопатии/энцефалита и т. д.) и, в некоторых случаях, панель прионных расстройств (предпочтительно RTQuIC, если она доступна).Обычные признаки ЦСЖ при НЯ включают лимфоцитарный плеоцитоз от легкой до умеренной степени (обычно 20–200 клеток, но может достигать 900 клеток при наличии некоторых антител), гиперпротеиноррахию и, в некоторых случаях, повышенный индекс IgG и/или скорость синтеза IgG и положительный интратекальный олигоклональный анализ. полосы (не совпадают в сыворотке).1, 23 Эти находки при отрицательных инфекционных и цитологических исследованиях подтверждают иммуноопосредованную этиологию, но не позволяют дифференцировать АЭ от других иммуноопосредованных состояний (например, нейросаркоидоза), поэтому клиническая корреляция всегда необходима.У многих пациентов необходимо тестирование NAA как в спинномозговой жидкости, так и в сыворотке, поскольку обнаружение в спинномозговой жидкости более чувствительно к некоторым антителам (например, антителам NMDAR и GFAP), тогда как сыворотка более чувствительна к другим антителам (например, к онконейрональным антителам, антителам LGI1 и AQP4). 1 Если клиническая картина с большой вероятностью указывает на наличие антител с более высокой чувствительностью сыворотки (например, FBDS указывает на энцефалит, связанный с антителами к LGI1), то может быть разумным избегать тестирования ЦСЖ в клинических ситуациях, когда забор ЦСЖ затруднен.Хотя симптоматика может указать, какие нейрональные антитела (или панели антител) следует тестировать у некоторых пациентов, может быть наиболее практичным отправить наиболее полную панель, особенно у пациентов с менее выраженными проявлениями. Это связано с тем, что существует значительное синдромальное перекрытие между большинством этих антител, а также потому, что у одного и того же пациента может сосуществовать более одного антитела. Примечательно, что рутинные исследования ЦСЖ могут быть нормальными у некоторых пациентов с НЯ, и это не исключает диагноз, когда другие параметры соответствуют АЕ; поэтому тестирование панелей NAA рекомендуется в случае сильного клинического подозрения, даже если спинномозговая жидкость в норме.25

Анализы крови

В дополнение к тестированию NAA в сыворотке часто требуется несколько анализов крови для исключения других конкурирующих этиологий. Выбор теста может основываться на анатомической картине МРТ, как показано в таблице 3, но некоторые тесты могут быть полезны в случае отрицательного результата МРТ, например, антитиреоидные антитела, токсикологический скрининг, аммиак, уровни витамина B 1 /B 12 , ВИЧ, маркеры воспаления, антинуклеарные антитела, экстрагируемые антитела к ядерному антигену, антифосфолипидные и волчаночные антикоагулянтные антитела, иммуноглобулины и метаболические и гормональные панели, когда это необходимо. 1 Мониторинг уровня натрия важен, поскольку гипонатриемия часто встречается при некоторых подтипах НЯ, таких как энцефалит с антителами LGI-1.19 Образцы крови следует собирать до лечения внутривенными иммуноглобулинами или плазмаферезом, чтобы избежать ложноположительных или ложноотрицательных результатов.

Биопсия головного мозга

В большинстве случаев НЯ с нормальной МРТ головного мозга или типичными картинами МРТ (лимбической, полосатой и т. д.) биопсия головного мозга не требуется. В редких случаях может потребоваться биопсия головного мозга при атипичных или объемных поражениях, чтобы исключить неопластические или другие возможности, особенно когда все другие исследования не указывают на аутоиммунитет.1 Патологические изменения при НЯ неспецифичны и включают периваскулярные и паренхиматозные Т- и/или В-клеточные инфильтраты наряду со вторичным глиозом.26

Цель 3: скрининг ассоциированного новообразования

Практически невозможно предсказать, является ли НЯ паранеопластическим или непаранеопластическим, на основании симптомов, поскольку оба подтипа НЯ проявляются одинаково. Таким образом, скрининг рака следует рассматривать у большинства взрослых пациентов с НЯ во время поступления. 24 Если у пациента в анамнезе имеется рак, обычно связанный с паранеопластическими синдромами, то предполагается паранеопластическая этиология, и показан повторный скрининг рака для выявления рецидива или прогрессирования. .У пациентов с раком в анамнезе, обычно не связанным с паранеопластическими неврологическими синдромами (например, базально-клеточным раком кожи, раком предстательной железы), повторный скрининг рака может выявить новую другую опухоль. Наиболее распространенные новообразования, связанные с НЯ, включают мелкоклеточный рак легкого, новообразование тимуса, рак молочной железы, тератому или карциному яичников, тератому или семиному яичка, нейробластому и лимфому. У некоторых пациентов подозрение на ассоциированное новообразование может быть высоким на основании определенных демографических факторы (например, курение в анамнезе или пожилой возраст) или типичная клиническая картина (энцефалит с антителами к NMDAR, связанный с тератомой яичников). Хотя некоторые антитела имеют более сильную связь с раком, чем другие (например, антитела против внутриклеточных антигенов), вовлеченное антитело обычно неизвестно во время первого проявления. Доступны следующие методы скрининга:

КТ грудной клетки, брюшной полости и таза

Начальный скрининг с КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием является разумным подходом, учитывая его более низкую стоимость по сравнению с ФДГ-ПЭТ и поскольку он позволяет получить больше структурных деталей новообразования (при его наличии) для проведения биопсии и дальнейшего хирургического вмешательства, если оно показано.Основным ограничением скрининга на основе КТ является его низкая чувствительность к раннему раку молочной железы и яичек.24 Кроме того, КТ не рекомендуется у детей и беременных женщин; и вообще КТ малого таза не рекомендуется женщинам детородного возраста. Более того, контрастное вещество для КТ может быть противопоказано из-за почечной недостаточности или аллергии на краситель. В этих ситуациях требуются дополнительные или альтернативные средства (например, МРТ) скрининга рака. Однако следует отметить, что краситель на основе йода для КТ относительно безопаснее для беременных женщин по сравнению с красителем на основе гадолиния для МРТ.

Маммография и МРТ молочной железы

Рак молочной железы является частым источником паранеопластических синдромов у женщин, и маммография должна быть выполнена, если первоначальный скрининг КТ отрицателен. на сегодняшний день их регулярные маммограммы вызывают особую озабоченность. Если маммография отрицательна, но подозрение на рак молочной железы велико, то МРТ молочной железы может улучшить чувствительность обнаружения рака.

УЗИ органов малого таза или яичек или МРТ

Взрослые лица молодого и среднего возраста с типичной клинической картиной энцефалита с антителами к NMDAR должны пройти специальный скрининг на наличие тератомы с помощью трансвагинального или трансабдоминального УЗИ органов малого таза (или УЗИ яичек у мужчин). 24 У пациенток с атаксическими проявлениями (подозрение на антитела PCA1/Yo) УЗИ органов малого таза может выявить рак яичников. Точно так же у мужчин с атаксией и другими симптомами ствола мозга (подозревающими антитела к Ма и Келч-подобному белку-11) ультразвуковое исследование яичек может выявить ассоциированное новообразование. МРТ малого таза может быть полезной, если ультразвуковое исследование сомнительно. Опухоли экстраовариальных и экстратестикулярных зародышевых клеток могут быть обнаружены при общем скрининге рака на основе КТ или МРТ.

ФДГ-ПЭТ всего тела

ФДГ-ПЭТ всего тела может быть более чувствительна к ранним новообразованиям, когда первоначальный КТ-скан отрицателен или неубедителен, а подозрение на рак является высоким (например, пожилой пациент-курильщик, классическая паранеопластическая картина).24 Его также можно использовать в качестве инструмента начального скрининга при наличии противопоказаний к КТ высокого разрешения или йодсодержащему контрасту. Страховое покрытие может быть препятствием, и страховщики должны учитывать меньше ограничений на ФДГ-ПЭТ у пациентов с НЯ, учитывая высокую вероятность сосуществующего рака у этих пациентов.

Раздел 2: неотложная терапия

Потребности в отделении интенсивной терапии

Основные показания для госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) по поводу НЯ включают рефрактерный эпилептический статус, тяжелую дисавтономию и нарушение дыхания (например, из-за поражения ствола мозга, ассоциированного нервно-мышечного синдрома или медикаментозного лечения). индуцированная гиповентиляция).28 Для клиницистов ОИТ важно отличать центральную неинфекционную лихорадку, вызванную первичным заболеванием, от инфекционных процессов. Тщательный мониторинг и контроль артериального давления и колебаний частоты сердечных сокращений имеют решающее значение для пациентов с тяжелой дизавтономией. Временный кардиостимулятор может потребоваться пациентам с тяжелой аритмией до тех пор, пока дизавтономия не улучшится. Пациентам с тяжелой гипонатриемией может потребоваться контролируемая медленная коррекция уровня натрия во избежание центрального миелинолиза моста.В большинстве случаев гипонатриемия связана с неадекватной секрецией антидиуретического гормона, и достаточно ограничения жидкости. В редких случаях при массивном воспалении и отеке головного мозга могут быть показаны контроль и коррекция внутричерепного давления. Пациенты с НЯ часто подвергаются высоким дозам седативных средств, противосудорожных препаратов и другой симптоматической терапии, поэтому мониторинг токсичности лекарств в отделении интенсивной терапии является обязательным.

Эмпирическая противомикробная терапия

У многих пациентов с энцефалитом дифференцировать инфекционную и аутоиммунную этиологию до анализа ЦСЖ может быть сложно, поэтому всегда рекомендуется начинать эмпирическую противомикробную терапию с охватом ЦНС до тех пор, пока инфекция не будет исключена.Общепринятой практикой является начало внутривенного введения ацикловира в ЦНС и стандартное покрытие при бактериальном менингите. Антибиотики и ацикловир могут быть позже отменены, если исследования СМЖ на наличие бактерий и ВПГ/ВВО дадут отрицательный результат.

Острая иммунотерапия

Несколько ретроспективных исследований показали, что ранняя и агрессивная иммунотерапия связана с лучшими исходами у пациентов с НЯ. Результаты CSF (количество клеток, глюкоза, вирусная ПЦР, окраска по Граму).Нецелесообразно и потенциально опасно откладывать иммунотерапию до тех пор, пока НЯ не будет подтвержден положительным антителом. Надежных клинических испытаний, сравнивающих различные методы острой иммунотерапии, не проводилось; таким образом, выбор начальной терапии может быть основан на неофициальных данных и факторах, связанных с конкретной синдромальной картиной и сопутствующими заболеваниями, как показано на рисунке 4 и подробно описано ниже:

Рисунок 4

Терапевтический алгоритм для аутоиммунного энцефалита. *Относительные противопоказания к стероидам включают неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет, острую пептическую язву и тяжелые поведенческие симптомы, которые ухудшаются при терапии кортикостероидами. ** Состояния, реагирующие на стероиды, включают фацио-плечевые дистонические судороги, указывающие на энцефалит с антителами к LG1, аутоиммунный энцефалит на фоне ингибиторов иммунных контрольных точек, центральную демиелинизацию, аутоиммунную GFAP-астроцитопатию, хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным усилением моста, реагирующее на стероиды, и стероид-чувствительную энцефалопатию. связанных с аутоиммунным тиреоидитом. *** Высокий риск тромбоэмболии включает пациентов с известным или подозреваемым раком, курением в анамнезе, артериальной гипертензией, диабетом, гиперлипидемией и состояниями гиперкоагуляции.Ат, антитело; АЕ, аутоиммунный энцефалит; Аг, антиген; ВВМП, метилпреднизолон внутривенно; IVg, внутривенный Ig; ИЛ-6: интерлейкин 6; NORSE, впервые возникший рефрактерный эпилептический статус; ПЛЕКС, плазмаферез.

Высокие дозы кортикостероидов

Эмпирическое лечение внутривенным введением метилпреднизолона в дозе 1 г в сутки в течение 3–7 дней является общепринятым разумным подходом для достижения начального иммунодепрессивного и противовоспалительного эффекта у пациентов с НЯ. 1 Это также является предпочтительным подход в проявлениях, которые, как известно, являются специфически чувствительными к кортикостероидам, а именно: демиелинизирующий паттерн на МРТ (предполагающий совпадение НЯ с демиелинизирующими синдромами) или точечное или радиальное усиление (предполагающий CLIPPERS или аутоиммунную астроцитопатию GFAP, соответственно).15, 16 Пациенты с FBDS, указывающим на энцефалит LGI1-антитела, также могут демонстрировать резкий ответ на кортикостероиды. 19 У пациентов с известным или сильно подозреваемым паранеопластическим НЯ, связанным с классическими онконейрональными антителами, считается, что воспаление, в первую очередь опосредованное Т-клетками, вырабатывает кортикостероиды, теоретически, предпочтительный вариант иммуносупрессии по сравнению с внутривенным IG или плазмаферезом (PLEX). Однако паранеопластические состояния, связанные с классическими онконейрональными антителами, часто устойчивы к иммуносупрессии и, как правило, лучше всего реагируют на противораковую терапию. Заметным исключением являются пациенты, у которых на фоне лечения ИКИ развивается ускоренное паранеопластическое НЯ. Эти пациенты могут быть особенно чувствительны к кортикостероидам, учитывая их ингибирующее действие на гиперактивность Т-клеток, которая является патогенным признаком иммунных побочных эффектов, связанных с ИКИ; однако в некоторых случаях может потребоваться терапия второй линии.12

В нашем опросе AEACN 84% респондентов выбрали кортикостероиды отдельно (65%) или в комбинации с другими агентами (19%) для начальной иммунотерапии у пациентов с общими проявлениями НЯ.Аналогичным образом, 74% респондеров выбрали кортикостероиды для начальной иммунотерапии пациентов с FBDS, указывающим на LG1-энцефалит, отдельно (58%) или в комбинации с другими агентами (16%). При энцефалите с антителами к NMDAR кортикостероиды оставались наиболее популярным выбором в исследовании. Тем не менее, этот процент был ниже только у 63% респондентов, выбравших либо отдельно (35%), либо в сочетании с другими агентами (28%), что свидетельствует о большем разнообразии среди специалистов при выборе терапии первой линии у этих пациентов. Аналогичное разнообразие имело место для лечения известных или сильно подозреваемых паранеопластических НЯ; в то время как кортикостероиды оставались наиболее популярным выбором, их выбрали только 48,5% респондентов, отдельно (29%) или в сочетании с другими препаратами (19%) (см. онлайн-дополнительный документ S2).

Одним из теоретических недостатков кортикостероидов при НЯ является их способность вызывать начальное ухудшение поведенческих/психиатрических симптомов, что затрудняет своевременную оценку ответа на лечение, хотя в большинстве случаев кортикостероиды могут фактически улучшить эти симптомы.Использование кортикостероидов также может быть затруднено у пациентов с распространенными сопутствующими заболеваниями, такими как неконтролируемая гипертензия или диабет. Некоторые эксперты рекомендуют избегать кортикостероидов у пациентов с известными неврологическими синдромами, связанными с антителами к GAD65, из-за боязни вызвать диабет 1 типа, но это опасение остается теоретическим без подтверждающих исследований. У пациентов с атипичными или объемными образованиями на МРТ головного мозга, у которых первичная лимфома ЦНС находится на дифференциальном диагнозе, кортикостероиды следует отложить, чтобы не повлиять на результаты патологии, если во время госпитализации рассматривается вопрос о биопсии.Подобные меры предосторожности рекомендуются при дифференциальном диагнозе системного аутоиммунитета, такого как саркоидоз.

Внутривенный Ig

Внутривенный Ig (IVIg) в дозе 2 г/кг в течение 2–5 дней является относительно простым в использовании и своевременным вариантом быстрой иммуномодуляции, когда кортикостероиды противопоказаны или когда клиническая картина указывает на или известно, что он связан с заболеванием, опосредованным антителами (например, вероятный или определенный энцефалит, связанный с NMDAR-антителами).29 ВВИГ может быть более доступным, чем PLEX, в некоторых центрах, и для него не требуется центральная линия.Недавнее рандомизированное слепое исследование показало эффективность ВВИГ по сравнению с плацебо в контроле судорог у небольшого числа пациентов с НЯ, вызванным антителами к LGI1 и антителами к CASPR2. 31 В нашем исследовании AEACN, ВВИГ был наиболее популярным методом экстренной иммунотерапии, если кортикостероиды противопоказаны, выбранным 41% пациентов. респондентов. Кроме того, 40% респондеров указали на выбор ВВИГ отдельно или в комбинации с кортикостероидами и другими иммунотерапевтическими средствами для неотложной терапии, если клиническая картина указывала на энцефалит с антителами к NMDAR.

Недостатком ВВИГ является его связь с повышенным риском тромбоэмболии. Поэтому ВВИГ следует использовать с осторожностью у пациентов с известным или подозреваемым паранеопластическим НЯ или другими факторами риска тромбоза (например, заядлые курильщики и пожилые люди). Кроме того, считается, что этиология паранеопластических НЯ, связанных с антителами к внутриклеточным антигенам, является клеточно-опосредованной, а не антитело-опосредованной, что делает использование ВВИГ в этих условиях потенциально неэффективным. В нашем опросе только 25% респондентов указали на использование ВВИГ при известных или подозреваемых паранеопластических НЯ. Использование ВВИГ может также усугубить сопутствующую гипонатриемию из-за увеличения объема, что потенциально может предрасполагать к отеку мозга и ухудшению психического статуса.32

Плазмаферез

ПЛЕКС (5–10 сеансов через день) — эффективный вариант острой иммуномодуляции, когда кортикостероиды противопоказаны или неэффективны. В небольшом ретроспективном исследовании у пациентов с энцефалитом с антителами к NMDAR, получавших как кортикостероиды, так и PLEX, было лучшее улучшение по модифицированной шкале Рэнкина, чем у пациентов, получавших только кортикостероиды,33 что аналогично результатам при других состояниях, опосредованных антителами, таких как NMOSD.34 PLEX может быть особенно эффективен в случаях НЯ с ассоциированной центральной демиелинизацией или сосуществующим NMOSD. Он обеспечивает потенциально более быструю иммуномодуляцию у пациентов с тяжелыми или фульминантными проявлениями. Он не имеет известных побочных эффектов со стороны психики и не увеличивает риск тромбоэмболии, за исключением внутриутробного тромбоза. Основные ограничения включают повышенный риск кровотечения, изменение объема (что может быть проблематичным у пациентов с нарушением вегетативной нервной системы) и необходимость установки центрального катетера (в некоторых учреждениях) с сопутствующими рисками.Кроме того, он менее подходит для возбужденных пациентов.

Комбинированная терапия первой линии

Если начальная клиническая картина тяжелая (например, энцефалит с антителами к NMDAR, NORSE, тяжелая дизавтономия), клиницисты могут рассмотреть возможность использования комбинированной терапии первой линии с самого начала, несмотря на отсутствие доказательств высокого качества для поддерживать эту практику. В нашем обзоре AEACN комбинированная терапия была вторым наиболее популярным выбором после одних кортикостероидов, если клиническая картина указывала на энцефалит с антителами к NMDAR, выбранный 28% респондеров, и для неуточненного НЯ (19%).Чаще комбинированная терапия проводится последовательно, если нет значимого ответа на начальный препарат (например, добавление IVIg и/или PLEX после завершения кортикостероидов). В опросе 62% респондентов выбрали добавление другого препарата первой линии, если первоначальный препарат был неэффективен, в то время как 26% ​​предпочли перейти непосредственно к препарату второго ряда. Другие варианты, такие как добавление второго раунда или продление срока действия того же агента первой линии, были менее популярны.

Препараты второго ряда

Если нет значимого клинического или рентгенологического ответа на оптимизированную терапию первого ряда через 2–4 недели, добавление препарата второго ряда с быстрым и устойчивым иммунодепрессивным эффектом может улучшить результат.29 Однако точное определение и сроки ответа на лечение четко не определены, и некоторые клиницисты могут случайно выбрать более раннее начало лечения препаратами второй линии. И ритуксимаб, и циклофосфамид использовались в качестве препаратов второй линии для экстренной терапии при НЯ с хорошими результатами [29]. Ритуксимаб менее токсичен, чем циклофосфамид, и поэтому большинство клиницистов предпочитает его, хотя он может быть не столь эффективным при клеточно-опосредованном воспалении, как при в случае антител к внутриклеточным антигенам. Однако, хотя ритуксимаб действует главным образом на В-клетки, он опосредованно подавляет активность Т-клеток, снижая влечение В-клеток к Т-клеткам. В большинстве впервые диагностированных случаев трудно клинически определить, является ли НЯ антителами или клеточно-опосредованными, до того, как будут доступны результаты анализа на антитела. Некоторые подсказки могут помочь клиницисту прийти к предварительной гипотезе об этиологии (например, FBDS или типичное проявление энцефалита с NMDAR-антителами предполагают антитело-опосредованное НЯ, в то время как у пациентов с известным или повышенным риском развития рака более вероятно наличие клеточно-опосредованного НЯ).Основываясь на этих данных, клиницисты могут принять решение об использовании ритуксимаба или циклофосфамида в качестве препаратов второй линии, если результаты анализа на антитела задерживаются или если доступ к тестированию на антитела отсутствует. Общие режимы дозирования ритуксимаба включают 375 мг/м 2 еженедельно в течение 4 недель или две дозы по 1000 мг с интервалом в 2 недели. Обычный режим дозирования циклофосфамида включает 600–1000 мг/м 2 . Несколько серий случаев показали ответ на ингибиторы протеасом, которые блокируют образование плазматических клеток (бортезомиб), ингибирование интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб) или низкие дозы ИЛ-2 у пациентов, которые не реагировали быстро на обычные препараты второй линии. .35–37 Однако данные об этих нетрадиционных спасательных терапиях остаются ограниченными, и необходимы дополнительные исследования для подтверждения их эффективности при рефрактерных НЯ. Клинические испытания окрелизумаба (гуманизированное моноклональное антитело к CD20 с механизмом действия, сходным с ритуксимабом) в настоящее время ведутся, а также проводятся клинические испытания бортезомиба (www.clinicaltrials.gov, по состоянию на 13 апреля 2020 г.).

Когда препарат второго ряда используется в острой ситуации, он также служит промежуточной терапией для предотвращения ранних рецидивов, которые могут произойти при резком прекращении иммуносупрессии. 38 Разрабатываются инструменты прогнозирования и клинической тяжести, чтобы помочь выбрать пациентов, которым будут полезны традиционные и нетрадиционные препараты второй линии, такие как 1-летняя оценка функционального состояния анти-NMDAR-энцефалита и Шкала клинической оценки при аутоиммунном энцефалите.39 40

В опросе AEACN 50% респондентов указали, что они рассмотрят возможность добавления препарата второго ряда в острых случаях только в том случае, если не будет ответа на более чем один препарат первого ряда, 32% указали на добавление препарата второго ряда, если не было ответа на один препарат первой линии, в то время как только 15% указали на использование препарата второй линии в острых условиях у всех пациентов, независимо от ответа на терапию первой линии.Что касается предпочтительного препарата второй линии, то 80% респондеров выбрали ритуксимаб, в то время как только 10% выбрали циклофосфамид в клиническом сценарии с неизвестными антителами и отсутствием клинических указаний на этиологию.

Заключение

В этой первой части рекомендаций по передовой практике мы рассмотрели клиническую картину, диагностическое обследование и неотложное лечение НЯ, руководствуясь опубликованными исследованиями и результатами опроса AEACN, в котором представлены обновленные рекомендации по ведению пациентов с подозрением на НЯ.Вторая часть будет посвящена промежуточной терапии, симптоматическому лечению и поддерживающей иммунотерапии. Обсуждение ограничений будет представлено в конце второй части. Сводка передовых практических рекомендаций по диагностике НЯ и неотложному лечению представлена ​​во вставке 1.

Вставка 1

Сводка передовых практических рекомендаций по неотложной помощи при аутоиммунном энцефалите (АЭ)

  1. Оценить вероятность НЯ по отношению к клиническому состоянию пациента картина.

  2. Выполните МРТ головного мозга и/или ЭЭГ, чтобы выявить фокальные или мультифокальные аномалии головного мозга.

  3. Выполните люмбальную пункцию, чтобы подтвердить этиологию воспаления и исключить инфекционные/опухолевые причины. Тестируйте олигоклональные полосы, индекс IgG, скорость синтеза IgG и нейрональные аутоантитела в спинномозговой жидкости (ЦСЖ).

  4. Отправьте анализы крови, чтобы исключить другие потенциальные причины, руководствуясь нейроанатомическими и клиническими данными. Тест нейрональных аутоантител в сыворотке.

  5. Рассмотрите ФДГ-ПЭТ головного мозга, когда есть сильное клиническое подозрение на НЯ, а другие параклинические исследования неинформативны.

  6. Выполнение скрининга рака с помощью КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием в соответствующих случаях (или МРТ, когда КТ противопоказана или не является предпочтительной). Если результат отрицательный, рассмотрите возможность дальнейшего тестирования с помощью маммографии/МРТ молочной железы, УЗИ органов малого таза и/или ФДГ-ПЭТ всего тела, руководствуясь клинической картиной и конкретными факторами риска развития рака у каждого пациента.

  7. После того, как инфекция будет исключена на основании основных результатов цереброспинальной жидкости (например, количества клеток) и если биопсия первичной лимфомы ЦНС или нейросаркоидоза не рассматривается, начните острую иммунотерапию высокими дозами кортикостероидов (или ВВИГ или PLEX, если стероиды нежелательно или противопоказано).

  8. Если нет клинического, радиологического или электрофизиологического улучшения к концу начального цикла лечения, добавьте IVIG или PLEX. Сначала рассмотрите ВВИГ у возбужденных пациентов и у пациентов с нарушением свертываемости крови.Сначала рассмотрите PLEX у пациентов с тяжелой гипонатриемией, высоким риском тромбоэмболии (или рака) и при наличии сопутствующей демиелинизации головного или спинного мозга.

  9. Рассмотрите возможность начала комбинированной терапии стероидами/ВВИГ или стероидами/плексами с самого начала (а не последовательно) у пациентов с тяжелым начальным проявлением (например, тяжелым проявлением NMDAR-антител, впервые возникшим рефрактерным эпилептическим статусом, тяжелой дизавтономией). , так далее).

  10. Если нет клинического или рентгенологического улучшения через 2–4 недели после завершения комбинированной неотложной терапии, рассмотрите возможность назначения препарата второй линии, когда клинические подозрения высоки и/или присутствуют клинически значимые антитела.

  11. Рассмотрите возможность применения ритуксимаба при известном или весьма подозреваемом антитело-опосредованном аутоиммунитете (например, энцефалите с NMDAR-антителами) и рассмотрите возможность применения циклофосфамида при известном или весьма подозреваемом клеточно-опосредованном аутоиммунитете (например, классический паранеопластический синдром).

  12. Если нет четких объективных или субъективных доказательств улучшения при применении традиционных препаратов второй линии, рассмотрите возможность применения новых подходов, таких как тоцилизумаб или бортезомиб, несмотря на то, что существует лишь минимальное количество доказательств в поддержку их использования.

  13. Начните переходную терапию с постепенного снижения дозы перорального преднизолона или ежемесячного внутривенного введения Ig или внутривенного метилпреднизолона. Избегайте снижения дозы стероидов или применяйте более короткое снижение в неясных случаях с плохим ответом на начальную иммуносупрессивную терапию или когда иммуносупрессия может привести к большему риску, чем польза (например, у пациентов с раком или активной инфекцией).

Заявление об этике

Согласие пациента на публикацию

Не требуется.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Кимберли де Хасет, директора программ Альянса аутоиммунного энцефалита за координацию общения между членами AEACN и за распространение опроса.

Клинический подход к диагностике аутоиммунного энцефалита у детей

Резюме

Цель Аутоиммунный энцефалит (АЭ) является важной и излечимой причиной острого энцефалита. Диагностика АЭ у развивающегося ребенка затруднена из-за совпадения клинических проявлений с другими заболеваниями и сложности изменений нормального поведения. Существующие диагностические критерии НЯ у взрослых требуют модификации для применения к детям, которые отличаются от взрослых своими клиническими проявлениями, параклиническими данными, профилями аутоантител, реакцией на лечение и отдаленными результатами.

Методы Подкомитет Международной рабочей группы по аутоиммунному энцефалиту сотрудничал посредством телеконференций и переписки по электронной почте для рассмотрения педиатрического подхода к НЯ. Подкомитет проанализировал литературу по соответствующим исследованиям НЯ и запросил дополнительные материалы у других опытных клиницистов и исследователей.

Результаты Существующие согласованные критерии НЯ у взрослых были уточнены для использования у детей. Предложены предварительные критерии классификации НЯ у детей и алгоритм, облегчающий раннюю диагностику.Также ведутся дискуссии о том, как отличить НЯ у детей от состояний в рамках дифференциального диагноза.

Выводы Диагностика НЯ основана на сочетании клинического анамнеза, соответствующего педиатрическому НЯ, и вспомогательного диагностического тестирования, которое включает, но не зависит от тестирования на антитела. Предложенные критерии и алгоритм требуют валидации в проспективных педиатрических когортах.

Глоссарий

AE=
аутоиммунный энцефалит;
Caspr2=
белок, подобный контактину 2;
FIRES=
эпилептический синдром, связанный с фебрильной инфекцией;
ГАМК A R=
Рецептор гамма-аминомасляной кислоты А;
GAD65=
декарбоксилаза глутаминовой кислоты 65;
HE=
Энцефалопатия Хашимото;
LGI1=
богатый лейцином белок 1, инактивированный глиомой;
MOG=
миелиновый олигодендроцитный гликопротеин;
NMDAR=
Рецептор N-метил-D-аспартата;
PANDAS=
педиатрические аутоиммунные нервно-психические расстройства, связанные со стрептококковыми инфекциями;
PANS=
педиатрический психоневрологический синдром с острым началом;
VGKCC=
Комплекс потенциалзависимых калиевых каналов

Аутоиммунный энцефалит (АЭ) относится к группе воспалительных заболеваний головного мозга, которые все чаще признаются.У детей с НЯ острое или подострое начало психоневрологических симптомов связано с лежащим в основе аномальным иммунным ответом на ЦНС. 1,2 Многие АЭ связаны с антителами, направленными против внеклеточных антигенов, таких как синаптические рецепторы и ионные каналы. 2,3 Аутоантитела, которые связываются с внеклеточными антигенами, обычно являются патогенными, тогда как антитела, которые связываются с внутриклеточными антигенами, не считаются патогенными, а являются общими маркерами аутоиммунитета.

У детей с НЯ был описан ряд различных антител. 4,–,21 В настоящее время наиболее распространенные аутоантитела у детей нацелены на рецептор N-метил-D-аспартата (NMDAR), миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (MOG) и декарбоксилазу глутаминовой кислоты 65 (GAD65). 5,–,12 Также признано, что не все дети с клиническим фенотипом АЕ имеют известные аутоантитела. 1,4

Диагностика НЯ затруднена из-за совпадения клинических проявлений между типами НЯ, другими воспалительными заболеваниями головного мозга, инфекциями, метаболическими заболеваниями и психическими расстройствами. 1 Это особенно сложно у детей из-за сложности нормальных поведенческих изменений в детстве и ограниченной способности детей младшего возраста описать свои симптомы. 1 По сравнению со взрослыми с НЯ у детей могут проявляться важные различия в симптомах, параклинических данных, сопутствующих заболеваниях, ответе на лечение и прогнозе. 4,–,7,22,–,24 Существует острая необходимость в выявлении НЯ у детей, поскольку отсрочка лечения ухудшает прогноз и увеличивает риск стойкого нейрокогнитивного дефицита. 6,25,26

В этой статье мы основываемся на существующих согласованных критериях НЯ у взрослых, уточняя их для использования у детей. 27 Мы предлагаем предварительные критерии классификации НЯ у детей и алгоритм для облегчения ранней диагностики. Диагностика НЯ основана на сочетании истории болезни, соответствующей заболеванию, и вспомогательного диагностического тестирования, которое включает, но не зависит от тестирования на антитела. Мы также обсуждаем дифференциальную диагностику у детей с подозрением на НЯ.

Методология

На конференции Альянса аутоиммунного энцефалита (AEalliance.org) 2014 года в Северной Каролине была сформирована Международная рабочая группа по аутоиммунному энцефалиту, которая инициировала обсуждение разработки диагностических критериев НЯ. Подкомитет детских неврологов и ревматологов определил, что критерии, ориентированные на взрослых, могут не применяться к детям. В результате этот подкомитет сотрудничал посредством телеконференций и переписки по электронной почте, чтобы рассмотреть педиатрический подход к НЯ.Подкомитет проанализировал литературу по соответствующим исследованиям НЯ и запросил дополнительные материалы у других экспертов. Первый автор (TC) разработал проект на основе предыдущих обсуждений, который впоследствии был рассмотрен и изменен всеми авторами.

Существующие диагностические критерии НЯ

Диагностические критерии Международного консорциума по энцефалитам 2013 г. для энцефалита предполагаемой инфекционной или аутоиммунной этиологии требуют, чтобы у пациентов было измененное психическое состояние, продолжающееся более 24 часов, без установленной альтернативной причины. 28 Для подтверждения этого диагноза необходимо наличие не менее 3 второстепенных критериев, включая лихорадку в течение 72 часов с момента постановки диагноза; новые очаговые неврологические проявления; лейкоцитоз ЦСЖ; острая новая нейровизуализирующая аномалия, наводящая на мысль о энцефалите; или нарушения ЭЭГ, соответствующие энцефалиту. 28 Эти критерии не позволяют отличить аутоиммунный энцефалит от инфекционного.

Совсем недавно международная группа разработала диагностические критерии для ранней диагностики НЯ у взрослых, которые требуют (1) подострого начала в течение менее 3 месяцев дефицита рабочей памяти, измененного психического состояния или психиатрических симптомов; (2) как минимум один из следующих признаков: новые очаговые находки в ЦНС, судороги, не объясняемые ранее существовавшим заболеванием, плеоцитоз спинномозговой жидкости и/или МРТ-признаки, указывающие на энцефалит; и (3) разумное исключение альтернативных причин. 27 Были даны критерии для конкретных неврологических синдромов, включая лимбический энцефалит, анти-NMDAR-энцефалит и аутоантитело-негативные НЯ. 27

Эти критерии AE требовали модификации для применения к детям. Например, дефицит рабочей памяти сложно выявить у детей младшего возраста. Кроме того, у детей реже проявляется четко выраженный неврологический синдром, и даже при анти-NMDAR-энцефалите последовательность развития симптомов может отличаться от таковой у взрослых. 5,–,7 Кроме того, дифференциальный диагноз для ребенка с приступами височных долей и когнитивным замедлением широк, тогда как у взрослых это проявление предполагает лимбический энцефалит или приобретенную височную патологию.

Клинические признаки, отличающие взрослых и детей от НЯ

Как правило, дети с НЯ ранее здоровы и у них быстро проявляются психоневрологические симптомы. Продромальные симптомы, включая лихорадку, возникают более чем у 50% пациентов. 2,4,–,6 Между началом заболевания и началом терапии симптомы обычно сохраняются с течением времени. Это отличает НЯ от острого нейропсихиатрического синдрома у детей (PANS), при котором у пациентов часто наблюдается рецидивирующе-ремиттирующее течение с быстрым прогрессированием до максимальной тяжести симптомов и быстрым возвращением к прежней функции в течение нескольких часов или дней, иногда без лечения.

Неврологические проявления НЯ включают изменение уровня сознания, спутанность сознания, нарушение сна, двигательные расстройства и судороги.Судороги являются наиболее частым признаком НЯ и могут быть преобладающим проявлением. 4,–,7,10,–,21 Приступы могут быть фокальными или генерализованными и часто мультифокальными. 4,–,7,10,–,21 Более одной трети пациентов с НЯ имеют патологические движения, такие как атаксия, хорея, дистония, миоклонус или тремор. 4,–,7,13,15 Как судорожные припадки, так и двигательные расстройства могут быть очень резистентными к стандартным методам лечения у детей с НЯ. 10,14,16,24 Некоторая степень когнитивных нарушений наблюдается у подавляющего большинства пациентов с НЯ и считается кардинальным симптомом. 4,5,13,14,16,19,21 Таким образом, диагноз АЭ был бы весьма сомнительным у пациентов с задокументированным нормальным когнитивным процессом, что опять-таки отличает АЭ от PANS, где когнитивные функции часто сохраняются. Оценка дефицита памяти у маленьких детей может быть сложной задачей; тем не менее, регрессия развития, потеря языка или нарушения речи могут быть признаками НЯ у детей. 5,–,7,29

Поведенческие изменения, такие как повторяющееся или стереотипное поведение, раздражительность, гиперактивность, гиперсексуальность, бессонница и вспышки гнева, часто встречаются у детей с НЯ. 4,–,7 Психиатрические симптомы могут варьироваться от перепадов настроения и умеренных изменений личности до молниеносного психоза и встречаются более чем у 50% пациентов с НЯ. 4,–,7 Впервые возникший психоз у детей младше 13 лет встречается редко и считается тревожным сигналом основного медицинского, а не первичного психиатрического состояния. Крайне важно оценить когнитивные изменения, судороги, двигательные нарушения или другие неврологические симптомы у детей с острыми психическими симптомами, поскольку эти симптомы предполагают НЯ.

Дети с НЯ, вероятно, отличаются от взрослых по своим клиническим проявлениям из-за эволюции нейронных цепей, плотности нейрорецепторов и миелинизации во время нормального развития. У детей с НЯ чаще проявляются мультифокальные психоневрологические симптомы, а не изолированные клинические синдромы. Например, у детей с антителами к GAD65 может отсутствовать классический синдром скованности или дегенерация мозжечка, наблюдаемые у взрослых. 11,12,22 У детей с анти-NMDAR-ассоциированным энцефалитом чаще наблюдаются двигательные нарушения, возбуждение, бессонница, судороги, нарушения речи, атаксия и/или гемипарез, тогда как нарушения памяти, психические проявления и центральная гиповентиляция чаще встречаются у взрослых с тем же антителом. 5,–,7 НЯ у детей в меньшей степени связаны с опухолями по сравнению со взрослыми. 4,–,7

Диагностическая оценка детей и подростков с подозрением на НЯ

Хотя ни одно исследование не является диагностическим для детского НЯ, наличие предполагаемого клинического фенотипа и подтверждающих параклинических тестов имеет важное значение для диагностики основного воспалительного процесса и исключить альтернативные диагнозы. Первоначальные исследования, которые следует рассмотреть для любого ребенка с подозрением на НЯ, перечислены в таблице 1, хотя диагностическая работа должна быть индивидуальной.

Таблица 1

Рекомендуемые исследования для детей с подозрением на НЯ

Анализы крови полезны для оценки системных воспалительных изменений, аутоантител, связанных с системными аутоиммунными заболеваниями, дефицита витамина B12, маркеров инфекции, повышенного лактата из-за метаболических состояний и употребления рекреационных наркотиков . Скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, количество лейкоцитов и количество тромбоцитов могут быть нормальными у детей с НЯ. 1,4,–,21

Плеоцитоз спинномозговой жидкости и/или повышенный уровень белка могут наблюдаться при постановке диагноза или во время течения заболевания, но не всегда. 1,4,–,21 Рекомендованные тесты для оценки инфекционного энцефалита были основаны на популяционных исследованиях в Калифорнии и Англии (таблица 1). 30,31 Однако обследование на инфекционную этиологию варьируется в зависимости от сезона и региона, в котором живет или путешествовал пациент. В недавнем отчете предполагается, что анти-NMDAR-энцефалит может быть более распространенным у детей, чем какой-либо конкретный инфекционный энцефалит, что еще раз подчеркивает важность учета НЯ при оценке инфекционного энцефалита. 32 Неоптерин ЦСЖ является полезным, но не всегда доступным биомаркером, который часто повышен при анти-NMDAR-энцефалите и других энцефалитах, но в норме при PANS. 33 Имеются данные о том, что АЭ (особенно анти-NMDAR-энцефалит) может быть вызван энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса, и японским энцефалитом. 34

Все пациенты должны пройти МРТ головного мозга с гадолинием и без него. Более чем у половины пациентов с НЯ при постановке диагноза МРТ головного и спинного мозга будет нормальной. 4,–,7,16,21,22 Воспалительные поражения (высокий сигнал на Т2 и инверсия, ослабленная жидкостью) могут развиваться со временем, а церебральная атрофия может развиться через несколько месяцев. 4,6,7,15 МРТ-поражения чаще всего обнаруживаются у пациентов с антителами к MOG или рецептору гамма-аминомасляной кислоты-A (GABA A R). 9,14,15 Результаты нейровизуализации не ограничиваются височной долей или корой. 1,5,–,21 Нормальный результат МРТ снижает подозрение на васкулит ЦНС, демиелинизирующие заболевания, инфекции и злокачественные новообразования. 1 Напротив, ограничение диффузионно-взвешенной визуализации снижает вероятность НЯ у детей и должно побуждать к рассмотрению других этиологий, таких как инфекционно-ассоциированные энцефалопатии и васкулиты. 1 Небольшие ретроспективные исследования НЯ у взрослых показали, что функциональные исследования ПЭТ и ОФЭКТ могут демонстрировать дисфункцию головного мозга, но опыт изучения НЯ у детей ограничен. 35,36

Нормальная ЭЭГ нетипична для детей с НЯ во время активного заболевания, хотя для улучшения чувствительности может потребоваться продолжительная ЭЭГ.Таким образом, фокальные или генерализованные припадки, эпилептиформные разряды и энцефалопатические изменения, такие как диффузное или фокальное замедление, могут помочь отличить НЯ от первичных психических расстройств или ПАНС. У взрослых с АЭ чаще наблюдаются изменения ЭЭГ с преимущественным вовлечением височных долей, тогда как у детей изменения ЭЭГ могут быть более генерализованными. 4,–,7,14,–,21 Специфические особенности ЭЭГ, такие как паттерн «дельта-щетка» и крайние веретена, были связаны с анти-NMDAR-энцефалитом, но чувствительность низкая. 6,22,23

Нейрокогнитивное тестирование может выявить нарушения памяти, внимания, решения проблем, языка и скорости обработки информации, особенно у детей младшего возраста. Изменение нейрокогнитивной функции подтверждает диагноз НЯ у детей и может дифференцировать этих пациентов от пациентов с первичными психическими расстройствами. Однако интерпретацию результатов нейрокогнитивного тестирования при постановке диагноза следует проводить с осторожностью, поскольку преморбидное тестирование для сравнения часто не проводится.

Могут быть рассмотрены другие диагностические тесты.Большинству детей с НЯ не требуется биопсия головного мозга. Тем не менее, может потребоваться прицельная биопсия головного мозга при МРТ-аномалиях, когда диагноз остается неопределенным после первоначального обследования. Диагностическая ценность биопсии головного мозга у детей выше, чем у взрослых. 37

Анализ и интерпретация антител у детей и подростков с подозрением на НЯ

Антитела, связанные с НЯ у детей, перечислены в таблицах 2 и 3. Каждое антитело связано с характерными симптомами, типами приступов и другими клиническими данными.Тем не менее, существует значительное совпадение между различными расстройствами, поэтому тестирование панели нейральных аутоантител рекомендуется для любого ребенка с подозрением на НЯ. Наиболее распространенные аутоантитела, идентифицированные у детей, нацелены на NMDAR, MOG, GAD65 и GABA A R. Учитывая редкость других аутоантител, дальнейшее тестирование следует рассматривать только в том случае, если антитела к этим мишеням отрицательные и подозрение на НЯ сохраняется (таблица 3). .

Таблица 2

Антитела, которые обычно выявляются при НЯ у детей

Таблица 3

Антитела, которые реже выявляются при педиатрическом аутоиммунном энцефалите

Во избежание ложноотрицательных и ложноположительных результатов следует проводить тестирование на антитела как в спинномозговой жидкости, так и в сыворотке.Например, тестирование на антитела к NMDAR обычно имеет более высокую чувствительность в спинномозговой жидкости по сравнению с сывороткой: до 15% пациентов имеют отрицательные результаты в сыворотке. 5,–,7 Напротив, аутоантитела MOG обладают более высокой чувствительностью в сыворотке. 9

Интерпретация результатов теста на антитела должна тщательно учитывать клиническую картину ребенка, особенно при выявлении более 1 антитела. Например, антитела GAD65, как правило, связаны с личным или семейным аутоиммунитетом, а низкие титры, например, наблюдаемые при сахарном диабете 1 типа, не имеют неврологического значения. 22 Наличие более 1 антитела у некоторых пациентов с НЯ было обнаружено и может быть связано с перекрывающимися синдромами. Специфичность антител также важна при интерпретации результатов теста на антитела. Например, только антитела изотипа IgG к субъединице GluN1 NMDAR в клеточном анализе специфически связаны с AE. 5,38

У взрослых с АЭ большинство антител к комплексу потенциалзависимых калиевых каналов (VGKCC) связываются не с каналом, а с белками в комплексе, особенно с богатым лейцином белком 1, инактивированным глиомой (LGI1). ) и связанный с контактином белок-подобный 2 (Caspr2). 39 У детей антитела VGKCC редко нацелены на LGI1 или Caspr2. 40,41 Утверждается, что антитела VGKCC без специфического связывания с LGl1 или Caspr2 имеют ограниченное клиническое значение. 40

Предлагаемые критерии классификации и алгоритм диагностики НЯ у детей

Мы изменили критерии НЯ у взрослых и предложили предварительные критерии классификации возможных НЯ у детей, вероятных НЯ у детей с отсутствием антител и НЯ у детей с определенными антителами в таблице. 4. 27 Алгоритм диагностики также представлен на рисунке. Предварительные критерии и алгоритм следует оценивать проспективно в будущих когортах.

Таблица 4

Предлагаемые критерии классификации возможных, определенных антител-позитивных и вероятных антител-негативных НЯ у детей

Рисунок Алгоритм диагностического обследования детей с подозрением на НЯ с использованием предварительных критериев

НЯ = аутоиммунный энцефалит.

Диагноз педиатрического НЯ следует рассматривать у ранее здоровых детей с острым или подострым (менее 3 месяцев) началом новых очаговых или диффузных неврологических нарушений, когнитивными трудностями, регрессом развития, нарушениями движений, психическими симптомами и/или припадки.Хотя у детей с ранее существовавшей задержкой развития или хроническими поведенческими/психиатрическими отклонениями может развиться НЯ, у этих пациентов следует рассматривать альтернативные диагнозы, такие как генетическая, метаболическая или нейродегенеративная этиология.

Детям с клиническими проявлениями, свидетельствующими о НЯ, следует провести исследование сыворотки крови и спинномозговой жидкости на наличие нейрональных антител, пройти параклинические тесты на нейровоспаление и исключить имитаторы заболевания (таблицы 1 и 4). ЭЭГ не включена в качестве параклинического доказательства нейровоспаления, потому что ЭЭГ не может отличить АЭ от других энцефалопатий.Однако энцефалопатические признаки на ЭЭГ допустимы в качестве альтернативы клиническим признакам энцефалопатии. Если пациент соответствует критериям возможного НЯ у детей (таблица 4) и имеет функциональные нарушения, терапию можно начинать, ожидая результатов анализа на антитела и других тестов, учитывая важность раннего начала лечения для улучшения исходов. 4,25,26 Если у пациента с возможным НЯ впоследствии нет положительных антител или параклинических тестов на нейровоспаление, диагноз НЯ не подтверждается.Для этих детей требуется тщательное дальнейшее рассмотрение дифференциального диагноза, и дополнительная иммунная терапия должна проводиться только с осторожностью (таблица 5, рисунок).

Таблица 5

Дифференциальная диагностика НЯ у детей и подростков

У детей могут быть НЯ, вызванные еще не идентифицированными антителами, которые могут соответствовать критериям вероятного антителонегативного НЯ у детей (таблица 4). У этих пациентов будет 1 или более положительных параклинических тестов на нейровоспаление, но отрицательный тест на антитела.У детей, отвечающих критериям определенного антитело-положительного педиатрического НЯ, тестирование на антитела будет положительным. Если присутствуют антитела к спинномозговой жидкости (например, NMDAR и GAD65), для диагностики определенного НЯ не требуется никаких других параклинических признаков нейровоспаления (таблица 4). Если присутствуют только сывороточные антитела, 1 или более параклинических тестов нейровоспаления должны быть ненормальными. Следует с осторожностью диагностировать НЯ, когда обнаруживаются только сывороточные антитела (в частности, NMDAR, ГАМК A R и рецептор глицина) при отсутствии параклинических признаков нейровоспаления.

Предложенные педиатрические критерии НЯ по нескольким параметрам отличаются от критериев для взрослых (таблица 4, таблица e-5, links.lww.com/nxi/A184). 27 Во-первых, педиатрические критерии включают как острые, так и подострые сроки появления симптомов, отражающие диапазон течения заболевания, наблюдаемого у детей. Критерии НЯ у взрослых были разработаны для нескольких четко определенных синдромов (т. е. лимбического энцефалита, острого диссеминированного энцефаломиелита [ОРЭМ] и анти-NMDAR-энцефалита), и соответствующий алгоритм фокусируется на том, соответствуют ли пациенты критериям этих синдромов. 27 В отличие от этого, многие педиатрические пациенты с НЯ не имеют четко выраженного синдрома, поэтому педиатрические критерии были разработаны для отражения широты клинических и параклинических данных, зарегистрированных у детей. Точно так же педиатрический алгоритм НЯ (рисунок) не фокусируется на идентификации синдрома, а предназначен для руководства клиницистом в оценке клинических признаков, а также в параклиническом тестировании и тестировании на антитела, чтобы определить, является ли диагноз НЯ подходящим. Критерии НЯ для взрослых объединяют клинические и параклинические маркеры, в то время как критерии для детей отличают клинические признаки неврологической дисфункции от параклинических признаков нейровоспаления.

Пациенты с определенным НЯ могут получить пользу от продолжительной или расширенной иммуносупрессивной терапии, хотя конкретные протоколы еще не утверждены. Выявление антител, связанных с НЯ, может облегчить консультирование относительно ожидаемого течения и исходов. Сроки клинического ответа на иммунотерапию у детей с НЯ могут варьировать от немедленных до нескольких месяцев после начала. 5,–,7,24,42 Таким образом, использование ответа на терапию в качестве подтверждения диагноза НЯ может вводить в заблуждение.

Подход к клинически распознаваемым синдромам

Анти-NMDAR-энцефалит

Анти-NMDAR-энцефалит — наиболее распространенное НЯ у детей. Текущие диагностические критерии анти-NMDAR-ассоциированного энцефалита у взрослых были протестированы и хорошо применимы у детей. 43 Однако у детей чаще проявляются неврологические симптомы, а не психиатрические симптомы, и у них может отсутствовать классическая последовательность симптомов, описанная у взрослых — например, двигательные расстройства и вегетативная дисфункция у детей возникают раньше. 5,–,7

НЯ, связанные с антителами к МОГ, включая острый диссеминированный энцефаломиелит

Наиболее распространенные аутоантитела, связанные с аутоиммунной демиелинизацией, нацелены на МОГ. 8,9,42 У пациентов с ОРЭМ, ассоциированным с аутоантителами к MOG, более вероятно развитие больших шаровидных поражений и длинносегментарного миелита по сравнению с пациентами без этих антител. 44 Дети с антителами к MOG также реже имеют олигоклональные полосы, чем дети с РС. 42,44 Однако спектр заболеваний головного мозга, связанных с MOG-антителами у взрослых и детей, расширился и теперь включает ОРЭМ, менингоэнцефалит, кортикальный энцефалит с судорогами, стволовой энцефалит и имитацию васкулита. 45,–,47 У некоторых из этих пациентов разовьются более типичные демиелинизирующие фенотипы, такие как ОРЭМ; поэтому антитела к MOG следует рассматривать в педиатрических проявлениях AE после ОРЭМ. 45,–,47 Аутоантитела к MOG обычно преходящи при монофазном ОРЭМ, но остаются положительными при рецидивирующем фенотипе. 8,9,42

Лимбический энцефалит

Клинические, ЭЭГ и рентгенологические признаки лимбического энцефалита у детей встречаются редко. 48 Аутоантитела, связанные с лимбическим энцефалитом взрослых, включают те, которые нацелены на LGI1, GAD65, рецептор альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, рецептор гамма-аминомасляной кислоты-B, Caspr2, Hu и Ma2. 3 За исключением GAD65, эти специфические антитела редко встречаются у детей. 48

Энцефалопатия Хашимото

Энцефалопатия Хашимото (HE) проявляется неспецифическими психоневрологическими симптомами, сопровождающимися антитиреоидными антителами, которые считаются маркерами аутоиммунитета, а не патогена.У пациентов могут развиться судороги, измененный психический статус, снижение когнитивных функций, психоз, паранойя, очаговые неврологические дефекты и двигательные расстройства. 49,50 Более 70% детей с HE имеют нормальную МРТ головного мозга, в спинномозговой жидкости редко выявляется плеоцитоз, а на ЭЭГ часто выявляется генерализованное или фокальное замедление без судорог. 49,50 У большинства детей функция щитовидной железы нормальная, несмотря на наличие антитиреоидных антител. 49,50 Требуется вдумчивая интерпретация, поскольку у здоровых детей были выявлены сывороточные аутоантитела к щитовидной железе. 49,50

Подход к вероятному антитело-отрицательному педиатрическому НЯ

Дети с клиническим фенотипом НЯ и параклиническими признаками нейровоспаления, но отрицательным тестом на нейральные антитела, могут соответствовать критериям вероятного антителонегативного педиатрического НЯ (таблица 4) ). Хорошо известно, что не все нейральные аутоантитела идентифицированы. Анализ спинномозговой жидкости и сыворотки в исследовательской лаборатории может выявить пациентов, у которых есть антитела к антигенам поверхности нервных клеток неизвестного происхождения, и которые могут ответить на иммунотерапию.

Вероятное антитело-негативное НЯ является одним из самых сложных клинических сценариев. Целесообразно, чтобы ребенок с впервые возникшей энцефалопатией, нейропсихиатрическими особенностями и изменениями функции был обследован на возможное НЯ. Тем не менее, дифференциальный диагноз у детей, возможно, шире, чем у взрослых, поэтому важно убедиться, что другие диагнозы были исключены, прежде чем ставить диагноз НЯ. Патологическими формами, которые часто вызывают трудности диагностики, являются кортикальные дисплазии и генетические эпилепсии, проявляющиеся спровоцированными лихорадкой симптоматическими фокальными припадками, спровоцированной инфекцией энцефалопатией и PANS.При этих синдромах плеоцитоз спинномозговой жидкости или олигоклональные полосы обычно отсутствуют, а МРТ либо в норме, либо демонстрирует альтернативную патологию. Таким образом, критический анализ параклинических тестов на наличие признаков воспаления ЦНС является обязательным, чтобы избежать ненужной иммуносупрессии. Диагноз вероятного антителонегативного НЯ у детей также должен быть переоценен у детей с атипичными признаками.

Дифференциальная диагностика АЭ

Спектр воспалительных заболеваний головного мозга у детей быстро расширился по мере того, как были описаны новые заболевания и новые этиологии существующих состояний.Основные патогенетические механизмы, которые приводят к воспалению ЦНС, могут включать воспаление сосудистой стенки, демиелинизацию или иммунный ответ, направленный против нейронов и поддерживающих структур. 1,3 Воспаление также может возникать вторично по отношению к инфекции, злокачественному новообразованию или системному воспалительному заболеванию. Диагностика НЯ у детей особенно сложна из-за клинического совпадения состояний при дифференциальной диагностике (таблица 5) и клинической гетерогенности у пациентов с одним и тем же заболеванием.

Специфические состояния при дифференциальной диагностике НЯ

Требуется всестороннее обследование, чтобы отличить детей с НЯ от детей с другими воспалительными заболеваниями головного мозга. Например, дети с васкулитом крупных сосудов ЦНС обычно демонстрируют фенотип инсульта, включая парезы и дефицит речи, и могут быть различены по наличию ишемических изменений на МРТ и ангиографических аномалий, таких как аневризма и бусы. 51 Напротив, у детей с васкулитом мелких сосудов ЦНС на МРТ обнаруживаются когнитивная дисфункция, судороги, нарушения зрения и двусторонние неишемические поражения, а при биопсии головного мозга обнаруживаются воспалительные изменения стенки сосудов. 51

Инфекционные энцефалопатии включают синдром фебрильной инфекционно-ассоциированной эпилепсии (FIRES), острую некротизирующую энцефалопатию, легкую энцефалопатию с обратимым поражением селезенки и острую энцефалопатию с двухфазными приступами и ограничением диффузии. 52 Эти синдромы имеют типичные клинические и рентгенологические признаки, часто с ограничением диффузии при визуализации, что может свидетельствовать о цитотоксичности и отличать этих пациентов от пациентов с НЯ.Например, у детей с FIRES развивается неспецифическое лихорадочное заболевание с последующим устойчивым рефрактерным статусом, а затем прогрессирует до хронической лекарственно-резистентной эпилепсии с нейропсихологическими нарушениями. 52 Нейровизуализация и биопсия головного мозга при FIRES обычно нормальны. 52 Патогенез этих заболеваний не выяснен, но может включать генетическую уязвимость, приводящую к вызванному инфекцией «цитокиновому шторму». 52

Другими диагнозами в рамках дифференциальной диагностики являются PANS и педиатрические аутоиммунные нервно-психические расстройства, связанные со стрептококковыми инфекциями (PANDAS).Эти состояния описывают идиопатическое или постинфекционное начало обсессивно-компульсивного расстройства, ограничение приема пищи, другие эмоциональные синдромы, тики, потерю навыков или изменение личности. 53 Оба клинических фенотипа не имеют надежных биомаркеров, и патогенез остается спорным; тем не менее, есть некоторые доказательства иммунного опосредования и ответа на иммунотерапию. 53,54 Хотя у пациентов может быть синдром приобретенного головного мозга, большинство детей с PANDAS или PANS не соответствуют предложенным педиатрическим критериям НЯ.

Кроме того, моногенные аутовоспалительные синдромы могут поражать головной мозг, такие как генетические интерферонопатии, васкулопатии и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. 55 Эти расстройства обычно проявляются в раннем детстве, приводят к хроническому прогрессирующему заболеванию, часто сопровождающемуся нарастающей спастичностью, внутричерепными кальцификациями и микроцефалией, и связаны со стойкой иммунной активацией спинномозговой жидкости. 55 Эти синдромы отличаются от АЭ наличием неврологических признаков, таких как поражение кожи, цитопения, гепатоспленомегалия и заболевание легких. 55

Наконец, нейропсихиатрические симптомы часто встречаются при НЯ у детей, а также являются отличительной чертой первичных психических расстройств. Бред, галлюцинации, снижение речи, нарушение сна и когнитивные трудности могут наблюдаться в обеих группах заболеваний. Признаки, которые отличают пациентов с НЯ от пациентов с психическими заболеваниями, включают вегетативную нестабильность, гиперкинезию, дискинезию, быстрое прогрессирование психоза, несмотря на терапию, судороги, замедление или эпилептическую активность на ЭЭГ, плеоцитоз ЦСЖ, олигоклональные полосы ЦСЖ и нарушения МРТ. 56

Обсуждение

Предлагаемые педиатрические критерии НЯ предназначены для учета различий в клинических проявлениях, параклинических данных и профилях аутоантител у детей и взрослых. Сопутствующий алгоритм направлен на то, чтобы направлять диагностическую работу и способствовать более раннему началу терапии.

Финансирование исследования

Для этой рукописи не было внешнего финансирования.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликтов интересов, имеющих отношение к этой статье, которые необходимо раскрыть, за исключением Dr.Далмау является редактором журнала «Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление». Перейдите на сайт Neurology.org/NN для получения полной информации.

Сноски

  • Перейдите на сайт Neurology.org/NN для получения полной информации. Информация о финансировании представлена ​​в конце статьи.

  • Плата за обработку статьи была профинансирована Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление .

  • Поступила в редакцию 31.07.2019.
  • Принята в окончательном виде 25.11.2019.
  • Copyright © 2020 Автор(ы). Опубликовано Wolters Kluwer Health, Inc. от имени Американской академии неврологии.

Энцефалит простого герпеса как потенциальная причина энцефалита против антител к N-метил-d-аспартатному рецептору: отчет о 2 случаях | Эпилепсия и припадки | JAMA Неврология

Важность Энцефалит, опосредованный антителами к рецептору N -метил-d-аспартата (NMDA), и энцефалит простого герпеса (HS), по-видимому, являются отдельными причинами энцефалопатии у взрослых и детей.Энцефалит простого герпеса является инфекционным, а энцефалит с антителами против NMDA-рецептора имеет аутоиммунное происхождение. Оба могут вызывать судороги и энцефалопатию, хотя последняя также может вызывать психические симптомы и двигательные расстройства. Из-за редкости этих двух заболеваний пациенты с сочетанным возникновением важны, поскольку они предупреждают клиницистов о возможных связях между двумя, казалось бы, отдельными процессами.

Наблюдения В серии случаев 2 пациентов, наблюдаемых в нашем центре, мы описываем младенца и взрослого, у которых был подтвержден энцефалит HS, а затем развился подтвержденный энцефалит антител против NMDA-рецептора.Было проведено тестирование полимеразной цепной реакцией на вирус HS. Тестирование на антитела к рецептору NMDA было выполнено Объединенной региональной и университетской лабораторией патологоанатомов в Солт-Лейк-Сити, штат Юта.

Выводы и актуальность Мы пришли к выводу, что атипичные случаи СГ или других вирусных энцефалитов необходимо исследовать на предмет сопутствующего аутоиммунного энцефалита. Мы подозреваем, что патофизиологические механизмы, с помощью которых вирус HS заражает нейроны, повышают вероятность заражения энцефалитом с антителами к NMDA-рецепторам.

Антитела

к рецептору N -метил-d-аспартата (NMDA) являются все более признанной причиной энцефалита. У пациентов могут проявляться энцефалопатия, подострые изменения поведения, судороги и иногда двигательные расстройства. 1 -4 Энцефалит антител к рецептору NMDA часто возникает без явной провокации. Хотя опухоли выявляют примерно у 50% взрослых пациентов, у детей они встречаются гораздо реже. 3 ,5

Недавно антитела IgG к рецептору NMDA были обнаружены у 11% небольшой группы пациентов с энцефалитом простого герпеса (HS), 6 , и эти авторы также продемонстрировали реактивность IgA и IgM в своей серии. В этом отчете было обнаружено, что у пациентов с предыдущим энцефалитом HS, диагностированным с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК вируса HS (HSV) в спинномозговой жидкости (СМЖ), были обнаружены антитела к рецептору NMDA.В нашем отчете мы представляем еще 2 случая с подтвержденным энцефалитом HS, у которых впоследствии развился энцефалит антител против NMDA-рецептора. Кроме того, в дополнительной серии случаев Armangue et al. 4 описаны аналогичные проявления у 2-летней девочки. Эти временные рамки предполагают возможную связь между HSV-опосредованным повреждением нейронов и последующим заболеванием, опосредованным антителами к рецептору NMDA, теория, также предложенная Prüss и коллегами. 6 Если это правда, эта теория может означать необходимость изменить варианты лечения пациентов с энцефалитом.

Младенец мужского пола с ухудшением психического состояния и постоянными судорожными движениями в течение нескольких месяцев. Когда пациент родился, у него была глазная инфекция, которая была подтверждена как ВПГ неуточненного типа по результатам посева и ПЦР-анализа, согласно отчетам из неаффилированной больницы. Его лечили 21-дневным внутривенным ацикловиром натрия, а затем 6-месячным пероральным ацикловиром.Прогрессировал хорошо, с нормальным развитием. Примерно за 3 месяца до постановки диагноза у него были отмечены гиперкинетические движения в ногах, которые его семья считала нормальными детскими движениями. За день до поступления у него случился припадок; после люмбальной пункции при поступлении у него был отмечен ВПГ-2 в образце спинномозговой жидкости, что было подтверждено результатами ПЦР. Во время его первоначальной люмбальной пункции количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости (WBC) составляло 94/мкл; число эритроцитов (эритроцитов) 1,4 × 10 6 /мкл; и дифференциальный подсчет, 72% лимфоцитов, 14% полиморфноядерных клеток, 12% моноцитов/макрофагов и 2% эозинофилов.Начальный уровень белка в спинномозговой жидкости составлял 34 мг/дл, а уровень глюкозы в спинномозговой жидкости — 48 мг/дл. (Чтобы преобразовать количество лейкоцитов в ×10 9 на литр, умножьте на 0,001; количество эритроцитов в ×10 9 на литр на 1; дифференциальный подсчет в пропорциях 1 умножьте на 0,01; а уровень глюкозы в миллимолях на литр. , умножьте на 0,0555.) Магнитно-резонансная томография также выявила обширное поражение правой височной доли.

Была начата внутривенная терапия ацикловиром, но прогрессирующее неврологическое ухудшение продолжалось.Хотя он бормотал и даже начал говорить слова, он стал невербальным. Его внимание к матери ухудшилось, и у него были все более и более длительные периоды отсутствия реакции, хотя он казался бодрствующим. Кроме того, судорожные движения в ногах распространились на верхние конечности, и у него развилась орофациальная дискинезия. При обследовании выявлен ребенок с плохим контролем головы, предпочтением правого взгляда и почти непрерывным диффузным хореоатетозом. Ему сделали вторую люмбальную пункцию после более чем 21 дня внутривенной терапии ацикловиром с отрицательными результатами ПЦР на ВПГ.Для этой второй люмбальной пункции количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости составило 77/мкл; Количество эритроцитов 2,2 × 10 6 /мкл; и дифференциальный подсчет, 87% лимфоцитов, 10% моноцитов/макрофагов, 2% эозинофилов и 1% базофилов. Третья люмбальная пункция, проведенная через 1 неделю, дала положительный результат на антитела к рецептору NMDA. Титр 1:10 был отправлен в Ассоциированную региональную и университетскую лабораторию патологоанатомов в Солт-Лейк-Сити, штат Юта; Результаты ПЦР на ВПГ в этом образце также были отрицательными. Предыдущие образцы не были проанализированы на антитела к рецептору NMDA, потому что его клиническая картина соответствовала инфекции центральной нервной системы ВПГ.Кроме того, количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости для этого образца люмбальной пункции составило 62/мкл; количество эритроцитов, 0,2 × 10 6 /мкл; и дифференциальный подсчет, 76% лимфоцитов, 20% моноцитов/макрофагов, 3% эозинофилов и 1% базофилов. Уровень белка 52 мг/дл и уровень глюкозы 44 мг/дл были обнаружены в спинномозговой жидкости.

В ожидании результатов анализов ему вводили внутривенный иммуноглобулин 2 г/кг, разделенный на 5 дней. Поскольку мы не отметили улучшения при внутривенной терапии иммуноглобулином, был начат плазмаферез.К этому времени результаты его анализов подтвердили диагноз энцефалита с антителами против NMDA-рецепторов. Скрининг с ультразвуковым исследованием его яичек и компьютерной томографией грудной клетки, брюшной полости и таза не выявил признаков опухолей. Кроме того, результаты анализа сыворотки были отрицательными на антитела к клеткам Пуркинье и нейрональные ядерные антитела. После 7 сеансов плазмафереза ​​мы отметили лишь минимальное улучшение в ближайшем последующем периоде.

После его выписки из больницы его мать сообщила, что в течение 2 недель он постепенно становился все более восприимчивым.Через три недели после завершения его последнего плазмафереза ​​он говорил «дада», улыбался, ворковал и начал восстанавливать свои двигательные вехи. Отслеживание продолжается.

Ранее здоровый белый мужчина в возрасте 20 лет поступил в больницу с частыми головными болями, недомоганием и спутанностью сознания в течение 1 недели. Он был найден оглушенным дома и доставлен в местное отделение неотложной помощи, где у него была обнаружена лихорадка. Магнитно-резонансная томография выявила битемпоральные отечные очаги, больше слева, чем справа.Ему сделали люмбальную пункцию. Результаты анализа спинномозговой жидкости примечательны количеством лейкоцитов 128/мкл с 87% лимфоцитов, количеством эритроцитов 0,1 × 10 6 /мкл и уровнем белка 130 мг/дл. Результаты ПЦР-анализа на ВПГ были положительными, и ему в течение 21 дня вводили внутривенно ацикловир натрия в дозе от 8 до 10 мг/кг 3 раза в день. Тестирование антител против рецептора NMDA в то время не проводилось. Его клиническое состояние улучшилось, и он был выписан домой с некоторой выраженной афазией и явным когнитивным дефицитом.В течение 1 недели дома его речь ухудшилась, и у него начались изменения в поведении. Он был повторно госпитализирован, и был проведен второй анализ спинномозговой жидкости, чтобы убедиться в отсутствии ВПГ-инфекции. Результаты ПЦР-анализа на ВПГ были отрицательными, но уровень белка в спинномозговой жидкости составлял 239 мг/дл, а количество лейкоцитов — 25/мкл (81% лимфоцитов). Его лечили от возможных судорог и давали нейролептики для контроля поведения, после чего отправили в реабилитационный центр. Вскоре после его освобождения сывороточный тест на антитела к рецептору NMDA, отправленный в Ассоциированную региональную и университетскую лабораторию патологоанатомов, дал положительный результат без измерения титра.Он был повторно госпитализирован, и третий анализ спинномозговой жидкости показал количество лейкоцитов 4/мкл, уровень белка 182 мг/дл и отрицательные результаты ДНК ВПГ с помощью ПЦР. Он продолжал терапию ацикловиром в течение 1 недели, ожидая подтверждения результатов антител против рецептора NMDA, но также начал терапию плазмаферезом. Во время этих обменов его речь улучшилась, и он смог выполнять некоторые команды. Впоследствии ему был назначен курс внутривенного введения иммуноглобулина по 2 г/кг, разделенный на 5 дней. Он добился некоторого дополнительного улучшения и был переведен на реабилитацию.Несмотря на реабилитацию, он продолжал иметь некоторые дефициты и получал циклофосфамид, 1 г/м 2 . Эта доза повторялась ежемесячно, и у пациента наблюдались некоторые скромные улучшения. Он был амбулаторным и вербальным и мог обрабатывать простые задачи. У него были постоянные эпизодические вспышки. Магнитно-резонансная томография выявила хронические бифронтальные и височные повреждения, соответствующие предшествующей инфекции ВПГ.

Эти 2 случая иллюстрируют наблюдаемую связь между ГС и энцефалитом с антителами против NMDA-рецепторов.Хотя эта ассоциация была отмечена в 2 предыдущих публикациях, 4 ,6 , наши наблюдения показывают, что такая ассоциация может быть более распространенной, чем считалось ранее. В одной из ранее отмеченных серий пациентов с энцефалитом на основе антител к NMDA-рецепторам 4 ,7 ,8 остаточные хореоатетозные движения после инфекции HSV считались особенно связанными с аутоиммунным заболеванием или энцефалитом на основе антител к NMDA-рецепторам.Остается неясным, вызывает ли конкретный аспект ВПГ-инфекции этот аутоиммунный энцефалит, но мы настоятельно рекомендуем тестировать антитела к рецептору NMDA у пациентов с персистирующей энцефалопатией, регрессом после первоначального улучшения или стойкими двигательными расстройствами. Нейрональные инфекции, такие как ВПГ, могут вызвать последующее образование антител против рецептора NMDA. Клиницистам следует рассмотреть возможность сопутствующего лечения или тестирования на иммуноопосредованный энцефалит при лечении вирусного энцефалита, особенно в атипичных случаях.

Принято к публикации: 30 июля 2013 г.

Автор, ответственный за переписку: Бенджамин М. Гринберг, доктор медицинских наук, MHS, отделение неврологии и нейротерапии, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX 75390 ([email protected]).

Опубликовано в Интернете: 27 января 2014 г. doi:10.1001/jamaneurol.2013.4580.

Вклад авторов: Доктора ДеСена и Гринберг имели полный доступ ко всем данным исследования и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн исследования: DeSena, Graves, Greenberg.

Получение данных: Все авторы.

Анализ и интерпретация данных: ДеСена, Гринберг.

Составление рукописи: ДеСена.

Критическая проверка рукописи на наличие важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Получено финансирование: Гринберг.

Административная, техническая или материальная поддержка: DeSena, Greenberg.

Руководство исследованием: Все авторы.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Финансирование стипендии доктора ДеСены было предоставлено Ассоциацией поперечного миелита. Доктор Грейвс консультировал компании Teva Pharmaceuticals и Bayer; имеет гранты или гранты, ожидающие получения от Novartis; и получал оплату или читал лекции для Teva Pharmaceuticals, Bayer, Novartis и Pfizer. Д-р Гринберг консультировал DioGenix, Elan и Biogen Idec; ранее давал экспертные показания; имеет гранты или гранты, ожидающие рассмотрения, от Проекта ускоренного лечения, Фонда Гути Джексона и Amplimmune; получал оплату или читал лекции для MSAA и Medilogix; и имеет опционы на акции / акции с DioGenix.Других раскрытий не поступало.

Финансирование/поддержка: Это исследование было поддержано Ассоциацией поперечного миелита.

Роль спонсора: Источник финансирования не участвовал в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ или интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

1.Борлот Ф, Сантос МЛ, Бандейра М, и другие.Анти- N -метил d-аспартатный рецепторный энцефалит у детей. J Pediatr (Рио J) . 2012;88(3):275-278.PubMedGoogle Scholar2.Titulaer МДж, МакКракен Л, Габилондо Я, и другие. Лечение и прогностические факторы долгосрочного исхода у пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом: обсервационное когортное исследование.  Ланцет Нейрол . 2013;12(2):157-165.PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Florance НР, Дэвис Р.Л., Лам С, и другие.Энцефалит против N -метил-d-аспартатного рецептора (NMDAR) у детей и подростков. Энн Нейрол . 2009;66(1):11-18.PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Armangue Т, титуляр MJ, Малага Я, и другие; Испанская рабочая группа по борьбе с N -метил-d-аспартатным рецептором (NMDAR) против энцефалита. Педиатрический анти- N -метил-d-аспартатный рецепторный энцефалит — клинический анализ и новые результаты в серии из 20 пациентов. J Pediatr .2013;162(4):850-856.e2. doi:10.1016/j.jpeds.2012.10.011.PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Dalmau Дж, Ланкастер Э, Мартинес-Эрнандес Э, Розенфельд MR, Балис-Гордон R. Клинический опыт и лабораторные исследования у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом.  Ланцет Нейрол . 2011;10(1):63-74.PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Prüss Х, Финке С, Холтье М, и другие. N -антитела к рецептору метил-d-аспартата при энцефалите простого герпеса. Энн Нейрол . 2012;72(6):902-911.PubMedGoogle ScholarCrossref 7.De Tiège X, Розенберг Ф, Де Порт В, и другие. Рецидивы герпесного энцефалита у детей: дифференциация двух неврологических образований. Неврология . 2003;61(2):241-243.PubMedGoogle ScholarCrossref 8.De Tiège Х, Де Лаэт С, Мазоин Н, и другие. Постинфекционный иммуноопосредованный энцефалит после детского герпетического энцефалита.  Разработка мозга .2005;27(4):304-307.PubMedGoogle ScholarCrossref .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.