Ботулинум: Clostridium botulinum

Содержание

Clostridium botulinum — это… Что такое Clostridium botulinum?

?

Clostridium botulinum

Clostridium botulinum, окраска генцианом фиолетовым

Научная классификация
Латинское название
Clostridium botulinum van Ermengem, 1896
Syn.[1]
  • Bacillus botulinus van Ermengem, 1896
  • Bacillus putrificus (Trevisan, 1889) Bienstock, 1899
  • Botulobacillus botulinus (van Ermengem, 1896) Orla-Jensen, 1909
  • Clostridium putrificum (Trevisan, 1889) Reddish & Rettger, 1922
  • Ermengemillus botulinus (van Ermengem, 1896) Heller, 1922
  • Pacinia putrifica Trevisan, 1889

Clostridium botulinum (ботулина) — анаэробная грамположительная бактерия рода клостридий

[2], возбудитель ботулизма — тяжёлой пищевой интоксикации, вызываемой ботулиническим токсином и характеризуемой поражением нервной системы.

История изучения

Впервые эти бактерии выявил в 1895 году бельгийский микробиолог Эмиль ван Эрменгем, ученик Роберта Коха. Однако первые упоминания о вызываемом ими ботулизме относятся еще к 1793 году, когда в Германии после употребления в пищу копченой кровяной колбасы заболели 13 человек, 6 из которых скончались. Аналогичные пищевые отравления колбасой с гибелью большого числа людей наблюдались в Германии во время войны с Наполеоном в 1795—1813 годах. Тогда считалось, что эта смертность связана с отсутствием гигиены питания в деревнях в связи с войной.[3]

Первым учёным, который занялся сбором статистики по случаям подобных отравлений и их симптомов, был Генрих Фердинанд Аутенрит из Тюбингенского университета. Опубликованный им в газете в 1817 году список симптомов включал желудочно-кишечные нарушения, двоение в глазах и расширение зрачка. Также Аутенрит обнаружил связь между силой действия яда и степенью прожарки колбасы.

Одним из медиков, представивших профессору описания случаев отравления, был врач и литератор Юстиниус Кернер. В дальнейшем Кернер значительную часть своей жизни посвятил изучению ботулинического токсина, и считается крестным отцом его исследований. Проводя испытания на животных и на самом себе, он пытался выделить из колбасы неизвестный токсин, который сам называл «колбасный яд», «жирный яд» или «жировая кислота». Результаты этих исследований были опубликованы им в 1822 году в монографии, описывавшей 155 случаев отравления у человека и эксперименты на животных, в соответствии с которыми делался вывод о том, что действие токсина заключается в нарушении передачи импульса в волокнах периферической и автономной нервных систем. Кернер также предположил биологическое происхождение данного яда на основании сходства действия токсина с действием атропина и змеиного яда.

В дальнейшем заболевание, возникающее в результате отравления описанным им токсином получило название «ботулизм» от латинского botulus, что означает «колбаса».

Эпидемиология

C. botulinum обитает в почве. Заболеваемость ботулизмом повсеместна. Наиболее распространены бактерии типа A и B. В природных условиях бактерии колонизируют ил на дне водоёмов, инфицируют рыб. При пересыхании водоёмов рост C. botulinum стимулируется. Таким образом, естественный резервуар для этих бактерий — почва и различные животные. Тёплый климат создаёт условия для длительного сохранения спор в почве, а также для прорастания и размножения вегетативных форм.

Попадание в человеческий организм как вегетативных форм

C. botulinum, так и спор обычно не вызывает заболевания, так как для продуцирования токсина нужны строго анаэробные условия. Исключения составляют раневой ботулизм (развивается при загрязнении почвой раны, в которой создаются условия, необходимые для прорастания попавших из почвы C. botulinum и последующего токсинообразования), а также ботулизм новорожденных до 6 месяцев, в кишечнике которых также возможно размножение C. botulinum и токсинообразование из-за особенностей кишечной микрофлоры.

Морфология

Крупные палочки с закруглёнными концами, споры расположены субтерминально. Подвижны. Грамположительны. Капсулу не образуют.

Культуральные свойства

Строгий анаэроб, срок культивирования 48—72 ч. На мясо-пептонном бульоне — помутнение среды с газообразованием, характерный запах прогорклого масла. На кровяном МПА — колонии крупные с корневидными отростками и зоной гемолиза. Оптимальная кислотность для роста 7,3—7,6 (для прорастания спор 6,0—7,2).

Факторы патогенности

Вид C. botulinum образует экзотоксины, различающиеся по антигенным свойствам и по этому признаку подразделяются на серотипы. Ботулотоксины всех типов обладают сходной биологической активностью, являясь вариантами одного нейротоксина. Кроме нейротоксического действия, ботулотоксин обладает лейкотоксической, гемолитической и лецитиназной активностью.

Ботулотоксин

Известны 7 антигенных вариантов ботулотоксина: А, В, C (подтипы C1 и C2), D, E, F, G. Токсинообразование типов С, D, Е закодировано в геноме конвертируемых бактериофагов и проявляется при интеграции профага в бактериальную хромосому; у остальных типов генетический контроль осуществляет непосредственно хромосома клетки.

Заболевания человека вызывают ботулотоксины типов А, В, Е, а также F. В организме человека С. botulinum размножаются слабо и не продуцируют токсина за редким исключением. Ботулотоксин накапливается в пищевых продуктах, инфицированных спорами С. botulunum, при их прорастании, если созданы анаэробные условия (например при консервировании). Для человека ботулотоксин — самый сильнодействующий бактериальный яд, губительно действующий в дозе 10−8 мг/кг. Споры C. botulinum выдерживают кипячение в течение 6 часов, стерилизация при высоком давлении разрушает их через 20 минут, 10%-ная соляная кислота — через 1 час, 50%-ный формалин через 24 часа. [4] Ботулинический токсин типа А(В) полностью разрушается при кипячении в течение 25 минут.

Токсин представляет собой полипептидную цепь с одной или несколькими внутримолекулярными связями, его молекулярная масса равна 150 000, он относится к бинарным токсинам.

Ботулотоксины всех типов продуцируются в виде токсичных белковых комплексов, состоящих из нейротоксина и нетоксичного белка. Белок является стабилизатором токсина, защищает его от разрушающего действия протеолитических ферментов и HCl.

Ботулотоксин в виде высокомолекулярного комплекса малотоксичен и является прототоксином. В результате мягкого протеолиза, осуществляемого у большинства типов токсина собственными эндогенными протеазами, а у типа Е экзогенными протеазами (например трипсином), прототоксин распадается на 2 субкомпонента: L-лёгкий и Н-тяжёлый. Между ними сохраняется дисульфидная связь. L-суб-компонент соответствует фрагменту А (активатор) и оказывает токсическое действие на клетку-мишень (мотонейрон). Н-субкомпонент соответствует фрагменту В (акцептор) и осуществляет прикрепление к рецептору клетки-мишени.

Применение ботулотоксина

Ботулинический нейротоксин типа A-гемагглютинин комплекс используется в современной косметологии под торговыми названиями «Ботокс», «Диспорт» и «Лантокс».

Патогенез

Попав вместе с пищей в желудочно-кишечный тракт, ботулотоксин прикрепляется к клеткам эпителия кишечника и путём пиноцитоза попадает в лимфатические сосуды, затем в кровь и далее проходит гематоэнцефалический барьер. В организме он распадается на 2 субкомпонента: L-лёгкий и Н-тяжёлый. Н-субкомпонент связывается с ганглиозидами пресинаптической мембраны мотонейронов. L-субкомпонент, действуя как эндопротеаза, блокирует секрецию ацетилхолина, тем самым прерываются нервные импульсы, идущие от мотонейрона к мышце, что приводит к развитию вялых параличей. Ботулотоксин поражает мотонейроны спинальных моторных центров, продолговатого мозга и периферической нервной системы.

В результате опытов, проведённых в различных условиях, выявлено, что ботулотоксин приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного возбуждением выброса нейромедиаторов в нервных окончаниях.

При этом чувствительность рецепторов к ацетилхолину не изменяется, процессы синтеза и хранения нейромедиаторов не страдают. В результате экспериментов установлено, что в среднем для блокирования одного синапса достаточно 10 молекул ботулотоксина. Также отмечается, что более высокая нервная активность ускоряет возникновение синаптического блока. Предполагается, что поражающее действие токсина обусловлено поражением Са² (кальциевых потенциал-зависимых ионных каналов) зависимого механизма экзоцитоза в пресинаптической мембране. В настоящее время это поражение считается необратимым, а восстановление двигательной активности происходит за счёт образования новых синаптических связей.[5]

Эпидемиология

C. botulinum является сапронозом и вегетирует в почве, часто обнаруживается в кишечнике лошадей и других животных, реже встречается в кишечнике человека. Из почвы или испражнений споры возбудителя попадают на различные объекты и могут загрязнять пищевые продукты.

В анаэробных условиях споры прорастают, вегетативные клетки продуцируют ботулотоксин. Чаще всего заболевание возникает при употреблении в пищу консервированных продуктов домашнего приготовления, что связано с их недостаточной стерилизацией.

Симптомы

Инкубационный период при ботулизме колеблется от нескольких часов до 2—5 дней (редко до 10 дней). В первые сутки отмечается тошнота, рвота, диарея. Далее преобладают нейросимптомы, связанные с поражением бульбарных нервных центров: нарушение аккомодации, двоение в глазах, затрудненное глотание, афония. При тяжёлых формах ботулизма смерть наступает от паралича дыхания, иногда от внезапной остановки сердца.

Идентификация

Классический способ — биологическая проба на мышах. Для опытов подбирают партию из 5 мышей. Первую заражают только исследуемым материалом, остальных — исследуемым материалом с введением 2 мл 200 МЕ антитоксической сыворотки типов A, B, C и E. При наличии в материале токсина выживает животное, получившее антитоксическую сыворотку, нейтрализовавшую токсин соответствующего типа.

Для идентификации токсинов также используют РПГА с антительным диагностикумом (эритроциты, сенсибилизированные антитоксинами соответствующих типов). Серологических исследований не проводят, так как заболевание не сопровождается выработкой выраженных титров антител, что связано с незначительной дозой токсина, вызвавшей поражение.

Профилактика

Поскольку основной причиной возникновения заболевания является употребление различных продуктов домашнего приготовления (консервированные, маринованные, копченые, вяленые и др.), то в профилактике ботулизма большое значение имеет разъяснительная работа с населением. Знание оптимальных условий прорастания спор, токсинообразования, устойчивости к термическому воздействию спор позволяет определить адекватные технологические условия обработки пищевых продуктов, исключающие накопление ботулинического токсина. Опасны только герметично закрытые консервы. Cl. botulinum погибают в очень кислой среде, но создать такие условия в пищевых продуктах нельзя (невкусно). Cl.botulinum — анаэроб, то есть не размножается в присутствии кислорода, поэтому консервы, приготовленные в открытых условиях, безопасны (например, грибы, засоленные в открытых вёдрах, бочках). Как быть с герметично закатанными консервами? Можно бороться с уже имеющимся токсином. Он термолабилен. При длительном (более получаса) кипячении токсин разрушается, следовательно, прошедшие такую термообработку продукты безопасны. Споры Cl.botulinum находятся в земле. Из этого следует, что продукты перед консервированием надо тщательно мыть.

В случае применения ботулотоксина в качестве оружия выделяют общие методы профилактики, направленные на предотвращение попадания токсина в организм, такие, как своевременная медицинская экспертиза употребляемой воды и пищи, обеспечение личного состава индивидуальными средствами защиты органов дыхания, создание коллективных убежищ, оснащённых системами фильтрации воздуха. К специальным методам защиты относят вакцинопрофилактику. При подозрении на поражение ботулотоксином производится введение противоботулинистической сыворотки в дозе 1000—2000 МЕ внутримышечно. Следует отметить, что вакцинопрофилактика может оказаться неэффективной из-за несовпадения типа токсина и антитоксической сыворотки. Штатных антидотов и средств профилактики в настоящее время не существует. Эксперименты на животных показали некоторую эффективность 4-амлопиридина. У животных, получивших летальную дозу ботулотоксина, на 1—2 часа частично восстанавливалась двигательная активность, но впоследствии паралич дыхательной мускулатуры развивался в полном объёме. В связи с краткосрочностью действия и высокой токсичностью препарата данное вещество не рекомедовано в качестве табельного средства при поражении ботулотоксином.[5]

См. также

  • Ботокс — очищенный нейротоксиновый комплекс ботулотоксина типа А.
  • Ботулизм — заболевание, вызываемое C. botulinum

Примечания

Использованная литература

  • Поздеев О. К. Медицинская микробиология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 768 с. — ISBN 978-5-9704-0385-3
  • Sherris, John C. Медицинская микробиология = Medical Microbiology. — 4-е изд. — McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004. — ISBN 0-8385-8529-9
  • Куценко С. А. Бутомото Н. В. Гребенюк А. Н. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / Иванов В. Б. — Фолиант, 2004. — 528 с. — ISBN 5-93929-082-5

Ученые открыли новый смертельный яд | Научные открытия и технические новинки из Германии | DW

Скорее всего, единственное, что приходит в голову подавляющему большинству людей при слове «ботокс», — это инъекции с целью разглаживания морщин на лице. Однако, во-первых, ботокс (полное название — ботулотоксин) применяется не только в косметологии, но также и для лечения ряда болевых синдромов, для терапии гиперфункции экзокринных желез, гиперактивности мускулатуры и так далее. А во-вторых — и это, пожалуй, главное, — ботокс является самым сильным и опасным ядом из всех известных науке.

Смертельный яд клостридий

В химическом отношении ботулотоксины — чрезвычайно сложные белки. Они вырабатываются обитающими в почве анаэробными бактериями Clostridium botulinum. В организм человека эти бактерии и их токсины попадают либо при загрязнении почвой раны, либо с испорченной пищей (как правило, это мясные консервы, изготовленные с нарушением санитарно-гигиенических требований). Блокируя ацетилхолин — нейромедиатор, передающий нервные импульсы мышцам, — ботулинотоксин вызывает тяжелое поражение нервной системы, именуемое ботулизмом. Всего несколько миллиардных долей грамма этого яда достаточно, чтобы вызвать паралич и смерть человека. В Германии в среднем регистрируется от 20 до 40 случаев ботулизма в год, из них 1-2 заканчиваются летально.

Первые упоминания о ботулизме датируются концом XVIII века, а открытие клостридий — концом XIX-го. Тогда же началось изучение вырабатываемых ими нейротоксинов. Понятно, что с тех пор исследователям удалось добыть немало ценных сведений об этой болезни и ее возбудителе, однако исчерпывающими эти знания, как теперь выяснилось, все же не являются.

Ботулотоксин серотипа Н

Американские микробиологи Джейсон Бараш (Jason R. Barash) и Стивен Арнон (Stephen S. Arnon), сотрудники Калифорнийского отдела общественного здравоохранения в Ричмонде, выявили в пробе кала заболевшего ботулизмом ребенка новую, ранее неизвестную разновидность ботулотоксина. Она получила обозначение «Н».

«До этой публикации нам были известны семь разновидностей ботулотоксина. Они обозначаются латинскими буквами от А до G. Последняя из них была открыта более четырех десятилетий назад. Не все из них токсичны для человека, но против тех, что токсичны, в арсенале врачей уже давно имеется эффективное средство — моноклональные антитела, способные нейтрализовать ту или иную разновидность нейротоксина. Посредством этих антител мы и лечим людей, заболевших ботулизмом», — поясняет Дейвид Релмен (David А. Relman), профессор микробиологии и иммунологии Стэнфордского университета и эксперт в области биологической безопасности.

Сами авторы статьи, опубликованной в журнале Journal of Infectious Diseases, воздерживаются от комментариев: тема представляется им слишком щекотливой.

От новой инфекции спасения нет

«Проблема с этим новым нейротоксином состоит в том, что против него у нас нет антител, — продолжает профессор Релмен. — Те, что есть, нейтрализовать ботокс Н не могут. Иными словами, никакой действенной терапии против этой новой инфекции на сегодняшний день не существует. Именно это и делает ее чрезвычайно опасной. Конечно, все прочие разновидности ботулотоксина тоже крайне ядовиты и представляют нешуточную угрозу для здоровья, но там у нас, по крайней мере, есть антитела, снижающие риск летального исхода».

Как это сегодня принято в подобных случаях, авторы открытия расшифровали и тот ген в геноме клостридии, который кодирует ядовитый белок. Но затем они поступили весьма неординарно: статью о новой разновидности нейротоксина опубликовали, а вот структуру соответствующего фрагмента ДНК решили все же не делать достоянием широкой научной общественности.

Статья, вызывающая смешанные чувства

Ученые согласовали свой шаг с ответственными представителями ряда американских ведомств, начиная с Министерства обороны и Министерства внутренней безопасности и заканчивая Центрами по контролю и профилактике заболеваний.

Профессор Релмен говорит: «Я читал эту статью со смешанными чувствами. С одной стороны, я понимал, что это чрезвычайно важное открытие, ведь речь тут идет не о каком-то веществе, искусственно синтезированном в лаборатории, а о яде, который реально существует в природе, поэтому человечество должно знать о грозящей ему опасности. Но с другой стороны, я понимал, что и публикация структуры соответствующего гена тоже крайне опасна. Ведь на основе этой информации любой мало-мальски грамотный специалист в области молекулярной биологии сможет без особого труда получить этот токсин в лаборатории».

Разработка антител идет полным ходом

Вообще-то профессор Релмен всегда ратует за полную публикацию результатов научных исследований — уже хотя бы потому, что это позволяет другим ученым внести свой вклад в разработку темы, то есть способствует научному прогрессу. Однако в данном конкретном случае возобладали опасения, что яд, от которого нет защиты, возьмут на вооружение террористы. Тем более что ботулотоксин уже в середине прошлого века рассматривался как эффективное биологическое оружие. Такая террористическая атака имела бы катастрофические последствия.

Но ученый подчеркивает, что подобные отступления от правила публиковать результаты научных исследований полностью могут практиковаться лишь в крайне редких, совершенно исключительных случаях: «С моей точки зрения, структура этого гена клостридии должна быть опубликована сразу же, как только будут получены антитела против данной разновидности ботулотоксина. То есть как только у нас в руках появится эффективное противоядие».

Можно не сомневаться, что работа над ним в Калифорнийском отделе общественного здравоохранения уже идет полным ходом.

Палочка ботулинум — СтудИзба

                                          Палочка ботулинум (CL. BOTULINUM)

Палочка ботулинум относится к семейству бацилляцее, роду клостридиум. Микроб широко распространен в природе. Боту­лизм — это тяжелый пищевой токсикоз, вызванный употребле­нием в пищу продуктов (мясных, рыбных и овощных консервов и др. ), содержащих ботулинический токсин. Иногда попавшие с пищей споры палочки ботулинум способны в кишечном тракте прорастать в вегетативные формы, т. е. заболевание может про­текать по типу токсикоинфекции, чем и объясняются случаи ботулизма с затяжным инкубационным периодом (от 2 до 10 дней и более).

При ботулизме редко наблюдаются диспепсические явления (рвота, понос и т. д.). Все основные симптомы вызваны действием токсина палочки ботулинум, который быстро всасывается из кишечника в кровь и поражает центральную нервную систему. Температура тела часто понижена. Затем наступают расстройство глотания, сиплость голоса, ослабление слуха и нарушение двига­тельных функций. На последней стадии течения болезни насту­пает паралич дыхания и сердечной деятельности, являющийся причиной смерти.

Летальность достигает 40—60 %, иногда до 85 %. Смерть на­ступает при ясном сознании.

В настоящее время известно 7 типов возбудителя ботулиз­ма — А, В, С, D, Е, F, G, сходных по морфологическим, культуральным свойствам и действию токсинов на организм. Токсины разных типов возбудителей отличаются антигенными свойствами.

Морфология. Палочка ботулинум — это подвижная крупная па­лочка, образует споры, расположенные к одному концу клетки, в результате чего микроорганизм принимает форму ракетки (рис. 3).

Этот микроорганизм по Граму красится положительно.

Культуральные свойства. Строгий анаэроб. Оптимальная тем­пература роста и токсинобразование 28—35 «С. При развитии микроорганизма на среде Китта — Тароцци наблюдается ее по­мутнение с последующим выпадением осадка. Мясопептонный бульон приобретает запах прогорклого масла. При росте на глюкозокровяном агаре колонии имеют неправильную форму с тон­кими нитевидными отростками, окруженными зоной гемолиза.

Рекомендуемые файлы

Ферментативные свойства. Палочка ботулинум типов А, В, F обладает     протеолитическими

свойствами. Сахаролитические свойства у этого микроорга­низма непостоянны.

Токсинобразование. Палоч­ка ботулинум продуцирует наиболее сильный из всех бактериальных ядов экзоток­син. Смертельная доза этого токсина для человека и мор­ской свинки составляет 0,0000001 г. Человек наиболее чувствителен к токсинам типов А, В, Е и F, а живот­ные — к типам C и D.

Обратите внимание на лекцию «4 Дифференцируемость функций комплексного переменного».

Токсин, выделяемый па­лочкой ботулинум, имеет бел­ковую природу и разрушается при кипячении в течение 10— 20 мин.

Рис. 3. Палочка ботулинум (CI. Ьоtulinum

Токсинобразование зависит от рН продукта. В мясе токсин образуется при 25 °С за 24—40 ч. Оптимальная температура для токсинобразования 35—37 °С, но он может образовываться и при 15 °С. При холодильном хранении продуктов токсин не образуется, но и не разрушается, если он накопился в продукте ранее. Ботулинический токсин перестает накапливаться только при концент­рации соли в среде, равной 8—10 %. Накапливание токсина происходит в анаэробных условиях. Хорошие условия для ток­синобразования создаются в различных консервах, а также при солении и копчении мясных и рыбных продуктов. Консервы, содержащие токсин палочки ботулинум, имеют явные признаки порчи: бомбаж, прогорклый запах, разложение. Но бывают случаи, что палочка ботулинум не вызывает заметной порчи продукта.

Устойчивость. Возбудитель ботулизма широко распространен в природе (почва, водоемы, навоз и др.). Вегетативная форма палочки ботулинум гибнет при 80 °С через 15—30 мин, а споры термостабильны и выдерживают кипячение до 6 ч. В процессе автоклавирования при 120 °С вегетативные формы гибнут за 3—23 мин, а споры палочки типа F—только через 60 мин или более. Споры могут продолжительное время со­храняться в пищевых продуктах и во внешней среде. В высу­шенном состоянии споры сохраняются десятилетиями. Устойчивы к низким температурам (до -190 °С). Очень устойчивы к химическим веществам: 10%-ный раствор НС1 вызывает гибель через 1 ч, 20%-ный раствор формалина — через 24 ч, 5%-ный раствор фенола — через сутки и более. В этиловом спирте и 15%-ном растворе NaCl споры сохраняют жизнеспо­собность до 2 мес. Токсины палочки ботулинум устойчивы ко многим химичес­ким и физическим факторам. Они не разрушаются полностью под действием солнечного света, воздуха. В кислой среде устойчивость токсина выше, чем в щелочной. Ботулинический токсин разрушается при кипячении за 10—20 мин. Токсин не разрушается в желудочно-кишечном тракте под влиянием пищеварительных ферментов; токсин, содержащийся в продуктах, очень устойчив к замораживанию. Копчение, вяление, соление и замора­живание продуктов не ослабляют токсина.

Патогенность. К ботулиническому токсину чувствительны лошади, крупный и мелкий рогатый скот, птица, а также человек. Из лабораторных животных восприимчивы кролики, морские свинки, кошки, щенки собак, белые мыши.

Clostridium botulinum | Virtual Laboratory Wiki

Clostridium botulinum — грамположительная бактерия рода клостридий, возбудитель ботулизма — тяжёлой пищевой интоксикации, вызываемой ботулиническим токсином и характеризуемой поражением нервной системы.

История изучения

Впервые эти бактерии выявил в 1895 году бельгийский микробиолог Эмиль Пьер ван Эрменгем (Emile Pierre van Ermengem), ученик Роберта Коха. Однако, первые упоминания о вызываемом ими ботулизме относятся еще к 1793 году, когда в Германии после употребления в пищу копченой кровяной колбасы заболели 13 человек, 6 из которых скончались. Аналогичные пищевые отравления колбасой с гибелью большого числа людей наблюдались в Германии во время войны с Наполеоном в 1795—1813 годах. Тогда считалось, что эта смертность связана с отсутствием гигиены питания в деревнях в связи с войной.[1]

Первым учёным, который занялся сбором статистики по случаям подобных отравлений и их симптомов, был профессор медицины Heinrich Ferdinand Autenreith из Тюбингенского университета. Опубликованный им в газете в 1817 году список симптомов включал желудочно-кишечные нарушения, двоение в глазах и расширение зрачка. Также Autenreith обнаружил связь между силой действия яда и степенью прожарки колбасы.

Одним из медиков, представивших профессору описания случаев отравления, был санитарный врач Justinus Kerner. В дальнейшем Kerner значительную часть своей жизни посвятил изучению ботулинического токсина, и считается крестным отцом его исследований. Проводя испытания на животных и на самом себе, он пытался выделить из колбасы неизвестный токсин, который сам называл «колбасный яд», «жирный яд» или «жировая кислота». Результаты этих исследований были опубликованы им в 1822 году в монографии, описывавшей 155 случаев отравления у человека и эксперименты на животных, в соответствии с которыми делался вывод о том, что действие токсина заключается в нарушении передачи импульса в волокнах периферической и автономной нервных систем. Kerner также предположил биологическое происхождение данного яда на основании сходства действия токсина с действием атропина и змеиного яда.

В дальнейшем заболевание, возникающее в результате отравления описанным им токсином получило название «ботулизм» от латинского botulus, что означает «колбаса».

Эпидемиология

C. botulinum обитает в почве. Заболеваемость ботулизмом повсеместна. Наиболее распространены бактерии типа A и B. В природных условиях бактерии колонизируют ил на дне водоемов, инфицируют рыб. При пересыхании водоемов рост C. botulinum стимулируется. Таким образом, естественный резервуар для этих бактерий — почва и различные животные. Теплый климат создает условия для длительного сохранения спор в почве, а также для прорастания и размножения вегетативных форм.

Морфология

Крупные палочки с закругленными концами, споры расположены субтерминально. Подвижны. Грамположительны. Капсулу не образуют.

Культуральные свойства

Строгий анаэроб, срок культивирования 48-72 ч. На мясо-пептонном бульоне — помутнение среды с газообразованием, характерный запах прогорклого масла. На кровяном МПА — колонии крупные с корневидными отростками и зоной гемолиза. Оптимальная кислотность для роста 7,3—7,6 (для прорастания спор 6,0—7,2).

Факторы патогенности

Вид C. botulinum образует экзотоксины, различающиеся по антигенным свойствам и по этому признаку подразделяются на серотипы. Ботулотоксины всех типов обладают сходной биологической активностью, являясь вариантами одного нейротоксина. Кроме нейротоксического действия, ботулотоксин обладает лейкотоксической, гемолитической и лецитиназной активностью.

Ботулотоксин

Известны 8 антигенных вариантов ботулотоксина: А, В, C1, C2, D, E, F, G. Токсинообразование типов С, D, Е закодировано в геноме конвертируемых бактериофагов и проявляется при интеграции профага в бактериальную хромосому; у остальных типов генетический контроль осуществляет непосредственно хромосома клетки.

Заболевания человека вызывают ботулотоксины типов А, В, Е, а также F. В организме человека С. botulinum размножаются слабо и не продуцируют токсина за редким исключением. Ботулотоксин накапливается в пищевых продуктах, инфицированных спорами С. botulunum, при их прорастании, если созданы анаэробные условия (например при консервировании). Для человека ботулотоксин — самый сильнодействующий бактериальный яд, губительно действующий в дозе 10−8 мг/кг. Споры C. botulinum выдерживают кипячение в течение 6 часов, стерилизация при высоком давлении разрушает их через 20 минут, 10%-ная соляная кислота — через 1 час, 50%-ный формалин через 24 часа. [2] Ботулинический токсин типа А(В) полностью разрушается при кипячении в течение 25 минут.

Токсин представляет собой полипептидную цепь с одной или несколькими внутримолекулярными связями, его молекулярная масса равна 150 000, он относится к бинарным токсинам.

Ботулотоксины всех типов продуцируются в виде токсичных белковых комплексов, состоящих из нейротоксина и нетоксичного белка. Белок является стабилизатором токсина, защищает его от разрушающего действия протеолитических ферментов и НСl.

Ботулотоксин в виде высокомолекулярного комплекса малотоксичен и является прототоксином. В результате мягкого протеолиза, осуществляемого у большинства типов токсина собственными эндогенными протеазами, а у типа Е экзогенными протеазами (например трипсином), прототоксин распадается на 2 субкомпонента: L-лёгкий и Н-тяжёлый. Между ними сохраняется дисульфидная связь. L-суб-компонент соответствует фрагменту А (активатор) и оказывает токсическое действие на клетку-мишень (мотонейрон). Н-субкомпонент соответствует фрагменту В (акцептор) и осуществляет прикрепление к рецептору клетки-мишени.

Патогенез

Попав вместе с пищей в желудочно-кишечный тракт, ботулотоксин прикрепляется к клеткам эпителия кишечника и путём пиноцитоза попадает в лимфатические сосуды, затем в кровь и далее проходит гематоэнцефалический барьер. В организме он распадается на 2 субкомпонента: L-лёгкий и Н-тяжёлый. Н-субкомпонент связывается с ганглиозидами пресинаптической мембраны мотонейронов. L-субкомпонент, действуя как эндопротеаза, блокирует секрецию ацетилхолина, тем самым прерываются нервные импульсы, идущие от мотонейрона к мышце, что приводит к развитию вялых параличей. Ботулотоксин поражает мотонейроны спинальных моторных центров, продолговатого мозга и периферической нервной системы.

Эпидемиология

C. botulinum является сапронозом и вегетирует в почве, часто обнаруживается в кишечнике лошадей и других животных, реже встречается в кишечнике человека. Из почвы или испражнений споры возбудителя попадают на различные объекты и могут загрязнять пищевые продукты. В анаэробных условиях споры прорастают, вегетативные клетки продуцируют ботулотоксин. Чаще всего заболевание возникает при употреблении в пищу консервированных продуктов домашнего приготовления, что связано с их недостаточной стерилизацией.

Симптомы

Инкубационный период при ботулизме колеблется от нескольких часов до 2-5 дней (редко до 10 дней). В первые сутки отмечается тошнота, рвота, диарея. Далее преобладают нейросимптомы, связанные с поражением бульбарных нервных центров: нарушение аккомодации, двоение в глазах, затрудненное глотание, афония. При тяжёлых формах ботулизма смерть наступает от паралича дыхания, иногда от внезапной остановки сердца.

Идентификация

Классический способ — биологическая проба на мышах. Для опытов подбирают партию из 5 мышей. Первую заражают только исследуемым материалом, остальных — исследуемым материалом с введением 2 мл 200 МЕ антитоксической сыворотки типов A, B, C и E. При наличии в материале токсина выживает животное, получившее антитоксическую сыворотку, нейтрализовавшую токсин соответствующего типа. Для идентификации токсинов также используют РПГА с антительным диагностикумом (эритроциты, сенсибилизированные антитоксинами соответствующих типов). Серологических исследований не проводят, так как заболевание не сопровождается выработкой выраженных титров антител, что связано с незначительной дозой токсина, вызвавшей поражение.

Профилактика

Поскольку основной причиной возникновения заболевания является употребление различных продуктов домашнего приготовления (консервированные, маринованные, копченые, вяленые и др.), то в профилактике ботулизма большое значение имеет разъяснительная работа с населением. Знание оптимальных условий прорастания спор, токсинообразования, устойчивости к термическому воздействию спор позволяет определить адекватные технологические условия обработки пищевых продуктов, исключающие накопление ботулинического токсина. Опасны только герметично закрытые консервы. Cl. botulinum погибают в очень кислой среде, но создать такие условия в пищевых продуктах нельзя (невкусно). Cl.botulinum — анаэроб, то есть не размножается в присутствии кислорода, поэтому консервы, приготовленные в открытых условиях безопасны (например, грибы, засоленные в открытых ведрах, бочках). Как быть с герметично закатанными консервами? Можно бороться с уже имеющимся токсином. Он термолабилен. При длительном (более получаса) кипячении токсин разрушается, следовательно, прошедшие такую термообработку продукты безопасны. Споры Cl.botulinum находятся в земле. Из этого следует, что продукты перед консервированием надо тщательно мыть.

См. также

  • Ботокс — очищенный нейротоксиновый комплекс ботулотоксина типа А.
  • Ботулизм — заболевание, вызываемое C. botulinum

Примечания

Использованная литература

  • Поздеев О. К. Медицинская микробиология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 768 с. — ISBN 978-5-9704-0385-3
  • Sherris, John C. Медицинская микробиология = Medical Microbiology. — 4-е изд.. — McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004. — ISBN 0-8385-8529-9

Эта страница использует содержимое раздела Википедии на русском языке. Оригинальная статья находится по адресу: Clostridium botulinum. Список первоначальных авторов статьи можно посмотреть в истории правок. Эта статья так же, как и статья, размещённая в Википедии, доступна на условиях CC-BY-SA .


Устранение морщин при помощи ботулин-токсина » Terme Krka

Часто задаваемые вопросы

 

Каких результатов можно ожидать?

Если вы заметили, что вас старят мимические, динамические морщины, то регенерация при помощи ботулин-токсина позволит вам заметно помолодеть, ведь ботокс эффективным образом разглаживает такие морщины. Если ваша кожа повреждена такими факторами как воздействие солнечных лучей или курение, либо если ваши морщины являются следствием естественного старения кожи, то процедуру лучше дополнить и другими методами – например, правильно подобранным химическим пилингом и введением филлеров для кожи. Однако ботулин-токсин не заменит круговой подтяжки лица, поскольку провисания кожи он не исправляет.

Как производится вмешательство с использованием ботулин-токсина?

Введение ботулин-токсина – это простая и безопасная процедура. При помощи сверхтонкой иглы впрыскиваются малые дозы препарата в точно определенные места. Они определяются с учетом вашей мимики и возможной асимметрии, которую желательно устранить или смягчить при помощи ботулин-токсина.

Является ли введение ботулин-токсина болезненным?

Ощущения, возникающие при этом вмешательстве, некоторые сравнивают с укусом комара, иные пациенты испытывают лишь легкий дискомфорт. Препарат хранится в стерильном растворе – как правило, это физиологический раствор без консервантов. Сочетание препарата с нейтральным pH и его ввода сверхтонкой иглой сводят ощущения к минимуму.

Что это за препарат – ботулин-токсин?

«BOTOX®» и «VISTABEL» — вот два препарата на основе ботулин-токсина типа A, получаемого из культуры бактерий Clostridium botulinum. Эта бактерия синтезирует белок, тормозящий действие ацетилхолина, что лишает мышцу возможности сокращаться или расслабляет ее. Тип A – это всего лишь один из семи типов токсина ботулизма (A, B, C1, D, E, F и G), каждый из которых обладает собственными свойствами и спектром действия. Ботулин-токсин производится в контролируемых лабораторных условиях, и для косметических вмешательств он используется в минимальных дозах.

Каковы побочные эффекты применения ботулин-токсина?

У пациентов с цервикальной дистонией (контрактуры шейных и плечевых мышц) чаще всего встречается дисфагия (затруднения при глотании, в 19 % случаев), могут иметь место также инфекции верхних дыхательных путей (12 %), боли в области шеи (11 %) и головная боль (11 %). Люди, страдающие блефароспастическими проявлениями (тики мигания) могут в качестве побочного эффекта приобрести нависание века (21 %), поверхностный точечный кератит (воспаление роговицы, 6 %) и сухость слизистой оболочки глаз (6 %). При введении типичных доз повышается возможность системных реакций, таких как сильные нарушения глотания или нарушения дыхания у пациентов с нейромышечными проблемами. Ботулин-токсин не должен применяться на участках, пораженных воспалением. При одновременном приеме аминогликозидных антибиотиков или других лекарственных средств, воздействующих на нейромышечную деятельность, риск побочных явлений может возрастать.

Можно ли считать ботулин-токсин новым препаратом?

Нет. Его применяют уже более двух десятилетий, и он помог миллионам пациентов из многих стран мира. Его применение разрешено компетентными ведомствами более чем в 70 государствах, в том числе Неврологической академией США (в 1990 году) и Национальным институтом здоровья США.

Какое действие оказывает ботулин-токсин?

Для того, чтобы мышца сократилась и произошло движение, необходим сигнал головного мозга в виде электрохимического импульса, передаваемого в мышцу по нервным волокнам с помощью вещества, которое называется ацетилхолин. Когда он высвобождается в значительных количествах, мышцы напрягаются, возникает спазм. Ботулин-токсин препятствует передаче ацетилхолина от нерва в мышцу, что снимает мышечный спазм или сводит его к минимуму, таким образом снимаются также симптомы избыточной мышечной деятельности.

Является ли результат долгосрочным?

Нет. Через 3 месяца после введения препарата нерв опять будет способен выделять ацетилхолин, и симптомы избыточной мышечной деятельности вернутся. Поэтому введение дозы ботулин-токсина через 3 – 6 месяцев рекомендуется повторить. Это имеет смысл, если ранее не было никаких аллергических реакций или других побочных эффектов.

Какие осложнения встречаются чаще всего?

Осложнения, хотя они встречаются и редко, но бывают: это прежде всего кровотечения и гематомы. Возможна также бактериальная инфекция – например, возникновение боли и покраснения в течение 24 – 72 часов после вмешательства. В этом случае врач возьмет мазок и по его результатам назначит антибиотик. Возможны также вирусные инфекции, включая высыпания герпеса, онемение тканей местного характера – ввиду вторичной закупорки кожных артериол, здесь можно прибегнуть к теплым примочкам, массажу и нитроглицериновой пасте; возможны и цистические реакции на имплантат и абсцессы, вызываемые инородным включением.

Дает ли ботулин-токсин и в самом деле эффект при устранении повышенной потливости?

Да. Клинические исследования говорят о том, что ботулин-токсин почти у 95 % пациентов снижает уровень потливости на 4 — 9 месяцев. Поэтому ботулин-токсин будет вашим правильным выбором, если эта проблема вам настолько мешает, что вы готовы отказаться от обычного человеческого общения с другими.

Куда вводится препарат с целью устранить потливость?

В результате крахмального теста, позволяющего определить места расположения потовых желез, на проблемном участке намечается 12 – 15 точек, куда затем вводится ботулин-токсин сверхтонкой микроиглой. После такой процедуры необходимо на протяжении нескольких часов воздерживаться от физических нагрузок.

Когда проявляется эффект снижения потоотделения?

Примерно через 48 часов после процедуры потоотделение сокращается на 95 процентов, а его полное прекращение отмечается через неделю.

Как скоро следует повторить процедуру, чтобы потливость не возникла снова?

Ботулин-токсин, введенный с целью ограничения потоотделения, действует примерно на протяжении 6 — 9 месяцев. Затем следует повторить процедуру.

Как часто следует повторять введение ботулин-токсина?

Эффект от той или иной процедуры может быть устойчивым 3 – 6 месяцев. Повторять процедуру можно, пока на нее имеется симптоматическая реакция и не отмечаются случаи аллергии или побочных эффектов. Процедуру, как правило, повторяют три-четыре раза в течение первого года, а когда те или иные группы мышц будут ослаблены, повторять ее не придется столь часто, кроме того, действенная доза препарата будет снижаться. Эффект от процедуры проявляется примерно по прошествии 14 дней, поскольку после введения препарата должно пройти несколько дней, чтобы он начал действовать. Большинству пациентов препарат помогает, однако некоторые из них со временем могут снизить реактивность на него.

Не опасно ли применять ботулин-токсин на протяжении длительного времени?

Применение ботокса безопасно и не вызывает нежелательных последствий. На это указывает анализ исследований, проводивших на протяжении 12 лет на 2000 пациентах. В пользу того, что применение ботулин-токсина является безопасным, говорит и то, что он вот уже 20 лет используется также для лечения целого ряда неврологических и офтальмологических заболеваний.

В каких случаях применение ботулин-токсина не рекомендуется?

Во время консультации с врачом перед назначением процедуры обязательно сообщите, нет ли у вас в данный момент беременности, лактации или необходимости принимать какие-либо лекарственные препараты. Осторожность нужна и при неврологических заболеваниях, при приеме аминогликозидных антибиотиков и других лекарств, оказывающих воздействие на нейромышечную передачу информации. Перед процедурой удостоверьтесь в том, что врачу известен весь перечень принимаемых вами лекарств (как рецептурного, так и безрецептурного отпуска. Кроме того, процедура исключается, если на участке, куда планируется ввести ботокс, обнаружены проявления инфекции (воспаление).

 

Косметика с эффектом ботокса. Что такое ботулин?

Что надо знать про ботокс?

Уколы ботокса являются одной из самых востребованных косметических процедур, помогающих эффективно бороться с возрастными изменениями кожи. Главным действующим веществом таких препаратов является ботулотоксин, обладающий уникальным anti-age действием.

Ботулотоксин — белок, который вырабатывают бактерии вида Clostridium botulinum. Этот белок считается одним из сильнейших ядов органического происхождения: актив эффективно парализует нервные импульсы, оказывая сильнейшее влияние на работу нервной системы .

Опасное свойство ботулотоксина нашло применение в эстетической косметологии: блокируя передачу сигналов от нервного окончания к мышцам, актив оказывает выраженное миорелаксирующее действие. При расслаблении лицевых мышц существенно сокращается глубина мимических морщин в области лба, уголков глаз, зоны межбровия.

Эффект ботокса без инъекций

Хотя инъекции ботокса отличаются высокой эффективностью, сама процедура часто сопровождается болезненными ощущениями и чувством дискомфорта. Безопасной альтернативой уколам, которую можно использовать в домашнем уходе, являются инновационные средства с пептидами ботулотоксина.

Oligopeptide-91 Clostridium Botulinum Polypeptide-1 — это пептид, синтезированный из белка ботулинического нейротоксина. Пептид отличается гораздо более маленьким размером и молекулярной массой, благодаря чему может применяться наружно: актив с легкостью проникает сквозь ороговевший слой и проводит ботулотоксин в глубокие слои кожи.

В отличие от инъекций ботокса, актив не будет «замораживать» мимику, но поможет скорректировать проблемные зоны и уменьшить видимость морщин и кожных заломов.

Товары в статье

Где искать актив?

Пептид ботулотоксина стал главным действующим компонентом в серии BotaLinum от бренда Meditime. Основателем бренда является передовая биофармацевтическая компания ICURE, которая обладает целым рядом патентов на уникальные медицинские разработки.

Meditime Botalinum Ampoule


Лифтинг ампула с эффектом ботокса обладает выраженным anti-age эффектом: сокращает глубину и количество морщин, устраняет дряблость и подтягивает овал лица. Ампула повышает упругость и эластичность кожи, разглаживает рельеф, делает кожу более плотной. Средство содержит богатый коктейль активных компонентов: ботулин, коллаген, пептиды, аскорбиновую кислоту, а основу средства составляет гиалуроновая кислота.

Meditime Batoxin Derma Lift Up Serum


Лифтинг-сыворотка с пептидами и ботулином обладает выраженным антивозрастным действием: разглаживает морщины, устраняет дряблость, подтягивает овал лица. Сыворотка стимулирует синтез коллагена и эластина, повышает упругость кожи, восполняет недостаток влаги. Содержит комплекс пептидов, ботулин, гиалуроновую кислоту.

Meditime Botalinum Concentrate Care Cream


Крем с эффектом ботокса оказывает мощное омолаживающее воздействие: разглаживает и уменьшает количество морщин, подтягивает овал лица, устраняет дряблость. Крем поддерживает упругость и плотность кожи, запускает синтез коллагена и улучшает текстуру кожи. Содержит ботулин, комплекс пептидов и гиалуроновую кислоту. Основу кремма составляет экстракт центеллы.

Сравнение ботулинического токсина типа А с ботулиническим токсином типа В при непроизвольном положении головы, или цервикальной дистонии

Вопрос обзора

Мы рассмотрели доказательства эффективности ботулинического токсина типа А (БТА) по сравнению с ботулиническим токсином типа В (БТB) у людей с непроизвольным положением головы, или цервикальной дистонией. Это обновление предыдущего Кокрейновского обзора; мы оценили эффективность (снижение тяжести, частоты инвалидности и боли) и безопасность БТА в сравнении с БТB при цервикальной дистонии.

Актуальность

Цервикальная дистония, также называемая спастической кривошеей, является заболеванием, которое вызывает нежелательное, неуправляемое, часто болезненное, аномальное положение головы. Это относительно редкое состояние (поражающее от 57 до 280 человек на миллион), которое может быть инвалидизирующим и негативно влияющим на качество жизни человека. В большинстве случаев причина неизвестна, и не существует никакого лечения. Поскольку цервикальная дистония является, как правило, долгосрочным заболеванием, она требует длительного лечения.

Ботулинический токсин (БТ) является мощным естественным химическим веществом, которое может вызвать тяжелый паралич (неспособность двигаться в той части тела, где он применяется) у животных и человека. Он также может быть использован для лечения многих заболеваний, в частности, болезней с непроизвольным сокращением мышц, таких как цервикальная дистония. БТ вводят с помощью инъекций в мышцы, сокращение которых приводит к развитию заболевания. Существуют различные типы БТ, но не все они доступны для лечения заболеваний или состояний со стороны здоровья. БTA, как правило, является средством первой линии при цервикальной дистонии, а ботулинический токсин типа B (БТB) является альтернативным вариантом. Относительная активность каждого препарата БТ варьирует, а стоимость 200 единиц колеблется от 198 до 308 фунтов стерлингов.

Характеристика исследований

В октябре 2016 года мы провели тщательный поиск медицинской литературы и нашли три исследования, в которых сравнивали один сеанс лечения БТА с БTB. Эти исследования включали в общей сложности 270 участников, степень нарушений у которых в среднем была умеренной. Участники принимали участие в исследованиях в течение короткого периода времени — от 16 до 20 недель после лечения. Средний возраст людей в исследованиях составил 53,3 года; в среднем они страдали цервикальной дистонией в течение 6,6 — 7,9 лет до участия в исследованиях. Большинство участников исследований, 63,3%, составили женщины. Все три исследования финансировались производителями препаратов, имевшими потенциальную заинтересованность в результатах исследований.

Основные результаты

Результаты показывают небольшую разницу (или ее отсутствие) между БТА и БТВ в основных показателях общего улучшения положения и безопасности, включая общее число неблагоприятных (нежелательных, вредных) событий. Различия между БТА и БТВ в оценках, сообщаемых самими участниками исследований, были небольшими или отсутствовали. Исходя из результатов мы бы ожидали, что из 1000 человек с цервикальной дистонией, получавших БTB, на 362 человека больше будут испытывать сухость во рту или боль в горле в сравнении с 1000 человек, получавших БТА. Исследования, в которых рассматривалась длительность эффекта, показали небольшую разницу между БТА и БТВ или ее отсутствие. Ни в одном из исследований не оценивали влияние какого-либо БТ на качество жизни.

Качество доказательств

Участники всех исследований отличались от обычного человека, страдающего цервикальной дистонией. Для включения в исследования участники должны были иметь историю успешного лечения с помощью БТ. Люди с определенными типами цервикальной дистонии – в частности, с формами, которые заставляют поворачивать голову назад или вперед, не были допущены к участию в исследованиях.

В исследования было включено недостаточное число участников, чтобы мы были полностью уверены в результатах относительно общего числа нежелательных явлений, данных самими участниками оценок или оценок боли.

Качество доказательств относительно общего улучшения и общего числа неблагоприятных событий было низким. Качество доказательств относительно более выраженной боли в горле или сухости во рту у людей, получавших БTB, было умеренным. Качество доказательств, основанных на оценках, данных самими участниками, было низким.

Нельзя сделать какие-либо однозначные выводы в отношении общей безопасности и долгосрочной эффективности БТА в сравнении с БTB при цервикальной дистонии.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Все серотипы мешают нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц.Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично поддаются лечению. лечение. Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз.Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулотоксин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечных трактах животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется практически во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-A) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A — самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейротрансмиттером в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза. Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) для самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиатора необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении. Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические соображения

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A — единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (то есть количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, Botox ® кажется более сильнодействующим. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной, высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменила новая партия нейротоксинового комплекса, обозначенная как BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc — препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах. Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи обычно назначают процедуры для нескольких пациентов в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® — третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® — это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки были удалены из комплекса ботулотоксина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированным товарным знаком Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum — B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или перемешивании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. Одно исследование не обнаружило потери активности через 6 часов, но потерю 44% через 12 часов и 70% потери при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, а доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ зажимом из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без контроля ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Тем не менее, инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, принимающих ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют на инъекции, вначале развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим. из-за повышенной активности поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулотоксина

— 906 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Хроническая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Опробованные приложения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болевые ощущения E. N.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (напряженного типа, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омолаживание морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, синдром простейшего образования борозд на глабели ) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, письменный, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый вид
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, косое отклонение) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозоль Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничительное или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин. До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, для дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции редки, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов — через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение мышц, подвергаемых лечению, может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может развиться экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные с помощью специализированных электромиографических тестов, также могут иметь место, но слабость удаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции. У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G).Все серотипы мешают нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц. Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично поддаются лечению. лечение.Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз. Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулотоксин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечных трактах животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется практически во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-A) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A — самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейротрансмиттером в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза. Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) для самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиатора необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении. Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические соображения

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A — единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (то есть количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, Botox ® кажется более сильнодействующим. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной, высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменила новая партия нейротоксинового комплекса, обозначенная как BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc — препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах.Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи обычно назначают процедуры для нескольких пациентов в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® — третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® — это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки были удалены из комплекса ботулотоксина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированным товарным знаком Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum — B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или перемешивании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. Одно исследование не обнаружило потери активности через 6 часов, но потерю 44% через 12 часов и 70% потери при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, а доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ зажимом из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без контроля ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Тем не менее, инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, принимающих ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют на инъекции, вначале развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим. из-за повышенной активности поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулотоксина

— 906 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Хроническая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Опробованные приложения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болевые ощущения E.N.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (напряженного типа, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омолаживание морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, синдром простейшего образования борозд на глабели ) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, письменный, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый вид
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, косое отклонение) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозоль Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничительное или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин.До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, для дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции редки, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов — через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение мышц, подвергаемых лечению, может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может развиться экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные с помощью специализированных электромиографических тестов, также могут иметь место, но слабость удаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции.У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G).Все серотипы мешают нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц. Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично поддаются лечению. лечение.Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз. Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулотоксин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечных трактах животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется практически во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-A) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A — самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейротрансмиттером в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза.Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) для самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиатора необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении.Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические соображения

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A — единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (то есть количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, Botox ® кажется более сильнодействующим. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной, высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменила новая партия нейротоксинового комплекса, обозначенная как BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc — препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах.Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи обычно назначают процедуры для нескольких пациентов в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® — третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® — это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки были удалены из комплекса ботулотоксина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированным товарным знаком Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum — B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или перемешивании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. Одно исследование не обнаружило потери активности через 6 часов, но потерю 44% через 12 часов и 70% потери при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, а доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ зажимом из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без контроля ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Тем не менее, инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, принимающих ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют на инъекции, вначале развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим. из-за повышенной активности поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулотоксина

— 906 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Хроническая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Опробованные приложения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болевые ощущения E.N.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (напряженного типа, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омолаживание морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, синдром простейшего образования борозд на глабели ) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, письменный, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый вид
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, косое отклонение) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозоль Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничительное или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин.До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, для дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции редки, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов — через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение мышц, подвергаемых лечению, может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может развиться экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные с помощью специализированных электромиографических тестов, также могут иметь место, но слабость удаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции.У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G).Все серотипы мешают нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц. Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично поддаются лечению. лечение.Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз. Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулотоксин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечных трактах животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется практически во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-A) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A — самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейротрансмиттером в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза.Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) для самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиатора необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении.Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические соображения

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A — единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (то есть количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, Botox ® кажется более сильнодействующим. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной, высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменила новая партия нейротоксинового комплекса, обозначенная как BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc — препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах.Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи обычно назначают процедуры для нескольких пациентов в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® — третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® — это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки были удалены из комплекса ботулотоксина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированным товарным знаком Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum — B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или перемешивании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. Одно исследование не обнаружило потери активности через 6 часов, но потерю 44% через 12 часов и 70% потери при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, а доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ зажимом из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без контроля ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Тем не менее, инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, принимающих ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют на инъекции, вначале развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим. из-за повышенной активности поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулотоксина

— 906 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Хроническая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Опробованные приложения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болевые ощущения E.N.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (напряженного типа, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омолаживание морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, синдром простейшего образования борозд на глабели ) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, письменный, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый вид
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, косое отклонение) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозоль Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничительное или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин.До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, для дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции редки, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов — через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение мышц, подвергаемых лечению, может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может развиться экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные с помощью специализированных электромиографических тестов, также могут иметь место, но слабость удаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции.У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

Обзор, история, механизм действия

  • Simpson LL. Происхождение, структура и фармакологическая активность ботулотоксина. Pharmacol Rev . 1981 Сентябрь 33 (3): 155-88. [Медлайн].

  • Эрбгут Ф. Дж., Науманн М. Исторические аспекты ботулинического токсина: Юстин Кернер (1786-1862) и «колбасный яд». Неврология . 1999, 10 ноября. 53 (8): 1850-3. [Медлайн].

  • Jeuveau (prabotulinumtoxinA) [вставка в упаковку]. Санта-Барбара, Калифорния: Evolus Inc., февраль 2019 г. Доступно на [Полный текст].

  • де Пайва А., Менье Ф.А., Мольго Дж., Аоки К. Р., Долли Дж. Функциональное восстановление моторных замыкательных пластинок после отравления ботулиническим нейротоксином типа А: двухфазное переключение синаптической активности между нервными отростками и их родительскими окончаниями. Proc Natl Acad Sci U S A .1999 16 марта. 96 (6): 3200-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Blasi J, Chapman ER, Link E, et al. Ботулинический нейротоксин А избирательно расщепляет синаптический белок SNAP-25. Природа . 1993, 9 сентября. 365 (6442): 160-3. [Медлайн].

  • Брин М.Ф. Ботулинический токсин: химия, фармакология, токсичность, иммунология. Поддержка мышечных нервов . 1997. 6: S146-68. [Медлайн].

  • Пирс Л.Средняя единица паралича: более фармакологически значимая единица биологической активности ботулинического токсина. Токсикон . 1995 Февраль 33 (2): 217-27. [Медлайн].

  • Wohlfarth K, Schwandt I, Wegner F, Jürgens T, Gelbrich G, Wagner A. Биологическая активность двух комплексов ботулотоксина типа A (Dysport и Botox) у добровольцев: двойное слепое рандомизированное исследование с определением дозировки. Дж Neurol . 2008 декабрь 255 (12): 1932-9. [Медлайн].

  • Rieder CR, Schestatsky P, Socal MP, Monte TL, Fricke D, Costa J, et al.Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование просиния и ботокса у пациентов с блефароспазмом и гемифациальным спазмом. Clin Neuropharmacol . 2007 янв-фев. 30 (1): 39-42. [Медлайн].

  • Wohlfarth K, Müller C, Sassin I, Comes G, Grafe S. Нейрофизиологическое двойное слепое испытание ботулинического нейротоксина типа А, не содержащего комплексообразующих белков. Clin Neuropharmacol . 2007 март-апрель. 30 (2): 86-94. [Медлайн].

  • Фреверт Дж.Содержание нейротоксина ботулина в Botox® / Vistabel®, Dysport® / Azzalure® и Xeomin® / Bocouture®. Препараты Р Д . 2010. 10 (2): 67-73. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Тан X, Ван X. Сравнение ботокса с китайским ботулотоксином типа А. Chin Med J (англ.) . 2000 Сентябрь 113 (9): 794-8. [Медлайн].

  • Янкович Дж., Брин М.Ф. Ботулинический токсин: историческая перспектива и потенциальные новые показания. Поддержка мышечных нервов .1997. 6: S129-45. [Медлайн].

  • Симпсон Д.М., Халлетт М., Эшман Э.Дж., Комелла К.Л., Грин М.В., Гронсет Г.С. и др. Краткое изложение обновленного практического руководства: Ботулинический нейротоксин для лечения блефароспазма, цервикальной дистонии, спастичности у взрослых и головной боли: отчет Подкомитета по разработке рекомендаций Американской академии неврологии. Неврология . 2016 10 мая. 86 (19): 1818-26. [Медлайн].

  • Доусон А.Дж., Килминстер С.Г., Солт Р.Клинический профиль ботулинического токсина А у пациентов с хроническими головными болями и цервикальной дистонией: проспективное открытое продольное исследование, проведенное в условиях естественной клинической практики. Препараты Р Д . 2008. 9 (3): 147-58. [Медлайн].

  • Tiple D, Strano S, Colosimo C и др. Вегетативная сердечно-сосудистая функция и барорефлексная чувствительность у пациентов с цервикальной дистонией, получающих лечение ботулиническим токсином типа A. J Neurol . 2008 июн.255 (6): 843-7. [Медлайн].

  • Кедлая Д., Рейнольдс Л.В., Струм С.Р. Эффективное лечение цервикальной дистонии ботулотоксином: обзор. J Восстановление спины и опорно-двигательного аппарата . 1999. 13: 3-10.

  • Лью М.Ф., Адорнато Б.Т., Дуэйн Д.Д. и др. Ботулинический токсин типа B: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности при цервикальной дистонии. Неврология . 1997 Сентябрь 49 (3): 701-7. [Медлайн].

  • Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C.Лечение идиопатической спастической кривошеи ботулиническим токсином А: двойное слепое исследование с участием 23 пациентов. Mov Disord . 1991. 6 (2): 145-50. [Медлайн].

  • Jankovic J. Блефароспазм и оромандибулярно-гортани-цервикальная дистония: контролируемое испытание терапии ботулиническим токсином А. Adv Neurol . 1988. 50: 583-91. [Медлайн].

  • Troung DD, Rontal M, Rolnick M, Aronson AE, Mistura K. Двойное слепое контролируемое исследование ботулотоксина при аддукторной спастической дисфонии. Ларингоскоп . 1991 июн 101 (6, часть 1): 630-4. [Медлайн].

  • Elovic EP, Munin MC, Kaňovský P, Hanschmann A, Hiersemenzel R, Marciniak C. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование инкоботулинумтоксина при постинсультной спастичности верхних конечностей. Мышечный нерв . 2016 Март 53 (3): 415-21. [Медлайн].

  • Gracies JM, Brashear A, Jech R, McAllister P, Banach M, Valkovic P, et al. Безопасность и эффективность абоботулинумтоксина А при гемипарезе у взрослых со спастичностью верхних конечностей после инсульта или черепно-мозговой травмы: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Нейрол . 2015 14 октября (10): 992-1001. [Медлайн].

  • Elovic EP, Brashear A, Kaelin D, et al. Повторное лечение ботулиническим токсином типа А приводит к устойчивому снижению ограничений, связанных с фокальной постинсультной спастичностью верхних конечностей, для лиц, осуществляющих уход, и пациентов. Arch Phys Med Rehabil . 2008 май. 89 (5): 799-806. [Медлайн].

  • Шоу Л.С., Прайс КИ, ван Вейк Ф.М., Шекли П., Стин Н., Барнс депутат. Испытание ботулинического токсина для верхних конечностей после инсульта (BoTULS): влияние на нарушения, ограничение активности и боль. Ход . 2011 Май. 42 (5): 1371-9. [Медлайн].

  • Verplancke D, Snape S, Salisbury CF, Jones PW, Ward AB. Рандомизированное контролируемое исследование ботулотоксина при спастичности нижних конечностей после острой приобретенной тяжелой травмы головного мозга. Clin Rehabil . 2005 марта 19 (2): 117-25. [Медлайн].

  • Коста Дж., Эспириту-Санто С., Борхес А., Феррейра Дж. Дж., Коэльо М., Мур П. и др. Терапия ботулиническим токсином типа А при гемифациальном спазме. Кокрановская база данных Syst Rev .2005 25 января. CD004899. [Медлайн].

  • Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. Рандомизированное контролируемое испытание ботулотоксина типа А при эссенциальном треморе рук с двойной маской. Неврология . 2001, 12 июня. 56 (11): 1523-8. [Медлайн].

  • Rath JJ, Tavy DL, Wertenbroek AA, van Woerkom TC, de Bruijn SF. Ботулинический токсин типа А при простых двигательных тиках: краткосрочные и долгосрочные эффекты лечения. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2010 Август.16 (7): 478-81. [Медлайн].

  • Лю Х. Б., Фан Дж. П., Лин С. З., Чжао С. В., Лин З. Временное лечение тиннитуса с помощью ботокса, вызванного стременным миоклонусом: клинический случай. Clin Neurol Neurosurg . 2011 Январь 113 (1): 57-8. [Медлайн].

  • Анис М.М., Поллак Н. Лечение небного миоклонуса инъекцией ботулинического токсина. Кейс Реп Отоларингол . 2013. 2013: 231505. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ли С.Дж., Макколл В.Д. младший, Ким Ю.К., Чунг С.К., Чанг Дж.В.Влияние инъекции ботулотоксина на ночной бруксизм: рандомизированное контролируемое исследование. Am J Phys Med Rehabil . 2010 январь 89 (1): 16-23. [Медлайн].

  • Fietzek UM, Kossmehl P, Barthels A, Ebersbach G, Zynda B, Wissel J. Ботулинический токсин B увеличивает открывание рта у пациентов со спастическим тризмом. евро J Neurol . 2009 16 (12): 1299-304. [Медлайн].

  • Фарид М., Юсеф Т., Махди Т., Омар В., Монейм Х.А., Эль Накиб А.Сравнительное исследование между инъекцией ботулотоксина и частичным разделением лобково-прямой кишки для лечения анизма. Int J Colorectal Dis . 2009 24 марта (3): 327-34. [Медлайн].

  • Каррутерс Дж. Д., Кеннеди Р. А., Багарик Д. Ботулиническая хирургия в сравнении с хирургическим вмешательством с регулируемым швом в лечении горизонтального смещения у взрослых пациентов, у которых отсутствует спондилодез. Arch Ophthalmol . 1990 Октябрь 108 (10): 1432-5. [Медлайн].

  • Скотт А.Б. Инъекция ботулинического токсина в глазные мышцы для коррекции косоглазия. Trans Am Ophthalmol Soc . 1981. 79: 734-70. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Zhang T, Adatia A, Zarin W, Moitri M, Vijenthira A, Chu R. Эффективность ботулинического токсина типа A в лечении хронической скелетно-мышечной боли: систематический обзор и метаанализ. Инфламмофармакология . 2011 февраля 19 (1): 21-34. [Медлайн].

  • Gobel H, Heinze A, Reichel G, Hefter H, Benecke R ,. Эффективность и безопасность комплексного лечения одним ботулиническим токсином типа А (Диспорт) для купирования миофасциального болевого синдрома в верхней части спины: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Боль . 2006 ноябрь 125 (1-2): 82-8. [Медлайн].

  • Чешир В.П., Абашиан ЮЗ, Манн Дж. Д.. Ботулинический токсин в лечении миофасциального болевого синдрома. Боль . 1994 Октябрь 59 (1): 65-9. [Медлайн].

  • Straube A, Empl M, Ceballos-Baumann A, Tolle T, Stefenelli U, Pfaffenrath V. Перикраниальная инъекция ботулинического токсина типа A (Dysport) от головной боли напряжения — многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая учиться. евро J Neurol . 2008 15 марта (3): 205-13. [Медлайн].

  • Harden RN, Cottrill J, Gagnon CM, Smitherman TA, Weinland SR, Tann B. Ботулинический токсин А в лечении хронической головной боли напряжения с цервикальными миофасциальными триггерами: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование . Головная боль . 2009 Май. 49 (5): 732-43. [Медлайн].

  • Porta M. Сравнительное испытание ботулотоксина типа A и метилпреднизолона для лечения головной боли напряжения. Curr Rev Pain . 2000. 4 (1): 31-5. [Медлайн].

  • Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB. OnabotulinumtoxinA для лечения хронической мигрени: объединенные результаты двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых фаз клинической программы PREEMPT. Головная боль . 2010 июн. 50 (6): 921-36. [Медлайн].

  • Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB. OnabotulinumtoxinA для лечения хронической мигрени: результаты двойной слепой рандомизированной плацебо-контролируемой фазы исследования PREEMPT 2. Цефалгия . 2010 июл.30 (7): 804-14. [Медлайн].

  • Cady RK, Schreiber CP, Porter JA, Blumenfeld AM, Farmer KU. Многоцентровое двойное слепое пилотное сравнение онаботулинтоксина А и топирамата для профилактического лечения хронической мигрени. Головная боль . 2011 января 51 (1): 21-32. [Медлайн].

  • Lipton RB, Varon SF, Grosberg B, McAllister PJ, Freitag F, Aurora SK. OnabotulinumtoxinA улучшает качество жизни и снижает влияние хронической мигрени. Неврология . 11 октября 2011 г. 77 (15): 1465-72. [Медлайн].

  • Sandrini G, Perrotta A, Tassorelli C, Torelli P, Brighina F, Sances G. Ботулинический токсин типа A в профилактическом лечении головной боли, вызванной чрезмерным употреблением лекарств: многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая, параллельная группа учиться. J Головная боль . 2011 12 августа (4): 427-33. [Медлайн].

  • Каличман Л., Баннуру Р. Р., Северин М., Харви В. Инъекция ботулинического токсина для лечения хронического бокового эпикондилита: систематический обзор и метаанализ. Семянный ревматоидный артрит . 2011 июн. 40 (6): 532-8. [Медлайн].

  • Бун А.Дж., Смит Дж., Дам Д.Л., Соренсон Э.Д., Ларсон Д.Р., Фитц-Гиббон ​​П.Д. Эффективность внутрисуставного ботулотоксина типа А при болезненном остеоартрите коленного сустава: пилотное исследование. PM R . 2010 Апрель 2 (4): 268-76. [Медлайн].

  • Singer BJ, Silbert PL, Song S, Dunne JW, Singer KP. Лечение рефрактерной боли в передней части колена с помощью инъекции ботулинического токсина типа A (Dysport) в дистальную часть широкой мышцы бедра: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Br J Sports Med . 2011 июн. 45 (8): 640-5. [Медлайн].

  • Singh JA, Mahowald ML, Noorbaloochi S. Внутрисуставной ботулинический токсин А при рефрактерной боли в плече: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Перевод статьи . 2009 Май. 153 (5): 205-16. [Медлайн].

  • Lim JY, Koh JH, Paik NJ. Внутримышечный ботулинический токсин-А снижает гемиплегическую боль в плече: рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование по сравнению с внутрисуставным триамцинолона ацетонидом. Ход . 2008, январь, 39 (1): 126-31. [Медлайн].

  • Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Ботулинический токсин типа A вызывает прямые обезболивающие эффекты при хронической невропатической боли. Энн Нейрол . 2008 Сентябрь 64 (3): 274-83. [Медлайн].

  • Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, Chen W.T., Tseng IJ, Chang HH. Ботулинический токсин от диабетической нейропатической боли: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование. Неврология . 2009 28 апреля. 72 (17): 1473-8.[Медлайн].

  • Дути Дж. Б., Винсент М., Гербисон Г. П., Уилсон Д. И., Уилсон Д. Инъекции ботулинического токсина для взрослых с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011. (12): CD005493. [Медлайн].

  • Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W. Эффективность и безопасность онаботулинумтоксина A у пациентов с недержанием мочи из-за нейрогенной гиперактивности детрузора: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Евро Урол . 2011 Октябрь 60 (4): 742-50. [Медлайн].

  • Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, Corcos J, Carlson K, Bailly G. Эффективность инъекции ботулинического токсина A при нейрогенной гиперактивности детрузора и недержании мочи: рандомизированное двойное слепое исследование. Дж Урол . 2011 июн.185 (6): 2229-35. [Медлайн].

  • Абдель-Мегид Т.А. Инъекции ботулинического токсина А в нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь — включить или исключить тригон? Проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Дж Урол . 2010 декабрь 184 (6): 2423-8. [Медлайн].

  • Gallien P, Reymann JM, Amarenco G, Nicolas B, de Seze M, Bellissant E. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффектов ботулинического токсина А на диссинергию детрузорного сфинктера у пациентов с рассеянным склерозом. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2005 декабрь 76 (12): 1670-6. [Медлайн].

  • Chen CY, Liao CH, Kuo HC. Терапевтические эффекты инъекции детрузорного ботулинического токсина А на нейрогенную гиперактивность детрузора у пациентов с различными уровнями повреждения спинного мозга и типами диссинергии детрузорного сфинктера. Спинной мозг . 2011 Май. 49 (5): 659-64. [Медлайн].

  • Дыкстра Д.Д., Сиди АА. Лечение диссинергии детрузора-сфинктера ботулиническим токсином А: двойное слепое исследование. Arch Phys Med Rehabil . 1990, январь 71 (1): 24-6. [Медлайн].

  • Галлиен П., Робино С., Верин М., Ле Бот М.П., ​​Николас Б., Бриссо Р. Лечение диссинергии сфинктера детрузора трансперинеальной инъекцией ботулотоксина. Arch Phys Med Rehabil .1998 июн.79 (6): 715-7. [Медлайн].

  • Crawford ED, Hirst K, Kusek JW, Donnell RF, Kaplan SA, McVary KT. Эффекты 100 и 300 единиц онаботулотоксина А на симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы нижних мочевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование фазы II. Дж Урол . 2011 Сентябрь 186 (3): 965-70. [Медлайн].

  • Kuo HC. Ботулинический токсин простаты Инъекция токсина — альтернативное лечение доброкачественной обструкции предстательной железы у плохих кандидатов на хирургическое вмешательство. Урология . 2005 апр. 65 (4): 670-4. [Медлайн].

  • Мария Г., Брисинда Г., Чивелло И.М., Бентивольо А.Р., Сганга Г., Альбанезе А. Облегчение ботулиническим токсином дисфункции мочеиспускания из-за доброкачественной гиперплазии простаты: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Урология . 62 августа 2003 г. (2): 259–64; обсуждение 264-5. [Медлайн].

  • Zhu Q, Liu J, Yang C. Клиническое исследование комбинированной терапии инъекцией ботулинического токсина и малым баллонным расширением у пациентов с ахалазией пищевода. Dig Surg . 2009 26 февраля (6): 493-8. [Медлайн].

  • Аннезе В., Бассотти Дж., Кочча Дж. И др. Многоцентровое рандомизированное исследование интрасфинктерного ботулотоксина у пациентов с ахалазией пищевода. GISMAD Группа изучения Ахалазии. Кишечник . 2000 Май. 46 (5): 597-600. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Патрус Б., Наср А., Лангер Дж. К., Герстле Дж. Т.. Внутрисфинктерный ботулинический токсин снижает частоту госпитализаций по поводу послеоперационных обструктивных симптомов у детей с болезнью Гиршпрунга. J Педиатр Хирург . 2011 Январь 46 (1): 184-7. [Медлайн].

  • Wehrmann T, Schmitt TH, Arndt A, Lembcke B, Caspary WF, Seifert H. Эндоскопическая инъекция ботулинического токсина пациентам с рецидивирующим острым панкреатитом из-за дисфункции панкреатического сфинктера Одди. Алимент Фармакол Тер . 2000 14 ноября (11): 1469-77. [Медлайн].

  • Wehrmann T, Seifert H, Seipp M, Lembcke B, Caspary WF. Эндоскопическая инъекция ботулотоксина при дисфункции билиарного сфинктера Одди. Эндоскопия . 1998 30 октября (8): 702-7. [Медлайн].

  • Патти Р., Аркара М., Бонвентре С., Саммартано С., Спарачелло М., Вителло Г. Рандомизированное клиническое испытание инъекции ботулинического токсина для снятия боли у пациентов с тромбированным наружным геморроем. Br J Surg . 2008 ноябрь 95 (11): 1339-43. [Медлайн].

  • Дэвис Дж., Даффи Д., Бойт Н., Агахосейни А., Александр Д., Левесон С. Ботулинический токсин (ботокс) снижает боль после геморроидэктомии: результаты двойного слепого рандомизированного исследования. Диск прямой кишки . 2003 августа 46 (8): 1097-102. [Медлайн].

  • Брисинда Г., Кадедду Ф., Брандара Ф. и др. Ботулинический токсин при рецидиве анальной трещины после боковой внутренней сфинктеротомии. Br J Surg . 2008 июнь 95 (6): 774-8. [Медлайн].

  • Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. Сравнение инъекций ботулотоксина и местной нитроглицериновой мази для лечения хронической анальной трещины. N Engl J Med . 1999, 8 июля. 341 (2): 65-9. [Медлайн].

  • Иорио М.Л., Масден Д.Л., Хиггинс JP. Ботулинический токсин Лечение феномена Рейно: обзор. Семянный ревматоидный артрит . 2012 г., 41 (4): 599-603. [Медлайн].

  • Кин М., Блитцер А., Авив Дж. И др. Ботулинический токсин А для гиперкинетических морщин на лице: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Пласт Реконстр Сург . 1994 июл.94 (1): 94-9. [Медлайн].

  • Кейн МА. Нехирургическое лечение платизмальных повязок инъекцией ботулотоксина А. Plast Reconstr Surg . 1999, февраль, 103 (2): 656-63; обсуждение 664-5. [Медлайн].

  • Matarasso A, Matarasso SL, Brandt FS, Bellman B. Botulinum Экзотоксин для лечения полос платизмы. Пласт Реконстр Сург . 1999, февраль, 103 (2): 645-52; обсуждение 653-5. [Медлайн].

  • Schnider P, Binder M, Kittler H, et al.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ботулинического токсина А при тяжелом подмышечном гипергидрозе. Br J Дерматол . 1999 Apr.140 (4): 677-80. [Медлайн].

  • Дулгуеров П., Квинодоз Д., Козендаи Г., Пилетта П., Леманн В. Лечение синдрома Фрея ботулотоксином. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2000 июн. 122 (6): 821-7. [Медлайн].

  • Джексон К.Э., Гронсет Дж., Розенфельд Дж., Барон Р.Дж., Дубинский Р., Симпсон С.Б. Рандомизированное двойное слепое исследование ботулинического токсина типа B при сиалорее у пациентов с БАС. Мышечный нерв . 2009 Февраль 39 (2): 137-43. [Медлайн].

  • Алрефаи А.Х., Абурама С.К., Хадер Ю.С. Лечение сиалореи у детей с церебральным параличом: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Clin Neurol Neurosurg . 2009, январь 111 (1): 79-82. [Медлайн].

  • Lagalla G, Millevolte M, Capecci M, Provinciali L, Ceravolo MG. Долгосрочные преимущества ботулотоксина типа B при слюнотечении, связанном с болезнью Паркинсона. Дж Neurol .2009 Апрель 256 (4): 563-7. [Медлайн].

  • Basciani M, Di Rienzo F, Fontana A, Copetti M, Pellegrini F, Intiso D. Ботулотоксин типа B от сиалореи у детей с церебральным параличом: рандомизированное испытание, сравнивающее три дозы. Dev Med Детский Neurol . 2011 июн. 53 (6): 559-64. [Медлайн].

  • Wu KP, Ke JY, Chen CY, Chen CL, Chou MY, Pei YC. Ботулинический токсин типа А на здоровье полости рта при лечении сиалореи у детей с церебральным параличом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Детский нейрол . 2011 июл.26 (7): 838-43. [Медлайн].

  • Ян Т.Ю., Юнг Ю.Г., Ким Ю.Х., Чан Т.Ю. Сравнение эффектов ботулотоксина А и инъекций стероидов на назальную аллергию. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2008 сентябрь 139 (3): 367-71. [Медлайн].

  • Unal M, Sevim S, Dogu O, Vayisoglu Y, Kanik A. Влияние ботулотоксина типа A на назальные симптомы у пациентов с аллергическим ринитом: двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание. Акта Отоларингол . 2003 декабрь 123 (9): 1060-3. [Медлайн].

  • Comella CL, Jankovic J, Truong DD, Hanschmann A, Grafe S ,. Эффективность и безопасность инроботулинумтоксина A (NT 201, XEOMIN®, ботулинический нейротоксин типа A, без дополнительных белков) у пациентов с цервикальной дистонией. J Neurol Sci . 2011 15 сентября. 308 (1-2): 103-9. [Медлайн].

  • Коста Дж., Эспириту-Санто С., Борхес А., Феррейра Дж. Дж., Коэльо М., Мур П. и др. Ботулинический токсин типа B при цервикальной дистонии. Кокрановская база данных Syst Rev . 2005 25 января. CD004315. [Медлайн].

  • Халлетт М., Альбанезе А., Дресслер Д., Сигал К.Р., Симпсон Д.М., Чыонг Д. и др. Обоснованный на фактах обзор и оценка нейротоксина ботулина для лечения двигательных расстройств. Токсикон . 2013 г. 1. 67: 94-114. [Медлайн].

  • Грин П., Канг У., Фан С., Брин М., Московиц С., Фластер Э. Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание инъекций ботулинического токсина для лечения спастической кривошеи. Неврология . 1990 августа 40 (8): 1213-8. [Медлайн].

  • Бранс Дж. У., Линдебум Р., Арамиде М., Спилман Дж. Д.. Долгосрочное влияние ботулотоксина на ухудшение и функциональное здоровье при цервикальной дистонии. Неврология . 1998 Май. 50 (5): 1461-3. [Медлайн].

  • Мезаки Т., Кадзи Р., Хамано Т. и др. Оптимизация ботулинического лечения цервикальной и аксиальной дистонии: опыт с японским токсином типа А. J Neurol Neurosurg Psychiatry .1994 Декабрь 57 (12): 1535-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Poewe W, Deuschl G, Nebe A и др. Какая оптимальная доза ботулотоксина А при лечении цервикальной дистонии? Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования диапазона доз с использованием Dysport. Немецкая группа по изучению дистонии. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1998, январь, 64 (1): 13-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Jankovic J, Schwartz KS. Клинические корреляты реакции на инъекции ботулотоксина. Arch Neurol . 1991 декабрь 48 (12): 1253-6. [Медлайн].

  • Comella CL, Tanner CM, DeFoor-Hill L, Smith C. Дисфагия после инъекций ботулинического токсина при спастической кривошеи: клинические и радиологические данные. Неврология . 1992 июл.42 (7): 1307-10. [Медлайн].

  • Борг-Штейн Дж., Сосна З.М., Миллер Дж. Р., Брин М.Ф. Ботулинический токсин для лечения спастичности при рассеянном склерозе. Новые наблюдения. Am J Phys Med Rehabil .1993 Декабрь 72 (6): 364-8. [Медлайн].

  • Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, Varelas M, Hashimoto SA, Calne DB. Лечение спастичности ботулотоксином: двойное слепое исследование. Энн Нейрол . 1990 Октябрь, 28 (4): 512-5. [Медлайн].

  • Хайман Н., Барнс М., Бхакта Б. и др. Лечение спастичности приводящей мышцы бедра при рассеянном склерозе ботулиническим токсином (Диспорт): проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз. J Neurol Neurosurg Psychiatry .2000 июн. 68 (6): 707-12. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Коман Л.А., Муни Дж. Ф. 3-й, Смит Б., Гудман А., Малвани Т. Лечение церебрального паралича с помощью токсина ботулина-А: предварительное расследование. J Педиатр Ортоп . 1993 июль-август. 13 (4): 489-95. [Медлайн].

  • Коман Л.А., Муни Дж. Ф. 3-й, Смит Б. П., Уокер Ф., Леон Дж. М.. Нервно-мышечная блокада ботулинического токсина типа А в лечении спастичности нижних конечностей при церебральном параличе: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Исследовательская группа BOTOX. J Педиатр Ортоп . 2000 янв-фев. 20 (1): 108-15. [Медлайн].

  • Cosgrove AP, Corry IS, Graham HK. Ботулинический токсин в лечении нижних конечностей при церебральном параличе. Dev Med Детский Neurol . 1994 Май. 36 (5): 386-96. [Медлайн].

  • Corry IS, Cosgrove AP, Duffy CM, McNeill S, Taylor TC, Graham HK. Ботулинический токсин А в сравнении с растяжкой при лечении спастического эквинуса: рандомизированное проспективное исследование. J Педиатр Ортоп . 1998 май-июнь. 18 (3): 304-11. [Медлайн].

  • Фелингс Д., Ранж М., Глейзер Дж., Стил С. Оценка инъекций ботулинического токсина А для улучшения функции верхних конечностей у детей с гемиплегическим церебральным параличом. J Педиатр . 2000 Сентябрь 137 (3): 331-7. [Медлайн].

  • Wissel J, Heinen F, Schenkel A, et al. Ботулинический токсин А в лечении спастических нарушений походки у детей и молодых людей с церебральным параличом: рандомизированное двойное слепое исследование лечения «высокими дозами» и «низкими дозами». Нейропедиатрия . 1999 июн.30 (3): 120-4. [Медлайн].

  • Baker R, Jasinski M, Maciag-Tymecka I, et al. Лечение спастичности ботулиническим токсином при диплегическом церебральном параличе: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз. Dev Med Детский Neurol . 2002 Октябрь, 44 (10): 666-75. [Медлайн].

  • Эдвардс П., Сакжевски Л., Коупленд Л., Гаскойн-Пис Л., МакЛеннан К., Торли М. и др. Безопасность ботулинического токсина типа А для детей с неамбулаторным церебральным параличом. Педиатрия . 2015 ноябрь 136 (5): 895-904. [Медлайн].

  • Bhakta BB, Cozens JA, Chamberlain MA, Bamford JM. Влияние ботулинического токсина типа А на инвалидность и нагрузку на лиц, осуществляющих уход, из-за спастичности рук после инсульта: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2000 августа 69 (2): 217-21. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Смит С.Дж., Эллис Э., Уайт С., Мур А.П. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ботулотоксина при спастичности верхних конечностей после инсульта или травмы головы. Clin Rehabil . 2000 14 февраля (1): 5-13. [Медлайн].

  • Childers MK, Brashear A, Jozefczyk P, et al. Дозозависимый ответ на внутримышечный ботулинический токсин типа А при спастичности верхних конечностей у пациентов после инсульта. Arch Phys Med Rehabil . 2004 июл.85 (7): 1063-9. [Медлайн].

  • Pittock SJ, Moore AP, Hardiman O, et al. Двойная слепая рандомизированная плацебо-контролируемая оценка трех доз ботулотоксина типа A (Dysport) при лечении спастической эквиноварусной деформации после инсульта. Цереброваск Дис . 2003. 15 (4): 289-300. [Медлайн].

  • Brashear A, Gordon MF, Elovic E, et al. Внутримышечная инъекция ботулотоксина для лечения спастичности запястья и пальцев после инсульта. N Engl J Med . 2002 8 августа. 347 (6): 395-400. [Медлайн].

  • Бахейт А.М., Питток С., Мур А.П. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности ботулотоксина типа А при спастичности верхних конечностей у пациентов с инсультом. евро J Neurol . 2001 ноябрь 8 (6): 559-65. [Медлайн].

  • Yablon SA, Agana BT, Ivanhoe CB, Boake C. Ботулотоксин при тяжелой спастичности верхних конечностей у пациентов с черепно-мозговой травмой: открытое исследование. Неврология . 1996 Октябрь 47 (4): 939-44. [Медлайн].

  • Павеси Г., Брианти Р., Медичи Д., Мамми П., Маццукки А., Мансия Д. Ботулотоксин типа А в лечении спастичности верхних конечностей у пациентов с черепно-мозговой травмой. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1998 Mar.64 (3): 419-20. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джаббари Б., Мачадо Д. Лечение рефрактерной боли ботулотоксинами — обзор, основанный на фактах. Болеутоляющее . 2011 12 ноября (11): 1594-606. [Медлайн].

  • Purkiss J, Welch M, Doward S, Foster K. Стимулированное капсаицином высвобождение вещества P из культивируемых нейронов ганглиев дорсального корешка: участие двух различных механизмов. Биохим Фармакол .2000 июня 1. 59 (11): 1403-6. [Медлайн].

  • Гуо Б.Л., Чжэн С.Х., Суй Б.Д., Ли Ю.К., Ван Ю.Й., Ян Ю.Л. Более пристальный взгляд на анальгезию, вызванную ботулиническим нейротоксином типа А. Токсикон . 2013 Сентябрь 71: 134-9. [Медлайн].

  • Фостер Л., Клапп Л., Эриксон М., Джаббари Б. Ботулинический токсин А и хроническая боль в пояснице: рандомизированное двойное слепое исследование. Неврология . 2001 22 мая. 56 (10): 1290-3. [Медлайн].

  • Васим З., Булиас С., Гордон А., Исмаил Ф, Шин Дж., Фурлан А. Д..Инъекции ботулинического токсина при болях в пояснице и радикулите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 19 января. CD008257. [Медлайн].

  • Ланжевен П., Пелосо П.М., Лоукок Дж., Нолан М., Вебер Дж., Гросс А. и др. Ботулинический токсин при подострой / хронической боли в шее. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 6 июля. CD008626. [Медлайн].

  • Ланжевен П., Лоукок Дж., Вебер Дж., Нолан М., Гросс А.Р., Пелосо П.М. и др. Внутримышечные инъекции ботулинического токсина при боли в шее: систематический обзор и метаанализ. Дж Ревматол . 2011 Февраль 38 (2): 203-14. [Медлайн].

  • Apalla Z, Sotiriou E, Lallas A, Lazaridou E, Ioannides D. Ботулинический токсин A при постгерпетической невралгии: параллельное, рандомизированное, двойное слепое, одноразовое, плацебо-контролируемое испытание. Клин Дж. Боль . 30 января 2013 г. [Medline].

  • Wu CJ, Lian YJ, Zheng YK, Zhang HF, Chen Y, Xie NC и др. Ботулинический токсин типа А для лечения невралгии тройничного нерва: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Цефалгия . 2012 Апрель 32 (6): 443-50. [Медлайн].

  • Ху И, Гуань Х, Фань Л., Ли М, Ляо И, Ни З, и др. Терапевтическая эффективность и безопасность ботулотоксина типа А при невралгии тройничного нерва: систематический обзор. J Головная боль . 2013 21 августа. 14 (1): 72. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, Chen W.T., Tseng IJ, Chang HH и др. Ботулинический токсин от диабетической нейропатической боли: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование. Неврология . 2009 28 апреля. 72 (17): 1473-8. [Медлайн].

  • Zwart JA, Bovim G, Sand T, Sjaastad O. Головная боль напряжения: паралич височных мышц ботулиническим токсином. Головная боль . 1994 Сентябрь 34 (8): 458-62. [Медлайн].

  • Sherman S, Kopecky KK, Brashear A, Lehman GA. Чрескожная блокада чревного сплетения ботулотоксином А не купировала боли при хроническом панкреатите. Дж Клин Гастроэнтерол . 1995 июн.20 (4): 343-4.[Медлайн].

  • Paulson GW, Gill W. Ботулотоксин — неудовлетворительная терапия фибромиалгии. Mov Disord . 1996 г., 11 (4): 459. [Медлайн].

  • Уиллер А.Х., Гулкасян П., Гретц СС. Рандомизированное двойное слепое проспективное пилотное исследование инъекции ботулотоксина при рефрактерном, одностороннем, шейно-грудном, параспинальном, миофасциальном болевом синдроме. Позвоночник (Phila Pa 1976) . 1998, 1 августа, 23 (15): 1662-6; Обсуждение 1667.[Медлайн].

  • Гуарда-Нардини Л., Манфредини Д., Саламоне М., Салмазо Л., Тонелло С., Ферронато Г. Эффективность ботулотоксина при лечении миофасциальной боли у бруксеров: контролируемое пилотное исследование плацебо. Кранио . 2008 26 апреля (2): 126-35. [Медлайн].

  • Уиллер AH. Ботулинический токсин А, дополнительная терапия при рефрактерных головных болях, связанных с напряжением перикраниальных мышц. Головная боль . 1998 июн. 38 (6): 468-71. [Медлайн].

  • Schulte-Mattler WJ, Wieser T, Zierz S.Лечение головной боли напряжения ботулиническим токсином: пилотное исследование. евро J Med Res . 1999 26 мая. 4 (5): 183-6. [Медлайн].

  • Freund B, Schwartz M, Symington JM. Использование ботулотоксина для лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава: предварительные результаты. J Орал Maxillofac Surg . 1999 августа 57 (8): 916-20; обсуждение 920-1. [Медлайн].

  • Freund B, Schwartz M, Symington JM. Ботулинический токсин: новое средство для лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава. Br J Oral Maxillofac Surg . 2000 Октябрь 38 (5): 466-71. [Медлайн].

  • Зильберштейн С., Мэтью Н., Сапер Дж., Дженкинс С. Ботулотоксин типа А в качестве профилактического лечения мигрени. Для группы клинических исследований мигрени BOTOX. Головная боль . 2000 июн. 40 (6): 445-50. [Медлайн].

  • Rollnik JD, Tanneberger O, Schubert M, Schneider U, Dengler R. Лечение головной боли напряжения ботулиническим токсином типа A: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Головная боль . 2000 Апрель 40 (4): 300-5. [Медлайн].

  • Фройнд Б.Дж., Шварц М. Лечение хронической головной боли, связанной с шейкой матки, с помощью ботулинического токсина А: пилотное исследование. Головная боль . 2000 марта 40 (3): 231-6. [Медлайн].

  • Freund BJ, Schwartz M. Лечение боли в шее, связанной с хлыстовой травмой [исправлено] с помощью ботулинического токсина-A: пилотное исследование. Дж Ревматол . 2000, 27 февраля (2): 481-4. [Медлайн].

  • Barwood S, Baillieu C, Boyd R, et al.Обезболивающие эффекты ботулотоксина А: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание. Dev Med Детский Neurol . 2000 Февраль 42 (2): 116-21. [Медлайн].

  • Porta M. Сравнительное исследование ботулотоксина типа A и метилпреднизолона для лечения миофасциального болевого синдрома и боли от хронического мышечного спазма. Боль . 2000 Март 85 (1-2): 101-5. [Медлайн].

  • Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM. Инъекции ботулинического токсина типа A: о побочных эффектах сообщалось в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в терапевтических и косметических случаях. J Am Acad Dermatol . 2005 Сентябрь 53 (3): 407-15. [Медлайн].

  • Лечение морщин, мигрени и др.

    Обзор

    Что такое ботулотоксины?

    Ботулинические токсины — это нейротоксины, поражающие нервы и вызывающие паралич мышц. Эти нейротоксины вырабатывает бактерия Clostridium botulinum . Медицинские работники используют определенный тип бактерий (тип A) для медицинских инъекций.

    Ботулинические токсины содержатся в почве и загрязненных пищевых продуктах.Если вы потребляете большое количество ботулотоксинов или бактерии попадают в рану, у вас может развиться ботулизм. Это серьезное расстройство нервной системы влияет на дыхание.

    Что такое инъекции ботулотоксина (ботокса)?

    Botox® — одна из самых известных марок инъекций ботулотоксина. Медицинские работники вводят небольшое количество ботокса или другого типа ботулотоксина в определенные мышцы. Эта процедура может разгладить морщины, предотвратить мигрень и устранить другие проблемы со здоровьем.

    Техники разрабатывают ботулинические токсины для косметических и медицинских процедур в лаборатории. Техники разбавляют и стерилизуют токсины, чтобы они не вызывали ботулизм.

    Какие виды инъекций ботулотоксина?

    Существуют разные торговые марки инъекций ботулотоксина. Не все продукты решают одни и те же проблемы. Ваш лечащий врач может обсудить лучший вариант для вашей уникальной ситуации. Варианты включают:

    • Ботокс® (онаботулинтоксин А).
    • Диспорт® (Абоботулинумтоксин А).
    • Ксеомин® (Инкоботулинумтоксин А).
    • Jeauveau® (пработулинтоксин А).

    Как работают инъекции ботулотоксина?

    Повторяющиеся сокращения мышц — одна из причин появления морщин на лице. Ботулинические токсины, такие как ботокс, временно блокируют нервные сигналы к мышцам. В результате введенные мышцы не могут сокращаться (напрягаться). Они становятся слабыми или парализованными. Эти эффекты могут длиться несколько месяцев. Вводимая мышца зависит от проблемных участков.За один сеанс можно обработать несколько областей.

    Что лечат инъекции ботулотоксина?

    Поставщики медицинских услуг используют инъекции ботулотоксина в косметических целях для улучшения внешнего вида. Медицинские инъекции ботокса лечат проблемы со здоровьем. Эти условия включают:

    Детали процедуры

    Как мне подготовиться к инъекциям ботулотоксина?

    Убедитесь, что у вашего поставщика медицинских услуг есть текущий список лекарств и добавок, которые вы принимаете. Некоторые лекарства увеличивают риск образования синяков в месте инъекции.К ним относятся антикоагулянты или антикоагулянты (Варфарин®) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Алкоголь также повышает предрасположенность к покраснению и появлению синяков. Не пейте за 24 часа до процедуры.

    Как выполняются инъекции ботулотоксина?

    Ваш лечащий врач с помощью тонкой иглы вводит небольшое количество ботулотоксина в обрабатываемую область. В зависимости от проблемы вы можете получить несколько инъекций в разные точки. Вот что еще вам нужно знать о процедуре:

    • Амбулаторное лечение: Лечение проходит амбулаторно.Вы идете домой в тот же день.
    • Дискомфорт: Уколы могут причинять боль и дискомфорт, но процедура быстро заканчивается. Некоторые медицинские работники перед инъекциями наносят на кожу обезболивающее.
    • Анестезия: Если вам делают инъекции по поводу гиперактивного мочевого пузыря, вам могут сделать местную или региональную анестезию.

    Что мне делать после инъекции ботулотоксина?

    Если ваш лечащий врач не укажет иное, вы можете вернуться к работе или большинству видов деятельности после лечения.Для уменьшения покраснения, отека или синяков:

    • Не трите и не давите на эту область в течение 12 часов.
    • Оставайтесь в вертикальном положении (не ложитесь) в течение трех-четырех часов.
    • Избегайте физических нагрузок в течение 24 часов.

    Риски / преимущества

    Каковы потенциальные риски или осложнения инъекций ботулинического токсина?

    Побочные эффекты от инъекций ботулинического токсина зависят от области лечения. Большинство проблем проходят через день или два.В их числе:

    Кому нельзя делать инъекции ботулотоксина?

    Инъекции ботулотоксина относительно безопасны. Тем не менее, вам не следует проходить это лечение, если у вас есть:

    Восстановление и Outlook

    Чего мне следует ожидать после лечения?

    Лечение требует минимального времени простоя, вы можете вернуться к своему распорядку дня после лечения.

    Как долго длятся инъекции ботулотоксина?

    Для того, чтобы инъекции ботулотоксина подействовали, может потребоваться несколько дней.В течение трех-шести месяцев токсины исчезают, и мышцы возвращаются в движение. В результате снова появляются морщины и могут возобновиться такие проблемы, как мигрень и потоотделение. Вы можете сделать больше инъекций ботулотоксина.

    Когда звонить доктору

    Когда мне позвонить врачу?

    Вы должны позвонить своему врачу, если у вас возникли проблемы:

    дополнительные детали

    Покрывает ли страхование инъекции ботулотоксина?

    Полисы медицинского страхования различаются, поэтому всегда уточняйте их у своего поставщика.Большинство медицинских страховых компаний покрывают расходы на лечение мигрени, недержания мочи или других заболеваний. Страховщики обычно не оплачивают инъекции в косметических целях.

    Записка из клиники Кливленда

    Инъекции ботулотоксина, такие как Ботокс и Диспорт, предлагают временное облегчение при мигрени, чрезмерном потоотделении, некоторых проблемах с глазами и других проблемах со здоровьем. В качестве косметической процедуры эти инъекции разглаживают морщины, предотвращая сокращение мышц. Эффект от лечения не длится вечно, а это значит, что вам понадобится больше инъекций через три-шесть месяцев.Совершать повторные инъекции ботулотоксина безопасно.

    Ботулинические нейротоксины: генетические, структурные и механистические выводы

  • 1

    Попофф М. Р. и Буве П. Генетические характеристики токсигенных клостридий и эволюция генов токсина. Toxicon 75 , 63–89 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 2

    Johnson, E. A. & Montecucco, C. в Справочнике по клинической неврологии Vol.91, 333–368 (ред. Энгель А.Г.) (Elsevier, 2008).

    Google Scholar

  • 3

    Скьяво, Г., Маттеоли, М. и Монтекукко, С. Нейротоксины, влияющие на нейроэкзоцитоз. Physiol. Ред. 80 , 717–766 (2000).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 4

    Черингтон М. Клинический спектр ботулизма. Мышечный нерв 21 , 701–710 (1998).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 5

    Центры по контролю и профилактике заболеваний, Департамент здравоохранения и социальных служб. Владение, использование и передача избранных агентов и токсинов; двухгодичный обзор. Окончательное правило. Fed. Зарегистрируйтесь. 77 , 61083–61115 (2012).

  • 6

    Arnon, S. S. et al. Ботулинический токсин как биологическое оружие: медицина и общественное здравоохранение. Дж.Являюсь. Med. Жопа. 285 , 1059–1070 (2001).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 7

    Лим, Э. К. и Сит, Р. С. Использование ботулотоксина в неврологической клинике. Nature Rev. Neurol. 6 , 624–636 (2010).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 8

    Smith, L.D.S. & Sugiyama, H. Ботулизм: организм, его токсины, болезнь (Charles C.Thomas Publisher, 1988).

    Google Scholar

  • 9

    Hill, K. & Smith, T. J. Генетическое разнообразие в пределах серотипов Clostridium botulinum , кластеров генов нейротоксина ботулина и подтипов токсинов. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 364 , 1–20 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 10

    Рок, Э. Т. и Сэмюэл, М. Д. Характеристики воды и донных отложений, связанные со вспышками птичьего ботулизма на водно-болотных угодьях. J. Wildl. Менеджмент 63 , 1249–1260 (1999).

    Артикул Google Scholar

  • 11

    Aureli, P. et al. Два случая детского ботулизма типа E, вызванного нейротоксигенным Clostridium butyricum в Италии. J. Infect. Дис. 154 , 207–211 (1986). Это первое сообщение о ботулизме, вызванном другими видами клостридиалов, кроме C. botulinum .

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 12

    Кёпке Р., Собель Дж. И Арнон С. С. Глобальное распространение детского ботулизма, 1976–2006 гг. Педиатрия 122 , e73 – e82 (2008).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 13

    Симпсон, Л. Л. История жизни молекулы ботулинического токсина. Toxicon 68 , 40–59 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 14

    Уэнам, Т. Н. Ботулизм: редкое осложнение употребления инъекционных наркотиков. Emerg. Med. J. 25 , 55–56 (2008).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 15

    Chertow, D. S. et al. Ботулизм у 4 взрослых после косметических инъекций нелицензированного высококонцентрированного препарата ботулина. J. Am. Med. Жопа. 296 , 2476–2479 (2006).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 16

    Довер, Н., Бараш, Дж. Р., Хилл, К. К., Се, Г. и Арнон, С. С. Молекулярная характеристика нового гена нейротоксина ботулина типа Н. J. Infect. Дис. 209 , 192–202 (2014).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 17

    Лейси, Д.Б., Тепп, В., Коэн, А. С., ДасГупта, Б. Р. и Стивенс, Р. С. Кристаллическая структура ботулинического нейротоксина типа А и последствия для токсичности. Nature Struct. Биол. 5 , 898–902 (1998). Это исследование сообщает о первой кристаллической структуре BoNT и обеспечивает молекулярную основу для понимания механизма интоксикации нейронов.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 18

    Swaminathan, S.И Эсварамурти, С. Структурный анализ каталитических и связывающих сайтов Clostridium botulinum нейротоксина B. Nature Struct. Биол. 7 , 693–699 (2000).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 19

    Кумаран Д. и др. Организация домена в нейротоксине Clostridium botulinum типа E уникальна: она участвует в более быстрой транслокации. J. Mol. Биол. 386 , 233–245 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 20

    Gu, S. et al. Ботулинический нейротоксин защищен NTNHA в виде взаимосвязанного комплекса. Наука 335 , 977–981 (2012). Это исследование сообщает о неожиданном открытии того, что NTNHA принимает подобную складку по отношению к BoNT и что вместе два белка образуют взаимосвязанный комплекс, что предполагает, что NTNHA стабилизирует BoNT и защищает токсин от протеолитического расщепления.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21

    Бонвентре, П. Ф. Поглощение ботулинического токсина из желудочно-кишечного тракта. Ред. Заражение. Дис. 1 , 663–667 (1979).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 22

    Ohishi, I. & Sakaguchi, G. Оральная токсичность Clostridium botulinum токсинов типа C и D различного молекулярного размера. Заражение. Иммун. 28 , 303–309 (1980).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23

    Lee, K. et al. Структура бимодульного комплекса нейротоксинов ботулина позволяет понять его пероральную токсичность. PLoS Pathog. 9 , e1003690 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24

    Бенефилд, Д.А., Дессейн, С. К., Шайн, Н., Охи, М. Д. и Лейси, Д. Б. Молекулярная сборка комплексов предшественников нейротоксина ботулина. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 5630–5635 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 25

    Sugawara, Y. et al. Гемагглютинин ботулина разрушает межклеточный эпителиальный барьер, напрямую связывая E-кадгерин. J. Cell Biol. 189 , 691–700 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26

    Фудзинага Ю., Сугавара Ю. и Мацумура Т. Поглощение нейротоксина ботулина в кишечнике. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 364 , 45–59 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27

    Couesnon, A., Molgo, J., Connan, C. & Popoff, M. R. Предпочтительное проникновение Н-домена ботулинического нейротоксина через клетки кишечной крипты и нацеливание на холинергические нейроны кишечника мыши. PLoS Pathog. 8 , e1002583 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28

    Максимович, А.Б. и др. Чистый нейротоксин ботулина всасывается из желудка и тонкого кишечника и вызывает периферическую нервно-мышечную блокаду. Заражение. Иммун. 67 , 4708–4712 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 29

    Рестани, Л.и другие. Ботулинические нейротоксины А и Е подвергаются ретроградному аксональному транспорту в первичных мотонейронах. PLoS Pathog. 8 , e1003087 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30

    Sheth, A. N. et al. Международная вспышка тяжелого ботулизма с продолжительной токсемией, вызванная коммерческим морковным соком. Clin. Заразить. Дис. 47 , 1245–1251 (2008).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 31

    Фэган, Р.П., Маклафлин, Дж. Б. и Миддо, Дж. П. Стойкость ботулинического токсина в сыворотке крови пациентов: Аляска, 1959–2007. J. Infect. Дис. 199 , 1029–1031 (2009).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 32

    Долли, Дж. О., Блэк, Дж., Уильямс, Р. С. и Меллинг, Дж. Акцепторы ботулинического нейротоксина располагаются на окончаниях двигательных нервов и опосредуют его интернализацию. Природа 307 , 457–460 (1984). Это исследование предоставляет первое доказательство того, что BoNT специфически связываются с пресинаптической мембраной перед тем, как попасть в нервный терминал.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 33

    Montecucco, C. Как столбнячный и ботулинический токсины связываются с нейрональными мембранами? Trends Biochem. Sci. 11 , 314–317 (1986). Эта статья предполагает, что связывание с двойным рецептором может объяснить высокую специфичность и сродство столбнячного токсина и BoNT к пресинаптической мембране.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 34

    Rummel, A. Двойное закрепление рецепторов нейротоксинов ботулина объясняет их исключительную нейроспецифичность. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 364 , 61–90 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35

    Чай, Q. et al. Структурные основы распознавания рецепторов клеточной поверхности нейротоксином ботулина B. Природа 444 , 1096–1100 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 36

    Jin, R., Rummel, A., Binz, T. & Brunger, A. T. Ботулинический нейротоксин B распознает свой белковый рецептор с высокой аффинностью и специфичностью. Природа 444 , 1092–1095 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 37

    Бернтссон, Р.П., Пенг, Л., Донг, М. и Стенмарк, П. Структура двойного рецепторного связывания с нейротоксином ботулина B. Nature Commun. 4 , 2058 (2013). Ссылки 35, 36 и 37 описывают кристаллографическую структуру BoNT / B в комплексе как с его белковым рецептором, так и с рецептором гликолипида, что обеспечивает экспериментальное доказательство модели связывания с двойным рецептором.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 38

    Монтекукко, К., Россетто, О. и Скьяво, Г. Массивы пресинаптических рецепторов для клостридиальных нейротоксинов. Trends Microbiol. 12 , 442–446 (2004).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 39

    Muraro, L., Tosatto, S., Motterlini, L., Rossetto, O. & Montecucco, C. N-концевая половина рецепторного домена ботулинического нейротоксина А связывается с микродоменами плазматической мембраны. Biochem. Биофиз. Res.Commun. 380 , 76–80 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 40

    Zhang, Y. et al. Структурное понимание функциональной роли субдомена Hn рецепторсвязывающего домена мозаичного нейротоксина ботулина серотипа C / D. Biochimie 95 , 1379–1385 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 41

    Van Heyningen, W.E. Предварительная идентификация рецептора столбнячного токсина в нервной ткани. J. Gen. Microbiol. 20 , 310–320 (1959). Эта статья представляет первое экспериментальное доказательство того, что ганглиозид участвует в нейроспецифическом связывании клостридиального нейротоксина.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 42

    Симпсон, Л. и Раппорт, М. М. Связывание ботулотоксина с мембранными липидами: сфинголипидами, стероидами и жирными кислотами. J. Neurochem. 18 , 1751–1759 (1971).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 43

    Саймонс К. и Тоомре Д. Липидные рафты и передача сигналов. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 1 , 31–39 (2000).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 44

    Prinetti, A., Loberto, N., Chigorno, V. & Sonnino, S.Поведение гликосфинголипидов в сложных мембранах. Biochim. Биофиз. Acta 1788 , 184–193 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 45

    Chiba, A., Kusunoki, S., Shimizu, T. & Kanazawa, I. Антитела IgG в сыворотке крови к ганглиозиду GQ1b являются возможным маркером синдрома Миллера-Фишера. Ann. Neurol. 31 , 677–679 (1992).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 46

    Булленс, Р.W. et al. Сложные ганглиозиды в нервно-мышечном соединении являются мембранными рецепторами для аутоантител и нейротоксина ботулина, но являются избыточными для нормальной синаптической функции. J. Neurosci. 22 , 6876–6884 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47

    Фоголари, Ф., Тосатто, С. К., Мураро, Л. и Монтекукко, С. Переориентация электрического диполя при взаимодействии нейротоксинов ботулина с нейрональными мембранами. FEBS Lett. 583 , 2321–2325 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 48

    Блэк, Дж. Д. и Долли, Дж. О. Взаимодействие 125 I-меченных нейротоксинов ботулина с нервными окончаниями. II. Авторадиографические доказательства его поглощения двигательными нервами посредством акцепторно-опосредованного эндоцитоза. J. Cell Biol. 103 , 535–544 (1986).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 49

    Штротмайер, Дж.и другие. Ботулинический нейротоксин серотипа D атакует нейроны через два сайта связывания углеводов ганглиозид-зависимым образом. Biochem. J. 431 , 207–216 (2010).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 50

    Karalewitz, A. P., Fu, Z., Baldwin, M. R., Kim, J. J. & Barbieri, J. T. Ботулинический нейротоксин серотипа C ассоциируется с двойными ганглиозидными рецепторами для облегчения входа в клетки. Дж.Биол. Chem. 287 , 40806–40816 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51

    Strotmeier, J. et al. Биологическая активность ботулинического нейротоксина типа C зависит от новых типов сайтов связывания ганглиозидов. Мол. Microbiol. 81 , 143–156 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 52

    Пираццини, М., Россетто, О., Болоньезе, П., Шон, К. С. и Монтекукко, С. Двойное закрепление на мембране и неповрежденная межцепочечная дисульфидная связь необходимы для индуцированного низким pH проникновения столбнячных и ботулинических нейротоксинов в нейроны. Ячейка. Microbiol. 13 , 1731–1743 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 53

    Китамура М., Такамия К., Айзава С. и Фурукава К. Ганглиозиды являются веществами, связывающими в нервных клетках столбнячный и ботулинический токсины у мышей. Biochim. Биофиз. Acta 1441 , 1–3 (1999).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 54

    Yowler, B.C., Kensinger, R.D. и Schengrund, C.L. Активность ботулинического нейротоксина A зависит от присутствия специфических ганглиозидов в клетках нейробластомы, экспрессирующих синаптотагмин I. J. Biol. Chem. 277 , 32815–32819 (2002).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 55

    Джеки, Б.P. S. et al. Идентификация рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) в качестве рецептора белка для нейротоксина ботулина серотипа A (BoNT / A). PLoS Pathog. 9 , e1003369 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56

    Nishiki, T. et al. Идентификация рецептора белка для нейротоксина Clostridium botulinum типа B в синаптосомах головного мозга крысы. Дж.Биол. Chem. 269 , 10498–10503 (1994). Это исследование является первым, которое идентифицирует рецептор белка синаптических везикул для BoNT, показывая, что BoNT / B связывается с Syt.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 57

    Донг М. и др. Синаптотагмины I и II опосредуют проникновение ботулинического нейротоксина B в клетки. J. Cell. Биол. 162 , 1293–1303 (2003).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58

    Раммель, А.и другие. Идентификация сайта связывания белкового рецептора нейротоксинов B и G ботулина подтверждает концепцию двойных рецепторов. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 359–364 (2007).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 59

    Peng, L. et al. Ботулинический нейротоксин D-C использует синаптотагмин I и II в качестве рецепторов, а синаптотагмин II человека не является эффективным рецептором для токсинов типа B, D-C и G. J. Cell Sci. 125 , 3233–3242 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60

    Бернтссон, Р. П., Пенг, Л., Свенссон, Л. М., Донг, М. и Стенмарк, П. Кристаллические структуры ботулинического нейротоксина dc в комплексе с его белковыми рецепторами синаптотагминами I и II. Структура 21 , 1602–1611 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61

    Донг, М.и другие. SV2 является рецептором белка ботулинического нейротоксина A. Science. 312 , 592–596 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 62

    Донг М. и др. Гликозилированные SV2A и SV2B опосредуют проникновение ботулинического нейротоксина E в нейроны. Мол. Биол. Ячейка 19 , 5226–5237 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63

    Mahrhold, S., Rummel, A., Bigalke, H., Davletov, B. & Binz, T. Белок синаптических везикул 2C опосредует поглощение ботулинического нейротоксина A диафрагмальными нервами. FEBS Lett. 580 , 2011–2014 (2006). Ссылки 61, 62 и 63 сообщают, что белок синаптических везикул SV2 функционирует как рецептор белка для BoNT / A1 и BoNT / E1.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 64

    Mahrhold, S. et al.Идентификация сайта связывания рецептора белка SV2 ботулинического нейротоксина типа E. Biochem. J. 453 , 37–47 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 65

    Benoit, R.M. et al. Структурная основа распознавания белка синаптических везикул 2C ботулиническим нейротоксином A. Nature 505 , 108–111 (2014).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 66

    Скьяво, Г.Структурная биология: опасные связи на нейронах. Природа 444 , 1019–1020 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 67

    Colasante, C. et al. Ботулинический нейротоксин типа А интернализируется и перемещается из небольших синаптических пузырьков в нервно-мышечном соединении. Мол. Neurobiol. 48 , 120–127 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 68

    Харпер, К.B. et al. Ингибирование динамина блокирует эндоцитоз ботулинического нейротоксина типа А в нейронах и задерживает ботулизм. J. Biol. Chem. 286 , 35966–35976 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 69

    Takamori, S. et al. Молекулярная анатомия органеллы трафика. Ячейка 127 , 831–846 (2006). Эта статья представляет собой важный анализ тонкой структуры и молекулярного состава синаптических пузырьков.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 70

    Сахеки Ю. и Де Камилли П. Эндоцитоз синаптических везикул. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол. 4 , а005645 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71

    Wohlfarth, K., Goschel, H., Frevert, J., Dengler, R. & Bigalke, H.Токсины ботулина А: единицы по сравнению с единицами. Наунин. Шмидебергс. Arch. Pharmacol. 355 , 335–340 (1997).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 72

    Rasetti-Escargueil, C., Liu, Y., Rigsby, P., Jones, R.G. & Sesardic, D. Гемидиафрагма диафрагмального нерва как высокочувствительный замещающий тест для определения функциональных антител к ботулиническому токсину. Toxicon 57 , 1008–1016 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 73

    Sun, S., Tepp, W.H., Johnson, E. A. и Chapman, E. R. Ботулинические нейротоксины B и E перемещаются с разной скоростью и проявляют разные ответы на GT1b и низкий pH. Биохимия 51 , 5655–5662 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 74

    Анерт-Хильгер, Г., Holtje, M., Pahner, I., Winter, S. & Brunk, I. Регулирование переносчиков везикулярных нейротрансмиттеров. Rev. Physiol. Биохим. Pharmacol. 150 , 140–160 (2003).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 75

    Simpson, L. L., Coffield, J. A. и Bakry, N. Ингибирование вакуолярной аденозинтрифосфатазы противодействует эффектам клостридиальных нейротоксинов, но не нейротоксинов фосфолипазы A2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269 , 256–262 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 76

    Williamson, L.C. & Neale, E.A. Бафиломицин A1 подавляет действие столбнячного токсина на нейроны спинного мозга в культуре клеток. J. Neurochem. 63 , 2342–2345 (1994). Ссылки 75 и 76 показывают, что закисление внутриклеточного компартмента протонной помпой везикулярной АТФазы является необходимым этапом интоксикации нервов нейротоксинами клостридиоза.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 77

    Sun, S. et al. Связывание рецептора позволяет нейротоксину B ботулизма воспринимать низкий pH для сборки каналов транслокации. Клеточный микроб-хозяин 10 , 237–247 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 78

    Монталь, нейротоксин M. Botulinum: чудо дизайна белков. Annu. Rev. Biochem. 79 , 591–617 (2010).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 79

    Fischer, A. Синхронизированная шаперонная функция доменов нейротоксина ботулина опосредует транслокацию легкой цепи в нейроны. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 364 , 115–137 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 80

    Хох, Д.H. et al. Каналы, образованные токсинами ботулина, столбняка и дифтерии в плоских липидных бислоях: актуальность для транслокации белков через мембраны. Proc. Natl Acad. Sci. США 82 , 1692–1696 (1985). Это первое исследование, в котором описывается формирование ионных каналов нейротоксинами клостридиоза в плоских липидных бислоях.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 81

    Донован, Дж.Дж. И Миддлбрук, Дж. Л. Ионопроводящие каналы, продуцируемые ботулотоксином в плоских липидных мембранах. Биохимия 25 , 2872–2876 (1986).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 82

    Blaustein, R.O., Germann, W.J., Finkelstein, A. & DasGupta, B.R. N-концевая половина тяжелой цепи нейротоксина ботулина типа A образует каналы в плоских фосфолипидных бислоях. FEBS Lett. 226 , 115–120 (1987).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 83

    Кориазова Л. К. и Монталь М. Транслокация протеазы легкой цепи нейротоксина ботулина через канал тяжелой цепи. Nature Struct. Биол. 10 , 13–18 (2003).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 84

    Фишер, А.И Монталь М. Решающая роль дисульфидного мостика между легкой и тяжелой цепями нейротоксина ботулина в транслокации протеазы через мембраны. J. Biol. Chem. 282 , 29604–29611 (2007). Это исследование показывает, что дисульфидная связь, которая соединяет L-цепь и H-цепь BoNT / A1 и BoNT / E1, должна быть восстановлена ​​на цитозольной стороне синаптического пузырька для высвобождения металлопротеазы L-цепи в цитозоль.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 85

    Фишер, А.& Montal, M. Обнаружение одиночных молекул промежуточных продуктов во время транслокации ботулинического нейротоксина через мембраны. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 10447–10452 (2007).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 86

    Шеридан Р. Э. Стробирование и проницаемость ионных каналов, продуцируемых ботулотоксином типов A и E в клеточных мембранах PC12. Toxicon 36 , 703–717 (1998).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 87

    Далла Серра, М. и др. Проводящие свойства и закрытие каналов, образованных сирингопептином 25А, биоактивным липодепсипептидом из Pseudomonas syringae pv. syringae в плоских липидных мембранах. Мол. Растение. Взаимодействие микробов. 12 , 401–409 (1999).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 88

    Фишер, А.и другие. Молекулярная архитектура ботулинического нейротоксина E, выявленная с помощью одночастичной электронной микроскопии. J. Biol. Chem. 283 , 3997–4003 (2008).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 89

    Bade, S. et al. Ботулинический нейротоксин типа D обеспечивает цитозольную доставку ферментативно активных грузовых белков к нейронам через развернутые промежуточные соединения транслокации. J. Neurochem. 91 , 1461–1472 (2004).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 90

    Galloux, M. et al. Мембранное взаимодействие ботулинического нейротоксина с транслокационным (Т) доменом. Поясная область представляет собой регуляторную петлю для взаимодействия с мембраной. J. Biol. Chem. 283 , 27668–27676 (2008).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 91

    Fischer, A. et al.Бимодальная модуляция канала, проводящего белок нейротоксина ботулина. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 1330–1335 (2009).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 92

    Pirazzini, M. et al. Нейтрализация специфических поверхностных карбоксилатов ускоряет транслокацию ферментативного домена ботулинического нейротоксина типа B. FEBS Lett. 587 , 3831–3836 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 93

    Скьяво, Г.и другие. Нейротоксины столбняка и ботулина B блокируют высвобождение нейромедиаторов за счет протеолитического расщепления синаптобревина. Природа 359 , 832–835 (1992). Это исследование показывает, что VAMP играет важную роль в высвобождении нейромедиаторов и что столбнячный токсин и BoNT / B расщепляют один и тот же белок в одном и том же месте, несмотря на разные клинические симптомы, которые они вызывают.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 94

    Скьяво, Г., Papini, E., Genna, G. & Montecucco, C. Неповрежденная межцепочечная дисульфидная связь необходима для нейротоксичности столбнячного токсина. Заражение. Иммун. 58 , 4136–4141 (1990).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 95

    de Paiva, A. et al. Роль межцепочечного дисульфида или участвующих в нем тиолов в интернализации ботулинического нейротоксина А выявляется производным токсина, которое связывается с эктоакцепторами и ингибирует высвобождение медиатора внутриклеточно. J. Biol. Chem. 268 , 20838–20844 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 96

    Эсвараморти, С., Кумаран, Д., Келлер, Дж. И Сваминатан, С. Роль металлов в биологической активности нейротоксинов Clostridium botulinum . Биохимия 43 , 2209–2216 (2004).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 97

    Fu, F.Н., Бусат Д. и Сингх Б. Р. Спектроскопический анализ структурных изменений, вызванных низким pH и липидом, в нейротоксине ботулина типа А, имеющем отношение к образованию и перемещению мембранных каналов. Biophys. Chem. 99 , 17–29 (2002).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 98

    Пухар А., Джонсон Э. А., Россетто О. и Монтекукко С. Сравнение конформационных изменений различных клостридиальных нейротоксинов, вызванных pH. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 319 , 66–67 (2004).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 99

    Pirazzini, M. et al. Динамика и температурная зависимость мембранной транслокации столбнячных и ботулинических нейротоксинов C и D в нейронах. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 430 , 38–42 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 100

    Мизенбок, Г., Де Анжелис, Д. А. и Ротман, Дж. Э. Визуализация секреции и синаптической передачи с помощью pH-чувствительных зеленых флуоресцентных белков. Природа 394 , 192–195 (1998).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 101

    Sankaranarayanan, S. & Ryan, T. A. Измерения в реальном времени рециклинга везикул-SNARE в синапсах центральной нервной системы. Nature Cell Biol. 2 , 197–204 (2000).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 102

    Eisenberg, M., Gresalfi, T., Riccio, T. и McLaughlin, S. Адсорбция одновалентных катионов на двухслойных мембранах, содержащих отрицательные фосфолипиды. Биохимия 18 , 5213–5223 (1979).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 103

    Nordera, P., Serra, M. D.& Менестрина, Г. Адсорбция экзотоксина А Pseudomonas aeruginosa на фосфолипидных монослоях контролируется pH и поверхностным потенциалом. Biophys. J. 73 , 1468–1478 (1997).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104

    Дойч, Дж. У. и Келли, Р. Б. Липиды синаптических пузырьков: отношение к механизму слияния мембран. Биохимия 20 , 378–385 (1981).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 105

    Ledeen, R. W., Diebler, M. F., Wu, G., Lu, Z. H. & Varoqui, H. Ганглиозидный состав субклеточных фракций, включая пре- и постсинаптические мембраны, из электрического органа Torpedo. Neurochem. Res. 18 , 1151–1155 (1993).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 106

    Бычкова, В.Э., Пейн, Р. Х. и Птицын, О. Б. Состояние «расплавленной глобулы» участвует в перемещении белков через мембраны. FEBS Lett. 238 , 231–234 (1988).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 107

    Птицын, О. Б., Пейн, Р. Х., Семисотнов, Г. В., Зеровник, Э. и Разгуляев, О. И. Доказательства состояния расплавленной глобулы как общего промежуточного звена в сворачивании белка. FEBS Lett. 262 , 20–24 (1990).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 108

    van der Goot, FG, Gonzalez-Manas, JM, Lakey, JH & Pattus, F. Промежуточный продукт для внедрения в мембрану «расплавленной глобулы» порообразующего домена колицина A. Nature 354 , 408–410 (1991). Эта статья представляет первое доказательство того, что бактериальный токсин принимает состояние расплавленных глобулярных частиц во время транслокации мембраны.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 109

    Кукреджа Р. и Сингх Б. Новое биологически активное конформационное состояние ботулина, наиболее ядовитого яда. J. Biol. Chem. 280 , 39346–39352 (2005).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 110

    Мейер, Ю., Бьюкенен, Б. Б., Виньольс, Ф. и Райхельд, Дж.П. Тиоредоксины и глутаредоксины: объединяющие элементы в окислительно-восстановительной биологии. Annu. Преподобный Жене. 43 , 335–367 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 111

    Hanschmann, E. M., Godoy, J. R., Berndt, C., Hudemann, C. & Lillig, C. H. Тиоредоксины, глутаредоксины и пероксиредоксины — молекулярные механизмы и значение для здоровья: от кофакторов до антиоксидантов и передачи сигналов окислительно-восстановительного потенциала. Антиоксид.Редокс-сигнал. 19 , 1539–1605 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112

    Берндт, К., Лиллиг, К. Х. и Холмгрен, А. Тиоредоксины и глутаредоксины как способствующие сворачиванию белков. Biochim. Биофиз. Acta 1783 , 641–650 (2008).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 113

    Пираццини, М.и другие. Система тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин участвует в попадании нейротоксинов столбняка и ботулина в цитозоль нервных окончаний. FEBS Lett. 587 , 150–155 (2013). Это исследование предоставляет первое доказательство того, что система, восстанавливающая дисульфид тиоредоксинредуктазы и тиоредоксинового белка, снижает межцепочечную дисульфидную связь клостридиальных нейротоксинов в цитозоле нейронов.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 114

    Деккер, К., Уиллисон, К. Р. и Тейлор, В. Р. Об эволюционном происхождении шаперонинов. Белки 79 , 1172–1192 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 115

    Sudhof, T.C. & Rizo, J. Экзоцитоз синаптических везикул. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол. 3 , а005637 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116

    Пантано, С.И Монтекукко, С. Блокада аппарата высвобождения нейротрансмиттеров ботулиническими нейротоксинами. Ячейка. Мол. Life Sci. 71 , 793–811 (2014).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 117

    Binz, T. Клостридиальные легкие цепи нейротоксина: устройства для блокады нейротрансмиссии, опосредованной расщеплением SNARE. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 364 , 139–157 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 118

    Хаяси Т.и другие. Комплекс слияния мембран синаптических пузырьков: действие клостридиальных нейротоксинов на сборку. EMBO J. 13 , 5051–5061 (1994). Это исследование показывает, что VAMP, SNAP25 и синтаксин образуют комплекс плотной спиральной спирали, устойчивый к протеолизу нейротоксинами столбняка и ботулина и к SDS.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 119

    Саттон, Р. Б., Фассхауэр, Д., Jahn, R. & Brunger, A. T. Кристаллическая структура комплекса SNARE, участвующего в синаптическом экзоцитозе, с разрешением 2,4 Å. Природа 395 , 347–353 (1998). Эта фундаментальная статья описывает атомную спиральную структуру комплекса SNARE и ее важность для высвобождения нейромедиатора.

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 120

    Megighian, A. et al. Доказательства радиального сверхкомплекса SNARE, опосредующего высвобождение нейротрансмиттера в нервно-мышечном соединении Drosophila . J. Cell Sci. 126 , 3134–3140 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 121

    Kalb, S. R. et al. Открытие нового сайта ферментативного расщепления нейротоксина ботулина F5. FEBS Lett. 586 , 109–115 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 122

    Скьяво, Г., Шон, К.С., Россетто, О., Александр, Ф. С. и Монтекукко, С. Ботулинический нейротоксин серотипа F представляет собой эндопептидазу цинка, специфичную для ВАМП / синаптобревина. J. Biol. Chem. 268 , 11516–11519 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 123

    Whitemarsh, R.C. et al. Характеристика ботулинического нейротоксина a подтипов с 1 по 5 путем исследования активности на мышах, в культурах нейрональных клеток и in vitro . Заражение. Иммун. 81 , 3894–3902 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124

    Wang, D. et al. Сравнение каталитических свойств ботулинических нейротоксинов подтипов A1 и A5. Biochim. Биофиз. Acta 1834 , 2722–2728 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 125

    Шумейкер, К.Б. и Ойлер, Г. А. Стойкость ботулинического нейротоксина, инактивация нервной функции. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 364 , 179–196 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 126

    Whitemarsh, R. C., Tepp, W. H., Johnson, E. A. & Pellett, S. Стойкость ботулинического нейротоксина A подтипов 1–5 в первичных клетках спинного мозга крыс. PLoS ONE. 9 , e (2014).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 127

    Naumann, M. et al. Доказательный обзор и оценка нейротоксина ботулина для лечения секреторных расстройств. Toxicon 67 , 141–152 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 128

    Wang, J. et al. Дилейцин в протеазе ботулинического токсина А лежит в основе его долгоживущего нейропаралича: перенос долголетия на новое потенциальное терапевтическое средство. J. Biol. Chem. 286 , 6375–6385 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 129

    Guo, J., Pan, X., Zhao, Y. & Chen, S. Разработка нейротоксинов клостридий с повышенной каталитической активностью. Toxicon 74c, 158–166 (2013).

  • 130

    млн лет назад L. et al. Однократное применение A2 NTX, субъединицы A2 ботулинического токсина, предотвращает хроническую боль в течение длительного периода как на моделях нейропатической боли, вызванной диабетом, так и при повреждении спинного мозга. J. Pharmacol. Sci. 119 , 282–286 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 131

    Чен, С. и Барбьери, Дж. Т. Разработка нейротоксина ботулина для расширения терапевтического вмешательства. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 9180–9184 (2009).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 132

    Ван Д.и другие. Потребность в синтаксине для вызванного Ca 2+ экзоцитоза в нейронах и эндокринных клетках продемонстрирована с помощью сконструированного нейротоксина. Биохимия 50 , 2711–2713 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 133

    Franciosa, G., Ferreira, JL & Hatheway, CL Обнаружение генов нейротоксинов ботулизма типа A, B и E у Clostridium botulinum и других видов Clostridium с помощью ПЦР: свидетельство невыраженных генов токсина типа B. в токсигенных организмах типа А. J. Clin. Microbiol. 32 , 1911–1917 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 134

    Luquez, C., Raphael, B.H. и Maslanka, S.E. Кластеры генов нейротоксинов в штаммах Clostridium botulinum типа Ab. Заявл. Environ. Microbiol. 75 , 6094–6101 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 135

    Картер, А.Т., Стрингер, С. С., Уэбб, М. Д. и Пек, М. В. Локус кластера генов нейротоксина типа F6 группы II Clostridium botulinum развился в результате последовательного разрушения двух различных предков. Genome Biol. Evol. 5 , 1032–1037 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 136

    Dover, N. et al. Clostridium botulinum штамм Af84 содержит три кластера генов нейротоксинов: BoNT / A2, BoNT / F4 и BoNT / F5. PLoS ONE 8 , e61205 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 137

    Ян Р. и Фассхауэр Д. Молекулярные машины, управляющие экзоцитозом синаптических везикул. Природа 490 , 201–207 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 138

    Харлоу, М.L. et al. Выравнивание макромолекул синаптических везикул с макромолекулами в материале активной зоны, которые управляют стыковкой везикул. PLoS ONE 8 , e69410 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 139

    Чжай, Р. Г. и Беллен, Х. Дж. Архитектура активной зоны в пресинаптическом нервном окончании. Physiol. (Bethesda) 19 , 262–270 (2004).

    Google Scholar

  • 140

    Kasai, H., Takahashi, N. & Tokumaru, H. Четкие начальные конфигурации SNARE, лежащие в основе разнообразия экзоцитоза. Physiol. Ред. 92 , 1915–1964 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 141

    Черномордик Л.В., Козлов М.М. Механика слияния мембран. Nature Struct.Мол. Биол. 15 , 675–683 (2008).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 142

    Миддлбрук, Дж. Л. и Браун, Дж. Э. Иммунодиагностика и иммунотерапия нейротоксинов столбняка и ботулина. Curr. Вверх. Microbiol. Иммунол. 195 , 89–122 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 143

    Фэйрвезер, Н. Ф., Лайнесс, В.А. и Маскелл, Д. Дж. Иммунизация мышей против столбняка фрагментами столбнячного токсина, синтезированного в Escherichia coli . Заражение. Иммун. 55 , 2541–2545 (1987).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 144

    Бирн, М. П. и Смит, Л. А. Разработка вакцин для предотвращения ботулизма. Biochimie 82 , 955–966 (2000).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 145

    Смит, Л.А. Ботулизм и вакцины для его профилактики. Вакцина 27 , D33 – D39 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 146

    Karalewitz, A. P.-A. И Барбьери, Дж. Т. Вакцины против ботулизма. Curr. Opin. Microbiol. 15 , 317–324 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 147

    Арнон, С.С., Шехтер, Р., Масланка, С. Е., Джуэлл, Н. П. и Хэтуэй, С. Л. Человеческий ботулизм иммунный глобулин для лечения детского ботулизма. N. Engl. J. Med. 354 , 462–471 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 148

    Garcia-Rodriguez, C. et al. Молекулярная эволюция перекрестной реактивности антител к двум подтипам нейротоксина ботулина типа А. Nature Biotech. 25 , 107–116 (2007).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 149

    Lou, J. et al. Созревание аффинности человеческих антител к нейротоксину ботулина путем перетасовки легких цепей через спаривание дрожжей. Protein Eng. Des. Sel. 23 , 311–319 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 150

    Ченг, Л. В., Станкер, Л. Х., Хендерсон, Т.Д., Лу, Дж. И Маркс, Дж. Д. Защита антител от интоксикации ботулиническим нейротоксином у мышей. Заражение. Иммун. 77 , 4305–4313 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 151

    Conway, J. O., Sherwood, L. J., Collazo, M. T., Garza, J. A. & Hayhurst, A. Однодоменные антитела ламы, специфичные к 7 серотипам нейротоксина ботулина, в качестве иммунореагентов гептаплекса. PLoS ONE 5 , e8818 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 152

    Thanongsaksrikul, J. & Chaicumpa, W. Ботулинические нейротоксины и ботулизм: новый терапевтический подход. Токсины (Базель) 3 , 469–488 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 153

    Li, B. et al.Низкомолекулярные ингибиторы в качестве контрмер при интоксикации нейротоксином ботулина. Молекулы 16 , 202–220 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 154

    Lee, K. et al. Молекулярная основа нарушения адгезии Е-кадгерина комплексом нейротоксина А ботулина R. Science 344 , 1405–1410 (2014).

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *