Диметилглицин инструкция: что это и зачем он нужен

Содержание

что это и зачем он нужен

А вы знали, что существуют добавки, которые снижают стресс, улучшают работу мозга и сердечно-сосудистой системы? А как насчет добавок, способствующих положительным изменениям поведения у людей с аутизмом и менее частым приступам у эпилептиков? Скорее всего, вы захотите узнать больше об этой продукции. Сегодня мы поговорим о сильнодействующей добавке, известной как DMG.

Что такое диметилглицин?

О диметилглицине, также называемом DMG, впервые стало известно в 1943 году. Он стал продаваться, как пищевая добавка уже спустя год после появления на рынке. В 2000 году два выдающихся американских исследователя назвали DMG питательным веществом нового тысячелетия. Диметилглицин может не только улучшить иммунную и нейрологическую функции, но и использоваться при лечении аутизма и эпилепсии. Дополнительные исследования показывают, что эта добавка также может помочь спортсменам, которые хотят улучшить свои показатели.

ДМГ является производным аминокислоты глицина. Глицин - это одна из 20 аминокислот, обычно используемых для синтеза белков в организме. DMG был первоначально известен, как витамин B-16.

Источники диметилглицина

DMG - это питательное вещество, которое естественным образом вырабатывается в клетках растений и животных при метаболизме холина в глицин. Диметилглицин, который не метаболизируется в печени, распространяется кровеносной системой в ткани организма. Небольшие количества этой пищевой добавки могут также быть найдены в определенных продуктах, включая следующее:

  • Фасоль
  • Зерновые
  • Оболочка риса
  • Пивные дрожжи
  • Печень
  • Различные виды семян

Косвенные пищевые источники DMG (содержащие холин):

  • Мясо
  • Домашняя птица
  • Рыба
  • Молочные продукты
  • Яйца
  • Овощи
  • Некоторые бобы, орехи и семена
  • Цельные зерна

ДМГ зачастую встречается в форме добавок (обычно в виде капсул или жидкости).

7 основных преимуществ DMG

DMG когда-то пользовался популярностью у российских спортсменов и космонавтов, поскольку считалось, что он повышает выносливость и снижает утомляемость. Сегодня ученые более тщательно изучают различные варианты применения этой добавки.

DMG является донором метила: он поддерживает метилирование, простой биохимический процесс - перенос одного атома углерода и трех атомов водорода из одного вещества в другое. Метилирование важно для многих видов деятельности в организме, включая: продуцирование ДНК, нейротрансмиттеров, детоксикацию печени, метаболизм жиров, защиту от накопления жиров в печени, метаболизм гистамина, эстрогена и клеточной энергии.

DMG относится ко многим известным природным добавкам, которые использовались в течение тысячелетий.

Среди основных преимуществ этой добавки стоит выделить:

  • Улучшенные спортивные результаты

Одним из наиболее известных достоинств DMG является улучшение спортивных результатов.

  • Повышение мозговой активности

К сожалению, с возрастом люди становятся более забывчивыми, и мозг медленнее обрабатывает информацию. DMG считается мощным антиоксидантом и усилителем оксигенации на клеточном уровне. Увеличение оксигенации улучшает функции клеток организма, в том числе и головного мозга. Кроме того, добавка поддерживает выработку организмом креатина и фосфокреатина, которые питают мозг энергией.

DMG также может помочь избавиться от депрессии. Исследования, проведенные на животных, подтверждают антидепрессантные эффекты добавки.

  • Уменьшение стресса

Интенсивный или длительный стресс может негативно сказаться на организме. Хронический стресс может привести к преждевременному старению иммунной системы и повысить риск возрастных заболеваний. DMG поддерживает организм во время стресса, что, в свою очередь, повышает энергию и улучшает умственную активность.

  • Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний

 

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти как мужчин, так и женщин в США. Каждую четвертую смерть можно отнести к страшной болезни. DMG помогает в снижении уровня гомоцистеина. Гомоцистеин, являющийся распространенной аминокислотой в крови, при повышенном уровне связан с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. DMG также оптимизирует уровень холестерина и триглицеридов в крови, улучшая сердечно-сосудистую функцию.

  • Поддержка иммунной системы

Эта добавка усиливает естественную защиту организма от бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний. Это идеальный вариант для пациентов с иммунодефицитом.

Диметилглицин поддерживает иммунную функцию, способствуя метилированию. В иммунной системе метилирование играет важную роль в выработке антител и компонентов цитокинов. Одно исследование показало, что добавка усиливает как гуморальный, так и клеточный иммунитет.

  • Поддержка антивозрастных эффектов

Поскольку способность организма к метилированию с возрастом снижается, добавление ДМГ в небольших количествах может помочь людям среднего и пожилого возраста, продлив эффективность и производительность различных систем организма.

  • Надежда для аутистов

В нескольких исследованиях было установлено, что DMG оказывает благотворное влияние на детей и взрослых, страдающих аутизмом. Преимущества включают в себя: улучшение поведенческих изменений, уменьшение числа приступов (часто встречается при аутизме), улучшение речи и языка, а также уменьшение обсессивно-компульсивных манер.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуется не превышать 250 мг в день. Предварительно лучше проконсультироваться с экспертом. Дозировка DMG должна быть уменьшена, если вы принимаете TMG, витамины группы B, SAMe и/или холин, поскольку все эти питательные вещества могут быть донорами метила. В зависимости от той или иной проблемы со здоровьем, рекомендуемая дозировка добавки может варьироваться от 50 мг до 1000 мг в день.

Безопасность и побочные эффекты

В течение недолгого времени в 1980-х годах федеральный суд в Чикаго полагал, что ДМГ - это запрещенное вещество для межгосударственных продаж. В постановлении утверждалось, что DMG является небезопасной пищевой добавкой. Несмотря на некоторую неопределенность в прошлом, онкологический центр Memorial Sloan Kettering гласит, что DMG в наше время считается безопасным и нетоксичным веществом.

Согласно базе данных Natural Medicines, исследования не выявили каких-либо негативных побочных эффектов. Кроме того, в базе данных говорится, что использование DMG, вероятно, будет безопасным для краткосрочного использования (до 28 дней). Тем не менее, нет доказательств о небезопасности длительного использования, или применения во время беременности либо при кормлении грудью.

О побочных эффектах, вызванных диметилглицином, не сообщалось. Однако есть опасения, что он может вступать в реакцию с нитритами, обнаруженными в желудочно-кишечном тракте, что может привести к образованию канцерогенных веществ.

Как и в случае приема любых других добавок, проконсультируйтесь с опытным врачом или фармацевтом, чтобы устранить потенциальные риски.

 

ДМГ (ДиМетилГлицин) - увеличит выносливость и работоспособность!

Описание

ДМГ (ДиМетилГлицин, Dimethyl Glycine): безопасный энергетик.

Наиболее впечатляющей является способность ДМГ бороться с обычной усталостью и буквально заряжать человека энергией. Также ДМГ популярен у спортсменов из-за способности увеличивать спортивную выносливость. ДМГ существенно усиливает функции ослабленной иммунной системы.

Диметилглицин (ДМГ) требуется при следующих состояниях и заболеваниях: потребность в быстром (через несколько минут) и резком повышении умственной и физической работоспособности, интенсивные физические тренировки, иммунодефициты, эпилепсия, невроз навязчивых состояний, особенно с явлениями аутизма и др.

Он также улучшает доставку кислорода к клеткам.

Функциональные действия

  • Идеальное тонизирующее средство от обычной усталости.
  • Совершенно безопасный энергетический стимулятор, действие которого сохраняется на протяжении всего дня.
  • Усиливает функции иммунной системы.
  • Увеличивает выносливость спортсменов.
  • Уменьшает частоту эпилептических припадков.
  • Уменьшает проявления аутизма.
  • Помогает детям при неврозе навязчивых состояний.

Показания к применению

  • Обычная усталость.
  • Спортсменам для увеличения спортивной выносливости.
  • При ослабленном иммунитете.
  • Эпилепсия, для снижения частоты припадков.
  • Аутизм.
  • Синдром навязчивых состояний у детей.

Некоторые думают, что глицин и ДиМетилГлицин – это одно и то же. На самом деле это не соответствует действительности. Основная роль «обычного» глицина заключается в том, что он приводит в равновесие процессы возбуждения и торможения в головном мозге. Это несет такие краткосрочные эффекты как успокоительный и легкий снотворный, а в долговременной перспективе улучшает память, обучаемость, процессы мышления.

В ДиМетилГлицине:

— глицин: аминокислота

— метил: метильные группы содержатся в каждой молекуле ДНК по несколько тысяч. С возрастом они теряются, и чем их меньше, тем больше человек стареет.

— ди: две метильных группы

То есть содержится только то, что и так должно быть в теле, без химических добавок!

Способ применения:

по 1 капсуле 1-3 раза в день во время еды.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов.

Условия хранения: в сухом, прохладном, недоступном для детей месте, t° не выше +25°С.

 
 

Инструкция по применению:

Принимать диметилглицин стоит во время еды. Кратность приема можно выбирать произвольно, по своему усмотрению и самочувствию (1-3 раза в день). Если препарат принимается в спортивных целях, его использование можно сочетать с L-карнитином и его производными, карнозином, специальным спортивным питанием. При приеме Диметилглицина в качестве тонизирующего средства возможно одновременное использование БАДов на основе женьшеня, гинкго билоба.

Диметилглицин / DMG, 100 капсул

Препарат Диметилглицин / DMG, 100 капсул - безопасный стимулятор энергии, тонизирующее средство от усталости.

ДМГ диметилглицин. Биологическая активность ДМГ определяется его способностью быть донором метильной группы, которая используется клетками во множестве полезных биохимических реакций, например, при образовании фосфолипидов клеточных мембран; при синтезе ацетилхолина - главного нейромедиатора памяти и интеллекта, а также важного нейромедиатора вегетативной нервной системы; в реакциях обезвреживания токсинов.

Наиболее впечатляющей является способность ДМГ бороться с обычной усталостью и буквально заряжать человека энергией. Именно это его свойство определяет необычайно широкую востребованность ДМГ на современном рынке. Также ДМГ популярен у спортсменов из-за способности увеличивать спортивную выносливость. ДМГ существенно усиливает функции ослабленной иммунной системы. Весьма полезным оказался ДМГ в практике невропатологов и детских психиатров. В дозе 180 мг в день ДМГ значительно снижал число припадков у больных эпилепсией и, поскольку ДМГ абсолютно безопасен, его следует принимать при эпилепсии регулярно.

БАД Диметилглицин / DMG состав:

В одной капсуле препарата содержится:

  • N-Диметил Глицин (ДМГ) 125 мг

БАД Диметилглицин / DMG функции:

o Помогает детям при неврозе навязчивых состояний.

o Уменьшает проявления аутизма.
o Уменьшает частоту эпилептических припадков.
o Увеличивает выносливость спортсменов.
o Усиливает функции иммунной системы.
o Совершенно безопасный энергетический стимулятор, действие которого сохраняется на протяжении всего дня.
o Идеальное тонизирующее средство от обычной усталости.

БАД Диметилглицин / DMG показания к применению:

  • при синдроме навязчивых состояний в детском возрасте;
  • для уменьшения частоты припадков при эпилепсии;
  • при аутизме;
  • для повышения иммунитета;
  • для повышения выносливости и эффективности упражнений при занятиях спортом;
  • при синдроме хронической усталости.

Способ применения: по 1 капсуле 1-3 раза в день во время еды.

При применении этого препарата одновременно с иммунными препаратами компании 4life Research Трансфер Фактор эффективность курса усиливается. Рекомендуем вам выпивать много воды - полтора - два литра в сутки.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов.
Условия хранения: Хранить в сухом, прохладном, недоступном для детей месте, t° не выше +25°С.

БАД Диметилглицин / DMG цена и продажа:

Производитель препарата БАД Диметилглицин / DMG - компания NOW Foods, Bloomingdale, IL 60108 U.S.A. Купить Диметилглицин / DMG возможно в нашем интернет магазине.

За дополнительной информацией по применению препарата обращайтесь к консультанту по телефону +7(495)6424533, БАД Диметилглицин / DMG купить можно заполнив форму обратной связи, так же оставить отзывы о применении препарата.

Доставка препарата БАД Диметилглицин / DMG осуществляется по Москве, Московской области и России.

Данное описание составлено на основе обобщения опыта использования всех компонентов продукта в традиционной и официальной медицине разных стран, а также на основании литературных источников. 

БАД. Не является лекарством. Имеются противопоказания. Перед применением рекомендуется проконсультироваться со специалистом.

Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.

Лекарственная форма

капсулы

Производитель

Нау Фудс, США

Состав 1 капсула
DMG (N-Dimethyl Glycine) – 125 мг
Другие ингредиенты: Целлюлоза (капсулы), стеарат магния (растительный источник) рисовая мука.

Фармакологическое действие

ДМГ (диметилглицин) является демителлированной производной простой аминокислоты глицина. Он улучшает усвоение кислорода и может действовать как антиоксидант, стимулируя пролиферацию лимфоцитов и выработку интерферона.

Показания
  • Спортсменам для увеличения выносливости.
  • При ослабленном иммунитете.
  • Эпилепсия, для снижения частоты припадков.
  • Аутизм.
  • Синдром навязчивых состояний у детей.
  • Обычная усталость.

Противопоказания

индивидуальная непереносимость компонентов.

Как принимать, курс приема и дозировка

Принимайте по 1 капсуле 1-3 раза в день между приемами пищи.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Штрих-код и вес

Штрих-код: 733739004727

Вес: 0.075 кг;

Сохраните у себя

Производитель Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.. Возьми с собой Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.. Постоянное использование Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.. Лучшая цена за Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт. . В наличии Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.. Лечение Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.. Почем купить Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт.? Now DMG ДМГ (Диметилглицин) 125 мг капсулы вегетарианские, 100 шт. получить на сайте.

принимать, дозировка, капсулы, facebook, Противопоказания, приема, Показания, форма, Производитель, Состав, капсуле, отпуска, в день, Условия, Принимайте, Бренд, между, Синдром, Аутизм, припадков, аптек, детей, непереносимость, усталость, компонентов, return, parentNode, xfbml, insertBefore, document, jssdk, script, connect, createElement, function

DMG, 125 мл, 100 капс

Описание

Препарат Диметилглицин (Dimethyl Glycine) – это производное известной аминокислоты глицина. Является витаминоподобным веществом. Его недостаток в организме не приводит ни к каким негативным последствиям, но дополнительный прием оказывает благоприятное воздействие на многие показатели здоровья. Средство одобрено к применению в качестве безопасной пищевой добавки.

 
 

Диметилглицин (Dimethyl Glycine): свойства и форма выпуска

Выпускается в пластиковых контейнерах, расфасовано по 100 штук в упаковке. В каждой капсуле содержиться:

  • N-Диметил Глицин (ДМГ) - 125 мг.
 
 

Диметилглицин (Dimethyl Glycine): свойства

Некоторые думают, что глицин и диметилглицин – это одно и то же. На самом деле это не соответствует действительности. Основная роль «обычного» глицина заключается в том, что он приводит в равновесие процессы возбуждения и торможения в головном мозге. Это несет такие краткосрочные эффекты как успокоительный и легкий снотворный, а в долговременной перспективе улучшает память, обучаемость, процессы мышления.
Диметилглицин также отлично влияет на нервную деятельность. Однако вместо успокаивающего у него чаще наблюдается прямо противоположный эффект – стимулирующий, бодрящий, активизирующий. Кроме того, у препарата есть и другие полезные свойства:

- Способствует повышению выносливости, снимает физическую усталость, помогает легче переносить перегрузки.

- Оказывает иммуномоделирующее действие, повышает защитные силы организма.

- Снимает тревожность, нервозность, раздражительность.

- Ряд исследований показал благоприятное воздействие средства на состояние больных с эпилепсией.

 
 

Диметилглицин (Dimethyl Glycine): показания и противопоказания

Ввиду такого комплексного воздействия Диметилглицина на нервную систему перечень основных показаний к его применению можно описать таким образом:

- Физические и умственные перегрузки, период интенсивных спортивных тренировок или подготовки к экзаменам.

- Синдром хронической усталости.

- В спорте для повышения результативности занятий.

- Для укрепления иммунитета, снижения заболеваемости.

- При неврозах, тревожных, депрессивных расстройствах.

 

Диметилглицин (Dimethyl Glycine): инструкция по применению 

Принимать диметилглицин стоит во время еды. Кратность приема можно выбирать произвольно, по своему усмотрению и самочувствию (1-3 раза в день). Если препарат принимается в спортивных целях, его использование можно сочетать L-карнитином его производными, карнозином, специальным спортивным питанием. При приеме Диметилглицина в качестве тонизирующего средства возможно одновременное использование БАДов на основе женьшеня, гинкго билоба

инструкция по применению, описание, отзывы, применение

Описание фармакологического действия

Диметилглицин (ДМГ) является идеальным тонизирующим средством от обычной усталости, безопасным энергизатором, его действие сохраняется в течение всего дня. Диметилглицин (ДМГ) – один из доноров метильной группы (подобно триметилглицину). Перенос метильных групп используется организмом во многих биохимических реакциях, среди них - детоксикация клеток, образование фосфолипидов, синтез ацетилхолина, являющимся главным нейромедиатором памяти и интеллекта, а также важным нейромедиатором вегетативной нервной системы, обезвреживание токсинов клетками и восстановление ДНК. Антиоксидантные свойства Диметилглицина (ДМГ) объясняют его способность к обратному развитию катаракты. Согласно результатам ряда проведенных клинических испытаний, у пациентов, которые принимали 120 миллиграммов Диметилглицина (ДМГ) в день, резко повышался иммунитет организма на клеточном и гормональном уровне. Данный препарат также способствует более эффективному использованию клетками кислорода.

Состав

Диметилглицин.
Вспомогательные компоненты: мука белого риса, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, диоксид кремния.

Показания к применению

Диметилглицин (ДМГ) применяется при:
обычной усталости. Человеком может испытываться усталость в силу разных причин. Проверить то, насколько будет помогать Вам Диметилглицин (ДМГ) очень легко. Положите таблетку Диметилглицина (ДМГ) под язык и, в случае, если препарат помогает в снятии усталости, вы должны заметить это всего через несколько минут;
слабом иммунитете;
эпилепсии, чтобы снизить частоту припадков;
аутизме;
синдроме навязчивых состояний, развивающемся у детей;
интенсивных спортивных тренировках, полезен спортсменам, чтобы увеличить спортивную выносливость.

Форма выпуска

капсулы 500 мг;

Противопоказания к применению

Индивидуальная непереносимость компонентов продукта, беременность и кормление грудью.

Способ применения и дозы

Взрослым по 2 капсулы 3 раза в день во время еды. Продолжительность приёма 1 месяц.

Меры предосторожности при приеме

Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

24 мес.

Глицин и Диметилглицин - что выбрать и в чём отличия?

Глицин и диметилглицин, в чём разница между этими веществами? Попробуем разобраться.

Глицин (C2H5NO2) - это аминоуксусная кислота, которая синтезируется в организме человека, участвует в обмене веществ всех клеток и регулирует обмен веществ.

Диметилглицин (C4H9NO2) - или диметиламиноуксусная кислота, или витамин В16, в свою очередь является производным аминокислоты глицин. Диметилглицин - посредник разных кислот и витаминов, переносящих питательные вещества в организме человека.

Глицин и Диметилглицин используются в медицине.

  1. Глицин является регулятором обмена веществ, нормализует и активирует процессы защитного торможения в ЦНС, уменьшает психоэмоциональное напряжение, повышает умственную работоспособность. Глицин - это препарат, который в общем способствует улучшению метаболизма головного мозга.
  2. Диметилглицин выпускается как БАД, тонизирующее средство от усталости и энергетический стимулятор. Диметилглицин рекомендуют принимать спортсменам для увеличения выносливости, людям, чей иммунитет ослаблен, при эпилепсии для снижения частоты припадков; а также при обычной усталости. В то же время следует отметить, что, согласно последним исследованиям, при некоторых заболеваниях, отмеченных в показаниях к применению, эффективность диметилглицина находится на уровне эффекта плацебо, то есть относительно невелика.

Ключевое отличие между уровнем эффективности глицина и диметилглицина состоит в том, что Глицин - это лекарственный препарат, который входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), а диметилглицин выпускается как БАД (в чём отличие между БАДом и лекарственным средством читайте здесь).

Стоит отметить, что показания к применению у Глицина и диметилглицина в большинстве своём различные, поэтому вопроса "что выбрать" между этими двумя веществами не должно быть по определению.

Польза для здоровья, использование, побочные эффекты, дозировка и взаимодействие

Болман WM, Ричмонд Дж. Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование низких доз диметилглицина у пациентов с аутизмом. Журнал Autism Dev Disord 1999; 29: 191-4. Просмотреть аннотацию.

Фрид WJ. N, N-диметилглицин, бетаин и судороги [письмо]. Arch Neurol 1984; 41: 1129-30. Просмотреть аннотацию.

Фрид WJ. Профилактика судорог и смерти, вызванных стрихнином, с помощью производных N-метилированного глицина бетаина, диметилглицина и саркозина.Pharmacol Biochem Behav 1985; 22: 641-3. Просмотреть аннотацию.

Gascon G, Patterson B, Yearwood K, Slotnick H.N., N-диметилглицин и эпилепсия. Эпилепсия 1989; 30: 90-3. Просмотреть аннотацию.

Graber CD, Goust JM, Glassman AD, et al. Иммуномодулирующие свойства диметилглицина у человека. J. Infect Dis 1981; 143: 101-5. Просмотреть аннотацию.

Серый ME, Titlow LW. Влияние пангамовой кислоты на максимальную производительность беговой дорожки. Med Sci Sports Exerc 1982; 14: 424-7. Просмотреть аннотацию.

Герберт В.N, N-диметилглицин от эпилепсии [письмо]. N Engl J Med 1983; 308: 527-8.

Хорн А.Дж. Диметилглицин и химически родственные амины проверены на мутагенность в условиях потенциального нитрозирования. Mutat Res 1989; 222: 343-50. Просмотреть аннотацию.

Рип Е.А., Лоусон Дж. У. Стимуляция иммунного ответа диметилглицином, нетоксичным метаболитом. Дж. Лаборатория Клин Мед 1990; 115: 481-6. Просмотреть аннотацию.

Роуч Е.С., Карлин Л. N, N диметилглицин для лечения эпилепсии [письмо]. N Engl J Med 1982; 307: 1081-2.

Тонда МЭ, Харт LL. N, N-димтилглицин и L-карнитин как усилители производительности у спортсменов. Энн Фармакотер 1992; 26: 935-7.

Ward TN, Smith EB, Reeves AG. Диметилглицин и снижение смертности от судорог, вызванных пенициллином [письмо]. Энн Нейрол 1985; 17: 213.

Weiss RC. Иммунологические ответы у здоровых кошек из случайных источников, получавших диеты с добавлением N, N-диметилглицина. Am J Vet Res 1992; 53: 829-33. Просмотреть аннотацию.

Дефицит диметилглицина и развитие диабета

Abstract

Экспериментальные исследования показали возможное защитное действие диметилглицина (DMG) на метаболизм глюкозы.DMG разлагается до глицина посредством реакции, катализируемой DMG-дегидрогеназой (DMGDH), и это единственный известный путь распада DMG у млекопитающих. В этом исследовании мы стремились определить наиболее сильную генетическую детерминанту концентрации циркулирующего DMG и изучить его связь с метаболическими особенностями и случайным диабетом. В когорте с полными данными метаболомики ( n = 709) низкие уровни DMG в плазме были значительно связаны с более высокими уровнями глюкозы в крови ( P = 3.9E –4 ). В полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS) обнаруженной когорты ( n = 5 205) самый сильный генетический сигнал DMG в плазме был предоставлен rs2431332 в локусе DMGDH , где основной аллель был связан с более низкими уровнями DMG. ( P = 2.5E –15 ). Тот же генетический вариант (основной аллель rs2431332) также был значительно связан с более высоким инсулином в плазме ( P = 0,019), повышенной инсулинорезистентностью HOMA ( P = 0.019) и повышенный риск развития диабета ( P = 0,001) в объединенном анализе когорты открытия вместе с двумя когортами репликации ( n = 20 698 и n = 7 995). Эти данные согласуются с возможной причинной ролью дефицита DMG в развитии диабета и побуждают к будущим исследованиям, изучающим, может ли ингибирование DMGDH или, альтернативно, добавление DMG оказаться полезным для лечения / профилактики диабета.

Введение

Используя метаболомные подходы на основе масс-спектрометрии (МС), недавние исследования выявили связь между малыми молекулами и чувствительностью к инсулину и диабетом 2 типа (1–4).Хотя эти циркулирующие метаболиты могут представлять собой полезные маркеры восприимчивости к болезням, их причинное участие в развитии диабета менее определенно. Например, хотя предыдущие исследования показали, что высокие уровни глицина связаны с повышенной чувствительностью к инсулину и снижением риска диабета 2 типа (5-7), недавнее исследование не смогло показать связь между генетическим вариантом в гене CPS-1 , который был в значительной степени связан с глицином в масштабе всего генома, с повышенной чувствительностью к инсулину и снижением риска диабета, что свидетельствует против причинного участия глицина в развитии диабета (8).

Клиническая важность оценки причинно-следственной связи между циркулирующими биомаркерами и заболеванием с использованием подходов менделевской рандомизации была наглядно продемонстрирована генетическими исследованиями холестерина ЛПНП и ЛПВП (9). Это подтверждающее концепцию исследование показало, что, в то время как генетическое повышение уровня холестерина ЛПНП, связанное с ишемической болезнью сердца (ИБС), генетически более низкие уровни холестерина ЛПВП нет, результаты согласуются с профилактическим действием статинов и отсутствием ИБС. о таком эффекте лекарств, повышающих уровень холестерина ЛПВП путем ингибирования белка, переносящего сложный эфир холестерина (10,11).

Третичный амин диметилглицин (DMG) образуется из бетаина во время реметилирования гомоцистеина до метионина, катализируемого бетаин-гомоцистеинметилтрансферазой (BHMT). DMG, в свою очередь, катализируется дегидрогеназой DMG (DMGDH), а саркозиндегидрогеназа метаболизируется до глицина. Эпидемиологические данные показали, что уровни бетаина в плазме крови в противоположных направлениях связаны с ключевыми компонентами метаболического синдрома (12), а высокие уровни глицина в плазме, как предполагается, связаны с повышенной чувствительностью к инсулину.Однако данные об их промежуточном метаболите DMG в отношении развития диабета отсутствуют.

Первой целью этого исследования было изучить связь уровней DMG и глицина в плазме с гликемией и инсулинорезистентностью. Во-вторых, мы стремились воспроизвести генетические ассоциации с DMG ( локус DMGDH ) (13) и глицином ( CPS-1 ) (8,14) и исследовать, связаны ли генетические изменения, лежащие в основе концентраций DMG и глицина, с глюкометаболическими факторами риска. и случайный диабет.

Дизайн и методы исследования

Образцы исследований

Когорта метаболитов

Метаболиты были профилированы из плазмы с ЭДТА, собранной при базовом обследовании участников исследования диеты и рака Мальмё - сердечно-сосудистой когорты (MDC-CC; см. Описание ниже) MDC-CC) с использованием ранее описанной методологии (3,15) (подробности см. также в разделе «метаболическое профилирование»). Эти субъекты были взяты из вложенного исследования случай-контроль случая сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ( n = 506) (16), где случайные и контрольные субъекты были сопоставлены по полу, возрасту и шкале риска Фрамингема (17), а также вложенному случаю. исследование случай-контроль диабета ( n = 326) (3).Из этого пула были исключены 27 субъектов, участвовавших в обоих исследованиях, оставив 805 субъектов. Из них 709 были успешно генотипированы для полногеномного исследования ассоциации (GWAS) (см. Генотипирование), прошли все этапы контроля качества и имели полные данные по всем ковариатам (возраст, пол, ИМТ). Эти 709 субъектов в когорте метаболитов были использованы в анализе GWAS для идентификации генетических вариантов, связанных с уровнями DMG и глицина в плазме. Кроме того, когорта метаболитов использовалась для изучения взаимосвязи между уровнями DMG и глицина в плазме по отношению к метаболическим характеристикам (глюкоза, инсулин и HOMA инсулинорезистентности [HOMA-index]).

MDC

MDC - это проспективное популяционное исследование ( n = 30 447), в котором базовые исследования, включая антропометрические измерения и сдачу образцов крови, включая ДНК, проводились в период с 1991 по 1996 год (18). Полное описание исследуемой популяции было дано в другом месте (19).

MDC-CC

Для изучения эпидемиологии заболевания сонной артерии была отобрана случайная выборка субъектов исследования MDC ( n = 6 103) в течение 1991–1994 годов, и эта выборка упоминается как MDC. -CC (20,21).Образцы плазмы натощак были получены у 5405 пациентов в MDC-CC (20). У субъектов MDC-CC, для которых было проведено генотипирование GWAS и были доступны данные по глюкозе и инсулину натощак, были выполнены перекрестные анализы между DMG плазмы и глицин-ассоциированными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) (rs2431332 в локусе DMGDH и rs4673546). в локусе CPS-1 ) и глюкозы плазмы ( n = 4790), инсулина ( n = 4740) и HOMA-индекса ( n = 4745).Кроме того, после исключения субъектов из MDC-CC с распространенным диабетом при базовом обследовании ( n = 242) мы связали rs2431332 и rs4673546 с частотой диабета у 5205 пациентов в течение медианы (межквартильный диапазон [IQR]) время работы составляет 16,6 (14,5–18,7) лет с использованием местных и национальных реестров, как описано ниже.

Когорта репликации MDC

После исключения 1044 субъектов с распространенным диабетом на базовом обследовании среди участников MDC, которые не были включены в MDC-CC, мы генотипировали дополнительно 20 698 субъектов MDC (когорта репликации MDC) для rs2431332 и rs4673546 использование системы TaqMan (см. генотипирование) для анализа этих генетических вариантов и заболеваемости диабетом в течение среднего периода наблюдения (IQR), равного 14.6 (12,1–17,0) лет (см. Клиническую оценку).

Профилактический проект Мальмё

Профилактический проект Мальмё (MPP, 1974–1992) был профилактической программой с целью выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, злоупотребления алкоголем и рака груди среди жителей Мальмё, Швеция, родившихся в 1921–1949 гг. ( n = 33 346). Полное описание исследуемой популяции было дано в другом месте (исходное обследование MPP) (22). Повторное обследование было проведено в 2002–2006 гг. ( n = 18 240; посещаемость 72%, 63% мужчины, средний возраст 69 ± 6 лет), на котором были собраны образцы ДНК цельной крови.После исключения субъектов, которые также участвовали в MDC, и субъектов с распространенным диабетом при базовом обследовании MPP, мы генотипировали варианты rs2431332 и rs4673546 у 7995 уникальных субъектов MPP с помощью системы TaqMan (см. Генотипирование) и связали генетические варианты с заболеваемостью. диабета (см. клиническую оценку) в течение среднего периода наблюдения (IQR) 28,8 (25,4–30,4) лет после исходного обследования MPP.

Протоколы исследования были одобрены экспертными советами Лундского университета, Швеция.Все участники исследования предоставили письменное информированное согласие.

Метаболическое профилирование

Учитывая относительно высокие аналитические требования и затраты на профилирование жидкостной хроматографии и МС (ЖХ-МС), мы не смогли проанализировать всю когорту MDC-CC (3,16). Метаболиты плазмы были профилированы в образцах плазмы EDTA, взятых при базовом исследовании в MDC-CC. Образцы хранили при -80 ° C и профилировали с помощью ЖХ-МС, как подробно описано ранее (3). Муравьиная кислота, ацетат аммония, растворители для ЖХ-МС и валин-d8 были приобретены у Sigma-Aldrich (St.Луис, Миссури). Остальные меченые изотопами аналитические стандарты были приобретены в Cambridge Isotope Laboratories, Inc. (Андовер, Массачусетс). Образцы плазмы (10 мкл) были приготовлены для анализа ЖХ-МС путем осаждения белка с добавлением девяти объемов 74,9: 24,9: 0,2 об. / Об. / Об. Ацетонитрил / метанол / муравьиная кислота, содержащих два дополнительных внутренних стандарта для валина, меченных стабильными изотопами. -d8 и фенилаланин-d8. Образцы центрифугировали 10 мин при 10 000 об / мин и 4 ° C, и супернатанты вводили непосредственно.Для всех используемых изотопных стандартов площади пиков были на два или более порядка величины выше нижнего предела количественной оценки (определяемого как дискретный пик, в 10 раз превышающий уровень шума) и находились в пределах линейного диапазона зависимости доза-реакция.

Данные

ЖХ-МС были получены с использованием тройного квадрупольного масс-спектрометра 4000 QTRAP (Applied Biosystems / SCIEX; Фостер-Сити, Калифорния), который был соединен с мультиплексной системой ЖХ с двумя насосами серии 1200 (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния) и автоматический пробоотборник HTS PAL (Leap Technologies, Каррборо, Северная Каролина), оборудованный двумя портами для ввода и клапаном выбора колонки. Два насоса были аналогичным образом сконфигурированы для хроматографии гидрофильного взаимодействия с использованием колонок для хроматографии гидрофильного взаимодействия Atlantis 150 × 2,1 мм (Waters, Milford, MA) и с одинаковыми подвижными фазами (подвижная фаза A: 10 ммоль / л формиат аммония и 0,1% муравьиной кислоты. кислота, об. / об .; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, об. / об.). Мультиплексирование использовалось для измерения 61 перехода метаболита, разделенного между двумя системами ЖХ, и каждый образец вводился один раз в каждую. Каждую колонку изократически элюировали 5% подвижной фазы A в течение 1 мин с последующим линейным градиентом до 60% подвижной фазы A в течение 10 мин.MS-анализы проводили с использованием ионизации электрораспылением и нескольких сканирований для мониторинга реакции в режиме положительных ионов. Потенциалы декластеризации и энергии столкновения были оптимизированы для каждого метаболита путем вливания эталонных стандартов перед анализом образцов. Время выдержки для каждого перехода составляло 30 мс, напряжение распыления ионов составляло 4,5 кВ, а температура источника составляла 425 ° C. Площади пиков внутреннего стандарта отслеживали для контроля качества, и повторно анализировали отдельные образцы с площадями пиков, отличающимися от группового среднего более чем на два стандартных отклонения.Программное обеспечение MultiQuant 1.1 (Applied Biosystems / SCIEX) использовалось для автоматической интеграции пиков, а пики метаболитов вручную проверялись на качество интеграции и сравнивались с известным стандартом для подтверждения идентичности.

Клиническая оценка

Участники MDC и MPP прошли аналогичные стандартизированные истории болезни с медицинским осмотром и лабораторными исследованиями. Артериальное давление было получено после 10 минут отдыха в положении лежа на спине. Мы рассчитали ИМТ как вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах.Артериальная гипертензия определялась как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст., либо использование гипотензивной терапии. Образцы крови натощак MDC-CC были проанализированы на содержание глюкозы в крови натощак и инсулина натощак в соответствии со стандартными процедурами в отделении клинической химии университетской больницы Мальмё. Мы использовали HOMA-индекс (23).

Классификация распространенного и случайного диабета в MDC и MPP

Превалирующий диабет на исходном уровне в MDC и MPP был определен как самопровозглашенный диагноз диабета врачом, использование лекарств от диабета, диагноз диабета в любой из местных и национальные регистры диабета до базового обследования (см. ниже) или уровень глюкозы в цельной крови натощак ≥6.1 ммоль / л, при наличии.

Случайный диабет (возникший после базовых исследований MDC и MPP) был извлечен посредством привязки записей шведского личного идентификационного номера к национальным и региональным регистрам следующим образом: регистр Malmö HbA 1c , который проанализировал все образцы HbA 1c в Отделение клинической химии, полученное в рамках институциональной и неинституциональной помощи в Мальмё, с 1988 г. и позднее (24), Шведский национальный регистр диабета (25), Региональный регистр диабета 2000 г. в регионе Скания (26), Шведский национальный регистр пациентов, охватывающий все выписки из соматических и психиатрических больниц и амбулаторное лечение в больницах (27), Шведский регистр причин смерти (28) и Шведский регистр прописанных лекарств (рецепты противодиабетических препаратов) (29).Кроме того, в тех частях MDC (30) и MPP (31), которые были повторно исследованы после двух базовых исследований в двух исследованиях, заболеваемость диабетом также была основана на измеренном уровне глюкозы в плазме натощак ≥7,0 ммоль / л или уровне глюкозы в плазме. значение ≥11,1 ммоль / л после перорального теста на толерантность к глюкозе.

Генотипирование

Генотипирование по GWAS проводили с использованием HumanOmniExpressExome BeadChip и iScan System (Illumina, San Diego, CA) в MDC-CC. Все остальные генотипы (rs2431332 и rs4673546) проводили с использованием зондов TaqMan «анализ по дизайну» и анализа ПЦР в реальном времени на ABI 7900HT (Applied Biosystems) в соответствии с инструкциями производителя. Двадцать процентов образцов были проанализированы в дубликатах с соответствием> 99,5%. Все генотипы были названы двумя разными исследователями. Ни один из SNP (rs2431332 и rs4673546) не показал значительного отклонения от равновесия Харди-Вайнберга ( P > 0,05).

Статистика

Уровни в плазме глицина, DMG, глюкозы, инсулина и HOMA-index были преобразованы в их натуральный логарифм (ln) (из-за асимметричного распределения), а затем стандартизованы до значений, кратных 1 SD. Анализы линейной регрессии с поправкой на возраст, пол и ИМТ были выполнены поперечно между уровнями метаболитов (DMG и глицин) и глюкометаболическими характеристиками (глюкоза, инсулин и HOMA-индекс) в когорте метаболитов.Затем был проведен GWAS для уровней DMG и глицина в плазме в когорте метаболитов с использованием аддитивных генетических моделей наследования и линейной регрессии с поправкой на возраст, пол и ИМТ.

Каждый из двух главных генетических сигналов для DMG и глицина был протестирован на связь с глюкозой натощак, инсулином и HOMA-индексом в MDC-CC в качестве зависимых переменных с использованием линейной регрессии с генотипом в качестве объясняющей переменной с поправкой на возраст. пол и ИМТ.

Наконец, мы использовали логистический регрессионный анализ, чтобы проверить связь между наиболее сильными генетическими сигналами DMG плазмы (rs2431332) и глицина (rs4673546) в GWAS и заболеваемостью диабетом во время наблюдения в модели, скорректированной с учетом возраста, пола, и ИМТ в трех уникальных группах людей, не страдающих диабетом, при базовых исследованиях MDC и MPP, MDC-CC, когорте репликации MDC и MPP.GWAS был выполнен с использованием программного обеспечения PLINK. Все остальные анализы были выполнены в программе SPSS 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк). Двустороннее значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики участников исследования в когорте метаболитов, а также в когортах MDC-CC, MDC репликации и MPP представлены в таблице 1 и дополнительной таблице 1.

Таблица 1

Клинические характеристики когорты метаболитов ( n = 709)

Уровни DMG и глицина в плазме и ассоциация с метаболическими признаками

Более низкие уровни DMG в плазме были достоверно связаны с более высокими уровнями глюкозы, но ни с уровнями инсулина, ни с HOMA-индексом. Низкие уровни глицина в плазме были значительно связаны с увеличением глюкозы, инсулина и HOMA-индекса (таблица 2).

Таблица 2

Уровни глицина и DMG в плазме и корреляция с метаболическими признаками в MDC-CC

Идентификация наиболее сильных вариаций генома, связанных с DMG и глицином

Мы определили значимую общегеномную связь между SNP rs2431332 (основной аллель, связанный с более низкими уровнями DMG в плазме) в локусе DMGDH и его ферментный субстрат DMG ( P = 2.5E −15 ), представляющий самый сильный сигнал GWAS (таблица 3). Кроме того, мы идентифицировали самый сильный сигнал GWAS для глицина в плазме в области около гена CPS-1 , rs4673546, основного аллеля, связанного с более высокими уровнями глицина в плазме ( P = 1.0E −12 ) ( Таблица 3).

Таблица 3

Самые сильные генетические сигналы DMG и глицина в плазме в GWAS участников MDC-CC

Влияние ассоциированных с метаболитом SNP на метаболические признаки

В линейном регрессионном анализе с поправкой на возраст, пол и ИМТ основной аллель rs2431332 (связанный с более низкими уровнями DMG) показал значительную прямую связь с инсулином (β = 0. 047, P = 0,019) и HOMA-индекс (β = 0,046, P = 0,019) и погранично значимая связь с глюкозой (β = 0,040, P = 0,067). SNP в локусе CPS-1 (основной аллель rs4673546) не обнаружил значимых ассоциаций с измеренными глюкометаболическими признаками (глюкоза, P = 0,872; инсулин, P = 0,690; и HOMA-индекс, P ). = 0,986) (таблица 4).

Таблица 4 Корреляции

rs2431332 и rs4673546 с метаболическими признаками в MDC-CC

Дефицит DMG и связь с развитием диабета

Во время наблюдения за MDC-CC ( n = 5 205) было зарегистрировано 711 инцидентов. сахарный диабет.Анализ логистической регрессии с поправкой на возраст, пол и ИМТ показал, что основной аллель rs2431332 был значительно связан с повышенным риском диабета (отношение шансов 1,149 [95% ДИ 1,002–1,315], P = 0,048) ( Таблица 5). Напротив, основной аллель rs4673546 не показал значимой связи с развитием диабета (0,988 [0,854–1,144], P = 0,875). Затем мы попытались воспроизвести ассоциацию между основным аллелем rs2431332 и заболеванием диабетом в двух больших независимых популяциях.В когорте репликации MDC ( n = 20 698) было 2180 случаев инцидентного диабета во время последующего наблюдения и погранично значимая связь между основным аллелем rs24313332 и частым диабетом (1,078 [0,998–1,164], P = 0,057) (таблица 5). В MPP ( n = 7 995) было зарегистрировано 1310 случаев диабета во время последующего наблюдения, и основной аллель rs2431332 был достоверно связан с заболеваемостью диабетом (1,116 [1,006–1,238], P = 0.038). Объединенный анализ по всем трем когортам (MDC-CC, репликация MDC и MPP) был значительно связан с возникновением диабета (1,101 [1,041–1,165], P = 0,001) (рис. 1).

Таблица 5

rs2431332 и корреляция с заболеванием диабетом в трех независимых шведских когортах

Рисунок 1

rs2431332 и корреляция с заболеванием диабетом в трех независимых шведских когортах. ИЛИ, отношение шансов. Сплошные квадраты обозначают среднюю разницу, горизонтальные линии представляют 95% доверительный интервал, а вертикальная линия указывает на отсутствие эффекта.Ромб обозначает средневзвешенные различия, а боковые концы указывают на связанные 95% доверительные интервалы.

Обсуждение

Совсем недавно GWAS идентифицировал новый генетический вариант в локусах DMGDH , который сильно ( P = 6,6E –33 ) связан с уровнями DMG в плазме (13). Тем не менее, из-за исследовательского характера исследования (GWAS 217 метаболитов плазмы), возможные корреляции генетических вариантов, связанных с метаболитами, с метаболическими признаками в исследовании не учитывались (13).Мы смогли подтвердить эту ранее описанную значимую для всего генома ассоциацию между вариантами DMGDH и его ферментным субстратом DMG (13). Интересно, что дефицит DMGDH был описан у пациента мужского пола африканского происхождения (переход от A к G в нуклеотиде 326 области кодирования предшественника кДНК DMGDH, что привело к замене гистидина на аргинин в кодоне 109 или остатке 81 предсказанный зрелый белок; H811R). Пациент был гомозиготным по этой мутации и всю жизнь страдал от запаха тела, похожего на рыбий.Интенсивность запаха усиливается при физиологическом стрессе, таком как болезнь, а также во время повышенной физической активности. Он испытал хроническую мышечную усталость, начавшуюся в подростковом возрасте, сопровождавшуюся повышенным уровнем мышечной формы креатинкиназы в сыворотке крови. Однако никаких подробностей относительно метаболического статуса этого пациента отмечено не было (32,33).

Литература о влиянии DMG на метаболизм глюкозы у людей немногочисленна. Недавнее исследование метаболического профилирования 377 участников Framingham Offspring Study без диабета, в котором проверялось влияние пероральной глюкозы на уровни 110 метаболитов в плазме, показало, что уровни DMG в плазме значительно снизились во время пероральной глюкозной провокации (34).Интересно, что исследование на животных продемонстрировало, что эффект снижения уровня инсулина, глюкозы и триглицеридов агонистом рецептора α (PPAR-α), активируемого пролифератором пероксисом, WY14 643, сопровождается значительным снижением функции DMGDH вместе со значительным увеличение концентрации DMG в моче обработанных крыс по сравнению с контрольными крысами, что свидетельствует о расширении роли PPAR-α за пределами контроля жирных кислот и глюкозы у грызунов (35).

Мы также могли подтвердить предыдущие результаты, показывающие значимую общегеномную связь между уровнями глицина в плазме и генетическим вариантом вблизи локуса CPS-1 (8,14).В одном из этих исследований уровни глицина в плазме были сильно связаны с инсулином натощак и показателями чувствительности к инсулину на основе клэмп-теста, хотя не было замечено никаких ассоциаций для связанных с глицином SNP и измерений инсулинорезистентности (8). Эти результаты согласуются с нашими выводами, в которых уровни глицина в плазме были значительно связаны с глюкозой и измерениями инсулинорезистентности, но связанные с глицином SNP в локусе CPS-1 не были. Эти данные предполагают, что более низкие уровни глицина могут быть вторичными по отношению к метаболизму DMG и / или самому процессу диабета.

Помимо того, что он является конечным продуктом ДМГ, катализируемого ДМГДГ и саркозиндегидрогеназой, глицин, с одной стороны, также синтезируется из серина, треонина и гидроксипролина посредством межорганического метаболизма с участием в первую очередь печени и почек (36), что делает интерпретацию ассоциаций SNP / метаболиты более сложны. DMG, с другой стороны, образуется в результате разложения реакции, катализируемой BHMT, и, в свою очередь, катализируется DMGDH и разлагается до глицина; это единственный известный путь к этому метаболиту у млекопитающих.Кроме того, поскольку DMG синтезируется из бетаина во время реметилирования гомоцистеина до метионина, катализируемого BHMT, эпидемиологические исследования показали метаболические защитные свойства бетаина и холина (предшественника бетаина) в плазме (12). Наше открытие, что генетическая изменчивость (основной аллель rs2431332) в локусе DMGDH была связана с более низкими концентрациями DMG, что, в свою очередь, было связано с более высоким уровнем глюкозы в крови, а также с повышенной инсулинорезистентностью, а также с повышенным риском развития диабета. в нескольких независимых больших когортах, призывает к дальнейшим исследованиям, изучающим, может ли возможное ингибирование DMHDH или добавление DMG оказаться полезным для лечения / профилактики диабета.

Важным преимуществом настоящего исследования является использование трех независимых, хорошо охарактеризованных проспективных когорт, которые в течение десятилетий отслеживались на предмет заболеваемости диабетом с использованием общенациональных регистров со 100% охватом и высокой доказанной точностью (18–21). Слабым местом исследования является отсутствие измерений саркозина, промежуточного продукта между DMG и глицином. Кроме того, наши образцы состояли преимущественно из лиц европейского происхождения, и поэтому результаты этого исследования не могут быть распространены на другие расовые / этнические группы.

Учитывая генетическую корреляцию между rs2431332 и показателями инсулинорезистентности, было удивительно, что DMG в плазме не коррелировал с индексами инсулинорезистентности. Одной из причин может быть недостаточная мощность. Другой причиной может быть смешанное влияние на взаимосвязь между DMG, определяемым окружающей средой, который объясняет основную часть дисперсии DMG, и инсулинорезистентностью по сравнению с необоснованной взаимосвязью между генетически детерминированным DMG (rs2431332) и инсулинорезистентностью.

Наконец, у нас нет данных, чтобы выяснить молекулярные последствия rs2431332; однако, поскольку он не находится в кодирующей области DMGDH, он, скорее всего, увеличивает экспрессию гена и, следовательно, общую активность.

Наши результаты указывают на потенциальную причинную роль DMG в этиологии диабета. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов, лежащих в основе этой связи, и возможностей профилактических вмешательств.

Информация о статье

Финансирование. М. и О. были поддержаны грантами Шведского совета медицинских исследований, Шведского фонда сердца и легких, медицинского факультета Лундского университета, Университетской больницы Сконе, Исследовательского фонда Альберта Полссона, Фонда Крафорда, Исследовательского фонда Эрнхольда Лундстремса, региона Сконе, Фонд Хульды и Конрада Моссфельта, Диабетический фонд Юго-Западного Сконеса, Фонд короля Густава V и королевы Виктории, Мемориальный фонд Леннарта Хансона, Фонд Кнута и Алисы Валленберг и Фонд Марианны и Маркуса Валленбергов.П.Н. был поддержан грантами Шведского совета медицинских исследований, Шведского фонда сердца и легких, медицинского факультета Лундского университета, Университетской больницы Сконе и Исследовательского фонда Эрнхольда Лундстремса. T.J.W. и R.E.G. были поддержаны Национальными институтами здоровья NO1-HC-25195 и R01-DK-HL081572, Фондом Leducq и Американской кардиологической ассоциацией.

Финансирующие организации не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; или подготовка или утверждение рукописи.

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

Авторские взносы. M.M., T.J.W., R.E.G. и O.M. способствовал разработке концепции и дизайна. M.M., T.J.W., G.E., P.N., R.E.G. и O.M. полученные данные. M.M., T.J.W., C.C., G.E., P.N., R.E.G. и O.M. проанализированы и интерпретированы данные. M.M., T.J.W., R.E.G. и O.M. подготовил рукопись. M.M., T.J.W., C.C., G.E., P.N. и O.M. критически переработал рукопись на предмет важного интеллектуального содержания.M.M., T.J.W., R.E.G. и O.M. способствовал статистическому анализу. M.M., T.J.W., P.N. , R.E.G. и O.M. получено финансирование. C.C., P.N., R.E.G. и O.M. предоставили административную, техническую или материальную поддержку. M.M., G.E., P.N. и O.M. руководил исследованием. М.М. и О. являются гарантами этой работы и, как таковые, имеют полный доступ ко всем данным в исследовании и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

  • Поступила 09.12.2014.
  • Принято 16 марта 2015 г.
  • © 2015 Американской диабетической ассоциацией. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если произведение не изменено.

Каталожные номера

  1. Manjer J, Carlsson S, Elmstähl S, et al. Мальмёское исследование диеты и рака: репрезентативность, заболеваемость и смертность от рака среди участников и не участников. Eur J Cancer Prev 2001; 10: 489–499

  2. 9000 эпидемиологический центр

    Благосостояние. Палец на пульсе: мониторинг общественного здравоохранения и социальных условий в Швеции, 1992–2002 гг. Стокгольм, Национальный совет по вопросам здоровья и социального обеспечения, 2003 г.

Диметилгликоль.2015 Авг; 64 (8): 3010–3016.

, 1, 2 , 3 , 4 , 2 , 2, 5 , 4, 6 и 2, 5

Мартин Магнуссон

1 Отделение сердечной недостаточности и клапанных заболеваний, Университетская больница Сконе, Мальмё, Швеция

2 Отделение клинических наук, Лундский университет, Мальмё, Швеция

Thomas J.

Ван

3 Отделение сердечно-сосудистой медицины, Институт сердца и сосудов Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси

Клэри Клиш

4 Массачусетский технологический институт и Гарвардский институт Броуда, Кембридж, Массачусетс, Массачусетс

Гуннар Энгстрём

2 Отделение клинических наук, Лундский университет, Мальме, Швеция

Петер Нильссон

2 Отделение клинических наук, Лундский университет, Мальме, Швеция

5 Отделение внутренней медицины, Университетская больница Сконе, Мальмё, Швеция

Роберт Э.Gerszten

4 Широкий институт Массачусетского технологического института и Гарвард, Кембридж, Массачусетс

6 Отделение кардиологии и Центр сердечно-сосудистых исследований, Массачусетская больница общего профиля, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс

Олле Меландер

2 Отделение клинических наук, Лундский университет, Мальмё, Швеция

5 Отделение внутренней медицины, Университетская больница Сконе, Мальмё, Швеция

1 Отделение сердечной недостаточности и клапанных заболеваний, Университетская больница Сконе, Мальмё, Швеция

2 Департамент клинических наук, Лундский университет, Мальмё, Швеция

3 Отделение сердечно-сосудистой медицины, Институт сердца и сосудов Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси

4 Бродский институт Массачусетского технологического института и Гарвард , Кембридж, Массачусетс

5 Отделение внутренней медицины Инне, Университетская больница Сконе, Мальме, Швеция

6 Отделение кардиологии и сердечно-сосудистый исследовательский центр, Массачусетская больница общего профиля, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 9 декабря 2014 г .; Принято 16 марта 2015 г.

Авторское право © 2015 г. Американской диабетической ассоциации. Читатели могут использовать эту статью при условии, что работа процитирована должным образом, используется в образовательных целях, а не в коммерческих целях, и если работа не изменена. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Экспериментальные исследования показали возможное защитное действие диметилглицина (DMG) на метаболизм глюкозы. DMG разлагается до глицина посредством реакции, катализируемой DMG-дегидрогеназой (DMGDH), и это единственный известный путь распада DMG у млекопитающих.В этом исследовании мы стремились определить наиболее сильную генетическую детерминанту концентрации циркулирующего DMG и изучить его связь с метаболическими особенностями и случайным диабетом. В когорте с полными данными метаболомики ( n = 709) низкие уровни DMG в плазме были значительно связаны с более высокими уровнями глюкозы в крови ( P = 3. 9E –4 ). В полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS) обнаруженной когорты ( n = 5 205) самый сильный генетический сигнал DMG в плазме был предоставлен rs2431332 в локусе DMGDH , где основной аллель был связан с более низкими уровнями DMG. ( П, = 2.5E –15 ). Тот же генетический вариант (основной аллель rs2431332) также был значительно связан с более высоким уровнем инсулина в плазме ( P = 0,019), повышенной инсулинорезистентностью HOMA ( P = 0,019) и повышенным риском развития диабета ( P = 0,001) в объединенном анализе когорты открытия вместе с двумя когортами репликации ( n = 20 698 и n = 7 995). Эти данные согласуются с возможной причинной ролью дефицита DMG в развитии диабета и побуждают к будущим исследованиям, изучающим, может ли ингибирование DMGDH или, альтернативно, добавление DMG оказаться полезным для лечения / профилактики диабета.

Введение

Используя метаболомные подходы на основе масс-спектрометрии (МС), недавние исследования выявили связь между малыми молекулами и чувствительностью к инсулину и диабетом 2 типа (1–4). Хотя эти циркулирующие метаболиты могут представлять собой полезные маркеры восприимчивости к болезням, их причинное участие в развитии диабета менее определенно. Например, хотя предыдущие исследования показали, что высокие уровни глицина связаны с повышенной чувствительностью к инсулину и снижением риска диабета 2 типа (5-7), недавнее исследование не смогло показать связь между генетическим вариантом в гене CPS-1 , который был в значительной степени связан с глицином в масштабе всего генома, с повышенной чувствительностью к инсулину и снижением риска диабета, что свидетельствует против причинного участия глицина в развитии диабета (8).

Клиническая важность оценки причинно-следственной связи между циркулирующими биомаркерами и заболеванием с использованием подходов менделевской рандомизации была наглядно продемонстрирована генетическими исследованиями холестерина ЛПНП и ЛПВП (9). Это подтверждающее концепцию исследование показало, что, в то время как генетическое повышение уровня холестерина ЛПНП, связанное с ишемической болезнью сердца (ИБС), генетически более низкие уровни холестерина ЛПВП нет, результаты согласуются с профилактическим действием статинов и отсутствием ИБС. о таком эффекте лекарств, повышающих уровень холестерина ЛПВП путем ингибирования белка, переносящего сложный эфир холестерина (10,11).

Третичный амин диметилглицин (DMG) образуется из бетаина во время реметилирования гомоцистеина до метионина, катализируемого бетаин-гомоцистеинметилтрансферазой (BHMT). DMG, в свою очередь, катализируется дегидрогеназой DMG (DMGDH), а саркозиндегидрогеназа метаболизируется до глицина. Эпидемиологические данные показали, что уровни бетаина в плазме крови в противоположных направлениях связаны с ключевыми компонентами метаболического синдрома (12), а высокие уровни глицина в плазме, как предполагается, связаны с повышенной чувствительностью к инсулину.Однако данные об их промежуточном метаболите DMG в отношении развития диабета отсутствуют.

Первой целью этого исследования было изучить связь уровней DMG и глицина в плазме с гликемией и инсулинорезистентностью. Во-вторых, мы стремились воспроизвести генетические ассоциации с DMG ( локус DMGDH ) (13) и глицином ( CPS-1 ) (8,14) и исследовать, связаны ли генетические изменения, лежащие в основе концентраций DMG и глицина, с глюкометаболическими факторами риска. и случайный диабет.

Дизайн и методы исследования

Образцы исследования

Когорта метаболитов

Метаболиты были профилированы из плазмы с ЭДТА, собранной при базовом обследовании участников исследования диеты и рака Мальмё - кардиоваскулярной когорты (MDC-CC; см. Описание ниже) MDC-CC) с использованием ранее описанной методологии (3,15) (подробности см. также в разделе «метаболическое профилирование»). Эти субъекты были взяты из вложенного исследования случай-контроль случая сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ( n = 506) (16), где случайные и контрольные субъекты были сопоставлены по полу, возрасту и шкале риска Фрамингема (17), а также вложенному случаю. исследование случай-контроль диабета ( n = 326) (3).Из этого пула были исключены 27 субъектов, участвовавших в обоих исследованиях, оставив 805 субъектов. Из них 709 были успешно генотипированы для полногеномного исследования ассоциации (GWAS) (см. Генотипирование), прошли все этапы контроля качества и имели полные данные по всем ковариатам (возраст, пол, ИМТ). Эти 709 субъектов в когорте метаболитов были использованы в анализе GWAS для идентификации генетических вариантов, связанных с уровнями DMG и глицина в плазме. Кроме того, когорта метаболитов использовалась для изучения взаимосвязи между уровнями DMG и глицина в плазме по отношению к метаболическим характеристикам (глюкоза, инсулин и HOMA инсулинорезистентности [HOMA-index]).

MDC

MDC - это проспективное популяционное исследование ( n = 30 447), в котором базовые исследования, включая антропометрические измерения и сдачу образцов крови, включая ДНК, проводились в период с 1991 по 1996 год (18). Полное описание исследуемой популяции было дано в другом месте (19).

MDC-CC

Для изучения эпидемиологии заболевания сонной артерии была отобрана случайная выборка субъектов исследования MDC ( n = 6 103) в течение 1991–1994 годов, и эта выборка упоминается как MDC. -CC (20,21).Образцы плазмы натощак были получены у 5405 пациентов в MDC-CC (20). У субъектов MDC-CC, для которых было проведено генотипирование GWAS и были доступны данные по глюкозе и инсулину натощак, были выполнены перекрестные анализы между DMG плазмы и глицин-ассоциированными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) (rs2431332 в локусе DMGDH и rs4673546). в локусе CPS-1 ) и глюкозы плазмы ( n = 4790), инсулина ( n = 4740) и HOMA-индекса ( n = 4745).Кроме того, после исключения субъектов из MDC-CC с распространенным диабетом при базовом обследовании ( n = 242) мы связали rs2431332 и rs4673546 с частотой диабета у 5205 пациентов в течение медианы (межквартильный диапазон [IQR]) время работы составляет 16,6 (14,5–18,7) лет с использованием местных и национальных реестров, как описано ниже.

Когорта репликации MDC

После исключения 1044 субъектов с распространенным диабетом на базовом обследовании среди участников MDC, которые не были включены в MDC-CC, мы генотипировали дополнительно 20 698 субъектов MDC (когорта репликации MDC) для rs2431332 и rs4673546 использование системы TaqMan (см. генотипирование) для анализа этих генетических вариантов и заболеваемости диабетом в течение среднего периода наблюдения (IQR), равного 14.6 (12,1–17,0) лет (см. Клиническую оценку).

Профилактический проект Мальмё

Профилактический проект Мальмё (MPP, 1974–1992) был профилактической программой с целью выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, злоупотребления алкоголем и рака груди среди жителей Мальмё, Швеция, родившихся в 1921–1949 гг. ( n = 33 346). Полное описание исследуемой популяции было дано в другом месте (исходное обследование MPP) (22). Повторное обследование было проведено в 2002–2006 гг. ( n = 18 240; посещаемость 72%, 63% мужчины, средний возраст 69 ± 6 лет), на котором были собраны образцы ДНК цельной крови.После исключения субъектов, которые также участвовали в MDC, и субъектов с распространенным диабетом при базовом обследовании MPP, мы генотипировали варианты rs2431332 и rs4673546 у 7995 уникальных субъектов MPP с помощью системы TaqMan (см. Генотипирование) и связали генетические варианты с заболеваемостью. диабета (см. клиническую оценку) в течение среднего периода наблюдения (IQR) 28,8 (25,4–30,4) лет после исходного обследования MPP.

Протоколы исследования были одобрены экспертными советами Лундского университета, Швеция.Все участники исследования предоставили письменное информированное согласие.

Метаболическое профилирование

Учитывая относительно высокие аналитические требования и затраты на профилирование жидкостной хроматографии и МС (ЖХ-МС), мы не смогли проанализировать всю когорту MDC-CC (3,16). Метаболиты плазмы были профилированы в образцах плазмы EDTA, взятых при базовом исследовании в MDC-CC. Образцы хранили при -80 ° C и профилировали с помощью ЖХ-МС, как подробно описано ранее (3). Муравьиная кислота, ацетат аммония, растворители для ЖХ-МС и валин-d8 были приобретены у Sigma-Aldrich (St.Луис, Миссури). Остальные меченые изотопами аналитические стандарты были приобретены в Cambridge Isotope Laboratories, Inc. (Андовер, Массачусетс). Образцы плазмы (10 мкл) были приготовлены для анализа ЖХ-МС путем осаждения белка с добавлением девяти объемов 74,9: 24,9: 0,2 об. / Об. / Об. Ацетонитрил / метанол / муравьиная кислота, содержащих два дополнительных внутренних стандарта для валина, меченных стабильными изотопами. -d8 и фенилаланин-d8. Образцы центрифугировали 10 мин при 10 000 об / мин и 4 ° C, и супернатанты вводили непосредственно.Для всех используемых изотопных стандартов площади пиков были на два или более порядка величины выше нижнего предела количественной оценки (определяемого как дискретный пик, в 10 раз превышающий уровень шума) и находились в пределах линейного диапазона зависимости доза-реакция.

Данные

ЖХ-МС были получены с использованием тройного квадрупольного масс-спектрометра 4000 QTRAP (Applied Biosystems / SCIEX; Фостер-Сити, Калифорния), который был соединен с мультиплексной системой ЖХ с двумя насосами серии 1200 (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния) и автоматический пробоотборник HTS PAL (Leap Technologies, Каррборо, Северная Каролина), оборудованный двумя портами для ввода и клапаном выбора колонки. Два насоса были аналогичным образом сконфигурированы для хроматографии гидрофильного взаимодействия с использованием колонок для хроматографии гидрофильного взаимодействия Atlantis 150 × 2,1 мм (Waters, Milford, MA) и с одинаковыми подвижными фазами (подвижная фаза A: 10 ммоль / л формиат аммония и 0,1% муравьиной кислоты. кислота, об. / об .; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, об. / об.). Мультиплексирование использовалось для измерения 61 перехода метаболита, разделенного между двумя системами ЖХ, и каждый образец вводился один раз в каждую. Каждую колонку изократически элюировали 5% подвижной фазы A в течение 1 мин с последующим линейным градиентом до 60% подвижной фазы A в течение 10 мин.MS-анализы проводили с использованием ионизации электрораспылением и нескольких сканирований для мониторинга реакции в режиме положительных ионов. Потенциалы декластеризации и энергии столкновения были оптимизированы для каждого метаболита путем вливания эталонных стандартов перед анализом образцов. Время выдержки для каждого перехода составляло 30 мс, напряжение распыления ионов составляло 4,5 кВ, а температура источника составляла 425 ° C. Площади пиков внутреннего стандарта отслеживали для контроля качества, и повторно анализировали отдельные образцы с площадями пиков, отличающимися от группового среднего более чем на два стандартных отклонения.Программное обеспечение MultiQuant 1.1 (Applied Biosystems / SCIEX) использовалось для автоматической интеграции пиков, а пики метаболитов вручную проверялись на качество интеграции и сравнивались с известным стандартом для подтверждения идентичности.

Клиническая оценка

Участники MDC и MPP прошли аналогичные стандартизированные истории болезни с медицинским осмотром и лабораторными исследованиями. Артериальное давление было получено после 10 минут отдыха в положении лежа на спине. Мы рассчитали ИМТ как вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах.Артериальная гипертензия определялась как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст., либо использование гипотензивной терапии. Образцы крови натощак MDC-CC были проанализированы на содержание глюкозы в крови натощак и инсулина натощак в соответствии со стандартными процедурами в отделении клинической химии университетской больницы Мальмё. Мы использовали HOMA-индекс (23).

Классификация распространенного и случайного диабета в MDC и MPP

Превалирующий диабет на исходном уровне в MDC и MPP был определен как самопровозглашенный диагноз диабета врачом, использование лекарств от диабета, диагноз диабета в любой из местных и национальные регистры диабета до базового обследования (см. ниже) или уровень глюкозы в цельной крови натощак ≥6.1 ммоль / л, при наличии.

Случайный диабет (возникший после базовых исследований MDC и MPP) был извлечен посредством привязки записей шведского личного идентификационного номера к национальным и региональным регистрам следующим образом: регистр Malmö HbA 1c , который проанализировал все образцы HbA 1c в Отделение клинической химии, полученное в рамках институциональной и неинституциональной помощи в Мальмё, с 1988 г. и позднее (24), Шведский национальный регистр диабета (25), Региональный регистр диабета 2000 г. в регионе Скания (26), Шведский национальный регистр пациентов, охватывающий все выписки из соматических и психиатрических больниц и амбулаторное лечение в больницах (27), Шведский регистр причин смерти (28) и Шведский регистр прописанных лекарств (рецепты противодиабетических препаратов) (29).Кроме того, в тех частях MDC (30) и MPP (31), которые были повторно исследованы после двух базовых исследований в двух исследованиях, заболеваемость диабетом также была основана на измеренном уровне глюкозы в плазме натощак ≥7,0 ммоль / л или уровне глюкозы в плазме. значение ≥11,1 ммоль / л после перорального теста на толерантность к глюкозе.

Генотипирование

Генотипирование по GWAS проводили с использованием HumanOmniExpressExome BeadChip и iScan System (Illumina, San Diego, CA) в MDC-CC. Все остальные генотипы (rs2431332 и rs4673546) проводили с использованием зондов TaqMan «анализ по дизайну» и анализа ПЦР в реальном времени на ABI 7900HT (Applied Biosystems) в соответствии с инструкциями производителя. Двадцать процентов образцов были проанализированы в дубликатах с соответствием> 99,5%. Все генотипы были названы двумя разными исследователями. Ни один из SNP (rs2431332 и rs4673546) не показал значительного отклонения от равновесия Харди-Вайнберга ( P > 0,05).

Статистика

Уровни в плазме глицина, DMG, глюкозы, инсулина и HOMA-index были преобразованы в их натуральный логарифм (ln) (из-за асимметричного распределения), а затем стандартизованы до значений, кратных 1 SD. Анализы линейной регрессии с поправкой на возраст, пол и ИМТ были выполнены поперечно между уровнями метаболитов (DMG и глицин) и глюкометаболическими характеристиками (глюкоза, инсулин и HOMA-индекс) в когорте метаболитов.Затем был проведен GWAS для уровней DMG и глицина в плазме в когорте метаболитов с использованием аддитивных генетических моделей наследования и линейной регрессии с поправкой на возраст, пол и ИМТ.

Каждый из двух главных генетических сигналов для DMG и глицина был протестирован на связь с глюкозой натощак, инсулином и HOMA-индексом в MDC-CC в качестве зависимых переменных с использованием линейной регрессии с генотипом в качестве объясняющей переменной с поправкой на возраст. пол и ИМТ.

Наконец, мы использовали логистический регрессионный анализ, чтобы проверить связь между наиболее сильными генетическими сигналами DMG плазмы (rs2431332) и глицина (rs4673546) в GWAS и заболеваемостью диабетом во время наблюдения в модели, скорректированной с учетом возраста, пола, и ИМТ в трех уникальных группах людей, не страдающих диабетом, при базовых исследованиях MDC и MPP, MDC-CC, когорте репликации MDC и MPP.GWAS был выполнен с использованием программного обеспечения PLINK. Все остальные анализы были выполнены в программе SPSS 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк). Двустороннее значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики участников исследования в когорте метаболитов, а также в когортах MDC-CC, MDC репликации и MPP приведены в дополнительной таблице 1.

Таблица 1

Клинические характеристики когорты метаболитов ( n = 709)

Систолическое артериальное давление (мм рт. ст.)
Возраст (лет) 59. 2 ± 5,6
Пол (% женский) 51,5
Текущий курильщик (%) 30,1
ИМТ (кг / м 2 ) 27,0 ± 4,6
147,5 ± 18,7
Диастолическое артериальное давление (мм рт. .7
Глюкоза натощак (ммоль / л) 5,1 (0,7)
Инсулин натощак (мкЕ / мл) 8,0 (6,0)
Индекс HOMA натощак 1,7 (1,3)
Диабет (%) 4,7

Уровни DMG и глицина в плазме и связь с метаболическими признаками

Более низкие уровни DMG в плазме были значительно связаны с более высокими уровнями глюкозы, но не с уровнями инсулина или HOMA-индексом. Низкие уровни глицина в плазме были значительно связаны с повышением уровня глюкозы, инсулина и HOMA-индекса ().

Таблица 2

Уровни глицина и DMG в плазме и корреляция с метаболическими признаками в MDC-CC

Метаболический признак Стандартизованный β-коэффициент (SE) P значение
DMG Глюкоза 0,122 (0,034) <0,001
Инсулин 0. 006 (0,034) 0,872
HOMA-index 0,030 (0,034) 0,377
Глицин Глюкоза
0,143 (0,06356) 0,143 (0,06356) 0,194 (0,035) <0,001
HOMA-index 0,205 (0,035) <0,001

Идентификация наиболее сильной вариации генов DMG000 и глицина-2 Мы идентифицировали значимую для всего генома ассоциацию между SNP rs2431332 (основной аллель, связанный с более низкими уровнями DMG в плазме) в локусе

DMGDH и его ферментным субстратом DMG ( P = 2. 5E −15 ), представляющий самый сильный сигнал GWAS (). Кроме того, мы идентифицировали самый сильный сигнал GWAS для глицина в плазме в области около гена CPS-1 , rs4673546, основного аллеля, связанного с более высокими уровнями глицина в плазме ( P = 1.0E −12 ) ( ).

Таблица 3

Наиболее сильные генетические сигналы DMG и глицина плазмы в GWAS участников MDC-CC

9070abolite Associated Effects по метаболическим признакам

В линейном регрессионном анализе с поправкой на возраст, пол и ИМТ основной аллель rs2431332 (связанный с более низкими уровнями DMG) показал значительную прямую связь с инсулином (β = 0. 047, P = 0,019) и HOMA-индекс (β = 0,046, P = 0,019) и погранично значимая связь с глюкозой (β = 0,040, P = 0,067). SNP в локусе CPS-1 (основной аллель rs4673546) не обнаружил значимых ассоциаций с измеренными глюкометаболическими признаками (глюкоза, P = 0,872; инсулин, P = 0,690; и HOMA-индекс, P ). = 0,986) ().

Таблица 4

корреляции rs2431332 и rs4673546 с метаболическими признаками в MDC-CC

Локус Признак SNP / экзон Ch Позиция Major / minor аллель MAF β * SE P значение Генная функция
DMGDH DMG rs61061335 9034 9034 9034 0. 2507 −0,467 0,058 2.5E −15 DMGDH катализирует окислительное деметилирование DMG в саркозин
CPS-1 34 216 C / T 0,1824 −0,453 0,062 1.0E −12 CPS-1 катализирует превращение аммиака и бикарбоната в карбамилфосфат
9034 9034 9034 9034 9034 9034 9034 9034
Глюкометаболический признак Стандартизованный β-коэффициент (SE) P

7
Глюкоза 0. 040 (0,022) 0,067
Инсулин 0,047 (0,020) 0,019
HOMA-index 0,046 (0,020)
Глюкоза -0,004 (0,024) 0,883
Инсулин 0,009 (0,022) 0,690
0,690 000 (0,022) 0,986

Дефицит DMG и связь с развитием диабета

Во время наблюдения за MDC-CC ( n = 5,205) было зарегистрировано 711 случаев случайного диабета. Анализ логистической регрессии с поправкой на возраст, пол и ИМТ показал, что основной аллель rs2431332 был значительно связан с повышенным риском диабета (отношение шансов 1,149 [95% ДИ 1,002–1,315], P = 0,048) ( ). Напротив, основной аллель rs4673546 не показал значимой связи с развитием диабета (0.988 [0,854–1,144], P = 0,875). Затем мы попытались воспроизвести ассоциацию между основным аллелем rs2431332 и заболеванием диабетом в двух больших независимых популяциях. В когорте репликации MDC ( n = 20 698) было 2180 случаев инцидентного диабета во время последующего наблюдения и погранично значимая связь между основным аллелем rs24313332 и частым диабетом (1,078 [0,998–1,164], P = 0,057) (). В MPP ( n = 7995) было зарегистрировано 1310 случаев диабета во время последующего наблюдения, и основной аллель rs2431332 был в значительной степени связан с заболеваемостью диабетом (1.116 [1,006–1,238], P = 0,038). Объединенный анализ по всем трем когортам (MDC-CC, репликация MDC и MPP) был достоверно связан с возникновением диабета (1,101 [1,041–1,165], P = 0,001) ().

Таблица 5

rs2431332 и корреляция с заболеваемостью диабетом в трех независимых шведских когортах

rs2431332 Отношение шансов 95% CI P значение
.149 1.002–1.317 0,048
MDC 1.078 0,998–1,164 0,057
MPP
анализ 1,101 1,041–1,165 0,001

rs2431332 и корреляция с заболеваемостью диабетом в трех независимых шведских когортах. ИЛИ, отношение шансов. Сплошные квадраты обозначают среднюю разницу, горизонтальные линии представляют 95% доверительный интервал, а вертикальная линия указывает на отсутствие эффекта.Ромб обозначает средневзвешенные различия, а боковые концы указывают на связанные 95% доверительные интервалы.

Обсуждение

Совсем недавно GWAS идентифицировал новый генетический вариант в локусах DMGDH , который сильно ( P = 6,6E –33 ) связан с уровнями DMG в плазме (13). Тем не менее, из-за исследовательского характера исследования (GWAS 217 метаболитов плазмы), возможные корреляции генетических вариантов, связанных с метаболитами, с метаболическими признаками в исследовании не учитывались (13).Мы смогли подтвердить эту ранее описанную значимую для всего генома ассоциацию между вариантами DMGDH и его ферментным субстратом DMG (13). Интересно, что дефицит DMGDH был описан у пациента мужского пола африканского происхождения (переход от A к G в нуклеотиде 326 области кодирования предшественника кДНК DMGDH, что привело к замене гистидина на аргинин в кодоне 109 или остатке 81 предсказанный зрелый белок; H811R). Пациент был гомозиготным по этой мутации и всю жизнь страдал от запаха тела, похожего на рыбий.Интенсивность запаха усиливается при физиологическом стрессе, таком как болезнь, а также во время повышенной физической активности. Он испытал хроническую мышечную усталость, начавшуюся в подростковом возрасте, сопровождавшуюся повышенным уровнем мышечной формы креатинкиназы в сыворотке крови. Однако никаких подробностей относительно метаболического статуса этого пациента отмечено не было (32,33).

Литература о влиянии DMG на метаболизм глюкозы у людей немногочисленна. Недавнее исследование метаболического профилирования 377 участников Framingham Offspring Study без диабета, в котором проверялось влияние пероральной глюкозы на уровни 110 метаболитов в плазме, показало, что уровни DMG в плазме значительно снизились во время пероральной глюкозной провокации (34).Интересно, что исследование на животных продемонстрировало, что эффект снижения уровня инсулина, глюкозы и триглицеридов агонистом рецептора α (PPAR-α), активируемого пролифератором пероксисом, WY14 643, сопровождается значительным снижением функции DMGDH вместе со значительным увеличение концентрации DMG в моче обработанных крыс по сравнению с контрольными крысами, что свидетельствует о расширении роли PPAR-α за пределами контроля жирных кислот и глюкозы у грызунов (35).

Мы также могли подтвердить предыдущие результаты, показывающие значимую общегеномную связь между уровнями глицина в плазме и генетическим вариантом вблизи локуса CPS-1 (8,14).В одном из этих исследований уровни глицина в плазме были сильно связаны с инсулином натощак и показателями чувствительности к инсулину на основе клэмп-теста, хотя не было замечено никаких ассоциаций для связанных с глицином SNP и измерений инсулинорезистентности (8). Эти результаты согласуются с нашими выводами, в которых уровни глицина в плазме были значительно связаны с глюкозой и измерениями инсулинорезистентности, но связанные с глицином SNP в локусе CPS-1 не были. Эти данные предполагают, что более низкие уровни глицина могут быть вторичными по отношению к метаболизму DMG и / или самому процессу диабета.

Помимо того, что он является конечным продуктом ДМГ, катализируемого ДМГДГ и саркозиндегидрогеназой, глицин, с одной стороны, также синтезируется из серина, треонина и гидроксипролина посредством межорганического метаболизма с участием в первую очередь печени и почек (36), что делает интерпретацию ассоциаций SNP / метаболиты более сложны. DMG, с другой стороны, образуется в результате разложения реакции, катализируемой BHMT, и, в свою очередь, катализируется DMGDH и разлагается до глицина; это единственный известный путь к этому метаболиту у млекопитающих.Кроме того, поскольку DMG синтезируется из бетаина во время реметилирования гомоцистеина до метионина, катализируемого BHMT, эпидемиологические исследования показали метаболические защитные свойства бетаина и холина (предшественника бетаина) в плазме (12). Наше открытие, что генетическая изменчивость (основной аллель rs2431332) в локусе DMGDH была связана с более низкими концентрациями DMG, что, в свою очередь, было связано с более высоким уровнем глюкозы в крови, а также с повышенной инсулинорезистентностью, а также с повышенным риском развития диабета. в нескольких независимых больших когортах, призывает к дальнейшим исследованиям, изучающим, может ли возможное ингибирование DMHDH или добавление DMG оказаться полезным для лечения / профилактики диабета.

Важным преимуществом настоящего исследования является использование трех независимых, хорошо охарактеризованных проспективных когорт, которые в течение десятилетий отслеживались на предмет заболеваемости диабетом с использованием общенациональных регистров со 100% охватом и высокой доказанной точностью (18–21). Слабым местом исследования является отсутствие измерений саркозина, промежуточного продукта между DMG и глицином. Кроме того, наши образцы состояли преимущественно из лиц европейского происхождения, и поэтому результаты этого исследования не могут быть распространены на другие расовые / этнические группы.

Учитывая генетическую корреляцию между rs2431332 и показателями инсулинорезистентности, было удивительно, что DMG в плазме не коррелировал с индексами инсулинорезистентности. Одной из причин может быть недостаточная мощность. Другой причиной может быть смешанное влияние на взаимосвязь между DMG, определяемым окружающей средой, который объясняет основную часть дисперсии DMG, и инсулинорезистентностью по сравнению с необоснованной взаимосвязью между генетически детерминированным DMG (rs2431332) и инсулинорезистентностью.

Наконец, у нас нет данных, чтобы выяснить молекулярные последствия rs2431332; однако, поскольку он не находится в кодирующей области DMGDH, он, скорее всего, увеличивает экспрессию гена и, следовательно, общую активность.

Наши результаты указывают на потенциальную причинную роль DMG в этиологии диабета. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов, лежащих в основе этой связи, и возможностей профилактических вмешательств.

Информация о статье

Финансирование. М. и О. были поддержаны грантами Шведского совета медицинских исследований, Шведского фонда сердца и легких, медицинского факультета Лундского университета, Университетской больницы Сконе, Исследовательского фонда Альберта Полссона, Фонда Крафорда, Исследовательского фонда Эрнхольда Лундстремса, региона Сконе, Фонд Хульды и Конрада Моссфельта, Диабетический фонд Юго-Западного Сконеса, Фонд короля Густава V и королевы Виктории, Мемориальный фонд Леннарта Хансона, Фонд Кнута и Алисы Валленберг и Фонд Марианны и Маркуса Валленбергов.П.Н. был поддержан грантами Шведского совета медицинских исследований, Шведского фонда сердца и легких, медицинского факультета Лундского университета, Университетской больницы Сконе и Исследовательского фонда Эрнхольда Лундстремса. T.J.W. и R.E.G. при поддержке Национальных институтов здоровья NO1-HC-25195; и R01-DK-HL081572, Фонд Leducq и Американская кардиологическая ассоциация.

Финансирующие организации не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; или подготовка или утверждение рукописи.

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

Авторские взносы. M.M., T.J.W., R.E.G. и O.M. способствовал разработке концепции и дизайна. M.M., T.J.W., G.E., P.N., R.E.G. и O.M. полученные данные. M.M., T.J.W., C.C., G.E., P.N., R.E.G. и O.M. проанализированы и интерпретированы данные. M.M., T.J.W., R.E.G. и O.M. подготовил рукопись. M.M., T.J.W., C.C., G.E., P.N. и O.M. критически переработал рукопись на предмет важного интеллектуального содержания.M.M., T.J.W., R.E.G. и O.M. способствовал статистическому анализу. M.M., T.J.W., P.N., R.E. G. и O.M. получено финансирование. C.C., P.N., R.E.G. и O.M. предоставили административную, техническую или материальную поддержку. M.M., G.E., P.N. и O.M. руководил исследованием. М.М. и О. являются гарантами этой работы и, как таковые, имеют полный доступ ко всем данным в исследовании и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Ссылки

1. Newgard CB, An J, Bain JR, et al.. Метаболическая характеристика, связанная с аминокислотами с разветвленной цепью, которая отличает людей с ожирением от худощавых и способствует развитию инсулинорезистентности. Cell Metab 2009; 9: 311–326 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Ньюсхолм П., Бендер К., Кили А., Бреннан Л. Метаболизм аминокислот, секреция инсулина и диабет. Биохим Соц Транс 2007; 35: 1180–1186 [PubMed] [Google Scholar] 5. Floegel A, Stefan N, Yu Z, et al. . Идентификация сывороточных метаболитов, связанных с риском диабета 2 типа, с использованием целевого метаболомного подхода. Сахарный диабет 2013; 62: 639–648 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Михалишин С.Ф., Сьяарда Л.А., Михалик С.Дж. и др. . Метаболомный профиль аминокислот и функции β-клеток в зависимости от чувствительности к инсулину у молодежи. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E2119 – E2124 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Xie W, Wood AR, Lyssenko V, et al. .; MAGIC Investigators; ДИАГРАММА Консорциума; Консорциум GENESIS; Консорциум RISC. Генетические варианты, связанные с метаболизмом глицина, и их роль в чувствительности к инсулину и диабете 2 типа.Сахарный диабет 2013; 62: 2141–2150 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Войт Б.Ф., Пелосо Г.М., Орхо-Меландер М. и др. . Холестерин ЛПВП в плазме и риск инфаркта миокарда: исследование методом менделевской рандомизации. Ланцет 2012; 380: 572–580 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Бартер П.Дж., Колфилд М., Эрикссон М. и др. .; ОСВЕЩЕНИЕ следователей. Эффекты торцетрапиба у пациентов с высоким риском коронарных событий. N Engl J Med 2007; 357: 2109–2122 [PubMed] [Google Scholar] 11. Шварц Г.Г., Олссон А.Г., Абт М. и др..; dal-ИТОГИ Следователи. Эффекты дальцетрапиба у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом. N Engl J Med 2012; 367: 2089–2099 [PubMed] [Google Scholar] 12. Константинова С.В., Телль Г.С., Фоллсет С.Е., Нюгард О, Блей Э, Уеланд П.М. Дивергентные ассоциации холина и бетаина в плазме с компонентами метаболического синдрома у мужчин и женщин среднего и пожилого возраста. J Nutr 2008; 138: 914–920 [PubMed] [Google Scholar] 13. Ри Е.П., Хо Дж. Э., Чен М. Х. и др. . Полногеномное ассоциативное исследование метаболома человека в когорте сообщества.Cell Metab 2013; 18: 130–143 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Иллиг Т., Гигер С., Чжай Г. и др. . Полногеномный взгляд на генетические вариации метаболизма человека. Нат Жене 2010; 42: 137–141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Ченг С., Ри Э.П., Ларсон М.Г. и др. . Профилирование метаболитов выявляет пути, связанные с метаболическим риском у людей. Тираж 2012; 125: 2222–2231 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Магнуссон М., Льюис Г.Д., Эриксон У. и др. . Аминокислотный индекс для прогнозирования диабета и сердечно-сосудистые заболевания в будущем.Eur Heart J 2013; 34: 1982–1989 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Д’Агостино Р. Б. старший, Гранди С., Салливан Л. М., Уилсон П.; Группа прогнозирования риска ИБС. Подтверждение оценок прогноза по Фрамингемской ишемической болезни сердца: результаты исследования нескольких этнических групп. JAMA 2001; 286: 180–187 [PubMed] [Google Scholar] 18. Берглунд Г., Эльмшталь С., Янзон Л., Ларссон С.А. Мальмё диета и исследование рака. Дизайн и возможность. J Intern Med 1993; 233: 45–51 [PubMed] [Google Scholar] 19. Manjer J, Carlsson S, Elmstähl S и др.Мальмёское исследование диеты и рака: репрезентативность, заболеваемость и смертность от рака среди участников и не участников. Eur J Cancer Prev 2001; 10: 489–499 [PubMed] 20. Persson M, Hedblad B, Nelson JJ, Berglund G. Повышенные уровни Lp-PLA2 добавляют прогностическую информацию к метаболическому синдрому о частоте сердечно-сосудистых событий среди недиабетиков среднего возраста. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1411–1416 [PubMed] [Google Scholar] 21. Rosvall M, Janzon L, Berglund G, Engström G, Hedblad B. Частота инсульта связана с IMT сонной артерии даже при отсутствии бляшки.Атеросклероз 2005; 179: 325–331 [PubMed] [Google Scholar] 22. Берглунд Г., Нильссон П., Эрикссон К.Ф. и др. . Долгосрочные результаты профилактического проекта Мальмё: смертность и сердечно-сосудистые заболевания. J Intern Med 2000; 247: 19–29 [PubMed] [Google Scholar] 23. Bonora E, Targher G, Alberiche M и др. . Оценка модели гомеостаза точно отражает методику зажима глюкозы при оценке чувствительности к инсулину: исследования с участием субъектов с различной степенью толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину. Уход за диабетом 2000; 23: 57–63 [PubMed] [Google Scholar] 25.Седерхольм Дж., Эг-Олофссон К., Элиассон Б. , Зетелиус Б., Нильссон П.М., Гудбьорнсдоттир С. Шведский национальный регистр диабета. Прогнозирование риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа: уравнение риска из Шведского национального регистра диабета. Уход за диабетом 2008; 31: 2038–2043 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Линдхольм Э., Агард Э., Туоми Т., Груп Л., Агард CD. Классификация диабета по новым клиническим стадиям ВОЗ. Eur J Epidemiol 2001; 17: 983–989 [PubMed] [Google Scholar] 27. Людвигссон Дж. Ф., Андерссон Э., Экбом А. и др.. Внешний обзор и проверка шведского национального стационарного регистра. BMC Public Health 2011; 11: 450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Центр эпидемиологии Национального совета здравоохранения и социального обеспечения. Палец на пульсе: мониторинг общественного здравоохранения и социальных условий в Швеции, 1992–2002 гг. Стокгольм, Национальный совет здравоохранения и социального обеспечения, 2003 г. [Google Scholar] 29. Веттермарк Б., Хаммар Н. , Форед С.М. и др. . Новый Шведский регистр назначенных лекарств - возможности для фармакоэпидемиологических исследований и опыт первых шести месяцев.Фармакоэпидемиол лекарственный саф 2007; 16: 726–735 [PubMed] [Google Scholar] 30. Энхёрнинг С., Банкир Л., Буби Н. и др. . Копептин, маркер вазопрессина, при абдоминальном ожирении, диабете и микроальбуминурии: когортное исследование проспективного исследования диеты Мальмё и рака. Int J Obes (Лондон) 2013; 37: 598–603 [PubMed] [Google Scholar] 31. Лысенко В., Йонссон А., Альмгрен П. и др. . Клинические факторы риска, варианты ДНК и развитие диабета 2 типа. N Engl J Med 2008; 359: 2220–2232 [PubMed] [Google Scholar] 32.Бинзак Б.А., Веверс Р.А., Мооленаар С.Х. и др. . Клонирование диметилглициндегидрогеназы и новая врожденная ошибка метаболизма человека, дефицит диметилглициндегидрогеназы. Am J Hum Genet 2001; 68: 839–847 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Мооленаар Ш., Погги-Бах Дж., Энгельке У. Ф. и др. . Дефект диметилглициндегидрогеназы, новая врожденная ошибка метаболизма: исследование ЯМР-спектроскопии. Clin Chem 1999; 45: 459–464 [PubMed] [Google Scholar] 35. Шейх К., Камехо Дж., Ланн Б., Халварссон Т., Ландергрен М.Р., Оукс Н.Д.Помимо липидов, фармакологическая активация PPAR-альфа оказывает важное влияние на метаболизм аминокислот, как это было исследовано на крысах. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: E1157 – E1165 [PubMed] [Google Scholar] 36. Wang W, Wu Z, Dai Z, Yang Y, Wang J, Wu G. Метаболизм глицина у животных и людей: последствия для питания и здоровья. Аминокислоты 2013; 45: 463–477 [PubMed] [Google Scholar]

Вызванное окситоцином повышение уровня N, N-диметилглицина и динамика изменений эффективности окситоцина в отношении основных социальных симптомов аутизма

  • 1.

    Ямасуэ Х, Аран А, Берри-Кравис Э. Новые фармакологические методы лечения синдрома ломкой Х-хромосомы и аутизма. Curr Opin Neurol. 2019; 32: 635–40.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 2.

    Ямасуэ Х., Йи Дж. Р., Йи Дж. Р., Хурлеманн Р., Риллинг Дж. К., Чен Ф. С. и др. Интегративные подходы с использованием окситоцина для улучшения просоциального поведения: от социального поведения животных и человека до социальной дисфункции аутистов. J Neurosci. 2012; 32: 14109–17.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 3.

    Аоки Ю., Яхата Н., Ватанабе Т., Такано Ю., Кавакубо И., Кувабара Н. и др. Окситоцин улучшает поведенческий и нервный дефицит при выводе о других людях. социальные эмоции при аутизме. Мозг. 2014; 137: 3073–86.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 4.

    Andari E, Andari E, Duhamel J-R, Duhamel J-R, Zalla T, Herbrecht E, et al.Содействие социальному поведению с помощью окситоцина при высокофункциональных расстройствах аутистического спектра. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4389–94.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 5.

    Domes G, Heinrichs M, Kumbier E, Grossmann A, Hauenstein K, Herpertz SC. Влияние интраназального окситоцина на нейронную основу обработки лица при расстройстве аутистического спектра. Биол Психиатрия. 2013; 74: 164–71.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 6.

    Гордон I, Вандер Вик BC, Беннетт Р.Х., Беннетт Р.Х., Кордо С., Кордо С. и др. Окситоцин улучшает работу мозга у детей с аутизмом. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 20953–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Guastella AJ, Einfeld SL, Gray KM, Rinehart NJ, Tonge BJ, Lambert TJ, et al. Интраназальный окситоцин улучшает распознавание эмоций у молодых людей с расстройствами аутистического спектра. Биол Психиатрия.2010. 67: 692–4.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 8.

    Ватанабэ Т., Абэ О., Кувабара Х., Яхата Н. , Такано И., Иваширо Н. и др. Смягчение социально-коммуникативного дефицита аутизма посредством восстановления медиальной префронтальной активности, индуцированного окситоцином: рандомизированное исследование. JAMA психиатрия. 2013; 71: 166–75.

    Артикул Google Scholar

  • 9.

    Ямасуэ Х.Многообещающие доказательства и нерешенные вопросы относительно клинического применения окситоцина при расстройствах аутистического спектра. Психиатрия Clin Neurosci. 2015; 70: 89–99.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 10.

    Беннер С., Аоки Ю., Ватанабе Т., Эндо Н., Абе О., Курода М. и др. Нейрохимические доказательства дифференциальных эффектов однократного и повторного введения окситоцина. Мол Психиатрия. 2021; 26: 710–20.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 11.

    Овада К., Окада Т., Мунесуэ Т., Курода М. , Фуджиока Т., Уно И. и др. Количественный анализ выражения лица выявил эффективность и динамику окситоцина при аутизме. Мозг. 2019; 142: 2127–36.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 12.

    Fan S, Weinberg-Wolf H, Piva M, Dal Monte O, Chang SWC. Комбинаторная нейрофармакология окситоцина в социальном познании. Trends Cogn Sci. 2019; 24: 8–12.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 13.

    Аоки Ю., Ватанабе Т., Абе О., Кувабара Х., Яхата Н., Такано И. и др. Нейрохимические эффекты окситоцина в медиальной префронтальной коре лежат в основе восстановления специфической активности мозга при аутизме: рандомизированное контролируемое исследование. Мол Психиатрия. 2015; 20: 447–53.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 14.

    Mairesse J, Gatta E, Reynaert ML, Marrocco J, Morley-Fletcher S, Soichot M, et al. Активация пресинаптических рецепторов окситоцина усиливает высвобождение глутамата в вентральном гиппокампе крыс, подвергшихся пренатальному сдерживанию.Психонейроэндокринол. 2015; 62: 36–46.

    CAS Статья Google Scholar

  • 15.

    Месич И., Гусман Ю.Ф., Гедеа А.Л., Йовашевич В., Коркоран К.А., Лидербранд К. и др. Двойная диссоциация ролей метаботропного рецептора глутамата 5 и рецептора окситоцина в дискретном социальном поведении. Нейропсихофармакология. 2015; 40: 2337–46.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 16.

    Овада К., Кодзима М., Яссин В., Курода М., Кавакубо Ю., Кувабара Н. и др. Компьютерный анализ выражения лица как суррогатный маркер основных социальных симптомов аутистического спектра. PLoS ONE. 2018; 13: e01

    .

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 17.

    Lord C, Rutter M, Goode S, Heemsbergen J, Jordan H, Mawhood L, et al. График диагностического наблюдения за аутизмом: стандартизированное наблюдение за коммуникативным и социальным поведением.J Autism Dev Disord. 1989; 19: 185–212.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 18.

    Fujioka T, Inohara K, Okamoto Y, Masuya Y, Ishitobi M, Saito DN, et al. Gazefinder как дополнительный клинический инструмент для различения расстройства аутистического спектра и типичного развития у подростков мужского пола и взрослых. Молочный аутизм. 2016; 7:19.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 19.

    Bales KL, Perkeybile AM, Conley OG, Lee MH, Guoynes CD, Downing GM и др. Хронический интраназальный окситоцин вызывает долговременные нарушения в формировании предпочтений партнера у самцов степных полевок. Биол Психиатрия. 2013; 74: 180–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 20.

    Тюков К.Л., Соломон М., Джейкоб С., Кроули Дж. Н., Сильверман Дж. Л., Ларк Р. Х. и др. Долгосрочное воздействие интраназального окситоцина на модели мышей с аутизмом. Перевод Психиатрия.2014; 4: e480.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 21.

    Insel TR, Winslow JT, Witt DM. Гомологичная регуляция рецепторов окситоцина мозга. Эндокринология. 1992; 130: 2602–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 22.

    Ямамото Ю., Кушинг Б.С., Крамер К.М., Эпперсон П.Д., Хоффман Г.Е., Картер К.С. Неонатальные манипуляции с окситоцином изменяют экспрессию иммунореактивных клеток окситоцина и вазопрессина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса в зависимости от пола.Неврология. 2004; 125: 947–55.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 23.

    Soga T, Ueno Y, Naraoka H, ​​Ohashi Y, Tomita M, Nishioka T. Одновременное определение анионных промежуточных соединений для метаболических путей Bacillus subtilis с помощью капиллярного электрофореза, электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрии. Anal Chem. 2002; 74: 2233–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 24.

    Yamasue H, Okada T, Munesue T, Kuroda M, Fujioka T, Uno Y и др. Влияние интраназального окситоцина на основные социальные симптомы расстройства аутистического спектра: рандомизированное клиническое исследование. Мол Психиатрия. 2018. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0097-2.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 25.

    Lord C, Rutter M, Le Couteur A. Пересмотренная версия диагностического интервью для аутизма: пересмотренная версия диагностического интервью для лиц, осуществляющих уход за людьми с возможными распространенными нарушениями развития.J Autism Dev Disord. 1994; 24: 659–85.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 26.

    Векслер Д. Психометрическая традиция: разработка шкалы интеллекта взрослых Векслера. Contemp Educ Psychol. 1981; 6: 82–5.

    Артикул Google Scholar

  • 27.

    Ватанабе Т., Курода М., Кувабара Х., Аоки Ю., Иваширо Н., Тацунобу Н. и др. Клинические и нервные эффекты шестинедельного введения окситоцина на основные симптомы аутизма.Мозг. 2015; 138: 3400–12.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 28.

    Оога Т., Сато Х., Нагашима А., Сасаки К., Томита М., Сога Т. и др. Метаболомная анатомия модели животных, демонстрирующая гомеостатический дисбаланс при дислипидемии. Мол Биосист. 2011; 7: 1217–23.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 29.

    Баран Р., Кочи Х., Сайто Н., Суэмацу М., Сога Т., Нисиока Т. и др.MathDAMP: пакет для дифференциального анализа профилей метаболитов. BMC Bioinformatics. 2006; 7: 530–9.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 30.

    Охаши Ю., Хираяма А., Исикава Т., Накамура С., Симидзу К., Уэно Ю. и др. Изображение изменений метаболома у голодных по гистидину Escherichia coli с помощью CE-TOFMS. Мол Биосист. 2008. 4: 135–47.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 31.

    Owley T, McMahon W., Cook EH, Laulhere T, South M, Mays LZ, et al. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое испытание свиного секретина при аутизме. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. 2001; 40: 1293–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 32.

    Олдред К., Грин Дж., Адамс С., Адамс С. Новое вмешательство в социальную коммуникацию для детей с аутизмом: пилотное рандомизированное контролируемое исследование лечения, предполагающее эффективность.J Детская психическая психиатрия. 2004; 45: 1420–30.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 33.

    Хаулин П., Гордон Р.К., Паско Дж., Уэйд А., Чарман Т. Эффективность тренинга по системе обмена изображениями (PECS) для учителей детей с аутизмом: прагматичное групповое рандомизированное контролируемое исследование. J Детская психическая психиатрия. 2007. 48: 473–81.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 34.

    Грин Дж., Готтс С.Дж., Чарман Т., Симмонс В.К., МакКоначи Х., Милбери Л.А. и др. Лечение детей с аутизмом при опосредованном родителями общении (PACT): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2010; 375: 2152–60.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 35.

    Wong VCN, Kwan QK. Рандомизированное контролируемое исследование раннего вмешательства при аутизме: пилотное исследование проекта аутизм 1-2-3. J Autism Dev Disord.2009; 40: 677–88.

    Артикул Google Scholar

  • 36.

    Fujioka T, Fujisawa TX, Inohara K, Okamoto Y, Matsumura Y, Tsuchiya KJ, et al. Ослабленная связь между уровнем окситоцина в слюне и вниманием к социальной информации у подростков и взрослых с расстройством аутистического спектра: сравнительное исследование. Энн Джен Психиатрия. 2020; 19: 38–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 37.

    Fujioka T, Tsuchiya KJ, Saito M, Hirano Y, Matsuo M, Kikuchi M и др. Изменения в развитии внимания к социальной информации с детства до подросткового возраста при расстройствах аутистического спектра: сравнительное исследование. Молочный аутизм. 2020; 11: 24–17.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 38.

    Cohen AS, Morrison SC, Callaway DA. Компьютеризированный анализ лица для понимания ограниченного / притупленного аффекта: исходная осуществимость, надежность и достоверность данных.Schizophr Res. 2013; 148: 111–6.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 39.

    Левински П., ден Уил Т.М., Батлер С. Автоматическое кодирование лица: проверка основных эмоций и AU FACS в FaceReader. J Neurosci Psychol Econ. 2014; 7: 227–36.

    Артикул Google Scholar

  • 40.

    Fujiwara H, Yassin W, Murai T. Нейровизуальные исследования социального познания при шизофрении.Психиатрия Clin Neurosci. 2015; 69: 259–67.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 41.

    Умехара Х., Нумата С., Ватанабэ С.-Й, Хатакеяма Й., Киношита М., Томиока Я. и др. Изменены соотношения KYN / TRP, Gln / Glu и Met / сульфоксид метионина в плазме крови пациентов с большим депрессивным расстройством, не принимающих лекарства. Научный доклад 2017; 7: 4855–8.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 42.

    Барон Р.М., Кенни Д.А. Различие переменных модератора и посредника в социально-психологическом исследовании: концептуальные, стратегические и статистические соображения. J Pers Soc Psychol. 1986; 51: 1173–82.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 43.

    Беннет Д.А. Как я могу справиться с отсутствием данных в моем исследовании? Aust N Z J Public Health. 2001; 25: 464–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 44.

    Серый ME, Titlow LW. B15: миф или чудо? Phys Sportsmed. 1982; 10 (1): 107–12.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 45.

    Ян Т., Шао Й. Х., Го Л.З., Мэн Х. Л., Ю Х., Лу В. Д.. Роль N , N -диметилглицина и его катаболизм до саркозина в chromohalobacter salexigens DSM 3043. Appl Environ Microbiol. 2020. https://doi.org/10.1128/AEM.01186-20.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Wolosker H, Dumin E, Balan L, Foltyn VN. D-аминокислоты в головном мозге: D-серин в нейротрансмиссии и нейродегенерации. FEBS J. 2008; 275: 3514–26.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 47.

    Zhang HX, Hyrc K, Thio LL. Ингибитор транспорта глицина саркозин является коагонистом рецептора NMDA, который отличается от глицина. J Physiol. 2009; 587: 3207–20.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 48.

    Родригес К.И., Цверлинг Дж., Калантрофф Э., Шен Х., Филиппоу М., Джо Б. и др. Эффект нового модулятора рецепторов NMDA, рапастинеля (ранее GLYX-13), при ОКР: доказательство концепции. Am J Psychiatry. 2016; 173: 1239–41.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 49.

    Вон Х., Ли Х. Р., Джи Х.Й., Ма В., Ким Дж. И., Ли Дж. И др. Подобное аутизму социальное поведение мышей-мутантов Shank2 улучшалось за счет восстановления функции рецептора NMDA.Природа. 2012; 486: 261–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 50.

    Takahashi T, Sasaki K, Somfai T., Nagai T., Manabe N, Edashige K. N , N -Диметилглицин снижает окислительный стресс и улучшает развитие эмбрионов крупного рогатого скота in vitro. J Reprod Dev. 2016; 62: 209–12.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 51.

    Graber CD, Goust JM, Giassman AD, Kendall R, Loadholt CB. Иммуномодулирующие свойства диметилглицина у человека. J Infect Dis. 1982; 143: 101–5.

    Артикул Google Scholar

  • 52.

    Фрид WJ. Предотвращение стрихнин-индуцированных судорог и смерти с помощью N -метилированных производных глицина бетаина, диметилглицина и саркозина. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22: 641–3.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 53.

    Лин Дж.С., Чан М-Х, Ли М-И, Чен И-К, Чен Х-Х. N , N -диметилглицин по-разному модулирует психотомиметические и антидепрессантоподобные эффекты кетамина у мышей. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016; 71: 7–13.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 54.

    Се С.П., Чен Х., Чан М.Х., Чен Л., Чен Х.Х. N , N -диметилглицин предотвращает индуцированное толуолом нарушение памяти распознавания и синаптической пластичности у мышей.Токсикология. 2020. https://doi.org/10.1016/j.tox.2020.152613.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 55.

    Paşca SP, Dronca E, Kaucsár T, Craciun EC, Endreffy E, Ferencz BK, et al. Нарушения одноуглеродного обмена и полиморфизм гена C677T MTHFR у детей с расстройствами аутистического спектра. J Cell Mol Med. 2009. 13: 4229–38.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 56.

    Болман WM, Ричмонд Дж. Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование низких доз диметилглицина у пациентов с аутизмом. J Autism Dev Disord. 1999; 29: 191–4.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 57.

    Гогу М., Колиос Г. Влияние пищевых добавок на клинические аспекты расстройства аутистического спектра: систематический обзор литературы. Brain Dev. 2017; 39: 656–64.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 58.

    Керн Дж. К., Миллер В. С., Коллер П. Л., Кендалл П. Р., Мехта П. Дж., Додд М. Эффективность N , N -диметилглицина при аутизме и распространенном расстройстве развития. J Child Neurol. 2001; 16: 169–73.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 59.

    ся руб. Эффективность пищевых добавок для уменьшения симптомов расстройства аутистического спектра: отчет о болезни. J Altern Complement Med. 2011; 17: 271–4.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 60.

    Parker SL, Кроули WR. Центральная стимуляция высвобождения окситоцина у кормящих крыс N -метил-D-аспартатом: необходимость коактивации через не-NMDA рецепторы глутамата или сайт коагониста глицина. Нейроэндокринология. 1995; 62: 467–78.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 61.

    Орловска-Майдак М. Влияние возбуждающих аминокислот на активность вазопрессинергических и окситоцинергических нейронов.Endocr Regul. 2004; 38: 23–8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 62.

    Lee MY, Lin YR, Tu YS, Tseng YJ, Chan MH, Chen HH. Влияние саркозина и N , N -диметилглицина на опосредованные рецептором NMDA потенциалы поля возбуждения. J Biomed Sci. 2017; 24: 18.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 63.

    Vilhena-Franco T, Valentim-Lima E, Reis LC, Elias LLK, Antunes-Rodrigues J, Mecawi AS.Роль AMPA- и NMDA-рецепторов на секрецию вазопрессина и окситоцина, вызванную гипертоническим увеличением внеклеточного объема. J Neuroendocrinol. 2018; e12633.

  • 64.

    Tomizawa K, Iga N, Lu Y-F, Moriwaki A, Matsushita M, Li S-T, et al. Окситоцин улучшает долговременную пространственную память во время материнства за счет каскада киназ MAP. Nat Neurosci. 2003; 6: 384–90.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 65.

    Берко Э.Р., Берко Э.Р., Сузуки М., Сузуки М., Берен Ф., Берен Ф. и др. Мозаичная эпигенетическая дисрегуляция эктодермальных клеток при расстройстве аутистического спектра. PLoS Genet. 2014; 10: e1004402.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 66.

    Zheng J-J, Zheng J-J, Li S-J, Li S-J, Zhang X-D, Zhang X-D и др. Окситоцин обеспечивает раннюю зависимую от опыта кросс-модальную пластичность сенсорной коры. Nat Neurosci.2014; 17: 391–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 67.

    Смит А.М., Кинг Дж. Дж., Западный ПР, Людвиг Массачусетс, Донли Элр, Берриер Р. Э., Амарал Д. Дж. Метаботипы с нарушением регуляции аминокислот: потенциальные биомаркеры для диагностики и индивидуального лечения подтипов расстройства аутистического спектра. Биол Психиатрия. 2019; 85: 345–54.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 68.

    Глинтон К.Е., Эльси Ш. Ненаправленная метаболомика при расстройствах аутистического спектра: текущее состояние и будущие направления. Границы в психиатрии. 2019; 10: 647.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 69.

    Каддура-Даук Р., Кришнан, КР. Метаболомика: глобальный биохимический подход к изучению заболеваний центральной нервной системы. Нейропсихофармакология. 2009; 34: 173–86.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 70.

    Gossen A, Hahn A, Westphal L, Prinz S, Schultz RT, Gründer G и др. Концентрация окситоцина в плазме после однократного интраназального введения окситоцина - исследование на здоровых мужчинах. Нейропептиды. 2012; 46: 211–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 71.

    Blevins JE, Graham JL, Morton GJ, Bales KL, Schwartz MW, Baskin DG, et al. Хроническое введение окситоцина подавляет прием пищи, увеличивает расход энергии и приводит к потере веса у тучных макак-резусов, получавших фруктозу.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015; 308: R431–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • N, N-диметилглицин гидрохлорид, субстрат метилтрансферазы (CAS 2491-06-7) (ab146543)

    Обзор

    • Название продукта

      N, N-диметилглицина гидрохлорид, субстрат метилтрансферазы

    • Описание

      Субстрат метилтрансферазы.

    • Альтернативные названия

      • DMG
      • Гидрохлорид N, N-диметиламиноуксусной кислоты
      • N, N-диметилглицин HCl
      • Гидрохлорид N-метилсаркозина
    • Биологическое описание

      Природный N-метилированный глицин, который используется в сравнительном анализе с другими N-метилированными глицинами, такими как саркозин и βин.Также используется в качестве субстрата для идентификации, дифференциации и характеристики аминокислотных метилтрансфераз.

    • Чистота

      > 99%

    • Номер CAS

      2491-06-7

    • Химическая структура

    Недвижимость

    • Молекулярный вес

      139.60

    • Молекулярная формула

      C 4 H 9 NO 2 .HCl

    • Инструкции по хранению

      Хранить при комнатной температуре. Хранить при обезвоживании. Срок хранения до 12 месяцев.

    • Обзор растворимости

      Растворим в воде до 100 мМ (при нагревании)

    • Обработка

      По возможности, вы должны готовить и использовать растворы в тот же день.Однако, если вам необходимо заранее приготовить исходный раствор, мы рекомендуем хранить раствор в виде аликвот в плотно закрытых флаконах при -20 ° C. Как правило, их можно использовать до одного месяца. Перед использованием и перед открытием флакона мы рекомендуем дать вашему продукту уравновеситься до комнатной температуры в течение как минимум 1 часа.

      Нужна дополнительная информация о растворимости, использовании и обращении? Посетите нашу страницу часто задаваемых вопросов (FAQ) для получения более подробной информации.

    • Источник

    Изображения

    • Химическая структура - гидрохлорид N, N-диметилглицина, субстрат метилтрансферазы (ab146543)

      2D-изображение химической структуры ab146543, N, N-диметилглицин гидрохлорид, субстрат метилтрансферазы

    Протоколы

    Насколько нам известно, для этого продукта не требуются индивидуальные протоколы.Пожалуйста, попробуйте стандартные протоколы, перечисленные ниже, и сообщите нам, как у вас дела.

    Щелкните здесь, чтобы просмотреть общие протоколы

    Листы данных и документы

    • SDS скачать

      Страна / регион Выберите страну / регион

      Язык Выбор языка

    • Скачать брошюру

    Список литературы (0)

    ab146543 еще не упоминался в каких-либо публикациях.

    Отзывы клиентов, вопросы и ответы

    Диметилглицин: преимущества, побочные эффекты и дозировка

    Что такое диметилглицин?

    Диметилглицин (или сокращенно DMG) является производным аминокислоты глицина - строительного блока, необходимого для создания белка. Он присутствует в клетках всех растений и животных, особенно в небольших количествах зерна и мяса. Ваше тело будет производить DMG при метаболизме холина в глицин.Он не только может улучшить работу иммунной системы организма, но и полезен в виде добавок для лечения множества различных состояний.

    Преимущества DMG

    Помощь при СДВГ

    Доказано, что пероральный прием диметилглицина помогает улучшить речь и поведение у людей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (x). Недостаток или дисбаланс нейротрансмиттеров может вызвать ряд различных мозговых и неврологических дисфункций. DMG, однако, может действовать как предшественник ряда аминокислот и спиртов, которые помогают в работе мозга.Он поддерживает выработку организмом креатина и фосфокреатина, которые подпитывают энергию мозга и снижают умственную усталость. Благодаря этому DMG может преодолевать гематоэнцефалический барьер, помогать максимизировать работу мозга и улучшать умственную концентрацию.

    Может помочь при аутизме

    Исследования также показали преимущества для людей с аутизмом (x). Работа доктора Роджера Кендалла с доктором Бернардом Римландом из Института исследований аутизма привела к положительным сообщениям об улучшении общения, зрительного контакта, характера сна, иммунной функции и общих социальных взаимодействий.Первое исследование было проведено доктором Ли Дэ Куном в 1990 году. В этом исследовании 39 аутичных детей в возрасте от 3 до 7 лет получали от 125 до 375 мг DMG в день (в зависимости от их веса) в течение трехмесячного открытого испытательного периода. Согласно оценке родителей и учителей во многих ключевых областях, 80 процентов детей значительно улучшились.

    Существует ряд возможных объяснений того, почему использование DMG привело к такому значительному улучшению при аутизме - лучшее использование кислорода, снижение образования молочной кислоты и возможное снижение потенциальной судорожной активности.Недавние публикации показали, что некоторые компоненты иммунной системы могут быть ненормальными у людей с аутизмом. Влияние DMG на иммунную систему может исправить дефект у аутичных детей, который отвечает за распространенные симптомы (x).

    Athletic Performance

    DMG также является обычным помощником в спортивных соревнованиях. Это может помочь повысить выносливость, улучшить использование кислорода, уменьшить накопление молочной кислоты и улучшить время восстановления мышц (x). DMG способствует эффективному производству энергии и стимулирует клеточные реакции, благодаря чему организм работает более эффективно.Фактически, сначала он был изучен в области спортивных результатов, когда его рассматривали как нутриент и усилитель метаболизма. В журнале Physician’s and Sports Medicine Journal Томас Пайпс сообщил, что DMG значительно улучшил показатели его легкоатлетов.

    Нью-Йоркский марафонский клуб провел шестимесячное исследование использования добавок диметилглицина у марафонцев. Исследование включало сравнение времени бега, периода восстановления и уровней усталости с предыдущей гонкой, когда DMG не использовался.Во втором забеге бегуны перед началом забега приняли 500 мг DMG. Затем они приняли 250 мг на каждые четыре километра пройденного пути, в общей сложности 2000 мг DMG. Марафонцы сообщили о гораздо меньшем истощении по сравнению с предыдущей гонкой. Бегуны показали лучшее время забега благодаря улучшенной выносливости, восстановлению мышц и тела. Кроме того, в марафоне наблюдалось уменьшение спазмов и усталости с 18-й до 26-й мили (x).

    Снимает стресс

    DMG также может помочь снизить стресс.Поскольку это адаптоген, он помогает противодействовать негативным последствиям физического, эмоционального и метаболического стресса, а также предотвращать и преодолевать дегенеративные заболевания (x). Адаптоген - это натуральное безопасное вещество, которое помогает организму адаптироваться ко многим типам стресса, восстанавливая физиологический баланс или гомеостаз.

    Другое применение

    • Здоровье сердечно-сосудистой системы : нормализует уровни холестерина, триглицеридов и гомоцистеина для улучшения здоровья сердечно-сосудистой системы.
    • Функция иммунной системы : Поддерживает противовирусную, антибактериальную и противогрибковую активность иммунной системы, регулируя уровни В-клеток, Т-клеток и макрофагов в организме. Эта важная функция дает организму большую защиту и сопротивляемость инфекциям, укрепляя иммунную систему.
    • Детоксикация : Помогает печени выводить токсины, поддерживая выработку глутатиона и пути метилирования.
    • Антиоксидантная защита : Защищает организм от повреждения свободными радикалами.

    Побочные эффекты DMG

    Люди принимали диметилглицин в течение многих лет до его недавней популярности. Он гипоаллергенен и является чрезвычайно безопасным пищевым веществом, которое может улучшить нормальные метаболические пути в организме. Обширные исследования безопасности диметилглицина на животных показывают, что он на самом деле так же безопасен, как и витамин С. DMG является водорастворимым питательным веществом, а это означает, что ферментная система в организме эффективно превращает это вещество в метаболиты.Затем организм может либо использовать эти метаболиты, либо полностью их выводить.

    Дозировка и инструкция

    DMG практически невозможно передозировать. Пол Бак, доктор философии, биохимик по питанию из одобренной FDA лаборатории в Уэверли, штат Нью-Йорк, сказал, что «среднестатистический человек должен был бы проглотить 21 фунт или более DMG за короткий промежуток времени, чтобы он стал токсичен, и тогда это будет больше проблема с объемом, чем с фактической токсичностью DMG »(x).

    См. Также

    В зависимости от конкретного применения рекомендуемая доза DMG может варьироваться от 125 мг до 1000 мг в день.Также можно принимать дополнительные 150–300 мг на каждые два-четыре часа физических упражнений или сильного стресса.

    Организм может быстро расщеплять диметилглицин, поэтому лучше принимать меньшие дозы в течение дня, чтобы поддерживать постоянную доступность для организма и избегать конкурентного поглощения других аминокислот.

    DMG эффективно абсорбируется из пищеварительного тракта, в том числе из полости рта. Прием DMG под язык обеспечивает эффективное и быстрое всасывание, эффекты которого часто проявляются в течение 20 минут после приема продукта.

    The Bottom Line

    Диметилглицин - это безопасная и эффективная добавка, которая помогает улучшить спортивные результаты и улучшить речь и поведение людей с СДВГ. Он также помогает справиться со стрессом и имеет много других преимуществ для здоровья. Нет никаких документально подтвержденных побочных эффектов при приеме этой добавки в правильной дозировке. Он даже может работать синергетически с другими питательными веществами в вашем теле.

    Райан Куигли

    Окончил Лонгвудский университет в Вирджинии. По совместительству спортивный журналист, освещающий Vegas Golden Knights.

    Влияние N, N-диметилглицина на метаболизм гомоцистеина у крыс, получавших фолат-достаточный и фолат-дефицитный рационы

    [1] Refsum H, Ueland PM, Nygard O и др. Гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания. Анну Рев Мед, 1998; 49, 31−62.
    [2] Селхуб Дж. Метаболизм гомоцистеина. Анну Рев Нутр, 1999; 19, 217−46.
    [3] Де Бри А., Вершурен В.М., Кромхаут Д. и др. Детерминанты гомоцистеина и доказательства того, в какой степени гомоцистеин определяет риск ишемической болезни сердца. Pharmacol Rev, 2002; 54, 599-618.
    [4] Сонг Ф., Поляк А., Смайт Г.А. и др. Плазменные биомаркеры легких когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера.Brain Res Rev, 2009; 61, 69−80.
    [5] Эльшербины Н.М., Шарма И., Кира Д. и др. Гомоцистеин вызывает воспаление сетчатки и головного мозга. Биомолекулы, 2020; 10, 393.
    [6] Алам С.Ф., Кумар С., Гангули П. Измерение гомоцистеина: историческая перспектива. J Clin Biochem Nutr, 2019; 65, 171-7.
    [7] Кумар А., Палфри Х.А., Патак Р. и др. Метаболизм и значение гомоцистеина в питании и здоровье. Нутр Метаб (Лондон), 2017; 14, 78.
    [8] Сковерова Х., Видоманова Э., Махмуд С. и др. Молекулярное и клеточное влияние дисбаланса метаболизма гомоцистеина на здоровье человека.Int J Mol Sci, 2016; 17, 1733.
    [9] Стипанук МХ. Метаболизм серных аминокислот: пути производства и удаления гомоцистеина и цистеина. Анну Рев Нутр, 2004; 24, 539−77.
    [10] Зарич Б.Л., Обрадович М., Байич В. и др. Гомоцистеин и гипергомоцистеинемия.Curr Med Chem, 2019; 26, 2948-61.
    [11] Линн BB, Патрик Дж. С., Дэниел-младший. Биомаркеры питания для развития - Обзор фолиевой кислоты. J Nutr, 2015; 145, 1636S − 1680S.
    [12] Y LIU, YQ LIU, T. Morita, et al. Влияние пищевых добавок с фолиевой кислотой на вызванную дефицитом холина гипергомоцистеинемию у крыс.J Nutr Sci Vitaminol, 2012; 58, 20-8.
    [13] Y LIU, YQ LIU, T. Morita, et al. Влияние добавок бетаина и дефицита холина на гипергомоцистеинемию, вызванную дефицитом фолиевой кислоты, у крыс. J Nutr Sci Vitaminol, 2012; 58, 69−77.
    [14] Cui S, Li W, Wang P, Lv X и др.Фолиевая кислота подавляет индуцированный гомоцистеином апоптоз эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Mol Cell Biochem, 2018; 444, 77-86.
    [15] Dayal S, Lentz SR. Мышиные модели гипергомоцистеинемии и их сосудистые фенотипы. Артериосклер Thromb Vasc Biol, 2008; 28, 1596−605.
    [16] Финкельштейн Дж. Д., Кайл В. Е., Мартин Дж. Л. и др.Активация цистатионинсинтазы аденозилметионином и аденозилэтионином. Biochem Biophys Res Commun, 1975; 66, 81-7.
    [17] Josiane S, Aline MC, Dirce MM. Генетические варианты, участвующие в одноуглеродном метаболизме: частоты полиморфизма и различия в концентрациях гомоцистеина в эпоху обогащения фолиевой кислоты. Питательные вещества, 2017; 9, 539-50.
    [18] Уильямс К.Т., Гарроу Т.А., Шалинске КЛ.Диабет I типа приводит к тканеспецифическому гипометилированию ДНК у самцов крыс. J Nutr, 2008; 138, 2064−9.
    [19] МакГрегор Д.О., Деллоу В.Дж., Левер М. и др. Диметилглицин накапливается при уремии и предсказывает повышение концентрации гомоцистеина в плазме. Kidney Int, 2001; 59, 2267−72.
    [20] Финкельштейн Д.Д., Харрис Б.Дж., Кайл В.Е.Метиониновый метаболизм у млекопитающих: кинетическое исследование бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы. Arch Biochem Biophys, 1972; 153, 320-4.
    [21] Pajares MA, Perez-Sala D. Бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансфераза: просто регулятор метаболизма гомоцистеина? Cell Mol Life Sci, 2006; 63, 2792-803.
    [22] Вагнер К.Белки, связывающие клеточный фолат; функция и значение. Анну Рев Нутр, 1982; 2, 229-48.
    [23] Allen RH, Stabler SB, Lindenbaum J. Сыворотка бетаина, N, N -диметилглицин и N -метилглицин у пациентов с дефицитом кобаламина и фолиевой кислоты и связанными с ними врожденными нарушениями метаболизма. Метаболизм, 1993; 42, 1448−60.
    [24] Allen RH, Stabler SB, Savage DG, et al.Нарушения метаболизма кобаламина (витамин B 12 ) и дефицит фолиевой кислоты. FASEB J, 1993; 7, 1344−53.
    [25] Verhoef P, van Vliet T, Katan MB. Диета с высоким содержанием белка увеличивает концентрацию общего гомоцистеина в плазме после приема пищи, но не натощак: контролируемое диетой перекрестное испытание на здоровых добровольцах. Am J Clin Nutr, 2005; 82, 553-8.
    [26] Durand P, Fortin LJ, Lussier-Cacan S, et al.Гипергомоцистеинемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты и метиониновой нагрузкой - применение модифицированного метода ВЭЖХ. Clin Chim Acta, 1996; 252, 83–93.
    [27] Кук Р.Дж., Хорн Д.В., Вагнер С. Влияние дефицита метильных групп в рационе на одноуглеродный метаболизм у крыс. J Nutr, 1989; 119, 612-7.
    [28] Laryea MD, Steinhagen F, Pawliczek S, et al.Простой метод рутинного определения бетаина и N , N -диметилглицина в крови и моче. Clin Chem, 1998; 44, 1937−41.
    [29] Шимода М. Одновременное определение тетрагидрофолата и N 5 -метилтерагидрофолата в плазме свиней методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием. J Vet Med Sci, 1992; 54, 249−53.
    [30] Финкельштейн Д.Д., Мадд С.Е. Транссульфурация у млекопитающих: метионин-сберегающий эффект цистина. J Biol Chem, 1967; 242, 873-80.
    [31] Хуанг Л., Чжан Дж., Хаякава Т. и др. Анализ активности метилентетрагидрофолатредуктазы и метионинсинтазы путем мониторинга 5-метилтетрагидрофолата и тетрагидрофолата с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектированием флуоресценции.Анальная биохимия, 2001; 299, 253-9.
    [32] Mudd SH, Finkelstein JD, Irreverre F, et al. Транссульфурация у млекопитающих. Микроанализ и тканевое распределение трех ферментов пути. J Biol Chem, 1965; 240, 4382-92.
    [33] Эйнарссон С., Йозефссон Б., Лагерквист С.Определение аминокислот с помощью 9-флуоренилметилхлорформиата и обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. J Chromatogr, 1983; 282, 609-18.
    [34] Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, et al. Измерение содержания белка с помощью фенольного реагента Folin. J Biol Chem, 1951; 193, 265−75.
    [35] Most SJ, Lang D, McDowell IFW и др.Фолиевая кислота, гомоцистеин, функция эндотелия и сердечно-сосудистые заболевания. J Nutr Biochem, 2004; 15, 64−79.
    [36] Ким Ю.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Вся информация, размещенная на сайте, носит ознакомительный характер и не является руководством к действию. Перед применением любых лекарств и методов лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Администрация ресурса osteohondroz24.ru не несет ответственность за использование материалов, размещенных на сайте. Копирование материалов разрешается только с указанием активной ссылки на сайт.