Атеросклероз 2 степени: Атеросклероз сосудов головного мозга — симптомы и диагностика, цены на лечение атеросклероза сосуда головного мозга в Москве в клинике Хадасса

Содержание

Церебральный атеросклероз сосудов головного мозга у пожилых

Церебральным атеросклерозом называется заболевание, при котором происходит повреждение артерий головного мозга холестериновыми бляшками. Это разновидность классического атеросклероза. Данный недуг встречается как у молодых, так и у пожилых людей. Но в преклонном возрасте, а именно после 50 лет риск развития церебрального атеросклероза повышается на 30%.

Данное заболевание очень опасное для человеческого здоровья. Закупорка артерий холестериновыми бляшками приводит к инсульту, поэтому при возникновении первых признаков церебрального атеросклероза стоит незамедлительно обращаться за медицинской помощью.

Причины заболевания

Церебральный атеросклероз начинает развиваться из-за образования бляшек, которые сужают просвет сосудов, вследствие чего у человека нарушается кровообращение в головном мозге. Данный вид атеросклероза от классической вариации болезни отличается тем, что бляшки образуются именно в мозговых артериях, а не в сосудах, снабжающих сердечную мышцу.

Медики утверждают, что основная причина развития недуга кроется в неправильном питании. Если человек злоупотребляет газированными напитками, фаст-фудом, жирной, жареной пищей с большим количеством вредного холестерина, то со временем в артериях он начнет откладываться. Также данное заболевание развивается при повышенной выработки холестерина печенью.

Другие причины церебрального атеросклероза:

  • Чрезмерное потребление спиртных напитков
  • Курение
  • Артериальная гипертензия
  • Сахарный диабет
  • Ожирение
  • Малоподвижный образ жизни
  • Генетическая предрасположенность
  • Нарушение обмена углеводов
  • Частые стрессы
  • Эмоциональное переутомление

У женщин, данное заболевание проявляется чаще, чем у мужчин. Это связано с тем, что в период менопаузы у представительниц прекрасного пола нарушается гормональный фон, который провоцирует избыточную выработку организмом холестерина.

Сужение просвета влечет за собой разрастание соединительной ткани, вследствие чего на стенках сосудов начинают откладываться соли кальция.

Стадии

Стадии церебрального атеросклероза:

  • Умеренно выраженная
  • Выраженная
  • Резко выраженная

Умеренно выраженная стадия характеризуется неврастеническим синдромом. На первой стадии развития заболевания у человека снижается работоспособность, ухудшается память, появляется головная боль. Больной чувствует постоянную тяжесть в голове, замечает за собой незначительные нарушения координации и невнимательность.

На 2 стадии развития заболевания у человека проявляются симптомы органического поражения отделов головного мозга. Подобные изменения происходят также при болезни Паркинсона.

Третья стадия характеризуется снижением интеллектуальных способностей. У людей преклонного возраста начинает развиваться сенильная деменция (старческое слабоумие).

Симптомы церебрального атеросклероза

Для каждой стадии характерны свои симптомы, так как по мере развития болезнь прогрессирует, поражая все больше артерий.

На 1 стадии человек ощущает одышку, учащенное сердцебиение, боль в грудине и позвоночном столбе. На 2 стадии у человека резко снижается работоспособность, появляется бессонница, ухудшается кратковременная память.  На 3 стадии человеку сложно удерживать равновесие, он становится эмоционально неустойчивым, чаще появляются необоснованные психозы и депрессии. На фоне изменений в центральной нервной системе у человека пропадает сон, появляется головная боль.

Общие симптомы церебрального атеросклероза:

  • Провалы в памяти
  • Головокружение
  • Тремор верхних конечностей
  • Изменение походки
  • Мигрень
  • Обмороки
  • Нарушение речи
  • Искаженная реакция на звуки или вкусы
  • Ухудшение зрения
  • Парез одной из сторон лица
  • Паралич одной из половин тела
  • Замедления мышления
  • Нарушение двигательных способностей
  • Частая смена настроения
  • Депрессивное состояние

Лечение

Лечением церебрального атеросклероза занимается врач-невролог. Изначально он направляет человека на множество исследований для поставки диагноза, и только потом исходя из стадии недуга и общего состояния здоровья человека назначает индивидуальную медикаментозную терапию.

Для лечения выписывается несколько препаратов разных групп. Больному человеку нужно обязательно принимать дезагреганты – препараты, которые уменьшают образование тромбов. Также нужно принимать гиполипидемические медикаменты, уменьшающие прогрессирование болезни.

В некоторых случаях медиками прописываются средства, купирующие воспалительные процессы. В список обязательных препаратов для лечения церебрального атеросклероза входят препараты, которые расширяют сосуды.

Атеросклероз магистральных артерий головы, уровень лептина и постпрандиальная гипертриглицеридемия у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от индекса массы тела

Курята, А.

В. and Гречаник, М.М. (2016) Атеросклероз магистральных артерий головы, уровень лептина и постпрандиальная гипертриглицеридемия у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от индекса массы тела. Український терапевтичний журнал, № 4. pp. 55-62. ISSN 1605-7295

Abstract

Цель работы — оценить частоту субклинических проявлений атеросклероза,уровень лептина и постпрандиальную гипертриглицеридемию (ППГ) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) в зависимости от ИМТ. Материалы и методы. Обследован 31 мужчина с ИБС в сочетании с НАЖБП,контрольную группу составили 17 пациентов с ИБС без НАЖБП. Основную группу разделили на три подгруппы в зависимости от ИМТ (подгруппа 1 — больные с избыточной массой тела, 2 — с ожирением 1 степени, 3 — с ожирением 2 степени). Оценивали атеросклеротические изменения сосудов шеи, функцию эндотелия, ППГ, уровень лептина.

Результаты и обсуждение. В группе пациентов с ИБС и НАЖБП точечные бляшки выявлялись достоверно чаще (в 19 % случаев) при достоверно большем нарушении со стороны функции эндотелия (на 47 % ниже; p = 0,01), чем в группе контроля. У пациентов с ожирением 2 степени выявлен наиболее высокий уровень лептина (43,6 ± 20,2; p < 0,05), что на 44 % выше, чем в подгруппе с ожирением 1 степени (24,4 ± 14,6; p < 0,05) и на 63 % выше, чем в подгруппе с избыточной массой тела. Наибольший прирост уровня триглицеридов после проведения пробы с жировой нагрузкой зафиксирован в подгруппе 1 (на 70 %)и в группе контроля (на 125 %).Выводы. У пациентов с ИБС в сочетании с НАЖБП определение уровня лептина и ППГ может быть использовано в качестве дополнительных факторов риска прогрессирования атеросклероза. Objective — to estimate the frequency of subclinical manifestations of atherosclerosis, leptin levels and postprandial hypertriglyceridemia (PPG) in patients with coronary heart disease (CHD) in combination with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), depending on the body mass index.
Materials and methods. The study involved 31 men with CHD combined with NAFLD, the control group consisted of 17 patients with CHD without NAFLD. The study group was divided into 3 subgroups according to BMI (subgroup 1 involved patients who are overweight, the 2 — obesity 1 degree, the 3 — obesity grade 2). The atherosclerotic changes of the neck vessels, endothelial function, PPG, leptin levels were evaluated. Results and discussion. In the group of CHD patients with NAFLD, the point plaques were found significantly more often (in 19 % cases) with the significantly more violated endothelial function (lower by47 %, p = 0.01), than in the control group. In patients with grade 2 obesity identified the highest leptin levels (43.6 ± 20.2, p < 0.05), which is 44 % higher than in the subgroup with obesity 1 degree (24.4 ± 14.6, p < 0.05) and 63 % greater than in the subgroup with overweight. The highest increase in triglycerides after the fat loading test were revealed in the subgroup 1 (70 %) and in the control group (125 %).
Conclusions. In patients with coronary heart disease combined with NAFLD, the determination of leptin and PPG levels can be used as an additional risk factor for the atherosclerosis progression.

Item Type: Article
Uncontrolled Keywords: ішемічна хвороба серця, неалкогольна жирова хвороба печінки, субклінічний атеросклероз, рівень лептину, постпрандіальна гіпертригліцеридемія; ишемическая болезнь сердца, неалкогольная жировая болезнь печени,субклинический атеросклероз, уровень лептина, постпрандиальная гипертриглицеридемия; coronary heart disease, non-alcoholic fatty liver disease, subclinical atherosclerosis, leptin levels, postprandial hypertriglyceridemia.
Subjects: Internal Medicine
Divisions: Departments > Department of Internal Medicine 2 and phthisiology
Depositing User: Елена Шрамко
Date Deposited: 13 Jun 2017 07:51
Last Modified:
13 Jun 2017 07:51
URI: http://repo. dma.dp.ua/id/eprint/1737

Actions (login required)

View Item

Атеросклероз, диагностика и лечение — медицинский центр «Олмед»

Записаться на прием

Атеросклероз – наиболее распространенное и довольно опасное заболевание артерий верхних и нижних конечностей, а также артерий внутренних органов: брюшной полости, головного мозга, сердца. Развитие атеросклеротических бляшек в стенке артерии приводит к постепенному сужению просвета артерии, а в финале – к атеротромбозу.

Атеротромбоз — полное закрытие просвета питающего сосуда, прекращению кровообращения в сегменте конечности или органе. Далее развивается хроническая ишемия – кислородное голодание тканей с нарушением функции органа или конечности, в крайнем случае приводящая к развитию гангрены конечности или формированию инфаркта сердца или головного мозга.

Атеросклероз приобретает хроническое течение и является самой частой причиной потери трудоспособности и преждевременной смерти. Чаще поражает людей в 40-45 лет и в 3-4 раза чаще мужчин.

В развитии болезни отмечают 4 стадии:

  • 1 стадия (доклиническая) – когда нет никаких симптомов болезни, и признаки нарушения выявляются при специальных исследованиях: УЗДГ артерий нижних, верхних конечностей, головного мозга или шеи, при проведении суточного мониторирования деятельности сердечной мышцы;
  • 2 стадия — при поражении артерий нижних конечностей беспокоят боли при ходьбе в мышцах голеней или бедра, проходящие при кратковременном отдыхе. При поражении артерий верхних конечностей или шеи, а также головного мозга, основными симптомами будут боли в верхней конечности, зябкость пальцев кистей, головокружение, повторяющиеся головные боли, ухудшение памяти, нарушения зрения;
  • 3 стадия — боли в конечностях носят постоянный характер и требуют применения анальгетиков. При хронической недостаточности мозгового кровообращения стойкие проявления нарушений, проблемы с памятью.
  • 4 стадия — формирование трофических язв, гангрены конечности, при поражении артерий сердца и мозга – практически постоянные проявления болезни и как крайнее ее выражение — повторные инфаркты миокарда и мозговые инсульты.

На первых стадиях можно обойтись медикаментозной терапией, на последних -необходима оперативная коррекция.

МЦ Олмед предлагает новейший метод лечения пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей, сопровождающихся перемежающейся хромотой

Основными методами профилактики этой коварной болезни являются:

  • отказ от вредных привычек,
  • достаточная физическая активность,
  • контроль и коррекция артериального давления, эндокринных нарушений (гипотиреоз, сахарный диабет),
  • коррекция массы тела, пищевых привычек.

Обратитесь к сосудистому хирургу МЦ «ОЛМЕД» для определения степени нарушений кровообращения. После тщательного обследования специалисты поставят диагноз и назначат лечение.

Не давайте атеросклерозу сократить вам жизнь и изменить ее качество!

Записаться на прием

Повышенный уровень сывороточного миелоидного белка 8/14 связан с атеросклерозом у пациентов с диабетом 2 типа | Сердечно-сосудистая диабетология

  • Линд Л.: Циркулирующие маркеры воспаления и атеросклероза.Атеросклероз. 2003, 169 (2): 203-214. 10.1016/S0021-9150(03)00012-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ehrchen JM, Sunderkotter C, Foell D, Vogl T, Roth J: Агонист эндогенного Toll-подобного рецептора 4 S100A8/S100A9 (кальпротектин) в качестве врожденного усилителя инфекции, аутоиммунитета и рака. Журнал биологии лейкоцитов. 2009, 86 (3): 557-566. 10.1189/jlb.1008647.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Bouzidi F, Doussiere J: Связывание арахидоновой кислоты с миелоидными белками (S100A8/A9) усиливает активацию фагоцитарной НАДФН-оксидазы. Связь биохимических и биофизических исследований. 2004, 325 (3): 1060-1065. 10.1016/j.bbrc.2004.10.134.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kerkhoff C, Nacken W, Benedyk M, Dagher MC, Sopalla C, Doussiere J: Белок S100A8/A9, связывающий арахидоновую кислоту, способствует активации NADPH-оксидазы за счет взаимодействия с p67phox и Rac-2. Фасеб Дж. 2005, 19 (3): 467-469.

    КАС пабмед Google ученый

  • Schenten V, Brechard S, Plancon S, Melchior C, Frippiat JP, Tschirhart EJ: iPLA(2), новая детерминанта в Ca(2+)- и зависимом от фосфорилирования S100A8/A9 регулирует активность NOX2.Биохимика и биофизика акта. 1803 (7): 840-847.

  • Vogl T, Tenbrock K, Ludwig S, Leukert N, Ehrhardt C, van Zoelen MA, Nacken W, Foell D, van der Poll T, Sorg C, Roth J: Mrp8 и Mrp14 являются эндогенными активаторами Toll-подобных рецептор 4, способствуя летальному эндотоксин-индуцированному шоку. Природная медицина. 2007, 13 (9): 1042-1049. 10,1038/нм1638.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гавами С., Рашеди И., Даттило Б.М., Эшраги М., Чазин В.Дж., Хашеми М., Вессельборг С., Керкхофф С., Лос М.: S100A8/A9 в низкой концентрации способствует росту опухолевых клеток за счет лигирования RAGE и MAP-киназы-зависимого пути .Журнал биологии лейкоцитов. 2008, 83 (6): 1484-1492. 10.1189/jlb.0607397.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Polak JF: Толщина интима-медиа сонных артерий: ранний маркер сердечно-сосудистых заболеваний. УЗИ ежеквартально. 2009, 25 (2): 55-61. 10.1097/RUQ.0b013e3181a901ab.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Chen YS, Yan W, Geczy CL, Brown MA, Thomas R: Сывороточные уровни растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования и белков S100 связаны с маркерами воспаления, аутоантител и классическими маркерами риска повреждения суставов и сосудов у ревматоидный артрит. Исследования и лечение артрита. 2009, 11 (2): R39-10.1186/ar2645.

    Артикул Google ученый

  • Ehlermann P, Eggers K, Bierhaus A, Most P, Weichenhan D, Greten J, Nawroth PP, Katus HA, Remppis A: усиление провоспалительного эндотелиального ответа на S100A8/A9 после предварительной активации с помощью конечных продуктов гликирования. Сердечно-сосудистая диабетология. 2006, 5: 6-10.1186/1475-2840-5-6.

    Центральный пабмед Статья пабмед Google ученый

  • Basta G: Рецептор конечных продуктов гликирования и атеросклероз: от основных механизмов до клинических последствий.Атеросклероз. 2008, 196 (1): 9-21. 10.1016/ж.атеросклероз.2007.07.025.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Lu L, Pu LJ, Zhang Q, Wang LJ, Kang S, Zhang RY, Chen QJ, Wang JG, De Caterina R, Shen WF: Повышение гликированного альбумина и снижение уровней esRAGE связаны с ангиографической тяжестью и степенью ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа. Атеросклероз. 2009, 206 (2): 540-545.10.1016/ж.атеросклероз.2008.12.045.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Yan XX, Lu L, Peng WH, Wang LJ, Zhang Q, Zhang RY, Chen QJ, Shen WF: Повышенный уровень HMGB1 в сыворотке связан с ишемической болезнью сердца у пациентов без диабета и диабета 2 типа. Атеросклероз. 2009, 205 (2): 544-548. 10.1016/ж.атеросклероз.2008.12.016.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Peng WH, Lu L, Hu J, Yan XX, Zhang Q, Zhang RY, Chen QJ, Shen WF: Снижение уровня esRAGE в сыворотке связано с ангиографически определяемым прогрессированием коронарных бляшек у пациентов с диабетом.Клиническая биохимия. 2009, 42 (12): 1252-1259. 10.1016/j.clinbiochem.2009.04.017.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Alberti KG, Zimmet PZ: Определение, диагностика и классификация сахарного диабета и его осложнений. Часть 1: диагностика и классификация сахарного диабета. Предварительный отчет консультации ВОЗ. Диабет Мед. 1998, 15 (7): 539-553. 10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7<539::AID-DIA668>3.0.СО;2-С.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wang W, Peng W, Zhang X, Lu L, Zhang R, Zhang Q, Wang L, Chen Q, Shen W: Полиморфизм хромосомы 9p21.3 в китайской популяции хань связан с ангиографическим прогрессированием коронарных бляшек у не — диабетиков, но не у пациентов с диабетом 2 типа. Сердечно-сосудистый Диабетол. 2010, 9: 33-10.1186/1475-2840-9-33.

    Центральный пабмед Статья пабмед Google ученый

  • Берри С., Л’Алье П.Л., Грегуар Дж., Лесперанс Дж., Левеск С., Ибрагим Р., Тардиф Дж.К.: Сравнение внутрисосудистого ультразвука и количественной коронарной ангиографии для оценки прогрессирования ишемической болезни сердца. Тираж. 2007, 115 (14): 1851-1857. 10.1161/ТИРАЖАГА.106.655654.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Cockcroft DW, Gault MH: Прогнозирование клиренса креатинина по креатинину сыворотки. Нефрон. 1976, 16 (1): 31-41. 10.1159/000180580.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Foell D, Roth J: Провоспалительные белки S100 при артрите и аутоиммунных заболеваниях.Артрит и ревматизм. 2004, 50 (12): 3762-3771. 10.1002/арт.20631.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Morrow DA, Wang Y, Croce K, Sakuma M, Sabatine MS, Gao H, Pradhan AD, Healy AM, Buros J, McCabe CH, Cannon CP, Braunwald E, Simon DI: Миелоидный белок 8/14 и риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома в исследовании Правастатина или Аторвастатина. Оценка и терапия инфекции: тромболизис при инфаркте миокарда (PROVE IT-TIMI 22).Американский кардиологический журнал. 2008, 155 (1): 49-55. 10.1016/j.ahj.2007.08.018.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Миямото С., Уэда М., Икемото М., Наруко Т., Ито А., Тамаки С., Нохара Р., Терасаки Ф., Сасаяма С., Фудзита М.: Повышение уровня сыворотки и экспрессии комплекса S100A8/A9 в инфильтрированных нейтрофилах атеросклеротической бляшки нестабильной стенокардии. Сердце (Британское кардиологическое общество). 2008, 94 (8): 1002-1007.10.1136/час.2007.121640.

    КАС Статья Google ученый

  • Altwegg LA, Neidhart M, Hersberger M, Muller S, Eberli FR, Corti R, Roffi M, Sutsch G, Gay S, von Eckardstein A, Wischnewsky MB, Luscher TF, Maier W: Миелоидный белок 8/ Комплекс 14 высвобождается моноцитами и гранулоцитами в месте коронарной окклюзии: новый, ранний и чувствительный маркер острых коронарных синдромов. Европейский кардиологический журнал. 2007, 28 (8): 941-948.10.1093/eurheartj/ehm078.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Frosch M, Vogl T, Seeliger S, Wulffraat N, Kuis W, Viemann D, Foell D, Sorg C, Sunderkotter C, Roth J: Экспрессия миелоидных белков 8 и 14 при системном ювенильном ревматоидном артрите . Артрит и ревматизм. 2003, 48 (9): 2622-2626. 10.1002/ст.11177.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jung DY, Park JB, Lee EN, Lee HA, Joh JW, Kwon CH, Ki CS, Lee SY, Kim SJ: Комбинированное использование миелоидного белка 8/14 и прокальцитонина в качестве диагностических маркеров острого отторжения аллотрансплантата у реципиентов трансплантации почки.Трансплантационная иммунология. 2008, 18 (4): 338-343. 10.1016/j.trim.2007.10.004.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кроче К., Гао Х., Ван Ю., Мурока Т., Сакума М., Ши С., Сухова Г.К., Паккард Р.Р., Хогг Н., Либби П., Саймон Д.И.: Миелоидный белок-8/14 имеет решающее значение для биологического ответ на повреждение сосудов. Тираж. 2009, 120 (5): 427-436. 10.1161/ТИРАЖАГА.108.814582.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Bouma G, Lam-Tse WK, Wierenga-Wolf AF, Drexhage HA, Versnel MA: Повышенные уровни MRP-8/14 в сыворотке при диабете 1 типа вызывают повышенную экспрессию CD11b и усиленную адгезию циркулирующих моноцитов к фибронектин. Диабет. 2004, 53 (8): 1979-1986. 10.2337/Диабет.53.8.1979.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Burkhardt K, Schwarz S, Pan C, Stelter F, Kotliar K, Von Eynatten M, Sollinger D, Lanzl I, Heemann U, Baumann M: комплекс миелоидного белка 8/14 описывает микроциркуляторные изменения у пациентов с типом 2 диабет и нефропатия. Сердечно-сосудистая диабетология. 2009, 8: 10-10.1186/1475-2840-8-10.

    Центральный пабмед Статья пабмед Google ученый

  • Lundby-Christensen L, Almdal TP, Carstensen B, Tarnow L, Wiinberg N: Толщина интима-медиа сонных артерий у людей с диабетом 2 типа и без него: исследование воспроизводимости.Сердечно-сосудистая диабетология. 2010, 9: 40-10.1186/1475-2840-9-40.

    Центральный пабмед Статья пабмед Google ученый

  • Koyama H, Yamamoto H, Nishizawa Y: RAGE и растворимый RAGE: потенциальные терапевтические мишени при сердечно-сосудистых заболеваниях. Молекулярная медицина (Cambridge, Mass. 2007, 13 (11-12): 625-635.

    CAS Google ученый

  • Быстрое прогрессирование коронарного атеросклероза: обзор

    Атеросклероз — это хроническое заболевание, распространенность которого неуклонно растет по мере старения населения. Сосудистое повреждение считается критическим исходным событием в патогенезе спонтанного атеросклероза. Синдром ускоренного атеросклероза классически описан у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику. В отличие от спонтанного атеросклероза, оголение эндотелия с последующим образованием тромба и первоначальной преимущественной пролиферацией гладкомышечных клеток, как полагают, играет значительную роль в развитии ускоренного атеросклероза.Не существует универсального определения быстрого прогрессирования атеросклероза. Однако в большинстве исследований, описывающих это явление, использовалось следующее определение: (i) > или = 10% уменьшение диаметра по крайней мере одного ранее существовавшего стеноза > или = 50%, (ii) > или = 30% уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза <50 % и (iii) прогрессирование поражения до полной окклюзии в течение нескольких месяцев. Недавние исследования описали роль коронарного вазоспазма, вируса иммунодефицита человека, различных воспалительных маркеров и некоторых генетических мутаций как предикторов быстрого прогрессирования атеросклероза. Поскольку исследования в области сосудистой биологии продолжаются, в патогенез быстрого прогрессирования атеросклероза, вероятно, вовлечено больше факторов.

    1. Введение

    Распространенность атеросклероза неуклонно растет из-за старения населения. Экономическое развитие и урбанизация способствовали привычке к диете, богатой насыщенными жирами, и снижению физической активности, что способствует развитию атеросклероза [1]. Традиционно описывались два типа атеросклероза: спонтанный и ускоренный [2].Ускоренный атеросклероз в основном возникает у пациентов после трансплантации сердца, аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) [2]. Хотя считается, что атеросклероз прогрессирует в течение многих лет, все чаще отмечается его прогрессирование в течение от нескольких месяцев до 2-3 лет у небольшого числа пациентов без традиционных факторов ускоренного атеросклероза. Поэтому в последние годы используется термин «быстрое прогрессирование атеросклероза».

    Сосудистое повреждение в виде повреждения эндотелия является критическим инициирующим событием в патогенезе как спонтанного, так и ускоренного атеросклероза [2].При спонтанном атеросклерозе происходит хроническое повреждение эндотелия артерий турбулентностью кровотока или другими повреждениями, что приводит к неденудирующим функциональным изменениям эндотелиальных клеток (повреждение 1-го типа). Это приводит к накоплению липидов, изначально преобладающему признаку этого типа. Слипание моноцитов и тромбоцитов происходит либо одновременно, либо в более позднее время. Наряду с измененным эндотелием эти клетки высвобождают различные факторы роста, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток.В конечном итоге это формирует типичную атеросклеротическую бляшку [2]. В отличие от спонтанного атеросклероза ускоренный атеросклероз инициируется значительным оголением эндотелия (повреждение 2 или 3 типа). Как только эндотелий оголяется, в субэндотелии происходит немедленная агрегация тромбоцитов и образование тромбов. Интактный эндотелий является мощным ингибитором роста гладкомышечных клеток. Таким образом, эндотелиальная денудация приводит к ранней пролиферации клеток гладких мышц и фиброзу, опосредованному различными факторами, высвобождаемыми тромбоцитами, лейкоцитами и самими гладкими мышцами.Накопление липидов происходит поздно при ускоренном атеросклерозе [2].

    2. Обзор
    2.1. Ускоренный атеросклероз

    Ускоренный атеросклероз впервые был описан в 1980-х годах у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, АКШ и ЧТКА [2, 3]. Два основных типа коронарных поражений были описаны у пациентов после трансплантации с ишемической болезнью сердца; первый тип имеет тенденцию развиваться после первого года после операции, напоминая спонтанный атеросклероз, а второй тип, который возникает в течение первого года после операции, характеризуется диффузным концентрическим сужением, локализованным преимущественно в дистальных отделах вторичных и третичных сосудов, напоминающим ускоренный атеросклероз [3]. Эндотелиальное повреждение 2-го типа (обнажение эндотелия с поврежденной интимой, но интактными внутренней эластической мембраной и медией) возникает у пациентов после трансплантации. Механизм повреждения типа 2 связывают с предимплантационным повреждением, денервацией, вирусной инфекцией, гиперлипидемией и иммунным повреждением [2]. Значительно более высокий процент пациентов с преждевременным атеросклерозом аллотрансплантата имеют цитомегаловирусную инфекцию, чем пациенты без преждевременного коронарного заболевания [4]. Несмотря на то, что иммунное повреждение связано с повреждением 2-го типа в трансплантированном сердце, иммуносупрессивная терапия не снижает частоту или тяжесть ускоренного атеросклероза в трансплантированном сердце, что свидетельствует о многофакторной природе патогенного процесса [5].

    Заболевание коронарного шунта вносит значительный вклад в заболеваемость и смертность у пациентов после АКШ. Около 20% венозных трансплантатов окклюзируются к 1 году, а через 5 лет окклюзируется 35% венозных трансплантатов [6–11]. Венозные трансплантаты подвергаются механическому повреждению во время забора и обработки во время операции, что приводит к повреждению эндотелия 3 типа (оголение с повреждением как интимы, так и медии). При воздействии на венозный трансплантат потока относительно высокого давления и наличии таких факторов риска, как гиперхолестеринемия, повреждение эндотелия 2-го типа возникает вскоре после АКШ.Это приводит к тромбообразованию и острой окклюзии. Следовательно, ранние окклюзии венозных трансплантатов имеют тромботическое происхождение [2]. Кроме того, артериализация венозного шунта приводит к снижению продукции простациклина (антиагрегатора тромбоцитов), повышая тромбогенность венозного шунта [12].

    После ЧТКА у 5% возникает острая реокклюзия и примерно у 35% — рестеноз в течение 6 месяцев [2]. При надувании баллона происходит повреждение эндотелия 2/3 типа, что приводит к немедленной агрегации тромбоцитов и образованию тромбов.Отложение тромбоцитов заметно снижается через 4 дня, что совпадает с частичным отрастанием эндотелия и перилюминальных клеток. В последующем через 10–14 дней наблюдается процесс пролиферации гладкомышечных клеток интимы и реорганизации пристеночного тромба [2]. С появлением стентов, в частности стентов с лекарственным покрытием, ускоренный атеросклероз обычно не наблюдается после вмешательства в сосуд-виновник в месте поражения.

    3. Быстрое прогрессирование атеросклероза

    Помимо состояний, описанных при ускоренном атеросклерозе, у части пациентов было показано значительное прогрессирование ишемической болезни сердца в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет.Поэтому в последнее время в литературе используется термин «быстрое прогрессирование атеросклероза». Анатомические и физиологические, а также воспалительные маркеры вовлечены в быстрое прогрессирование атеросклероза [13-28]. Не существует универсального определения быстрого прогрессирования атеросклероза. Однако в большинстве исследований, описывающих это явление, использовалось следующее определение: (i) > или = 10% уменьшение диаметра по крайней мере одного ранее существовавшего стеноза > или = 50%, (ii) > или = 30% уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза стеноз <50% и (iii) прогрессирование поражения до полной окклюзии в течение нескольких месяцев [17–21, 23].

    3.1. Роль коронарного спазма

    Nobuyoshi et al. в 1991 г. [16] предположили роль спама в прогрессировании коронарной болезни. Хотя в этом исследовании не было предопределенных критериев для классификации быстрого прогрессирования, большинство случаев прогрессирования заболевания происходило в течение 4 лет. Положительный ответ на эргоновиновый провокационный тест был независимым предиктором прогрессирования заболевания в этом исследовании. Впоследствии исследование на модели свиней показало возникновение интрамурального кровоизлияния с внезапным началом коронарного спазма.Интрамуральное кровоизлияние приводило к острому прогрессированию стеноза коронарных артерий и иногда приводило к стойкой тотальной коронароокклюзии [15]. Совсем недавно появились сообщения о случаях коронарного спазма, вызывающего быстрое прогрессирование атеросклероза в течение периода от нескольких месяцев до 3 лет [13, 14].

    Механизмы, с помощью которых спазм может привести к быстрому прогрессированию атеросклероза, являются предполагаемыми. Считается, что спазм может сделать эндотелий дисфункциональным и нарушить его работу [16]. Кроме того, сопротивление, вызванное спазмом, может механически разрывать капилляры, и этот эффект может быть сильнее при остром коронарном спазме, чем при постепенном начале.Более того, интрамуральное кровоизлияние, вызванное спазмом, может быть важным фактором, ответственным за острое прогрессирование органического стеноза [15]. Коронарный спазм может даже привести к разрыву бляшки и коронарному тромбозу [15]. Следовательно, пациентов с вазоспастической стенокардией следует лечить агрессивно.

    3.2. Роль сложного стеноза в морфологии

    Сложные коронарные поражения определяются как имеющие неровные границы, нависающие края и внутрикоронарные тромбы. Ангиографические исследования показали, что сложная морфология поражения связана с повышенным риском развития инфаркта миокарда [25].Некоторые исследования показали, что сложная морфология стеноза связана с быстрым прогрессированием атеросклероза [25–28]. Каски и др. исследовали 94 пациента, ожидающих рутинной ангиопластики. Они показали значительно более высокие показатели быстрого прогрессирования стеноза коронарных артерий при сложных поражениях (22% против 4%, 20%). В их исследовании определение быстрого прогрессирования было следующим: (i) > или = 20% уменьшение минимального диаметра стеноза ранее существовавшего поражения > или = 30% и (ii) прогрессирование любого поражения до новой тотальной окклюзии коронарных артерий.Время между двумя ангиограммами составило 8 ± 3 мес [28]. Хотя использование аспирина было близко к 100% в этом исследовании в обеих группах, не было упоминания об использовании статинов ни в одной из групп. Другое исследование показало значительно более высокие показатели быстрого прогрессирования (определяемого как > или = 20% уменьшение диаметра) при сложных поражениях по сравнению с гладкими поражениями (19% против 5%, ) [26]. Использование аспирина составило около 72%, и не было упоминания об использовании статинов. Эти исследования, демонстрирующие значительно более высокие показатели быстрого прогрессирования сложных поражений, были проведены в середине 1990-х годов, когда статины еще не применялись широко.Однако недавнее исследование, в котором оценивалась роль С-реактивного белка (СРБ) в быстром прогрессировании, также показало значительную разницу в скорости быстрого прогрессирования между сложными и гладкими поражениями. В этом исследовании, несмотря на то, что использование статинов было значительно ниже у прогрессирующих пациентов по сравнению с непрогрессирующими (56% по сравнению с 77%, ), после корректировки наличие множественных комплексных поражений было независимым предиктором быстрого прогрессирования невиновных поражений наряду с госпитализацией и после чрескожного коронарного вмешательства. (PCI) Повышение СРБ [20].

    Считается, что шероховатость поверхности бляшки вызывает повышенную тромбогенность и отложение тромбоцитов. Затем это приводит к каскаду событий, сходному с таковым при ускоренном атеросклерозе. Прилипание тромбоцитов к поврежденной интиме с последующим высвобождением метаболитов прокоагулянтов и сопутствующей повышенной вазореактивностью может предрасполагать к тромботической коронароокклюзии [26].

    3.3. Роль маркеров воспаления
    3.3.1. Эндотелин

    Zouridakis et al.оценили 224 коронарных стеноза у 92 пациентов с хронической стабильной стенокардией на предмет быстрого прогрессирования с помощью 2 ангиограмм, выполненных с интервалом 5,5 (±3) месяцев. Определение быстрого прогрессирования было следующим: (i) > или = 10% уменьшение диаметра по крайней мере одного ранее существовавшего стеноза > или = 50%, (ii) > или = 30% уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза <50%, и (iii) прогрессирование поражения до полной окклюзии. Они показали, что уровни эндотелина в плазме были значительно выше у пациентов с быстрым прогрессированием, чем у пациентов без него.Но использование статинов было очень низким (41% и 28% у пациентов с небыстрым и быстрым прогрессированием соответственно). Однако после корректировки множества факторов эндотелин стал независимым предиктором прогрессирования заболевания, а уровни эндотелина >4,26 пг/мл были связаны с 6-кратным увеличением риска быстрого прогрессирования заболевания [17]. В этом исследовании не было показано, что классические сердечно-сосудистые факторы риска предсказывают быстрое прогрессирование атеросклероза.

    Эндотелины представляют собой семейство сильнодействующих сосудосуживающих пептидов, обладающих стимулирующими рост клеток и митогенными свойствами.Области, богатые макрофагами, гиперцеллюлярные области с неоваскуляризацией и области с признаками предшествующего внутрибляшечного кровоизлияния были в значительной степени связаны с присутствием эндотелина-1. Ускоренная пролиферация сосудистых клеток может быть одним из механизмов быстрого прогрессирования поражения коронарных артерий [17].

    3.3.2. Липопротеин(а) (Lp(a))

    Terres et al. исследовали 79 пациентов со стенозом хотя бы одной коронарной артерии > или = 50%. Коронарную ангиографию выполняли в среднем через 66 (±25) дней.Быстрое прогрессирование определялось следующим образом: (i) увеличение >10% тяжести стеноза по крайней мере при одном стенозе > или = 50%, (ii) появление нового стеноза > или = 50%, или (iii) окклюзия ранее патентованное судно. Они обнаружили, что повышенный уровень Lp(a) в сыворотке был независимо связан с быстрым прогрессированием заболевания [18]. Хотя в этом исследовании не оценивались другие факторы, вызывающие воспаление, классические сердечно-сосудистые факторы риска не отличались в группе с быстрым прогрессированием по сравнению с группой без прогрессирования.

    Лп(а) представляет собой липопротеин плазмы, состоящий из аполипопротеина В-100 и имеющий высокую степень структурной гомологии с плазминогеном. Он ослабляет активацию плазминогена стрептокиназой и тканевым активатором плазминогена, и существует конкуренция между Lp(a) и плазминогеном за участки связывания на эндотелиальных клетках, тромбоцитах, фибриногене и фибрине. Таким образом, он оказывает антифибринолитическое действие. Также показано, что Lp(a) стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека [18].

    3.3.3. CRP

    Nakachi et al. исследовали 153 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, которым через 7 мес было выполнено ЧКВ и повторная коронарография. Быстрое прогрессирование определялось следующим образом: (i) > или = 10% уменьшение диаметра по крайней мере одного ранее существовавшего стеноза > или = 50%, (ii) > или = 30% уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза <50%, и (iii ) прогрессирование поражения до полной окклюзии. Повышение СРБ при поступлении (отношение шансов 2,92) и после ЧКВ (48 часов) повышение СРБ (отношение шансов 2.67) наряду с множественными комплексными поражениями были независимыми предикторами быстрого прогрессирования невиновных поражений. В этом исследовании не оценивали другие воспалительные маркеры. Пациенты с состояниями, которые, как известно, повышают СРБ, были исключены из исследования [20]. Другое исследование 124 пациентов с хронической стабильной стенокардией, находящихся в списке ожидания на ангиопластику, которые прошли повторное исследование через 4,8 месяца в среднем, показало, что СРБ является независимым предиктором быстрого прогрессирования [19]. Другими маркерами, связанными с быстрым прогрессированием в этом исследовании, были неоптерин, матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9) и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1).Быстрое прогрессирование определялось так же, как описано ранее в параграфе.

    Мало что может объяснить эту ассоциацию. Травма, связанная с диагностической частью процедуры, может вызвать воспалительную реакцию. Повышение СРБ после ЧКВ может быть связано с воспалительными стимулами, связанными с разрушением бляшки и повреждением коронарной артерии во время надувания баллона и имплантации стента. Разрушение уязвимой бляшки также вызывает микроэмболизацию, приводящую к мионекрозу низкой степени, который, как предполагается, является основным источником воспалительных стимулов у таких пациентов. Считается, что СРБ вырабатывается эндогенно в стенке сосуда или в коронарных атеросклеротических бляшках, поврежденных ЧКВ. Быстрое прогрессирование невиновных поражений может быть результатом негативного ремоделирования и организации кровоизлияний бляшек или повторных субклинических циклов разрыва, кровоизлияния и организации [20]. Величина реакции острой фазы и, следовательно, повышение СРБ определяются индивидуальной реакцией. Следовательно, у пациентов с повышенной общей воспалительной реакцией уровень СРБ будет выше после ЧКВ и, следовательно, более вероятно быстрое прогрессирование атеросклероза.

    3.3.4. Неоптерин/MMP-9/ICAM-1

    Было показано, что неоптерин, MMP-9 и ICAM-1 независимо предсказывают быстрое прогрессирование вместе с уровнями CRP в исследовании 124 пациентов с хронической стабильной стенокардией [19]. ММП продуцируются активированными макрофагами, играющими решающую роль в процессе, приводящем к разрушению фиброзной оболочки атероматозных образований. Неоптерин секретируется активированными макрофагами при стимуляции гамма-интерфероном. Эти результаты позволяют предположить, что активация моноцитов/макрофагов играет патогенную роль в уязвимости бляшек и ускоренном прогрессировании стеноза.Маркеры воспаления оценивались только в один момент времени, поэтому динамические изменения маркеров воспаления во время наблюдения в этом исследовании установить не удалось.

    3.3.5. Остеопонтин

    Mazzone et al. исследовали 77 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и хронической стенокардией, которым были выполнены коронарные ангиограммы с интервалом в 6 месяцев. Исходные уровни остеопонтина были связаны с быстрым прогрессированием коронарных бляшек [21]. Быстрое прогрессирование определялось как (i) > или = 10% уменьшение диаметра по крайней мере одного ранее существовавшего стеноза > или = 50%, (ii) > или = 30% уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза <50%, (iii) прогрессирование поражение до полной окклюзии или (iv) уменьшение диаметра на 50% или более в ранее успешно расширенном поражении. Другими маркерами, измеренными в этом исследовании, были CRP и интерлейкин-6, которые не были статистически значимыми после корректировки других переменных.

    Остеопонтин в бляшке, как полагают, оказывает свое действие за счет активизации внутри и вблизи активированных клеток, тем самым становясь ответственным за изменения, ведущие к нестабильности и индуцируя высвобождение матриксной металлопротеиназы, ангиогенез, кровоизлияние, деградацию фиброзной покрышки и тромботические осложнения [21]. ]. Причина незначительной разницы между уровнями СРБ могла быть связана с небольшой выборкой исследования.

    3.3.6. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2)

    Исследование 123 пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ и последующую (средний интервал 1 год) ангиографию, показало, что Lp-PLA2 является независимым предиктором быстрого прогрессирования невиновных поражений коронарных артерий. Быстрое прогрессирование определялось как (i) > или = 10% уменьшение диаметра по крайней мере одного ранее существовавшего стеноза > или = 50%, (ii) > или = 30% уменьшение диаметра ранее существовавшего стеноза <50% и (iii) прогрессирование поражения до полной окклюзии [23]. Измерение маркера проводили только один раз (через 12–14 часов после ЧКВ).

    Lp-PLA2 представляет собой новый маркер воспаления, участвующий в образовании биоактивных липидов и патогенезе атеросклероза. Он присутствует в фиброатеромах с тонким колпачком и преимущественно секретируется макрофагами, а гидролизованные хемоаттрактанты могут способствовать развитию и прогрессированию атеросклеротических поражений.

    3.4. Роль пятнистой кальцификации

    Пятнистая кальцификация определяется как наличие поражений длиной 1–4  мм, содержащих дугу кальцификации <90 градусов.В общей сложности было изучено 1347 стабильных пациентов, которым была проведена последовательная оценка с помощью внутрисосудистой ультразвуковой визуализации после среднего периода наблюдения около 650 дней в 6 испытаниях. Пятнистая кальцификация была связана с большей прогрессией процентного объема атеромы (PAV) [22]. После корректировки исходного уровня ПАВ, возраста, пола, сахарного диабета, исходного уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП и исходного использования статинов результаты оставались значимыми. Хотя интенсивная терапия холестерином липопротеинов низкой плотности и антигипертензивная терапия замедляли прогрессирование заболевания, эти эффекты были ослаблены у пациентов с точечной кальцификацией.

    Кальцификация коронарных артерий может происходить в результате сложного регулируемого процесса биоминерализации, напоминающего остеогенез. Пятнистая кальцифицированная бляшка может содержать больше липидов и воспалительных материалов, чем некальцинированные поражения, и, следовательно, атерома чаще прогрессирует.

    3.5. Роль системных заболеваний
    3.5.1. Ревматоидный артрит

    Ревматоидный артрит (РА) связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и высокой смертностью [29].Хотя ни одно исследование специально не рассматривало прогрессирование коронарного атеросклероза у пациентов с РА, del Rincón et al. показали быстрое прогрессирование атеросклероза сонных артерий у больных РА [24]. В этом исследовании с участием 487 пациентов с РА повышенная СОЭ была независимо связана с быстрым прогрессированием атеросклероза в течение 2,8 лет, что оценивалось по толщине интимы медии сонных артерий. Быстрое прогрессирование атеросклероза у этих больных, скорее всего, связано с воспалением. Исследования показали снижение прогрессирования атеросклероза при лечении метотрексатом или биологическими препаратами [24, 29, 30].

    3.6. Роль хронического употребления кокаина

    Ни одно исследование не оценивало влияние хронического употребления кокаина на прогрессирование атеросклероза. Однако сообщалось о 2 случаях значительного прогрессирования коронарного атеросклероза у молодых пациентов (в возрасте 30 лет) в течение 9–16 мес [31]. Оба пациента постоянно употребляли крэк-кокаин. Хроническое употребление кокаина может вызывать периодическое увеличение силы сдвига коронарных сосудов и тем самым способствовать развитию атеросклероза.Это также приводит к повреждению эндотелия, увеличению количества тучных клеток и увеличению агрегации тромбоцитов, что, вероятно, играет роль в быстром прогрессировании атеросклероза [31].

    4. Заключение

    Синдром ускоренного атеросклероза классически описан у пациентов после трансплантации сердца, АКШ и ЧТКА. Тем не менее, быстрое прогрессирование атеросклероза, по-видимому, происходит в некоторых других группах пациентов со спазмом сосудов, сложной морфологией стеноза, некоторыми повышенными воспалительными маркерами, точечной кальцификацией, системными заболеваниями, такими как РА, и хроническим употреблением кокаина.Усиление воспаления, вероятно, является последним путем, ведущим к быстрому прогрессированию атеросклероза. Что касается роли воспалительных маркеров, то большинство исследований было сосредоточено на одном маркере. Так что еще предстоит выяснить, будут ли одновременно изучены все маркеры, какие из них будут предсказывать быстрое прогрессирование атеросклероза. Недавнее исследование показало критическое нарушение адаптивного иммунного ответа у пациентов с ОКС со сниженной экспрессией регуляторных Т-клеток и повышенной реакцией эффекторных Т-клеток [32].Неизвестно, приводят ли эти нарушения к усилению воспалительной реакции, ведущей к быстрому прогрессированию атеросклероза. Будущие исследования должны изучать такие иммунологические маркеры наряду с воспалительными маркерами. В большинстве этих исследований прогрессирование атеросклероза определяли с помощью коронароангиографии. Однако внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) и оптическая когерентная томография (ОКТ) более чувствительны при обнаружении бляшек [33, 34]. ВСУЗИ и ОКТ могут предоставить гораздо больше информации о процессах, происходящих в стенке сосуда, а также о морфологии бляшек.Возможно, что коронароангиография, которая представляет собой просто люминограмму, могла недооценивать прогрессирование атеросклероза в ранее описанных исследованиях. Хотя обычно использование ВСУЗИ или ОКТ для оценки прогрессирования атеросклероза неприемлемо, было бы гораздо лучше понять, если бы исследование могло оценить прогрессирование атеросклероза в крупных эпикардиальных сосудах с использованием этих методов визуализации. Поскольку ни одно из вышеперечисленных исследований не проводилось рандомизированным контролируемым образом, будущие рандомизированные исследования этой подгруппы пациентов окажутся чрезвычайно полезными для стратификации риска и ведения таких пациентов. Что касается клиницистов, эта подгруппа пациентов должна наблюдаться и лечиться агрессивно.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Роль воспаления в атеросклерозе

    Атеросклероз имеет широкий спектр клинических проявлений. Некоторые пациенты остаются бессимптомными на протяжении всей жизни, даже если в их сосудистой системе имеются атеросклеротические бляшки. Другие имеют ишемические симптомы, такие как инфаркт миокарда и инсульт.Первое состояние обычно характеризуется медленно растущими бессимптомными поражениями, определяемыми как «стабильные бляшки». Во втором состоянии клинические явления связаны с одной или несколькими «нестабильными бляшками». Клинические симптомы атеромы обычно возникают у взрослых и обычно связаны с тромбозом ( 1 ). Риск серьезных тромботических и тромбоэмболических осложнений атеросклероза больше связан с нестабильностью атеромы, чем с распространенностью заболевания ( 1–3 ). Стабильная стенокардия связана с гладкими фиброзными бляшками коронарных артерий, тогда как нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и внезапная сердечная смерть почти всегда связаны с неправильными или разорвавшимися бляшками ( 4 ).Точно так же у пациентов с заболеванием сонных артерий неравномерность и разрыв бляшки связаны с церебральными ишемическими событиями. Пациенты с неправильными или изъязвленными бляшками (по данным ангиографии сонных артерий) имеют более высокий риск ишемического инсульта независимо от степени стеноза просвета сосуда ( 5 ).

    Воспаление является компонентом всех форм зубного налета ( 6,7 ). Более того, топографическая связь между воспалительным инфильтратом, разрывом бляшки и тромбозом была доказана van der Wall et al.( 8 ), предполагая патогенетическую роль макрофагов в месте разрыва колпачка у пациентов с ОИМ со смертельным исходом. Дальнейшие наблюдения продемонстрировали роль активированных макрофагов и активированных Т-лимфоцитов в дестабилизации бляшек ( 7,9 ). Сочетание макрофагов и лимфоцитов в уязвимых бляшках связано с секрецией цитокинов и литических ферментов, что приводит к истончению фиброзной оболочки, что предрасполагает к разрыву поражения ( 7,9 ).

    В этой статье обобщается естественное течение атеросклеротических бляшек, основное внимание уделяется молекулярным механизмам, влияющим на прогрессирование бляшек, и сывороточным маркерам, коррелирующим с воспалением бляшек.

    ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

    Атеросклеротические поражения, согласно классификации Американской кардиологической ассоциации, недавно измененной Virmani et al. ( 4 ) и Naghavi et al. ( 10 ), делятся на 2 группы: неатеросклеротические поражения интимы и прогрессирующие атеросклеротические поражения. Третья группа поражений, зажившие атеросклеротические бляшки, являются наиболее распространенными поражениями, особенно в сонных артериях (таблица 1).Альтернативный подход к характеристике атеросклеротических поражений основан на толщине фиброзной покрышки и степени ее воспалительного инфильтрата. По мере того, как поражение растет от жировой полоски до атеромы, увеличивающийся размер поражения компенсируется адаптивным позитивным ремоделированием сосуда: внешняя эластичная пластинка расширяется, чтобы приспособиться к поражению, сохраняя размер просвета ( 11 ). Это расширение продолжается до тех пор, пока поражение не приведет к расширению сосуда до 180% его первоначальной площади.Поражение содержит моноцитарные макрофаги, гладкомышечные клетки и Т-лимфоциты. Взаимодействие между этими типами клеток и соединительной тканью определяет развитие и прогрессирование бляшки, включая важные осложнения, такие как тромбоз и разрыв.

    ТАБЛИЦА 1

    Классификация атеросклеротических поражений

    Неатеросклеротические поражения интимы

    Большинство поражений у взрослых людей возникают из ранее существовавших поражений интимы, состоящих из утолщения интимы и жировых полос.

    Утолщение интимы.

    В утолщении интимы участвуют главным образом гладкомышечные клетки в матриксе, богатом протеогликанами (рис. 1А). Распространение таких поражений у детей коррелирует с распределением атеросклеротических поражений у взрослых ( 12 ). Умеренная репликация клеток была продемонстрирована при ранних поражениях, тогда как клетки гладкой мускулатуры взрослых поражений обычно являются клональными ( 12 ). Было проведено очень мало исследований эволюции ранних поражений интимы у человека, и ни одно из них не прояснило точных патологических механизмов их развития.

    РИСУНОК 1.

    Различные типы атеросклеротических поражений. (A) Диффузное утолщение интимы, состоящее в основном из гладкомышечных клеток в богатом протеогликанами матриксе (окрашивание Movat; увеличение, ×2). (B) Патологическое утолщение интимы, связанное с некоторым глубоким липидным ядром (lc) без некроза (окраска Movat; увеличение, ×2). (В) Атерома фиброзной покрышки, характеризующаяся наличием крупного липидно-некротического ядра (нк), состоящего из внеклеточного липида, кристаллов холестерина и некротического дебриса, покрытого толстой фиброзной покрышкой (фк), с различной степенью инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами ( Окраска по мовату, увеличение х2). (D) Фиброкальцифицированная бляшка, характеризующаяся небольшим некротическим ядром, насыщенным липидами, и толстой фиброзной покрышкой (fc), покрывающей обширное скопление кальция (ca) в интиме (окрашивание Movat; увеличение, ×2). (E) Уязвимая бляшка (атерома тонкой фиброзной покрышки), характеризующаяся большим липидно-некротическим ядром (nc), связанным с тонкой воспаленной фиброзной покрышкой (fc; стрелка) (окраска по Movat; увеличение, ×2). (F) Эрозия бляшки, показывающая область острого тромбоза (th), связанного с поверхностной эрозией эндотелия без разрыва фиброзной покрышки (окраска по Мовату; увеличение, ×2).(G) Разрыв фиброзной покрышки (fc) с закупоривающим просвет тромбом (th) (окрашивание Movat; увеличение, ×2). На вставке показано место разрыва колпачка. Стрелка указывает на острый тромбоз. (H) Разрыв бляшки с изъязвлением (стрелка), характеризующийся выкопанным некротическим ядром с разрывом фиброзной оболочки (fc) (окраска по Мовату; увеличение, ×2). На острый тромб указывает th. (I) Тромбоактивная бляшка, характеризующаяся многослойным организующимся тромбом (плотный коллаген с вкраплениями протеогликанового матрикса), связанным с областью острого тромбоза (th; вставка) вблизи остаточного просвета (окрашивание Movat; увеличение, ×2).(J) Зажившее поражение с почти полностью закрытым просветом, характеризующееся отчетливыми слоями плотного коллагена с вкраплениями протеогликанового матрикса (окрашивание Movat; увеличение, ×2).

    Жирные полосы.

    Жировые полосы соответствуют ксантомам интимы по классификации Virmani et al. ( 4 ) и характеризуются скоплением макрофагов в интиме. Эти типы поражений могут содержать несколько гладкомышечных клеток и Т-лимфоцитов.

    Прогрессирующие атеросклеротические поражения

    Стабильные таблички.

    Бляшка с патологическим утолщением интимы характеризуется утолщением интимы, связанным с отложением липидов, но без признаков некроза ( 4 ). Область над липидом богата гладкомышечными клетками и протеогликанами и может содержать различное количество макрофагов и Т-лимфоцитов (рис. 1В и 2А).

    РИСУНОК 2.

    Воспаление при различных видах атеросклеротических бляшек. (A) Утолщение интимы, характеризующееся гладкомышечными клетками (слева; окраска гематоксилином-эозином; увеличение в 10 раз), несколькими жиросодержащими макрофагами (пенистыми клетками) (в центре; иммуноокрашивание анти-CD68; увеличение в 10 раз), и рассеянные Т-лимфоциты (стрелка) (справа; иммуноокрашивание анти-CD3; увеличение, ×10). (Б) Стабильная бляшка (атерома фиброзной покрышки). Иммуногистохимическое окрашивание на CD68 (анти-человеческие моноциты и макрофаги) показывает диффузную положительную реакцию вблизи липидно-некротического ядра (nc) и большое количество пенистых клеток макрофагов (слева; анти-CD68; увеличение, ×2) (в центре; окраска по Мовату; увеличение , ×10).Напротив, в фиброзной покрышке (fc) присутствует лишь несколько макрофагов. Многочисленные пенистые клетки макрофагов, положительные по CD68, присутствуют вблизи вновь образованных сосудов (стрелки) (справа; анти-CD68; увеличение, ×10). (C) (Слева) Уязвимая бляшка, характеризующаяся большим липидно-некротическим ядром (nc), связанным с тонкой фиброзной покрышкой (fc) (вверху; окраска по Мовату; увеличение, ×4), богатой пенистыми клетками воспалительных макрофагов (внизу; иммунное окрашивание на CD68) ; увеличение, ×4). (В центре) Экспрессия CXCR3 (рецептор фракталкина) в активированных Т-лимфоцитах.Двойное флуоресцентное иммуноокрашивание, изученное с помощью двумерного конфокального анализа, четко показывает диффузную положительную реакцию на CXCR3 в активированных Т-лимфоцитах (конкордантная двойная положительная реакция проявляется в виде желтого окрашивания) (увеличение, ×800). (Справа вверху) Реакция CXCR3, выявленная конъюгатом стрептавидин-флуоресцеин (зеленое пятно). (Справа внизу) Антитело к CD25 (антиген рецептора IL-2), выявленное флуоресцентным конъюгатом стрептавидин-Texas Red (красное окрашивание). (D) Нестабильная тромботическая бляшка. nc = липидно-некротическое ядро.(Слева) Место разрыва тонкой покрышки (fc), связанное с острым тромбом (th) (окраска по Мовату; увеличение, ×4). (Справа) Фиброзный колпачок в месте разрыва (стрелка), показывающий много CD68-положительных макрофагов.

    Атерома фиброзной покрышки имеет большое липидно-некротическое ядро, содержащее внеклеточный липид, кристаллы холестерина и некротические остатки, покрытые толстой фиброзной покрышкой. Шапочка состоит из гладкомышечных клеток в коллагеново-протеогликановом матриксе с различной степенью инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами (рис.1С и 2В) ( 4 ). Различное количество воспалительных клеток (пенистых макрофагов и Т-лимфоцитов) также присутствует в плече бляшки, вблизи липидно-некротического ядра. Этот тип поражения может прогрессировать до сильно обызвествленного стабильного поражения или развить осложнения, такие как пристеночное кровоизлияние.

    Бляшка с небольшим или отсутствующим липидным некротическим ядром и толстой фиброзной покрышкой, покрывающей обширные скопления кальция в интиме вблизи медии, классифицируется как фиброкальциноз (рис. 1D) ( 4 ). Биомеханические исследования показали, что разрывы интимы часто возникают на границе кальцифицированных и прилегающих некальцинированных артериальных тканей ( 13 ), и вполне вероятно, что кальцификация играет активную роль в разрыве бляшки. Исследование с помощью электронно-лучевой КТ показало, что у подавляющего большинства пациентов с ОИМ или нестабильной стенокардией уровни коронарного кальция можно измерить с помощью электронно-лучевой КТ ( 14 ). И наоборот, Хант и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с заболеванием сонных артерий и кальцификацией бляшек сонных артерий было меньше симптомов инсульта и транзиторной ишемической атаки, чем у пациентов без кальцификации ( 15 ).Атеромы в сонных и коронарных артериях отличаются тем, что кальцификация в сонных артериях чаще начинается на поверхности, что приводит к высыпаниям кальцифицированных узелков.

    Атерома тонкой фиброзной покрышки, также называемая уязвимой бляшкой или бляшкой высокого риска, представляет собой бляшку, склонную к разрыву, высвобождающему тромбогенный материал и вызывающему образование тромба. Поражение характеризуется большим некротическим ядром, содержащим многочисленные холестериновые щели. Вышележащий колпачок богат воспалительными клетками, макрофагами и Т-лимфоцитами с небольшим количеством клеток гладкой мускулатуры (рис.1Е и 2С) ( 4,10 ).

    Берк и др. ( 16 ) определили уязвимую бляшку в коронарных артериях как поражение с толщиной покрытия ≤65 мкм. В сонных артериях толщина венчика уязвимого очага составляет ≤165 мкм (A. Mauriello, неопубликованные данные, январь 2007 г.).

    Атеромы тонкой фиброзной покрышки наиболее часто наблюдаются в проксимальных отделах коронарных артерий у больных с ОИМ со смертельным исходом. Сосуды с тонкими атеромами фиброзной покрышки обычно не показывают сильного сужения, но показывают положительное ремоделирование.В атеромах тонкой фиброзной покрышки длина некротического ядра составляет примерно 2–17 мм (в среднем 8 мм), а сужение подлежащей площади поперечного сечения более чем в 75% случаев составляет менее 75% (диаметр стеноза <50% ). Площадь некротического ядра не менее чем в 75% случаев составляет ≤3 мм 2 ( 17 ).

    Нестабильные тромботические бляшки.

    Тромбы возникают в результате 1 из 3 событий: разрыва бляшки, эрозии бляшки или, реже, кальцифицированного узла (таблица 1).Изъязвление и разрыв бляшки определялись по-разному и альтернативно использовались в литературе и коррелировали с наличием уязвимых бляшек. Наблюдение, что большинство разорванных бляшек покрыты тромбом с окклюзией просвета или без нее, дает убедительные доказательства того, что эти бляшки причинно связаны с клиническими событиями.

    Разрыв бляшки определяется как область разрыва фиброзной покрышки, в которой вышележащий тромб неразрывно связан с нижележащим некротическим ядром (рис.1G и 1J) ( 18 ). Разорванные поражения обычно имеют большое некротическое ядро ​​и разрушенную фиброзную покрышку, инфильтрированную макрофагами и лимфоцитами (рис. 2D). Гладкомышечные клетки внутри фиброзной капсулы в месте разрыва могут быть довольно скудными.

    Эрозия бляшки идентифицируется, когда последовательные срезы тромбированного артериального сегмента не позволяют выявить разрыв фиброзной покрышки ( 18 ). Как правило, в месте эрозии эндотелий отсутствует (рис. 1F). Обнаженная интима состоит преимущественно из клеток гладкой мускулатуры и протеогликанов, и, что удивительно, в месте эрозии отмечается минимальное воспаление ( 19 ).В отличие от разрыва эрозия может возникнуть в области патологического утолщения интимы. Недавние исследования показали, что эрозия бляшки связана с присутствием тучных клеток в покрышке и возникает в результате действия протеаз тучных клеток ( 20 ).

    Еще одной редкой причиной тромботического поражения является обызвествленный узелок. Этот термин относится к поражению с разрывом фиброзной покрышки и тромбами, связанными с прорезывающимися, плотными, кальцифицированными узелками ( 4 ). Неясно, изнашивается ли фиброзный колпачок из-за физических сил самих узелков, из-за протеаз, происходящих из окружающего клеточного инфильтрата, или из-за того и другого.

    Клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за образование тромбов на атеросклеротических бляшках, будь то разрыв, стеноз или эрозия, до сих пор малоизвестны. Как показывает триада Вирхова, возникновение артериального тромбоза зависит от субстрата артериальной стенки, местных реологических характеристик кровотока и системных факторов в циркулирующей крови.

    Хотя тромбогенный субстрат, зависящий от бляшек, и реологические факторы, по-видимому, вовлечены в образование тромбов в сонных артериях ( 21 ), роль системных факторов менее известна.

    Современное понимание патофизиологических механизмов атеротромбоза основано на патологических, экспериментальных и клинических исследованиях синдромов острой коронарной артерии (ОКС). Воздействие тромбогенного субстрата, представленного липидами с тканевым фактором, преимущественно расположенным в областях, богатых макрофагами, является ключевым фактором, определяющим тромбогенность поражения ( 22 ). Степень стеноза, вызванного разрывом бляшки и прилежащим пристеночным тромбом, также определяет тромбогенность, поскольку они изменяют скорость кровотока в месте поражения.Изменения в геометрии сосуда, которые увеличивают силы сдвига, которые прямо связаны со скоростью потока и обратно пропорциональны третьей степени диаметра просвета, могут привести к увеличению отложения тромбоцитов на вершине стеноза. Этот процесс приводит к возникновению порочного круга, то есть образование пристеночного тромба может способствовать сужению сосудов за счет факторов, высвобождаемых из тромбоцитов (серотонин и тромбоксан А2), что, в свою очередь, увеличивает отложение тромбоцитов, зависящее от силы сдвига ( 23 ).

    Недавно были описаны некоторые бляшки сонных артерий, которые оставались тромботически активными в течение длительного времени после первоначального клинического события, предрасполагая пациентов к постоянному выбросу эмболов во внутричерепное сосудистое русло ( 5 ). Эта картина бляшек характеризуется организующимся тромбом, состоящим из фиброзной ткани с вкраплениями протеогликанового матрикса, содержащего сеть крупных тонкостенных сосудистых каналов. Всегда присутствует небольшой участок острого тромбоза, содержащий фибрин или тромбоциты, в сочетании с различным количеством макрофагов и Т-клеток (рис.1И) ( 5 ). Тромбоактивные бляшки выявляют в сроки до 30 мес после первого острого цереброваскулярного события. Они все еще присутствовали в 53,8% бляшек у пациентов, перенесших операцию через 24 месяца после появления симптомов ( 5 ).

    Зажившие поражения

    Зажившие поражения часто имеют полностью закупоренный просвет и содержат отчетливые слои плотного коллагена. Некротическое ядро ​​обычно отсутствует, но в некоторых очагах с зажившими разрывами обнаруживаются множественные слои липидов и некротического ядра, что свидетельствует о множественных эпизодах тромбоза (рис.1J).

    Морфологические исследования коронарных артерий показали, что прогрессирование бляшек более чем на 50% сужения поперечного сечения и просвета обычно происходит в результате повторных разрывов, большинство из которых клинически бессимптомны ( 24 ). То же самое может быть верно и при заболеваниях сонных артерий.

    МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА

    Начало налета

    Предполагается, что повреждение эндотелия является ранним и клинически значимым патофизиологическим событием при атеросклеротическом процессе ( 6 ).Пациенты с эндотелиальной дисфункцией имеют повышенный риск будущих сердечно-сосудистых событий, включая инсульт ( 25 ). Потеря биологической активности эндотелия снижает уровень оксида азота (NO) и связана с повышенной экспрессией протромботических факторов, провоспалительных молекул адгезии, цитокинов и хемотаксических факторов. Цитокины могут снижать биодоступность NO, увеличивая выработку активных форм кислорода (АФК). АФК снижают активность NO как напрямую, реагируя с эндотелиальными клетками, так и косвенно, посредством окислительной модификации iNOS (индуцибельной синтазы оксида азота) или гуанилилциклазы ( 26 ). Низкая биодоступность NO повышает экспрессию молекулы сосудистой адгезии 1 (VCAM-1). VCAM-1 связывает моноциты и лимфоциты с эндотелием, что является первым этапом инвазии сосудистой стенки посредством индукции экспрессии ядерного фактора κB ( 27 ). Еще одним эффектом NO является ингибирование адгезии лейкоцитов ( 28 ). Восстановление NO индуцирует экспрессию моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), который рекрутирует моноциты ( 29 ). NO находится в чувствительном равновесии с эндотелином 1 (ET-1), регулирующим сосудистый тонус ( 30 ).Концентрация ET-1 в плазме повышена у пациентов с выраженным атеросклерозом и коррелирует с тяжестью заболевания ( 31 ). В дополнение к своей сосудосуживающей активности ET-1 также способствует адгезии лейкоцитов ( 32 ) и образованию тромбов ( 33 ). Дисфункциональный эндотелий экспрессирует P-селектин (стимуляция агонистами, такими как тромбин) и E-селектин (индуцируемый интерлейкином 1 [IL-1] или фактором некроза опухоли-α [TNF-α]) ( 34 ). Экспрессия как молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) макрофагами и эндотелием, так и VCAM-1 эндотелиальными клетками индуцируется воспалительными цитокинами, такими как IL-1, TNF-α и интерферон-γ [IFN-γ]. 35 ).Эндотелиальные клетки также продуцируют MCP-1, моноцитарный колониестимулирующий фактор (M-CSF) и IL-6, которые дополнительно усиливают воспалительный каскад (-35-). Продукция IL-6 гладкомышечными клетками представляет собой основной стимул для продукции С-реактивного белка (СРБ) (рис. 3С) ( 36 ). Недавние данные свидетельствуют о том, что СРБ может способствовать провоспалительному состоянию бляшки, опосредуя рекрутирование моноцитов и стимулируя моноциты к высвобождению IL-1, IL-6 и TNF-α (, 37, ).Поврежденный эндотелий позволяет липидам проникать в субэндотелиальное пространство. Жировые полосы представляют собой первую стадию атеросклеротического процесса (рис. 4).

    РИСУНОК 3.

    Экспрессия молекулярных факторов in situ. (A) Экспрессия PTX-3 in situ. (Слева) Поперечное сечение коронарной артерии (малое увеличение; увеличение ×4). Плечевая область эродированной бляшки показывает сильный положительный результат на PTX-3 (традиционная иммуногистохимия; обнаружен 3,3′-диаминобензидин [DAB]). (В центре) Тройное флуоресцентное иммунное окрашивание, изученное с помощью двумерного конфокального анализа, демонстрирует, что PTX в основном экспрессируется макрофагами (конкордантная двойная положительная реакция проявляется в виде желтого окрашивания).(Справа) Конфокальный анализ, показывающий реакцию гладкомышечного актина (антиген гладкомышечных клеток), выявленную с помощью конъюгата стрептавидин-Alexa fluor 430 (Molecular Probes/Invitrogen) (синяя окраска), реакцию CD68 (макрофагальный антиген), выявленную с помощью флуоресцентного конъюгата стрептавидин-Texas Red ( красная окраска) и реакция PTX3, выявляемая конъюгатом стрептавидин-флуоресцеин (зеленая окраска). Фон зубного налета показан внизу справа (УФ-фильтр средневолнового возбуждения). fc = фиброзный колпачок; nc = некротическое ядро. (B) Экспрессия PAPP-A.(Слева) Тонкая крышка разорванной бляшки богата пенистыми клетками (fc), экспрессирующими PAPP-A на высоких уровнях и покрывающими большое некротическое ядро ​​(nc) (увеличение, × 40; обычная иммуногистохимия; обнаружен DAB). (В центре) Двойное флуоресцентное иммунное окрашивание, изученное с помощью двумерного конфокального анализа, четко показывает сильную и диффузную положительную реакцию на PAPP-A в макрофагах (конкордантная двойная положительная реакция проявляется в виде желтого пятна) (увеличение, ×800). (Справа вверху) Реакция PAPP-A, выявленная конъюгатом стрептавидин-флуоресцеин (зеленое пятно).(Справа внизу) Антитело к CD68, выявленное с помощью флуоресцентного конъюгата стрептавидин-Texas Red (красное окрашивание). (C) Пенистые клетки (fc) в месте разрыва бляшки сильно экспрессируют IL-6 (увеличение в 20 раз; обычная иммуногистохимия; обнаружен DAB).

    РИСУНОК 4.

    Молекулярные факторы, участвующие в развитии бляшек. При зарождении бляшки активированные эндотелиальные клетки увеличивают экспрессию молекул адгезии и воспалительных генов. Циркулирующие моноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство и дифференцируются в макрофаги.Макрофаги поглощают липиды, отложившиеся в интиме, через несколько рецепторов, включая рецептор-мусорщик A (SR-A) и CD36. Нагруженные липидами макрофаги, образующие жировую полоску, секретируют ММР, тканевой фактор и провоспалительные цитокины, которые усиливают местную воспалительную реакцию в очаге поражения. Повторяющиеся циклы воспаления приводят к накоплению макрофагов, некоторые из которых могут погибнуть в этом месте, образуя так называемое некротическое ядро, и индуцируют пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) и их миграцию в очаг поражения с образованием фиброзной покрышки прогрессирующего осложненного стабильного атеросклеротического поражения. устойчивый налет).Т-клетки могут сталкиваться с антигенами (Ag), такими как OxLDL и белки теплового шока (HSP) эндогенного или микробного происхождения. Иммунный ответ может вызывать несколько различных эффекторных механизмов. Комбинация IFN-γ и TNF-α повышает экспрессию фракталкина (CX3CL1). Эта цитокиновая сеть способствует развитию пути Th2, который является сильно провоспалительным и индуцирует активацию макрофагов, продукцию супероксида и активность протеазы. Селективное привлечение и активация Т-клеток Th2 определяют мощный воспалительный каскад, способствующий переходу от стабильной бляшки к нестабильной или разорвавшейся бляшке.Во время этого перехода было постулировано существование теоретической структуры бляшки, известной как уязвимая бляшка, которая очень похожа на нестабильную бляшку, за исключением эрозии или разрыва бляшки.

    Развивающаяся фиброатероматозная бляшка

    Эволюция атером модулируется врожденными и адаптивными иммунными реакциями ( 7,36,38 ). Наиболее важными рецепторами для врожденного иммунитета при атеротромбозе являются рецепторы-мусорщики и толл-подобные рецепторы ( 39 ). Адаптивный иммунитет гораздо более специфичен, чем врожденный, но для его полной мобилизации может потребоваться несколько дней или даже недель. Он включает организованный иммунный ответ, ведущий к образованию Т- и В-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов, которые могут распознавать чужеродные антигены ( 40 ).

    Стабильная табличка.

    Макрофаги фагоцитируют липид, отложившийся в интиме, через несколько рецепторов, включая рецептор-мусорщик А и CD36. Нарушение регуляции захвата модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) через рецепторы-мусорщики приводит к накоплению холестерина и образованию «пенистых клеток».Нагруженные липидами макрофаги (пенистые клетки), образующие жировую полоску, секретируют провоспалительные цитокины, которые усиливают локальную воспалительную реакцию в очаге поражения, матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевой фактор в локальный матрикс и факторы роста, которые стимулируют репликацию гладких мышц, ответственных за рост поражения. M-CSF выступает в качестве основного стимулятора в этом процессе вместе с гранулоцитарно-макрофагально-стимулирующим фактором и IL-2 для лимфоцитов ( 41 ). Лимфоциты проникают в интиму, связываясь с молекулами адгезии (VCAM-1, P-селектин, ICAM-1, MCP-1 [CCL2] и IL-8 [CxCL8]) ( 35 ).Инфильтраты, состоящие в основном из CD4 + Т-лимфоцитов, распознают антигены, связанные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, участвующими в презентации антигена Т-лимфоцитам, тем самым провоцируя иммунный ответ ( 9 ). Молекулы МНС класса II экспрессируются эндотелиальными клетками, макрофагами и клетками гладкой мускулатуры сосудов вблизи активированных Т-лимфоцитов в атеросклеротической бляшке. Провоспалительные цитокины управляют центральной точкой контроля транскрипции, в основном опосредованной ядерным фактором κB.Пенистые клетки макрофагов продуцируют цитокины, которые активируют соседние гладкомышечные клетки, что приводит к продукции внеклеточного матрикса (9).

    Повторяющиеся циклы воспаления приводят к накоплению макрофагов, некоторые из которых погибают в этом месте, образуя так называемое некротическое ядро, и индуцируют пролиферацию и миграцию клеток гладкой мускулатуры в очаге поражения с образованием толстой фиброзной шапочки развитой, осложненной, стабильные атеросклеротические поражения (рис. 4). Эти поражения протекают бессимптомно и часто не распознаются.

    Уязвимая табличка: переход к шаблону Th2.

    Т-клетки в бляшке могут встречаться с антигенами, такими как окисленные ЛПНП (OxLDL). Количество активированных Т-клеток, экспрессирующих рецептор IL-2 (CD25), зависит от липидоснижающей терапии статинами и коррелирует с накоплением 99m Tc-меченого IL-2 в уязвимых бляшках сонных артерий (42). Более того, Т-клеточный ответ может быть вызван белками теплового шока эндогенного или микробного происхождения (43).

    До сих пор неизвестно, почему первоначальная воспалительная реакция становится хроническим воспалительным состоянием. Однако, когда микроокружение бляшки вызывает избирательное привлечение и активацию Т-клеток Th2, они, в свою очередь, инициируют мощный воспалительный каскад.

    Комбинация IFN-γ и TNF-α повышает экспрессию фракталкина (CX3CL1) ( 44 ). Эндотелий, активированный IL-1 и TNF-α, также экспрессирует фракталкин (связанная с мембраной форма), непосредственно опосредующий захват и адгезию экспрессирующих CX3CR1 лейкоцитов и вызывающий дополнительную активацию лейкоцитов ( 45 ).Эта цитокиновая сеть способствует развитию пути Th2, который является сильно провоспалительным и индуцирует активацию макрофагов, продукцию супероксида и активность протеазы. В частности, Т-клетки Th2 высвобождают IFN-γ, который играет решающую роль при атеросклерозе, поскольку он активирует макрофаги, способствует секреции прокоагулянтного белка и металлопротеиназы, ингибирует пролиферацию гладкой мускулатуры и подавляет экспрессию α-актина и коллагена (рис. 4) (). 35 ).

    ПАТОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ РАЗРЫВА БЛЯШКИ

    Бляшка, склонная к разрыву, характеризуется крупным липидно-некротическим ядром и отделена от просвета прилежащего сосуда тонкой фиброзной покрышкой, содержащей макрофаги, Т-лимфоциты и другие воспалительные клетки. Воспалительная активность в покрышке бляшки была связана с более высокой частотой предоперационных ишемических неврологических и сердечно-сосудистых событий ( 5,8,17,46,47 ). Основными патобиологическими детерминантами разрыва бляшки являются экспрессия факторов, ослабляющих фиброзную покрышку, физические силы, действующие на фиброзную покрышку, и новообразованные микрососуды (vasa vasorum).

    Экспрессия факторов, ослабляющих фиброзную покрышку

    Фиброзный колпачок покрывает люминальную сторону бляшки, образуя антитромботическую стенку между высокотромбогенным липидно-некротическим ядром и циркулирующими протромботическими факторами.Его устойчивость к окружным силам и напряжению сдвига зависит от наличия функционирующих гладкомышечных клеток и связанного с ними внеклеточного матрикса, поддерживающего фиброзную оболочку.

    Роль липидно-некротического ядра как фактора уязвимости все еще обсуждается. Некоторые авторы продемонстрировали больший пул экстрагируемых липидов у пациентов с симптомами, чем у пациентов без симптомов ( 48 ). И наоборот, Bassiouny et al. продемонстрировали, что в бляшках сонных артерий наиболее важным фактором разрыва бляшек является расстояние от липидно-некротического ядра до фиброзной оболочки (49).Миграция клеток в очаг поражения, пролиферация элементов в очаге поражения, а также продукция и деградация внеклеточного матрикса — все это факторы перехода от стабильной бляшки к уязвимой. Ограниченное количество Т-клеток, следующих по пути Th2, инициирует выработку ряда цитокинов, управляющих переходом от стабильной бляшки к нестабильной (рис. 4) ( 7,50 ).

    Внутри бляшки пенистые клетки и происходящие из моноцитов макрофаги продуцируют разрушающие матрикс ферменты, цитокины и факторы роста, которые снижают стабильность внеклеточного матрикса.В частности, IFN-γ подавляет синтез коллагена, основного компонента фиброзной покрышки ( 35 ), тогда как инфильтрация мононуклеарных клеток приводит к высвобождению протеаз, которые также вызывают разрушение бляшки ( 51 ).

    АФК, образующиеся в бляшке, имеют важное значение для ее структурной целостности ( 26 ). Нарушение регуляции продукции оксидантов способствует активации ферментов, разрушающих матрикс, в фиброзной покрышке бляшки.Кроме того, нарушение функции NO в сочетании с избытком окисления может активировать ММР (ММР-2 и ММР-9), которые ослабляют фиброзную покрышку ( 52 ). Еще одним механизмом, ответственным за истончение фиброзной капсулы, является апоптоз гладкомышечных клеток. Фактически имеются данные об обширном апоптозе гладкомышечных клеток в фиброзной покрышке при прогрессирующем атеросклерозе, а также в культивируемых бляшках ( 53 ).

    Физические силы, действующие на волокнистую покрышку

    Косвенные данные, в основном полученные из математических моделей, указывают на то, что окружная сила, напряжение сдвига и спазм сосудов могут вызвать внезапный разрыв бляшки, которая уже была изменена факторами, описанными ранее.

    Сила сдвига прямо пропорциональна скорости кровотока и обратно пропорциональна третьей степени диаметра просвета и влияет на разрыв бляшки и рост тромба ( 54 ). Эта сила действует тангенциально на поверхность раздела компонентов бляшки с разной степенью податливости, тем самым способствуя скольжению фиброзной покрышки по липидно-некротическому ядру ( 55 ).

    Другим триггерным действием может быть спазм сосудов, который проталкивает содержимое бляшки через ослабленную покрышку бляшки, создавая эффект, подобный извержению вулкана ( 56 ).

    В соответствии с законом Лапласа окружное напряжение, вызванное давлением крови на бляшку, является результатом произведения внутрипросветного давления на радиус просвета. Следовательно, теоретически бляшки с умеренным или легким стенозом, если они покрыты тонким колпачком, должны подвергаться большему риску разрыва, чем бляшки с выраженным стенозом.

    ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ НЕУСТОЙЧИВОСТИ НАЛЕТА

    Воспаление адвентиции

    Адвентициальная оболочка вовлекается в воспалительный процесс атеросклероза. Эта информация, полученная в основном в аорте, предполагает активную роль адвентициального поражения в формировании иммунного ответа ( 57–59 ). Хауткамп и др. продемонстрировали наличие фолликулярных агрегатов, состоящих из В- и Т-клеток, ретикулодендритных клеток (CD21 + ) и макрофагов в адвентиции аорты ( 59 ). Эти инфильтраты напоминают лимфоидную ткань, связанную со слизистой оболочкой, и могут играть активную роль в гуморальном иммунном ответе при прогрессирующем атеросклерозе.

    Было обнаружено, что в брюшной аорте скорость воспаления выше в средней оболочке и адвентиции под разорвавшимися бляшками, чем в средней и адвентициальной оболочках под жировыми прожилками или фиброзными бляшками ( 60 ).

    Было проведено несколько исследований коронарных артерий. Кохчи и др. ( 57 ) и Stratford et al. ( 61 ) наблюдали значительное увеличение частоты адвентициального воспаления у пациентов с ОИМ со смертельным исходом. Ни одна из групп не коррелировала адвентициальный инфильтрат с типом бляшки. Совсем недавно Higuchi et al. продемонстрировали значительно больше лимфоцитов и микрососудов в коронарных поражениях, чем в стабильных поражениях у пациентов с фатальным ОИМ ( 62 ).

    Масери и др. ( 23 ) выдвинули гипотезу о роли адвентициального воспалительного инфильтрата в коронарном вазоспазме.

    В наружном слое адвентиции инфаркт-связанных коронарных артерий у больных с инфарктом миокарда, кроме лимфоцитов и макрофагов, были обнаружены многочисленные тучные клетки, контактирующие с чувствительными нервными волокнами ( 63 ).Нейрогенная стимуляция тучных клеток в адвентиции коронарных артерий может способствовать высвобождению вазоактивных соединений (например, гистамина и лейкотриенов), которые могут способствовать сложной нейрогормональной реакции, приводящей к аномальной коронарной вазоконстрикции.

    Неоангиогенез

    В плече бляшки часто видно сплетение новообразованных мелких и крупных сосудов. Анализ генных чипов с микрочипом ( 64 ) показал, что новообразованные сосуды связаны с повышенной экспрессией ангиогенных генов (т.е., ангиопоэтин 2, индуктор ангиогенеза 61 и нейропилин 1). Эти сосуды слабые и поэтому могут быть причиной внутрибляшечного кровоизлияния. Кровоизлияние внутри бляшки вызывает внезапное увеличение объема и давления бляшки, что приводит к нестабильности бляшки.

    Кроме того, воспаленный эндотелий экспрессирует высокие уровни E-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 ( 64 ). Следовательно, эти активированные эндотелиальные клетки могут быть локальным источником лейкоцитов, привлекаемых в атеросклеротическое поражение ( 65 ).Микрососуды в богатых липидами бляшках также экспрессируют повышенные уровни ICAM-1, VCAM-1, E-селектина и CD40 (66). Экспрессия CD40 видна в процессах, связанных с ангиогенезом и воспалением. CD40 и его аналог, лиганд CD40 (CD40L, также называемый CD154), могут играть центральную роль как в экспериментальном, так и в человеческом прогрессировании и дестабилизации атеросклеротических бляшек. Взаимодействия между CD40 и CD40L стимулируют эндотелиальные клетки к экспрессии молекул адгезии и выработке нескольких провоспалительных цитокинов и хемокинов (67).Более того, связывание CD40 приводит к продукции металлопротеиназ ( 68 ), фактора роста фибробластов ( 69 ) и фактора роста эндотелия сосудов, а также способствует ангиогенезу, зависимому от фактора роста эндотелия сосудов (рис. 4) ( 68 ). .

    Новые кровяные каналы, образующиеся в бляшке, связаны с мононуклеарными инфильтратами ( 66 ). Неоваскуляризация и экспрессия молекул адгезии микрососудами в местах уязвимых бляшек могут поддерживать приток воспалительных клеток и, следовательно, способствовать дестабилизации бляшек (66).Кроме того, инфильтрация мононуклеарных клеток стимулирует высвобождение протеаз (ММП), которые вызывают разрушение бляшек ( 64 ).

    Кровоизлияние налета

    Кровоизлияние внутри бляшки способствует более быстрому прогрессированию и разрыву бляшки. Происхождение геморрагии бляшек до сих пор неясно. Было высказано предположение, что кровоизлияние в бляшку происходит из трещин или щелей, возникающих на поверхности просвета ( 70 ). Растрескивание фиброзного колпачка происходит в его самой тонкой части, как правило, в плечевой области, что позволяет крови проникать в некротическое ядро.В качестве альтернативы, внутрибляшечное кровоизлияние считается вторичным по отношению к разрыву vasa vasorum ( 71 ), что является общим признаком запущенных поражений, проявляющихся разрывом бляшки и просветным тромбозом.

    При неоангиогенезе поверхностные и глубокие новообразованные сосуды имеют характерный ангиоматозный вид с относительно более тонкими стенками. Эти маленькие и хрупкие сосуды могут быть первой причиной морфологических изменений, ведущих к интрамуральному кровоизлиянию. Было показано, что плотность микрососудов увеличивается при поражениях с выраженной макрофагальной инфильтрацией в области фиброзной покрышки и у плеча бляшки ( 72 ).

    Внутрибляшечные кровоизлияния часто встречаются при прогрессирующих коронарных атеросклеротических поражениях. Кровоизлияние внутри бляшки способствует росту липидного некротического ядра, потому что экстравазатированные мембраны эритроцитов вносят в поражение холестерин. Фактически, Kolodgie et al. ( 73 ) обнаружил гликофорин А, белок эритроцитов, в ранних поражениях, таких как патологическое утолщение интимы или атеромы фиброзной покрышки. Фиброатеромы с поздней стадией некроза ядра или тонких покрышек показали заметное увеличение экспрессии гликофорина А, тесно связанное с холестериновыми щелями и связанное с большей инфильтрацией макрофагов.

    В сонных артериях, как и в коронарных артериях, наличие внутрибляшечного кровоизлияния, по-видимому, стимулирует прогрессирование бляшки, как недавно продемонстрировали Takaya et al. ( 74 ) и Saam et al. ( 75 ) с помощью МРТ-исследований.

    ДИФФУЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И УЯЗВИМОСТЬ

    Несмотря на преобладающую гипотезу, сосредоточенную на ответственности разрыва специфической уязвимой атеросклеротической бляшки ( 1 ) за ОКС, некоторые физиопатологические, клинические и ангиографические наблюдения показывают, что основная причина коронарной нестабильности не должна быть обнаружена в уязвимости коронарной артерии. одиночная атеросклеротическая бляшка, но при наличии множественных уязвимых бляшек по всему коронарному дереву коррелирует с наличием диффузного воспалительного процесса ( 46,47,76,77 ).Недавние ангиографические исследования продемонстрировали множественные уязвимые бляшки у пациентов с нестабильной стенокардией ( 78 ) и у пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда ( 77 ). Исследования методом проточной цитометрии продемонстрировали наличие активного многоочагового воспалительного инфильтрата в коронарных сосудах у пациентов с ОИМ со смертельным исходом ( 47 ). Поддержка многоцентровой гипотезы была продемонстрирована Buffon et al. на основании активности миелопероксидазы нейтрофилов (MPO) в коронарных сосудах у людей с нестабильной стенокардией ( 76 ).Кроме того, мы провели морфологическое исследование и продемонстрировали воспалительный инфильтрат из активированных макрофагов и Т-лимфоцитов по всему коронарному дереву (включая стабильные бляшки) у лиц с фатальным ОИМ. Эти бляшки показали в 2-4 раза более высокий уровень воспалительного инфильтрата, чем образцы от лиц того же возраста с хронической стабильной стенокардией или без сердечного заболевания в анамнезе и с несердечными причинами смерти ( 46 ). Кроме того, в этом исследовании гистопатологическое исследование выявило в среднем 6.7 уязвимых коронарных бляшек на пациента с ОИМ со смертельным исходом, в дополнение к бляшкам с эндолюминальным тромбозом, по сравнению с 0,8 и 1,4 уязвимыми поражениями на пациента у лиц с хронической стабильной стенокардией и у лиц без истории болезни сердца соответственно ( 46 ).

    Кроме того, мы недавно продемонстрировали, что активированные Т-лимфоциты инфильтрируют миокард как в периинфарктной области, так и в отдаленных, непораженных областях миокарда у пациентов с первым ОИМ ( 79 ).Одновременное возникновение диффузного коронарного воспаления и воспаления миокарда у этих пациентов еще раз подтверждает концепцию о том, что как коронарная, так и миокардиальная уязвимость совпадают в патогенезе фатального ОИМ. Таким образом, ОИМ, вероятно, является следствием диффузного «активного» хронического воспалительного процесса, который определяет дестабилизацию поражений во всем коронарном дереве, а не только в очаге поражения. Мало что известно о причинах диффузного воспаления, связанного с инфарктом миокарда.Наличие активированных Т-лимфоцитов свидетельствует о наличии in situ антигенного стимула, запускающего адаптивный иммунитет.

    СЫВОРОТОЧНЫЕ МАРКЕРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОСПАЛЕНИЕМ БЛЯНКА

    В последние годы в нескольких исследованиях была установлена ​​корреляция различных серологических биомаркеров с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что привело к быстрому увеличению количества доступных биомаркеров (таблица 2). Эти биомаркеры полезны тем, что они могут идентифицировать популяцию с риском острого ишемического события и обнаруживать наличие так называемых уязвимых бляшек или уязвимых пациентов.В идеале биомаркер должен иметь определенные характеристики, чтобы предсказать частоту сосудистых заболеваний. Измерения должны быть воспроизводимы в нескольких независимых образцах, метод определения должен быть стандартизирован, вариабельность должна контролироваться, а чувствительность и специфичность должны быть высокими. Кроме того, биомаркер должен дополнять информацию, предоставляемую другими установленными маркерами риска, и должен отражать лежащий в основе биологический процесс, связанный с образованием бляшек и их прогрессированием.

    ТАБЛИЦА 2

    Серологические маркеры уязвимых бляшек и пациентов

    Традиционные биомаркеры сердечно-сосудистого риска включают холестерин ЛПНП и глюкозу. Тем не менее, 50% сердечных приступов и инсультов происходят у людей с нормальным уровнем холестерина ЛПНП, а 20% серьезных побочных эффектов возникают у пациентов без общепринятых факторов риска ( 80 ). Таким образом, в свете меняющихся моделей атеросклероза уязвимая кровь может быть лучше описана как кровь с повышенным уровнем активности плазменных детерминант прогрессирования и разрыва бляшек.

    В этом контексте предлагаемые биомаркеры делятся на 9 основных категорий: маркеры воспаления, маркеры эрозии бляшек, маркеры тромбоза, липид-ассоциированные маркеры, маркеры эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса, метаболические маркеры, маркеры неоваскуляризации и генетические маркеры. Как упоминалось ранее, некоторые из этих маркеров могут действительно отражать естественную историю роста атеросклеротических бляшек и могут не иметь прямого отношения к повышенному риску сердечно-сосудистых событий.С другой стороны, маркеры, связанные со сложными морфологическими особенностями бляшки, могут отражать активный процесс в бляшке, что, в свою очередь, связано с возникновением местных осложнений и острых клинических явлений.

    Наилучшие результаты могут быть достигнуты при использовании панели маркеров, которая будет охватывать все различные процессы, связанные с прогрессированием и разрывом бляшки, и позволит клиницистам количественно оценить истинный риск сердечно-сосудистых событий у отдельного пациента. По всей вероятности, комбинация генетических маркеров (представляющих наследственность) и сывороточных маркеров (представляющих совокупное взаимодействие между наследственностью и окружающей средой) в конечном итоге будет использоваться для первичной профилактики.Наконец, различные неинвазивные и инвазивные методы визуализации могут сочетаться с обнаружением биомаркеров для повышения специфичности, чувствительности и общей прогностической ценности каждого потенциального диагностического метода.

    Маркеры воспаления

    Маркеры воспаления включают CRP, пентраксин 3 (PTX-3), растворимый в воспалительных цитокинах CD40L (sCD40L), растворимые молекулы сосудистой адгезии и TNF. Все они вариабельно экспрессируются in situ в уязвимых и нестабильных бляшках (рис.3).

    CRP представляет собой циркулирующий пентраксин, который играет важную роль в врожденном иммунном ответе человека ( 81 ) и обеспечивает стабильный биомаркер плазмы для слабовыраженного системного воспаления. СРБ вырабатывается преимущественно в печени как часть острофазового ответа. Однако СРБ также экспрессируется в гладкомышечных клетках пораженных артерий с атеросклерозом и участвует во многих аспектах атерогенеза и уязвимости бляшек, включая экспрессию молекул адгезии, индукцию NO, измененную функцию комплемента и ингибирование внутреннего фибринолиза (). 82 ).СРБ считается независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклеротическим заболеванием. Помимо способности СРБ прогнозировать риск как для целей первичной, так и для вторичной профилактики, интерес к нему возрос с признанием того, что статин-индуцированное снижение уровней СРБ связано с более низкой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, независимо от липид-ассоциированного изменения ( 83 ). Эффективность терапии статинами может быть связана с основным уровнем сосудистого воспаления, определяемым с помощью высокочувствительного СРБ (вч-СРБ).Среди пациентов со стабильной стенокардией и установленной ишемической болезнью сердца (ИБС) уровни вч-СРБ в плазме неизменно связаны с риском повторных сердечно-сосудистых событий (, 84, ). Точно так же при острой коронарной ишемии уровни вч-СРБ являются прогностическим фактором высокого риска сосудистых событий, даже если уровни тропонина не определяются, что позволяет предположить, что воспаление связано с уязвимостью бляшек даже при отсутствии обнаруживаемого некроза миокарда (90–291). 85 ).Несмотря на эти данные, наиболее актуальным применением вч-СРБ остается первичная профилактика. На сегодняшний день более 2 десятков крупномасштабных проспективных исследований показали, что базовые уровни вч-СРБ независимо предсказывают будущий инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и заболевания периферических артерий ( 86 ). Более того, 8 крупных проспективных исследований имели достаточную мощность для оценки вч-СРБ после поправки на все ковариаты Framingham Heart Study, и все они подтвердили независимость вч-СРБ ( 87 ).Несмотря на доказательства, описанные ранее, важно признать, что в настоящее время нет достоверных данных, свидетельствующих о том, что снижение уровня СРБ само по себе снижает риск сосудистых событий. Кроме того, как и в случае с другими биомаркерами воспаления, остается спорным вопрос о том, играет ли СРБ прямую причинную роль в атерогенезе ( 88 ), и для полной проверки этой гипотезы потребуется постоянная работа с целевыми препаратами, снижающими СРБ. Тем не менее, клиническая полезность вч-СРБ хорошо известна, и на основе данных, доступных до 2002 г., Центры по контролю и профилактике заболеваний и Американская кардиологическая ассоциация одобрили использование вч-СРБ в качестве дополнения к прогнозированию глобального риска. , особенно среди лиц со средним риском ( 89 ).Данные, доступные с 2002 г., сильно подкрепляют эти рекомендации и предполагают распространение на группы с более низким риском, а также на лиц, принимающих статины. Возможно, наиболее важно то, что данные по вч-СРБ свидетельствуют о том, что биомаркеры, помимо тех, которые традиционно используются для выявления и мониторинга риска сосудистых событий, могут играть важную клиническую роль в профилактике и лечении.

    Молекулы клеточной адгезии можно считать потенциальными маркерами уязвимости, поскольку такие молекулы активируются воспалительными цитокинами, а затем высвобождаются эндотелием.Эти молекулы представляют собой единственные доступные маркеры для оценки активации эндотелия и сосудистого воспаления. Исследование Physicians’ Health Study оценило более 14 000 здоровых субъектов, продемонстрировало положительную корреляцию экспрессии ICAM-1 с риском сердечно-сосудистых событий и показало, что у субъектов в более высоком квартиле экспрессии ICAM-1 риск был в 1,8 раза выше, чем у субъектов. в нижнем квартиле ( 90 ). Кроме того, уровни растворимых ICAM-1 и VCAM-1 показали положительную корреляцию с бременем атеросклероза ( 91 ).ИЛ-6 экспрессируется на ранних фазах воспаления и является основным стимулятором продукции СРБ в печени (рис. 3С). Кроме того, CD40L, молекула, экспрессируемая на клеточной мембране, является гомологом TNF-α, который стимулирует выработку протеолитического вещества активированными макрофагами ( 92 ).

    CD40 и CD40L были обнаружены на тромбоцитах и ​​некоторых других типах клеток в функционально связанных и растворимых (sCD40L) формах. Хотя было идентифицировано много тромбоцитарных факторов, последние данные свидетельствуют о том, что CD40L активно участвует в патогенезе ОКС.CD40L управляет воспалительной реакцией посредством взаимодействия между CD40L на активированных тромбоцитах и ​​рецептором CD40 на эндотелиальных клетках. Это взаимодействие способствует повышенной экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток и высвобождению различных стимулирующих хемокинов. Эти события, в свою очередь, способствуют активации циркулирующих моноцитов как триггера атеросклероза. Помимо известных провоспалительных и тромботических свойств CD40L, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что CD40L-индуцированная активация тромбоцитов приводит к продукции активных форм кислорода и азота, которые способны предотвращать миграцию эндотелиальных клеток и ангиогенез ( 93 ). Вследствие ингибирования восстановления эндотелиальных клеток риск последующих коронарных событий может быть выше. Клинические исследования подтвердили участие CD40L в ОКС и прогностическое значение CD40L у лиц с ОКС. Было показано, что уровни sCD40L являются независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ОКС ( 94 ), при этом повышенные уровни предвещают худший прогноз ( 95 ). Важно отметить, что определенные терапевтические стратегии оказались полезными для снижения риска, связанного с sCD40L ( 96 ).

    ИЛ-18 представляет собой провоспалительный цитокин, который в основном продуцируется моноцитами и макрофагами и действует синергически с ИЛ-12 ( 21 ). Оба этих интерлейкина экспрессируются в атеросклеротической бляшке и стимулируют индукцию IFN-γ, который, в свою очередь, ингибирует синтез коллагена, предотвращая образование толстой фиброзной покрышки и способствуя дестабилизации бляшки. Маллат и др. ( 97 ) исследовали 40 стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек, полученных от пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию; они подчеркнули, что экспрессия IL-18 была выше в макрофагах и эндотелиальных клетках, извлеченных из нестабильных поражений, чем в клетках, извлеченных из стабильных поражений, и коррелировала с клиническими (симптоматические бляшки) и патологическими признаками уязвимости. Ассоциированный с беременностью белок плазмы А (РАРР-А) представляет собой высокомолекулярную цинксвязывающую металлопротеиназу, которая обычно измеряется в крови во время беременности и позже обнаруживается в макрофагах и клетках гладкой мускулатуры в нестабильных коронарных атеросклеротических бляшках. Эта протеаза расщепляет связь между инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1) и его специфическими ингибиторами (IGFBP-4 и IGFBP-5 [IGFBP — белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста]), повышая уровни свободного IGF-1 ( 98 ). IGF-1 важен для хемотаксиса и активации моноцитов и макрофагов при атеросклеротических поражениях с последующим высвобождением провоспалительных цитокинов и протеолитических ферментов, а также стимулирует миграцию эндотелиальных клеток и их организационное поведение с последующим неоангиогенезом.Следовательно, IGF-1 представляет собой один из наиболее важных медиаторов в трансформации стабильного поражения в нестабильное. Байес-Генис и соавт. ( 99 ) продемонстрировали, что РАРР-А экспрессируется на более высоких уровнях в сыворотке больных ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), чем в сыворотке больных стабильной стенокардией. В частности, уровень РАРР-А в сыворотке выше 10 мМЕ/л позволяет распознать уязвимость пациента со специфичностью 78% и чувствительностью 89%. Недавно мы продемонстрировали, что уровень гистологической экспрессии PAPP-A выше в сложных, уязвимых или разорванных бляшках сонных артерий, чем в стабильных поражениях (рис.3Б) ( 100 ). Поскольку уровни PAPP-A в сыворотке можно легко измерить с помощью иммуноферментного анализа, эта протеаза может представлять собой легко поддающийся количественному определению маркер уязвимости с воспроизводимым методом, позволяющим идентифицировать подгруппу пациентов с высоким риском цереброваскулярных событий. до проявления клинического явления.

    Джаффер и др. недавно опубликовали подробный обзор различных методов, основанных на нескольких биомаркерах, которые были внедрены в последние годы для обнаружения уязвимых бляшек ( 101 ).В этом контексте бляшки с активным воспалением могут быть идентифицированы непосредственно по обширному скоплению макрофагов. Возможные методы внутрисосудистой диагностики, основанные на определении воспалительной инфильтрации в бляшке, включают термографию ( 102 ), МРТ с контрастным усилением ( 103 ), 18 ПЭТ с F-ФДГ ( 104 ) и иммуносцинтиграфию ( 42). ). Кроме того, неинвазивные методы включают МРТ с суперпарамагнитным оксидом железа ( 105 ) и соединениями фтора гадолиния ( 106 ).

    Метаболические маркеры

    Инсулин и глюкоза являются классическими метаболическими маркерами резистентности к инсулину. Недавние исследования были сосредоточены на адипокинах, которые могут быть вовлечены в атерогенез, включая лептин и резистин, и воспалительных цитокинах, высвобождаемых жировой тканью (например, TNF) или в ответ на их высвобождение (например, CRP) ( 107 ). Адипонектин, цитокин жировой ткани, оказывающий вазопротекторное действие, может быть прогностическим маркером хорошего сердечно-сосудистого исхода.

    Липидные маркеры

    Липидные маркеры, в дополнение к классическому холестерину ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), включают холестерин OxLDL, малый плотный холестерин ЛПНП, липопротеин (а) [Lp(a)] и липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2 (Lp-PLA2). ). Окисление холестерина обычно происходит в стенке пораженного сосуда и играет основную роль в образовании пенистых клеток. Существуют различные формы холестерина OxLDL, в зависимости от того, какой компонент — аполипопротеин или липид — окисляется.Человеческие сонные и коронарные артерии значительно обогащены OxLDL ( 108 ), и, что важно, нестабильные бляшки, по-видимому, преимущественно обогащены OxLDL ( 109 ). За последние 5 лет все больше исследований оценивают роль OxLDL в доклиническом атеросклерозе, эндотелиальной дисфункции, стабильной ИБС, ОКС, чрескожном коронарном вмешательстве и ответе на статины. Повышенные уровни холестерина OxLDL связаны с увеличением толщины интимы-медиа сонных артерий у бессимптомных субъектов и нарушением вазодилатации, опосредованной потоком. Уровни OxLDL в плазме коррелируют с наличием ИБС ( 110 ). Тошима и др. ( 111 ) показали, что уровни OxLDL-DLh4 в плазме крови были выше у пациентов с ИБС, чем у здоровых людей из контрольной группы, и сообщили, что кривые рабочих характеристик приемника показали, что площадь под кривой была выше для уровней OxLDL-DLh4, чем для общего холестерина, уровни аполипопротеина B, HDL-C и триглицеридов. Точно так же Holvoet et al. ( 112 ) показали, что уровни OxLDL-4E6 были выше у пожилых (средний возраст 74 года) пациентов с ИБС, риском, эквивалентным риску ИБС, и метаболическим синдромом.В трех недавних исследованиях оценивалась прогностическая полезность показателей OxLDL. В перекрестном исследовании Holvoet et al. ( 113 ) показали, что уровни OxLDL-4E6 не предсказывают общую ИБС, но предсказывают инфаркт миокарда в старшей когорте. В проспективном исследовании Shimada et al. ( 114 ) наблюдали 238 пациентов с ИБС в течение в среднем 52 мес и показали, что исходные уровни OxLDL-DLh4 были значительно выше у пациентов с последующим развитием сердечной смерти, нефатального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. В проспективном исследовании Wallenfeldt et al. ( 115 ) показали, что исходные уровни OxLDL-4E6 предсказывали прогрессирование толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у бессимптомных и предположительно здоровых 58-летних шведских мужчин, независимо от других сердечно-сосудистых факторов риска. Таким образом, OxLDL может служить привлекательным биомаркером, поскольку он может обеспечить связь между нарушениями липопротеинов и воспалением.

    Лп(а) представляет собой уникальный липопротеин, сходный с холестерином ЛПНП, за исключением дополнительного апопротеина (а), который гомологичен плазминогену.Связь Lp(a) с ИБС и его способность действовать как биомаркер риска, по-видимому, наиболее выражена у пациентов с гиперхолестеринемией и, в частности, у молодых пациентов с преждевременным атеросклерозом. В связи с этим повышенный уровень Lp(a) (>30 мг/дл) в плазме независимо предсказывает наличие симптоматической и ангиографически определяемой ИБС, особенно у пациентов с повышенным уровнем холестерина ЛПНП (, 116, ).

    Lp-PLA2 представляет собой Ca 2+ -независимый фермент с молекулярной массой 50 кДа, связанный с ЛПНП.Небольшие плотные частицы ЛПНП очень атерогенны и легко подвергаются окислительной модификации ( 117 ). Фермент является подтипом растущего семейства фосфолипаз А2 и секретируется главным образом макрофагами, моноцитами, тучными клетками и Т-лимфоцитами. Этот фермент обладает провоспалительными свойствами, поскольку он гидролизует окисленные фосфолипиды до лизофосфатидилхолина и свободных окисленных жирных кислот и, таким образом, является ферментом, ответственным за большую часть повышенного содержания лизофосфатидилхолина в частицах OxLDL.Атерогенный потенциал OxLDL объясняется высоким содержанием лизофосфатидилхолина. Несколько проспективных эпидемиологических исследований показали, что Lp-PLA2 является предиктором ИБС ( 117 ), хотя сохраняются разногласия относительно его независимости от холестерина ЛПНП. Связь Lp-PLA2 с холестерином ЛПНП также подтверждается несколькими исследованиями, показывающими эквивалентное снижение уровней Lp-PLA2 и холестерина ЛПНП в ответ на несколько различных классов гиполипидемических средств (, 118, ). Кроме того, в отличие от ситуации с СРБ, уровни которого снижаются при терапии статинами независимо от влияния на уровень холестерина ЛПНП, существует мало доказательств того, что статины снижают уровни Лп-ФЛА2, если учитывать снижение уровня холестерина ЛПНП. 119 ). Тем не менее, во вложенном исследовании случай-контроль пациентов с гиперлипидемией в исследовании профилактики коронарных заболеваний на западе Шотландии было обнаружено, что повышенные исходные уровни Lp-PLA2 являются независимыми предикторами смерти, инфаркта миокарда и реваскуляризации у мужчин, хотя отношение шансов было только ~1.2 ( 120 ).

    Маркеры неоваскуляризации бляшек и тромбоза

    Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что неоваскуляризация бляшек играет роль в росте и развитии бляшек ( 121 ). Различные ангиогенные цитокины, в том числе плацентарный фактор роста и стромальный фактор 1, могут быть потенциальными биомаркерами этих процессов (, 122, ). Никотин является ангиогенным агентом, который также играет роль в развитии бляшек.В модели мышей с дефицитом аполипопротеина Е и гиперхолестеринемией никотин увеличивал рост бляшек с усилением неоваскуляризации ( 123 ). Тканевой фактор, тромбогенный белок, секретируемый макрофагами, играет доминирующую роль в развитии тромбоза после разрыва бляшки. Тканевой фактор имеет высокую концентрацию в липидном ядре, а уровни тканевого фактора в плазме повышены у пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска ( 21 ).

    Маркеры эндотелиальной дисфункции

    Считается, что нарушение целостности эндотелия является фундаментальным фактором не только для инициации и прогрессирования атеросклеротического заболевания, но и для возникновения ОКС.Считается, что в этих условиях лейкоциты способствуют прямому повреждению эндотелия. Независимо от основного фактора повреждение и дисфункция эндотелия остаются неотъемлемой частью атерогенеза и развития ОКС. Многочисленные исследования подтвердили, что эндотелиальная сосудорасширяющая дисфункция является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий (, 124, ). Ацетилхолин высвобождает NO, простациклин и другие вазодилататоры из эндотелия. Результаты исследований ацетилхолин-индуцированной вазореактивности у пациентов, перенесших катетеризацию, показали, что у пациентов с эндотелиальной вазодилататорной дисфункцией в ответ на ацетилхолин наблюдалась вазоконстрикция, а не вазодилатация.У таких пациентов также был худший прогноз, чем у пациентов с нормальным ответом ( 125 ).

    Потенциальные маркеры эндотелиальной дисфункции включают NO, асимметричный диметиларгинин (ADMA), растворимые молекулы сосудистой адгезии, фактор фон Виллебранда и эндотелиальные клетки-предшественники. NO, который является сосудорасширяющим средством, также является вазопротекторной молекулой, которая ингибирует пролиферацию мышечных клеток, адгезию лейкоцитов, адгезию и агрегацию тромбоцитов. В кровеносной системе АДМА, аналог аргинина, конкурирует с аргинином и ингибирует продукцию NO.Несколько исследований показали, что уровни ADMA повышены у людей с сердечно-сосудистыми факторами риска и что ADMA сам по себе может предрасполагать людей к сердечно-сосудистым событиям (, 126, ). Известно, что уровни растворимых молекул сосудистой адгезии и фактора фон Виллебранда повышаются при эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальные клетки-предшественники представляют собой стволовые клетки костного мозга для эндотелия и клеток гладкой мускулатуры сосудов, которые могут восстанавливать поверхность поврежденного эндотелия или участвовать в ангиогенезе (-127-).Недавние исследования показали, что количество клеток-предшественников обратно коррелирует с ADMA и основными сердечно-сосудистыми событиями и прямо коррелирует с реакцией эндотелиального сосудорасширяющего средства ( 128 ). Поскольку трудно измерить эндотелиальные клетки-предшественники напрямую, потенциальные биомаркеры циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников включают лиганд sKit и фактор, полученный из стромы, которые присутствуют в повышенных количествах и участвуют в мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга (, 129, ).

    Маркеры окислительного стресса

    Окислительный стресс играет очень важную роль в атерогенезе ( 26 ). Имеющиеся данные показывают, что активация сосудистых окислительных ферментов приводит к окислению липидов, образованию пенистых клеток, экспрессии молекул сосудистой адгезии и хемокинов и, в конечном счете, к атерогенезу. МПО представляет собой пероксидазу гема, которая присутствует и секретируется активированными фагоцитами в очагах воспаления. МПО может генерировать несколько реактивных промежуточных продуктов окисления, все из которых опосредованы реакцией с перекисью водорода, вызывая окислительное повреждение клеток и тканей ( 130 ).Продукты окисления МПО обнаруживаются в значительно повышенных количествах (до 100 раз выше, чем в циркулирующих ЛПНП) в ЛПНП, выделенных из атеросклеротических поражений ( 131 ), и приводят к ускоренному образованию пенистых клеток за счет нитратированного аполипопротеина В-100 на ЛПНП и поглощении рецепторы-мусорщики ( 132 ). Накопленные данные свидетельствуют о том, что МПО может играть причинную роль в уязвимости зубного налета ( 133 ). Сугияма и др. ( 134 ) показали, что развитые атеросклеротические бляшки человека, полученные от пациентов с внезапной сердечной смертью, сильно экспрессировали МПО в местах разрыва бляшки, в поверхностных эрозиях и в липидном ядре, тогда как жировые полоски демонстрировали небольшую экспрессию МПО.Кроме того, экспрессия макрофагов МПО и HOCl были сильно колокализованы иммунохимически в очагах поражения у этих пациентов. Некоторые триггеры воспаления, такие как кристаллы холестерина и CD40L, индуцируют высвобождение МПО и продукцию HOCl из МПО-позитивных макрофагов in vitro ( 134 ). В соответствии с потенциальной ролью МПО в атеросклеротическом процессе, генетические полиморфизмы, приводящие к дефициту или снижению активности МПО, связаны с более низким сердечно-сосудистым риском, хотя обобщаемость этих результатов сомнительна (, 135, ).Параллельно с влиянием МПО на NO, окисление ЛПНП под действием МПО и наличие МПО в разорванных бляшках несколько недавних клинических исследований показали, что уровни МПО могут предоставлять диагностические и прогностические данные в отношении функции эндотелия, ангиографически определяемой ИБС и ОКС. В исследовании случай-контроль 175 пациентов с ангиографически определенной ИБС Zhang et al. ( 136 ) показали, что самые высокие квартили уровней МПО в крови и лейкоцитах были связаны с отношением шансов 11.9 и 20,4 соответственно для наличия ИБС по сравнению с нижними квартилями. Бреннан и др. ( 135 ) получили уровни МПО в отделении неотложной помощи у 604 пациентов с болью в груди и не обнаружили первоначальных признаков инфаркта миокарда, но показали, что уровни МПО предсказывают внутрибольничное развитие инфаркта миокарда, независимо от других маркеров воспаления, таких как как СРБ. Кроме того, они показали, что уровни МПО являются сильными предикторами смерти, инфаркта миокарда и реваскуляризации через 6 месяцев после исходного события.Имеющиеся данные позволяют предположить, что МПО может служить как маркером заболевания, предоставляя независимую информацию о диагностике и прогнозе для пациентов с болью в груди, так и потенциальным маркером для оценки прогрессирования бляшек и дестабилизации во время острой ишемии.

    ЗАДАЧИ БУДУЩЕГО В ЛЕЧЕНИИ УЯЗВИМЫХ БЛЯШЕК

    Поскольку концепция уязвимых бляшек не так проста, как считалось ранее, возникают проблемы с созданием терапевтической стратегии для оценки риска разрыва уязвимых бляшек у бессимптомных пациентов.

    Во-первых, должна быть возможность идентифицировать уязвимую бляшку с помощью неинвазивных или инвазивных методов. Было продемонстрировано, что состав бляшек коронарных артерий можно предсказать с помощью инвазивных и неинвазивных методов визуализации, позволяющих анализировать в реальном времени и характеризовать бляшки in vivo, но четкая идентификация тонкой фиброзной покрышки фиброатеромы пока невозможна; кроме того, пока невозможно оценить выраженность воспалительной инфильтрации покрышки, которая, несомненно, играет главную роль в разрушении бляшки.Кроме того, динамические изменения бляшки, такие как внезапные внутрибляшечные кровоизлияния из vasa vasorum, которые могут иметь решающее значение для прогнозирования вероятности разрыва бляшки, будет чрезвычайно трудно идентифицировать с помощью методов визуализации в реальном времени.

    Вторая проблема заключается в том, что подход, специфичный для поражения, требует, чтобы количество уязвимых бляшек у каждого пациента было известно, а количество таких поражений должно быть ограничено. Однако это не так. Несколько патологических исследований показали наличие множественных богатых липидами уязвимых бляшек у пациентов с фатальным ОКС или с внезапной коронарной смертью (, 46,77, ).Еще больше усложняет проблему то, что окклюзия коронарных артерий и инфаркт миокарда обычно развиваются из легкого или умеренного стеноза в 68% случаев, согласно анализу данных различных исследований.

    Третья и четвертая проблемы заключаются в том, что естественное течение уязвимой бляшки (относительно частоты острых явлений) должно быть задокументировано у пациентов, получающих индивидуальную системную терапию, и должно быть доказано, что этот подход значительно снижает частота будущих событий по отношению к естественной истории.В настоящее время ни то, ни другое не задокументировано и не доказано.

    В-пятых, мы считаем, что в настоящее время невозможно знать, какие уязвимые бляшки никогда не порвутся. Хотя мы подозреваем, что это подавляющее большинство из них, наше внимание, возможно, придется сместить на более подходящую терапевтическую цель. Кроме того, воздействие не только на уязвимую бляшку, но и на уязвимую кровь (склонную к тромбозу) или уязвимый миокард (склонный к опасной для жизни аритмии) может иметь важное значение для снижения риска летальных исходов.

    Атеросклероз как системное заболевание

    ВВЕДЕНИЕ

    Артериосклероз — это общий термин, обозначающий утолщение и уплотнение артерий независимо от их размера. При поражении крупных и средних артерий говорят об атеросклерозе. Атеросклероз — хронический воспалительный процесс, поражающий артерии различных сосудистых русел и характеризующийся утолщением интимального и медиального слоев с потерей эластичности.Основным поражением является атероматозная бляшка, состоящая в основном из липидов, фиброзной ткани и воспалительных клеток, которая проходит ряд стадий развития. 1

    тромб на его поверхности, обстоятельство, способствующее его росту и возникновению ишемии или некроза. Это событие является причиной некоторых клинических проявлений. Это объясняет использование термина атеротромботическая болезнь в попытке включить оба процесса в единое целое.

    Атеросклероз — это системное заболевание, поражающее артерии в разных местах одновременно, но с разной степенью прогрессирования. Он имеет тенденцию развиваться в артериях, которые снабжают кровью сердце (коронарные артерии), головной мозг (сонные, позвоночные и мозговые артерии) и нижние конечности (подвздошные и бедренные артерии). Таким образом, наличие поражения сосудов в данной локализации связано с более высоким риском его развития в других сосудистых руслах.2

    Клинические признаки зависят от пораженного сосудистого русла.В коронарных артериях о нем сигнализирует начало острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда (ОИМ) или внезапная смерть. В головном мозге он клинически проявляется как острый инсульт (АС) или транзиторная ишемическая атака (ТИА), а повторные эпизоды могут привести к мультиинфарктной деменции. В периферических артериях клиническими проявлениями являются перемежающаяся хромота или острая ишемия нижних конечностей. Он может проявляться в хронической форме из-за артериального стеноза, как при стабильной стенокардии или перемежающейся хромоте, или в острой форме из-за внезапного разрыва бляшки и образования тромба, как это происходит при остром коронарном синдроме или ишемическом инсульте.

    ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

    Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти в Испании (рис. 1). В 2000 г., последнем году, за который доступны общенациональные данные, сердечно-сосудистые заболевания были причиной 124 000 смертей (34,8% всех смертей; 29,4% среди мужчин и 36,1% среди женщин).3 Среди сердечно-сосудистых заболеваний , ишемическая болезнь сердца (ИБС) была ведущей причиной смерти у мужчин, за ней следовали цереброваскулярные заболевания, а у женщин — наоборот4

    Рисунок 1.Установлена ​​пропорциональная смертность по всем причинам у обоих полов (Испания, 2000 г. ). Взято из Llacer и Fernández-Cuenca.3

    Что касается распределения по автономным сообществам Испании, то уровень смертности от ИБС самый высокий на Канарских островах и в сообществах Валенсии, Мурсии и Андалусии, а самый низкий в общины Мадрида, Наварры, Кастилии и Леона. Он следует схеме убывания, которая идет от островных территорий к южной части полуострова, региону Леванте (Аликанте, Кастельон, Мурсия и Валенсия), центральному региону и северному региону.5 Эти различия в смертности среди сообществ нельзя полностью объяснить различиями в распространенности классических факторов риска (ФР) от одного региона к другому. Таким образом, другие аспекты, такие как социально-экономический уровень, диетические факторы или физическая активность, могут играть важную роль.

    По сравнению с другими странами скорректированный по возрасту уровень смертности от ишемической болезни сердца в Испании такой же, как и в других средиземноморских странах, и явно ниже, чем в центральной и северной Европе. Что касается уровня смертности от цереброваскулярных заболеваний в Европе, то Испания находится на среднем или низком уровне с остальными средиземноморскими странами. к ССЗ в нашей стране, в основном из-за более низкой смертности от цереброваскулярных заболеваний и, в меньшей степени, за счет снижения смертности, связанной с ИБС7. Такая тенденция к снижению наблюдается во всех автономных сообществах.

    Однако, в основном из-за старения населения, число смертей от ИБС продолжает расти. Показатели внутрибольничной заболеваемости, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не переставали расти с 90-х годов, десятилетия, когда этот рост особенно ускорился. Таким образом, влияние этих заболеваний на здоровье населения и общество в ближайшие годы будет продолжать усиливаться. у человека развивается ССЗ.Существование РФ не обязательно предполагает наличие причинно-следственной связи по отношению к заболеванию. Знание и обнаружение РФ играет важную роль в оценке сердечно-сосудистого риска, что является ключевым элементом стратегий вмешательства для лечения этих заболеваний. Наличие нескольких RF у данного человека значительно повышает риск. Хотя все ФР благоприятствуют развитию атеротромботической болезни в различных сосудистых руслах, прогностическая сила ФР различается от одной территории к другой.Например, уровень холестерина имеет большую прогностическую силу для коронарной области, курение для области периферических сосудов и артериальная гипертензия для цереброваскулярной области.

    ФР можно разделить на три группы: причинные, обусловленные или предрасполагающие8 (табл. 1).

    Причинные РФ – те, которые способствуют развитию атеросклероза и предрасполагают к ишемической болезни сердца; существует большое количество доказательств, подтверждающих их причинную роль, хотя точные механизмы еще предстоит четко объяснить.Эти РФ действуют независимо друг от друга, и их эффекты складываются.

    Условные ФР связаны с повышенным риском ИБС, но для которых причинно-следственная связь не документирована, поскольку их атерогенный потенциал ниже и/или их распространенность среди населения недостаточно высока.

    Наконец, к предрасполагающим РФ относятся те, которые ухудшают причинную РФ. Их связь с ишемической болезнью сердца сложна, поскольку, так или иначе, все они вносят вклад в причинную РФ.Некоторые из предрасполагающих факторов также влияют на условные факторы, увеличивая таким образом риск, хотя они также могут действовать через неустановленные причинные механизмы. Здесь мы кратко прокомментируем каузальную RF.

    Гиперхолестеринемия

    Связь между уровнем холестерина в сыворотке крови и частотой ИБС была продемонстрирована в экспериментальных и эпидемиологических исследованиях9,10. Связь между уровнем холестерина и ИБС носит постоянный, постепенный и очень интенсивный характер9 (рис. 2).Прогностическая ценность уровня холестерина снижается с возрастом и фактически низка, начиная с шестого десятилетия жизни. Риск, связанный с гиперхолестеринемией, связан с холестерином липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Ряд интервенционных исследований продемонстрировал, что снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью гиполипидемических средств сопровождается значительным снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в первичной, так и в вторичной медицинской помощи. 11 Нет четкой корреляции между концентрациями холестерина и частота инсульта, хотя лечение статинами снижает риск инсульта у пациентов с ИБС12 или с инсультом в анамнезе.13 В целом у 46,6% работающего населения Испании уровень общего холестерина превышает 200 мг/дл.14

    (Исследование множественных факторов риска [MRFIT]). Взято из Stamler et al.9

    Независимая обратная корреляция между холестерином липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и риском ИБС наблюдалась в нескольких эпидемиологических исследованиях15 (рис. 3).Защита, обеспечиваемая HDL-C, не зависит от концентрации LDL-C. Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) считает, что уровень ХС-ЛПВП ниже 40 мг/дл является РФ, в то время как концентрации более 60 мг/дл считаются отрицательным РФ.16 Снижение ХС ЛПВП на 1% является связано с увеличением шестилетнего риска ИБС на 3-4%. Концентрация HDL-C отрицательно коррелирует с курением, массой тела и концентрацией триглицеридов и положительно с потреблением жиров и алкоголя и физическими упражнениями. Низкий уровень ХС-ЛПВП обнаружен у 25,6% рабочей силы в Испании.14

    холестерин липопротеинов плотности (HDL-C) (исследование Framingham). Взято из Kannel et al.10

    Гипертония

    Гипертония является одним из основных ФР, независимо от возраста, пола или расы. Артериальное кровяное давление, как систолическое, так и диастолическое, коррелирует с заболеваемостью ишемической болезнью сердца и инсультом.Поскольку риск постоянно увеличивается в пределах диапазонов давления, риск у лиц с пограничной гипертензией несколько выше, чем у лиц с нормальным давлением (рис. 4). Мало что известно о роли артериальной гипертензии в атеротромботическом процессе. Было высказано предположение, что чрезмерно высокое давление повреждает эндотелий и увеличивает его проницаемость. Кроме того, гипертензия может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток или индуцировать разрыв бляшки.Наличие поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка и/или микроальбуминурия) сопровождается повышением сердечно-сосудистого риска.

    Рис. 4. Взаимосвязь между систолическим артериальным давлением и общей смертностью через 11 лет наблюдения (Исследование множественных факторов риска [MRFIT]). Взято из Stamler et al.17

    Ряд клинических испытаний продемонстрировал, что снижение артериального давления связано со значительным снижением частоты инсультов и, в меньшей степени, частоты коронарных событий, обстоятельств, которые вызывают общее снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.18 Таким образом, снижение диастолического артериального давления на 5 мм рт. ст. снижает пятилетнюю заболеваемость инсультом на 34%, ИБС на 19% и смертность от сердечно-сосудистых артериальное давление выше 140/90 или лечение антигипертензивными препаратами. Этот процент увеличивается почти до 70% среди лиц старше 60 лет, почти половина из которых получает антигипертензивную терапию, хотя состояние контролируется только у 10% из них.20

    Курение

    В ряде эпидемиологических исследований четко показано, что курение сигарет увеличивает риск ИБС, инсульта, заболевания периферических артерий (ЗПА) и внезапной смерти. 21 Существует линейная зависимость между курением сигарет и риском ИБС. , а количество сигарет, которые можно считать безопасными, не определено22 (рис. 5). Сигареты с низким содержанием никотина повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний в той же степени, что и обычные сигареты. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у курильщиков трубки и сигар также повышен, хотя и в несколько меньшей степени, чем у курильщиков сигарет.Риск ишемической болезни сердца у пассивных курильщиков на 10-30% выше.23 При прекращении курения риск ишемической болезни сердца снижается на 50% в течение первого года и приближается к таковому у некурящих через два года.24 В настоящее время В то же время курит примерно 36% населения Испании7. В разбивке по полу почти половина мужчин и четверть женщин курят. Следует отметить значительное увеличение числа курящих молодых женщин.

    Рисунок 5.Относительный риск коронарных событий в зависимости от количества выкуренных сигарет. Взято из Willet et al.22

    Курение способствует развитию атеротромбоза посредством множества механизмов, включая повреждение эндотелия, вызванное циркулирующим угарным газом, повышением уровня фибриногена и фактора VII, повышением адгезии и агрегации тромбоцитов, усилением окисления ЛПНП и снижением концентрации ХС-ЛПВП.

    Сахарный диабет

    Сахарный диабет связан с повышенным риском ИБС и ЗПА независимо от того, является ли индивидуум инсулинозависимым; эта ассоциация ближе у женщин.Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти диабетиков. Существует прямая зависимость между длительностью диабета в годах и риском развития ИБС25 (рис. 6). Диабетики 2 типа имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, который иногда аналогичен таковому у лиц, не страдающих диабетом, но перенесших коронарное событие. пациенты, имеющие в анамнезе предшествующие сердечно-сосудистые события.16 Сахарный диабет способствует атеротромбозу через ряд механизмов: неблагоприятный липидный профиль (высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ХС-ЛПВП, небольшие плотные частицы ЛПНП), наличие модифицированных ЛПНП, гиперинсулинизм, гиперкоагуляция и повышенные маркеры воспаления. Общая распространенность диабета среди населения Испании составляет примерно 6%, хотя среди лиц старше 60 лет она достигает 17%7

    Рисунок 6. Риск смерти от ишемической болезни сердца в зависимости от продолжительности диабета в годах по сравнению с общей популяцией с ишемической болезнью сердца и без нее.Взято из Hu et al.25

    Возраст

    Возраст — это РФ с наибольшей прогностической ценностью. Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями увеличивается с возрастом, независимо от пола и расы. Развитие ССЗ у лиц моложе 40 лет необычно. Согласно рекомендациям NCEP возраст старше 45 лет и старше 55 лет считается ФР у мужчин и женщин соответственно.16 Риск ИБС у мужчин примерно в 4 раза выше, чем у женщин при одинаковом уровне холестерина концентрация.Дебют ИБС у женщин происходит на 10–15 лет позже, чем у мужчин. Менопауза значительно увеличивает заболеваемость ИБС у женщин, но никогда не достигает заболеваемости мужчин.

    АТЕРОСКЛЕРОЗ КАК СИСТЕМНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: ЧАСТОТА ОДНОВРЕМЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ ТЕРРИТОРИЙ

    Атеросклероз — системное заболевание, которое не ограничивается одной артериальной территорией, поскольку распространяется по всему организму. Наличие клинических признаков на данной территории предрасполагает человека к повышенному риску ишемических событий на другой территории.На основании данных, полученных во Фрамингемском исследовании, ожидаемую продолжительность жизни после острого инфаркта миокарда (ОИМ), АС или диагноза ЗПА можно оценить в 14, 9 и 16 лет соответственно. У субъектов с предшествующим АС в анамнезе, у которых есть второй АС или ОИМ, ожидаемая продолжительность жизни сокращается до четырех лет. Когда у пациента с диагнозом ЗПА есть ОИМ или АС, его или ее продолжительность жизни сокращается до 1,5 лет. Наконец, когда у пациентов, перенесших ОИМ, возникает второй ОИМ или АС, ожидаемая продолжительность их жизни составляет менее 5 месяцев27 (рис. 7).Частота многососудистого поражения изучалась в соответствии с сосудистой территорией, которая мотивировала обращение за медицинской помощью как в поперечных, так и в проспективных исследованиях.

    Рис. 7. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с сосудистыми заболеваниями в зависимости от количества пораженных сосудистых бассейнов и их расположения. ОИМ указывает на острый инфаркт миокарда; ЗПА, заболевание периферических артерий. Взято из Cupples et al.27

    Пациенты с острым инфарктом миокарда

    Среди пациентов, госпитализированных с диагнозом ОИМ, отмечается высокая распространенность атеросклеротического поражения других регионов.Приблизительно 10% этих субъектов сообщают о перемежающейся хромоте в анамнезе, а от 5% до 8% перенесли инсульт. Эти результаты варьируются в зависимости от возраста. В исследовании, проведенном среди пациентов, поступивших в отделение кардиореанимации с диагнозом ОИМ, 20,8% пациентов старше 75 лет перенесли ОИМ в анамнезе по сравнению с только 10% пациентов моложе 65 лет.28 В этих двух группах 15,8% и 8,3%, соответственно, сообщили о ЗПА в анамнезе, а 6,9% и 1,7% имели АС. УЗИ тоже изучали.Процент пациентов с экстракоронарным атеросклерозом, в зависимости от того, была ли у них положительная коронарная ангиограмма, составлял 81% против 18% в дуге аорты, 91% против 32% в нисходящей аорте, 72% против 47% в бедренной артерии и 77%. % против 42% в сонной артерии, соответственно.29

    В различных проспективных исследованиях оценивался риск развития клинических признаков в другом сосудистом бассейне в соответствии с наличием предшествующих признаков коронарного заболевания. После 24 лет наблюдения исследование Framingham показало, что риск развития АС был в три раза выше у лиц, у которых была диагностирована ишемическая болезнь сердца.30 Этот риск оставался в два раза выше после поправки на классический RF. Риск ишемического инсульта также был выше, что указывает на то, что связь между поражением коронарных артерий и АС не была опосредована только более высоким риском эмболии.

    Пациенты с острым инсультом

    Распространенность вовлечения экстрацеребральных сосудов в случаи церебрального инфаркта оценивалась в ряде исследований. В Оксфордширском общественном проекте по инсульту 38% пациентов, поступивших в больницу с АС, имели в анамнезе ИБС, а 25% имели ЗПА.31 В исследовании с участием пациентов в Рочестере, штат Миннесота, у 21% пациентов с АС в прошлом была диагностирована стенокардия, а у 15% был ОИМ. 32 Поражение сердца чаще встречается в случаях острого эмболического инсульта (51% больных), реже при остром тромботическом инсульте (22%) и еще реже при остром геморрагическом инсульте (9%).33 ИБС составила 14,5% среди больных по сравнению с 7,1% среди контрольной группы, а симптоматическая ЗПА составила 7.9% против 2,7% соответственно. Эти случаи возросли до 14,2% и 6% соответственно, когда диагноз был установлен с помощью ультразвуковой допплерографии нижних конечностей.34

    Пациенты с заболеванием периферических артерий

    % женщин с ЗПА также имели сердечно-сосудистые или цереброваскулярные поражения, и это вовлечение было в три раза чаще, чем при отсутствии ЗПА.35 Лица с ЗПА имеют в четыре раза более высокий риск коронарных событий и в два-три раза более высокий риск инсульта, чем у лиц без ЗПА.36 В исследовании AIRVAG у 21% пациентов с ЗПА было бессимптомное поражение какого-либо другого сосудистого бассейна, диагностированное с помощью УЗИ сонных артерий, сердца или брюшной аорты. 37 В проспективных исследованиях наличие ЗПА влияет на прогноз. Таким образом, относительный риск смертности через 10 лет после постановки диагноза ЗПА составил 3,1, 5,9 и 6,6 для общей, цереброваскулярной и сердечно-сосудистой смертности соответственно по сравнению с таковым у лиц, у которых ЗПА отсутствовала на момент начала наблюдения.35

    ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ

    Диагностика атеросклеротического заболевания относительно проста при наличии клинических признаков, но гораздо более проблематична, когда заболевание находится в субклинической фазе. У этих пациентов ранняя диагностика представляет большой интерес, поскольку первый острый эпизод часто бывает фатальным или оставляет серьезные последствия. Таким образом, интенсивное вмешательство у пациентов с прогрессирующим атеросклеротическим заболеванием, даже при бессимптомном течении, может быть особенно эффективным.Инструменты, доступные для диагностики субклинического атеросклероза, описаны здесь.

    Таблицы риска

    Оценка сердечно-сосудистого риска является косвенным приближением к определению атеросклеротической нагрузки. Для расчета этого риска разработан ряд таблиц и уравнений, основанных на когортных исследованиях, в которых введение различных параметров (возраст, пол, наличие РФ) позволяет оценить риск возникновения сердечно-сосудистого события в ближайшие годы.

    Таблицы, наиболее широко используемые для нашей популяции пациентов, — это таблицы Национальной образовательной программы по холестерину — панель лечения взрослых III (NCEP-ATP III),16 основанные на уравнении Фрамингема, модифицированном Уилсоном, и европейские таблицы, разработанные для систематического исследования. Проект оценки коронарного риска (SCORE)38. Первый оценивает 10-летний риск фатального инфаркта и считает риск более 20% высоким. С другой стороны, европейские таблицы оценивают 10-летний риск сосудистой смертности и устанавливают высокий риск на уровне 5% и более.В целом, согласие между ними ограничено, и процент субъектов, отнесенных к группе высокого риска, выше в соответствии с рекомендациями NCEP-ATP III, хотя с возрастом, особенно в возрасте от 60 лет, гораздо больше людей включается в список. относятся к группе высокого риска и, таким образом, могут быть кандидатами на интенсивную терапию при использовании таблиц проекта SCORE39. , они имеют определенные ограничения.К ним относятся их низкая чувствительность, неучет некоторых ФР, которые могли бы повысить их прогностическую ценность (семейный анамнез ранней ИБС, уровни триглицеридов, С-реактивного белка [СРБ] и др.), неучет возможной межсубъектной вариабельности показателей некоторые РФ с течением времени, а также оценка краткосрочного абсолютного риска, сводящая к минимуму риск у молодых людей и увеличивающая риск у пожилых людей. медицинские исследования и электронно-лучевая компьютерная томография — это тесты, которые могут предоставить ценную информацию об атеросклеротической нагрузке пациента.Все они будут обсуждаться более подробно в другой главе этой серии.

    Сывороточные биомаркеры атеросклероза

    В последние годы ряд сывороточных маркеров был предложен в качестве предикторов атеросклероза и его тромботических осложнений2 (табл. 2). Они включают маркеры воспаления, такие как СРБ и интерлейкины, и тромботические маркеры, такие как фибриноген и ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1). Из этих маркеров наиболее широко изучен СРБ.

    С-реактивный белок является реагентом острой фазы, который служит маркером воспаления.В основном он вырабатывается в печени в ответ на интерлейкин 6. Некоторые авторы описали несколько механизмов (окисление ЛПНП, снижение выработки оксида азота, выработка тканевого фактора, выработка PAI-1, активация комплемента и т. д.), с помощью которых СРБ может оказывать прямое влияние. на уязвимость сосудов. Если бы это было так, СРБ был бы не просто пассивным маркером воспалительного процесса,41 хотя этот вопрос до сих пор является предметом дискуссий.42 в котором концентрация СРБ является надежным предиктором будущих коронарных событий, инсульта, ЗПА, застойной сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.43 Это соотношение не зависит от традиционного RF, хотя и теряет силу после поправки на эти факторы. При высокочувствительном определении СРБ значения менее 1 мг/л, от 1 до 3 мг/л и более 3 мг/л указывают на низкий, средний и высокий сердечно-сосудистый риск соответственно,44 хотя градиент сердечно-сосудистого риска непрерывна во всем диапазоне измеряемых величин. Уровень СРБ может быть маркером субклинического атеросклероза, поскольку его концентрация коррелирует с толщиной интима-медиа45 и степенью кальцификации коронарных артерий.46 У пациентов, участвующих в программах вторичной профилактики, СРБ предсказывает риск нового события как у пациентов со стабильной ИБС, так и у пациентов с острым коронарным синдромом. 43 Более того, лечение статинами снижает СРБ независимо от снижения уровня и чем ниже достигаемая концентрация СРБ, тем лучше клинический исход.47 Однако вопрос о том, существует ли корреляция между снижением СРБ и клиническим улучшением и является ли это улучшение независимым от снижения ХС-ЛПНП, еще не изучен. быть определенным.48

    Некоторые авторы считают, что концентрация СРБ может добавить информацию к оценке коронарного риска при расчете с использованием алгоритма Framingham, особенно у лиц с промежуточным риском49 (рис. 8). Тем не менее, в недавнем критическом обзоре этого предмета, учитывая небольшое улучшение в различении рисков, которое CRP вносит в уравнение Фремингема, его систематическое использование не было сочтено рекомендуемым.48

    Рисунок 8. Скорректированный относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний ( ССЗ) по концентрации С-реактивного белка (СРБ) и 10-летний абсолютный риск развития ишемической болезни сердца по алгоритму Framingham, примененному к популяции Women’s Health Study.Взято из Lloyd-Jones et al.48

    Лодыжечно-плечевой индекс

    Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) представляет собой простой и хорошо воспроизводимый тест, который полезен для выявления ЗПА. Это результат деления систолического артериального давления (САД) на каждой лодыжке (принимается самое высокое значение между дорсальной педальной и задней большеберцовой артериями) на самое высокое значение САД в любой из плечевых артерий. Это обеспечивает два значения ЛПИ, по одному для каждой нижней конечности, нижнее из которых выбирается как окончательное. ЛПИ менее 0,9 представляет чувствительность 95% и специфичность 99% для выявления обструкции более 50% в сосудистой зоне нижних конечностей по сравнению с артериографией. Более того, учитывая, что атеросклероз является системным заболеванием, поражающим одновременно разные сосудистые бассейны, среди лиц с низким ЛПИ отмечается высокая распространенность ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистых заболеваний, как симптоматических, так и бессимптомных.50 Распространенность низкого ЛПИ увеличивается по отношению к сердечно-сосудистым заболеваниям. риск51 и наличие диабета52 или метаболического синдрома.53

    Низкий ЛПИ связан с большим риском общей смертности54, с более высокой частотой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний55, коронарных осложнений54-56 и инсульта55,56. Прогностическая ценность ЛПИ наблюдается у пациентов как в первичном, так и в программы вторичной профилактики, а также у диабетиков,57 даже после поправки на RF.56 Более того, наличие низкого ЛПИ значительно улучшает прогноз риска, основанный на классическом RF. 55

    Недавно сообщалось, что субъекты с ЛПИ более 1 .4 или с несжимаемыми артериями, которые обычно исключаются из исследований этого измерения, демонстрируют риск сердечно-сосудистой смертности, аналогичный риску у лиц с низким ЛПИ58,59 (рис. 9). Таким образом, низкий ЛПИ, ЛПИ более 1,4 и несжимаемые артерии связаны с высоким сердечно-сосудистым риском и считаются показательными для заболевания.

    Рис. 9. Скорректированный относительный риск смерти по лодыжечно-плечевому индексу в когорте исследования Strong Heart Study через 8,3 года наблюдения.Взято из Resnick et al.59

    Определение ЛПИ — очень полезный инструмент для стратификации сердечно-сосудистого риска, поскольку он выявляет людей с субклиническим атеросклерозом и высоким сердечно-сосудистым риском. Определение ЛПИ было бы особенно рекомендовано лицам старше 60 лет с промежуточным сердечно-сосудистым риском (между 10% и 20% согласно Фрамингемскому исследованию или между 3% и 4% согласно проекту SCORE), учитывая, что результаты показательны. заболевания изменит их классификацию риска и вызовет необходимость интенсификации лечения ФР.60 Это также было бы целесообразно у диабетиков в возрасте старше 50 лет, учитывая высокий сердечно-сосудистый риск и высокую распространенность ЗПА в этой популяции пациентов. единое заболевание, расположенное в разных местах и ​​с разными проявлениями. Таким образом, логично предположить, что методы лечения, доказавшие свою эффективность при атеротромботическом заболевании, будут эффективны независимо от задействованного сосудистого русла.

    В исследовании защиты сердца более 20 000 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или гипертонией были рандомизированы для получения симвастатина (40 мг/день) или плацебо в течение пятилетнего периода. Лечение симвастатином значительно снижало риск ишемической болезни сердца, инсульта и ЗПА примерно на 20%, независимо от исходных концентраций Х-ЛПНП.12

    У 135 000 пациентов, получавших антитромбоцитарную терапию, и у 75 000 контрольной группы снижение риска новых сосудистых событий было одинаковым у пациентов с ишемической болезнью сердца, инсультом или ЗПА. Относительный риск снижался примерно на 20% в каждом случае.62

    Наконец, что касается ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) с участием 10 000 пациентов с сосудистыми больных или сахарным диабетом с хотя бы одним ФР лечение рамиприлом (10 мг/сут) в течение пяти лет снижало относительный риск нового сосудистого события на 20,9% у больных с предшествующим ОИМ, на 25,9% у перенесших инсульт и на 22% у пациентов с ЗПА.63

    Таким образом, ряд препаратов (статины, антитромбоцитарные препараты, ингибиторы АПФ), воздействующие на атеротромботическую болезнь разных локализаций, одинаково эффективны, независимо от вовлеченного сосудистого бассейна.

    Таким образом, атеросклероз является медленно прогрессирующим системным заболеванием, которое, несмотря на поражение различных территорий и различные проявления, имеет одинаковый патогенез, ФР, подход к диагностике и лечению.


    Для переписки: д-р К. Лаоз.
    Unidad де Артериосклероз. Больница Карлоса III.
    Синезио Дельгадо, 10. 28029 Мадрид. Испания.
    Электронная почта: [email protected]

    Frontiers | Бдительность в отношении впервые выявленного атеросклероза после заражения SARS-CoV-2

    Введение

    Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), вызванное новым коронавирусом, а именно коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), стало серьезной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения во всем мире. Хотя его типичными клиническими проявлениями являются респираторные дисфункции, интересно, что у некоторых пациентов, страдающих от COVID-19, проявляются сердечно-сосудистые симптомы даже в качестве первого симптома (1, 2).Кроме того, пациенты с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как гипертония и ишемическая болезнь сердца, как правило, имеют повышенный риск смерти, что подчеркивает неблагоприятное взаимодействие между инфекцией SARS-CoV-2 и сердечно-сосудистыми исходами (3).

    Атеросклероз остается ведущей причиной различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и инвалидизирующие заболевания периферических артерий. Хотя многочисленные исследования показали возможную роль вирусной инфекции и атеросклероза с 1970-х годов (4–6), по прошествии менее года после вспышки, безусловно, еще слишком рано определять атеросклеротический риск у жертв COVID-19. которые могут развиваться бесшумно в течение многих лет, пока не появятся клинические признаки.Однако вызывает большую озабоченность тот факт, что более 90% подтвержденных случаев выздоравливают, поскольку SARS-CoV-2 характеризуется более низким уровнем смертности, чем тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS), хотя и с более существенные свойства передачи (7–9), подразумевая, что мы, скорее всего, столкнемся с более тяжелым сердечно-сосудистым бременем, связанным с атеросклерозом в будущем. Следовательно, необходимо оценивать риск развития атеросклероза у выживших после COVID-19 и своевременно предупреждать людей о его осложнениях. В этой статье мы попытаемся прояснить восприимчивость к вновь возникшему атеросклерозу у людей, выздоровевших от COVID-19, а также изучить основные механизмы.

    Вирусная инфекция и атеросклероз

    Установленные факторы риска атеросклероза, такие как гиперлипидемия, гипертензия и курение, были эффективно снижены, однако частота атеросклеротических заболеваний по-прежнему высока. Кроме того, у 30–50% пациентов эти традиционные факторы риска фактически отсутствуют, что позволяет предположить участие других факторов в патогенезе атеросклероза (10).Клинические данные показали более высокую распространенность субклинического атеросклероза у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ + ), чем у ВИЧ-инфицированных , независимо от традиционных рисков атеросклероза (11, 12). Кроме того, характеристики уязвимых бляшек чаще встречаются среди пациентов с ВИЧ + , чем среди контрольной группы (13). Клинические наблюдения показали, что риск атеросклероза у пациентов с гепатитом С примерно вдвое выше, а тяжесть заболевания выше (14). Проспективное когортное исследование, проведенное в Японии, показало, что инфекция, вызванная вирусом Т-клеточного лейкоза человека-1 (HTLAV-1), может выступать в качестве независимого предиктора увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (CIMT) (15). Кроме того, было показано, что цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирусы гриппа, вирус простого герпеса-1 (HSV-1) и HSV-2 тесно связаны с атерогенезом или событиями, связанными с атеросклерозом. модели человека и животных (16–18). Поэтому предполагается, что вирусная инфекция имеет потенциальное значение в развитии атеросклероза.В нескольких исследованиях были предложены «прямые» механизмы из-за присутствия вирусных патогенов в атеросклеротических поражениях, но не в нормальных кровеносных сосудах (19, 20). Вирус может проникать в клетки, находиться в спящем состоянии или размножаться, а затем оказывать локальные проатеросклеротические эффекты, включая дисфункцию эндотелия, трансмиграцию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тромбоз и разрыв бляшек, а также хроническую воспалительную среду в стенке сосуда. Независимо от того, обнаруживаются ли вирусные патогены in situ в бляшке, непрямые эффекты несосудистых инфекций, приводящих к системному воспалению, связаны с атеросклерозом.Несбалансированный иммунный ответ повышает окислительный стресс и нарушает аутофагию, что может способствовать выработке факторов воспаления в плазме (21, 22). Однако механистические экспериментальные исследования вирус-ассоциированного атеросклероза очень ограничены.

    Прямое влияние SARS-CoV-2 на атеросклероз

    Чтобы лучше определить восприимчивость к атеросклерозу у выживших после COVID-19, жизненно важно узнать о SARS-CoV-2 и понять, как взаимодействия вирус-хозяин проявляются как факторы риска.Соответственно, факторы риска могут определять регулирующие программы, которые опосредуют возникновение атеросклероза, дают ценные сведения о детерминантах заболевания и помогают установить соответствующие меры общественного здравоохранения.

    SARS-CoV-2, ACE2 и атеросклероз

    АСЕ2-опосредованная эндотелиальная дисфункция

    Коронавирусы представляют собой оболочечные вирусы, состоящие из набора структурных белков, включающих шиповидные (S), оболочечные (E), мембранные (M) и нуклеокапсидные (N) белки. Среди этих белков белок S может связываться с мембранным рецептором на клетках-хозяевах, таким образом проникая в клетки и обладая потенциалом репликации в клетках человека.Подобно SARS-CoV, SARS-CoV-2 также использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) для прикрепления клеток и заражения через S-белок (23). Трансмембранная протеаза хозяина серин 2 (TMPRSS2) расщепляет шиповидный белок, что является необходимым этапом для слияния вируса с клеточными мембранами и проникновения в клетку (24). SARS-CoV-2 имеет более высокое сродство к связыванию с ACE2, чем SARS-CoV, и связывание включает большее количество сайтов взаимодействия (25). ACE2 широко экспрессируется в сердечно-сосудистой ткани, включая эндотелиальные клетки (ЭК), что подтверждает возможный механизм прямого вирусного поражения (26).Примечательно, что циркулирующие эндотелиальные клетки повышены у пациентов, госпитализированных с COVID-19 (27). Варга и др. предоставили микроскопические доказательства наличия вирусных частиц SARS-CoV-2 в ЭК и диффузного воспаления эндотелия (28). In vitro было доказано, что SARS-CoV-2 напрямую заражает искусственные органоиды кровеносных сосудов человека (29). Уровни в плазме фактора фон Виллебранда (VWF), ангиопоэтина-2, Fms-родственного лиганда тирозинкиназы 3 (FLT-3L) и типа ингибитора активатора плазминогена (PAI)-1 значительно повышены у пациентов с COVID-19, что еще больше подтверждает гипотеза об индуцированной SARS-CoV-2 эндотелиальной дисфункции или повреждении (30, 31).Кроме того, исследователи в Италии и Великобритании обнаружили значительное увеличение заболеваемости синдромом Кавасаки среди детей с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 или потенциально подвергшихся воздействию SARS-CoV-2, что подчеркивает важность SARS-CoV. -2 инфекции при аномалиях коронарных артерий (32, 33). В совокупности эти исследования указывают на эндотелиальную инфекцию SARS-CoV-2 как на возможный прямой триггер эндотелиальных побочных эффектов (рис. 1). Эндотелиальная дисфункция является начальным этапом развития атеросклероза, который предшествует клиническим симптомам и имеет прогностическое значение для будущих сердечно-сосудистых событий (34, 35). Кроме того, эндотелиальная дисфункция становится одним из основных механизмов, соответствующих повышенному риску атеросклероза среди людей, инфицированных ВИЧ, ВГС и другими вирусами (14, 36, 37). Следовательно, эндотелиальная дисфункция, вызванная инфекцией SARS-CoV-2, действительно становится сильным фактором, способствующим развитию атеросклероза у субъектов, выздоровевших от COVID-19.

    Рисунок 1 . Роль SARS-CoV-2 в эндотелиальной дисрегуляции. Эндотелиальная дисфункция является начальным этапом развития атеросклероза, предшествующим клиническим симптомам.SARS-CoV-2 может прямо или косвенно индуцировать повреждение эндотелия, вызывая нарушение регуляции иммунитета, которое вызывает цитокиновый шторм, что приводит к ухудшению повреждения эндотелия.

    Нарушение регуляции RAS

    Хорошо известный как негативный регулятор ренин-ангиотензиновой системы (РАС) со способностью расщеплять ангиотензин-II (Ang-II) до сосудорасширяющего Ang-(1-7), ACE2, как было задокументировано, обладает плейотропным полезным действием. в процессе атеросклероза. Ang-(1-7) оказывается особенно важным в антиатеросклеротических эффектах ACE2.Сахара и др. показали, что делеция ACE2 способствует развитию Ang-II-опосредованного воспаления сосудов и атеросклероза у мышей с нокаутом аполипопротеина Е (38). Сверхэкспрессия ACE2 может уменьшить размер атеросклеротического поражения и увеличить содержание коллагена в бляшках (39). Кроме того, было показано, что лечение Ang-(1-7) предотвращает ранний атеросклероз и повышает устойчивость бляшек (40, 41). Однако в контексте инфекции SARS-CoV-2 связывание через ACE2 приводит к подавлению мембраносвязанного ACE2 и одновременной потере каталитической активности ACE2 в системе RAS, что приводит к снижению уровня Ang-( 1-7) и увеличение концентрации Ang-II.В отличие от ACE2/Ang-(1-7), Ang-II может способствовать пролиферации, воспалению и окислительному стрессу, способствуя развитию атеросклероза (42, 43). Таким образом, ожидается, что проникновение SARS-CoV-2 сместит баланс RAS с защитных ветвей ACE2-Ang-(1-7) на вредную ось ACE-Ang-II, подразумевая, что ингибирование атеросклероза с помощью ACE2/Ang-( 1-7) ослабляется, однако усиливается ускорение атеросклероза от Ang-II. Примечательно, что нарушение регуляции РАС, по-видимому, не зависит от продолжающейся инфекции SARS-CoV-2.

    Накапливающиеся данные показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) оказывают многочисленные полезные эффекты на сердечную и сосудистую структуру и функции помимо их эффектов снижения артериального давления (44, 45). В принципе, использование иАПФ и БРА, оказывающих эндотелиопротекторное действие, может облегчить симптомы COVID-19 и потенциально снизить тяжесть заболевания (46). Тем не менее, были высказаны опасения относительно того, подвержены ли люди, принимающие иАПФ/БРА, большему риску заражения SARS-CoV-2 и обострения COVID-19, поскольку этот класс препаратов подозревается в качестве фактора риска для инфекции ASRS-CoV-2. активируя ACE2 (47, 48).Примечательно, что крупное последовательное когортное исследование с участием 1200 пациентов в Великобритании и многоцентровое ретроспективное исследование в Китае подтверждают положительные эффекты ингибиторов РАС у пациентов с COVID-19, и до сих пор нет доказательств потенциального неблагоприятного эффекта этих агентов. у пациентов с COVID-19 (49, 50). Однако вопрос о том, может ли лечение иАПФ/БРА снизить частоту атеросклероза у выживших после COVID-19, требует долгосрочного наблюдения.

    SARS-CoV-2, CD147 и атеросклероз

    Текущее исследование изящно показало, что CD147 потенциально может связываться с SARS-CoV-2, обеспечивая дополнительный путь заражения (51).CD147 представляет собой трансмембранный гликопротеин, который принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и экспрессируется на разных уровнях во многих типах клеток в различных гликоформах (52). Подобно поражению легких, вызванному SARS-CoV-2, уровни CD147 повышены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (53). Было показано, что меплазмамаб, гуманизированное антитело к CD147, ингибирует репликацию SARS-CoV-2 in vitro (51). Недавно открытое параллельное контролируемое дополнительное клиническое исследование в Китае показало, что процент улучшения у пациентов с тяжелыми проявлениями COVID-19, по-видимому, выше у пациентов, получающих еженедельное лечение меплазмабом, чем у пациентов, получающих традиционное лечение. В дополнение к элиминации вируса меплазмаб, вероятно, способствует восстановлению нормального количества лимфоцитов и снижению уровня С-реактивного белка (СРБ) (54). Было обнаружено, что SARS-CoV-2 эффективно заражает иммунные клетки с низким уровнем экспрессии ACE2, такие как макрофаги и Т-лимфоциты, посредством проникновения вируса, опосредованного CD147 (55). Следовательно, CD147 активируется и, возможно, участвует в гипервоспалении, вызванном SARS-CoV-2. Накопившиеся исследования выявили потенциальные проатеросклеротические эффекты CD147 при атеросклерозе (56).Кроме того, статины выполняют антиатеросклеротические функции, которые частично основаны на подавлении CD147 (57). Следует отметить, что статины были рекомендованы в качестве дополнительной или коадъювантной терапии против COVID-19 (58), что убедительно свидетельствует о том, что инфекция SARS-CoV-2 и атеросклероз имеют тенденцию к сходным патологическим процессам, связанным с CD147.

    SARS-CoV-2 и инфламмасома NLRP3

    После РНК-вирусной инфекции реакция клетки-хозяина включает активацию инфламмасомы семейства Nod-подобных рецепторов, содержащих три пириновых домена (NLRP3), что приводит к секреции провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-1β и IL-18 (59). ).Накопленные данные показали, что NLRP3 распознает РНК-вирусы, ощущая клеточный дистресс, вызванный виропоринами (60-62). Виропорины представляют собой небольшие белки, кодируемые вирусом, которые способны проницать мембраны для ионов, образуя мембранные каналы (63, 64). Было показано, что белок E SARS-CoV может образовывать проницаемые ионные каналы Ca 2+ , тем самым активируя инфламмасому NLRP3 (63). SARS-CoV-2 имеет много общих биологических особенностей с SARS-CoV благодаря идентичности геномной последовательности на 79,6% (65), что означает, что SARS-CoV-2 также обладает способностью активировать инфламмасому NLRP3.Последующее исследование обнаружило еще один виропорин в SARS-CoV, а именно белок 3a, который отвечает за активацию инфламмасомы NLRP3 (66). Белок 3a также присутствует в геноме SARS-CoV-2, что повышает вероятность того, что SARS-CoV-2 обеспечивает прямую активацию инфламмасомы NLRP3 (67). При COVID-19 нарушение регуляции инфламмасомы NLRP3 в моноцитах и ​​макрофагах, по-видимому, связано с гипервоспалительным состоянием, способствующим тяжелому повреждению тканей (68, 69). В Китае продолжается первое клиническое исследование ингибитора воспаления NLRP3 (траниласт) для лечения COVID-19.Активированная инфламмасома NLRP3 была широко связана с большим количеством заболеваний, и несколько экспериментальных исследований показали, что атеросклероз не может быть по своей сути вызван инфламмасомой NLRP3, но тесно связан с активацией инфламмасомы NLRP3 и часто усугубляется ею (70). Таким образом, инфламмасома NLRP3, вероятно, подпитывает воспаление в контексте COVID-19, способствуя прогрессированию атеросклероза.

    COVID-19 и системное воспаление

    Помимо легких, иммунные органы являются второй наиболее пораженной системой SARS-CoV-2.Чрезмерная воспалительная реакция на SARS-CoV-2, называемая цитокиновым штормом, связана с тяжестью и смертью от COVID-19, о чем свидетельствуют повышенные уровни СРБ, ИЛ-6, ИЛ-7, фактора некроза опухоли. TNF) и воспалительные хемокины, включая CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2), CCL3 и CXC-хемокиновый лиганд 10 (CXCL10), а также рецептор IL-2. Более высокие уровни IL-6 в сыворотке связаны с худшим прогнозом у пациентов, страдающих инфекцией SARS-CoV-2 (1, 3). Наличие глобальной Т-клеточной лимфопении, сопровождающееся неконтролируемым ответом цитокинов, является общим признаком у пациентов с COVID-19 и особенно заметно у тяжелых пациентов (71).Кроме того, количество Т-клеток отрицательно коррелирует с уровнями ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке (72). В дополнение к иммунным факторам, таким как интерфероны типа I, и дисрегуляции ИЛ-6-зависимых воспалительных реакций (73), несколько ретроспективных обсервационных исследований пациентов показали, что SARS-CoV-2 вызывает сильную активацию каскадов комплемента и коагуляции (74–76). ). На начальной стадии инфекции SARS-CoV-2 были обнаружены повышенные уровни D-димера и фибриногена с незначительными отклонениями протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени и повышенным количеством тромбоцитов (77).В серии случаев из Нью-Йорка сообщалось об ишемическом инсульте крупных сосудов у пяти пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (78). Кроме того, острая ишемия конечностей также была описана у 20 инфицированных пациентов в серии случаев из Италии. У всех 20 пациентов была диагностирована пневмония, связанная с COVID-19, до выявления острой ишемии конечностей (79). В настоящее время антикоагулянтная терапия связана с выживаемостью пациентов, госпитализированных с COVID-19, и широкий спектр клинических испытаний оценивает использование низкомолекулярного гепарина для лечения пациентов с COVID-19 (80–82).При системном воспалении воздействие на эндотелий ряда провоспалительных цитокинов может также выступать в качестве ключевого источника воспалительных цитокинов, что приводит к усугублению повреждения эндотелия и усилению сосудистого и системного воспаления, сопровождающегося дисбалансом про- и антикоагулянтных путей (рис. 2). ).

    Рисунок 2 . Системный воспалительный ответ от SARS-Cov-2 может спровоцировать атеросклероз. Инфекция SARS-CoV-2 может стимулировать выраженный иммунный ответ, включая нарушение регуляции пути интерферона и IL-6, активацию воспалительных процессов NLRP3, что приводит к неконтролируемой продукции провоспалительных медиаторов. Кроме того, нарушения свертывания крови и аномалии комплемента, вызванные инфекцией SARS-CoV-2, могут способствовать неадекватному воспалительному ответу.

    Общеизвестно, что атеросклероз, по сути, является воспалительным процессом с активацией врожденного и адаптивного иммунитета, который играет роль во всем заболевании. Наши предыдущие исследования показали, что системное воспаление, вызванное зимозаном, может ускорить развитие атеросклероза у кроликов и крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, а дисбаланс цитокиновой сети был ответственен за ухудшение липидных нарушений и развитие атеросклеротических бляшек (83, 84).Действительно, заболевания с провоспалительным статусом, такие как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, влекут за собой повышенный риск атеросклероза (85, 86). Канакинумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на IL-1β, получило одобрение во многих странах в качестве орфанного препарата для лечения редких наследственных хронических воспалительных заболеваний (87). В настоящее время проводится несколько клинических испытаний канакинумаба для проверки воспалительной гипотезы атеросклероза (88). Следует отметить, что клинические испытания по оценке блокады цитокинов, включая канакинумаб и тоцилизумаб (нацеленные на ИЛ-6), у пациентов с COVID-19 продолжаются.Соответственно, воспаление, вызванное инфекцией SARS-CoV-2, представляет собой одно из таких состояний, которое разделяет общую патофизиологическую среду атеросклероза.

    Дислипидемия и COVID-19

    На сегодняшний день изучение липидного профиля крови, связанного с COVID-19, находится в зачаточном состоянии. Было проведено два ретроспективных исследования, чтобы подчеркнуть резкое снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Однако единого мнения относительно значения общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке нет (89, 90).12-летнее последующее исследование, основанное на 25 выживших после атипичной пневмонии, показало, что у 68% жертв были значительные изменения липидного обмена, которые коррелировали с гиперлипидемией, сердечно-сосудистыми нарушениями и аномальным метаболизмом глюкозы (91). Было документально подтверждено изменение концентрации липидов в сыворотке крови при вирусных инфекциях, включая ВИЧ и ВГС (12, 14, 92). Кроме того, сообщается, что высокие дозы метилпреднизолона, противовирусных препаратов, включая липоновир/ритонавир и тоцилизумаб, связаны с нарушением метаболизма липидов (93–95).Многочисленные ряды неопровержимых доказательств доказали причинную роль высокого уровня ЛПНП в сыворотке при атеросклерозе. В целом ЛПНП активирует внутриклеточные пути, усиливая местное и системное воспаление, адгезию моноцитов, дисфункцию и апоптоз эндотелиальных клеток, а также пролиферацию гладкомышечных клеток, что приводит к образованию пенистых клеток и образованию атеросклеротических бляшек. Напротив, ЛПВП способны предотвращать или ослаблять атеросклероз (96, 97). Хотя липидный профиль крови требует длительного мониторинга, нельзя исключать прямое участие гиперлипидемии при оценке риска атеросклероза у выживших после COVID-19.

    Заключение

    Накопленные данные свидетельствуют о том, что дисфункция ЭК является центральной особенностью COVID-19, соответственно, основная связь с атеросклерозом, вызванным SARS-CoV-2, может быть связана с эндотелиальными клетками. Предполагается, что эндотелиальная дисфункция и повреждение, возникающие при COVID-19, отражают прямую инфекцию эндотелиальных клеток SARS-CoV-2 рецептор-зависимым и независимым образом. Косвенное повреждение, возникающее в результате системного воспаления, еще больше усиливает эндотелиальную дисфункцию, закрепляя порочный круг эндотелиальной дисфункции, который способствует воспалению.Было признано, что не существует конкретного вируса или патогена, который инициирует атеросклероз, а скорее уровень воспаления, его хроничность и интенсивность. На сегодняшний день наши знания и понимание атеросклероза, связанного с COVID-19, ограничены тем, что известно о традиционном атеросклерозе, потому что текущие знания были получены почти исключительно в результате клинических исследований. Существует острая необходимость экспериментально распутать недостающее звено между SARS-CoV-2 и атеросклерозом.

    Вклад авторов

    YL написал и подготовил статью. H-GZ критически пересмотрел рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана грантами Фонда естественных наук Китая (№ 81573440), Фонда естественных наук Чунцина, Китай (№ cstc2019jcyj-msxmX0609 и cstc2018jcyjAX0504) и проекта «Отличный резерв талантов» Военно-медицинского университета.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай. Ланцет . (2020) 395:497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    3. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 года в Китае. N Engl J Med. (2020) 382:1708–20.дои: 10.1056/NEJMoa2002032

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    5. CG Li, Liao SJ, Que JL, Liu KJ, Wang HY, Yu J. Взаимосвязь между воздействием вируса гепатита B и повышенной заболеваемостью, связанной с атеросклерозом, — метаанализ. Кардиол Пол. (2018) 76: 119–24. doi: 10.5603/KP.a2017.0165

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    7. Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS, Zaki SR, Peret T, Emery S, et al. Новый коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом. N Английский J Med . (2003) 348:1953–66. дои: 10.1056/NEJMoa030781

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    8. de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, Brown CS, Drosten C, Enjuanes L, et al. Коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ): объявление Группы по изучению коронавируса. Дж Вирол. (2013) 87: 7790–2. doi: 10.1128/ОВИ.01244-13

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    9. Ren LL, Wang YM, Wu ZQ, Xiang ZC, Guo L, Xu T, et al.Идентификация нового коронавируса, вызывающего тяжелую пневмонию у человека: описательное исследование. Chin Med J (англ.) . (2020) 133:1015–24. дои: 10.1097/CM9.0000000000000722

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    11. Ло Дж., Аббара С., Штурман Л., Сони А., Вей Дж., Роча-Фильо Дж. А. и соавт. Повышенная распространенность субклинического коронарного атеросклероза, выявляемая при коронарной компьютерной томографической ангиографии у ВИЧ-инфицированных мужчин. СПИД . (2010) 24:243–53.дои: 10.1097/QAD.0b013e328333ea9e

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    12. Post WS, Budoff M, Kingsley L, Palella FJ Jr, Witt MD, Li X, et al. Ассоциации между ВИЧ-инфекцией и субклиническим коронарным атеросклерозом. Ann Intern Med. (2014) 160:458–67. дои: 10.7326/M13-1754

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    13. Zanni MV, Abbara S, Lo J, Wai B, Hark D, Marmarelis E, et al. Повышенная уязвимость коронарных атеросклеротических бляшек при коронарной компьютерной томографической ангиографии у ВИЧ-инфицированных мужчин. СПИД . (2013) 27:1263–72. DOI: 10.1097/QAD.0b013e32835eca9b

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    14. Adinolfi LE, Restivo L, Zampino R, Guerrera B, Lonardo A, Ruggiero L, et al. Хроническая инфекция HCV представляет собой риск развития атеросклероза. Роль HCV и связанного с HCV стеатоза. Атеросклероз . (2012) 221:496–502. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.01.051

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    15.Яманаси Х., Коямацу Дж., Нагаёси М., Симидзу Ю., Кавашири С.Ю., Кондо Х. и др. Инфекция вирусом Т-клеточного лейкоза-1 человека связана с атеросклерозом, что измеряется толщиной интима-медиа сонных артерий у пожилых людей, проживающих в японском обществе. Клин Заражение Дис . (2018) 67: 291–4. doi: 10.1093/cid/ciy168

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    16. Horváth R, Cerny J, Benedik Jr, Hökl J, Jelínková I, Benedik J. Возможная роль цитомегаловируса человека (ЦМВ) в происхождении атеросклероза. J Клин Вирол. (2000) 16:17–24. doi: 10.1016/S1386-6532(99)00064-5

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    17. де Бур О.Дж., Тилинг П., Иду М.М., Беккер А.Е., ван дер Валь А.С. Специфичные для вируса Эпштейна-Барр Т-клетки, полученные из нестабильных атеросклеротических поражений человека: значение для воспаления бляшек. Атеросклероз. (2006) 184:322–9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.05.001

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    18.Wu YP, Sun DD, Wang Y, Liu W, Yang J. Вирус простого герпеса типа 1 и типа 2 увеличивает риск атеросклероза: данные, основанные на метаанализе. Биомед Рез Инт . (2016) 2016: 2630865. дои: 10.1155/2016/2630865

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    19. Priyanka S, Kaarthikeyan G, Nadathur JD, Mohanraj A, Kavarthapu A. Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра и вируса Torque Teno в поддесневых и атероматозных бляшках у кардиологических пациентов с хроническим пародонтитом. J Indian Soc Periodontol . (2017) 21:456–60. doi: 10.4103/jisp.jisp_205_17

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    21. Назми А., Диез-Ру А.В., Дженни Н.С., Цай М.Ю., Шкло М., Айелло А.Е. Влияние устойчивых патогенов на циркулирующие уровни воспалительных маркеров: перекрестный анализ Многоэтнического исследования атеросклероза. BMC Общественное здравоохранение. (2010) 10:706. дои: 10.1186/1471-2458-10-706

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    23.Чжоу П., Ян С.Л., Ван С.Г., Ху Б. , Чжан Л., Чжан В. и др. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом вероятного происхождения от летучих мышей. Природа . (2020) 579: 270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    24. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Проникновение клеток SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Сотовый .(2020) 181: 271–80.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    25. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Крио-ЭМ структура шипа 2019-nCoV в конформации префузии. Наука . (2020) 367:1260–3. doi: 10.1126/science.abb2507

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    26. Сарду С., Гамбарделла Дж., Морелли М.Б., Ван С., Марфелла Р., Сантулли Г. Гипертония, тромбоз, почечная недостаточность и диабет: является ли COVID-19 эндотелиальным заболеванием? Всесторонняя оценка клинических и основных доказательств. Дж Клин Мед . (2020) 9:1417. дои: 10.3390/jcm17

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    27. Guervilly C, Burtey S, Sabatier F, Cauchois R, Lano G, Abdili E, et al. Циркулирующие эндотелиальные клетки как маркер повреждения эндотелия при тяжелом течении COVID-19. J Заразить Dis . (2020) 222:1789–93.дои: 10.1093/infdis/jiaa528

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    28. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Инфекция эндотелиальных клеток и эндотелиит при COVID-19. Ланцет . (2020) 395:1417–8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    29. Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, et al. Ингибирование инфекций SARS-CoV-2 в искусственных тканях человека с использованием растворимого человеческого ACE2 клинического уровня. Сотовый. (2020) 181:905–13.e7. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.004

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    30. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, Grasselli G, Novembrino C, Chantarangkul V, et al. Гиперкоагуляция у пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии: отчет о результатах тромбоэластографии и других параметрах гемостаза. J Тромб Хемост . (2020) 18:1738–42. doi: 10.1111/jth.14850

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    31.Мейзлиш М., Пайн А., Гошуа Г., Чанг Ч., Чжан Х., Бишай Дж. и др. Циркулирующие маркеры ангиогенеза и эндотелиопатии при COVID-19. medRxiv . (2020). дои: 10.1101/2020.06.29.20140376

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    32. Рифаген С., Гомес Х., Гонсалес-Мартинес С. , Уилкинсон Н., Теохарис П. Гипервоспалительный шок у детей во время пандемии COVID-19. Ланцет . (2020) 395:1607–8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31094-1

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    33.Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Вспышка тяжелой болезни, подобной Кавасаки, в итальянском эпицентре эпидемии SARS-CoV-2: обсервационное когортное исследование. Ланцет . (2020) 395:1771–8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    34. Сития С., Томасони Л., Ацени Ф., Амброзио Г., Кордиано С., Катапано А. и др. От эндотелиальной дисфункции до атеросклероза. Аутоиммунная версия .(2010) 9:830–4. doi: 10.1016/j.autrev.2010.07.016

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    36. Anand AR, Rachel G, Parthasarathy D. Белки ВИЧ и эндотелиальная дисфункция: последствия сердечно-сосудистых заболеваний. Front Cardiovasc Med . (2018) 5:185. doi: 10.3389/fcvm.2018.00185

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    38. Сахара М., Икутоми М., Морита Т., Минами Ю., Накадзима Т., Хирата Ю. и др. Делеция ангиотензинпревращающего фермента 2 способствует развитию атеросклероза и образованию неоинтимы артерий. Кардиоваскулярный рез. (2014) 101: 236–46. Дои: 10.1093/cvr/cvt245

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    39. Dong B, Zhang C, Feng JB, Zhao YX, SY Li, Yang YP, et al. Сверхэкспрессия ACE2 повышает стабильность бляшек в кроличьей модели атеросклероза. Артериосклеры Тромб Васк Биол. (2008) 28:1270–6. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.164715

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    40. Zhang YH, Zhang YH, Dong XF, Hao QQ, Zhou XM, Yu QT и соавт.ACE2 и Ang-(1-7) защищают функцию эндотелиальных клеток и предотвращают ранний атеросклероз, ингибируя воспалительную реакцию. Воспламенение Res . (2015) 64: 253–60. doi: 10.1007/s00011-015-0805-1

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    41. Ян Дж. М., Донг М., Мэн X, Чжао YX, Ян XY, Лю XL и др. Ангиотензин-(1-7) дозозависимо ингибирует образование атеросклеротических поражений и повышает стабильность бляшек за счет нацеливания на сосудистые клетки. Артериосклеры Тромб Васк Биол .(2013) 33:1978–85. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.301320

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    45. Дарабян С., Луо Ю., Хомат А., Хосравиани К., Вонг Н., Зеб И. и др. Оценка CAC как возможный критерий назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов рецепторов ангиотензина: многоэтническое исследование атеросклероза. Коронарная артерия Dis . (2015) 26:678–85. doi: 10.1097/MCA.0000000000000303

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    46.Куба К., Имаи Ю., Рао С. , Гао Х., Го Ф., Гуань Б. и др. Решающая роль ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в поражении легких, вызванном коронавирусом SARS. Nat Med . (2005) 11:875–9. doi: 10.1038/nm1267

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    47. Игасе М., Кохара К., Нагаи Т., Мики Т., Феррарио СМ. Увеличение экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 в сочетании со снижением неоинтимы за счет блокады рецепторов ангиотензина II типа 1. Гипертензия Res .(2008) 31:553–9. doi: 10.1291/hypres.31.553

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    48. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II на сердечный ангиотензинпревращающий фермент 2. Кровообращение. (2005) 111:2605–10. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.104.510461

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    49. Бин Д.М., Кралевич З., Сирл Т., Бендаян Р., Кевин О., Пиклз А. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II не связаны с тяжелой инфекцией COVID-19 в многоцентровой больнице неотложной помощи в Великобритании. Сердечная недостаточность Eur J . (2020) 22:967–74. doi: 10.1002/ejhf.1924

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    50. Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J, et al. Связь стационарного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II со смертностью среди пациентов с артериальной гипертензией, госпитализированных с COVID-19. Circ Res . (2020) 126:1671–81. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317242

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    51. Wang K, Chen W, Zhang Z, Deng Y, Lian JQ, Du P, et al. Спайк-белок CD147 представляет собой новый путь передачи инфекции SARS-CoV-2 в клетки-хозяева. Целевой преобразователь сигнала Ther . (2020) 5:283. doi: 10.1038/s41392-020-00426-x

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    53. Jouneau S, Khorasani N, Souza DE, Macedo P, Zhu J, Bhavsar PK, et al.EMMPRIN (CD147) регуляция MMP-9 в бронхиальных эпителиальных клетках при ХОБЛ. Респирология . (2011) 16:705–12. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.01960.x

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    54. Bian H, Zheng ZH, Wei D, Zhang Z, Kang WZ, Hao CQ, et al. Меплазумаб лечит пневмонию, вызванную COVID-19: открытое параллельное контролируемое дополнительное клиническое исследование. medRxiv . (2020). дои: 10.1101/2020.03.21.20040691

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    55.Радзиковска У., Дин М., Тан Г., Жакпаров Д., Пэн Ю., Вавжиняк П. и др. Распределение ACE2, CD147, CD26 и других связанных с SARS-CoV-2 молекул в тканях и иммунных клетках в норме и при астме, ХОБЛ, ожирении, гипертонии и факторах риска COVID-19. Аллергия . (2020) 75: 2829–45. doi: 10.1111/all.14429

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    57. Liang X, Yang LX, Guo R, Shi Y, Hou X, Yang Z, et al. Аторвастатин ослабляет уязвимость бляшек за счет подавления экспрессии EMMPRIN через путь COX-2/PGE2. Эксперт Терм Мед . (2017) 13:835–44. doi: 10.3892/etm.2017.4062

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    58. Zhang XJ, Qin JJ, Cheng X, Shen L, Zhao YC, Yuan Y, et al. Применение статинов в больницах связано со сниженным риском смертности среди лиц с COVID-19. Cell Metab . (2020) 32: 176–87.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.015

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    59. Шривастава Г., Леон-Хуарес М., Гарсия-Кордеро Х., Меса-Санчес Д.Е., Седильо-Баррон Л.Инфламмасомы и их значение при вирусных инфекциях. Иммунол Рез . (2016) 64:1101–17. doi: 10.1007/s12026-016-8873-z

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    62. Ньето-Торрес Х.Л., Вердиа-Багена С., Хименес-Гуарденьо Х.М., Регла-Нава Х.А., Кастаньо-Родригес С., Фернандес-Дельгадо Р. и соавт. Белок Е коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома транспортирует ионы кальция и активирует инфламмасому NLRP3. Вирусология . (2015) 485:330–9.doi: 10.1016/j.virol.2015.08.010

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    66. Чен И.Ю., Морияма М., Чанг М.Ф., Ичинохе Т. Виропорин 3а коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома активирует инфламмасому NLRP3. Фронт Микробиол . (2019) 10:50. doi: 10.3389/fmicb.2019.00050

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    67. Мусавизаде Л., Гасеми С. Генотип и фенотип COVID-19: их роль в патогенезе. J Microbiol Immunol Infect . (2020). doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.022. [Epub перед печатью].

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    71. Chen Y, Feng Z, Diao B. Новый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) непосредственно уничтожает селезенку и лимфатические узлы человека. medRxiv . (2020). дои: 10.1101/2020.03.27.20045427

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    72. Diao B, Wang C, Tan Y, Chen X, Liu Y, Ning L, et al.Снижение и функциональное истощение Т-клеток у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). Фронт Иммунол. (2020) 11:827. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    73. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет . (2020) 395:1054–62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    74.Рамлалл В., Тангарадж П.М., Мейдан С., Фокс Дж., Батлер Д., Ким Дж. и др. Дисфункция иммунного комплемента и коагуляции при неблагоприятных исходах инфекции SARS-CoV-2. Nat Med . (2020) 26:1609–15. doi: 10.1038/s41591-020-1021-2

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    75. Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, et al. Высокий риск тромбоза у пациентов с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2: многоцентровое проспективное когортное исследование. Медицинская интенсивная терапия . (2020) 46:1089–98. doi: 10.1007/s00134-020-06062-x

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    76. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, et al. Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения у пациентов с COVID-19, госпитализированных в академический госпиталь в Милане, Италия. Тромб Рес . (2020) 191:9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    79. Беллоста Р., Луццани Л., Наталини Г., Пегорер М.А., Аттисани Л., Коссу Л.Г. и соавт. Острая ишемия конечностей у пациентов с пневмонией COVID-19. J Vasc Surg . (2020) S0741–5214:31080–6. doi: 10.1016/j.jvs.2020.04.483

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    81. Догра С., Джайн Р., Цао М., Билалоглу С., Загзаг Д., Хохман С. и соавт. Геморрагический инсульт и антикоагулянтная терапия при COVID-19. J Инсульт Цереброваскулярная патология . (2020) 29:104984. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104984

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    82. Розовский Р.П., Санфилиппо К.М., Ван Т.Ф., Раджан С.К., Шах С., Мартин К.А., и соавт. Модели применения антикоагулянтов при COVID-19: глобальное исследование. Res Pract Thromb Haemost . (2020) 4: 969–83. doi: 10.1002/rth3.12414

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    83. Лю Ю., Чжан Х.Г., Цзя Ю. , Ли Х.Х. Сапонины Panax notoginseng ослабляют атерогенез, ускоренный зимозаном у кроликов. Биол Фарм Бык. (2010) 33:1238–44. doi: 10.1248/bpb.33.1324

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    84. Yuan Z, Liao Y, Tian G, Li H, Jia Y, Zhang H, et al. Сапонины Panax notoginseng ингибируют атеросклероз, вызванный зимозаном А, путем подавления экспрессии интегрина, активации FAK и транслокации NF-κB. Ж Этнофармакол. (2011) 138:150–5. doi: 10.1016/j.jep.2011.08.066

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    87.Лахманн Х.Дж., Коне-Паут И., Кюммерле-Дешнер Дж.Б., Лесли К.С., Хачулла Э., Квартье П. и др. Применение канакинумаба при криопирин-ассоциированном периодическом синдроме. N Английский J Med . (2009) 360:2416–25. дои: 10.1056/NEJMoa0810787

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    88. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротическом заболевании. N Английский J Med . (2017) 377:1119–31.дои: 10.1056/NEJMoa1707914

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    89. Hu X, Chen D, Wu L, He G, Ye W. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке связано с тяжестью инфекции COVID-19. Клин Чим Акта . (2020) 510:105–10. doi: 10.1016/j.cca.2020.07.015

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    91. Wu Q, Zhou L, Sun X, Yan Z, Hu C, Wu J, et al. Измененный метаболизм липидов у выздоровевших пациентов с атипичной пневмонией через двенадцать лет после заражения. Научный представитель . (2017) 7:9110. doi: 10.1038/s41598-017-09536-z

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    92. Амвросьева Т.В., Волтыков В.И., Андреева О.Т., Серебрякова Е.В., Владыко Г.В., Самарина М.П. Липидный обмен при экспериментальных вирусных инфекциях. Bull Exp Biol Med. (1992) 114:1338–41. дои: 10.1007/BF00809573

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    93. Мотомура Г., Ямамото Т., Ириса Т., Мияниси К., Нисида К., Ивамото Ю.Влияние дозы кортикостероидов на развитие остеонекроза у кроликов. J Ревматол . (2008) 35:2395–9. doi: 10.3899/jrheum.080324

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    94. Gillis J, Smieja M, Cescon A, Rourke SB, Burchell AN, Cooper C, et al. Риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с коинфекцией ВГС и ВГВ, среди ВИЧ-инфицированных лиц, получающих антиретровирусное лечение. Антивир Тер. (2014) 19:309–17. дои: 10.3851/IMP2724

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    95.Зиглер Л., Гаджулапури А., Фрументо П., Бономи А., Валлен Х., де Файр У. и др. Транс-сигнализация интерлейкина 6 и риск будущих сердечно-сосудистых событий. Cardiovasc Res . (2019) 115: 213–21. doi: 10.1093/cvr/cvy191

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Диагностика атеросклероза

    У врачей есть арсенал диагностических тестов и инструментов, к которым они могут получить доступ для подтверждения наличия атеросклероза, включая ангиограмму (артериограмму), тесты на холестерин, рентген грудной клетки, КТ (компьютерную томографию), дуплексное сканирование, эхокардиограмму , электрокардиограмма (ЭКГ или ЭКГ), стресс-тест с физической нагрузкой (сердечный стресс-тест), внутрисосудистое ультразвуковое исследование, МРТ (магнитно-резонансная томография), сканирование ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) и фармакологический стресс-тест.

    Анализы крови — анализы крови проверяют уровни определенных жиров, холестерина, сахара и белков в крови, и аномальные уровни могут указывать на факторы риска атеросклероза.

    ЭКГ (электрокардиограмма) — ЭКГ представляет собой простой тест, который обнаруживает и записывает электрическую активность сердца и показывает, насколько быстро сердце бьется и имеет ли он регулярный ритм. Он также показывает силу и синхронизацию электрических сигналов, когда они проходят через каждую часть сердца.Определенные электрические паттерны, которые обнаруживает ЭКГ, могут указывать на вероятность ИБС. ЭКГ также может показать признаки предыдущего или текущего сердечного приступа.

    Рентген грудной клетки — рентген грудной клетки позволяет получить изображение органов и структур внутри грудной клетки, включая сердце, легкие и кровеносные сосуды — рентгенография грудной клетки также может выявить признаки сердечной недостаточности.

    Лодыжечно-плечевой индекс — этот тест сравнивает артериальное давление на лодыжке с артериальным давлением на руке, чтобы определить, насколько хорошо течет кровь.Этот тест может помочь диагностировать ЗПА.

    Эхокардиография — в этом тесте используются звуковые волны для создания движущегося изображения вашего сердца и предоставляется информация о размере и форме вашего сердца, а также о том, насколько хорошо работают ваши сердечные камеры и клапаны. Тест также может определить области плохого притока крови к сердцу, области сердечной мышцы, которые не сокращаются нормально, и предыдущее повреждение сердечной мышцы, вызванное плохим кровотоком.

    Компьютерная томография — компьютерная томография или компьютерная томография создает компьютерные изображения сердца, головного мозга или других областей тела.Тест часто может показать уплотнение и сужение крупных артерий.

    Стресс-тест — во время стресс-теста упражнения используются для того, чтобы сердце работало с большей нагрузкой и учащенно билось, в то время как выполняются сердечные тесты — если человек не может выполнять физические упражнения, ему дают лекарства для ускорения сердечного ритма. Когда сердце бьется быстро и усердно работает, ему требуется больше крови и кислорода, а артерии, суженные бляшками, не могут поставлять достаточно богатой кислородом крови для удовлетворения потребностей сердца — стресс-тест может показать возможные признаки ИБС, такие как:

    • Аномальные изменения частоты сердечных сокращений или артериального давления
    • Такие симптомы, как одышка или боль в груди
    • Аномальные изменения сердечного ритма или электрической активности сердца

    Если во время стресс-теста человек не может тренироваться столько времени, сколько считается нормальным для его возраста, это может быть признаком того, что к сердцу поступает недостаточно крови.- но другие факторы, помимо ИБС, могут помешать человеку достаточно долго тренироваться (например, заболевания легких, анемия или плохая общая физическая форма).

    Некоторые стресс-тесты используют радиоактивный краситель, звуковые волны, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца, чтобы сделать снимки вашего сердца, когда оно напряженно работает и когда оно находится в состоянии покоя. — эти нагрузочные тесты с визуализацией могут показать, насколько хорошо кровь течет в различных частях сердца, а также могут показать, насколько хорошо сердце перекачивает кровь, когда оно бьется.

    Ангиография — ангиография — это тест, в котором используется краситель и специальные рентгеновские лучи, чтобы показать внутреннюю часть артерий и определить, блокирует ли артерии бляшка и насколько серьезной является бляшка. Тонкая гибкая трубка, называемая катетером, вводится в кровеносный сосуд на руке, в паху (в верхней части бедра) или на шее. Краситель, который можно увидеть на рентгеновском снимке, затем вводят в артерии, и, глядя на рентгеновский снимок, врач может увидеть поток крови по артериям.

    Дополнительное чтение

    Клинический справочник по основам первичной и вторичной профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний

    Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти в Америке с хорошо установленными и идентифицируемыми факторами риска.Модифицируемые факторы риска являются основной причиной первого сердечно-сосудистого события, а модификация факторов риска была важным фактором снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в определенных группах населения в последние десятилетия. 1,2 Тем не менее, остается значительная возможность улучшить участие клиницистов и пациентов в доказательном скрининге и профилактической помощи. По данным регистрационных исследований, 40-60% пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска не соблюдают хотя бы один ключевой компонент первичной профилактики. 3 Среди пациентов с установленным атеротромботическим заболеванием до 90% принимают антитромбоцитарную, гиполипидемическую или антигипертензивную терапию. Однако менее 50% полностью привержены лечению всеми препаратами класса 1 при вторичной профилактике, что связано с заметным увеличением риска повторных событий и смерти. 4

    Инициатива «Миллион сердец» была запущена Центрами по контролю и профилактике заболеваний в 2012 году с целью спасти 1 миллион жизней от смерти от сердечно-сосудистых заболеваний за 5 лет.Профилактическая помощь лежит в основе этой инициативы. Простой структурированный подход позволит клиницистам, отвечающим за профилактическое лечение, выявлять пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечивать соответствующие меры по изменению образа жизни и фармакологии в текущих условиях ограниченного времени оказания помощи. ABCDE профилактики сердечно-сосудистых заболеваний были впервые предложены в 2001 году в качестве простого шаблона для использования как клиницистами, так и пациентами для решения ключевых компонентов модификации факторов риска.Теперь это включает в себя оценку риска, антитромбоцитарную терапию, мерцательную аритмию, кровяное давление, терапию холестерина, диабет, диету, физические упражнения и сердечную недостаточность. Мы предлагаем обновленное и краткое клиническое руководство по ABCDE, основанное на обновленных руководствах и последних данных для практического использования в условиях практики.

    A: Оценка риска

    • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Оценивать факторы риска не реже одного раза в 4–5 лет, начиная с 20-летнего возраста.
      • Применение сводного когортного уравнения (PCE) для оценки риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АСССЗ) или аналогичной оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у бессимптомных взрослых в возрасте 40–79 лет (если они еще не принимают статины) для оценки 10-летнего риска инфаркта миокарда (ИМ)/цереброваскулярных заболеваний несчастный случай (CVA).
      • Пациенты с ВИЧ или хроническими воспалительными заболеваниями часто подвергаются более высокому риску, чем прогнозируется PCE.
      • Рассмотрите выборочное использование кальция коронарных артерий (CAC), когда решения о лечении, основанные на риске, неопределенны (например, если оценка 10-летнего риска находится в диапазоне 5-20%).
      • Для взрослых в возрасте 20–59 лет оцените 30-летний или пожизненный риск АСССЗ.
      • Женщины с преэклампсией в анамнезе, гипертензией, вызванной беременностью, синдромом поликистозных яичников и/или гестационным диабетом, часто подвергаются более высокому риску, чем предсказывает PCE.
    • ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Агрессивная комплексная модификация риска, если известен ССЗ, цереброваскулярный, периферический артериальный или субклинический атеросклероз.

    A: Антитромбоцитарная терапия

    • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Рассмотрите возможность применения аспирина в дозе 81 мг/сут, если оценка 10-летнего риска АСССЗ составляет ≥10%, если потенциальная польза превышает риск кровотечения после обсуждения риска между врачом и пациентом.
    • ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Аспирин 81–162 мг/день на неопределенный срок [Класс I].
      • Клопидогрел, прасугрел или тикагрелор (например, ингибитор P2Y12) в дополнение к аспирину после ЧКВ [класс I].
        • При наличии стента без покрытия ингибиторы P2Y12 следует принимать в течение ≥1 месяца [Класс I].
        • Если стент с лекарственным покрытием, ингибиторы P2Y12 в течение ≥1 года [Класс I].
        • При двойной антитромбоцитарной терапии (DAPT) используйте аспирин 81 мг/день [Класс I].
      • Если после эпизода ОКС не выполнялось ЧКВ, следует использовать либо клопидогрел, либо тикагрелор.
      • Не используйте прасугрел при инсульте или ТИА в анамнезе [Класс III]. С осторожностью у лиц старше 70 лет.
      • Аспирин от 81 до 325 мг/день или клопидогрел для всех пациентов после некардиоэмболического ишемического инсульта [Класс I].

    А: Мерцательная аритмия

    • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Контроль/профилактика факторов риска артериальной гипертензии, ожирения, алкоголя, апноэ во сне и диабета.
    • ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Варфарин или прямой пероральный антикоагулянт для CHA2DS2-VASC ≥2.
      • Аспирин, если CHA2DS2-VASC ≤1.
      • Подумайте о контроле ритма.

    B: Артериальное давление

      • Подтвердите диагноз артериальной гипертензии с помощью нескольких домашних записей АД; оценивайте вторичные причины соответствующим образом.
      • Отдохните не менее 5 минут, ступни на полу, положите руку на уровень сердца.
    • ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Изменения образа жизни (управление массой тела, физические упражнения, ограничение натрия) [Класс I]; по крайней мере ежегодные проверки BP.
      • Цель
      • BP <130/80.
      • Фармакотерапию можно начинать с изменения образа жизни в зависимости от стадии артериальной гипертензии и оценки риска АСССЗ.
        • Можно дольше сосредоточиться только на изменении образа жизни, если оценка риска АСССЗ <10%.
      • Выбирайте свежие продукты; если консервированные продукты, используйте продукты с пометкой «с пониженным содержанием натрия», «с низким содержанием натрия» или «без натрия».
      • Используйте специи и травы, чтобы придать пище аромат, который может снизить потребность в соли.
      • Уменьшите количество «соленой шестерки»: хлеб/булочки, консервированные супы, мясное ассорти/вяленое мясо, пицца, птица с добавлением натрия, например предварительно приправленное филе и куриные наггетсы, а также гамбургеры из ресторанов быстрого питания.
      • Увеличьте количество фруктов, овощей, цельного зерна и орехов [Класс I].
      • Ограничьте потребление алкоголя; не более двух напитков в день для мужчин и одного для женщин.

    С: Холестерин

    • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Вмешательства в образ жизни [Класс I].
      • Статины от умеренной до высокой интенсивности для одной из групп явных преимуществ статинов после обсуждения риска между врачом и пациентом (например, диабет, Х-ЛПНП ≥190) [Класс I].
      • Следует настоятельно рассмотреть возможность применения статинов умеренной и высокой интенсивности, если оценка риска АСССЗ составляет ≥7,5% после обсуждения риска; если пациент или клиницист не уверены, выборочное использование сканирования CAC является разумным, если оценка риска составляет 5%-20%.
      • Факторы, поддерживающие использование статинов, если решение о риске неопределенно, включают ХС-ЛПНП ≥160, семейный анамнез преждевременного АСССЗ, высокий риск АСССЗ в течение жизни, наличие САС (особенно если > 75-го процентиля по возрасту/полу или абсолютный балл ≥100) [Класс IIb ].
      • Если семейная гиперхолестеринемия и уровень ХС-ЛПНП ≥70, уровень холестерина не-ЛПВП ≥100 после испытания максимально переносимой дозы высокоинтенсивного статина, рассмотрите возможность применения эзетимиба [класс IIa] и/или ингибиторов PCSK9 [класс IIb].
    • ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Вмешательства в образ жизни [Класс I].
      • Статин умеренной или высокой интенсивности [класс I].
      • Если уровень холестерина ЛПНП ≥70, уровень холестерина не-ЛПВП ≥100 и высокий риск другого события АСССЗ (например, оценка риска TIMI для вторичной профилактики >3) 5 после испытания максимально переносимой дозы высокоинтенсивного статина , рассмотрите эзетимиб [класс IIa] и/или ингибиторы PCSK9 [класс IIb].
      • Если триглицериды > 500 мг/дл, то фибраты [класс I] и/или высокие дозы омега-3.

    C: Отказ от сигарет/табака

      • Образование.
      • Оценка триггеров, консультирование, фармакотерапия (никотиновые пластыри, жевательная резинка, ингаляторы, варениклин, бупропион и др.).
      • 5As: Спросите, посоветуйте, оцените, помогите, организуйте (последующие действия).
        • Спрашивайте об употреблении табака при каждом посещении.
        • Рекомендовать бросить курить при каждом посещении.
        • Оценивайте готовность бросить курить при каждом посещении.
        • Помощь в отказе от курения путем консультирования/прописания рецептов.
        • Организуйте последующее наблюдение в первую неделю после отказа от курения.
      • Рекомендуют избегать воздействия табачного дыма на окружающую среду (например, на рабочем месте, при вторичном воздействии) [Класс I].

    D: Диета/управление весом

    • ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • При избыточном весе стремитесь к снижению массы тела на 3–10 % за счет ограничения калорийности и повышения физической активности в рамках комплексной программы изменения образа жизни с упором на снижение веса [Класс I].
      • Целевой ИМТ 18,5-24,9 кг/м2; измерять не реже одного раза в год [Класс I].
      • Диета должна исключать трансжиры и уменьшать насыщенные жиры, натрий, напитки с сахаром, сладкие продукты, хлебобулочные изделия и красное мясо [Класс I].
      • Увеличьте количество фруктов, овощей, цельнозерновых продуктов, орехов, птицы и рыбы в рамках общей низкокалорийной диеты, соответствующей росту, весу и сопутствующим заболеваниям [Класс I]. Цель ~ 25 граммов клетчатки в день.
      • Целевая окружность талии (измеренная на уровне гребня подвздошной кости) составляет <40 дюймов (94 см) для мужчин и <35 дюймов (80 см) для женщин [Класс I]; меньшие цели окружности талии для выходцев из Южной Азии, китайцев, японцев были бы уместны.

    D: Диабет (тип 2) Профилактика и лечение

    • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Вмешательства в образ жизни [Класс I].
      • Цель: уровень глюкозы натощак <100, HgbA1C <5,7%.
    • ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Цель A1C <7%, если это может быть безопасно достигнуто [Класс IIb].
        • Вмешательства, связанные с изменением образа жизни, являются препаратами первой линии, за которыми следуют сахароснижающие препараты [класс I].
      • Обратитесь к диетологу.
      • Метформин является приемлемым препаратом первой линии [класс IIa].
      • Новые сахароснижающие препараты (например, лираглутид и эмпаглифлозин) снижают сердечно-сосудистые события и смертность и при необходимости являются следующей линией.
      • При необходимости для достижения цели можно использовать другие пероральные гипогликемические средства и инсулин.
      • ИАПФ или БРА являются хорошим препаратом первой линии для лечения артериальной гипертензии в этой популяции, особенно если отношение микроальбумина к креатинину в моче >30.
      • Лечите повышенный уровень холестерина и снижайте вес, как указано выше.
      • Обеспечьте надлежащее последующее наблюдение в случае других поражений органов-мишеней, вызванных диабетом.

    E: Упражнение

    • ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Умеренно-интенсивные аэробные упражнения общей продолжительностью не менее 150 минут в неделю (например, 30 минут, 5 занятий в неделю) [Класс I].
      • Рекомендуется добавить два дня тренировок с отягощениями [Класс IIa].
      • Стремитесь к >10 000 шагов в день или к другому разумному целевому показателю, основанному на базовой активности.
      • Сократите время сидячего образа жизни.
      • Кардиологическая реабилитация пациентов, перенесших АСССЗ или сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВ ЛЖ ≤35%) [Класс I].

    Ж: Сердечная недостаточность

    • ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Лечение факторов риска сердечной недостаточности.
    • ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
      • Вмешательства в образ жизни [Класс I].
      • Приверженность к препаратам, снижающим заболеваемость и/или смертность у пациентов с СН-нФВ: иАПФ или БРА, АРНИ, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, ISDN/гидралазин (если афроамериканцы и на оптимальном уровне иАПФ и бета-блокаторы) [Класс I].
      • Рассмотрение вопроса об использовании ИКД/CRT-D (после ≥3 месяцев оптимальной медикаментозной терапии или не менее 40 дней после инфаркта миокарда) у соответствующего пациента [Класс I].
      • Кардиореабилитация [Класс I].
      • Диуретики для общего поддержания водного баланса и облегчения симптомов [Класс I].
      • Целевое артериальное давление при СН-нФВ и СН-сФВ — это САД <130 мм рт. ст. [Класс I].
      • Отказ от курения/управление уровнем холестерина/уровень сахара в крови [Класс I].

    Это руководство является обновленной версией предыдущих документов: 1) Kohli P, Whelton SP, Hsu S, et al. Руководство для клинициста по обновленной азбуке профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. J Am Heart Assoc 2014;3:e0001098 и 2) Hsu S, Ton VK, Dominique Ashen M, et al. Руководство для врачей по основам профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: Центр профилактики сердечно-сосудистых заболеваний имени Джона Хопкинса Чиккароне и подход Американского колледжа кардиологов к инициативе «Миллион сердец». Клин Кардиол 2013;36:383-93.

    Каталожные номера

    1. Ford ES, Ajani UA, Croft JB и др. Объясняя снижение смертности от коронарной болезни в США, 1980-2000 гг. N Engl J Med 2007;356:2388-98.
    2. Юсуф С., Хокен С., Оунпуу С. и др. Влияние потенциально модифицируемых факторов риска, связанных с инфарктом миокарда, в 52 странах (исследование INTERHEART): исследование случай-контроль. Ланцет 2004;364:937-52.
    3. Надери С.Х., Бествик Д.П., Уолд Д.С.Приверженность к препаратам, предотвращающим сердечно-сосудистые заболевания: метаанализ 376 162 пациентов. Am J Med 2012;125:882-7.
    4. Кумбхани Д.Дж., Стег П.Г., Кэннон С.П. и др. Приверженность к препаратам вторичной профилактики и четырехлетние результаты у амбулаторных больных атеросклерозом. Am J Med 2013;126:693-700.
    5. Bohula EA, Morrow DA, Giugliano RP, et al. Стратификация атеротромботического риска и эзетимиб для вторичной профилактики. J Am Coll Cardiol 2017;69:911-21.

    91 992 Ключевые слова: + Dyslipidemias, аденозина, антикоагулянты, антигипертензивных агентов, Аспирин, Атеросклероз, предсердная фибрилляция, Бензгидрил Соединения, глюкозы в крови, артериального давления, Индекс массы тела, Ишемия головного мозга, Бупропион, Ограничение калорий, Кардиологическая реабилитация, Сердечно-сосудистые заболевания, Центры профилактики и контроля заболеваний, 6.S., Холестерин, Корортные исследования, Коронарные суда, Creatininine, Creatininine, Диабет Mellitus, тип 2, Диабет, гестационный, Диета, Диета, Стержества для лекарств, Фактор V, Фактор V, Факторов, Фибильные кислоты, , , Gingiva, гликоза, глюкозиды, Глюкозиды, Гемоглобин A, Цели, Болезнь сердца, сердечная недостаточность, ВИЧ-инфекции, гидралазин, гидроксиметилглутарил-СоА-редуктазы, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия Тип II, Гипертензия, Гипертензия, вызванной беременностью, гипогликемические агенты, Инсулин , Образ жизни, Липиды, Приверженность к лечению, 91 055 метформин, минералокортикоиды Антагонисты, Инфаркт Инфаркт, Распылители и испарители, Никотин, диетологов, Ожирение, Избыточный вес, пациентов Участие, Синдром поликистозных яичников, Чрескожная Коронарное вмешательство, Pre-Eclampsia, Первичная профилактика, Реестры, Реестры, Обучение сопротивления, Факторы риска, Средняя профилактика, Синрусные синдромы, Sleep Inpnea, Дым, Объем, Ticlopidine, табак, табак, табак, табака, табачного использования, табачного использования, триглицеридов, одинарность талии, Warfarin, водный электролит, потерю веса


    < Вернуться к списку
    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.