Длительность приема афобазола: инструкция по применению, описание, отзывы пациентов и врачей, аналоги

Содержание

Афобазол (Aphobazolum): описание, рецепт, инструкция

Aphobazolum

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фабомотизол (Fabomotizolum)

Фармакологическая группа

Анксиолитики

Рецепт

Международный:

Rр.: Tab. «Aphobazolum» №50 

D.S.: По 1 таб. 2 р/д.

Россия:

Rр.: Tab. Fabomotizoli №50 

D.S.: По 1 таблетке 2 раза в день

Отпускается без рецепта

Фармакологическое действие

Афобазол — селективный небензодиазепиновый анксиолитик.
Действуя на σ1-рецепторы в нервных клетках головного мозга, стабилизирует ГАМК/бензодиазепиновые рецепторы и восстанавливает их чувствительность к эндогенным медиаторам торможения. Повышает биоэнергетический потенциал нервных клеток и защищает их от повреждения (оказывает нейропротективное действие).
Действие препарата реализуется преимущественно в виде сочетания анксиолитического (противотревожный) и легкого стимулирующего (активирующий) эффектов.


Афобазол уменьшает или устраняет чувство тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряженность (пугливость, плаксивость, чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страх), соматические проявления тревоги (мышечные, сенсорные, сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные симптомы), вегетативные нарушения (сухость во рту, потливость, головокружение), когнитивные расстройства (трудности при концентрации внимания, ослабленная память).
Особенно показано применение препарата у лиц с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонности к эмоционально-стрессовым реакциям.
Эффект препарата развивается на 5–7-й день лечения. Максимальный эффект достигается к концу 4-й нед лечения и сохраняется после окончания лечения в среднем 1–2 нед. Афобазол® не вызывает мышечную слабость, сонливость и не обладает негативным влиянием на концентрацию внимания и память.
При его применении не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены.

Фармакодинамика

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Фармакокинетика

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Способ применения

Для взрослых:

Применяется внутрь, после еды.
Оптимальные разовые дозы — 10 мг; суточные — 30 мг, распределенные на 3 приема в течение дня.
Длительность курсового применения препарата составляет — 2-4 недели.
При необходимости, по рекомендации врача, суточная доза препарата может быть увеличена до 60 мг, а длительность лечения до 3 месяцев.

Показания

— генерализованные тревожные расстройства;
— неврастения;
— расстройства адаптации. У больных с различными соматическими заболеваниями:
— бронхиальная астма;
— синдром раздраженного кишечника;
— системная красная волчанка;
— ишемическая болезнь сердца;
— гипертоническая болезнь;
— аритмии;
— дерматологических, онкологических и других заболеваниях. При лечении:
— нарушений сна, связанных с тревогой;
— нейроциркуляторной дистонии;
— предменструального синдрома;
— алкогольного абстинентного синдрома;
— для облегчения, синдрома «отмены» при отказе от курения.

Противопоказания

— индивидуальная непереносимость препарата.
— непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— беременность, период лактации;

— детский, возраст до 18 лет.

Особые указания

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции.
Редко — головная боль, которая обычно проходит самостоятельно и не требует отмены препарата.

Передозировка

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Лекарственное взаимодействие

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Форма выпуска

Таб. 5 мг: 20, 30, 50 или 100 шт.
Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фаской.
1 таб.
морфолиноэтилтиоэтоксибензимидазола

дигидрохлорид 5 мг
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, повидон, магния стеарат.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
25 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
100 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

курс лечения, как долго нужно пить

Применение препарата

Афобазол принадлежит к группе транквилизаторов небензодиазепинового ряда с противотревожным действием. Его активным компонентом является fabomotizole (фабомотизол). Средство изготавливают в таблетках дозировкой 5 мг либо 10 мг.

Лекарство устраняет тревожность и ее соматические признаки, вегетативные или когнитивные нарушения. Терапевтический эффект пациенты отмечают в конце первой недели употребления таблеток, но длительность приема Афобазола с сохранением стойкого лечебного действия зависит от вида болезни.

Показания к применению с обозначением кода по МКБ―10:

  • проявления ПМС;
  • абстинентное состояние;
  • тревожное либо соматоформное расстройство;
  • реакция на тяжелый стресс;
  • неврастения или нарушения вегетативной НС;
  • синдром Клейне-Левина;
  • проблемы с адаптацией, вызванные реакцией на стресс либо переменами образа жизни.

Разработчики лекарства в инструкции указали, что оптимальный курс Афобазола составляет 4 недели с суточной дозировкой 30 мг. В этом случае по прогнозам на основании клинических наблюдений будет достигаться стойкий терапевтический эффект.

Аналоги препарата

Структурным аналогом (синонимом) Афобазола являются все однокомпонентные лекарства с активным веществом fabomotizole. К этим средствам относят Фабомотизол, Нейрофазол. Для замены с тождественным действием подходят другие анксиолитики с шифром по АТХ N05BX, в составе которых есть Mephenoxalone, Gedocarnil, Etifoxine.

Особенности применения препарата

Лекарство с фабомотизолом нельзя употреблять до достижения 18 лет, при беременности, людям с нарушением мальабсорбции, лактозной недостаточностью и непереносимостью галактозы либо состава препарата. Кормящие женщины в период лечения и последующие 1―2 недели малыша должны кормить детскими смесями. Зачатие ребенка рекомендуется планировать минимум через 14 суток по окончании последнего приема средства.

Если препарат назначили на постоянной основе, перерыв между курсами Афобазола делают в большинстве случаев от 14 до 30 дней. Но сроки могут варьироваться в зависимости от клиники болезни.

Минимальный курс приема Афобазола длится 14 суток. Такое краткосрочное лечение могут назначать для нормализации адаптационных функций организма и с целью устранения проявлений ПМС. При необходимости терапию врач будет продлять еще на две недели.

Действующее вещество транквилизатора не ухудшает внимание либо память, не развивает зависимости, седативного эффекта и синдрома отмены. Поэтому изобретатели лекарства и врачи допускают беспрерывный курс лечения препаратом Афобазол на протяжении трех месяцев.

На основании отзывов пациентов выяснилось, что после окончания терапии действие фабомотизола сохраняется минимум два дня. В инструкции же препарата средние сроки указаны в пределах 7―14 суток. Поэтому длительность лечения, время пропуска и повторный курс назначается врачом индивидуально каждому человеку.

Схемы приема средства

Таблетки Афобазола принимают через 5―30 минут после завтрака, обеда и ужина, запивая 50 мл простой воды.

Средство вместе с едой быстрее расщепляется и не раздражает оболочку желудка. В зависимости от тяжести болезни длительность беспрерывного употребления составляет 2―13 недель. При некоторых расстройствах врач может порекомендовать в течение года пройти не один, а 4―12 курсов терапии.

Лечение абстинентного состояния

Афобазол при лечении принимают на протяжении всего периода вывода из организма психоактивного вещества после его беспрестанного употребления.

Возможные схемы терапии:
  • При среднетяжелом алкогольном абстинентном состоянии пьют таблетки на протяжении 14―28 дней при соблюдении суточной дозировки 30 мг;
  • При тяжелом алкогольном абстинентном состоянии пьют по 2 таблетки 10 мг. Продолжительность курса лечения – 2―4 недели при соблюдении суточной дозировки 60 мг;
  • При никотиновом абстинентном состоянии пьют таблетки с дозировкой в сутки 30 мг фабомотизола. Курс лечения длится 60―90 дней, с возможным повторением через 2―5 недель.

Абстинентные состояния нередко сопровождаются судорогами. В этом случае Афобазол принимают вместе с антиконвульсантами.

Лечение нервных расстройств

При адаптационных нарушениях врачи назначают однократный курс Афобазолом. Таблетки пьют по 10 мг трижды на день, беспрерывно на протяжении 3―13 недель.

При устойчивых тревожных или невротических расстройствах, тяжелой стрессовой реакции, неврастении и соматических проявлениях болезней рекомендуется лечиться Афобазолом 1―3 месяца с применением суточной дозировки 30 мг. В кризисных ситуациях первые две недели принимают по 60 мг фабомотизола в день. При надобности терапию повторяют 4―6 раз в год. Между курсами делают перерывы на 14―28 дней.

Лечение ПМС

При выраженном нейропсихическом проявлении ПМС разрешается часто повторять курс Афобазолом. Таблетки начинают принимать за 14 дней до предполагаемого начала менструации. Врачами рекомендуется двухнедельный курс с суточной дозировкой 30 мг.

Лечение повторяют ежемесячно, если врач не назначил другую схему терапии.

Источники:

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/afobazol__8918
ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=371de6b3-e920-4e80-9e9a-7a458f7c9a89&t=

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

форма выпуска, инструкция по применению, аналоги, отзывы

Действующее вещество

Фабомотизол* (Fabomotizole*)

Состав

Таблетки 1 табл. активное вещество: фабомотизол (фабомотизола дигидрохлорид) 5 мг 10 мг вспомогательные вещества: крахмал картофельный — 48/48 мг; МКЦ — 40/35 мг; лактозы моногидрат — 48,5/48,5 мг; повидон среднемолекулярный (поливинилпирролидон среднемолекулярный медицинский, коллидон 25) — 7/7 мг; магния стеарат — 1,5/1,5 мг

Показания к применению

облегчение синдрома отмены при отказе от курения. Тревожные состояния у взрослых при следующих состояниях и заболеваниях: генерализованные тревожные расстройства; неврастения; расстройства адаптации; различные соматические заболевания (бронхиальная астма, синдром раздраженного кишечника, системная красная волчанка, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, аритмии), в т. ч. дерматологические, онкологические; лечение нарушений сна, связанных с тревогой; нейроциркуляторная дистония; предменструальный синдром; алкогольный абстинентный синдром.

Фармакологическое действие

анксиолитическое

Противопоказания

индивидуальная непереносимость препарата; непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. беременность; период лактации; детский возраст (до 18 лет).

Побочные действия

Возможны аллергические реакции. Редко — головная боль, которая обычно проходит самостоятельно и не требует отмены препарата.

Способ применения

Внутрь, после еды. Оптимальная разовая доза препарата — 10 мг, суточная — 30 мг, распределенные на 3 приема в течение дня. Длительность курсового применения препарата составляет 2–4 нед. При необходимости, по рекомендации врача, суточная доза препарата может быть увеличена до 60 мг, а длительность лечения до 3 мес.

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат не оказывает отрицательное влияние на вождение автотранспорта и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

как создавался анксиолитик нового поколения?

Лекарства от тревоги — анксиолитики — разнообразны по механизму лечебного действия. Особое место среди них занимает Афобазол® (номер в ГРЛС — ЛС-000861) — уникальный российский препарат, который уже восемь лет является лидером продаж в своей категории[1]. Такая популярность обусловлена особой формулой лекарственного средства, которая позволяет достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности. Но обо всем по порядку: рассказываем об истории создания, принципе действия и особенностях применения препарата Афобазол®.

Что такое анксиолитики и как они работают

Когда мы испытываем тревогу, страх, беспокойство, то редко задумываемся о том, что эти неприятные переживания — следствие сложных биохимических процессов в головном мозге. А между тем, воздействуя на них с помощью лекарственных препаратов, можно улучшить эмоциональное состояние.

Вся наша высшая нервная деятельность зависит от двух противодействующих сил — возбуждения и торможения. Если говорить упрощенно, то первый процесс отвечает за реакции неудовольствия (тревогу, раздражение, гнев, страх и так далее), второй — удовольствия (радость, спокойствие, уверенность и другие). В норме процессы возбуждения и торможения уравновешивают друг друга, этот баланс обеспечивает правильную работу нервной системы.

Но по разным причинам — из-за стресса, нарушения кровоснабжения мозга, воздействия свободных радикалов — нервные клетки (нейроны) повреждаются, перестают нормально выполнять свои функции. В частности, они становятся менее чувствительными к ГАМК — веществу, которое отвечает за торможение. Нервная система перевозбуждается, в результате человек испытывает тревогу, страх, агрессию и другие эмоции из спектра неудовольствия[2].

Из этого нейрофизиологи заключили, что тормозящее действие на нейроны может уменьшить проявления тревожных расстройств. Таков общий принцип работы анксиолитиков.

Но противотревожные препараты — большая и неоднородная группа, в которую входит не менее 100 видов лекарств[3]. Они различаются по составу, фармакодинамике, фармакокинетике, показаниям к применению.

Первые анксиолитики были изобретены в 50-е годы XX века. Десятилетием позже появились противотревожные средства второго поколения — производные бензодиазепина. Они и по сей день широко применяются в лечении неврозов и других состояний, которые сопровождаются тревогой, страхом, раздражительностью, нарушениями сна. Однако ученые не останавливались на достигнутом, стараясь создать препараты с высокой эффективностью и минимальными побочными действиями. Сейчас в психиатрии и смежных отраслях медицины используются анксиолитики третьего поколения. Среди них по-прежнему широко представлены бензодиазепины, но есть и небензодиазепиновые препараты[4].

Таким образом, бензодиазепины — наиболее известные из современных анксиолитиков. Популярность и широта применения этих лекарственных средств обусловлены силой их действия. Бензодиазепиновые анксиолитики оказывают прямое тормозящее влияние на нейроны, эффективно подавляя тревогу и страх. При этом их действие не является избирательным. Иначе говоря, оно не ограничивается снятием тревожности. Одни лекарства оказывают снотворный эффект, другие — противосудорожный, третьи — антидепрессивный и так далее. Преобладающие свойства определяют показания к применения этих анксиолитиков[5].

В неизбирательности действия заключается основной недостаток бензодиазепинов. Одновременно с уменьшением тревожности они оказывают множество побочных эффектов. На фоне приема бензодиазепиновых анксиолитиков могут возникать сонливость, слабость мышц, головокружение, ухудшаться память и внимание, происходить перепады настроения. Поскольку эти препараты отрицательно влияют на способность к сосредоточению и скорость реакции, во время лечения нельзя заниматься деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, в том числе водить автомобиль[6].

Это важно

При длительном применении анксиолитиков бензодиазепинового ряда может развиваться психологическая и физическая зависимость от лекарств. А резкое прекращение приема препаратов способно вызвать синдром отмены. Он выражается в усугублении симптомов тревожного расстройства. Как следствие, могут возникать депрессия, нарушения сна, тахикардия[7].

Из-за всех этих побочных эффектов прием бензодиазепинов несовместим с привычным образом жизни. А поскольку тревожные расстройства очень часто развиваются именно у трудоспособной категории людей (что в немалой степени связано с постоянным возникновением стрессовых ситуаций на работе), проблема подбора препаратов стоит особенно остро. На рубеже нового тысячелетия перед учеными стояла задача создать средства, способные эффективно бороться с тревогой, но при этом не имеющие такого количества побочных эффектов, как традиционные бензодиазепиновые анксиолитики.

Решением проблемы стали некоторые противотревожные препараты последнего поколения, не относящиеся к бензодиазепинам, в частности мембранные модуляторы ГАМК-БД-рецепторного комплекса. К данной группе лекарственных средств относятся и таблетки Афобазол®. На сегодняшний день это один из немногих анксиолитиков, обладающих благоприятным профилем безопасности и отпускаемых без рецепта[8].

В отличие от бензодиазепинов, мембранные модуляторы ГАМК-БД-рецепторного комплекса действуют избирательно. Они помогают справиться с тревогой и стрессом, не вызывая при этом дневной сонливости, слабости, утомляемости, не влияя на память и внимание. При этом по силе противотревожного эффекта эти препараты не уступают бензодиазепинам[9].

Как создавался препарат Афобазол

®: от молекулы до конечной формы

Итак, в 2000-е годы российские ученые стали пытаться синтезировать молекулу вещества, которое обладало бы выраженным противотревожным действием, но не имело бы побочных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков. Сотрудники ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова» во главе с академиком С. Б. Середениным начали с опытов на животных. Ученых интересовало, почему реакция на стресс формируется по-разному: одни особи стараются активно противодействовать раздражителю, а другие ведут себя пассивно. Причем животные из обеих групп родились в один день и жили в одинаковых условиях[10].

Выяснилось, что разница в ответе на воздействие стресса обусловлена генетически. Еще раньше было известно, что даже у однояйцевых близнецов характер и поведение различаются, несмотря на то что структура ДНК у них абсолютна одинакова. Причина в том, что одни и те же гены могут по-разному себя проявлять. А на их активность (или, говоря научным языком, экспрессию) влияют внешние условия[11].

В ходе опытов с животными ученые из ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова» установили, что в формировании реакций страха и тревоги большую роль играет снижение способности рецепторов нейронов связываться с ГАМК. Тогда академик Середенин с коллегами стал искать вещество, которое восстанавливало бы эту способность. Так была синтезирована молекула фабомотизола[12].

При изучении свойств нового вещества выяснилось, что оно действительно обладает сильным противотревожным действием. Кроме того, оказалось, что фабомотизол защищает нейроны от повреждения и помогает им восстанавливаться. А в дальнейшем было доказано, что такой эффект распространяется не только на нервные, но и на другие клетки (например, сердечной мышцы). Подтвердили это и американские ученые[13].

С 2006 года препарат фабомотизол, получивший торговое наименование Афобазол®, используется в медицинской практике. Исследование применения нового лекарственного средства у пациентов подтвердило полученные в лаборатории данные: в 90% изученных случаев оно помогало устранить проявления тревожных расстройств[14].

На заметку

В 2013 году лекарство Афобазол® было признано международными экспертами здравоохранения. Этому предшествовали многочисленные клинические исследования с участием более 4500 человек. На основании полученных результатов ВОЗ присвоила действующему веществу препарата международное название fabomotizole. В 2014 году Афобазол® получил код АТХ — N05BX04.

Афобазол

®: твоя сила — спокойствие внутри

Успокоительное Афобазол® — анксиолитик принципиально нового типа. Его главное отличие от традиционных рецептурных противотревожных препаратов — бензодиазепинов — заключается в селективности (избирательности) эффекта. Афобазол® так же, как и бензодиазепины, снижает тревожность, но при этом не оказывает свойственных им побочных действий.

Если бензодиазепиновые анксиолитики напрямую «тормозят» нейроны, то у Афобазола® иной механизм работы. Он взаимодействует с сигма-1-рецепторами нервных клеток, которые выполняют роль своеобразного «ремкомплекта». Благодаря этому восстанавливаются естественные функции нейронов, в том числе их способность связываться с ГАМК — главным проводником торможения. Таким образом, Афобазол® не просто «маскирует» стресс, а восстанавливает нервные клетки и защищает их от воздействия повреждающих факторов[15].

Афобазол® устраняет или ослабляет тревожность, раздражительность, беспокойство, напряженность, депрессивное настроение. Не вызывая дневной сонливости, он помогает справиться с бессонницей на фоне стресса, улучшить качество сна. Помимо основного — противотревожного — действия, Афобазол® оказывает легкий стимулирующий эффект, который проявляется в улучшении памяти и концентрации внимания, если данные функции были нарушены под воздействием стресса. Препарат способствует устранению не только эмоционально-психических, но и соматических проявлений тревожности: вегетативных расстройств, функциональных нарушений ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания[16].

Действие Афобазола® наблюдается уже через пять–семь дней после начала применения. Через месяц лечения достигается максимальный эффект. После завершения приема препарата его действие сохраняется до двух недель[17].

Препарат назначают для лечения генерализованного тревожного расстройства, неврозов, неврастении, нарушений адаптации. Прием Афобазола® помогает уменьшить эмоционально-психические проявления ПМС, алкогольного абстинентного синдрома, облегчает состояние при отказе от курения. Спектр показаний к назначению лекарственного средства включает, как уже говорилось, и соматические заболевания, сопровождающиеся повышенной тревожностью: сердечно-сосудистые, онкологические и другие[18].

Противопоказаний у Афобазола® немного. Нельзя принимать препарат детям до 18 лет, женщинам во время беременности и кормления грудью, людям с непереносимостью основного или вспомогательных компонентов средства и при непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции[19].

Побочные эффекты Афобазола® ограничиваются возможными аллергическими реакциями и — редко — преходящей головной болью. В отличие от многих рецептурных анксиолитиков, Афобазол® не вызывает сонливости, слабости, ухудшения памяти и внимания (наоборот, когнитивные функции улучшаются). Препарат не вызывает физического и психологического привыкания, при длительном применении не требуется увеличивать дозу для получения эффекта, как это иногда бывает с бензодиазепинами. После окончания приема Афобазола® не развивается синдром отмены. Поскольку фабомотизол не ослабляет концентрацию внимания, во время лечения допустимо управлять автомобилем. Еще одно преимущество Афобазола® — совместимость с другими препаратами (он лишь несколько усиливает эффекты некоторых бензодиазепинов)[20].

Благодаря хорошему профилю безопасности Афобазол® отпускается без рецепта[21]. Оптимальная длительность применения препарата — две–четыре недели[22].

Афобазол® не имеет аналогов среди анксиолитиков по сочетанию эффективности и безопасности. По силе действия он не уступает многим рецептурным препаратам и при этом не вызывает сонливости, привыкания и других нежелательных эффектов. К тому же Афобазол® не просто устраняет симптомы стресса, а защищает нейроны от его губительного воздействия и помогает им восстанавливаться.

* Номер регистрационного удостоверения препарата Афобазол® в Государственном реестре лекарственных средств — ЛС-000861, дата регистрации — 23 июля 2010 года, дата переоформления — 4 февраля 2019 года[23].


Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.

результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного с диазепамом исследования

ДИ — доверительный интервал

ГТР — генерализованное тревожное расстройство

НЯ — нежелательные явления

РА — расстройства адаптации

ТР — тревожные расстройства

ФИС — форма информированного согласия

CGI — шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale)

HAMA — шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale)

Тревожные расстройства (ТР) — одни из наиболее распространенных психических заболеваний, которые затрагивают 1/3 населения, в том числе 33,7% лиц трудоспособного возраста [1]. В последних классификациях психических расстройств признана роль генерализованного тревожного расстройства (ГТР) как прототипа других нарушений тревожного спектра. Оно характеризуется нарастающей с возрастом частотой и тенденцией к хроническому течению [2]. К моменту первого визита к психиатру «средний» больной с ГТР страдает заболеванием, по разным оценкам, от 5 до 20 лет [3], что связано с неудовлетворительной выявляемостью данного заболевания и низкой осведомленностью о проблеме врачей и самих пациентов, воспринимающих заболевание в качестве естественных реакций на стрессогенные события либо как общемедицинские проблемы. При этом больные с ТР составляют 8% контингента первичного звена медицинской помощи [4]. ГТР в отсутствие лечения склонно переходить в хроническую форму и повышать риск возникновения психических и соматических расстройств, ассоциируется со снижением работоспособности и когнитивной дисфункцией [5, 6]. По данным ВОЗ, 27% больных с ГТР испытывают нарушения социального и профессионального функционирования, сопоставимые с наблюдающимися при больших депрессиях и хронических соматических заболеваниях [7].

В настоящее время сложились представления о том, что оптимальным для большинства больных с ТР является лечение в амбулаторных условиях без долгосрочного отрыва от профессиональной деятельности [8, 9]. В свою очередь это привело к возрастанию требований к безопасности и переносимости лекарственных средств и сохранности когнитивных способностей и функциональных возможностей при проведении терапии. С этих позиций оказывающие мощное действие на проявления тревоги, но вместе с тем обладающие поведенческой токсичностью и склонностью формировать зависимость, классические анксиолитические препараты, широта применения которых остается значительной, являются объектом критики в связи со все бо́льшим внедрением в практику терапии ТР других лекарственных средств (атипичных анксиолитиков, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и серотонина и норадреналина). Это связано с тем, что применение этих препаратов сопровождается развитием различных нежелательных эффектов, ограничивающих возможности оптимального функционирования [10].

В связи с этим сформировалась принципиально новая парадигма создания средств, оптимальных для лечения ТР, направленная на достижение компромисса между мощностью анксиолитического действия и сохранностью повседневного функционирования [11]. При этом достижения фармакологии, биологической психиатрии, фармакогенетики и иных биологических дисциплин определили современные фундаментальные представления о новых перспективных мишенях фармакологической коррекции тревоги [12]. Одним из таких направлений является создание средств, предотвращающих и корригирующих обусловленное стрессом снижение связывающей способности бензодиазепинового участка рецептора ГАМК-А [13, 14], обнаруженное в экспериментальных исследованиях и у больных с ТР [15-17]. В рамках данного направления в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» создан препарат афобазол (МНН: фабомотизол) [13, 18].

В соответствии с решением № 116 от 24 марта 2005 г. Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в 2005 г. проведено регистрационное многоцентровое клиническое исследование (III фазы) по оценке безопасности и терапевтической эффективности препарата афобазола 0,005 г (таблетки) в качестве анксиолитического средства у больных с ТР и расстройствами адаптации — РА (рандомизированное, сравнительное с диазепамом).

Результаты данного исследования частично опубликованы [19-21], но их обобщение до настоящего времени не проведено, что ограничивает статистическую мощность исследования и доказательную ценность полученных результатов. Задачей настоящей публикации является анализ всей совокупности данных, полученных в ходе многоцентрового клинического исследования афобазола​*​.

Материалы и методы

Общая характеристика и структура исследования. Исследование проводилось с апреля по сентябрь 2005 г. в 5 исследовательских центрах: ФГУ «Московский НИИ психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ГУ «Научный центр психического здоровья РАМН», ГУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук.

В исследование отбирали пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозами «генерализованное тревожное расстройство» и «расстройство адаптации» в соответствии с критериями DSM-IV с простой структурой тревожного синдрома, без сопутствующих фобических, ипохондрических, деперсонализационных и других психических расстройств, а также органических, эндогенных психических заболеваний и эпилепсии в анамнезе, с выраженностью тревоги не менее 18 баллов по шкале оценки тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale — HAMA), не принимавших препаратов с психотропной активностью на протяжении не менее 1 нед до начала исследования. Не включали больных с текущими соматическими и неврологическими заболеваниями в стадии обострения, при которых требуется лекарственная терапия, с выраженными нарушениями ночного сна, беременных и женщин в периоде грудного вскармливания, больных, участвовавших в данном исследовании или одновременно в любом другом медицинском исследовании.

Пациентов включали в исследование после подписания ими одобренной этическим комитетом Формы информированного согласия (ФИС). Прежде чем подписать ФИС, пациенты имели достаточно времени, чтобы ознакомиться с информацией для пациента и задать исследователю все интересующие его вопросы об участии в исследовании.

Структура исследования отражена на рис. 1. Каждый пациент, включенный в исследование, после завершения скринингового обследования в течение 7 дней получал плацебо. Пациентов с 30% и более выраженным снижением оценки по шкале HAMA признавали чувствительными к плацебо и исключали из исследования. Особенности действия и эффективности афобазола и препарата сравнения изучены у нечувствительных к плацебо больных.

Рис. 1. Графическая схема исследования.

По завершении периода приема плацебо (III визит) каждому пациенту, не отвечающему критериям ответа на плацебо, присваивали индивидуальный идентификационный код. Пациенты распределялись в терапевтические группы афобазола (30 мг/сут, по 10 мг 3 раза в день) или диазепама (30 мг/сут, по 10 мг 3 раза в день) в соответствии с порядковым номером включения пациента в исследование в каждом центре. Каждый 3-й пациент распределялся в терапевтическую группу больных, принимающих диазепам. Соотношение больных, принимающих афобазол и диазепам, составляло 2:1. Период применения афобазола или диазепама составил 30 дней (с III по VIII визиты). По завершении основной фазы исследования после прекращения приема препаратов проводилось 10-дневное изучение развития синдрома отмены на фоне применения плацебо.

Методы. Перед началом и в ходе исследования во время каждого визита для оценки выраженности тревоги использовали шкалу HAMA, для оценки тяжести состояния и выраженности терапевтических изменений — шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale — CGI) и шкалу самооценки улучшения Шихана; на каждом визите проводили регистрацию и оценку нежелательных явлений. Через 10 дней после отмены афобазола или диазепама выполняли обследование с помощью врачебного теста по синдрому отмены. Соматоневрологическое обследование, оценку витальных показателей (частота сердечных сокращений, артериальное давление) и клинический и биохимический анализ крови и анализ мочи проводили при скрининговом обследовании пациентов и во время визита завершения активной терапии.

Статистические методы. Параметры эффективности. Для решения задач исследования в качестве основного оцениваемого параметра принят стандартный параметр эффективности, используемый в сравнительных исследованиях: среднее различие средних изменений суммарной оценки по шкале НАМА к моменту VIII визита по сравнению с фоновым визитом (0-й день исследования) [22, 23]. В качестве дополнительных критериев эффективности выступали доли больных с высокими терапевтическими оценками по подшкалам «Тяжесть заболевания» и «Общее улучшение» шкалы CGI, доли больных с высокими терапевтическими результатами по Шкале самооценки пациентами улучшения своего состояния (по Шихану).

Статистический анализ. Для представления данных использовали методы описательной статистики. При этом в отношении непрерывных переменных указывали средние арифметические значения (М) и средние квадратичные отклонения (σ), в отношении качественных переменных указывали частоту и проценты. Для обработки пропущенных значений применяли метод LOCF.

Для анализа основного оцениваемого параметра, а также других непрерывных переменных использовали двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с применением LSD-теста для оценки внутригрупповых и межгрупповых различий.

В рамках апостериорного анализа оценивали изменения суммарной оценки по шкале HAMA на 30-й день терапии по сравнению с фоном (Δ) и производили расчет среднего различия и 95% доверительных интервалов (ДИ) этих изменений между терапевтическими группами афобазола и диазепама. На их основе рассчитывали формализованный показатель стандартного размера эффекта влияния афобазола на состояние больных по сравнению с диазепамом (d Коэна) и соответствующий показатель, отражающий число больных, которых необходимо пролечить при помощи исследуемого препарата, чтобы один больной получил достоверную выгоду по сравнению с больными, получающими сравниваемый препарат (NNT — number needed to treat). Коэффициент d Коэна вычисляли по формуле

Δафобазол – Δдиазепам

σ(Δпо всем больным)

Использовали стандартную интерпретацию размера эффекта: малый (0,2-0,3), средний (~0,5) и большой (~0,8) [24].

Для оценки категориальных дополнительных параметров эффективности формировали таблицы сопряженности, анализ достоверности изменений выполняли с использованием метода МакНемара. Анализ различий распределения категориальных переменных проводили с помощью критерия Пирсона χ​2​᠎.

Таблица 1. Общая характеристика изученной выборки исследованных больных Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде М±σ, где М — среднее арифметическое, σ — стандартное квадратичное отклонение, если не указано другое.

Представление данных по безопасности осуществляли путем анализа зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ) с характеристикой частоты возникновения НЯ и числа больных, у которых возникали НЯ.

Использовали статистический уровень достоверности p<0,05 с учетом коррекции Бонферрони на множественные сравнения там, где необходимо.

Характеристика изученной выборки. Всего информированное согласие подписал 161 пациент. В периодах скринингового обследования и приёма плацебо из исследования исключены 11 пациентов в связи с несоответствием критериям включения или чувствительностью к плацебо. Из получавших терапию 150 пациентов исследование завершили 148; 1 пациент исключен из исследования после завершения VI визита (14-й день терапии) и 1 пациент — после завершения активной терапии (VIII визит, 30-й день исследования) из-за НЯ — оба пациента с ГТР, принимавшие диазепам.

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Группы больных, получавших афобазол и диазепам, по приведенным характеристикам статистически значимо не различались. В качестве отражения того, что в исследование отбирались больные с однородными синдромами и простыми по структуре ТР, группы пациентов с ГТР и РА различались только по выраженности суммарной оценки тревоги по шкале HAMA и длительности текущего состояния (в соответствии с диагностическими критериями, продолжительность состояния РА и ГТР составляет менее и более 6 мес соответственно).

Изменения психического состояния при применении афобазола и диазепама. При применении афобазола и диазепама у обследованных больных с ГТР и РА отмечалась сходная по направленности динамика показателей психического состояния (табл. 2). Однако имелись и различия — прежде всего, в более полной редукции тревоги и связанной с ней симптоматики у больных, получавших афобазол. При применении афобазола с первых дней терапии регистрировалось уменьшение выраженности аффекта тревоги, беспокойства, тревожных ожиданий, ощущения напряженности с неспособностью расслабиться и сопутствующих им поведенческих изменений. Вслед за редукцией основных эмоциональных проявлений к окончанию 1-й недели лечения существенную динамику претерпел целый комплекс проявлений тревожного синдрома в виде сочетанного улучшения нарушенного сна, внимания и памяти, а также пониженного настроения и соматовегетативных симптомов. Затем клинически значимая терапевтическая динамика распространилась на соматизированные (сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные) проявления тревоги. Позже других позитивные статистически значимые изменения регистрировались в отношении респираторных и генитоуринарных компонентов соматизированной тревоги — т. е. проявлений, фоновая выраженность которых была относительно небольшой.

Таблица 2. Динамика показателей шкалы HAMA при применении афобазола и диазепама у исследованных больных Примечание. * — достоверное различие с фоном при р<0,05 (ANOVA, LSD-тест).

Несколько иная картина отмечалась при применении диазепама (см. табл. 2). В первые дни наблюдалось уменьшение выраженности как эмоциональных, так и поведенческих проявлений тревожного напряжения, которое сочеталось с редукцией соматических проявлений тревоги, в том числе мышечных и сердечно-сосудистых. К концу 1-й недели терапии существенно улучшались засыпание, глубина и длительность ночного сна и уменьшались проявления вегетативной дисфункции. Респираторные и желудочно-кишечные симптомы тревоги при терапии диазепамом претерпели статистически значимую положительную динамику к концу 3-й недели терапии. Применение диазепама не приводило к достоверному улучшению когнитивных функций, уменьшению гипотимии, генитоуринарных и соматосенсорных (звон в ушах, нечеткость зрения и др.) расстройств.

Основной параметр эффективности. В табл. 3 приведены данные о динамике суммарного балла тревоги, по шкале HAMA при лечении пациентов с ГТР и РА афобазолом и диазепамом. В обеих терапевтических группах достоверное снижение редукции данного показателя отмечалось с 3-го дня терапии. По результатам анализа ANOVA можно судить о том, что влияние препаратов на суммарный показатель тревоги различалось (выявлено достоверное влияние взаимодействия между параметрами препарата и периодом исследования на изменение суммарного балла тревоги, оцениваемой по шкале HAMA: λ Уилкса 0,776; F=6,794; p=0,000). При этом реализация терапевтического действия препаратов оказалась однотипной у больных с ГТР и РА, поскольку после внесения в модель переменной диагноза (ГТР и РА) статистически значимые различия исчезли (λ Уилкса 0,971; F=0,692; p=0,656).

Таблица 3. Динамика суммарной оценки по шкале HAMA у больных ГТР и РА (n=150) при применении афобазола и диазепама Примечание* — статистически значимые различия с фоном (р<0,05; t-тест).

Апостериорный анализ различий влияния афобазола и диазепама на динамику суммарной оценки по шкале HAMA в разные периоды исследования по сравнению с фоном (рис. 2) показал, что на 3-й день терапии диазепам статистически значимо превосходил афобазол (–1,3 при 95% ДИ от –2,4 до –0,1]), а к 7-му дню это преимущество исчезало. К 14-му и 21-му дням терапии увеличивалось преимущество афобазола, к 30-му дню оно достигло статистической значимости (среднее различие 2,93 при 95% ДИ от 0,67 до 5,19; р<0,01).

Рис. 2. Средние различия между изменениями суммарной оценки по шкале НАМА за период лечения.

Чтобы формализовать величину данных различий, мы рассчитали размер эффекта (d Коэна) и показатель NNT. Изменениям суммарной оценки по шкале HAMA при применении афобазола по сравнению с диазепамом (см.  табл. 3) соответствует размер эффекта 0,474 (d Коэна с учетом коррекции), и данное значение попадает в зону желательных эффектов, а также свидетельствует об умеренном преимуществе афобазола перед диазепамом. При этом скорректированный показатель NNT для афобазола по сравнению с плацебо равен 3,809. Это свидетельствует о том, что в среднем у каждого четвертого пролеченного афобазолом пациента отмечена существенная выгода по сравнению с пациентами, получавшими диазепам, в отношении снижения суммарного показателя тревоги по шкале HAMA. Подобные значения показателя NNT и размера эффекта соответствуют (по данным литературы) преимуществу эффективного препарата перед плацебо при метаанализах классических плацебо-контролируемых исследований ТР и депрессивных расстройств.

Дополнительные параметры эффективности. Для оценки особенностей терапевтического действия афобазола и диазепама у исследованных больных с ГТР и РА проведен сравнительный анализ динамики отдельных показателей шкалы HAMA, отражающих различные параметры состояния (табл. 4). Приведенные в табл. 4 данные свидетельствуют, что у исследованных больных действие афобазола и диазепама статистически значимо не различалось по влиянию на показатели, отражающие психический компонент тревоги (тревожное настроение, напряжение, страхи).

Таблица 4. Средние различия изменений показателей шкалы HAMA при терапии афобазолом и диазепамом у исследованных больных Примечание* — статистически значимые различия между терапевтическими группами; ∆ — различие изменения значений между терапевтическими группами. Отрицательные значения различий свидетельствуют о преимуществе диазепама, а положительные — афобазола.

Важные и устойчивые различия между терапевтическими группами по выраженности изменений выявлены по показателям «Когнитивные нарушения», «Депрессивное настроение», «Соматические (мышечные) симптомы» и «Соматические (сенсорные) симптомы» (см. табл. 4). При этом наиболее выраженное улучшение по показателям «Когнитивные нарушения», «Депрессивное настроение» и «Соматические (сенсорные) симптомы» отмечено при действии афобазола, а по пункту «Соматические (мышечные) симптомы» — диазепама. В первые дни терапии действие диазепама превосходило эффекты афобазола по влиянию на показатели «Бессонница», «Сердечно-сосудистые симптомы» и «Дыхательные симптомы», но с 7-го дня эти различия исчезали.

Особенности терапевтических изменений показателей «Когнитивные расстройства», «Депрессивное настроение» и «Соматические симптомы (сенсорные)» шкалы HAMA при применении афобазола и диазепама приведены на рис. 3. Выявленные различия согласуются с особенностями фармакологической активности и терапевтического действия диазепама, обладающего поведенческой токсичностью, которая обусловлена, прежде всего, его гипноседативными и миорелаксантными свойствами [25, 26]. Напротив, при применении афобазола показатели «Депрессивное настроение» и «Соматические симптомы (сенсорные)» уменьшались наиболее быстро по сравнению с остальными симптомами (в том числе по сравнению с показателями, отражающими тревожное настроение и напряжение) при оценке их снижения, выраженного в процентах (табл. 5). Эти данные позволяют полагать, что афобазол в отсутствие гипноседативного эффекта оказывает мягкое активирующее действие, которое подтверждено в последующих клинических исследованиях [27, 28].

Таблица 5. Процент снижения фоновых значений показателей шкалы HAMA при применении афобазола и диазепама Примечание. Выделены случаи снижения показателей более 50%.

Рис. 3. Динамика показателей «Когнитивные расстройства», «Депрессивное настроение» и «Соматические симптомы (сенсорные)» шкалы HAMA при применении афобазола и диазепама.

Время достижения 50% редукции показателей по шкале НАМА. При всей условности использования критерия 50% снижения отдельных показателей при анализе эффективности психотропных средств вполне адекватно его применение при сравнительной оценке действия разных препаратов. Анализ времени регистрации 50% редукции суммарного балла по шкале НАМА показал, что при применении афобазола она была достигнута на последнем визите активной терапии, тогда как при применении диазепама данный критерий достигнут не был.

Сходная картина имелась по времени наступления 50% редукции по отдельным показателям шкалы HAMA (см. табл. 5). При применении афобазола по сравнению с диазепамом на 14-й день терапии редукция >50% достигалась по большему числу показателей шкалы НАМА (7 и 4 соответственно), хотя при применении диазепама уже с 3-го дня терапии отмечалось более чем 50% редукция по показателю «Соматические (мышечные) симптомы». К завершению курса терапии при применении афобазола 50% редукция не была достигнута лишь по одному пункту шкалы («Страхи»), тогда как при применении диазепама — по 8 пунктам.

Эффективность терапии — интегральная оценка результатов. Наряду с отдельными показателями действия афобазола и диазепама, большое значение для характеристики терапевтического ответа у больных с ГТР и РА имела оценка результатов лечения. Результаты анализа свидетельствуют, что в обеих терапевтических группах доля больных, у которых за время терапии уменьшилась тяжесть состояния, достоверно превосходила долю пациентов без клинически значимых изменений (афобазол: χ​2​᠎=70,014, p=0,000; диазепам: χ​2​᠎=27,034, p=0,000 метод МакНемара).

При этом отмечается существенное превосходство афобазола по сравнению с диазепамом. На 30-й день доля больных, у которых степень тяжести заболевания уменьшилась с высокой до низкой, в подгруппе афобазола составила 72%, в подгруппе диазепама 58%; доля больных c «Отсутствием заболевания» или «Пограничным заболеванием» составила в подгруппе афобазола 69%, а в подгруппе диазепама — 44% (табл. 6). Данное различие является статистически значимым (χ​2​᠎=12,46; p=0,014).

Таблица 6. Распределение больных по показателям подшкалы «Тяжесть заболевания» шкалы CGI в процессе терапии афобазолом и диазепамом, %

Аналогичные данные получены при анализе подшкалы «Общее улучшение» шкалы CGI: начиная с VI визита (14-й день), различия между препаратами по соотношению больных с разными оценками по подшкале имели тенденцию к статистически достоверным различиям между терапевтическими группами (табл. 7).

Таблица 7. Распределение больных по показателям подшкалы «Общее улучшение» шкалы CGI в процессе терапии афобазолом и диазепамом, %

Данные оценки эффективности афобазола и диазепама по шкале CGI принципиально согласуются с субъективной оценкой больными эффективности препаратов с использованием Шкалы самооценки пациентом своего общего улучшения (по Шихану) (табл. 8). Различия самооценки улучшения своего состояния при применении афобазола и препарата сравнения определялись на уровне тенденции к статистической достоверности (p=0,09). В группе афобазола самооценка улучшения «Умеренно улучшилось» и более высокие результаты зарегистрированы у 83% больных по сравнению с 64% в группе диазепама, и эти различия являются статистически значимыми (χ​2​᠎ с поправкой Йейтса=5,707; p<0,05). Отсутствие улучшения или ухудшение состояния наблюдались у 2 и 8% пациентов в группах афобазола и диазепама соответственно.

Таблица 8. Показатели шкалы Шихана при применении афобазола и диазепама

Таким образом, анализ данных Шкалы самооценки пациентами своего общего улучшения (по Шихану) также выявил превосходство афобазола над диазепамом, что принципиально согласуется с результатами анализа других параметров эффективности.

Динамика состояния пациентов после завершения терапии. После завершения периода активной терапии проводился 10-дневный период наблюдения, в течение которого оценивались потенциал исследуемых препаратов вызывать синдром отмены, а также стабильность достигнутых терапевтических изменений. Следует отметить, что после отмены диазепама синдром отмены наблюдался у 34 (68%) из 50 пациентов. Отмена афобазола его не вызывала. При оценке динамики состояния больных после отмены афобазола в течение 10 дней наблюдения отмечалось дальнейшее улучшение их состояния: снижение средней суммарной оценки по шкале НАМА с 9,87 до 8,24 балла, с положительной динамикой по 13 из 14 пунктов шкалы.

При оценке эффективности терапии по шкале CGI доля больных, получивших оценку «Здоров, не болен» или «Пограничное состояние», в период 10-тидневного наблюдения увеличилась с 69 до 85%, а доля больных с зарегистрированным большим или очень большим улучшением — с 75 до 79%. Сходная динамика отмечалась и по Шкале самооценки больными общего улучшения (по Шихану): доля больных с субъективно нормальным или значительно улучшившимся состоянием выросла с 43 до 52%.

Переносимость. При применении афобазола отмечено 15 случаев НЯ всего у 14 из 100 пациентов. Все случаи НЯ оказались преходящими и не имели клинической значимости. Умеренные по выраженности НЯ возникли у 2 пациентов (1 случай тошноты и 1 случай трудности засыпания). Остальные Н.Я. были легкими по выраженности, из них наиболее частыми (в порядке убывания частоты) стали тошнота у 5 пациентов, трудности засыпания у 3, головокружение у 2, все остальные НЯ (подъем артериального давления, усиление раздражительности, головная боль, сонливость, вялость) возникали в единичных случаях. В 5 случаях больным назначался зопиклон по 7,5 мг. По мнению исследователей, ни одно из НЯ не имело очевидной связи с применением афобазола.

Учитывая, что НЯ возникли лишь у 14% больных, можно полагать, что афобазол является хорошо переносимым лекарственным средством с благоприятным профилем безопасности. Нарушений витальных функций, показателей электрокардиограммы и лабораторных тестов при терапии афобазолом не наблюдалось.

При применении диазепама зарегистрировано 199 НЯ, которые возникли у 40 из 50 обследованных пациентов. Как правило, у каждого больного регистрировалось несколько Н. Я. Среди них наиболее выраженными (от умеренной до тяжелой степени) были сонливость (25), головокружение (15), заторможенность (14), физическая слабость (11), седация (10), снижение концентрации (5), головная боль (3), шаткость походки (3), снижение АД (3), снижение либидо (3), усиление раздражительности (2), вялость (2), рассеянность (2), трудности сосредоточения (2), дизартрия (1). Многие из них по сути отражают характерные для бензодиазепиновых анксиолитиков гипноседативный и миорелаксантный эффекты, а также негативное влияние на когнитивные функции.

Таким образом, по результатам исследования афобазол оказался эффективным средством при лечения больных с ГТР и Р.А. На это указывает анализ как первичных, так и вторичных (дополнительных) параметров эффективности. В частности, на популяции пациентов, из которой исключены больные, чувствительные к плацебо, терапия афобазолом приводила к достоверному снижению показателя суммарного балла тревоги, оцениваемой по шкале НАМА. При этом изменения данного показателя в группе афобазола достоверно превышали его динамику при применении диазепама. Кроме того, при применении афобазола достигалось >50% снижение этого показателя, которое не отмечалось в группе диазепама. Выявленные различия, исходя из рассчитанного размера эффекта (d=0,474), свидетельствуют об умеренном превосходстве афобазола над диазепамом. На практике это означает, что каждый четвертый пролеченный афобазолом пациент получит существенно бо́льшую пользу по сравнению с той, которую он бы получил, принимая диазепам (NNT=3,8). Оба этих показателя соответствуют степени превосходства эффективных препаратов при проведении исследований и метаанализов в области нейропсихиатрии над плацебо [29, 30].

Оценка эффективности препаратов по шкале CGI и Шкале общей оценки улучшения по Шихану также свидетельствует о более высокой результативности терапии афобазолом.

Установлены существенные преимущества афобазола над диазепамом по переносимости и безопасности применения. Афобазол оказался безопасным средством и практически не вызывал НЯ.

Анализ особенностей влияния афобазола и диазепама на разные параметры состояния показал, что диазепам развивал более мощное терапевтическое действие на ранних этапах лечения, однако, начиная с 14-го дня лечения, афобазол по выраженности уменьшения и широте охвата симптоматики превосходил диазепам. Необходимо отметить, что исследуемые препараты преимущественно реализовывали свое терапевтическое действие на несколько различающиеся аспекты состояния. Диазепам в более значительной степени приводил к уменьшению выраженности мышечных симптомов, однако практически не влиял и даже несколько ухудшал когнитивный компонент состояния, депрессивное настроение и соматические (сенсорные) симптомы, главным образом, за счет реализации своего гипноседативного действия, лежащего в основе явлений поведенческой токсичности. Афобазол, наоборот, практически равнозначно влиял на большинство параметров состояния, при этом в отличие от диазепама особенно заметно положительное влияние афобазола (наряду с анксиолитическим действием) на когнитивные симптомы, депрессивное настроение и соматосенсорные нарушения. Разнонаправленные влияния диазепама и афобазола на эти параметры могут отражать наличие в спектре психотропной активности афобазола мягкого стимулирующего компонента.

Вместе с тем, как показано в последних исследованиях, мягкое стимулирующее действие является неотъемлемым компонентом терапевтического эффекта афобазола. Эта особенность действия препарата подчеркивалась в обзорных работах, охвативших практически все регистрационные и постмаркетинговые исследования препарата [27, 28]. Особенно отчетливо этот компонент активности афобазола продемонстрирован в публикации [31], в которой его стимулирующее действие верифицировано при помощи психометрических шкал и объективизировано с помощью анализа фармакоэлектроэнцефалографии при действии однократной дозы 15 мг.

Наличие стимулирующего компонента потенциально может указывать на эффективность препарата у больных, у которых ТР сочетаются с астеническими, что в МКБ-10 соответствует диагностической рубрике «Неврастения». Это подтверждается результатами изучения препарата у больных неврастенией [32, 33].

Результаты сравнительного исследования терапевтического действия и эффективности афобазола и диазепама также позволяют сделать вывод, что при относительно простых по структуре ТР атипичные анксиолитики имеют преимущество перед бензодиазепинами. Наиболее важным параметром, предопределяющим высокую эффективность терапии таких состояний, является не столько мощность анксиолитического эффекта, сколько сбалансированность спектра фармакологической активности препаратов в отсутствие гипноседативных и миорелаксантных эффектов, что подтверждается данными о результатах применения других атипичных анксиолитиков при аналогичных расстройствах [34, 35].

Ограничения исследования. Данное исследование не было двойным слепым плацебо-контролируемым. Однако оно проведено с оценкой действия препаратов у не чувствительных к плацебо пациентов. Кроме того, в качестве препарата сравнения использовался эталонный классический анксиолитик диазепам, эффективность которого при ТР установлена [36]. Необходимо также отметить, что сравнительное изучение препаратов с принципиально различающимися краткосрочными психофармакологическими эффектами даже в условиях двойного слепого исследования не позволяет полноценно замаскировать лекарственные препараты, и это является одним из известных ограничений двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [37]. Ограничением данного исследования является неравное распределение пациентов в терапевтические группы в соотношении 2:1 получающих афобазол в сравнении с диазепамом. Не исключено, что это приводит к смещению результатов исследования в сторону более высокой статистической мощности полученных данных при применении афобазола.

Афобазол является эффективным и безопасным препаратом для лечения больных с ГТР и РА и по действию не уступает диазепаму, превосходя его по ряду показателей, в том числе профилю безопасности.

Конфликт интересов отсутствует.

Как и зачем применяют Афобазол. Какая правильная дозировка препарата Афобазол.

Афобазол – это успокоительное средство в таблетках. Достаточно популярный препарат хорошо себя зарекомендовал для лечения стрессов, тревожного состояния и других психических и поведенческих расстройств. Афобазол купить можно в любой аптеке без рецепта врача.

Стандартно препарат выглядит так: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, помещенные в картонную упаковку (количество 10, 25, 30 штук) или в полимерную банку (30, 50, 100 штук). На Афобазол цена зависит от изготовителя.

Назначение и способы приёма

Интернет-аптека предлагает приобрести Афобазол для излечения таких расстройств, как:

  • неврастенические приступы;
  • постоянное чувство тревоги;
  • нестабильная концентрация внимания;
  • отсутствие сна, излишняя сонливость;
  • предменструальный синдром: для успокоения тревожного расстройства и психических расстройств;
  • легкая степень депрессии;
  • облегчение психоневротического состояния после отказа от курения, употребления алкоголя;
  • профилактика ВСД;
  • тревожное состояние после операции, тяжелой терапии и пр.

Афобазол принимают внутрь после еды, запивая водой. Оптимальная дозировка 30 мг, точнее – по 10 мг 3 раза в день. Максимальная длительность терапевтического курса – не более 4 недель. Афобазол купить после окончания курса допустимо только после рекомендаций доктора. В этом случае период приёма может продлиться еще на 14 суток.

Противопоказания и побочные действия

Запрещено принимать Афобазол несовершеннолетним детям, беременным, в период грудного вскармливания. Не рекомендуется принимать лицам, страдающим от непереносимости лактозы, так как в составе таблеток содержатся её производные вещества. Возможно проявление аллергических реакций. Изредка после приема могут наблюдаться головные боли. Афобазол не влияет на способность вождения, управления сложными механизмами. В случае передозировки наблюдается повышенная сонливость.

Дополнительная информация

Интернет-аптека Будьздоров имеет в наличии медицинскую продукцию с установленным сроком хранения 3 года. Оптимальная температура не должна превышать +25 градусов. На Афобазол цена https://budzdorov.org.ua/p/528759805-afobazol-tabletki-10-mg-60-sht/ варьируется от 270 до 560 грн. Устанавливается изготовителем. Интернет-аптека имеет в наличии успокоительные средства по приятной стоимости. Оформление заказа происходит в течение нескольких минут.

Афобазол, таблетки 10 мг, 60 шт.

Фармакодинамика

Афобазол — селективный небензодиазепиновый анксиолитик.

Действуя на сигма-1-рецепторы в нервных клетках головного мозга, Афобазол стабилизирует ГАМК/бензодиазепиновые рецепторы и восстанавливает их чувствительность к эндогенным медиаторам торможения. Афобазол также повышает биоэнергетический потенциал нервных клеток и защищает их от повреждения (оказывает нейропротективное действие).

Действие препарата реализуется преимущественно в виде сочетания анксиолитического (противотревожного) и легкого стимулирующего (активирующего) эффектов. Афобазол уменьшает или устраняет чувство тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряженность (пугливость, плаксивость, чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страх), соматические проявления тревоги (мышечные, сенсорные, сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные симптомы), вегетативные нарушения (сухость во рту, потливость, головокружение), когнитивные расстройства (трудности при концентрации внимания, ослабленная память). Особенно показано применение препарата у лиц с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонности к эмоционально-стрессовым реакциям.

Эффект препарата развивается на 5-7 день лечения. Максимальный эффект достигается к концу 4 недели лечения и сохраняется после окончания лечения в среднем 1-2 недели.

Афобазолне вызывает мышечной слабости, сонливости и не обладает негативным влиянием на концентрацию внимания и память. При его применении не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром «отмены».

Фармакокинетика

После перорального приема Афобазолхорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) – 0,130+0,073 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации (Тmax) – 0,85+0,13 ч.

Метаболизм: Афобазолподвергается «эффекту первого прохождения» через печень, основными направлениями метаболизма являются гидроксилирование по ароматическому кольцу бензимидазольного цикла и окисление по морфолиновому фрагменту.

Афобазолинтенсивно распределяется по хорошо васкуляризированным органам, для него характерен быстрый перенос из центрального пула (плазмы крови) в периферический (сильно васкуляризованные органы и ткани).

Период полувыведения Афобазола при приеме внутрь составляет 0,82+0,54 часа. Короткий период полувыведения обусловлен интенсивной биотрансформацией препарата и быстрым распределением из плазмы крови в органы и ткани. Препарат выводится преимущественно в виде метаболитов и частично в неизмененном виде с мочой и калом.

АФОБАЗОЛ 0,01 N60 ТАБЛИЦ

Лекарственная форма

круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета, с фаской.

Структура

Действующее вещество: фабомотизол (фабомотизола дигидрохлорид) — 10 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный — 48 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 35 мг, лактозы моногидрат — 48,5 мг, повидон среднемолекулярный (поливинилпирролидон среднемолекулярный, коллидон 25) — 7 мг, магния стеарат — 1,5 мг.

общее описание

Анксиолитик (транквилизатор)

Особые условия

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат не оказывает отрицательного действия при вождении автотранспорта и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные взаимодействия

Афобазол не взаимодействует с этанолом и не влияет на снотворное действие тиопентала.Усиливает противосудорожный эффект карбамазепина. Усиливает анксиолитический эффект диазепама.

Фармакодинамика

Афобазол — селективный небензодиазепиновый анксиолитик.

Действуя на сигма-1-рецепторы в нервных клетках головного мозга, Афобазол стабилизирует ГАМК/бензодиазепиновые рецепторы и восстанавливает их чувствительность к эндогенным медиаторам торможения. Афобазол также повышает биоэнергетический потенциал нейронов и оказывает нейропротекторное действие: восстанавливает и защищает нервные клетки.

Действие препарата реализуется в основном в виде сочетания анксиолитического (противотревожного) и мягкого стимулирующего (активирующего) эффектов. Афобазол уменьшает или устраняет чувство тревоги (беспокойства, нехорошего самочувствия, страхов), раздражительности, напряженности (пугливость, плаксивость, тревожность, неспособность расслабиться, бессонница, страх), подавленное настроение, соматические проявления тревоги (мышечные, сенсорные, сердечно-сосудистые, респираторные, желудочно-кишечные симптомы), вегетативные расстройства (сухость во рту, потливость, головокружение), когнитивные расстройства (затруднения концентрации внимания, нарушение памяти), в т. ч.возникающие в результате стрессовых расстройств (расстройства адаптации).

Действие препарата развивается на 5-7-й день лечения. Максимальный эффект достигается к концу 4 недели лечения и сохраняется после окончания лечения в среднем 1-2 недели.

Афобазол не вызывает мышечной слабости, сонливости и не оказывает отрицательного влияния на концентрацию внимания и память. При его употреблении не развивается привыкание, лекарственная зависимость и «абстинентный» синдром.

Фармакокинетика

После приема внутрь Афобазол® хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) составляет 0,130+0,073 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 0,85+0,13 часа.

Метаболизм: Афобазол подвергается «эффекту первого прохождения» через печень, основными направлениями метаболизма являются гидроксилирование по ароматическому кольцу бензимидазольного цикла и окисление по морфолиновому фрагменту.

Афобазол интенсивно распределяется по хорошо васкуляризированным органам, для него характерен быстрый переход из центрального пула (плазма крови) в периферический (высоко васкуляризированные органы и ткани).

Период полувыведения Афобазола при приеме внутрь составляет 0,82+0,54 часа. Короткий период полувыведения обусловлен интенсивной биотрансформацией препарата и быстрым распределением из плазмы крови в органы и ткани. Препарат выводится преимущественно в виде метаболитов и частично в неизмененном виде с мочой и калом.

Показания

Афобазол применяют у взрослых при тревожных состояниях: генерализованных тревожных расстройствах, неврастении, расстройствах адаптации, у больных с различными соматическими заболеваниями (бронхиальная астма, синдром раздраженного кишечника, системная красная волчанка, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, аритмии), дерматологическими, онкологическими и другие заболевания.При лечении нарушений сна, связанных с тревогой, нейроциркуляторной дистонией, предменструальным синдромом, алкогольным абстинентным синдромом, для облегчения абстинентного синдрома при отказе от курения.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата. Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы. Беременность, период лактации. Дети до 18 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение Афобазола® противопоказано при беременности.При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Передозировка

При значительной передозировке и интоксикации возможно развитие седативного эффекта и усиление сонливости без проявлений миорелаксации. В качестве экстренной помощи применяют кофеин 20% раствор в ампулах по 1,0 мл 2-3 раза в день подкожно.

Побочные эффекты

Возможны аллергические реакции.

Редко — головная боль, которая обычно проходит самостоятельно и не требует отмены препарата.

Небензодиазепиновый анксиолитический препарат этифоксин вызывает быструю, независимую от рецепторов стимуляцию биосинтеза нейростероидов

Abstract

Нейростероиды могут модулировать активность рецепторов ГАМК A и, таким образом, влиять на тревожное поведение. Было показано, что небензодиазепиновое анксиолитическое соединение этифоксин увеличивает концентрацию нейростероидов в тканях головного мозга, но способ действия этифоксина на образование нейростероидов еще не выяснен.Таким образом, в настоящем исследовании мы исследовали эффект и механизм действия этифоксина на биосинтез нейростероидов с использованием гипоталамуса лягушки в качестве экспериментальной модели. Воздействие на эксплантаты гипоталамуса лягушки дозированных концентраций этифоксина вызывало дозозависимое увеличение биосинтеза 17-гидроксипрегненолона, дегидроэпиандростерона, прогестерона и тетрагидропрогестерона, связанное со снижением продукции дигидропрогестерона. Временные эксперименты показали, что 15-минутной инкубации эксплантатов гипоталамуса с этифоксином было достаточно, чтобы вызвать сильное увеличение синтеза нейростероидов, предполагая, что этифоксин активирует стероидогенные ферменты на посттрансляционном уровне.На биосинтез нейростероидов, вызванный этифоксином, не влияли антагонист бензодиазепиновых рецепторов центрального типа (CBR) флумазенил, антагонист белка-транслокатора (TSPO) PK11195 или антагонист рецептора GABA A бикукулин. Кроме того, стимулирующие эффекты этифоксина и триаконтатетранейропептида TTN, агониста TSPO, были аддитивными, что указывает на то, что эти два соединения действуют по разным механизмам. Этифоксин также индуцировал быструю стимуляцию биосинтеза нейростероидов из гомогенатов гипоталамуса лягушки, препарата, в котором нарушена передача сигналов мембранных рецепторов.В заключение, настоящее исследование демонстрирует, что этифоксин стимулирует выработку нейростероидов через независимый от мембранных рецепторов механизм.

Образец цитирования: do Rego JL, Vaudry D, Vaudry H (2015) Небензодиазепиновый анксиолитический препарат этифоксин вызывает быструю, независимую от рецепторов стимуляцию биосинтеза нейростероидов. ПЛОС ОДИН 10(3): e0120473. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473

Академический редактор: Лео Т.О. Ли, Университет Гонконга, ГОНКОНГ

Поступила в редакцию: 13 ноября 2014 г. ; Принято: 23 января 2015 г.; Опубликовано: 18 марта 2015 г.

Авторское право: © 2015 do Rego et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах бумага.

Финансирование: Эта работа была частично поддержана грантами от Inserm (U413), IFRPM23/IRIB, Руанского университета и региона Верхняя Нормандия. Частичную финансовую поддержку также оказала фармацевтическая компания BIOCODEX, которая не участвовала в разработке исследования, сборе данных, анализе и интерпретации, а также в написании этой рукописи.

Конкурирующие интересы: У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить. Жан-Люк ду Рего, Давид Водри и Юбер Водри не получили никакой финансовой компенсации или поддержки заработной платы за это исследование.

Введение

Этифоксин (2-этиламино-6-хлор-4-метил-4-фенил-4Н-3,1-бензоксазина гидрохлорид; Стрезам) является анксиолитическим и противосудорожным препаратом семейства бензоксазинов [1]. Анксиолитические свойства этого небензодиазепинового соединения были зарегистрированы как у грызунов [2,3], так и у людей [4-6]. В частности, этифоксин ослабляет вызванное стрессом тревожное поведение [7,8]. Этифоксин лишен связанных с бензодиазепинами побочных эффектов, таких как седативный эффект, амнезия, миорелаксация, толерантность и зависимость [9–12], и, таким образом, этифоксин сохраняет психомоторные функции, внимание и память [4,6].Недавно было показано, что этифоксин проявляет мощные регенеративные и противовоспалительные свойства и способствует функциональному восстановлению в экспериментальных моделях травматического повреждения периферических нервов [13,14]. Этифоксин также оказывает антигипералгезическое действие на доклинической модели токсической невропатии [15].

Два основных механизма могут объяснять анксиолитическое действие этифоксина. С одной стороны, этифоксин усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию посредством аллостерического взаимодействия с рецептором ГАМК А [3,16].Фактически, этифоксин предпочтительно активирует рецепторы GABA A , которые охватывают субъединицы β2 и/или β3 [17], которые не являются мишенью для бензодиазепинов и нейроактивных стероидов. С другой стороны, этифоксин активирует белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) [3,18], ранее называемый бензодиазепиновым рецептором периферического типа (PBR) [19,20]. В поддержку этого представления этифоксин демонстрирует эффективность, сравнимую с бензодиазепиновым лоразепамом, у пациентов, страдающих расстройствами адаптации с тревогой [6, 21], а антагонист TSPO PK11195 частично подавляет эффект этифоксина на ГАМКергическую передачу [3, 18].Было высказано предположение, что нейротрофические и нейропротекторные эффекты этифоксина могут быть опосредованы TSPO, поскольку они имитируются селективными лигандами TSPO, но не агонистами рецепторов GABA A [13,14]. Однако молекулярный механизм, лежащий в основе анксиолитического и нейротрофического действия этифоксина, остается малоизученным.

В настоящее время твердо установлено, что центральная нервная система способна синтезировать биологически активные стероиды, называемые нейростероидами, которые оказывают различную поведенческую активность [22–26].В частности, нейростероиды тетрагидропрогестерон (THP; также называемый аллопрегнанолоном), 3α, 5α-восстановленный метаболит прогестерона (P) и дегидроэпиандростерон (DHEA) проявляют анксиолитические свойства и, таким образом, имитируют некоторые эффекты этифоксина [21,27]. –35]. В свою очередь, снижение содержания нейроактивных стероидов в плазме и спинномозговой жидкости связано с эмоциональными расстройствами, включая депрессию и тревогу [36]. Эти наблюдения позволяют предположить, что нейростероиды могут передавать анксиолитический эффект этифоксина.В поддержку этой гипотезы было показано, что внутрибрюшинное введение этифоксина адреналэктомированным и кастрированным крысам приводит к значительному увеличению концентрации в головном мозге прегненолона (Δ 5 P), P, дигидропрогестерона (DHP) и THP [18]. Также сообщалось, что анксиолитическое действие этифоксина усиливается ТНР, что позволяет предположить, что эти две молекулы могут либо связываться на разных участках рецептора ГАМК A , либо действовать на разные рецепторы [37,38].Предыдущие исследования показали, что Δ 5 P и P [39–43], почти так же, как этифоксин [13,14], способствуют восстановлению миелина после повреждения седалищного нерва. Сопутствующее увеличение экспрессии TSPO наблюдалось во время регенерации поврежденных периферических нервов [44-46] и нейронов [19,47]. Действительно, в настоящее время хорошо установлено, что TSPO играет ключевую роль в регуляции биосинтеза нейроактивных стероидов в центральной и периферической нервной системе [48–52]. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что нейростероиды могут быть вовлечены в некоторые поведенческие и нейрохимические эффекты этифоксина.Однако мало что известно о механизмах, посредством которых этифоксин может регулировать выработку нейроактивных стероидов в центральной нервной системе.

Мозг лягушки, который экспрессирует все основные стероидогенные ферменты, включая расщепление боковой цепи цитохрома Р450 (P450scc) [53], 3β-гидроксистероиддегидрогеназу / Δ 5 — Δ 4 изомеразу (3β-HSD) [54], цитохром P450 17α-гидроксилаза/C17, 20-лиаза (P450 C17 ) [55], 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD) [56,57] и гидроксистероидсульфотрансфераза (HST) [58] [25,26, для обзоров ] (Рисунок.1), оказался очень подходящей моделью для изучения регуляции выработки нейроактивных стероидов [49, 59–64]. Таким образом, в настоящей работе мы использовали эксплантаты и гомогенаты гипоталамуса лягушки для исследования эффекта и механизма действия этифоксина на биосинтез нейростероидов.

Рис. 1. Упрощенная диаграмма, резюмирующая пути биосинтеза нейростероидов в головном мозге позвоночных.

ГСТ, гидроксистероидсульфотрансфераза; P450 AROM , ароматаза цитохрома P450; P450scc, расщепление боковой цепи цитохрома P450; P450 C17 , цитохром P450 17α-гидроксилаза/C17,20-лиаза; STS, сульфатаза; 3α-HSD, 3α-гидроксистероиддегидрогеназа; 3β-HSD, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа; 5α-R, 5α-редуктаза; 17β-ГСД, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g001

Материалы и методы

Животные

Взрослые самцы лягушек ( Rana esculenta ; масса тела от 30 до 40 г) были получены из коммерческого источника (Couétard, Saint-Hilaire de Riez, Франция). Животных содержали по режиму 12-часовой свет, 12-часовой режим темноты (свет включается с 06:00 до 18:00) в помещении с регулируемой температурой (8 ± 0,5°C). Лягушек выдерживали под проточной водой не менее одной недели, прежде чем их умерщвляли.Чтобы ограничить возможные изменения биосинтеза нейростероидов из-за циркадных ритмов [65], всех животных умерщвляли между 09:30 и 10:30 утра. Лягушек анестезировали 0,1% раствором этилового эфира 3-аминобензойной кислоты (MS222) и умерщвляли. путем обезглавливания. Данное исследование проведено в строгом соответствии с рекомендациями Директивы 2010/63/ЕС Европейского парламента и Совета от 22 сентября 2010 г. по защите животных, используемых в научных целях, опубликованных в Официальном журнале Европейского Союз L276/33 (20. 10.2010). Протокол был одобрен Французским местным этическим комитетом Нормандии (CENOMEXA; номер разрешения N/01-09-07/07/09-10) и проводился под наблюдением уполномоченных исследователей (JL do Rego; разрешение № 76/08). /015 Министерства экологии и устойчивого развития).

Химикаты и реагенты

Тритированный Δ 5 P ([ 3 H]Δ 5 P) (удельная активность 14 Ки/ммоль), тритированный ДГЭА ([ 3 H]ДГЭА), тритированный андростендион ([ 3 H] Δ 4 ), тритированный P ([ 3 H]P), тритированный THP ([ 3 H]THP), тритированный тетрагидродеоксикортикостерон ([ 3 H]THDOC) и тритированный 17-гидроксипрогестерон ([ 3 H]17OH-P) были приобретены у Perkin Elmer (Париж, Франция).DHP был приобретен у steraloids (Wilton, NH, USA). 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), бикукулин, DL-аминоглютетимид, флумазенил (Ro15-1788), N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-этансульфоновая кислота (HEPES), PK11195, пропиленгликоль, трифторуксусная кислота (TFA) были от Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури). Триаконтатетранейропептид (ТТН) был получен от PolyPeptide Laboratories (Страсбург, Франция). Гидрохлорид этифоксина (партии 403, 439 и 508) был подарен компанией Biocodex (Компьень, Франция).Метанол и дихлорметан были получены от Carlo Erba (Валь-де-Рей, Франция). Бычий сывороточный альбумин (БСА) был получен от Boerhinger (Париж, Франция).

Измерение активности стероидогенных ферментов в эксплантатах ткани головного мозга

Экспериментальная процедура, применяемая для изучения превращения [ 3 H]Δ 5 P в различные метаболиты, была описана ранее [55,61,62]. Вкратце, для каждого экспериментального значения гипоталамус от 4 лягушек (примерно 10 мг ткани) быстро вырезали, и каждый гипоталамус разрезали на 2 половины.Фрагменты ткани предварительно инкубировали в течение 15 мин в 1 мл раствора Рингера, состоящего из 15 мМ буфера HEPES, 112 мМ NaCl, 15 мМ NaHCO 3 , 2 мМ CaCl 2 , 2 мМ KCl с добавлением 2 мг глюкозы/мл. и 0,3 мг БСА/мл. Инкубационную среду насыщали смесью 95% O 2 /5% CO 2 и pH доводили до 7,4. Эксплантаты гипоталамуса инкубировали при 24°C в течение 2 ч (от 0,25 до 4 ч для временных экспериментов) в 500 мкл среды Рингера, содержащей 10 -6 M [ 3 H]Δ 5 P и 4% пропилена. гликоль, в отсутствие или в присутствии испытуемых веществ.Во избежание возможного вмешательства эндогенного Δ 5 P в превращение [ 3 H] Δ 5 P в тритиевые нейростероиды, аминоглютетимид (10 -5 M), специфический ингибитор холестериновой стороны Фермент расщепления -цепи P450scc добавляли в инкубационную среду. Аминоглутетимид, плохо растворимый в воде, растворяли в метаноле (0,1 %), а в контрольные образцы добавляли такую ​​же концентрацию СН 3 -ОН. По окончании периода инкубации ткани 4 раза промывали ледяным буфером Рингера и останавливали реакцию добавлением 1 мл трихлоруксусной кислоты.Ткани гомогенизировали с помощью гомогенизатора из стеклянного горшка, а стероиды трижды экстрагировали 1 мл дихлорметана. Органическую фазу, содержащую стероиды, выпаривали в атмосфере азота и тканевые экстракты растворяли в растворе, состоящем из 65% воды/ТФУ (99,9:0,1; об./об.; раствор А) и 35% метанола/воды/ТФУ (90:0,1). 9,98:0,02; об./об./об.; раствор В) и предварительно очищенные на картриджах Sep-Pak C 18 (Waters Associates, Milford, MA), уравновешенные раствором, состоящим из 65% растворов.А и 35% р-р. B. Стероиды элюировали 4 мл раствора, приготовленного из 10% золя. А и 90% р-р. B. Растворитель выпаривали в концентраторе Speed-Vac (Savant, Hicksville, NY) и экстракты выдерживали в сухом виде при 4°C до анализа ОФ-ВЭЖХ.

Измерение активности стероидогенных ферментов в гомогенатах ткани головного мозга

Для каждого экспериментального значения гипоталамус 4 лягушек промывали в 1 мл среды Рингера, предварительно газированной смесью 95% O 2 /5% CO 2 , и рН доводили до 7.4. Ткани гомогенизировали с помощью стеклянного гомогенизатора Поттера в 480 мкл среды Рингера, содержащей 10 -5 М аминоглютетимида, и гомогенат инкубировали при 24°С в течение от 15 мин до 4 ч с 10 -6 М [ 3 ]. H]Δ 5 P с добавлением 4% пропиленгликоля в отсутствие или в присутствии испытуемых веществ. По окончании периода инкубации реакцию останавливали добавлением 500 мкл ледяной трихлоруксусной кислоты и переносом пробирок на баню с холодной водой (0°С).Стероиды трижды экстрагировали 1 мл дихлорметана и предварительно очищали на картриджах Sep-Pak C 18 , как описано выше.

Высокоэффективная жидкостная хроматография

экстракты мозговой ткани и гомогената, предварительно очищенные Sep-Pak, анализировали с помощью ОФ-ВЭЖХ, как описано ранее [55, 61, 62], используя главный насос Gilson модели 305, действующий в качестве системного контроллера, подчиненный насос Gilson модели 306, управляемый предыдущим насос, УФ-детектор Gilson модели 115 с переменной длиной волны, настроенный на 240 нм (Gilson S.А., Вилье-ле-Бель, Франция) и инжектор Rheodyne модели 7125 (Rheodyne Inc, Калифорния). Колонка Nova-Pak C 18 0,39 X 30 см (Waters Associates), уравновешенная 60% раствором. А и 40% р-р. В использовали для анализа. Каждый сухой экстракт растворяли в 400 мкл раствора, состоящего из 60% золя. А и 40% р-р. B, и весь образец вводили со скоростью потока 1 мл/мин. Радиоактивные стероиды, образованные из [ 3 H]Δ 5 P, разделяли с использованием градиента золя. B (40–100% в течение 104 мин), включая 4 изократических этапа при 40% (0–10 мин), 64% (39–59 мин), 80% (69–79 мин) и 100% раствор.Б (94–104 мин). Соединения трития, элюированные из ВЭЖХ-колонки, обнаруживали с помощью проточного сцинтилляционного анализатора (Radiomatic Flo-One\Beta A-500, Packard, Meridien, CT) и интегрировали радиоактивность, содержащуюся в каждом пике.

Синтетические стероиды, используемые в качестве эталонных стандартов, хроматографировали в тех же условиях, что и экстракты тканей и гомогенатов, а их позиции элюирования определяли с помощью жидкостной сцинтилляции (тритиевые стандарты) или по УФ-поглощению (нерадиоактивные стандарты).

Количественная оценка биосинтеза стероидов и статистический анализ

Количества радиоактивных стероидов, образовавшихся в результате превращения [ 3 H]Δ 5 P, выражали в процентах от общей радиоактивности, содержащейся во всех пиках, разрешенных ОФ-ВЭЖХ, включая [ 3 H]Δ 5 сам П. Каждое значение является средним из 4 независимых экспериментов с различными экстрактами гипоталамуса. Статистический анализ проводили с помощью ANOVA с последующим тестом множественных сравнений Даннета или Стьюдента-Ньюмана-Кеула.

Результаты

Влияние этифоксина на биосинтез нейростероидов эксплантатами ткани головного мозга

Инкубация эксплантатов гипоталамуса лягушки с [ 3 H] Δ 5 P, используемым в качестве предшественника стероидов, в сочетании с анализом ВЭЖХ с обращенной фазой в сочетании с проточной сцинтилляционной детекцией была проведена для изучения возможного влияния этифоксина на биосинтез нейростероидов. После 2-часового воздействия эксплантатов гипоталамуса с [ 3 H] Δ 5 P используемый градиент ВЭЖХ позволил разделить несколько радиоактивных метаболитов, которые демонстрировали то же время удерживания, что и 17OH- Δ . 5 P, DHEA, андростендион ( Δ 4 ), 17OH-P, THDOC, P, THP и DHP (рис. 2А). Добавление этифоксина в концентрации 3×10 -6 М в среду инкубации заметно стимулировало превращение [ 3 H] Δ 5 P в радиоактивные 17OH- Δ 5 5 Δ 4 , 17OH-P, THDOC, P и THP (рис. 2B). Напротив, этифоксин вызывал снижение образования ДГП, промежуточного продукта биосинтетического пути ТГП (рис. 2В). Инкубация эксплантатов гипоталамуса с изменяющимися концентрациями этифоксина (от 3×10 -7 до 3×10 -5 M) вызывала дозозависимое увеличение продукции 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP (рис. .3). При самых высоких исследованных концентрациях (от 3×10 -6 до 3×10 -5 М) этифоксин одновременно ингибировал биосинтез ДГП (рис. 3). Максимальные эффекты наблюдались при дозе 10 -5 М.

Рис. 2. Анализ радиоактивных стероидов, образовавшихся после 2-часовой инкубации эксплантатов гипоталамуса лягушки с тритиевым прегненолоном ([ 3 H]Δ 5 P) в отсутствие (A) или в присутствии 3×10 -6 M этифоксин (Б).

Ордината указывает радиоактивность, измеренную в элюенте ВЭЖХ.Пунктирные линии представляют собой градиент вторичного растворителя (% раствора B). Стрелками указаны позиции элюирования стандартных стероидов: 17OH- Δ 5 P, 17-гидроксипрегненолон; ДГЭА, дегидроэпиандростерон; Δ 4 , андростендион; 17OH-P, 17-гидроксипрогестерон; тетрагидродезоксикортикостерон, THDOC; Р, прогестерон; Δ 5 P, прегненолон; ДГП, дигидропрогестерон; ТГП, тетрагидропрогестерон.

https://дои.org/10.1371/journal.pone.0120473.g002

Рис. 3. Влияние меняющихся концентраций этифоксина на превращение тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в 17-гидроксипрегненолон (17OH-7 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P), дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки (продолжительность инкубации: 2 часа).

Значения рассчитаны по площадям под пиками на хроматограммах, подобных приведенным на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образовавшегося в отсутствие этифоксина. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001; нс, статистически не отличается от контроля (С).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g003

Временные исследования показали, что 15-минутной инкубации эксплантатов гипоталамуса лягушки с этифоксином (3×10 -6 М) было достаточно, чтобы вызвать значительное стимуляция биосинтеза DHEA, P и THP (рис.4). Максимальный ответ наблюдался через 2–3 ч воздействия; затем в течение следующего часа стимулирующий эффект этифоксина несколько снижался (рис. 4). Напротив, ингибирующее действие этифоксина на биосинтез ДГП обнаруживалось только через 2 ч после начала инкубационного периода (рис. 4).

Рис. 4. Динамика превращения тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в радиоактивный 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) , дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки в отсутствие (○) или в присутствии 3×10 -6 M этифоксина (●).

Значения были рассчитаны по площадям под пиками на хроматограммах, подобных тем, что представлены на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого образовавшегося стероида по сравнению с общим количеством радиоактивно меченых соединений, выделенных с помощью анализа ВЭЖХ, включая [ 3 H] Δ 5 P. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001 по сравнению с соответствующими контрольными значениями; нс, статистически не отличается (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным критерием Даннета).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g004

Механизм действия этифоксина на продукцию нейростероидов эксплантатами гипоталамуса лягушки исследовали с использованием селективных антагонистов TSPO и CBR. Как сообщалось ранее [49, 60], антагонист TSPO PK11195 (3×10 -5 M) и антагонист CBR флумазенил (3×10 -5 M) сами по себе индуцировали значительное ингибирование превращения [ 3 H] Δ 5 P в 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP (рис. 5). Однако ни PK11195, ни флумазенил существенно не влияли на стимулирующее действие этифоксина (3×10 -6 М) на биосинтез нейростероидов (рис. 5). В соответствии с предыдущими данными [59], только бикукулин (3×10 -5 М) вызывал умеренную стимуляцию образования нейростероидов. Тем не менее, бикукулин не оказывал существенного влияния на нейростероидогенный ответ на этифоксин (рис. 5). Как было показано ранее [49], специфический агонист TSPO TTN (3×10 -8 M) вызывал сильное увеличение биосинтеза нейростероидов гипоталамическими эксплантатами.Совместное введение ТТН и этифоксина показало, что стимулирующее действие обоих соединений на превращение [ 3 H] Δ 5 P в радиоактивный 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP гипоталамические эксплантаты были значительно выше, чем эффекты этифоксина или ТТН по отдельности (рис. 6).

Рис. 5. Эффекты этифоксина (3×10 -6 M) в отсутствие или в присутствии антагониста TSPO PK11195 (3×10 -5 M), антагониста бензодиазепиновых рецепторов центрального типа флумазенила (3×10 -5 M) или антагонист рецептора GABA A бикукулин (3×10 -5 M) на превращение тритиевого прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ P 5 9), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) и тетрагидропрогестерон (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки.

Значения были получены в результате экспериментов, подобных представленным на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образующегося в отсутствие лекарств. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001 по сравнению с соответствующими контрольными значениями; NS, статистически не отличается от контроля; нс, статистически не отличается от уровня, стимулированного этифоксином (односторонний ANOVA с последующим апостериорным критерием Стьюдента-Ньюмана-Кеула).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g005

Рис. 6. Эффекты этифоксина (10 -6 М) в отсутствие или в присутствии триаконтатетранейропептида (ТТН), специфического агониста TSPO (3×10 -8 M), при превращении тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) и тетрагидропрогестерона (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки.

Значения были получены в результате экспериментов, подобных представленным на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образующегося в отсутствие лекарств. Каждое значение представляет собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. ** p <0,01, *** p <0,001 по сравнению с контролем; ## p <0,01, ### p <0,001 по сравнению с одним этифоксином; §§ p <0,01, §§§ p <0,001 по сравнению с одним TTN (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Стьюдента-Ньюмена-Кеула).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g006

Влияние этифоксина на биосинтез нейростероидов гомогенатами мозговой ткани

Чтобы выяснить возможное прямое влияние этифоксина на биосинтез нейростероидов, мы затем использовали гомогенаты тканей, препарат, в котором нарушена передача сигналов мембранных рецепторов. Инкубация гомогенатов гипоталамуса лягушки в течение 1 ч с [ 3 H] Δ 5 P приводила к образованию различных радиоактивных стероидов (рис.7А). В присутствии этифоксина (10 -6 мкМ) продукция нейростероидов гипоталамическими гомогенатами сильно усиливалась (фиг. 7В). В двух испытанных концентрациях (10 -6 и 3×10 -6 М) этифоксин вызывал значительное увеличение неосинтеза тритированного 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP, связанное со снижением формирование ДГП (рис. 8). В отличие от того, что наблюдалось с эксплантатами гипоталамуса (рис. 6), TTN не влиял на биосинтез нейростероидов в гомогенатах гипоталамуса (рис.8).

Рис. 7. ВЭЖХ-анализ радиоактивных стероидов, образовавшихся после 1-часовой инкубации гомогенатов гипоталамуса лягушки с тритиевым прегненолоном ([ 3 H]Δ 5 P) в отсутствие (A) или в присутствии 10 -6 Метифоксин (Б).

Ордината указывает радиоактивность, измеренную в элюенте ВЭЖХ. Пунктирные линии представляют собой градиент вторичного растворителя (% раствора B). Стрелками указаны позиции элюирования стандартных стероидов: 17OH- Δ 5 P, 17-гидроксипрегненолон; ДГЭА, дегидроэпиандростерон; Δ 4 , андростендион; 17OH-P, 17-гидроксипрогестерон; тетрагидродезоксикортикостерон, THDOC; Р, прогестерон; Δ 5 P, прегненолон; ДГП, дигидропрогестерон; ТГП, тетрагидропрогестерон.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g007

Рис. 8. Эффекты этифоксина (10 -6 M и 3×10 -6 M) или триаконтатетранейропептида (ТТН, 10 -6 M) M) на конверсию тритированного прегненолона в 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P), дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) гомогенатами гипоталамуса лягушки (длительность инкубации : 1ч).

Значения рассчитывали по площадям под пиками на хроматограммах, подобных представленным на рис. 6. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образующегося в отсутствие этифоксина. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001; NS, статистически не отличается от контроля (C).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g008

Кинетические эксперименты показали, что этифоксин (10 -6 M) вызывает в течение 15 мин значительное увеличение биосинтеза 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP гомогенатами гипоталамуса (рис.9). В то время как этифоксин вызывал устойчивую стимуляцию 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP, эффект на DHP был временным и постепенно снижался (рис. 9). После 3-часового воздействия этифоксина [ 3 H]DHP больше не присутствовал в инкубационной среде (фиг. 9).

Рис. 9. Динамика превращения тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в радиоактивный 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) , дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) гомогенатами гипоталамуса лягушки в отсутствие (○) или в присутствии 10 -6 M этифоксина (●).

Значения были рассчитаны по площадям под пиками на хроматограммах, аналогичных представленным на рис. 6. Результаты выражены в процентах от количества каждого образовавшегося стероида по сравнению с общим количеством радиоактивно меченых соединений, выделенных с помощью анализа ВЭЖХ, включая [ 3 H] Δ 5 P. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001 по сравнению с соответствующими контрольными значениями; NS, статистически не отличается (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным критерием Даннетта).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g009

Обсуждение

Поведенческие и нейрофизиологические исследования показали, что анксиолитическая и нейротрофическая активность этифоксина может быть опосредована, по крайней мере частично, за счет увеличения продукции нейроактивных стероидов [13,14,18,38]. Однако молекулярный механизм, с помощью которого этифоксин может стимулировать биосинтез нейростероидов, остается малоизученным. В этом контексте раскрытие механизма действия этифоксина на нервные клетки, экспрессирующие стероидогенные ферменты, требует чувствительного и специфического подхода.Комбинируя инкубацию эксплантатов или гомогенатов гипоталамуса лягушки в присутствии радиоактивного стероидного предшественника с анализом ВЭЖХ и непрерывной сцинтилляцией потока [59-61], мы здесь демонстрируем, что этифоксин запускает активность различных стероидогенных ферментов через независимый от мембранных рецепторов механизм.

Впервые мы показали, что этифоксин вызывает зависящее от концентрации увеличение образования нескольких стероидов, включая 17OH-Δ 5 P, DHEA, P и THP, и сопутствующее снижение продукции DHP, которое, вероятно, можно объяснить путем преобразования последнего в THP.В стероидогенных клетках ДГП синтезируется из Р под действием 5α-R, тогда как образование ТГП катализируется 3α-ГСД, бифункциональным ферментом, который обратимо взаимопревращает ДГП в ТГП (рис. 1). Таким образом, увеличение THP, вызванное этифоксином, может быть приписано либо стимуляции реакции восстановления DHP в THP, либо ингибированию реакции окисления THP в DHP. Наши данные показывают, что этифоксин стимулирует биологическую активность некоторых стероидогенных ферментов, таких как 3β-HSD, P450 C17 , 5α-R и/или 3α-HSD в нейронах гипоталамуса лягушки.В соответствии с этим наблюдением, исследований in vivo ранее показали, что внутрибрюшинное введение этифоксина вызывает увеличение содержания в головном мозге Δ 5 P, P и THP у адреналэктомированных и кастрированных крыс [18]. Кроме того, сообщалось, что ингибиторы нейростероидогенных ферментов, такие как трилостан, специфический ингибитор 3β-HSD [66], финастерид, ингибитор 5α-R [67] и индометацин, ингибитор 3α-HSD [68], подавляют анксиолитический эффект этифоксина [38].

Интересно, что кинетические эксперименты показали, что 15-минутного воздействия этифоксина на эксплантаты гипоталамуса было достаточно, чтобы вызвать сильное увеличение синтеза нейростероидов. Это быстрое изменение означает, что этифоксин не активирует транскрипцию генов стероидогенных ферментов, а скорее действует на посттрансляционном уровне, вероятно, посредством серинового (Ser) и/или треонинового (Thr) фосфорилирования ферментов. В частности, четко установлено, что фосфорилирование остатков Ser 106 и Thr 112 в P450 C17 человека стимулирует активность фермента [69–74].Интересно, что быстрый ответ активности 3α-HSD наблюдался в мозге крыс после введения флуоксетина [75–78], который, как и этифоксин, проявляет анксиолитические свойства [79,80].

Анксиолитические эффекты этифоксина приписывают либо его потенцирующему действию на ГАМКергическую передачу на уровне рецепторов ГАМК A [3,81], либо косвенному взаимодействию, включающему активацию TSPO [3,18], в то время как нейротрофические эффекты этифоксин, по-видимому, опосредован через TSPO посредством продукции нейростероидов [13,14].Поскольку агонисты CBR и TSPO стимулируют выработку нейростероидов в гипоталамусе лягушки [49, 60], мы предположили, что действие этифоксина на нейростероидогенез может быть опосредовано либо комплексом GABA A /CBR, либо TSPO. Однако специфический антагонист CBR флумазенил и специфический антагонист TSPO PK11195, оба из которых снижали базальный биосинтез нейростероидов, не отменяли стимулирующий эффект этифоксина на превращение [ 3 H]Δ 5 P в радиоактивные нейростероиды.Точно так же селективный антагонист рецептора GABA A бикукулин не модифицировал индуцированную этифоксином продукцию нейростероидов. Эти данные показывают, что действие этифоксина на синтез нейростероидов не опосредовано через активацию ГАМК А /CBR или TSPO. В подтверждение этой точки зрения мы обнаружили, что этифоксин и ТТН (агонист TSPO) оказывают аддитивное действие на нейростероидогенез, что указывает на то, что эти две молекулы действуют через различные механизмы. В целом, эти наблюдения показали, что этифоксин может оказывать свое действие на клетки, продуцирующие нейростероиды, либо через рецептор, отличный от ГАМК A /CBR и TSPO, либо посредством прямого действия на активность стероидогенных ферментов в центральной нервной системе. В любом случае тот факт, что антагонисты CBR и TSPO сами по себе вызывали выраженное ингибирование биосинтеза нейростероидов, но не изменяли стимулирующий эффект этифоксина, позволяет предположить, что это соединение проявляет свое действие после CBR и TSPO.

Чтобы определить, зависит ли этифоксин-индуцированная стимуляция продукции нейростероидов от активации мембранного рецептора, мы затем использовали гомогенаты ткани гипоталамуса, препарат, в котором нарушена передача сигналов рецептора плазматической мембраны.Мы обнаружили, что 1-часовая инкубация гомогенатов гипоталамуса с этифоксином сильно активировала превращение [ 3 H]Δ 5 P в радиоактивные 17OH-Δ 5 P, DHEA, P и THP, тогда как синтез ДХП значительно снизился. Следует отметить, что увеличение биосинтеза нейростероидов, индуцированное этифоксином, было в 3-4 раза выше в гомогенатах гипоталамуса, чем в эксплантатах гипоталамуса, и максимальный ответ наблюдался при концентрации 10 -6 М этифоксина в гомогенатах гипоталамуса по сравнению с 10 -5 . M в эксплантатах гипоталамуса.Напротив, TTN, оказывающий стимулирующее действие на образование нейростероидов посредством активации TSPO [49], не влиял на нейростероидогенез в гомогенатах гипоталамуса. Гомогенаты тканей, вероятно, содержали интактные митохондрии, несущие TSPO, который опосредует транслокацию холестерина с наружной митохондриальной мембраны на внутреннюю митохондриальную мембрану [82–85], где он превращается в Δ 5 P с помощью P450scc [86, 87] (рис. 1). После образования Δ 5 P диффундирует из митохондрий в цитоплазму, где он превращается в P с помощью 3β-HSD и в 17OH-Δ 5 P с помощью P450 C17 .Однако в настоящей работе в качестве предшественника использовали тритированный Δ 5 P, а синтез эндогенного Δ 5 P блокировали аминоглютетимидом, специфическим ингибитором фермента P450scc. Таким образом, наличие в гомогенатах гипоталамуса интактных митохондрий, обладающих активным TSPO, не могло оказать никакого влияния на превращение Δ 5 P в нейроактивные стероиды. В совокупности эти данные ясно указывают на то, что стимулирующий эффект этифоксина на биосинтез нейростероидов не опосредован мембранными рецепторами.Временные эксперименты, проведенные с гомогенатами головного мозга, показали, что этифоксин вызывает значительное увеличение биосинтеза нейростероидов в течение 15 минут, подтверждая, что это соединение активирует стероидогенные ферменты на посттрансляционном уровне.

Поведенческие и нейрохимические исследования показывают, что THP и DHEA оказывают анксиолитическое и антидепрессивное действие [21,27–36], в то время как Δ 5 P и P способствуют регенерации нервов [39–43]. Тот факт, что этифоксин непосредственно стимулирует образование THP, DHEA и P, убедительно свидетельствует о том, что анксиолитические и нейропротекторные эффекты этифоксина могут быть приписаны его способности активировать биосинтез нейростероидов.Тем не менее, мы не можем исключить, что связывание этифоксина и последующая активация TSPO также частично способствует усилению биосинтеза нейростероидов, как показано в других экспериментальных моделях [3,18].

В заключение, настоящее исследование предоставляет первые прямые доказательства того, что этифоксин стимулирует биосинтез нейростероидов в центральной нервной системе позвоночных. Эти данные подтверждают мнение о том, что анксиолитическое и нейропротекторное действие этифоксина опосредовано, по крайней мере частично, усилением продукции нейростероидов.Наши данные также показывают, что действие этифоксина не связано с мембранным рецептором, но может быть объяснено прямой стимуляцией активности стероидогенных ферментов на посттрансляционном уровне.

Благодарности

Благодарим Colas Calbrix и Huguette Lemonnier за квалифицированную техническую помощь.

Авторские взносы

Задумал и разработал эксперименты: JLdR HV. Проводил эксперименты: JLdR. Проанализированы данные: JLdR DV HV. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: JLdR DV HV.Написал статью: JLdR DV HV.

Каталожные номера

  1. 1. Kruse HJ, Kuch H. Etifoxine: оценка его противосудорожного профиля у мышей по сравнению с вальпроатом натрия, фенитоином и клобазамом. Арцнаймиттельфоршунг. 1985 год; 35: 133–135. пмид:2859023
  2. 2. Boissier JR, Simon P, Zaczinska M, Fichelle J. [Экспериментальное психофармакологическое исследование нового психотропного препарата, 2-этиламино-6-хлор-4-метил-4-фенил-4H-3,1-бензоксазина]. Терапия. 1972 год; 27: 325–338.пмид:5084676
  3. 3. Шлихтер Р., Рыбальченко В., Пуасбо П., Верлей М., Гиллардин Дж. Модуляция ГАМКергической синаптической передачи небензодиазепиновым анксиолитическим этифоксином. Нейрофармакология. 2000 г.; 39: 1523–1535. пмид:10854897
  4. 4. Слуга Д., Грациани П.Л., Мойс Д., Паркет П.Дж. [Лечение расстройства адаптации с тревогой: эффективность и переносимость этифоксина в двойном слепом контролируемом исследовании]. Энцефал. 1998 год; 24: 569–574. пмид:9949940
  5. 5.Micallef J, Soubrouillard C, Guet F, Le Guern ME, Alquier C, Bruguerolle B, et al. Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение седативных и мнесических эффектов этифоксина и лоразепама у здоровых добровольцев [исправлено]. Фундам Клин Фармакол. 2001 г.; 15: 209–216. пмид:11468032
  6. 6. Nguyen N, Fakra E, Pradel V, Jouve E, Alquier C, Le Guern ME, et al. Эффективность этифоксина по сравнению с монотерапией лоразепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации с тревогой: двойное слепое контролируемое исследование в общей практике.Хум Психофармакол. 2006 г.; 21: 139–149. пмид:16625522
  7. 7. Верлей М., Гиллардин Дж. М. Влияние этифоксина на вызванную стрессом гипертермию, замирание и двигательную активацию толстой кишки у крыс. Физиол Поведение. 2004 г.; 82: 891–897. пмид:15451655
  8. 8. Верлей М., Андре Н., Гиллардин Дж. М. Отсутствие взаимодействия этифоксина с рецепторами CRF1 и CRF2 у грызунов. Нейроси Рес. 2006 г.; 56: 53–60. пмид:16769145
  9. 9. Вудс Дж. Х., Кац Дж. Л., Вингер Г. Бензодиазепины: употребление, злоупотребление и последствия. Pharmacol Rev. 1992; 44: 151–347. пмид:1356276
  10. 10. Эштон Х. Руководство по рациональному использованию бензодиазепинов. Когда и что использовать. Наркотики. 1994 год; 48: 25–40. пмид:7525193
  11. 11. Лауриссенс Б.Е., Гринблатт Д.Дж. Фармакокинетические-фармакодинамические отношения для бензодиазепинов. Клин Фармакокинет. 1996 год; 30: 52–76. пмид:8846627
  12. 12. Schweizer E, Rickels K. Бензодиазепиновая зависимость и абстиненция: обзор синдрома и его клинического лечения.Acta Psychiatr Scand Suppl. 1998 год; 393: 95–101. пмид:9777054
  13. 13. Жирар С., Лю С., Кадепонд Ф., Адамс Д., Лакруа С., Верлей М. и др. Этифоксин улучшает регенерацию периферических нервов и функциональное восстановление. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 г.; 105: 20505–20510. пмид:1
  14. 49
  15. 14. Жирар С., Лю С., Адамс Д., Лакруа С., Синеус М., Буше С. и др. Регенерация аксонов и нейровоспаление: роль белка-транслокатора 18 кДа. J Нейроэндокринол. 2011 г.; 24: 71–81.
  16. 15. Aouad M, Charlet A, Rodeau JL, Poisbeau P. Уменьшение и предотвращение вызванных винкристином симптомов невропатической боли с помощью небензодиазепинового анксиолитического этифоксина опосредуются 3α-восстановленными нейростероидами. Боль. 2009 г.; 147: 54–59. пмид:19786322
  17. 16. Verleye M, Pansart Y, Gillardin J. Влияние этифоксина на связывание лиганда с рецепторами GABA A у грызунов. Нейроси Рес. 2002 г.; 44: 167–172. пмид:12354631
  18. 17. Хамон А., Морел А., Хью Б., Верлей М., Гиллардин Дж. М.Модулирующие эффекты анксиолитического этифоксина на рецепторы GABA A опосредованы бета-субъединицей. Нейрофармакология. 2003 г.; 45: 293–303. пмид:12871647
  19. 18. Verleye M, Akwa Y, Liere P, Ladurelle N, Pianos A, Eychenne B и др. Анксиолитический этифоксин активирует периферические бензодиазепиновые рецепторы и повышает уровень нейростероидов в головном мозге крыс. Фармакол Биохим Поведение. 2005 г.; 82: 712–720. пмид:16388839
  20. 19. Пападопулос В., Баральди М., Гиларте Т.Р., Кнудсен Т.Б., Лакапер Дж.Дж., Линдеманн П. и соавт.Белок-транслокатор (18 кДа): новая номенклатура бензодиазепиновых рецепторов периферического типа, основанная на его структуре и молекулярной функции. Trends Pharmacol Sci. 2006 г.; 27: 402–409. пмид:16822554
  21. 20. Rupprecht R, Papadopoulos V, Rammes G, Baghai TC, Fan J, Akula N, et al. Белок-транслокатор (18 кДа) (TSPO) как терапевтическая мишень при неврологических и психических расстройствах. Nat Rev Drug Discov. 2010 г.; 9: 971–988. пмид:21119734
  22. 21. Schüle C, Eser D, Baghai TC, Nothdurfter C, Kessler JS, Rupprecht R, et al.Нейроактивные стероиды при аффективных расстройствах: цель новых антидепрессантов или анксиолитиков? Неврология. 2011 г.; 191: 55–77. пмид:21439354
  23. 22. Цуцуи К., Укена К., Усуи М., Сакамото Х., Такасе М. Новая функция мозга: биосинтез и действия нейростероидов в нейронах. Нейроси Рес. 2000 г.; 36: 261–273. пмид:10771104
  24. 23. Болье Э.Е., Робель П., Шумахер М. Нейростероиды: начало истории. Int Rev Neurobiol. 2000 г.; 46: 1–32.
  25. 24.Меллон С.Х., Водри Х. Биосинтез нейростероидов и регуляция их синтеза. Int Rev Neurobiol. 2001 г.; 48: 33–78.
  26. 25. Do Rego JL, Seong JY, Burel D, Leprince J, Luu-The V, Tsutsui K и др. Биосинтез нейростероидов: ферментативные пути и нейроэндокринная регуляция нейротрансмиттерами и нейропептидами. Передний нейроэндокринол. 2009 г.; 30: 259–301. пмид:19505496
  27. 26. Do Rego JL, Seong JY, Burel D, Leprince J, Vaudry D, Luu-The V и др.Регуляция биосинтеза нейростероидов нейротрансмиттерами и нейропептидами. Фронт Эндокринол (Лозанна). 2012 г.; 3: 4.
  28. 27. Маевская MD. Нейростероиды: эндогенные бимодальные модуляторы рецептора GABA A . Механизм действия и физиологическое значение. Прог Нейробиол. 1992 год; 38: 379–395. пмид:1349441
  29. 28. Мельхиор С.Л., Ритцманн Р.Ф. Дегидроэпиандростерон оказывает анксиолитическое действие на мышей в крестообразном лабиринте. Фармакол Биохим Поведение. 1994 год; 47: 437–441.пмид:7911573
  30. 29. Прасад А., Имамура М., Прасад С. Дегидроэпиандростерон снижает поведенческое отчаяние у крыс с высоким, но не с низким уровнем тревожности. Физиол Поведение. 1997 год; 62: 1053–1057. пмид:9333199
  31. 30. Редди Д.С., Кулкарни СК. Дифференциальные анксиолитические эффекты нейростероидов в поведенческом тесте зеркальной камеры у мышей. Мозг Res. 1997 год; 752: 61–71. пмид:41
  32. 31. Аква Ю., Пурди Р.Х., Кооб Г.Ф., Бриттон К.Т. Миндалевидное тело опосредует анксиолитический эффект нейростероида аллопрегнанолона у крыс.Поведение мозга Res. 1999 г.; 106: 119–125. пмид:10595427
  33. 32. ван Брукховен Ф., Веркес Р.Дж. Нейростероиды при депрессии: обзор. Психофармакология (Берл). 2003 г.; 165: 97–110. пмид:12420152
  34. 33. Дубровский Б. Специфика стрессовых реакций на различные болевые раздражители: нейростероиды и депрессия. Мозг Рес Бык. 2000 г.; 51: 443–455. пмид:10758333
  35. 34. Дубровский БО. Стероиды, нейроактивные стероиды и нейростероиды в психопатологии.Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2005 г.; 29: 169–192. пмид:15694225
  36. 35. Дубровский Б. Нейростероиды, нейроактивные стероиды и симптомы аффективных расстройств. Фармакол Биохим Поведение. 2006 г.; 84: 644–655. пмид:16962651
  37. 36. Pinna G, Costa E, Guidotti A. Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифически и избирательно увеличивают содержание нейростероидов в головном мозге в дозах, которые не активны при обратном захвате 5-HT. Психофармакология (Берл). 2006 г.; 186: 362–372.пмид:16432684
  38. 37. Верлей М., Шлихтер Р., Нелиат Г., Пансарт Ю., Гиллардин Дж. М. Функциональная модуляция рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (А) этифоксином и аллопрегнанолоном у грызунов. Нейроски Летт. 2001 г.; 301: 191–194. пмид:11257430
  39. 38. Угале Р.Р., Шарма А.Н., Кокаре Д.М., Хирани К., Субхедар Н.К., Чопде К.Т. и соавт. Нейростероид аллопрегнанолон опосредует анксиолитический эффект этифоксина у крыс. Мозг Res. 2007 г.; 1184: 193–201. пмид:17950705
  40. 39.Кениг Х.Л., Шумахер М., Ферзаз Б., Ти А.Н., Рессуш А., Геннун Р. и др. Синтез прогестерона и образование миелина шванновскими клетками. Наука. 1995 год; 268: 1500–1503. пмид:7770777
  41. 40. Koenig HL, Gong WH, Pelissier P. Роль прогестерона в восстановлении периферических нервов. Преподобный Репрод. 2000 г.; 5: 189–199. пмид:11006169
  42. 41. Шумахер М., Робель П., Болье Э.Е. Развитие и регенерация нервной системы: роль нейростероидов. Дев Нейроски.1996 год; 18: 6–21. пмид:8840083
  43. 42. Шумахер М., Аква Ю., Геннун Р., Роберт Ф., Лабомбарда Ф., Десарно Ф. и др. Синтез и метаболизм стероидов в нервной системе: трофические и защитные эффекты. J Нейроцитол. 2000 г.; 29: 307–326. пмид:11424948
  44. 43. Шумахер М., Геннон Р., Мерсье Г., Десарно Ф., Лакор П., Бенавидес Дж. и др. Синтез прогестерона и образование миелина в периферических нервах. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 37: 343–359. пмид:11744099
  45. 44.Lacor P, Benavides J, Ferzaz B. Повышенная экспрессия периферического бензодиазепинового рецептора (PBR) и его эндогенного лиганда октадеканейропептида (ODN) в регенерирующем седалищном нерве взрослой крысы. Нейроски Летт. 1996 год; 220: 61–65. пмид:8977149
  46. 45. Карчевски Л.А., Блехлингер С., Вульф С.Дж. Зависимая от повреждения аксонов индукция периферического бензодиазепинового рецептора в первичных сенсорных нейронах взрослых крыс малого диаметра. Евр Джей Нейроски. 2004 г.; 20: 671–683. пмид:15255978
  47. 46.Миллс К.Д., Битлер Дж.Л., Вульф С.Дж. Роль периферических бензодиазепиновых рецепторов в регенерации сенсорных нейронов. Мол Селл Нейроски. 2005 г.; 30: 228–237. пмид:16099172
  48. 47. Чен М.К., Гиларте Т.Р. Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO): молекулярный сенсор повреждения и восстановления головного мозга. Фармакол Тер. 2008 г.; 118: 1–17. пмид:18374421
  49. 48. Пападопулос В. Рецептор ингибитора связывания бензодиазепина/диазепама периферического типа: биологическая роль в стероидогенной функции клеток.Endocr Rev. 1993; 14: 222–240. пмид:8391980
  50. 49. Do Rego JL, Mensah-Nyagan AG, Feuilloley M, Ferrara P, Pelletier G, Vaudry H. Ингибитор связывания диазепама эндозепина триаконтатетранейропептида [17–50] стимулирует биосинтез нейростероидов в гипоталамусе лягушки. Неврология. 1998 год; 83: 555–570. пмид:9460762
  51. 50. Lesouhaitier O, Feuilloley M, Vaudry H. Влияние триаконтатетранейропептида (TTN) на секрецию кортикостероидов надпочечниками лягушки.Дж Мол Эндокринол. 1998 год; 20: 45–53. пмид:9513081
  52. 51. Пападопулос В., Амри Х., Ли Х., Яо З., Браун Р.С., Видич Б. и др. Структура, функция и регуляция митохондриального бензодиазепинового рецептора периферического типа. Терапия. 2001 г.; 56: 549–556. пмид:11806292
  53. 52. Duparc C, Lefebvre H, Tonon MC, Vaudry H, Kuhn JM. Характеристика эндозепинов в ткани яичка человека: влияние триаконтатетранейропептида на секрецию тестостерона. J Clin Endocrinol Metab.2003 г.; 88: 5521–5528. пмид:14602800
  54. 53. Такасе М., Укена К., Ямазаки Т., Коминами С., Цуцуи К. Прегненолон, сульфат прегненолона и фермент расщепления боковой цепи цитохрома Р450 в мозге амфибий и их сезонные изменения. Эндокринология. 1999 г.; 140: 1936–1944. пмид:10098534
  55. 54. Mensah-Nyagan AG, Feuilloley M, Dupont E, Do Rego JL, Leboulenger F, Tonon MC, et al. Иммуногистохимическая локализация и биологическая активность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы в центральной нервной системе лягушки.Дж. Нейроски. 1994 год; 14: 7306–7318. пмид:7996177
  56. 55. Do Rego JL, Tremblay Y, Luu-The V, Repetto E, Castel H, Vallarino M, et al. Иммуногистохимическая локализация и биологическая активность стероидогенного фермента цитохром Р450 17α-гидроксилазы/С17, 20-лиазы (Р450 С17 ) в мозге и гипофизе лягушки. Дж. Нейрохим. 2007 г.; 100: 251–268. пмид:17076760
  57. 56. Mensah-Nyagan AG, Feuilloley M, Do Rego JL, Marcual A, Lange C, Tonon MC, et al. Локализация 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и характеристика тестостерона в головном мозге самца лягушки.Proc Natl Acad Sci USA. 1996 год; 93: 1423–1428. пмид:8643647
  58. 57. Mensah-Nyagan AG, Do Rego JL, Feuilloley M, Marcual A, Lange C, Pelletier G, et al. In vivo и in vitro свидетельство биосинтеза тестостерона у самки лягушки. Дж. Нейрохим. 1996 год; 67: 413–422. пмид:8667021
  59. 58. Божан Д., Менса-Няган А.Г., До Рего Дж.Л., Луу-В., Пеллетье Г., Водри Х. Иммуногистохимическая локализация и биологическая активность гидроксистероидсульфотрансферазы в мозге лягушки.Дж. Нейрохим. 1999 г.; 72: 848–857. пмид:9930762
  60. 59. До Рего Дж.Л., Менса-Няган А.Г., Божан Д., Водри Д., Зигхарт В., Луу-В. и др. γ-аминомасляная кислота, действуя через рецепторы ГАМК А , ингибирует биосинтез нейростероидов в гипоталамусе лягушки. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 г.; 97: 13925–13930. пмид:11087816
  61. 60. До Рего Дж. Л., Менса-Няган А. Г., Божан Д., Лепринс Дж., Тонон М. С., Луу-В. и др. Октадеканейропептид ODN стимулирует биосинтез нейростероидов за счет активации бензодиазепиновых рецепторов центрального типа.Дж. Нейрохим. 2001 г.; 76: 128–138. пмид:11145985
  62. 61. До-Рего Дж. Л., Ачарджи С., Сон Дж. Ю., Галас Л., Александр Д., Бизе П. и др. Вазотоцин и мезотоцин стимулируют биосинтез нейростероидов в мозгу лягушки. Дж. Нейроски. 2006 г.; 26: 6749–6760. пмид:16793882
  63. 62. Do Rego JL, Leprince J, Luu-The V, Pelletier G, Tonon MC, Vaudry H. Связь между структурой и активностью ряда аналогов эндозепинового октадеканейропептида (ODN 11–18 ) на биосинтез нейростероидов гипоталамическими эксплантатами.J Med Chem. 2007 г.; 50: 3070–3076. пмид:17550241
  64. 63. Божан Д., До Рего Дж. Л., Галас Л., Менса-Няган А. Г., Фредрикссон Р., Лархаммар Д. и соавт. Нейропептид Y ингибирует биосинтез сульфатированных нейростероидов в гипоталамусе посредством активации рецепторов Y1. Эндокринология. 2002 г.; 143: 1950–1963. пмид:11956178
  65. 64. Burel D, Li JH, Do Rego JL, Wang AF, Luu-The V, Pelletier G и другие. Гонадотропин-рилизинг гормон стимулирует биосинтез прегненолона сульфата и дегидроэпиандростерона сульфата в гипоталамусе.Эндокринология. 2013; 154: 2114–2128. пмид:23554453
  66. 65. Аква И., Янг Дж., Каббадж К., Санчо М.Дж., Зукман Д., Вурч С. и др. Нейростероиды: биосинтез, метаболизм и функция прегненолона и дегидроэпиандростерона в головном мозге. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991 год; 40: 71–81. пмид:1835645
  67. 66. Potts GO, Creange JE, Hardomg HR, Schane HP. Трилостан, перорально активный ингибитор биосинтеза стероидов. Стероиды. 1978 год; 32: 257–267. пмид:715820
  68. 67.Кокате Т.Г., Бэнкс М.К., Маги Т., Ямагучи С., Рогавски М.А. Финастерид, ингибитор 5α-редуктазы, блокирует противосудорожную активность прогестерона у мышей. J Pharmacol Exp Ther. 1999 г.; 288: 679–684. пмид:9918575
  69. 68. Beyer C, Gonzalez-Flores O, Ramirez-Orduna JM, Gonzalez-Mariscal G. Индометацин ингибирует лордоз, вызванный прогестинами с редуцированным кольцом: возможная роль 3α-оксоредукции в лордозе, вызванном прогестином. Хорм Бехав. 1999 г.; 35: 1–8. пмид:10049597
  70. 69.Лин Д., Блэк С.М., Нагахама Ю., Миллер В.Л. Стероидная 17α-гидроксилазная и 17,20-лиазная активность P450 C17 : вклад серина 106 и редуктазы P450. Эндокринология. 1993 год; 125: 2498–2506.
  71. 70. Чжан Л.Х., Родригес Х., Оно С., Миллер В.Л. Фосфорилирование серина P450 C17 человека увеличивает активность 17,20-лиазы: последствия адренархе и синдрома поликистозных яичников. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 год; 92: 10619–10623. пмид:7479852
  72. 71.Пандей А.В., Миллер В.Л. Регуляция активности 17,20-лиазы цитохромом b 5 и сериновым фосфорилированием P450 C17 . Дж. Биол. Хим. 2005 г.; 280: 13265–13271. пмид:15687493
  73. 72. Тройник М.К., Донг К., Миллер В.Л. Пути, ведущие к фосфорилированию Р450 С17 и к посттрансляционной регуляции биосинтеза андрогенов. Эндокринология. 2008 г.; 149: 2667–2677. пмид:18187541
  74. 73. Тройник М.К., Миллер В.Л. Фосфорилирование человеческого цитохрома P450 C17 с помощью p38 a селективно увеличивает активность 17,20-лиазы и биосинтез андрогенов.Дж. Биол. Хим. 2013; 288: 23903–23913. пмид:23836902
  75. 74. Миллер В.Л., Тройник М.К. Посттрансляционная регуляция активности 17,20-лиаз. Мол Селл Эндокринол. 2014; 16 сентября. pii: S0303–7207 (14) 00288–3.
  76. 75. Узунов Д.П., Купер Т.Б., Коста Э., Гвидотти А. Вызванные флуоксетином изменения содержания нейростероидов в головном мозге, измеренные с помощью масс-фрагментографии с отрицательными ионами. Proc Natl Acad Sci USA. 1996 год; 93: 12599–12604. пмид:8

    8

  77. 76. Гвидотти А, Коста Э.Могут ли антидисфорические и анксиолитические профили селективных ингибиторов обратного захвата серотонина быть связаны с их способностью повышать доступность 3α, 5α-тетрагидропрогестерона (аллопрегнанолона) в головном мозге? Биол психиатрия. 1998 год; 44: 865–873. пмид:9807641
  78. 77. Гриффин Л.Д., Меллон С.Х. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина напрямую изменяют активность нейростероидогенных ферментов. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 г.; 96: 13512–13517. пмид:10557352
  79. 78. Меллон С.Х., Гриффин Л.Д., Компаньоне Н.А.Биосинтез и действие нейростероидов. Brain Res Rev. 2001; 37: 3–12. пмид:11744070
  80. 79. Роберт Г., Драпье Д., Бенту-Феррер Д., Рено А., Рейманн Дж. М. Острый и хронический анксиогеноподобный ответ на флуоксетин у крыс в приподнятом крестообразном лабиринте: медодуляция при стрессовых воздействиях. Поведение мозга Res. 2011 г.; 220: 344–348. пмид: 21315769
  81. 80. Рогоз З., Скуза Г. Анксиолитические эффекты оланзапина, рисперидона и флуоксетина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта у крыс.Фармакол Респ. 2011; 63: 1547–1552. пмид:22358103
  82. 81. Верлей М., Шлихтер Р., Гиллардин Дж. М. Взаимодействие этифоксина с хлоридным каналом, связанным с рецепторным комплексом GABA A . НейроОтчет. 1999 г.; 10: 3207–3210. пмид:10574561
  83. 82. Пападопулос В., Лекану Л., Браун Р.С., Хань З., Яо З.С. Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа в биосинтезе нейростероидов, невропатологии и неврологических расстройствах. Неврология. 2006 г.; 138: 749–756. пмид:16338086
  84. 83.Пападопулос В., Миллер В.Л. Роль митохондрий в стероидогенезе. Best Pract Res Clin Endocrinol Met. 2012 г.; 26: 771–790. пмид: 23168279
  85. 84. Мидзак А., Роне М., Агазаде Ю., Калти М., Пападопулос В. Импорт митохондриального белка и генезис стероидогенных митохондрий. Мол Селл Эндокринол. 2011 г.; 336: 70–79. пмид:21147195
  86. 85. Пападопулос В. О роли белка-транслокатора (18 кДа) TSPO в биосинтезе стероидных гормонов. Эндокринология.2014; 155: 15–20. пмид:24364587
  87. 86. Джефкоат С. Высокопоточный транспорт митохондриального холестерина, специализированная функция коры надпочечников. Джей Клин Инвест. 2002 г.; 110: 881–890. пмид:12370263
  88. 87. Миллер В.Л., Охус Р.Дж. Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его нарушения. Эндокр, ред. 2011 г.; 32: 81–151. пмид: 21051590

Анксиолитики: типы и побочные эффекты

Анксиолитики — это класс лекарств, используемых для предотвращения или лечения симптомов или расстройств тревоги.Иногда их называют успокаивающими средствами или легкими транквилизаторами. Анксиолитические препараты вызывают привыкание и могут привести к зависимости или расстройству, связанному с употреблением психоактивных веществ. По этой причине их часто назначают только на короткое время.

Существуют различные типы тревожных расстройств. Для некоторых типов ваш врач может сначала использовать антидепрессанты. Если они не работают, они могут попробовать анксиолитики.

Как действуют анксиолитики?

Существуют различные типы анксиолитиков, которые действуют по-разному.

Бензодиазепины . Эти препараты называются депрессантами центральной нервной системы. Не совсем понятно, как работают бензодиазепины, но они повышают уровень аминокислоты в вашем мозгу, называемой гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). ГАМК блокирует другую активность в вашем мозгу, что помогает вам чувствовать себя спокойно и может вызывать сонливость.

Некоторые примеры бензодиазепиновых анксиолитиков включают:

Барбитураты . Эти анксиолитики действуют так же, как бензодиазепины, но гораздо сильнее.Низкие дозы могут ослабить легкое или умеренное беспокойство и дать вам ощущение расслабления и успокоения. Их лучше всего использовать в качестве краткосрочных лекарств, так как они вызывают привыкание.

Примеры барбитуратов включают:

Небензодиазепиновые препараты. Они имеют другую структуру, чем бензодиазепины, но они также нацелены на ГАМК в вашем мозгу. Небензодиазепины также обычно предназначены для краткосрочного использования. Некоторые из них включают:

Бета-блокаторы . Хотя обычно он используется при сердечных заболеваниях, ваш врач может назначить бета-блокатор под названием пропранолол в качестве транквилизатора не по прямому назначению.Они помогают облегчить симптомы тревоги, такие как учащенное сердцебиение, потливость и дрожь. Бета-блокаторы могут быть назначены, если у вас есть фобия или непреодолимый страх в трудных ситуациях.

Для чего используются анксиолитики?

Некоторые анксиолитические препараты также являются седативными средствами, но используются по-другому. В то время как седативные средства лечат бессонницу, эпилепсию, другие расстройства сна и могут использоваться для хирургической седации, анксиолитики являются специфическим средством против беспокойства.

Каковы побочные эффекты анксиолитиков?

Некоторые краткосрочные побочные эффекты анксиолитиков могут включать:

Длительное использование анксиолитиков также может вызывать такие побочные эффекты, как:

Предупреждения относительно анксиолитиков

При использовании анксиолитиков вы должны точно следовать указаниям своего врача.Если вы этого не сделаете, вы можете столкнуться с более серьезными проблемами со здоровьем.

Зависимость. У вас может возникнуть тяга к этим лекарствам, особенно если вы принимаете их в течение длительного времени и в более высоких дозах. Кроме того, чем дольше вы принимаете анксиолитики, тем более толерантным вы можете стать к дозе. Это означает, что вам потребуются более высокие дозы, чтобы иметь тот же эффект, что может быть опасно для вашего здоровья. Вы не должны изменять дозу без указаний врача.

Снятие. Когда придет время отказаться от анксиолитиков, врач может постепенно уменьшить дозу.Это связано с тем, что если вы внезапно перестанете их принимать, у вас могут возникнуть симптомы отмены, такие как судороги, спутанность сознания, беспокойство и бессонница. Некоторые лекарства, такие как барбитураты, могут вызвать опасные для жизни симптомы отмены, если вы внезапно прекратите прием лекарств.

Передозировка . Никогда не принимайте больше лекарств, чем прописал врач. Прием высоких доз анксиолитиков может вызвать отравление. Особенно опасны барбитураты. Симптомы включают:

Лекарственные взаимодействия. Анксиолитики могут препятствовать правильному действию некоторых лекарств. Прием этих лекарств с другими веществами, такими как алкоголь или опиаты, может быть опасным, потому что оба они замедляют дыхание.

Можно ли вместе принимать ксанакс и адвил?

By The Recovery VillageEditor Джонатан Струм

Джонатан Струм окончил Университет штата Небраска в Омахе со степенью… читать дальше

Медицинский обзор Конора Шихи, PharmD, BCPS, CACP

Конор Шихи, PharmD, BCPS, CACP

Dr.Шихи получил степень бакалавра в области молекулярной биологии в Университете Айдахо, а затем получил степень доктора фармации (PharmD) в… читать далее

Обновлено 26.10.21

Краткий обзор статьи:

  • Ксанакс (алпразолам) и Адвил (ибупрофен) обычно считаются безопасной комбинацией лекарств, если их применять под наблюдением врача.
  • Существует несколько различных типов Advil, и некоторые из них включают другие препараты в дополнение к ибупрофену.
  • Комбинации Advil, включающие дифенгидрамин, не следует принимать с ксанаксом.Эта смесь может увеличить риск седативных побочных эффектов, таких как сонливость и потеря координации.

Можно ли принимать ксанакс и адвил вместе?

Нет известных взаимодействий между ксанаксом (алпразоламом) и обычным адвилом (ибупрофеном). Тем не менее, Advil выпускается в различных формах, и некоторые из этих форм не следует принимать вместе с ксанаксом. Например, Advil PM содержит дифенгидрамин и не должен использоваться с ксанаксом или подобными препаратами.

Несмотря на эту информацию, вы всегда должны обращаться к своему врачу за рекомендациями по приему определенных комбинаций лекарств. Могут быть и другие причины, по которым вам может понадобиться избегать этой комбинации.

Каковы риски совместного приема ксанакса и ибупрофена PM или Advil PM?

Advil PM — это комбинированный препарат, содержащий ибупрофен и дифенгидрамин. Дифенгидрамин — это антигистаминный препарат, который может облегчить симптомы аллергии, но может вызвать сильную сонливость.

Несмотря на то, что Advil PM считается безопасным для некоторых людей, его не следует смешивать с ксанаксом.Это связано с тем, что комбинация создает повышенный риск побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение, спутанность сознания и проблемы с концентрацией внимания.

Смешивание Xanax и Advil PM также может привести к нарушению координации, мышления и суждений. Риски еще выше у пожилых людей. Вам следует избегать всего, что связано с умственной активностью, если вы принимаете Xanax и Advil PM вместе.

Что такое адвил?

Advil — распространенное безрецептурное болеутоляющее средство, содержащее непатентованный препарат ибупрофен.Он также уменьшает воспаление и может использоваться для лечения лихорадки. Ибупрофен классифицируется как нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который может помочь при легкой и умеренной боли.

Advil считается относительно безопасным, но в редких случаях он может привести к серьезным побочным эффектам, таким как желудочное кровотечение. Этот риск выше у людей, у которых была язва желудка или которые регулярно употребляют алкоголь.

Что такое ксанакс (алпразолам)?

Ксанакс — это лекарство, отпускаемое по рецепту, обычно используемое для лечения тревожных и панических расстройств.Ксанакс воздействует на центральную нервную систему, усиливая действие успокаивающего нейротрансмиттера ГАМК. Это помогает снизить активность некоторых клеток мозга, в результате чего пользователь чувствует себя спокойнее и расслабленнее.

Некоторые характеристики Xanax включают:

Общее название Алпразолам
Условия, которые можно лечить Тревожные расстройства
Тип лекарства Бензодиазепины
Статус контролируемых веществ Список IV
Побочные эффекты Когнитивная дисфункция, проблемы с координацией, депрессия, головокружение, сонливость, утомляемость, повышенный аппетит, раздражительность, нарушение памяти, седативный эффект, кожная сыпь, увеличение массы тела
Через какое время достигается пиковый эффект 1-2 часа
Продолжительность действия 4-6 часов

Если вы или кто-то, кого вы любите, боретесь с зависимостью от ксанакса, вам помогут в The Recovery Village.Свяжитесь с нами сегодня, чтобы узнать больше о программах лечения наркотической и алкогольной зависимости, которые могут хорошо подойти для вашей ситуации.

  • Источники
    • Гриффин, Чарльз; и другие. «Бензодиазепиновая фармакология и эффекты, опосредованные центральной нервной системой». The Ochsner Journal, 2013. По состоянию на 12 октября 2021 г.
    • .
    • Национальная медицинская библиотека США. «АЛПРАЗОЛАМ таблетка». DailyMed, ноябрь 2019 г. По состоянию на 12 октября 2021 г.
    • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). «Advil PM Факты о наркотиках.Pfizer, 2017. По состоянию на 12 октября 2021 г.
    • .
    • Drugs.com. «Адвил ПМ». 3 ноября 2020 г. По состоянию на 20 октября 2021 г.
    • Drugs.com. «Лекарственные взаимодействия между Advil PM и алпразоламом». По состоянию на 20 октября 2021 г.
  • Отказ от ответственности по медицинским показаниям

    Программа Recovery Village направлена ​​на улучшение качества жизни людей, страдающих от употребления психоактивных веществ или психических расстройств, с помощью основанного на фактах контента о характере поведенческих нарушений здоровья, вариантах лечения и связанных с ними результатах.Мы публикуем материалы, которые исследуются, цитируются, редактируются и рецензируются лицензированными медицинскими работниками. Информация, которую мы предоставляем, не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Его не следует использовать вместо рекомендаций вашего врача или другого квалифицированного поставщика медицинских услуг.

    Ознакомьтесь с нашей редакционной политикой или просмотрите наши исследования.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.