Эстроген в чем содержится: Диетолог назвал продукты, оказывающие негативное влияние на женское здоровье

Содержание

Диетолог назвал продукты, оказывающие негативное влияние на женское здоровье

Фото: depositphotos/lenetssergey

Врач-диетолог, нутрициолог Евгений Арзамасцев рассказала Москве 24, какие продукты негативно влияют на выработку эстрогенов – женских гормонов.

«Здесь сложно говорить о конкретных продуктах, можно говорить об их группах. Продукты, которые содержат избыточное количество сахаров, будут отрицательно влиять на выработку любых гормонов, в том числе эстрогена. Также стоит отметить программы питания, которые содержат низкое количество жиров, они тоже будет снижать выработку, то есть общий рацион», – сказал Арзамасцев.

Я думаю, что можно назвать сахар, молочный шоколад, жирные полуфабрикаты – любые продукты, содержащие трансжиры, любые мясные полуфабрикаты – из свинины в том числе. Алкоголь тоже влияет, конечно же.

Евгений Арзамасцев

врач-диетолог, нутрициолог

По словам нутрициолога, способствует выработке эстрогенов употребление любой зелени, рыбы, оливкового и льняного масла.

«Если, допустим, человек любит есть сладкое, то продукты, которые богаты клетчаткой, они в принципе будут чуть нивелировать отрицательное действие сахаров, поскольку они немного снижают их усвоение», – подытожил врач.

Ранее врач-сексолог, психотерапевт, президент «Профессионального объединения врачей сексологов» Евгений Кульгавчук объяснил, от какой еды следует отказаться мужчинам. По мнению эксперта, им не стоит употреблять кофе, алкоголь и мяту, поскольку эти продукты снижают уровень тестостерона. Самым вредным алкогольным напитком является пиво, подчеркнул врач.

Также специалист посоветовал избегать плотных ужинов – такие приемы пиши «кастрируют» мужчину, полагает он. Вместо этого сексолог порекомендовал полноценно обедать. Кроме того, по словам эксперта, важно полюбить зелень: укроп, петрушку и сельдерей, регулярно есть грецкие и кедровые орехи, перепелиные яйца, в том числе в сыром виде.

Читайте также

Женский гормон эстроген: что такое, за что отвечает, в чем содержится, за и против

Падение уровня эстрогенов в организме женщины происходит постепенно: их концентрация начинает снижаться за десять лет до наступления менопаузы. К недостатку содержания эстрогенов также могут привести различные заболевания, но климакс — основная причина.

Доктор Блюминг, как и большинство его коллег, уверены: уменьшение количества эстрогена — это естественный процесс, остановить который возможно только при помощи гормонозаместительной терапии. Сразу возникает вопрос о безопасности такого метода.

Риски

Да, риски у гормональной терапии есть. Но большинство из них незначительные, такие как сухость глаз (что любопытно, она является симптомом самой менопаузы). Некоторые женщины страдают от мигрени во время менструации, и прием эстрогена может привести к возвращению этих головных болей, когда они вступают в менопаузу. Также сюда входят заболевание желчного пузыря, тромбы, болезненность молочных желез, вздутие живота, изменения настроения, маточные кровотечения и повышение артериального давления, которое может возникнуть при оральном применении эстрогенов. Но многие из этих побочных эффектов не опасны для жизни и могут быть устранены путем корректировки дозы гормонов. Хорошая новость, что у здоровых женщин, вступающих в менопаузу, риски возникновения этих побочных эффектов при использовании ГЗТ незначительны. Но если посмотреть, с чем именно приходится сталкиваться женщинам на пороге менопаузы, то становится ясно, что нужно действовать. 

Чудо-крем

Неприятные симптомы могут поражать до восьмидесяти процентов женщин задолго до наступления и после менопаузы. Они длятся в среднем ‪от семи до двенадцати‬ лет. Хотя со временем большинство проявлений исчезают, дискомфорт, связанный с урогенитальной атрофией, включая вагинальный зуд, жжение и болезненный половой акт, становится более выраженным по мере взросления женщины. Исследования подтвердили, что эти симптомы часто эффективно лечатся при помощи эстрогенных кремов. Фитопрепараты помогают лишь двадцати процентам женщин примерно с той же частотой успеха, что и любое плацебо. «Нейронтин», противосудорожное лекарство, и «Паксил», антидепрессант, уменьшают ночные приливы почти у 60 процентов женщин, но они не помогают при других симптомах менопаузы, таких как боли в суставах, бессонница и учащенное сердцебиение. 

Дисбаланс в молодости

Стоит отдельно сказать, что гормональный дисбаланс может и зачастую наступает у женщин задолго до прихода менопаузы. Такие серьезные нагрузки на женский организм, как беременность, роды, стресс, избыток ксеноэстрогенов из пищи и пластика часто становятся причинами нарушения эндокринной системы у женщин в возрасте до сорока лет. Если нет явных проблем, то контролировать уровень гормонов в целом и эстрогена в частности стоит ежегодно. Сдать анализы и проконсультироваться со специалистом однозначно необходимо после родов и завершения лактации, в случаях беспричинного увеличения веса и перепадов настроения. Иногда за дурным характером скрывается именно нехватка или переизбыток эстрогена. В частности, широко распространенная среди молодых мам послеродовая депрессия успешно лечится с помощью гормональной терапии.

ГЗТ: быть или не быть

Перед тем как принять решение о ГЗТ, необходимо проконсультироваться со специалистом и сдать анализы. Но первично самочувствие. Принято считать, что после пятидесяти лет у всех людей портится характер: они становятся более раздражительными, напряженными и обидчивыми. Основная причина — все те же гормоны. Согласитесь, сложно оставаться в отличном настроении и быть бодрым, если испытывать ночные приливы, бессонницу, трудности концентрации, снижение краткосрочной памяти, уменьшение общего уровня энергии, дискомфорт при мочеиспускании, инфекции мочевыводящих путей, сухость влагалища или влагалищные выделения, кровотечение, потерю полового влечения, болезненный половой акт, головные боли, вздутие живота, отек рук или ног, боли в груди и в суставах, истончение волос, сердцебиение, прибавку в весе в области живота. Здесь следует задать вопрос: «Насколько мои симптомы влияют на качество жизни?». Чем сильнее влияние дискомфорта, тем выше необходимость начинать ГЗТ. Около 80 процентов женщин отмечали существенное смягчение большинства неприятных проявлений менопаузы уже после недели приема препаратов эстрогена. Следует помнить, что ГЗТ — это не то, что женщина может начинать, останавливать и возобновлять каждые несколько лет. Это не конфеты или витамины. Существует окно возможностей, которое приблизительно определяется как первые десять лет после последнего менструального цикла у женщины, в течение которого ГЗТ имеет самые большие преимущества. Если в итоге принято положительное решение, то стоит внимательно отнестись к подбору препаратов.

Форма имеет значение

Многие женщины, проходящие ГЗТ, принимают эстроген в форме пластыря, а не таблетки, и они часто задают вопрос, нормально ли это. Некоторые гинекологи говорят, что пластырь «не так вреден», поскольку снижает риск образования тромбов. Это правда, но они не добавляют, что пластырь «не так полезен». Не все формы эстрогена имеют одинаковую пользу, например, в отношении когнитивных функций или снижения сердечно-сосудистых заболеваний. Оральная форма представляется более полезной, чем пластырь, в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта.

Вне зависимости от формы гормоны до сих пор ассоциируются с риском рака. Доктор Блюминг подробно рассказывает об исследованиях связи рака груди и эстрогена.

Эстроген и рак груди

В течение многих лет считалось, что именно использование эстрогена в постменопаузе повышало риск развития рака молочной железы.

Как эстроген в продуктах питания влияет на здоровье человека?

Термином «эстрогены» принято называть биологически активные вещества, относящиеся к группе женских половых гормонов. Они участвуют в регулировании жизненно важных процессов, проходящих как в женском организме, так и в мужском. Эстрогены вырабатываются органами половой системы и корой надпочечников. У женщин выработка происходит в яичниках. У мужчин гормон эстроген производится в значительно меньших объемах. За его выработку отвечают яички. Кроме того, эстрогены могут появляться в результате преобразования гормона тестостерона под влиянием фермента ароматазы. Вещества, оказывающие на организм гормональное воздействие, поступают также извне. Содержится эстроген в продуктах питания. Поэтому регулирование его количества возможно путем изменения пищевого рациона.


Эстрогены в жизни женщины

Гормон эстроген вырабатывается во время репродуктивного периода жизни женщины. Причем данный гормон оказывает влияние не только на способность иметь детей. Он отвечает за нормализацию работы организма в целом. Фигура девочки благодаря этому гормону начинает приобретать женственность. Распределение жировой ткани идет именно под воздействием эстрогена. Также этот гормон участвует в усвоении кальция и даже воздействует на частоту сердечных сокращений. Все перечисленные факторы определяют важность эстрогена в жизни женщины. Его недостаточная выработка грозит серьезными нарушениями здоровья. Поэтому в период менопаузы рекомендуют употреблять в пищу продукты, содержащие женский гормон эстроген.

Влияние эстрогена на организм мужчины

Несмотря на то что выработка эстрогена мужским организмом является нормальным явлением, его переизбыток вызывает проблемы со здоровьем. Угнетается выработка тестостерона. Происходит увеличение молочных желез и формирование жировых отложений по женскому типу. Возникают нарушения половой функции. Зачастую причиной этого явления служит эстроген в продуктах питания, употребляемых мужчиной в большом количестве. Однако совсем без эстрогена нельзя. Его присутствие в организме мужчины необходимо для поддержания следующих функций:

  • обеспечение нормальной деятельности нервной системы;
  • регулирование уровня холестерина в крови;
  • участие в строительстве мышечной ткани.

Как определить, в каких продуктах содержится эстроген?

С возрастом гормональный фон человека изменяется. Организм начинает с перебоями вырабатывать эстроген. В продуктах животного и растительного происхождения содержаться вещества, влияющие на уровень этого гормона. Меняя рацион питания, можно скорректировать свой гормональный фон. Вот некоторые примеры таких продуктов:

  1. Соя. Данное растение содержит в большом количестве эстроген. В продуктах, в состав которых входит соя (некоторые мясные, молочные и кондитерские изделия), также много этого гормона.
  2. Пиво. Напиток содержит фитоэстрогены.
  3. Стручковые растения (фасоль, бобы, горох).
Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan

ПИВНАЯ МИФОЛОГИЯ. ЖЕНСКИЕ ГОРМОНЫ В ПИВЕ

Продолжая тему пивной мифологии, мы хотим обратить внимание, на то как она противоречива. С одной стороны, все слышали, что пиво — «настоящий мужской напиток». А с другой, всем также известно, что в нем «полно женских гормонов» и «будешь пить пиво — грудь вырастет». Правда это или нет — мы расскажем сегодня.

Эстрогены и фитоэстрогены

Эстрогены — группа женских половых гормонов, непосредственно влияющих в том числе на формирование женской фигуры. При этом эстрогены в некотором количестве содержится и в мужском организме.

Фитоэстрогены — группа природных растительных соединений, по названию и своей структуре схожих с эстрогенами. Как совершенно верно замечают авторы текстов об убийственном для мужского здоровья влиянии фитоэстрогенов, это вещество содержится в шишках хмеля. На этом правда в подобных опусах заканчивается.

Почему от фитоэстрогенов не вырастет грудь

Схожий состав действительно наделяет фитоэстрогены схожими с эстрогенами свойствами. Весь вопрос в масштабах их влияния на организм — говоря совсем просто, эстроген в 5000 раз «сильнее» своего растительного собрата, и именно такое количество нужно принять, чтобы получить схожий эффект. В пересчете на литры пива, за один раз нужно выпить не менее пятисот литров. Повторим — 500 литров, за 1 раз. И это не единовременный акт — чтобы фигура в конце концов начала приобретать женственные очертания, нужно методично повторять процедуру.

Кстати, фитоэстроген — не эксклюзивный компонент только для хмеля. Также это вещество присутствует в орехах, сыре, яблоках, моркови, гранатах, кофе, сое, кинзе и многих других продуктах. Часто ли можно услышать истории о том, как у мужчины выросла грудь от моркови?

Почему все-таки растет?

И все же, такие теории не возникают на пустом месте, и феномен женских форм у потребителей пива встречается. Возникает он исключительно из-за злоупотребления алкоголем и нездоровым питанием. Длительное и регулярное употребление алкогольных напитков в больших количествах приводит к гормональным сбоям, которые проявляются в таких неэстетичных изменениях фигуры.

Чтобы не выросла грудь — будьте умеренны!

Еще раз о гормонах или список обязательных покупок на неделю

Женские половые гормоны. Они регулируют менструальный цикл, влияют на наш внешний вид, состояние сердца, сосудов, костей. Гормоны способствуют наступлению беременности, вынашиванию и вскармливанию ребенка. Оказывают влияние на наше настроение.

Гормональные нарушения лежат в основе многих заболеваний женской репродуктивной сферы. Поликистоз яичников связан с доминированием у женщины мужских половых гормонов. Эндометриоз, фибромиома матки, фиброзно-кистозная мастопатия, полипы эндометрия, раки матки и молочной железы, дисплазия шейки матки связаны с накоплением женских половых гормонов в организме женщины, а также с нарушением их разрушения и выведения.

Три дороги эстрогена. Хороший путь превращения женских половых гормонов или «Почему я должна полюбить капусту))?»

Когда эстрогены выполнили в организме свою задачу, их необходимо дезактивировать, превратить в абсолютно безвредные соединения и вывести из организма. Это может происходить тремя путями. Один из них хороший. И на каждый из них мы можем влиять.

«Плохой» путь. Плохой путь превращения приводит к образованию веществ (16-,4-гидроксиэстрогенов) с высокой эстрогеноподобной активностью. Которые, в свою очередь, вызывают эндометриоз, дисплазии шейки матки, рак молочной железы, матки. Усиливают этот путь пестициды, зверобой, сахароснижающие препараты, барбитураты, транквилизаторы

«Очень плохой» путь, приводит к повреждению ДНК и канцерогенному эффекту. Усиливает и запускает этот путь — сигаретный дым, сильно прожаренное мясо и рыба, а также некоторые лекарства (спросите про них у вашего доктора).

«Хороший путь». Такой путь превращения эстрогенов активируется приемом в пищу большого количества крестоцветных овощей (капуста, брокколи, брюссельская капуста…) и сои. Положительное действие на метаболизм эстрогенов оказывают Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Которых много в свежей рыбе, икре, семенах льна, грецких орехах. Выведение отработанного эстрогена «хорошим» путем блокируется при

активном и пассивном курении.

Совет врача: Регулярное употребление вышеперечисленных продуктов существенно снижает риск злокачественных новообразований.

Питание — наше настроение, здоровье и красота.

Недостаточное употребление клетчатки приводит к накоплению женских половых гормонов. Клетчатка связывает разрушенные гормоны в просвете кишечника, и не дает им всасываться в кровь. Лучше всего связывают эстрогены в кишечнике — клетчатка семян льна и сои.

Совет врача: Рекомендуем в свой рацион добавить клетчатку семян льна и сои. Ее можно смешивать с йогуртами, кефиром, кашами… Обязательно, употреблять достаточное количество чистой воды 1,5-2 литра в сутки.

Почему употребляя сладкое, мы превращаемся в мужчин((.

Любовь к сладкому (сладости, картофель, белый хлеб и выпечка из белой муки)  увеличивает образование мужских половых гормонов в женском организме. Вредные, легкоусвояемые углеводы повышают сахар в крови, в ответ на это наша поджелудочная железа вырабатывает большое количество инсулина, который угнетает синтез эстрогенов в яичниках и усиливает образование, и накопление мужских половых гормонов. А это приводит к нарушениям менструального цикла, высыпаниям на лице и в области декольте, бесплодию, оволосению по мужскому типу, поликистозу яичников.

Совет врача: Замените сладости в своем рационе на свежие, сладкие овощи и фрукты (виноград, киви, морковь, тыква…). Они содержат большое количество антиоксидантов, витаминов и клетчатку.

Масло. Жарить или не жарить. Ресторанам быстрого питания — бойкот.

В результате нагревания растительного масла (что неоднократно происходит во фритюрницах) происходит образование трансжиров. Которые, переключают разрушение женских половых гормонов с хорошего пути на плохой. И способствуют образованию веществ, которые обладают канцерогенным действием.

Совет врача: Игнорируем следующие продукты питания: маргарин, жаренные орехи, семечки, чипсы, сдоба, приготовленные во фритюре мясо, рыба, картофель.

Список продуктов на неделю:

  • свежие (сезонные) овощи и фрукты (грейпфрут, виноград, киви, цитрусы, черника, клюква, морковь, тыква…)
  • семена льна или клетчатка из семян льна (сои)
  • грецкие орехи, фасоль, бобовые
  • свежая морская рыба, икра
  • зеленые листья салатов, шпинат
  • капуста ( капуста, брюссельская капуста, брокколи, цветная капуста…)
  • куркума, зира, шафран, корица, гвоздика
  • зеленый чай
  • индюшатина, курятина, телятина

В настоящий момент, собрано большое количество научных данных о причинах, течении тех или иных гинекологических нарушений. Но при этом имеется и огромный практический опыт коррекции гормональных дисфункций. В этом вопросе стоит довериться Вашему врачу. Ваша задача — помочь Вашему организму максимально эффективно использовать собственные ресурсы, обогащая свой рацион необходимыми продуктами (см список выше) и контролируя факторы внешней среды (стресс, курение).

К.мед.н., магистр медицины,

врач-терапевт Медицинского центра

«Мать и дитя» Красеха В.В.

горькая правда о пиве

Горькая правда о пиве Несмотря на то, что пиво известно уже давно, а хмель в Европе культивируют примерно 1000 лет, до сих пор нет ясности в том, как же действует этот «напиток» на организм человека. С одной стороны в каких-то книжонках можно встретить целые оды пиву, заканчивающиеся рекомендациями употреблять пиво беременным женщинам, кормящим матерям, давать пиво младенцам «для лучшего сна», с другой стороны главный санитарный врач РФ Геннадий Онищенко говорит:
«Не СПИД, не туберкулез погубят Россию, а пивной алкоголизм среди юного поколения»
. Давно было отмечено, что употребление спиртного приводит к феминизации мужчин и маскулинизации женщин, т.е. у мужчин появляются некоторые женские признаки и развивается импотенция, а женщины становятся более «мужественными» — грубеет голос, характер, появляется растительность на лице. Среди всего разнообразия алкогольных изделий, доступных на данный момент, именно пиво оказывает наиболее негативное влияние на содержание половых гормонов в организме мужчин и женщин. Оказалось, что в «шишечках» хмеля, используемых для придания пиву специфического горьковатого вкуса, содержится 8-пренилнарингенин (8-ПН) – вещество, относящиеся к классу фитоэстрогенов («фито» – растение, «эстроген» – женский половой гормон). Подобные соединения находят и в некоторых других растениях, например, в красном клевере, люцерне. Народная медицина давно знала об этом явлении, и поэтому пастухи тщательно следили, чтобы скот не потреблял много таких растений. В противном случае это грозит бесплодием, что и наблюдалось, например, в Австралии при выпасе овец на красном клевере. Однако следует отметить, что 8-ПН превосходит по своей гормональной силе все остальные фитоэстрогены в 10-100 раз и приближается по активности к человеческому гормону – эстрогену. Факт этот начиная с 1999 года активно обсуждается в специализированной научной литературе, но для широкого круга читателей эта информация остается практически закрытой. Что такое половые гормоны? Половые гормоны регулируют формирование и функционирование половых органов, проявление вторичных половых признаков и некоторые стороны поведения человека.  Если говорить о различиях между мужчиной и женщиной, то они в первую очередь определя­ются тем, что в организме мужчины вырабатывается мужской гормон (тестостерон), а в организме женщины – женский (эстроген). Именно действие этих веществ определяет не только внешнее отличие мужчины от женщины, но дает мужчине большую мышечную силу, соответствующую фигуру, растительность на лице, мужской голос и характер, а женщине – женскую фигуру, отсутствие волос на лице, более мягкий голос и женский характер. Важной особенностью гормонов является их высокая активность даже в низких концентрациях. Так, в организме здоровой женщины в сутки вырабатывается всего лишь 0.3-0.7мг эстрогена, что по весу соответствует половине крупинки сахара! Этого количества вполне достаточно, чтобы человек был женщиной. Действующая концентрация женского гормона в 1л пива может достигать 0.15мг в пересчете на эстроген. Здесь, однако, нужно отметить, что 90% фитоэстрогена в пиве содержится в неактивной форме, но у 30% европейцев микрофлора кишечника работает таким образом, что перево­дит гормон в активную форму уже внутри организма – в тонком кишечнике. Что дает пиво мужчине? Мужчина, потребляя пиво, в существенной степени замещает в собственном организме мужской гормон на женский. Раньше мужской гормон давал ему активность, волевые качества, стремление к победе, желание лидировать, а теперь мы получаем
безвольное,
апатичное существо промежуточного рода, способное лишь лежать на диване и тупо смотреть в телевизор. Далее могут появиться раздражительность и стервозность. Фигура такого существа тоже меняется – расширяется таз, жир откладыва­ется по женскому типу – на бедрах. Мышцы живота слабеют, и появляется «пивной живот». Сердце, вынужденное каждый день перекачивать излишнее количество жидкости, поступающей с пивом, заметно увеличивается в размерах, его стенки становятся более тонкими и дряблыми, снаружи оно зарастает жиром. Развивается ишемическая болезнь сердца и увеличивается риск инфаркта, физические нагрузки переносятся все более и более тяжело, появляется отдышка. Врачи называют этот синдром «пивное» или «баварское» сердце. Все более проблематичным становится выполнение мужских обязанностей, постепенно развивается импотенция, влечение к женщине заменяется влечением к алкоголю. Что дает пиво женщине? Женский организм работает сложнее и изящнее мужского, в нем каждый месяц гормональный фон существенным образом меняется, и вторжение в этот тонкий механизм введением фитоэстрогенов или других гормональных препаратов грозит серьезными последствиями вплоть до бесплодия. В нормальном состоянии организм женщины сам вырабатывает столько эстрогена, сколько ей в данный момент нужно. Если женщина пьет пиво и таким образом вводит в свой организм дополнительное количество женского гормона, то это может приводить, как показано в опытах на крысах, к увеличению матки, разрастанию тканей матки и влагалища, выделению излишнего секрета и слизи в фаллопиевых трубах, нарушению менструального цикла. Все это ставит под вопрос пригодность такой женщины для продолжения рода. Если у мужчин потребление пива снижает влечение к противоположному полу, то у женщин наоборот увеличивает, что вносит дисгармонию в семейные отношения. Особенно грустно наблюдать девушку с бутылкой пива в одной руке и сигаретой в другой. Мимоходом отметим, что в табачном дыме обнаружен целый спектр фитоэстрогенов, а у мужчин курение ведет к импотенции, развивающейся в течение 10-20 лет. К сожалению, девушки иногда принимают это за норму и не подозревают о причинах этого психического расстройства – пиве, курении и сопутствующей рекламе, навязывающий соответствующий стиль жизни и поведения. Не хочу, однако, чтобы данная статья была расценена, как призыв переходить с пива на более крепкие алкогольные изделия – вино и водку. Именно по такому ложному пути направляется начинающий алкоголик, постепенно увеличивая крепость и потребляемую дозу! Нужно отметить, что любое спиртное ведет к гормональным нарушениям у мужчин и женщин, поскольку с течением времени алкоголь угнетает функции и приводит к перерождению тканей семенников, яичников, надпочечников и печени, т.е. органов, регулирующих гормональный фон человека. Но основной удар алкоголь наносит по мозгу, убивая его клетки и нарушая в первую очередь самые тонкие функции коры головного мозга. Таким образом, несколько упрощая проблему, можно сказать, что если человек хочет сначала стать моральным уродом, а уже потом импотентом, то он пьет водку, а если предпочитает обратную последовательность – сперва импотенция и уже потом дебилизм, то пьет пиво. Нормальному человеку ни пиво, ни водка не нужны. Только отказаться от пива для многих людей порой бывает очень сложно. Почему? Здесь уместно вспомнить о хмеле. С точки зрения ботаники ближайшим родственником хмеля является конопля. Конопля является источником таких наркотиков, как марихуана и гашиш. И в хмеле эти наркотические вещес­тва тоже содержатся, пусть и в более низкой концентрации. Помимо этого хмель вырабатывает немного морфина — действующего начала опиума и героина. На самом деле содержащийся в пиве алкоголь тоже является наркоти­ком – этот факт отмечается в ГОСТ 5964-82 на этанол: «Этиловый спирт – … относится к сильнодействующим наркотикам». Но к пиву пристрастие формируется незаметнее и быстрее, чем к другим алкогольным изделиям, а лечится пивной алкоголизм с еще большим трудом, чем обычный. Таким образом, подразделяя наркотики на «стартовые» и «добивающие», отнесем табак и пиво к стартовым наркотикам. Пиво особенно опасно тем, что именно через него осуществляется очень раннее, зачастую до 7 лет, приобщение детей к алкоголю. Это обстоятельство имеет крайне негативные последствия для дальнейшего умственного, физического и полового развития подростков.

Пару слов о том, как делают традиционное пиво. Алкогольное брожение осуществляется на основе ячменного солода, углеводы которого перерабатываются пивными дрожжами в этиловый спирт. Однако помимо этилового спирта дрожжи всегда выделяют еще целый «букет» веществ – широкий набор спиртов, сложные эфиры, альдегиды, кетоны – все то, что известно в народе под названием «сивушные масла». По мере накопления этих ядов и этилового спирта дрожжи погибают, потому что среда становится непригодной для их дальнейшей жизни.

В народе правильно говорят: «Пиво – не водка». Действительно, по своим токсикологическим характеристикам пиво, с учетом потребляемого количества, гораздо хуже водки, оно даже хуже самогона! Ведь производители водки используют для ее приготовления спирт, прошедший специальную очистку. И хотя спирт – это яд, разрушающий в первую очередь мозг, но производители гордятся тем, что очистили его от сивушных масел – еще более токсичных веществ. Даже самогонщики не разливают брагу просто так по банкам, а все-таки ее перегоняют, тем самым хоть частично очищая спирт от тяжелых компонентов сивухи. Согласно ГОСТ Р 51355-99 на водку, содержание в ней сивушного масла не может превышать 3 мг/л, а в пиве содержание этих токсинов составляет 50-100 мг/л! Именно поэтому отравление пивом получается более тяжелым. Широкомасштабных исследований воздействия пива на организм человека до сих пор не проведено, что впрочем, понятно, учитывая заинтересованность сторон. Однако есть данные, что употребление пива повышает более чем на 30% вероятность развития рака груди, вызывает целый спектр глазных болезней. Риск развития катаракты и макулопатии (дистрофия желтого пятна, ведущая к слепоте) увеличивается в 1.5-3 раза, а одновременное курение усиливает негативный эффект. Советы употреблять пиво беременным женщинам можно без преувеличения считать преступными! Иногда можно встретить советы давать столовую ложку пива младенцам для лучшего сна. На организм ребенка этанол действует в 5 раз сильнее, а если еще учесть, что его масса в 12-15 раз меньше массы его мамы, то эта доза в 15 грамм пива эквивалента 1 литру для взрослого. Каждый может живо представить себе то оглушенное, тошнотворное состояние, которое вызвал бы литр пива, выпитый залпом. Даже один такой эксперимент – это издеватель­ство над ребенком! Мало кто подозревает, что на данный момент рынок пива в России контролируется иностранным капиталом. Эти иностранные кукловоды хорошо умеют манипулировать сознанием человека. И нам внушают, что в жизни нужно попробовать все. На самом деле в этой жизни надо попробовать отнюдь не все, а лишь одно, всего одно. Надо попробовать быть (стать) Человеком. Не растением, не скотиной, не фишкой в чужих руках, а Человеком.                         Горькая правда о пиве       За последние 10 лет по официальной статистике в России каждый год в среднем рождается 1.35 миллиона человек, а умирает 2.20 миллиона человек, из них ~700 тысяч человек от причин связанных с алкоголем, и ~400 тысяч человек от причин, связанных с курением, от наркотиков 50–100 тысяч, самоубийства – 30-40 тысяч, убийства – 25-30 тысяч человек. Каждая пятая семейная пара бесплодна.                  

По материалам сайта: natalyino.ru

В какой пище содержится гормон женской молодости

14 сентября 2017, 14:31

В закладки

Поделиться

Копировать ссылку

Всего существуют три вида растений, которые обладают эстрогенной активностью

На состояние женского организма имеет сильнейшее влияние уровень гормонов в крови, и гармоничное состояние гормонального фона в целом, пишет med2.ru.

Важнейшим гормоном, который еще называют «женским», является эстроген. Он вырабатывается и в мужском организме, хотя и в несоизмеримо меньших количествах, чем в женском. Основным действием эстрогенов является то, что они обеспечивают детородную функцию женщины. Иначе его еще называют гормоном сексуальности. Многие отличительные черты женской внешности – пышная грудь, нежный, тонкий, манящий голос, красивая кожа – обеспечены производством именно этого гормона.

  • Как получить эстрогены из продуктов питания

Всего существуют три вида растений, которые обладают эстрогенной активностью. Это – лигнаны, куместаны и изофлавоноиды.

Итак, вот продукты питания с высоким содержанием эстрогенов:

Относятся эти семена к группе лигнанов. Кроме того, льняное семя содержит также и другие полезные для организма женщины качества, обладая:

  1. противоопухолевыми свойствами;
  2. антикосидантными свойствами;
  3. способностью выводить токсины из организма.

Для применения семен льна их размалывают и употребляют, как отруби – в большом количестве жидкости (кефира, сока, морса). Также молотые семена можно добавлять вместе с медом в каши. Однако существуют и ограничения: максимальная доза не должна превышать двух столовых ложек день.

  • Бобовые – источник эстрогенов

Изофлавоноиды содержатся больше всего в бобовых – фасоли, нуте, зеленом горошке. Большую популярность все больше завоевывает еще один вид зернобобовых – чечевица. Женщины должны по достоинству оценить уникальность этого продукта, ведь чечевица обладает уникальным для растительного продукта количеством белка, и при этом варится лишь в течение 15-20 минут.

  • Кофе как источник гормона женской молодости

Как показали исследования, у 90% женщин, которые выпивали не менее пол-литра кофе в день, имелся повышенный уровень эстрогенов. Об этом стоит знать, так как часто дамы озабочены вопросом сброса лишнего веса, а ведь повышенное содержание эстрогенов также вредно для женской фигуры, как и их дефицит.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Особенность полноты при повышенных эстрогенах – то, что жир концентрируется в нижней части тела – на бедрах и на животе. Так что, уважаемые любительницы кофе должны знать: пока не бросите пить в таких количествах кофе, похудеть вам будет очень трудно.

Данный фрукт – лидер по содержанию гормона лигнана среди фруктов. Он содержится как в свежих абрикосах, так и в сушеных (кураге).

Между прочим, для знаменитого народа хунза, известного своей приверженностью сыроедению, обитающего в индийских джунглях, абрикосы являются основной пищей круглый год. Вот откуда их главная отличительная черта, – прекрасное самочувствие до глубокой старости, ведь больше всего народ хунза известен здоровьем и долголетием.

Читайте также:

История эстрогена — февраль 2016 — блог menoPAUSE — Гинекология — Отделение акушерства и гинекологии

История истории эстрогена иллюстрирует исторический прогресс медицинских знаний, от лабораторных и клинических наблюдений, через базовые и клинические эксперименты, до современного успешного медицинского менеджмента, интересного союза эмпиризма и технологий.

Наши тела эффективно вырабатывают естественные гормоны.Холестерин из нашего рациона превращается в группу прогестеронов, которые затем становятся нашими андрогенами, такими как тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон (ДГЭА). Андрогены важны, поскольку они являются субстратом для всех эстрогенов в нашем организме. Только яичники превращают тестостерон в эстрадиол (E2), самый мощный из эстрогенов. Жировые клетки могут превращать андростендион в другие более слабые эстрогены, включая эстрон (E1), который только на 40% активнее эстрадиола, и эстриол (E3), который только на 10% активнее эстрадиола.Поскольку симптомы менопаузы, по-видимому, возникают при падении уровня эстрогена, для лечения этих симптомов использовался эстроген.

Как эстроген стал доминирующим в обсуждении менопаузы? В конце 1800-х годов знания о гормонах отсутствовали, и принятие медицинских решений основывалось исключительно на эмпирических наблюдениях. В качестве прелюдии к открытию других гормонов в середине 1850-х годов Клод Бернар продемонстрировал, что железы имеют внутренние выделения, которые могут влиять на другие органы.В 1897 году было обнаружено, что экстракт яичников эффективен для лечения приливов крови к менопаузе. Затем, в 1906 году было показано, что выделения из яичников вызывают течку (циклическую половую активность у нечеловеческих женщин), и появился термин «эстроген», производный от греческих oistros (безумное желание) и gennan (для производить). Тем не менее, только в 1929 году эстроген как гормон был выделен.

Первый коммерческий препарат эстрогена начался как эстрогеновый комплекс, извлеченный из плаценты, под названием Эмменин, который использовался для лечения дисменореи.Затем фармацевтическая компания Ayerst, McKennen и Harrison разработала Эмменин как первый оральный женский половой гормон. В 1938 году появилась статья, описывающая аналогичный сбор веществ из мочи беременных кобыл (PMU). Эта публикация привела к коммерческому производству PMU в 1939 году, после чего он был переименован в Premarin® (моча беременной кобылы). Премарин® содержал не менее десяти эстрогенов, доминирующими из которых были эстрон (от 50% до 60%) и эквилин (от 22,5% до 32,5%) с менее чем 5% эстрадиола.Premarin® стал коммерчески доступным в США в 1942 году. К 1992 году Premarin® был лекарством номер один, выписываемым по рецептам в Соединенных Штатах, с продажами, превышающими 1 миллиард долларов в 1997 году.

Ситуация радикально изменилась в июле 2002 года, когда публикация результатов Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) резко изменила отношение женщин к заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Документально подтвержденное статистическое увеличение заболеваемости раком груди и инсульта у женщин в менопаузе, принимающих PremPro® (Premarin® и Provera®), привело к тому, что многие женщины внезапно прекратили ЗГТ, что привело к значительному сокращению назначений.Это также стимулировало поиск более безопасной системы доставки эстрогена. Сегодня все основные эстрогены, за исключением Premarin®, получают из растений или синтезируют denovo и являются биоидентичными гормонами, то есть идентичными по структуре и функциям собственным эстрогенам организма. Большинство из них может быть доставлено трансдермально или интравагинально. Почему это преимущество? Все пероральные эстрогены сначала проходят через печень через портальную систему, прежде чем попадут в общий кровоток. Это приводит к увеличению воспалительных и прокоагулянтных маркеров, что приводит к увеличению риска венозного тромбоза.Трансдермальный эстроген значительно снижает эти риски, попадая в кровоток напрямую, минуя печень. Прогестерон, который является частью ЗГТ, применяемой для снижения риска рака матки с помощью одного эстрогена, можно вводить интравагинально, трансдермально или, возможно, через внутриматочную спираль (текущие исследования). Оказалось, что женщины без матки в WHI, которым, следовательно, не нужен прогестероновый компонент ЗГТ, не имели повышенного риска сердечно-сосудистого нарушения (CVA) или инфаркта миокарда (MI).Однако это было сильно преуменьшено на момент публикации данных в 2002 году.

Улучшения в доставке и понимание роли эстрогена у женщин в перименопаузе и постменопаузе, включая риски и преимущества, привели к улучшению качества жизни женщин, поскольку их продолжительность жизни продолжает увеличиваться. При дальнейших исследованиях и клинических исследованиях ситуация должна только улучшаться.

Джеймс Вудс, доктор медицины и Элизабет Уорнер, доктор медицины
Доктор Вудс лечит пациентов с менопаузой в гинекологической клинике Гесса / Вудса.

Отказ от ответственности: информация, содержащаяся на этом сайте, предназначена только для общеобразовательных целей. Он не предназначен и не подразумевается в качестве замены или формы медицинского совета для конкретного пациента и не может использоваться для клинического ведения конкретных пациентов. Наши ответы на заданные вопросы основаны исключительно на информации, предоставленной учреждением, подавшим заявку. Никакая информация не была получена ни от одного конкретного пациента, и наш ответ не предполагает и не подразумевает никаких отношений между врачом и пациентом.Этот сайт предназначен только для общих информационных целей. Практикующие, которым требуется руководство относительно ведения любого реального пациента, должны проконсультироваться с другим практикующим врачом, желающим и способным дать конкретный совет пациенту. На наш ответ также не следует полагаться в целях правовой защиты, и он не подразумевает какого-либо согласия с нашей стороны действовать в качестве юридической защиты.

Джеймс Вудс | 17.02.2016

Эстроген — HealthyWomen

Обзор

Что это такое?
Эстроген относится к группе гормонов, которые играют важную роль в росте и развитии женских половых признаков и репродуктивном процессе.

Эстроген, вероятно, является наиболее широко известным и обсуждаемым из всех гормонов. Термин «эстроген» фактически относится к любому из группы химически подобных гормонов; эстрогенные гормоны иногда ошибочно называют исключительно женскими гормонами, хотя на самом деле их производят и мужчины, и женщины. Однако роль эстрогена у мужчин не совсем ясна.

Чтобы понять роль, которую эстрогены играют у женщин, важно понимать кое-что о гормонах в целом. Гормоны — жизненно важные химические вещества для человека и животных.Гормоны, которые часто называют «химическими посланниками», передают информацию и инструкции от одной группы клеток к другой. В организме человека гормоны влияют почти на каждую клетку, орган и функцию. Они регулируют наш рост, развитие, метаболизм, функцию тканей, половую функцию, репродуктивную функцию, то, как наш организм использует пищу, реакцию нашего тела на чрезвычайные ситуации и даже наше настроение.

Роль эстрогена у женщин
Эстрогенные гормоны однозначно ответственны за рост и развитие женских половых признаков и репродуктивную функцию как у людей, так и у животных.Термин «эстроген» включает группу химически подобных гормонов: эстрон, эстрадиол (наиболее распространенный у женщин репродуктивного возраста) и эстриол. В целом эстроген вырабатывается в яичниках, надпочечниках и жировых тканях. Более конкретно, формы эстрадиола и эстрона вырабатываются в основном в яичниках у женщин в пременопаузе, тогда как эстриол вырабатывается плацентой во время беременности.

У женщин эстроген циркулирует в кровотоке и связывается с рецепторами эстрогена на клетках в тканях-мишенях, поражая не только грудь и матку, но также мозг, кости, печень, сердце и другие ткани.

Эстроген контролирует рост слизистой оболочки матки в течение первой части менструального цикла, вызывает изменения в груди в подростковом возрасте и во время беременности и регулирует различные другие метаболические процессы, включая рост костей и уровень холестерина.

Эстроген и беременность
В репродуктивном периоде гипофиз в головном мозге вырабатывает гормоны, которые вызывают ежемесячное высвобождение новой яйцеклетки из фолликула. По мере развития фолликул вырабатывает эстроген, который вызывает утолщение слизистой оболочки матки.

Производство прогестерона увеличивается после овуляции в середине цикла женщины, чтобы подготовить слизистую оболочку для приема и питания оплодотворенной яйцеклетки, чтобы она могла развиться в плод. Если оплодотворение не происходит, уровень эстрогена и прогестерона резко падает, слизистая оболочка матки разрушается и наступает менструация.

Если оплодотворение все же происходит, эстроген и прогестерон работают вместе, чтобы предотвратить дополнительную овуляцию во время беременности. Противозачаточные таблетки (оральные контрацептивы) используют этот эффект, регулируя уровень гормонов.Они также приводят к образованию очень тонкой слизистой оболочки матки, называемой эндометрием, которая невосприимчива к оплодотворенной яйцеклетке. Кроме того, они сгущают цервикальную слизь, чтобы предотвратить попадание сперматозоидов в шейку матки и оплодотворение яйцеклетки.

Пероральные контрацептивы, содержащие эстроген, также могут облегчить менструальные спазмы и некоторые симптомы перименопаузы и регулировать менструальный цикл у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Кроме того, исследования показывают, что противозачаточные таблетки могут снизить риск рака яичников, матки и колоректального рака.

Другие роли эстрогена

Кость

Эстроген, вырабатываемый яичниками, помогает предотвратить потерю костной массы и вместе с кальцием, витамином D и другими гормонами и минералами укрепляет кости. Остеопороз возникает, когда кости становятся слишком слабыми и ломкими, чтобы поддерживать нормальную активность.

Ваше тело постоянно строит и модифицирует кости посредством процесса, называемого резорбцией и отложением. Примерно до 30 лет ваше тело производит больше новых костей, чем разрушает.Но как только уровень эстрогена начинает снижаться, этот процесс замедляется.

Таким образом, после менопаузы ваше тело разрушает больше костей, чем восстанавливает. В годы сразу после менопаузы женщины могут потерять до 20 процентов своей костной массы. Хотя скорость потери костной массы в конечном итоге стабилизируется после менопаузы, поддержание прочности и здоровья костных структур для предотвращения остеопороза становится все более сложной задачей.

Влагалище и мочевыводящие пути

При низком уровне эстрогена, например, в период менопаузы, влагалище может стать суше, а стенки влагалища тоньше, что делает секс болезненным.

Кроме того, истончается слизистая оболочка уретры, трубки, по которой моча из мочевого пузыря выходит за пределы тела. У небольшого числа женщин может наблюдаться учащение инфекций мочевыводящих путей (ИМП), что можно улучшить с помощью вагинальной терапии эстрогенами.

Перименопауза: переход к менопаузе

Другие физические и эмоциональные изменения связаны с колебаниями уровня эстрогена во время перехода к менопаузе, называемым перименопаузой.Эта фаза обычно длится от двух до восьми лет. Уровни эстрогена могут продолжать колебаться в течение года после менопаузы. Симптомы включают:

  • Приливы — внезапное ощущение тепла на лице, шее и груди, которое может вызвать обильное потоотделение, учащение пульса и головокружение или тошноту. Прилив жара обычно длится от трех до шести минут, хотя ощущение может длиться дольше и может нарушить сон, когда оно возникает ночью.
  • Нерегулярные менструальные циклы
  • Болезненность груди
  • Обострение мигрени
  • Перепады настроения

Терапия эстрогенами

Эстрогеновая терапия используется для лечения определенных состояний, таких как отсроченное начало полового созревания и симптомы менопаузы, такие как приливы и приливы. симптоматическая атрофия влагалища.Атрофия влагалища — это состояние, при котором из-за низкого уровня эстрогена влагалище женщины сужается, теряет гибкость и требует больше времени для смазывания. Женский гипогонадизм, состояние, при котором яичники вырабатывают мало гормонов или не вырабатывает их вообще, а также преждевременную недостаточность яичников, также может вызывать сухость влагалища, атрофию груди и снижение полового влечения, а также лечится эстрогенами.

В течение многих лет для лечения симптомов менопаузы, профилактики остеопороза и улучшения общего состояния здоровья женщин назначали терапию эстрогенами и эстроген-прогестиновую терапию.Однако после публикации результатов Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) в 2002 году и в марте 2004 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) теперь советует медицинским работникам назначать терапию гормональными препаратами в период менопаузы в минимально возможных дозах и на кратчайшие сроки. времени для достижения целей лечения. Лечение обычно предназначено для лечения симптомов менопаузы, а не для профилактики хронических заболеваний.

WHI был исследованием 27 347 женщин в возрасте от 50 до 79 лет (средний возраст 63 года), принимавших терапию эстрогенами или терапию эстрогенами / прогестинами.За ними наблюдали в среднем от пяти с половиной до семи лет. В исследовании не удалось документально подтвердить, что преимущества перевешивают риски при использовании гормональной терапии в качестве профилактической, и было обнаружено, что риск, связанный с гормонами, может различаться в зависимости от возраста женщины или лет после наступления менопаузы.

Национальный институт рака обнаружил очень значительное снижение уровня гормонозависимого рака молочной железы среди женщин, самого распространенного рака груди, в 2003 году. В исследовании, опубликованном в New England Journal of Medicine в апреле 2007 года, исследователи предположили, что это снижение было напрямую связано с тем фактом, что миллионы женщин перестали принимать гормональную терапию в 2002 году после того, как результаты крупного правительственного исследования показали, что это лечение немного повысило риск рака груди, сердечных заболеваний и инсульта у женщин.Исследователи обнаружили, что снижение заболеваемости раком груди началось в середине 2002 года и стабилизировалось после 2003 года. Снижение наблюдалось у женщин старше 50 лет и было отмечено у женщин с опухолями, которые были положительными по рецепторам эстрогена (ER) — раком, для роста которого требуется эстроген. Исследователи предполагают, что прекращение лечения предотвратило рост очень крошечных ER-положительных раковых образований (а в некоторых случаях, возможно, помогло им регрессировать), потому что у них не было дополнительного эстрогена, необходимого для их роста.

Однако для женщин с симптомами менопаузы или женщин с преждевременной менопаузой гормональная терапия остается наиболее эффективным методом лечения приливов.Чтобы узнать больше об исследовании WHI, рекомендациях по рассмотрению менопаузальной гормональной терапии, ее потенциальных рисках и преимуществах, посетите Национальные институты здоровья.

Помимо лечения симптомов, связанных с менопаузой, эстроген и другие гормоны назначают для лечения репродуктивного здоровья и эндокринных нарушений (эндокринная система — это система в организме, которая регулирует выработку и функцию гормонов).

Некоторые виды гормональной терапии включают следующие ситуации:

  • задержка полового созревания
  • контрацепция
  • нерегулярные менструальные циклы
  • симптоматическая менопауза

Диагностика

Поскольку гормональные нарушения могут вызывать широкий спектр симптомов, которые также связаны с другими состояниями, рекомендуется тщательная оценка ваших симптомов и общего состояния здоровья, особенно если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.Чтобы поставить диагноз, ваш лечащий врач исключит определенные условия.

Ваша оценка будет включать в себя подробный личный анамнез, семейный анамнез и медицинский осмотр. Могут быть назначены анализы крови и другие лабораторные анализы для измерения уровня гормонов. Иногда требуется сканирование мозга для выявления аномалий, которые могут влиять на эндокринную систему, а тестирование ДНК может выявить генетические аномалии.

Уровни эстрадиола или других гормонов могут быть проверены при оценке преждевременного полового созревания у девочек (появление признаков полового созревания до семи лет), задержки полового созревания и вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для мониторинга развития фолликулов яичников в дни, предшествующие беременности. экстракорпоральное оплодотворение.Уровни гормонов также иногда используются для контроля АГ.

Уровни эстрона и / или эстрадиола можно проверить, если у вас приливы, ночная потливость, бессонница и / или аменорея (отсутствие менструаций в течение длительного периода времени). Однако из-за ежедневных и даже ежечасных колебаний уровня эстрадиола они менее полезны, чем уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для этих оценок. Тест на эстрадиол в слюне еще менее надежен и не имеет значения для диагностики или лечения симптомов.В большинстве случаев для постановки диагноза достаточно возраста женщины, симптомов и нарушения менструального цикла.

Точная диагностика гормональных нарушений важна для выбора подходящего лечения, которое часто включает терапию эстрогенами.

Ниже перечислены общие причины, по которым назначается терапия эстрогенами:

Эти изменения могут включать:

  • Нерегулярные менструальные периоды
  • Приливы (внезапное ощущение тепла, иногда с покраснением или потливостью)
  • Ночная потливость (приливы, возникающие в ночью, часто нарушая сон)
  • Усталость (вероятно, из-за нарушения режима сна)
  • Перепады настроения
  • Раннее пробуждение утром
  • Сухость влагалища
  • Колебания полового влечения или реакции
  • Нарушение сна

Существует широкий диапазон возможные состояния, связанные с менопаузой.Спросите своего лечащего врача о любых изменениях, которые вы заметили.

Для женщин с симптомами менопаузы или женщин с преждевременной менопаузой ГТ или терапия эстрогенами (ЭТ) остается золотым стандартом для облегчения приливов и вагинальных симптомов. Терапия только эстрогенами может быть назначена только женщинам, перенесшим гистерэктомию и, следовательно, не подверженным риску рака матки. Женщинам в перименопаузе с этими симптомами эстроген обычно назначают кратковременно (обычно от двух до пяти лет) с целью постепенного снижения дозы и, в конечном итоге, ее прекращения.

Если вы испытываете умеренные или тяжелые симптомы менопаузы или не получаете облегчения симптомов с помощью негормональных методов, гормональная терапия может быть вариантом. (Чтобы узнать об альтернативных немедикаментозных методах облегчения симптомов менопаузы, посетите тему менопауза на сайте HealthyWomen.org.)

Теперь доступны новые варианты гормональной терапии с более низкими дозами, применяемые для лечения симптомов менопаузы. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило таблетки, кожные пластыри, гели, лосьоны и спреи в более низких дозах.Доставка эстрогена через кожу может с меньшей вероятностью вызвать образование тромбов в ногах или легких, чем таблетки.

Дозировка эстрогена, используемая для гормональной терапии, широко варьируется в зависимости от симптомов, для борьбы с которыми он предназначен, как и график дозирования. Обсудите свои симптомы и проблемы со своим врачом.

В 2003 году FDA объявило о новом предупреждении обо всех продуктах с эстрогенами для использования женщинами в постменопаузе. Так называемый «черный ящик» — это самый решительный шаг, который FDA может предпринять, чтобы предупредить потребителей о потенциальных рисках, связанных с лекарствами.Он рекомендует профессионалам в области здравоохранения назначать препараты эстрогена в минимальной дозе и в течение как можно более короткого периода времени.

Хотя ГТ до 2002 года широко использовалась для профилактики постменопаузального остеопороза, риски для здоровья гормональной терапии могут перевешивать эту пользу для многих женщин. В первую очередь следует рассмотреть другие методы лечения остеопороза.

Хотя многолетние обсервационные исследования показали, что ГТ предотвращает сердечные заболевания у женщин в постменопаузе, Американский конгресс акушеров и гинекологов (ACOG), Североамериканское общество менопаузы (NAMS) и несколько других профессиональных организаций говорят, что гормональная терапия в период менопаузы противопоказана. используется для первичной или вторичной профилактики ишемической болезни сердца, потому что нет достаточных доказательств, чтобы показать, что длительная терапия эстрогенами или заместительная гормональная терапия улучшает сердечно-сосудистые исходы.Тем не менее, ACOG и NAMS говорят, что женщины в ранней менопаузе с хорошим сердечно-сосудистым здоровьем могут рассматривать эстроген плюс прогестин при симптомах менопаузы. Поговорите со своим лечащим врачом о ваших индивидуальных рисках.

Уход

Сегодня на рынке представлено множество составов и дозировок эстрогеновых и эстроген-прогестиновых комбинаций для лечения состояний, возникающих в результате дефицита эстрогена, для контроля рождаемости и для регулирования гормональных процессов, таких как менструация.

Гормональные контрацептивы

Оральные контрацептивы

Большинство комбинированных оральных контрацептивов содержат от 20 до 50 мкг эстрогена, более низкую дозу (четверть или меньше), чем те, которые продавались 20-30 лет назад.

Оральные контрацептивы, содержащие эстроген, в настоящее время прописывают некоторые медицинские работники не только для контрацепции, но и для пользы для здоровья. Например, они могут:

  • Регулировать и сокращать менструальный цикл женщины
  • Уменьшать сильные спазмы и обильное кровотечение
  • Уменьшать риск рака яичников
  • Уменьшать развитие кист яичников
  • Защищать от внематочной беременности
  • Уменьшать риск рак матки (эндометрия)
  • Уменьшение перименопаузальных симптомов

Противозачаточные пластыри и вагинальное кольцо

Пластырь и кольцо содержат гормоны, аналогичные оральным контрацептивам, и обеспечивают многие из тех же преимуществ, хотя и при использовании другого пути введения.

Гормоносодержащая внутриматочная спираль

Гормоносодержащие ВМС обеспечивают контрацепцию и, в случае ВМС Мирена, значительно сокращают менструальные кровотечения.

Однако существуют побочные эффекты и риски, связанные с эстрогеносодержащими противозачаточными таблетками, хотя в последние годы многие из них были уменьшены за счет введения более низких дозировок. К ним относятся сердечный приступ, инсульт, сгустки крови, тромбоэмболия легочной артерии, тошнота и рвота, головные боли, нерегулярные кровотечения, увеличение или потеря веса, болезненность груди и увеличение размера груди.

Кроме того, курение сигарет во время приема противозачаточных таблеток резко увеличивает риск сердечного приступа для женщин старше 35 лет. Курение гораздо опаснее для здоровья женщины, чем прием противозачаточных таблеток, но сочетание приема оральных противозачаточных таблеток и курения имеет большее влияние на риск сердечного приступа, чем простое сложение двух факторов. Для женщин любого возраста курение повышает риск образования тромбов и инсульта, связанных с приемом противозачаточных таблеток.

Если основная причина, по которой вы принимаете оральные контрацептивы, заключается в предотвращении нежелательной беременности и вас беспокоят потенциальные побочные эффекты, связанные с эстрогеном, то «мини-таблетки», содержащие прогестин (синтетическая форма естественного гормона прогестерона), может быть вариант.

Гормональная терапия симптомов менопаузы

Существует два типа терапии, которые используются для замены гормонов, уровень которых снижается с наступлением менопаузы или становится недостаточным в результате заболеваний.

Эстроген-прогестин

Постменопаузальная гормональная терапия, до недавнего времени называемая «заместительной гормональной терапией» или «ЗГТ», теперь также называется «гормональной терапией в период менопаузы» (МГТ) или просто «гормональной терапией» (ГТ) . HT обычно относится к комбинации эстрогена и синтетической формы гормона прогестерона (прогестина) или естественной формы гормона.Прогестерон или прогестин необходимы женщинам с неповрежденной маткой для уменьшения стимулирующего действия эстрогена на ткань матки — фактора риска рака матки.

Только эстроген

«Эстрогеновая терапия» (ЭТ) относится к использованию только эстрогена. Только эстрогеновая терапия может быть назначена женщинам, перенесшим гистерэктомию (и, следовательно, не подверженным риску рака матки).

Доступны различные препараты эстрогена, содержащие различные типы эстрогена.К ним относятся таблетки, пластыри, инъекции, лосьоны, гели, спреи, вагинальные кремы, кольца или таблетки.

Конъюгированные эстрогены. Премарин — наиболее часто назначаемый препарат для терапии конъюгированных эстрогенов. Он содержит несколько типов конъюгированных эстрогенов, полученных из мочи беременных кобыл. Он доступен в виде кремов для перорального, внутривенного и вагинального введения. Ценестин представляет собой смесь девяти синтетических конъюгированных эстрогенов растительного происхождения и одобрен FDA для лечения симптомов менопаузы.

Эстрогены эстерифицированные . Эти эстрогены могут быть получены из растительных источников или из мочи беременных кобыл. Торговые марки — Estratab и Menest. Эстратест представляет собой комбинацию этерифицированных эстрогенов и метилтестостерона, мужского гормона. Это единственный тестостерон, одобренный FDA для женщин. Тем не менее, пероральный прием тестостерона связан со снижением уровня хорошего холестерина ЛПВП и может вызывать побочные эффекты, такие как прыщи и усиление роста волос на лице. Вы не должны принимать эти лекарства, если вы беременны или планируете беременность.

Estratest . Эстратест представляет собой комбинацию этерифицированных эстрогенов и метилтестостерона, мужского гормона. Это единственный тестостерон, одобренный FDA для женщин. Тем не менее, пероральный прием тестостерона связан со снижением уровня хорошего холестерина ЛПВП и может вызывать побочные эффекты, такие как прыщи и усиление роста волос на лице. Вы не должны принимать эти лекарства, если вы беременны или планируете беременность.

Эстрадиол (системный). Этот тип эстрогена, обычно вырабатываемый в репродуктивном возрасте, доступен во многих фирменных пероральных и трансдермальных препаратах.Пероральный эстрадиол доступен в ряде одобренных FDA фирменных продуктов, включая Femtrace, Estrace, Gynodiol и дженерик эстрадиола. Трансдермальные пластыри включают Alora, Climara, Esclim, Estraderm и Vivelle. Пластырь с ультранизкими дозами эстрогена Menostar одобрен для профилактики остеопороза. Гель эстрадиола (EstroGel) — это одобренный FDA биоидентичный эстрадиол в трансдермальном геле; Estrasorb — это трансдермальный лосьон с эстрадиолом.

Estrone. Это преобладающий естественный гормон у женщин в период менопаузы и продукт метаболизма эстрадиола.Некоторые формы эстрона присутствуют в препаратах конъюгированных и этерифицированных эстрогенов, а также в комбинации с пиперазином.

Estropipate (Оген, Орто-Эст). Это природное эстрогенное вещество выпускается в виде таблеток.

Этинилэстрадиол (эстинил). Этот синтетический эстроген выпускается в форме таблеток.

Синтетические конъюгированные эстрогены, B (Enjuvia). Это синтетический продукт с конъюгированным эстрогеном растительного происхождения в форме таблеток.

Местная вагинальная терапия эстрогенами

Доступны несколько форм эстрогенов в виде кремов, применяемых вагинально для лечения атрофии вульвы и влагалища. К ним относятся: крем с конъюгированным эстрогеном (Premarin), микронизированный эстрадиол (Estrace) и диенэстрол (Ortho dienestrol).

Эстрадиол также доступен во вставленном вагинальном кольце (Estring) для лечения этих состояний, а также уретрита, и в форме вагинальных таблеток (Vagifem).

Комбинированная гормональная терапия: эстроген и прогестин

Ежедневный прием эстрогена и прогестина в течение двух недель каждый месяц может привести к ежемесячному кровотечению, аналогичному менструальному.Многие женщины предпочитают принимать оба гормона каждый день, чтобы остановить кровотечение, которое обычно прекращается после трех-шести месяцев ежедневной комбинированной терапии.

Вот некоторые примеры комбинированных таблеток:

  • 17 бета-эстрадиол и норгестимат (Prefest) непрерывный эстроген и пульсирующий прогестерон.
  • Конъюгированные эстрогены и медроксипрогестерон (Prempro, Premphase)
  • 17 бета-эстрадиол и норэтиндрон ацетат (Activella)
  • Этинилэстрадиол и норэтиндрон ацетат (Femhrt)

Примеры комбинированных трансдермальных продуктов

indol88: пластырь с ацетатом (CombiPatch)
  • Пластырь с эстрадиолом и левоноргестрелом (Climara Pro)
  • Любой из этих продуктов может быть назначен при симптомах менопаузы, включая атрофию вульвы или влагалища.

    Биоидентичный, природный или составной эстроген

    Термин «биоидентичные гормоны» используется для обозначения гормонов, которые идентичны форме гормона, вырабатываемого в организме. Их также можно назвать «натуральными». Иногда гормоны, продаваемые в аптеке, называют «натуральными» или «биоидентичными». Все эти продукты с эстрогеном или прогестероном производятся в лаборатории, а затем смешиваются с кремом или помещаются в таблетки.

    Нет никаких доказательств того, что комбинированные гормоны безопаснее или эффективнее, чем гормоны, одобренные FDA.На рынке имеется множество одобренных FDA биоидентичных эстрогенов и прогестеронов, а также широкий спектр вариантов дозирования. Продукты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), имеют более строгий контроль с точки зрения чистоты продукта и согласованности доз, чем составные продукты.

    Вы не должны принимать эстроген в какой-либо форме, если вы беременны или имели:

    • Рак груди, матки или яичников
    • Аномальное маточное кровотечение по неизвестной причине (до установления причины)
    • Очень высокий уровень триглицеридов уровень (в этом случае некоторые женщины могут принимать эстроген через пластырь, лосьон или гель)
    • Активное заболевание печени
    • Тромбы или тромбоэмболия легочной артерии

    Женщинам, принимающим только эстроген или эстроген плюс прогестин, рекомендуется ежегодно проходить обследование груди и получайте ежегодные маммограммы.Возможные побочные эффекты от приема ЭТ или ГТ включают повышенный риск образования тромбов, сердечных заболеваний, сердечных приступов, инсульта и рака груди (риск рака груди выше при приеме эстрогена и прогестина, чем при приеме только эстрогена). Другие возможные побочные эффекты включают:

    • вагинальное кровотечение (начинающееся или возвращающееся)
    • болезненность груди (которая часто проходит через три месяца)
    • тошнота (которая часто проходит после того, как ваше тело привыкает)
    • задержка жидкости (вздутие живота)
    • головная боль
    • головокружение
    • депрессия
    • повышенный риск рака яичников и заболевания желчного пузыря
    • изменение зрения, в том числе непереносимость контактных линз

    Эстроген может взаимодействовать с множеством других часто назначаемых лекарств, включая гормон щитовидной железы. обязательно сообщите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, включая альтернативные / дополнительные продукты и добавки.

    Принимая решение об использовании эстрогена для лечения вашего заболевания, вы и ваш лечащий врач обсудите вашу личную историю болезни. Это обсуждение будет включать рассмотрение того, подвержены ли вы повышенному риску одного или нескольких состояний, с которыми связан эстроген.

    Факты, которые нужно знать


    1. Эстроген вырабатывается в яичниках, надпочечниках и жировых тканях.Подготавливает репродуктивные органы к зачатию и беременности. Эстриол, форма эстрогена, вырабатывается плацентой во время беременности.
    2. Функция эстрогена в организме сложна. Мы многому научились, но нам еще предстоит многому научиться.
    3. Снижение или низкий уровень эстрогена может вызвать физические симптомы, включая приливы, ночную потливость и сухость влагалища.
    4. К тому времени, когда вы достигнете менопаузы, вы будете производить только около одной трети количества эстрогена, которое вы производили в детородном возрасте.
    5. Дополнительный прием эстрогена после менопаузы, по-видимому, не предотвращает сердечно-сосудистые заболевания, если его применять у пожилых женщин через несколько лет после менопаузы.
    6. Термин «заместительная гормональная терапия (ЗГТ)» в значительной степени заменен другими названиями, включая постменопаузальную гормональную терапию (ЗГТ), гормональную терапию (ГТ) или менопаузальную гормональную терапию (МГТ). Терапия только эстрогенами, ранее называвшаяся заместительной эстрогеновой терапией (ЗЭТ), была в значительной степени заменена термином терапия эстрогенами (ЭТ).
    7. Термин «эстроген» включает группу близкородственных соединений, включая эстрадиол, эстрон и эстриол.
    8. Терапия эстрогенами может быть назначена при таких состояниях, как отсроченное начало полового созревания, генитальная атрофия или женский гипогонадизм (неполное функционирование яичников, вызывающее такие симптомы, как сухость влагалища, атрофия груди и снижение полового влечения).
    9. Появились новые доказательства того, что длительное использование гормональной терапии может увеличить риск рака яичников у женщин и что эстроген плюс прогестин может увеличить смертность от рака легких.
    10. Результаты подисследования памяти Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) показывают, что женщины старше 65 лет, когда они начинают принимать комбинированную гормональную терапию, имеют повышенный риск развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера, по сравнению с женщинами, которые этого не делают. принять лекарство. Эффекты у более молодых женщин остаются неизвестными и требуют дальнейшего изучения.

    Вопросы, которые нужно задать

    Просмотрите следующие вопросы об эстрогенах, которые нужно задать, чтобы вы были готовы обсудить этот важный вопрос со здоровьем со своим лечащим врачом.

    1. У меня наступила менопауза?
    2. Какие варианты лечения доступны мне при проблемах со здоровьем в перименопаузе и постменопаузе, включая гормональную терапию и другие виды лечения?
    3. Что я могу сделать, чтобы защитить свое сердце и кости?
    4. Кажется, я меньше интересуюсь сексом. Разве этого следует ожидать и принимать с возрастом?
    5. Насколько я подвержен высокому риску рака груди и как на него влияет эстроген?
    6. Как мне узнать, вызвано ли повторяющееся и повторяющееся менструальное кровотечение перименопаузой или другой проблемой?
    7. Какие побочные эффекты могут возникнуть при приеме эстрогена?
    8. Как долго я должен принимать гормоны?
    9. Остановится ли у меня недержание мочи после менопаузы, и что я могу с этим поделать сейчас?
    10. Какие варианты помимо эстрогена доступны при моем заболевании? Каковы побочные эффекты этих продуктов?

    Ключевые вопросы и ответы


    1. Симптомы менопаузы, которые я испытываю после удаления яичников, хуже, чем ожидалось.Почему?
      Резкое снижение уровня гормонов у женщин с хирургической менопаузой может вызвать более серьезные симптомы, чем естественная менопауза. Поговорите со своим лечащим врачом о лекарствах и изменениях образа жизни, которые могут облегчить эти симптомы.
    2. Следует ли мне удалять яичники, если мне сделали гистерэктомию по поводу доброкачественного заболевания?
      Растущие данные свидетельствуют о том, что, если женщина не подвержена повышенному риску рака яичников или груди, преимущества сохранения яичников могут перевешивать риски.Это особенно актуально для женщин, которые еще не достигли менопаузы на момент гистерэктомии. Недавнее исследование, опубликованное в Акушерство и гинекология , показало, что удаление обоих яичников во время гистерэктомии связано со снижением риска рака яичников и груди, но с повышенным риском рака легких, ишемической болезни сердца и смерти от других причин, даже у женщин в постменопаузе. . Поговорите со своим врачом о вариантах хирургического вмешательства и о лучшем плане для вас.
    3. Я слышал, что эстроген может повлиять на мои шансы заболеть остеопорозом. Как?
      Эстроген помогает снизить скорость потери костной массы, которая происходит при нормальном ремоделировании костей. Обычно существует баланс между активностью клеток, разрушающих кость, и клеток, которые ее восстанавливают. Уменьшая активность клеток, разрушающих кость, эстроген позволяет клеткам, строящим кость, иметь больший общий эффект. Когда уровень эстрогена падает, этот баланс меняется.

      Хотя было показано, что гормональная терапия уменьшает вероятность переломов бедра и позвонков, она также может увеличить риск других заболеваний, таких как инвазивный рак груди, инсульт и образование тромбов.Обсудите риски и преимущества доступных методов лечения со своим лечащим врачом.

    4. Какие побочные эффекты я могу ожидать при приеме эстрогена?
      Наиболее частыми побочными эффектами являются болезненность груди, задержка воды и маточное кровотечение.
    5. Как гормональная терапия влияет на риск рака груди?
      По данным Американского онкологического общества, прием одного эстрогена не связан с повышенным риском рака груди. Фактически, в определенных группах женщин, например, у тех, у кого в семейном анамнезе не было рака груди или в личном анамнезе не было доброкачественных заболеваний груди, эстроген может несколько снизить риск рака груди.Однако ситуация с женщинами, принимающими комбинацию эстрогена и прогестина, немного отличается. Инициатива по охране здоровья женщин обнаружила, что прием заместительной терапии эстрогенами и прогестинами связан с более высоким риском рака груди. В частности, на каждые 10 000 женщин, принимавших заместительную терапию эстрогенами и прогестиновыми гормонами каждый год, было на восемь случаев рака груди больше, чем у женщин, которые не принимали гормоны. И чем дольше женщина принимала заместительную терапию эстрогенами и прогестинами, тем выше ее риск.Однако этот риск снижается в течение трех лет после прекращения приема гормонов, но остается несколько повышенным по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали комбинированную гормональную терапию. ACS также сообщает о раковых заболеваниях груди у женщин, принимающих заместительную терапию эстрогенами и прогестинами, как правило, более крупными и, возможно, более развитыми, если они обнаружены.

      HT также может увеличить плотность груди и сделать маммограмму менее надежной.

    6. Как эстроген влияет на здоровье сердечно-сосудистой системы?
      ACOG и NAMS заявляют, что менопаузальную гормональную терапию не следует использовать для первичной или вторичной профилактики сердечных заболеваний, поскольку нет достаточных доказательств того, что долгосрочная терапия эстрогеном или эстрогеном плюс прогестин улучшает сердечно-сосудистые исходы.Тем не менее, ACOG говорит, что женщины в ранней менопаузе с хорошим сердечно-сосудистым здоровьем могут рассматривать эстроген плюс прогестин при симптомах менопаузы. Поговорите со своим врачом о вашем индивидуальном риске.
    7. Что известно о пользе гормональной терапии для здоровья костей?
      Постменопаузальный остеопороз характеризуется уменьшением костной массы, ухудшением костной архитектуры и высокой хрупкостью костей, поэтому переломы костей вызывают серьезную озабоченность. Дефицит эстрогена является наиболее частым фактором риска остеопороза у женщин.

      Эстроген с прогестином и без него, как было показано, является защитной и эффективной мерой профилактики остеопороза и риска клинических переломов. Однако, учитывая потенциальные риски ГТ, раскрытые в WHI, такие как повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и рака груди, она больше не рекомендуется в качестве терапии первой линии при остеопорозе.

      К другим способам снижения риска остеопороза относятся отказ от табака, увеличение нагрузок и тренировок с отягощениями, а также адекватное потребление кальция и витамина D.

    Организации и поддержка

    Для получения информации и поддержки по Estrogen, пожалуйста, обратитесь к рекомендованным организациям, книгам и ресурсам на испанском языке, перечисленным ниже.

    Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG)
    Веб-сайт: http://www.acog.org
    Адрес: 409 12th Street, SW
    P.O. Box 96920
    Вашингтон, округ Колумбия 20090
    Телефон: 202-638-5577
    Электронная почта: resources @ acog.org

    Hormone Foundation
    Веб-сайт: http://www.hormone.org
    Адрес: 8401 Connecticut Avenue, Suite 900
    Chevy Chase, MD 20815
    Горячая линия: 1-800-HORMONE (1-800-467-6663 )
    Эл. Почта: гормон@endo-society.org

    Национальная ассоциация планирования семьи и репродуктивного здоровья (NFPRHA)
    Веб-сайт: https://www.nationalfamilyplanning.org/
    Адрес: 1627 K Street, NW, 12th Floor
    Вашингтон, округ Колумбия, 20006
    Телефон: 202-293-3114
    Электронная почта: info @ nfprha.org

    Совет США по сексуальной информации и просвещению (SIECUS)
    Веб-сайт: http://www.siecus.org
    Адрес: 90 John Street, Suite 704
    New York, NY 10038
    Телефон: 212-819 -9770

    Книги

    100 Вопросы и ответы о менопаузе
    Айви М. Александер, Карла А. Найт

    Книга доктора Сьюзан Лав о менопаузе и гормонах: делать осознанный выбор
    Сьюзен М.С любовью, Карен Линдси

    Приливы, гормоны и ваше здоровье: прорывные открытия, которые помогут вам пережить менопаузу
    Джоанн Мэнсон, Шари Бассук

    Здесь жарко? Или это я? Полное руководство по менопаузе
    Барбара Кантровиц, Пэт Вингерт Келли

    Заниматься любовью так, как мы привыкли … или лучше: девять секретов удовлетворения сексуальности среднего возраста
    Алан М.М. Альтман, Лори Эшнер

    Не думайте. Менопауза: комплексный разум-телесный подход к борьбе с менопаузой
    Лесли Каган, Герберт Бенсон, Брюс Кессель

    Ресурсы на испанском языке

    Medline Plus: Estrogen
    Веб-сайт: http: // www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a682922-es.html
    Адрес: Служба поддержки клиентов
    8600 Rockville Pike
    Bethesda, MD 20894
    Электронная почта: [email protected]

    Эстрогенные соединения, рецепторы эстрогена и передача сигналов сосудистыми клетками в стареющих кровеносных сосудах

    Abstract

    Преимущества менопаузальной гормональной терапии (МГТ) для сердечно-сосудистой системы остаются спорными. Более ранние клинические наблюдения о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) реже встречались у пользователей МГТ по сравнению с теми, кто их не принимал, предполагали преимущества МГТ для сердечно-сосудистой системы.Кроме того, экспериментальные исследования выявили рецепторы эстрогена ERα, ERβ и GPR30, которые опосредуют геномные или негеномные эффекты в эндотелии сосудов, гладких мышцах и внеклеточном матриксе (ЕСМ). Однако данные рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в первую очередь исследования Инициативы по охране здоровья женщин (WHI), поставили под сомнение преимущества сердечно-сосудистой системы и выявили неблагоприятные сердечно-сосудистые события при МГТ. Расхождения были связаны с дизайном рандомизированных контролируемых испытаний, преклонным возрастом субъектов и существовавшими ранее сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с формой используемого эстрогена.Расхождения также могут быть связаны с возрастными изменениями в количестве, распределении, целостности сосудистых ER и пострецепторных сигнальных путях, а также структурными изменениями в сосудистой сети. Возрастные изменения других половых гормонов, таких как тестостерон, также могут изменять гормональную среду и влиять на сердечно-сосудистые эффекты эстрогена. Изучение химических свойств, взаимосвязи между структурой и активностью и фармакологии природных и синтетических эстрогенов должно повысить эффективность традиционной МГТ.Дальнейшая характеристика фитоэстрогенов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM) и специфических агонистов ER может обеспечить замену традиционной МГТ. Состояния с избыточным или низким уровнем эстрогена, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и синдром Тернера, могут дать представление о развитии и регуляции ER и механизмах аберрантных взаимодействий эстроген-ER. Уроки, извлеченные из предыдущих РКИ, привели к более целенаправленным исследованиям, таким как Исследование ранней профилактики эстрогенов Kronos (KEEPS).Тщательный дизайн экспериментальных моделей и РКИ в сочетании с разработкой специфических модуляторов ER обещает улучшить действие эстрогена в стареющих кровеносных сосудах и, таким образом, повысить эффективность и безопасность МГТ при постменопаузальных сердечно-сосудистых заболеваниях.

    Ключевые слова: половые гормоны, эстроген, прогестерон, тестостерон, эндотелий, гладкие мышцы сосудов, внеклеточный матрикс, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония

    ВВЕДЕНИЕ

    Эстроген является преобладающим половым гормоном у женщин, влияющим на развитие и функции женщин. репродуктивная система, включая эндометрий, матку и молочные железы.Эстроген обычно используется в качестве противозачаточного средства и является основным компонентом гормональной терапии менопаузы (МГТ). Премарин, конъюгированный конский эстроген (CEE), состоящий из сульфата эстрона и кобыльего эстрогена эквилина и эквиленина, был первым препаратом, одобренным FDA в 1942 году для лечения симптомов менопаузы, таких как приливы, ночная потливость, сухость влагалища и атрофия. Эстрогены также используются у женщин в постменопаузе (Post-MW) для лечения недержания мочи при стрессе, головокружения, утомляемости, раздражительности и для предотвращения остеопороза [1].Эстроген способствует росту и дифференцировке других тканей, включая жировую, нервную, опорно-двигательную и сердечно-сосудистую системы [2]. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и гипертония (АГ), реже встречаются у женщин в пременопаузе (Pre-MW), чем у мужчин того же возраста, что свидетельствует о положительном влиянии эстрогена на сердечно-сосудистую систему [3, 4]. Кроме того, риск сердечно-сосудистых заболеваний выше в пост-МВ, чем в пре-МВ, и был связан со снижением уровня эстрогена в плазме во время менопаузы [5].Фактически, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти женщин в возрасте 65 лет и старше. Более ранние обсервационные исследования, такие как Исследование здоровья медсестер (NHS) в середине 1970-х годов, показали, что терапия эстрогенами в пост-МВ снижала риск сердечно-сосудистых заболеваний на 35-50% [3,6]. Кроме того, метаанализ обсервационных исследований показал, что МГТ ассоциируется с примерно на 33% меньшей смертностью от ССЗ среди потребителей МГТ по сравнению с теми, кто их не употребляет [1].

    Исследования на людях и животных, а также на тканях и клетках также подтвердили благотворное влияние эстрогена на сосудистую сеть.Острое введение эстрогена пациентам женского или мужского пола улучшало сосудорасширяющие реакции и уменьшало ишемию миокарда [7,8]. Кроме того, исследования на собаках in vivo и на изолированных сердцах крыс и кроликов показали, что острое лечение эстрогеном снижает сопротивление коронарных сосудов и усиливает коронарный кровоток [9,10]. Эстроген модулирует тонус сосудов, воздействуя на эндотелиальные клетки (EC), гладкие мышцы сосудов (VSM) и внеклеточный матрикс (ECM) [3,4]. Такие положительные эффекты включают усиление активности сосудорасширяющих веществ оксида азота (NO) и простациклина (PGI 2 ), а также подавление активности сосудосуживающих молекул эндотелина (ЕТ-1) и ангиотензина II (AngII) [3,4].Таким образом, как в дополнение к первоначальным обсервационным исследованиям, так и экспериментальные данные предсказывали сосудистые защитные эффекты эстрогена в пост-МВ.

    Парадоксально, но рандомизированные контролируемые исследования, в первую очередь исследование сердца и замещения эстрогена / прогестина (HERS) и WHI, показали увеличение ССЗ и цереброваскулярных событий при МГТ. Исследование WHI было прекращено досрочно, потому что общий риск для здоровья от МГТ превышал его преимущества [11,12]. Несогласованные результаты наблюдательных и экспериментальных исследований по сравнению с рандомизированными контролируемыми испытаниями уменьшили необходимость изучения изменений воздействия эстрогена на сердечно-сосудистую систему во время менопаузы.В исследованиях были проанализированы потенциальные факторы в дизайне РКИ, которые могли способствовать получению непредвиденных данных, в том числе возраст начала МГТ, ранее существовавшие ССЗ и использованная форма эстрогена [3]. Связанные с возрастом изменения количества сосудистых ER, подтипов, тканевого распределения, целостности и пострецепторных сигнальных путей, а также структуры кровеносных сосудов, возможно, также способствовали неожиданным результатам рандомизированных контролируемых испытаний (19).

    Причины снижения реакции эстрогена в стареющей сосудистой сети.Возрастные изменения включают уровни эстрогена и метаболизм, количество ER, распределение, целостность и пострецепторные сигнальные пути, а также структурные изменения в архитектуре сосудов. Возрастные изменения других половых гормонов, таких как прогестерон и тестостерон, изменяют гормональную среду и потенциально влияют на сердечно-сосудистые эффекты эстрогенов.

    Целью этого обзора является изучение отчетов в PubMed для возможного объяснения того, почему полезные сосудистые эффекты эстрогена в наблюдательных и экспериментальных исследованиях не нашли своего отражения в РКИ.Сначала мы опишем известные в настоящее время эстрогенные соединения, их химические свойства и взаимосвязь между структурой и активностью (SAR). Затем мы опишем сосудистые ER и пострецепторные сигнальные пути в EC, VSM и ECM, а также связанные с возрастом изменения ER, ремоделирование сосудов и архитектуру сосудов. Будет описано взаимодействие эстрогена с другими половыми гормонами, такими как прогестерон и тестостерон. Мы исследуем состояния с избыточным или низким уровнем эстрогена, такие как СПКЯ и синдром Тернера, чтобы выявить потенциальные механизмы аберрантных взаимодействий эстроген-ER.Мы также обсудим, как уроки, извлеченные из предыдущих РКИ, и факторы в дизайне исследования, которые могли повлиять на результат, могут помочь в разработке более целенаправленных РКИ. Это обсуждение должно дать представление о максимальном эффекте традиционной МГТ и выявлении альтернативной МГТ с большей эффективностью и специфичностью в отношении стареющей сосудистой сети.

    КЛАССИФИКАЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ

    Первый гормон яичников эстрон (E1) был выделен, и его эстрогенная активность в биологических образцах была описана в начале 1920-х годов [13].Термин «эстроген» теперь относится к группе женских половых гормонов с различными физиологическими функциями в различных тканях и типах клеток [14]. Многие стероидные и нестероидные соединения связываются с ER и включают природные и синтетические эстрогены, фитоэстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) и специфические агонисты и антагонисты ER.

    Природные эстрогены

    Эндогенные природные эстрогены представляют собой стероиды C18 и включают эстрон (E1), эстрадиол (E2) и эстриол (E3).У них есть 4 кольца A, B, C, D, гидроксильная группа у C3 и либо гидроксильная, либо кетонная группа у C17 () [15]. Фенольное кольцо A отвечает за селективное высокоаффинное связывание с ER [16]. Большинство замещений алкила в кольце A нарушают связывание ER, но замены в кольце C или D могут быть допустимыми. Биосинтез природных эстрогенов начинается со связывания холестерина с рецепторами липопротеинов на стероидогенных клетках, а затем захватывается и переносится к участкам синтеза стероидов с помощью белка-носителя стерола-2 (SCP-2) [16,17].Все стероидные гормоны происходят из холестерина и, следовательно, имеют схожие химические структуры (). Следовательно, другие стероиды могут влиять на связывание E2 и действие на сосудистые ER. Кроме того, поскольку андростендион является основным предшественником E2, он привлек большое внимание в мире спорта благодаря своим свойствам бодибилдинга, но мало что известно о его роли в МГТ.

    Синтез стероидных гормонов яичников. У женщин в пременопаузе яичники являются основным источником E2. Первый этап, ограничивающий скорость, — это перенос холестерина из цитозоля на внутреннюю мембрану митохондрии с помощью StAR и превращение холестерина в прегненолон.После расщепления боковой цепи и использования пути дельта-5 или дельта-4 андростендион является ключевым посредником. Часть андростендиона непосредственно «ароматизируется» до E1, который впоследствии превращается в E2. Альтернативно, андростендион превращается в тестостерон, который, в свою очередь, превращается в E2 под действием ароматазы. В постменопаузе циркулирующие стероиды андростендион, тестостерон и E1 становятся основными субстратами-предшественниками производства E2 в периферических тканях и тканях-мишенях эстрогена.

    Яичники являются основным источником циркулирующего E2 в Pre-MW. Большинство E1 и E3 образуются в печени из E2 или в периферических тканях из андростендиона [16]. В пост-МВ циркулирующие андростендион, тестостерон и E1 являются основными предшественниками выработки эстрогена в периферических тканях [18]. Стероидогенные ферменты локализованы в эндоплазматическом ретикулуме яичек клеток Сертоли и Лейдига, жировой строме, синцитиотрофобластах плаценты, доимплантационных бластоцистах, костях, головном мозге и других тканях [19].Полиморфизм генов, кодирующих эти стероидогенные ферменты, может влиять на выработку эстрогена, и тщательная оценка этих полиморфизмов может помочь разработать более индивидуализированный подход к МГТ в пост-МВ [20].

    Большинство циркулирующих E2 и других природных эстрогенов прочно, но обратимо связываются с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и с меньшим сродством к альбумину ненасыщаемым и нестехиометрическим образом. Около 2-3% природных эстрогенов представляют собой несвязанные свободные физиологически активные молекулы, которые быстро и широко распределяются из-за своего меньшего размера и липофильности.Период полувыведения E2 составляет ~ 3 часа и существует в динамическом равновесии метаболических взаимопревращений с E1 и E3, что приводит к дифференциальной активации подтипов ER и сигнальных путей в различных условиях [15].

    Эстрогены превращаются в менее активные метаболиты, которые выводятся с мочой и калом. Метаболизм эстрогенов включает окисление (гидроксилирование) цитохромом P450 (CYP), глюкуронирование UDP-глюкуронозилтрансферазой, сульфатирование сульфотрансферазой и O-метилирование катехол-O-метилтрансферазой (COMT).Метаболизм эстрогенов происходит в основном в печени, где экспрессируется большинство CYP. Во-первых, эстрогены подвергаются гидроксилированию CYP до многих гидроксилированных метаболитов [18]. В печени ~ 80% E2 биотрансформируется в 2- (OH) E2 и 20% в 4- (OH) E2, которые затем инактивируются COMT. Меньшие количества E2 могут быть преобразованы реакциями, катализируемыми CYP или пероксидазой, в семихиноны или хиноны, которые образуют аддукты ДНК, способные удалять пурины из ДНК или генерировать (посредством окислительно-восстановительного цикла) реактивные формы кислорода, которые окисляют основания ДНК и приводят к неправильному восстановлению важных генов. [18].Метаболизм E2 варьируется в зависимости от стадии менструального цикла, статуса менопаузы, этнического происхождения и генетического полиморфизма [21]. Кроме того, лекарства и факторы окружающей среды, такие как сигаретный дым, могут индуцировать или ингибировать ферменты, метаболизирующие эстрогены, и, таким образом, изменять их клиренс [16,18]. Изменения в метаболизме E2 с возрастом также могут изменять эффекты вводимого эстрогена на ER в сосудистой сети (2).

    Конъюгированные и полусинтетические эстрогены

    Природные и полусинтетические эстрогены животного происхождения, используемые в МГТ, эволюционировали с момента дебюта Премарина в 1940-х годах.Хотя конъюгированные лошадиные эстрогены (КЭЭ) являются обычным режимом МГТ, другие эстрогены доступны для перорального, трансдермального, парентерального или местного применения (). В идеале МГТ следует использовать в самой низкой дозе и в кратчайшие сроки, позволяющие достичь терапевтической цели. Биодоступность перорального эстрогена обычно низкая из-за метаболизма первого прохождения. Химические изменения природных эстрогенов производят полусинтетические эстрогены и могут повысить их пероральную эффективность. Например, замещение этинила в положении C17 дает этинил E2 и сводит к минимуму метаболизм в печени при первом прохождении.Синтетические эстрогены также включают диэтилстильбэстрол, хлортрианизен, диенэстрол, фосфестрол, местранол, полиэстрадиолфосфат и хинестрол. Кроме того, трансдермальный путь обходит печень и портальную циркуляцию и сводит к минимуму печеночные эффекты эстрогенов на синтез белка, профили липопротеинов и уровни триглицеридов. Трансдермальный эстроген также может быть безопаснее перорального эстрогена в отношении тромботического риска и гинекологического рака [22]. Тип вводимого эстрогена (CEE против E2) и способ введения (пероральный или трансдермальный) могут частично объяснить непредвиденные результаты РКИ HERS и WHI.

    Таблица 1

    Продукты эстрогена и эстроген-прогестина, одобренные FDA США для MHT

    9027 Эстрадиол 906 9027 Эстрадиол 906 Prefest ™ P

    Маршрут Соединение Коммерческое название
    УСТНЫЙ Эстрадиол — дроспиренон Таблетки Angeliq®
    Синтетические конъюгированные эстрогены Enjuvia ™
    Норэтиндрон
    Норэтиндрон ацетат 4 9027 9027 Эстрадиол
    CEE Premarin®
    CEE / MPA Prempro ™
    ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ Эстрадиол Alora®
    Эстрадиол / Левоноргестрел Climara Pro ™
    Эстрадиол / норэтиндрон Эстрадиол / норэтиндрон Эстрадиол / норэтиндрон 6 Эстрадатч
    Эстрадиол Menostar®
    Эстрадиол Vivelle®, Vivelle-Dot®
    ТОПИЧЕСКИЕ ЭМУЛЬТАТОРЫ S69027
    906 ВПРЫСК Эстрадиола валерат Delestrogen®
    CEE Premarin®
    ВАГИНАЛЬНЫЙ Эстрадиола ацетат Femring®
    CEE Premarin®
    Фитоэстрогены

    Осознание того, что CEE может быть не столь безопасным для фитоэстрогенов, как считалось ранее, увеличило интерес.Фитоэстрогены — это полифенольные нестероидные соединения, синтезируемые растениями и обладающие эстрогенной активностью. Фитоэстрогены содержатся в различных продуктах питания и растениях, особенно в сое, красном клевере и зернах пшеницы [23]. Интересно, что пища, содержащая фитоэстрогены, потребляется в значительных количествах в культурах с более низким уровнем симптомов менопаузы, остеопороза, рака и сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Хотя классификация фитоэстрогенов в литературе не согласована, на основе их химической структуры основные фитоэстогены классифицируются на флавоноиды, стилбеноиды и лигнаны ().Флавоноиды далее делятся на основные флавоноиды (флавоны, флавонолы и флаваноны) и изофлавоноиды (изофлавоны и куместаны) [25]. Стиллбеноиды включают стилбены, такие как ресвератрол, который содержится в красном вине и арахисе, но только его форма trans обладает эстрогенной активностью [23]. Лигнаны растений включают секоизоларицирезинол и матирезинол, которые сами по себе не являются эстрогенами. Секоизоларицирезино превращается в энтеродиол, а затем в энтеролактон микрофлорой кишечника.Матаирезинол превращается непосредственно в энтеролактон. Энтеродиол и энтеролактон, также называемые энтеролигнанами, являются фитоэстрогенами со структурным сходством с эндогенными эстрогенами. Пищевые источники растительных лигнанов включают льняное семя, цельнозерновой хлеб, овощи и чай [23]. Лактоновые соединения резорциклической кислоты, такие как зеараленон, α-зеараленол и их производные, также обладают эстрогенным действием. Они не обнаруживаются в пищевых растениях, но являются вторичными метаболитами плесневых грибов и поэтому считаются микоэстрогенами [26], хотя некоторые исследования классифицируют их как фитоэстрогены [27].

    Фитоэстрогены представляют собой полифенольные нестероидные соединения, синтезируемые растениями и обладающие эстрогенной активностью. По химической структуре основные фитоэстогены подразделяются на: флавоноиды (изофлавоны, куместаны, флавоны, флаванолы и флаваноны), стильбены и лигнаны. Обратите внимание на сходство их химических структур с E2.

    Ключевые структурные элементы, имеющие решающее значение для фитоэстрогенных эффектов, включают фенольное кольцо (а), низкую молекулярную массу и оптимальные схемы гидроксилирования.Хотя фитоэстрогены могут вызывать заметные эстрогенные эффекты, их эффективность в соответствующих дозах не была установлена ​​в РКИ. Соевые бобы, экстракт соевого белка и экстракт красного клевера ограниченно влияют на симптомы менопаузы. С другой стороны, экстракты изофлавонов сои уменьшают приливы, указывая на то, что польза от них незначительна и не у всех людей, что подчеркивает необходимость проведения РКИ с достаточной мощностью, которые могут окончательно установить пользу [28]. Кроме того, хотя сродство фитоэстрогенов к ER относительно слабее, чем у E2, их стабильность и, следовательно, более длительное пребывание в организме вызывает опасения по поводу потенциальной токсичности для человека.

    Исследования изучали влияние пищевых фитоэстрогенов на сосудистую сеть. Изофлавоны стимулируют активность эндотелиальной NO-синтазы и вызывают расширение сосудов через NO. Изофлавоны также обладают антитромботическим и антиатерогенным действием. Метаанализ 38 контролируемых исследований потребления сои на людях показал положительное влияние на липидный профиль, включая снижение уровней ЛПНП и триглицеридов и повышение уровня ЛПВП [29]. С другой стороны, в 12-месячном двойном слепом РКИ с участием 202 пациентов с пост-МВ в возрасте от 60 до 75 лет сравнивали эффекты соевого белка, содержащего 99 мг изофлавонов в день, с плацебо, и не обнаружили влияния на артериальное давление и функцию ЭК.Кроме того, ни в одном РКИ не изучалось влияние фитоэстрогенов на клинические конечные точки сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда. Следовательно, фитоэстрогены нельзя рекомендовать в качестве первичного профилактического вмешательства для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако женщинам можно сообщить, что фитоэстрогены, используемые для лечения симптомов менопаузы, могут иметь дополнительные сердечно-сосудистые преимущества за счет снижения факторов риска атеросклероза, таких как гиперлипидемия и АГ [29]. Дальнейший анализ структуры и активности фитоэстрогенов должен прояснить их потенциальное влияние на сосудистые ER и их полезность в качестве альтернативы МГТ.

    Специфические модуляторы рецепторов эстрогена (SERM)

    SERM — это нестероидные молекулы, которые связываются с высоким сродством с ER, но обладают различными эффектами в зависимости от структуры препарата и конкретной ткани [30]. SERM включают ралоксифен, тамоксифен, торемифен и идоксифен (). SERM обладают широким диапазоном активности от чисто эстрогенного, чисто антиэстрогенного до комбинированного частичного эстрогенного действия в некоторых тканях и антиэстрогенного действия или отсутствия активности в других тканях [31]. Для некоторых SERM активность агониста / антагониста и тканевая селективность могут быть связаны с соотношением белков коактиватора / ко-репрессора в разных типах клеток и конформацией ER, индуцированной связыванием лекарственного средства.Это, в свою очередь, определяет, насколько сильно комплекс лекарство / рецептор рекрутирует коактиваторы, приводя к агонизму, по сравнению с корепрессорами, что приводит к антагонизму. Например, ралоксифен проявляет агонизм ER в липидах костей и сыворотки, но антагонизм ER в тканях эндометрия и груди [32,33].

    SERM и специфические агонисты и антагонисты ER. SERM — это нестероидные молекулы, которые связываются с высоким сродством с ER, но обладают широким диапазоном активности от чисто эстрогенного, чисто антиэстрогенного до комбинированного частичного эстрогенного и антиэстрогенного эффектов.Разработаны селективный агонист ERα пропилпиразолтриол (PPT) и агонист ERβ диарилпропионитрил (DPN). Также были разработаны селективные антагонисты ERα, такие как метилпиперидинопиразол (MPP). Обратите внимание на сходство их химических структур с E2.

    РКИ «Использование ралоксифена для сердца» (RUTH) в пост-МВ с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрировало, что лечение ралоксифеном в течение в среднем 5,6 лет снижает риск инвазивного рака молочной железы, но не влияет на частоту развития коронарных артерий. события [34].Кроме того, у женщин после МВ (средний возраст 67,5 года) ралоксифен не влиял на риск первичных коронарных событий, но был связан с повышенным риском смертельного инсульта и венозной тромбоэмболии [35]. Однако, как и в исследовании WHI, пожилой возраст участников мог повлиять на эстрогенный ответ. Ex vivo исследования колец почечных и легочных артерий крыс и колец свиных артерий показали, что ралоксифен вызывает эндотелий-независимую релаксацию за счет ингибирования притока Са 2+ через потенциалзависимые каналы [36,37].Кроме того, у сверхэктомированных (OVX) крыс тамоксифен продемонстрировал защитные эффекты и антиоксидантные свойства при ишемии-реперфузии миокарда [38]. Кроме того, тамоксифен вызывает быстрое расслабление изолированной коронарной артерии кролика и свиньи [39,40]. Хотя доступные в настоящее время SERM демонстрируют ограниченные преимущества для сосудов, по мере разработки новых SERM и проведения дополнительных исследований существующих SERM их можно использовать в МГТ для снижения риска ССЗ в пост-МВ.

    Селективные агонисты и антагонисты ER

    Значительный прогресс был достигнут в разработке соединений, которые избирательно действуют на различные подтипы ER.Были разработаны селективные агонисты ER, такие как пропилпиразолтриол (PPT) и диарилпропионитрил (DPN) (). DPN является мощным агонистом ERβ с 30-70-кратной селективностью по сравнению с ER [41]. Члены класса триарилпиразолов, такие как пропилпиразол трисфенол (PPT), в 400 раз более эффективны в отношении ERα, чем ERβ [42,43]. PPT увеличивает опосредованную потоком релаксацию в мелких брыжеечных артериях самок мышей, но не самцов [44]. Исследования с селективными агонистами ER предполагают, что ERα опосредует большинство сосудистых действий эстрогена [45].Однако DPN, селективный агонист ERβ, также вызывает острую NO-зависимую вазодилатацию [46].

    Антагонисты ER связываются с лигандсвязывающим карманом ER, тем самым перекрывая доступ агонистов и вызывая конформационные изменения в ER, которые препятствуют эффективному взаимодействию с коактиваторами транскрипции. Блокирование функции ER также может быть достигнуто ниже связывания лиганда посредством прямого вмешательства во взаимодействия ER-коактиватора [47]. Поиск агентов, блокирующих передачу сигналов ER, привел к синтезу ряда стероидных 7-алкиламидных аналогов эстрадиола.ICI 164,384, первый описанный антагонист эстрогена, блокирует утеротрофическое действие E2 или тамоксифена у крыс [48]. ICI 182,780 (фулвестрант) является более сильным антагонистом эстрогена, одобренным для лечения распространенного рака молочной железы в пост-МВ [49]. И ICI 164,384, и ICI 182,780 являются классическими «чистыми» антиэстрогенами (полными антагонистами), которые полностью блокируют активность E2 посредством ингибирования действия как AF-1, так и AF-2 [50]. ICI 182,780 является неизбирательным и не делает различий между подтипами ER. Путем введения основных заместителей боковой цепи, таких как те, что присутствуют в тамоксифене, были разработаны селективные антагонисты ERα, такие как метилпиперидинопиразол (MPP) [51].

    РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ (ER)

    Эстрогенные лиганды связываются с ER с высокой аффинностью и специфичностью. Считалось, что эффекты эстрогенов опосредуются исключительно через ядерные ER. Были клонированы два ядерных ER: ERα (NR3A1) и ERβ (NR3A2) [52]. Недавно был идентифицирован новый 7-трансмембранный рецептор, связанный с G-белком, названный GPR30 [53]. Менее выраженный ER-X был обнаружен в головном мозге, но не в сосудистой сети [54].

    ERα и ERβ

    Исследования мышей с нокаутом ERα (KO), ERβ KO и двойным ERα ERβ KO показали, что жизнь возможна без одного или обоих ER, хотя репродуктивные функции серьезно нарушены [55,56].ERα обильно экспрессируется в матке, влагалище, яичниках, молочной железе и гипоталамусе [57]. ERβ экспрессируется высоко в простате и яичниках, в меньшем количестве — в легких, головном мозге и костях [58]. Кроме того, ERα и ERβ играют разные роли в иммунной, скелетной, центральной нервной системе и сердечно-сосудистой системе [59,60]. Во многих типах клеток ERα и ERβ образуют либо гомодимеры, либо гетеродимеры. ERα и ERβ были локализованы в ECs и VSM [61]. Экспрессия сосудистых ER, по-видимому, зависит от пола и исследуемого сосудистого русла.Например, мРНК ERα и ERβ экспрессируются в VSM человека из коронарной артерии, подвздошной артерии, аорты и подкожной вены, а экспрессия ERβ выше у женщин [62]. У крыс ERα обнаруживается в основном в сосудистой сети матки, тогда как иммунореактивность ERβ более выражена в ECs и VSM из аорты, хвостовых и маточных артерий [63].

    ERα и ERβ являются членами суперсемейства ядерных рецепторов, которое включает рецепторы тироидного гормона, ретиноевой кислоты и витамина D [64].Как и другие члены этого суперсемейства, один ген может вызывать экспрессию множества рецепторных белков и различные ответы [65]. Механизмы этого разнообразия включают эпигенетические изменения и метилирование генов, кодирующих эти рецепторы, альтернативный сплайсинг РНК, приводящий к множеству изоформ мРНК каждого рецептора, и множественные сайты для инициации трансляции мРНК рецептора [66].

    Два ядерных гена ER расположены на разных хромосомах: ESR1 находится на хромосоме 6q (25.1) и кодирует ERα, тогда как ESR2 находится на хромосоме 14q (23-24.1) и кодирует ERβ [15]. ESR1 и ESR2 состоят из 8 экзонов, разделенных семью интронными областями, и охватывают более 140 тысяч оснований и приблизительно 40 тысяч оснований соответственно [67]. Полноразмерная мРНК ERα человека дикого типа кодирует 595 аминокислот, тогда как полноразмерная мРНК ERβ человека дикого типа кодирует 530 аминокислот [57].

    Человеческие ERα и ERβ имеют 44% гомологии по общей аминокислотной последовательности и разделяют доменную структуру, общую для членов ядерного суперсемейства: домены A / B, C, D, E и F () [52].Область A / B участвует во взаимодействиях белок-белок и транскрипционной активации экспрессии гена-мишени. Эта область несет в себе функцию активации 1 (AF-1), расположенную по направлению к N-концевому концу, которая не зависит от лиганда и проявляет промоторную и клеточно-специфическую активность [68]. ERα и ERβ человека имеют <20% аминокислотной идентичности в области AF-1, что позволяет предположить, что это может вносить вклад в специфические для ER действия на гены-мишени. AF-1 в ERα очень активен в отношении множества чувствительных к эстрогену промоторов, но в идентичных условиях активность AF-1 в ERβ минимальна [52].Центральный C-домен представляет собой ДНК-связывающий домен (DBD), который содержит 4 цистеина, расположенных в 2 цинковых пальцах, и участвует в специфическом связывании ДНК и димеризации рецепторов. Он является высококонсервативным между ERα и ERβ и имеет 95% аминокислотную идентичность, предполагая, что оба ER распознают сходные последовательности ДНК и, следовательно, регулируют многие из одних и тех же генов-мишеней [68]. D-домен или шарнирный домен не является хорошо законсервированным между ERα и ERβ (30%) и работает как гибкий шарнир между DBD и лиганд-связывающим доменом (LBD).Домен D также способствует ассоциации ER с белком теплового шока 90 (HSP90) и ядерной локализации ER [52]. E-домен представляет собой LBD, и ERα и ERβ имеют примерно 55% аминокислотной идентичности в этой области. LBD содержит зависимый от лиганда AF-2 и важен для связывания лиганда и димеризации рецептора. F-домен имеет <20% гомологии аминокислот между двумя ER, и функция этого домена неясна. Два ER имеют сходное сродство к E2 и связывают одни и те же элементы ответа ДНК [52,57].Полная активация транскрипции с помощью ER опосредуется синергизмом между AF-1 и AF-2 [2,52]. AF-1 и AF-2 также необходимы для лиганд-независимых рецепторных функций, включая активацию фактора роста с помощью AF-1 и активацию цАМФ с помощью AF-2 [47].

    Первичная структура ERα, ERβ и GPR30. Подобно другим членам суперсемейства ядерных рецепторов, ERα и ERβ имеют общую структуру с пятью функциональными доменами, называемыми A / B, C, D, E и F. Домен A / B содержит функцию активации -1 1 (AF-1) .Домен C — это ДНК-связывающий домен. Домен D представляет собой шарнирный домен, связывающий домены C и E. Полость связывания лиганда и функция активации 2 (AF-2) расположены в домене E. Домен F включает области рекрутирования кофакторов. GPR30 представляет собой рецептор G-связанного белка, который обладает эстрогенной активностью и имеет небольшую гомологию с классическими ER. GPR30 состоит из N-концевого домена, 7-трансмембранного домена и C-концевого домена.

    Полиморфизм генов ER может объяснять различия в функции ER и может изменять исход МГТ.Два общих полиморфизма ERα в положениях c.454–397 T> C (PvuII) и c.454–351 A> G (XbaI) могут быть связаны с тяжестью ИБС в пост-МВ, подвергнутых ангиографии с подозрением на ИБС [69] . Пост-MW с генотипом C / C полиморфизма ERα IVS1-397 (рецессивный) имеют более выраженное повышение уровней ЛПВП и аполипопротеина A-1 по сравнению с теми, у кого преобладает фенотип, а также больший кровоток в предплечье, диаметр плечевой артерии, и эндотелий-зависимая дилатация [70]. У женщин с генотипом C / C полиморфизма ERα IVSI-401, получавших лечение только эстрогеном или эстроген + прогестерон, в пост-МВП, получавших лечение только эстрогеном или эстрогеном + прогестероном, по сравнению с женщинами без полиморфизма [71 ].

    Было описано несколько вариантов сплайсинга или изоформ подтипов ER. Большинство вариантов ERα различаются своей 5′-нетранслируемой областью, а не кодирующей последовательностью. Изоформы ERα не были идентифицированы в тканях, но их биологическая функция и роль в опосредовании эффектов эстрогена in vivo неясны. Однако они являются важными инструментами исследования, поскольку они гетеродимеризуются с полноразмерным ERα и подавляют активность, опосредованную AF-1. Они также могут локализоваться в плазматической мембране и тем самым помочь выяснить механизмы быстрой негеномной передачи сигналов эстрогена [72].Множественные изоформы ERβ существуют в результате либо альтернативного сплайсинга последнего кодирующего экзона 8, делеции одного или нескольких кодирующих экзонов, либо альтернативного использования нетранслируемых экзонов в 5′-области [73]. Среди них 5 полноразмерных транскриптов ERβ1-5 были зарегистрированы у человека [60]. Распределяются ли изоформы ER по-разному в сосудистой сети и изменяются ли они с возрастом, является важной областью для дальнейшего исследования.

    Основным механизмом подавления экспрессии гена является метилирование CpG-островка, богатой цитозином и гуанином области в промоторной области гена, что приводит к эпигенетическим изменениям и постоянной инактивации транскрипции гена без связанных генетических аномалий [74,75 ].Экспрессия ERβ регулируется посредством метилирования CpG-островков в промоторе ERβ. Повышение метилирования промотора может быть возможным эпигенетическим механизмом, способствующим возрастным заболеваниям. Метилирование генов ER и некоторых других может быть связано с физиологическим старением слизистой оболочки толстой кишки человека. Кроме того, метилирование промотора ERβ может представлять эпигенетическое изменение при атеросклерозе и старении сосудов [75]. Метилирование генов ER также увеличивается при пассаже культивируемых EC и VSM и может быть связано со снижением чувствительности ER и сосудистых геномных эффектов эстрогена с возрастом [75,76].

    Хотя уровни эстрогена и паттерны высвобождения меняются с возрастом, мало что известно о соответствующих изменениях в ER. Исследования не показали значительных изменений в экспрессии ER в аорте при старении по сравнению со взрослыми крысами со спонтанной гипертензией (SHR) OVX [77]. Однако гендерные и возрастные различия в экспрессии мРНК ER были продемонстрированы в других тканях человека и экспериментальных животных. Белок ERα был обнаружен в сетчатке и пигментном эпителии сетчатки молодых женских глаз, но не в тканях глаза, выделенных у мужчин и пост-MW [78].Исследования продемонстрировали снижение количества ERβ-мРНК-положительных клеток в определенных областях мозга у старых крыс по сравнению с самками крыс молодого и среднего возраста, и эта экспрессия не изменяется при замещении эстрогена [79]. Старение может также влиять на субклеточное распределение ERα в холинергических нейронах трансгенных мышей и мышей дикого типа и связано с транслокацией ERα из ядра в цитоплазму [80].

    Взаимосвязь эстрогенной структуры и активности (SAR)

    Соединения с аналогичной эстрогенной активностью, по-видимому, имеют общие структурные особенности.В ходе исследований была изучена большая база данных Национального центра токсикологических исследований (NCTR) по относительному сродству связывания с ER 230 химических веществ, 130 из которых были активными [27]. Эти исследования SAR выявили 5 структурных особенностей, важных для связывания с ER; чем больше ключевых свойств содержит химическое вещество, тем оно активнее (). Эти 5 структурных особенностей присутствуют в E2 и включают: 1) способность фенольного кольца связывать водород, имитируя группу C3-OH кольца A кольца E2, 2) донор водородной связи, имитирующий C17β-OH, и определенную Расстояние OO эквивалентно расстоянию между C3-OH и C17β-OH, 3) гидрофобность, 4) точные стерические гидрофобные центры, имитирующие стерические заместители C7α и C11β, и 5) кольцевая структура [81].

    Схематическая трехмерная структура лигандсвязывающего домена ERα и ERβ (LBD). LBD имеет двенадцать спиралей (h2-h22), свернутых в трехслойный антипараллельный α-спиральный сэндвич, содержащий центральное ядро ​​(H5–6, H9 и h20), зажатое между двумя дополнительными слоями α-спиралей (h2- 4) и (H7, H8, h21). Такое спиральное расположение создает «клиновидный» молекулярный каркас, который поддерживает значительную полость для связывания лиганда на более узком конце домена, с которым связывается гормон. Аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с E2, показаны в их приблизительных положениях.Молекулы, которые вносят вклад в прямые водородные связи, представляют собой воду и имидазольную группу His524 на h21, гуанидиевую группу Arg394 на H6 и карбоксилатную группу Glu353 на h4. h22 плотно сидит над полостью для связывания лиганда, упакованной против h4, H5-6 и h21. Хотя h22 не контактирует напрямую с E2, он образует крышку связывающей полости и проецирует свою внутреннюю гидрофобную поверхность в сторону связанного гормона.

    Трехмерные структуры ERα и ERβ LBD очень похожи и отражают их высокую идентичность последовательностей.LBD имеет двенадцать спиралей (h2-h22), свернутых в трехслойный антипараллельный α-спиральный сэндвич, содержащий центральный сердцевинный слой из трех α-спиралей (H5–6, H9 и h20), зажатый между двумя дополнительными слоями α-спирали (h2-4) и (H7, H8 и h21). Такое спиральное расположение создает «клиновидный» молекулярный каркас, который поддерживает значительную полость для связывания лиганда на более узком конце домена, с которым связывается гормон. Полость образована остатками из h4, H6, области петли между H7 и H8, H8, h21 и h22; и полностью погребен в ядре LBD и фланкирован небольшим двухцепочечным антипараллельным β-листом (S1 и S2) и С-концевой спиралью (h22) [57,82].Все лиганды связываются через полость между h4 и h21. Сайты связывания лиганда ERα и ERβ почти идентичны; различны только два остатка: Leu384 / Met421 в ERα соответствуют Met336 / Ile373 в ERβ. Кроме того, полость связывания лиганда у ERβ меньше (<20%), чем у ERα, и это может иметь значение для селективной аффинности и фармакологии лигандов и ERs [52,57,83].

    Связывание E2 с ER обычно включает нековалентное Н-связывание и гидрофобные взаимодействия.С точки зрения Н-связывания вклад фенольного кольца в связывание более важен, чем любая другая структурная особенность. 108 из 130 активных химических веществ в данных NCTR содержат фенольное кольцо. Кроме того, из 130 активных химических веществ 125 химических веществ содержат атом O, а 3 химических вещества содержат атом Cl, который служит акцептором слабой водородной связи. Фенольный -ОН является лучшим донором водородных связей, чем акцептором [27]. Замена -OH на донор слабой водородной связи -Nh3 снижает активность E2 [84]. У сильных эстрогенов есть дополнительная группа ОН на определенном расстоянии от фенольного кольца.Остатки H-связывания в области связывания A-кольца на проксимальном конце LBD (Glu353 на спирали h4, Arg394 на H6 и структурно консервативная скрытая молекула воды в ERα) и в области связывания D-кольца на дистальном конце (His524 на h21) образуют полярный карман между h4, H6 и h21 (). Доступ к этому полярному карману в некоторой степени ограничен «клешнеобразным» расположением боковых цепей Ala350 на h4, Leu387 на H6 и Phe404 на S1 в ERα. Плоские фрагменты лигандов ER, такие как A-кольцо E2, связываются в этой части полости [50].Мутационные исследования также показали, что остатки Cys Cys381, 417, 447 и 530 в ERα LBD и Cys334, 369, 399 и 481 в ERβ LBD играют роль в связывании лиганда. В частности, Cys530 создает первичный сайт для связывания E2, тогда как Cys381 и Cys417 участвуют в распознавании нестероидных антиэстрогенов [57,85]. Интересно, что E2 связывается «вверх ногами» с ERβ по сравнению с ERα, как это наблюдается в кристаллической структуре комплекса ERβ-ICI 164,384 [50,57]. Вторичный сайт связывания E2 проходит от A-кольца -OH и скрытой водной связи с внешней стороной LBD между h4, H5 и H6 [86,87].Лиганды могут проявлять предпочтение к тому или иному сайту связывания; однако, кажется, нет очевидной функции для вторичного сайта связывания E2 [86,87]

    Что касается гидрофобности в комплексе ER-E2, h22 плотно сидит над полостью связывания лиганда, упакованной против h4, H5-6 и h21 . Хотя h22 не контактирует напрямую с E2, он образует крышку связывающей полости и проецирует свою внутреннюю гидрофобную поверхность в сторону связанного гормона. Хотя общая конформация ER LBD заметно сходна в различных комплексах лигандов, ориентация C-концевой трансактивации h22 очень чувствительна к природе лиганда.h22 влияет на поверхность LBD и содержит последовательность, критическую для функции активации транскрипции AF-2, где большинство коактиваторов / корепрессоров связываются лиганд-зависимым образом. Например, частичные агонисты, такие как генистеин и ралоксифен, и антагонисты, такие как ICI 164,384, связываются через лиганд-связывающую полость аналогично природным и синтетическим агонистам E2 и диэтилстильбестеролу соответственно. Однако их заместители с большими боковыми цепями не размещаются в пределах связывающей полости, что приводит к неаллостерическому смещению h22 и предотвращению его выравнивания по полости.Кроме того, в комплексах ERβ-генистеин, ERα-4-гидрокситамоксифен и ERα-ралоксифен h22 находится в бороздке, образованной h4, h5 и H5. В целом, возможности частичных агонистов и антагонистов в основном зависят от их способности предотвращать образование транскрипционно компетентной конформации AF-2, тем самым благоприятствуя или нарушая рекрутирование коактиваторов [50,57].

    Положительный эффект гидрофобности на связывание более очевиден для химикатов, содержащих C3α и C17β -OH, по сравнению с химическими веществами, содержащими только C3 -OH.Гидрофобность количественно выражается как отношение растворимости в октаноле по сравнению с водой, или log P (коэффициент распределения). Интересно, что среднее значение log P химикатов с одной группой OH больше, чем у химикатов, содержащих две группы OH, имитирующих C3α и C17 -OH E2. Это указывает на то, что химические вещества, у которых отсутствует эффективное расстояние O-O, требуют большей гидрофобности для достижения связывающей активности, аналогичной активности химикатов с группами C3α и C17 [27].

    С точки зрения точных стерических гидрофобных центров, имитирующих стерические заместители C7α и C11β, объем связывающего кармана ER примерно в два раза больше, чем у молекулы E2 [88].Следовательно, есть большие незанятые полости напротив положений C7α и C11β E2. Эти полости позволяют подходить стерическим группам определенных размеров и важны для эстрогенных соединений, включая диэтилстильбестерол и другие химические вещества, такие как бифенилы. В то время как жесткая структура белка вокруг кармана A-кольца предъявляет абсолютное требование, чтобы эффективные лиганды ER содержали плоскую кольцевую группу, остальная часть связывающей полости вполне приспособлена. В частности, дистальный конец или сайт связывания D-кольца полости является довольно гибким и допускает различные способы связывания лиганда.Несоответствие между объемом связывающей полости ER и размером его родственного лиганда предполагает, что LBD эволюционировал в достаточной степени, так что он может различать E2 и другие эндогенные стероиды, сохраняя при этом некоторые остатки своего предкового характера. Кроме того, субоптимальная архитектура в определенных регионах LBD предполагает, что неизвестные эндогенные модуляторы ER еще предстоит идентифицировать [50,88].

    Кольцевая структура в лигандах ER увеличивает жесткость как структуры, так и стерического центра, что способствует связыванию ER.Плоское ароматическое кольцо, которое лучше подходит для узкого «туннельного» расположения в ER для фенольного A-кольца, более выгодно, чем другие кольцевые структуры. Было обнаружено, что активными являются только 5 химических веществ без ароматических колец, из которых четыре являются стероидами в дополнение к кепону. Эти 5 химических веществ обладают способностью к водородной связи с жесткой гидрофобной основной цепью, которая соответствует кольцам A, B и C E2, что позволяет предположить, что неароматические эстрогены требуют нескольких ключевых структур для проявления активности связывания ER, включая сильный электроотрицательный атом, такой как O для Водородная связь и жесткий гидрофобный каркас [27].

    Изучено сродство связывания других эстрогенных соединений и метаболитов с ER. Тамоксифен имеет почти идентичную аффинность связывания с человеческими ERα и ERβ, хотя его аффинность связывания составляет всего 3–4% от аффинности E2 и 7–10% от ICI-182,780. Ралоксифен имеет такое же сродство связывания к ERβ, что и тамоксифен, сродство связывания к ERα в 16 раз выше, чем сродство тамоксифена, и сравнимое сродство связывания с ICI-182,780. Следовательно, ралоксифен имеет преимущественное сродство связывания с ERα человека по сравнению с ERβ.Генистеин фитоэстрогена имеет высокое сродство к ERβ, почти идентичное сродству E2, хотя его сродство к ERα составляет только 6% от этого сродства. Куместрол имеет очень высокое сродство к человеческому ERα и немного более высокое сродство к ERβ. Даидзеин имеет очень слабую аффинность связывания как с ERα, так и с ERβ, но его относительное сродство к ERβ выше, чем сродство к ERα. Метаболиты, такие как C-3-сульфатированные эстрогены (E1-3-сульфат и E2-3-сульфат), имеют небольшое сродство к ERα и ERβ, в то время как 16α-OH-E1 имеет более высокое сродство, чем E1 [15].Дальнейшее выяснение взаимодействий эстроген-ER должно позволить рациональную разработку препаратов с избирательной эстрогенной активностью, особенно у стареющих женщин.

    GPR30

    GPR30 — это структурно не связанный с ERα или ERβ белок, который связывает E2 с высоким сродством и может опосредовать некоторые из его негеномных эффектов [89]. Существование этого рецептора было предположено из-за доказательств опосредованной G-белком передачи сигналов эстрогеном и локализации сайтов связывания эстрогена на мембранах [90].GPR30 был клонирован в 1998 г. и расположен на хромосоме 7p22 [91]. GPR30 был идентифицирован как новый рецептор связывания E2 двумя группами независимо [89,92]. GPR30 имеет внеклеточный N-конец, семь трансмембранных α-спиралей, 3 экзо-петли, участвующие в связывании лиганда, 3 или 4 цито-петли, участвующие в связывании субъединицы G-белка, и C-конец, связанный с мембраной посредством присоединения липидов, а также участвующий в связывающие субъединицы G-белка. GPR30 широко распространен в головном мозге и периферических тканях и может играть функциональную роль в сосудистой сети [58].GPR30 экспрессируется в артерии молочной железы и подкожной вене человека, и его экспрессия снижается после воздействия E2 в артерии молочной железы, но не в подкожной вене [93]. Сотовая локализация GPR30, по-видимому, зависит от типа ячейки и тега GPR30, используемого для анализа. Одна группа сообщила о локализации GPR30 в эндоплазматическом ретикулуме [89], тогда как другие группы обнаружили, что GPR30 экспрессируется в плазматической мембране [92, 94].

    Активация GPR30 эстрогеном приводит к мобилизации внутриклеточного Ca 2+ и синтезу фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфата в ядре [92].GPR30 может также функционировать вместе с ERα, чтобы собрать сигнальный комплекс, необходимый для быстрой передачи сигналов эстрогена [95]. Антагонисты ER тамоксифен и ICI 187,280 могут действовать как агонисты GPR30 [92]. Помимо неизвестного физиологического значения GPR30, существуют разногласия относительно его роли в качестве ER. В отличие от ранее опубликованных данных [92], некоторые исследования не смогли продемонстрировать активацию цАМФ или ERK в GPR30-положительных, ER-отрицательных клетках рака молочной железы [96]. Кроме того, в ER-положительных, GPR30-положительных клетках MCF-7 негеномные ответы E2 блокировались ICI 187280 и зависели от ER.Подавление функции GPR30 в этих клетках не влияло на E2-индуцированное повышение цАМФ и активацию ERK [97]. Таким образом, хотя GPR30 был обнаружен в сосудистой сети, его функциональная роль требует дальнейшего изучения. Также важно отметить, что снижение сосудистых эффектов эстрогена с возрастом может быть связано с подавлением не только сосудистых ER, но и пострецепторных сигнальных механизмов.

    ПУТИ СИГНАЛИЗАЦИИ ПОСТРЕЦЕПТОРОВ ER

    Эстроген обладает множественными сосудистыми эффектами, включая изменение концентрации липидов в сыворотке, свертывание и фибринолиз, антиоксидантные свойства и производство вазоактивных молекул, таких как NO и простагландины.Эстроген также вызывает расширение сосудов и подавляет реакцию кровеносных сосудов на повреждение и развитие атеросклероза [61]. Эти биологические процессы регулируются как геномными, так и негеномными путями [58].

    Геномные эффекты эстрогена

    Эстроген через ER регулирует транскрипционные процессы, которые включают ядерную транслокацию, связывание со специфическими элементами ответа эстрогена (ERE) и регуляцию экспрессии целевого гена [98]. Эстроген влияет на гены, регулирующие сосудистый тонус, а также на реакцию на повреждение сосудов и атеросклероз.Эстроген увеличивает экспрессию генов сосудорасширяющих ферментов, таких как NOS и простациклинсинтаза. В отсутствие эстрогена ER существует в виде инактивированного мономера, связанного с HSP90. При связывании с эстрогеном ER претерпевает конформационные изменения, которые приводят к диссоциации HSP90 и образованию гомо- или гетеродимера с высоким сродством к эстрогену и ДНК [99]. Связанный с лигандом ER может напрямую связываться с ERE в промоторах генов-мишеней или взаимодействовать с другими комплексами факторов транскрипции, такими как Fos / Jun (AP-1-чувствительные элементы) или SP-1 (GC-богатые мотивы SP-1), и влиять на транскрипцию. генов, промоторы которых не содержат ERE [100,101].ER также может влиять на транскрипцию генов, предотвращая рекрутирование других факторов транскрипции [99]. Многие из генов, регулируемых эстрогеном, также кодируют факторы транскрипции [102]. Лиганд-зависимая активация запускает рекрутирование множества корегуляторов в ER в комплексе, который изменяет структуру хроматина и облегчает рекрутирование транскрипционного аппарата РНК-полимеразы II. Лиганд-независимые пути также могут активировать ER [60]. Передача сигналов фактора роста приводит к активации киназ, которые могут фосфорилировать и активировать ERs или ассоциированные корегуляторы в отсутствие лиганда [103].Киназный путь, активируемый фактором роста, может способствовать гормонально-независимому росту некоторых опухолей [104].

    Исследования аорты мышей дикого типа и мышей ER KO показали, что ERα в первую очередь опосредует экспрессию генов, индуцированную эстрогеном, тогда как ERβ может опосредовать снижение экспрессии генов. В то время как большинство ERα и ERβ плазматических мембран образуют гомодимеры в присутствии E2, небольшая часть пула ER формирует гетеродимеры ERα / ERβ [105].

    Негеномные эффекты эстрогена

    Негеномные эффекты — это быстрые реакции, которые возникают слишком быстро, чтобы быть опосредованными транскрипцией генов, не зависят от синтеза белка и обычно включают модуляцию мембраносвязанных и цитоплазматических регуляторных белков [98].Быстрая вазодилатация происходит в течение нескольких секунд или минут после добавления E2 и включает активацию киназ и фосфатаз и изменения потоков ионов через мембраны [95,98]. Неясно, связаны ли негеномные эффекты с ядерными ERs или отдельными мембранно-ассоциированными рецепторами [58,60]. В некоторых типах клеток ERs связываются с кавеолами и другими сигнальными молекулами, чтобы запускать G-белковые рецепторы-опосредованные вторичные мессенджеры и внутриклеточные пути, включая MAPK и PI 3 K / Akt, а также активацию потоков ионных каналов [95,106].

    Большая часть текущих исследований отдельных мембранных рецепторов сосредоточена на GPR30, хотя эта связь остается неясной [58]. Считается, что GPR30 способствует быстрому действию эстрогенов [89,107]. Связывание эстрогена с GPR30 приводит к диссоциации Gα-GTPазы от гетеротримерного комплекса G αβγ . Диссоциированная субъединица G βγ активирует связанные с мембраной матриксные металлопротеиназы (MMP) с последующей трансактивацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) посредством расщепления и высвобождения связанного с прогепараном фактора роста эпидермиса (ProHB-EGF) с поверхности клетки и временная активация MAPK [108,109].Это подтверждается сообщениями о том, что E2 индуцирует фосфорилирование p38 и p42 / 44 MAPK (ERK-1/2), а также пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток аорты свиньи [110]. Gα-GTPase действует на ассоциированную с мембраной аденилатциклазу, генерируя второй мессенджер цАМФ, который, в свою очередь, ингибирует активность ERK-1/2 через механизм цАМФ-зависимой протеинкиназы [111].

    Эстроген и эндотелий

    Эстроген влияет на реактивность сосудов путем прямого воздействия на эндотелиальные клетки (ЭК) [112].Сосудистые ЭК участвуют в регуляции многих процессов, включая тонус сосудов и ангиогенез, а дисфункция ЭК может приводить к ССЗ, включая АГ, ИБС, инсульт и атеросклероз [113]. ЭК человека пупочной вены (HUVEC) экспрессируют как ERα, так и ERβ, а эстроген модулирует функцию ЭК у человека, экспериментальных животных и культивируемых клеток [61].

    Эндотелий-зависимая сосудистая релаксация больше у женщин, чем у мужчин у SHR [114]. Селективные агонисты ERα также улучшают дисфункцию ЭК в кровеносных сосудах у самок SHR OVX [115].Кроме того, E2-индуцированная релаксация сосудов и продукция NO больше у мышей, экспрессирующих только функциональный ERα [116,117]. Введение E2 самкам мышей OVX in vivo вызывает быстрое негеномное артериальное расширение эластических и мышечных артерий в результате ER-опосредованной продукции NO. Быстрая активация как MAPK / ERK, так и активности PI 3 K была обнаружена в артериях, подвергшихся воздействию E2, и ингибирование любой киназы предотвращало E2-индуцированное расширение сосудов. Активация киназы и сосудорасширяющие ответы на E2 отсутствовали у мышей с нокаутом ERα и ERβ.Эти результаты показывают, что модуляция артериального тонуса E2 через плазматическую мембрану ER и быструю передачу сигналов может лежать в основе многих наблюдаемых действий эстрогена in vivo [118]. В подтверждение этих результатов исследования мелких артерий, изолированных от здоровых людей, перенесших МГТ, не получавших МГТ, показали, что морфология и функция эндотелия ухудшаются, и эти нарушения улучшаются при лечении изолированных сосудов E2 [113]. Кроме того, E2 индуцирует фосфорилирование и активацию MAPK и пролиферацию EC через цитозольные и ядерные ER [119].Механизмы эстроген-индуцированной эндотелий-зависимой вазодилатации включают модификации синтеза, высвобождения и биологической активности расслабляющих факторов, таких как NO, PGI 2 и гиперполяризующий фактор эндотелия (EDHF), а также сокращающих факторов, таких как эндотелин-1. (ЕТ-1) и тромбоксан А2 (ТХА2) [120].

    Эстроген и вазодилататоры, производные эндотелия

    Эстроген и NO

    NO — это мощный вазодилататор, продуцируемый преобразованием L-аргинина в L-цитруллин с помощью NO-синтазы (NOS) [121].E2-опосредованная вазодилатация объясняется увеличением транскрипции eNOS через геномные пути, а также повышенной активности eNOS и продукции NO посредством негеномной активации EC [122]. Повышенная экспрессия eNOS была продемонстрирована в сосудистой сети матки во время лечения E2 в фолликулярной фазе и во время беременности, предполагая, что эндотелиальный NO участвует в сосудорасширяющем действии E2 [121]. Кроме того, эндотелиальный выброс NO больше в артериях женщин по сравнению с мужчинами, и эстроген может опосредовать гендерные различия в продукции NO [123].

    Исследования in vitro продемонстрировали гендерные различия в продукции NO. Ингибирующий эффект ингибитора NOS L-NAME на индуцированную ацетилхолином (Ach) релаксацию более выражен в брыжеечной артерии самок крыс, чем самцов [124]. Кроме того, в изолированных базилярных артериях самок кроликов OVX обработка E2 увеличивает ответ на NO в клетках VSM [125]. В других исследованиях изучали влияние E2, PPT (агонист ERα) и DPN (агонист ERβ) на кольца аорты, выделенные от мышей дикого типа с кровотечением, вызванным травмой.Было обнаружено, что травматическое кровоизлияние увеличивало сужение сосудов, вызванное ЕТ-1, а лечение Е2 и ДПН противодействовало сужению сосудов, в то время как ПФТ не оказывал эффекта [126]. Эти данные предполагают, что ERβ способствует ослаблению опосредованной ЕТ-1 вазоконстрикции, особенно при травматических кровоизлияниях, и что специфические ER могут участвовать в продукции NO. Исследования на культивируемых ЭК также показали, что эстроген увеличивает экспрессию мРНК eNOS [122].

    Эстроген обладает антиоксидантными свойствами, снижает экспрессию НАДФН-оксидазы и образование супероксида и пероксинитрита, а также увеличивает биодоступность NO [127].Дефицит эстрогена снижает биодоступность NO для сосудистой релаксации и снижения артериального давления. У самок крыс OVX повышение артериального давления связано с более низкими уровнями антиоксидантов в плазме и увеличением липопероксидов в плазме и свободных радикалов в сосудах, а замена E2 предотвращает эти эффекты [127]. Кроме того, измерение сосудистого супероксида показало, что его количество в кровеносных сосудах самцов больше, чем у самок крыс [120].

    Роль митохондрий в эффектах E2 на сердечно-сосудистую систему получает все большее признание [58].ER был локализован в митохондриях, и E2 может снижать выработку митохондриального супероксида и митохондриальный окислительный стресс. Помимо ядерных генов, ER может опосредовать эффекты на гены, кодируемые митохондриями [58].

    Эстроген и простациклин (PGI
    2 )

    Действие эстрогена на ЭК может также включать высвобождение PGI 2 , мощного эндогенного ингибитора агрегации тромбоцитов и сильного вазодилататора. PGI 2 производится из свободной арахидоновой кислоты циклооксигеназой-1 (СОХ-1) и СОХ-2.Эстроген может модулировать перекрестную связь между путями NOS и COX, где индуцированная эстрогеном NO-зависимая вазодилатация может быть связана со снижением PGI 2 -зависимого пути сосудистой релаксации [128].

    В Post-MW путь COX-2 играет специфическую роль в быстром E2-индуцированном потенцировании холинергической вазодилатации [129]. Кроме того, в артериях самок обезьян OVX с индуцированным атеросклерозом количество PGI 2 обратно пропорционально размеру бляшки, а в артериях, обработанных E2, наблюдается повышенная продукция PGI 2 [130].E2 стимулирует выделение с мочой производных COX-2 PGI 2 метаболитов у ERβ, но не ERα-дефицитных мышей, подтверждая роль ERα в продукции PGI 2 [131]. Ингибиторы ЦОГ, такие как индометацин, подавляют значительную часть эндотелий-зависимой релаксации сосудов, а гендерные различия в расслаблении сосудов, чувствительных к индометацину, объясняются различиями в продуктах ЦОГ [132]. Другие исследования показали, что индометацин не влияет на E2-индуцированную релаксацию в коронарной артерии с интактным эндотелием [133].У самок крыс OVX введение E2 связано с повышением регуляции COX-2 в матке, но с его понижением в полой вене [134]. Кроме того, в присутствии E2 ЦОГ-2 активируется в микрососудистых ЭК матки человека, но не в кожных микрососудистых ЭК [135], что позволяет предположить, что модуляция ЦОГ с помощью E2 может быть тканеспецифичной.

    Исследования на культивируемых ЭК продемонстрировали более положительную связь между эстрогеном, ЦОГ и PGI 2 . E2 вызывает повышенную регуляцию экспрессии COX-1 и синтеза PGI 2 в ECs [4].E2 также вызывает быструю опосредованную ER стимуляцию синтеза PGI 2 в ECs легочной артерии плода овцы посредством Ca 2+ -зависимого, но MAPK-независимого пути [136]. Интересно, что продукция PGI 2 HUVEC стимулируется после воздействия сыворотки от Post-MW, обработанной смесью фитоэстрогенов [137]. В культивируемых HUVEC, обработанных ралоксифеном, синтез PGI 2 увеличивается, возможно, за счет модификации активности или экспрессии ЦОГ-1 и -2 [138].

    Эстроген и EDHF

    В некоторых кровеносных сосудах, обработанных ингибиторами NOS и COX, ЭК все еще выделяют EDHF, которые вызывают гиперполяризацию и расслабление VSM.Сосудистая релаксация, вызванная эстрогеном, может включать высвобождение EDHF. Стимуляция ER увеличивает продукцию EDHF, который активирует каналы K + , вызывает гиперполяризацию и, в свою очередь, ингибирует приток Ca 2+ через каналы Ca 2+ и приводит к релаксации VSM [4]. Ach-индуцированная гиперполяризация и расслабление брыжеечных артерий снижены у интактных самцов и самок OVX по сравнению с интактными самками крыс, и различия устраняются блокаторами каналов K + .Сосудистая гиперполяризация и релаксационная реакция на Ach улучшаются у E2-замещенных OVX крыс-самок, подтверждая, что состояния дефицита эстрогена ослабляют расслабление сосудов за счет EDHF [139]. Фитоэстрогены могут вызывать расслабление сосудов за счет выработки EDHF [140].

    Эстроген и производные эндотелия вазоконстрикторы

    Эстроген и ЕТ-1

    ЭК высвобождают другие сосудистые модуляторы, такие как ЕТ-1. ЕТ-1 активирует эндотелиальные рецепторы ЕТ В1 , которые опосредуют высвобождение расслабляющих факторов и вызывают расширение сосудов.ЕТ-1 также стимулирует рецепторы ЕТ А и ЕТ В2 в VSM, вызывая сужение сосудов. ЕТ-1 вызывает более сильное сокращение брыжеечных артерий у самцов крыс с гипертонической болезнью DOCA-соли, чем у самок. Овариэктомия у женщин связана с увеличением мРНК рецепторов ЕТ-1 и ЕТ В2 в брыжеечных артериях, и замена Е2 обращает эти изменения. Агонист ET B IRL-1620 вызывает меньшую вазоконстрикцию в брыжеечных артериях интактных женщин по сравнению с самками OVX, а замена E2 снижает индуцированную IRL-1620 вазоконстрикцию у женщин OVX.Эти данные предполагают, что эстроген ослабляет экспрессию рецептора ЕТ-1 / ЕТ B и их сосудистые ответы у крыс с гипертонической болезнью DOCA-соли [141]. E2 модулирует экспрессию и высвобождение ЕТ-1 в ЭК человека [142]. Длительная обработка ЭК E2 ингибирует продукцию ЕТ-1 в ответ на сыворотку, фактор некроза опухоли-α, трансформирующий фактор роста β1 и AngII [143]. Кроме того, высвобождение ЕТ-1 меньше в ЭК самок SHR, чем у самцов.

    Другие вазоконстрикторы эндотелия включают AngII и TXA2.Полиморфизм вставки / удаления (I / D) ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), по-видимому, участвует в дисфункции ЭК в пост-МВ [144]. Кроме того, базальное высвобождение TXA2 из тромбоцитов выше у свиней, получавших ралоксифен, по сравнению с обработанными E2 свиньями OVX. Лечение ралоксифеном, по сравнению с E2, увеличивает продукцию сократительных и прогрегационных простаноидов из венозных ЭК и тромбоцитов, что свидетельствует о более высоком риске тромбоза при применении SERM по сравнению с естественным эстрогеном [145].

    Хотя никаких значительных изменений в экспрессии сосудистых ER при старении не наблюдалось по сравнению со взрослыми OVX SHR, возможно связанное с возрастом снижение связывания эстрогена / ER или пост-ER сигнальных механизмов вазодилатации [77].Результаты модели старения OVX SHR АГ в постменопаузе подчеркивают важность выбора времени проведения ЗГТ в зависимости от наступления менопаузы и возраста пациентки.

    Эстроген и механизмы сокращения VSM

    Эстроген вызывает релаксацию обнаженных эндотелием сосудистых полосок, что предполагает прямое воздействие на механизмы сокращения VSM [4]. Сокращение VSM запускается высвобождением Са 2+ из саркоплазматического ретикулума и проникновением Са 2+ из внеклеточного пространства.Активация киназы легкой цепи миозина (MLC), Rho-киназы и MAPK, а также ингибирование фосфатазы MLC также способствуют сокращению VSM. Активация PKC также увеличивает силовую чувствительность миофиламентов к [Ca 2+ ] i и тем самым поддерживает сокращение сосудов () [146].

    Негеномные эстроген-опосредованные механизмы сокращения VSM. Агонисты активируют специфические рецепторы VSM и стимулируют PLC, а также увеличивают продукцию IP3 и диацилглицерина (DAG). IP 3 стимулирует высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума (SR).Агонисты также стимулируют поступление Ca 2+ через каналы Ca 2+ . Ca 2+ связывает САМ, активирует киназу легкой цепи миозина (MLC), вызывает фосфорилирование MLC и инициирует сокращение VSM. DAG вызывает активацию PKC, а PKC затем фосфорилирует кальпонин (CaP) и / или активирует каскад протеинкиназ с участием Raf, MAPK-киназы (MEK) и MAPK, что приводит к фосфорилированию кальдесмона (CaD) и увеличению чувствительности к силе миофиламентов. к Ca 2+ . Эстроген связывается с ER плазматической мембраны, что приводит к ингибированию активируемых агонистами механизмов сокращения VSM.Возможные негеномные эффекты эстрогена включают активацию каналов K + , ведущую к гиперполяризации мембраны, ингибирование входа Ca 2+ через каналы Ca 2+ и, таким образом, ингибирование Ca 2+ -зависимого фосфорилирования MLC и VSM. сокращение. Эстроген может также ингибировать путь PKC и / или MAPK посредством активации ER плазматической мембраны и тем самым дополнительно ингибировать сокращение VSM. Эстроген-индуцированное высвобождение NO из эндотелия активирует гуанилатциклазу в VSM, что приводит к увеличению цГМФ и стимуляции цГМФ-зависимой протеинкиназы (PKG).PKG снижает [Ca 2+ ] i за счет стимуляции экструзионных насосов Ca 2+ в плазматической мембране и насосов захвата Ca 2+ в SR и / или снижает чувствительность сократительных миофиламентов к [Ca 2 + ] i и тем самым способствуют расслаблению VSM. Эстроген также индуцирует высвобождение PGI 2 из эндотелия, чтобы активировать путь PGI 2 -cAMP, или EDHF, чтобы активировать Ca 2+ -активированные каналы K + и вызвать гиперполяризацию и расслабление VSM.

    Эстроген и VSM [Ca
    2+ ] i

    Сокращение α-адренергического агониста фенилэфрина (Phe) больше в полосках аорты интактных самцов по сравнению с самками крыс Sprague-Dawley. Нет разницы в сокращении, вызванном Phe, у интактных и кастрированных мужчин, что позволяет предположить, что усиленное сокращение сосудов может не быть связано с эндогенными андрогенами. Напротив, сокращение, вызванное Phe, больше у OVX по сравнению с интактными самками крыс, что позволяет предположить роль эстрогена в снижении сосудистой реакции у самок [147].

    В изолированных полосках аорты, инкубированных в растворе без Ca 2+ Phe или кофеин вызывают временное сокращение, которое не отличается у интактных и подвергшихся гонадэктомии самцов и самок крыс, что свидетельствует об отсутствии половых различий в механизме высвобождения Ca 2+ . Деполяризация мембраны раствором с высоким содержанием KCl стимулирует поступление Ca 2+ из внеклеточного пространства через потенциалзависимые каналы Ca 2+ . KCl-индуцированное сокращение снижено в сосудистых полосках интактных самок по сравнению с самцами крыс или самками крыс OVX.Кроме того, как Phe, так и высокий KCl вызывают стимуляцию притока 45 Ca 2+ , который снижается у интактных самок по сравнению с самцами крыс, что позволяет предположить, что снижение вазоконстрикции у самок, вероятно, связано с влиянием эстрогена на экспрессию / проницаемость. потенциал-управляемых каналов Ca 2+ [147].

    Гендерные различия в сокращении сосудов, по-видимому, связаны с прямым воздействием E2 на сосудистую сеть. В полосах коронарной артерии свиньи, обнаженных эндотелием, и изолированных коронарных клетках VSM, E2 (от 10 -10 до 10 -5 M) вызывает зависимое от концентрации расслабление сокращений, вызванных PGF2α.E2 не влияет на вызванное кофеином сокращение коронарных артерий в растворе без Ca 2+ , что позволяет предположить, что он не влияет на высвобождение Ca 2+ из внутриклеточных хранилищ. Напротив, E2 вызывает расслабление индуцированного высоким KCl сокращения коронарной артерии и ингибирует приток Ca 2+ , индуцированный PGF2α и высокий уровень KCl, и [Ca 2+ ] i , предполагая ингибирующие эффекты E2 на Ca 2 + Входной механизм сокращения коронарного ВСМ. Местное применение прогестерона или тестостерона также вызывает снижение поддерживаемого [Ca 2+ ] и , но E2 все еще более эффективен [148, 149].E2 также ослабляет зависимый от напряжения ток Ca 2+ в клеточной линии A7r5 VSM [150].

    Если эстроген оказывает защитное действие на сосуды, можно предсказать, что его ингибирующее действие на механизмы сокращения VSM будет усилено при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как HTN. Мы исследовали половые различия в сокращении VSM и [Ca 2+ ] i в клетках VSM аорты, выделенных из мужских и женских WKY и SHR [151]. В клетках VSM интактных самцов WKY Phe (10 -5 M) вызывает начальный пик, за которым следует постоянное повышение [Ca 2+ ] i .Поддерживаемое Phe-индуцированное [Ca 2+ ] i снижено у интактных самок по сравнению с самцами WKY и SHR. Кроме того, снижение у женщин по сравнению с мужчинами SHR (~ 38%) больше, чем у женщин по сравнению с мужчинами WKY (~ 25%). Точно так же снижение индуцированного высоким содержанием KCl [Ca 2+ ] i у самок по сравнению с самцами SHR (~ 31%) больше, чем у самок по сравнению с самцами WKY (~ 20%). Эти половые различия, по-видимому, связаны с эндогенным эстрогеном, поскольку они устраняются у самок крыс OVX и восстанавливаются у самок OVX, замещенных E2.E2 также вызывал большее снижение индуцированного Phe- и высоким содержанием KCl [Ca 2+ ] i в клетках VSM самок SHR OVX по сравнению с WKY, что свидетельствует об усилении сосудистых защитных эффектов E2 на животных моделях генетической АГ [151] .

    Эстроген и PKC

    PKC является повсеместным ферментом и включает семейство изоформ, зависимых от Ca 2+ и зависимых от Ca 2+ , выраженных в различных пропорциях в VSM различных сосудистых русел. Во время активации клетки транслокация PKC на поверхность клетки может запускать каскад протеинкиназ, которые в конечном итоге взаимодействуют с сократительными миофиламентами и вызывают сокращение VSM [146].Связанное с полом уменьшение сокращения VSM у самок крыс WKY по сравнению с самцами связано со снижением экспрессии / активности сосудистых изоформ α-, δ- и ζ-PKC. Лечение самок OVX подкожными имплантатами E2 вызывает снижение индуцированного Phe и форбола 12,13-дибутирата сокращения и активности PKC, которая выше у SHR, чем у WKY. Эти данные предполагают половые различия в сокращении VSM и активности PKC, которые, возможно, опосредуются эстрогеном и усиливаются в SHR-модели генетической АГ [152].

    Эстроген и Rho-киназа

    Rho-киназа, как известно, ингибирует фосфатазу MLC и повышает чувствительность миофиламентов VSM к [Ca 2+ ] i . Rho-киназа активируется при сердечно-сосудистых заболеваниях и может играть роль в патогенезе коронарного артериосклероза и вазоспазма [153]. Эстроген может подавлять экспрессию и активность Rho-киназы. Например, экспрессия Rho-киназы может включать путь PKC / NF-κB, который ингибируется эстрогеном [154]. Кроме того, сосудорасширяющий ответ на ингибитор Rho-киназы Y-27632 подобен у самок и самцов крыс OVX, а обработка E2 крыс OVX нормализует сосудорасширяющие эффекты Y-27632, наблюдаемые у интактных самок [155]. Исследования in vivo показали, что длительное ингибирование Rho-киназы вызывает регресс коронарного артериосклероза, а в культивируемых коронарных клетках VSM человека обработка E2 вызывает снижение экспрессии мРНК Rho-киназы [153].

    Эстроген и внеклеточный матрикс (ECM)

    Актиновый цитоскелет формирует основу клетки, и его пространственная организация имеет решающее значение для миграции клеток. Модификация формы и расположения актиновых волокон по отношению к интегринам, фиксирующим мембраны, и комплексам фокальной адгезии позволяет клеткам перемещаться во внеклеточной среде.ERα взаимодействует с Gα13, чтобы вызвать активацию пути RhoA / Rho-kinase и фосфорилирование актин-регуляторного белка moesin, что приводит к ремоделированию актинового цитоскелета и миграции EC [156].

    Ремоделирование сосудов происходит на всех стадиях прогрессирования атеросклероза, и в эти процессы вовлечены ММП, семейство цинк-связывающих протеолитических ферментов [157]. Повышенная активность ММП наблюдается при раке, артрите и сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме того, MMP-индуцированная деградация ECM в атеросклеротической бляшке может быть вовлечена в нестабильность бляшки и сердечно-сосудистые события.Исследования показывают, что изменения уровней ММР-2, -9 и -10 у женщин, получающих МГТ, могут способствовать потенциальному риску сердечно-сосудистых событий и рака [158].

    Старение и архитектура сосудов

    Снижение сосудистых эффектов эстрогена после менопаузы также может быть связано с возрастными структурными изменениями в архитектуре кровеносных сосудов. Сосудистое старение связано с изменением механических и структурных свойств сосудистой стенки. Податливость артерии определяется как изменение площади, диаметра или объема артерии при заданном изменении давления [159].Волокна эластина играют важную роль в определении механической прочности сосудов при более низких давлениях, а коллагеновые волокна несут большую часть прочности при более высоких давлениях [160]. Старение оказывает большое влияние на жесткость артерий и, следовательно, на растяжимость. Во время старения сосудов происходит прогрессирующее артериальное артериальное уплотнение и артериосклероз из-за количественно меньшего количества эластина и большего количества коллагена, качественных изменений содержимого стенки сосуда и нарушения опосредованной эндотелием вазодилатации [161].В более крупных эластичных артериях старение связано с увеличением содержания коллагена, ковалентным сшиванием коллагена, разрушением эластина, уменьшением содержания эластина и кальцификацией. Также наблюдаются изменения в толщине стенки, соотношении среды к просвету и функции ЭК. С возрастом продукция NO снижается, а продукция ET-1 увеличивается. Это способствует прокоагулянтному состоянию и способствует росту VSM. Кроме того, атеросклероз, воспалительный процесс, включающий дисфункцию ЭК и избыточное отложение окисленных липидов, прогрессирует на протяжении всей жизни и усугубляется курением, дислипидемией, диабетом и АГ.Атеросклероз приводит к толстой жесткой стенке артерии, кальцификации и образованию бляшек, что изменяет механические свойства артерий и увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [160]. Артерии Post-MW имеют некоторую степень атеросклероза, который может механически препятствовать сосудорасширяющему действию эстрогена на сосудистую сеть.

    Среда половых гормонов

    Другие половые гормоны могут изменять сосудистое действие эстрогена, а также могут оказывать прямое воздействие на сосудистую сеть.Исследования показали, что взаимосвязь между циркулирующими уровнями свободного E2, свободного тестостерона и SHBG может быть более предсказуемой для изменений утолщения интимы сонной артерии, чем уровни любого из этих гормонов по отдельности [162]. Кроме того, преобразование тестостерона в E2 может способствовать регуляции периферического кровообращения у мужчин, а введение ингибитора ароматазы молодым мужчинам приводит к снижению вазодилататорной функции эндотелия [163]. Кроме того, циркулирующие уровни эстрогена и андрогенов могут не отражать уровни на тканевом уровне, поскольку и ароматаза, и 5-α-редуктаза обнаруживаются в ряде тканей, включая кровеносные сосуды [164].Кроме того, метаболизм гонадных стероидных гормонов настолько сложен и допускает обширное взаимное преобразование предшественников и метаболитов половых гормонов (). Кроме того, с ростом терапевтического использования ингибиторов метаболизма стероидов, включая ингибиторы ароматазы и ингибиторы 5-α-редуктазы, особенно у женщин с раком груди в анамнезе, прогнозируются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы [165].

    Роль прогестерона

    Прогестерон — это стероидный гормон, вырабатываемый корой надпочечников и гонадными железами, а также плацентой во время беременности.Рецепторы прогестерона были идентифицированы в ЭК и VSM у человека, мышей, крыс, кроликов и приматов [166]. Подобно E2, прогестерон обладает антиатеросклеротическим действием, снижает ЛПНП и повышает ЛПВП. Прогестерон вызывает расширение сосудов легких, активируя как эндотелий-зависимые, так и независимые пути. Он стимулирует экспрессию eNOS, продукцию NO и NO-опосредованное расслабление в аорте крысы и маточной артерии овцы. Он также вызывает прямую негеномную активацию ЦОГ и увеличивает продукцию PGI 2 сосудов.Он подавляет пролиферацию / миграцию VSM и облегчает ингибирующие эффекты эстрогена. Он также может изменять сосудистые эффекты эстрогена при МГТ и изменять эффекты E2 на сокращение сосудов. Прогестерон также вызывает быстрое расслабление вызванного агонистом или KCl сокращения в коронарной артерии свиньи без эндотелия [148].

    Однако комбинированные эндотелий-зависимые и независимые эффекты вазорелаксации прогестерона меньше, чем у эстрогена, и некоторые исследования показали антагонистические эффекты прогестерона.Например, прогестерон противодействует стимулирующему действию эстрогена на выработку NO и расслабление сосудов в коронарной артерии собаки. В кольцах коронарных артерий свиней эстроген блокирует вызванную прогестероном дисфункцию ЭК и снижение продукции NO [167]. Кроме того, прогестерон противодействует антиоксидантному эффекту эстрогена и усиливает активность НАДФН-оксидазы и продукцию активных форм кислорода у мышей OVX [168]. Прогестерон также способствует сужению сосудов за счет активации мРНК и белка AT 1 R сосудов [169, 170].Прогестины могут также снижать эстроген-опосредованные противовоспалительные эффекты и ослаблять ишемическое повреждение головного мозга [171]. Кроме того, хирургическое лечение самок обезьян OVX в постменопаузе одной CEE, но не в комбинации с MPA, ингибирует ремоделирование соединительной ткани аорты после снижения уровня липидов в плазме [172]. Кроме того, MPA противодействует ингибирующим эффектам CEE на атеросклероз коронарной артерии [173]. Эти сложные взаимодействия эстрогена и прогестерона с сосудистой сетью подчеркивают необходимость определения преимуществ по сравнению сриск сочетания эстрогенов / прогестинов при ССЗ в постменопаузе.

    Андрогены и сердечно-сосудистые заболевания

    Андрогены — это половые стероиды, которые контролируют развитие и поддержание мужских вторичных половых признаков и вырабатываются в яичках, надпочечниках и яичниках. У женщин андрогены важны для поддержания костной массы, вторичных половых признаков и либидо. Стероид надпочечников дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфатный эфир (DHEAS) являются наиболее распространенными стероидами в кровообращении человека [174].ДГЭА и андростендион не обладают значительной биологической активностью, но они превращаются в тестостерон, который связывается с рецептором андрогенов и активирует их. Тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который имеет в 5 раз более высокое сродство связывания с рецептором андрогенов. Тестостерон также ароматизируется периферически, в основном в жировой ткани, до E2.

    Поскольку у мужчин АД выше, чем у женщин на протяжении большей части жизни, а сердечно-сосудистые заболевания развиваются у мужчин в более раннем возрасте, чем у женщин, было высказано предположение, что андрогены могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [175].Однако уровни тестостерона в сыворотке ниже у мужчин с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как АГ, чем у здоровых мужчин того же возраста [175, 176], что позволяет предположить, что андрогены не могут быть ответственными за опосредование сердечно-сосудистых заболеваний. Однако подавление синтеза андрогенов может быть защитно-компенсаторным механизмом, возникающим при запуске сердечно-сосудистых заболеваний [175].

    Экспериментальные исследования показывают, что андрогены могут опосредовать сердечно-сосудистые заболевания у мужчин. Взрослые самцы SHR имеют более высокое АД, чем самки, а кастрация самцов крыс связана со снижением АД до уровней, обнаруженных у самок.Кроме того, лечение тестостероном самок крыс OVX увеличивает их АД в зависимости от дозы [177]. Половые различия в АД также были обнаружены у чувствительных к соли (DS) крыс Даля на диете с высоким содержанием соли и крыс, получавших соль DOCA [175, 178].

    Хотя классически считается, что тестостерон может оказывать неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему, некоторые клинические и эпидемиологические исследования предполагают положительные эффекты. Например, низкий уровень циркулирующего тестостерона у мужчин положительно коррелирует с многочисленными факторами риска ИБС [179].Кроме того, тестостерон может оказывать благотворное влияние на липидный профиль крови и препятствовать образованию атером [180]. Кроме того, острая внутрикоронарная или внутривенная инфузия тестостерона у мужчин быстро улучшает ишемию миокарда [181, 182].

    Андрогены могут играть роль в определении риска сердечно-сосудистых заболеваний при пост-МВ. Уровни тестостерона в сыворотке крови у женщин заметно ниже, чем у мужчин, но неясно, снижается ли уровень тестостерона в сыворотке после менопаузы [175, 177]. Принято считать, что уровни андрогенов, как и эстрогенов, с возрастом действительно снижаются.Однако серийные измерения половых гормонов в пост-МВ в течение 10 лет после прекращения велоспорта показали повышение сывороточного тестостерона и андростендиона и снижение сывороточного E2 и дигидротестостерона с возрастом [183]. В перекрестных исследованиях женщин из когорты ранчо Бернардо уровень тестостерона в сыворотке крови снижался сразу после менопаузы, но затем повышался с возрастом, достигая уровней Pre-MW в возрасте 70–79 лет. Кроме того, у женщин, перенесших хирургическую менопаузу, уровень тестостерона в сыворотке не увеличивался с возрастом, но был на 40–50% ниже, чем у женщин с естественной менопаузой [184].Эти данные подтверждают мнение о том, что естественный период постменопаузы является относительно гиперандрогенным состоянием [175,177,185].

    Модели заболеваний с нарушенной средой половых стероидов

    Состояния с избыточным или недостаточным уровнем эстрогена, такие как СПКЯ, синдром Тернера и ожирение, могут служить моделями для выявления потенциальных механизмов аберрантных взаимодействий эстроген-ER. СПКЯ — это гетерогенное заболевание, характеризующееся ожирением, нарушениями менструального цикла, гирсутизмом, ановуляторным бесплодием, повышенным содержанием андрогенов и эстрогенов, резистентностью к инсулину и нарушением липидов.При СПКЯ как инсулин, так и лейтинизирующий гормон стимулируют выработку андрогенов тека-клетками яичника, что приводит к повышению уровня тестостерона и андростендиона [186]. В свою очередь, повышенный уровень андрогенов способствует повышению уровня E1 за счет периферической ароматизации. Уровни E2 также увеличиваются при СПКЯ из-за увеличения производства E2 из E1 в периферических тканях, увеличения биологически доступного циркулирующего E2 из-за снижения SHBG и местного превращения E1 в E2 в тканях-мишенях. Большинство женщин с СПКЯ имеют тяжелый избыточный вес или ожирение, что обычно усугубляет эндокринные нарушения [187].Как при нормоандрогенном пре-МВ, так и при пост-МВ без СПКЯ избыточный вес и хроническая гиперинсулинемия связаны с изменениями общих и биодоступных уровней половых стероидов в плазме. Избыточный вес приводит к увеличению концентрации эстрогена в результате периферического превращения андрогенов в E1 в жировой ткани под действием фермента ароматазы [187]. Поскольку пост-МВ и женщины с СПКЯ имеют схожие профили половых гормонов, а именно недостаток прогестерона, а E1 является основным эстрогеном, исследование ЭР в сосудистой сети женщин с СПКЯ может дать представление о регуляции и эволюции ЭР.Кроме того, избыточная стимуляция андрогенами может дать представление о роли других половых гормонов в влиянии эстрогенов на ER.

    Известно, что эстроген регулирует жировую массу, отложение и дифференцировку жировой ткани, а также метаболизм адипоцитов [187]. Дефицит эстрогена приводит к увеличению жировой ткани и висцерального жира, а также к увеличению эпидемии ожирения, пост-МВ особенно подвержены более высокому риску [188]. Жировая ткань обладает активностью ароматазы P450, которая превращает андростендион в E1, основной эстроген в Post-MW.Скорость превращения андростендиона в E1 увеличивается с возрастом и ожирением [189]. Также жировая ткань секретирует воспалительные вещества, такие как цитокины интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNFα), факторы комплемента C3, фактор B и адипсин [190]. Поскольку ожирение превалирует в пост-МВ, усиление воспалительных факторов из-за избыточной жировой ткани может повлиять на сосудистый ER или их реакции в сосудистой сети.

    Синдром Тернера характеризуется отсутствием части или всей Х-хромосомы с типичным кариотипом 45, X; хотя у большинства женщин есть несколько разных вариантов.Синдром Тернера характеризуется низким ростом, дефицитом эстрогена из-за дисгенезии яичников, первичной аменореей и сердечно-сосудистыми пороками и часто осложняется АГ, ишемической болезнью сердца и дилатацией аорты с аневризмой аорты или без нее [191]. Предполагая потенциальные сосудистые преимущества эстрогена, повышенная сердечно-сосудистая заболеваемость при синдроме Тернера может быть частично объяснена нехваткой эстрогенов. Добавки эстрогена, вероятно, окажут положительное влияние на «жесткость» аорты в долгосрочной перспективе [192].Изучение долгосрочного воздействия добавок эстрогенов на сердечно-сосудистые заболевания при синдроме Тернера может дать лучшее понимание регуляции ЭР при низких уровнях эстрогена.

    РКИ МГТ: извлеченные уроки и направления на будущее

    Результаты РКИ HERS и WHI поставили под сомнение концепцию того, что МГТ защищает сердечно-сосудистую систему, и предположили, что такая терапия действительно может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Многие факторы в дизайне РКИ могли привести к неожиданным результатам, включая возраст участников и время проведения МГТ, ранее существовавшие ССЗ, тип используемого эстрогена, комбинацию прогестинов при МГТ и социально-экономический статус.В NHS, который продемонстрировал защитный эффект МГТ, ~ 80% женщин начали МГТ в течение 2 лет после менопаузы [193]. Напротив, женщины из WHI и HERS в среднем были в возрасте 63 и 67 лет и на момент включения в исследование находились в постменопаузе около 10 лет. Даже более молодые здоровые участники (в возрасте от 50 до 59 лет) в исследовании WHI, вероятно, были в менопаузе примерно за 6 лет до МГТ. Кроме того, не было информации о возрасте субъектов в период менопаузы, что может быть важно для определения сердечно-сосудистого статуса, поскольку он изменяется с возрастом и более быстро после менопаузы [3].

    Одна из критических замечаний по поводу HERS заключалась в том, что участники изначально имели сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, хотя WHI был разработан как РКИ первичной профилактики у «здоровых» женщин, из женщин, которым назначена МГТ, 36% имели АГ, 49% курили в настоящее время или в прошлом и 34% страдали ожирением, что свидетельствует об активном процессе атеросклероза у участников. Поскольку атеросклероз и ремоделирование сосудов зависят от возраста, задержка МГТ даже на несколько лет может повлиять на исход [3]. Исследования, проведенные на нечеловеческих приматах, показали, что сосудистые защитные эффекты МГТ были выше, если МГТ была начата до начала атеросклероза, что позволяет предположить, что МГТ может позволить только первичную профилактику.Раннее введение МГТ вызывало 70% -ную защиту у приматов OVX на атеросклеротической диете, тогда как отсрочка терапии до развития умеренного атеросклероза приводила только к 50% -ной защите. У приматов, которые получали атеросклеротическую диету в течение 2 лет до начала МГТ, МГТ не защищала от атеросклероза [194]. Введение E2 до и во время, но не через 7 дней после баллонного повреждения приводило к ингибированию образования неоинтимы у крыс [195]. Более того, отсроченное введение E2 не смогло предотвратить образование неоинтимы у кроликов [196].Таким образом, 6-летняя задержка в МГТ может быть достаточной для снижения их защитного действия [3].

    Еще одним фактором, который мог повлиять на результат РКИ, является социально-экономический статус. В целом женщины, принимающие МГТ, более образованы, состоятельны, ведут более здоровый образ жизни и имеют меньше факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ показал, что ранее наблюдавшееся снижение риска ИБС среди пользователей МГТ было утрачено, когда статистический анализ включал социально-экономический статус [3].

    Тип эстрогена, использованного в РКИ, также обсуждался.HERS и WHI использовали CEE, смесь, полученную из мочи беременных лошадей, и ее активные ингредиенты включают сульфат эстрона натрия, сульфат эквилина натрия и 17α-дигидроэквилиненин натрия. После менопаузы женщины теряют E2, тогда как уровни E1 остаются неизменными. Номенклатура, кажется, затемняет важное различие, заключающееся в том, что CEE не содержит E2. Химически CEE и E2 представляют собой разные молекулярные образования, поэтому их фармакологические свойства значительно различаются и могут влиять на исход РКИ [3].По сравнению с E2, эстрогены в CEE имеют разные продукты метаболизма и различную аффинность связывания, селективность и агонистические свойства с подтипами ER [143]. Поскольку и ER-зависимые, и ER-независимые механизмы играют роль в опосредовании сердечно-сосудистых действий E2, CEE может не имитировать сердечно-сосудистые защитные эффекты E2. Таким образом, эстрогены, не относящиеся к E2, могут быть менее эффективными в противодействии сердечно-сосудистым заболеваниям и даже могут вызывать вредные эффекты. Например, шведское исследование показало снижение риска инфаркта миокарда для E2 по сравнению с пероральным приемом E3 или вагинальным приемом эстриола / диенэстрола [193].

    Исследования VSM аорты человека продемонстрировали, что эстрогены, присутствующие в CEE, были менее эффективны, чем E2, в ингибировании индуцированного митогеном роста VSM и активности MAPK [197], что может быть негативным результатом HERS и WHI. На модели приматов введение CEE не имело эффекта на гиперплазию интимы после баллонного повреждения [198]. Важно отметить, что в исследовании «Эстроген в профилактике атеросклероза» (EPAT) введение E2 в пост-МВ без ССЗ снижало прогрессирование утолщения интимы [199].Эти данные свидетельствуют о том, что использование эстрогенов, отличных от E2, может способствовать отсутствию защитного действия МГТ.

    Женщинам с интактной маткой эстрогены назначают в сочетании с прогестином, чтобы снизить риск рака эндометрия. Отрицательные результаты HERS и одной ветви WHI могли быть вызваны одновременным применением MPA. Например, было увеличение риска инсульта у женщин, принимавших КЭЭ плюс МПА, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими МГТ [200]. Кроме того, в исследовании «Вмешательства эстрогена / прогестина в постменопаузе» (PEPI) CEE оказал положительное влияние на уровни LDL и HDL, которые были ослаблены MPA [3].Однако в других исследованиях не было обнаружено какого-либо ослабления вызванной CEE дилатации МПА или микронизированным прогестероном [201, 202]. Кроме того, в одной группе WHI у женщин, принимавших только эстроген, не наблюдалось никаких защитных эффектов, хотя липиды были изменены в лучшую сторону. Более того, NHS продемонстрировала аналогичное снижение риска ИБС среди женщин, принимающих только КЭЭ, и женщин, принимающих КЭЭ плюс МПА.

    У яванских макак хронический прогестерон E2 или E2 + имел сходные антиатеросклеротические эффекты [3]. Напротив, потеря защитных эффектов наблюдалась у обезьян, которым вводили CEE + MPA, по сравнению с только CEE (72% снижение атеросклероза коронарных артерий) [203].Кроме того, исследования на яванских макаках в постменопаузе показали, что МПА отменяет действие эстрогена на сосуды [204]. В этих исследованиях Ach вызывал вазоконстрикторные реакции у обезьян, лишенных эстрогена, не получавших МГТ; однако сосудорасширяющий ответ наблюдался у обезьян, получавших только эстроген, и положительный эффект эстрогена был снижен на 50% при совместном введении MPA [204]. В модели на крысах MPA аннулировал способность E2 ослаблять вызванное баллонным повреждением утолщение интимы, процесс, не зависящий от липидов [205].С другой стороны, исследования на кроликах показали, что защитное действие CEE или E2 на атеросклероз не предотвращалось MPA или другими прогестинами [3]. Это предполагает, что MPA может блокировать защитные действия E2, которые опосредуются его прямым взаимодействием с сосудистыми клетками. Пока неясно, ослабляют ли прогестины антиатеросклеротические эффекты эстрогенов. Кроме того, прогестерон и MPA ингибируют индуцированную митогеном пролиферацию клеток VSM в культуре. Таким образом, вопрос о том, является ли МПА ответственным за отсутствие сосудистых защитных действий МГТ в РКИ, требует дальнейшего изучения.Прекращение применения только эстрогена в исследовании WHI предполагает, что могут быть задействованы другие факторы, помимо MPA [3].

    Еще одно важное различие между E2 и CEE — это способ введения. Пероральный, но не трансдермальный эстроген увеличивает уровни С-реактивного белка и ИЛ-6 [206, 207]. Поскольку CEE вводится перорально, тогда как E2 часто вводят трансдермально людям и подкожно животным, возможно, что различия в результатах между CEE и E2 частично вызваны способом введения.

    Новые данные клинических испытаний и повторный анализ данных WHI показывают, что МГТ, начатая в течение нескольких лет после менопаузы, снижает прогрессирование атеросклероза, клинические проявления ИБС и общую смертность. Кроме того, фундаментальные научные исследования показывают, что эстроген может уменьшать ранний атерогенез, но усиливать его более поздние стадии [208]. Эти наблюдения послужили поводом для двух новых РКИ: Исследование ранней профилактики эстрогенов Kronos (KEEPS) и исследование раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE). KEEPS изучает влияние МГТ на толщину интима-медиа сонной артерии (CIMT, показатель атеросклероза) и накопление коронарного кальция у 720 женщин в ранней менопаузе (в возрасте 42-58 лет), рандомизированных в период от 6 до 36 месяцев после менопаузы, с женщинами в постменопаузе. — гистерэктомия исключена.Участникам назначают низкую дозу КЭЭ перорально и еженедельно трансдермально E2 (оба в комбинации с циклическим пероральным микронизированным прогестероном) или плацебо 12 дней в месяц [209]. С другой стороны, ELITE рандомизирует 504 женщины в постменопаузе <6 лет или> 10 лет для перорального приема E2 в течение 2–5 лет, и, как и в случае KEEPS, основной конечной точкой является изменение CIMT. ELITE будет проверять различия между ранним и поздним началом МГТ, тогда как KEEPS будет изучать различия между низкими дозами перорального КЭЭ и низкими дозами трансдермального E2.Результаты этих двух исследований могут помочь прояснить преимущества выбора времени МГТ и возможные различия в эффектах атеросклероза между пероральным E2 и пероральным CEE, а также между пероральным и трансдермальным E2 [58, 208].

    Perspective

    Хотя МГТ все еще может быть полезной для лечения вазомоторных симптомов менопаузы, таких как приливы жара и ночная потливость, ее использование для профилактики ССЗ еще предстоит выяснить. Хотя РКИ документально подтвердили увеличение частоты инфаркта миокарда и инсульта у женщин, получающих МГТ, последняя глава, посвященная терапии эстрогенами, возможно, еще не написана.Понимание структурной основы и молекулярных механизмов, с помощью которых ER передают сигналы E2 в клетках-мишенях, поможет разработать новые методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Сосудистые ERα, ERβ и GPR30 опосредуют индуцированные эстрогеном геномные или негеномные эффекты. Кроме того, эстроген способствует эндотелий-зависимой релаксации сосудов, ингибирует сокращение VSM, модулирует цитоскелет и воспалительную реакцию сосудов. Невозможность материализовать благоприятные эффекты эстрогена на сосудистую сеть в РКИ, вероятно, связана с возрастными изменениями в количестве, распределении, целостности и последующих сигнальных механизмах ER, а также структурными изменениями в сосудистой сети.Эти изменения могут быть связаны с возрастными мутациями генов или метилированием генов ER. Исследование SAR эстрогенных соединений улучшило бы наше понимание молекулярного взаимодействия эстрогена и ER. Дальнейшая характеристика имеющихся в настоящее время эстрогенов и исследование новых эстрогенных соединений обеспечили бы более эффективные и специфические модуляторы ER. Изучение заболеваний, связанных с аномальной выработкой или метаболизмом эстрогенов, таких как СПКЯ и синдром Тернера, может дать дальнейшее понимание регуляции и эволюции ЭР в пост-МВ.Кроме того, следует изучить потенциальные преимущества / риски комбинированной терапии несколькими половыми гормонами и модуляторами рецепторов прогестерона и андрогенов. По мере появления новых форм МГТ и при использовании правильных доз, пути введения и времени, зависящих от возраста субъектов и ранее существовавшего сердечно-сосудистого состояния, благоприятные сосудистые эффекты эстрогена могут быть переведены на исход МГТ в постменопаузе. ССЗ.

    Эстроген — StatPearls — Книжная полка NCBI

    Непрерывное обучение

    Эстроген — это стероидный гормон, связанный с женскими репродуктивными органами и отвечающий за развитие женских половых признаков.Эстроген или эстрадиол — наиболее распространенная форма гормона эстрогена для одобренного FDA лечения в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при лечении симптомов, связанных с менопаузой. Кроме того, это мероприятие подчеркнет механизм действия, профиль нежелательных явлений, использование не по назначению, введение и дозирование, мониторинг и соответствующие взаимодействия, имеющие отношение к членам межпрофессиональной группы.

    Целей:

    • Определите механизм действия эстрогена.

    • Опишите противопоказания к применению эстрогенов.

    • Опишите отравление эстрогеном.

    • Опишите рабочие отношения между межпрофессиональными поставщиками медицинских услуг для содействия безопасному использованию эстрогена и приверженности лечению.

    Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

    Показания к применению

    Эстроген — это стероидный гормон, связанный с женскими репродуктивными органами и отвечающий за развитие женских половых признаков.Эстроген часто называют эстроном, эстрадиолом и эстриолом. Из ранее упомянутых форм эстрогена эстрадиол является наиболее распространенной формой гормона эстрогена для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при лечении симптомов менопаузы. Использование эстрогена для заместительной гормональной терапии было тщательно исследовано в медицине и остается спорной темой. Согласно ранним исследованиям, эстроген в качестве заместительной гормональной терапии для женщин в постменопаузе показал многообещающие преимущества в виде снижения риска остеопороза, ишемической болезни сердца и смертности.[1] Более поздние исследования, проведенные организацией Women’s Health Initiative, пришли к выводу, что у женщин в постменопаузе риск выше, чем польза от заместительной гормональной терапии.

    Инициатива по охране здоровья женщин преждевременно завершила клинические исследования, поскольку у участников исследования был повышенный риск рака груди и ишемической болезни сердца [2]. Новые исследования противоречат выводам Инициативы по охране здоровья женщин, свидетельствующим об улучшении качества жизни и снижении риска ишемической болезни сердца и остеопороза у женщин, когда женщины начинают заместительную гормональную терапию эстрогенами в начале менопаузы.[3] FDA одобрило эстроген для заместительной гормональной терапии при лечении симптомов менопаузы. Синтетический эстроген также доступен для клинического использования, он предназначен для увеличения абсорбции и эффективности за счет изменения химической структуры эстрогена для местного или перорального применения. Синтетические стероидные эстрогены включают этинилэстрадиол, эстрадиолвалерат, эстропипат, конъюгированный этерифицированный эстроген и хинестрол. Этинилэстрадиол — это широко используемый синтетический эстроген для предотвращения беременности в качестве компонента оральных противозачаточных таблеток, одобренных FDA.[4] Некоторые нестероидные синтетические эстрогены включают диенэстрол, диэтилстильбэстрол, бензэстрол, метэстрол и гексэстрол.

    Клинически использование эстрогена включает следующие одобренные FDA показания:

    • Первичная недостаточность яичников

    • Женский гипогонадизм

    • Симптомы, связанные с менопаузой, включая атрофию вульвовагинала, диспареунию, приливы и ночные приливы. профилактика остеопороза

    • Противозачаточные таблетки (ОКР) для предотвращения беременности

    • Умеренные вульгарные угри

    • Рак простаты с запущенными формами метастазов

    Эстроген / синтетический эстроген не одобрен FDA показание к синдрому поликистозных яичников для облегчения симптомов гиперандрогении и аменореи.[5]

    Механизм действия

    Эстроген попадает в системный кровоток в виде свободного гормона или связанного с белком, либо в виде глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), либо в виде альбумина. Эстроген, не связанный с белками, имеет свойство свободно диффундировать в клетки без какого-либо регулирования. Клеточный физиологический ответ на эстроген начинается в цитоплазме клетки со связывания эстрогена либо с рецептором альфа-эстрогена, либо с рецептором бета-эстрогена. Активированный комплекс эстроген-эстрогеновый рецептор затем проникает в ядро ​​клеток, чтобы индуцировать транскрипцию ДНК путем связывания с нуклеотидными последовательностями, известными как элементы ответа эстрогена (ERE), чтобы вызвать физиологический ответ.Уровень гормона эстрогена в организме регулируется отрицательной обратной связью эстрогена на гипоталамус и гипофиз. Пример отрицательной обратной связи можно наблюдать во время менструального цикла. Метаболическая активность эстрогена в основном происходит в гепатоцитах печени CYP3A4 и выводится из организма с мочой. [6] [7] [8]

    Действие эстрогена на различные системы организма описано ниже:

    • Грудь: Эстроген отвечает за развитие ткани молочной железы и паренхиматозные и стромальные изменения в ткани груди у женщин в период полового созревания.Эстроген также отвечает за развитие протоков молочных желез во время полового созревания и беременности, а также за выделение грудного молока в послеродовой период лактации.

    • Матка: В матке эстроген способствует размножению клеток эндометрия в фолликулярной фазе менструального цикла, утолщая слизистую оболочку эндометрия при подготовке к беременности.

    • Контрацепция: Этинилэстрадиол, компонент OCPs, подавляет высвобождение гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и высвобождение гипофизом фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH), предотвращая овуляцию во время менструальный цикл.

    • Влагалище: эстроген поддерживает пролиферацию эпителиальных клеток слизистой оболочки влагалища и вульвы. В отсутствие эстрогена эпителий слизистой оболочки влагалища и вульвы становится тонким и проявляется симптомами сухости, известной как вульвовагинальная атрофия. [9]
    • Кость: В период полового созревания эстроген способствует развитию длинных костей и сращению эпифизарных пластинок роста. [10] Эстроген защищает кости, инактивируя активность остеокластов, предотвращая остеопороз как у женщин с дефицитом эстрогена, так и у женщин в постменопаузе.[11]
    • Сердечно-сосудистые системы: эстроген влияет на липиды плазмы, повышая уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов, одновременно снижая липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и общий холестерин в плазме, а также снижает риск ишемической болезни сердца при раннем применении у женщин в постменопаузе. . [12]

    Администрация

    Гормональная терапия эстрогенами может быть назначена в следующих комбинациях либо в виде препаратов, содержащих только эстроген, либо в виде комбинированных препаратов эстрогена и гормонов для лечения симптомов менопаузы, профилактики остеопороза, предотвращения беременности, гипоэстрогении и метастазов в груди и предстательной железы. раки.

    Доступные препараты эстрогена

    Устный

    • Эстроген: Конъюгированный может быть назначен в дозировке 0,3 мг, 0,625 мг, 0,9 мг и 1,25 мг в таблетках.

    • Эстрадиол может быть назначен в дозировке 0,5 мг, 1 мг. и таблетки по 2 мг

    • Норэтиндрон / этинилэстрадиол 1,5 мг / 30 мкг таблетки для пероральной контрацепции

    Вагинальное кольцо

    • Комбинация эстроген-этоногестрела / этинилэстрадиол-гормона вагинальное кольцо для контрацепции: 0.12 мг / 0,015 мг в сутки.

    • Вагинальное кольцо только с эстрадиолом при вульвовагинальной атрофии: 7,5 мкг в день

    Внутримышечные инъекции

    • Эстрадиола валерат, вводимый в виде внутримышечной инъекции в дозировке 10 мг на мл, 20 мг на мл и 40 мг на мл при вазомоторных симптомах менопаузы, вульвовагинальной атрофии и гипоэстрогении.

    • Эстрадиола ципионат вводится внутримышечно в дозе 5 мг на мл для лечения умеренных и тяжелых симптомов менопаузы.

    • Рекомендации по внутримышечному или подкожному паллиативному лечению рака предстательной железы на поздней стадии зависят от точного состава используемого препарата и от того, сопровождается ли оно сопутствующей пероральной терапией.

    Трансдермальный

    Доступен в виде крема для местного применения, спрея для местного применения, вагинального крема, вкладыша для вагинальных таблеток и трансдермального пластыря

    • Гель для местного применения эстрадиола (0,006%): 0,52 мг на помпу

    • Спрей для местного применения эстрадиола наносится на внутреннюю поверхность предплечье: 1.53 мг на срабатывание.

    • Таблетка полугидрата эстрадиола для вагинального вкладыша может быть назначена в следующей дозировке: таблетка 10 мкг, таблетка 25 мкг.

    • Эстроген, конъюгированный вагинальный крем: 0,625 мг на грамм, применяемый интравагинально.

    • Трансдермальные пластыри с эстрадиолом могут быть назначены в следующих дозировках: 0,025 мг, 0,05 мг, 0,075 мг или 0,1 мг в сутки.

    Побочные эффекты

    Природный эстроген и синтетический эстроген могут вызывать следующие общие побочные эффекты: болезненность груди, тошнота, рвота, вздутие живота, спазмы желудка, головные боли, увеличение веса, гиперпигментация кожи, выпадение волос, зуд влагалища, аномалии маточное кровотечение, также известное как прорывное кровотечение, и анафилаксия.

    Увеличение веса может быть нежелательным эффектом оральных контрацептивов (ОКП), содержащих этинилэстрадиол, но исследования, проведенные по краткосрочному и долгосрочному применению ОКР, не выявили ассоциации с прибавкой веса. [13] [14]

    Более серьезные побочные эффекты эстрогена включают гипертензию, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, венозную тромбоэмболию, тромбоэмболию легочной артерии, обострение эпилепсии, раздражительность, обострение астмы, галакторею и выделения из сосков, гипокальциемию, аденому желчного пузыря и поджелудочную железу. гипертрофия груди, гиперплазия эндометрия, вагинит, вульвовагинальный кандидоз (интравагинальные препараты), увеличение миомы матки и риск рака шейки матки и рака груди.

    Коробка с предупреждениями

    Использование эстрогенов без прогестинов увеличивает риск рака эндометрия. Использование эстрогенов с прогестинами и без них привело к повышенному риску инфаркта миокарда, инсульта, легочной эмболии и тромбоза глубоких вен у женщин в постменопаузе (от 50 до 79 лет) и к увеличению риска инвазивного рака груди у женщин в постменопаузе (от 50 до 79 лет) с пероральными конъюгированными эстрогенами с медроксипрогестероном согласно исследованиям, проведенным организацией Women’s Health Initiative.Использование пероральных конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата увеличивает риск развития деменции у женщин в постменопаузе старше 65 лет, что было установлено исследованием памяти Women’s Health Initiative [2] [15].

    Оценка Целевой группы профилактических услуг США (USPSTF): D

    Использование одного эстрогена или комбинации эстрогена и прогестина для предотвращения хронического состояния у женщин в постменопаузе с маткой или без нее не рекомендуется Целевой группой профилактических служб США (USPSTF).[16]

    Противопоказания

    Следующие противопоказания для использования природных эстрогенов и синтетических производных эстрогенов:

    • Злокачественные новообразования, чувствительные к рецепторам эстрогеновых гормонов, включая рак груди, рак яичников и рак эндометрия

    • Ишемическая болезнь сердца

    • История тромбоэмболии или тромбофлебита

    • История гиперкоагуляции (синдром Лейдена фактора V, дефицит протеина C или протеина S и метастатическое заболевание)

    • История ишемического инсульта

    • Мигрень

    • Мигрень

      Судорожное расстройство

    • Деменция или нейрокогнитивные расстройства в анамнезе

    • Гипертония

    • Лейомиомы матки

    • Эндометриоз

    • Недержание мочи

    • ипидемия

    • Заболевание желчного пузыря

    • Заболевание печени

    • История употребления табака

    • Использование эстрадиола во время беременности классифицируется как фактор риска беременности категории X, и использование этерифицированных эстрогенов противопоказано для использования во время беременности .

    Мониторинг

    Перед началом терапии эстрогенами необходимо провести скрининг на предмет риска для пациента рака груди, рака эндометрия, сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, венозный тромбоз и инфаркт миокарда. Перед началом терапии эстрогенами пациентов также следует обследовать на гипертензию, и следует продолжать наблюдение за пациентами на предмет развития гипертензии при приеме эстрогенов. Во время заместительной гормональной терапии эстрогенами следует продолжать регулярные обследования женщин, включая маммографию и мазок Папаниколау.Следует поощрять прекращение курения до начала и продолжительности приема ОКП, поскольку употребление табака увеличивает риск венозного тромбоза. [17]

    Общество эндокринологов рекомендует контролировать улучшение симптомов постменопаузы у пациентов при приеме эстрогена в качестве заместительной гормональной терапии со следующими интервалами: первые 1-3 месяца после начала терапии, затем повторная оценка через 6-12 месяцев терапии, затем ежегодно. после первого года. [18]

    Токсичность

    Хотя токсичность эстрогена в значительной степени не описана в литературе, многочисленные исследования показали, что хроническое воздействие эстрогена создает риск развития гормоночувствительных злокачественных новообразований, увеличивает эстроген-содержащий риск деменции и сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе. женщины, проходящие заместительную гормональную терапию.Симптомы избыточного воздействия эстрогена включают обильные менструации, раздражительность и перепады настроения, головные боли, нарушения сна, кисту груди, эндометриоз, миому, заболевания желчного пузыря и заболевания щитовидной железы. Избыток эстрогена также следует учитывать у мужчин с симптомами бесплодия и гинекомастии. Высокий уровень эстрогена должен вызывать подозрения в отношении воздействия эстрогена окружающей среды, сверхэкспрессии фермента ароматазы и эктопической продукции эстрогенов из злокачественных тканей, продуцирующих гормоны.Помимо опасений по поводу избытка эстрогена, важно учитывать межлекарственные взаимодействия, которые могут либо индуцировать, либо ингибировать метаболизм эстрогена CYP3A4 в печени. [7]

    Улучшение результатов команды здравоохранения

    Использование эстрогена для лечения симптомов постменопаузы и в качестве компонента оральных противозачаточных таблеток для предотвращения беременности остается широко доступным на рынке в качестве одобренной FDA терапии независимо от известного риска и пользы для здоровья женщины. Для любого пациента постменопаузального возраста клиницисты должны спросить пациентов о любом анамнезе заместительной гормональной терапии эстрогеном или о применении эстрогеновых оральных контрацептивов, чтобы они были включены в историю болезни пациента и физический осмотр.Когда врачи впервые назначают эстрогеновую терапию пациентам, медицинские работники должны оценивать пациентов на предмет семейного анамнеза рака груди, рака эндометрия, рака яичников, истории рака и риска новых злокачественных новообразований, чувствительных к эстрогену.

    Врачам и фармацевтам следует уделять время просвещению пациентов о потенциальных побочных эффектах и ​​предупреждениях об использовании эстрогенов. Регулярные обследования состояния здоровья женщин также должны быть направлены на возможное развитие любых злокачественных новообразований или побочных эффектов заместительной гормональной терапии при положительном анамнезе.Роль фармацевта при консультировании пациентов, которые только начинают назначать терапию эстрогенами, должна включать обучение и оценку пациента для правильного использования препаратов эстрогеновой терапии, поскольку они могут быть прописаны во многих различных препаратах, включая пероральные, трансдермальные, вагинальные вставки и тематические вагинальные кремы для положительных результатов. комплаентность пациента и приверженность терапии. Медсестры также могут служить контактным лицом для вопросов о лекарствах, консультирования по поводу побочных эффектов и координации действий между другими членами межпрофессиональной медицинской бригады.Такой межпрофессиональный подход позволит максимизировать терапевтическую эффективность и свести к минимуму возможные побочные эффекты при использовании терапии эстрогенами. [Уровень 5]

    Ссылки

    1.
    Лобо Р.А., Пикар Дж. Х., Стивенсон Дж. К., Мак В. Дж., Ходис Х. Н.. Назад в будущее: заместительная гормональная терапия как часть стратегии профилактики для женщин в начале менопаузы. Атеросклероз. 2016 ноябрь; 254: 282-290. [PubMed: 27745704]
    2.
    Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J., Группа авторов для исследователей Инициативы по охране здоровья женщин. Риски и преимущества эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты Рандомизированного контролируемого исследования Инициативы по охране здоровья женщин. ДЖАМА. 17 июля 2002; 288 (3): 321-33. [PubMed: 12117397]
    3.
    Lobo RA. Гормонозаместительная терапия: современное мышление. Nat Rev Endocrinol. 2017 Апрель; 13 (4): 220-231. [PubMed: 27716751]
    4.
    Archer DF, Nakajima ST, Sawyer AT, Wentworth J, Trupin S, Koltun WD, Gilbert RD, Ellman H.Норэтиндрона ацетат 1,0 миллиграмм и этинилэстрадиол 10 микрограмм в качестве перорального контрацептива сверхнизких доз. Obstet Gynecol. 2013 сентябрь; 122 (3): 601-7. [PubMed: 23921878]
    5.
    Беднарска С., Сейка А. Патогенез и лечение синдрома поликистозных яичников: что нового? Adv Clin Exp Med. 2017 март-апрель; 26 (2): 359-367. [PubMed: 28791858]
    6.
    Sier JH, Thumser AE, Plant NJ. Связывание физиологических фармакокинетических сетей и метаболических сетей в масштабе генома для понимания биологии эстрадиола.BMC Syst Biol. 2017 15 декабря; 11 (1): 141. [Бесплатная статья PMC: PMC5732473] [PubMed: 29246152]
    7.
    Кумар А., Банерджи А., Сингх Д., Такур Г., Касарпалкар Н., Гавали С., Гадкар С., Мадан Т., Махале С.Д., Баласинор Н.Х., Сачдева Г. Эстрадиол: многогранный стероид. Horm Metab Res. 2018 Май; 50 (5): 359-374. [PubMed: 29566418]
    8.
    Hamilton KJ, Hewitt SC, Arao Y, Korach KS. Биология гормона эстрогена. Curr Top Dev Biol. 2017; 125: 109-146. [Бесплатная статья PMC: PMC6206851] [PubMed: 28527569]
    9.
    Mac Bride MB, Родос DJ, Шустер LT. Вульвовагинальная атрофия. Mayo Clin Proc. 2010 Янв; 85 (1): 87-94. [Бесплатная статья PMC: PMC2800285] [PubMed: 20042564]
    10.
    Вайз М., Де-Леви С., Барнс К.М., Гафни Р.И., Абад В., Барон Дж. Влияние эстрогена на старение пластинки роста и слияние эпифизов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001, 5 июня; 98 (12): 6871-6. [Бесплатная статья PMC: PMC34445] [PubMed: 11381135]
    11.
    Klein-Nulend J, van Oers RF, Bakker AD, Bacabac RG.Механочувствительность костных клеток, дефицит эстрогена и остеопороз. J Biomech. 2015 18 марта; 48 (5): 855-65. [PubMed: 25582356]
    12.
    Hong MK, Romm PA, Reagan K, Green CE, Rackley CE. Влияние заместительной терапии эстрогенами на уровни липидов в сыворотке и ангиографически определяемую ишемическую болезнь сердца у женщин в постменопаузе. Am J Cardiol. 1992 15 января; 69 (3): 176-8. [PubMed: 1731455]
    13.
    Mayeda ER, Torgal AH, Westhoff CL. Изменения веса и состава тела при использовании оральных контрацептивов у женщин с ожирением и нормальным весом.J Womens Health (Larchmt). 2014 Янв; 23 (1): 38-43. [Бесплатная статья PMC: PMC3880912] [PubMed: 24156617]
    14.
    Линд И., Эллстрём А.А., Милсом И. Долгосрочное влияние комбинированных оральных контрацептивов на массу тела. Hum Reprod. 2011 Июль; 26 (7): 1917-24. [PubMed: 21507999]
    15.
    Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, Hendrix SL, Jones BN, Assaf AR, Jackson RD, Kotchen JM, Wassertheil-Smoller S, Wactawski -Венде Дж., Исследователи WHIMS.Эстроген плюс прогестин и частота деменции и легких когнитивных нарушений у женщин в постменопаузе: исследование памяти инициативы по охране здоровья женщин: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 28 мая 2003 г .; 289 (20): 2651-62. [PubMed: 12771112]
    16.
    Целевая группа превентивных служб США. Гроссман Д.К., Карри С.Дж., Оуэнс Д.К., Барри М.Дж., Дэвидсон К.В., Дубени К.А., Эплинг Дж. В., Кемпер А.Р., Крист А.Х., Курт А.Э., Ландефельд С.С., Менджоне С.М., Фиппс М.Г., Сильверстайн М., Саймон М.А., Ценг К.В. Гормональная терапия для первичной профилактики хронических состояний у женщин в постменопаузе: Рекомендация рабочей группы США по профилактическим услугам.ДЖАМА. 2017 12 декабря; 318 (22): 2224-2233. [PubMed: 29234814]
    17.
    Лефевр Д., Мурозиес X, Фонтан Р., Хаммуди С., Бекаде П., Мазер Ф., Бастид Г. [Сосудистый тромбоз и оральные контрацептивы]. Phlebologie. Октябрь-декабрь 1987; 40 (4): 981-6. [PubMed: 3447202]
    18.
    Стуенкель, Калифорния, Дэвис С.Р., Гомпель А., Ламсден, Массачусетс, Массачусетс, Мурад М.Х., Пинкертон СП, Сантен Р.Дж. Лечение симптомов менопаузы: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ноя; 100 (11): 3975-4011.[PubMed: 26444994]

    Эстроген и менструальный цикл у людей

    Эстроген и менструальный цикл у людей

    Эстроген является основным половым гормоном у женщин и действует во время беременности. репродуктивный менструальный цикл. У женщин есть три основных типа эстрогенов: эстрон, эстрадиол и эстриол, которые связываются и активировать рецепторы в теле. Исследователи обнаружили три типы эстрогена в течение семи лет, что способствует более подробному описанию менструального цикла.Каждый тип эстрогена молекула содержит немного другое расположение или количество атомов что, в свою очередь, приводит к увеличению количества эстрогенов. активнее других. Различные типы пика и спада эстрогена на протяжении репродуктивного цикла женщины, от нормальной менструации до беременность до прекращения менструации (климакс). Как ученые лучше объяснили эффекты эстрогенов, они использовали эту информацию для развития оральные контрацептивы для контроля беременности, для составления карты менструального цикла, и создать гормональную терапию для регулирования аномального уровня эстрогена.

    Эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол) представляют собой группу биологически активные стероидные гормоны. Как сигнальные молекулы, эстрадиол, эстриол и эстрон связываются с рецепторными молекулами в клетках, чтобы сигнализируют о конкретных изменениях, происходящих в организме. Эстрогены каждый прикрепляются к рецепторным молекулам с определенным подходом, как одна головоломка кусок соединяется с другим. Некоторые молекулы эстрогена функционируют во время менструального цикла, что приводит к изменениям в тканях. густота и менструальное кровотечение.Все три молекулы эстрогена похожи по химической структуре и составным частям. Возникает сходство разных эстрогенов потому что одни молекулы эстрогена являются производными других, что означает что один эстроген может привести к созданию другого. Каждый эстроген молекула содержит аналогичную базовую структуру и меняется в зависимости от добавление или удаление специфически связанных атомов, называемое функциональные группы. Исследователи использовали различные функциональные группы, чтобы изолировать и отличить эстрадиол, эстрон и эстриол друг от друга.

    в 1920-е годы исследователи спорили о том, какой элемент женского тела производит большая часть эстрогена, называемого главным гормоном яичников, во время менструальные циклы. Некоторые исследователи утверждали, что желтые тела, которые формируется на яичниках после выхода яйца, содержит и продуцирует необходимое количество эстрогена для завершения менструального цикла. Тем не мение, исследователи Эдвард Адельберт Дойзи и Эдгар Аллен выдвинули гипотезу о том, что фолликулы яичников в первую очередь производят необходимый уровень эстрогена чтобы завершить цикл.В 1923 году в Вашингтонском университете в Сент-Луисе Миссури, Аллен и Дойзи выделили эстроген из фолликула яичника экстрактов и показал свой эффект на подопытных животных. Их результаты показали что фолликулы яичников в основном вырабатывают эстроген во время репродуктивный цикл. Это открытие позволило будущим исследователям очертите фолликулярную фазу, фазу менструального цикла, которая включает развитие яйцеклеток, а также производство эстрогена в фолликулы яичников. Позже исследователи показали, что увеличение уровни эстрогена привели к выработке другого гормона, лютеинизирующий гормон, который приводит к выбросу яиц из яичников.

    Три были обнаружены виды эстрогенов — эстрадиол, эстрон и эстриол. со временем первым был открыт эстрон. В 1929 г. исследователи Дойзи, Клемент Д. Велер и Сидней Тайер выделили чистый кристаллизованный эстрон в Лаборатории биологической химии в Сент-Луисе Медицинский факультет Университета Сент-Луиса. Три исследователи выделили эстрон из мочи беременных женщин, используя дистилляция, метод, который использует разницу температур кипения для выпаривать одну жидкость из другой; и извлечение, удаление одного вещество из другого.В Институте химии в Гёттинге, Германия, Адольф Фредерик Иоганн Бутенандт также изолировал эстрон вокруг в то же время, получив Нобелевскую премию по химии в 1939 г. это достижение.

    В дополнение к эстрону Дуази также выделил эстриол из сотен галлонов мочи беременных женщин. 1930, открытие второго эстрогена. В 1936 году Дуази вместе с исследователи Дональд В. Маккоркодейл и Стэнли С. Тайер изолировали третий тип эстрогена, эстрадиола, из яичников свиньи.Позднее эстрадиол был обнаружен у людей. Структура эстрадиол похож на эстрон, но вместо двойной связи атом кислорода, молекула содержит один связанный атом кислорода. В выделение эстрадиола, эстрогена, наиболее вовлеченного в репродуктивную функцию менструальный цикл, позволил исследователям создать гормональную терапию и оральные контрацептивы. Дойзи также исследовал витамин К, для чего он в 1943 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

    Позже исследователи использовали методы Дойзи для создания гормональной терапии. для женщин, у которых отсутствует надлежащий уровень эстрадиола.Исследователи могли вызывают изменения в менструальном цикле, так как обладают способностью давать женщины эстрадиол, наиболее биологически активный гормон эстрогена, который преобладает во время менструального цикла.

    В 1946 году в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк. Йорка, врачи Ханс Висбадер и Уильям Филлер продемонстрировали свои способность вызывать изменения в менструальном цикле, когда они давали лабораторный (синтетический) эстрадиол женщинам с проблемами, вызванными климакс. В середине двадцатого века исследователи синтезировали эстрадиол-подобные молекулы из других продуктов, создавая такие соединения, как этинилэстрадиол, вызывающий такие же реакции в организме как естественный эстрадиол.Висбадер и Филлер стремились помощь женщинам, страдающим климаксом, прекращением регулярного менструального цикла, давая им гормон этинилэстрадиол. Менопауза у женщин может привести к истончению тканей влагалища и прекратится естественное накопление ткани эндометрия в матке, с такими симптомами, как приливы. Когда женщины принимали гормон этинил эстрадиол перорально в форме таблеток, гормон утолщает стенки влагалища и слизистой оболочки матки, и у некоторых женщин он устранял симптомы приливов. во время клинических испытаний.Продолжались исследования гормонов эстрогена.

    Выделение эстрадиола Doisy, MacCorquodale и Thayer также позволили исследователям создать оральные контрацептивы, одобренные в 1960 г. США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в Вашингтоне, округ Колумбия. В изоляция эстрадиола побудила исследователей описать структуру и функция гормона, которая помогла химикам дешево синтезировать эстрадиолоподобные гормоны для коммерческого использования. С появлением синтезировал эстрадиол, исследователи сделали доступными оральные контрацептивы женщинам для предотвращения беременности.Оральные контрацептивы предотвращают беременность за счет изменения менструального цикла. Эти изменения предотвращают яичники от выхода яиц и сохраняют ткань матки тонкой, уменьшая шансы возможного оплодотворения яйцеклетки от имплантации в матку. В менструальный цикл контролируется эстрадиолом и другими гормонами. С участием открытие, что эстрадиол действует в репродуктивной сфере женщины цикла исследователи описали цикл более подробно.

    Менструальный цикл подготавливает организм женщины к возможной беременности, производит яйцо и слой питательной ткани матки.В менструальный цикл начинается заново, если остается недавно произведенная яйцеклетка неоплодотворенная или если оплодотворенная яйцеклетка не имплантируется в матку. В у людей каждый менструальный цикл длится примерно двадцать восемь дней но обычно варьируется от человека к человеку, так как у некоторых женщин циклы и другие имеют более короткие циклы. Специалисты определяют продолжительность каждого цикла как измерение времени в днях от начала до конца. В месячный цикл начинается в первый день при нормальном кровотечении (менструации) и заканчивается примерно на двадцать восьмой день, как раз перед наступлением следующего менструация, если оплодотворенная яйцеклетка не имплантировалась.Если оплодотворенное яйцо имплантаты в стенку матки, прекращение менструального цикла и беременность начинается. У людей четыре регулирующих гормона контролируют менструальный цикл. цикл, инициируя и завершая серию пошаговых фаз. Четыре гормоны включают лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, прогестерон и эстроген. Фазы, составляющие менструальный цикл цикл включает фолликулярную фазу, фазу овуляции и лютеиновой фазы.

    Первая фаза, фолликулярная фаза, начинает менструальный цикл у людей, длится в среднем от тринадцати до четырнадцати лет дней.Развитие яйцеклеток и менструальное кровотечение происходят во время фолликулярная фаза. В начале фолликулярной фазы ткань который выстилает внутреннюю часть матки (эндометрий), толстый и полон питательные вещества, которые готовы поддерживать и питать оплодотворенную яйцеклетку. Однако, если яйцеклетка не имплантируется, матка измельчает эндометрий. Выпадение слизистой оболочки матки — одно из многих изменения, происходящие во время менструального цикла.

    Когда начинается менструальный цикл, эстрадиол и прогестерон уровни падают.Это падение уровня гормонов сигнализирует, что слой эндометрия пролить, что приводит к менструальному кровотечению. Во время менструального кровотечения уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) увеличивается и стимулирует рост множественных фолликулов яичников. Каждый фолликул содержит развивающееся яйцо. Позже, в фолликулярной фазе, уровень ФСГ начинает снижаться. уменьшаются, и только один фолликул вырастает до созревания (доминирующий фолликул яичника). Доминирующий фолликул яичника начинает производить эстрадиол во время фолликулярной фазы.Когда он начинает вырабатывать эстрадиол, оставшиеся стимулируемые фолликулы разрушаются. Увеличение эстрадиола стимулирует выработку лютеинизирующего гормон, с которого начинается следующий этап менструального цикла.

    Следующая фаза, фаза овуляции, длится примерно от шестнадцати до тридцати двух лет. часов и начинается с резкого повышения уровня лютеинизирующего гормона, вызванного эстрадиолом в конце фолликулярной фазы. Всплеск на уровне лютеинизирующего гормона заставляет доминирующий фолликул яичника увеличиваться в размерах, в конечном итоге до такой степени, что он разрывается, высвобождая зрелое яйцо из один из двух яичников, которые есть у женщин.Выпуск яйца называется овуляцией. Овуляция происходит примерно через четырнадцать дней. до наступления следующей менструации у женщины. Выпущенное яйцо проходит по маточной трубе, которая соединяет яичник с матка. Попав в маточную трубу, яйцеклетка может оплодотворяться спермой. Если яйцеклетка оплодотворяется и имплантируется в матку, цикл останавливается и наступает беременность. Независимо от того, оплодотворяется яйцеклетка или нет, менструальный цикл цикл продолжается до лютеиновой фазы.

    Лютеиновая фаза длится примерно четырнадцать дней после овуляции и завершает менструальный цикл. цикл.Во время лютеиновой фазы место разрыва яичника, где доминирующий фолликул яичника выпустил яйцеклетку, закрывается и развивается в желтое тело. Желтое тело производит небольшое количество эстрадиол и гораздо большее количество прогестерона. Уровни эстрадиола во время лютеиновой фазы высоки и вместе с прогестерон, заставляет эндометрий утолщаться, чтобы обеспечить питательные вещества и место для прикрепления, если яйцо оплодотворяется и становится эмбрион. Повышение уровня эстрадиола и прогестерона также заставляет молочные протоки в груди расширяться и становиться больше, что приводит к отеку и возможной болезненности груди до начала менструации.Если эмбрион имплантируется в эндометрий, тело luteum функционирует до плаценты, питающей плод, развивается, чтобы взять на себя производство гормонов в двенадцатом или тринадцатом недели беременности. Если оплодотворенная яйцеклетка не приживается, желтое тело разрушается примерно через десять дней после его начальное развитие и прекращает секрецию прогестерона. Лютеиновая фаза заканчивается прямо перед начало следующей менструации или до наступления беременности. Затем наступает фолликулярная фаза, начиная менструальный цикл. снова.

    Функции эстрадиола во время менструального цикла. цикл. Падение уровня эстрадиола во время фолликулярной фазы вызывает слой эндометрия матки пролить, начало менструации. На более поздней стадии овуляции доминирующий фолликул яичника производит эстрадиол, который увеличивает уровень лютеинизирующего гормона, разрывая фолликул яичника, который высвобождает яйцеклетку. Корпус luteum во время последней лютеиновой фазы вырабатывает гормон эстрадиол в увеличивая количество, которое затем утолщает эндометрий, позволяя менструальному циклу возобновиться.В течение При беременности плацента производит больше эстриола, чем эстрадиола. Изготовление эстриол — доминирующий эстроген, измеряемый по уровням концентрации в крови. Концентрация эстрона увеличивается и вырабатывается больше. чем эстрадиол, когда у женщины наступает менопауза, когда менструация и остановка менструального цикла.

    Источники

    1. «Адольф Ф. Дж. Бутенандт — Биографический». Nobel Media. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1939/ butenandt-bio.html (по состоянию на 31 марта 2016 г.).
    2. Аллен, Эдгар, и Эдвард А. Дойзи. «Гормон яичников: предварительный отчет о его Локализация, извлечение и частичная очистка и действие в тесте Животные ». Журнал Американской медицинской ассоциации 81 (1923): 819–21.
    3. Блэкберн Р. Д., А. Канкельман и Вера М. Злидар. «Оральные контрацептивы — обновление». Population Reports 28 (1999): 1–16.
    4. Бутенандт, Адольф. «Über Physikalische und Chemische Eigenschaften des krystallisierten Follikelhormons.Untersuchungen über das weibliche Sexualhormon. (5. Mitteilung.) «[О физических и химические свойства кристаллизованного фолликулярного гормона. Исследования женского пола. (5. Связь.)]. Zeitschrift Хоппе-Зейлера für Physiologische Chemie [Журнал Хоппе-Зейлера по физиологической химии] 191 (1930): 140–156.
    5. Дуази, Эдвард А., Клемент Д. Велер и Сидни Тайер. «Фолликулин из мочи беременных». Американский журнал физиологии 90 (1929): 329–330.
    6. «Эдвард А. Дойзи — Биографический». Nobel Media. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1943/doisy- bio.html (по состоянию на 31 марта 2016 г.).
    7. «Эстрадиол». В Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда . Филадельфия: Эльзевир Науки о здоровье, 2011.
    8. «Эстрон». В издании Dorland’s Illustrated Medical Словарь . Филадельфия: Elsevier Health Sciences, 2011.
    9. Маккоркодейл, Дональд В., Сидней А. Тайер и Эдвард А.Дойзи. «The Выделение основного эстрогенного вещества из ликвора фолликулов ». Журнал биологической химии 115 (1936): 435–448. http: //www.jbc. org / content / 115/2 / 435.full.pdf (по состоянию на 31 марта 2016 г.).
    10. Мариеб, Элейн Н. и Катя Хоэн. Анатомия человека и Физиология 9 Издание . Сан-Франциско: Пирсон Бенджамин Каммингс, 2013.
    11. Симони, Роберт Д., Роберт Л. Хилл и Марта Воан. «Открытие эстрона, эстриола и эстрадиола и биохимического исследования Репродукция.Работа Эдварда Адельберта Дуази. « The Journal of Биологическая химия 277 (2002): 35–6. http://www.jbc.org/content/277/28/e17.full.pdf + html? sid = 0a610990-75b5- 47e7-a10a-8e3e0dc7f97e (по состоянию на март 17, 2016).
    12. Велер, Клемент Д., Сидни Хеер и Эдвард А. Дойзи. «The Приготовление кристаллического фолликулярного гормона яичников: Теелин ». Журнал биологической химии 87 (1930): 357–71. http: // www. jbc.org/content/87/2/281.full.pdf+html (по состоянию на 17 марта 2016 г.).
    13. Визбадер, Ганс и Уильям Филлер. «Оральная терапия с этинилэстрадиолом в период менопаузы ». American Journal of Акушерство и гинекология 51 (1946): 75–81.

    Ван Итен, Брендан, «Эстроген и менструальный цикл у людей».

    (22.06.2016). ISSN: 1940-5030 http://embryo.asu.edu/handle/10776/11344.

    Государственный университет Аризоны. Школа наук о жизни. Центр биологии и общества. Энциклопедия проекта эмбриона.

    Авторские права Аризонский совет регентов под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-Share Alike 3.0 Unported (CC BY-NC-SA 3.0) http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/

    Менструальный цикл; Оральные контрацептивы; Эстроген; Эстрадиол; Эстрон; Гормоны, Секс; Овуляция; Яичники; Желтое тело; Лютеиновой фазы; Беременность; Дуази, Эдвард Адельберт, 1893–1986; Концепция

    Типы эстрогенов и их связь с раком груди

    Эстроген, гормон, контролирующий многие аспекты женской физиологии, может быть связан с раком груди.И женщины (и мужчины) также могут подвергаться воздействию других типов эстрогенов, таких как синтетические эстрогены (используемые в лекарствах), растительные эстрогены (иногда встречающиеся в добавках) и ксеноэстрогены (побочный продукт коммерческих химических соединений). Каждый тип эстрогена может по-разному влиять на рак груди. Но часто влияние эстрогена на рак груди незначительно или до конца не изучено.

    Веривелл / Брианна Гилмартин

    Роль эстрогена

    Женский организм естественным образом вырабатывает несколько различных соединений эстрогена, и производство и высвобождение каждого типа эстрогена колеблется в течение фаз полового созревания, менструации, беременности и менопаузы.

    Помимо того, что эти гормоны помогают регулировать менструальный цикл женщины и поддерживать беременность, они оказывают множество других эффектов на организм, в том числе защищают женские кости от истончения и помогают поддерживать холестерин на здоровом уровне.

    Соотношение и типы гормонов эстрогенов различаются в пременопаузальном и постменопаузальном возрасте.

    Эстрогены в пременопаузе

    Прежде чем женщина достигает менопаузы, ее организм вырабатывает четыре различных типа гормона:

    • Эстрон (E1): Эстрон производится в яичниках.Продукция E1 снижается во время беременности и в период менопаузы. Он слабо влияет на организм, в том числе поддерживает здоровье костей.
    • Эстрадиол (E2): Как и E1, эстрадиол вырабатывается в яичниках. Это самый распространенный эстроген в организме в репродуктивном возрасте, он отвечает за развитие женских половых признаков и подготавливает организм к беременности. Во время беременности E2 снижается.
    • Эстриол (E3): Эстриол присутствует в небольших количествах у женщин в пременопаузе.Это основной эстроген, вырабатываемый во время беременности и вырабатываемый плацентой. E3 — один из гормонов, измеряемых с помощью квадрокоптера, анализа крови, используемого во время беременности для оценки риска деформаций плода.
    • Эстетрол (E4) : Этот гормон вырабатывается растущим плодом и вырабатывается только во время беременности. Он может подавлять фертильность, не позволяя вам забеременеть, когда вы уже беременны.

    Менопаузальные эстрогены

    По мере приближения менопаузы яичники начинают физически становиться меньше и начинают замедлять выработку гормонов, включая эстроген и прогестерон.После менопаузы эстрон является единственным гормоном эстрогена, который организм продолжает вырабатывать, хотя и в ограниченных количествах.

    Он вырабатывается в яичниках, а некоторые стероидные гормоны также преобразуются в эстрон. После менопаузы андрогены (мужские гормоны), вырабатываемые надпочечниками, превращаются в E1 с помощью фермента, называемого ароматазой. Кроме того, E1 хранится в жировых тканях и мышечных клетках.

    Низкий уровень E1 способствует возникновению приливов, нерегулярных менструаций, ночной потливости, перепадов настроения и других симптомов менопаузы.Низкий уровень эстрогенов также способствует сухости влагалища в перименопаузе и менопаузе, которую часто лечат эстрогеновыми кремами.

    Медицинские работники могут лечить симптомы низкого уровня эстрогена с помощью пероральной (пероральной) заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в течение короткого периода времени, но длительное использование связано с повышенным риском рака груди.

    Эстрогены, производимые вне тела

    Кроме того, вне вашего тела вырабатываются три основных вида эстрогена.Некоторые из них создаются растениями, некоторые производятся синтетическим путем для лечения заболеваний, а другие присутствуют в немедицинских продуктах.

    Фитоэстрогены

    Фитоэстрогены содержатся в растениях и ботанических продуктах, таких как соевые бобы, красный клевер, бобовые, зерновые отруби и льняное семя. Они могут оказывать на ваш организм действие, подобное эстрогену.

    Хотя их действие обычно слабее, чем действие эстрогенов, вырабатываемых яичниками, они могут иметь клинически очевидные эффекты.Фитоэстрогены могут обладать эстрогеноподобным или антиэстрогенным действием.

    Пищевые добавки, содержащие фитоэстрогены, используются для лечения симптомов менопаузы и могут быть получены без рецепта. Важно обсудить эти добавки со своим врачом, если вы планируете их использовать.

    Некоторые лечебные травы не следует использовать женщинам, больным раком груди или подверженным повышенному риску развития этого заболевания.

    Природные эстрогены могут защитить от рака груди, но они также могут его усугубить.

    Синтетические эстрогены

    Синтетические эстрогены производятся для медицинского использования и включают эстрогены, такие как этинилэстрадиол. Эти соединения могут быть более мощными, чем природные эстрогены, и являются важными компонентами оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) и заместительной гормональной терапии.

    Кроме того, некоторые препараты оказывают существенное влияние на эстроген, даже если они не являются заменителями эстрогена. В частности, для нарушения выработки эстрогена могут использоваться лекарства от рака груди.

    Рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогена, усугубляется эстрогеном, и его можно лечить с помощью следующих лекарств:

    • Тамоксифен: Этот препарат, продаваемый под торговыми марками Nolvadex и Soltamox, используется для предотвращения рецидива рака груди у женщин в пременопаузе с раком груди, положительным по рецепторам эстрогена. Тамоксифен связывается с рецепторами эстрогена в груди, не давая эстрогену вызвать ухудшение опухоли. Тамоксифен может укреплять кости так же, как природный эстроген.
    • Ингибиторы ароматазы: Аромазин (экземестан), аримидекс (анастрозол) и фемара (летрозол) — это препараты, которые используются женщинами в постменопаузе с раком груди, положительным по рецепторам эстрогена. Они влияют на ароматазу, что снижает уровень эстрогена.

    Ксеноэстрогены

    Ксеноэстрогены, которые являются продуктами распада соединений в нашей окружающей среде, могут быть более сильными, чем эстрогены, производимые вашим организмом. Хотя об этих химикатах еще много неизвестно, слишком сильное воздействие может иметь неблагоприятные последствия для вашего здоровья.

    Ксеноэстрогены относятся к числу агентов, нарушающих работу эндокринной системы, которые представляют собой химические вещества, которые отрицательно влияют на рост и развитие человеческого тела, потенциально препятствуя половому развитию и репродукции и увеличивая риск рака груди.

    Ксеноэстрогены можно найти в некоторых пластмассах, электронике, лекарствах, продуктах питания, мыле и пестицидах. Эксперты сходятся во мнении, что окружающая среда (вода, воздух, почва и растения) загрязняется ксеноэстрогенами от производственных стоков и утилизации продуктов.

    Эстроген и риск рака груди

    Эстрадиол и, возможно, эстрон увеличивают риск развития рака груди. А более низкий уровень этих эстрогенов на протяжении всей жизни женщины связан с более низким риском развития рака груди.

    Такие факторы, как беременность и кормление грудью, изменяют уровень эстрогена таким образом, что считается, что он имеет защитный эффект. Рождение первого ребенка в возрасте до 30 лет, рождение большего числа детей и кормление грудью — все это связано с более низким риском рака груди из-за снижения выработки эстрогенов во время беременности и кормления грудью (производство молока).

    Поскольку оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия содержат эстроген, они могут повысить риск рака груди у некоторых женщин.

    Хотя мы знаем, что эстроген-положительный рак груди усугубляется эстрогеном, другие типы рака груди обычно также более распространены среди женщин, которые в течение всей жизни подвергались воздействию эстрогена.

    Слово Verywell

    Если у вас повышенный риск рака груди, поговорите со своим врачом о плюсах и минусах оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, прежде чем принимать их.Точно так же упомяните любые добавки, которые вы рассматриваете. И если вы можете избежать воздействия ксеноэстрогенов, это хорошая идея. Многие из этих химикатов не имеют маркировки, и их трудно избежать, но разумно проявлять разумную осторожность до тех пор, пока о них не станет больше. Например, если вы работаете с химическими веществами, обязательно соблюдайте все рекомендуемые протоколы безопасности.

    Типы эстрогенов

    Эстрогены — это природные стероидные гормоны, отвечающие за развитие и поддержание женской репродуктивной системы.В химическом отношении они имеют два основных свойства — стероидные и нестероидные.

    Стероидные эстрогены

    У женщин есть три основных естественных эстрогена. Это:

    • — эстрон (E1)
    • эстрадиол (E2)
    • эстриол (E3)

    Из них эстрадиол (E2) является наиболее распространенной формой, обнаруживаемой у небеременных женщин. Уровни эстрадиола меняются в течение менструального цикла, причем самые высокие уровни достигаются непосредственно перед овуляцией.От менархе до менопаузы основным эстрогеном является 17β-эстрадиол.

    После репродуктивного возраста, когда женщина достигла менопаузы, эстрон или E1 становится основным эстрогеном. Эстрон слабее эстрадиола. Точно так же во время беременности эстриол является основным эстрогеном. Эстриол также считается слабым эстрогеном.

    Было высказано предположение, что эстрон является «плохим» эстрогеном и может быть причиной канцерогенных свойств эстрогена, в то время как эстриол является «хорошим» эстрогеном и может защищать от рака.Эстрадиол, вероятно, нейтрален. Однако нет никаких определенных научных доказательств, подтверждающих эту гипотезу.

    Синтез стероидных эстрогенов

    Все три продукта производятся из андрогенов под действием ферментов. Первичная молекула, с которой начинается синтез эстрогена, — холестерин. Образует андростенодион. Андростендион — вещество умеренной андрогенной активности. Это соединение проникает через базальную мембрану в окружающие клетки гранулезы, где превращается в эстрон или эстрадиол либо сразу, либо через тестостерон.Это превращение тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон катализируется ферментом ароматазой.

    Сравнение назначенных эстрогенов с системными эстрогенами

    Пероральные эстрогены превращаются в эстрон, что может иметь негативные последствия для пациента. Это не относится к местным препаратам эстрогена, таким как пластырь с эстрогеном, кремы, вагинальный крем или эстроген, вводимый под язык. Причина этого в том, что пероральные эстрогены метаболизируются в печени и оказывают иное действие, чем системные эстрогены, которые не метаболизируются в печени.

    Еще одно различие между пероральным и системным эстрогеном касается гормона роста (GH). GH — важный гормон, вырабатываемый гипофизом, который стимулирует печень к выработке другого гормона, называемого IGF-1 или инсулиноподобного фактора роста 1. IGF1 имеет несколько положительных эффектов, включая увеличение энергии и улучшение самочувствия. Недавно было обнаружено, что пероральный, но не системный эстроген блокирует действие GH на стимуляцию IGF-1 в печени. Таким образом, пероральные эстрогены могут приводить к высоким уровням GH, а также к низким уровням IGF-1.Оба они могут иметь негативные последствия.

    С другой стороны, пероральные эстрогены могут быть более эффективными, чем системные эстрогены, с точки зрения улучшения некоторых параметров, связанных с сердечными заболеваниями. Пероральные эстрогены ответственны за повышение уровня хорошего холестерина, ЛПВП. Пероральные эстрогены могут иметь другие положительные эффекты на сердце (антиоксидантные эффекты) по сравнению с эстрогенами системного действия.

    Премарин — это наиболее часто назначаемый эстроген. Он содержит конъюгированный конский эстроген (CEE). CEE получают из мочи беременных кобыл и содержат от 3 до 10 различных компонентов эстрогена, многие из которых превращаются в эстрон.Из-за риска для здоровья в настоящее время чаще назначают более генетический эстроген под названием Прогинова (валерат эстрадиола).

    Нестероидные эстрогены

    Существует несколько синтетических и природных веществ, обладающих эстрогенной активностью. Многие из синтетических производных называются ксеноэстрогенами, растительные эстрогены — фитоэстрогенами, а эстрогены грибов — микоэстрогенами.

    Это не всегда стероиды. Например, Equol, фитоэстроген, структурно подобный эстрадиолу-17β.Сначала он был обнаружен в моче кобыл, а затем в моче коз, коров, овец и кур. Этот фитоэстроген обладает слабой эстрогенной активностью, но также обладает антиэстрогенным действием. Он конкурирует с эстрадиолом-17β за связывание с рецепторами цитозоля матки. Впоследствии было показано, что он является «противозачаточным» агентом, ответственным за синдром бесплодия (болезнь клевера), который был широко распространен среди сельскохозяйственных животных Австралии.

    Equol не присутствует в растениях в значительных количествах.Однако растения содержат формононетин, даидзеин и генистеин. У животных эквол образуется в желудочно-кишечном тракте в результате бактериального разложения этих фитоэстрогенов, которые попадают в организм в больших количествах с пищей.

    Дополнительная литература

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *