E cloacae что это такое: Enterobacter cloacae ( )

Содержание

О выделении условно-патогенной культуры Enterobacter cloacae

Специалистами ФГБУ «Краснодарская МВЛ» при проведении бактериологического исследования фекалий морских свинок выделена условно-патогенная микрофлора: культура Enterobacter cloacae.

Enterobacter cloacae – бактерия, принадлежащая к семейству Enterobacteriaceae, роду Enterobacter, относится к условно-патогенной микрофлоре. Энтеробактерии распространены повсеместно, они могут обитать как в свободном состоянии (в реках, сточных водах, на поверхности растений), так и внутри организма человека и животных. Enterobacter cloacae относятся к сапрофитам, живущим на слизистой оболочке тонкого и толстого кишечника, в дистальных отделах пищеварительного тракта.

Энтеробактерии устойчивы к большинству дезинфицирующих средств, а также ко многим антибактериальным препаратам.

Enterobacter cloacae не относятся к патогенной флоре, поэтому при нормальном состоянии организма они не представляют никакого вреда. Эти бактерии приобретают патогенность при сильном ослаблении организма. Заразиться можно только от человека или животного, фекально-оральным или алиментарным путём (при употреблении в пищу инфицированного мяса, молока, яиц). Ряд видов энтеробактера вызывают инфекционные заболевания почек и мочевыводящих путей (острый пиелонефрит, обострение хронического простатита), половых органов, респираторной системы, дисбиоз кишечника. Острые кишечные инфекции, обусловленные бактериями рода Enterobacter, протекают по типу энтерита или гастроэнтерита преимущественно в легкой и среднетяжелой формах. Начало заболевания постепенное с появления симптомов интоксикации и поражения желудочно-кишечного тракта.

Диагноз подтверждается результатами бактериологического и серологического обследования. В качестве исследуемого материала в лабораторию направляют пробу фекалий массой не менее 2-3 грамм в стерильной посуде с завинчивающейся крышкой до лечения антибактериальными препаратами.

Лечение заключается в применении антибактериальных с учетом чувствительности выделенного возбудителя.

Специалисты отдела бактериологии «Краснодарской МВЛ» готовы оказать содействие в проведении бактериологических исследований, а также подобрать наиболее чувствительные препараты к каждому возбудителю для своевременного проведения лечения животных.

 

Enterobacter cloacae: норма и патология

Многие бактерии относятся к условно-патогенной флоре. Они могут располагаться практически во всех отделах организма, чаще всего – в желудочно-кишечном тракте. Одним из представителей таких микроорганизмов является Enterobacter cloacae. Эти бактерии живут совместно с человеком постоянно, при этом ничем не вредят его состоянию. Под действием неблагоприятных факторов они начинают усиленно размножаться, в результате чего становятся патогенными. Энтеробактерии распространены повсеместно, они могут обитать как в свободном состоянии (в реках, сточных водах, на поверхности растений), так и внутри организма человека и животных. Enterobacter cloacae относятся к сапрофитам, живущим на слизистой оболочке тонкого и толстого кишечника, в дистальных отделах пищеварительного тракта.

Что представляют собой энтеробактерии?

Энтеробактерии относятся к грамотрицательным палочкам, не способным образовывать споры. Они являются факультативными анаэробами, то есть способны выжить без кислорода. Энтеробактерии устойчивы к большинству дезинфицирующих средств, а также ко многим антибактериальным препаратам. Эти микроорганизмы подразделяются на множество родов, часть из которых вызывает серьёзные заболевания. Enterobacter cloacae не относятся к патогенной флоре, поэтому при нормальном состоянии организма они не представляют никакого вреда. Эти бактерии приобретают патогенность при сильном ослаблении организма, поэтому зачастую их называют оппортунистическими инфекциями. Заразиться можно только от человека или животного, фекально-оральным или алиментарным путём (при употреблении в пищу инфицированного мяса, молока, яиц). В условиях стационара перенос энтеробактерий осуществляется также через руки медицинского персонала. Данный вид микроорганизмов часто вызывает внутрибольничные инфекции.

Enterobacter cloacae: симптомы инфицирования

Энтеробактерии чаще всего вызывают нарушения пищеварительного тракта, но могут паразитировать и в других отделах. В связи с тем что мочеполовые органы у женщин находятся в непосредственной близости с кишечником, там часто наблюдаются воспалительные процессы, вызванные микрофлорой последнего. При сильной слабости иммунной системы энтеробактерии могут усиленно размножаться и в других отделах организма, например в зеве. Благодаря этому они попадают в дыхательные пути и становятся одними из возбудителей внутрибольничной пневмонии – тяжёлого состояния, которое сложно поддаётся лечению. При проникновении энтеробактерий в кровоток возникает септицемия – заболевание, в результате которого они паразитируют во всех органах и системах. Наиболее распространёнными симптомами инфицирования являются боли в животе, расстройства стула, тошнота, зуд и жжение в области половых органов (чаще у женщин), повышение температуры тела до субфебрильных цифр. У новорожденных и тяжелобольных пациентов энтеробактерии могут вызывать менингит, пиелонефрит, септицемию.

Диагностика заболеваний, вызванных энтеробактериями

Понять, что у больного именно энтеробактерная инфекция, можно по ряду диагностических критериев. Во-первых, такие пациенты чаще всего сильно ослаблены, длительное время принимают антибиотики или долго находятся на госпитализации в стационаре. Учитывая эти факторы, а также характерную симптоматику, проводят специальные методы исследования. При выделении Enterobacter cloacae в кале, необходимо учитывать, что кишечник является местом обитания этих микроорганизмов, поэтому их незначительное количество не говорит об инфицировании. Нормой считается 10*5, патологические состояния, вызванные энтеробактериями, наблюдаются при увеличении этого показателя. Повышение уровня Enterobacter cloacae в моче чаще всего встречается при цистите, вагините, вульвите.

Лечение энтеробактерных инфекций

В связи с тем что энтеробактерии вызывают заболевание только у ослабленных пациентов, в первую очередь необходимо повысить иммунитет, избегать неблагоприятных факторов, лечить основную патологию. Кроме того, повышение уровня Enterobacter cloacae может наблюдаться при длительном использовании антибиотиков. В этом случае необходимо отменить терапию. При невозможности рекомендуется употреблять средства, защищающие от дисбактериоза кишечника. К ним относятся препараты, содержащие лакто- и бифидобактерии. Также не стоит забывать о симптоматической терапии.

Бактерии, вырабатывающие бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL)

Эта информация рассказывает о бактериях, вырабатывающих бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL), в том числе о путях их распространения и способах лечения вызываемых ими инфекций.

Вернуться к началу

Что представляет собой бета-лактамаза расширенного спектра?

Некоторые микроорганизмы, к примеру, кишечная палочка (E. coli) и клебсиелла, вырабатывают фермент, называемый бета-лактамазой расширенного спектра (ESBL). Этот фермент делает микроорганизмы более стойкими к антибиотикам.

Микроорганизмы, вырабатывающие ESBL, могут вызывать различные заболевания, например:

  • Инфекции мочеполовой системы
  • воспаление легких;
  • кровяные инфекции;
  • раневые инфекции.
Вернуться к началу

В чем состоит разница между колонизацией и инфицированием микроорганизмами, вырабатывающими ESBL?

Человек может быть либо колонизирован, либо инфицирован микроорганизмами, вырабатывающими ESBL. Колонизация означает наличие микроорганизмов на коже или в организме человека при отсутствии каких-либо симптомов заболевания. Инфицирование означает наличие микроорганизмов на коже или в организме, и при этом они вызывают заболевание.

Вернуться к началу

Как распространяются микроорганизмы, вырабатывающие ESBL?

Большинство инфекций, вызываемых вырабатывающими ESBL микроорганизмами, распространяется через прямой контакт с физиологическими жидкостями инфицированного человека (кровь, выделения из раны, моча, стул или флегма). Также они могут распространяться через контакт с оборудованием или поверхностями, которые могут быть заражены бактериями. Они не распространяются при простом контакте, например через прикосновение или объятие.

Вернуться к началу

Кто подвержен риску инфицирования микроорганизмами, вырабатывающими ESBL?

Инфекции, вызываемые вырабатывающими ESBL бактериями, чаще возникают у людей:

  • старшего возраста;
  • с ослабленной иммунной системой;
  • страдающих хроническими заболеваниями, такими как рак и диабет;
  • ранее принимавших антибиотики;
  • недавно перенесших операцию;
  • лежавших в больнице много раз или длительное время;
  • с открытыми ранами или язвами;
  • с установленными трубками или дренажами.
Вернуться к началу

Каковы симптомы инфекции, вызываемой вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Симптомы будут зависеть от места возникновения и типа инфекции.

Вернуться к началу

Каковы методы лечения инфекции, вызываемой вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Инфекции, вызываемые вырабатывающими ESBL микроорганизмами, лечатся антибиотиками, к которым у них нет устойчивости. Ваш врач выберет для вас лекарство(-а) в зависимости от того, где возникла инфекция, и какой микроорганизм ее вызвал.

Вернуться к началу

Какие меры по изоляции принимаются в больнице, если у меня обнаруживается инфекция, вызываемая вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Меры по изоляции — это мероприятия, которые мы проводим, чтобы предотвратить распространение инфекции среди пациентов. Если во время пребывания в больнице у вас диагностировали инфекцию, вызываемую вырабатывающими ESBL микроорганизмами:

  • Вас поместят в отдельную палату.
  • На вашей двери повесят табличку с информацией о том, что весь персонал и посетители должны вымыть руки с мылом или протереть их спиртосодержащим антисептиком для рук перед входом и после выхода из вашей палаты.
  • Весь персонал и посетители должны надеть желтый халат и перчатки во время пребывания в вашей палате. Они выдаются за пределами вашей палаты и могут быть утилизированы в вашей палате.
  • Если вы выходите из палаты для проведения исследований, вам следует надеть желтый халат и перчатки или покрыться чистой простыней.
  • Если вы выходите из своей палаты, чтобы прогуляться по отделению, вам следует надеть желтый халат и перчатки.
  • Вам запрещен доступ в следующие зоны больницы:
    • кладовая для продуктов в вашем отделении;
    • центр отдыха в M15;
    • детские зоны отдыха в M9;
    • кафетерий;
    • основной вестибюль;
    • любые другие зоны общего пользования на территории больницы.
  • При соблюдении мер по изоляции у вас в палате могут проводиться сеансы арт-терапии или массажа.

Соблюдение таких мер может быть прекращено после того, как вы пройдете курс лечения и больше не будете являться источником инфекции для других. Ваш врач или медсестра/медбрат скажут вам, когда можно будет прекратить соблюдать эти меры.

Вернуться к началу

Какие меры по изоляции мне следует принять дома, если у меня обнаружится инфекция, вызываемая вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Если у вас диагностировали инфекцию, вызываемую вырабатывающими ESBL микроорганизмами, соблюдайте следующие предписания:

  • Часто мойте руки водой с мылом не менее 20 секунд, особенно после посещения туалета.
  • Мойте руки после контакта с кровью, мочой или выделениями из раны.
  • Пользуйтесь дезинфицирующим средством, например, Clorox® или Lysol® для протирания поверхностей, которые могли быть заражены бактериями.
Вернуться к началу

Где я могу получить дополнительную информацию об инфекциях, вызываемых вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Если у вас есть вопросы, обратитесь к своему врачу или медсестре/медбрату. Кроме того, для получения дополнительной информации вы можете посетить веб-сайт:

Центры контроля и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention)

Вернуться к началу

Quantifying Human Norovirus Virus-like Particles Binding to Commensal Bacteria Using Flow Cytometry

Способность количественно связывать энтерические вирусы с бактериями является важным первым шагом для выяснения механизмов, с помощью которых эти бактерии изменяют вирусную инфекцию. Методы, описанные в настоящем случае, были оптимизированы для измерения взаимодействия норовируса VLP человека как с

E. cloacae (грам-отрицательная бактерия) и L. gasseri (грамположительные бактерии), но могут быть адаптированы для использования с любым млекопитающим вирусом и бактерией, представляющих интерес. Хотя VLPs являются идеальной альтернативой живой вирус для использования в приложения хассы и эти частицы могут быть легко количественно с помощью цитометрии потока, P частицы также были использованы для изучения взаимодействия между человеческими норовирусами и бактериями24. В этом исследовании, количество вируса, связанного с бактериями была количественно, в отличие от бактериальной популяции, как сообщается здесь. Частицы P обеспечивают преимущество перед VLPs в том, что они легче производить, обеспечивая антигенное сходство как для VLPs, так и с вирусом дикого типа24,25. Тем не менее, норовирусные VLPs человека являются коммерчески доступными, предоставляя средства для лабораторий, не обладающих возможностями для генерации VLPs или P частиц.
Частицы P отличаются от VLPs тем, что, в то время как VLPs поддерживают размер вирусной частицы дикого типа, частицы P меньше и имеют тетраэдрал, а не icosahedral симметрии25. Влияние этих характеристик на взаимодействие с бактериями не были изучены и P частиц может служить в качестве жизнеспособной альтернативы VLPs в характеристике поверхностных взаимодействий между норовирусом человека и бактериями.

Как упоминалось ранее, освоенное выше, может быть использовано для дальнейшей характеристики взаимодействия между норовирусами человека VLPs и бактериями. Исследования того, как условия роста и изменения в бактериальной поверхностной структуры экспрессии изменить вирусной связывания могут быть изучены с помощью этого метода. Кроме того, этот анализ может также использоваться для определения конкретных бактериальных структур, связанных вирусом через конкурентные ингибирующие анализы с использованием бактериальных белков или гликанов, ферментативное лечение для удаления конкретных поверхностных структур, или инкубации с мутантными бактериальными штаммами, дефицитными, в частности, структурой.

Этот ассс также может быть использован для исследования способности других штаммов норовируса взаимодействовать с сопутствующими бактериями.

Поскольку этот опрос определяет долю бактериальной популяции, связанной норовирусом VLP, очень важно точно определить корреляцию между CFU/mL и OD600, чтобы можно было измерить концентрацию бактериальной культуры. Колебания в vLP: бактерии соотношение изменяет процент популяции бактерий связаны VLPs и может привести к изменчивости в результатах. Следует также позаботиться о добавлении достаточного количества вирусных частиц, так как предел обнаружения этого исследования приближается к 0,1 мкг VLP/108 CFU бактерий. Коэффициенты ниже этого предела стабильно давали процентные значения вложения 13-19%; таким образом наблюдаемая привязанность населения на уровне или ниже этих процентных ставок может быть нереальной.

Антитела титрования были выполнены для каждого вновь конъюгированных антител и против каждого бактериального штамма до использования в VLP: бактерии вложения экспериментов. Концентрации антител, необходимые для каждой бактерии были похожи, начиная от 1:250 для E. cloacae и 1:300 для L. gasseri. Небольшой размер бактерий, относительно размера эукариотических клеток, требует как корректировки напряжения, так и использования биномиального распределения во время сбора данных, чтобы адекватно отделить бактерии от мусора, которые могут быть найдены в образцах или циркулирующих в инструменте. После сбора данных, надлежащее gating может быть использован для дальнейшего удаления крупных частиц мусора и бактериальных скоплений, так что только отдельные популяции клеток анализируются. Также важно установить уникальные настройки напряжения для каждого проверенного бактериального вида, поскольку они сильно колеблются, особенно между грамотрицательными и грамотрицательными бактериями.

Включение надлежащего контроля, включая только бактерии и изотипные элементы управления, также имеет решающее значение для точного анализа данных. Оба типа контроля информируют об уровнях неспецифической связывания антител. Наши результаты показывают, что антитела, используемые для не связывают не специально для бактериальных видов испытания, но неспецифические связывания может измениться с изменениями в бактериальных видов или антител.

Представленный здесь метод количественно определяет связывание частиц норовируса человека как с грамотрицательными, так и с грамотрицательными бактериями и полезен для характеристики вируса: бактериальных взаимодействий. Кроме того, этот базовый протокол может быть легко оптимизирован для использования с другими генотипами норовируса человека, а также другими вирусами и бактериями млекопитающих.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Страница статьи : Клиническая лабораторная диагностика

Багирова Н. С. Диагностика бактериемии: что нового? Материалы конференции Национальные дни лабораторной медицины России, Москва, 1-3 октября 2014. URL: http://www.mma-expo.ru/lab/2014/visitors/presentations/2-3-14.Багирова Н.С. Диагностика бактериемии.pdf.

Чжан Гэ, Чжан Сяоцзян, Ху Цзихун, Ян Цин, Сюй Чжипэн, Фань Синь, Чжу Хуадун, Ма Сяоцзюнь, Лун Юнь, Сюй Инчунь. Оценка эффективности отечественной автоматической системы культивирования крови LABSTAR 120 и поддерживающие флаконы для культивирования крови. Журнал современной лабораторной медицины. 2018; 33(06):132-9.

Боронина Л. Г. Расширение возможностей в диагностике бактериемии и сепсиса у детей в многопрофильном стационаре. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64(10):613-9.

Внутрилабораторный контроль качества питательных сред для клинических лабораторных исследований. Клинические рекомендации. М.: Ассоциация специалистов и организаций лабораторной службы «Федерация лабораторной медицины»; 2014.

Грувер К. П., Белобородов В. Б. Клиническое значение бактериемии у больных сепсисом. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011; 13(1):90-7.

Меньшиков В. В. Методики клинических лабораторных исследований. Клиническая микробиология. Т.3. М.: ЛАБОРА; 2009.

Клиническая лабораторная аналитика. Частные аналитические технологии в клинической микробиологии. Т. IV. М.: Агат Мед; 2003.

Методы контроля бактериологических питательных сред. Методические указания 4.2.12316-08. — М.: ФБУЗ ФЦГиЭ Ростпотребнадзора; 2008.

Полухина О.В., Суборова Т.Н., Кузин А.А., Петров А.Н., Осовских В.В., Гранов Д.А. и др. Спектр возбудителей бактериемии у пациентов с иммунодефицитными состояниями различного происхождения. Инфекция и иммунитет. 2014; 14(1):43-8.

Pang C., Zhou J., Liu W., Zhen W., Yu Z., Zhang L., et al. Functinal evaluation of LABSTAR 50 blood — culturing device. China Medical Equipment. 2012; 9(2):70-2

У ребенка завышено количество Enterobacter cloacae Что делать — Гастроэнтерология — 6.

07.2014

анонимно, Женщина, 30 лет

Здравствуйте! Моему ребенку 5 месяцев. В 2,5 мес. Попали в больницу с бронхитом, прокололи 7 дней цефалексин и 3 дня давали суммамед. После выписки через 1,5 недели снова заболели, прописали аугментин. Ребенок на гв. После 3-х курсов антибиотиков появились сильные высыпания на коже, я села на очень жесткую антиаллергенную диету (гречка, рис, кукуруза на воде, паровые котлеты, вымоченный картофель, иногда макароны, 1 ст. Кефира в день, 2 кусочка сыра, ржаной хлеб). Высыпания не прекращались, а только усиливались, стул стал редким (через 1-3 дня) и твердым. Прописали бифидо-и лактобактерии, от аллергии супрастин. При приеме указанных препаратов сыпь начала сходить, однако стул наоборот стал очень жидким, как вода, и с резким специфическим запахом. Через 2 нед. Приема назначили сдать на дисбактериоз. Бактерии на время отменила, потому что сказали, что анализ будет не достоверным, после отмены бактерий стул стал преобретать нормальный вид, но через неделю снова начала появляться сыпь и с каждым днем все больше и больше (я продолжаю сидеть на антиаллергенной диете). 6 нужно лечить только антибиотиками. Так ли это? Неужели такому малышу нужно проводить новый курс антибиотикотерапии и без нее не обойтись? Связано ли появление сыпи при завышенном кол-ве enterobacter cloacae и снижение ее при приеме бактерий?

Enterobacter cloacae: симптомы | трансмиссия

© shutterstock Enterobacter cloacae

Что такое Enterobacter cloacae?

Enterobacter cloacae — бактерия рода Enterobacter и естественный компонент кишечной флоры человека. Однако бактерии можно найти во многих других средах обитания: исследователи обнаружили Enterobacter cloacae не только в образцах фекалий людей и животных, но также обнаружили бактерии в растениях, воде, насекомых и продуктах питания. Enterobacter cloacae угрожает людям только в том случае, если их иммунная система ослаблена, например, в результате перенесенных серьезных заболеваний или хирургического вмешательства.

Как передаются клоаки Enterobacter?

Пациенты с ослабленным иммунитетом подвергаются риску, если они вступают в прямой или косвенный контакт с зараженными людьми или предметами. Патогены также могут передаваться через зараженные инфузионные растворы или продукты крови.

Какие симптомы болезни?

Enterobacter cloacae может вызывать различные клинические картины, включая заражение крови, а также воспаление кожи, тканей, дыхательных путей и органов.Однако также возможно инфицирование мочевыводящих путей, глаз и эндокардит.

Значение для инфекций в больницах и амбулаторно-поликлиническом секторе

Enterobacter в целом, включая Enterobacter cloacae , только недавно было признано патогеном, связанным с внутрибольничными инфекциями (госпитальными инфекциями). Бактерия может вызывать пневмонию, сепсис, инфекции мочевыводящих путей и ран, а у новорожденных — менингит.

Эффективность дезинфицирующего средства для профилактики

Необходимый спектр действия против энтеробактерий: бактерицидный

Наш информационный бюллетень: Ваша доза знаний

Убедитесь, что вы получили:

  • новости гигиены, всегда актуальные
  • эксклюзивный контент
  • новых выпусков каждые 4-6 недель

Подпишитесь на нашу бесплатную рассылку новостей!

Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками

Front Microbiol. 2015; 6: 392.

Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Университет Экс-Марсель, Марсель, Франция

Отредактировал: Марта Мартинс, Университетский колледж Дублина

, Ирландия

Проверено: Etinosa Igbinosa, Университет Бенина, Нигерия; Алессандра Полисси, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Италия

* Адрес для корреспонденции: Anne Davin-Regli, Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Université 27 Jean Moulin, 13385 Marseille Cedex 05, France uma-vinu @ ilger.эукинорев-энна.

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала «Границы в микробиологии».

Поступила в редакцию 11 марта 2015 г .; Принято, 2015 г. 16 апреля.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) или лицензиара и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Enterobacter aerogenes и E. cloacae были зарегистрированы как важные оппортунистические и мультирезистентные бактериальные патогены для людей в течение последних трех десятилетий в больничных палатах. Эти грамотрицательные бактерии были широко описаны во время нескольких вспышек внутрибольничных инфекций в Европе и особенно во Франции.Распространение Enterobacter sp. связан с наличием избыточных регуляторных каскадов, которые эффективно контролируют проницаемость мембраны, обеспечивая бактериальную защиту и экспрессию детоксифицирующих ферментов, участвующих в деградации / инактивации антибиотиков. Кроме того, эти виды бактерий способны приобретать многочисленные генетические мобильные элементы, которые в значительной степени способствуют устойчивости к антибиотикам. Более того, эта особая приспособленность помогает им колонизировать несколько сред и хозяев и быстро и эффективно адаптировать свой метаболизм и физиологию к внешним условиям и стрессам окружающей среды. Enterobacter — это универсальная бактерия, способная быстро реагировать на лечение антибиотиками у колонизированного пациента. Баланс распространенности, E. aerogenes по сравнению с E. cloacae , в зарегистрированных госпитальных инфекциях за последний период, ставит под сомнение горизонтальную передачу мобильных элементов, содержащих гены устойчивости к антибиотикам, например, эффективность обмена устойчивости гены Klebsiella pneumoniae от до Enterobacter sp.Также важно упомянуть о возможной роли использования антибиотиков в лечении бактериальных инфекционных заболеваний у этого E. aerogenes / E. cloacae evolution.

Ключевые слова: Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae , мембрана и транспортеры, регуляция, механизмы устойчивости

Введение

Enterobacter — это род распространенных грамотрицательных, факультативных анаэробных, палочковидных, не -спорообразующие бактерии, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae .Два из его хорошо известных видов, Enterobacter aerogenes и E. cloacae , приобрели клиническое значение как условно-патогенные бактерии и стали патогенами у пациентов интенсивной терапии, особенно у тех, кто находится на ИВЛ (Mezzatesta et al. ., 2012).

Enterobacter aerogenes первоначально назывался Aerobacter aerogenes , а в 1960 году был включен в род Enterobacter .В 1971 году этот вид было предложено переименовать в Klebsiella mobilis из-за его подвижности, обеспечиваемой перитрихозными жгутиками, и его генетического родства с родом Klebsiella . Интересно отметить, что фенотипические различия между E. aerogenes и родом Klebsiella включают не только подвижность, но также наличие активности орнитиндекарбоксилазы (ODC) и отсутствие активности уреазы у E. aerogenes (Farmer и другие., 1985). Однако недавно полное секвенирование полногенома клинического изолята с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) (включая колистин) позволило предположить возможную реклассификацию видов в роду Klebsiella под названием K. aeromobilis (Diene et al. , 2013). Особый фенотип E. aerogenes можно отнести к горизонтальному приобретению дополнительных генов от других видов Enterobacteriaceae и мобильных элементов, которые быстро интегрировались и транслировались так же легко, как и его собственное наследственное наследие (Diene et al., 2013). Например, жгутиковые гены и его система сборки были приобретены в блоке от рода Serratia . Конъюгация плазмид — это химера транспозонов и генетических элементов (конъюгация, интеграция) различного бактериального происхождения. E. aerogenes также содержит восемь оперонов рРНК и 87 тРНК, связанных со способностью транслировать импортированные гены, которые используют разные кодоны, улучшая его способность использовать свои интегрированные чужеродные гены. E. aerogenes был вовлечен в крупную европейскую вспышку в период с 1993 по 2003 год и считается образцом условно-патогенных бактерий.

Виды комплекса E. cloacae широко встречаются в природе, но они также являются патогенными микроорганизмами: E. cloacae и E. normaechei наиболее часто выделяются из клинических образцов человека. Таким образом, E. cloacae входит в число наиболее распространенных Enterobacter sp. вызывая только нозокомиальные инфекции в последнее десятилетие, и было опубликовано много публикаций об особенностях устойчивости этих микроорганизмов к антибиотикам. Несмотря на актуальность E.cloacae как внутрибольничный патоген, патогенные механизмы и факторы, способствующие развитию заболевания, связанного с комплексом E. cloacae , еще не изучены; это могло быть связано с нехваткой и разбросом доступной информации. Его способность образовывать биопленки и секретировать различные цитотоксины (энтеротоксины, гемолизины, порообразующие токсины) важны для его патогенности (Mezzatesta et al., 2012). Некоторые генотипы и виды ранее демонстрировали некоторые ассоциации с клиническими образцами, в частности с мочой и мокротой, при клональных вспышках с представителями E.cloacae были редкими (Издебски и др., 2014). Интересно, что из-за распространения наиболее частых β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз у этого вида E. cloacae теперь стали третьими видами Enterobacteriaceae широкого спектра, вовлеченными в нозокомиальные инфекции после Escherichia coli и . K. pneumoniae (Potron et al., 2013; Jarlier, INVS, 2014).

Эпидемиология и инфекции

Enterobacter aerogenes выделен в виде клинических образцов человека из дыхательных путей, мочи, крови или желудочно-кишечного тракта (Langley et al. , 2001). Эпидемиология этого вида была особой в Европе: с 1993 года он регулярно участвовал в вспышках внутрибольничных инфекций, особенно в Западной Европе (Georghiou et al., 1995; Grattard et al., 1995; Allerberger et al., 1996; Arpin. et al., 1996; Davin-Regli et al., 1996; De Gheldre et al., 1997; Jalaluddin et al., 1998). До 2003 года E. aerogenes считался важным развивающимся патогеном МЛУ, особенно в отделениях интенсивной терапии (Bosi et al., 1999; Chevalier et al., 2008; рисунок ). Ситуация в Европе 1990-х годов указала на распространение эпидемического клона, и с тех пор он широко выявлялся в европейских больницах и медицинских учреждениях. Событие соответствовало международному распространению ESBL TEM-24 ( bla TEM-24 ), содержащегося в эпидемической плазмиде (Bosi et al., 1999). Распространенность Enterobacter sp. инфекций в клинических палатах также увеличилось из-за введения цефалоспоринов расширенного спектра действия и карбапенемов в терапию антибиотиками (Arpin et al. , 1996; Анастай и др., 2013). Следствием этой антибиотикотерапии является появление «пан-лекарственных изолятов E. aerogenes », устойчивых к антибиотикам последней линии, таким как карбапенемы, а также к колистину, для которых не было доступных терапевтических вариантов (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013). Интересно, что роль механизма оттока в устойчивости E. aerogenes изучалась в течение 8 лет. Это исследование показало заметное увеличение распространенности механизма оттока, чувствительного к ингибитору помпы, в клинических изолятах, собранных в этот период (Chevalier et al., 2008). После появления ESBL у E. aerogenes и характеристики мутаций порина в клинических изолятах эта роль механизма оттока подчеркивает новый шаг в адаптационной эволюции у E. aerogenes (Charrel et al., 1996; Malléa et al. др., 1998; Gayet et al., 2003).

С 2010 года E. aerogenes во Франции занимает пятое место среди Enterobacteriaceae и седьмое место среди грамотрицательных Bacillus , ответственных за печально известные нозокомиальные инфекции (Carbonne et al. , 2013; рисунок ). Несмотря на присущую ему резистентность к ампициллину и постоянную экспрессию БЛРС, которая связана с другими механизмами резистентности, способствующими фенотипу МЛУ, его распространенность значительно снизилась (коэффициент снижения 20) во Франции (Anastay et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . Его позиция была смещена в контексте внутрибольничных инфекций из-за резкого роста пандемического клона O25: h5-ST131 E. coli вместе с K. pneumoniae и E.cloacae , ESBL и / или штаммы, продуцирующие карбапенемазу. Хотя E. aerogenes чаще вызывает септический шок у пациентов, что приводит к более высокому уровню смертности (Song et al., 2010; Lavigne et al., 2012), E. cloacae в настоящее время является наиболее часто наблюдаемым клиническим изолятом. среди Enterobacter sp. Это может быть связано с распространением настоящих эпидемических плазмид, несущих наиболее распространенные гены устойчивости и экспрессирующих новые β-лактамазы или карбапен и мази ( рисунок ).

Распространение основных видов Enterobacteriaceae -ESBL ( n на 10 000 пациенто-дней): эволюция в 2002–2013 гг. По данным французской национальной координации эпиднадзора за МЛУ (Carbonne et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . ЛОР АЭР, Enterobacter aerogenes ; ЛОР CLO, E. cloacae ; ESC COL, E. coli ; KLE PNE, Klebsiella pneumoniae ; ТОТ ENB, Всего Enterobacteriaceae ; БЛРС, β-лактамазы расширенного спектра действия.

Enterobacter cloacae повсеместно встречается в наземных и водных средах (вода, сточные воды, почва и продукты питания). Этот вид встречается в виде комменсальной микрофлоры в кишечном тракте людей и животных, а также является патогеном у растений и насекомых. Это разнообразие местообитаний отражено генетическим разнообразием E. cloacae (Mezzatesta et al., 2012). Недавно данные эпидемиологических методов MLST и PFGE выявили мировую циркуляцию нескольких эпидемических клональных комплексов (Izdebski et al. , 2014).

Это также хорошо известный нозокомиальный патоген, вызывающий бактериемию, эндокардит, септический артрит, остеомиелит и инфекции кожи / мягких тканей, нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и внутрибрюшных инфекций (Fata et al., 1996). E. cloacae имеет тенденцию заражать различные медицинские, внутривенные и другие больничные устройства (Dugleux et al., 1991). Нозокомиальные вспышки также были связаны с колонизацией определенного хирургического оборудования и растворов для оперативной чистки (Wang et al., 2000). За прошедшее десятилетие E. cloacae неоднократно регистрировались как внутрибольничный патоген в отделениях новорожденных, и было зарегистрировано несколько вспышек инфекции (Fernandez-Baca et al., 2001; Pestourie et al., 2014). Сегодня вариабельность между штаммами встречается реже, и вспышки из-за клональных E. cloacae гиперпродуцирующих β-лактамазу AmpC и изолятов носителей ESBL описаны в образцах новорожденных, образцах мочи / кала взрослых или в образцах окружающей среды (Pestourie et al. , 2014).

Enterobacter cloacae обладает внутренней устойчивостью к ампициллину, амоксициллину, цефалоспоринам первого поколения и цефокситину из-за продукции конститутивной β-лактамазы AmpC. Он демонстрирует высокую частоту ферментативной устойчивости к цефалоспоринам широкого спектра действия. Устойчивость Enterobacter sp. к цефалоспоринам третьего поколения чаще всего вызывается гиперпродукцией β-лактамаз AmpC, и, таким образом, лечение цефалоспоринами третьего поколения может приводить к отбору мутантов, продуцирующих AmpC со сверхпродуцированием.Избыточное производство AmpC происходит из-за дерепрессии хромосомного гена или за счет приобретения переносимого гена ampC из плазмид или других мобильных элементов. Резистентность, опосредованная плазмидой AmpC, отличается от продукции хромосомных ферментов, поскольку они не индуцируются. Однако они представляют проблему из-за растущей распространенности среди клинических изолятов. Фермент придает устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, уреидо- и карбоксипенициллинам и не ингибируется обычными ингибиторами β-лактамаз. Цефалоспорины четвертого поколения сохраняют разумную активность против дерепрессированных штаммов, но если штаммы также являются продуцентами БЛРС, они становятся устойчивыми к этому классу антибиотиков. Преобладание продуцентов ESBL и CTX-M составляло примерно 5% от изолятов в недавних исследованиях, а ESBL чаще всего опосредованы плазмидами. Эти характеристики, связанные с частым эндогенным кишечным носительством E. cloacae , могут приводить к аномально высоким уровням в кишечнике госпитализированных пациентов, особенно тех, кто получал цефалоспорины (Potron et al., 2013).

Ферментативный барьер и устойчивость к антибиотикам

Продукция β-лактамаз является важным механизмом, ответственным за устойчивость к β-лактамам у большинства этих видов. Штаммы E. aerogenes обладают широкой способностью развивать механизмы устойчивости к антибиотикам (Miro et al., 1995). Они естественным образом экспрессируют хромосомную цефалоспориназу β-лактамазного типа на низком уровне (группа 1 Bush), что индуцирует устойчивость к цефалоспоринам первого поколения (Freney et al. , 1988).Приобретенные хромосомами механизмы устойчивости к β-лактамам вызывают перепроизводство хромосомной цефалоспориназы AmpC: это является результатом индукции во время лечения цефалоспорином третьего поколения или мутацией в репрессоре AmpR и вызывает устойчивость почти ко всем β-лактамам (Preston et al. ., 2000). Более того, было описано, что штаммов E. aerogenes , несущих ген цефалоспориназы AmpC, интегрировали ген хромосомного происхождения ( bla CMY-10) в большую плазмиду (130 т.п.н.), способствуя систематической передаче гена даже в отсутствие давления антибиотиков (Lee et al., 2003).

В 1993 г. появились первые случаи внутрибольничных инфекций, вызванных штаммами с резистентностью к обычным β-лактамным антибиотикам из-за БЛРС (Pitout et al., 1998). ESBL TEM-24, связанный с E. aerogenes клональное распространение во Франции, постоянно сообщалось (Neuwirth et al., 1996; Bosi et al., 1999; Bertrand et al., 2003). Другие БЛРС типа ТЕМ или СТХ-М (например, СТХ-М-2) часто идентифицируются, но ТЕМ-24 остается ассоциированным с предпочтительной конъюгативной плазмидой этого вида (Arpin et al. , 2002; Dumarche et al., 2002; Biendo et al., 2008; Канамори и др., 2012). Из-за хорошо описанной модификации экспрессии поринов и недавнего распространения плазмид, несущих карбапенемазы, появился ряд устойчивых к имипенемам клинических штаммов (Miro et al., 1995; Bornet et al., 2000; Biendo et al., 2008). ; Lavigne et al., 2012). Карбапенемазы типов NDM и VIM в настоящее время, как и ожидалось, описаны в E. aerogenes в Индии, а для группы сериновых протеаз — как KPC или β-лактамазы класса D, обладающие свойствами карбапенемаз, как типы OXA-48, описаны в Европе / Азии. (Khajuria et al., 2014; Torres et al., 2014).

Подобно E. aerogenes , E. cloacae также обладает естественной устойчивостью к ампициллину, амоксициллин – клавулановой кислоте, цефалотину и цефокситину из-за низкой продукции естественной индуцибельной цефалоспориназы группы 1 Буша (класс C). Они способны сверхпродуцировать β-лактамазы AmpC путем блокирования репрессии хромосомного гена или приобретения переносимого гена ampC на плазмидах, придающих устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения (Nauciel et al. , 1985; Захер и Чимолай, 1997). Сам по себе цефепим может сохранять свою активность (Sanders and Sanders, 1997). Клиническая устойчивость к AmpC составляет 50% изолятов и часто сосуществует с экспрессией ESBL. В 1989 г. появились первые случаи внутрибольничного изолята, несущие плазмидные БЛРС, вызывающие также устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, за исключением цефамицинов (De Champs et al., 1989). Вместе эти ферменты ответственны за общую устойчивость ко всем β-лактамам, кроме карбапенемов (Pitout et al., 1997). За последнее десятилетие E. cloacae стали третьими по распространенности Enterobacteriaceae , устойчивыми к цефалоспоринам третьего поколения с кишечными E. coli и K. pneumoniae (Jarlier and INVS, 2014). Имипенем остается наиболее эффективной молекулой для лечения инфекций E. cloacae . С тех пор различные типы БЛРС TEM, SHV и CTX -M были охарактеризованы в E. cloacae , включая резистентные ингибиторы ТЕА или IRT (для резистентных к ингибиторам ТЕМ ; Арпин и др. , 2002; Сабо и др., 2005; Галас и др., 2008). Однако среди продуцентов ESBL в настоящее время идентифицированы некоторые субклоны, связанные с продукцией CTX-M-3 и 15, тогда как другие типы TEM или SHV (например, SHV-12) также связаны с изолятами, вызванными эпидемическими эпизодами. Диффузия E. cloacae , продуцирующих CTX-M-15 ESBL, является следствием широкого распространения идентичных или родственных плазмид, несущих ген CTX-M-15, впервые идентифицированный в эпидемическом клоне E. coli и CTX- M β-лактамазы в настоящее время являются наиболее распространенными БЛРС во всем мире (Hammami et al., 2012).

В последние годы были идентифицированы клинические изоляты, устойчивые к продуцированию карбапенемаз (Nordmann et al., 1993; Galani et al., 2005). В 2010 году CDC впервые сообщил о носительстве NDM-1 у E. cloacae от пациентов, получавших медицинскую помощь в Индии. В частности, в Азии были описаны штаммы, содержащие металло-β-лактамазы в качестве ферментов типа IMP, NDM, GIM, VIM и KPC типа серинкарбапенемазы (Huang et al. , 2012; Dai et al., 2013; Hamprecht et al. , 2013; Jaskulski et al., 2013). Серинкарбапенемаза типа OXA-48 является наиболее распространенной, поскольку ее ген расположен на плазмиде, связанной с геном bla-CTX-M-15 , кодирующим ESBL, что объясняет ее распространение и связанную с этим устойчивость (Potron et al., 2013; Torres et al., 2014). Наблюдалось повышение уровня устойчивости к имипенему у E. cloacae с 0,4 до 8% (Lee et al., 2005; Poirel et al., 2007; Robert et al., 2014). Эпидемическое исследование, касающееся инфекций кровотока E. cloacae , показало, что в соответствующих штаммах продуцируется 25% металло-β-лактамазы (Khajuria et al., 2014). Таким образом, снижение восприимчивости к карбапенемам у изолятов E. cloacae , приобретенных в больнице, могло возникнуть в результате поэтапного накопления детерминант МЛУ в различных клонах. Сегодня E. cloacae являются вторыми Enterobacteriaceae , несущими карбапенемазу, и сообщалось о штаммах, коэкспрессирующих две карбапенемазы (Izdebski et al. , 2014).

Что касается аминогликозидов, основной механизм устойчивости Enterobacteriaceae обусловлен ферментами, модифицирующими аминогликозиды, которые часто кодируются плазмидой, но также могут быть связаны с мобильными элементами.Эти ферменты делятся на три группы: ацетилтрансферазы (ацетилирование аминогруппы / AAC), фосфотрансферазы (фосфорилирование гидроксильной группы / APH) и аденилилтрансферазы (аденилилирование гидроксильной группы / AAD или ANT). Обмен плазмид и распространение транспозонов способствует быстрому приобретению фенотипов устойчивости (Mezzatesta et al., 2012).

Устойчивый штамм варьирует от 0 до 51% устойчивости к гентамицину и от 0 до 34% к амикацину (Sanders and Sanders, 1997).В 2013 году важное эпидемиологическое исследование подтвердило, что гены, модифицирующие аминогликозиды, участвующие в формировании клинической устойчивости к аминогликозидам, составляли aac ( 3 ) -IIa , aac ( 6 ′) -Ib , и ant ( 2 ′ ′) -Ia , гены, придающие устойчивость к тобрамицину, гентамицину и амикацину (Miró et al. , 2013). Штаммы часто содержат более одного фермента (Miró et al., 2013). Устойчивость к этому ферментативному типу связана в 77% клинических изолятов в Китае с другими плазмидными генами ( armA , rmtB ; Huang et al., 2012). Среди них аминогликозид AAC (6 ‘) — Ib является наиболее частой причиной устойчивости к амикацину среди членов семейства Enterobacteriaceae . В предыдущем исследовании было замечено, что более 40% изолятов E. cloacae имели ген aac (6 ‘) — Ib, хотя многие изоляты с этим геном были чувствительны к амикацину и гентамицину, которые были самый активный из всех протестированных препаратов (Kim et al., 2009).

Ферментативная устойчивость к фторхинолонам была недавно описана и приписана аллелю двухточечной мутации aac ( 6 ′) — Ib [названный aac ( 6 ′) — Ib cr ], ферментативный детерминант устойчивости к аминогликозидам, который ацетилирует ципрофлоксацин и норфлоксацин (Huang et al. , 2012). Систематический молекулярный обзор, сообщающий о распространенности и характеристиках aac ( 6 ′) -Ib-cr в Корее, показал высокую распространенность этого механизма (23%) у E. cloacae (Huang et al., 2012). Распространение этого нового механизма ферментативной резистентности происходит, поскольку aac (6 ‘) -Ib-cr тесно связан с bla OXA-1 , IS CR1 и интегроном класса 1. Это подтверждает предыдущий вывод, согласно которому aac ( 6 ′) -Ib-cr был расположен выше по потоку от bla OXA-30 (синонимно называется bla OXA-1 ) в комплексном интегроне класса 1. , In37, содержащий IS CR1 (Quiroga et al., 2007). Была продемонстрирована генетическая связь между aac ( 6 ′) -Ib-cr и bla CTX-M-15 (Huang et al., 2012).

Мембранный барьер и устойчивость к антибиотикам

Порин и проницаемость мембраны

Карбапенемы — самые сильные агенты для лечения серьезных внутрибольничных инфекций, вызываемых MDR Enterobacteriaceae . В связи с использованием имипенема было быстро сообщено о снижении проникновения β-лактамов из-за изменения экспрессии поринов в E.aerogenes . Charrel et al. (1996) показали, что штаммы MDR E. aerogenes проявляют характерный фенотип, связанный с измененной экспрессией поринов, а затем последовательные исследования подтвердили описание более частых штаммов MDR у пациентов, получавших β-лактамы (Bornet et al., 2000; Fernandez-Cuenca et al., 2006). Этот механизм устойчивости является обратимым после прекращения лечения (Bornet et al., 2000) и прогрессирует во время лечения. Среди промежуточных штаммов, которые чувствительны к имипенему, но устойчивы к эртапенему, наблюдается потеря порина Omp35, но экспрессия порина Omp36 сохраняется.При продолжении лечения имипенемом отмечается исчезновение двух поринов и устойчивость ко всем карбапенемам (Lavigne et al., 2013). Недавно в клиническом штамме был обнаружен новый механизм устойчивости, при котором антибиотик не может эффективно транслоцироваться через мутировавший порин (см. Мутация и устойчивость к антибиотикам). Кроме того, имипенем и карбапенемаза типа KPC были описаны как ответственные за устойчивость к карбапенемам, связанную со снижением проницаемости мембраны (Jaskulski et al., 2013). Проводимость и селективность этих поринов, Omp35 и Omp36, соответствуют свойствам, полученным с OmpC и OmpF из E. coli (Bornet et al., 2004; James et al., 2009). Более того, несколько исследований дополнительно описали снижение продукции этих поринов в устойчивых изолятах (Bornet et al., 2000; Yigit et al., 2002; Gayet et al., 2003; Doumith et al., 2009; Tran et al. , 2009). Два основных порина внешней мембраны были идентифицированы в E. cloacae и изучены с помощью анализов набухания липосом (Lee et al., 1992). Эти порины участвуют в восприимчивости к карбапенемам (Raimondi et al., 1991; Lee et al., 1992) и проявляют важную перекрестную антигенность с поринами E. aerogenes в определенных ключевых частях, например, в области глазка, мембранных вставках, субъединице связи (Malléa et al. , 1995). Кроме того, сообщалось об их соответствующем участии в захвате β-лактама и фторхинолона (Chevalier et al., 2000; James et al., 2009).

Интересно, что экспрессия порина в Enterobacteriaceae быстро и заметно изменяется различными стрессовыми соединениями, присутствующими во внешней среде (Dupont et al., 2007). В течение первых часов инкубации в присутствии салицилата, новобиоцина, норфлоксацина наблюдается значительное увеличение OmpX, и эта сверхэкспрессия отрицательно контролирует синтез поринов (Dupont et al., 2007).

Отток и проницаемость мембраны

Кроме того, в Enterobacter sp. Активен механизм оттока, который участвует в вытеснении молекул из бактерий, таких как фторхинолоны, тетрациклин и хлорамфеникол. (Маллеа и др., 1998). Этот механизм очень эффективен, поскольку откачивающий насос AcrAB – TolC может выбрасывать около 80–90% норфлоксацина в течение первых 10–15 минут (Malléa et al., 1998). Интересно, что этот процесс зависит от энергии и требует мембранной энергии (движущей силы протона), как подробно описано (недавний обзор см. Nikaido and Pagès, 2012). Примерно 40% клинических штаммов МЛУ имеют активный отток (Chevalier et al., 2008). Были описаны гены оттока EefABC и AcrAB-TolC у E. aerogenes и изучено их участие в экспорте антибиотиков (Pradel and Pagès, 2002; Masi et al., 2005, 2006; Мартинс и др., 2010). Несколько исследований E. cloacae также сообщили о наличии оттокных насосов, принадлежащих к семействам RND и MATE (Pérez et al., 2007; He et al., 2011). Кроме того, гены AcrAB – TolC и OqxAB были охарактеризованы у изолятов клинической устойчивости E. cloacae (Pérez et al., 2007, 2012; Veleba et al., 2013). В E. aerogenes и E. cloacae сходство последовательностей и биологическая активность особенно высоки в AcrAB-TolC (Pradel and Pagès, 2002; Pérez et al., 2007). Более того, различные химические вещества, такие как салицилат, хлорамфеникол и имипенем, также способны запускать генетический каскад, контролирующий экспрессию насоса Enterobacter AcrAB – TolC (Davin-Regli et al. , 2008). Регуляция, по-видимому, связана с внутренней концентрацией химических веществ, которая играет ключевую роль во время включения каскада, обеспечивающего экспрессию оттока (Valade et al., 2013).

MarA действует как ключевой регулятор экспрессии генов порина и tolC в Enterobacteriaceae (Levy, 2002; Piddock, 2006; Alekshun and Levy, 2007; Davin-Regli et al., 2008). SoxS — еще один ключевой регулятор транскрипции, который положительно контролируется окислительным стрессом и может запускать экспрессию MarA (Masi and Pagès, 2013). Некоторые Enterobacteriaceae sp., Такие как Enterobacter, Klebsiella, Salmonella , имеют дополнительный глобальный регулятор RamA. Он играет стратегическую роль в контроле как поринов, так и экспрессии оттока, либо напрямую, либо через каскад MarA. Этот скоординированный контроль притока и оттока напрямую и эффективно регулирует внутриклеточное накопление антибактериальных агентов.Важно отметить, что это внутреннее накопление антибактериальных молекул ниже порога, соответствующего МПК, может способствовать возникновению и приобретению дополнительных механизмов устойчивости, таких как мутация-мишень, выработка детоксифицирующих ферментов (например, β-лактамаз, ацетилтрансферазы и т. Д.), А также способствует возникновению расширение фенотипа МЛУ (Nikaido and Pagès, 2012; Masi and Pagès, 2013).

Относительно активной структуры откачивающих насосов, задействованных в E. aerogenes и E.cloacae ; мы можем предположить, что общая структурная организация сохраняется благодаря высокой консервативной гомологии между Enterobacter и E. coli . Эта структурная организация может быть подобна недавнему описанию комплекса AcrAB-TolC в E. coli (Du et al., 2014).

Мутации и устойчивость к антибиотикам

Что касается β-лактамных антибиотиков, устойчивость из-за мутации-мишени случайно возникает у Enterobacter sp.Однако выявленные сегодня разнообразные β-лактамазы являются результатом серии мутаций, которые последовательно появились в исходных β-лактамазах TEM-1/2, SHV-1, OXA-1.

Кроме того, штаммы, в которых цефалоспориназа AmpC была дерепрессирована, были затронуты мутациями, влияющими на сайт узнавания AmpR-промотора. Наиболее известны и изучены мутации, затрагивающие мишень фторхинолонов, а в последнее время — мутации, ответственные за устойчивость к полимиксину. Фактически, хинолоны широко назначались противомикробными средствами из-за их доказанной безопасности, высокой пероральной биодоступности, множества утвержденных показаний и бактерицидной активности.Следовательно, в микробной популяции различные аминокислотные изменения возникли из-за мутаций в областях, определяющих устойчивость к хинолонам (QRDR) клеточных генов-мишеней gyrA и parC , и придали высокий уровень устойчивости. Это один из наиболее распространенных механизмов устойчивости, выявленных среди клинических изолятов Enterobacter , несмотря на недавнюю характеристику генов плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам (PMQR) ( qnrA , qnrS , aac ( 6 ′) -Ib-cr , qepA и oqxAB ; Park et al., 2009; Канамори и др., 2012). В E. cloacae наблюдаются передаваемые плазмидой резистентности к QnrA и QnrS, вызывающие защиту от связывания ДНК фторхинолонов, но такие механизмы обеспечивают низкий уровень устойчивости, когда присутствуют отдельно (Corkill et al. , 2005; Poirel et al., 2005 ; Huang et al., 2012; Kanamori et al., 2012). Однако такие механизмы PMRQ получили эффективное распространение и обнаруживаются более чем в 60% штаммов, поскольку было обнаружено, что они переносятся вместе с различными БЛРС или β-лактамазами типа AmpC на одной плазмиде (Park et al., 2009; Хуанг и др., 2012). Наконец, связанные с активным оттоком, мутации-мишени являются наиболее эффективными механизмами устойчивости, приводящими к высоким значениям MIC, в то время как механизмы PMRQ оказывают только аддитивный эффект на уровень устойчивости к фторхинолонам.

Наконец, общая лекарственная устойчивость не является исключительным фенотипом для E. aerogenes , поскольку были выделены штаммы, устойчивые ко всем антибиотикам, включая замену колистина pmrA , и было описано, что они связаны с устойчивостью к колистину (Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013).

Что касается пути проникновения, важно отметить, что в течение последнего десятилетия мы наблюдали появление хорошо локализованной мутации внутри сужения поры Omp36 (OmpC-подобный порин E. aerogenes ), которые вызывают сильную устойчивость против β-лактамов (Dé et al., 2001; Thiolas et al., 2004). Эта специфическая мутация, изменяющая характеристики пор, нарушает диффузию всех β-лактамов, включая цефалоспорины и карбапенемы, представляет собой первый тип адаптивной мутации бактериального порина в устойчивых клинических изолятах Enterobacteriacea e (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2004). Интересно, что интенсивность модификации MIC, присваиваемой определенными остатками, зависит от структуры и заряда молекул антибиотика. В недавнем исследовании сообщается о молекулярном моделировании и динамике β-лактамов внутри канала дикого типа и мутантного канала во время перемещения молекулы извне в периплазматическое пространство (Vidal et al., 2005; James et al., 2009; Hajjar et al. ., 2010а, б). Эти данные иллюстрируют адаптивное давление, которое управляло отбором и сохранением этих конкретных остатков, которые фильтруют диффузию заряженных растворенных веществ. Участвующие в этом аминокислоты представляют собой первую защиту от проникновения вредных соединений и поддерживают пионерские исследования, в которых сообщается о различиях в чувствительности к β-лактамам в зависимости от порина (Pagès et al., 2008).

Недавно в рамках консорциума IMI-Translocation (www.translocation.eu) были секвенированы геномы различных клинических изолятов, и предварительные анализы сообщили о нескольких мутациях в устойчивых штаммах, которые расположены в регуляторах и мембранных белках ( данные не показаны).

Регуляция мембранных механизмов устойчивости

Различные исследования устойчивости к антибиотикам E. aerogenes и E. cloacae пролили свет на группу регуляторов семейства AraC, включая MarA, RamA, SoxS и RobA, которые являются ассоциирована с фенотипом низкой чувствительности к нескольким антибиотикам и биоцидам, вызывая сверхэкспрессию эффлюксной помпы (обзор см. в Davin-Regli et al., 2008; Davin-Regli and Pagès, 2012; Pérez et al. , 2012). Интересно, что роль marA и ramA была описана также в подавлении поринов и последующей устойчивости к β-лактамам у E. aerogenes , который завершает фенотип MDR клинически устойчивых штаммов (Chollet et al., 2002, 2004). Недавняя работа показала, что экспрессия другого AraC-регулятора, rarA , вносит вклад в фенотип множественной лекарственной устойчивости, генерируя через активацию оттока (Veleba et al., 2013). Этот регулятор также играет роль в развитии устойчивости к тигециклину (Veleba et al., 2013). Таким образом, регуляция МЛУ в Enterobacter является довольно сложной и избыточной (Davin-Regli et al., 2008; Lawler et al., 2013) и способствует быстрой адаптации клинического изолята через баланс порина и оттока. (Bornet et al., 2000, 2004). Более того, было продемонстрировано, что некоторые регуляторы двухкомпонентной системы (TCS), такие как OmpR-EnvZ, также играют ключевую роль в контроле экспрессии порина в дополнение к OmpX и малым РНКи или белкам, таким как H-NS, которые регулируют OmpF / Баланс OmpC в E. coli или синтез элементов эффлюксного насоса в E. aerogenes , соответственно (Stoorvogel et al., 1991; Masi et al., 2005; Dupont et al., 2007).

Интересно, что касается генетического контроля экспрессии помпы; активаторы MarA, RamA и RarA, а также репрессоры MarR, RamR и AcrR могут быть тесно связаны на глобальном и локальном уровнях, чтобы совместно организовать устойчивость в клинических изолятах Enterobacter (Davin-Regli et al., 2008). На данный момент также важно упомянуть, что регулятор RamA описан в Enterobacter , Salmonella , и Klebsiella , но не описан в Escherichia , в отличие от регулятора Mar (Lawler et al., 2013).

Иллюстрация сложной регуляции различных механизмов резистентности в Enterobacter представлена ​​на рис. .

Схематическое изображение механизма сопротивления и его регулирования . Представлены различные уровни регуляции: (i) уровни транскрипции и трансляции, контролируемые различными сенсорами [двухкомпонентные системы (TCS), такие как EnvZ / OmpR для поринов], глобальные регуляторы (RamA, MarA, SoxS указаны здесь) и локальные регуляторов (AcrR для оттокных насосов и OmpX для поринов), накопление триггерных метаболитов внутри бактериальной клетки также может запускать экспрессию с помощью местных или других регуляторов, MicF и MicC представляют собой небольшие интерферирующие РНК, контролирующие стабильность мРНК порина. (ii) Трансляционная и окончательная сборка мембраны в функциональной конформации (через шапероны и мембранные факторы. Порины представляют Omp35, Omp36; насосы оттока представляют семейство AcrAB-TolC. IN — бактериальная цитоплазма; OUT — внешняя среда.

Заключение

Во время За последнее десятилетие мы наблюдали рост и снижение числа инфекционных эпизодов, вызванных устойчивыми штаммами Escherichia , Enterobacter , Klebsiella во французских и европейских больницах.Что касается Enterobacter , мы можем отметить последовательные волны E. cloacae , за которыми следовали E. aerogenes и теперь снова E. cloacae , зарегистрированные в больничных палатах (Potron et al., 2013). Этот вид бактерий является членом группы ESKAPE, недавно описанной как основной фактор, вызывающий проблему заражения человека здоровьем (Boucher et al., 2009; Rice, 2010). Следовательно, важно изучить различные способы, используемые E. aerogenes и E.cloacae для обнаружения и реагирования на изменение условий окружающей среды и присутствие лекарств в среде.

Интересно, что два вида Enterobacter , aerogenes и cloacae , представляют собой хорошо сохранившиеся механизмы регуляции, которые модулируют экспрессию поринов, интегрированных во внешнюю мембрану: например, OmpX, небольшой белок внешней мембраны, играет роль в о контроле продукции OmpF-подобного порина (Omp35) и избыточной продукции OmpX сообщается в клинических изолятах, демонстрирующих недостаточность порина (Stoorvogel et al., 1991; Dupont et al., 2007). Этот контроль белка внешней мембраны (OmpX) на синтез порина внешней мембраны, в дополнение к основному регулятору каскада резистентности, который полностью активен, присутствует в различных клинических изолятах. Это предполагает общий путь эволюции и выбор общего каскада регуляции, участвующего в адаптации мембраны к стрессам окружающей среды (Gayet et al. , 2003). Что касается переносчиков лекарств, ясно, что система AcrAB – TolC, OqxAB, EmrE, MdfA и MacA присутствуют в двух видах (полное описание см. В банке данных).Кроме того, что касается регуляторов Mar, Ram и Sox, все они сохранены и активны в запуске устойчивости к антибиотикам. Интересно, что избыточный глобальный регуляторный контроль, Mar и Ram, сообщается у E. aerogenes и E. cloacae (Veleba et al., 2013). Тесная видовая близость усиливается наличием сходных регуляторов и адаптивного ответа и поддерживает описание этих видов при заражении человека и их ответную реакцию на терапию антибиотиками.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы высоко ценим помощь С. Дама за то, что он внимательно прочитал рукопись. Эта работа была поддержана Экс-Марсельским университетом. Исследование, приведшее к обсуждаемым здесь результатам, было проведено в рамках консорциума по транслокациям (www.translocation.eu) и получил поддержку от совместного предприятия Innovative Medicines в рамках Соглашения о гранте No. 115525, ресурсы, которые состоят из финансовых взносов седьмой рамочной программы Европейского Союза (FP / 2007–2013) и взносов натурой компаний EFPIA.

Список литературы

  • Алексшун М. Н., Леви С. Б. (2007). Молекулярные механизмы множественной лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам. Ячейка 128 1037–1050 10.1016 / j.cell.2007.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аллербергер Ф., Koeuth T., Lass-Florl C., Dierich M. P., Putensen C., Schmutzhard E., et al. (1996). Эпидемиология инфекций, вызванных мультирезистентными Enterobacter aerogenes в университетской больнице. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 15 517–521 10.1007 / BF016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Анастей М. , Лагье Э., Блан В., Шардон Х. (2013). Epidémiologie des bêtalactamases à specter étendu (BLSE) chez les entérobactéries dans un hôpital du Sud de la France, 1997–2007. Pathol. Биол. 61 38–43 10.1016 / j.patbio.2012.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Арпин К., Коз К., Роугс А. М., Гачи Дж. П., Бибир К., Квентин С. (1996). Эпидемиологическое исследование вспышки, вызванной множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes , в отделении интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 2163–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Арпин К., Лабиа Р., Дюбуа В., Нури П., Суке М., Квентин С. (2002).ТЕМ-80 — новая резистентная к ингибиторам β-лактамаза в клиническом изоляте Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1183–1189 10.1128 / AAC.46.5.1183-1189.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bertrand X., Hocquet D., Boisson K., Siebor E. , Plésiat P., Talon D. ( 2003 г.). Молекулярная эпидемиология Enterobacteriaceae, продуцирующая β-лактамазу расширенного спектра, в больнице при французском университете. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 22 128–133 10.1016 / S0924-8579 (03) 00098-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Biendo M., Canarelli B., Thomas D., Rousseau F., Hamdad F., Adjide C., et al. (2008). Последовательное появление в университетской больнице изолятов Enterobacter aerogenes , продуцирующих β-лактамазы и карбапенемазы расширенного спектра действия. J. Clin. Microbiol. 46 1037–1044 10.1128 / JCM.00197-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bornet C., Davin-Regli A., Bosi C., Pagès J.М., Боллет С. (2000). Устойчивость Enterobacter aerogenes к имипенему опосредована проницаемостью внешней мембраны. J. Clin. Microbiol. 38 1048–1052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bornet C., Saint N., Fetnaci L. , Dupont M., Davin-Regli A., Bollet C., et al. (2004). Omp35 новый Enterobacter aerogenes порин участвует в избирательной чувствительности к цефалоспоринам. Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2153–2158 10.1128 / AAC.48.6.2153-2158.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Бози К., Давин-Регли А., Борнет К., Маллеа М., Пажес Дж. М., Боллет К. (1999). Большинство штаммов Enterobacter aerogenes во Франции принадлежат к преобладающему клону. J. Clin. Microbiol. 37 2165–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Баучер Х. У., Талбот Г. Х., Брэдли Дж. С., Эдвардс Дж. Э., Гилберт Д., Райс Л. Б. и др. (2009). Плохие ошибки, никаких лекарств: нет ESKAPE! новости от Общества инфекционных болезней Америки. Clin. Заразить. Дис. 48 1–12 10.1086 / 5

    [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Карбон А., Арно И., Моугат С., Марти Н., Думартин К., Бертран X. и др. (2013). Национальный надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) во Франции через сеть RAISIN: 9-летний опыт. J. Antimicrob. Chemother . 68 954–959 10.1093 / jac / dks464 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шаррель Р. Н., Пажес Дж. М., Де Микко П., Маллеа М. (1996). Распространенность изменения порина внешней мембраны у устойчивых к β-лактамным антибиотикам Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 40 2854–2858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M. (2000). Сравнительные аспекты диффузии норфлоксацина, цефепима и спермина через канал F порина Enterobacter cloacae . Biochem. J. 348 (Pt 1), 223–227 10.1042 / 0264-6021: 3480223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Mulfinger C., Garnotel E., Nicolas P., Davin-Regli A., Паж Дж. М. (2008). Идентификация и эволюция насоса оттока лекарств в клинических штаммах Enterobacter aerogenes , выделенных в 1995 и 2003 гг. PLoS ONE 3: e3203 10.1371 / journal.pone.0003203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Pagès J. M., Malléa M. (1999). Модификация in vivo активности порина, придающая устойчивость к антибиотикам Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Коммуна . 266 248–251 10.1006 / bbrc.1999.1795 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Bollet C., Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2002). mar operon, участвующий в формировании множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1093–1097 10.1128 / AAC.46.4.1093-1097.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Chevalier J., Bollet C., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2004). RamA является альтернативным активатором каскада множественной лекарственной устойчивости в Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2518–2523 10.1128 / AAC.48.7.2518-2523.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Коркилл Дж. Э., Энсон Дж., Харт К. А. (2005). Высокая распространенность опосредованной плазмидой детерминанты устойчивости к хинолонам qnrA у Enterobacteriaceae с множественной лекарственной устойчивостью из культур крови в Ливерпуле, Великобритания. J. Antimicrob. Chemother. 56 1115–1117 10.1093 / jac / dki388 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дай В., Сан С., Ян П., Хуанг С., Чжан X., Чжан Л. (2013). Характеристика карбапенемаз, β-лактамаз расширенного спектра и молекулярная эпидемиология невосприимчивых к карбапенемам Enterobacter cloacae в китайской больнице в Чунцине. Заражение. Genet. Evol. 14 1–7 10.1016 / j.meegid.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Болла Дж. М., Джеймс К. Э., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Гарнотель Э. и др. (2008). Мембранная проницаемость и регуляция «притока и оттока» лекарств у патогенов энтеробактерий. Curr. Наркотики мишени 9 750–759 10.2174 / 1388785747824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Монне Д., Соукс П., Бози К., Чаррел Р. Н., Бартелеми А. и др. (1996). Молекулярная эпидемиология приобретения Enterobacter aerogenes : проспективное исследование в течение одного года в двух отделениях интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 1474–1480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Давин-Регли А., Пажес Дж. М. (2012). Перекрестная резистентность между биоцидами и противомикробными препаратами: возникающий вопрос. Rev. Sci. Tech. 31 год 89–104. [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Э., Базле А., Жакинод М., Сен-Н., Маллеа М., Молле Г. и др. (2001). Новый механизм устойчивости к антибиотикам у Enterobacteriaceae, вызванный структурной модификацией основного порина. Мол. Microbiol. 41 год 189–198 10.1046 / j.1365-2958.2001.02501.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • De Champs C. , Sauvant M. P., Chanal C., Sirot D., Gazuy N., Malhuret R., et al. (1989). Проспективное исследование колонизации и инфекции, вызванной расширенным спектром бета-лактамаз-продуцирующих членов семейства Enterobacteriaceae в отделении интенсивной терапии. J. Antimicrob. Chemother. 27 2887–2890. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Гельдре Й., Маес Н., Рост Ф., Де Рик Р., Клевенберг П., Винсент Дж. Л. и др. (1997). Молекулярная эпидемиология вспышки инфекций с множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes и появление устойчивости к имипенему in vivo. J. Clin. Microbiol. 35 год 152–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Диен С. М., Мерхей В., Генри М., Эль Филали А., Ру В., Роберт С. и др. (2013). Корневище генома Enterobacter aerogenes с множественной лекарственной устойчивостью показывает, как создаются новые «клопы-убийцы» из-за симпатрического образа жизни. Мол. Биол. Evol. 30 369–383 10.1093 / molbev / mss236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Думит М., Эллингтон М. Дж., Ливермор Д. М., Вудфорд Н. (2009). Молекулярные механизмы, нарушающие экспрессию порина у устойчивых к эртапенему Klebsiella и Enterobacter spp.клинические изоляты из Великобритании. J. Antimicrob. Chemother. 63 659–667 10.1093 / jac / dkp029 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Du D., Wang Z., James N. R., Voss J. E., Klimont E., Ohene-Agyei T., et al. (2014). Конструкция откачивающего насоса для нескольких лекарственных препаратов AcrAB-TolC. Природа 509 512–515 10.1038 / nature13205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dugleux G., Le Coutour X., Hecquard C., Oblin I. (1991). Септицемия, вызванная зараженными пакетами для парентерального питания: холодильник как необычная причина. J. Parent. Ent. Nutr. 15 474–475 10.1177 / 01486071
  • 004474 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dumarche P. , De Champs C., Sirot D., Chanal C., Bonnet R., Sirot J. (2002). Производные ТЕА Enterobacter aerogenes штаммов: распространение преобладающего клона. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1128–1131 10.1128 / AAC.46.4.1128-1131.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dupont M., James C. E., Chevalier J., Паж Дж. М. (2007). Ранняя реакция на стресс окружающей среды включает регуляцию OmpX и OmpF, двух порообразующих белков внешней мембраны энтеробактерий. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3190–3198 10.1128 / AAC.01481-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Farmer JJ, III, Davis BR, Hickman-Brenner FW, McWorther A., ​​Huntley-Carter GP, Asbury MA, et al. al. (1985). Биохимическая идентификация новых видов и биогрупп Enterobacteriaceae, выделенных из клинических образцов. J. Clin. Microbiol. 21 год 46–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фата Ф., Читтивелу С. , Тесслер С., Куппер Ю. (1996). Газовая гангрена руки, вызванная Enterobacter cloacae у пациента с нейтропенией. Юг. Med. J . 89 1095–1096 10.1097 / 00007611-199611000-00014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Бака В., Баллестерос Ф., Эрвас Дж. А., Виллалон П., Альберти С. (2001). Молекулярно-эпидемиологическое типирование изолятов Enterobacter cloacae из отделения интенсивной терапии новорожденных: трехлетнее проспективное исследование. J. Hosp. Заразить. 49 173–182 10.1053 / jhin.2001.1053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Куэнка Ф., Родригес-Мартинес Дж. М., Мартинес-Мартинес Дж. М., Паскуаль Дж. М. (2006). Селекция in vivo Enterobacter aerogenes с пониженной чувствительностью к цефепиму и карбапенемам, связанной со сниженной экспрессией белка внешней мембраны 40 кДа и гиперпродукцией β-лактамазы AmpC. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 27 549–552 10.1016 / j.ijantimicag.2006.01. 005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фрейни Дж., Хассон М. О., Гавини Ф., Мадье С., Мартра А., Изард Д. и др. (1988). Восприимчивость к антибиотикам и антисептикам новых видов семейства Enterobacteriaceae. Антимикробный. Агенты Chemother. 32 873–876 10.1128 / AAC.32.6.873 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галани И., Сули М., Крисули З., Орланду К., Джамареллоу Х. (2005). Характеристика нового интегрона, содержащего, bla (VIM-1) и aac (6 ’) — IIc, в клиническом изоляте Enterobacter cloacae из Греции. J. Antimicrob. Chemother. 55 634–638 10.1093 / jac / dki073 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галас М., Декусер Дж. У., Бретон Н., Годар Т., Аллоуч Т., Пина П. и др. (2008). Общенациональное исследование распространенности, характеристик и молекулярной эпидемиологии Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, во Франции. Антимикробный. Агенты Chemother. 52 786–789 10. 1128 / AAC.00906-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gayet S., Chollet R., Molle G., Pagès J. M., Chevalier J. (2003). Модификация профиля белка внешней мембраны и доказательства, свидетельствующие о наличии активного лекарственного средства в клинических штаммах Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 47 1555–1559 10.1128 / AAC.47.5.1555-1559.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джорджиу П. Р., Хэмилл Р. Дж., Райт К. Э., Версалович Дж., Кут Т. Т., Лупски Дж. Р. (1995). Молекулярная эпидемиология инфекций, вызванных Enterobacter aerogenes : идентификация штаммов, связанных со вспышками в больницах, с помощью молекулярных методов. Clin. Заразить. Дис. 20 84–94 10.1093 / Clinids / 20.1.84 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Граттард Ф., Поццетто Б., Табард Л., Пети М., Рос А., Годен О. Г. (1995). Характеристика внутрибольничных штаммов Enterobacter aerogenes с помощью произвольно примированного ПЦР-анализа и риботипирования. Заражение. Control Hosp. Эпидемиол. 16 224–230 10.2307 / 30140982 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Бессонов А., Молитор А., Кумар А., Махендран К.Р., Винтерхальтер М. и др. (2010a). К скринингу антибиотиков с повышенной проницаемостью через бактериальные порины. Биохимия 49 6928–6935 10.1021 / bi100845x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Махендран К. Р., Кумар А., Бессонов А., Петреску М., Вейнгарт Х. и др. (2010b). Переходные шкалы времени и длины: от макроскопического потока к молекулярному механизму диффузии антибиотиков через порины. Biophys. J. 98 569–575 10.1016 / j.bpj.2009.10.045 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hammami S., Boutiba-Ben Boubaker I., Saidani M, Lakhal E., Ben Hassen A., Kamoun A., et al. (2012). Характеристика и молекулярная эпидемиология бета-лактамазы расширенного спектра действия, продуцирующей Enterobacter cloacae , выделенную из тунисской больницы. Microb. Устойчивость к наркотикам. 18 59–65 10.1089 / mdr.2011.0074 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hamprecht A., Poirel L., Gottig S., Зайферт Х., Каасе М., Нордманн П. (2013). Обнаружение карбапенемазы GIM-1 в Enterobacter cloacae в Германии. J. Antimicrob. Chemother. 68 558–561 10.1093 / jac / dks447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • He G. X., Thorpe C., Walsh D., Crow R., Chen H., Kumar S., et al. (2011). EmmdR, новый член семейства переносчиков множества лекарственных средств MATE, экструдирует хинолоны из Enterobacter cloacae . Arch. Microbiol. 193 759–765 10.1007 / s00203-011-0738-1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Huang S., Дай В., Сунь С., Чжан Х., Чжан Л. (2012). Распространенность детерминант устойчивости к хинолонам и аминогликозидам, опосредованной плазмидами, среди нечувствительных к карбапенемам Enterobacter cloacae . PLoS ONE 7: e47636 10. 1371 / journal.pone.0047636 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Издебски Р., Бараняк А., Херда М., Фиетт Дж., Бонтен М. Дж., Кармели Ю. и др. (2014). MLST выявляет международные клоны потенциально высокого риска Enterobacter cloacae . J. Antimicrob. Chemother. 70 48–56 10.1093 / jac / dku359 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джалалуддин С., Девастер Дж. М., Шин Р., Джерард М., Батцлер Дж. П. (1998). Молекулярно-эпидемиологическое исследование внутрибольничных изолятов Enterobacter aerogenes в бельгийской больнице. J. Clin. Microbiol. 36 1846–1852 гг. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Джеймс К. Э., Махендран К. Р., Молитор А., Болла Дж. М., Бессонов А. Н., Винтерхальтер М., и другие. (2009). Как бета-лактамные антибиотики проникают в бактерии: диалог с поринами. PLoS ONE 4: e5453 10.1371 / journal.pone.0005453 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ярлье В. ИНВС (2014). Надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью во французских медицинских учреждениях BMR-Raisin Network Données 2012 . Сен-Морис: Institut de Veille Sanitaire. Доступно на: http://www.invs.sante.fr [Google Scholar]
  • Яскульски М. Р., Медейрос Б.К., Борхес Дж. В., Залевский Р., Фонсека М. Э., Маринович Д. Р. и др. (2013). Оценка механизмов устойчивости к β-лактамазе, карбапенемазе KPC и порину в клинических образцах Klebsiella pneumoniae и Enterobacter spp. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 42 76–79 10.1016 / j.ijantimicag.2013.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Канамори Х., Хисакасу Ю., Йоичи Х., Х. Аяко Х., Кадзуаки А., Кунисима Х. и др. (2012). Молекулярные характеристики β-лактамаз расширенного спектра и детерминант qnr у видов Enterobacter из Японии. PLoS ONE 7: e37967 10.1371 / journal.pone.0037967 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджурия А. , Прахарадж А. К., Кумар М., Гровер Н. (2014). Устойчивость к карбапенемам среди видов Enterobacter в больнице третичного уровня в центральной Индии. Chemother. Res. Практик. 2014: 972646. 10.1155 / 2014/972646 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ким С. Ю., Пак И. Дж., Ю. Дж. К., Ким И. С., Хан К. (2009). Распространенность и характеристики aac (6 ’) — Ib-cr в AmpC-продуцирующих Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii и Serratia marcescens : многоцентровое исследование из Кореи. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 63 314–318 10.1016 / j.diagmicrobio.2008.11.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лэнгли Дж. М., Ханаковски М., Леблан Дж. К. (2001). Уникальная эпидемиология внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей у детей. г. J. Infect. Контроль 29 94–98 10.1067 / mic.2001.111537 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лавин Дж. П., Сотто А., Николя-Шануан М. Х., Бузиж Н., Бур Г., Давин-Регли А. и др. (2012). Проницаемость мембраны, основная функция, участвующая в устойчивости к антибиотикам и вирулентности в клинических изолятах Enterobacter aerogenes . Clin. Microbiol. Заразить. 18 539–545 10.1111 / j.1469-0691.2011.03607.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lavigne JP, Sotto A., Nicolas-Chanoine MH, Bouziges N., Pagès JM, Davin-Regli A. (2013) . Адаптивный ответ Enterobacter aerogenes на имипенем: регуляция баланса порина в клинических изолятах. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 41 год 130–136 10.1016 / j.ijantimicag.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лоулер А.Дж., Риччи В., Басби С. Дж., Пиддок Л. Дж. (2013). Генетическая инактивация acrAB или ингибирование оттока индуцирует экспрессию ramA. J. Antimicrob. Chemother. 68 1551–1557 10.1093 / jac / dkt069 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Э. Х., Коллатц Э., Триас Дж. , Гутманн Л. (1992). Диффузия β-лактамных антибиотиков в протеолипосомы, восстановленные с помощью внешних мембран изогенных имипенем-чувствительных и устойчивых штаммов Enterobacter cloacae . J. Gen. Microbiol. 138 2347–2351 10.1099 / 00221287-138-11-2347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Х. К., Пак Й. Дж., Ким Дж. Й., Чанг Э., Чо С. Г., Ча Х. С. и др. (2005). Распространенность пониженной чувствительности к карбапенемам среди Serratia marcescens , Enterobacter cloacae и Citrobacter freundii и исследование карбапенемаз. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 52 331–336 10.1016 / j.diagmicrobio.2005.04.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли С. Х., Чон С. Х., Пак Ю. М. (2003). Характеристика blaCMY-10, нового, кодируемого плазмидой гена β-лактамазы AmpC-типа в клиническом изоляте Enterobacter aerogenes . J. Appl. Microbiol. 95 744–752 10.1046 / j.1365-2672.2003.02040.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Леви С. Б. (2002). Активный отток, общий механизм устойчивости к биоцидам и антибиотикам. Symp. Сер. Soc. Прил. Microbiol. 92 65S – 71S 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.4.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Malléa M., Chevalier J., Bornet CE, Eyraud A., Davin-Regli A., Bollet C., и другие. (1998). Изменение порина и активный отток: две стратегии лекарственной устойчивости in vivo, используемые Enterobacter aerogenes . Микробиология 144 3003–3009 10.1099 / 00221287-144-11-3003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маллеа М., Симонет В., Ли Э. Х., Жервье Р., Коллатц Э., Гутманн Л., и другие. (1995). Биологическое и иммунологическое сравнение поринов Enterobacter cloacae и Escherichia coli . FEMS Microbiol. Lett. 129 273–279 10.1016 / 0378-1097 (95) 00171-Z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мартинс А., Шпенглер Г., Мартинс М., Родригес Л., Вивейрос М., Давин-Регли А. и др. al. (2010). Физиологическая характеристика насосной системы оттока чувствительных к антибиотикам и множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Внутр. J. Antimicrob. Агенты 36 313–318 10.1016 / j.ijantimicag.2010.06.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М. (2013). Структура, функция и регуляция белков внешней мембраны, участвующих в транспорте лекарств у Enterobactericeae: случай OmpF / C — TolC. Open Microbiol. J. 7 22–33 10.2174 / 1874285801307010022 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Прадель Э. (2006). Производство скрытого отводящего насоса EefABC в мутантах Enterobacter aerogenes , устойчивых к хлорамфениколу. J. Antimicrob. Chemother. 57 1223–1226 10.1093 / jac / dkl139 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Виллар К., Прадель Э. (2005). Оперон мультилекарственного оттока eefABC репрессируется H-NS в Enterobacter aerogenes . J. Bacteriol. 187 3894–3897 10.1128 / JB.187.11.3894-3897.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Меццатеста М. Л., Гона Ф., Стефани С. (2012). Комплекс Enterobacter cloacae: клиническое воздействие и возникающая устойчивость к антибиотикам. Future Microbiol. 7 887–902 10.2217 / fmb.12.61 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Миро Э., Алонсо К., Наварро Ф., Мирелис Б., Пратс Г. (1995). Resistencia al imipenem en Enterobacter aerogenes . Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 13 278–282. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миро Э., Грюнбаум Ф., Гомес Л., Ривера А., Мирелис Б., Колл П. и др. (2013). Характеристика ферментов, модифицирующих аминогликозиды, в клинических штаммах Enterobacteriaceae и характеристика плазмид, участвующих в их диффузии. Microb. Устойчивость к наркотикам. 19 94–99 10.1089 / mdr.2012.0125 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Наусиэль К., Филиппон А., Ронко Э., Пиллиот Дж., Генуну М., Пол Г. и др. (1985). Септики на Enterobacter cloacae и E. aerogenes : появление резистентных вариантов. Presse Med. 14 673–676. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нойвирт К., Сибор Э., Лопес Дж., Печинот А., Казмерчак А. (1996). Вспышка TEM-24-продуцента Enterobacter aerogenes в отделении интенсивной терапии и распространение β-лактамазы расширенного спектра действия среди других членов семейства Enterobacteriacae. J. Clin. Microbiol. 34 76–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Никайдо Х., Пажес Дж. М. (2012). Оттокные насосы с широкой специфичностью и их роль в множественной лекарственной устойчивости грамотрицательных бактерий. FEMS Microbiol. Ред. 36 340–363 10.1111 / j.1574-6976.2011.00290.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нордманн П., Мариотт С., Наас Т., Лабиа Р., Николас М. Х. (1993). Биохимические свойства карбапенем-гидролизующей бета-лактамазы из Enterobacter cloacae и клонирование гена в Escherichia coli . Антимикробный. Агенты Chemother. 37 939–946 10. 1128 / AAC.37.5.939 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пажес Дж. М., Джеймс К. Э., Винтерхальтер М. (2008). Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер грамотрицательных бактерий. Нац. Rev. Microbiol. 6 893–903 10.1038 / nrmicro1994 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Park Y.-J., Yu J.-K., Kim S.-I., Lee K., Arakawa Y. (2009). Накопление плазмид-опосредованных генов устойчивости к фторхинолонам, qepA и qnrS1 в Enterobacter aerogenes , совместно продуцирующих RmtB и β-лактамазу LAP-1 класса А. Ann. Clin. Лаборатория. Sci. 39 55–59. [PubMed] [Google Scholar]
  • Перес А., Канле Д., Латаса К., Поза М., Бесейро А., Томас Мдел М. и др. (2007). Клонирование, нуклеотидное секвенирование и анализ откачивающего насоса AcrAB-TolC Enterobacter cloacae и определение его участия в устойчивости к антибиотикам в клиническом изоляте. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3247–3253 10. 1128 / AAC.00072-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pérez A., Поза М., Аранда Дж., Латаса К., Медрано Ф. Дж., Томас М. и др. (2012). Влияние активаторов транскрипции SoxS, RobA и RamA на экспрессию мультилекарственного эффлюксного насоса AcrAB-TolC в Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 56 6256–6266 10.1128 / AAC.01085-12 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пестури Н., Гарнье Ф., Барро О., Беду А., Плой М. К., Мунье М. (2014). Вспышка AmpC-β-лактамазы-гипер-продуцирующей Enterobacter cloacae в отделении интенсивной терапии новорожденных во французской клинической больнице. г. J. Infect. Контроль 42 456–458 10.1016 / j.ajic.2013.11.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пиддок Л. Дж. (2006). Клинически значимые насосы оттока бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, кодируемые хромосомами. Clin. Microbiol. Ред. 19 382–402 10. 1128 / CMR.19.2.382-402.2006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D., Sanders C. C., Sanders W. E., Jr. (1997). Устойчивость к противомикробным препаратам с акцентом на устойчивость к бета-лактамам у грамотрицательных бацилл. г. J. Med. 103 51–59 10.1016 / S0002-9343 (97) 00044-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D. D., Thomson K. S., Hanson N. D., Ehrhardt A. F., Coudron P., Sanders C. C. (1998). Опосредованная плазмидами устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра среди штаммов Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 42 596–600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Poirel L., Pitout J. D., Nordmann P. (2007). Карбапенемазы: молекулярное разнообразие и клинические последствия. Микробиол будущего . 2 501–512 10.2217 / 17460913.2.5.501 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пуарель Л., Ван Де Лоо М., Маммери Х., Нордманн П. (2005). Ассоциация плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам с бета-лактамазой расширенного спектра VEB-1. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 3091–3094 10.1128 / AAC.49.7.3091-3094.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Potron A., Poirel L., Rondinaud E., Nordmann P. (2013). Межконтинентальное распространение Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазу OXA-48, за 11-летний период с 2001 по 2011 гг. евро. Surveill. 18: 20549 10.2807 / 1560-7917.ES2013.18.31.20549 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Прадель Э., Пажес Дж. М. (2002). Отводящий насос AcrAB-TolC способствует развитию множественной лекарственной устойчивости у нозокомиального патогена Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 2640–2643 10.1128 / AAC.46.8.2640-2643.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Престон К. Э., Радомски К. С., Венеция Р. А. (2000). Нуклеотидная последовательность хромосомного гена ampC Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 3158–3162 10.1128 / AAC.44.11.3158-3162.2000 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Член парламента Кирога, Андрес П., Петрони А., Солер Бистуэ А.Дж., Герриеро Л., Варгас Л.Дж. и др. . (2007). Сложные интегроны класса 1 с различными вариабельными областями, включая aac (6 ’) — Ib-cr, и новый аллель, qnrB10, связанный с ISCR1, в клинических изолятах энтеробактерий из Аргентины. Антимикробный. Агенты Chemother . 51 4466–4470 10.1128 / AAC.00726-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Раймонди А., Траверсо А., Никайдо Х. (1991). Устойчивые к имипенему и меропенему мутанты Enterobacter cloacae и Proteus rettgeri не имеют поринов. Антимикробный. Агенты Chemother. 35 год 1174–1180 10.1128 / AAC.35.6.1174 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райс Л. Б. (2010). Прогресс и проблемы в проведении исследований патогенов ESKAPE. Заражение. Контроль. Hosp. Эпидемиол. Дополнение 1 S7 – S10 10.1086 / 655995 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Роберт Дж., Пантель А., Меренс А., Лавин Дж. П., Николя-Шануан М. Х. Группа исследования устойчивости к карбапенемам ONERBA (2014). Показатели заболеваемости клиническими изолятами Enterobacteriaceae, продуцирующими карбапенемазу, во Франции: проспективное общенациональное исследование в 2011–2012 гг. J. Antimicrob. Chemother. 69 2706–2712 10.1093 / jac / dku208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Сандерс В.Э., Сандерс К. С. (1997). Enterobacter spp: патогенные микроорганизмы, готовые к расцвету на рубеже веков. Clin. Microbiol. Ред. 10 220–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Song E.-H., Park K.-H., Jang E.-Y., Lee E.-J., Chong Y.-P., Cho О.-Х. и др. (2010). Сравнение клинических и микробиологических характеристик пациентов с бактериемией Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes : проспективное наблюдение. Диагностика. Microbiol. Заразить. Дис. 66 436–440 10.1016 / j.diagmicrobio.2009.11.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Stoorvogel J., van Bussel M. J., Tommassen J., van de Klundert J. A. (1991). Молекулярная характеристика белка внешней мембраны Enterobacter cloacae (OmpX). J. Bacteriol. 173 156–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сабо Д., Мелан М. А., Худжер А. М., Бономо Р. А., Худжер К. М., Бетел С. Р. и др.(2005). Молекулярный анализ одновременной продукции двух бета-лактамаз расширенного спектра SHV-типа в клиническом изоляте Enterobacter cloacae с использованием генотипирования по однонуклеотидному полиморфизму. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 4716–4720 10.1128 / AAC.49.11.4716-4720.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Боллет К., Ла Скола Б., Рауль Д., Пажес Дж. М. (2005). Последовательное появление у пациента штаммов Enterobacter aerogenes , устойчивых к имипенему и колистину. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 1354–1358 10.1128 / AAC.49.4.1354-1358.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Борнет К., Давин-Регли А., Пажес Дж. М., Боллет К. (2004). Устойчивость к имипенему, цефепиму и цефпирому, связанная с мутацией в осмопорине Omp36 Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 317 851–856 10.1016 / j.bbrc.2004.03.130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Торрес Э., Лопес-Сереро Л., Дель Торо М. Д., Паскаль А. (2014). Первое обнаружение и характеристика изолята Enterobacter aerogenes , продуцирующего OXA-48. Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 32 469–470 10.1016 / j.eimc.2013.10.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тран К. Т., Дюпон М., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Пажес Дж. М., Сотто А. и др. (2009). Возникновение механизма оттока и варианта цефалоспориназы в популяции из изолятов Enterobacter aerogenes и Klebsiella pneumoniae , продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия. Антимикробный. Агенты Chemother. 53 1652–1656 10.1128 / AAC.00822-08 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Valade E., Davin-Regli A., Bolla J.-M., Pagès J.-M. (2013). «Бактериальная мембрана — ключ к контролю притока и оттока лекарств», в Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость , ред. Гуалерци К. О., Брэнди Л., Фаббретти А., Пон К. Л. (Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA;), 217–240 10.1002 / 9783527659685.ch9 [CrossRef] [Google Scholar]
  • Велеба М., Де Маджумдар С., Хорнси М., Вудфорд Н., Шнайдерс Т. (2013). Генетическая характеристика устойчивости к тигециклину клинических изолятов Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes . J. Antimicrob. Chemother. 68 1011–1018 10.1093 / jac / dks530 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Видаль С., Бредин Дж., Пажес Ж.-М., Барбе Дж. (2005). Скрининг β-лактама по специфическим остаткам глазка OmpF. J. Med. Chem . 48 1395–400 10. 1021 / jm049652e [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван С.А., Токарс Дж. И., Бьянчин П. Дж., Карсон Л. А., Ардуино М. Дж., Смит А. Л. и др. (2000). Инфекции кровотока, вызванные Enterobacter cloacae, связаны с зараженным альбумином человека. Clin. Заразить. Дис. 30 35–40 10.1086 / 313585 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Йигит Х., Андерсон Дж. Дж., Биддл Дж. У., Стюард К. Д., Рашид Дж. К., Валера Л. Л. и др. (2002). Устойчивость к карбапенемам клинического изолята Enterobacter aerogenes связана со сниженной экспрессией аналогов порина OmpF и OmpC. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 3817–3822 10.1128 / AAC.46.12.3817-3822.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Захер А., Чимолаи Н. (1997). Профили типирования ERIC-PCR Enterobacter cloacae стабильны после развития повышенной устойчивости к цефалоспоринам. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 9 165–167 10.1016 / S0924-8579 (97) 00046-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками

Front Microbiol. 2015; 6: 392.

Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Университет Экс-Марсель, Марсель, Франция

Отредактировал: Марта Мартинс, Университетский колледж Дублина

, Ирландия

Проверено: Etinosa Igbinosa, Университет Бенина, Нигерия; Алессандра Полисси, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Италия

* Адрес для корреспонденции: Anne Davin-Regli, Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Université 27 Jean Moulin, 13385 Marseille Cedex 05, France uma-vinu @ ilger.эукинорев-энна.

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала «Границы в микробиологии».

Поступила в редакцию 11 марта 2015 г .; Принято, 2015 г. 16 апреля.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) или лицензиара и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Enterobacter aerogenes и E. cloacae были зарегистрированы как важные оппортунистические и мультирезистентные бактериальные патогены для людей в течение последних трех десятилетий в больничных палатах. Эти грамотрицательные бактерии были широко описаны во время нескольких вспышек внутрибольничных инфекций в Европе и особенно во Франции.Распространение Enterobacter sp. связан с наличием избыточных регуляторных каскадов, которые эффективно контролируют проницаемость мембраны, обеспечивая бактериальную защиту и экспрессию детоксифицирующих ферментов, участвующих в деградации / инактивации антибиотиков. Кроме того, эти виды бактерий способны приобретать многочисленные генетические мобильные элементы, которые в значительной степени способствуют устойчивости к антибиотикам. Более того, эта особая приспособленность помогает им колонизировать несколько сред и хозяев и быстро и эффективно адаптировать свой метаболизм и физиологию к внешним условиям и стрессам окружающей среды. Enterobacter — это универсальная бактерия, способная быстро реагировать на лечение антибиотиками у колонизированного пациента. Баланс распространенности, E. aerogenes по сравнению с E. cloacae , в зарегистрированных госпитальных инфекциях за последний период, ставит под сомнение горизонтальную передачу мобильных элементов, содержащих гены устойчивости к антибиотикам, например, эффективность обмена устойчивости гены Klebsiella pneumoniae от до Enterobacter sp.Также важно упомянуть о возможной роли использования антибиотиков в лечении бактериальных инфекционных заболеваний у этого E. aerogenes / E. cloacae evolution.

Ключевые слова: Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae , мембрана и транспортеры, регуляция, механизмы устойчивости

Введение

Enterobacter — это род распространенных грамотрицательных, факультативных анаэробных, палочковидных, не -спорообразующие бактерии, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae .Два из его хорошо известных видов, Enterobacter aerogenes и E. cloacae , приобрели клиническое значение как условно-патогенные бактерии и стали патогенами у пациентов интенсивной терапии, особенно у тех, кто находится на ИВЛ (Mezzatesta et al. ., 2012).

Enterobacter aerogenes первоначально назывался Aerobacter aerogenes , а в 1960 году был включен в род Enterobacter .В 1971 году этот вид было предложено переименовать в Klebsiella mobilis из-за его подвижности, обеспечиваемой перитрихозными жгутиками, и его генетического родства с родом Klebsiella . Интересно отметить, что фенотипические различия между E. aerogenes и родом Klebsiella включают не только подвижность, но также наличие активности орнитиндекарбоксилазы (ODC) и отсутствие активности уреазы у E. aerogenes (Farmer и другие., 1985). Однако недавно полное секвенирование полногенома клинического изолята с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) (включая колистин) позволило предположить возможную реклассификацию видов в роду Klebsiella под названием K. aeromobilis (Diene et al. , 2013). Особый фенотип E. aerogenes можно отнести к горизонтальному приобретению дополнительных генов от других видов Enterobacteriaceae и мобильных элементов, которые быстро интегрировались и транслировались так же легко, как и его собственное наследственное наследие (Diene et al., 2013). Например, жгутиковые гены и его система сборки были приобретены в блоке от рода Serratia . Конъюгация плазмид — это химера транспозонов и генетических элементов (конъюгация, интеграция) различного бактериального происхождения. E. aerogenes также содержит восемь оперонов рРНК и 87 тРНК, связанных со способностью транслировать импортированные гены, которые используют разные кодоны, улучшая его способность использовать свои интегрированные чужеродные гены. E. aerogenes был вовлечен в крупную европейскую вспышку в период с 1993 по 2003 год и считается образцом условно-патогенных бактерий.

Виды комплекса E. cloacae широко встречаются в природе, но они также являются патогенными микроорганизмами: E. cloacae и E. normaechei наиболее часто выделяются из клинических образцов человека. Таким образом, E. cloacae входит в число наиболее распространенных Enterobacter sp. вызывая только нозокомиальные инфекции в последнее десятилетие, и было опубликовано много публикаций об особенностях устойчивости этих микроорганизмов к антибиотикам. Несмотря на актуальность E.cloacae как внутрибольничный патоген, патогенные механизмы и факторы, способствующие развитию заболевания, связанного с комплексом E. cloacae , еще не изучены; это могло быть связано с нехваткой и разбросом доступной информации. Его способность образовывать биопленки и секретировать различные цитотоксины (энтеротоксины, гемолизины, порообразующие токсины) важны для его патогенности (Mezzatesta et al., 2012). Некоторые генотипы и виды ранее демонстрировали некоторые ассоциации с клиническими образцами, в частности с мочой и мокротой, при клональных вспышках с представителями E.cloacae были редкими (Издебски и др., 2014). Интересно, что из-за распространения наиболее частых β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз у этого вида E. cloacae теперь стали третьими видами Enterobacteriaceae широкого спектра, вовлеченными в нозокомиальные инфекции после Escherichia coli и . K. pneumoniae (Potron et al., 2013; Jarlier, INVS, 2014).

Эпидемиология и инфекции

Enterobacter aerogenes выделен в виде клинических образцов человека из дыхательных путей, мочи, крови или желудочно-кишечного тракта (Langley et al. , 2001). Эпидемиология этого вида была особой в Европе: с 1993 года он регулярно участвовал в вспышках внутрибольничных инфекций, особенно в Западной Европе (Georghiou et al., 1995; Grattard et al., 1995; Allerberger et al., 1996; Arpin. et al., 1996; Davin-Regli et al., 1996; De Gheldre et al., 1997; Jalaluddin et al., 1998). До 2003 года E. aerogenes считался важным развивающимся патогеном МЛУ, особенно в отделениях интенсивной терапии (Bosi et al., 1999; Chevalier et al., 2008; рисунок ). Ситуация в Европе 1990-х годов указала на распространение эпидемического клона, и с тех пор он широко выявлялся в европейских больницах и медицинских учреждениях. Событие соответствовало международному распространению ESBL TEM-24 ( bla TEM-24 ), содержащегося в эпидемической плазмиде (Bosi et al., 1999). Распространенность Enterobacter sp. инфекций в клинических палатах также увеличилось из-за введения цефалоспоринов расширенного спектра действия и карбапенемов в терапию антибиотиками (Arpin et al. , 1996; Анастай и др., 2013). Следствием этой антибиотикотерапии является появление «пан-лекарственных изолятов E. aerogenes », устойчивых к антибиотикам последней линии, таким как карбапенемы, а также к колистину, для которых не было доступных терапевтических вариантов (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013). Интересно, что роль механизма оттока в устойчивости E. aerogenes изучалась в течение 8 лет. Это исследование показало заметное увеличение распространенности механизма оттока, чувствительного к ингибитору помпы, в клинических изолятах, собранных в этот период (Chevalier et al., 2008). После появления ESBL у E. aerogenes и характеристики мутаций порина в клинических изолятах эта роль механизма оттока подчеркивает новый шаг в адаптационной эволюции у E. aerogenes (Charrel et al., 1996; Malléa et al. др., 1998; Gayet et al., 2003).

С 2010 года E. aerogenes во Франции занимает пятое место среди Enterobacteriaceae и седьмое место среди грамотрицательных Bacillus , ответственных за печально известные нозокомиальные инфекции (Carbonne et al. , 2013; рисунок ). Несмотря на присущую ему резистентность к ампициллину и постоянную экспрессию БЛРС, которая связана с другими механизмами резистентности, способствующими фенотипу МЛУ, его распространенность значительно снизилась (коэффициент снижения 20) во Франции (Anastay et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . Его позиция была смещена в контексте внутрибольничных инфекций из-за резкого роста пандемического клона O25: h5-ST131 E. coli вместе с K. pneumoniae и E.cloacae , ESBL и / или штаммы, продуцирующие карбапенемазу. Хотя E. aerogenes чаще вызывает септический шок у пациентов, что приводит к более высокому уровню смертности (Song et al., 2010; Lavigne et al., 2012), E. cloacae в настоящее время является наиболее часто наблюдаемым клиническим изолятом. среди Enterobacter sp. Это может быть связано с распространением настоящих эпидемических плазмид, несущих наиболее распространенные гены устойчивости и экспрессирующих новые β-лактамазы или карбапен и мази ( рисунок ).

Распространение основных видов Enterobacteriaceae -ESBL ( n на 10 000 пациенто-дней): эволюция в 2002–2013 гг. По данным французской национальной координации эпиднадзора за МЛУ (Carbonne et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . ЛОР АЭР, Enterobacter aerogenes ; ЛОР CLO, E. cloacae ; ESC COL, E. coli ; KLE PNE, Klebsiella pneumoniae ; ТОТ ENB, Всего Enterobacteriaceae ; БЛРС, β-лактамазы расширенного спектра действия.

Enterobacter cloacae повсеместно встречается в наземных и водных средах (вода, сточные воды, почва и продукты питания). Этот вид встречается в виде комменсальной микрофлоры в кишечном тракте людей и животных, а также является патогеном у растений и насекомых. Это разнообразие местообитаний отражено генетическим разнообразием E. cloacae (Mezzatesta et al., 2012). Недавно данные эпидемиологических методов MLST и PFGE выявили мировую циркуляцию нескольких эпидемических клональных комплексов (Izdebski et al. , 2014).

Это также хорошо известный нозокомиальный патоген, вызывающий бактериемию, эндокардит, септический артрит, остеомиелит и инфекции кожи / мягких тканей, нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и внутрибрюшных инфекций (Fata et al., 1996). E. cloacae имеет тенденцию заражать различные медицинские, внутривенные и другие больничные устройства (Dugleux et al., 1991). Нозокомиальные вспышки также были связаны с колонизацией определенного хирургического оборудования и растворов для оперативной чистки (Wang et al., 2000). За прошедшее десятилетие E. cloacae неоднократно регистрировались как внутрибольничный патоген в отделениях новорожденных, и было зарегистрировано несколько вспышек инфекции (Fernandez-Baca et al., 2001; Pestourie et al., 2014). Сегодня вариабельность между штаммами встречается реже, и вспышки из-за клональных E. cloacae гиперпродуцирующих β-лактамазу AmpC и изолятов носителей ESBL описаны в образцах новорожденных, образцах мочи / кала взрослых или в образцах окружающей среды (Pestourie et al. , 2014).

Enterobacter cloacae обладает внутренней устойчивостью к ампициллину, амоксициллину, цефалоспоринам первого поколения и цефокситину из-за продукции конститутивной β-лактамазы AmpC. Он демонстрирует высокую частоту ферментативной устойчивости к цефалоспоринам широкого спектра действия. Устойчивость Enterobacter sp. к цефалоспоринам третьего поколения чаще всего вызывается гиперпродукцией β-лактамаз AmpC, и, таким образом, лечение цефалоспоринами третьего поколения может приводить к отбору мутантов, продуцирующих AmpC со сверхпродуцированием.Избыточное производство AmpC происходит из-за дерепрессии хромосомного гена или за счет приобретения переносимого гена ampC из плазмид или других мобильных элементов. Резистентность, опосредованная плазмидой AmpC, отличается от продукции хромосомных ферментов, поскольку они не индуцируются. Однако они представляют проблему из-за растущей распространенности среди клинических изолятов. Фермент придает устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, уреидо- и карбоксипенициллинам и не ингибируется обычными ингибиторами β-лактамаз. Цефалоспорины четвертого поколения сохраняют разумную активность против дерепрессированных штаммов, но если штаммы также являются продуцентами БЛРС, они становятся устойчивыми к этому классу антибиотиков. Преобладание продуцентов ESBL и CTX-M составляло примерно 5% от изолятов в недавних исследованиях, а ESBL чаще всего опосредованы плазмидами. Эти характеристики, связанные с частым эндогенным кишечным носительством E. cloacae , могут приводить к аномально высоким уровням в кишечнике госпитализированных пациентов, особенно тех, кто получал цефалоспорины (Potron et al., 2013).

Ферментативный барьер и устойчивость к антибиотикам

Продукция β-лактамаз является важным механизмом, ответственным за устойчивость к β-лактамам у большинства этих видов. Штаммы E. aerogenes обладают широкой способностью развивать механизмы устойчивости к антибиотикам (Miro et al., 1995). Они естественным образом экспрессируют хромосомную цефалоспориназу β-лактамазного типа на низком уровне (группа 1 Bush), что индуцирует устойчивость к цефалоспоринам первого поколения (Freney et al. , 1988).Приобретенные хромосомами механизмы устойчивости к β-лактамам вызывают перепроизводство хромосомной цефалоспориназы AmpC: это является результатом индукции во время лечения цефалоспорином третьего поколения или мутацией в репрессоре AmpR и вызывает устойчивость почти ко всем β-лактамам (Preston et al. ., 2000). Более того, было описано, что штаммов E. aerogenes , несущих ген цефалоспориназы AmpC, интегрировали ген хромосомного происхождения ( bla CMY-10) в большую плазмиду (130 т.п.н.), способствуя систематической передаче гена даже в отсутствие давления антибиотиков (Lee et al., 2003).

В 1993 г. появились первые случаи внутрибольничных инфекций, вызванных штаммами с резистентностью к обычным β-лактамным антибиотикам из-за БЛРС (Pitout et al., 1998). ESBL TEM-24, связанный с E. aerogenes клональное распространение во Франции, постоянно сообщалось (Neuwirth et al., 1996; Bosi et al., 1999; Bertrand et al., 2003). Другие БЛРС типа ТЕМ или СТХ-М (например, СТХ-М-2) часто идентифицируются, но ТЕМ-24 остается ассоциированным с предпочтительной конъюгативной плазмидой этого вида (Arpin et al. , 2002; Dumarche et al., 2002; Biendo et al., 2008; Канамори и др., 2012). Из-за хорошо описанной модификации экспрессии поринов и недавнего распространения плазмид, несущих карбапенемазы, появился ряд устойчивых к имипенемам клинических штаммов (Miro et al., 1995; Bornet et al., 2000; Biendo et al., 2008). ; Lavigne et al., 2012). Карбапенемазы типов NDM и VIM в настоящее время, как и ожидалось, описаны в E. aerogenes в Индии, а для группы сериновых протеаз — как KPC или β-лактамазы класса D, обладающие свойствами карбапенемаз, как типы OXA-48, описаны в Европе / Азии. (Khajuria et al., 2014; Torres et al., 2014).

Подобно E. aerogenes , E. cloacae также обладает естественной устойчивостью к ампициллину, амоксициллин – клавулановой кислоте, цефалотину и цефокситину из-за низкой продукции естественной индуцибельной цефалоспориназы группы 1 Буша (класс C). Они способны сверхпродуцировать β-лактамазы AmpC путем блокирования репрессии хромосомного гена или приобретения переносимого гена ampC на плазмидах, придающих устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения (Nauciel et al. , 1985; Захер и Чимолай, 1997). Сам по себе цефепим может сохранять свою активность (Sanders and Sanders, 1997). Клиническая устойчивость к AmpC составляет 50% изолятов и часто сосуществует с экспрессией ESBL. В 1989 г. появились первые случаи внутрибольничного изолята, несущие плазмидные БЛРС, вызывающие также устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, за исключением цефамицинов (De Champs et al., 1989). Вместе эти ферменты ответственны за общую устойчивость ко всем β-лактамам, кроме карбапенемов (Pitout et al., 1997). За последнее десятилетие E. cloacae стали третьими по распространенности Enterobacteriaceae , устойчивыми к цефалоспоринам третьего поколения с кишечными E. coli и K. pneumoniae (Jarlier and INVS, 2014). Имипенем остается наиболее эффективной молекулой для лечения инфекций E. cloacae . С тех пор различные типы БЛРС TEM, SHV и CTX -M были охарактеризованы в E. cloacae , включая резистентные ингибиторы ТЕА или IRT (для резистентных к ингибиторам ТЕМ ; Арпин и др. , 2002; Сабо и др., 2005; Галас и др., 2008). Однако среди продуцентов ESBL в настоящее время идентифицированы некоторые субклоны, связанные с продукцией CTX-M-3 и 15, тогда как другие типы TEM или SHV (например, SHV-12) также связаны с изолятами, вызванными эпидемическими эпизодами. Диффузия E. cloacae , продуцирующих CTX-M-15 ESBL, является следствием широкого распространения идентичных или родственных плазмид, несущих ген CTX-M-15, впервые идентифицированный в эпидемическом клоне E. coli и CTX- M β-лактамазы в настоящее время являются наиболее распространенными БЛРС во всем мире (Hammami et al., 2012).

В последние годы были идентифицированы клинические изоляты, устойчивые к продуцированию карбапенемаз (Nordmann et al., 1993; Galani et al., 2005). В 2010 году CDC впервые сообщил о носительстве NDM-1 у E. cloacae от пациентов, получавших медицинскую помощь в Индии. В частности, в Азии были описаны штаммы, содержащие металло-β-лактамазы в качестве ферментов типа IMP, NDM, GIM, VIM и KPC типа серинкарбапенемазы (Huang et al. , 2012; Dai et al., 2013; Hamprecht et al. , 2013; Jaskulski et al., 2013). Серинкарбапенемаза типа OXA-48 является наиболее распространенной, поскольку ее ген расположен на плазмиде, связанной с геном bla-CTX-M-15 , кодирующим ESBL, что объясняет ее распространение и связанную с этим устойчивость (Potron et al., 2013; Torres et al., 2014). Наблюдалось повышение уровня устойчивости к имипенему у E. cloacae с 0,4 до 8% (Lee et al., 2005; Poirel et al., 2007; Robert et al., 2014). Эпидемическое исследование, касающееся инфекций кровотока E. cloacae , показало, что в соответствующих штаммах продуцируется 25% металло-β-лактамазы (Khajuria et al., 2014). Таким образом, снижение восприимчивости к карбапенемам у изолятов E. cloacae , приобретенных в больнице, могло возникнуть в результате поэтапного накопления детерминант МЛУ в различных клонах. Сегодня E. cloacae являются вторыми Enterobacteriaceae , несущими карбапенемазу, и сообщалось о штаммах, коэкспрессирующих две карбапенемазы (Izdebski et al. , 2014).

Что касается аминогликозидов, основной механизм устойчивости Enterobacteriaceae обусловлен ферментами, модифицирующими аминогликозиды, которые часто кодируются плазмидой, но также могут быть связаны с мобильными элементами.Эти ферменты делятся на три группы: ацетилтрансферазы (ацетилирование аминогруппы / AAC), фосфотрансферазы (фосфорилирование гидроксильной группы / APH) и аденилилтрансферазы (аденилилирование гидроксильной группы / AAD или ANT). Обмен плазмид и распространение транспозонов способствует быстрому приобретению фенотипов устойчивости (Mezzatesta et al., 2012).

Устойчивый штамм варьирует от 0 до 51% устойчивости к гентамицину и от 0 до 34% к амикацину (Sanders and Sanders, 1997).В 2013 году важное эпидемиологическое исследование подтвердило, что гены, модифицирующие аминогликозиды, участвующие в формировании клинической устойчивости к аминогликозидам, составляли aac ( 3 ) -IIa , aac ( 6 ′) -Ib , и ant ( 2 ′ ′) -Ia , гены, придающие устойчивость к тобрамицину, гентамицину и амикацину (Miró et al. , 2013). Штаммы часто содержат более одного фермента (Miró et al., 2013). Устойчивость к этому ферментативному типу связана в 77% клинических изолятов в Китае с другими плазмидными генами ( armA , rmtB ; Huang et al., 2012). Среди них аминогликозид AAC (6 ‘) — Ib является наиболее частой причиной устойчивости к амикацину среди членов семейства Enterobacteriaceae . В предыдущем исследовании было замечено, что более 40% изолятов E. cloacae имели ген aac (6 ‘) — Ib, хотя многие изоляты с этим геном были чувствительны к амикацину и гентамицину, которые были самый активный из всех протестированных препаратов (Kim et al., 2009).

Ферментативная устойчивость к фторхинолонам была недавно описана и приписана аллелю двухточечной мутации aac ( 6 ′) — Ib [названный aac ( 6 ′) — Ib cr ], ферментативный детерминант устойчивости к аминогликозидам, который ацетилирует ципрофлоксацин и норфлоксацин (Huang et al. , 2012). Систематический молекулярный обзор, сообщающий о распространенности и характеристиках aac ( 6 ′) -Ib-cr в Корее, показал высокую распространенность этого механизма (23%) у E. cloacae (Huang et al., 2012). Распространение этого нового механизма ферментативной резистентности происходит, поскольку aac (6 ‘) -Ib-cr тесно связан с bla OXA-1 , IS CR1 и интегроном класса 1. Это подтверждает предыдущий вывод, согласно которому aac ( 6 ′) -Ib-cr был расположен выше по потоку от bla OXA-30 (синонимно называется bla OXA-1 ) в комплексном интегроне класса 1. , In37, содержащий IS CR1 (Quiroga et al., 2007). Была продемонстрирована генетическая связь между aac ( 6 ′) -Ib-cr и bla CTX-M-15 (Huang et al., 2012).

Мембранный барьер и устойчивость к антибиотикам

Порин и проницаемость мембраны

Карбапенемы — самые сильные агенты для лечения серьезных внутрибольничных инфекций, вызываемых MDR Enterobacteriaceae . В связи с использованием имипенема было быстро сообщено о снижении проникновения β-лактамов из-за изменения экспрессии поринов в E.aerogenes . Charrel et al. (1996) показали, что штаммы MDR E. aerogenes проявляют характерный фенотип, связанный с измененной экспрессией поринов, а затем последовательные исследования подтвердили описание более частых штаммов MDR у пациентов, получавших β-лактамы (Bornet et al., 2000; Fernandez-Cuenca et al., 2006). Этот механизм устойчивости является обратимым после прекращения лечения (Bornet et al., 2000) и прогрессирует во время лечения. Среди промежуточных штаммов, которые чувствительны к имипенему, но устойчивы к эртапенему, наблюдается потеря порина Omp35, но экспрессия порина Omp36 сохраняется.При продолжении лечения имипенемом отмечается исчезновение двух поринов и устойчивость ко всем карбапенемам (Lavigne et al., 2013). Недавно в клиническом штамме был обнаружен новый механизм устойчивости, при котором антибиотик не может эффективно транслоцироваться через мутировавший порин (см. Мутация и устойчивость к антибиотикам). Кроме того, имипенем и карбапенемаза типа KPC были описаны как ответственные за устойчивость к карбапенемам, связанную со снижением проницаемости мембраны (Jaskulski et al., 2013). Проводимость и селективность этих поринов, Omp35 и Omp36, соответствуют свойствам, полученным с OmpC и OmpF из E. coli (Bornet et al., 2004; James et al., 2009). Более того, несколько исследований дополнительно описали снижение продукции этих поринов в устойчивых изолятах (Bornet et al., 2000; Yigit et al., 2002; Gayet et al., 2003; Doumith et al., 2009; Tran et al. , 2009). Два основных порина внешней мембраны были идентифицированы в E. cloacae и изучены с помощью анализов набухания липосом (Lee et al., 1992). Эти порины участвуют в восприимчивости к карбапенемам (Raimondi et al., 1991; Lee et al., 1992) и проявляют важную перекрестную антигенность с поринами E. aerogenes в определенных ключевых частях, например, в области глазка, мембранных вставках, субъединице связи (Malléa et al. , 1995). Кроме того, сообщалось об их соответствующем участии в захвате β-лактама и фторхинолона (Chevalier et al., 2000; James et al., 2009).

Интересно, что экспрессия порина в Enterobacteriaceae быстро и заметно изменяется различными стрессовыми соединениями, присутствующими во внешней среде (Dupont et al., 2007). В течение первых часов инкубации в присутствии салицилата, новобиоцина, норфлоксацина наблюдается значительное увеличение OmpX, и эта сверхэкспрессия отрицательно контролирует синтез поринов (Dupont et al., 2007).

Отток и проницаемость мембраны

Кроме того, в Enterobacter sp. Активен механизм оттока, который участвует в вытеснении молекул из бактерий, таких как фторхинолоны, тетрациклин и хлорамфеникол. (Маллеа и др., 1998). Этот механизм очень эффективен, поскольку откачивающий насос AcrAB – TolC может выбрасывать около 80–90% норфлоксацина в течение первых 10–15 минут (Malléa et al., 1998). Интересно, что этот процесс зависит от энергии и требует мембранной энергии (движущей силы протона), как подробно описано (недавний обзор см. Nikaido and Pagès, 2012). Примерно 40% клинических штаммов МЛУ имеют активный отток (Chevalier et al., 2008). Были описаны гены оттока EefABC и AcrAB-TolC у E. aerogenes и изучено их участие в экспорте антибиотиков (Pradel and Pagès, 2002; Masi et al., 2005, 2006; Мартинс и др., 2010). Несколько исследований E. cloacae также сообщили о наличии оттокных насосов, принадлежащих к семействам RND и MATE (Pérez et al., 2007; He et al., 2011). Кроме того, гены AcrAB – TolC и OqxAB были охарактеризованы у изолятов клинической устойчивости E. cloacae (Pérez et al., 2007, 2012; Veleba et al., 2013). В E. aerogenes и E. cloacae сходство последовательностей и биологическая активность особенно высоки в AcrAB-TolC (Pradel and Pagès, 2002; Pérez et al., 2007). Более того, различные химические вещества, такие как салицилат, хлорамфеникол и имипенем, также способны запускать генетический каскад, контролирующий экспрессию насоса Enterobacter AcrAB – TolC (Davin-Regli et al. , 2008). Регуляция, по-видимому, связана с внутренней концентрацией химических веществ, которая играет ключевую роль во время включения каскада, обеспечивающего экспрессию оттока (Valade et al., 2013).

MarA действует как ключевой регулятор экспрессии генов порина и tolC в Enterobacteriaceae (Levy, 2002; Piddock, 2006; Alekshun and Levy, 2007; Davin-Regli et al., 2008). SoxS — еще один ключевой регулятор транскрипции, который положительно контролируется окислительным стрессом и может запускать экспрессию MarA (Masi and Pagès, 2013). Некоторые Enterobacteriaceae sp., Такие как Enterobacter, Klebsiella, Salmonella , имеют дополнительный глобальный регулятор RamA. Он играет стратегическую роль в контроле как поринов, так и экспрессии оттока, либо напрямую, либо через каскад MarA. Этот скоординированный контроль притока и оттока напрямую и эффективно регулирует внутриклеточное накопление антибактериальных агентов.Важно отметить, что это внутреннее накопление антибактериальных молекул ниже порога, соответствующего МПК, может способствовать возникновению и приобретению дополнительных механизмов устойчивости, таких как мутация-мишень, выработка детоксифицирующих ферментов (например, β-лактамаз, ацетилтрансферазы и т. Д.), А также способствует возникновению расширение фенотипа МЛУ (Nikaido and Pagès, 2012; Masi and Pagès, 2013).

Относительно активной структуры откачивающих насосов, задействованных в E. aerogenes и E.cloacae ; мы можем предположить, что общая структурная организация сохраняется благодаря высокой консервативной гомологии между Enterobacter и E. coli . Эта структурная организация может быть подобна недавнему описанию комплекса AcrAB-TolC в E. coli (Du et al., 2014).

Мутации и устойчивость к антибиотикам

Что касается β-лактамных антибиотиков, устойчивость из-за мутации-мишени случайно возникает у Enterobacter sp.Однако выявленные сегодня разнообразные β-лактамазы являются результатом серии мутаций, которые последовательно появились в исходных β-лактамазах TEM-1/2, SHV-1, OXA-1.

Кроме того, штаммы, в которых цефалоспориназа AmpC была дерепрессирована, были затронуты мутациями, влияющими на сайт узнавания AmpR-промотора. Наиболее известны и изучены мутации, затрагивающие мишень фторхинолонов, а в последнее время — мутации, ответственные за устойчивость к полимиксину. Фактически, хинолоны широко назначались противомикробными средствами из-за их доказанной безопасности, высокой пероральной биодоступности, множества утвержденных показаний и бактерицидной активности.Следовательно, в микробной популяции различные аминокислотные изменения возникли из-за мутаций в областях, определяющих устойчивость к хинолонам (QRDR) клеточных генов-мишеней gyrA и parC , и придали высокий уровень устойчивости. Это один из наиболее распространенных механизмов устойчивости, выявленных среди клинических изолятов Enterobacter , несмотря на недавнюю характеристику генов плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам (PMQR) ( qnrA , qnrS , aac ( 6 ′) -Ib-cr , qepA и oqxAB ; Park et al., 2009; Канамори и др., 2012). В E. cloacae наблюдаются передаваемые плазмидой резистентности к QnrA и QnrS, вызывающие защиту от связывания ДНК фторхинолонов, но такие механизмы обеспечивают низкий уровень устойчивости, когда присутствуют отдельно (Corkill et al. , 2005; Poirel et al., 2005 ; Huang et al., 2012; Kanamori et al., 2012). Однако такие механизмы PMRQ получили эффективное распространение и обнаруживаются более чем в 60% штаммов, поскольку было обнаружено, что они переносятся вместе с различными БЛРС или β-лактамазами типа AmpC на одной плазмиде (Park et al., 2009; Хуанг и др., 2012). Наконец, связанные с активным оттоком, мутации-мишени являются наиболее эффективными механизмами устойчивости, приводящими к высоким значениям MIC, в то время как механизмы PMRQ оказывают только аддитивный эффект на уровень устойчивости к фторхинолонам.

Наконец, общая лекарственная устойчивость не является исключительным фенотипом для E. aerogenes , поскольку были выделены штаммы, устойчивые ко всем антибиотикам, включая замену колистина pmrA , и было описано, что они связаны с устойчивостью к колистину (Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013).

Что касается пути проникновения, важно отметить, что в течение последнего десятилетия мы наблюдали появление хорошо локализованной мутации внутри сужения поры Omp36 (OmpC-подобный порин E. aerogenes ), которые вызывают сильную устойчивость против β-лактамов (Dé et al., 2001; Thiolas et al., 2004). Эта специфическая мутация, изменяющая характеристики пор, нарушает диффузию всех β-лактамов, включая цефалоспорины и карбапенемы, представляет собой первый тип адаптивной мутации бактериального порина в устойчивых клинических изолятах Enterobacteriacea e (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2004). Интересно, что интенсивность модификации MIC, присваиваемой определенными остатками, зависит от структуры и заряда молекул антибиотика. В недавнем исследовании сообщается о молекулярном моделировании и динамике β-лактамов внутри канала дикого типа и мутантного канала во время перемещения молекулы извне в периплазматическое пространство (Vidal et al., 2005; James et al., 2009; Hajjar et al. ., 2010а, б). Эти данные иллюстрируют адаптивное давление, которое управляло отбором и сохранением этих конкретных остатков, которые фильтруют диффузию заряженных растворенных веществ. Участвующие в этом аминокислоты представляют собой первую защиту от проникновения вредных соединений и поддерживают пионерские исследования, в которых сообщается о различиях в чувствительности к β-лактамам в зависимости от порина (Pagès et al., 2008).

Недавно в рамках консорциума IMI-Translocation (www.translocation.eu) были секвенированы геномы различных клинических изолятов, и предварительные анализы сообщили о нескольких мутациях в устойчивых штаммах, которые расположены в регуляторах и мембранных белках ( данные не показаны).

Регуляция мембранных механизмов устойчивости

Различные исследования устойчивости к антибиотикам E. aerogenes и E. cloacae пролили свет на группу регуляторов семейства AraC, включая MarA, RamA, SoxS и RobA, которые являются ассоциирована с фенотипом низкой чувствительности к нескольким антибиотикам и биоцидам, вызывая сверхэкспрессию эффлюксной помпы (обзор см. в Davin-Regli et al., 2008; Davin-Regli and Pagès, 2012; Pérez et al. , 2012). Интересно, что роль marA и ramA была описана также в подавлении поринов и последующей устойчивости к β-лактамам у E. aerogenes , который завершает фенотип MDR клинически устойчивых штаммов (Chollet et al., 2002, 2004). Недавняя работа показала, что экспрессия другого AraC-регулятора, rarA , вносит вклад в фенотип множественной лекарственной устойчивости, генерируя через активацию оттока (Veleba et al., 2013). Этот регулятор также играет роль в развитии устойчивости к тигециклину (Veleba et al., 2013). Таким образом, регуляция МЛУ в Enterobacter является довольно сложной и избыточной (Davin-Regli et al., 2008; Lawler et al., 2013) и способствует быстрой адаптации клинического изолята через баланс порина и оттока. (Bornet et al., 2000, 2004). Более того, было продемонстрировано, что некоторые регуляторы двухкомпонентной системы (TCS), такие как OmpR-EnvZ, также играют ключевую роль в контроле экспрессии порина в дополнение к OmpX и малым РНКи или белкам, таким как H-NS, которые регулируют OmpF / Баланс OmpC в E. coli или синтез элементов эффлюксного насоса в E. aerogenes , соответственно (Stoorvogel et al., 1991; Masi et al., 2005; Dupont et al., 2007).

Интересно, что касается генетического контроля экспрессии помпы; активаторы MarA, RamA и RarA, а также репрессоры MarR, RamR и AcrR могут быть тесно связаны на глобальном и локальном уровнях, чтобы совместно организовать устойчивость в клинических изолятах Enterobacter (Davin-Regli et al., 2008). На данный момент также важно упомянуть, что регулятор RamA описан в Enterobacter , Salmonella , и Klebsiella , но не описан в Escherichia , в отличие от регулятора Mar (Lawler et al., 2013).

Иллюстрация сложной регуляции различных механизмов резистентности в Enterobacter представлена ​​на рис. .

Схематическое изображение механизма сопротивления и его регулирования . Представлены различные уровни регуляции: (i) уровни транскрипции и трансляции, контролируемые различными сенсорами [двухкомпонентные системы (TCS), такие как EnvZ / OmpR для поринов], глобальные регуляторы (RamA, MarA, SoxS указаны здесь) и локальные регуляторов (AcrR для оттокных насосов и OmpX для поринов), накопление триггерных метаболитов внутри бактериальной клетки также может запускать экспрессию с помощью местных или других регуляторов, MicF и MicC представляют собой небольшие интерферирующие РНК, контролирующие стабильность мРНК порина. (ii) Трансляционная и окончательная сборка мембраны в функциональной конформации (через шапероны и мембранные факторы. Порины представляют Omp35, Omp36; насосы оттока представляют семейство AcrAB-TolC. IN — бактериальная цитоплазма; OUT — внешняя среда.

Заключение

Во время За последнее десятилетие мы наблюдали рост и снижение числа инфекционных эпизодов, вызванных устойчивыми штаммами Escherichia , Enterobacter , Klebsiella во французских и европейских больницах.Что касается Enterobacter , мы можем отметить последовательные волны E. cloacae , за которыми следовали E. aerogenes и теперь снова E. cloacae , зарегистрированные в больничных палатах (Potron et al., 2013). Этот вид бактерий является членом группы ESKAPE, недавно описанной как основной фактор, вызывающий проблему заражения человека здоровьем (Boucher et al., 2009; Rice, 2010). Следовательно, важно изучить различные способы, используемые E. aerogenes и E.cloacae для обнаружения и реагирования на изменение условий окружающей среды и присутствие лекарств в среде.

Интересно, что два вида Enterobacter , aerogenes и cloacae , представляют собой хорошо сохранившиеся механизмы регуляции, которые модулируют экспрессию поринов, интегрированных во внешнюю мембрану: например, OmpX, небольшой белок внешней мембраны, играет роль в о контроле продукции OmpF-подобного порина (Omp35) и избыточной продукции OmpX сообщается в клинических изолятах, демонстрирующих недостаточность порина (Stoorvogel et al., 1991; Dupont et al., 2007). Этот контроль белка внешней мембраны (OmpX) на синтез порина внешней мембраны, в дополнение к основному регулятору каскада резистентности, который полностью активен, присутствует в различных клинических изолятах. Это предполагает общий путь эволюции и выбор общего каскада регуляции, участвующего в адаптации мембраны к стрессам окружающей среды (Gayet et al. , 2003). Что касается переносчиков лекарств, ясно, что система AcrAB – TolC, OqxAB, EmrE, MdfA и MacA присутствуют в двух видах (полное описание см. В банке данных).Кроме того, что касается регуляторов Mar, Ram и Sox, все они сохранены и активны в запуске устойчивости к антибиотикам. Интересно, что избыточный глобальный регуляторный контроль, Mar и Ram, сообщается у E. aerogenes и E. cloacae (Veleba et al., 2013). Тесная видовая близость усиливается наличием сходных регуляторов и адаптивного ответа и поддерживает описание этих видов при заражении человека и их ответную реакцию на терапию антибиотиками.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы высоко ценим помощь С. Дама за то, что он внимательно прочитал рукопись. Эта работа была поддержана Экс-Марсельским университетом. Исследование, приведшее к обсуждаемым здесь результатам, было проведено в рамках консорциума по транслокациям (www.translocation.eu) и получил поддержку от совместного предприятия Innovative Medicines в рамках Соглашения о гранте No. 115525, ресурсы, которые состоят из финансовых взносов седьмой рамочной программы Европейского Союза (FP / 2007–2013) и взносов натурой компаний EFPIA.

Список литературы

  • Алексшун М. Н., Леви С. Б. (2007). Молекулярные механизмы множественной лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам. Ячейка 128 1037–1050 10.1016 / j.cell.2007.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аллербергер Ф., Koeuth T., Lass-Florl C., Dierich M. P., Putensen C., Schmutzhard E., et al. (1996). Эпидемиология инфекций, вызванных мультирезистентными Enterobacter aerogenes в университетской больнице. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 15 517–521 10.1007 / BF016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Анастей М. , Лагье Э., Блан В., Шардон Х. (2013). Epidémiologie des bêtalactamases à specter étendu (BLSE) chez les entérobactéries dans un hôpital du Sud de la France, 1997–2007. Pathol. Биол. 61 38–43 10.1016 / j.patbio.2012.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Арпин К., Коз К., Роугс А. М., Гачи Дж. П., Бибир К., Квентин С. (1996). Эпидемиологическое исследование вспышки, вызванной множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes , в отделении интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 2163–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Арпин К., Лабиа Р., Дюбуа В., Нури П., Суке М., Квентин С. (2002).ТЕМ-80 — новая резистентная к ингибиторам β-лактамаза в клиническом изоляте Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1183–1189 10.1128 / AAC.46.5.1183-1189.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bertrand X., Hocquet D., Boisson K., Siebor E. , Plésiat P., Talon D. ( 2003 г.). Молекулярная эпидемиология Enterobacteriaceae, продуцирующая β-лактамазу расширенного спектра, в больнице при французском университете. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 22 128–133 10.1016 / S0924-8579 (03) 00098-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Biendo M., Canarelli B., Thomas D., Rousseau F., Hamdad F., Adjide C., et al. (2008). Последовательное появление в университетской больнице изолятов Enterobacter aerogenes , продуцирующих β-лактамазы и карбапенемазы расширенного спектра действия. J. Clin. Microbiol. 46 1037–1044 10.1128 / JCM.00197-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bornet C., Davin-Regli A., Bosi C., Pagès J.М., Боллет С. (2000). Устойчивость Enterobacter aerogenes к имипенему опосредована проницаемостью внешней мембраны. J. Clin. Microbiol. 38 1048–1052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bornet C., Saint N., Fetnaci L. , Dupont M., Davin-Regli A., Bollet C., et al. (2004). Omp35 новый Enterobacter aerogenes порин участвует в избирательной чувствительности к цефалоспоринам. Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2153–2158 10.1128 / AAC.48.6.2153-2158.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Бози К., Давин-Регли А., Борнет К., Маллеа М., Пажес Дж. М., Боллет К. (1999). Большинство штаммов Enterobacter aerogenes во Франции принадлежат к преобладающему клону. J. Clin. Microbiol. 37 2165–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Баучер Х. У., Талбот Г. Х., Брэдли Дж. С., Эдвардс Дж. Э., Гилберт Д., Райс Л. Б. и др. (2009). Плохие ошибки, никаких лекарств: нет ESKAPE! новости от Общества инфекционных болезней Америки. Clin. Заразить. Дис. 48 1–12 10.1086 / 5

    [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Карбон А., Арно И., Моугат С., Марти Н., Думартин К., Бертран X. и др. (2013). Национальный надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) во Франции через сеть RAISIN: 9-летний опыт. J. Antimicrob. Chemother . 68 954–959 10.1093 / jac / dks464 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шаррель Р. Н., Пажес Дж. М., Де Микко П., Маллеа М. (1996). Распространенность изменения порина внешней мембраны у устойчивых к β-лактамным антибиотикам Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 40 2854–2858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M. (2000). Сравнительные аспекты диффузии норфлоксацина, цефепима и спермина через канал F порина Enterobacter cloacae . Biochem. J. 348 (Pt 1), 223–227 10.1042 / 0264-6021: 3480223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Mulfinger C., Garnotel E., Nicolas P., Davin-Regli A., Паж Дж. М. (2008). Идентификация и эволюция насоса оттока лекарств в клинических штаммах Enterobacter aerogenes , выделенных в 1995 и 2003 гг. PLoS ONE 3: e3203 10.1371 / journal.pone.0003203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Pagès J. M., Malléa M. (1999). Модификация in vivo активности порина, придающая устойчивость к антибиотикам Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Коммуна . 266 248–251 10.1006 / bbrc.1999.1795 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Bollet C., Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2002). mar operon, участвующий в формировании множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1093–1097 10.1128 / AAC.46.4.1093-1097.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Chevalier J., Bollet C., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2004). RamA является альтернативным активатором каскада множественной лекарственной устойчивости в Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2518–2523 10.1128 / AAC.48.7.2518-2523.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Коркилл Дж. Э., Энсон Дж., Харт К. А. (2005). Высокая распространенность опосредованной плазмидой детерминанты устойчивости к хинолонам qnrA у Enterobacteriaceae с множественной лекарственной устойчивостью из культур крови в Ливерпуле, Великобритания. J. Antimicrob. Chemother. 56 1115–1117 10.1093 / jac / dki388 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дай В., Сан С., Ян П., Хуанг С., Чжан X., Чжан Л. (2013). Характеристика карбапенемаз, β-лактамаз расширенного спектра и молекулярная эпидемиология невосприимчивых к карбапенемам Enterobacter cloacae в китайской больнице в Чунцине. Заражение. Genet. Evol. 14 1–7 10.1016 / j.meegid.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Болла Дж. М., Джеймс К. Э., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Гарнотель Э. и др. (2008). Мембранная проницаемость и регуляция «притока и оттока» лекарств у патогенов энтеробактерий. Curr. Наркотики мишени 9 750–759 10.2174 / 1388785747824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Монне Д., Соукс П., Бози К., Чаррел Р. Н., Бартелеми А. и др. (1996). Молекулярная эпидемиология приобретения Enterobacter aerogenes : проспективное исследование в течение одного года в двух отделениях интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 1474–1480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Давин-Регли А., Пажес Дж. М. (2012). Перекрестная резистентность между биоцидами и противомикробными препаратами: возникающий вопрос. Rev. Sci. Tech. 31 год 89–104. [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Э., Базле А., Жакинод М., Сен-Н., Маллеа М., Молле Г. и др. (2001). Новый механизм устойчивости к антибиотикам у Enterobacteriaceae, вызванный структурной модификацией основного порина. Мол. Microbiol. 41 год 189–198 10.1046 / j.1365-2958.2001.02501.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • De Champs C. , Sauvant M. P., Chanal C., Sirot D., Gazuy N., Malhuret R., et al. (1989). Проспективное исследование колонизации и инфекции, вызванной расширенным спектром бета-лактамаз-продуцирующих членов семейства Enterobacteriaceae в отделении интенсивной терапии. J. Antimicrob. Chemother. 27 2887–2890. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Гельдре Й., Маес Н., Рост Ф., Де Рик Р., Клевенберг П., Винсент Дж. Л. и др. (1997). Молекулярная эпидемиология вспышки инфекций с множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes и появление устойчивости к имипенему in vivo. J. Clin. Microbiol. 35 год 152–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Диен С. М., Мерхей В., Генри М., Эль Филали А., Ру В., Роберт С. и др. (2013). Корневище генома Enterobacter aerogenes с множественной лекарственной устойчивостью показывает, как создаются новые «клопы-убийцы» из-за симпатрического образа жизни. Мол. Биол. Evol. 30 369–383 10.1093 / molbev / mss236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Думит М., Эллингтон М. Дж., Ливермор Д. М., Вудфорд Н. (2009). Молекулярные механизмы, нарушающие экспрессию порина у устойчивых к эртапенему Klebsiella и Enterobacter spp.клинические изоляты из Великобритании. J. Antimicrob. Chemother. 63 659–667 10.1093 / jac / dkp029 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Du D., Wang Z., James N. R., Voss J. E., Klimont E., Ohene-Agyei T., et al. (2014). Конструкция откачивающего насоса для нескольких лекарственных препаратов AcrAB-TolC. Природа 509 512–515 10.1038 / nature13205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dugleux G., Le Coutour X., Hecquard C., Oblin I. (1991). Септицемия, вызванная зараженными пакетами для парентерального питания: холодильник как необычная причина. J. Parent. Ent. Nutr. 15 474–475 10.1177 / 01486071
  • 004474 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dumarche P. , De Champs C., Sirot D., Chanal C., Bonnet R., Sirot J. (2002). Производные ТЕА Enterobacter aerogenes штаммов: распространение преобладающего клона. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1128–1131 10.1128 / AAC.46.4.1128-1131.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dupont M., James C. E., Chevalier J., Паж Дж. М. (2007). Ранняя реакция на стресс окружающей среды включает регуляцию OmpX и OmpF, двух порообразующих белков внешней мембраны энтеробактерий. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3190–3198 10.1128 / AAC.01481-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Farmer JJ, III, Davis BR, Hickman-Brenner FW, McWorther A., ​​Huntley-Carter GP, Asbury MA, et al. al. (1985). Биохимическая идентификация новых видов и биогрупп Enterobacteriaceae, выделенных из клинических образцов. J. Clin. Microbiol. 21 год 46–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фата Ф., Читтивелу С. , Тесслер С., Куппер Ю. (1996). Газовая гангрена руки, вызванная Enterobacter cloacae у пациента с нейтропенией. Юг. Med. J . 89 1095–1096 10.1097 / 00007611-199611000-00014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Бака В., Баллестерос Ф., Эрвас Дж. А., Виллалон П., Альберти С. (2001). Молекулярно-эпидемиологическое типирование изолятов Enterobacter cloacae из отделения интенсивной терапии новорожденных: трехлетнее проспективное исследование. J. Hosp. Заразить. 49 173–182 10.1053 / jhin.2001.1053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Куэнка Ф., Родригес-Мартинес Дж. М., Мартинес-Мартинес Дж. М., Паскуаль Дж. М. (2006). Селекция in vivo Enterobacter aerogenes с пониженной чувствительностью к цефепиму и карбапенемам, связанной со сниженной экспрессией белка внешней мембраны 40 кДа и гиперпродукцией β-лактамазы AmpC. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 27 549–552 10.1016 / j.ijantimicag.2006.01. 005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фрейни Дж., Хассон М. О., Гавини Ф., Мадье С., Мартра А., Изард Д. и др. (1988). Восприимчивость к антибиотикам и антисептикам новых видов семейства Enterobacteriaceae. Антимикробный. Агенты Chemother. 32 873–876 10.1128 / AAC.32.6.873 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галани И., Сули М., Крисули З., Орланду К., Джамареллоу Х. (2005). Характеристика нового интегрона, содержащего, bla (VIM-1) и aac (6 ’) — IIc, в клиническом изоляте Enterobacter cloacae из Греции. J. Antimicrob. Chemother. 55 634–638 10.1093 / jac / dki073 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галас М., Декусер Дж. У., Бретон Н., Годар Т., Аллоуч Т., Пина П. и др. (2008). Общенациональное исследование распространенности, характеристик и молекулярной эпидемиологии Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, во Франции. Антимикробный. Агенты Chemother. 52 786–789 10. 1128 / AAC.00906-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gayet S., Chollet R., Molle G., Pagès J. M., Chevalier J. (2003). Модификация профиля белка внешней мембраны и доказательства, свидетельствующие о наличии активного лекарственного средства в клинических штаммах Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 47 1555–1559 10.1128 / AAC.47.5.1555-1559.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джорджиу П. Р., Хэмилл Р. Дж., Райт К. Э., Версалович Дж., Кут Т. Т., Лупски Дж. Р. (1995). Молекулярная эпидемиология инфекций, вызванных Enterobacter aerogenes : идентификация штаммов, связанных со вспышками в больницах, с помощью молекулярных методов. Clin. Заразить. Дис. 20 84–94 10.1093 / Clinids / 20.1.84 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Граттард Ф., Поццетто Б., Табард Л., Пети М., Рос А., Годен О. Г. (1995). Характеристика внутрибольничных штаммов Enterobacter aerogenes с помощью произвольно примированного ПЦР-анализа и риботипирования. Заражение. Control Hosp. Эпидемиол. 16 224–230 10.2307 / 30140982 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Бессонов А., Молитор А., Кумар А., Махендран К.Р., Винтерхальтер М. и др. (2010a). К скринингу антибиотиков с повышенной проницаемостью через бактериальные порины. Биохимия 49 6928–6935 10.1021 / bi100845x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Махендран К. Р., Кумар А., Бессонов А., Петреску М., Вейнгарт Х. и др. (2010b). Переходные шкалы времени и длины: от макроскопического потока к молекулярному механизму диффузии антибиотиков через порины. Biophys. J. 98 569–575 10.1016 / j.bpj.2009.10.045 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hammami S., Boutiba-Ben Boubaker I., Saidani M, Lakhal E., Ben Hassen A., Kamoun A., et al. (2012). Характеристика и молекулярная эпидемиология бета-лактамазы расширенного спектра действия, продуцирующей Enterobacter cloacae , выделенную из тунисской больницы. Microb. Устойчивость к наркотикам. 18 59–65 10.1089 / mdr.2011.0074 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hamprecht A., Poirel L., Gottig S., Зайферт Х., Каасе М., Нордманн П. (2013). Обнаружение карбапенемазы GIM-1 в Enterobacter cloacae в Германии. J. Antimicrob. Chemother. 68 558–561 10.1093 / jac / dks447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • He G. X., Thorpe C., Walsh D., Crow R., Chen H., Kumar S., et al. (2011). EmmdR, новый член семейства переносчиков множества лекарственных средств MATE, экструдирует хинолоны из Enterobacter cloacae . Arch. Microbiol. 193 759–765 10.1007 / s00203-011-0738-1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Huang S., Дай В., Сунь С., Чжан Х., Чжан Л. (2012). Распространенность детерминант устойчивости к хинолонам и аминогликозидам, опосредованной плазмидами, среди нечувствительных к карбапенемам Enterobacter cloacae . PLoS ONE 7: e47636 10. 1371 / journal.pone.0047636 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Издебски Р., Бараняк А., Херда М., Фиетт Дж., Бонтен М. Дж., Кармели Ю. и др. (2014). MLST выявляет международные клоны потенциально высокого риска Enterobacter cloacae . J. Antimicrob. Chemother. 70 48–56 10.1093 / jac / dku359 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джалалуддин С., Девастер Дж. М., Шин Р., Джерард М., Батцлер Дж. П. (1998). Молекулярно-эпидемиологическое исследование внутрибольничных изолятов Enterobacter aerogenes в бельгийской больнице. J. Clin. Microbiol. 36 1846–1852 гг. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Джеймс К. Э., Махендран К. Р., Молитор А., Болла Дж. М., Бессонов А. Н., Винтерхальтер М., и другие. (2009). Как бета-лактамные антибиотики проникают в бактерии: диалог с поринами. PLoS ONE 4: e5453 10.1371 / journal.pone.0005453 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ярлье В. ИНВС (2014). Надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью во французских медицинских учреждениях BMR-Raisin Network Données 2012 . Сен-Морис: Institut de Veille Sanitaire. Доступно на: http://www.invs.sante.fr [Google Scholar]
  • Яскульски М. Р., Медейрос Б.К., Борхес Дж. В., Залевский Р., Фонсека М. Э., Маринович Д. Р. и др. (2013). Оценка механизмов устойчивости к β-лактамазе, карбапенемазе KPC и порину в клинических образцах Klebsiella pneumoniae и Enterobacter spp. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 42 76–79 10.1016 / j.ijantimicag.2013.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Канамори Х., Хисакасу Ю., Йоичи Х., Х. Аяко Х., Кадзуаки А., Кунисима Х. и др. (2012). Молекулярные характеристики β-лактамаз расширенного спектра и детерминант qnr у видов Enterobacter из Японии. PLoS ONE 7: e37967 10.1371 / journal.pone.0037967 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджурия А. , Прахарадж А. К., Кумар М., Гровер Н. (2014). Устойчивость к карбапенемам среди видов Enterobacter в больнице третичного уровня в центральной Индии. Chemother. Res. Практик. 2014: 972646. 10.1155 / 2014/972646 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ким С. Ю., Пак И. Дж., Ю. Дж. К., Ким И. С., Хан К. (2009). Распространенность и характеристики aac (6 ’) — Ib-cr в AmpC-продуцирующих Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii и Serratia marcescens : многоцентровое исследование из Кореи. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 63 314–318 10.1016 / j.diagmicrobio.2008.11.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лэнгли Дж. М., Ханаковски М., Леблан Дж. К. (2001). Уникальная эпидемиология внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей у детей. г. J. Infect. Контроль 29 94–98 10.1067 / mic.2001.111537 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лавин Дж. П., Сотто А., Николя-Шануан М. Х., Бузиж Н., Бур Г., Давин-Регли А. и др. (2012). Проницаемость мембраны, основная функция, участвующая в устойчивости к антибиотикам и вирулентности в клинических изолятах Enterobacter aerogenes . Clin. Microbiol. Заразить. 18 539–545 10.1111 / j.1469-0691.2011.03607.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lavigne JP, Sotto A., Nicolas-Chanoine MH, Bouziges N., Pagès JM, Davin-Regli A. (2013) . Адаптивный ответ Enterobacter aerogenes на имипенем: регуляция баланса порина в клинических изолятах. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 41 год 130–136 10.1016 / j.ijantimicag.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лоулер А.Дж., Риччи В., Басби С. Дж., Пиддок Л. Дж. (2013). Генетическая инактивация acrAB или ингибирование оттока индуцирует экспрессию ramA. J. Antimicrob. Chemother. 68 1551–1557 10.1093 / jac / dkt069 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Э. Х., Коллатц Э., Триас Дж. , Гутманн Л. (1992). Диффузия β-лактамных антибиотиков в протеолипосомы, восстановленные с помощью внешних мембран изогенных имипенем-чувствительных и устойчивых штаммов Enterobacter cloacae . J. Gen. Microbiol. 138 2347–2351 10.1099 / 00221287-138-11-2347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Х. К., Пак Й. Дж., Ким Дж. Й., Чанг Э., Чо С. Г., Ча Х. С. и др. (2005). Распространенность пониженной чувствительности к карбапенемам среди Serratia marcescens , Enterobacter cloacae и Citrobacter freundii и исследование карбапенемаз. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 52 331–336 10.1016 / j.diagmicrobio.2005.04.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли С. Х., Чон С. Х., Пак Ю. М. (2003). Характеристика blaCMY-10, нового, кодируемого плазмидой гена β-лактамазы AmpC-типа в клиническом изоляте Enterobacter aerogenes . J. Appl. Microbiol. 95 744–752 10.1046 / j.1365-2672.2003.02040.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Леви С. Б. (2002). Активный отток, общий механизм устойчивости к биоцидам и антибиотикам. Symp. Сер. Soc. Прил. Microbiol. 92 65S – 71S 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.4.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Malléa M., Chevalier J., Bornet CE, Eyraud A., Davin-Regli A., Bollet C., и другие. (1998). Изменение порина и активный отток: две стратегии лекарственной устойчивости in vivo, используемые Enterobacter aerogenes . Микробиология 144 3003–3009 10.1099 / 00221287-144-11-3003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маллеа М., Симонет В., Ли Э. Х., Жервье Р., Коллатц Э., Гутманн Л., и другие. (1995). Биологическое и иммунологическое сравнение поринов Enterobacter cloacae и Escherichia coli . FEMS Microbiol. Lett. 129 273–279 10.1016 / 0378-1097 (95) 00171-Z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мартинс А., Шпенглер Г., Мартинс М., Родригес Л., Вивейрос М., Давин-Регли А. и др. al. (2010). Физиологическая характеристика насосной системы оттока чувствительных к антибиотикам и множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Внутр. J. Antimicrob. Агенты 36 313–318 10.1016 / j.ijantimicag.2010.06.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М. (2013). Структура, функция и регуляция белков внешней мембраны, участвующих в транспорте лекарств у Enterobactericeae: случай OmpF / C — TolC. Open Microbiol. J. 7 22–33 10.2174 / 1874285801307010022 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Прадель Э. (2006). Производство скрытого отводящего насоса EefABC в мутантах Enterobacter aerogenes , устойчивых к хлорамфениколу. J. Antimicrob. Chemother. 57 1223–1226 10.1093 / jac / dkl139 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Виллар К., Прадель Э. (2005). Оперон мультилекарственного оттока eefABC репрессируется H-NS в Enterobacter aerogenes . J. Bacteriol. 187 3894–3897 10.1128 / JB.187.11.3894-3897.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Меццатеста М. Л., Гона Ф., Стефани С. (2012). Комплекс Enterobacter cloacae: клиническое воздействие и возникающая устойчивость к антибиотикам. Future Microbiol. 7 887–902 10.2217 / fmb.12.61 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Миро Э., Алонсо К., Наварро Ф., Мирелис Б., Пратс Г. (1995). Resistencia al imipenem en Enterobacter aerogenes . Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 13 278–282. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миро Э., Грюнбаум Ф., Гомес Л., Ривера А., Мирелис Б., Колл П. и др. (2013). Характеристика ферментов, модифицирующих аминогликозиды, в клинических штаммах Enterobacteriaceae и характеристика плазмид, участвующих в их диффузии. Microb. Устойчивость к наркотикам. 19 94–99 10.1089 / mdr.2012.0125 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Наусиэль К., Филиппон А., Ронко Э., Пиллиот Дж., Генуну М., Пол Г. и др. (1985). Септики на Enterobacter cloacae и E. aerogenes : появление резистентных вариантов. Presse Med. 14 673–676. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нойвирт К., Сибор Э., Лопес Дж., Печинот А., Казмерчак А. (1996). Вспышка TEM-24-продуцента Enterobacter aerogenes в отделении интенсивной терапии и распространение β-лактамазы расширенного спектра действия среди других членов семейства Enterobacteriacae. J. Clin. Microbiol. 34 76–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Никайдо Х., Пажес Дж. М. (2012). Оттокные насосы с широкой специфичностью и их роль в множественной лекарственной устойчивости грамотрицательных бактерий. FEMS Microbiol. Ред. 36 340–363 10.1111 / j.1574-6976.2011.00290.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нордманн П., Мариотт С., Наас Т., Лабиа Р., Николас М. Х. (1993). Биохимические свойства карбапенем-гидролизующей бета-лактамазы из Enterobacter cloacae и клонирование гена в Escherichia coli . Антимикробный. Агенты Chemother. 37 939–946 10. 1128 / AAC.37.5.939 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пажес Дж. М., Джеймс К. Э., Винтерхальтер М. (2008). Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер грамотрицательных бактерий. Нац. Rev. Microbiol. 6 893–903 10.1038 / nrmicro1994 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Park Y.-J., Yu J.-K., Kim S.-I., Lee K., Arakawa Y. (2009). Накопление плазмид-опосредованных генов устойчивости к фторхинолонам, qepA и qnrS1 в Enterobacter aerogenes , совместно продуцирующих RmtB и β-лактамазу LAP-1 класса А. Ann. Clin. Лаборатория. Sci. 39 55–59. [PubMed] [Google Scholar]
  • Перес А., Канле Д., Латаса К., Поза М., Бесейро А., Томас Мдел М. и др. (2007). Клонирование, нуклеотидное секвенирование и анализ откачивающего насоса AcrAB-TolC Enterobacter cloacae и определение его участия в устойчивости к антибиотикам в клиническом изоляте. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3247–3253 10. 1128 / AAC.00072-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pérez A., Поза М., Аранда Дж., Латаса К., Медрано Ф. Дж., Томас М. и др. (2012). Влияние активаторов транскрипции SoxS, RobA и RamA на экспрессию мультилекарственного эффлюксного насоса AcrAB-TolC в Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 56 6256–6266 10.1128 / AAC.01085-12 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пестури Н., Гарнье Ф., Барро О., Беду А., Плой М. К., Мунье М. (2014). Вспышка AmpC-β-лактамазы-гипер-продуцирующей Enterobacter cloacae в отделении интенсивной терапии новорожденных во французской клинической больнице. г. J. Infect. Контроль 42 456–458 10.1016 / j.ajic.2013.11.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пиддок Л. Дж. (2006). Клинически значимые насосы оттока бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, кодируемые хромосомами. Clin. Microbiol. Ред. 19 382–402 10. 1128 / CMR.19.2.382-402.2006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D., Sanders C. C., Sanders W. E., Jr. (1997). Устойчивость к противомикробным препаратам с акцентом на устойчивость к бета-лактамам у грамотрицательных бацилл. г. J. Med. 103 51–59 10.1016 / S0002-9343 (97) 00044-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D. D., Thomson K. S., Hanson N. D., Ehrhardt A. F., Coudron P., Sanders C. C. (1998). Опосредованная плазмидами устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра среди штаммов Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 42 596–600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Poirel L., Pitout J. D., Nordmann P. (2007). Карбапенемазы: молекулярное разнообразие и клинические последствия. Микробиол будущего . 2 501–512 10.2217 / 17460913.2.5.501 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пуарель Л., Ван Де Лоо М., Маммери Х., Нордманн П. (2005). Ассоциация плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам с бета-лактамазой расширенного спектра VEB-1. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 3091–3094 10.1128 / AAC.49.7.3091-3094.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Potron A., Poirel L., Rondinaud E., Nordmann P. (2013). Межконтинентальное распространение Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазу OXA-48, за 11-летний период с 2001 по 2011 гг. евро. Surveill. 18: 20549 10.2807 / 1560-7917.ES2013.18.31.20549 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Прадель Э., Пажес Дж. М. (2002). Отводящий насос AcrAB-TolC способствует развитию множественной лекарственной устойчивости у нозокомиального патогена Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 2640–2643 10.1128 / AAC.46.8.2640-2643.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Престон К. Э., Радомски К. С., Венеция Р. А. (2000). Нуклеотидная последовательность хромосомного гена ampC Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 3158–3162 10.1128 / AAC.44.11.3158-3162.2000 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Член парламента Кирога, Андрес П., Петрони А., Солер Бистуэ А.Дж., Герриеро Л., Варгас Л.Дж. и др. . (2007). Сложные интегроны класса 1 с различными вариабельными областями, включая aac (6 ’) — Ib-cr, и новый аллель, qnrB10, связанный с ISCR1, в клинических изолятах энтеробактерий из Аргентины. Антимикробный. Агенты Chemother . 51 4466–4470 10.1128 / AAC.00726-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Раймонди А., Траверсо А., Никайдо Х. (1991). Устойчивые к имипенему и меропенему мутанты Enterobacter cloacae и Proteus rettgeri не имеют поринов. Антимикробный. Агенты Chemother. 35 год 1174–1180 10.1128 / AAC.35.6.1174 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райс Л. Б. (2010). Прогресс и проблемы в проведении исследований патогенов ESKAPE. Заражение. Контроль. Hosp. Эпидемиол. Дополнение 1 S7 – S10 10.1086 / 655995 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Роберт Дж., Пантель А., Меренс А., Лавин Дж. П., Николя-Шануан М. Х. Группа исследования устойчивости к карбапенемам ONERBA (2014). Показатели заболеваемости клиническими изолятами Enterobacteriaceae, продуцирующими карбапенемазу, во Франции: проспективное общенациональное исследование в 2011–2012 гг. J. Antimicrob. Chemother. 69 2706–2712 10.1093 / jac / dku208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Сандерс В.Э., Сандерс К. С. (1997). Enterobacter spp: патогенные микроорганизмы, готовые к расцвету на рубеже веков. Clin. Microbiol. Ред. 10 220–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Song E.-H., Park K.-H., Jang E.-Y., Lee E.-J., Chong Y.-P., Cho О.-Х. и др. (2010). Сравнение клинических и микробиологических характеристик пациентов с бактериемией Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes : проспективное наблюдение. Диагностика. Microbiol. Заразить. Дис. 66 436–440 10.1016 / j.diagmicrobio.2009.11.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Stoorvogel J., van Bussel M. J., Tommassen J., van de Klundert J. A. (1991). Молекулярная характеристика белка внешней мембраны Enterobacter cloacae (OmpX). J. Bacteriol. 173 156–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сабо Д., Мелан М. А., Худжер А. М., Бономо Р. А., Худжер К. М., Бетел С. Р. и др.(2005). Молекулярный анализ одновременной продукции двух бета-лактамаз расширенного спектра SHV-типа в клиническом изоляте Enterobacter cloacae с использованием генотипирования по однонуклеотидному полиморфизму. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 4716–4720 10.1128 / AAC.49.11.4716-4720.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Боллет К., Ла Скола Б., Рауль Д., Пажес Дж. М. (2005). Последовательное появление у пациента штаммов Enterobacter aerogenes , устойчивых к имипенему и колистину. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 1354–1358 10.1128 / AAC.49.4.1354-1358.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Борнет К., Давин-Регли А., Пажес Дж. М., Боллет К. (2004). Устойчивость к имипенему, цефепиму и цефпирому, связанная с мутацией в осмопорине Omp36 Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 317 851–856 10.1016 / j.bbrc.2004.03.130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Торрес Э., Лопес-Сереро Л., Дель Торо М. Д., Паскаль А. (2014). Первое обнаружение и характеристика изолята Enterobacter aerogenes , продуцирующего OXA-48. Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 32 469–470 10.1016 / j.eimc.2013.10.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тран К. Т., Дюпон М., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Пажес Дж. М., Сотто А. и др. (2009). Возникновение механизма оттока и варианта цефалоспориназы в популяции из изолятов Enterobacter aerogenes и Klebsiella pneumoniae , продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия. Антимикробный. Агенты Chemother. 53 1652–1656 10.1128 / AAC.00822-08 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Valade E., Davin-Regli A., Bolla J.-M., Pagès J.-M. (2013). «Бактериальная мембрана — ключ к контролю притока и оттока лекарств», в Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость , ред. Гуалерци К. О., Брэнди Л., Фаббретти А., Пон К. Л. (Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA;), 217–240 10.1002 / 9783527659685.ch9 [CrossRef] [Google Scholar]
  • Велеба М., Де Маджумдар С., Хорнси М., Вудфорд Н., Шнайдерс Т. (2013). Генетическая характеристика устойчивости к тигециклину клинических изолятов Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes . J. Antimicrob. Chemother. 68 1011–1018 10.1093 / jac / dks530 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Видаль С., Бредин Дж., Пажес Ж.-М., Барбе Дж. (2005). Скрининг β-лактама по специфическим остаткам глазка OmpF. J. Med. Chem . 48 1395–400 10. 1021 / jm049652e [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван С.А., Токарс Дж. И., Бьянчин П. Дж., Карсон Л. А., Ардуино М. Дж., Смит А. Л. и др. (2000). Инфекции кровотока, вызванные Enterobacter cloacae, связаны с зараженным альбумином человека. Clin. Заразить. Дис. 30 35–40 10.1086 / 313585 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Йигит Х., Андерсон Дж. Дж., Биддл Дж. У., Стюард К. Д., Рашид Дж. К., Валера Л. Л. и др. (2002). Устойчивость к карбапенемам клинического изолята Enterobacter aerogenes связана со сниженной экспрессией аналогов порина OmpF и OmpC. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 3817–3822 10.1128 / AAC.46.12.3817-3822.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Захер А., Чимолаи Н. (1997). Профили типирования ERIC-PCR Enterobacter cloacae стабильны после развития повышенной устойчивости к цефалоспоринам. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 9 165–167 10.1016 / S0924-8579 (97) 00046-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками

Front Microbiol. 2015; 6: 392.

Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Университет Экс-Марсель, Марсель, Франция

Отредактировал: Марта Мартинс, Университетский колледж Дублина

, Ирландия

Проверено: Etinosa Igbinosa, Университет Бенина, Нигерия; Алессандра Полисси, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Италия

* Адрес для корреспонденции: Anne Davin-Regli, Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Université 27 Jean Moulin, 13385 Marseille Cedex 05, France uma-vinu @ ilger.эукинорев-энна.

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала «Границы в микробиологии».

Поступила в редакцию 11 марта 2015 г .; Принято, 2015 г. 16 апреля.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) или лицензиара и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Enterobacter aerogenes и E. cloacae были зарегистрированы как важные оппортунистические и мультирезистентные бактериальные патогены для людей в течение последних трех десятилетий в больничных палатах. Эти грамотрицательные бактерии были широко описаны во время нескольких вспышек внутрибольничных инфекций в Европе и особенно во Франции.Распространение Enterobacter sp. связан с наличием избыточных регуляторных каскадов, которые эффективно контролируют проницаемость мембраны, обеспечивая бактериальную защиту и экспрессию детоксифицирующих ферментов, участвующих в деградации / инактивации антибиотиков. Кроме того, эти виды бактерий способны приобретать многочисленные генетические мобильные элементы, которые в значительной степени способствуют устойчивости к антибиотикам. Более того, эта особая приспособленность помогает им колонизировать несколько сред и хозяев и быстро и эффективно адаптировать свой метаболизм и физиологию к внешним условиям и стрессам окружающей среды. Enterobacter — это универсальная бактерия, способная быстро реагировать на лечение антибиотиками у колонизированного пациента. Баланс распространенности, E. aerogenes по сравнению с E. cloacae , в зарегистрированных госпитальных инфекциях за последний период, ставит под сомнение горизонтальную передачу мобильных элементов, содержащих гены устойчивости к антибиотикам, например, эффективность обмена устойчивости гены Klebsiella pneumoniae от до Enterobacter sp.Также важно упомянуть о возможной роли использования антибиотиков в лечении бактериальных инфекционных заболеваний у этого E. aerogenes / E. cloacae evolution.

Ключевые слова: Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae , мембрана и транспортеры, регуляция, механизмы устойчивости

Введение

Enterobacter — это род распространенных грамотрицательных, факультативных анаэробных, палочковидных, не -спорообразующие бактерии, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae .Два из его хорошо известных видов, Enterobacter aerogenes и E. cloacae , приобрели клиническое значение как условно-патогенные бактерии и стали патогенами у пациентов интенсивной терапии, особенно у тех, кто находится на ИВЛ (Mezzatesta et al. ., 2012).

Enterobacter aerogenes первоначально назывался Aerobacter aerogenes , а в 1960 году был включен в род Enterobacter .В 1971 году этот вид было предложено переименовать в Klebsiella mobilis из-за его подвижности, обеспечиваемой перитрихозными жгутиками, и его генетического родства с родом Klebsiella . Интересно отметить, что фенотипические различия между E. aerogenes и родом Klebsiella включают не только подвижность, но также наличие активности орнитиндекарбоксилазы (ODC) и отсутствие активности уреазы у E. aerogenes (Farmer и другие., 1985). Однако недавно полное секвенирование полногенома клинического изолята с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) (включая колистин) позволило предположить возможную реклассификацию видов в роду Klebsiella под названием K. aeromobilis (Diene et al. , 2013). Особый фенотип E. aerogenes можно отнести к горизонтальному приобретению дополнительных генов от других видов Enterobacteriaceae и мобильных элементов, которые быстро интегрировались и транслировались так же легко, как и его собственное наследственное наследие (Diene et al., 2013). Например, жгутиковые гены и его система сборки были приобретены в блоке от рода Serratia . Конъюгация плазмид — это химера транспозонов и генетических элементов (конъюгация, интеграция) различного бактериального происхождения. E. aerogenes также содержит восемь оперонов рРНК и 87 тРНК, связанных со способностью транслировать импортированные гены, которые используют разные кодоны, улучшая его способность использовать свои интегрированные чужеродные гены. E. aerogenes был вовлечен в крупную европейскую вспышку в период с 1993 по 2003 год и считается образцом условно-патогенных бактерий.

Виды комплекса E. cloacae широко встречаются в природе, но они также являются патогенными микроорганизмами: E. cloacae и E. normaechei наиболее часто выделяются из клинических образцов человека. Таким образом, E. cloacae входит в число наиболее распространенных Enterobacter sp. вызывая только нозокомиальные инфекции в последнее десятилетие, и было опубликовано много публикаций об особенностях устойчивости этих микроорганизмов к антибиотикам. Несмотря на актуальность E.cloacae как внутрибольничный патоген, патогенные механизмы и факторы, способствующие развитию заболевания, связанного с комплексом E. cloacae , еще не изучены; это могло быть связано с нехваткой и разбросом доступной информации. Его способность образовывать биопленки и секретировать различные цитотоксины (энтеротоксины, гемолизины, порообразующие токсины) важны для его патогенности (Mezzatesta et al., 2012). Некоторые генотипы и виды ранее демонстрировали некоторые ассоциации с клиническими образцами, в частности с мочой и мокротой, при клональных вспышках с представителями E.cloacae были редкими (Издебски и др., 2014). Интересно, что из-за распространения наиболее частых β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз у этого вида E. cloacae теперь стали третьими видами Enterobacteriaceae широкого спектра, вовлеченными в нозокомиальные инфекции после Escherichia coli и . K. pneumoniae (Potron et al., 2013; Jarlier, INVS, 2014).

Эпидемиология и инфекции

Enterobacter aerogenes выделен в виде клинических образцов человека из дыхательных путей, мочи, крови или желудочно-кишечного тракта (Langley et al. , 2001). Эпидемиология этого вида была особой в Европе: с 1993 года он регулярно участвовал в вспышках внутрибольничных инфекций, особенно в Западной Европе (Georghiou et al., 1995; Grattard et al., 1995; Allerberger et al., 1996; Arpin. et al., 1996; Davin-Regli et al., 1996; De Gheldre et al., 1997; Jalaluddin et al., 1998). До 2003 года E. aerogenes считался важным развивающимся патогеном МЛУ, особенно в отделениях интенсивной терапии (Bosi et al., 1999; Chevalier et al., 2008; рисунок ). Ситуация в Европе 1990-х годов указала на распространение эпидемического клона, и с тех пор он широко выявлялся в европейских больницах и медицинских учреждениях. Событие соответствовало международному распространению ESBL TEM-24 ( bla TEM-24 ), содержащегося в эпидемической плазмиде (Bosi et al., 1999). Распространенность Enterobacter sp. инфекций в клинических палатах также увеличилось из-за введения цефалоспоринов расширенного спектра действия и карбапенемов в терапию антибиотиками (Arpin et al. , 1996; Анастай и др., 2013). Следствием этой антибиотикотерапии является появление «пан-лекарственных изолятов E. aerogenes », устойчивых к антибиотикам последней линии, таким как карбапенемы, а также к колистину, для которых не было доступных терапевтических вариантов (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013). Интересно, что роль механизма оттока в устойчивости E. aerogenes изучалась в течение 8 лет. Это исследование показало заметное увеличение распространенности механизма оттока, чувствительного к ингибитору помпы, в клинических изолятах, собранных в этот период (Chevalier et al., 2008). После появления ESBL у E. aerogenes и характеристики мутаций порина в клинических изолятах эта роль механизма оттока подчеркивает новый шаг в адаптационной эволюции у E. aerogenes (Charrel et al., 1996; Malléa et al. др., 1998; Gayet et al., 2003).

С 2010 года E. aerogenes во Франции занимает пятое место среди Enterobacteriaceae и седьмое место среди грамотрицательных Bacillus , ответственных за печально известные нозокомиальные инфекции (Carbonne et al. , 2013; рисунок ). Несмотря на присущую ему резистентность к ампициллину и постоянную экспрессию БЛРС, которая связана с другими механизмами резистентности, способствующими фенотипу МЛУ, его распространенность значительно снизилась (коэффициент снижения 20) во Франции (Anastay et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . Его позиция была смещена в контексте внутрибольничных инфекций из-за резкого роста пандемического клона O25: h5-ST131 E. coli вместе с K. pneumoniae и E.cloacae , ESBL и / или штаммы, продуцирующие карбапенемазу. Хотя E. aerogenes чаще вызывает септический шок у пациентов, что приводит к более высокому уровню смертности (Song et al., 2010; Lavigne et al., 2012), E. cloacae в настоящее время является наиболее часто наблюдаемым клиническим изолятом. среди Enterobacter sp. Это может быть связано с распространением настоящих эпидемических плазмид, несущих наиболее распространенные гены устойчивости и экспрессирующих новые β-лактамазы или карбапен и мази ( рисунок ).

Распространение основных видов Enterobacteriaceae -ESBL ( n на 10 000 пациенто-дней): эволюция в 2002–2013 гг. По данным французской национальной координации эпиднадзора за МЛУ (Carbonne et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . ЛОР АЭР, Enterobacter aerogenes ; ЛОР CLO, E. cloacae ; ESC COL, E. coli ; KLE PNE, Klebsiella pneumoniae ; ТОТ ENB, Всего Enterobacteriaceae ; БЛРС, β-лактамазы расширенного спектра действия.

Enterobacter cloacae повсеместно встречается в наземных и водных средах (вода, сточные воды, почва и продукты питания). Этот вид встречается в виде комменсальной микрофлоры в кишечном тракте людей и животных, а также является патогеном у растений и насекомых. Это разнообразие местообитаний отражено генетическим разнообразием E. cloacae (Mezzatesta et al., 2012). Недавно данные эпидемиологических методов MLST и PFGE выявили мировую циркуляцию нескольких эпидемических клональных комплексов (Izdebski et al. , 2014).

Это также хорошо известный нозокомиальный патоген, вызывающий бактериемию, эндокардит, септический артрит, остеомиелит и инфекции кожи / мягких тканей, нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и внутрибрюшных инфекций (Fata et al., 1996). E. cloacae имеет тенденцию заражать различные медицинские, внутривенные и другие больничные устройства (Dugleux et al., 1991). Нозокомиальные вспышки также были связаны с колонизацией определенного хирургического оборудования и растворов для оперативной чистки (Wang et al., 2000). За прошедшее десятилетие E. cloacae неоднократно регистрировались как внутрибольничный патоген в отделениях новорожденных, и было зарегистрировано несколько вспышек инфекции (Fernandez-Baca et al., 2001; Pestourie et al., 2014). Сегодня вариабельность между штаммами встречается реже, и вспышки из-за клональных E. cloacae гиперпродуцирующих β-лактамазу AmpC и изолятов носителей ESBL описаны в образцах новорожденных, образцах мочи / кала взрослых или в образцах окружающей среды (Pestourie et al. , 2014).

Enterobacter cloacae обладает внутренней устойчивостью к ампициллину, амоксициллину, цефалоспоринам первого поколения и цефокситину из-за продукции конститутивной β-лактамазы AmpC. Он демонстрирует высокую частоту ферментативной устойчивости к цефалоспоринам широкого спектра действия. Устойчивость Enterobacter sp. к цефалоспоринам третьего поколения чаще всего вызывается гиперпродукцией β-лактамаз AmpC, и, таким образом, лечение цефалоспоринами третьего поколения может приводить к отбору мутантов, продуцирующих AmpC со сверхпродуцированием.Избыточное производство AmpC происходит из-за дерепрессии хромосомного гена или за счет приобретения переносимого гена ampC из плазмид или других мобильных элементов. Резистентность, опосредованная плазмидой AmpC, отличается от продукции хромосомных ферментов, поскольку они не индуцируются. Однако они представляют проблему из-за растущей распространенности среди клинических изолятов. Фермент придает устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, уреидо- и карбоксипенициллинам и не ингибируется обычными ингибиторами β-лактамаз. Цефалоспорины четвертого поколения сохраняют разумную активность против дерепрессированных штаммов, но если штаммы также являются продуцентами БЛРС, они становятся устойчивыми к этому классу антибиотиков. Преобладание продуцентов ESBL и CTX-M составляло примерно 5% от изолятов в недавних исследованиях, а ESBL чаще всего опосредованы плазмидами. Эти характеристики, связанные с частым эндогенным кишечным носительством E. cloacae , могут приводить к аномально высоким уровням в кишечнике госпитализированных пациентов, особенно тех, кто получал цефалоспорины (Potron et al., 2013).

Ферментативный барьер и устойчивость к антибиотикам

Продукция β-лактамаз является важным механизмом, ответственным за устойчивость к β-лактамам у большинства этих видов. Штаммы E. aerogenes обладают широкой способностью развивать механизмы устойчивости к антибиотикам (Miro et al., 1995). Они естественным образом экспрессируют хромосомную цефалоспориназу β-лактамазного типа на низком уровне (группа 1 Bush), что индуцирует устойчивость к цефалоспоринам первого поколения (Freney et al. , 1988).Приобретенные хромосомами механизмы устойчивости к β-лактамам вызывают перепроизводство хромосомной цефалоспориназы AmpC: это является результатом индукции во время лечения цефалоспорином третьего поколения или мутацией в репрессоре AmpR и вызывает устойчивость почти ко всем β-лактамам (Preston et al. ., 2000). Более того, было описано, что штаммов E. aerogenes , несущих ген цефалоспориназы AmpC, интегрировали ген хромосомного происхождения ( bla CMY-10) в большую плазмиду (130 т.п.н.), способствуя систематической передаче гена даже в отсутствие давления антибиотиков (Lee et al., 2003).

В 1993 г. появились первые случаи внутрибольничных инфекций, вызванных штаммами с резистентностью к обычным β-лактамным антибиотикам из-за БЛРС (Pitout et al., 1998). ESBL TEM-24, связанный с E. aerogenes клональное распространение во Франции, постоянно сообщалось (Neuwirth et al., 1996; Bosi et al., 1999; Bertrand et al., 2003). Другие БЛРС типа ТЕМ или СТХ-М (например, СТХ-М-2) часто идентифицируются, но ТЕМ-24 остается ассоциированным с предпочтительной конъюгативной плазмидой этого вида (Arpin et al. , 2002; Dumarche et al., 2002; Biendo et al., 2008; Канамори и др., 2012). Из-за хорошо описанной модификации экспрессии поринов и недавнего распространения плазмид, несущих карбапенемазы, появился ряд устойчивых к имипенемам клинических штаммов (Miro et al., 1995; Bornet et al., 2000; Biendo et al., 2008). ; Lavigne et al., 2012). Карбапенемазы типов NDM и VIM в настоящее время, как и ожидалось, описаны в E. aerogenes в Индии, а для группы сериновых протеаз — как KPC или β-лактамазы класса D, обладающие свойствами карбапенемаз, как типы OXA-48, описаны в Европе / Азии. (Khajuria et al., 2014; Torres et al., 2014).

Подобно E. aerogenes , E. cloacae также обладает естественной устойчивостью к ампициллину, амоксициллин – клавулановой кислоте, цефалотину и цефокситину из-за низкой продукции естественной индуцибельной цефалоспориназы группы 1 Буша (класс C). Они способны сверхпродуцировать β-лактамазы AmpC путем блокирования репрессии хромосомного гена или приобретения переносимого гена ampC на плазмидах, придающих устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения (Nauciel et al. , 1985; Захер и Чимолай, 1997). Сам по себе цефепим может сохранять свою активность (Sanders and Sanders, 1997). Клиническая устойчивость к AmpC составляет 50% изолятов и часто сосуществует с экспрессией ESBL. В 1989 г. появились первые случаи внутрибольничного изолята, несущие плазмидные БЛРС, вызывающие также устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, за исключением цефамицинов (De Champs et al., 1989). Вместе эти ферменты ответственны за общую устойчивость ко всем β-лактамам, кроме карбапенемов (Pitout et al., 1997). За последнее десятилетие E. cloacae стали третьими по распространенности Enterobacteriaceae , устойчивыми к цефалоспоринам третьего поколения с кишечными E. coli и K. pneumoniae (Jarlier and INVS, 2014). Имипенем остается наиболее эффективной молекулой для лечения инфекций E. cloacae . С тех пор различные типы БЛРС TEM, SHV и CTX -M были охарактеризованы в E. cloacae , включая резистентные ингибиторы ТЕА или IRT (для резистентных к ингибиторам ТЕМ ; Арпин и др. , 2002; Сабо и др., 2005; Галас и др., 2008). Однако среди продуцентов ESBL в настоящее время идентифицированы некоторые субклоны, связанные с продукцией CTX-M-3 и 15, тогда как другие типы TEM или SHV (например, SHV-12) также связаны с изолятами, вызванными эпидемическими эпизодами. Диффузия E. cloacae , продуцирующих CTX-M-15 ESBL, является следствием широкого распространения идентичных или родственных плазмид, несущих ген CTX-M-15, впервые идентифицированный в эпидемическом клоне E. coli и CTX- M β-лактамазы в настоящее время являются наиболее распространенными БЛРС во всем мире (Hammami et al., 2012).

В последние годы были идентифицированы клинические изоляты, устойчивые к продуцированию карбапенемаз (Nordmann et al., 1993; Galani et al., 2005). В 2010 году CDC впервые сообщил о носительстве NDM-1 у E. cloacae от пациентов, получавших медицинскую помощь в Индии. В частности, в Азии были описаны штаммы, содержащие металло-β-лактамазы в качестве ферментов типа IMP, NDM, GIM, VIM и KPC типа серинкарбапенемазы (Huang et al. , 2012; Dai et al., 2013; Hamprecht et al. , 2013; Jaskulski et al., 2013). Серинкарбапенемаза типа OXA-48 является наиболее распространенной, поскольку ее ген расположен на плазмиде, связанной с геном bla-CTX-M-15 , кодирующим ESBL, что объясняет ее распространение и связанную с этим устойчивость (Potron et al., 2013; Torres et al., 2014). Наблюдалось повышение уровня устойчивости к имипенему у E. cloacae с 0,4 до 8% (Lee et al., 2005; Poirel et al., 2007; Robert et al., 2014). Эпидемическое исследование, касающееся инфекций кровотока E. cloacae , показало, что в соответствующих штаммах продуцируется 25% металло-β-лактамазы (Khajuria et al., 2014). Таким образом, снижение восприимчивости к карбапенемам у изолятов E. cloacae , приобретенных в больнице, могло возникнуть в результате поэтапного накопления детерминант МЛУ в различных клонах. Сегодня E. cloacae являются вторыми Enterobacteriaceae , несущими карбапенемазу, и сообщалось о штаммах, коэкспрессирующих две карбапенемазы (Izdebski et al. , 2014).

Что касается аминогликозидов, основной механизм устойчивости Enterobacteriaceae обусловлен ферментами, модифицирующими аминогликозиды, которые часто кодируются плазмидой, но также могут быть связаны с мобильными элементами.Эти ферменты делятся на три группы: ацетилтрансферазы (ацетилирование аминогруппы / AAC), фосфотрансферазы (фосфорилирование гидроксильной группы / APH) и аденилилтрансферазы (аденилилирование гидроксильной группы / AAD или ANT). Обмен плазмид и распространение транспозонов способствует быстрому приобретению фенотипов устойчивости (Mezzatesta et al., 2012).

Устойчивый штамм варьирует от 0 до 51% устойчивости к гентамицину и от 0 до 34% к амикацину (Sanders and Sanders, 1997).В 2013 году важное эпидемиологическое исследование подтвердило, что гены, модифицирующие аминогликозиды, участвующие в формировании клинической устойчивости к аминогликозидам, составляли aac ( 3 ) -IIa , aac ( 6 ′) -Ib , и ant ( 2 ′ ′) -Ia , гены, придающие устойчивость к тобрамицину, гентамицину и амикацину (Miró et al. , 2013). Штаммы часто содержат более одного фермента (Miró et al., 2013). Устойчивость к этому ферментативному типу связана в 77% клинических изолятов в Китае с другими плазмидными генами ( armA , rmtB ; Huang et al., 2012). Среди них аминогликозид AAC (6 ‘) — Ib является наиболее частой причиной устойчивости к амикацину среди членов семейства Enterobacteriaceae . В предыдущем исследовании было замечено, что более 40% изолятов E. cloacae имели ген aac (6 ‘) — Ib, хотя многие изоляты с этим геном были чувствительны к амикацину и гентамицину, которые были самый активный из всех протестированных препаратов (Kim et al., 2009).

Ферментативная устойчивость к фторхинолонам была недавно описана и приписана аллелю двухточечной мутации aac ( 6 ′) — Ib [названный aac ( 6 ′) — Ib cr ], ферментативный детерминант устойчивости к аминогликозидам, который ацетилирует ципрофлоксацин и норфлоксацин (Huang et al. , 2012). Систематический молекулярный обзор, сообщающий о распространенности и характеристиках aac ( 6 ′) -Ib-cr в Корее, показал высокую распространенность этого механизма (23%) у E. cloacae (Huang et al., 2012). Распространение этого нового механизма ферментативной резистентности происходит, поскольку aac (6 ‘) -Ib-cr тесно связан с bla OXA-1 , IS CR1 и интегроном класса 1. Это подтверждает предыдущий вывод, согласно которому aac ( 6 ′) -Ib-cr был расположен выше по потоку от bla OXA-30 (синонимно называется bla OXA-1 ) в комплексном интегроне класса 1. , In37, содержащий IS CR1 (Quiroga et al., 2007). Была продемонстрирована генетическая связь между aac ( 6 ′) -Ib-cr и bla CTX-M-15 (Huang et al., 2012).

Мембранный барьер и устойчивость к антибиотикам

Порин и проницаемость мембраны

Карбапенемы — самые сильные агенты для лечения серьезных внутрибольничных инфекций, вызываемых MDR Enterobacteriaceae . В связи с использованием имипенема было быстро сообщено о снижении проникновения β-лактамов из-за изменения экспрессии поринов в E.aerogenes . Charrel et al. (1996) показали, что штаммы MDR E. aerogenes проявляют характерный фенотип, связанный с измененной экспрессией поринов, а затем последовательные исследования подтвердили описание более частых штаммов MDR у пациентов, получавших β-лактамы (Bornet et al., 2000; Fernandez-Cuenca et al., 2006). Этот механизм устойчивости является обратимым после прекращения лечения (Bornet et al., 2000) и прогрессирует во время лечения. Среди промежуточных штаммов, которые чувствительны к имипенему, но устойчивы к эртапенему, наблюдается потеря порина Omp35, но экспрессия порина Omp36 сохраняется.При продолжении лечения имипенемом отмечается исчезновение двух поринов и устойчивость ко всем карбапенемам (Lavigne et al., 2013). Недавно в клиническом штамме был обнаружен новый механизм устойчивости, при котором антибиотик не может эффективно транслоцироваться через мутировавший порин (см. Мутация и устойчивость к антибиотикам). Кроме того, имипенем и карбапенемаза типа KPC были описаны как ответственные за устойчивость к карбапенемам, связанную со снижением проницаемости мембраны (Jaskulski et al., 2013). Проводимость и селективность этих поринов, Omp35 и Omp36, соответствуют свойствам, полученным с OmpC и OmpF из E. coli (Bornet et al., 2004; James et al., 2009). Более того, несколько исследований дополнительно описали снижение продукции этих поринов в устойчивых изолятах (Bornet et al., 2000; Yigit et al., 2002; Gayet et al., 2003; Doumith et al., 2009; Tran et al. , 2009). Два основных порина внешней мембраны были идентифицированы в E. cloacae и изучены с помощью анализов набухания липосом (Lee et al., 1992). Эти порины участвуют в восприимчивости к карбапенемам (Raimondi et al., 1991; Lee et al., 1992) и проявляют важную перекрестную антигенность с поринами E. aerogenes в определенных ключевых частях, например, в области глазка, мембранных вставках, субъединице связи (Malléa et al. , 1995). Кроме того, сообщалось об их соответствующем участии в захвате β-лактама и фторхинолона (Chevalier et al., 2000; James et al., 2009).

Интересно, что экспрессия порина в Enterobacteriaceae быстро и заметно изменяется различными стрессовыми соединениями, присутствующими во внешней среде (Dupont et al., 2007). В течение первых часов инкубации в присутствии салицилата, новобиоцина, норфлоксацина наблюдается значительное увеличение OmpX, и эта сверхэкспрессия отрицательно контролирует синтез поринов (Dupont et al., 2007).

Отток и проницаемость мембраны

Кроме того, в Enterobacter sp. Активен механизм оттока, который участвует в вытеснении молекул из бактерий, таких как фторхинолоны, тетрациклин и хлорамфеникол. (Маллеа и др., 1998). Этот механизм очень эффективен, поскольку откачивающий насос AcrAB – TolC может выбрасывать около 80–90% норфлоксацина в течение первых 10–15 минут (Malléa et al., 1998). Интересно, что этот процесс зависит от энергии и требует мембранной энергии (движущей силы протона), как подробно описано (недавний обзор см. Nikaido and Pagès, 2012). Примерно 40% клинических штаммов МЛУ имеют активный отток (Chevalier et al., 2008). Были описаны гены оттока EefABC и AcrAB-TolC у E. aerogenes и изучено их участие в экспорте антибиотиков (Pradel and Pagès, 2002; Masi et al., 2005, 2006; Мартинс и др., 2010). Несколько исследований E. cloacae также сообщили о наличии оттокных насосов, принадлежащих к семействам RND и MATE (Pérez et al., 2007; He et al., 2011). Кроме того, гены AcrAB – TolC и OqxAB были охарактеризованы у изолятов клинической устойчивости E. cloacae (Pérez et al., 2007, 2012; Veleba et al., 2013). В E. aerogenes и E. cloacae сходство последовательностей и биологическая активность особенно высоки в AcrAB-TolC (Pradel and Pagès, 2002; Pérez et al., 2007). Более того, различные химические вещества, такие как салицилат, хлорамфеникол и имипенем, также способны запускать генетический каскад, контролирующий экспрессию насоса Enterobacter AcrAB – TolC (Davin-Regli et al. , 2008). Регуляция, по-видимому, связана с внутренней концентрацией химических веществ, которая играет ключевую роль во время включения каскада, обеспечивающего экспрессию оттока (Valade et al., 2013).

MarA действует как ключевой регулятор экспрессии генов порина и tolC в Enterobacteriaceae (Levy, 2002; Piddock, 2006; Alekshun and Levy, 2007; Davin-Regli et al., 2008). SoxS — еще один ключевой регулятор транскрипции, который положительно контролируется окислительным стрессом и может запускать экспрессию MarA (Masi and Pagès, 2013). Некоторые Enterobacteriaceae sp., Такие как Enterobacter, Klebsiella, Salmonella , имеют дополнительный глобальный регулятор RamA. Он играет стратегическую роль в контроле как поринов, так и экспрессии оттока, либо напрямую, либо через каскад MarA. Этот скоординированный контроль притока и оттока напрямую и эффективно регулирует внутриклеточное накопление антибактериальных агентов.Важно отметить, что это внутреннее накопление антибактериальных молекул ниже порога, соответствующего МПК, может способствовать возникновению и приобретению дополнительных механизмов устойчивости, таких как мутация-мишень, выработка детоксифицирующих ферментов (например, β-лактамаз, ацетилтрансферазы и т. Д.), А также способствует возникновению расширение фенотипа МЛУ (Nikaido and Pagès, 2012; Masi and Pagès, 2013).

Относительно активной структуры откачивающих насосов, задействованных в E. aerogenes и E.cloacae ; мы можем предположить, что общая структурная организация сохраняется благодаря высокой консервативной гомологии между Enterobacter и E. coli . Эта структурная организация может быть подобна недавнему описанию комплекса AcrAB-TolC в E. coli (Du et al., 2014).

Мутации и устойчивость к антибиотикам

Что касается β-лактамных антибиотиков, устойчивость из-за мутации-мишени случайно возникает у Enterobacter sp.Однако выявленные сегодня разнообразные β-лактамазы являются результатом серии мутаций, которые последовательно появились в исходных β-лактамазах TEM-1/2, SHV-1, OXA-1.

Кроме того, штаммы, в которых цефалоспориназа AmpC была дерепрессирована, были затронуты мутациями, влияющими на сайт узнавания AmpR-промотора. Наиболее известны и изучены мутации, затрагивающие мишень фторхинолонов, а в последнее время — мутации, ответственные за устойчивость к полимиксину. Фактически, хинолоны широко назначались противомикробными средствами из-за их доказанной безопасности, высокой пероральной биодоступности, множества утвержденных показаний и бактерицидной активности.Следовательно, в микробной популяции различные аминокислотные изменения возникли из-за мутаций в областях, определяющих устойчивость к хинолонам (QRDR) клеточных генов-мишеней gyrA и parC , и придали высокий уровень устойчивости. Это один из наиболее распространенных механизмов устойчивости, выявленных среди клинических изолятов Enterobacter , несмотря на недавнюю характеристику генов плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам (PMQR) ( qnrA , qnrS , aac ( 6 ′) -Ib-cr , qepA и oqxAB ; Park et al., 2009; Канамори и др., 2012). В E. cloacae наблюдаются передаваемые плазмидой резистентности к QnrA и QnrS, вызывающие защиту от связывания ДНК фторхинолонов, но такие механизмы обеспечивают низкий уровень устойчивости, когда присутствуют отдельно (Corkill et al., 2005; Poirel et al., 2005 ; Huang et al., 2012; Kanamori et al., 2012). Однако такие механизмы PMRQ получили эффективное распространение и обнаруживаются более чем в 60% штаммов, поскольку было обнаружено, что они переносятся вместе с различными БЛРС или β-лактамазами типа AmpC на одной плазмиде (Park et al., 2009; Хуанг и др., 2012). Наконец, связанные с активным оттоком, мутации-мишени являются наиболее эффективными механизмами устойчивости, приводящими к высоким значениям MIC, в то время как механизмы PMRQ оказывают только аддитивный эффект на уровень устойчивости к фторхинолонам.

Наконец, общая лекарственная устойчивость не является исключительным фенотипом для E. aerogenes , поскольку были выделены штаммы, устойчивые ко всем антибиотикам, включая замену колистина pmrA , и было описано, что они связаны с устойчивостью к колистину (Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013).

Что касается пути проникновения, важно отметить, что в течение последнего десятилетия мы наблюдали появление хорошо локализованной мутации внутри сужения поры Omp36 (OmpC-подобный порин E. aerogenes ), которые вызывают сильную устойчивость против β-лактамов (Dé et al., 2001; Thiolas et al., 2004). Эта специфическая мутация, изменяющая характеристики пор, нарушает диффузию всех β-лактамов, включая цефалоспорины и карбапенемы, представляет собой первый тип адаптивной мутации бактериального порина в устойчивых клинических изолятах Enterobacteriacea e (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2004). Интересно, что интенсивность модификации MIC, присваиваемой определенными остатками, зависит от структуры и заряда молекул антибиотика. В недавнем исследовании сообщается о молекулярном моделировании и динамике β-лактамов внутри канала дикого типа и мутантного канала во время перемещения молекулы извне в периплазматическое пространство (Vidal et al., 2005; James et al., 2009; Hajjar et al. ., 2010а, б). Эти данные иллюстрируют адаптивное давление, которое управляло отбором и сохранением этих конкретных остатков, которые фильтруют диффузию заряженных растворенных веществ.Участвующие в этом аминокислоты представляют собой первую защиту от проникновения вредных соединений и поддерживают пионерские исследования, в которых сообщается о различиях в чувствительности к β-лактамам в зависимости от порина (Pagès et al., 2008).

Недавно в рамках консорциума IMI-Translocation (www.translocation.eu) были секвенированы геномы различных клинических изолятов, и предварительные анализы сообщили о нескольких мутациях в устойчивых штаммах, которые расположены в регуляторах и мембранных белках ( данные не показаны).

Регуляция мембранных механизмов устойчивости

Различные исследования устойчивости к антибиотикам E. aerogenes и E. cloacae пролили свет на группу регуляторов семейства AraC, включая MarA, RamA, SoxS и RobA, которые являются ассоциирована с фенотипом низкой чувствительности к нескольким антибиотикам и биоцидам, вызывая сверхэкспрессию эффлюксной помпы (обзор см. в Davin-Regli et al., 2008; Davin-Regli and Pagès, 2012; Pérez et al., 2012). Интересно, что роль marA и ramA была описана также в подавлении поринов и последующей устойчивости к β-лактамам у E. aerogenes , который завершает фенотип MDR клинически устойчивых штаммов (Chollet et al., 2002, 2004). Недавняя работа показала, что экспрессия другого AraC-регулятора, rarA , вносит вклад в фенотип множественной лекарственной устойчивости, генерируя через активацию оттока (Veleba et al., 2013). Этот регулятор также играет роль в развитии устойчивости к тигециклину (Veleba et al., 2013). Таким образом, регуляция МЛУ в Enterobacter является довольно сложной и избыточной (Davin-Regli et al., 2008; Lawler et al., 2013) и способствует быстрой адаптации клинического изолята через баланс порина и оттока. (Bornet et al., 2000, 2004). Более того, было продемонстрировано, что некоторые регуляторы двухкомпонентной системы (TCS), такие как OmpR-EnvZ, также играют ключевую роль в контроле экспрессии порина в дополнение к OmpX и малым РНКи или белкам, таким как H-NS, которые регулируют OmpF / Баланс OmpC в E.coli или синтез элементов эффлюксного насоса в E. aerogenes , соответственно (Stoorvogel et al., 1991; Masi et al., 2005; Dupont et al., 2007).

Интересно, что касается генетического контроля экспрессии помпы; активаторы MarA, RamA и RarA, а также репрессоры MarR, RamR и AcrR могут быть тесно связаны на глобальном и локальном уровнях, чтобы совместно организовать устойчивость в клинических изолятах Enterobacter (Davin-Regli et al., 2008). На данный момент также важно упомянуть, что регулятор RamA описан в Enterobacter , Salmonella , и Klebsiella , но не описан в Escherichia , в отличие от регулятора Mar (Lawler et al., 2013).

Иллюстрация сложной регуляции различных механизмов резистентности в Enterobacter представлена ​​на рис. .

Схематическое изображение механизма сопротивления и его регулирования . Представлены различные уровни регуляции: (i) уровни транскрипции и трансляции, контролируемые различными сенсорами [двухкомпонентные системы (TCS), такие как EnvZ / OmpR для поринов], глобальные регуляторы (RamA, MarA, SoxS указаны здесь) и локальные регуляторов (AcrR для оттокных насосов и OmpX для поринов), накопление триггерных метаболитов внутри бактериальной клетки также может запускать экспрессию с помощью местных или других регуляторов, MicF и MicC представляют собой небольшие интерферирующие РНК, контролирующие стабильность мРНК порина.(ii) Трансляционная и окончательная сборка мембраны в функциональной конформации (через шапероны и мембранные факторы. Порины представляют Omp35, Omp36; насосы оттока представляют семейство AcrAB-TolC. IN — бактериальная цитоплазма; OUT — внешняя среда.

Заключение

Во время За последнее десятилетие мы наблюдали рост и снижение числа инфекционных эпизодов, вызванных устойчивыми штаммами Escherichia , Enterobacter , Klebsiella во французских и европейских больницах.Что касается Enterobacter , мы можем отметить последовательные волны E. cloacae , за которыми следовали E. aerogenes и теперь снова E. cloacae , зарегистрированные в больничных палатах (Potron et al., 2013). Этот вид бактерий является членом группы ESKAPE, недавно описанной как основной фактор, вызывающий проблему заражения человека здоровьем (Boucher et al., 2009; Rice, 2010). Следовательно, важно изучить различные способы, используемые E. aerogenes и E.cloacae для обнаружения и реагирования на изменение условий окружающей среды и присутствие лекарств в среде.

Интересно, что два вида Enterobacter , aerogenes и cloacae , представляют собой хорошо сохранившиеся механизмы регуляции, которые модулируют экспрессию поринов, интегрированных во внешнюю мембрану: например, OmpX, небольшой белок внешней мембраны, играет роль в о контроле продукции OmpF-подобного порина (Omp35) и избыточной продукции OmpX сообщается в клинических изолятах, демонстрирующих недостаточность порина (Stoorvogel et al., 1991; Dupont et al., 2007). Этот контроль белка внешней мембраны (OmpX) на синтез порина внешней мембраны, в дополнение к основному регулятору каскада резистентности, который полностью активен, присутствует в различных клинических изолятах. Это предполагает общий путь эволюции и выбор общего каскада регуляции, участвующего в адаптации мембраны к стрессам окружающей среды (Gayet et al., 2003). Что касается переносчиков лекарств, ясно, что система AcrAB – TolC, OqxAB, EmrE, MdfA и MacA присутствуют в двух видах (полное описание см. В банке данных).Кроме того, что касается регуляторов Mar, Ram и Sox, все они сохранены и активны в запуске устойчивости к антибиотикам. Интересно, что избыточный глобальный регуляторный контроль, Mar и Ram, сообщается у E. aerogenes и E. cloacae (Veleba et al., 2013). Тесная видовая близость усиливается наличием сходных регуляторов и адаптивного ответа и поддерживает описание этих видов при заражении человека и их ответную реакцию на терапию антибиотиками.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы высоко ценим помощь С. Дама за то, что он внимательно прочитал рукопись. Эта работа была поддержана Экс-Марсельским университетом. Исследование, приведшее к обсуждаемым здесь результатам, было проведено в рамках консорциума по транслокациям (www.translocation.eu) и получил поддержку от совместного предприятия Innovative Medicines в рамках Соглашения о гранте No. 115525, ресурсы, которые состоят из финансовых взносов седьмой рамочной программы Европейского Союза (FP / 2007–2013) и взносов натурой компаний EFPIA.

Список литературы

  • Алексшун М. Н., Леви С. Б. (2007). Молекулярные механизмы множественной лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам. Ячейка 128 1037–1050 10.1016 / j.cell.2007.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аллербергер Ф., Koeuth T., Lass-Florl C., Dierich M. P., Putensen C., Schmutzhard E., et al. (1996). Эпидемиология инфекций, вызванных мультирезистентными Enterobacter aerogenes в университетской больнице. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 15 517–521 10.1007 / BF016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Анастей М., Лагье Э., Блан В., Шардон Х. (2013). Epidémiologie des bêtalactamases à specter étendu (BLSE) chez les entérobactéries dans un hôpital du Sud de la France, 1997–2007. Pathol. Биол. 61 38–43 10.1016 / j.patbio.2012.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Арпин К., Коз К., Роугс А. М., Гачи Дж. П., Бибир К., Квентин С. (1996). Эпидемиологическое исследование вспышки, вызванной множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes , в отделении интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 2163–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Арпин К., Лабиа Р., Дюбуа В., Нури П., Суке М., Квентин С. (2002).ТЕМ-80 — новая резистентная к ингибиторам β-лактамаза в клиническом изоляте Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1183–1189 10.1128 / AAC.46.5.1183-1189.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bertrand X., Hocquet D., Boisson K., Siebor E., Plésiat P., Talon D. ( 2003 г.). Молекулярная эпидемиология Enterobacteriaceae, продуцирующая β-лактамазу расширенного спектра, в больнице при французском университете. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 22 128–133 10.1016 / S0924-8579 (03) 00098-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Biendo M., Canarelli B., Thomas D., Rousseau F., Hamdad F., Adjide C., et al. (2008). Последовательное появление в университетской больнице изолятов Enterobacter aerogenes , продуцирующих β-лактамазы и карбапенемазы расширенного спектра действия. J. Clin. Microbiol. 46 1037–1044 10.1128 / JCM.00197-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bornet C., Davin-Regli A., Bosi C., Pagès J.М., Боллет С. (2000). Устойчивость Enterobacter aerogenes к имипенему опосредована проницаемостью внешней мембраны. J. Clin. Microbiol. 38 1048–1052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bornet C., Saint N., Fetnaci L., Dupont M., Davin-Regli A., Bollet C., et al. (2004). Omp35 новый Enterobacter aerogenes порин участвует в избирательной чувствительности к цефалоспоринам. Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2153–2158 10.1128 / AAC.48.6.2153-2158.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Бози К., Давин-Регли А., Борнет К., Маллеа М., Пажес Дж. М., Боллет К. (1999). Большинство штаммов Enterobacter aerogenes во Франции принадлежат к преобладающему клону. J. Clin. Microbiol. 37 2165–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Баучер Х. У., Талбот Г. Х., Брэдли Дж. С., Эдвардс Дж. Э., Гилберт Д., Райс Л. Б. и др. (2009). Плохие ошибки, никаких лекарств: нет ESKAPE! новости от Общества инфекционных болезней Америки. Clin. Заразить. Дис. 48 1–12 10.1086 / 5

    [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Карбон А., Арно И., Моугат С., Марти Н., Думартин К., Бертран X. и др. (2013). Национальный надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) во Франции через сеть RAISIN: 9-летний опыт. J. Antimicrob. Chemother . 68 954–959 10.1093 / jac / dks464 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шаррель Р. Н., Пажес Дж. М., Де Микко П., Маллеа М. (1996). Распространенность изменения порина внешней мембраны у устойчивых к β-лактамным антибиотикам Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 40 2854–2858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M. (2000). Сравнительные аспекты диффузии норфлоксацина, цефепима и спермина через канал F порина Enterobacter cloacae . Biochem. J. 348 (Pt 1), 223–227 10.1042 / 0264-6021: 3480223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Mulfinger C., Garnotel E., Nicolas P., Davin-Regli A., Паж Дж. М. (2008). Идентификация и эволюция насоса оттока лекарств в клинических штаммах Enterobacter aerogenes , выделенных в 1995 и 2003 гг. PLoS ONE 3: e3203 10.1371 / journal.pone.0003203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Pagès J. M., Malléa M. (1999). Модификация in vivo активности порина, придающая устойчивость к антибиотикам Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Коммуна . 266 248–251 10.1006 / bbrc.1999.1795 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Bollet C., Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2002). mar operon, участвующий в формировании множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1093–1097 10.1128 / AAC.46.4.1093-1097.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Chevalier J., Bollet C., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2004). RamA является альтернативным активатором каскада множественной лекарственной устойчивости в Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2518–2523 10.1128 / AAC.48.7.2518-2523.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Коркилл Дж. Э., Энсон Дж., Харт К. А. (2005). Высокая распространенность опосредованной плазмидой детерминанты устойчивости к хинолонам qnrA у Enterobacteriaceae с множественной лекарственной устойчивостью из культур крови в Ливерпуле, Великобритания. J. Antimicrob. Chemother. 56 1115–1117 10.1093 / jac / dki388 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дай В., Сан С., Ян П., Хуанг С., Чжан X., Чжан Л. (2013). Характеристика карбапенемаз, β-лактамаз расширенного спектра и молекулярная эпидемиология невосприимчивых к карбапенемам Enterobacter cloacae в китайской больнице в Чунцине. Заражение. Genet. Evol. 14 1–7 10.1016 / j.meegid.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Болла Дж. М., Джеймс К. Э., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Гарнотель Э. и др. (2008). Мембранная проницаемость и регуляция «притока и оттока» лекарств у патогенов энтеробактерий. Curr. Наркотики мишени 9 750–759 10.2174 / 1388785747824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Монне Д., Соукс П., Бози К., Чаррел Р. Н., Бартелеми А. и др. (1996). Молекулярная эпидемиология приобретения Enterobacter aerogenes : проспективное исследование в течение одного года в двух отделениях интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 1474–1480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Давин-Регли А., Пажес Дж. М. (2012). Перекрестная резистентность между биоцидами и противомикробными препаратами: возникающий вопрос. Rev. Sci. Tech. 31 год 89–104. [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Э., Базле А., Жакинод М., Сен-Н., Маллеа М., Молле Г. и др. (2001). Новый механизм устойчивости к антибиотикам у Enterobacteriaceae, вызванный структурной модификацией основного порина. Мол. Microbiol. 41 год 189–198 10.1046 / j.1365-2958.2001.02501.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • De Champs C., Sauvant M. P., Chanal C., Sirot D., Gazuy N., Malhuret R., et al. (1989). Проспективное исследование колонизации и инфекции, вызванной расширенным спектром бета-лактамаз-продуцирующих членов семейства Enterobacteriaceae в отделении интенсивной терапии. J. Antimicrob. Chemother. 27 2887–2890. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Гельдре Й., Маес Н., Рост Ф., Де Рик Р., Клевенберг П., Винсент Дж. Л. и др. (1997). Молекулярная эпидемиология вспышки инфекций с множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes и появление устойчивости к имипенему in vivo. J. Clin. Microbiol. 35 год 152–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Диен С. М., Мерхей В., Генри М., Эль Филали А., Ру В., Роберт С. и др. (2013). Корневище генома Enterobacter aerogenes с множественной лекарственной устойчивостью показывает, как создаются новые «клопы-убийцы» из-за симпатрического образа жизни. Мол. Биол. Evol. 30 369–383 10.1093 / molbev / mss236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Думит М., Эллингтон М. Дж., Ливермор Д. М., Вудфорд Н. (2009). Молекулярные механизмы, нарушающие экспрессию порина у устойчивых к эртапенему Klebsiella и Enterobacter spp.клинические изоляты из Великобритании. J. Antimicrob. Chemother. 63 659–667 10.1093 / jac / dkp029 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Du D., Wang Z., James N. R., Voss J. E., Klimont E., Ohene-Agyei T., et al. (2014). Конструкция откачивающего насоса для нескольких лекарственных препаратов AcrAB-TolC. Природа 509 512–515 10.1038 / nature13205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dugleux G., Le Coutour X., Hecquard C., Oblin I. (1991). Септицемия, вызванная зараженными пакетами для парентерального питания: холодильник как необычная причина. J. Parent. Ent. Nutr. 15 474–475 10.1177 / 01486071
  • 004474 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dumarche P., De Champs C., Sirot D., Chanal C., Bonnet R., Sirot J. (2002). Производные ТЕА Enterobacter aerogenes штаммов: распространение преобладающего клона. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1128–1131 10.1128 / AAC.46.4.1128-1131.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dupont M., James C. E., Chevalier J., Паж Дж. М. (2007). Ранняя реакция на стресс окружающей среды включает регуляцию OmpX и OmpF, двух порообразующих белков внешней мембраны энтеробактерий. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3190–3198 10.1128 / AAC.01481-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Farmer JJ, III, Davis BR, Hickman-Brenner FW, McWorther A., ​​Huntley-Carter GP, Asbury MA, et al. al. (1985). Биохимическая идентификация новых видов и биогрупп Enterobacteriaceae, выделенных из клинических образцов. J. Clin. Microbiol. 21 год 46–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фата Ф., Читтивелу С., Тесслер С., Куппер Ю. (1996). Газовая гангрена руки, вызванная Enterobacter cloacae у пациента с нейтропенией. Юг. Med. J . 89 1095–1096 10.1097 / 00007611-199611000-00014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Бака В., Баллестерос Ф., Эрвас Дж. А., Виллалон П., Альберти С. (2001). Молекулярно-эпидемиологическое типирование изолятов Enterobacter cloacae из отделения интенсивной терапии новорожденных: трехлетнее проспективное исследование. J. Hosp. Заразить. 49 173–182 10.1053 / jhin.2001.1053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Куэнка Ф., Родригес-Мартинес Дж. М., Мартинес-Мартинес Дж. М., Паскуаль Дж. М. (2006). Селекция in vivo Enterobacter aerogenes с пониженной чувствительностью к цефепиму и карбапенемам, связанной со сниженной экспрессией белка внешней мембраны 40 кДа и гиперпродукцией β-лактамазы AmpC. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 27 549–552 10.1016 / j.ijantimicag.2006.01.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фрейни Дж., Хассон М. О., Гавини Ф., Мадье С., Мартра А., Изард Д. и др. (1988). Восприимчивость к антибиотикам и антисептикам новых видов семейства Enterobacteriaceae. Антимикробный. Агенты Chemother. 32 873–876 10.1128 / AAC.32.6.873 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галани И., Сули М., Крисули З., Орланду К., Джамареллоу Х. (2005). Характеристика нового интегрона, содержащего, bla (VIM-1) и aac (6 ’) — IIc, в клиническом изоляте Enterobacter cloacae из Греции. J. Antimicrob. Chemother. 55 634–638 10.1093 / jac / dki073 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галас М., Декусер Дж. У., Бретон Н., Годар Т., Аллоуч Т., Пина П. и др. (2008). Общенациональное исследование распространенности, характеристик и молекулярной эпидемиологии Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, во Франции. Антимикробный. Агенты Chemother. 52 786–789 10.1128 / AAC.00906-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gayet S., Chollet R., Molle G., Pagès J. M., Chevalier J. (2003). Модификация профиля белка внешней мембраны и доказательства, свидетельствующие о наличии активного лекарственного средства в клинических штаммах Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 47 1555–1559 10.1128 / AAC.47.5.1555-1559.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джорджиу П. Р., Хэмилл Р. Дж., Райт К. Э., Версалович Дж., Кут Т. Т., Лупски Дж. Р. (1995). Молекулярная эпидемиология инфекций, вызванных Enterobacter aerogenes : идентификация штаммов, связанных со вспышками в больницах, с помощью молекулярных методов. Clin. Заразить. Дис. 20 84–94 10.1093 / Clinids / 20.1.84 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Граттард Ф., Поццетто Б., Табард Л., Пети М., Рос А., Годен О. Г. (1995). Характеристика внутрибольничных штаммов Enterobacter aerogenes с помощью произвольно примированного ПЦР-анализа и риботипирования. Заражение. Control Hosp. Эпидемиол. 16 224–230 10.2307 / 30140982 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Бессонов А., Молитор А., Кумар А., Махендран К.Р., Винтерхальтер М. и др. (2010a). К скринингу антибиотиков с повышенной проницаемостью через бактериальные порины. Биохимия 49 6928–6935 10.1021 / bi100845x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Махендран К. Р., Кумар А., Бессонов А., Петреску М., Вейнгарт Х. и др. (2010b). Переходные шкалы времени и длины: от макроскопического потока к молекулярному механизму диффузии антибиотиков через порины. Biophys. J. 98 569–575 10.1016 / j.bpj.2009.10.045 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hammami S., Boutiba-Ben Boubaker I., Saidani M, Lakhal E., Ben Hassen A., Kamoun A., et al. (2012). Характеристика и молекулярная эпидемиология бета-лактамазы расширенного спектра действия, продуцирующей Enterobacter cloacae , выделенную из тунисской больницы. Microb. Устойчивость к наркотикам. 18 59–65 10.1089 / mdr.2011.0074 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hamprecht A., Poirel L., Gottig S., Зайферт Х., Каасе М., Нордманн П. (2013). Обнаружение карбапенемазы GIM-1 в Enterobacter cloacae в Германии. J. Antimicrob. Chemother. 68 558–561 10.1093 / jac / dks447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • He G. X., Thorpe C., Walsh D., Crow R., Chen H., Kumar S., et al. (2011). EmmdR, новый член семейства переносчиков множества лекарственных средств MATE, экструдирует хинолоны из Enterobacter cloacae . Arch. Microbiol. 193 759–765 10.1007 / s00203-011-0738-1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Huang S., Дай В., Сунь С., Чжан Х., Чжан Л. (2012). Распространенность детерминант устойчивости к хинолонам и аминогликозидам, опосредованной плазмидами, среди нечувствительных к карбапенемам Enterobacter cloacae . PLoS ONE 7: e47636 10.1371 / journal.pone.0047636 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Издебски Р., Бараняк А., Херда М., Фиетт Дж., Бонтен М. Дж., Кармели Ю. и др. (2014). MLST выявляет международные клоны потенциально высокого риска Enterobacter cloacae . J. Antimicrob. Chemother. 70 48–56 10.1093 / jac / dku359 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джалалуддин С., Девастер Дж. М., Шин Р., Джерард М., Батцлер Дж. П. (1998). Молекулярно-эпидемиологическое исследование внутрибольничных изолятов Enterobacter aerogenes в бельгийской больнице. J. Clin. Microbiol. 36 1846–1852 гг. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Джеймс К. Э., Махендран К. Р., Молитор А., Болла Дж. М., Бессонов А. Н., Винтерхальтер М., и другие. (2009). Как бета-лактамные антибиотики проникают в бактерии: диалог с поринами. PLoS ONE 4: e5453 10.1371 / journal.pone.0005453 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ярлье В. ИНВС (2014). Надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью во французских медицинских учреждениях BMR-Raisin Network Données 2012 . Сен-Морис: Institut de Veille Sanitaire. Доступно на: http://www.invs.sante.fr [Google Scholar]
  • Яскульски М. Р., Медейрос Б.К., Борхес Дж. В., Залевский Р., Фонсека М. Э., Маринович Д. Р. и др. (2013). Оценка механизмов устойчивости к β-лактамазе, карбапенемазе KPC и порину в клинических образцах Klebsiella pneumoniae и Enterobacter spp. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 42 76–79 10.1016 / j.ijantimicag.2013.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Канамори Х., Хисакасу Ю., Йоичи Х., Х. Аяко Х., Кадзуаки А., Кунисима Х. и др. (2012). Молекулярные характеристики β-лактамаз расширенного спектра и детерминант qnr у видов Enterobacter из Японии. PLoS ONE 7: e37967 10.1371 / journal.pone.0037967 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджурия А., Прахарадж А. К., Кумар М., Гровер Н. (2014). Устойчивость к карбапенемам среди видов Enterobacter в больнице третичного уровня в центральной Индии. Chemother. Res. Практик. 2014: 972646. 10.1155 / 2014/972646 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ким С. Ю., Пак И. Дж., Ю. Дж. К., Ким И. С., Хан К. (2009). Распространенность и характеристики aac (6 ’) — Ib-cr в AmpC-продуцирующих Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii и Serratia marcescens : многоцентровое исследование из Кореи. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 63 314–318 10.1016 / j.diagmicrobio.2008.11.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лэнгли Дж. М., Ханаковски М., Леблан Дж. К. (2001). Уникальная эпидемиология внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей у детей. г. J. Infect. Контроль 29 94–98 10.1067 / mic.2001.111537 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лавин Дж. П., Сотто А., Николя-Шануан М. Х., Бузиж Н., Бур Г., Давин-Регли А. и др. (2012). Проницаемость мембраны, основная функция, участвующая в устойчивости к антибиотикам и вирулентности в клинических изолятах Enterobacter aerogenes . Clin. Microbiol. Заразить. 18 539–545 10.1111 / j.1469-0691.2011.03607.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lavigne JP, Sotto A., Nicolas-Chanoine MH, Bouziges N., Pagès JM, Davin-Regli A. (2013) . Адаптивный ответ Enterobacter aerogenes на имипенем: регуляция баланса порина в клинических изолятах. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 41 год 130–136 10.1016 / j.ijantimicag.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лоулер А.Дж., Риччи В., Басби С. Дж., Пиддок Л. Дж. (2013). Генетическая инактивация acrAB или ингибирование оттока индуцирует экспрессию ramA. J. Antimicrob. Chemother. 68 1551–1557 10.1093 / jac / dkt069 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Э. Х., Коллатц Э., Триас Дж., Гутманн Л. (1992). Диффузия β-лактамных антибиотиков в протеолипосомы, восстановленные с помощью внешних мембран изогенных имипенем-чувствительных и устойчивых штаммов Enterobacter cloacae . J. Gen. Microbiol. 138 2347–2351 10.1099 / 00221287-138-11-2347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Х. К., Пак Й. Дж., Ким Дж. Й., Чанг Э., Чо С. Г., Ча Х. С. и др. (2005). Распространенность пониженной чувствительности к карбапенемам среди Serratia marcescens , Enterobacter cloacae и Citrobacter freundii и исследование карбапенемаз. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 52 331–336 10.1016 / j.diagmicrobio.2005.04.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли С. Х., Чон С. Х., Пак Ю. М. (2003). Характеристика blaCMY-10, нового, кодируемого плазмидой гена β-лактамазы AmpC-типа в клиническом изоляте Enterobacter aerogenes . J. Appl. Microbiol. 95 744–752 10.1046 / j.1365-2672.2003.02040.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Леви С. Б. (2002). Активный отток, общий механизм устойчивости к биоцидам и антибиотикам. Symp. Сер. Soc. Прил. Microbiol. 92 65S – 71S 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.4.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Malléa M., Chevalier J., Bornet CE, Eyraud A., Davin-Regli A., Bollet C., и другие. (1998). Изменение порина и активный отток: две стратегии лекарственной устойчивости in vivo, используемые Enterobacter aerogenes . Микробиология 144 3003–3009 10.1099 / 00221287-144-11-3003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маллеа М., Симонет В., Ли Э. Х., Жервье Р., Коллатц Э., Гутманн Л., и другие. (1995). Биологическое и иммунологическое сравнение поринов Enterobacter cloacae и Escherichia coli . FEMS Microbiol. Lett. 129 273–279 10.1016 / 0378-1097 (95) 00171-Z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мартинс А., Шпенглер Г., Мартинс М., Родригес Л., Вивейрос М., Давин-Регли А. и др. al. (2010). Физиологическая характеристика насосной системы оттока чувствительных к антибиотикам и множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Внутр. J. Antimicrob. Агенты 36 313–318 10.1016 / j.ijantimicag.2010.06.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М. (2013). Структура, функция и регуляция белков внешней мембраны, участвующих в транспорте лекарств у Enterobactericeae: случай OmpF / C — TolC. Open Microbiol. J. 7 22–33 10.2174 / 1874285801307010022 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Прадель Э. (2006). Производство скрытого отводящего насоса EefABC в мутантах Enterobacter aerogenes , устойчивых к хлорамфениколу. J. Antimicrob. Chemother. 57 1223–1226 10.1093 / jac / dkl139 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Виллар К., Прадель Э. (2005). Оперон мультилекарственного оттока eefABC репрессируется H-NS в Enterobacter aerogenes . J. Bacteriol. 187 3894–3897 10.1128 / JB.187.11.3894-3897.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Меццатеста М. Л., Гона Ф., Стефани С. (2012). Комплекс Enterobacter cloacae: клиническое воздействие и возникающая устойчивость к антибиотикам. Future Microbiol. 7 887–902 10.2217 / fmb.12.61 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Миро Э., Алонсо К., Наварро Ф., Мирелис Б., Пратс Г. (1995). Resistencia al imipenem en Enterobacter aerogenes . Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 13 278–282. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миро Э., Грюнбаум Ф., Гомес Л., Ривера А., Мирелис Б., Колл П. и др. (2013). Характеристика ферментов, модифицирующих аминогликозиды, в клинических штаммах Enterobacteriaceae и характеристика плазмид, участвующих в их диффузии. Microb. Устойчивость к наркотикам. 19 94–99 10.1089 / mdr.2012.0125 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Наусиэль К., Филиппон А., Ронко Э., Пиллиот Дж., Генуну М., Пол Г. и др. (1985). Септики на Enterobacter cloacae и E. aerogenes : появление резистентных вариантов. Presse Med. 14 673–676. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нойвирт К., Сибор Э., Лопес Дж., Печинот А., Казмерчак А. (1996). Вспышка TEM-24-продуцента Enterobacter aerogenes в отделении интенсивной терапии и распространение β-лактамазы расширенного спектра действия среди других членов семейства Enterobacteriacae. J. Clin. Microbiol. 34 76–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Никайдо Х., Пажес Дж. М. (2012). Оттокные насосы с широкой специфичностью и их роль в множественной лекарственной устойчивости грамотрицательных бактерий. FEMS Microbiol. Ред. 36 340–363 10.1111 / j.1574-6976.2011.00290.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нордманн П., Мариотт С., Наас Т., Лабиа Р., Николас М. Х. (1993). Биохимические свойства карбапенем-гидролизующей бета-лактамазы из Enterobacter cloacae и клонирование гена в Escherichia coli . Антимикробный. Агенты Chemother. 37 939–946 10.1128 / AAC.37.5.939 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пажес Дж. М., Джеймс К. Э., Винтерхальтер М. (2008). Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер грамотрицательных бактерий. Нац. Rev. Microbiol. 6 893–903 10.1038 / nrmicro1994 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Park Y.-J., Yu J.-K., Kim S.-I., Lee K., Arakawa Y. (2009). Накопление плазмид-опосредованных генов устойчивости к фторхинолонам, qepA и qnrS1 в Enterobacter aerogenes , совместно продуцирующих RmtB и β-лактамазу LAP-1 класса А. Ann. Clin. Лаборатория. Sci. 39 55–59. [PubMed] [Google Scholar]
  • Перес А., Канле Д., Латаса К., Поза М., Бесейро А., Томас Мдел М. и др. (2007). Клонирование, нуклеотидное секвенирование и анализ откачивающего насоса AcrAB-TolC Enterobacter cloacae и определение его участия в устойчивости к антибиотикам в клиническом изоляте. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3247–3253 10.1128 / AAC.00072-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pérez A., Поза М., Аранда Дж., Латаса К., Медрано Ф. Дж., Томас М. и др. (2012). Влияние активаторов транскрипции SoxS, RobA и RamA на экспрессию мультилекарственного эффлюксного насоса AcrAB-TolC в Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 56 6256–6266 10.1128 / AAC.01085-12 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пестури Н., Гарнье Ф., Барро О., Беду А., Плой М. К., Мунье М. (2014). Вспышка AmpC-β-лактамазы-гипер-продуцирующей Enterobacter cloacae в отделении интенсивной терапии новорожденных во французской клинической больнице. г. J. Infect. Контроль 42 456–458 10.1016 / j.ajic.2013.11.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пиддок Л. Дж. (2006). Клинически значимые насосы оттока бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, кодируемые хромосомами. Clin. Microbiol. Ред. 19 382–402 10.1128 / CMR.19.2.382-402.2006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D., Sanders C. C., Sanders W. E., Jr. (1997). Устойчивость к противомикробным препаратам с акцентом на устойчивость к бета-лактамам у грамотрицательных бацилл. г. J. Med. 103 51–59 10.1016 / S0002-9343 (97) 00044-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D. D., Thomson K. S., Hanson N. D., Ehrhardt A. F., Coudron P., Sanders C. C. (1998). Опосредованная плазмидами устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра среди штаммов Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 42 596–600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Poirel L., Pitout J. D., Nordmann P. (2007). Карбапенемазы: молекулярное разнообразие и клинические последствия. Микробиол будущего . 2 501–512 10.2217 / 17460913.2.5.501 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пуарель Л., Ван Де Лоо М., Маммери Х., Нордманн П. (2005). Ассоциация плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам с бета-лактамазой расширенного спектра VEB-1. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 3091–3094 10.1128 / AAC.49.7.3091-3094.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Potron A., Poirel L., Rondinaud E., Nordmann P. (2013). Межконтинентальное распространение Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазу OXA-48, за 11-летний период с 2001 по 2011 гг. евро. Surveill. 18: 20549 10.2807 / 1560-7917.ES2013.18.31.20549 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Прадель Э., Пажес Дж. М. (2002). Отводящий насос AcrAB-TolC способствует развитию множественной лекарственной устойчивости у нозокомиального патогена Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 2640–2643 10.1128 / AAC.46.8.2640-2643.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Престон К. Э., Радомски К. С., Венеция Р. А. (2000). Нуклеотидная последовательность хромосомного гена ampC Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 3158–3162 10.1128 / AAC.44.11.3158-3162.2000 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Член парламента Кирога, Андрес П., Петрони А., Солер Бистуэ А.Дж., Герриеро Л., Варгас Л.Дж. и др. . (2007). Сложные интегроны класса 1 с различными вариабельными областями, включая aac (6 ’) — Ib-cr, и новый аллель, qnrB10, связанный с ISCR1, в клинических изолятах энтеробактерий из Аргентины. Антимикробный. Агенты Chemother . 51 4466–4470 10.1128 / AAC.00726-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Раймонди А., Траверсо А., Никайдо Х. (1991). Устойчивые к имипенему и меропенему мутанты Enterobacter cloacae и Proteus rettgeri не имеют поринов. Антимикробный. Агенты Chemother. 35 год 1174–1180 10.1128 / AAC.35.6.1174 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райс Л. Б. (2010). Прогресс и проблемы в проведении исследований патогенов ESKAPE. Заражение. Контроль. Hosp. Эпидемиол. Дополнение 1 S7 – S10 10.1086 / 655995 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Роберт Дж., Пантель А., Меренс А., Лавин Дж. П., Николя-Шануан М. Х. Группа исследования устойчивости к карбапенемам ONERBA (2014). Показатели заболеваемости клиническими изолятами Enterobacteriaceae, продуцирующими карбапенемазу, во Франции: проспективное общенациональное исследование в 2011–2012 гг. J. Antimicrob. Chemother. 69 2706–2712 10.1093 / jac / dku208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Сандерс В.Э., Сандерс К. С. (1997). Enterobacter spp: патогенные микроорганизмы, готовые к расцвету на рубеже веков. Clin. Microbiol. Ред. 10 220–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Song E.-H., Park K.-H., Jang E.-Y., Lee E.-J., Chong Y.-P., Cho О.-Х. и др. (2010). Сравнение клинических и микробиологических характеристик пациентов с бактериемией Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes : проспективное наблюдение. Диагностика. Microbiol. Заразить. Дис. 66 436–440 10.1016 / j.diagmicrobio.2009.11.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Stoorvogel J., van Bussel M. J., Tommassen J., van de Klundert J. A. (1991). Молекулярная характеристика белка внешней мембраны Enterobacter cloacae (OmpX). J. Bacteriol. 173 156–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сабо Д., Мелан М. А., Худжер А. М., Бономо Р. А., Худжер К. М., Бетел С. Р. и др.(2005). Молекулярный анализ одновременной продукции двух бета-лактамаз расширенного спектра SHV-типа в клиническом изоляте Enterobacter cloacae с использованием генотипирования по однонуклеотидному полиморфизму. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 4716–4720 10.1128 / AAC.49.11.4716-4720.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Боллет К., Ла Скола Б., Рауль Д., Пажес Дж. М. (2005). Последовательное появление у пациента штаммов Enterobacter aerogenes , устойчивых к имипенему и колистину. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 1354–1358 10.1128 / AAC.49.4.1354-1358.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Борнет К., Давин-Регли А., Пажес Дж. М., Боллет К. (2004). Устойчивость к имипенему, цефепиму и цефпирому, связанная с мутацией в осмопорине Omp36 Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 317 851–856 10.1016 / j.bbrc.2004.03.130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Торрес Э., Лопес-Сереро Л., Дель Торо М. Д., Паскаль А. (2014). Первое обнаружение и характеристика изолята Enterobacter aerogenes , продуцирующего OXA-48. Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 32 469–470 10.1016 / j.eimc.2013.10.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тран К. Т., Дюпон М., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Пажес Дж. М., Сотто А. и др. (2009). Возникновение механизма оттока и варианта цефалоспориназы в популяции из изолятов Enterobacter aerogenes и Klebsiella pneumoniae , продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия. Антимикробный. Агенты Chemother. 53 1652–1656 10.1128 / AAC.00822-08 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Valade E., Davin-Regli A., Bolla J.-M., Pagès J.-M. (2013). «Бактериальная мембрана — ключ к контролю притока и оттока лекарств», в Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость , ред. Гуалерци К. О., Брэнди Л., Фаббретти А., Пон К. Л. (Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA;), 217–240 10.1002 / 9783527659685.ch9 [CrossRef] [Google Scholar]
  • Велеба М., Де Маджумдар С., Хорнси М., Вудфорд Н., Шнайдерс Т. (2013). Генетическая характеристика устойчивости к тигециклину клинических изолятов Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes . J. Antimicrob. Chemother. 68 1011–1018 10.1093 / jac / dks530 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Видаль С., Бредин Дж., Пажес Ж.-М., Барбе Дж. (2005). Скрининг β-лактама по специфическим остаткам глазка OmpF. J. Med. Chem . 48 1395–400 10.1021 / jm049652e [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван С.А., Токарс Дж. И., Бьянчин П. Дж., Карсон Л. А., Ардуино М. Дж., Смит А. Л. и др. (2000). Инфекции кровотока, вызванные Enterobacter cloacae, связаны с зараженным альбумином человека. Clin. Заразить. Дис. 30 35–40 10.1086 / 313585 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Йигит Х., Андерсон Дж. Дж., Биддл Дж. У., Стюард К. Д., Рашид Дж. К., Валера Л. Л. и др. (2002). Устойчивость к карбапенемам клинического изолята Enterobacter aerogenes связана со сниженной экспрессией аналогов порина OmpF и OmpC. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 3817–3822 10.1128 / AAC.46.12.3817-3822.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Захер А., Чимолаи Н. (1997). Профили типирования ERIC-PCR Enterobacter cloacae стабильны после развития повышенной устойчивости к цефалоспоринам. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 9 165–167 10.1016 / S0924-8579 (97) 00046-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками

Front Microbiol.2015; 6: 392.

Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Университет Экс-Марсель, Марсель, Франция

Отредактировал: Марта Мартинс, Университетский колледж Дублина

, Ирландия

Проверено: Etinosa Igbinosa, Университет Бенина, Нигерия; Алессандра Полисси, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Италия

* Адрес для корреспонденции: Anne Davin-Regli, Transporteurs Membranaires, Chimiorésistance et Drug Design, Facultés de Médecine et Pharmacie, UMR-MD1, IRBA — Université 27 Jean Moulin, 13385 Marseille Cedex 05, France uma-vinu @ ilger.эукинорев-энна.

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Противомикробные препараты, резистентность и химиотерапия» журнала «Границы в микробиологии».

Поступила в редакцию 11 марта 2015 г .; Принято, 2015 г. 16 апреля.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) или лицензиара и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Enterobacter aerogenes и E. cloacae были зарегистрированы как важные оппортунистические и мультирезистентные бактериальные патогены для людей в течение последних трех десятилетий в больничных палатах. Эти грамотрицательные бактерии были широко описаны во время нескольких вспышек внутрибольничных инфекций в Европе и особенно во Франции.Распространение Enterobacter sp. связан с наличием избыточных регуляторных каскадов, которые эффективно контролируют проницаемость мембраны, обеспечивая бактериальную защиту и экспрессию детоксифицирующих ферментов, участвующих в деградации / инактивации антибиотиков. Кроме того, эти виды бактерий способны приобретать многочисленные генетические мобильные элементы, которые в значительной степени способствуют устойчивости к антибиотикам. Более того, эта особая приспособленность помогает им колонизировать несколько сред и хозяев и быстро и эффективно адаптировать свой метаболизм и физиологию к внешним условиям и стрессам окружающей среды. Enterobacter — это универсальная бактерия, способная быстро реагировать на лечение антибиотиками у колонизированного пациента. Баланс распространенности, E. aerogenes по сравнению с E. cloacae , в зарегистрированных госпитальных инфекциях за последний период, ставит под сомнение горизонтальную передачу мобильных элементов, содержащих гены устойчивости к антибиотикам, например, эффективность обмена устойчивости гены Klebsiella pneumoniae от до Enterobacter sp.Также важно упомянуть о возможной роли использования антибиотиков в лечении бактериальных инфекционных заболеваний у этого E. aerogenes / E. cloacae evolution.

Ключевые слова: Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae , мембрана и транспортеры, регуляция, механизмы устойчивости

Введение

Enterobacter — это род распространенных грамотрицательных, факультативных анаэробных, палочковидных, не -спорообразующие бактерии, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae .Два из его хорошо известных видов, Enterobacter aerogenes и E. cloacae , приобрели клиническое значение как условно-патогенные бактерии и стали патогенами у пациентов интенсивной терапии, особенно у тех, кто находится на ИВЛ (Mezzatesta et al. ., 2012).

Enterobacter aerogenes первоначально назывался Aerobacter aerogenes , а в 1960 году был включен в род Enterobacter .В 1971 году этот вид было предложено переименовать в Klebsiella mobilis из-за его подвижности, обеспечиваемой перитрихозными жгутиками, и его генетического родства с родом Klebsiella . Интересно отметить, что фенотипические различия между E. aerogenes и родом Klebsiella включают не только подвижность, но также наличие активности орнитиндекарбоксилазы (ODC) и отсутствие активности уреазы у E. aerogenes (Farmer и другие., 1985). Однако недавно полное секвенирование полногенома клинического изолята с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) (включая колистин) позволило предположить возможную реклассификацию видов в роду Klebsiella под названием K. aeromobilis (Diene et al. , 2013). Особый фенотип E. aerogenes можно отнести к горизонтальному приобретению дополнительных генов от других видов Enterobacteriaceae и мобильных элементов, которые быстро интегрировались и транслировались так же легко, как и его собственное наследственное наследие (Diene et al., 2013). Например, жгутиковые гены и его система сборки были приобретены в блоке от рода Serratia . Конъюгация плазмид — это химера транспозонов и генетических элементов (конъюгация, интеграция) различного бактериального происхождения. E. aerogenes также содержит восемь оперонов рРНК и 87 тРНК, связанных со способностью транслировать импортированные гены, которые используют разные кодоны, улучшая его способность использовать свои интегрированные чужеродные гены. E. aerogenes был вовлечен в крупную европейскую вспышку в период с 1993 по 2003 год и считается образцом условно-патогенных бактерий.

Виды комплекса E. cloacae широко встречаются в природе, но они также являются патогенными микроорганизмами: E. cloacae и E. normaechei наиболее часто выделяются из клинических образцов человека. Таким образом, E. cloacae входит в число наиболее распространенных Enterobacter sp. вызывая только нозокомиальные инфекции в последнее десятилетие, и было опубликовано много публикаций об особенностях устойчивости этих микроорганизмов к антибиотикам. Несмотря на актуальность E.cloacae как внутрибольничный патоген, патогенные механизмы и факторы, способствующие развитию заболевания, связанного с комплексом E. cloacae , еще не изучены; это могло быть связано с нехваткой и разбросом доступной информации. Его способность образовывать биопленки и секретировать различные цитотоксины (энтеротоксины, гемолизины, порообразующие токсины) важны для его патогенности (Mezzatesta et al., 2012). Некоторые генотипы и виды ранее демонстрировали некоторые ассоциации с клиническими образцами, в частности с мочой и мокротой, при клональных вспышках с представителями E.cloacae были редкими (Издебски и др., 2014). Интересно, что из-за распространения наиболее частых β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз у этого вида E. cloacae теперь стали третьими видами Enterobacteriaceae широкого спектра, вовлеченными в нозокомиальные инфекции после Escherichia coli и . K. pneumoniae (Potron et al., 2013; Jarlier, INVS, 2014).

Эпидемиология и инфекции

Enterobacter aerogenes выделен в виде клинических образцов человека из дыхательных путей, мочи, крови или желудочно-кишечного тракта (Langley et al., 2001). Эпидемиология этого вида была особой в Европе: с 1993 года он регулярно участвовал в вспышках внутрибольничных инфекций, особенно в Западной Европе (Georghiou et al., 1995; Grattard et al., 1995; Allerberger et al., 1996; Arpin. et al., 1996; Davin-Regli et al., 1996; De Gheldre et al., 1997; Jalaluddin et al., 1998). До 2003 года E. aerogenes считался важным развивающимся патогеном МЛУ, особенно в отделениях интенсивной терапии (Bosi et al., 1999; Chevalier et al., 2008; рисунок ). Ситуация в Европе 1990-х годов указала на распространение эпидемического клона, и с тех пор он широко выявлялся в европейских больницах и медицинских учреждениях. Событие соответствовало международному распространению ESBL TEM-24 ( bla TEM-24 ), содержащегося в эпидемической плазмиде (Bosi et al., 1999). Распространенность Enterobacter sp. инфекций в клинических палатах также увеличилось из-за введения цефалоспоринов расширенного спектра действия и карбапенемов в терапию антибиотиками (Arpin et al., 1996; Анастай и др., 2013). Следствием этой антибиотикотерапии является появление «пан-лекарственных изолятов E. aerogenes », устойчивых к антибиотикам последней линии, таким как карбапенемы, а также к колистину, для которых не было доступных терапевтических вариантов (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013). Интересно, что роль механизма оттока в устойчивости E. aerogenes изучалась в течение 8 лет. Это исследование показало заметное увеличение распространенности механизма оттока, чувствительного к ингибитору помпы, в клинических изолятах, собранных в этот период (Chevalier et al., 2008). После появления ESBL у E. aerogenes и характеристики мутаций порина в клинических изолятах эта роль механизма оттока подчеркивает новый шаг в адаптационной эволюции у E. aerogenes (Charrel et al., 1996; Malléa et al. др., 1998; Gayet et al., 2003).

С 2010 года E. aerogenes во Франции занимает пятое место среди Enterobacteriaceae и седьмое место среди грамотрицательных Bacillus , ответственных за печально известные нозокомиальные инфекции (Carbonne et al., 2013; рисунок ). Несмотря на присущую ему резистентность к ампициллину и постоянную экспрессию БЛРС, которая связана с другими механизмами резистентности, способствующими фенотипу МЛУ, его распространенность значительно снизилась (коэффициент снижения 20) во Франции (Anastay et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . Его позиция была смещена в контексте внутрибольничных инфекций из-за резкого роста пандемического клона O25: h5-ST131 E. coli вместе с K. pneumoniae и E.cloacae , ESBL и / или штаммы, продуцирующие карбапенемазу. Хотя E. aerogenes чаще вызывает септический шок у пациентов, что приводит к более высокому уровню смертности (Song et al., 2010; Lavigne et al., 2012), E. cloacae в настоящее время является наиболее часто наблюдаемым клиническим изолятом. среди Enterobacter sp. Это может быть связано с распространением настоящих эпидемических плазмид, несущих наиболее распространенные гены устойчивости и экспрессирующих новые β-лактамазы или карбапен и мази ( рисунок ).

Распространение основных видов Enterobacteriaceae -ESBL ( n на 10 000 пациенто-дней): эволюция в 2002–2013 гг. По данным французской национальной координации эпиднадзора за МЛУ (Carbonne et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . ЛОР АЭР, Enterobacter aerogenes ; ЛОР CLO, E. cloacae ; ESC COL, E. coli ; KLE PNE, Klebsiella pneumoniae ; ТОТ ENB, Всего Enterobacteriaceae ; БЛРС, β-лактамазы расширенного спектра действия.

Enterobacter cloacae повсеместно встречается в наземных и водных средах (вода, сточные воды, почва и продукты питания). Этот вид встречается в виде комменсальной микрофлоры в кишечном тракте людей и животных, а также является патогеном у растений и насекомых. Это разнообразие местообитаний отражено генетическим разнообразием E. cloacae (Mezzatesta et al., 2012). Недавно данные эпидемиологических методов MLST и PFGE выявили мировую циркуляцию нескольких эпидемических клональных комплексов (Izdebski et al., 2014).

Это также хорошо известный нозокомиальный патоген, вызывающий бактериемию, эндокардит, септический артрит, остеомиелит и инфекции кожи / мягких тканей, нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и внутрибрюшных инфекций (Fata et al., 1996). E. cloacae имеет тенденцию заражать различные медицинские, внутривенные и другие больничные устройства (Dugleux et al., 1991). Нозокомиальные вспышки также были связаны с колонизацией определенного хирургического оборудования и растворов для оперативной чистки (Wang et al., 2000). За прошедшее десятилетие E. cloacae неоднократно регистрировались как внутрибольничный патоген в отделениях новорожденных, и было зарегистрировано несколько вспышек инфекции (Fernandez-Baca et al., 2001; Pestourie et al., 2014). Сегодня вариабельность между штаммами встречается реже, и вспышки из-за клональных E. cloacae гиперпродуцирующих β-лактамазу AmpC и изолятов носителей ESBL описаны в образцах новорожденных, образцах мочи / кала взрослых или в образцах окружающей среды (Pestourie et al., 2014).

Enterobacter cloacae обладает внутренней устойчивостью к ампициллину, амоксициллину, цефалоспоринам первого поколения и цефокситину из-за продукции конститутивной β-лактамазы AmpC. Он демонстрирует высокую частоту ферментативной устойчивости к цефалоспоринам широкого спектра действия. Устойчивость Enterobacter sp. к цефалоспоринам третьего поколения чаще всего вызывается гиперпродукцией β-лактамаз AmpC, и, таким образом, лечение цефалоспоринами третьего поколения может приводить к отбору мутантов, продуцирующих AmpC со сверхпродуцированием.Избыточное производство AmpC происходит из-за дерепрессии хромосомного гена или за счет приобретения переносимого гена ampC из плазмид или других мобильных элементов. Резистентность, опосредованная плазмидой AmpC, отличается от продукции хромосомных ферментов, поскольку они не индуцируются. Однако они представляют проблему из-за растущей распространенности среди клинических изолятов. Фермент придает устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, уреидо- и карбоксипенициллинам и не ингибируется обычными ингибиторами β-лактамаз.Цефалоспорины четвертого поколения сохраняют разумную активность против дерепрессированных штаммов, но если штаммы также являются продуцентами БЛРС, они становятся устойчивыми к этому классу антибиотиков. Преобладание продуцентов ESBL и CTX-M составляло примерно 5% от изолятов в недавних исследованиях, а ESBL чаще всего опосредованы плазмидами. Эти характеристики, связанные с частым эндогенным кишечным носительством E. cloacae , могут приводить к аномально высоким уровням в кишечнике госпитализированных пациентов, особенно тех, кто получал цефалоспорины (Potron et al., 2013).

Ферментативный барьер и устойчивость к антибиотикам

Продукция β-лактамаз является важным механизмом, ответственным за устойчивость к β-лактамам у большинства этих видов. Штаммы E. aerogenes обладают широкой способностью развивать механизмы устойчивости к антибиотикам (Miro et al., 1995). Они естественным образом экспрессируют хромосомную цефалоспориназу β-лактамазного типа на низком уровне (группа 1 Bush), что индуцирует устойчивость к цефалоспоринам первого поколения (Freney et al., 1988).Приобретенные хромосомами механизмы устойчивости к β-лактамам вызывают перепроизводство хромосомной цефалоспориназы AmpC: это является результатом индукции во время лечения цефалоспорином третьего поколения или мутацией в репрессоре AmpR и вызывает устойчивость почти ко всем β-лактамам (Preston et al. ., 2000). Более того, было описано, что штаммов E. aerogenes , несущих ген цефалоспориназы AmpC, интегрировали ген хромосомного происхождения ( bla CMY-10) в большую плазмиду (130 т.п.н.), способствуя систематической передаче гена даже в отсутствие давления антибиотиков (Lee et al., 2003).

В 1993 г. появились первые случаи внутрибольничных инфекций, вызванных штаммами с резистентностью к обычным β-лактамным антибиотикам из-за БЛРС (Pitout et al., 1998). ESBL TEM-24, связанный с E. aerogenes клональное распространение во Франции, постоянно сообщалось (Neuwirth et al., 1996; Bosi et al., 1999; Bertrand et al., 2003). Другие БЛРС типа ТЕМ или СТХ-М (например, СТХ-М-2) часто идентифицируются, но ТЕМ-24 остается ассоциированным с предпочтительной конъюгативной плазмидой этого вида (Arpin et al., 2002; Dumarche et al., 2002; Biendo et al., 2008; Канамори и др., 2012). Из-за хорошо описанной модификации экспрессии поринов и недавнего распространения плазмид, несущих карбапенемазы, появился ряд устойчивых к имипенемам клинических штаммов (Miro et al., 1995; Bornet et al., 2000; Biendo et al., 2008). ; Lavigne et al., 2012). Карбапенемазы типов NDM и VIM в настоящее время, как и ожидалось, описаны в E. aerogenes в Индии, а для группы сериновых протеаз — как KPC или β-лактамазы класса D, обладающие свойствами карбапенемаз, как типы OXA-48, описаны в Европе / Азии. (Khajuria et al., 2014; Torres et al., 2014).

Подобно E. aerogenes , E. cloacae также обладает естественной устойчивостью к ампициллину, амоксициллин – клавулановой кислоте, цефалотину и цефокситину из-за низкой продукции естественной индуцибельной цефалоспориназы группы 1 Буша (класс C). Они способны сверхпродуцировать β-лактамазы AmpC путем блокирования репрессии хромосомного гена или приобретения переносимого гена ampC на плазмидах, придающих устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения (Nauciel et al., 1985; Захер и Чимолай, 1997). Сам по себе цефепим может сохранять свою активность (Sanders and Sanders, 1997). Клиническая устойчивость к AmpC составляет 50% изолятов и часто сосуществует с экспрессией ESBL. В 1989 г. появились первые случаи внутрибольничного изолята, несущие плазмидные БЛРС, вызывающие также устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, за исключением цефамицинов (De Champs et al., 1989). Вместе эти ферменты ответственны за общую устойчивость ко всем β-лактамам, кроме карбапенемов (Pitout et al., 1997). За последнее десятилетие E. cloacae стали третьими по распространенности Enterobacteriaceae , устойчивыми к цефалоспоринам третьего поколения с кишечными E. coli и K. pneumoniae (Jarlier and INVS, 2014). Имипенем остается наиболее эффективной молекулой для лечения инфекций E. cloacae . С тех пор различные типы БЛРС TEM, SHV и CTX -M были охарактеризованы в E. cloacae , включая резистентные ингибиторы ТЕА или IRT (для резистентных к ингибиторам ТЕМ ; Арпин и др., 2002; Сабо и др., 2005; Галас и др., 2008). Однако среди продуцентов ESBL в настоящее время идентифицированы некоторые субклоны, связанные с продукцией CTX-M-3 и 15, тогда как другие типы TEM или SHV (например, SHV-12) также связаны с изолятами, вызванными эпидемическими эпизодами. Диффузия E. cloacae , продуцирующих CTX-M-15 ESBL, является следствием широкого распространения идентичных или родственных плазмид, несущих ген CTX-M-15, впервые идентифицированный в эпидемическом клоне E. coli и CTX- M β-лактамазы в настоящее время являются наиболее распространенными БЛРС во всем мире (Hammami et al., 2012).

В последние годы были идентифицированы клинические изоляты, устойчивые к продуцированию карбапенемаз (Nordmann et al., 1993; Galani et al., 2005). В 2010 году CDC впервые сообщил о носительстве NDM-1 у E. cloacae от пациентов, получавших медицинскую помощь в Индии. В частности, в Азии были описаны штаммы, содержащие металло-β-лактамазы в качестве ферментов типа IMP, NDM, GIM, VIM и KPC типа серинкарбапенемазы (Huang et al., 2012; Dai et al., 2013; Hamprecht et al. , 2013; Jaskulski et al., 2013). Серинкарбапенемаза типа OXA-48 является наиболее распространенной, поскольку ее ген расположен на плазмиде, связанной с геном bla-CTX-M-15 , кодирующим ESBL, что объясняет ее распространение и связанную с этим устойчивость (Potron et al., 2013; Torres et al., 2014). Наблюдалось повышение уровня устойчивости к имипенему у E. cloacae с 0,4 до 8% (Lee et al., 2005; Poirel et al., 2007; Robert et al., 2014). Эпидемическое исследование, касающееся инфекций кровотока E. cloacae , показало, что в соответствующих штаммах продуцируется 25% металло-β-лактамазы (Khajuria et al., 2014). Таким образом, снижение восприимчивости к карбапенемам у изолятов E. cloacae , приобретенных в больнице, могло возникнуть в результате поэтапного накопления детерминант МЛУ в различных клонах. Сегодня E. cloacae являются вторыми Enterobacteriaceae , несущими карбапенемазу, и сообщалось о штаммах, коэкспрессирующих две карбапенемазы (Izdebski et al., 2014).

Что касается аминогликозидов, основной механизм устойчивости Enterobacteriaceae обусловлен ферментами, модифицирующими аминогликозиды, которые часто кодируются плазмидой, но также могут быть связаны с мобильными элементами.Эти ферменты делятся на три группы: ацетилтрансферазы (ацетилирование аминогруппы / AAC), фосфотрансферазы (фосфорилирование гидроксильной группы / APH) и аденилилтрансферазы (аденилилирование гидроксильной группы / AAD или ANT). Обмен плазмид и распространение транспозонов способствует быстрому приобретению фенотипов устойчивости (Mezzatesta et al., 2012).

Устойчивый штамм варьирует от 0 до 51% устойчивости к гентамицину и от 0 до 34% к амикацину (Sanders and Sanders, 1997).В 2013 году важное эпидемиологическое исследование подтвердило, что гены, модифицирующие аминогликозиды, участвующие в формировании клинической устойчивости к аминогликозидам, составляли aac ( 3 ) -IIa , aac ( 6 ′) -Ib , и ant ( 2 ′ ′) -Ia , гены, придающие устойчивость к тобрамицину, гентамицину и амикацину (Miró et al., 2013). Штаммы часто содержат более одного фермента (Miró et al., 2013). Устойчивость к этому ферментативному типу связана в 77% клинических изолятов в Китае с другими плазмидными генами ( armA , rmtB ; Huang et al., 2012). Среди них аминогликозид AAC (6 ‘) — Ib является наиболее частой причиной устойчивости к амикацину среди членов семейства Enterobacteriaceae . В предыдущем исследовании было замечено, что более 40% изолятов E. cloacae имели ген aac (6 ‘) — Ib, хотя многие изоляты с этим геном были чувствительны к амикацину и гентамицину, которые были самый активный из всех протестированных препаратов (Kim et al., 2009).

Ферментативная устойчивость к фторхинолонам была недавно описана и приписана аллелю двухточечной мутации aac ( 6 ′) — Ib [названный aac ( 6 ′) — Ib cr ], ферментативный детерминант устойчивости к аминогликозидам, который ацетилирует ципрофлоксацин и норфлоксацин (Huang et al., 2012). Систематический молекулярный обзор, сообщающий о распространенности и характеристиках aac ( 6 ′) -Ib-cr в Корее, показал высокую распространенность этого механизма (23%) у E. cloacae (Huang et al., 2012). Распространение этого нового механизма ферментативной резистентности происходит, поскольку aac (6 ‘) -Ib-cr тесно связан с bla OXA-1 , IS CR1 и интегроном класса 1. Это подтверждает предыдущий вывод, согласно которому aac ( 6 ′) -Ib-cr был расположен выше по потоку от bla OXA-30 (синонимно называется bla OXA-1 ) в комплексном интегроне класса 1. , In37, содержащий IS CR1 (Quiroga et al., 2007). Была продемонстрирована генетическая связь между aac ( 6 ′) -Ib-cr и bla CTX-M-15 (Huang et al., 2012).

Мембранный барьер и устойчивость к антибиотикам

Порин и проницаемость мембраны

Карбапенемы — самые сильные агенты для лечения серьезных внутрибольничных инфекций, вызываемых MDR Enterobacteriaceae . В связи с использованием имипенема было быстро сообщено о снижении проникновения β-лактамов из-за изменения экспрессии поринов в E.aerogenes . Charrel et al. (1996) показали, что штаммы MDR E. aerogenes проявляют характерный фенотип, связанный с измененной экспрессией поринов, а затем последовательные исследования подтвердили описание более частых штаммов MDR у пациентов, получавших β-лактамы (Bornet et al., 2000; Fernandez-Cuenca et al., 2006). Этот механизм устойчивости является обратимым после прекращения лечения (Bornet et al., 2000) и прогрессирует во время лечения. Среди промежуточных штаммов, которые чувствительны к имипенему, но устойчивы к эртапенему, наблюдается потеря порина Omp35, но экспрессия порина Omp36 сохраняется.При продолжении лечения имипенемом отмечается исчезновение двух поринов и устойчивость ко всем карбапенемам (Lavigne et al., 2013). Недавно в клиническом штамме был обнаружен новый механизм устойчивости, при котором антибиотик не может эффективно транслоцироваться через мутировавший порин (см. Мутация и устойчивость к антибиотикам). Кроме того, имипенем и карбапенемаза типа KPC были описаны как ответственные за устойчивость к карбапенемам, связанную со снижением проницаемости мембраны (Jaskulski et al., 2013). Проводимость и селективность этих поринов, Omp35 и Omp36, соответствуют свойствам, полученным с OmpC и OmpF из E. coli (Bornet et al., 2004; James et al., 2009). Более того, несколько исследований дополнительно описали снижение продукции этих поринов в устойчивых изолятах (Bornet et al., 2000; Yigit et al., 2002; Gayet et al., 2003; Doumith et al., 2009; Tran et al. , 2009). Два основных порина внешней мембраны были идентифицированы в E. cloacae и изучены с помощью анализов набухания липосом (Lee et al., 1992). Эти порины участвуют в восприимчивости к карбапенемам (Raimondi et al., 1991; Lee et al., 1992) и проявляют важную перекрестную антигенность с поринами E. aerogenes в определенных ключевых частях, например, в области глазка, мембранных вставках, субъединице связи (Malléa et al., 1995). Кроме того, сообщалось об их соответствующем участии в захвате β-лактама и фторхинолона (Chevalier et al., 2000; James et al., 2009).

Интересно, что экспрессия порина в Enterobacteriaceae быстро и заметно изменяется различными стрессовыми соединениями, присутствующими во внешней среде (Dupont et al., 2007). В течение первых часов инкубации в присутствии салицилата, новобиоцина, норфлоксацина наблюдается значительное увеличение OmpX, и эта сверхэкспрессия отрицательно контролирует синтез поринов (Dupont et al., 2007).

Отток и проницаемость мембраны

Кроме того, в Enterobacter sp. Активен механизм оттока, который участвует в вытеснении молекул из бактерий, таких как фторхинолоны, тетрациклин и хлорамфеникол. (Маллеа и др., 1998). Этот механизм очень эффективен, поскольку откачивающий насос AcrAB – TolC может выбрасывать около 80–90% норфлоксацина в течение первых 10–15 минут (Malléa et al., 1998). Интересно, что этот процесс зависит от энергии и требует мембранной энергии (движущей силы протона), как подробно описано (недавний обзор см. Nikaido and Pagès, 2012). Примерно 40% клинических штаммов МЛУ имеют активный отток (Chevalier et al., 2008). Были описаны гены оттока EefABC и AcrAB-TolC у E. aerogenes и изучено их участие в экспорте антибиотиков (Pradel and Pagès, 2002; Masi et al., 2005, 2006; Мартинс и др., 2010). Несколько исследований E. cloacae также сообщили о наличии оттокных насосов, принадлежащих к семействам RND и MATE (Pérez et al., 2007; He et al., 2011). Кроме того, гены AcrAB – TolC и OqxAB были охарактеризованы у изолятов клинической устойчивости E. cloacae (Pérez et al., 2007, 2012; Veleba et al., 2013). В E. aerogenes и E. cloacae сходство последовательностей и биологическая активность особенно высоки в AcrAB-TolC (Pradel and Pagès, 2002; Pérez et al., 2007). Более того, различные химические вещества, такие как салицилат, хлорамфеникол и имипенем, также способны запускать генетический каскад, контролирующий экспрессию насоса Enterobacter AcrAB – TolC (Davin-Regli et al., 2008). Регуляция, по-видимому, связана с внутренней концентрацией химических веществ, которая играет ключевую роль во время включения каскада, обеспечивающего экспрессию оттока (Valade et al., 2013).

MarA действует как ключевой регулятор экспрессии генов порина и tolC в Enterobacteriaceae (Levy, 2002; Piddock, 2006; Alekshun and Levy, 2007; Davin-Regli et al., 2008). SoxS — еще один ключевой регулятор транскрипции, который положительно контролируется окислительным стрессом и может запускать экспрессию MarA (Masi and Pagès, 2013). Некоторые Enterobacteriaceae sp., Такие как Enterobacter, Klebsiella, Salmonella , имеют дополнительный глобальный регулятор RamA. Он играет стратегическую роль в контроле как поринов, так и экспрессии оттока, либо напрямую, либо через каскад MarA. Этот скоординированный контроль притока и оттока напрямую и эффективно регулирует внутриклеточное накопление антибактериальных агентов.Важно отметить, что это внутреннее накопление антибактериальных молекул ниже порога, соответствующего МПК, может способствовать возникновению и приобретению дополнительных механизмов устойчивости, таких как мутация-мишень, выработка детоксифицирующих ферментов (например, β-лактамаз, ацетилтрансферазы и т. Д.), А также способствует возникновению расширение фенотипа МЛУ (Nikaido and Pagès, 2012; Masi and Pagès, 2013).

Относительно активной структуры откачивающих насосов, задействованных в E. aerogenes и E.cloacae ; мы можем предположить, что общая структурная организация сохраняется благодаря высокой консервативной гомологии между Enterobacter и E. coli . Эта структурная организация может быть подобна недавнему описанию комплекса AcrAB-TolC в E. coli (Du et al., 2014).

Мутации и устойчивость к антибиотикам

Что касается β-лактамных антибиотиков, устойчивость из-за мутации-мишени случайно возникает у Enterobacter sp.Однако выявленные сегодня разнообразные β-лактамазы являются результатом серии мутаций, которые последовательно появились в исходных β-лактамазах TEM-1/2, SHV-1, OXA-1.

Кроме того, штаммы, в которых цефалоспориназа AmpC была дерепрессирована, были затронуты мутациями, влияющими на сайт узнавания AmpR-промотора. Наиболее известны и изучены мутации, затрагивающие мишень фторхинолонов, а в последнее время — мутации, ответственные за устойчивость к полимиксину. Фактически, хинолоны широко назначались противомикробными средствами из-за их доказанной безопасности, высокой пероральной биодоступности, множества утвержденных показаний и бактерицидной активности.Следовательно, в микробной популяции различные аминокислотные изменения возникли из-за мутаций в областях, определяющих устойчивость к хинолонам (QRDR) клеточных генов-мишеней gyrA и parC , и придали высокий уровень устойчивости. Это один из наиболее распространенных механизмов устойчивости, выявленных среди клинических изолятов Enterobacter , несмотря на недавнюю характеристику генов плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам (PMQR) ( qnrA , qnrS , aac ( 6 ′) -Ib-cr , qepA и oqxAB ; Park et al., 2009; Канамори и др., 2012). В E. cloacae наблюдаются передаваемые плазмидой резистентности к QnrA и QnrS, вызывающие защиту от связывания ДНК фторхинолонов, но такие механизмы обеспечивают низкий уровень устойчивости, когда присутствуют отдельно (Corkill et al., 2005; Poirel et al., 2005 ; Huang et al., 2012; Kanamori et al., 2012). Однако такие механизмы PMRQ получили эффективное распространение и обнаруживаются более чем в 60% штаммов, поскольку было обнаружено, что они переносятся вместе с различными БЛРС или β-лактамазами типа AmpC на одной плазмиде (Park et al., 2009; Хуанг и др., 2012). Наконец, связанные с активным оттоком, мутации-мишени являются наиболее эффективными механизмами устойчивости, приводящими к высоким значениям MIC, в то время как механизмы PMRQ оказывают только аддитивный эффект на уровень устойчивости к фторхинолонам.

Наконец, общая лекарственная устойчивость не является исключительным фенотипом для E. aerogenes , поскольку были выделены штаммы, устойчивые ко всем антибиотикам, включая замену колистина pmrA , и было описано, что они связаны с устойчивостью к колистину (Thiolas et al., 2005; Diene et al., 2013).

Что касается пути проникновения, важно отметить, что в течение последнего десятилетия мы наблюдали появление хорошо локализованной мутации внутри сужения поры Omp36 (OmpC-подобный порин E. aerogenes ), которые вызывают сильную устойчивость против β-лактамов (Dé et al., 2001; Thiolas et al., 2004). Эта специфическая мутация, изменяющая характеристики пор, нарушает диффузию всех β-лактамов, включая цефалоспорины и карбапенемы, представляет собой первый тип адаптивной мутации бактериального порина в устойчивых клинических изолятах Enterobacteriacea e (Chevalier et al., 1999; Thiolas et al., 2004). Интересно, что интенсивность модификации MIC, присваиваемой определенными остатками, зависит от структуры и заряда молекул антибиотика. В недавнем исследовании сообщается о молекулярном моделировании и динамике β-лактамов внутри канала дикого типа и мутантного канала во время перемещения молекулы извне в периплазматическое пространство (Vidal et al., 2005; James et al., 2009; Hajjar et al. ., 2010а, б). Эти данные иллюстрируют адаптивное давление, которое управляло отбором и сохранением этих конкретных остатков, которые фильтруют диффузию заряженных растворенных веществ.Участвующие в этом аминокислоты представляют собой первую защиту от проникновения вредных соединений и поддерживают пионерские исследования, в которых сообщается о различиях в чувствительности к β-лактамам в зависимости от порина (Pagès et al., 2008).

Недавно в рамках консорциума IMI-Translocation (www.translocation.eu) были секвенированы геномы различных клинических изолятов, и предварительные анализы сообщили о нескольких мутациях в устойчивых штаммах, которые расположены в регуляторах и мембранных белках ( данные не показаны).

Регуляция мембранных механизмов устойчивости

Различные исследования устойчивости к антибиотикам E. aerogenes и E. cloacae пролили свет на группу регуляторов семейства AraC, включая MarA, RamA, SoxS и RobA, которые являются ассоциирована с фенотипом низкой чувствительности к нескольким антибиотикам и биоцидам, вызывая сверхэкспрессию эффлюксной помпы (обзор см. в Davin-Regli et al., 2008; Davin-Regli and Pagès, 2012; Pérez et al., 2012). Интересно, что роль marA и ramA была описана также в подавлении поринов и последующей устойчивости к β-лактамам у E. aerogenes , который завершает фенотип MDR клинически устойчивых штаммов (Chollet et al., 2002, 2004). Недавняя работа показала, что экспрессия другого AraC-регулятора, rarA , вносит вклад в фенотип множественной лекарственной устойчивости, генерируя через активацию оттока (Veleba et al., 2013). Этот регулятор также играет роль в развитии устойчивости к тигециклину (Veleba et al., 2013). Таким образом, регуляция МЛУ в Enterobacter является довольно сложной и избыточной (Davin-Regli et al., 2008; Lawler et al., 2013) и способствует быстрой адаптации клинического изолята через баланс порина и оттока. (Bornet et al., 2000, 2004). Более того, было продемонстрировано, что некоторые регуляторы двухкомпонентной системы (TCS), такие как OmpR-EnvZ, также играют ключевую роль в контроле экспрессии порина в дополнение к OmpX и малым РНКи или белкам, таким как H-NS, которые регулируют OmpF / Баланс OmpC в E.coli или синтез элементов эффлюксного насоса в E. aerogenes , соответственно (Stoorvogel et al., 1991; Masi et al., 2005; Dupont et al., 2007).

Интересно, что касается генетического контроля экспрессии помпы; активаторы MarA, RamA и RarA, а также репрессоры MarR, RamR и AcrR могут быть тесно связаны на глобальном и локальном уровнях, чтобы совместно организовать устойчивость в клинических изолятах Enterobacter (Davin-Regli et al., 2008). На данный момент также важно упомянуть, что регулятор RamA описан в Enterobacter , Salmonella , и Klebsiella , но не описан в Escherichia , в отличие от регулятора Mar (Lawler et al., 2013).

Иллюстрация сложной регуляции различных механизмов резистентности в Enterobacter представлена ​​на рис. .

Схематическое изображение механизма сопротивления и его регулирования . Представлены различные уровни регуляции: (i) уровни транскрипции и трансляции, контролируемые различными сенсорами [двухкомпонентные системы (TCS), такие как EnvZ / OmpR для поринов], глобальные регуляторы (RamA, MarA, SoxS указаны здесь) и локальные регуляторов (AcrR для оттокных насосов и OmpX для поринов), накопление триггерных метаболитов внутри бактериальной клетки также может запускать экспрессию с помощью местных или других регуляторов, MicF и MicC представляют собой небольшие интерферирующие РНК, контролирующие стабильность мРНК порина.(ii) Трансляционная и окончательная сборка мембраны в функциональной конформации (через шапероны и мембранные факторы. Порины представляют Omp35, Omp36; насосы оттока представляют семейство AcrAB-TolC. IN — бактериальная цитоплазма; OUT — внешняя среда.

Заключение

Во время За последнее десятилетие мы наблюдали рост и снижение числа инфекционных эпизодов, вызванных устойчивыми штаммами Escherichia , Enterobacter , Klebsiella во французских и европейских больницах.Что касается Enterobacter , мы можем отметить последовательные волны E. cloacae , за которыми следовали E. aerogenes и теперь снова E. cloacae , зарегистрированные в больничных палатах (Potron et al., 2013). Этот вид бактерий является членом группы ESKAPE, недавно описанной как основной фактор, вызывающий проблему заражения человека здоровьем (Boucher et al., 2009; Rice, 2010). Следовательно, важно изучить различные способы, используемые E. aerogenes и E.cloacae для обнаружения и реагирования на изменение условий окружающей среды и присутствие лекарств в среде.

Интересно, что два вида Enterobacter , aerogenes и cloacae , представляют собой хорошо сохранившиеся механизмы регуляции, которые модулируют экспрессию поринов, интегрированных во внешнюю мембрану: например, OmpX, небольшой белок внешней мембраны, играет роль в о контроле продукции OmpF-подобного порина (Omp35) и избыточной продукции OmpX сообщается в клинических изолятах, демонстрирующих недостаточность порина (Stoorvogel et al., 1991; Dupont et al., 2007). Этот контроль белка внешней мембраны (OmpX) на синтез порина внешней мембраны, в дополнение к основному регулятору каскада резистентности, который полностью активен, присутствует в различных клинических изолятах. Это предполагает общий путь эволюции и выбор общего каскада регуляции, участвующего в адаптации мембраны к стрессам окружающей среды (Gayet et al., 2003). Что касается переносчиков лекарств, ясно, что система AcrAB – TolC, OqxAB, EmrE, MdfA и MacA присутствуют в двух видах (полное описание см. В банке данных).Кроме того, что касается регуляторов Mar, Ram и Sox, все они сохранены и активны в запуске устойчивости к антибиотикам. Интересно, что избыточный глобальный регуляторный контроль, Mar и Ram, сообщается у E. aerogenes и E. cloacae (Veleba et al., 2013). Тесная видовая близость усиливается наличием сходных регуляторов и адаптивного ответа и поддерживает описание этих видов при заражении человека и их ответную реакцию на терапию антибиотиками.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы высоко ценим помощь С. Дама за то, что он внимательно прочитал рукопись. Эта работа была поддержана Экс-Марсельским университетом. Исследование, приведшее к обсуждаемым здесь результатам, было проведено в рамках консорциума по транслокациям (www.translocation.eu) и получил поддержку от совместного предприятия Innovative Medicines в рамках Соглашения о гранте No. 115525, ресурсы, которые состоят из финансовых взносов седьмой рамочной программы Европейского Союза (FP / 2007–2013) и взносов натурой компаний EFPIA.

Список литературы

  • Алексшун М. Н., Леви С. Б. (2007). Молекулярные механизмы множественной лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам. Ячейка 128 1037–1050 10.1016 / j.cell.2007.03.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Аллербергер Ф., Koeuth T., Lass-Florl C., Dierich M. P., Putensen C., Schmutzhard E., et al. (1996). Эпидемиология инфекций, вызванных мультирезистентными Enterobacter aerogenes в университетской больнице. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 15 517–521 10.1007 / BF016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Анастей М., Лагье Э., Блан В., Шардон Х. (2013). Epidémiologie des bêtalactamases à specter étendu (BLSE) chez les entérobactéries dans un hôpital du Sud de la France, 1997–2007. Pathol. Биол. 61 38–43 10.1016 / j.patbio.2012.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Арпин К., Коз К., Роугс А. М., Гачи Дж. П., Бибир К., Квентин С. (1996). Эпидемиологическое исследование вспышки, вызванной множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes , в отделении интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 2163–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Арпин К., Лабиа Р., Дюбуа В., Нури П., Суке М., Квентин С. (2002).ТЕМ-80 — новая резистентная к ингибиторам β-лактамаза в клиническом изоляте Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1183–1189 10.1128 / AAC.46.5.1183-1189.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bertrand X., Hocquet D., Boisson K., Siebor E., Plésiat P., Talon D. ( 2003 г.). Молекулярная эпидемиология Enterobacteriaceae, продуцирующая β-лактамазу расширенного спектра, в больнице при французском университете. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 22 128–133 10.1016 / S0924-8579 (03) 00098-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Biendo M., Canarelli B., Thomas D., Rousseau F., Hamdad F., Adjide C., et al. (2008). Последовательное появление в университетской больнице изолятов Enterobacter aerogenes , продуцирующих β-лактамазы и карбапенемазы расширенного спектра действия. J. Clin. Microbiol. 46 1037–1044 10.1128 / JCM.00197-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bornet C., Davin-Regli A., Bosi C., Pagès J.М., Боллет С. (2000). Устойчивость Enterobacter aerogenes к имипенему опосредована проницаемостью внешней мембраны. J. Clin. Microbiol. 38 1048–1052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Bornet C., Saint N., Fetnaci L., Dupont M., Davin-Regli A., Bollet C., et al. (2004). Omp35 новый Enterobacter aerogenes порин участвует в избирательной чувствительности к цефалоспоринам. Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2153–2158 10.1128 / AAC.48.6.2153-2158.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Бози К., Давин-Регли А., Борнет К., Маллеа М., Пажес Дж. М., Боллет К. (1999). Большинство штаммов Enterobacter aerogenes во Франции принадлежат к преобладающему клону. J. Clin. Microbiol. 37 2165–2169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Баучер Х. У., Талбот Г. Х., Брэдли Дж. С., Эдвардс Дж. Э., Гилберт Д., Райс Л. Б. и др. (2009). Плохие ошибки, никаких лекарств: нет ESKAPE! новости от Общества инфекционных болезней Америки. Clin. Заразить. Дис. 48 1–12 10.1086 / 5

    [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Карбон А., Арно И., Моугат С., Марти Н., Думартин К., Бертран X. и др. (2013). Национальный надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) во Франции через сеть RAISIN: 9-летний опыт. J. Antimicrob. Chemother . 68 954–959 10.1093 / jac / dks464 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Шаррель Р. Н., Пажес Дж. М., Де Микко П., Маллеа М. (1996). Распространенность изменения порина внешней мембраны у устойчивых к β-лактамным антибиотикам Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 40 2854–2858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M. (2000). Сравнительные аспекты диффузии норфлоксацина, цефепима и спермина через канал F порина Enterobacter cloacae . Biochem. J. 348 (Pt 1), 223–227 10.1042 / 0264-6021: 3480223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Mulfinger C., Garnotel E., Nicolas P., Davin-Regli A., Паж Дж. М. (2008). Идентификация и эволюция насоса оттока лекарств в клинических штаммах Enterobacter aerogenes , выделенных в 1995 и 2003 гг. PLoS ONE 3: e3203 10.1371 / journal.pone.0003203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chevalier J., Pagès J. M., Malléa M. (1999). Модификация in vivo активности порина, придающая устойчивость к антибиотикам Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Коммуна . 266 248–251 10.1006 / bbrc.1999.1795 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Bollet C., Chevalier J., Malléa M., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2002). mar operon, участвующий в формировании множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1093–1097 10.1128 / AAC.46.4.1093-1097.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chollet R., Chevalier J., Bollet C., Pagès J. M., Davin-Regli A. (2004). RamA является альтернативным активатором каскада множественной лекарственной устойчивости в Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 48 2518–2523 10.1128 / AAC.48.7.2518-2523.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Коркилл Дж. Э., Энсон Дж., Харт К. А. (2005). Высокая распространенность опосредованной плазмидой детерминанты устойчивости к хинолонам qnrA у Enterobacteriaceae с множественной лекарственной устойчивостью из культур крови в Ливерпуле, Великобритания. J. Antimicrob. Chemother. 56 1115–1117 10.1093 / jac / dki388 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дай В., Сан С., Ян П., Хуанг С., Чжан X., Чжан Л. (2013). Характеристика карбапенемаз, β-лактамаз расширенного спектра и молекулярная эпидемиология невосприимчивых к карбапенемам Enterobacter cloacae в китайской больнице в Чунцине. Заражение. Genet. Evol. 14 1–7 10.1016 / j.meegid.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Болла Дж. М., Джеймс К. Э., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Гарнотель Э. и др. (2008). Мембранная проницаемость и регуляция «притока и оттока» лекарств у патогенов энтеробактерий. Curr. Наркотики мишени 9 750–759 10.2174 / 1388785747824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвин-Регли А., Монне Д., Соукс П., Бози К., Чаррел Р. Н., Бартелеми А. и др. (1996). Молекулярная эпидемиология приобретения Enterobacter aerogenes : проспективное исследование в течение одного года в двух отделениях интенсивной терапии. J. Clin. Microbiol. 34 1474–1480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Давин-Регли А., Пажес Дж. М. (2012). Перекрестная резистентность между биоцидами и противомикробными препаратами: возникающий вопрос. Rev. Sci. Tech. 31 год 89–104. [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Э., Базле А., Жакинод М., Сен-Н., Маллеа М., Молле Г. и др. (2001). Новый механизм устойчивости к антибиотикам у Enterobacteriaceae, вызванный структурной модификацией основного порина. Мол. Microbiol. 41 год 189–198 10.1046 / j.1365-2958.2001.02501.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • De Champs C., Sauvant M. P., Chanal C., Sirot D., Gazuy N., Malhuret R., et al. (1989). Проспективное исследование колонизации и инфекции, вызванной расширенным спектром бета-лактамаз-продуцирующих членов семейства Enterobacteriaceae в отделении интенсивной терапии. J. Antimicrob. Chemother. 27 2887–2890. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Гельдре Й., Маес Н., Рост Ф., Де Рик Р., Клевенберг П., Винсент Дж. Л. и др. (1997). Молекулярная эпидемиология вспышки инфекций с множественной лекарственной устойчивостью Enterobacter aerogenes и появление устойчивости к имипенему in vivo. J. Clin. Microbiol. 35 год 152–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Диен С. М., Мерхей В., Генри М., Эль Филали А., Ру В., Роберт С. и др. (2013). Корневище генома Enterobacter aerogenes с множественной лекарственной устойчивостью показывает, как создаются новые «клопы-убийцы» из-за симпатрического образа жизни. Мол. Биол. Evol. 30 369–383 10.1093 / molbev / mss236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Думит М., Эллингтон М. Дж., Ливермор Д. М., Вудфорд Н. (2009). Молекулярные механизмы, нарушающие экспрессию порина у устойчивых к эртапенему Klebsiella и Enterobacter spp.клинические изоляты из Великобритании. J. Antimicrob. Chemother. 63 659–667 10.1093 / jac / dkp029 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Du D., Wang Z., James N. R., Voss J. E., Klimont E., Ohene-Agyei T., et al. (2014). Конструкция откачивающего насоса для нескольких лекарственных препаратов AcrAB-TolC. Природа 509 512–515 10.1038 / nature13205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dugleux G., Le Coutour X., Hecquard C., Oblin I. (1991). Септицемия, вызванная зараженными пакетами для парентерального питания: холодильник как необычная причина. J. Parent. Ent. Nutr. 15 474–475 10.1177 / 01486071
  • 004474 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dumarche P., De Champs C., Sirot D., Chanal C., Bonnet R., Sirot J. (2002). Производные ТЕА Enterobacter aerogenes штаммов: распространение преобладающего клона. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 1128–1131 10.1128 / AAC.46.4.1128-1131.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dupont M., James C. E., Chevalier J., Паж Дж. М. (2007). Ранняя реакция на стресс окружающей среды включает регуляцию OmpX и OmpF, двух порообразующих белков внешней мембраны энтеробактерий. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3190–3198 10.1128 / AAC.01481-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Farmer JJ, III, Davis BR, Hickman-Brenner FW, McWorther A., ​​Huntley-Carter GP, Asbury MA, et al. al. (1985). Биохимическая идентификация новых видов и биогрупп Enterobacteriaceae, выделенных из клинических образцов. J. Clin. Microbiol. 21 год 46–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фата Ф., Читтивелу С., Тесслер С., Куппер Ю. (1996). Газовая гангрена руки, вызванная Enterobacter cloacae у пациента с нейтропенией. Юг. Med. J . 89 1095–1096 10.1097 / 00007611-199611000-00014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Бака В., Баллестерос Ф., Эрвас Дж. А., Виллалон П., Альберти С. (2001). Молекулярно-эпидемиологическое типирование изолятов Enterobacter cloacae из отделения интенсивной терапии новорожденных: трехлетнее проспективное исследование. J. Hosp. Заразить. 49 173–182 10.1053 / jhin.2001.1053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фернандес-Куэнка Ф., Родригес-Мартинес Дж. М., Мартинес-Мартинес Дж. М., Паскуаль Дж. М. (2006). Селекция in vivo Enterobacter aerogenes с пониженной чувствительностью к цефепиму и карбапенемам, связанной со сниженной экспрессией белка внешней мембраны 40 кДа и гиперпродукцией β-лактамазы AmpC. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 27 549–552 10.1016 / j.ijantimicag.2006.01.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фрейни Дж., Хассон М. О., Гавини Ф., Мадье С., Мартра А., Изард Д. и др. (1988). Восприимчивость к антибиотикам и антисептикам новых видов семейства Enterobacteriaceae. Антимикробный. Агенты Chemother. 32 873–876 10.1128 / AAC.32.6.873 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галани И., Сули М., Крисули З., Орланду К., Джамареллоу Х. (2005). Характеристика нового интегрона, содержащего, bla (VIM-1) и aac (6 ’) — IIc, в клиническом изоляте Enterobacter cloacae из Греции. J. Antimicrob. Chemother. 55 634–638 10.1093 / jac / dki073 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Галас М., Декусер Дж. У., Бретон Н., Годар Т., Аллоуч Т., Пина П. и др. (2008). Общенациональное исследование распространенности, характеристик и молекулярной эпидемиологии Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, во Франции. Антимикробный. Агенты Chemother. 52 786–789 10.1128 / AAC.00906-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gayet S., Chollet R., Molle G., Pagès J. M., Chevalier J. (2003). Модификация профиля белка внешней мембраны и доказательства, свидетельствующие о наличии активного лекарственного средства в клинических штаммах Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 47 1555–1559 10.1128 / AAC.47.5.1555-1559.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джорджиу П. Р., Хэмилл Р. Дж., Райт К. Э., Версалович Дж., Кут Т. Т., Лупски Дж. Р. (1995). Молекулярная эпидемиология инфекций, вызванных Enterobacter aerogenes : идентификация штаммов, связанных со вспышками в больницах, с помощью молекулярных методов. Clin. Заразить. Дис. 20 84–94 10.1093 / Clinids / 20.1.84 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Граттард Ф., Поццетто Б., Табард Л., Пети М., Рос А., Годен О. Г. (1995). Характеристика внутрибольничных штаммов Enterobacter aerogenes с помощью произвольно примированного ПЦР-анализа и риботипирования. Заражение. Control Hosp. Эпидемиол. 16 224–230 10.2307 / 30140982 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Бессонов А., Молитор А., Кумар А., Махендран К.Р., Винтерхальтер М. и др. (2010a). К скринингу антибиотиков с повышенной проницаемостью через бактериальные порины. Биохимия 49 6928–6935 10.1021 / bi100845x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджар Э., Махендран К. Р., Кумар А., Бессонов А., Петреску М., Вейнгарт Х. и др. (2010b). Переходные шкалы времени и длины: от макроскопического потока к молекулярному механизму диффузии антибиотиков через порины. Biophys. J. 98 569–575 10.1016 / j.bpj.2009.10.045 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hammami S., Boutiba-Ben Boubaker I., Saidani M, Lakhal E., Ben Hassen A., Kamoun A., et al. (2012). Характеристика и молекулярная эпидемиология бета-лактамазы расширенного спектра действия, продуцирующей Enterobacter cloacae , выделенную из тунисской больницы. Microb. Устойчивость к наркотикам. 18 59–65 10.1089 / mdr.2011.0074 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hamprecht A., Poirel L., Gottig S., Зайферт Х., Каасе М., Нордманн П. (2013). Обнаружение карбапенемазы GIM-1 в Enterobacter cloacae в Германии. J. Antimicrob. Chemother. 68 558–561 10.1093 / jac / dks447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • He G. X., Thorpe C., Walsh D., Crow R., Chen H., Kumar S., et al. (2011). EmmdR, новый член семейства переносчиков множества лекарственных средств MATE, экструдирует хинолоны из Enterobacter cloacae . Arch. Microbiol. 193 759–765 10.1007 / s00203-011-0738-1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Huang S., Дай В., Сунь С., Чжан Х., Чжан Л. (2012). Распространенность детерминант устойчивости к хинолонам и аминогликозидам, опосредованной плазмидами, среди нечувствительных к карбапенемам Enterobacter cloacae . PLoS ONE 7: e47636 10.1371 / journal.pone.0047636 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Издебски Р., Бараняк А., Херда М., Фиетт Дж., Бонтен М. Дж., Кармели Ю. и др. (2014). MLST выявляет международные клоны потенциально высокого риска Enterobacter cloacae . J. Antimicrob. Chemother. 70 48–56 10.1093 / jac / dku359 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джалалуддин С., Девастер Дж. М., Шин Р., Джерард М., Батцлер Дж. П. (1998). Молекулярно-эпидемиологическое исследование внутрибольничных изолятов Enterobacter aerogenes в бельгийской больнице. J. Clin. Microbiol. 36 1846–1852 гг. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Джеймс К. Э., Махендран К. Р., Молитор А., Болла Дж. М., Бессонов А. Н., Винтерхальтер М., и другие. (2009). Как бета-лактамные антибиотики проникают в бактерии: диалог с поринами. PLoS ONE 4: e5453 10.1371 / journal.pone.0005453 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ярлье В. ИНВС (2014). Надзор за бактериями с множественной лекарственной устойчивостью во французских медицинских учреждениях BMR-Raisin Network Données 2012 . Сен-Морис: Institut de Veille Sanitaire. Доступно на: http://www.invs.sante.fr [Google Scholar]
  • Яскульски М. Р., Медейрос Б.К., Борхес Дж. В., Залевский Р., Фонсека М. Э., Маринович Д. Р. и др. (2013). Оценка механизмов устойчивости к β-лактамазе, карбапенемазе KPC и порину в клинических образцах Klebsiella pneumoniae и Enterobacter spp. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 42 76–79 10.1016 / j.ijantimicag.2013.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Канамори Х., Хисакасу Ю., Йоичи Х., Х. Аяко Х., Кадзуаки А., Кунисима Х. и др. (2012). Молекулярные характеристики β-лактамаз расширенного спектра и детерминант qnr у видов Enterobacter из Японии. PLoS ONE 7: e37967 10.1371 / journal.pone.0037967 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаджурия А., Прахарадж А. К., Кумар М., Гровер Н. (2014). Устойчивость к карбапенемам среди видов Enterobacter в больнице третичного уровня в центральной Индии. Chemother. Res. Практик. 2014: 972646. 10.1155 / 2014/972646 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ким С. Ю., Пак И. Дж., Ю. Дж. К., Ким И. С., Хан К. (2009). Распространенность и характеристики aac (6 ’) — Ib-cr в AmpC-продуцирующих Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii и Serratia marcescens : многоцентровое исследование из Кореи. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 63 314–318 10.1016 / j.diagmicrobio.2008.11.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лэнгли Дж. М., Ханаковски М., Леблан Дж. К. (2001). Уникальная эпидемиология внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей у детей. г. J. Infect. Контроль 29 94–98 10.1067 / mic.2001.111537 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лавин Дж. П., Сотто А., Николя-Шануан М. Х., Бузиж Н., Бур Г., Давин-Регли А. и др. (2012). Проницаемость мембраны, основная функция, участвующая в устойчивости к антибиотикам и вирулентности в клинических изолятах Enterobacter aerogenes . Clin. Microbiol. Заразить. 18 539–545 10.1111 / j.1469-0691.2011.03607.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lavigne JP, Sotto A., Nicolas-Chanoine MH, Bouziges N., Pagès JM, Davin-Regli A. (2013) . Адаптивный ответ Enterobacter aerogenes на имипенем: регуляция баланса порина в клинических изолятах. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 41 год 130–136 10.1016 / j.ijantimicag.2012.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лоулер А.Дж., Риччи В., Басби С. Дж., Пиддок Л. Дж. (2013). Генетическая инактивация acrAB или ингибирование оттока индуцирует экспрессию ramA. J. Antimicrob. Chemother. 68 1551–1557 10.1093 / jac / dkt069 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Э. Х., Коллатц Э., Триас Дж., Гутманн Л. (1992). Диффузия β-лактамных антибиотиков в протеолипосомы, восстановленные с помощью внешних мембран изогенных имипенем-чувствительных и устойчивых штаммов Enterobacter cloacae . J. Gen. Microbiol. 138 2347–2351 10.1099 / 00221287-138-11-2347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли Х. К., Пак Й. Дж., Ким Дж. Й., Чанг Э., Чо С. Г., Ча Х. С. и др. (2005). Распространенность пониженной чувствительности к карбапенемам среди Serratia marcescens , Enterobacter cloacae и Citrobacter freundii и исследование карбапенемаз. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 52 331–336 10.1016 / j.diagmicrobio.2005.04.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ли С. Х., Чон С. Х., Пак Ю. М. (2003). Характеристика blaCMY-10, нового, кодируемого плазмидой гена β-лактамазы AmpC-типа в клиническом изоляте Enterobacter aerogenes . J. Appl. Microbiol. 95 744–752 10.1046 / j.1365-2672.2003.02040.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Леви С. Б. (2002). Активный отток, общий механизм устойчивости к биоцидам и антибиотикам. Symp. Сер. Soc. Прил. Microbiol. 92 65S – 71S 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.4.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Malléa M., Chevalier J., Bornet CE, Eyraud A., Davin-Regli A., Bollet C., и другие. (1998). Изменение порина и активный отток: две стратегии лекарственной устойчивости in vivo, используемые Enterobacter aerogenes . Микробиология 144 3003–3009 10.1099 / 00221287-144-11-3003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маллеа М., Симонет В., Ли Э. Х., Жервье Р., Коллатц Э., Гутманн Л., и другие. (1995). Биологическое и иммунологическое сравнение поринов Enterobacter cloacae и Escherichia coli . FEMS Microbiol. Lett. 129 273–279 10.1016 / 0378-1097 (95) 00171-Z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мартинс А., Шпенглер Г., Мартинс М., Родригес Л., Вивейрос М., Давин-Регли А. и др. al. (2010). Физиологическая характеристика насосной системы оттока чувствительных к антибиотикам и множественной лекарственной устойчивости Enterobacter aerogenes . Внутр. J. Antimicrob. Агенты 36 313–318 10.1016 / j.ijantimicag.2010.06.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М. (2013). Структура, функция и регуляция белков внешней мембраны, участвующих в транспорте лекарств у Enterobactericeae: случай OmpF / C — TolC. Open Microbiol. J. 7 22–33 10.2174 / 1874285801307010022 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Прадель Э. (2006). Производство скрытого отводящего насоса EefABC в мутантах Enterobacter aerogenes , устойчивых к хлорамфениколу. J. Antimicrob. Chemother. 57 1223–1226 10.1093 / jac / dkl139 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Маси М., Пажес Дж. М., Виллар К., Прадель Э. (2005). Оперон мультилекарственного оттока eefABC репрессируется H-NS в Enterobacter aerogenes . J. Bacteriol. 187 3894–3897 10.1128 / JB.187.11.3894-3897.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Меццатеста М. Л., Гона Ф., Стефани С. (2012). Комплекс Enterobacter cloacae: клиническое воздействие и возникающая устойчивость к антибиотикам. Future Microbiol. 7 887–902 10.2217 / fmb.12.61 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Миро Э., Алонсо К., Наварро Ф., Мирелис Б., Пратс Г. (1995). Resistencia al imipenem en Enterobacter aerogenes . Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 13 278–282. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миро Э., Грюнбаум Ф., Гомес Л., Ривера А., Мирелис Б., Колл П. и др. (2013). Характеристика ферментов, модифицирующих аминогликозиды, в клинических штаммах Enterobacteriaceae и характеристика плазмид, участвующих в их диффузии. Microb. Устойчивость к наркотикам. 19 94–99 10.1089 / mdr.2012.0125 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Наусиэль К., Филиппон А., Ронко Э., Пиллиот Дж., Генуну М., Пол Г. и др. (1985). Септики на Enterobacter cloacae и E. aerogenes : появление резистентных вариантов. Presse Med. 14 673–676. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нойвирт К., Сибор Э., Лопес Дж., Печинот А., Казмерчак А. (1996). Вспышка TEM-24-продуцента Enterobacter aerogenes в отделении интенсивной терапии и распространение β-лактамазы расширенного спектра действия среди других членов семейства Enterobacteriacae. J. Clin. Microbiol. 34 76–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Никайдо Х., Пажес Дж. М. (2012). Оттокные насосы с широкой специфичностью и их роль в множественной лекарственной устойчивости грамотрицательных бактерий. FEMS Microbiol. Ред. 36 340–363 10.1111 / j.1574-6976.2011.00290.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Нордманн П., Мариотт С., Наас Т., Лабиа Р., Николас М. Х. (1993). Биохимические свойства карбапенем-гидролизующей бета-лактамазы из Enterobacter cloacae и клонирование гена в Escherichia coli . Антимикробный. Агенты Chemother. 37 939–946 10.1128 / AAC.37.5.939 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пажес Дж. М., Джеймс К. Э., Винтерхальтер М. (2008). Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер грамотрицательных бактерий. Нац. Rev. Microbiol. 6 893–903 10.1038 / nrmicro1994 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Park Y.-J., Yu J.-K., Kim S.-I., Lee K., Arakawa Y. (2009). Накопление плазмид-опосредованных генов устойчивости к фторхинолонам, qepA и qnrS1 в Enterobacter aerogenes , совместно продуцирующих RmtB и β-лактамазу LAP-1 класса А. Ann. Clin. Лаборатория. Sci. 39 55–59. [PubMed] [Google Scholar]
  • Перес А., Канле Д., Латаса К., Поза М., Бесейро А., Томас Мдел М. и др. (2007). Клонирование, нуклеотидное секвенирование и анализ откачивающего насоса AcrAB-TolC Enterobacter cloacae и определение его участия в устойчивости к антибиотикам в клиническом изоляте. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 3247–3253 10.1128 / AAC.00072-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pérez A., Поза М., Аранда Дж., Латаса К., Медрано Ф. Дж., Томас М. и др. (2012). Влияние активаторов транскрипции SoxS, RobA и RamA на экспрессию мультилекарственного эффлюксного насоса AcrAB-TolC в Enterobacter cloacae . Антимикробный. Агенты Chemother. 56 6256–6266 10.1128 / AAC.01085-12 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пестури Н., Гарнье Ф., Барро О., Беду А., Плой М. К., Мунье М. (2014). Вспышка AmpC-β-лактамазы-гипер-продуцирующей Enterobacter cloacae в отделении интенсивной терапии новорожденных во французской клинической больнице. г. J. Infect. Контроль 42 456–458 10.1016 / j.ajic.2013.11.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пиддок Л. Дж. (2006). Клинически значимые насосы оттока бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, кодируемые хромосомами. Clin. Microbiol. Ред. 19 382–402 10.1128 / CMR.19.2.382-402.2006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D., Sanders C. C., Sanders W. E., Jr. (1997). Устойчивость к противомикробным препаратам с акцентом на устойчивость к бета-лактамам у грамотрицательных бацилл. г. J. Med. 103 51–59 10.1016 / S0002-9343 (97) 00044-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pitout J. D. D., Thomson K. S., Hanson N. D., Ehrhardt A. F., Coudron P., Sanders C. C. (1998). Опосредованная плазмидами устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра среди штаммов Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 42 596–600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Poirel L., Pitout J. D., Nordmann P. (2007). Карбапенемазы: молекулярное разнообразие и клинические последствия. Микробиол будущего . 2 501–512 10.2217 / 17460913.2.5.501 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Пуарель Л., Ван Де Лоо М., Маммери Х., Нордманн П. (2005). Ассоциация плазмид-опосредованной устойчивости к хинолонам с бета-лактамазой расширенного спектра VEB-1. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 3091–3094 10.1128 / AAC.49.7.3091-3094.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Potron A., Poirel L., Rondinaud E., Nordmann P. (2013). Межконтинентальное распространение Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазу OXA-48, за 11-летний период с 2001 по 2011 гг. евро. Surveill. 18: 20549 10.2807 / 1560-7917.ES2013.18.31.20549 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Прадель Э., Пажес Дж. М. (2002). Отводящий насос AcrAB-TolC способствует развитию множественной лекарственной устойчивости у нозокомиального патогена Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 2640–2643 10.1128 / AAC.46.8.2640-2643.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Престон К. Э., Радомски К. С., Венеция Р. А. (2000). Нуклеотидная последовательность хромосомного гена ampC Enterobacter aerogenes . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 3158–3162 10.1128 / AAC.44.11.3158-3162.2000 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Член парламента Кирога, Андрес П., Петрони А., Солер Бистуэ А.Дж., Герриеро Л., Варгас Л.Дж. и др. . (2007). Сложные интегроны класса 1 с различными вариабельными областями, включая aac (6 ’) — Ib-cr, и новый аллель, qnrB10, связанный с ISCR1, в клинических изолятах энтеробактерий из Аргентины. Антимикробный. Агенты Chemother . 51 4466–4470 10.1128 / AAC.00726-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Раймонди А., Траверсо А., Никайдо Х. (1991). Устойчивые к имипенему и меропенему мутанты Enterobacter cloacae и Proteus rettgeri не имеют поринов. Антимикробный. Агенты Chemother. 35 год 1174–1180 10.1128 / AAC.35.6.1174 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райс Л. Б. (2010). Прогресс и проблемы в проведении исследований патогенов ESKAPE. Заражение. Контроль. Hosp. Эпидемиол. Дополнение 1 S7 – S10 10.1086 / 655995 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Роберт Дж., Пантель А., Меренс А., Лавин Дж. П., Николя-Шануан М. Х. Группа исследования устойчивости к карбапенемам ONERBA (2014). Показатели заболеваемости клиническими изолятами Enterobacteriaceae, продуцирующими карбапенемазу, во Франции: проспективное общенациональное исследование в 2011–2012 гг. J. Antimicrob. Chemother. 69 2706–2712 10.1093 / jac / dku208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Сандерс В.Э., Сандерс К. С. (1997). Enterobacter spp: патогенные микроорганизмы, готовые к расцвету на рубеже веков. Clin. Microbiol. Ред. 10 220–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Song E.-H., Park K.-H., Jang E.-Y., Lee E.-J., Chong Y.-P., Cho О.-Х. и др. (2010). Сравнение клинических и микробиологических характеристик пациентов с бактериемией Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes : проспективное наблюдение. Диагностика. Microbiol. Заразить. Дис. 66 436–440 10.1016 / j.diagmicrobio.2009.11.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Stoorvogel J., van Bussel M. J., Tommassen J., van de Klundert J. A. (1991). Молекулярная характеристика белка внешней мембраны Enterobacter cloacae (OmpX). J. Bacteriol. 173 156–160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сабо Д., Мелан М. А., Худжер А. М., Бономо Р. А., Худжер К. М., Бетел С. Р. и др.(2005). Молекулярный анализ одновременной продукции двух бета-лактамаз расширенного спектра SHV-типа в клиническом изоляте Enterobacter cloacae с использованием генотипирования по однонуклеотидному полиморфизму. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 4716–4720 10.1128 / AAC.49.11.4716-4720.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Боллет К., Ла Скола Б., Рауль Д., Пажес Дж. М. (2005). Последовательное появление у пациента штаммов Enterobacter aerogenes , устойчивых к имипенему и колистину. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 1354–1358 10.1128 / AAC.49.4.1354-1358.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тиолас А., Борнет К., Давин-Регли А., Пажес Дж. М., Боллет К. (2004). Устойчивость к имипенему, цефепиму и цефпирому, связанная с мутацией в осмопорине Omp36 Enterobacter aerogenes . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 317 851–856 10.1016 / j.bbrc.2004.03.130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Торрес Э., Лопес-Сереро Л., Дель Торо М. Д., Паскаль А. (2014). Первое обнаружение и характеристика изолята Enterobacter aerogenes , продуцирующего OXA-48. Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 32 469–470 10.1016 / j.eimc.2013.10.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тран К. Т., Дюпон М., Лавин Дж. П., Шевалье Дж., Пажес Дж. М., Сотто А. и др. (2009). Возникновение механизма оттока и варианта цефалоспориназы в популяции из изолятов Enterobacter aerogenes и Klebsiella pneumoniae , продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия. Антимикробный. Агенты Chemother. 53 1652–1656 10.1128 / AAC.00822-08 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Valade E., Davin-Regli A., Bolla J.-M., Pagès J.-M. (2013). «Бактериальная мембрана — ключ к контролю притока и оттока лекарств», в Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость , ред. Гуалерци К. О., Брэнди Л., Фаббретти А., Пон К. Л. (Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA;), 217–240 10.1002 / 9783527659685.ch9 [CrossRef] [Google Scholar]
  • Велеба М., Де Маджумдар С., Хорнси М., Вудфорд Н., Шнайдерс Т. (2013). Генетическая характеристика устойчивости к тигециклину клинических изолятов Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes . J. Antimicrob. Chemother. 68 1011–1018 10.1093 / jac / dks530 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Видаль С., Бредин Дж., Пажес Ж.-М., Барбе Дж. (2005). Скрининг β-лактама по специфическим остаткам глазка OmpF. J. Med. Chem . 48 1395–400 10.1021 / jm049652e [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ван С.А., Токарс Дж. И., Бьянчин П. Дж., Карсон Л. А., Ардуино М. Дж., Смит А. Л. и др. (2000). Инфекции кровотока, вызванные Enterobacter cloacae, связаны с зараженным альбумином человека. Clin. Заразить. Дис. 30 35–40 10.1086 / 313585 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Йигит Х., Андерсон Дж. Дж., Биддл Дж. У., Стюард К. Д., Рашид Дж. К., Валера Л. Л. и др. (2002). Устойчивость к карбапенемам клинического изолята Enterobacter aerogenes связана со сниженной экспрессией аналогов порина OmpF и OmpC. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 3817–3822 10.1128 / AAC.46.12.3817-3822.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Захер А., Чимолаи Н. (1997). Профили типирования ERIC-PCR Enterobacter cloacae стабильны после развития повышенной устойчивости к цефалоспоринам. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 9 165–167 10.1016 / S0924-8579 (97) 00046-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Инфекции энтеробактерами: основы практики, общие сведения, патофизиология

  • Давин-Регли А., Пажес Дж. М..Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками. Передний микробиол . 2015. 6: 392. [Медлайн].

  • Mezzatesta ML, Gona F, Stefani S. Комплекс Enterobacter cloacae: клиническое воздействие и возникающая устойчивость к антибиотикам. Микробиол будущего . 2012 июл.7 (7): 887-902. [Медлайн].

  • Тиндалл Б.Дж., Саттон Дж., Гаррити ГМ. Enterobacter aerogenes Hormaeche and Edwards 1960 (Утвержденные списки 1980) и Klebsiella mobilis Bascomb et al.1971 г. (Утвержденные списки 1980 г.) имеют тот же номенклатурный тип (АТСС 13048) в Утвержденных списках и являются гомотипными синонимами с последствиями для названия Klebsiella mobilis Bascomb et al. 1971 г. (Утвержденные списки 1980 г.). Int J Syst Evol Microbiol . 2017 Февраль 67 (2): 502-504. [Медлайн].

  • Lockhart SR, Abramson MA, Beekmann SE и др. Устойчивость к противомикробным препаратам среди грамотрицательных бацилл, вызывающих инфекции, у пациентов отделений интенсивной терапии в США в период с 1993 по 2004 год. Дж. Клин Микробиол . 2007 Октябрь 45 (10): 3352-9. [Медлайн].

  • Хидрон А.И., Эдвардс-младший, Патель Дж., Хоран Т.С., Сиверт Д.М., Поллок Д.А. Ежегодное обновление NHSN: устойчивые к противомикробным препаратам патогены, связанные с инфекциями, связанными со здравоохранением: годовой сводный отчет по данным, переданным в Национальную сеть безопасности здравоохранения в Центрах по контролю и профилактике заболеваний, 2006–2007 гг. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2008 29 ноября (11): 996-1011. [Медлайн].

  • Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями.Отчет о национальном надзоре за внутрибольничными инфекциями (NNIS), сводка данных с октября 1986 г. по апрель 1997 г., выпущенная в мае 1997 г. Отчет системы NNIS. Am J Infect Control . 1997 25 декабря (6): 477-87. [Медлайн].

  • Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями. Отчет Национальной системы надзора за внутрибольничными инфекциями (NNIS), сводка данных за период с января 1990 г. по май 1999 г., опубликована в июне 1999 г. Am J Infect Control . 1999 27 декабря (6): 520-32. [Медлайн].

  • Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями. Отчет Национальной системы надзора за внутрибольничными инфекциями (NNIS), сводка данных с января 1992 г. по июнь 2004 г., выпущенный в октябре 2004 г. Am J Infect Control . 2004 Декабрь 32 (8): 470-85. [Медлайн].

  • Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями. Отчет по эпидемиологическому надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам интенсивной терапии (ICARE), сводка данных с января 1996 года по декабрь 1997 года: отчет Национальной системы надзора за внутрибольничными инфекциями (NNIS). Am J Infect Control . 1999 июн. 27 (3): 279-84. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Жизненно важные признаки: устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2013 8 марта. 62 (9): 165-70. [Медлайн].

  • Росси Ф., Бакеро Ф., Сюэ П.Р. и др. Чувствительность in vitro аэробных и факультативно анаэробных грамотрицательных бацилл, выделенных от пациентов с интраабдоминальными инфекциями во всем мире: результаты 2004 года SMART (Исследование для мониторинга тенденций устойчивости к противомикробным препаратам). J Antimicrob Chemother . 2006 июл.58 (1): 205-10. [Медлайн].

  • Chow JW, Satishchandran V, Snyder TA, et al. Чувствительность in vitro аэробных и факультативных грамотрицательных бацилл, выделенных от пациентов с интраабдоминальными инфекциями во всем мире: исследование 2002 года по мониторингу тенденций устойчивости к противомикробным препаратам (SMART). Surg Infect (Larchmt) . 2005 Зима. 6 (4): 439-48. [Медлайн].

  • Deal EN, Micek ST, Ritchie DJ, et al.Предикторы внутрибольничной смертности от инфекций кровотока, вызванных видами Enterobacter или Citrobacter freundii. Фармакотерапия . 2007 февраля 27 (2): 191-9. [Медлайн].

  • Ye Y, Li JB, Ye DQ, et al. Бактериемия Enterobacter: клинические особенности, факторы риска множественной резистентности и смертность в больнице китайского университета. Инфекция . 2006 Октябрь 34 (5): 252-7. [Медлайн].

  • Галлахер П.Г., Болл WS. Инфаркт мозга, вызванный инфекцией ЦНС Enterobacter sakazakii. Педиатр Радиол . 1991. 21 (2): 135-6. [Медлайн].

  • Друди Д., Муллан Н.Р., Куинн Т. и др. Enterobacter sakazakii: новый патоген в сухих детских смесях. Clin Infect Dis . 2006 г., 1. 42 (7): 996-1002. [Медлайн].

  • Yan QQ, Condell O, Power K, Butler F, Tall BD, Fanning S. Виды Cronobacter (ранее известные как Enterobacter sakazakii) в сухих детских смесях: обзор нашего текущего понимания биологии этой бактерии. J Appl Microbiol . 2012 г. 16 марта [Medline].

  • Иверсен С., Ленер А., Муллан Н., Маругг Дж., Фаннинг С., Стефан Р. и др. Идентификация «Cronobacter» spp. (Enterobacter sakazakii). Дж. Клин Микробиол . 2007 ноябрь 45 (11): 3814-6. [Медлайн].

  • Палмер Д.Л., Курицкий Ю.Н., Лапхам С.К. и др. Энтеробактерный медиастинит после кардиохирургии. Инфекционный контроль . 1985 6 марта (3): 115-9. [Медлайн].

  • Tunkel AR, Fisch MJ, Schlein A, et al.Энтеробактерный эндокардит. Scand J Infect Dis . 1992. 24 (2): 233-40. [Медлайн].

  • Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al. Острый бактериальный менингит у взрослых. Обзор 493 серий. N Engl J Med . 1993, 7 января. 328 (1): 21-8. [Медлайн].

  • Патенгей А., Трехан Х.С., Матхай А. и др. Энтеробактерный эндофтальмит: клинико-микробиологический профиль и исходы. Retina . 2012 марта 32 (3): 558-62. [Медлайн].

  • Maki DG, Weise CE, Sarafin HW. Метод полуколичественного посева для выявления инфекции, связанной с внутривенным катетером. N Engl J Med . 1977, 9 июня. 296 (23): 1305-9. [Медлайн].

  • Патерсон DL. Устойчивость грамотрицательных бактерий: enterobacteriaceae. Am J Med . 2006 июн. 119 (6 приложение 1): S20-8; обсуждение С62-70. [Медлайн].

  • Ritchie DJ, Александр BT, Finnegan PM. Новые противомикробные препараты для использования в реанимации. Инфекция Dis Clin North Am . 2009 Сентябрь 23 (3): 665-81. [Медлайн].

  • Петти Л.А., Хениг О., Патель Т.С., Поуг Д.М., Кайе К.С. Обзор меропенема-ваборбактама и новых противомикробных средств для лечения устойчивых к карбапенемам Enterobacteriaceae . Устойчивость к инфекционным препаратам . 2018. 11: 1461-1472. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Якоби Г.А. Бета-лактамазы AmpC. Clin Microbiol Ред. . 2009, 22 января (1): 161-82, Содержание.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Sader HS, Castanheira M, Shortridge D, Mendes RE, Flamm RK. Антимикробная активность цефтазидима-авибактама протестирована в отношении изолятов Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью из медицинских центров США, 2013–2016 гг. Противомикробные агенты Chemother . 2017 г. 61 (11): [Medline].

  • Stone GG, Newell P, Gasink LB, Broadhurst H, Wardman A, Yates K и др. Клиническая активность цефтазидима / авибактама против MDR Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa: объединенные данные программы клинических исследований фазы III цефтазидима / авибактама. J Antimicrob Chemother . 2018 г. 1. 73 (9): 2519-2523. [Медлайн].

  • Робин Ф., Озу М., Бонне Р., Лебройи Р., Иснар С., Каттуар В. и др. Активность цефтолозана-тазобактама in vitro в отношении сложных клинических изолятов Enterobacter cloacae с различными фенотипами устойчивости к β-лактамам. Противомикробные агенты Chemother . 2018 сентябрь 62 (9): [Medline].

  • Heller I, Grif K, Orth D. Появление Enterobacter cloacae, продуцирующих VIM-1-карбапенемазу, в Тироле, Австрия. J Med Microbiol . 2012 Апрель 61: 567-71. [Медлайн].

  • Deshpande P, Rodrigues C, Shetty A, Kapadia F, Hedge A, Soman R. New Delhi Металло-бета-лактамаза (NDM-1) в Enterobacteriaceae: варианты лечения с карбапенемами скомпрометированы. Дж. Ассошиэйтед врачей Индия . 2010 Март 58: 147-9. [Медлайн].

  • Лоуман В., Срируттан С., Нана Т. и др. NDM-1 прибыл: первое сообщение о механизме устойчивости к карбапенемам в Южной Африке. S Афр Мед. J . 2011 25 ноября. 101 (12): 873-5. [Медлайн].

  • Буш К., Якоби Г.А., Медейрос А.А. Схема функциональной классификации бета-лактамаз и ее корреляция со структурой молекулы. Противомикробные агенты Chemother . 1995 июн. 39 (6): 1211-33. [Медлайн].

  • Новый фенотипический тест для обнаружения карбапенемаз — модифицированный метод инактивации карбапенема (mCIM). Новости CLSI AST. Доступно по адресу https: // clsi.org / media / 1802 / ast_newsletter_final_2017.pdf. Июнь 2017 г .; Дата обращения: 7 июня 2019 г.

  • Loutit JS, et al. Меропенем-ваборбактам (MV) в сравнении с пиперациллин-тазобактамом (PT) при лечении взрослых с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (cUTI), включая острый пиелонефрит (AP), в рандомизированном двойном слепом двойном исследовании фазы 3 (TANGO 1). Открытый форум по инфекционным болезням . 2016. Том 3. № прил_1 :. Представлено Американским обществом инфекционных болезней IDWeek.Сан-Диего, Калифорния. 4-8 октября 2017 г. [Полный текст].

  • Woodford N, Dallow JW, Hill RL и др. Устойчивость к эртапенему среди Klebsiella и Enterobacter передана в референс-лабораторию Великобритании. Int J Антимикробные агенты . 2007 апр. 29 (4): 456-9. [Медлайн].

  • Souli M, Kontopidou FV, Papadomichelakis E, et al. Клинический опыт серьезных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae, продуцирующими металло-бета-лактамазу VIM-1, в больнице греческого университета. Clin Infect Dis . 2008 15 марта. 46 (6): 847-54. [Медлайн].

  • Pintado V, San Miguel LG, Grill F и др. Внутривенный натрий сульфометат колистина для терапии инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. J Заразить . 2008 Март 56 (3): 185-90. [Медлайн].

  • Гупта С., Говил Д., Какар П. Н., Пракаш О., Арора Д., Дас С. Колистин и полимиксин В: возрождение. Indian J Crit Care Med . 2009 Апрель-июнь.13 (2): 49-53. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lo-Ten-Foe JR, de Smet AM, Diederen BM, et al. Сравнительная оценка методов тестирования колистина в клинических изолятах, включая гетерорезистентные штаммы Enterobacter cloacae и Acinetobacter baumannii, с помощью VITEK 2, дисковой диффузии, этеста, микроразбавления бульона и чувствительности к разведению агара. Противомикробные агенты Chemother . 2007 Октябрь 51 (10): 3726-30. [Медлайн].

  • Гейлс AC, Джонс Р.Н., Садер Х.С.Глобальная оценка антимикробной активности полимиксина B против 54 731 клинического изолята грамотрицательных бактерий: отчет программы антимикробного надзора SENTRY (2001-2004 гг.). Clin Microbiol Infect . 2006 Апрель 12 (4): 315-21. [Медлайн].

  • Walkty A, DeCorby M, Nichol K, Karlowsky JA, Hoban DJ, Жанель Г.Г. Активность колистина (полимиксина E) in vitro против 3480 изолятов грамотрицательных бацилл, полученных от пациентов в канадских больницах, в исследовании CANWARD, 2007-2008 гг. Противомикробные агенты Chemother . 2009 ноябрь 53 (11): 4924-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Zhang R, Cai JC, Zhou HW, Nasu M, Chen GX. Генотипическая характеристика и активность тигециклина и полимиксина B in vitro для представителей Enterobacteriaceae со сниженной чувствительностью к карбапенемам. J Med Microbiol . 2011 Декабрь 60: 1813-9. [Медлайн].

  • Ратнам I, Франклин С., Спелман Д.В. Активность «новых» и «традиционных» антибиотиков in vitro против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью от пациентов в отделении интенсивной терапии. Патология . 2007 декабрь 39 (6): 586-8. [Медлайн].

  • Reinert RR, Low DE, Rossi F, et al. Чувствительность к противомикробным препаратам среди организмов из Азиатско-Тихоокеанского региона, Европы, Латинской и Северной Америки, собранных в рамках ТЕСТА, и активности тигециклина in vitro. J Antimicrob Chemother . 2007 ноябрь 60 (5): 1018-29. [Медлайн].

  • Halstead DC, Abid J, Dowzicky MJ. Чувствительность к противомикробным препаратам среди комплекса Acinetobacter calcoaceticus-baumannii и Enterobacteriaceae, собранных в рамках исследования по оценке и надзору за тигециклином. J Заразить . 2007 июл.55 (1): 49-57. [Медлайн].

  • DiPersio JR, Dowzicky MJ. Региональные различия в множественной лекарственной устойчивости среди Enterobacteriaceae в США и сравнительная активность тигециклина, нового противомикробного средства на основе глицилциклина. Int J Антимикробные агенты . 2007 май. 29 (5): 518-27. [Медлайн].

  • Abdallah M, Olafisoye O, Cortes C, Urban C, Landman D, Quale J. Активность эравациклина против Enterobacteriaceae и Acinetobacter baumannii, включая изоляты с множественной лекарственной устойчивостью, из Нью-Йорка. Противомикробные агенты Chemother . 2015 Март 59 (3): 1802-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ливермор Д.М., Муштак С., Уорнер М., Вудфорд Н. Активность эравациклина in vitro против устойчивых к карбапенему Enterobacteriaceae и Acinetobacter baumannii. Противомикробные агенты Chemother . 2016 июн. 60 (6): 3840-4. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hawser SP, Bouchillon SK, Hoban DJ, Badal RE. Чувствительность in vitro аэробных и факультативно анаэробных грамотрицательных бацилл у пациентов с интраабдоминальными инфекциями во всем мире в 2005–2007 годах: результаты исследования SMART. Int J Антимикробные агенты . 2009 декабрь 34 (6): 585-8. [Медлайн].

  • Bassetti M, Righi E, Fasce R и др. Эффективность эртапенема при лечении ранней вентиляторно-ассоциированной пневмонии, вызванной организмами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, в отделении интенсивной терапии. J Antimicrob Chemother . 2007 августа 60 (2): 433-5. [Медлайн].

  • Ян ФК, Ян JJ, Hung KH, Wu JJ. Характеристика устойчивых к эртапенему клоак Enterobacter в тайваньской университетской больнице. Дж. Клин Микробиол . 2012 Февраль 50 (2): 223-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Fox S. Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: новые меры предосторожности. Medscape Medical News . 19 февраля 2013 г. [Полный текст].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Новые устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae требуют дополнительных действий со стороны медицинских работников. CDC. 14 февраля 2013 г. [Полный текст].

  • Abbott SL, Janda JM.Инфекции Enterobacter Cancerogenus («Enterobacter taylorae»), связанные с тяжелой травмой или травмами, вызванными раздавливанием. Ам Дж. Клин Патол . 1997 г., 107 (3): 359-61. [Медлайн].

  • Альгамбра А., Куадрос Дж. А., Качо Дж. И др. Чувствительность недавно появившихся устойчивых к антибиотикам патогенов мочи in vitro к эртапенему и 12 другим антибиотикам. J Antimicrob Chemother . 2004 июн. 53 (6): 1090-4. [Медлайн].

  • Caplan ES, Хойт, штат Нью-Джерси. Выявление и лечение инфекций у пациентов с множественными травмами. Am J Med . 15 июля 1985 г. 79 (1A): 68-76. [Медлайн].

  • Кларк Н.М., Паттерсон Дж., Линч Дж. П. 3-й. Устойчивость к противомикробным препаратам среди грамотрицательных организмов в отделении интенсивной терапии. Curr Opin Crit Care . 2003 Октябрь 9 (5): 413-23. [Медлайн].

  • Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM, et al. Здоровье и экономические результаты появления устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения у видов Enterobacter. Arch Intern Med .2002, 28 января. 162 (2): 185-90. [Медлайн].

  • Cunha BA. Основные антибиотики . 9 изд. Садбери, Массачусетс: Джонс и Бартлетт; 2010.

  • Cunha BA. Энтеробактер: колонизация и инфекция. Инфекция Dis Pract . 1999. 23: 41-3.

  • Cunha BA. Терапия тигециклином один раз в сутки для грамотрицательных бактерий с множественной и не множественной лекарственной устойчивостью. J Chemother . 2007 апреля 19 (2): 232-3.[Медлайн].

  • Cunha BA. Фармакокинетические соображения относительно тигециклина для лечения Klebsiella pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) или Acinetobacter baumannii urosepsis с множественной лекарственной устойчивостью. Дж. Клин Микробиол . 2009 Май. 47 (5): 1613. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Cunha BA, McDermott B, Nausheen S. Однократная ежедневная высокодозная терапия тигециклином при нозокомиальной инфекции мочевыводящих путей Klebsiella pneumoniae и Enterobacter aerogenes с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). J Chemother . 2007 декабря 19 (6): 753-4. [Медлайн].

  • Кунья Б.А., Теодорис А.С., Яннелли Б. Инфекция / бактериемия трансплантата Enterobacter cloacae у пациента, находящегося на гемодиализе. Am J Infect Control . 2000 апр. 28 (2): 181-3. [Медлайн].

  • De Champs C, Sirot D, Chanal C и др. Обзор 1998 г. бета-лактамаз расширенного спектра у Enterobacteriaceae во Франции. Французская исследовательская группа. Противомикробные агенты Chemother .2000 ноябрь 44 (11): 3177-9. [Медлайн].

  • Донати Л., Скамаццо Ф, Гервасони М. и др. Инфекция и антибактериальная терапия у 4000 пациентов с ожогами, пролеченных в Милане, Италия, в период с 1976 по 1988 год. Ожоги . 1993 19 августа (4): 345-8. [Медлайн].

  • Фостер Д.Р., Рони DH. Энтеробактерный менингит: чувствительность организмов, противомикробная терапия и связанные с этим исходы. Surg Neurol . 2005 июн. 63 (6): 533-7; Обсуждение 537. [Медлайн].

  • Fritsche TR, Stilwell MG, Jones RN. Антимикробная активность дорипенема (S-4661): доклад о глобальном эпиднадзоре (2003). Clin Microbiol Infect . 2005 декабря 11 (12): 974-84. [Медлайн].

  • Fritsche TR, Strabala PA, Sader HS, et al. Активность тигециклина протестирована против глобальной коллекции Enterobacteriaceae, включая устойчивые к тетрациклину изоляты. Диагностика Microbiol Infect Dis . 2005 июл.52 (3): 209-13. [Медлайн].

  • Gallagher PG. Энтеробактерная бактериемия у детей. Ред. Заразить Dis . 1990 сентябрь-октябрь. 12 (5): 808-12. [Медлайн].

  • Hanna H, Afif C, Alakech B, Boktour M, et al. Бактериемия, связанная с центральным венозным катетером, вызванная грамотрицательными бактериями: значение удаления катетера для предотвращения рецидива. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2004 25 августа (8): 646-9. [Медлайн].

  • Hoffmann H, Sturenburg E, Heesemann J, et al.Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра действия в изолятах комплекса Enterobacter cloacae из больниц Германии. Clin Microbiol Infect . 2006 г., 12 (4): 322-30. [Медлайн].

  • Jiang X, Ni Y, Jiang Y, et al. Вспышка инфекции, вызванной Enterobacter cloacae, продуцирующей новую бета-лактамазу VEB-3, в Китае. Дж. Клин Микробиол . 2005 Февраль 43 (2): 826-31. [Медлайн].

  • Канг К.И., Ким С.Х., Парк В.Б. и др. Инфекции кровотока, вызванные видами Enterobacter: предикторы 30-дневной смертности и влияние устойчивости к цефалоспоринам широкого спектра действия на исход. Clin Infect Dis . 2004 15 сентября. 39 (6): 812-8. [Медлайн].

  • Кей К.С., Косгроув С., Харрис А. и др. Факторы риска возникновения устойчивости к цефалоспоринам широкого спектра действия у Enterobacter spp. Противомикробные агенты Chemother . 2001 сентябрь 45 (9): 2628-30. [Медлайн].

  • Ларсон Э.Л., Чимиотти Дж. П., Хаас Дж. И др. Грамотрицательные бациллы, ассоциированные с катетер-ассоциированными и некатетер-ассоциированными инфекциями кровотока и переносимостью рук медицинскими работниками в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Pediatr Crit Care Med . 2005 июл.6 (4): 457-61. [Медлайн].

  • Leverstein-van Hall MA, Blok HE, et al. Широкое распространение клона клоаки энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью по всей больнице, с поздним обнаружением из-за различной антибиотикограммы и частой передачи пациентов. Дж. Клин Микробиол . 2006 Февраль 44 (2): 518-24. [Медлайн].

  • Лю С.П., Ван Нью-Йорк, Ли С.М. и др. Нозокомиальная и внебольничная инфекция кровотока Enterobacter cloacae: факторы риска и распространенность SHV-12 в полирезистентных изолятах в медицинском центре. J Hosp Infect . 2004 Сентябрь 58 (1): 63-77. [Медлайн].

  • Ливермор DM. Бета-лактамазы в лабораторной и клинической резистентности. Clin Microbiol Ред. . 1995 г., 8 (4): 557-84. [Медлайн].

  • Ливермор Д.М., Октон К.Дж., Картер М.В. и др. Активность эртапенема (MK-0826) по сравнению с Enterobacteriaceae с сильнодействующими бета-лактамазами. Противомикробные агенты Chemother . 2001 Октябрь 45 (10): 2831-7. [Медлайн].

  • Луццаро ​​Ф., Докье Дж. Д., Колинон С. и др.Появление в клинических изолятах Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae металло-бета-лактамазы VIM-4, кодируемой конъюгативной плазмидой. Противомикробные агенты Chemother . 2004 Февраль 48 (2): 648-50. [Медлайн].

  • Марковиц С.М., Смит С.М., Вильямс Д.С. Ретроспективный анализ плазмидных паттернов при изучении вспышек инфекции ожоговых единиц, вызванной Enterobacter cloacae. J Заразить Dis . 1983 июл. 148 (1): 18-23. [Медлайн].

  • Mushtaq S, Ge Y, Ливермор DM.Сравнительная активность дорипенема по сравнению с изолятами, мутантами и трансконъюгантами Enterobacteriaceae и Acinetobacter spp. с охарактеризованными бета-лактамазами. Противомикробные агенты Chemother . 2004 апр. 48 (4): 1313-9. [Медлайн].

  • Патерсон Д.Л., Росси Ф., Бакеро Ф. и др. Чувствительность in vitro аэробных и факультативных грамотрицательных бацилл, выделенных от пациентов с внутрибрюшными инфекциями во всем мире: исследование 2003 года по мониторингу тенденций устойчивости к противомикробным препаратам (SMART). J Antimicrob Chemother . 2005 июн. 55 (6): 965-73. [Медлайн].

  • Pitout JD, Nordmann P, Laupland KB, et al. Появление в сообществе энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). J Antimicrob Chemother . 2005 июл.56 (1): 52-9. [Медлайн].

  • Pitout JD, Thomson KS, Hanson ND, et al. Опосредованная плазмидами устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра среди штаммов Enterobacter aerogenes. Противомикробные агенты Chemother . 1998 Mar.42 (3): 596-600. [Медлайн].

  • Ristuccia PA, Cunha BA. Энтеробактер. Инфекционный контроль . 1985 6 марта (3): 124-8. [Медлайн].

  • Рупп М.Э., Фей П.Д. Enterobacteriaceae, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL): рекомендации по диагностике, профилактике и медикаментозному лечению. Наркотики . 2003. 63 (4): 353-65. [Медлайн].

  • Sader HS, Jones RN, Dowzicky MJ, et al.Антимикробная активность тигециклина проверена в отношении внутрибольничных бактериальных патогенов у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии. Диагностика Microbiol Infect Dis . 2005 июл.52 (3): 203-8. [Медлайн].

  • Sader HS, Jones RN, Stilwell MG и др. Активность тигециклина протестирована против 26 474 изолятов инфекций кровотока: коллекция с 6 континентов. Диагностика Microbiol Infect Dis . 2005 июл.52 (3): 181-6. [Медлайн].

  • Сандерс С.К., Сандерс В.Е. мл.Устойчивость к бета-лактамам у грамотрицательных бактерий: глобальные тенденции и клиническое влияние. Clin Infect Dis . 1992 15 ноября (5): 824-39. [Медлайн].

  • Сандерс В.Е. Младший, Сандерс СС. Enterobacter spp .: патогенные микроорганизмы, готовые к расцвету на рубеже веков. Clin Microbiol Ред. . 1997 г., 10 (2): 220-41. [Медлайн].

  • Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L и HICPAC. Руководство по мерам предосторожности при изоляции: предотвращение передачи инфекционных агентов в системе здравоохранения, 2007 г.Центры контроля заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/guidelines/Isolation2007.pdf. Дата обращения: 1 апреля 12008 г.

  • Сигел Дж. Д., Райнхарт Е., Джексон М., Кьярелло Л., HICPAC. Управление микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью в медицинских учреждениях, 2006. Центры по контролю за заболеваниями. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/ar/mdroGuideline2006.pdf. Доступ: 1 апреля 2008 г.

  • Tresoldi AT, Padoveze MC, Trabasso P, et al.Вспышка сепсиса Enterobacter cloacae в отделении для новорожденных, вызванная зараженным общим раствором для парентерального питания. Am J Infect Control . 2000 июня, 28 (3): 258-61. [Медлайн].

  • против Дейк Ю., Бик Э.М., Хохстенбах-Верноой С., в д Влист Г.Дж., Савелькул PH, Каан Дж.А. и др. Управление вспышкой Enterobacter cloacae в неонатальном отделении с использованием простых профилактических мер. J Hosp Infect . 2002 Май. 51 (1): 21-6. [Медлайн].

  • Watson JT, Jones RC, Siston AM и др.Вспышка катетер-ассоциированных инфекций кровотока Klebsiella oxytoca и Enterobacter cloacae в онкологическом центре химиотерапии. Arch Intern Med . 2005 12-26 декабря. 165 (22): 2639-43. [Медлайн].

  • Wendt C, Lin D, von Baum H. Факторы риска колонизации устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями третьего поколения. Инфекция . 2005 окт.33 (5-6): 327-32. [Медлайн].

  • Висплингхофф Х., Бишофф Т., Таллент С.М. и др.Нозокомиальные инфекции кровотока в больницах США: анализ 24 179 случаев из проспективного общенационального эпиднадзора. Clin Infect Dis . 2004 г., 1. 39 (3): 309-17. [Медлайн].

  • Лазарович Т., Эмити К., Койл Дж. Р., Акерман Б., Тал-Джаспер Р., Офер-Фридман Н. и др. Комплексная эпидемиология устойчивых к карбапенемам инфекций Enterobacter: многоцентровый описательный анализ. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2015 24 сентября. 1–9. [Медлайн].

  • Enterobacter cloacae — microbewiki

    Страница микробных биореалов по роду Enterobacter cloacae

    Классификация

    Таксоны высшего порядка

    Бактерии, протеобактерии, гаммапротеобактерии, энтеробактерии, Enterobacteriaceae, Enterobacter, комплекс Enterobacter cloacae, Enterobacter cloacae

    Виды

    Род: Enterobacter

    Виды: cloacae

    Описание и значение

    Enterobacter cloacae — палочковидные грамотрицательные бактерии из семейства Enterobacteriaceae.Размер этой бактерии колеблется в пределах 0,3-0,6 х 0,8-2,0 мкм. (13). Enterobacter cloacae живет в мезофильной среде с оптимальной температурой 37 ° C и использует для передвижения свои перитрихозные жгутики. Этот организм отрицателен на оксидазу, но положителен на каталазу и является факультативно анаэробным (13). Другими словами, этот организм может производить АТФ путем аэробного дыхания при наличии кислорода, но может переключаться на ферментацию в отсутствие кислорода.


    Enterobacter cloacae инфекции имеют самый высокий уровень смертности по сравнению с другими инфекциями Enterobacter .Многие клинические образцы инфекций Enterobacter трудно отличить от других бактериальных инфекций, поэтому секвенирование его генома было бы очень полезно для лечения этих инфекций. (4)


    Enterobacter cloacae — это внутрибольничные патогены, которые могут вызывать ряд инфекций, таких как бактериемия, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, эндокардит, внутрибрюшные инфекции, септический артрит, остеомиелит и офтальмологические заболевания. инфекции (4).Этот микроорганизм поражает в основном уязвимые возрастные группы, такие как пожилые и молодые, и может вызвать длительную госпитализацию в отделение интенсивной терапии (ОИТ) (5). Патогены ICU могут вызывать заболеваемость и смертность, а борьба с этой бактериальной инфекцией осложняется множественной устойчивостью организма к антибиотикам. Эти бактерии содержат бета-лактамазу, которая не определяется in vitro и обладает высокой устойчивостью к антибиотикам, таким как цефалоспорины третьего поколения. (4)


    Этот микроорганизм в основном выделяется в виде внутрибольничных инфекций в отделениях интенсивной терапии у тех, кто находится в больнице в течение длительных периодов времени.Инфекция может передаваться через кожу, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути или при перекрестном заражении. Вспышки также могут быть связаны с руками персонала, эндоскопами, продуктами крови, растворами для общего питания для беременных, альбумином и больничным оборудованием, таким как стетоскопы и диализ. (4)

    Структура генома

    Геном Enterobacter cloacae полностью секвенирован. Этот организм производит хромосомно-кодируемые бета-лактамазы, также называемые цефалоспориназами.Многие из видов Enterobacter обладают множественной устойчивостью к антибиотикам, которая не определяется in vitro, что затрудняет лечение у пациентов (17). Некоторые из них устойчивы к фторхинолонам (1).


    Доступны частичные последовательности AcrR и полная последовательность генов AcrA и AcrB Enterobacter cloacae . Ген AcrR действует как репрессор, в то время как ген AcrA представляет собой слитый с мембраной белок для насоса оттока нескольких лекарств. Ген AcrB является переносчиком через внутреннюю мембрану оттока от множества лекарственных препаратов.

    Строение клетки и обмен веществ

    Enterobacter cloacae — грамотрицательные бактерии, что означает, что они содержат две клеточные мембраны. На внешней мембране липид-А из липополисахарида (также известный как эндотоксины) вызывает сепсис. Липид-A вызывает выброс цитокинов, которые могут вызывать попадание токсинов в ткани и кровоток. Бактерии содержат бета-лактамазу, фермент, который отвечает за устойчивость к антибиотикам во время лечения и не может быть обнаружен in vitro.Этот организм является ферментером глюкозы и может расти в аэробной и анаэробной атмосфере. Enterobacter cloacae дает положительный результат на бета-галактозидазу, аргининдигидролазу, орнитинкарбоксилазу, утилизацию цитрата, восстановление нитратов и реакцию Фогеса-Проскауэра. Хотя кислота производится из многих источников углерода, эти бактерии не продуцируют лизиндекарбоксилазу, сероводород, уреазу, триптофандезаминазу и индол. (5)


    В анаэробных условиях Enterobacter cloacae способна восстанавливать селенит до элементарного селена для поддержания своих клеток.Для этого ему требуется менахинон, который действует как переносчик электронов. За счет восстановления селенита с помощью менахинона создается протонная движущая сила, позволяющая клетке медленно расти в анэробных условиях и поддерживать клетки (21). Когда глюкоза используется в качестве донора электронов, она удаляет 79% SeO (20). Вода загрязняется селенитом, выделяемым в результате промышленных процессов, таких как сжигание ископаемого топлива, нефтепереработка и горнодобывающая промышленность. Селенит растворим, токсичен и может биоаккумулироваться в пищевой цепи, но Enterobacter cloacae восстанавливает его до элементарного селена, который нетоксичен и нерастворим.Было установлено, что высокие уровни SeO в воде являются причиной эмбриональных деформаций и гибели водных птиц (20).

    Экология

    Enterobacter cloacae можно найти на коже и тканях человека, а также на фруктах, овощах и устройствах, таких как резервуар для обработки горячей воды. Хотя этот организм в основном является патогеном человека и вызывает заболевание, Enterobacter cloacae использовались в качестве биологического средства борьбы с болезнями растений, такими как оомицеты гниения семян в Pythium ultimum , и применялись для борьбы с насекомыми-вредителями на листьях тутового дерева и подавления болезнь (3).

    Патология

    Enterobacter cloacae — это нозокомиальные патогены, которые могут передаваться через кожу, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути или извне в связи с повсеместным распространением. Эти организмы являются условно-патогенными микроорганизмами, а это означает, что заболевание нацелено на таких больных, как молодые, старые, или тех, кто страдает тяжелым заболеванием, таким как вирус иммунодефицита человека (5). Нозокомиальные инфекции чаще всего возникают от этого организма, что означает, что он может быть заразен в результате госпитализации, например, в отделении интенсивной терапии. Enterobacter cloacae были выделены из рук персонала, эндоскопов, продуктов крови, устройств для определения внутриартериального давления, стетоскопов, альбуминов, цифровых термометров и многих других (4).


    Были случаи перекрестного заражения в отделении сердечно-сосудистой системы через датчик чрескожной эхокардиографии в отделении интенсивной терапии, а также систему культивирования крови. Поскольку существует множество возможностей для вспышек, вызванных Enterobacter cloacae , важно проводить регулярную очистку окружающей среды, особенно при внедрении новых методов, оборудования или персонала (8).


    Enterobacter cloacae вызывают различные инфекции, такие как бактериемия, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, эндокардит, внутрибрюшные инфекции, септический артрит, остеомиелит и офтальмологические инфекции. Эти инфекции могут вызывать заболеваемость и смертность, и с инфекцией трудно бороться из-за их множественной устойчивости к антибиотикам.

    Текущие исследования

    Одно недавнее исследование показало, что гены RamA и AcrAB связаны со сниженной чувствительностью к тигециклину у Enterobacter cloacae .Тигециклин — это антибиотик, который используется против грамположительных и грамотрицательных бактериальных патогенов, включая многие штаммы Enterobacter cloacae . Недавно было обнаружено несколько штаммов Enterobacter cloacae , которые обладают пониженной чувствительностью к тигециклину. С помощью Нозерн-блоттинга мутант E. cloacae , G946 и несколько других штаммов, которые имеют пониженную чувствительность к тигециклину, показали повышенный уровень транскрипта acrAB. Результаты этого исследования показывают, что опосредованная RamA сверхэкспрессия откачивающего насоса AcrAB позволяет снизить чувствительность к тигециклину.Исследования других генов в Enterobacter cloacae могут предоставить дополнительные сведения об устойчивости к антибиотикам, которую может получить этот организм. (9)


    Другое недавнее исследование показало, что после рутинного наблюдения в отделении сердечно-сосудистых заболеваний было увеличено количество изолятов Enterobacter cloacae из мокроты и ротоглоточного посева с 5,5% до 27,6%. Данные свидетельствуют о перекрестном заражении через датчик трансэзофагеальной эхокардиографии (TOE) в отделении интенсивной терапии и были подтверждены с помощью гель-электрофореза в импульсном поле и образцов антибиотикограммы.TOE дезинфицировали 0,55% раствором фтараля и использовали одноразовый чехол для зонда от повторного загрязнения. Это исследование показывает, что необходимо усовершенствовать методы повышения чувствительности этих вспышек. (8)


    В другом недавнем исследовании с помощью атомно-силовой микроскопии изучался механизм устойчивости к хроматам у Enterobacter cloacae . Был выделен штамм CYS-25 из E. cloacae , который показал сильную устойчивость к хромату в аэробных условиях.Это исследование было проведено с использованием атомно-силовой микроскопии, которая используется для изучения морфологических характеристик бактерий. Было показано, что длина бактерий увеличилась с 2,3 +/- 0,6 мкм до 3,2 +/- 0,7 мкм после стимуляции 400 мг / л хромата. Этот механизм Enterobacter cloacae используется в качестве стратегии выживания путем предотвращения попадания хромата в клетки (19).


    Другое исследование показало, что мутация в гене cyaA, который кодирует аденилатциклазу в E.cloacae вызывает уменьшение колонизации корней огурца. Штаммы показали, что E. cloacae можно использовать в качестве средства биологической борьбы с Pythium ultimum . Исследование показывает, что мутанты и штаммы E. cloacae могут использоваться для колонизации корня огурца и, возможно, использоваться в качестве агентов биологической борьбы с другими культурами. (16)


    Другое исследование было проведено на Enterobacter cloacae и их способности продуцировать бета-лактамазы, также известные как цефалоспориназы.Новая хромосомная бета-лактамаза AmpC была выделена из культуры крови и показала ее устойчивость к аминопенициллинам, азтреонаму и цефалоспоринам широкого спектра действия. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ген ampC был амплифицирован и клонирован в вектор pBK-CMV. Секвенирование показало, что 382 аминокислоты имеют 86% идентичности с AmpC E. cloacae P99 и 98% идентичности с плазмидным продуктом гена бета-лактамазы MIR-1. Данные показали, что расположение этого гена в хромосоме тесно связано с плазмидным MIR-1 из Klebsiella pneumoniae .(17)


    Другое недавно проведенное исследование касалось устойчивости к антибиотикам Enterobacter cloacae , выделенных от пищевых животных, таких как фермы по производству мясного фарша, перерабатывающие предприятия и клинические учреждения. Гены ampC, ampD и ampR были секвенированы и проанализированы. Ген ampC был клонирован в штамма E. coli и проанализирован с помощью гель-электрофореза в импульсном поле. AmpR были устойчивы к бета-лактамным агентам, а ampC проявляли устойчивость к ампициллину, цефалотину и амоксициллину.Данные эксперимента показывают, что AmpC, продуцирующий Enterobacter cloacae , может вносить вклад в распространение генов бета-лактамаз на фермах и в условиях пищевой промышленности. (10)


    Исследования показали, что Enterobacter cloacae вызвало вспышку инфекций во многих ожоговых центрах больниц. Было отмечено, что развитие этой бактерии связано с тяжестью ожогов третьей степени и попаданием в эти ожоговые очаги. Исследователи обнаружили, что E.cloacae часто встречается в больничном оборудовании, таком как IV (22). Согласно журналу, написанному Джозефом, Шарбо и Баннистером, было обнаружено, что вторая вспышка изолированных Enterobacter cloacae была устойчивой к тобрамицину, амикацину и нитрату серебра. Кроме того, было обнаружено, что содержание плазмид в этих штаммах отличалось от бактерий в первой вспышке (23). В результате открытие терапии для борьбы с инфекциями, вызываемыми этой бактерией, очень сложно из-за полирезистентных штаммов E.клоаки . Наиболее эффективным средством против этих бактерий являются аминогликозиды, однако становится все больше лекарств для борьбы с инфекцией, вызываемой Enterobacter cloacae . В настоящее время используются такие антибиотики, как цефотаксим и цефаперазон, которые могут использоваться в качестве одного из основных препаратов для борьбы с инфекциями, вызываемыми этими бактериями (23).

    Список литературы

    (1) Davin-Regli A, Bosi C, Charrel R, Ageron E, Papazian L, Grimont P, Cremieux A, Bollet C. «Нозокомиальная вспышка, вызванная штаммами Enterobacter cloacae с E.Гормональный генотип у пациентов, получавших фторхинолоны ». Журнал клинической микробиологии. Vol. 35, No. 4. Апрель 1997: с. 1008-1010.

    (2) Deal EN, Micek ST, Ritchie DJ, Reichley RM, Dunne WM Jr, Kollef MH. «Предикторы внутрибольничной смертности от инфекций кровотока, вызванных видами Enterobacter или Citrobacter freundii». Февраль 2007 г .; 27 (2): 191-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17253909&ordinalpos=62&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

    (3) Дейк, Карин ван, Нельсон, Эрик Б. «Конкуренция жирных кислот как механизм, с помощью которого Enterobacter cloacae подавляет прорастание и отмирание спорангии Pythium ultimum». Прикладная и экологическая микробиология. Vol. 66, No. 12. Dec 2000. p. 5340-5347. http://aem.asm.org/cgi/content/abstract/66/12/5340

    (4) Фрейзер, Сьюзан Л. «Энтеробактерные инфекции». eMedicine. 8 января 2007 г. http://www.emedicine.com/med/topic678.htm

    (5) Хопли, Лара, Шалквик, Джо ван.«Энтеробактер». 29 сентября 2001 г. http://www.anaesthetist.com/icu/infect/bacteria/gramneg/Findex.htm#enterobacter.htm

    (6) Ибениассин К., Мханд Р.А., Карамоко Ю., Анаджар Б., Чуибани М.М., Эннаджи М. «Бактериальные патогены, выделенные из овощей, орошаемых сточными водами в Марокко». PubMed. Июн 2007 г .; 69 (10): 47-51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17583296&ordinalpos=18&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed

    (7) Цзюаньцзюань Д., Чжиюн З., Сяоджу Л., Яли Х, Сихай З., Чжэньчжэнь Л.«Ретроспективный анализ бактериемии из-за Enterobacter cloacae по сравнению с бактериемией Escherichia coli». Апрель 2007 г .; 61 (4): 583-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=173&ordinalpos=40&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed

    (8) Канемицу К., Эндо С., Ода К., Сайто К., Кунисима Х., Хатта М., Инден К., Каку М. «Повышенная заболеваемость клоаками Enterobacter в отделении сердечно-сосудистой системы». Июн 2007 г .; 66 (2): 130-4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17512633&ordinalpos=29&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPocmed_anel.Pubmed

    (9) Кини Д., Рузин А., Брэдфорд, Пенсильвания. «RamA, регулятор транскрипции, и AcrAB, насос оттока типа RND, связаны со сниженной чувствительностью к тигециклину у Enterobacter cloacae». 2007 Весна; 13 (1): 1-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17536927&ordinalpos=27&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

    (10) Ким Ш., Вэй К. «Экспрессия бета-лактамазы AmpC в клоаках Enterobacter, выделенных из мясного фарша, крупного рогатого скота и перерабатывающих предприятий». Август 2007: 103 (2): 400-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17650200&ordinalpos=10&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed

    (11) Махапатра А, Гош С.К., Мишра С., Паттнаик Д., Паттнаик К., Моханти СК.Enterobacter cloacae: преобладающий возбудитель сепсиса новорожденных. Индийский журнал J Med Microbiol 2002; 20: 110-112.

    (12) Manzur A, Tubau F, Pujol M, Calatayud L, Dominguez MA, et al. «Нозокомиальная вспышка, вызванная клоаками Enterobacter, производящими бета-лактамазы расширенного спектра действия, в отделении кардиоторакальной интенсивной терапии». Апрель-июнь 2002 г .; 20 (2): 110-2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17657046&ordinalpos=7&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

    (13) Нисидзима, К.А. «Enterobacter cloacae». Мастер знаний о растениеводстве. Январь 1999 г. http://www.extento.hawaii.edu/Kbase/crop/Type/e_cloac.htm

    (14) Пирсон М. Л., Пегес Д. А., Карсон Л. А., О’Доннелл Р., Бергер Р. Х., Андерсон Р. Л., Джарвис В. Р. «Кластер псевдобактериоз Enterobacter cloacae, связанных с использованием системы культивирования крови с наклоном на агаре». Oct 1993; 31 (10): 2599-2603. http://www.pubmed.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=265943

    (15) Робертс, Дэниел П.Служба сельскохозяйственных исследований Министерства сельского хозяйства США. 20 февраля 2007 г. http://www.ars.usda.gov/pandp/people/people.htm?personid=4747&pf=1

    (16) Робертс Д.П., Маккенна Л.Ф., Ху Х, Лорке С.М., Конг Х.С., де Соуза Дж. Т., Бейкер С.Дж., Лайдон Дж. «Мутация cyaA в Enterobacter cloacae снижает колонизацию корней огурца». Февраль 2007 г .; 187 (2): 101-15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17024489&ordinalpos=84&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

    (17) Т. Консейсао, Н. Фариа, М. Пиментел, Г. Соверал, А. Дуарте и др. «Новая хромосомная бета-лактамаза AmpC в клоаках Enterobacter». PubMed Central. Апрель 2004 г. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=375280

    (18) Ямамото А., Кониси Э., Кумата М. «[Устойчивые к лекарствам бактерии, выделенные из посевов мазков из глотки и мочи у пожилых обитателей домов престарелых с острой или хронической лихорадкой]». Май 2007; 44 (3): 331-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17575437&ordinalpos=21&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

    (19) Ян Ц., Ченг И, Ма Х, Чжу И, Холман Х.Й., Лин З., Ван С. «Поверхностно-опосредованный хроматорезистентный механизм бактерий клоаки Enterobacter, исследованный с помощью атомно-силовой микроскопии». 10 апреля 2007 г .; 23 (8): 4480-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17371056&ordinalpos=42&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed

    (20) Дунган Р.С., и W.T. Frankenberger. «Восстановление селенита до элементарного селена с помощью Enterobacter Cloacae SLD1a-1». Журнал качества окружающей среды, 1998. Том 27. С.1301-306. .

    (21) Jincai M, Donald Y. Kobayashi и Nathan Yee. «Роль генов биосинтеза менахинона в восстановлении селенатов с помощью Enterobacter cloacae SLD1a-1 и Esceriaia coli K12». Экологическая микробиология, 2009.Том 11, № 1. с. 149-158. .

    (22) К. Глен Мэйхолл, В. Арчер Лэмб, Уильям Э. Гейл-младший и Бойд В. Хейнс-младший «Септицемия Enterobacter cloacae в ожоговом центре: эпидемиология и борьба со вспышкой». Журнал инфекционных болезней. Vol. 139, No. 2 (февраль 1979 г.), стр. 166-171.

    (23) Джозеф Ф.Джон младший, Роберт Дж. Шарбо и Эдвард Р. Баннистер. «Enterobacter cloacae: бактериемия, эпидемиология и устойчивость к антибиотикам». Обзоры инфекционных болезней. Vol. 4, No. 1 (январь — февраль 1982 г.), стр. 13–28.

    Отредактировала Ирис О, ученица Рэйчел Ларсен

    Под редакцией KLB

    Под редакцией Кристен Горогианис и Мишель Богда, студенты М. Глоговски в Университете Лойола

    Отредактировали Эмили Салютрик, Стефани Джорджевич и Эбигейл Кэннон, ученики М. Глоговски в Университете Лойола

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.