Что такое иммуномодулирующие препараты: Иммуномодулирующие препараты купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке

Содержание

Иммуномодулирующие препараты — это… Что такое Иммуномодулирующие препараты?

Иммуномодулирующие препараты

Иммуностимуляторы — вещества, стимулирующие иммунитет.

Показания к применению

  1. Хронические вялотекущие рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.
  2. Злокачественные новообразования, опухолеподобные заболевания крови.
  3. Коллагенозы (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, узелковый периартериит, склеродермия).

Классификация

Вещества природного происхождения

Активируют фагоцитоз и усиливают функцию Т-лимфоцитов.

Пептидные иммуномодуляторы (препараты тимуса)

Повышают пролиферацию Т-лимфоцитов.

Синтетические иммуномодуляторы

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Иммунолог
  • Иммуномодулятор

Полезное


Смотреть что такое «Иммуномодулирующие препараты» в других словарях:

  • ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА — (иммунотропные ср ва), влияют на ф цию иммунной системы и используются для коррекции нарушений иммунитета. Различают иммунодепрессанты (иммунодепрессоры) и иммуностимуляторы (адъюванты). Деление условно, т. к. действие лек. ср ва зависит от… …   Химическая энциклопедия

  • Атопический дерматит — Атопический дерматит …   Википедия

  • Нейродермит — Атопический дерматит Атопический дерматит МКБ 10 L20. МКБ 9 …   Википедия

  • Угри — I Угри (acne) распространенное заболевание кожи воспалительного характера, обусловленное поражением сальных желез, их выводных протоков с вовлечением в процесс волосяных фолликулов. В зависимости от причин возникновения и особенностей клинической …   Медицинская энциклопедия

  • Тимоген — (межд. Глутамил Триптофан, лат. Glutamyl Triptophan)  пептидный иммуномодулятор, представляющий собой химически синтезированный дипептид Glu Trp (глутамил триптофан), идентичный природному соединению, выделенному хроматографическим… …   Википедия

  • Гомотоксикология — Это статья о неакадемическом направлении исследований. Пожалуйста, отредактируйте статью так, чтобы это было ясно как из её первых предложений, так и из последующего текста. Подробности в статье и на странице обсуждения …   Википедия

  • АТХ код J05 — Противовирусные препараты для системного применения, АТС J 05   группа лекарственных препаратов, предназначенных для лечения широкого класса вирусных инфекций. Раздел АТС (Анатомо терапевтическо химическая классификация). Код J … …   Википедия

  • Иммунокорри́гирующие сре́дства — (иммун[итет] (Иммунитет) + corrigere исправлять, улучшать; синоним: иммуномодулирующие средства, иммуномодуляторы, иммунотропные средства) лекарственные средства, модулирующие (стимулирующие или угнетающие) иммунные реакции организма. Среди И. с …   Медицинская энциклопедия

  • Псориаз — Псориатическое поражение спины и рук …   Википедия

  • Чага (трутовик) — ? Чага Научная классификация Царство: Грибы Отдел: Базидиомицеты Класс: Basidiomycetes Подкласс: Agaricomycetidae Порядок: Гименохетовые …   Википедия


Иммуномодуляторы и принципы их применения

Иммуномодуляторы представляют собой ЛС, устраняющие дисбаланс различных звеньев иммунной системы. В данной статье мы рассмотрим различные виды препаратов данной группы.

Кроме соматических и инфекционных заболеваний, широко распространенных среди людей, на организм человека оказывают неблагоприятное влияние социальные (нерациональное питание, жилищные условия) и экологические факторы, медицинские мероприятия (оперативные вмешательства и др.), при которых в первую очередь страдает иммунная система, возникают вторичные иммунодефициты. Несмотря на постоянное усовершенствование методов базовой терапии данной группы болезней, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне.

Исследования, проведенные во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с учетом степени нарушений в иммунной системе. Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базовой терапии с использованием иммуномодуляторов. Действие этих препаратов должно быть направлено на иммунокоррекцию, т.е. на снижение повышенных и повышение пониженных его показателей.

В зависимости от происхождения иммуномодуляторы делят на 6 основных групп: микробные, тимические, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты и химически чистые иммуномодуляторы.

Микробные иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разбить на 3 поколения. Первым препаратом, разрешенным к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

К микробным препаратам I поколения можно отнести также Пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. В настоящее время из-за пирогенности и других побочных эффектов они применяются редко.

К микробным препаратам II поколения, в свою очередь, принадлежат лизаты (Бронхомунал, ИPC-19, Имудон, Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др.). Эти препараты имеют двойное назначение — специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее).

Наконец, к микробным препаратам III поколения можно отнести Ликопид. Он состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенного к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглутамина.

В организме главной мишенью для микробных иммуномодуляторов являются фагоцитарные клетки. Под влиянием этих препаратов усиливаются функциональные свойства фагоцитов (повышаются фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий), возрастает продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. В результате может увеличиваться продукция антител, активироваться образование антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.

Тимические иммуномодуляторы

Родоначальником тимических препаратов I поколения в России стал Тактивин − комплекс пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен.
Клиническая эффективность тимических препаратов I поколения не вызывает сомнения, но у них есть недостаток — они представляют собой неразделенную смесь биоактивных пептидов, с трудом поддающихся стандартизации.

Прогресс в области ЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса или фрагментов этих гормонов, обладающих биоактивностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, был создан синтетический гексапептид Иммунофан.
Естественно, что в соответствии с названием главной мишенью для иммуномодуляторов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида Тимогена состоит в повышении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина.

К иммуномодуляторам, получаемым их костного мозга млекопитающих (свиней или телят), относится Миелопид. В его состав входят 6 специфичных для костного мозга медиаторов иммунного ответа, называемых миелопептидами (МП), которые обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет. Каждый МП обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, ингибирующие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена иммунитета.

Другие группы иммуномодуляторов

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые по-прежнему являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодуляторов. К первой группе относятся Лейкинферон и Суперлимф, ко второй – Бета-лейкин, Ронколейкин и Лейкомакс (молграмостим).

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно разделить на 2 подгруппы — низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относятся ЛС, дополнительно обладающих иммунотропной активностью. Их родоначальником стал левамизол (Декарис) – известное противоглистное средство, у которого в последующем были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Другим перспективным лекарством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов также относятся и 3 синтетических олигопептида: Гепон, Глутоксим и Аллоферон.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится Полиоксидоний. Этот препарат характеризуется широким спектром фармакологического действия на организм, включающим иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксирующий и мембранопротекторный эффекты.

Обширный диапазон положительных воздействий на организм характерен и для иммуномодулирующих препаратов из группы нуклеиновых кислот, которые подразделяются синтетические (Полудан) и естественные (Деринат, нуклеинат натрия). В частности, Деринат, активирующий противовирусный, противогрибковый и противомикробный местный иммунитет за счет иммуномодулирующего действия на клеточном и гуморальном уровнях и повышения фагоцитоза, реализует также радиопротекторный, репаративный, противовоспалительный, анальгезирующий и противоопухолевый и легкий антикоагулянтный эффекты. Это обусловливает применение данного иммуномодулятора при очень большом круге заболеваний (прежде всего, инфекционных) различной природы и локализации.

К ЛС, характеризующимся выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести также интерфероны и индукторы интерферонов. Интерфероны как составная часть общей цитокиновой сети организма являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы.

Клиническое применение

Наиболее обоснованным применение иммуномодуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Главной мишенью этих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодуляторы можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при таких процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. По мнению специалистов, во всех случаях, когда противомикробные средства используются при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, целесообразно назначать и иммуномодуляторы.

В соответствии с основными требованиями, предъявляемыми к иммунотропным препаратам, они должны отвечать следующим характеристикам:
• обладать иммуномодулирующими свойствами;
• иметь естественное происхождение, высокую эффективность;
• быть безопасными, не иметь противопоказаний, не вызывать привыкания, побочных реакций и канцерогенных эффектов;
• не вызывать иммунопатологических реакций;
• не провоцировать чрезмерную сенсибилизацию и не потенцировать ее у других ЛС;
• легко метаболизироваться и выводиться из организма;
• не вступать во взаимодействие с другими препаратами, обладать высокой совместимостью с ними;
• иметь непарентеральные пути введения.

В настоящее время выработаны и утверждены основные принципы иммунотерапии:
1. обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии;
2. определение уровня и степени поражение иммунной системы;
3. контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии;
4. применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса
5. назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс и др. воздействия).

Определение степени поражения иммунной системы является одним из важнейших этапов в подборе препарата для иммуномодулирующей терапии. Точка приложения действия препарата должна соответствовать степени нарушения деятельности определенного звена иммунной системы с целью обеспечения максимальной эффективности проводимой терапии.

Противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Индуктор синтеза интерферонов

Противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Индуктор синтеза интерферонов

Клинико-фармакологическая группа

Препараты группы

Аллокин-альфа

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 1 мг: амп. 3 или 6 шт.

рег. №: Р N002829/01 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 20.12.18
Аллокин-альфа

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 1 мг: амп. 3 или 6 шт.

рег. №: Р N002829/01 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 20.12.18
Амизон®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 10, 20 или 30 шт.

рег. №: ЛП-000230 от 16.02.11 Дата перерегистрации: 20.02.16
Амиксин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 6, 10, 12 или 20 шт.

рег. №: ЛСР-000175/08 от 24.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.17

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12 или 20 шт.

рег. №: ЛСР-000175/08 от 24.01.08 Дата перерегистрации: 27.07.17
Арбидол®

Таб., покр. оболочкой, 50 мг: 10 или 30 шт.

рег. №: Р N000143/02 от 31.05.07
Арпефлю

Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 10, 20, 30 или 40 шт

рег. №: ЛСР-005752/09 от 16.07.09 Дата перерегистрации: 16.09.16

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 20, 30 или 40 шт.

рег. №: ЛСР-005752/09 от 16.07.09 Дата перерегистрации: 16.09.16
Йодантипирин

Таб. 100 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: ЛС-002505 от 16.09.11
Нобазит®

Капс. 125 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003366 от 10.12.15 Дата перерегистрации: 28.09.16

Капс. 250 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003366 от 10.12.15 Дата перерегистрации: 28.09.16
Нобазит®

Капс. 500 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-006436 от 01.09.20
Нобазит®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003508 от 16.03.16 Дата перерегистрации: 28.09.16

Таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-003508 от 16.03.16 Дата перерегистрации: 28.09.16
Нобазит®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-006416 от 20.08.20
Орвис® Иммуно

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 30, 40 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004641 от 18.01.18
Тилаксин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: Р N000816/02 от 30.03.12
Тилорам

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 54, 60, 72, 80, 90, 96, 100, 120, 150, 180, 200, 240 или 300 шт.

рег. №: ЛП-002827 от 20.01.15 Дата перерегистрации: 21.01.20
Произведено: ОЗОН (Россия)
Тилорон

Капс. 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: ЛСР-000018/10 от 17.06.11
Тилорон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-006684 от 11.01.21
Тилорон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 50, 60 или 72 шт.

рег. №: ЛП-006849 от 15.03.21
Тилорон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 7, 10, 12, 14, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 100, 125, 140, 200, 250 или 500 шт.

рег. №: ЛП-003548 от 01.04.16 Дата перерегистрации: 25.11.19
Тилорон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 6, 7, 10, 12, 14, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 100, 125, 140, 200, 250 или 500 шт.

рег. №: ЛП-003548 от 01.04.16 Дата перерегистрации: 25.11.19
Тилорон-Алиум

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6, 10, 12 или 20 шт.

рег. №: ЛП-005162 от 06.11.18 Дата перерегистрации: 27.08.19
Тилорон-ВЕРТЕКС

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-005578 от 10.06.19
Флогардин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг: 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-005721 от 13.08.19
Флогардин®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 3 или 10 шт.

рег. №: ЛП-006302 от 29.06.20
Центроферон®

Таб. кишечнорастворимые, покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: ЛП-006811 от 01.03.21
Циклоферон®

Линимент 5%: туба 5 мл

рег. №: Р N001049/01 от 14.03.08 Дата перерегистрации: 26.10.18
Циклоферон®

Р-р д/в/в и в/м введения 125 мг/1 мл: амп. 2 мг 5 шт.

рег. №: Р N001049/03 от 28.08.07 Дата перерегистрации: 09.11.18
Циклоферон®

Таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 150 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: Р N001049/02 от 12.12.07 Дата перерегистрации: 08.10.18

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Иммуномодулирующее средство — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

Аксоглатиран® ФС

Р-р д/п/к введения 20 мг: шприцы 28 или 30 шт.

рег. №: ЛП-003572 от 18.04.16 Дата перерегистрации: 30.09.16
Алдара

Крем д/наружн. прим. 5%: пак. 250 мг 12 шт.

рег. №: ЛП-001612 от 28.03.12 Дата перерегистрации: 19.05.17
Вартоцид®

Крем д/наружн. прим. 5%: тубы 5 г или 10 г

рег. №: ЛП-003265 от 26.10.15 Дата перерегистрации: 09.11.18
Генферон

Супп. вагинальные и ректальные 1000000 МЕ+10 мг+55 мг: 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000124)-(РГ-R U) от 28.01.21 Предыдущий рег. №: Р N001812/01
Генферон

Супп. вагинальные и ректальные 250000 МЕ+10 мг+55 мг: 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000124)-(РГ-R U) от 28.01.21 Предыдущий рег. №: Р N001812/01
Генферон

Супп. вагинальные и ректальные 500000 МЕ+10 мг+55 мг: 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000124)-(РГ-R U) от 28.01.21 Предыдущий рег. №: Р N001812/01
Генферон® Лайт

Капли назальные 10 000 МЕ+0.8 мг/1 мл: фл. 10 мл с насадкой-капельницей

рег. №: ЛП-002309 от 25.11.13 Дата перерегистрации: 06.05.14
Генферон® Лайт

Супп. вагинальные и ректальные 125 000 МЕ+5 мг: 5 или 10 шт.

рег. №: ЛСР-005614/09 от 13.07.09 Дата перерегистрации: 13.12.11
Генферон® Лайт

Супп. вагинальные и ректальные 250 000 МЕ+5 мг: 5 или 10 шт.

рег. №: ЛСР-005614/09 от 13.07.09 Дата перерегистрации: 13.12.11
Гепон

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/местн. и наружн. прим. 1 мг: амп. или фл. 1, 2 или 3 шт.

рег. №: Р N000015/01 от 01.09.11 Дата перерегистрации: 15.02.19
Гепон

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/местн. и наружн. прим. 2 мг: амп. или фл. 1, 2 или 3 шт.

рег. №: Р N000015/01 от 01.09.11 Дата перерегистрации: 15.02.19
Гепон

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/приема внутрь 10 мг: амп. или фл. 1, 2 или 3 шт.

рег. №: Р N000015/01 от 01.09.11 Дата перерегистрации: 15.02.19
Гепон

Р-р д/местн. и наружн. прим. 0.02%: фл. 5 мл или 10 мл

рег. №: ЛСР-001794/07 от 30.07.07 Дата перерегистрации: 15.02.19
Гепон

Р-р д/приема внутрь 0.1%: фл. 1 мл или 2 мл

рег. №: ЛСР-001794/07 от 30.07.07 Дата перерегистрации: 15.02.19
Глатират

Р-р д/п/к введения 20 мг/мл: 1 мл шприцы 28 шт.

рег. №: ЛП-003567 от 14.04.16
Дезоксинат

Р-р д/наружн. и местн. прим. 0.25%: фл. 50 мл

рег. №: ЛП-000520 от 01.03.11

Р-р д/в/м и п/к введения 5 мг/мл: 5 мл амп. 10 шт.

рег. №: ЛП-002541 от 22.07.14
Деринат®

Р-р д/в/м введения 30 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.; фл. 10 шт.

рег. №: Р N002916/01 от 27.02.08

Р-р д/в/м введения 75 мг/5 мл: амп. 5 или 10 шт.; фл. 5 шт.

рег. №: Р N002916/01 от 27.02.08
Деринат®

Р-р д/наружн. и местн. прим. 0.25%: фл.-капельн. 10 мл 1 шт.; фл. 10 мл или 20 мл 1 шт.

рег. №: Р N002916/02 от 18.08.08
Имновид®

Капс. 1 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-002985 от 07.05.15 Дата перерегистрации: 08.05.20

Капс. 3 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-002985 от 07.05.15 Дата перерегистрации: 08.05.20

Капс. 4 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-002985 от 07.05.15 Дата перерегистрации: 08.05.20
Имунофан

Р-р д/в/м и п/к введения 50 мкг/1 мл: амп. 5 шт.

рег. №: Р N000106/02 от 18.08.10
Имунофан

Спрей назальный дозир. 50 мкг/1 доза: фл. 40 доз с дозирующим устройством

рег. №: ЛС-002646 от 01.12.11
Имунофан

Суппозитории ректальные 90 мкг: 5 шт.

рег. №: Р N000106/04 от 18.08.10 Дата перерегистрации: 01.12.20
Ингарон

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/интраназальн. введения 100 тыс.МЕ: фл. 1 или 5 шт. в компл. с растворителем и крышкой-капельницей

рег. №: ЛС-001330 от 27.08.10 Дата перерегистрации: 20.04.20
Кераворт

Крем д/наружн. прим. 5%: пак. 0.25 г 12 или 24 шт.

рег. №: ЛП-002245 от 23.09.13 Дата перерегистрации: 03.12.19
Копаксон® 40

Р-р д/п/к введения 40 мг/1 мл: шприцы 12 шт.

рег. №: ЛП-003194 от 14.09.15 Дата перерегистрации: 19.02.16
контакты:
ТЕВА (Израиль)
Копаксон®-Тева

Р-р д/п/к введения 20 мг/1 мл: шприцы 28 шт.

рег. №: ЛС-000384 от 24.03.10
контакты:
ТЕВА (Израиль)
Леналидомид

Капс. 5 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-№(000225)-(РГ-R U) от 13.05.21 Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Капс. 10 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-№(000225)-(РГ-R U) от 13.05.21 Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Капс. 15 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-№(000225)-(РГ-R U) от 13.05.21 Предыдущий рег. №: ЛП-004259

Капс. 25 мг: 7 или 21 шт.

рег. №: ЛП-№(000225)-(РГ-R U) от 13.05.21 Предыдущий рег. №: ЛП-004259
Ликопид®

Таб. 1 мг: 10 или 30 шт.

рег. №: ЛС-001438 от 23.09.11 Дата перерегистрации: 17.08.20
Ликопид®

Таб. 10 мг: 10 шт.

рег. №: ЛС-001438 от 23.09.11 Дата перерегистрации: 17.08.20
Плегриди

Р-р д/п/к введения 125 мг/0.5 мл: шприцы 1 шт. или шприц-ручки 2 шт.

рег. №: ЛП-003859 от 27.09.16 Дата перерегистрации: 16.04.20
Плегриди

Р-р д/п/к введения 63 мг/0.5 мл: шприцы 1 шт. или шприц-ручки 2 шт.

рег. №: ЛП-003859 от 27.09.16 Дата перерегистрации: 16.04.20
Плегриди

Р-р д/п/к введения 94 мкг/0.5 мл: шприцы 1 шт. или шприц-ручки 2 шт.

рег. №: ЛП-003859 от 27.09.16 Дата перерегистрации: 16.04.20
Полимурамил®

Р-р д/в/м ввведения 200 мкг/0.5 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-002069 от 16.05.13 Дата перерегистрации: 19.09.18
Полиоксидоний®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. и местн. прим. 3 мг: фл. 5 шт.

рег. №: Р N002935/02 от 10.10.08 Дата перерегистрации: 12.12.18

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. и местн. прим. 6 мг: фл. 5 шт.

рег. №: Р N002935/02 от 10.10.08 Дата перерегистрации: 12.12.18
Полиоксидоний®

Р-р д/инъекц. и наружн. прим. 3 мг/мл: 1 мл или 2 мл шприцы 1 или 5 шт.

рег. №: ЛП-005312 от 30.01.19

Р-р д/инъекц. и наружн. прим. 6 мг/мл: 1 мл шприцы 1 или 5 шт.

рег. №: ЛП-005312 от 30.01.19
Полиоксидоний®

Суппозитории вагинальные и ректальные 6 мг: 10 шт.

рег. №: Р N002935/03 от 13.10.08 Дата перерегистрации: 15.02.18

Суппозитории вагинальные и ректальные 12 мг: 10 шт.

рег. №: Р N002935/03 от 13.10.08 Дата перерегистрации: 15.02.18
Полиоксидоний®

Таб. 12 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: Р N002935/04 от 15.09.09 Дата перерегистрации: 28.04.18
Помалидомид-ТЛ

Капс. 1 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-005891 от 01.11.19
Помалидомид-ТЛ

Капс. 3 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-005891 от 01.11.19
Помалидомид-ТЛ

Капс. 4 мг: 21 шт.

рег. №: ЛП-005891 от 01.11.19
Профеталь®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 75 мкг (1 доза): фл. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛС-000941 от 10.06.10

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 75 мкг (1 доза): амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛС-000941 от 10.06.10
Стемокин®

Капли назальные 100 мкг/1 мл: фл. 5 мл

рег. №: ЛСР-003016/09 от 16.04.09 Дата перерегистрации: 04.07.16
Стемокин®

Р-р д/в/м введения 100 мкг/1 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛСР-003014/09 от 16.04.09 Дата перерегистрации: 07.11.16
Стемокин®

Спрей назальный дозир. 25 мкг/1 доза: фл. 3 мл (24 дозы), 5 мл (40 доз) или 10 мл (80 доз) с насосом-дозатором

рег. №: ЛСР-003015/09 от 16.04.09 Дата перерегистрации: 27.10.16
Тимексон®

Р-р д/п/к введения 20 мг/1 мл: шприцы 1 мл 28 шт. в компл. с салфетками спиртовыми

рег. №: ЛП-003875 от 03.10.16 Дата перерегистрации: 20.07.17
Тимексон®

Р-р д/п/к введения 40 мг/1 мл: шприцы 1 мл 6 или 12 шт. в компл. с салфетками спиртовыми

рег. №: ЛП-005103 от 10.10.18
Уро-Ваксом®

Капс. 6 мг: 30 шт.

рег. №: П N011541/01 от 06.10.11 Дата перерегистрации: 24.01.14
Вобэ-Мугос Е

Таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 40 мг+40 мг+100 мг: 20, 40 или 100 шт.

рег. №: П N015522/01 от 09.02.09 Дата перерегистрации: 19.01.18
Нервентра

Капс. 0.6 мг: 7, 28 или 112 шт.

рег. №: ЛП-002125 от 13.01.14
Эрбисол®

Р-р д/инъекций 1 или 2 мл: амп. 10 шт

рег. №: ЛС-000437 от 08.07.05
Официальный дистрибьютор в РФ: ФК ПУЛЬС (Россия)

Проведение иммуномодулирующей терапии в многопрофильной клинике Синай

Показания к проведению иммуномодулирующей терапии

· Аллергические заболевания (поллиноз, бронхиальная астма)

· Эндометриоз

· Онкологические заболевания

· Хронические заболевания инфекционного и воспалительного характера

· Иммунодефицтные состояния

· Аутоиммунные заболвания

· Трансплантация органов

Виды иммуномодулирующих препаратов

Иммуномодулирующая терапия основана в первую очередь на приеме подобранных специалистом препаратов. «Назначать» их себе самостоятельно нельзя: тонкая иммунная система человека чутко реагирует на внешнее вмешательство, и неправильный подбор медикаментов негативно скажется на ее работе. Наши опытные врачи проведут все необходимые диагностические мероприятия и составят схему лечения. Могут использоваться как синтетически синтезированные лекарства, так и натуральные препараты растительного и животного происхождения.

1. Иммуномодулирующие препараты — восстанавливают баланс и функции иммунной системы человека

2. Иммунокорректоры — обладают избирательным, точечным действием и нормализуют работу отдельных сегментов системы

3. Иммуностимулирующие препараты — препараты, активизирующие работу иммунной системы и мобилизующие защитные силы организма

4. Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) — группа препаратов, угнетающих активность иммунной системы



Иммуномодулирующая терапия в клинике «Синай»

Многопрофильный медицинский центр «Синай» — это уникальная клиника, расположенная на западе столицы. На протяжении многих лет мы успешно сочетаем достижения современной науки и проверенные временем методики восточной медицины. Передовое диагностическое оборудование и собственная лаборатория позволяют врачам нашей клиники максимально оперативно и точно ставить диагноз. Наряду с медикаментами мы применяем гомеопатические, фитотерапевтические препараты, а также традиционные методики китайской медицины,  акупунктуру и гирудотерапию.

Клиника «Синай» — эффективная и недорогая иммуномодулирующая терапия в Москве. 

IMiDs® Compounds in Clinical Trials

Соединения класса IMiDs® являются низкомолекулярными пероральными препаратами, которые обладают способностью модулировать иммунную систему и оказывать влияние на другие биологические мишени посредством многочисленных механизмов действия, не все из которых в настоящий момент полностью изучены. В настоящее время одобрены (или находятся в процессе разработки) три соединения класса IMiDs. Леналидомид и помалидомид получили разрешения регуляторного органа на применение в терапии множественной миеломы и в настоящее время проходят ряд клинических исследований для дальнейшего расширения показаний.

Наши соединения класса IMiDs полностью защищены правом на интеллектуальную собственность, подтвержденным выданными патентами и заявками на патент, которые рассматриваются в США, странах ЕС и других регионах мира (включая патенты на состав и на использование).

Леналидомид – наш основной иммуномодулирующий препарат – одобрен для применения более чем в 70 странах мира (включая страны Европы, Северной и Южной Америки, Ближнего Востока и Азии) в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых больных с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.

В ряде стран Европы и Северной Америки леналидомид показан также для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В России леналидомид показан для лечения взрослых пациентов как с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация костного мозга, так и в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.

Наши иммуномодулирующие препараты имеют несколько механизмов действия, которые нацелены на источник болезни, а не на ее симптомы

В настоящее время компания Celgene проводит более 300 клинических исследований иммуномодулирующих препаратов в терапии онкологических и других тяжелых заболеваний.

Информация о препаратах компании Celgene, находящихся на стадии разработки, предназначена исключительно для ознакомления. Данная информация представлена в неполном объеме и может быть изменена на усмотрение корпорации Celgene.

Синтетические иммуномодуляторы

Следующая большая группа – синтетические препараты.

Полиоксидоний – иммуномодулятор отечественного производства. Основной механизм иммуномодулирующего действия – прямое воздействие на моноцитарно-макрофагальные клетки, нейтрофилы и естественные киллеры (NK-клетки), вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Механизм активации реализуется на уровне плазматической мембраны и связан с повышением ее проницаемости для ионов кальция. Повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, что является основой детоксикационной активности препарата. Усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов. Выброс большого количества цитокинов макрофагами активирует всю иммунную систему. Стимулирует антителообразование [39]. Полиоксидоний обладает способностью связывать на своей поверхности различные токсические вещества, в том числе бактерии, усиливая их выведение из организма [40]. Полиоксидоний удаляет из организма кислотные радикалы, снижая тем самым их повреждающее действие [41,49].

Используется при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях любой этиологии, аллергических заболеваниях [42]. Если Полиоксидоний вводить через день по 6-12 мг 10 раз, то мембраностабилизирующая и детоксикационная активность позволяет снизить гепато- и нефротоксичность во время химиотерапии. Препарат способствует быстрому восстановлению онкологических больных после операций и существенному улучшению их самочувствия [134].

Для профилактики иммунодепрессивного влияния опухоли, коррекции нарушений препарат можно принимать 1-2 раза в неделю 2-3 месяца по 6 мг или в форме суппозиториев 6-12 мг 2 раза в неделю от 2-3 месяцев до года.

Иммуномодулятор с системным цитопротективным действием Глутоксим относится к классу тиопоэтинов.

Оказывает модулирующее действие на внутриклеточный обмен тиола, играющего важную роль в регуляции метаболических процессов. Новый уровень окислительно-восстановительных процессов и динамики фосфорилирования белков систем, передающих сигналы, и факторов транскрипции иммунокомпетентных клеток определяет иммуномодулирующий и цитопротективный эффект препарата. В нормальных клетках Глутоксим стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки, в трансформиро-ванных индуцирует апоптоз. Обладает высокой тропностью к клеткам центральных органов иммунологической защиты и лимфоидной ткани. Усиливает костно-мозговое кроветворение, активизирует фагоцитоз, восстанавливает функциональную активность макрофагов, инициирует систему цитокинов, эритропоэтина.

Предназначен для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов, как гепатопротектор – при вирусных гепатитах, потенцирует эффект антибактериальной терапии, улучшает переносимость химиотерапии [43]. Профилактическая доза 10 мг ежедневно 10 дней.

Галавит – следующий представитель синтетических иммуномодуляторов, производное аминофталгидрозида.

Нормализует функциональное состояние макрофагов, ингибирует их на 6-8 часов при гиперактивности, уменьшает этим избыточный синтез ФНО и ИЛ-1, снижая степень выраженности воспалительной реакции [142]. Стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранулоцитов при ее дефиците, регулирует пролиферативную активность Т-лимфоцитов, стимулирует активность NK-клеток при ее недостаточности, усиливает фагоцитоз и повышает неспецифическую резистентность организма к инфекциям [140,142]. Ингибирует образование перекисных соединений, определяющих развитие диарейного и токсического синдрома, поэтому эффективен при острых кишечных инфекциях, сопровождающихся диареей и интоксикацией, воспалительных заболеваниях ЖКТ [147].

Применяется при инфекционных заболеваниях, гнойно-септических процессах, иммунодефицитах различной этиологии [146]. Препарат ускоряет репарацию раневых поверхностей, язв и эрозий кожи и слизистых [140]. У больных диссеминированным раком молочной железы не только улучшил иммунный статус, но и позитивно влиял на качество жизни [141]. В онкологии для иммунокоррекции Галавит назначают по 100 мг через день 5 раз, далее один раз в 3 дня до 20 введений или ректально в суппозиториях.

Тимоген – низкомолекулярный синтетический пептид, оказывающий регулирующее влияние на реакции клеточного и гуморального иммунитета, а также на неспецифическую резистентность. Синтез тимогена явился последовательным событием, вытекающим из изучения биологических экстрактов тимуса, когда выяснилось, что за биологическое действие отвечает не вся молекула экстрагированного вещества, а только часть ее. Активность большой молекулы, состоящей из нескольких десятков или сотен аминокислотных остатков, попытались воспроизвести короткими пептидными последовательностями из 2-4 аминокислот, которые обозначили как тимомиметики. Первым тимометиком стал тимоген, внедренный в медицинскую практику в 1987 г. Тимоген не является фрагментом гормона тимуса, дипептид глутамил-триптофана (Glu-Trp), на основе которого он изготовлен, входит также в состав молекул цитокинов, сывороточных иммуноглобулинов.

Иммуномодулирующие свойства тимогена реализуются путем передачи содержащегося в Glu-Trp сигнала через систему вторичных посредников. В результате этого изменяются структура и функциональные свойства ядерного хроматина, что активизирует процессы транскрипции, повышается подвижность клеток крови. Тимоген усиливает дифференцировку лимфоидных клеток за счет экспессии на Т-лимфоцитах дифференцировочных антигенов. Проявляет сродство к мембранным рецепторам тимоцитов и вызывает экспрессию на их мембранах CD- и DR-молекул. Препарат нормализует соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров при иммунодефицитных состояниях, а также оказывает воздействие на колониестимулирующую активность костного мозга. Мирошниченко И.В. с соавторами в 1997 г выяснили, что доза тимогена, необходимая для усиления процесса дифференцировки лимфоидных клеток, в 10-100 раз меньше, чем природных препаратов вилочковой железы. В организме препарат распадается на триптофан и глутаминовую кислоту.

Используется при комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных снижением показателей клеточного иммунитета, для профилактики инфекций, в процессе проведения лучевой и химиотерапии. Вводится внутримышечно по 50-100 мкг один раз в день, курсовая доза 300-1000 мкг, можно применять интраназально по 2-5 капель в каждую ноздрю 2-3 раза в день.

Тамерит – синтетическое производное фталгидразина – обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием. Противовоспалительное действие обусловлено способностью препарата ингибировать избыточную продукцию макрофагами ФНО, ИЛ-1, нитросоединений активных форм кислорода на 10-12 часов.

Иммуномодулирующие свойства проявляются в восстановлении нормальной антиген-презентирующей и секреторной функции клеток моноцитарно-макрофагальной системы, стимуляции микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов и цитотоксической активности естественных киллеров.

Антиоксидантное действие реализуется за счет уменьшения потребления кислорода гиперактивированными макрофагами с последующим снижением генерации свободных радикалов.

Тамерит стимулирует репарацию тканей, активирует рост грануляций, ускоряет заживление инфицированных ран [44]. Применяется при воспалительных заболеваниях, септических состояниях, послеоперационных осложнениях. При вторичной иммунной недостаточности, вызванной химиотерапией, Тамерит вводят по 100 мг один раз в день два дня подряд, далее 100 мг один раз в три дня курсом до 15-20 инъекций.

Имунофан – гексапептид, в организме разрушается до естественных аминокислот: аргинина, тирозина, валила, лизила. Обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным и антиоксидантным действиями.

Действие препарата проходит несколько фаз и продолжается 4 месяца. В течение быстрой фазы, начинающейся через 2-3 часа после введения и длящейся 2-3 суток, вследствие стимуляции продукции церуллоплазмина и лактоферрина усиливается антиоксидантная защита, нормализуется перекисное окисление липидов, ингибируется распад фосфолипидов клеточных мембран. В течение средней фазы, 2-3 – 7-10 суток, происходит усиление фагоцитоза. Во время этой фазы происходит гибель внутриклеточных бактерий и вирусов, и воспаление несколько усиливается за счет персистенции вирусных и бактериальных антигенов. В медленную фазу, от 7-10 дней до 4 месяцев, проявляется иммуномодулирующее действие – нарушение восстановление показателей клеточного и гуморального иммунитета путем восстановления иммунорегуляторного индекса, активирования пролиферации и дифференцировки Т-клеток за счет усиления продукции ИЛ-2, увеличения продукции специфических антител [45].

Имунофан применяют для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний различной этиологии. При токсическом и инфекционном поражении печени препарат предотвращает цитолиз, снижает активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. В онкологии Имунофан используется: перед операцией 1 мл 0,005% раствора 2-3 инъекции подкожно или внутримышечно; перед химио- или лучевой терапией 3-5 введений через день; в стадии генерализации опухоли 5-7 раз через день каждые три недели трижды [46].

5-тикратное использование Имунофана по 2 мл через день на фоне химиотерапии у 375 больных не только улучшило переносимость последней – на 17% реже возникала лейкопения и в 1,5-2 раза проявления гепатотоксичности; но и у 80% по сравнению с 63% в контроле отмечено быстрое восстановление лейкоцитов, достоверно увеличился процент эффективности химиотерапии на 7 [76].

Неовир – оригинальный отечественный препарат, при введении вызывает быстрое образование в организме интерферонов, идентифицированных как ранний альфа- и бета-интерфероны. Этот препарат индуцирует реакции, направленные на уничтожение вируса, а также готовит иммунокомпетентные клетки к повышенному выбросу интерферона в ответ на последующее воздействие болезнетворного агента. По динамике сывороточного титра интерферона доза Неовира 250 мг эквивалентна 6-9 млн. МЕ реаферона.

Иммуностимулирующее действие обусловлено активацией стволовых клеток костного мозга, Т-лимфоцитов и макрофагов системы полиморфно-ядерных лейкоцитов, нормализацией баланса между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров.

Эффективен при некоторых РНК- и ДНК-геномных вирусах (вирусы группы Herpes, гриппа), инфицировании хламидиями, кандидозе слизистых. При ВИЧ и герпесе снижает продукцию ФНО, повышает способность лейкоцитов к синтезу альфа-интерферона, стимулирует образование активных форм кислорода.

Отмечена способность препарата купировать вторичную резистентность к тамоксифену при гормонозависимом раке молочной железы, что обусловлено увеличением экспрессии рецепторов прогестина и эстрогена и элиминацией рецептор-негативного пула.

При опухолевых заболеваниях считается, что Неовир усиливает активность естественных киллеров и нормализует продукцию ФНО, что должно сказываться на качестве жизни, предотвращая кахексию. Но это показание применения не нашло из-за проявлений токсичности (гриппоподобный синдром, болезненность в месте инъекции) и высокой стоимости препарата. Для терапии кахексии также малоприемлема инъекционная форма введения лекарственного средства.

Попытки терапии чувствительных к интерферонам злокачественных опухолей также дали неубедительные результаты. Дело в том, что при использовании индукторов интерферона рано или поздно клетка вступает в фазу гипореактивности, когда повторное введение препарата не вызывает ответной продукции интерферона, либо она настолько низка, что не вызывает какого-либо значимого ответа. Неовир может включаться в качестве дополнительного средства в комплексную терапию распространенных почечно-клеточного рака или меланомы. Вводится внутримышечно по 250 мг раз в день №5, терапия не из дешевых.

Низкомолекулярный индуктор альфа- вета- и гамма-интерферона Амиксин стимулирует его образование клетками эпителия кишечника, гепатоцитами, Т-лимфоцитами и гранулоцитами; стимулирует стволовые клетки костного мозга, увеличивает продукцию Ig M, Ig A и Ig G, восстанавливает соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров.

Амиксин использовался в комплексном лечении больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия. Исходное снижение продукции всех интерферонов отмечено у 80%, угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов со снижением соотношения Т-хелперы и Т-супрессоры. После амиксина только у 20% осталась сниженной продукция интерферонов, Т-лимфоциты нормализовались у всех больных [74]. При приеме препарата до начала гормональной терапии отмечался более быстрый и полный клинико-морфологический эффект.

В результате индукции эндогенного интерферона оказывает антипролиферативное действие на опухолевые клетки.

Активен против гепато-, герпес- и миксовирусов [115]. Широко используется для профилактики гриппа и ОРВИ. В первые два дня внутрь принимается 1-2 таблетки после еды, следующие приемы – через 48 часов по 1 таблетке. Продолжительность курса от 1 до 4 недель зависит от нозологической формы.

Синтетический пептид Гепон также является индуктором альфа- и бета-интерферона, активирует макрофаги, ограничивает выработку ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ответственных за воспаление, и ФНО. Препарат привлекает моноциты в зону воспаления, усиливает синтез антител против антигенов инфекционной природы. У больных с ослабленным иммунитетом Гепон частично или полностью восстанавливает количество иммунокомпетентных клеток в истощенных популяциях лейкоцитов и лимфоцитов, повышает функции отдельных звеньев иммунитета [139].

Эффективен при ВИЧ и герпесе, так как подавляет репликацию вируса непосредственно в инфицированных клетках и одновременно активирует иммунные реакции [47]. При курсовом применении предупреждает рецидивы оппортунистических инфекций в течение 3-6 месяцев. Местное орошение Гепоном подавляет рост Candida, так как препарат хорошо всасывается и активирует местный иммунитет [139]. Выпускается в виде порошка для растворения и приема внутрь или орошения слизистых.

Левамизол (декарис) кроме основного антигельминтного действия оказывает комплексное влияние на иммунную систему: увеличивает выработку антител на различные антигены; усиливает Т-клеточный ответ, активируя Т-лимфоциты и стимулируя их пролиферацию; повышает способность к адгезии, хемотаксису и фагоцитозу моноцитов, макрофагов и нейтрофилов. Препарат ослабляет сильную иммунную реакцию, усиливает слабую и не изменяет нормальную. Признаки клинического улучшения следует ожидать через 8-12 недель, а окончательное суждение об эффективности препарата можно вынести к 3 месяцу.

В отличие от других иммуномодуляторов, обладает широким спектром токсических реакций у 25-30% больных: диспепсия, энцефалитоподобный синдром, агранулоцитоз. Усиливает действие алкоголя (антабусподобный синдром) и непрямых антикоагулянтов. Запрещен при ревматоидном артрите с позитивным HLA-B 27.

Для стимуляции иммунитета Левамизол назначают по 150 мг 1 раз в сутки три дня подряд или по 150 мг 1 раз в неделю с обязательным контролем лейкоцитов. При раке ободочной кишки на 7 день после резекции по 50 мг 3 раза в день в течение трех дней каждые 2 недели на протяжении года.

Мещерякова Н.Г.

Иммуномодуляторы и их побочные эффекты

Иммуномодуляторы — это группа лекарств, которые в основном нацелены на пути лечения множественной миеломы и некоторых других видов рака. У них есть много способов работать, в том числе напрямую воздействовать на иммунную систему, отключая одни белки и активизируя другие.

Талидомид, леналидомид и помалидомид

Талидомид (Thalomid), леналидомид (Revlimid) и помалидомид (Pomalyst) известны как иммуномодулирующие препараты (или IMiD).

Эти препараты могут вызывать такие побочные эффекты, как сонливость, утомляемость, запор, низкое количество клеток крови и невропатия (болезненное повреждение нервов). Также существует повышенный риск серьезных тромбов (которые начинаются в ноге и могут попасть в легкие). Это, как правило, более вероятно при приеме талидомида, чем при приеме других препаратов.

Эти препараты также могут вызывать серьезные врожденные дефекты, если их принимать во время беременности.

Бациллы Кальметта-Герена

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) — это микроб, который не вызывает серьезных заболеваний у человека, но поражает ткани человека и помогает активировать иммунную систему.Это делает БЦЖ полезной формой иммунотерапии рака. БЦЖ была одним из первых иммунотерапевтических средств, используемых против рака, и применяется до сих пор.

БЦЖ используется для лечения рака мочевого пузыря на ранней стадии. Это жидкость, вводимая в мочевой пузырь через катетер. БЦЖ привлекает клетки иммунной системы организма в мочевой пузырь, где они могут атаковать раковые клетки мочевого пузыря. Лечение БЦЖ может вызвать симптомы, похожие на грипп, например жар, озноб и усталость. Это также может вызвать чувство жжения в мочевом пузыре.БЦЖ также можно использовать для лечения некоторых видов рака кожи при меланоме, вводя ее непосредственно в опухоли. Он также используется в качестве вакцины против туберкулеза.

Имиквимод

Имиквимод — препарат, который наносится на кожу в виде крема. Он стимулирует местный иммунный ответ против раковых клеток кожи. Он используется для лечения некоторых очень ранних стадий рака кожи (или предраковых заболеваний), особенно если они находятся в чувствительных областях, таких как лицо.

Крем применяется от одного раза в день до двух раз в неделю в течение нескольких месяцев.У некоторых людей есть серьезные кожные реакции на этот препарат.

Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе

Резюме

Иммуномодулирующие препараты (IMiD) — аналоги талидомида, которые обладают плейотропными противомиеломными свойствами, включая иммуномодулирующие, антиангиогенные, противовоспалительные и антипролиферативные эффекты. Их развитию способствовало более глубокое понимание биологии миеломы (ММ), что положило начало глубокому сдвигу в терапевтическом подходе к ММ.Несмотря на разнообразные эффекты IMiDs in vitro , относительный вклад каждого эффекта в их конечную антимМ-активность до сих пор неясен. Основываясь на данных in vitro , кажется, что антипролиферативные эффекты и подавление критических цитокинов являются их наиболее важными анти-ММ атрибутами. Хотя костимулирующие эффекты на Т- и NK-клетки были объявлены уникальным и важным свойством IMiD в отношении усиления анти-MM иммунной активности, эти эффекты in vitro еще не получили твердого подтверждения in vivo .Многое еще предстоит прояснить относительно сложного взаимодействия иммуномодулирующих цитокинов, которое происходит in vivo , что в конечном итоге определяет чистые эффекты IMiDs на MM — понимание которых необходимо для облегчения оптимального манипулирования этими препаратами в будущем лечении MM.

Ключевые слова: миелома, леналидомид, IMiDs, иммуномодуляторы

Введение

При множественной миеломе (ММ) взаимодействие между злокачественными плазматическими клетками и их микросредой имеет решающее значение для роста и прогрессирования опухоли.Представление о том, что выживание злокачественных клеток зависит от микросреды и уклонения от противоопухолевого иммунного ответа хозяина, является фундаментальным для понимания роли класса иммуномодулирующих препаратов (IMiD). IMiD представляют собой группу соединений, которые являются аналогами талидомида, производного глутаминовой кислоты с антиангиогенными свойствами и мощными противовоспалительными эффектами благодаря его активности против фактора некроза опухолей (TNF) α. Аналоги талидомида изначально были синтезированы с целью оптимизации как анти-TNFα, так и антиангиогенных свойств при одновременном снижении токсичности.Два ведущих соединения IMiD, леналидомид (CC-5013; IMiD3; Revlimid) и помалидомид (CC-4047; IMiD1; Acti-mid), первыми вошли в клинические испытания в ММ в 1999 г., 1 и в настоящее время являются предметом исследования. клиническая оценка при других злокачественных гематологических заболеваниях.

Точные клеточные мишени и точный механизм действия IMiDs при ММ остаются неясными, однако доклинические исследования выявили множественные эффекты, включая антипролиферативные, костимулирующие Т-клетки, антиангиогенные и противовоспалительные эффекты. 2 В сочетании с нашим более глубоким пониманием иммунологии опухолей и важности взаимодействий между опухолью и микросредой при многих злокачественных новообразованиях, включая ММ, открытие этого класса лекарств представляет собой важный шаг вперед в прогрессе в лечении рака. Здесь мы представляем обзор развития IMiD и исследуем механизмы их действия, уделяя особое внимание иммуномодуляции, включая их влияние на регуляторные Т-клетки (T regs ), нарушение взаимодействий плазматических клеток (ПК) с микроокружением. , и прямые противоопухолевые эффекты.

Разработка аналогов талидомида

Талидомид (α- N -фталимидоглутаримид) представляет собой синтетическое производное глутаминовой кислоты, которая была печально известна тем, что вызывала врожденные дефекты при использовании в качестве противорвотного средства во время беременности в конце 1950-х — начале 1960-х годов. . Несмотря на то, что на тот момент он был снят с большинства рынков, он случайно оказался эффективным в лечении лепрозной узловатой эритемы, кожного воспалительного осложнения лепры, характеризующегося высоким уровнем сывороточного TNFα. 3 Способность талидомида ингибировать продукцию TNFα активированными моноцитами человека была впоследствии показана в 1991 году. 4 Помимо этого противовоспалительного свойства, талидомид также обладает антиангиогенными 5 и иммуномодулирующими свойствами, включая Т-клеточную кооперацию. -стимуляция и активация NK-клеток. 6 Это привело к всплеску интереса к талидомиду как потенциальному противораковому препарату при одновременном признании роли ангиогенеза и взаимодействия опухоль-микроокружение в росте опухоли.Таким образом, корпорация Celgene Corporation инициировала официальную программу медицинской химии для поиска аналогов с повышенной эффективностью, но меньшей токсичностью по сравнению с талидомидом. Двумя первыми в своем классе IMiD были леналидомид и помалидомид. Оба являются производными путем добавления аминогруппы к четвертому атому углерода фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида ().

Химическая структура талидомида и его аналогов, леналидомида (CC-5013) и помалидомида (CC-4047).Двумя первоклассными иммуномодулирующими препаратами были леналидомид и помалидомид. Оба являются производными путем добавления аминогруппы к четвертому атому углерода фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида.

Первоначальный фокус и первичный выбор этих аналогов талидомида был основан на степени их ингибирования продукции TNFα активированными мононуклеарными клетками периферической крови человека (PBMC). 7 Эти аналоги талидомида, называемые IMiD (класс иммуномодулирующих соединений компании Celgene), не только в 50000 раз более эффективны в отношении ингибирования TNFα in vitro по сравнению с талидомидом, они также гораздо более эффективны, чем талидомид, по их способности кооперироваться. -стимулируют Т-клетки. 8,9 В контексте костимуляции Т-клеток, в отличие от моноцитов, IMiD, наоборот, увеличивают TNFα. 6 Таким образом, иммуномодулирующие эффекты IMiD могут различаться при различных заболеваниях в зависимости от типа стимулируемых клеток.

В качестве противоопухолевых агентов акцент при разработке леналидомида и помалидомида был сосредоточен не только на их иммуномодулирующей активности, но также на их способности нарушать взаимодействия опухоль-микросреда и их улучшенной прямой антипролиферативной активности опухоли по сравнению с талидомидом () .

Таблица 1

Краткое изложение основных механизмов действия ImiDs

Эффект Механизм Относительная эффективность + = коэффициент эффективности 10
Талидомид Леналидомид Помалидомид
Иммунная модуляция
CD4 + и CD8 +
Костимуляция Т-клеток
+ ++++ +++++
Подавление Treg
  • Леналидомид и помалидомид подавляют экспансию Treg и экспрессию FOXP3 на Treg, но не влияют на выживаемость и апоптоз Treg.

  • Не наблюдается никаких эффектов на экспрессию Tregs IL-10 и TGFβ.

+ +
Производство цитокинов Th2 + ++++ +++++
Активация NK и NKT-клеток
  • IMiDs увеличивает степень индуцированного DC экспансии NKT-клеток и секрецию IFNγ NKT-клетками.

  • ImiDs-индуцированная активация NK-клеток опосредуется увеличением IL-2 (в результате совместной стимуляции Т-клеток).

+ ++++ +++++
Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) ++++ ++++
Вмешательство во взаимодействие опухолевой микросреды
Антиангиогенез
  • IMiDs ингибирует образование эндотелиального отростка и миграцию сосудов in vitro модели .

  • Антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFa, VEGF и βFGF, секретируемых BMSC, а не прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток.

++++ +++ +++
Противовоспалительные свойства
  • Талидомид, леналидомид и помалидомид подавляют TNFα из LPS-стимулированных моноцитов, сокращают период полужизни мРНК COX-2 дозозависимым образом, что приводит к чистому снижению PGE 2 .

  • Точный лиганд-медиатор или сигнальный путь, участвующий в этом, не определен.

+ ++++ +++++
Подавление молекул адгезии
Антиостеокластогенные свойства
  • IMiD подавляют продукцию остеокластогенных медиаторов из BMSC, включая IL-6, TNFα, MIP1-a и RANKL.

  • IMiD напрямую ингибируют созревание остеокластов.

  • IMiDs ингибируют путь передачи сигналов Wnt / β-катенин, который связан с остеобластогенезом, посредством активации DKK1, негативного регулятора передачи сигналов Wnt.

Прямое противоопухолевое действие
Антипролиферативная активность
  • IMiD индуцируют ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK): p21, p27 и p15, что приводит к ингибированию активности CKD, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1 клеточного цикла.

  • IMiDs вызывают изменения в экспрессии генов раннего ответа на рост (Erg) -1,2 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином).

  • IMiD подавляют регуляцию NFκB с последующим снижением экспрессии антиапоптотических белков, включая cIAP2 и FLIP.

  • IMiDs по-разному ингибируют каспазу 3, 8 и 9.

+ +++ +++

IMiDs и иммуномодуляция2 при множественной миеломе

0 Множественная миелома 61 индуцирует иммунную систему клеток миеломы, как и в случае с другими опухолями, частично способствует нарушенный эндогенный иммунный надзор против опухолевых антигенов

10 ().Некоторые механизмы могут способствовать «толерантности» миеломных клеток, включая цитокины, происходящие из миеломы, такие как трансформирующий фактор роста (TGF) -β (который подавляет В-клетки и Т-клетки посредством ингибирования аутокринных путей IL-2 11 ), неадекватная презентация антигена. , 12 устойчивость к лизису NK-клеток и дефектных T, B и NK-клеток. 13,14 Нарушение как гуморального, так и клеточного иммунитета при ММ связано с нарушением дифференцировки В-клеток и антител, 14,15 снижение количества Т-клеток, в частности CD4 + Т-клеток, 16,17 аномальных Соотношение Th2 / Th3 CD4 + Т-клеток, 16 нарушение цитотоксических Т-клеточных ответов, 18 дисфункция клеток NK 19 и NKT 20 и дефектная функция дендритных клеток (ДК).Экспрессия костимулирующих молекул на DC, например, снижена у пациентов с ММ и полностью отсутствует при прогрессирующем заболевании. 14 Нарушение активации Т-клеток под действием ДК также опосредуется ММ-индуцированной продукцией TGFβ, 14 IL-10, 14 IL-6 21 и VEGF, 22 , что в конечном итоге приводит к плохой презентации антигена и субоптимальный опухолеспецифический иммунный ответ. Кроме того, сообщалось о нарушении регуляции регуляторных Т-клеток (T reg ), хотя роль T reg в патофизиологии ММ остается неясной. 17,23

Множественная миелома вызывает иммунопарез. Цитокины, полученные из плазматических клеток, включая трансформирующий фактор роста (TGF) -β, интерлейкин (IL) -10, IL-6 и VEGF, опосредуют подавление B- и T-лимфоцитов и в конечном итоге ухудшают костимуляцию T-клеток дендритными клетками (DC). что приводит к плохому опухолеспецифическому иммунному ответу.

T regs представляют собой группу иммуносупрессивных Т-клеток, ответственных за поддержание периферической толерантности и участвующих в подавлении иммунитета опухоли. 24 Это CD4 + Т-клетки, экспрессирующие высокие уровни CD25 и с ядерной экспрессией фактора транскрипции forkhead box P3 (FOXP3). 25 T regs , как было показано, подавляют опухолеспецифические функции Т-клеток, а также цитолитические эффекты NK и CD8 + Т-клеток 26,27 Их распространение коррелирует с плохим прогнозом в некоторых солидных опухолях. 28 Однако менее ясна ситуация с лимфопролиферативными заболеваниями, включая ММ. 17,29 В отличие от солидных опухолей, снижение T reg было связано с рефрактерным заболеванием, трансформацией крупных клеток и плохим прогнозом при фолликулярной лимфоме и лимфоме Ходжкина. 30,31 Для пациентов с ММ наблюдаются противоречивые отчеты. Некоторые исследования показали меньшее количество и более низкую функцию Foxp3 + T regs у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами. 17,23 Это также, по-видимому, коррелирует с представлением о том, что высокие уровни IL-6 могут подавлять активность T reg . 32 Однако другие исследования сообщили об увеличении CD4 + CD25 hi Foxp3 + Treg с ингибирующими функциями у пациентов с ММ. 33,34 Возможные смешивающие факторы в этих исследованиях включают тот факт, что T regs были активированы ex vivo перед функциональной оценкой, и неопределенность в отношении того, искажены ли результаты расширением in vitro T regs . Еще одно предостережение заключается в том, что количественная оценка T regs дана в процентах, а не в абсолютных числах, что может вводить в заблуждение, когда наблюдается заметное снижение количества CD4 + T-клеток, как это может происходить в MM. 17 Кроме того, неясно, проходили ли какие-либо или все пациенты с ММ, включенные в эти исследования, лечение на момент оценки T reg . Очевидно, что хотя нормальные T regs важны для гомеостаза иммунного ответа после специфического иммунитета, то, как их модуляция влияет на исход миеломы, остается неясным. В любом случае, специфическое для опухоли иммунное уклонение представляет собой один из ключевых аспектов патогенеза и пролиферации ПК, и понимание этого может иметь решающее значение для облегчения оптимального использования IMiD.

Иммунная модуляция с помощью IMiD

Исследования in vitro показали, что IMiD усиливают как адаптивную, так и врожденную иммунную систему посредством костимуляции Т-клеток и увеличения NK и NKT-клеток. Однако конечные эффекты in vivo IMiD в MM могут быть более сложными, чем представленные ниже, в зависимости от типов стимула и цитокиновой среды, присутствующей в очаге заболевания.

IMiDs костимулируют Т-клетки

Активация Т-клеток требует сигнала антиген-специфического Т-клеточного рецептора в сочетании с костимуляцией, обеспечиваемой профессиональными антигенпрезентирующими клетками.Талидомид и IMiD способны стимулировать только Т-клетки, которые были частично активированы анти-CD3 или DC; их присутствие отменяет потребность во вторичном сигнале костимуляции от APC, чтобы позволить активацию Т-клеток. 35,36 В присутствии талидомида частично активированные CD3 + Т-клетки, выбранные из PBMC человека, имели выраженную пролиферацию и повышенную продукцию цитокинов типа Th2, IL-2 и IFNγ по сравнению с контролем. 6,35 Напротив, цитокины Th3-типа, IL-4 и IL-10 были подавлены. 6 Хотя первоначально было показано, что костимуляция, индуцированная талидомидом, происходит преимущественно в CD8 + Т-клетках, более поздние сообщения показали, что как CD8 +, так и CD4 + Т-клетки стимулировались одинаково. 35 По сравнению с талидомидом, леналидомид в 50–2000 раз более эффективен в индукции пролиферации Т-клеток и в 300–1200 раз более эффективен в увеличении продукции Т-клеточного IL-2 и IFNγ. 9,35,37 Помалидомид оказывается более мощным, чем леналидомид в отношении костимуляции Т-клеток, 9,38 и аналогичным образом увеличивает цитокины типа Th2, проявляя ингибирующее действие на цитокины типа Th3. 39 Клиническая значимость более высокой эффективности in vitro помалидомида по сравнению с леналидомидом неясна, учитывая, что первый вводится в гораздо более низкой дозе в клинических условиях (максимально переносимая доза 2 мг перорально в день), что приводит к концентрация препарата в плазме крови в 10–100 раз ниже по сравнению с леналидомидом, когда он вводится в дозе 25 мг перорально. ежедневно. 40

Важно отметить, что костимулирующие эффекты IMiD на Т-клетки были подтверждены в условиях in vivo , при этом было показано, что IMiD усиливают опухолеспецифический иммунный ответ Th2-типа после вакцинации опухолевыми клетками.Используя аутологичный колоректальный рак и мышиную модель аллогенной меланомы, было продемонстрировано, что вакцинация опухолевыми клетками обеспечивала частичный иммунитет от последующего заражения живыми опухолевыми клетками, и что эта защита была сильно усилена включением помалидомида в протокол вакцинации. 39 Присутствие помалидомида было связано с повышенной опухолеспецифической генерацией IFN-γ и IL-2 как из клеток CD4, так и из клеток CD8T (в основном CD4 +). 39 Здесь следует отметить разницу между метаболизмом талидомида между людьми и грызунами; активные гидроксилированные метаболиты талидомида продуцируются у людей, но не у грызунов, что, возможно, объясняет более высокую эффективность талидомида in vivo у людей. 41 И наоборот, метаболизм леналидомида и помалидомида, по-видимому, не влияет на видовые различия в их фармакологической активности.

При ММ степень, в которой IMiDs могут улучшить врожденный иммунопарез, неясна, и рассмотрение этой проблемы усугубляется распространенным использованием иммунодепрессанта дексаметазона в сочетании с талидомидом или леналидомидом при лечении ММ. Конечно, Т- и В-лимфоциты остаются значительно подавленными у пациентов с ММ, которые ответили на комбинацию леналидомид-дексаметазон, 42 , и появляются новые доказательства того, что функция NK-клеток снижается при лечении. 43,44 Может ли это быть связано исключительно с сопутствующим приемом дексаметазона, или врожденные дисфункциональные Т, В и NK-клетки у пациентов с ММ играют роль, в настоящее время неясно.

Точные мишени и механизм, с помощью которого IMiDs вызывают пролиферацию и активацию Т-клеток, неизвестны. Механизм костимуляции Т-клеток с помощью IMiD включает усиленную транскрипционную активность активированного протеина-1 (AP-1), ключевого фактора производства IL-2. 9,38 Было показано, что помалидомид усиливает ДНК-связывающую активность AP-1, но не ядерного фактора (NF) -κB, Octomer-1 (OCT-1) или ядерного фактора активированных Т-клеток. 45 Обработка Т-клеток леналидомидом также приводит к увеличению фосфорилирования тирозина CD28 на Т-клетках, 35,36,46 и активации пути передачи сигналов PI3K и ядерной транслокации ядерного фактора фактора транскрипции активированных Т-клеток. -2. 35,36,46 Недавно было показано, что белок адаптера передачи сигналов Т-клеток CD3-эпсилон-ассоциированный белок необходим для индуцированной леналидомидом активации IL-2 как в первичных Т-клетках человека, так и в клеточной линии Jurkat. 47 Это усиление транскрипции и продукции IL-2, в свою очередь, способствует пролиферации и функции NK-клеток, тем самым также повышая активность врожденной иммунной системы. 35,36,46

IMiDs изменяют FOXP3 + регуляторные Т-клетки

Интересно, что несмотря на повышенный уровень IL-2, было высказано предположение, что IMID ингибируют опосредованное IL-2 генерацию T regs . В недавнем исследовании, когда популяция PBMC поддерживалась в IL-2 в течение 7 дней, добавление леналидомида (IC 50 10 мкМ) или помалидомида (IC 50 1 мкМ) при инкубации значительно снижало пропорцию / количество T regs в популяции по сравнению с необработанным контролем.Это было связано с подавлением транскрипционного фактора T regs , FOXP3, до 50% среди очищенной популяции T reg . Аналогичные наблюдения были замечены в отношении супрессорной функции T reg . В отличие от их производных, талидомид не влиял на T reg . 48

Очевидно, IMiDs-опосредованное подавление T reg может способствовать развитию опухолеспецифического иммунитета и улучшению контроля над опухолью. Однако эта концепция не объясняет сообщения об относительном увеличении чисел T reg до нормальных значений у пациентов с ММ, которые отвечают на лечение леналидомидом или талидомидом, где предыдущие значения были заметно подавлены. 17,34 Одно из объяснений состоит в том, что эффекты леналидомида in vitro , вероятно, будут значительно менее сложными, чем эффект, наблюдаемый in vivo , в котором IL-6 может ингибировать T regs в условиях прогрессирующего заболевания. и в котором необходимо учитывать сложную цитокиновую среду. 32 Кроме того, поскольку T reg активно секвестрируются в микросреде опухоли хемокинами, включая фактор стромального происхождения-1α (SDF-1α), 49 их количественное определение в периферической крови во время болезненных состояний может не отражать общий T рег номеров.Недавнее сообщение о способности леналидомида подавлять CXCR4, рецептор SDF-1α, дает еще одно возможное объяснение мобилизации T regs из микросреды опухоли на периферию, что объясняет увеличение их количества в условиях лечения IMiDs. Совершенно очевидно, что необходимы будущие исследования по оценке «абсолютного» количества и функции T regs как в костном мозге / микросреде опухоли, так и в периферической крови в условиях in vivo у пациентов, получавших IMiD.В идеале это следует измерять у пациентов, ранее не принимавших иммуномодулирующие препараты, с наблюдениями, сделанными до и после последующего лечения этими препаратами.

IMiDs усиливают NK- и NKT-клетки

Эффекты IMiDs на врожденную иммунную систему посредством усиления γδT-клеток, NK-клеток и функции NKT-клеток были хорошо задокументированы. 35,46,50 NKT-клетки — это Т-лимфоциты, которые несут поверхностные маркеры NK-клеток и распознают гликолипидные антигены (такие как α-GalCer) в контексте основных молекул CD1d класса I гистосовместимости. 51 Их противоопухолевые эффекты включают прямые цитотоксические свойства, продукцию IFNγ и активацию NK-клеток и DC. Обычно DC, нагруженные NKT-лигандом α-GalCer, могут активировать и увеличивать NKT-клетки; добавление леналидомида не только увеличивает степень индуцированной DC экспансии NKT-клеток, но также увеличивает секрецию IFN-γ NKT-клетками. 52 Экспансия NKT-клеток, в свою очередь, частично объясняет активацию и пролиферацию NK-клеток, связанных с IMiD. 53 и, возможно, также с клетками CD4 и CD8T.

NK-клетки играют важную роль в врожденном иммунитете, убивая как опухолевые, так и инфицированные вирусом клетки. Талидомид, леналидомид и помалидомид могут увеличивать пролиферацию NK-клеток с последующей усиленной гибелью линий MM-клеток и первичных раковых клеток пациента в присутствии IL-2; 35 однако было показано, что только леналидомид и помалидомид (но не талидомид) усиливают антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и естественную цитотоксичность NK-клеток в дополнение к их увеличению пролиферации. 46,54 ADCC — это процесс, при котором иммуноглобулины, прикрепленные к опухолевым антигенам, активируют рецепторы Fc-γ на NK-клетках. Это перекрестное связывание запускает цитотоксичность опухолевых клеток через перфорин и гранзимы, высвобождаемые NK-клетками, а также апоптоз опухолевых клеток, индуцированный лигандами смерти: FasL (лиганд Fas) и TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли), которые экспрессируются на некоторые популяции NK-клеток. Повышенный ADCC NK-клеток в присутствии леналидомида и помалидомида соответствует повышенной экспрессии FasL NK-клеток и гранзима B (но не перфорина). 54

Посредством увеличения ADCC IMiD также усиливают цитотоксические эффекты моноклональных антител (изотипа lgG1), включая mAb против CD40 (SGN-40) 55 и mAb против CD20 (ритуксимаб). Было показано, что усиление леналидомидом NK-клеточной гибели линий CD20 +, покрытых ритуксимабом, связано с повышенной экспрессией NK-клетками IL-8, MCP-1 и GM-CSF и снижением экспрессии IL-6. 54 Однако недавно было показано, что леналидомид подавляет регуляцию поверхностных антигенов CD20 при хроническом лимфоцитарном лейкозе, что приводит к чистому снижению ADCC, опосредованного ритуксимабом. 56 Таким образом, чистые эффекты леналидомида на ADCC в настоящее время полностью не изучены и могут быть специфическими для заболевания. Интересно отметить, что увеличение in vitro ADCC на NK-клетках с помощью IMiDs требует как связывания антител (Ab) с рецепторами Fc-γ на NK-клетках, так и присутствия IL-2. 46,55 Ранее было показано, что присутствие либо IL-2R Ab, либо циклоспорина-A отменяет IMiDs-индуцированную NK-клеточную цитотоксичность, таким образом показывая, что IMIDs-индуцированная пролиферация и активация NK-клеток действительно является IL-2. зависимый. 46

В целом, исследований in vitro на данный момент подтверждают, что IMiDs стимулируют продукцию IL-2 и IFNγ Т-клетками и NKT-клетками, что приводит к усилению пролиферации NK-клеток и цитотоксичности (). NK-клетки, в свою очередь, продуцируют цитокины, рекрутирующие Т-клетки и DC, включая хемотаксический белок моноцитов (MCP-1) и фактор, стимулирующий колонии макрофагов гранулоцитов (GM-CSF), в ответ на клетки-мишени, покрытые Ab. 57 Это приводит к дальнейшему хемотаксическому привлечению опухолеспецифических Т-клеток в присутствии IMiD.

Резюме иммуномодулирующих эффектов иммуномодулирующих препаратов. BMSC: стромальные клетки костного мозга; APC: антигенпрезентирующие клетки; ИЛ: интерлейкин; TGF: трансформирующий фактор роста; TNF: фактор некроза опухоли; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; ADCC: антителозависимая клеточная токсичность; MHC: главный комплекс гистосовместимости; TCR: рецептор Т-клеток; NF-κB: ядерный фактор каппа B; PI3k: фосфоинозитид-3-киназа; NFAT: ядерный фактор активированной Т-клетки; IFN: интерферон; НК: естественный убийца.

IMiDs и микроокружение при множественной миеломе Взаимодействие опухоль – микроокружение при множественной миеломе

Помимо уклонения от иммунитета, взаимодействия плазматических клеток (ПК) и стромальных клеток костного мозга (BMSC) теперь признаны критическими для выживания ПК. Первоначальное возвращение злокачественных ПК к BM опосредуется посредством взаимодействия между хемокином SDF (стромальный фактор роста) -1α внутри BM и хемокиновым рецептором CXCR4 на ПК. 58 SDF-1α усиливает адгезию ПК к BMSC посредством модуляции молекул адгезии, включая VLA-4 (очень поздний антиген) и LFA-1 (антиген, связанный с функцией лейкоцитов), на ПК и VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток) и ICAM -1 (молекула межклеточной адгезии) на BMSC.Адгезия ПК к белкам ЕСМ опосредуется через синдекан-1 (CD138) и VLA-4 на ПК к коллагену и фибронектину. Эти взаимодействия не только надежно закрепляют ПК в микроокружении, но также приводят к активации NF-κb и продукции цитокинов и молекул адгезии, необходимых для роста ПК.

NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который играет важную роль в росте и антиапоптотической роли как в нормальных, так и в злокачественных клетках. 59 В MM активация NF-κB, индуцированная связыванием PC-BMSC, приводит как к усилению регуляции молекул внутриклеточной адгезии 60 , так и к транскрипции множества цитокинов, включая факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), основные факторы роста фибробластов ( βFGF), TGF-β, TNFα, инсулиноподобный фактор роста-1, интерлейкин (IL) -10 и IL-6, которые все взаимодействуют, способствуя пролиферации ПК. 61 Важно отметить, что IL-6, критический фактор роста для нормального развития B-клеток и ПК, дополнительно активируется VEGF, TGFβ и TNFα. 62,63 Это, в свою очередь, способствует продукции из BMSC дополнительного TNFα и ангиогенных факторов VEGF и βFGF дозозависимым образом. В целом, цитокины, индуцированные PC – BMSC, обеспечивают петлю положительной обратной связи для дальнейшего роста и выживания PC.

Был выяснен ряд сигнальных путей, которые участвуют в вышеупомянутом процессе.Связывание вышеуказанных цитокинов с соответствующими рецепторами на ПК запускает ряд пролиферативных / антиапоптотических сигнальных путей, включая MAPK (Ras / Raf / митоген-активированная протеинкиназа), JAK (киназа Януса) / STAT (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции). ), Пути IKK (IκB киназа) -α / NF-κβ и PI-3K (фосфатидилинозитол-3 киназа) / Akt. 64–66 Эти сигнальные каскады завершаются усилением транскрипции антиапоптотических молекул, включая циклин D1, членов семейства Bcl-2 и ингибиторов каспаз, таких как FLIP (белок-ингибитор FLICE) и clAP-2 (клеточный ингибитор белка апоптоза 2). .Они также способствуют аутокринной секреции VEGF и IL-6 из ПК, что, в свою очередь, дополнительно усиливает продукцию цитокинов и экспрессию молекул адгезии из BMSC. 67 Эти двунаправленные взаимодействия PC-BMSC в конечном итоге приводят к порочному кругу с продолжающимся производством цитокинов и пролиферацией PC ().

Нарушение взаимодействия плазматических клеток с микросредой иммуномодулирующими препаратами. Противомиеломная активность опосредуется подавлением молекул адгезии, модуляцией цитокинов, антиангиогенезом, антиостеокластогенезом, а также оказывает прямое антипролиферативное действие на злокачественные плазматические клетки.

IMiDs опосредуют нарушение взаимодействий между клеткой миеломы и микроокружением

Нарушение взаимодействий MM-микроокружение с помощью IMiD играет важную роль в их противомиеломной активности и опосредуется несколькими механизмами, включая антиангиогенез, противовоспалительные эффекты, модуляцию производство цитокинов и подавление молекул адгезии.

IMiD обладают антиангиогенными свойствами.

Относительная важность антиангиогенеза при лечении ММ не определена.Хотя повышенная плотность микрососудов коррелирует с прогрессированием ММ, снижение плотности микрососудов и уровней VEGF в плазме не всегда наблюдается при ответе на талидомид при рецидиве ММ. 68 Все IMiD обладают антиангиогенной активностью, хотя обычно считается, что талидомид обладает преобладающей антиангиогенной активностью, тогда как леналидомид и помалидомид имеют гораздо более сильные иммунные эффекты. 69 Интересно отметить, что антиангиогенные эффекты талидомида опосредуются его гидроксилированными метаболитами, 70 образование которых является видоспецифичным и наблюдается у людей и кроликов, но не у крыс.Возможно, это объясняет меньшую чувствительность in vivo к тератогенности, вызванной талидомидом, у крыс по сравнению с кроликами и людьми. По-видимому, антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFα, VEGF и βFGF из BMSC, а не за счет прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток. 69 Конечно, когда клеточным линиям ММ позволяли прилипать к BMSC, наблюдалась повышенная секреция VEGF и βFGF (как из клеток MM, так и из BMSC), что было отменено добавлением талидомида или помалидомида в in vitro система культуры. 63 IMiDs-индуцированный антиангиогенез, по-видимому, коррелировал со снижением фосфорилирования Akt в ответ как на VEGF, так и на βFGF, 71 предполагая вмешательство пути передачи сигналов PI3K / Akt в качестве способа действия. Важно отметить, что способность ингибировать продукцию VEGF и βFGF с помощью IMiDs, вероятно, будет иметь множество эффектов помимо антиангиогенеза, поскольку эти факторы роста обладают множеством других биологических эффектов, включая повышающую регуляцию провоспалительных цитокинов, включая продукцию 1L-6 с помощью BMSC. 62,72

IMiD обладают противовоспалительными свойствами

Относительный вклад противовоспалительных свойств IMiD в их антимиеломную активность не определен. Многие цитокины, ингибируемые IMiD, обладают двойными провоспалительными и промиеломными свойствами. Например, циклооксигеназа (ЦОГ) -2 участвует в патогенезе различных видов рака, включая миелому. 73,74 СОХ-2 катализирует арахидоновые кислоты в различные провоспалительные простагландины (PG), одним из которых является PG-E 2 , которые способствуют ангиогенезу опухоли и продукции IL-6. 75 Действительно, ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь потенциальную терапевтическую роль в ММ, поскольку они могут индуцировать апоптоз в клеточных линиях ММ. 74,76 Талидомид, леналидомид и помалидомид способны подавлять экспрессию ЦОГ-2, но не ферментов ЦОГ-1, в стимулированных PBMC. 77 Эти препараты сокращают период полужизни мРНК ЦОГ-2 дозозависимым образом с чистым снижением продукции PGE 2 . IMiDs-опосредованное снижение экспрессии COX-2 зависит от IMiD-индуцированного увеличения IL-10, поскольку добавление нейтрализующего антитела против IL-10 нейтрализует опосредованное IMiD ингибирование COX-2.

Вне контекста противомиеломной активности IMiD обладают другими широкими противовоспалительными свойствами, включая ингибирование макрофагального воспалительного белка α и GM-CSF 9 и подавление продукции TNFα из моноцитов, стимулированных LPS. 37 По сравнению с талидомидом, ингибирование TNFα было в 2000 раз сильнее с леналидомидом и в 20000 раз сильнее с помалидомидом 78 (). Таким образом, IMiD обладают значительным терапевтическим потенциалом при воспалительных состояниях, включая болезнь Крона и ревматоидный артрит. 79

IMiDs подавляют молекулы адгезии

Молекулы адгезии, которые способствуют взаимодействиям PC-BMSC, активируются TNFα. Ингибирование TNFα с помощью IMiD в конечном итоге ингибирует петлю положительной обратной связи, которая усиливает экспрессию молекул адгезии на клеточной поверхности как на BMSC, так и на PC, включая LFA-1, ICAM-1, VCAM-1 и VLA-4. 60,80 Важно отметить, что подавление приверженности PC к BMSC приводит к снижению цитокинов, способствующих выживанию, продуцируемых BMSC.В этом отношении IMiD могут преодолевать опосредованную клеточной адгезией лекарственную устойчивость злокачественных ПК. 81

IMiDs обладают антиостеокластогенными свойствами

Хотя клинические доказательства защитного действия IMiDs на связанное с ММ заболевание костей неубедительны, появляются новые данные относительно их потенциала противостеокластогенеза in vitro . Действительно, прямое ингибирование созревания остеокластов с помощью IMiD было продемонстрировано в зависимости от дозы. 82 Ингибирование опосредованной остеокластами резорбции кости было связано со снижением экспрессии остеокластами катепсина К — протеазы, участвующей в деградации костного матрикса, и αVβ3-интегрина, маркера дифференцировки OCL. 83 Вероятно, это результат подавления важных факторов транскрипции, включая PU.1, который важен для образования предшественников остеокластов. 82,84 В отличие от ингибиторов протеасом, IMiD не стимулируют остеобласты. 85

Прямые противоопухолевые эффекты IMiD

Помимо модуляции микроокружения и иммунного ответа, IMiD также оказывают прямое антипролиферативное действие на ПК посредством ингибирования пути циклинзависимой киназы, активации Fas-опосредованных клеток смерть и подавление антиапоптотических белков. В одном исследовании ингибирование пролиферации клеток MM различными IMiD происходило при IC50 0,1–1,0 мкМ, что легко достижимо на уровне сыворотки. 86 Дексаметазон синергизирует антипролиферативные эффекты IMiD, тогда как добавление экзогенного ИЛ-6, специфического ингибитора апоптоза, индуцированного дексаметазоном, смягчает ингибирование синтеза ДНК. 86 Было продемонстрировано, что клеточные линии, обработанные IMiD, в этом исследовании находятся в остановке клеточного цикла G1 с последующим апоптозом. В большинстве линий опухолевых клеток, исследованных до сих пор, леналидомид индуцирует экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ p21, p27 и p15, генов ранней реакции роста Egr-1, 2 и 3 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином). 43 Повышающая регуляция p21 леналидомидом в MM и клетках лимфомы приводит к ингибированию активности циклин-зависимой киназы и снижению фосфорилирования белков ретинобластомы, тем самым вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1.Повышенная регуляция SPARC наблюдалась в эритробластах, обработанных леналидомидом, от пациентов с МДС с цитогенетической аномалией del5q, 87 , а также в клетках ММ, обработанных IMiD. Участие различных генов-супрессоров опухолей в механизме IMiD-индуцированной остановки клеточного цикла и апоптоза предполагает, что антипролиферативная активность IMiDs зависит от изменений в экспрессии генов.

После длительной обработки клеток ММ IMiDs было продемонстрировано, что обработка IMiDs подавляла активность фактора транскрипции, NF-κB в линиях миеломных клеток.Это, в свою очередь, привело к снижению экспрессии антиапоптотических белков, включая clAP2 (клеточный ингибитор апоптозного белка 2) 88 и FLIP (белок-ингибитор FLICE). 89 Ранее было показано, что эти антиапоптотические белки ингибируют активацию каспазы-8, 90,91 и, действительно, леналидомид, помалидомид и, в меньшей степени, талидомид способны индуцировать каспазу-8 в обеих линиях клеток MM. и клетки ММ пациентов (). Активация каспазы 3, 8 и 9 наблюдалась в различных клеточных линиях MM 92 , что свидетельствует о степени гетерогенности ответа опухолевых клеток на IMiD.Зависимость IMiD-индуцированной гибели клеток от каспазы-8 была продемонстрирована тем фактом, что добавление специфического ингибитора каспазы 8, но не ингибитора каспазы-9, ослабляло апоптоз в одной клеточной линии (MM.1S). Как и ожидалось, IMiDs усиливает проапоптотический эффект в клетках MM в сочетании с другими активаторами каспазы-8, включая Fas и TRAIL / Apo2L. Синергизм при апоптозе также был продемонстрирован, когда IMiD использовались в комбинации с дексаметазоном и ингибиторами протеасом с использованием последних апоптозной активности, преимущественно зависимой от каспазы-9 (), и этот синергизм также был продемонстрирован в клинических условиях.

Ингибирование каспазы-8 IMiD. TNF: фактор некроза опухоли, TRAIL: лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF; FasL: лиганд Fas; NF-κB: ядерный фактор каппа B; IL: интерлейкин; IGF: инсулиноподобный фактор роста.

Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе

Abstract

Иммуномодулирующие препараты (IMiD) — аналоги талидомида, которые обладают плейотропными противомиеломными свойствами, включая иммуномодулирующие, антиангиогенные, противовоспалительные и противовоспалительные свойства. пролиферативные эффекты.Их развитию способствовало более глубокое понимание биологии миеломы (ММ), что положило начало глубокому сдвигу в терапевтическом подходе к ММ. Несмотря на разнообразные эффекты IMiDs in vitro , относительный вклад каждого эффекта в их конечную антимМ-активность до сих пор неясен. Основываясь на данных in vitro , кажется, что антипролиферативные эффекты и подавление критических цитокинов являются их наиболее важными анти-ММ атрибутами. Хотя костимулирующие эффекты на Т- и NK-клетки были объявлены уникальным и важным свойством IMiD в отношении усиления анти-MM иммунной активности, эти эффекты in vitro еще не получили твердого подтверждения in vivo .Многое еще предстоит прояснить относительно сложного взаимодействия иммуномодулирующих цитокинов, которое происходит in vivo , что в конечном итоге определяет чистые эффекты IMiDs на MM — понимание которых необходимо для облегчения оптимального манипулирования этими препаратами в будущем лечении MM.

Ключевые слова: миелома, леналидомид, IMiDs, иммуномодуляторы

Введение

При множественной миеломе (ММ) взаимодействие между злокачественными плазматическими клетками и их микросредой имеет решающее значение для роста и прогрессирования опухоли.Представление о том, что выживание злокачественных клеток зависит от микросреды и уклонения от противоопухолевого иммунного ответа хозяина, является фундаментальным для понимания роли класса иммуномодулирующих препаратов (IMiD). IMiD представляют собой группу соединений, которые являются аналогами талидомида, производного глутаминовой кислоты с антиангиогенными свойствами и мощными противовоспалительными эффектами благодаря его активности против фактора некроза опухолей (TNF) α. Аналоги талидомида изначально были синтезированы с целью оптимизации как анти-TNFα, так и антиангиогенных свойств при одновременном снижении токсичности.Два ведущих соединения IMiD, леналидомид (CC-5013; IMiD3; Revlimid) и помалидомид (CC-4047; IMiD1; Acti-mid), первыми вошли в клинические испытания в ММ в 1999 г., 1 и в настоящее время являются предметом исследования. клиническая оценка при других злокачественных гематологических заболеваниях.

Точные клеточные мишени и точный механизм действия IMiDs при ММ остаются неясными, однако доклинические исследования выявили множественные эффекты, включая антипролиферативные, костимулирующие Т-клетки, антиангиогенные и противовоспалительные эффекты. 2 В сочетании с нашим более глубоким пониманием иммунологии опухолей и важности взаимодействий между опухолью и микросредой при многих злокачественных новообразованиях, включая ММ, открытие этого класса лекарств представляет собой важный шаг вперед в прогрессе в лечении рака. Здесь мы представляем обзор развития IMiD и исследуем механизмы их действия, уделяя особое внимание иммуномодуляции, включая их влияние на регуляторные Т-клетки (T regs ), нарушение взаимодействий плазматических клеток (ПК) с микроокружением. , и прямые противоопухолевые эффекты.

Разработка аналогов талидомида

Талидомид (α- N -фталимидоглутаримид) представляет собой синтетическое производное глутаминовой кислоты, которая была печально известна тем, что вызывала врожденные дефекты при использовании в качестве противорвотного средства во время беременности в конце 1950-х — начале 1960-х годов. . Несмотря на то, что на тот момент он был снят с большинства рынков, он случайно оказался эффективным в лечении лепрозной узловатой эритемы, кожного воспалительного осложнения лепры, характеризующегося высоким уровнем сывороточного TNFα. 3 Способность талидомида ингибировать продукцию TNFα активированными моноцитами человека была впоследствии показана в 1991 году. 4 Помимо этого противовоспалительного свойства, талидомид также обладает антиангиогенными 5 и иммуномодулирующими свойствами, включая Т-клеточную кооперацию. -стимуляция и активация NK-клеток. 6 Это привело к всплеску интереса к талидомиду как потенциальному противораковому препарату при одновременном признании роли ангиогенеза и взаимодействия опухоль-микроокружение в росте опухоли.Таким образом, корпорация Celgene Corporation инициировала официальную программу медицинской химии для поиска аналогов с повышенной эффективностью, но меньшей токсичностью по сравнению с талидомидом. Двумя первыми в своем классе IMiD были леналидомид и помалидомид. Оба являются производными путем добавления аминогруппы к четвертому атому углерода фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида ().

Химическая структура талидомида и его аналогов, леналидомида (CC-5013) и помалидомида (CC-4047).Двумя первоклассными иммуномодулирующими препаратами были леналидомид и помалидомид. Оба являются производными путем добавления аминогруппы к четвертому атому углерода фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида.

Первоначальный фокус и первичный выбор этих аналогов талидомида был основан на степени их ингибирования продукции TNFα активированными мононуклеарными клетками периферической крови человека (PBMC). 7 Эти аналоги талидомида, называемые IMiD (класс иммуномодулирующих соединений компании Celgene), не только в 50000 раз более эффективны в отношении ингибирования TNFα in vitro по сравнению с талидомидом, они также гораздо более эффективны, чем талидомид, по их способности кооперироваться. -стимулируют Т-клетки. 8,9 В контексте костимуляции Т-клеток, в отличие от моноцитов, IMiD, наоборот, увеличивают TNFα. 6 Таким образом, иммуномодулирующие эффекты IMiD могут различаться при различных заболеваниях в зависимости от типа стимулируемых клеток.

В качестве противоопухолевых агентов акцент при разработке леналидомида и помалидомида был сосредоточен не только на их иммуномодулирующей активности, но также на их способности нарушать взаимодействия опухоль-микросреда и их улучшенной прямой антипролиферативной активности опухоли по сравнению с талидомидом () .

Таблица 1

Краткое изложение основных механизмов действия ImiDs

Эффект Механизм Относительная эффективность + = коэффициент эффективности 10
Талидомид Леналидомид Помалидомид
Иммунная модуляция
CD4 + и CD8 +
Костимуляция Т-клеток
+ ++++ +++++
Подавление Treg
  • Леналидомид и помалидомид подавляют экспансию Treg и экспрессию FOXP3 на Treg, но не влияют на выживаемость и апоптоз Treg.

  • Не наблюдается никаких эффектов на экспрессию Tregs IL-10 и TGFβ.

+ +
Производство цитокинов Th2 + ++++ +++++
Активация NK и NKT-клеток
  • IMiDs увеличивает степень индуцированного DC экспансии NKT-клеток и секрецию IFNγ NKT-клетками.

  • ImiDs-индуцированная активация NK-клеток опосредуется увеличением IL-2 (в результате совместной стимуляции Т-клеток).

+ ++++ +++++
Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) ++++ ++++
Вмешательство во взаимодействие опухолевой микросреды
Антиангиогенез
  • IMiDs ингибирует образование эндотелиального отростка и миграцию сосудов in vitro модели .

  • Антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFa, VEGF и βFGF, секретируемых BMSC, а не прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток.

++++ +++ +++
Противовоспалительные свойства
  • Талидомид, леналидомид и помалидомид подавляют TNFα из LPS-стимулированных моноцитов, сокращают период полужизни мРНК COX-2 дозозависимым образом, что приводит к чистому снижению PGE 2 .

  • Точный лиганд-медиатор или сигнальный путь, участвующий в этом, не определен.

+ ++++ +++++
Подавление молекул адгезии
Антиостеокластогенные свойства
  • IMiD подавляют продукцию остеокластогенных медиаторов из BMSC, включая IL-6, TNFα, MIP1-a и RANKL.

  • IMiD напрямую ингибируют созревание остеокластов.

  • IMiDs ингибируют путь передачи сигналов Wnt / β-катенин, который связан с остеобластогенезом, посредством активации DKK1, негативного регулятора передачи сигналов Wnt.

Прямое противоопухолевое действие
Антипролиферативная активность
  • IMiD индуцируют ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK): p21, p27 и p15, что приводит к ингибированию активности CKD, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1 клеточного цикла.

  • IMiDs вызывают изменения в экспрессии генов раннего ответа на рост (Erg) -1,2 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином).

  • IMiD подавляют регуляцию NFκB с последующим снижением экспрессии антиапоптотических белков, включая cIAP2 и FLIP.

  • IMiDs по-разному ингибируют каспазу 3, 8 и 9.

+ +++ +++

IMiDs и иммуномодуляция2 при множественной миеломе

0 Множественная миелома 61 индуцирует иммунную систему клеток миеломы, как и в случае с другими опухолями, частично способствует нарушенный эндогенный иммунный надзор против опухолевых антигенов

10 ().Некоторые механизмы могут способствовать «толерантности» миеломных клеток, включая цитокины, происходящие из миеломы, такие как трансформирующий фактор роста (TGF) -β (который подавляет В-клетки и Т-клетки посредством ингибирования аутокринных путей IL-2 11 ), неадекватная презентация антигена. , 12 устойчивость к лизису NK-клеток и дефектных T, B и NK-клеток. 13,14 Нарушение как гуморального, так и клеточного иммунитета при ММ связано с нарушением дифференцировки В-клеток и антител, 14,15 снижение количества Т-клеток, в частности CD4 + Т-клеток, 16,17 аномальных Соотношение Th2 / Th3 CD4 + Т-клеток, 16 нарушение цитотоксических Т-клеточных ответов, 18 дисфункция клеток NK 19 и NKT 20 и дефектная функция дендритных клеток (ДК).Экспрессия костимулирующих молекул на DC, например, снижена у пациентов с ММ и полностью отсутствует при прогрессирующем заболевании. 14 Нарушение активации Т-клеток под действием ДК также опосредуется ММ-индуцированной продукцией TGFβ, 14 IL-10, 14 IL-6 21 и VEGF, 22 , что в конечном итоге приводит к плохой презентации антигена и субоптимальный опухолеспецифический иммунный ответ. Кроме того, сообщалось о нарушении регуляции регуляторных Т-клеток (T reg ), хотя роль T reg в патофизиологии ММ остается неясной. 17,23

Множественная миелома вызывает иммунопарез. Цитокины, полученные из плазматических клеток, включая трансформирующий фактор роста (TGF) -β, интерлейкин (IL) -10, IL-6 и VEGF, опосредуют подавление B- и T-лимфоцитов и в конечном итоге ухудшают костимуляцию T-клеток дендритными клетками (DC). что приводит к плохому опухолеспецифическому иммунному ответу.

T regs представляют собой группу иммуносупрессивных Т-клеток, ответственных за поддержание периферической толерантности и участвующих в подавлении иммунитета опухоли. 24 Это CD4 + Т-клетки, экспрессирующие высокие уровни CD25 и с ядерной экспрессией фактора транскрипции forkhead box P3 (FOXP3). 25 T regs , как было показано, подавляют опухолеспецифические функции Т-клеток, а также цитолитические эффекты NK и CD8 + Т-клеток 26,27 Их распространение коррелирует с плохим прогнозом в некоторых солидных опухолях. 28 Однако менее ясна ситуация с лимфопролиферативными заболеваниями, включая ММ. 17,29 В отличие от солидных опухолей, снижение T reg было связано с рефрактерным заболеванием, трансформацией крупных клеток и плохим прогнозом при фолликулярной лимфоме и лимфоме Ходжкина. 30,31 Для пациентов с ММ наблюдаются противоречивые отчеты. Некоторые исследования показали меньшее количество и более низкую функцию Foxp3 + T regs у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами. 17,23 Это также, по-видимому, коррелирует с представлением о том, что высокие уровни IL-6 могут подавлять активность T reg . 32 Однако другие исследования сообщили об увеличении CD4 + CD25 hi Foxp3 + Treg с ингибирующими функциями у пациентов с ММ. 33,34 Возможные смешивающие факторы в этих исследованиях включают тот факт, что T regs были активированы ex vivo перед функциональной оценкой, и неопределенность в отношении того, искажены ли результаты расширением in vitro T regs . Еще одно предостережение заключается в том, что количественная оценка T regs дана в процентах, а не в абсолютных числах, что может вводить в заблуждение, когда наблюдается заметное снижение количества CD4 + T-клеток, как это может происходить в MM. 17 Кроме того, неясно, проходили ли какие-либо или все пациенты с ММ, включенные в эти исследования, лечение на момент оценки T reg . Очевидно, что хотя нормальные T regs важны для гомеостаза иммунного ответа после специфического иммунитета, то, как их модуляция влияет на исход миеломы, остается неясным. В любом случае, специфическое для опухоли иммунное уклонение представляет собой один из ключевых аспектов патогенеза и пролиферации ПК, и понимание этого может иметь решающее значение для облегчения оптимального использования IMiD.

Иммунная модуляция с помощью IMiD

Исследования in vitro показали, что IMiD усиливают как адаптивную, так и врожденную иммунную систему посредством костимуляции Т-клеток и увеличения NK и NKT-клеток. Однако конечные эффекты in vivo IMiD в MM могут быть более сложными, чем представленные ниже, в зависимости от типов стимула и цитокиновой среды, присутствующей в очаге заболевания.

IMiDs костимулируют Т-клетки

Активация Т-клеток требует сигнала антиген-специфического Т-клеточного рецептора в сочетании с костимуляцией, обеспечиваемой профессиональными антигенпрезентирующими клетками.Талидомид и IMiD способны стимулировать только Т-клетки, которые были частично активированы анти-CD3 или DC; их присутствие отменяет потребность во вторичном сигнале костимуляции от APC, чтобы позволить активацию Т-клеток. 35,36 В присутствии талидомида частично активированные CD3 + Т-клетки, выбранные из PBMC человека, имели выраженную пролиферацию и повышенную продукцию цитокинов типа Th2, IL-2 и IFNγ по сравнению с контролем. 6,35 Напротив, цитокины Th3-типа, IL-4 и IL-10 были подавлены. 6 Хотя первоначально было показано, что костимуляция, индуцированная талидомидом, происходит преимущественно в CD8 + Т-клетках, более поздние сообщения показали, что как CD8 +, так и CD4 + Т-клетки стимулировались одинаково. 35 По сравнению с талидомидом, леналидомид в 50–2000 раз более эффективен в индукции пролиферации Т-клеток и в 300–1200 раз более эффективен в увеличении продукции Т-клеточного IL-2 и IFNγ. 9,35,37 Помалидомид оказывается более мощным, чем леналидомид в отношении костимуляции Т-клеток, 9,38 и аналогичным образом увеличивает цитокины типа Th2, проявляя ингибирующее действие на цитокины типа Th3. 39 Клиническая значимость более высокой эффективности in vitro помалидомида по сравнению с леналидомидом неясна, учитывая, что первый вводится в гораздо более низкой дозе в клинических условиях (максимально переносимая доза 2 мг перорально в день), что приводит к концентрация препарата в плазме крови в 10–100 раз ниже по сравнению с леналидомидом, когда он вводится в дозе 25 мг перорально. ежедневно. 40

Важно отметить, что костимулирующие эффекты IMiD на Т-клетки были подтверждены в условиях in vivo , при этом было показано, что IMiD усиливают опухолеспецифический иммунный ответ Th2-типа после вакцинации опухолевыми клетками.Используя аутологичный колоректальный рак и мышиную модель аллогенной меланомы, было продемонстрировано, что вакцинация опухолевыми клетками обеспечивала частичный иммунитет от последующего заражения живыми опухолевыми клетками, и что эта защита была сильно усилена включением помалидомида в протокол вакцинации. 39 Присутствие помалидомида было связано с повышенной опухолеспецифической генерацией IFN-γ и IL-2 как из клеток CD4, так и из клеток CD8T (в основном CD4 +). 39 Здесь следует отметить разницу между метаболизмом талидомида между людьми и грызунами; активные гидроксилированные метаболиты талидомида продуцируются у людей, но не у грызунов, что, возможно, объясняет более высокую эффективность талидомида in vivo у людей. 41 И наоборот, метаболизм леналидомида и помалидомида, по-видимому, не влияет на видовые различия в их фармакологической активности.

При ММ степень, в которой IMiDs могут улучшить врожденный иммунопарез, неясна, и рассмотрение этой проблемы усугубляется распространенным использованием иммунодепрессанта дексаметазона в сочетании с талидомидом или леналидомидом при лечении ММ. Конечно, Т- и В-лимфоциты остаются значительно подавленными у пациентов с ММ, которые ответили на комбинацию леналидомид-дексаметазон, 42 , и появляются новые доказательства того, что функция NK-клеток снижается при лечении. 43,44 Может ли это быть связано исключительно с сопутствующим приемом дексаметазона, или врожденные дисфункциональные Т, В и NK-клетки у пациентов с ММ играют роль, в настоящее время неясно.

Точные мишени и механизм, с помощью которого IMiDs вызывают пролиферацию и активацию Т-клеток, неизвестны. Механизм костимуляции Т-клеток с помощью IMiD включает усиленную транскрипционную активность активированного протеина-1 (AP-1), ключевого фактора производства IL-2. 9,38 Было показано, что помалидомид усиливает ДНК-связывающую активность AP-1, но не ядерного фактора (NF) -κB, Octomer-1 (OCT-1) или ядерного фактора активированных Т-клеток. 45 Обработка Т-клеток леналидомидом также приводит к увеличению фосфорилирования тирозина CD28 на Т-клетках, 35,36,46 и активации пути передачи сигналов PI3K и ядерной транслокации ядерного фактора фактора транскрипции активированных Т-клеток. -2. 35,36,46 Недавно было показано, что белок адаптера передачи сигналов Т-клеток CD3-эпсилон-ассоциированный белок необходим для индуцированной леналидомидом активации IL-2 как в первичных Т-клетках человека, так и в клеточной линии Jurkat. 47 Это усиление транскрипции и продукции IL-2, в свою очередь, способствует пролиферации и функции NK-клеток, тем самым также повышая активность врожденной иммунной системы. 35,36,46

IMiDs изменяют FOXP3 + регуляторные Т-клетки

Интересно, что несмотря на повышенный уровень IL-2, было высказано предположение, что IMID ингибируют опосредованное IL-2 генерацию T regs . В недавнем исследовании, когда популяция PBMC поддерживалась в IL-2 в течение 7 дней, добавление леналидомида (IC 50 10 мкМ) или помалидомида (IC 50 1 мкМ) при инкубации значительно снижало пропорцию / количество T regs в популяции по сравнению с необработанным контролем.Это было связано с подавлением транскрипционного фактора T regs , FOXP3, до 50% среди очищенной популяции T reg . Аналогичные наблюдения были замечены в отношении супрессорной функции T reg . В отличие от их производных, талидомид не влиял на T reg . 48

Очевидно, IMiDs-опосредованное подавление T reg может способствовать развитию опухолеспецифического иммунитета и улучшению контроля над опухолью. Однако эта концепция не объясняет сообщения об относительном увеличении чисел T reg до нормальных значений у пациентов с ММ, которые отвечают на лечение леналидомидом или талидомидом, где предыдущие значения были заметно подавлены. 17,34 Одно из объяснений состоит в том, что эффекты леналидомида in vitro , вероятно, будут значительно менее сложными, чем эффект, наблюдаемый in vivo , в котором IL-6 может ингибировать T regs в условиях прогрессирующего заболевания. и в котором необходимо учитывать сложную цитокиновую среду. 32 Кроме того, поскольку T reg активно секвестрируются в микросреде опухоли хемокинами, включая фактор стромального происхождения-1α (SDF-1α), 49 их количественное определение в периферической крови во время болезненных состояний может не отражать общий T рег номеров.Недавнее сообщение о способности леналидомида подавлять CXCR4, рецептор SDF-1α, дает еще одно возможное объяснение мобилизации T regs из микросреды опухоли на периферию, что объясняет увеличение их количества в условиях лечения IMiDs. Совершенно очевидно, что необходимы будущие исследования по оценке «абсолютного» количества и функции T regs как в костном мозге / микросреде опухоли, так и в периферической крови в условиях in vivo у пациентов, получавших IMiD.В идеале это следует измерять у пациентов, ранее не принимавших иммуномодулирующие препараты, с наблюдениями, сделанными до и после последующего лечения этими препаратами.

IMiDs усиливают NK- и NKT-клетки

Эффекты IMiDs на врожденную иммунную систему посредством усиления γδT-клеток, NK-клеток и функции NKT-клеток были хорошо задокументированы. 35,46,50 NKT-клетки — это Т-лимфоциты, которые несут поверхностные маркеры NK-клеток и распознают гликолипидные антигены (такие как α-GalCer) в контексте основных молекул CD1d класса I гистосовместимости. 51 Их противоопухолевые эффекты включают прямые цитотоксические свойства, продукцию IFNγ и активацию NK-клеток и DC. Обычно DC, нагруженные NKT-лигандом α-GalCer, могут активировать и увеличивать NKT-клетки; добавление леналидомида не только увеличивает степень индуцированной DC экспансии NKT-клеток, но также увеличивает секрецию IFN-γ NKT-клетками. 52 Экспансия NKT-клеток, в свою очередь, частично объясняет активацию и пролиферацию NK-клеток, связанных с IMiD. 53 и, возможно, также с клетками CD4 и CD8T.

NK-клетки играют важную роль в врожденном иммунитете, убивая как опухолевые, так и инфицированные вирусом клетки. Талидомид, леналидомид и помалидомид могут увеличивать пролиферацию NK-клеток с последующей усиленной гибелью линий MM-клеток и первичных раковых клеток пациента в присутствии IL-2; 35 однако было показано, что только леналидомид и помалидомид (но не талидомид) усиливают антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и естественную цитотоксичность NK-клеток в дополнение к их увеличению пролиферации. 46,54 ADCC — это процесс, при котором иммуноглобулины, прикрепленные к опухолевым антигенам, активируют рецепторы Fc-γ на NK-клетках. Это перекрестное связывание запускает цитотоксичность опухолевых клеток через перфорин и гранзимы, высвобождаемые NK-клетками, а также апоптоз опухолевых клеток, индуцированный лигандами смерти: FasL (лиганд Fas) и TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли), которые экспрессируются на некоторые популяции NK-клеток. Повышенный ADCC NK-клеток в присутствии леналидомида и помалидомида соответствует повышенной экспрессии FasL NK-клеток и гранзима B (но не перфорина). 54

Посредством увеличения ADCC IMiD также усиливают цитотоксические эффекты моноклональных антител (изотипа lgG1), включая mAb против CD40 (SGN-40) 55 и mAb против CD20 (ритуксимаб). Было показано, что усиление леналидомидом NK-клеточной гибели линий CD20 +, покрытых ритуксимабом, связано с повышенной экспрессией NK-клетками IL-8, MCP-1 и GM-CSF и снижением экспрессии IL-6. 54 Однако недавно было показано, что леналидомид подавляет регуляцию поверхностных антигенов CD20 при хроническом лимфоцитарном лейкозе, что приводит к чистому снижению ADCC, опосредованного ритуксимабом. 56 Таким образом, чистые эффекты леналидомида на ADCC в настоящее время полностью не изучены и могут быть специфическими для заболевания. Интересно отметить, что увеличение in vitro ADCC на NK-клетках с помощью IMiDs требует как связывания антител (Ab) с рецепторами Fc-γ на NK-клетках, так и присутствия IL-2. 46,55 Ранее было показано, что присутствие либо IL-2R Ab, либо циклоспорина-A отменяет IMiDs-индуцированную NK-клеточную цитотоксичность, таким образом показывая, что IMIDs-индуцированная пролиферация и активация NK-клеток действительно является IL-2. зависимый. 46

В целом, исследований in vitro на данный момент подтверждают, что IMiDs стимулируют продукцию IL-2 и IFNγ Т-клетками и NKT-клетками, что приводит к усилению пролиферации NK-клеток и цитотоксичности (). NK-клетки, в свою очередь, продуцируют цитокины, рекрутирующие Т-клетки и DC, включая хемотаксический белок моноцитов (MCP-1) и фактор, стимулирующий колонии макрофагов гранулоцитов (GM-CSF), в ответ на клетки-мишени, покрытые Ab. 57 Это приводит к дальнейшему хемотаксическому привлечению опухолеспецифических Т-клеток в присутствии IMiD.

Резюме иммуномодулирующих эффектов иммуномодулирующих препаратов. BMSC: стромальные клетки костного мозга; APC: антигенпрезентирующие клетки; ИЛ: интерлейкин; TGF: трансформирующий фактор роста; TNF: фактор некроза опухоли; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; ADCC: антителозависимая клеточная токсичность; MHC: главный комплекс гистосовместимости; TCR: рецептор Т-клеток; NF-κB: ядерный фактор каппа B; PI3k: фосфоинозитид-3-киназа; NFAT: ядерный фактор активированной Т-клетки; IFN: интерферон; НК: естественный убийца.

IMiDs и микроокружение при множественной миеломе Взаимодействие опухоль – микроокружение при множественной миеломе

Помимо уклонения от иммунитета, взаимодействия плазматических клеток (ПК) и стромальных клеток костного мозга (BMSC) теперь признаны критическими для выживания ПК. Первоначальное возвращение злокачественных ПК к BM опосредуется посредством взаимодействия между хемокином SDF (стромальный фактор роста) -1α внутри BM и хемокиновым рецептором CXCR4 на ПК. 58 SDF-1α усиливает адгезию ПК к BMSC посредством модуляции молекул адгезии, включая VLA-4 (очень поздний антиген) и LFA-1 (антиген, связанный с функцией лейкоцитов), на ПК и VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток) и ICAM -1 (молекула межклеточной адгезии) на BMSC.Адгезия ПК к белкам ЕСМ опосредуется через синдекан-1 (CD138) и VLA-4 на ПК к коллагену и фибронектину. Эти взаимодействия не только надежно закрепляют ПК в микроокружении, но также приводят к активации NF-κb и продукции цитокинов и молекул адгезии, необходимых для роста ПК.

NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который играет важную роль в росте и антиапоптотической роли как в нормальных, так и в злокачественных клетках. 59 В MM активация NF-κB, индуцированная связыванием PC-BMSC, приводит как к усилению регуляции молекул внутриклеточной адгезии 60 , так и к транскрипции множества цитокинов, включая факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), основные факторы роста фибробластов ( βFGF), TGF-β, TNFα, инсулиноподобный фактор роста-1, интерлейкин (IL) -10 и IL-6, которые все взаимодействуют, способствуя пролиферации ПК. 61 Важно отметить, что IL-6, критический фактор роста для нормального развития B-клеток и ПК, дополнительно активируется VEGF, TGFβ и TNFα. 62,63 Это, в свою очередь, способствует продукции из BMSC дополнительного TNFα и ангиогенных факторов VEGF и βFGF дозозависимым образом. В целом, цитокины, индуцированные PC – BMSC, обеспечивают петлю положительной обратной связи для дальнейшего роста и выживания PC.

Был выяснен ряд сигнальных путей, которые участвуют в вышеупомянутом процессе.Связывание вышеуказанных цитокинов с соответствующими рецепторами на ПК запускает ряд пролиферативных / антиапоптотических сигнальных путей, включая MAPK (Ras / Raf / митоген-активированная протеинкиназа), JAK (киназа Януса) / STAT (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции). ), Пути IKK (IκB киназа) -α / NF-κβ и PI-3K (фосфатидилинозитол-3 киназа) / Akt. 64–66 Эти сигнальные каскады завершаются усилением транскрипции антиапоптотических молекул, включая циклин D1, членов семейства Bcl-2 и ингибиторов каспаз, таких как FLIP (белок-ингибитор FLICE) и clAP-2 (клеточный ингибитор белка апоптоза 2). .Они также способствуют аутокринной секреции VEGF и IL-6 из ПК, что, в свою очередь, дополнительно усиливает продукцию цитокинов и экспрессию молекул адгезии из BMSC. 67 Эти двунаправленные взаимодействия PC-BMSC в конечном итоге приводят к порочному кругу с продолжающимся производством цитокинов и пролиферацией PC ().

Нарушение взаимодействия плазматических клеток с микросредой иммуномодулирующими препаратами. Противомиеломная активность опосредуется подавлением молекул адгезии, модуляцией цитокинов, антиангиогенезом, антиостеокластогенезом, а также оказывает прямое антипролиферативное действие на злокачественные плазматические клетки.

IMiDs опосредуют нарушение взаимодействий между клеткой миеломы и микроокружением

Нарушение взаимодействий MM-микроокружение с помощью IMiD играет важную роль в их противомиеломной активности и опосредуется несколькими механизмами, включая антиангиогенез, противовоспалительные эффекты, модуляцию производство цитокинов и подавление молекул адгезии.

IMiD обладают антиангиогенными свойствами.

Относительная важность антиангиогенеза при лечении ММ не определена.Хотя повышенная плотность микрососудов коррелирует с прогрессированием ММ, снижение плотности микрососудов и уровней VEGF в плазме не всегда наблюдается при ответе на талидомид при рецидиве ММ. 68 Все IMiD обладают антиангиогенной активностью, хотя обычно считается, что талидомид обладает преобладающей антиангиогенной активностью, тогда как леналидомид и помалидомид имеют гораздо более сильные иммунные эффекты. 69 Интересно отметить, что антиангиогенные эффекты талидомида опосредуются его гидроксилированными метаболитами, 70 образование которых является видоспецифичным и наблюдается у людей и кроликов, но не у крыс.Возможно, это объясняет меньшую чувствительность in vivo к тератогенности, вызванной талидомидом, у крыс по сравнению с кроликами и людьми. По-видимому, антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFα, VEGF и βFGF из BMSC, а не за счет прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток. 69 Конечно, когда клеточным линиям ММ позволяли прилипать к BMSC, наблюдалась повышенная секреция VEGF и βFGF (как из клеток MM, так и из BMSC), что было отменено добавлением талидомида или помалидомида в in vitro система культуры. 63 IMiDs-индуцированный антиангиогенез, по-видимому, коррелировал со снижением фосфорилирования Akt в ответ как на VEGF, так и на βFGF, 71 предполагая вмешательство пути передачи сигналов PI3K / Akt в качестве способа действия. Важно отметить, что способность ингибировать продукцию VEGF и βFGF с помощью IMiDs, вероятно, будет иметь множество эффектов помимо антиангиогенеза, поскольку эти факторы роста обладают множеством других биологических эффектов, включая повышающую регуляцию провоспалительных цитокинов, включая продукцию 1L-6 с помощью BMSC. 62,72

IMiD обладают противовоспалительными свойствами

Относительный вклад противовоспалительных свойств IMiD в их антимиеломную активность не определен. Многие цитокины, ингибируемые IMiD, обладают двойными провоспалительными и промиеломными свойствами. Например, циклооксигеназа (ЦОГ) -2 участвует в патогенезе различных видов рака, включая миелому. 73,74 СОХ-2 катализирует арахидоновые кислоты в различные провоспалительные простагландины (PG), одним из которых является PG-E 2 , которые способствуют ангиогенезу опухоли и продукции IL-6. 75 Действительно, ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь потенциальную терапевтическую роль в ММ, поскольку они могут индуцировать апоптоз в клеточных линиях ММ. 74,76 Талидомид, леналидомид и помалидомид способны подавлять экспрессию ЦОГ-2, но не ферментов ЦОГ-1, в стимулированных PBMC. 77 Эти препараты сокращают период полужизни мРНК ЦОГ-2 дозозависимым образом с чистым снижением продукции PGE 2 . IMiDs-опосредованное снижение экспрессии COX-2 зависит от IMiD-индуцированного увеличения IL-10, поскольку добавление нейтрализующего антитела против IL-10 нейтрализует опосредованное IMiD ингибирование COX-2.

Вне контекста противомиеломной активности IMiD обладают другими широкими противовоспалительными свойствами, включая ингибирование макрофагального воспалительного белка α и GM-CSF 9 и подавление продукции TNFα из моноцитов, стимулированных LPS. 37 По сравнению с талидомидом, ингибирование TNFα было в 2000 раз сильнее с леналидомидом и в 20000 раз сильнее с помалидомидом 78 (). Таким образом, IMiD обладают значительным терапевтическим потенциалом при воспалительных состояниях, включая болезнь Крона и ревматоидный артрит. 79

IMiDs подавляют молекулы адгезии

Молекулы адгезии, которые способствуют взаимодействиям PC-BMSC, активируются TNFα. Ингибирование TNFα с помощью IMiD в конечном итоге ингибирует петлю положительной обратной связи, которая усиливает экспрессию молекул адгезии на клеточной поверхности как на BMSC, так и на PC, включая LFA-1, ICAM-1, VCAM-1 и VLA-4. 60,80 Важно отметить, что подавление приверженности PC к BMSC приводит к снижению цитокинов, способствующих выживанию, продуцируемых BMSC.В этом отношении IMiD могут преодолевать опосредованную клеточной адгезией лекарственную устойчивость злокачественных ПК. 81

IMiDs обладают антиостеокластогенными свойствами

Хотя клинические доказательства защитного действия IMiDs на связанное с ММ заболевание костей неубедительны, появляются новые данные относительно их потенциала противостеокластогенеза in vitro . Действительно, прямое ингибирование созревания остеокластов с помощью IMiD было продемонстрировано в зависимости от дозы. 82 Ингибирование опосредованной остеокластами резорбции кости было связано со снижением экспрессии остеокластами катепсина К — протеазы, участвующей в деградации костного матрикса, и αVβ3-интегрина, маркера дифференцировки OCL. 83 Вероятно, это результат подавления важных факторов транскрипции, включая PU.1, который важен для образования предшественников остеокластов. 82,84 В отличие от ингибиторов протеасом, IMiD не стимулируют остеобласты. 85

Прямые противоопухолевые эффекты IMiD

Помимо модуляции микроокружения и иммунного ответа, IMiD также оказывают прямое антипролиферативное действие на ПК посредством ингибирования пути циклинзависимой киназы, активации Fas-опосредованных клеток смерть и подавление антиапоптотических белков. В одном исследовании ингибирование пролиферации клеток MM различными IMiD происходило при IC50 0,1–1,0 мкМ, что легко достижимо на уровне сыворотки. 86 Дексаметазон синергизирует антипролиферативные эффекты IMiD, тогда как добавление экзогенного ИЛ-6, специфического ингибитора апоптоза, индуцированного дексаметазоном, смягчает ингибирование синтеза ДНК. 86 Было продемонстрировано, что клеточные линии, обработанные IMiD, в этом исследовании находятся в остановке клеточного цикла G1 с последующим апоптозом. В большинстве линий опухолевых клеток, исследованных до сих пор, леналидомид индуцирует экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ p21, p27 и p15, генов ранней реакции роста Egr-1, 2 и 3 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином). 43 Повышающая регуляция p21 леналидомидом в MM и клетках лимфомы приводит к ингибированию активности циклин-зависимой киназы и снижению фосфорилирования белков ретинобластомы, тем самым вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1.Повышенная регуляция SPARC наблюдалась в эритробластах, обработанных леналидомидом, от пациентов с МДС с цитогенетической аномалией del5q, 87 , а также в клетках ММ, обработанных IMiD. Участие различных генов-супрессоров опухолей в механизме IMiD-индуцированной остановки клеточного цикла и апоптоза предполагает, что антипролиферативная активность IMiDs зависит от изменений в экспрессии генов.

После длительной обработки клеток ММ IMiDs было продемонстрировано, что обработка IMiDs подавляла активность фактора транскрипции, NF-κB в линиях миеломных клеток.Это, в свою очередь, привело к снижению экспрессии антиапоптотических белков, включая clAP2 (клеточный ингибитор апоптозного белка 2) 88 и FLIP (белок-ингибитор FLICE). 89 Ранее было показано, что эти антиапоптотические белки ингибируют активацию каспазы-8, 90,91 и, действительно, леналидомид, помалидомид и, в меньшей степени, талидомид способны индуцировать каспазу-8 в обеих линиях клеток MM. и клетки ММ пациентов (). Активация каспазы 3, 8 и 9 наблюдалась в различных клеточных линиях MM 92 , что свидетельствует о степени гетерогенности ответа опухолевых клеток на IMiD.Зависимость IMiD-индуцированной гибели клеток от каспазы-8 была продемонстрирована тем фактом, что добавление специфического ингибитора каспазы 8, но не ингибитора каспазы-9, ослабляло апоптоз в одной клеточной линии (MM.1S). Как и ожидалось, IMiDs усиливает проапоптотический эффект в клетках MM в сочетании с другими активаторами каспазы-8, включая Fas и TRAIL / Apo2L. Синергизм при апоптозе также был продемонстрирован, когда IMiD использовались в комбинации с дексаметазоном и ингибиторами протеасом с использованием последних апоптозной активности, преимущественно зависимой от каспазы-9 (), и этот синергизм также был продемонстрирован в клинических условиях.

Ингибирование каспазы-8 IMiD. TNF: фактор некроза опухоли, TRAIL: лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF; FasL: лиганд Fas; NF-κB: ядерный фактор каппа B; IL: интерлейкин; IGF: инсулиноподобный фактор роста.

Пероральные и системные побочные эффекты

Реферат

Цели: Основные цели — представить различные неблагоприятные эффекты иммуномодулирующих препаратов, которые могут ухудшать качество жизни пациентов с ослабленным иммунитетом, и изучить влияние иммуномодуляции на заболевания полости рта.Иммуномодулирующие препараты изменили протоколы лечения многих заболеваний, в которых иммунные функции играют центральную роль, таких как ревматические заболевания. Однако их влияние на здоровье полости рта систематически не исследовалось. Дизайн исследования: мы рассматриваем текущие данные о новых иммуномодулирующих препаратах с точки зрения здоровья полости рта на основе открытого поиска литературы по этой теме. Результаты: Эти специфические лекарственные препараты, по-видимому, имеют меньшее лекарственное взаимодействие, чем более ранние иммуномодулирующие препараты, но, тем не менее, имеют потенциальные побочные эффекты, такие как активация скрытых инфекций.Есть некоторые данные, показывающие, что новые иммуномодулирующие препараты могут также играть роль в лечении некоторых заболеваний полости рта, таких как красный плоский лишай, или облегчения симптомов синдрома Шегрена, но результаты не были слишком многообещающими. Выводы. В целом данные о влиянии этих новых препаратов на заболевания полости рта немногочисленны, и нет опубликованных рандомизированных контролируемых исследований по этой теме с должной мощностью.

Ключевые слова: Иммуномодулирующие препараты, заболевания полости рта, побочные эффекты, терапевтическое действие.

Введение

Иммуномодулирующие препараты изменяют реакцию иммунной системы, увеличивая (иммуностимуляторы) или уменьшая (иммунодепрессанты) продукцию сывороточных антител (1). Иммуностимуляторы назначаются, в частности, для усиления иммунного ответа против инфекционных заболеваний, опухолей, первичного или вторичного иммунодефицита и изменений передачи антител (2). Иммунодепрессанты используются для снижения иммунного ответа на пересаженные органы и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как пузырчатка, волчанка или аллергия (3,4).В этой обзорной статье мы описываем концепцию и роль иммуномодуляции в стоматологии и стоматологии с акцентом на новые иммуномодулирующие препараты.

Материалы и методы

Обзор основан на открытом поиске в PubMed до июня 2012 г. с использованием следующих ключевых слов: иммуномодулирующие препараты и здоровье полости рта (17 совпадений), заболевания полости рта (40 совпадений), стоматология (12 совпадений), красный плоский лишай. (4 удара), пузырчатка обыкновенная (3 удара), пемфигоид (8 ударов), многоформная эритема (2 удара), синдром Стивенса-Джонсона (2 удара), системная красная волчанка (31 случай), синдром Шегрена (11 ударов) , аутоиммунное заболевание (426 обращений).Затем были изучены соответствующие статьи.

Эта работа была преобразована в исследовательский проект Mutua Madrileña, присужденный профессору Антонио Басконес-Мартинес (ref. AP87102011)

Результаты и обсуждение

-Механизмы действия иммуномодуляторов

Иммуномодуляторы действуют на разных уровнях иммунной системы . Поэтому были разработаны различные виды лекарств, которые выборочно либо ингибируют, либо усиливают определенные популяции и субпопуляции иммунно-чувствительных клеток, т.е.е. лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры (NK) и цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Иммуномодуляторы влияют на клетки, продуцирующие растворимые медиаторы, такие как цитокины (5). Таким образом, в иммунотерапии иммунная система нацелена на то, чтобы помочь излечить данное заболевание. В качестве примера на рисунке показаны воспалительные процессы, связанные с ревматоидным артритом.

Воспаление ревматоидного сустава. Экзогенные антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками (APC).К ним относятся: фагоцитарные клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги, и В-лимфоциты (В-клетки). Цитокины производятся путем стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов.

Иммунодепрессанты подавляют иммунный ответ при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях, тогда как иммуностимуляторы усиливают иммунный ответ при инфекциях, иммунодефиците (например, СПИДе) и раковых заболеваниях. Термин иммуномодуляция используется, а не иммуностимулятор для вещества, которое вызывает измеримые изменения иммунной функции.Их действие может быть специфическим или неспецифическим.

Иммуномодуляторы специфического действия влияют на иммунную систему клеток в зависимости от наличия определенного антигена или иммуногена с избирательной специфичностью иммунного ответа. Иммуномодуляция является избирательной, когда стимуляция трансформируется в иммунореакцию на один или несколько антигенов, как в случае адъювантов или терапевтических вакцин. Иммунологические адъюванты усиливают действие вакцин с синтетическими антигенами, в том числе антигенами нового поколения.Эти агенты также используются в экспериментальной иммунизации для получения поликлональных антисывороток и моноклональных антител для использования в вакцинах (5).

Иммуномодуляторы неспецифического действия используются для стимуляции или подавления иммунного ответа, не направляя активность стимулированных клеток на определенный антиген. Они делятся на три типа: тип I, действующий на нормальную иммунную систему; тип II, действующий на иммуносупрессивную иммунную систему; и тип III, действующий на функционально нормальную и иммуносупрессивную иммунную систему (5).

Аутоиммунные заболевания проявляются с различными симптомами и признаками в зависимости от типа заболевания и индивидуума. Так, например, кожа и суставы могут быть вовлечены в волчанку, тогда как кожа, почки и легкие могут быть вовлечены в другие аутоиммунные заболевания. Иммунодепрессанты являются одними из самых эффективных лекарств также при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Например, кортикостероиды используются при болезни Крона, чтобы избежать реактивации и послеоперационного рецидива (6).

-Терапевтическое действие различных иммуномодуляторов

, придающих иммуностимулирующие и иммунодепрессанты, соответственно, и их фармакологические эффекты.Иммуномодуляторы используются, когда иммунная система неадекватна, например, для уменьшения инфекции или борьбы с раком (6). Но, как видно из таблиц, существует ряд различных агентов с иммуномодулирующим действием, используемых для различных терапевтических целей. Из иммуномодуляторов нового поколения здесь особо упоминаются антагонисты фактора некроза опухоли (TNF). TNF-α, воспалительный цитокин, высвобождаемый активированными моноцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами, способствует воспалительным реакциям, которые важны в патогенезе ревматоидного артрита.Пациенты с ревматоидным артритом имеют высокие концентрации TNF-α в синовиальной жидкости (7). Следовательно, антагонисты TNF широко используются при ревматических заболеваниях.

Таблица 1

Иммуностимуляторы.

Таблица 2

Иммунодепрессанты.

-Побочные эффекты

Воздействуя на иммунную систему, все эти препараты могут увеличивать риск заражения. Хотя обычно они протекают в легкой форме и без риска, инфекции также могут быть тяжелыми, в том числе вызванными условно-патогенными агентами (8).Реактивация латентного туберкулеза также является известным нежелательным эффектом, о котором особенно сообщается в связи с иммуномодулирующими препаратами нового поколения (8). В целом, побочные эффекты ухудшают качество жизни пациента с ослабленным иммунитетом, а фармакологические эффекты, например, являются основной причиной смерти пациентов после трансплантации (9). Интересно, что мы не смогли найти никакой литературы о возможной активации пародонтоза, например, у пациентов, принимающих иммуномодулирующие препараты.Теоретически такое нежелательное развитие событий возможно (10).

Азатиоприн и 6-меркаптопурин могут вызывать угнетение мозгового вещества, поэтому для пациентов, принимающих эти препараты, необходимо проводить периодический анализ крови. Также рекомендуется принимать желудочные протекторы, чтобы избежать возможного раздражения желудка. Среди других побочных эффектов — панкреатит, гепатит, миалгия и головокружение. Из-за побочных эффектов азатиоприн необходимо отменить у 15–30% пациентов (11). Побочные эффекты наблюдаются у 10% пациентов, принимающих 50 мг азатиоприна в день, и их можно разделить на дозозависимые или идиосинкразические эффекты (сыпь, лихорадка, алопеция, диарея и панкреатит) и дозозависимые или токсические эффекты (тошнота, миелотоксичность и др.). гепатотоксичность) (12,13).Примерно у 5% пациентов наблюдается повышенный уровень трансаминаз (14), и были сообщения о тяжелых бактериальных инфекциях, туберкулезе, атипичной микобактериальной инфекции, аспергиллезе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, листериозе, пневмонии Pneumocystis carinii, криптококковых инфекциях, цитомегаловирусе (8 и других инфекциях). ). Эти инфекции распространены среди пациентов старше 65 лет.

Метотрексат, который можно вводить внутримышечно или внутривенно, а также перорально, может вызывать гриппоподобный синдром, тошноту, рвоту, усталость, диарею, интоксикацию мозгового вещества и пагубное воздействие на легкие или печень.Токсичность метотрексата зависит от дозы и, следовательно, зависит от факторов, влияющих на его абсорбцию, распределение и выведение (15). Высокие дозы вызывают резкое и временное повышение уровня аспартаттрансферазы (AST) и связаны с миелосупрессией, кожно-слизистыми реакциями, пневмонитом и желудочно-кишечными расстройствами (анорексией, тошнотой и диареей). Длительные низкие дозы, например, при лечении псориаза, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника и заболеваний печени, вызывают отклонения от аналитических изменений до хронических заболеваний печени, фиброза и цирроза (15).Метотрексат противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Циклоспорин вводят перорально или внутривенно. Побочные эффекты включают, среди прочего, гипертонию, нефропатию, судороги, гиперкалиемию, дрожь и гепатит (11). Наиболее частые побочные эффекты возникают из-за нефротоксичности циклоспорина, включая гипертензию, нейротоксичность, гирсутизм, эпилепсию, головную боль, парестезию и гиперплазию десен. В клинической практике поражение печени, вызванное циклоспорином, характеризуется повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови и умеренным повышением аминотрансфераз и конъюгированного билирубина.Эти биохимические отклонения обычно появляются между второй неделей и третьим месяцем после начала лечения и имеют тенденцию нормализоваться после снижения дозы (15). Применение циклоспорина при беременности не рекомендуется. Микофенолат и такролимус являются альтернативой циклоспорину, но эти препараты могут повышать риск диабета (16). Сообщаемые побочные эффекты такролимуса включают местное раздражение, покалывание, ощущение жжения, изменение вкуса, тошноту, головную боль и умеренную диарею, даже если абсорбция препарата находится в терапевтическом диапазоне абсорбции согласно анализу мочи, крови и печени; однако гепатотоксичность такролимуса встречается относительно редко (17).

Антагонисты TNF представляют собой моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб, или слитый белок циркулирующего рецептора, такой как этанерцепт. Препараты могут активировать туберкулез чаще всего из-за реактивации скрытой инфекции и обычно в течение первых двух-пяти месяцев лечения. Головная боль, тошнота, головокружение, изменения уровня глюкозы в крови, носовые кровотечения, инфекции и снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов также были описаны как побочные эффекты антагонистов TNF.Но также сообщалось о лимфоме, связанной с антагонистами TNF, хотя причинно-следственная связь является спорной (7).

Наконец, необходимо упомянуть кортикостероиды, широко используемые по ряду показаний. Наиболее тяжелым острым побочным эффектом от применения кортикостероидов является надпочечниковый криз из-за их резкой отмены после длительного приема. Другие зарегистрированные побочные эффекты: гипертония, гиперхолестеринемия, непереносимость глюкозы, бессонница, эмоциональная лабильность, психотические расстройства, катаракта, остеопения со сдавлением позвонков, диабет и косметические изменения, такие как «лунное лицо» (синдром Кушинга), «буйволиный горб», угри. и гирсутизм.Эти побочные эффекты появляются у 80% пациентов после 2 лет лечения и исчезают после отмены кортикостероидов. Что касается воздействия на печень, высокие дозы глюкокортикоидов могут вызывать стеатоз печени, способствуя мобилизации и перераспределению жира, увеличивая количество свободных жирных кислот в плазме за счет ингибирования этерификации жирных кислот в печени (18).

-Лекарственные взаимодействия

Лекарственное взаимодействие — это изменение фармакодинамики и / или фармакокинетики лекарственного средства в результате совместной обработки других лекарств или пищевых продуктов или привычек, таких как употребление нюхательного табака или частое употребление алкоголя.Например, лефлуномид может повышать антикоагулянтную активность варфарина (19, 20). Спектр лекарственных взаимодействий широко варьируется от тех, которые не имеют никакого клинического значения, до тех, которые вызывают тяжелую неблагоприятную реакцию у пациента.

В целом, лекарства, используемые стоматологами, такие как антибиотики, обезболивающие и местные анестетики, хорошо переносятся новыми биологическими лекарствами. Большинство лекарств перед тем, как вывести их из организма, подвергаются некоторой биотрансформации. Хорошо известно, что биологическая мишень для подавляющего большинства этих метаболических взаимодействий лекарственных средств находится в системе цитохрома P450 (CYP) (21).Schmitt et al. показали, что тоцилизумаб, ингибитор рецептора интерлейкина-6, может обратить вспять индуцированное IL-6 подавление активности CYP3A4 и, таким образом, «нормализует» активность CYP3A4 до уровня, аналогичного таковому у здоровых людей (22). Это открытие продемонстрировало важность осторожности с пациентами, принимающими тоцилизумаб и симвастатин, и, следовательно, с любыми другими препаратами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4. Особый интерес для стоматологического лечения представляют субстраты CYP3A4, такие как местный анестетик лидокаин и популярные анксиолитики мидазолам и диазепам, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и клариттромицин и макролидные антибиотики в целом, и азольные противогрибковые препараты в частности (21,23). ).Однако, помимо повышенных концентраций лекарств, наблюдаемых при одновременном применении определенных противогрибковых средств и иммуномодуляторов, нет никаких доказательств взаимодействия с лекарствами, обычно используемыми в стоматологической практике, и новыми биологическими агентами, обсуждаемыми здесь.

-Влияние иммонумодуляции на заболевания полости рта

Аутоиммунные заболевания часто затрагивают слизистую оболочку полости рта, которая часто является первым местом проявления (24). Подробное клиническое обследование слизистой оболочки полости рта у бессимптомного пациента может быть лучшей возможностью для ранней диагностики и лечения этих аутоиммунных заболеваний, позволяя контролировать их распространение на кожу и / или другие органы тела (25).перечисляет важные аутоиммунные заболевания с оральными проявлениями.

Таблица 3

Оральные проявления аутоиммунных заболеваний.

Новые методы лечения, основанные на патогенезе

Интерес к терапии, направленной на В-клетки, возрос во всем мире после недавних убедительных доказательств того, что врожденный иммунитет, в первую очередь опосредованный передачей сигналов ИНФ, играет роль в начальной активации В-клеток. Многочисленные препараты, находящиеся в настоящее время в оценке, включая эпратузумаб, моноклональное антитело, направленное против поверхностного антигена В-клеток CD22, которое может преимущественно нацеливаться на аутореактивные В-клетки, нацелены на патогенную ось В-лимфоцитов (см.рис.). Баминерцепт, слитый белок рецептора лимфоцитотоксина и бета, который вместе с BAFF поддерживает образование зародышевых центров в слюнных железах, представляет собой еще одну молекулу, представляющую интерес для аутоиммунных заболеваний (26).

Особую перспективу показал белимумаб, моноклональное антитело, которое специфически нацелено на рецептор BAFF и может нарушить цикл активации В-клеток и продукции антител. Белимумаб, по-видимому, эффективен при системной красной волчанке (СКВ) и на ранней стадии развивается при СС (27).

Потенциальные новые цитокиновые терапевтические мишени были недавно предложены данными о вовлечении провоспалительных клеток Th27 в SS. IL-17 и IL-23, а также связанные с ними провоспалительные цитокины IL-12 и IL-6 явно экспрессируются в ткани SS слюнной железы (26).

Ритуксимаб был первой терапией, направленной на В-клетки, которая оценивалась при СС. Ритуксимаб представляет собой (химерное) антитело мыши и человека, направленное против поверхностного антигена CD20, присутствующего на В-клетках. Он был введен для лечения первичной лимфомы и приводит к истощению циркулирующих В-клеток.Полезность ритуксимаба для лечения лимфомы и знание роли, которую играет гиперактивность В-клеток в системных проявлениях СС, привели к его предложению для терапевтического применения при СС несколько лет назад (28). Использование терапии, истощающей В-клетки при СС, подтверждается данными о том, что лечение ритуксимабом истощает В-клетки в ткани околоушных желез и в периферической крови, а также восстанавливает нормальную регуляторную функцию Т-клеток, уменьшает воспаление желез и улучшает функция и регресс лимфоэпителиальных поражений, которые предрасполагают к развитию лимфомы (29).

Было обнаружено, что ритуксимаб улучшает субъективные симптомы сухости, усталость и качество жизни (29). Два небольших рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования продемонстрировали его эффективность и безопасность при СС (30,31). Данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб эффективен при внегландулярных проявлениях СС (29–31).

В отличие от ингибитора В-клеток, ритуксимаб как средство против TNG не продемонстрировал каких-либо доказательств эффективности при лечении СС (32). Аналогичные результаты были обнаружены с другим антителом против TNF-альфа (этанерцепт, инфликсимаб.Тем не менее, похоже, что новые иммонумодулирующие препараты в целом показали неутешительные результаты в лечении СС по обзору Carsons (4). Автор подчеркивает необходимость проведения должным образом обоснованных и контролируемых исследований по данной теме.

Этанерцепт, эфализумаб и алефасепт использовались для лечения красного плоского лишая полости рта (OLP). Этанерцепт ингибирует связывание TNF-альфа с рецепторами TNF на клеточной поверхности и, таким образом, предотвращает клеточные ответы, опосредованные TNF. Было показано, что он облегчает симптомы OLP через две недели после начала терапии и клиническое улучшение через четыре недели (33).Сообщалось также, что эфализумаб и алефасепт, оба ингибитора Т-клеток, были успешными в лечении OLP (34). Считается, что причина эффективности этих агентов связана с повышенной активацией Т-клеток и их пролиферацией. В отличие от этого открытия, Asarch et al. продемонстрировали высыпания, похожие на красный плоский лишай, после терапии инфликсимабом и адалимумабом при псориазе (35). Они предположили, что ингибирование TNF-альфа может ускорить лихеноидные реакции из-за нарушения тонкого баланса между TNF-альфа и интерфероном-альфа у восприимчивых пациентов.Аналогичный результат был получен у пациента с болезнью Крона после лечения цертолизумабом пеголом (36). Следовательно, вопрос остается спорным, и необходимы дополнительные исследования для получения дополнительных доказательств того, играют ли эти препараты роль в лечении красного плоского лишая.

При СКВ TNF является провоспалительным и регуляторным цитокином с дивергентным эффектором на иммунную систему. Таким образом, ингибирование TNF инфликсимабом и этанерцептом представляет интерес для лечения СКВ. Было показано, что при краткосрочной терапии инфликсимаб эффективен и относительно безопасен при лечении СКВ, но при длительной терапии инфликсимаб, однако, был связан с тяжелыми инфекциями, и, возможно, лимфомы также вызывают беспокойство при продолжении терапии (37 , 38).

Активация В-клеток и аутоантитела характерны для СКВ. Таким образом, ритуксимаб как антитело к CD20 представляет интерес для оценки его эффективности при лечении СКВ. Результаты показали, что ритуксимаб действительно эффективен при СКВ, и клинические ответы подтверждаются тесной корреляцией с количеством В-клеток (39,40). Более того, СКВ известна как весьма неоднородное заболевание. Это может объяснить, почему не все пациенты демонстрируют ответ на лечение ритуксимабом, тогда как при применении абатацепта, ингибитора Т-клеток, результаты были многообещающими (41–43).Однако ритуксимаб считается биологическим агентом первого выбора у пациентов с СКВ (42).

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является ключевым провоспалительным цитокином, и уровни ИЛ-6 в сыворотке повышены у пациентов с СКВ (44). Ингибирование IL-6 тоцилизумабом показало многообещающие ответы при клинических и серологических проявлениях активности волчанки у пациентов с СКВ (45). Тем не менее, Illei et al. обнаружили развитие дозозависимой нейтропении и высокие показатели инфекций почти у всех пациентов в своем исследовании, получавшем лечение тоцилизумабом (45,46).Таким образом, необходимы дальнейшие исследования ингибирования рецептора IL-6 и СКВ. Будущее использование этих препаратов в пероральной медицине остается открытым (47). обобщены биологические препараты, используемые при лечении аутоиммунных заболеваний.

Таблица 4

Биологические агенты в лечении аутоиммунных заболеваний.

Пероральные и системные побочные эффекты

Abstract

Цели: Основные цели — представить различные неблагоприятные эффекты иммуномодулирующих препаратов, которые могут ухудшать качество жизни пациентов с ослабленным иммунитетом, и изучить влияние иммуномодуляции на заболевания полости рта.Иммуномодулирующие препараты изменили протоколы лечения многих заболеваний, в которых иммунные функции играют центральную роль, таких как ревматические заболевания. Однако их влияние на здоровье полости рта систематически не исследовалось. Дизайн исследования: мы рассматриваем текущие данные о новых иммуномодулирующих препаратах с точки зрения здоровья полости рта на основе открытого поиска литературы по этой теме. Результаты: Эти специфические лекарственные препараты, по-видимому, имеют меньшее лекарственное взаимодействие, чем более ранние иммуномодулирующие препараты, но, тем не менее, имеют потенциальные побочные эффекты, такие как активация скрытых инфекций.Есть некоторые данные, показывающие, что новые иммуномодулирующие препараты могут также играть роль в лечении некоторых заболеваний полости рта, таких как красный плоский лишай, или облегчения симптомов синдрома Шегрена, но результаты не были слишком многообещающими. Выводы. В целом данные о влиянии этих новых препаратов на заболевания полости рта немногочисленны, и нет опубликованных рандомизированных контролируемых исследований по этой теме с должной мощностью.

Ключевые слова: Иммуномодулирующие препараты, заболевания полости рта, побочные эффекты, терапевтическое действие.

Введение

Иммуномодулирующие препараты изменяют реакцию иммунной системы, увеличивая (иммуностимуляторы) или уменьшая (иммунодепрессанты) продукцию сывороточных антител (1). Иммуностимуляторы назначаются, в частности, для усиления иммунного ответа против инфекционных заболеваний, опухолей, первичного или вторичного иммунодефицита и изменений передачи антител (2). Иммунодепрессанты используются для снижения иммунного ответа на пересаженные органы и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как пузырчатка, волчанка или аллергия (3,4).В этой обзорной статье мы описываем концепцию и роль иммуномодуляции в стоматологии и стоматологии с акцентом на новые иммуномодулирующие препараты.

Материалы и методы

Обзор основан на открытом поиске в PubMed до июня 2012 г. с использованием следующих ключевых слов: иммуномодулирующие препараты и здоровье полости рта (17 совпадений), заболевания полости рта (40 совпадений), стоматология (12 совпадений), красный плоский лишай. (4 удара), пузырчатка обыкновенная (3 удара), пемфигоид (8 ударов), многоформная эритема (2 удара), синдром Стивенса-Джонсона (2 удара), системная красная волчанка (31 случай), синдром Шегрена (11 ударов) , аутоиммунное заболевание (426 обращений).Затем были изучены соответствующие статьи.

Эта работа была преобразована в исследовательский проект Mutua Madrileña, присужденный профессору Антонио Басконес-Мартинес (ref. AP87102011)

Результаты и обсуждение

-Механизмы действия иммуномодуляторов

Иммуномодуляторы действуют на разных уровнях иммунной системы . Поэтому были разработаны различные виды лекарств, которые выборочно либо ингибируют, либо усиливают определенные популяции и субпопуляции иммунно-чувствительных клеток, т.е.е. лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры (NK) и цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Иммуномодуляторы влияют на клетки, продуцирующие растворимые медиаторы, такие как цитокины (5). Таким образом, в иммунотерапии иммунная система нацелена на то, чтобы помочь излечить данное заболевание. В качестве примера на рисунке показаны воспалительные процессы, связанные с ревматоидным артритом.

Воспаление ревматоидного сустава. Экзогенные антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками (APC).К ним относятся: фагоцитарные клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги, и В-лимфоциты (В-клетки). Цитокины производятся путем стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов.

Иммунодепрессанты подавляют иммунный ответ при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях, тогда как иммуностимуляторы усиливают иммунный ответ при инфекциях, иммунодефиците (например, СПИДе) и раковых заболеваниях. Термин иммуномодуляция используется, а не иммуностимулятор для вещества, которое вызывает измеримые изменения иммунной функции.Их действие может быть специфическим или неспецифическим.

Иммуномодуляторы специфического действия влияют на иммунную систему клеток в зависимости от наличия определенного антигена или иммуногена с избирательной специфичностью иммунного ответа. Иммуномодуляция является избирательной, когда стимуляция трансформируется в иммунореакцию на один или несколько антигенов, как в случае адъювантов или терапевтических вакцин. Иммунологические адъюванты усиливают действие вакцин с синтетическими антигенами, в том числе антигенами нового поколения.Эти агенты также используются в экспериментальной иммунизации для получения поликлональных антисывороток и моноклональных антител для использования в вакцинах (5).

Иммуномодуляторы неспецифического действия используются для стимуляции или подавления иммунного ответа, не направляя активность стимулированных клеток на определенный антиген. Они делятся на три типа: тип I, действующий на нормальную иммунную систему; тип II, действующий на иммуносупрессивную иммунную систему; и тип III, действующий на функционально нормальную и иммуносупрессивную иммунную систему (5).

Аутоиммунные заболевания проявляются с различными симптомами и признаками в зависимости от типа заболевания и индивидуума. Так, например, кожа и суставы могут быть вовлечены в волчанку, тогда как кожа, почки и легкие могут быть вовлечены в другие аутоиммунные заболевания. Иммунодепрессанты являются одними из самых эффективных лекарств также при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Например, кортикостероиды используются при болезни Крона, чтобы избежать реактивации и послеоперационного рецидива (6).

-Терапевтическое действие различных иммуномодуляторов

, придающих иммуностимулирующие и иммунодепрессанты, соответственно, и их фармакологические эффекты.Иммуномодуляторы используются, когда иммунная система неадекватна, например, для уменьшения инфекции или борьбы с раком (6). Но, как видно из таблиц, существует ряд различных агентов с иммуномодулирующим действием, используемых для различных терапевтических целей. Из иммуномодуляторов нового поколения здесь особо упоминаются антагонисты фактора некроза опухоли (TNF). TNF-α, воспалительный цитокин, высвобождаемый активированными моноцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами, способствует воспалительным реакциям, которые важны в патогенезе ревматоидного артрита.Пациенты с ревматоидным артритом имеют высокие концентрации TNF-α в синовиальной жидкости (7). Следовательно, антагонисты TNF широко используются при ревматических заболеваниях.

Таблица 1

Иммуностимуляторы.

Таблица 2

Иммунодепрессанты.

-Побочные эффекты

Воздействуя на иммунную систему, все эти препараты могут увеличивать риск заражения. Хотя обычно они протекают в легкой форме и без риска, инфекции также могут быть тяжелыми, в том числе вызванными условно-патогенными агентами (8).Реактивация латентного туберкулеза также является известным нежелательным эффектом, о котором особенно сообщается в связи с иммуномодулирующими препаратами нового поколения (8). В целом, побочные эффекты ухудшают качество жизни пациента с ослабленным иммунитетом, а фармакологические эффекты, например, являются основной причиной смерти пациентов после трансплантации (9). Интересно, что мы не смогли найти никакой литературы о возможной активации пародонтоза, например, у пациентов, принимающих иммуномодулирующие препараты.Теоретически такое нежелательное развитие событий возможно (10).

Азатиоприн и 6-меркаптопурин могут вызывать угнетение мозгового вещества, поэтому для пациентов, принимающих эти препараты, необходимо проводить периодический анализ крови. Также рекомендуется принимать желудочные протекторы, чтобы избежать возможного раздражения желудка. Среди других побочных эффектов — панкреатит, гепатит, миалгия и головокружение. Из-за побочных эффектов азатиоприн необходимо отменить у 15–30% пациентов (11). Побочные эффекты наблюдаются у 10% пациентов, принимающих 50 мг азатиоприна в день, и их можно разделить на дозозависимые или идиосинкразические эффекты (сыпь, лихорадка, алопеция, диарея и панкреатит) и дозозависимые или токсические эффекты (тошнота, миелотоксичность и др.). гепатотоксичность) (12,13).Примерно у 5% пациентов наблюдается повышенный уровень трансаминаз (14), и были сообщения о тяжелых бактериальных инфекциях, туберкулезе, атипичной микобактериальной инфекции, аспергиллезе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, листериозе, пневмонии Pneumocystis carinii, криптококковых инфекциях, цитомегаловирусе (8 и других инфекциях). ). Эти инфекции распространены среди пациентов старше 65 лет.

Метотрексат, который можно вводить внутримышечно или внутривенно, а также перорально, может вызывать гриппоподобный синдром, тошноту, рвоту, усталость, диарею, интоксикацию мозгового вещества и пагубное воздействие на легкие или печень.Токсичность метотрексата зависит от дозы и, следовательно, зависит от факторов, влияющих на его абсорбцию, распределение и выведение (15). Высокие дозы вызывают резкое и временное повышение уровня аспартаттрансферазы (AST) и связаны с миелосупрессией, кожно-слизистыми реакциями, пневмонитом и желудочно-кишечными расстройствами (анорексией, тошнотой и диареей). Длительные низкие дозы, например, при лечении псориаза, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника и заболеваний печени, вызывают отклонения от аналитических изменений до хронических заболеваний печени, фиброза и цирроза (15).Метотрексат противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Циклоспорин вводят перорально или внутривенно. Побочные эффекты включают, среди прочего, гипертонию, нефропатию, судороги, гиперкалиемию, дрожь и гепатит (11). Наиболее частые побочные эффекты возникают из-за нефротоксичности циклоспорина, включая гипертензию, нейротоксичность, гирсутизм, эпилепсию, головную боль, парестезию и гиперплазию десен. В клинической практике поражение печени, вызванное циклоспорином, характеризуется повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови и умеренным повышением аминотрансфераз и конъюгированного билирубина.Эти биохимические отклонения обычно появляются между второй неделей и третьим месяцем после начала лечения и имеют тенденцию нормализоваться после снижения дозы (15). Применение циклоспорина при беременности не рекомендуется. Микофенолат и такролимус являются альтернативой циклоспорину, но эти препараты могут повышать риск диабета (16). Сообщаемые побочные эффекты такролимуса включают местное раздражение, покалывание, ощущение жжения, изменение вкуса, тошноту, головную боль и умеренную диарею, даже если абсорбция препарата находится в терапевтическом диапазоне абсорбции согласно анализу мочи, крови и печени; однако гепатотоксичность такролимуса встречается относительно редко (17).

Антагонисты TNF представляют собой моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб, или слитый белок циркулирующего рецептора, такой как этанерцепт. Препараты могут активировать туберкулез чаще всего из-за реактивации скрытой инфекции и обычно в течение первых двух-пяти месяцев лечения. Головная боль, тошнота, головокружение, изменения уровня глюкозы в крови, носовые кровотечения, инфекции и снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов также были описаны как побочные эффекты антагонистов TNF.Но также сообщалось о лимфоме, связанной с антагонистами TNF, хотя причинно-следственная связь является спорной (7).

Наконец, необходимо упомянуть кортикостероиды, широко используемые по ряду показаний. Наиболее тяжелым острым побочным эффектом от применения кортикостероидов является надпочечниковый криз из-за их резкой отмены после длительного приема. Другие зарегистрированные побочные эффекты: гипертония, гиперхолестеринемия, непереносимость глюкозы, бессонница, эмоциональная лабильность, психотические расстройства, катаракта, остеопения со сдавлением позвонков, диабет и косметические изменения, такие как «лунное лицо» (синдром Кушинга), «буйволиный горб», угри. и гирсутизм.Эти побочные эффекты появляются у 80% пациентов после 2 лет лечения и исчезают после отмены кортикостероидов. Что касается воздействия на печень, высокие дозы глюкокортикоидов могут вызывать стеатоз печени, способствуя мобилизации и перераспределению жира, увеличивая количество свободных жирных кислот в плазме за счет ингибирования этерификации жирных кислот в печени (18).

-Лекарственные взаимодействия

Лекарственное взаимодействие — это изменение фармакодинамики и / или фармакокинетики лекарственного средства в результате совместной обработки других лекарств или пищевых продуктов или привычек, таких как употребление нюхательного табака или частое употребление алкоголя.Например, лефлуномид может повышать антикоагулянтную активность варфарина (19, 20). Спектр лекарственных взаимодействий широко варьируется от тех, которые не имеют никакого клинического значения, до тех, которые вызывают тяжелую неблагоприятную реакцию у пациента.

В целом, лекарства, используемые стоматологами, такие как антибиотики, обезболивающие и местные анестетики, хорошо переносятся новыми биологическими лекарствами. Большинство лекарств перед тем, как вывести их из организма, подвергаются некоторой биотрансформации. Хорошо известно, что биологическая мишень для подавляющего большинства этих метаболических взаимодействий лекарственных средств находится в системе цитохрома P450 (CYP) (21).Schmitt et al. показали, что тоцилизумаб, ингибитор рецептора интерлейкина-6, может обратить вспять индуцированное IL-6 подавление активности CYP3A4 и, таким образом, «нормализует» активность CYP3A4 до уровня, аналогичного таковому у здоровых людей (22). Это открытие продемонстрировало важность осторожности с пациентами, принимающими тоцилизумаб и симвастатин, и, следовательно, с любыми другими препаратами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4. Особый интерес для стоматологического лечения представляют субстраты CYP3A4, такие как местный анестетик лидокаин и популярные анксиолитики мидазолам и диазепам, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и клариттромицин и макролидные антибиотики в целом, и азольные противогрибковые препараты в частности (21,23). ).Однако, помимо повышенных концентраций лекарств, наблюдаемых при одновременном применении определенных противогрибковых средств и иммуномодуляторов, нет никаких доказательств взаимодействия с лекарствами, обычно используемыми в стоматологической практике, и новыми биологическими агентами, обсуждаемыми здесь.

-Влияние иммонумодуляции на заболевания полости рта

Аутоиммунные заболевания часто затрагивают слизистую оболочку полости рта, которая часто является первым местом проявления (24). Подробное клиническое обследование слизистой оболочки полости рта у бессимптомного пациента может быть лучшей возможностью для ранней диагностики и лечения этих аутоиммунных заболеваний, позволяя контролировать их распространение на кожу и / или другие органы тела (25).перечисляет важные аутоиммунные заболевания с оральными проявлениями.

Таблица 3

Оральные проявления аутоиммунных заболеваний.

Новые методы лечения, основанные на патогенезе

Интерес к терапии, направленной на В-клетки, возрос во всем мире после недавних убедительных доказательств того, что врожденный иммунитет, в первую очередь опосредованный передачей сигналов ИНФ, играет роль в начальной активации В-клеток. Многочисленные препараты, находящиеся в настоящее время в оценке, включая эпратузумаб, моноклональное антитело, направленное против поверхностного антигена В-клеток CD22, которое может преимущественно нацеливаться на аутореактивные В-клетки, нацелены на патогенную ось В-лимфоцитов (см.рис.). Баминерцепт, слитый белок рецептора лимфоцитотоксина и бета, который вместе с BAFF поддерживает образование зародышевых центров в слюнных железах, представляет собой еще одну молекулу, представляющую интерес для аутоиммунных заболеваний (26).

Особую перспективу показал белимумаб, моноклональное антитело, которое специфически нацелено на рецептор BAFF и может нарушить цикл активации В-клеток и продукции антител. Белимумаб, по-видимому, эффективен при системной красной волчанке (СКВ) и на ранней стадии развивается при СС (27).

Потенциальные новые цитокиновые терапевтические мишени были недавно предложены данными о вовлечении провоспалительных клеток Th27 в SS. IL-17 и IL-23, а также связанные с ними провоспалительные цитокины IL-12 и IL-6 явно экспрессируются в ткани SS слюнной железы (26).

Ритуксимаб был первой терапией, направленной на В-клетки, которая оценивалась при СС. Ритуксимаб представляет собой (химерное) антитело мыши и человека, направленное против поверхностного антигена CD20, присутствующего на В-клетках. Он был введен для лечения первичной лимфомы и приводит к истощению циркулирующих В-клеток.Полезность ритуксимаба для лечения лимфомы и знание роли, которую играет гиперактивность В-клеток в системных проявлениях СС, привели к его предложению для терапевтического применения при СС несколько лет назад (28). Использование терапии, истощающей В-клетки при СС, подтверждается данными о том, что лечение ритуксимабом истощает В-клетки в ткани околоушных желез и в периферической крови, а также восстанавливает нормальную регуляторную функцию Т-клеток, уменьшает воспаление желез и улучшает функция и регресс лимфоэпителиальных поражений, которые предрасполагают к развитию лимфомы (29).

Было обнаружено, что ритуксимаб улучшает субъективные симптомы сухости, усталость и качество жизни (29). Два небольших рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования продемонстрировали его эффективность и безопасность при СС (30,31). Данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб эффективен при внегландулярных проявлениях СС (29–31).

В отличие от ингибитора В-клеток, ритуксимаб как средство против TNG не продемонстрировал каких-либо доказательств эффективности при лечении СС (32). Аналогичные результаты были обнаружены с другим антителом против TNF-альфа (этанерцепт, инфликсимаб.Тем не менее, похоже, что новые иммонумодулирующие препараты в целом показали неутешительные результаты в лечении СС по обзору Carsons (4). Автор подчеркивает необходимость проведения должным образом обоснованных и контролируемых исследований по данной теме.

Этанерцепт, эфализумаб и алефасепт использовались для лечения красного плоского лишая полости рта (OLP). Этанерцепт ингибирует связывание TNF-альфа с рецепторами TNF на клеточной поверхности и, таким образом, предотвращает клеточные ответы, опосредованные TNF. Было показано, что он облегчает симптомы OLP через две недели после начала терапии и клиническое улучшение через четыре недели (33).Сообщалось также, что эфализумаб и алефасепт, оба ингибитора Т-клеток, были успешными в лечении OLP (34). Считается, что причина эффективности этих агентов связана с повышенной активацией Т-клеток и их пролиферацией. В отличие от этого открытия, Asarch et al. продемонстрировали высыпания, похожие на красный плоский лишай, после терапии инфликсимабом и адалимумабом при псориазе (35). Они предположили, что ингибирование TNF-альфа может ускорить лихеноидные реакции из-за нарушения тонкого баланса между TNF-альфа и интерфероном-альфа у восприимчивых пациентов.Аналогичный результат был получен у пациента с болезнью Крона после лечения цертолизумабом пеголом (36). Следовательно, вопрос остается спорным, и необходимы дополнительные исследования для получения дополнительных доказательств того, играют ли эти препараты роль в лечении красного плоского лишая.

При СКВ TNF является провоспалительным и регуляторным цитокином с дивергентным эффектором на иммунную систему. Таким образом, ингибирование TNF инфликсимабом и этанерцептом представляет интерес для лечения СКВ. Было показано, что при краткосрочной терапии инфликсимаб эффективен и относительно безопасен при лечении СКВ, но при длительной терапии инфликсимаб, однако, был связан с тяжелыми инфекциями, и, возможно, лимфомы также вызывают беспокойство при продолжении терапии (37 , 38).

Активация В-клеток и аутоантитела характерны для СКВ. Таким образом, ритуксимаб как антитело к CD20 представляет интерес для оценки его эффективности при лечении СКВ. Результаты показали, что ритуксимаб действительно эффективен при СКВ, и клинические ответы подтверждаются тесной корреляцией с количеством В-клеток (39,40). Более того, СКВ известна как весьма неоднородное заболевание. Это может объяснить, почему не все пациенты демонстрируют ответ на лечение ритуксимабом, тогда как при применении абатацепта, ингибитора Т-клеток, результаты были многообещающими (41–43).Однако ритуксимаб считается биологическим агентом первого выбора у пациентов с СКВ (42).

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является ключевым провоспалительным цитокином, и уровни ИЛ-6 в сыворотке повышены у пациентов с СКВ (44). Ингибирование IL-6 тоцилизумабом показало многообещающие ответы при клинических и серологических проявлениях активности волчанки у пациентов с СКВ (45). Тем не менее, Illei et al. обнаружили развитие дозозависимой нейтропении и высокие показатели инфекций почти у всех пациентов в своем исследовании, получавшем лечение тоцилизумабом (45,46).Таким образом, необходимы дальнейшие исследования ингибирования рецептора IL-6 и СКВ. Будущее использование этих препаратов в пероральной медицине остается открытым (47). обобщены биологические препараты, используемые при лечении аутоиммунных заболеваний.

Таблица 4

Биологические агенты в лечении аутоиммунных заболеваний.

Иммуномодулирующие методы лечения — Новости исследования миеломы

Иммуномодулирующие препараты (IMiD) — одно из основных средств лечения миеломы, одного из видов рака крови.

Миелома характеризуется злокачественным новообразованием лейкоцитов (WBC), называемых В-клетками. Наиболее распространенным типом этого рака крови является множественная миелома, которая поражает области тела, в которых активен костный мозг, включая позвоночник, череп, таз, грудную клетку и области вокруг плеч и бедер.

Одним из наиболее распространенных методов лечения миеломы являются иммуномодулирующие препараты или IMiD. К ним относятся таломид (талидомид) и его производные, ревлимид (леналидомид) и помалист (помалидомид).Все они были разработаны и проданы компанией Celgene.

IMiD используются для лечения людей, у которых впервые диагностирована множественная миелома. Они также служат в качестве поддерживающей терапии для пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ASCT), или для людей, у которых болезнь вернулась после лечения.

Подробнее о миеломе

В-клетки — это тип лейкоцитов, вырабатывающих антитела для борьбы с бактериальными и вирусными инфекциями. Клетки миеломы — это злокачественные В-клетки, которые имеют те же характеристики.Этих ячеек:

  • Вырасти из-под контроля.
  • Влияет на способность костного мозга производить различные типы клеток крови, в том числе эритроциты (эритроциты).
  • Секретирует высокий уровень белков в крови и моче, которые могут вызвать заболевание почек.
  • Накапливаются в различных органах, таких как легкие и печень, и влияют на их функции.
  • Ослабление костей, что вызывает сильную боль в костях и может привести к переломам.

Как работают IMiD?

Точный механизм действия IMiD неизвестен, но они должны работать по-разному.Они известны:

  • Подавляет рост миеломных клеток.
  • Убивает миеломные клетки.
  • Улучшает функцию нормальных клеток иммунной системы, таких как Т-клетки и естественные киллеры (NK), которые обладают естественной способностью выявлять и убивать клетки злокачественной миеломы.
  • Подавляет образование новых кровеносных сосудов, называемое ангиогенезом, которое требуется для выживания, роста и распространения миеломных клеток.
  • Уменьшает выработку клеточных сигнальных молекул, способствующих воспалению.
  • Измените костный мозг таким образом, чтобы это не способствовало росту и выживанию миеломных клеток.

IMiD для лечения миеломы

Первичная стратегия лечения пациентов с впервые диагностированной миеломой — это комбинация ингибитора протеасом, такого как Велкейд (бортезомиб), IMiD и стероидного дексаметазона. В качестве IMiD часто назначают таломид, ревлимид или помалист. Однако IMiD второго поколения, а именно Revlimid и Pomalyst, менее токсичны и более эффективны, чем Thalomid.

Таломид

Это лекарство является синтетическим производным аминокислоты глутаминовой кислоты. Аминокислоты — это строительные блоки белков. Таломид был впервые одобрен для лечения миеломы в 1998 году. В настоящее время предпочтение отдается первоклассным производным талидомида, таким как ревлимид и помалист, из-за большей эффективности и меньшего количества побочных эффектов. Однако таломид является хорошей альтернативой леналидомиду для пациентов с миеломой с низким количеством клеток крови.

Ревлимид

Утверждено U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2006 году для использования в комбинации с дексаметазоном, Ревлимид был первоначально разрешен только для людей с множественной миеломой, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию. В 2016 году он был расширен и теперь включает пациентов с впервые установленным диагнозом, которые не соответствуют критериям ASCT. FDA одобрило Revlimid в качестве поддерживающей терапии для людей с множественной миеломой после ASCT в 2017 году.

Помалист

IMiD Pomalyst имеет гибридную структуру между талидомидом и леналидомидом.Он был одобрен FDA в 2013 году для использования в сочетании с низкими дозами дексаметазона для людей с множественной миеломой, которые ранее лечились ревлимидом и ингибитором протеасом, но у которых болезнь вернулась. В ноябре 2016 года FDA одобрило комбинированную терапию, включающую моноклональные антитела даратумумаб, помалидомид и дексаметазон для пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали как минимум два лечения, включая ревлимид и ингибитор протеасом.

Прочие сведения

Общие побочные эффекты IMiD включают:

  • опасные для жизни врожденные дефекты или возможная смерть новорожденного, если родители принимают лекарство во время зачатия или во время беременности
  • риск образования тромбов, включая опасные для жизни сгустки крови, которые могут вызвать тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии (сгустки крови в артериях легких)
  • усталость
  • запор
  • тревога
  • лейкопения или низкое количество лейкоцитов
  • анемия или низкое количество эритроцитов
  • Периферическая невропатия или поражение нервов кистей, рук, ног и ступней, которое может вызывать покалывание или боль

Последнее обновление: ноя.7, 2019

***

Myeloma Research News — это исключительно новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другим квалифицированным поставщикам медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

Как иммуномодуляторы работают при множественной миеломе

История создания иммуномодулирующих препаратов для лечения множественной миеломы — это случайность. Иммуномодулирующий препарат талидомид использовался в 1950-х годах для лечения утреннего недомогания, но был прекращен в начале 1960-х годов после того, как было обнаружено, что он вызывает врожденные дефекты.

Доктор Ира Вольмер, кардиолог, перенесла рецидив миеломы. Его жена слышала об ангиогенезе, проводимом доктором Джудой Фолкманом, и в 1999 году спросила доктора своего мужа, доктораБарт Барлоги, чтобы использовать талидомид для своего мужа. Попытка не удалась, но откликнулся другой пациент. Это побудило доктора Барлоги начать клиническое испытание с участием 84 пациентов с рефрактерной миеломой. После 12 месяцев наблюдения 23% пациентов остались без осложнений и 58% остались живы. Учитывая, что в то время ожидаемая продолжительность жизни составляла месяцы, а не годы, это было большим достижением в лечении множественной миеломы.

Талидомид был первой химиотерапией, проявившей активность против миеломы почти за 30 лет, и был одобрен FDA в 2006 году для использования с дексаметазоном.Хотя талидомид обладает сильной противораковой активностью, его побочные эффекты (запор, невропатия и повышенная частота венотромбоэмболии) привели к разработке леналидомида и помалидомида.

В 2004 году компания Celgene разработала препарат под названием леналидомид (Ревлимид). Ревлимид показал пользу также при лимфоме и некоторых миелодиспластических синдромах. Помалидомид был одобрен FDA в феврале 2013 года. На раннем этапе разработки этого класса лекарств не было известно, почему IMiD работают против миеломы.Более известно, что белок Cerablon участвует в механизме действия, но не может быть единственной мишенью для лекарств.

Как они работают? У них есть несколько механизмов. Они могут убивать миеломные клетки, увеличивать способность иммунной системы, предотвращать адгезию к клеткам, снижать ангиогенез (или новый состав кровеносных сосудов) и препятствовать выработке цитокинов, способствующих развитию рака. Оба они останавливают рост миеломных клеток и прекращают их способность контролировать микросреду костного мозга.

IMiD могут усиливать иммунный ответ.При испытаниях в лаборатории воздействие IMiD на стволовые клетки активирует создание дендритных клеток мышей. Это клетки, которые составляют часть иммунной системы. Незрелые дендритные клетки постоянно берут образцы окружающей среды на вирусы или бактерии. В процессе они помогают активировать Т-хелперы и Т-клетки-киллеры, представляя им антигены, полученные от патогена, наряду с неантиген-специфическими костимулирующими сигналами.

IMiD также считаются антиангиогенными.Ангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов. При многих формах рака этот процесс может питать опухолевые клетки и увеличивать рост и метастазирование опухолей. При миеломе взаимодействие между аборигенными стромальными клетками костного мозга (BMSC) и клетками миеломы значительно увеличивает уровни факторов роста, стимулирующих рак.

IMiD могут также улучшить микросреду костного мозга. Микроокружение костного мозга — это место, где живут миеломные клетки, и эта среда может либо отключать, либо способствовать росту миеломных клеток.IMiD обладают противовоспалительным действием, снижая уровень IL-6, который, как считается, влияет на рост миеломы.

Согласно статье в BC Medical Journal :

Производство этих препаратов шло параллельно с недавними достижениями в понимании клеточной биологии, которые показали, что сущность раковой клетки заключается в способности выполнять определенные процессы, такие как пролиферация, предотвращение апоптоза, ангиогенез, миграция и контроль микросреда.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *