Фебрильная температура что это: STADAпедия | STADA

Содержание

Статьи и интересные материалы о животных

Прыгая на руки, своим тельцем кошка согревает человека. И дело даже не в эмоциях, которые дарит питомец, и не в его меховой шубке. Температура тела кошек выше, чем у людей, поэтому кажется, что они греют.

Нормы температуры тела у кошек

Уровень нормальной температуры тела кошки складывается из работы внутренних органов, таких как гипоталамус, гипофиз и нервная система.

Принято считать, что нормальная темпера для кошек колеблется от 37,5 до 39 градусов.

Как мы видим, разброс довольно серьезный. Это объясняется тем, что у каждой кошки абсолютно индивидуальный нормативный показатель температуры. У кого-то он будет 38, а у кого-то – 39 градусов. Если измерить температуру с утра, показатели, скорее всего, будут ниже, чем вечером, когда. Кроме того, на уровень температуры могут влиять габариты питомца. Чем крупнее кошка, тем ниже у нее нормальная температура. И наоборот. Что касается маленьких котят, то у них температура выше, чем у взрослых котов, поскольку малыши любят активничать.

Температура у сфинксов
Большая часть кошек покрыта шерстью и это влияет на их температурный режим.
Но как влияет отсутствие шерсти на температуру сфинксов? В интернете можно найти статьи, что нормальная температура таких кошек чуть ли не 42 градуса. Конечно это не так. Миф возник потому, что из-за отсутствия шерстки тело кошек кажется более горячим. На самом деле у кошек без шерсти температура тела примерно такая же, как у «шерстяных».
Нормальная температура тела для сфинксов – 38-39 градусов.

Как изменяется температура тела у кошки

Самый быстрый способ узнать, есть ли у питомца температура – по сухости и теплоте носика.
Сухой и горячий нос – признак температуры. Но способ ненадежный и ориентироваться только на него не стоит. Сухой горячий нос может быть, если кошка спала, играла, долго валялась на солнце. В общем, масса причин, никак не связанных с плохим самочувствием.

У кошек и собак температура измеряется ректально, то есть через прямую кишку (иногда так измеряют маленьким детям).

Другой способ – под мышкой. Но он менее точный.

Ректальное измерение температуры
Лучше, если у питомца будет свой градусник.
Использовать один градусник и для людей и для животных не гигиенично. Ртутный градусник показывает точнее, электронный – измеряет быстрее. Выбор за вами.
Наконечник градусника можно обработать вазелином. Аккуратными вкручивающими движениями он вводится в прямую кишку (попросту в попу) примерно на 2,5 см.
Примерно через 1-2 минуты ртутный градусник покажет результат. Электронный подаст звуковой сигнал.
Если питомец не дается и сопротивляется, можно использовать полотенце.
В него завернуть питомца, чтобы он не мог дрыгать лапами и царапаться.
После измерения температуры приласкайте питомца.
Эта процедура была для него не сильно приятной.

Высокая и низкая температура

Признаки высокой температуры
Общая вялость
Учащенный пульс
Горячий сухой нос
Жажда
Причины высокой температуры (гипертермии)
В большинстве случаев – это бактериальные и вирусные заболевания
Глисты и паразиты
Паразиты выделяют в организм токсины, с которыми иммунная система животного борется путем повышения температуры тела.
Глисты чаще вызывают повышенную температуру именно у котят, чей организм в силу юного возраста менее крепкий.
Отравление
Прием лекарств
Температура тела кошки может незначительно повышаться из-за физических нагрузок (заигралась), беременности и даже в процессе принятия пищи

Если заметили у питомца температуру, паниковать не надо, но и игнорировать тоже нельзя. Для котенка повышение температуры даже на 2 градуса может привести к летальному исходу.

Виды повышенной температуры
– Субфебрильная температура: повышение на 1 градус выше нормы.
– Фебрильная температура: повышение на 2 градуса выше нормы.
– Гиперпиретическая температура: повышение на 3 градуса выше нормы.
Признаки низкой температуры
Животное дрожит, будто замерзло
Общая вялость и апатичность
Кошка пытается согреться в теплом месте
Холодный живот
Плохой аппетит
Редкое дыхание
Причины низкой температуры (гипотермии)
Самая частая причина – кошка замерзла или переохладилась
Например, питомец вылез на балкон в дождливый день и пока там сидел, его шерсть намокла. В этом случае естественная прослойка воздуха, которая греет, исчезает, и тело животного теряет температуру.
У котят и у пожилых животных риск переохладиться гораздо выше, чем у взрослого кота или кошки.
У пожилых кошек снижение температуры может быть симптомом заболевания почек или печени
Голод, истощение
Тут главное понимать, что у страха глаза велики. Ничего не случится, если питомца впопыхах забыли покормить или он, оставшись один, случайно закрылся в комнате и до прихода хозяев отрезал себе путь к еде. Речь идет о систематическом голоде, когда кошка живет в плохих условиях.
Кровотечение
Заболевания сосудов и сердца
Вирусы
Заболевания нервной системы
Онкология

Как лечить температуру у кошек

Чтобы лечить питомца с температурой, нужно понимать, от чего его лечить. Причин масса. И это дело рук профессионалов.
Первый и основной совет – питомца в переноску и коротким путем к ветеринару.
Что делать, если питомец замерз
В этом случае, скорее всего, у него снижена температура тела.

Перенесите питомца в теплую комнату.
Если заметили, что питомец не может согреться сам даже в теплом помещении, в ход идут грелка, теплое одеяло, плед и другие подручные средства. Особенно это касается маленьких котят, которые мерзнут чаще и сильнее взрослых.

Мокрая шерсть обязательно высушивается полотенцем (если под рукой фен – то не горячим воздухом).
Замерзшим животным может потребоваться внутреннее тепло: теплое питье и еда.
Но предлагать их надо после того, как питомец перестанет дрожать от холода.
В сложных случаях, например, когда кошку откопали из сугроба, она дрожит и не может согреться, а домашние средства и одеяла не помогают – везите ее к ветеринару.

Когда у кошки высокая температура
В отличие от людей, если вам кажется, что у кошки повышена температура, не надо ее срочно сбивать. Особенно если вы намерили незначительно превышение. Это может быть причиной чего угодно и не означает начало болезни.
А вот если у кошки высокая температура – это сигнал к действию.
Пока вы звоните знакомому ветеринару, чтобы получить консультацию или записаться на прием, в домашних условиях можно сделать следующее:
Положить питомца, чтобы ему было удобно и тепло
Слегка смочить шесть
Приложить лед к внутренней поверхности бедер и на область шеи
Дать попить прохладной воды

Желаем кошкам никогда не болеть! И если иметь температуру – то только нормальную.

Причины повышения температуры тела у детей

Повышение температуры тела у ребенка — всегда тревожный симптом для родителей.

В данном сообщении речь будет идти только о лихорадке (субфебрильной – от 37,2 до 38°С, фебрильной — от 38 до 40°С и более 40°С — гипотермической). По длительности повышения температуры тела различают эфемерную лихорадку — до 3 дней, острую — которая продолжается до 15 дней, подострую — с длительностью до 45 дней и хроническую — свыше 45 дней.


1. Субфебрильная температура — от 37 до 38°С;
2. Фебрильная температура — от 38 до 39°С;
3. Пиретическая температура — от 39 до 41°С;
4. Гиперпиретическая температура — выше 41°С.

Температуру тела необходимо измерять в состоянии покоя, в подмышечной впадине, ртутным градусником и в течение 5 минут. Сейчас появился большой ассортимент электронных градусников. Они удобны в применении, но требуют регулярной корректировки, т.к. имеют порой достаточно большую погрешность в ту или иную сторону.

Причина повышения температура тела, как правило, определяется в течение 1–2 дней. Чаще всего это острое заболевание. Это может быть острая респираторная инфекция в виде ринофарингита, бронхита, пневмонии, синусита или кишечная инфекция в виде инфекционного гастроэнтероколита, вызванного бактериальными или вирусными возбудителями болезни, или, у детей первого года жизни, причиной повышения температуры тела может быть прорезывание зубов и перегрев малыша.

Порой для выяснения лихорадки требуется дополнительное обследование. Так инфекция мочевых путей может проявляться только повышением температуры тела без каких-либо дополнительных симптомов — нарушения мочеиспускания, отеки и изменения цвета мочи. И данный диагноз можно определить после анализа мочи. У детей раннего возраста отиты могут протекать без болевого синдрома, который так выражен у детей более старшего возраста, и данный диагноз может определить лор-врач после осмотра среднего уха.

Порой некоторые «серьезные» заболевания могут проявлять себя изначально только повышением температуры тела. К ним относятся злокачественные новообразования (острая лейкемия, лимфомы, нейробластомы, гистиоцитозы), аутоиммунные заболевания (ювенильный ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка, аутоиммунный гепатит, кардит), инфекционные заболевания (иерсиниозы, туберкулез, герпес-вирусная инфекция), эндокринная патология (гипертиреоз) и еще множество болезней.

Все эти заболевания проявляют себя симптомом повышения температуры тела за счет того, что причиной ее является выброс факторов воспаления, которые влияют на механизм терморегуляции. Однако, довольно часто в врачу обращаются дети, у которых повышение температуры тела не связано с каким-либо заболеванием. Данное состояние определяется как лихорадка неясной этиологии. Чаще всего это субфебрильное повышение температуры тела, которая колеблется в течение дня, самостоятельно нормализуется и крайне редко вызывает какие-либо ощущения у пациента. Дети активны, у них не нарушен аппетит и сон. Иногда подростки могут жаловаться на повышенную утомляемость, головную боль, на чувство озноба или жара.

Подобные состояния — это результат нарушения терморегуляции. Центр терморегуляции находится в продолговатом мозге и его дисфункция («сбой в работе») возникает после перенесенного острого заболевания, сопровождавшегося гипертермией, по типу «температурного шлейфа» или как результат психоэмоционального стресса, или гормональной активности в подростковом возрасте. Эти вегетативные нарушения не сопровождаются какими-либо изменениями в анализах крови и мочи, обследования на инфекции не дают положительного результата.

Стоит обратить отдельное внимание на гипертермические состояния у подростков. Если у детей младшего возраста повышение температуры тела всегда сигнализирует о том или ином процессе, происходящем в организме, будь то воспаление или вегетативная дисфункция, то подростки способны агравировать (симулировать) подобное состояние. Причиной этого может быть нежелание идти в школу, синдром дефицита внимания (с рождением младшего ребенка в семье), конфликты в семье или в школе. Выявить это достаточно просто — измерение температуры должно проводиться в присутствии родителей или одного из них. В таких ситуациях необходимо привлекать психолога.

Итак, как видите, спектр причин повышения температуры тела у ребенка достаточно обширный и помочь в этом разобраться может только врач.

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Эндогенные психические заболевания››

Название этого варианта течения шизофрении определяется тем, что первым и основным объективным критерием его является подъем температуры [Тиганов А.  С., 1960, 1982; Ермолина Л. А., 1971; Цыганков Б. Д., 1997; Scheid К 1937].

Речь идет о приступах онейроидной кататонии при рекуррентном и приступообразно-прогредиентном течении шизофрении, которые сопровождаются подъемом температуры и появлением ряда соматических расстройств. В литературе встречаются также другие названия этого варианта болезни: смертельная (летальная) кататония [Юдин Т. Т., 1937; Stavder К., 1934], гипертоксическая шизофрения [Ромасенко В. А., 1967].

Приступы фебрильной шизофрении по тяжести соматического состояния и психопатологической структуре различны. В одних случаях они не отличаются от приступов онейроидной кататонии, сопровождающейся возбуждением или ступором. При кататоническом возбуждении температура тела субфебрильная или не превышает 38 °С, при кататоническом субступоре или ступоре — подъем температуры более значителен (до 39—40 °С). Температурная кривая неправильная (нетипична для какого-либо соматического или инфекционного заболевания). В отдельные дни обращает на себя внимание инверсия температурной кривой (в вечернее время температура тела оказывается более низкой, чем в утренние часы). Длительность лихорадочного состояния обычно короче приступа — от нескольких дней до нескольких недель (иногда более).

Типичен внешний вид больных: лихорадочный блеск глаз, сухие запекшиеся губы, гиперемия кожных покровов, единичные кровоподтеки, язык сухой красный или обложенный. Соматическое состояние в целом может быть удовлетворительным.

Прогноз этих приступов относительно благоприятен. Однако в ряде случаев вслед за состоянием кататонического возбуждения, продолжающегося несколько дней, возникает возбуждение, очень напоминающее аменцию и определяемое как аментивноподобное. Больные находятся в непрерывном возбуждении в пределах постели: крутят головой, размахивают руками, стучат по постели ногами, речь их бессвязна, непоследовательна. Описываемое возбуждение прерывается эпизодами кататонического возбуждения и ступора. На высоте аментивноподобного возбуждения возможно развитие симптома корфологии: состояние, при котором больной мелкими движениями пальцев рук теребит простыню или одежду. Появление симптома корфологии свидетельствует о крайне неблагоприятном (в отношении жизни) прогнозе.

Развитие аментивноподобного возбуждения сопровождается резким подъемом температуры тела до 39—40 °С и выше с неправильным характером кривой и явлениями инверсии. Подъем температуры не превышает 2 нед. Ухудшается соматическое состояние: кожные покровы становятся землисто-желтыми, увеличивается количество кровоподтеков, возможны трофические нарушения. Наиболее тяжелы буллезные формы трофических нарушений, проявляющиеся образованием на поверхности тела (особенно в области локтевых сгибов, пяточных костей, крестцовой области) пузырей с серозным содержимым, которое приобретает в последующем вишнево-красный цвет; на месте лопнувших пузырей обнаруживается эрозивная, плохо заживающая поверхность.

Иногда вслед за аментивноподобным состоянием возникает состояние с гиперкинетическим возбуждением, характеризующееся появлением гиперкинезов хореоподобного типа (беспорядочными, некоординированными, неритмичными), преимущественно в проксимальных и дистальных отделах конечностей. Это возбуждение прерывается эпизодами кататонического и аментивноподобного возбуждения и субступора. Подъем температуры тела в этих случаях продолжается с сохранением неправильного характера и инверсии температурной кривой. Продолжительность подъема температуры 1—2 нед. Тяжесть соматического состояния аналогична таковому при аментивноподобном возбуждении.

При рекуррентном течении шизофрении всегда бывают фебрильными манифестные приступы. Наиболее часто они развиваются в молодом, юношеском возрасте, чаще у лиц женского пола. Если фебрильными являются повторные приступы (известны случаи, когда фебрильных приступов у одного больного бывает несколько), каждый последующий приступ становится более легким как по своей психопатологической характеристике, так и по тяжести соматического состояния.

При приступообразно-прогредиентном течении фебрильными могут быть не только манифестные, но и повторные приступы болезни. Закономерностей, проявляющихся в том, что каждый последующий приступ оказывается менее тяжелым, характерных для рекуррентного течения, здесь не обнаруживается. При приступообразно-прогредиентном течении шизофрении приступы, протекающие с кататоническим возбуждением и субступором, имеют существенные особенности. Часто возникает диссоциация между значительным подъемом температуры (что нетипично для аналогичных приступов рекуррентной шизофрении) и внешне благополучным, соматическим обликом больных и, наоборот, сочетание невысокой температуры тела и тяжелого соматического состояния.

После исчезновения фебрильных явлений происходит обратное развитие приступа и дальнейшее течение заболевания определяется при рекуррентной и приступообразной шизофрении общими особенностями развития болезненного процесса, т. е. возникновение фебрильного приступа существенного влияния на его развитие не оказывает.

Фебрильная температура тела — причины, диагностика и лечение

Фебрильная температура тела — это повышение показаний термометра от 38 до 39 градусов, которое проявляется чувством жара, головной болью, тахикардией и учащенным дыханием. Развивается при некоторых вирусных и всех бактериальных инфекциях, воспалительных процессах в брюшной полости, поражении головного мозга. Для верификации причины повышенной температуры применяют исследование на гемокультуру, серологические реакции, УЗИ, рентгенографию. Чтобы снизить лихорадку, назначают физические методы охлаждения в комбинации с жаропонижающими препаратами.

Причины фебрильной температуры тела

Грипп

При этом вирусном процессе температура в большинстве случаев резко поднимается до 39°С в течение нескольких часов. Лихорадке предшествует короткий продромальный период, когда ощущается головная боль и ломота в теле, общее недомогание. При повышении показателей термометра больной гриппом чувствует сильный озноб, который сменяется жаром, гиперемией кожи. Глаза приобретают характерный блеск, сосуды конъюнктивы наполняются кровью. Длительность гипертермии при неосложненных формах гриппа — до 5 дней, затем происходит критическое падение температуры (иногда — ниже 35 градусов).

Инфекционный мононуклеоз

Болезнь развивается постепенно, в течение недели наблюдается продромальный период с разбитостью, ломотой в мышцах, першением в горле. Температура при инфекционном мононуклеозе повышается до фебрильной, при сниженном иммунитете ее значения могут достигать 40-41° С. Одновременно появляются сильные боли в горле и затруднение глотания, увеличиваются лимфоузлы. Длительность лихорадочного периода — 1-2 недели. Иногда после исчезновения клинических проявлений температура остается субфебрильной, что обусловлено поствирусным астеническим синдромом.

Бактериальные инфекции

Микроорганизмы при попадании в кровоток стимулируют массивную выработку эндогенных цитокинов, влияющих на вегетативные центры гипоталамуса. Фебрильная лихорадка при бактериальных заболеваниях чаще постоянного типа, но температурная кривая может стать волнообразной — чередование периодов повышенной и нормальной температуры связано с циклическим выбросом бактерий в системный кровоток. Длительность симптомов от нескольких дней до нескольких недель, фебрильная температура сочетается с отсутствием аппетита, истощением организма. Основные причины гипертермии:

  • Инфекции дыхательных путей: гнойный бронхит, очаговая и крупозная пневмония.
  • Болезни ЛОР-органов: лакунарная и некротическая ангина, заглоточный абсцесс, гнойный отит.
  • Кишечные инфекции: сальмонеллез, брюшной тиф, дизентерия.
  • Урогенитальная патология: острый пиелонефрит, гнойный цистит, аднексит.
  • Поражение кожи: фурункулы и карбункулы, рожистое воспаление.

Синдром «острого живота»

Воспалительные процессы в органах брюшной полости провоцируют синтез пирогенов, которые быстро всасываются в кровоток и действуют на центр терморегуляции. Температура тела у пациента с острым животом обычно фебрильная, беспокоит озноб, мышечная дрожь. Несмотря на высокие показатели термометра, кожа остается бледной и холодной на ощупь, что связано с патологическим спазмом сосудов. Помимо лихорадки возникают локальные признаки — сильная боль в животе, диспепсия. При таких симптомах следует немедленно обратиться к врачу для диагностики и устранения причины.

Неврологические заболевания

При поражении мозговой ткани фебрильная температура связана не только с действием эндогенных пирогенов, но и с прямым влиянием на центры гипоталамуса. Гипертермия иногда достигает 41 градуса, общее состояние больного тяжелое — наблюдаются нестерпимые головные боли, менингеальные симптомы. Затем появляются нарушения сознания: бред, галлюцинации, патологическая сонливость. Подобные признаки характерны для гнойных менингитов, энцефалитов. Повышенная температура также встречается при тяжелых черепно-мозговых травмах.

Осложнения фармакотерапии

Иногда в начале антибиотикотерапии сепсиса и массивной бактериемии отмечается реакция Яриша-Герксгеймера, обусловленная такими причинами, как распад микробных клеток, интоксикация организма чужеродными антигенами, неконтролируемый иммунный ответ. Симптомы возникают при лечении препаратами с бактерицидным действием — пенициллином, ванкомицином, сульфаниламидами. У пожилых фебрильная температура тела появляется после 1-2 недель применения психотропных препаратов, что потенцируется злокачественным нейролептическим синдромом. Лихорадку также вызывают:

  • Психостимуляторы: амфетамин, кокаин, МДМА (экстази).
  • Противоэпилептические: фенитоин, карбамазепин.
  • Интерфероны.

Редкие причины

  • Прорезывание зубов у грудничков.
  • Геморрагические лихорадки: Магбург, Эбола, Крым-Конго, желтая лихорадка.
  • Паразитарные инфекции: токсоплазмоз, криптоспоридиоз, стронгилоидоз.
  • Особо опасные инфекции: чума, бешенство, туляремия.
  • Сосудистая патология: пилефлебит, тромбоз глубоких вен.
  • Аллергические болезни.
  • Ятрогенные состояния: трансфузионная реакция, ранний послеоперационный период, инфицирование мочевых путей при использовании катетера.

Диагностика

При лихорадке следует посетить врача-терапевта, осуществляющего сбор анамнеза заболевания и первичное обследование пациента. Для выявления причины, которой была спровоцирована фебрильная температура, проводят различные бактериологические исследования. Чтобы изучить состояние внутренних органов и выявить локальные патологические процессы, необходима инструментальная визуализация. В диагностическом плане наиболее важны:

  • Бактериологический посев. Если фебрильная температура тела не сопровождается локальными симптомами, требуется трехкратный забор крови на высоте лихорадки и посев материала на селективные питательные среды. Для выделения возбудителя также используют образцы мокроты, гной, мазок из зева. Обязателен тест на чувствительность выделенных бактерий к антибиотикам.
  • Анализы крови. В общем анализе выявляют лейкоцитоз и повышение СОЭ, при биохимическом исследовании обращают внимание на уровень острофазовых белков. Для быстрого определения инфекционной причины эффективны серологические реакции, позволяющие измерить уровень специфических антител. Количественно вирусную нагрузку оценивают с помощью ПЦР.
  • Ультразвуковое исследование. При температуре и болях в животе показано обзорное УЗИ брюшной полости, во время которого обнаруживают признаки воспаления и гнойные очаги. По показаниям проводят УЗИ лимфатических узлов, чтобы исключить лимфопролиферативный процесс. При возможной сосудистой патологии делают дуплексное сканирование сосудов.
  • Рентгенография. Всем больным выполняют рентгенограммы грудной клетки в двух проекциях. Для диагностики неврологических инфекций применяют МРТ или КТ головного мозга, дополнительно назначают ЭЭГ. При подозрении на заболевания мочеполовой системы учитывают результаты экскреторной урографии, которая помогает исследовать функциональное состояние почек.

Лечение

Помощь до постановки диагноза

Сбить лихорадку до 38,5° С можно при помощи физических методов охлаждения — обтирания тела водой пониженной температуры, поддержания в комнате влажности в пределах 50-60% и температурного режима до 20 градусов, использования вентилятора. Человеку необходимо регулярно давать теплое питье, чтобы предотвратить обезвоживание. При более высоких цифрах термометра допустимо применять жаропонижающие препараты (парацетамол, ибупрофен). При фебрильной температуре тела и резком ухудшении общего состояния пациенту требуется квалифицированная медицинская помощь.

Консервативная терапия

У взрослых жаропонижающие препараты назначают только в случае повышении фебрильной температуры тела более 38,5 градусов. Детям лекарства дают при лихорадке выше 38° С, чтобы не допустить развития такого грозного осложнения, как фебрильные судороги. Используются лекарства из группы нестероидных противовоспалительных средств. В детском возрасте запрещен прием ацетилсалициловой кислоты, поскольку она может вызвать синдром Рея. Помимо симптоматических средств применяют препараты, которые воздействуют на причины повышения температуры тела:

  • Антибиотики. Для предотвращения осложнений предпочтительны антибактериальные лекарства с бактериостатическим действием. Медикаменты продолжают принимать весь период фебрильной лихорадки и еще 4-5 дней после нормализации температуры тела.
  • Противовирусные средства. При тяжелом течении гриппа рекомендованы специфические лекарства, которые блокируют сборку новых вирусов и снижают вирусемию. Дополнительно показаны рекомбинантные интерфероны и иммуноглобулины, стимулирующие работу иммунной системы.
  • Инфузионные растворы. С их помощью устраняют симптомы интоксикации и ускоряют выведение токсических продуктов обмена веществ. При высокой лихорадке температура вливаемых растворов должна быть на 2-3° ниже. Одновременно вводят диуретики, чтобы предотвратить гипергидратацию организма.

Температура при ОРВИ

Температура — один из основных симптомов при острой респираторной вирусной инфекции. Чаще всего она держится в диапазоне от 37 до 38,5 градусов, причем поднимается постепенно, не скачкообразно, как при гриппе.

Повышение температуры при ОРВИ — это защитная реакция организма на интоксикацию. Ее цель — создать неблагоприятные условия для вирусов, попавших в кровь. Субфебрильная и фебрильная температура

  • стимулирует иммунную систему;
  • активизирует выработку антител;
  • способствует синтезу интерферона в организме;
  • останавливает размножение вирусов и бактерий;
  • оказывает антитоксическое действие.

Именно поэтому врачи не рекомендуют принимать жаропонижающие, пока градусник не показал 38,5°. В противном случае период выздоровления увеличивается, а больной человек становится источником инфекции для окружающих.

Сколько держится температура при ОРВИ?

Как правило, лихорадка длится не более трех дней. Скорость нормализации температуры зависит от таких факторов, как:

  • уровень иммунитета;
  • наличие воспалительных процессов в организме;
  • вид возбудителя;
  • своевременно начатое лечение.

Если температура не снижается пять суток и более, есть основания предположить, что у больного грипп. В этом случае необходима квалифицированная медицинская помощь.

Стоит насторожиться и тогда, когда температура понизились на второй-третий день, однако спустя какое-то время вновь поднялась. Это говорит о присоединении бактериальной инфекции.

Бывает ли ОРВИ без температуры?

В некоторых случаях респираторная вирусная инфекция протекает без жара. Существует ряд причин, по которым это возможно.

  • Сильный иммунитет, благодаря которому организм справляется с вирусами без повышения температуры.
  • Ослабление защитных сил, что часто встречается у пожилых людей и тех, кто страдает хроническими воспалительными заболеваниями.
  • Слабый вирус, который не продуцирует такого количества токсинов, чтобы организм начал реагировать.
  • Особенности штаммов. Например, риновирус выделяет токсины, блокирующие рецепторы нервной ткани, из-за чего нарушается работа центра терморегуляции.

Как сбивать температуру при ОРВИ?

Для избавления от жара применяют два метода:

  1. физический;
  2. медикаментозный.

Первый из них показан абсолютно всем больным, независимо от возраста и состояния здоровья. Он включает в себя обильное питье, компрессы, обтирания холодной водой, проветривание комнаты.

Медикаментозный метод следует применять с осторожностью. Не следует самостоятельно принимать антибиотики и иммуномодуляторы. Следует также учитывать, что некоторые жаропонижающие препараты могут вызвать негативную реакцию организма.

Чтобы исключить возникновение осложнений, обращайтесь к терапевтам клиники «Частная практика». Мы назначаем лекарства, исходя из анамнеза и состояния вашего здоровья.

Что такое синдром Рея: симптомы и лечение

Обзор

Что такое синдром Рея?

Синдром Рея (РС) — преимущественно детское заболевание, хотя может возникнуть в любом возрасте. Он поражает все органы тела, но наиболее вреден для мозга и печени, вызывая резкое повышение внутримозгового давления и часто массивные скопления жира в печени и других органах. РС определяется как двухфазное заболевание, поскольку оно обычно возникает в сочетании с предшествующей вирусной инфекцией, такой как грипп или ветряная оспа.Расстройство обычно возникает во время выздоровления от вирусной инфекции, хотя оно также может развиться через 3–5 дней после начала вирусного заболевания. РС часто неправильно диагностируют как энцефалит, менингит, диабет, передозировку наркотиков, отравление, синдром внезапной детской смерти или психическое заболевание. Симптомы РС включают постоянную или периодическую рвоту, вялость, изменения личности, такие как раздражительность или воинственность, дезориентация или спутанность сознания, делирий, судороги и потеря сознания. Если эти симптомы присутствуют во время или вскоре после вирусного заболевания, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Симптомы РС у младенцев не имеют типичной картины; например, рвота возникает не всегда. Эпидемиологические данные указывают на то, что аспирин (салицилат) является основным предотвратимым фактором риска развития синдрома Рея. Механизм, с помощью которого аспирин и другие салицилаты вызывают синдром Рея, до конца не ясен. Болезнь Рейе может возникать у детей с генетическими нарушениями обмена веществ и другими токсическими расстройствами.Следует проконсультироваться с врачом, прежде чем давать ребенку аспирин или лекарства от тошноты во время вирусного заболевания, которые могут маскировать симптомы РС.

Есть ли лечение синдрома Рея?

Лекарства от РС не существует. Успешное лечение, которое зависит от ранней диагностики, в первую очередь направлено на защиту мозга от необратимого повреждения путем уменьшения отека мозга, устранения метаболического повреждения, предотвращения осложнений в легких и прогнозирования остановки сердца. Известно, что некоторые врожденные нарушения обмена веществ имитируют РС в том смысле, что первым проявлением этих нарушений может быть энцефалопатия с дисфункцией печени. Эти нарушения необходимо учитывать при всех подозрениях на РС. Некоторые данные свидетельствуют о том, что лечение гипертонических растворов глюкозы внутривенно на последних стадиях РС может предотвратить прогрессирование синдрома.

Каков прогноз (перспективы) при синдроме Рея?

Восстановление после РС напрямую связано с тяжестью отека головного мозга.Некоторые люди полностью выздоравливают, в то время как другие могут иметь разную степень повреждения головного мозга. Те случаи, когда расстройство прогрессирует быстро и пациент впадает в кому, имеют худший прогноз, чем случаи с менее тяжелым течением. Статистика показывает, что когда РС диагностируется и лечится на ранних стадиях, шансы на выздоровление превосходны. Когда диагностика и лечение откладываются, шансы на успешное выздоровление и выживание резко снижаются. Если РС не диагностируется и не лечится успешно, смерть является обычным явлением, часто в течение нескольких дней.

Какие исследования проводятся?

Большая часть исследований РС сосредоточена на ответах на фундаментальные вопросы о расстройстве, например, как проблемы с обменом веществ в организме могут вызвать повреждение нервной системы, характерное для РС, и какую роль играет аспирин в этом опасном для жизни расстройстве. Конечной целью этого исследования является улучшение научного понимания, диагностики и лечения РС.

Ресурсы

Организации

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)

У.С. Департамент здравоохранения и социальных служб

5600 Фишерс Лейн, CDER-HFD-240

Роквилл, Мэриленд 20857

Телефон: 301.827.4573

Бесплатный номер: 888.INFO.FDA (463.6332)

Веб-сайт: www.fda.gov

Национальный фонд синдрома Рея

Почтовый индекс Ящик 829

426 Норт-Льюис

Брайан, Огайо 43506-0829

Телефон: 419. 636.2679

Бесплатный номер: 800.233.7393

Факс: 419.636.9897

Электронная почта: [email protected]

Сайт: www.reyessyndrome.org

Источник: Национальных институтов здравоохранения; Национальный институт неврологических расстройств и инсульта

Лихорадка и ваш ребенок — HealthyChildren.org

​​​​​Когда у вашего ребенка лихорадка, особенно если это их первая лихорадка, может вызывать тревогу. Имейте в виду, что лихорадка, которая признак или симптом болезни, как правило, является хорошим признаком того, что организм борется с инфекцией. Но важно выяснить причину лихорадки у вашего ребенка, чтобы ее можно было вылечить, и помочь вашему ребенку увлажненный и удобный.

Что считается лихорадкой?

Нормальная температура у ребенка может варьироваться в зависимости от возраста и уровня активности. Время суток также может повлиять на чтение. Например, температура тела самая высокая во второй половине дня и ранним вечером, а самая низкая ночью и ранним утром. Кроме того, у младенцев, как правило, более высокая температура, чем у детей старшего возраста. Как правило, это считается истинной лихорадкой:

Как узнать, есть ли у моего ребенка лихорадка?

Всякий раз, когда вы подозреваете, что у вашего ребенка жар, измерьте его температуру с помощью термометр.Ощупывание лба или других частей тела не является точным, особенно если у вашего ребенка озноб. Использование термочувствительной ленты или «лихорадочных полосок» также ненадежно. Избегайте использования ушного термометра для детей младше 6 месяцев, так как их ушные каналы слишком малы, чтобы обеспечить точные показания.

Причины лихорадки у младенцев

Лихорадка у младенцев может развиться при таких заболеваниях, как:

Наиболее серьезными состояниями, которые могут вызвать лихорадку, являются инфекции крови (сепсис) и головного и спинного мозга (менингит​).

Лихорадка у новорожденных

Младенцы в возрасте до двух месяцев с лихорадкой нуждаются в немедленной медицинской помощи, даже если они выглядят хорошо и не проявляют других признаков болезни. Задача состоит в том, чтобы быстро найти причину лихорадки, не подвергая ребенка ненужным анализам или госпитализации.

Около 10% детей раннего возраста с лихорадкой обнаруживают инфекции мочевыводящих путей. Этот показатель еще выше у необрезанных мальчиков. Вот почему важно проверить образец мочи.Однако у маленьких детей могут быть более серьезные основные инфекции, которые могут быстро прогрессировать. Если у вашего новорожденного повышается температура, немедленно обратитесь к своему лечащему врачу и обсудите шаги, необходимые для обследования и лечения вашего ребенка.

Фебрильные судороги

У детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет лихорадка может вызвать судороги. Это называется фебрильные судороги. У ребенка может появиться странное выражение лица на несколько мгновений, затем он напрягается или дергается, закатывает глаза и на короткое время перестает реагировать.Фебрильные судороги обычно длятся меньше минуты или даже несколько секунд, хотя испуганному родителю они могут показаться вечностью. К счастью, фебрильные судороги не являются обычным явлением и почти всегда безвредны, не вызывая длительного повреждения мозга или нервной системы. Однако, если у вашего ребенка фебрильные судороги, обязательно сообщите об этом своему педиатру.

Повышение температуры тела вследствие теплового удара

Лихорадку не следует путать с тепловое заболевание или тепловой удар . Это не вызвано инфекцией. Вместо этого это опасное состояние вызвано окружающими тепла в окружающей среде и обезвоживания. При тепловом ударе температура тела может подняться до опасного уровня (выше 105 градусов по Фаренгейту [40,5 градусов по Цельсию]). Каждый год десятки детей умирают, оставленные без присмотра в закрытых, например, перегретые машины. Никогда не оставляйте ребенка одного в закрытой машине даже на несколько минут. У младенцев также может развиться тепловой удар, если переодеваться в жаркую и влажную погоду.

Если вы считаете, что у вашего ребенка тепловой удар, c все 911 или сразу обратитесь в отделение неотложной помощи.

Вызывает ли лихорадку прорезывание зубов?

Прорезывание зубов, которое часто начинается примерно в 6-месячном возрасте, может вызвать небольшое повышение температуры тела вашего ребенка в пределах нормы. Однако исследования показывают, что прорезывание зубов не вызывает настоящей лихорадки.

Дополнительная информация

Информация, содержащаяся на этом веб-сайте, не должна использоваться в качестве замены медицинской помощи и рекомендаций вашего педиатра.Могут быть варианты лечения, которые ваш педиатр может порекомендовать в зависимости от индивидуальных фактов и обстоятельств.

Когда у вашего новорожденного жар

Во взрослом возрасте у нас есть строго контролируемый термостат, помогающий регулировать температуру тела. Когда нам холодно, мы дрожим, чтобы повысить температуру, а когда нам слишком жарко, мы потеем, чтобы охладиться. Эти механизмы, с другой стороны, не полностью развиты у новорожденных. Более того, у новорожденных отсутствует изолирующий жировой слой, который развивается у детей более старшего возраста.

Поскольку система терморегуляции новорожденного незрелая, лихорадка может возникать или не возникать при инфекции или заболевании. Однако лихорадка у младенцев может быть вызвана другими причинами, которые могут быть еще более серьезными. Немедленно позвоните врачу вашего ребенка, если у вашего ребенка младше 2 месяцев ректальная температура 100,4 градусов или выше. Это требует срочного осмотра врачом.

У младенцев старшего возраста и детей младшего возраста лихорадкой считается любая ректальная температура 101 градус или выше.Позвоните врачу, если у вашего 3-6-месячного ребенка температура 101 или выше. С младенцами и детьми старше 6 месяцев вам, возможно, придется позвонить, если температура выше 103, но более чем вероятно, что сопутствующие симптомы побудят позвонить. Ректальная температура от 99 до 100 градусов является субфебрилитетом и обычно не требует помощи врача.

Лихорадка у новорожденных может быть вызвана:

  • Инфекция Лихорадка является нормальной реакцией на инфекцию у взрослых, но только около половины инфицированных новорожденных имеют лихорадку.У некоторых, особенно у недоношенных детей, может быть пониженная температура тела при инфекции или других признаках, таких как изменение поведения, питания или цвета.

  • Перегрев Хотя очень важно не допустить переохлаждения вашего ребенка, он также может перегреться от многослойной одежды и одеял. Это может произойти дома, возле обогревателей или вблизи вентиляционных отверстий. Это также может произойти, если ваш ребенок перегружен в нагретой машине.Никогда не оставляйте малыша одного в закрытой машине даже на минуту. Температура может быстро подняться и вызвать тепловой удар и смерть. Если ваш ребенок перегревается, у него может быть горячее, красное или покрасневшее лицо, и он может быть беспокойным. Чтобы предотвратить перегрев, поддерживайте в комнатах нормальную температуру, около 72–75 градусов, и одевайте ребенка так, как вам комфортно при этой температуре.

  • Низкое потребление жидкости или обезвоживание Некоторые дети могут не получать достаточного количества жидкости, что вызывает повышение температуры тела.Это может произойти примерно на второй или третий день после рождения. Если жидкости не восполняются увеличением количества кормлений, может развиться обезвоживание (чрезмерная потеря воды организмом) и вызвать серьезные осложнения. Для лечения обезвоживания могут потребоваться внутривенные (IV) жидкости.

В крайне редких случаях лихорадка может сигнализировать об опасном для жизни заболевании, называемом бактериальным менингитом. Если у вашего ребенка температура выше 101 градуса и он вялый или вы не можете заставить его или ее нормально проснуться, вам следует немедленно доставить вашего ребенка в отделение неотложной помощи.

Измерение температуры ребенка

Для младенцев и детей младше 3 лет лучше всего измерять температуру ректально, помещая термометр в задний проход ребенка. Этот метод является точным и позволяет быстро определить внутреннюю температуру вашего ребенка.

Измерение температуры под мышками можно использовать для детей в возрасте 3 месяцев и старше. Другие типы термометров, такие как ушные термометры, могут быть неточными для новорожденных и требуют тщательного позиционирования для получения точных показаний.Кожные полоски, которые прижимают к коже для измерения температуры, не рекомендуются для младенцев. Прикосновение к коже вашего ребенка может дать вам понять, тепло ему или ей, но вы не можете измерить температуру тела просто на ощупь.

Оральные и ректальные термометры имеют разную форму, и их нельзя заменять друг другом. Не используйте оральные термометры ректально, так как это может привести к травме. Ректальные термометры имеют защитную грушу, разработанную специально для безопасного измерения ректальной температуры. Чтобы измерить ректальную температуру вашего ребенка, выполните следующие действия:

  • Положите ребенка к себе на колени или пеленальный столик на живот лицом вниз. Положите руку, ближайшую к голове ребенка, на его или ее поясницу и разделите ягодицы ребенка большим и указательным пальцами.

  • Другой рукой осторожно введите смазанный конец термометра с грушей на расстояние от одного до одного дюйма или сразу за мышцу анального сфинктера.Немедленно остановитесь, если термометр встретит сопротивление.

  • Термометр должен быть направлен в сторону пупка ребенка.

  • Держите термометр одной рукой за ягодицы ребенка, чтобы термометр двигался вместе с ребенком. Используйте другую руку, чтобы успокоить ребенка и не дать ему двигаться.

  • Никогда не оставляйте ребенка без присмотра с вставленным ректальным термометром.Движение или изменение положения могут привести к поломке термометра.

  • Держите термометр не менее 1 минуты или пока электронный термометр не издаст звуковой сигнал.

  • Снимите термометр.

  • Протрите лампочку.

  • Немедленно снимите показания термометра и запишите температуру, дату и время суток.

  • Продезинфицируйте термометр медицинским спиртом или антисептическим раствором.

Если у вашего ребенка температура 100,4 градуса или выше, убедитесь, что он или она не плачет и не одевается слишком тепло. Повторно измерьте температуру вашего ребенка примерно через 30 минут. Если температура по-прежнему высока, немедленно позвоните педиатру.

Как лечить лихорадку

Если температура вашего ребенка не требует обращения к врачу, вы можете предпринять шаги для снижения температуры дома:

  • Купайте ребенка в теплой воде.Никогда не используйте холодную воду или алкоголь для купания ребенка, потому что это может вызвать озноб и повысить температуру тела.

  • Оденьте ребенка в легкую и удобную одежду.

  • Убедитесь, что ваш ребенок получает достаточно жидкости, чтобы предотвратить обезвоживание.

  • НИКОГДА не давайте ребенку аспирин для лечения лихорадки. Аспирин был связан с синдромом Рея, редким, но потенциально серьезным заболеванием, которое поражает нервную систему и может быть изнурительным или даже смертельным для детей.

  • Ацетаминофен и ибупрофен — два препарата для детей, которые помогают бороться с лихорадкой. Ацетаминофен можно давать младенцам старше 3 месяцев без вызова врача, но детям младше 6 месяцев не следует давать ибупрофен. Прочитайте инструкции на упаковке или попросите своего врача убедиться, что вы даете соответствующие дозы. Не давайте больше рекомендуемой дозы любого лекарства. Если у вашего ребенка рвота или обезвоживание, обязательно проконсультируйтесь с педиатром.

 

Лихорадка у младенцев | Беременность Роды и младенец

Лихорадка – это температура выше 38°C. Обычно это признак болезни, но не сама болезнь. Вам следует немедленно обратиться в отделение неотложной помощи больницы, если у вашего ребенка в возрасте до 3 месяцев поднялась температура.

Что такое лихорадка?

У большинства младенцев средняя температура тела составляет от 36,5°C до 38°C. Лихорадка — это когда температура тела вашего ребенка поднимается на выше на 38°C.Температура у ребенка с лихорадкой может подниматься выше 38°C медленно в течение нескольких дней или очень быстро.

Хотя лихорадка может быть признаком болезни, она редко приносит вред сама по себе, поскольку является естественной реакцией организма на борьбу с инфекцией. Высокая температура не обязательно означает, что у вашего ребенка серьезное заболевание.

Что вызывает лихорадку?

Лихорадка – это реакция организма на инфекцию. Это может быть вирусная инфекция, такая как простуда или желудочно-кишечный тракт, или бактериальная инфекция, такая как некоторые инфекции уха и горла, пневмония или менингит.

Лихорадка также может быть побочным эффектом вакцинации.

Исследования показывают, что прорезывание зубов, вероятно, не вызывает лихорадку.

Как измерить температуру у ребенка

Использование термометра — лучший способ проверить температуру вашего ребенка.

Существует несколько различных типов цифровых термометров:

Термометры с цифровым зондом можно использовать во рту вашего ребенка (орально) или под мышкой (аксиллярно). Этот тип термометра очень распространен, и температура, измеренная устно, будет более точной.

Цифровые ушные термометры быстры и просты в использовании, но дают менее точные показания.

Цифровые термометры височной артерии используют инфракрасное сканирование лба вашего ребенка. Эти термометры просты в использовании и точны.

Ртутные термометры больше не рекомендуются, так как они могут сломаться и отравить вашего ребенка. Также не рекомендуются лихорадочные полоски и цифровые термометры-пустышки, поскольку они не очень точны.

Ваш врач, медсестра или фармацевт могут показать вам, как правильно пользоваться термометром.

Если лоб или кожа вашего ребенка очень горячие, рекомендуется использовать термометр для точного измерения температуры.

Когда обращаться за медицинской помощью

Если вашему ребенку меньше 3 месяцев и у него жар, вам следует немедленно доставить его в отделение неотложной помощи больницы, даже если у него нет других признаков болезни.

Если вашему ребенку от 3 до 12 месяцев, лихорадка может быть признаком болезни, поэтому обратитесь к врачу за медицинской помощью.

Если вашему ребенку больше 12 месяцев, обратитесь к врачу, если у него жар и:

  • проблемы с дыханием
  • стать сонным
  • не хотят пить и мало писают
  • многократная рвота или частые приступы диареи
  • проявляет признаки ригидности затылочных мышц, постоянной головной боли или легкой боли в глазах
  • не улучшаться в течение 48 часов
  • испытывают боль

Если вы беспокоитесь или не знаете, что делать, в любое время позвоните в HealthDirect по номеру 1800 022 222, чтобы поговорить с дипломированной медсестрой (известной в штате Виктория как NURSE-ON-CALL). Вы также можете использовать средство проверки симптомов.

Лечение лихорадки в домашних условиях

Если вашему ребенку больше 3 месяцев и он чувствует себя хорошо, вы можете вылечить лихорадку в домашних условиях.

  • Детей, находящихся на грудном вскармливании или искусственном вскармливании, следует кормить меньшими порциями, но чаще.
  • Младенцы старше 6 месяцев должны часто пить небольшими порциями прозрачную жидкость, например воду.
  • Не волнуйтесь, если им не хочется есть (но беспокойтесь, если они не пьют).
  • Если у вашего ребенка высокая температура и он плохо себя чувствует, вы можете дать парацетамол для успокоения. Обязательно соблюдайте правильную дозу, указанную на упаковке, и не давайте более 2 дней без консультации с врачом. Детям старше 3 месяцев также можно давать ибупрофен.

Теперь врачи рекомендуют не обтирать младенцев губкой и не надевать на них вентиляторы, чтобы снизить температуру. Австралийский колледж медсестер также не советует регулярно давать лекарства исключительно для снижения температуры детям, у которых нет признаков дистресса. Поговорите со своим врачом или посетите веб-сайт Choose Wisely Australia для получения дополнительной информации.

Лихорадка у детей | Complete Children’s Health

Дэвид Медуна, доктор медицины, FAAP

Лихорадка является распространенной и мучительной проблемой среди детей. Нам часто звонят по поводу лихорадки, и существует много путаницы в отношении того, когда следует беспокоиться, а когда не следует беспокоиться, когда у вашего ребенка жар.

Нормальная температура тела может колебаться от 97 до 100,3 градусов по Фаренгейту.Врачи считают лихорадкой температуру тела выше 100,3 градусов по Фаренгейту. В некоторых школьных системах температура выше 99,9 градусов по Фаренгейту считается лихорадкой. Лихорадка является нормальной реакцией организма на многие инфекции. Он замедляет размножение многих типов бактерий и вирусов и, таким образом, помогает нам справиться с этими инфекциями. Лихорадка выше 103-104 градусов по Фаренгейту действительно не приносит больше пользы ребенку, чем лихорадка ниже этого уровня; поэтому лечение лихорадки у здоровых детей обычно можно проводить до тех пор, пока лихорадка не превысит 102 градуса по Фаренгейту. Лечение показано детям с сердечными, легочными и другими хроническими заболеваниями, так как оно может усугубить эти состояния. Обсудите, как лечить лихорадку, с вашим лечащим врачом.

Существует давний миф о том, что высокая температура каким-то образом повреждает мозг. Лихорадка действительно должна подняться примерно до 106 градусов по Фаренгейту, чтобы вызвать повреждение головного мозга. Лихорадка из-за инфекций очень редко бывает такой высокой. Исключение составляют дети, на которых слишком много одежды/одеял, что может препятствовать выходу тепла из тела ребенка.Вот почему мы советуем родителям расстегивать детскую одежду и убирать лишние одеяла при высокой температуре. Иногда также уместно обтирание губкой с теплой водой. Лихорадка из-за теплового удара и определенных реакций на лекарства может стать достаточно высокой, чтобы повредить жизненно важные органы, и требует неотложной медицинской помощи.

Реальный вопрос, который следует задать в отношении лихорадки, заключается в том, что ее вызывает. Лихорадка может быть вызвана чем угодно: от легких временных вирусных инфекций до тяжелых инфекций, угрожающих жизни. Вот несколько моментов, о которых следует помнить:

Когда сообщать лечащему врачу о лихорадке, зависит от возраста вашего ребенка, поскольку тип и тяжесть инфекций, которыми могут заболеть дети, зависят от возраста.Если ваш ребенок:

  • Рождение-3 месяца: Немедленно звоните при любой температуре выше 100,3 градусов по Фаренгейту.
  • Дети старше 3 месяцев: немедленно звоните, если температура превышает 105 градусов по Фаренгейту.

Кроме того, всегда звоните своему поставщику медицинских услуг, если применимо любое из следующих условий:

  • Вы очень беспокоитесь о своем ребенке.
  • Лихорадка связана с одышкой, резким снижением активности, сильным кашлем или ригидностью затылочных мышц.
  • У вашего ребенка лихорадка с сильной болью в горле и/или известное воздействие ангины.
  • Симптомы вашего ребенка кажутся отличными от обычных симптомов простуды.

Лихорадка, вызванная вирусами, обычно начинается в начале болезни и обычно проходит примерно через 3 дня. Несмотря на то, что лихорадка, вызванная вирусным заболеванием, редко может длиться до недели, важно исключить серьезную инфекцию, поэтому, если у вашего ребенка лихорадка длится более трех дней или у него появляется новая лихорадка после нескольких дней болезни, он или она должен быть осмотрен медицинским работником. Медицинский работник может решить, когда следует проводить дальнейшее наблюдение.

Вот несколько заключительных мыслей о лихорадке:

  • Спортсменам не следует тренироваться при лихорадке.
  • Ребенок с вирусным заболеванием с большей вероятностью будет распространять вирус при наличии лихорадки, поэтому мы просим детей с лихорадкой оставаться дома и не ходить в школу до тех пор, пока лихорадка не спадет.
  • Лихорадка часто возникает утром и возвращается ночью.

Фебрильные изменения температуры модулируют дифференцировку Т-клеток CD4 через канал TRPV, регулируемый Notch-зависимым путем

Значение

Поскольку лихорадка часто является реакцией на инфекцию, иммунные реакции, вероятно, обычно возникают при лихорадочных температурах. Определяют ли лихорадку иммунные клетки, какие молекулярные пути участвуют в этом восприятии и каковы функциональные последствия? Наши данные показывают, что Т-лимфоциты CD4 обнаруживают умеренную температуру лихорадки. Опосредованный каналом TRPV путь, включающий активацию Notch, приводит к искажению ответа эффекторных Т-клеток Th3. Однако дендритные клетки, представляющие антиген, которые стимулируют Т-клетки CD4, в свою очередь, обнаруживают температуру лихорадки и избыточно продуцируют интерлейкин-12, чтобы противостоять этому перекосу Th3.Эволюционный генезис этих путей и функциональные последствия этой сложной регуляторной петли при специфических инфекционных обстоятельствах, таким образом, вероятно, представляют большой интерес.

Abstract

Лихорадка является законсервированной и заметной реакцией на инфекцию. Тем не менее, вопрос о том, как модулируется ответ Т-клеток CD4, если он возникает при температуре лихорадки, остается плохо решенным. Мы исследовали примирование наивных CD4 T-клеток in vitro при лихорадочных температурах и сообщаем о заметной лихорадочной модуляции их детерминации цитокинов. Когда наивные Т-клетки CD4 были примированы моноклональными антителами анти-CD3 и анти-CD28, связанными с планшетом, при температуре умеренной лихорадки (39 ° C), они усиливали приверженность IL4/5/13 (Th3) и отсутствовали IFNg (Th2). Это сопровождалось активацией Th3-релевантного транскрипционного фактора GATA3 и снижением Th2-релевантного транскрипционного фактора Tbet. Восприятие лихорадки Т-клетками CD4 включало временные рецепторные потенциальные ваниллоидные катионные каналы (TRPV), поскольку антагонизм TRPV1 / TRPV4 блокировал фебрильный переключатель Th3, в то время как агонисты TRPV1 опосредовали переключение Th3 при 37 ° C.Фебрильный переключатель Th3 был независимым от IL4, но ингибитор γ-secretase отменял его, и он не был обнаружен в Notch2-нулевых CD4 T-клетках, что указывает на то, что путь Notch является основным медиатором. Однако, когда наивные Т-клетки CD4 были примированы через антиген и дендритные клетки (ДК) при лихорадочных температурах, переключение Th3 отменялось за счет повышенной продукции IL12 из ДК при лихорадочных температурах. Таким образом, иммунные клетки непосредственно ощущают температуру лихорадки с вероятными сложными физиологическими последствиями.

Лихорадка является характерной реакцией, связывающей инфекцию, иммунитет и воспаление.Индукция и поддержание лихорадки у гомойотермов включает скоординированное взаимодействие между микробным распознаванием врожденной иммунной системой, передачей сигналов в гипоталамусе через микробные лиганды и/или цитокины и последующими сигналами гипоталамуса на периферию, регулирующими теплообразование (1, 2). Лихорадочная реакция, вероятно, обеспечивает преимущество в выживании; даже у пойкилотермных животных наблюдается индукция «поведенческой лихорадки» (3), а использование жаропонижающих препаратов коррелирует с большей заболеваемостью инфекциями (4).

Лихорадка плейотропно влияет на исход инфекции.Он снижает репликацию вируса в клетках (5) и повышает восприимчивость бактерий к комплемент-опосредованному лизису (6). Однако неконтролируемая лихорадка вредна, как и при сепсисе, когда полезно снижение центральной температуры (7). В клетках врожденного иммунитета температура в диапазоне лихорадки увеличивает респираторный взрыв и бактериолитическую способность нейтрофилов и их рекрутирование (8, 9), фагоцитарную способность ДК (10⇓–12) и рекрутирование естественных клеток-киллеров, а также цитотоксичность (13). Гипертермия вызывает HSP70-зависимое усиление липополисахаридной (LPS)-опосредованной активации NF-kB (14).Однако исследований влияния повышенных температур на адаптивный иммунитет и на врожденно-адаптивные перекрестные помехи меньше. Температура в диапазоне лихорадки увеличивает перенос лимфоцитов за счет воздействия на связывающую активность как L-селектина, так и α4β7-интегрина (15⇓–17) и усиливает дифференцировку эффекторных Т-клеток CD8 (18) и дифференцировку Th27 (19).

Каналы транзиторного рецепторного потенциала, в частности, TRPVs TRPV1-4, как известно, функционируют как клеточные термосенсоры (20) и экспрессируются во многих тканях (21).TRPV1 является важным регулятором физиологической температуры тела и лихорадки вне центральной нервной системы (22) и экспрессируется на клетках иммунной системы (21) с функциональным значением в Т-клетках CD4 (23), макрофагах и ДК (24). Однако взаимосвязь между температурой и TRPV в модуляции функций иммунных клеток неясна.

На этом фоне мы исследовали влияние температуры лихорадки на перекрестные помехи врожденно-адаптивного иммунитета. Мы сообщаем, что повышенная температура модулирует индуцированную активацией антиген-презентирующих клеток (APC) дифференцировку наивных CD4 Т-клеток путем усиления экспрессии транскрипционного фактора GATA3.Этот переключатель зависит от TRPV1 и расширенной активации Notch. Однако мы обнаружили, что DC демонстрируют независимое от TRPV/Notch усиленное производство IL12 при лихорадочных температурах. В результате APC-опосредованная активация CD4 T-клеток при повышенных температурах не приводит к дифференцировке Th3, за исключением случаев дефицита IL12. Таким образом, иммунные клетки непосредственно воспринимают температуру лихорадки через TRPV1 с последующими сложными перекрестными помехами.

Результаты

Лихорадочные температуры Смещают баланс Th2/Th3 в сторону фенотипа Th3 в наивных CD4 T-клетках, дифференцирующихся in vitro.

Мы исследовали влияние легкой (38 °C), умеренной (39 °C) и сильной (40 °C) фебрильной температуры на дифференцировку наивных CD4 Т-клеток, стимулированных in vitro. Чтобы обеспечить определение внутренней температуры клеток, мы использовали очищенные мышиные наивные CD4 T-клетки (CD4+CD44-CD25-CD62L+; клетки NCD4T; SI, Приложение , рис. S1), отвечающие in vitro на покрытые планшетом анти-CD3+анти- Моноклональные антитела к CD28 (мАт) без какой-либо дополнительной модуляции культур с искажением дифференцировки. Клетки, примированные в течение 72 часов при различных температурах, выдерживали в течение 24 часов при 37 °C в IL2, повторно стимулировали анти-CD3+анти-CD28, покрытыми планшетом, при 37 °C, и измеряли уровни цитокинов в супернатантах 24-часовой культуры ( SI Приложение , рис.S2), гарантируя, что эффекты лихорадки будут ограничены фазой прайминга. IFN-γ (IFNg) измеряли как цитокин Th2, а интерлейкин-4 (IL4) и IL13 как цитокины Th3. Примирование при 38 °C не изменяет коммитацию цитокинов, но умеренная (39 °C) и тяжелая (40 °C) лихорадочные температуры значительно усиливают коммитацию Th3 (рис. 1 A и B ) и снижают коммитацию Th2 (рис. 1 С ). Таким образом, реагирующие клетки NCD4T переключали приверженность к Th3 при температуре от 38 ° C до 39 ° C.

Рис.1.

Влияние температуры в диапазоне лихорадки на программирование эффекторных цитокинов наивных Т-клеток CD4 ( A C ). Уровни IL4 ( A ), IL13 ( B ) и IFNg ( C ) в культуральных супернатантах примированных и повторно стимулированных клеток NCD4T при указанных концентрациях анти-CD3 отзыва. Клетки NCD4 примировали анти-CD3+анти-CD28 при указанных температурах в течение 3 дней, выдерживали при 37°C в течение одного дня и повторно стимулировали при 37°C в течение 24 часов. Репрезентативные данные трех независимых экспериментов.Данные представлены как среднее значение ± SE нестимулированные (unst): нестимулированные клетки во время культивирования примирования и отзыва. ( D ) Пропорции жизнеспособных клеток после 3 дней активации при указанных температурах. Репрезентативные данные трех независимых экспериментов. Данные показаны как среднее значение ± стандартная ошибка. нс, недостоверно, ** P < 0,001, *** P < 0,0001.

В культуре частота жизнеспособных клеток не менялась при 39 °C, но несколько снижалась при 40 °C (рис. 1 D ). Поэтому последующие сравнения проводились между температурами заливки 37 °C и 39 °C.

Мы подтвердили, что реагирующие активация и пролиферация Т-клеток CD4 не изменялись при температуре от 37 °C до 39 °C. Индукция CD69 и CD25, оцененная с помощью qRT-PCR через 6 часов после праймирования, была сопоставима при 37 ° C и 39 ° C ( SI, Приложение , рис. S3 A и B ). Экспрессия CD25 на клеточной поверхности через 24 часа после праймирования также оставалась сопоставимой ( SI Приложение , рис. S3 C и S4), как и жизнеспособность клеток даже до 72 часов ( SI Приложение , рис. S3 D и E ), продукция IL2 реагирующими Т-клетками CD4 через 24 часа ( Приложение SI , фиг. S3 F ) и степени пролиферации через 72 часа в меченых CFSE клетках NCD4T ( SI Приложение , рис. S3 G ).

Мы также исследовали, приводит ли этот эффект лихорадки к эффекторным Т-клеткам, экспрессирующим цитокины Th2 и Th3. После праймирования, как указано выше, при 37 °C или 39 °C и 24-часового отдыха в IL2 при 37 °C клетки подвергали заражению ацетатом форболмиристата (PMA) + иономицином в течение 6 часов при 37 °C в присутствии брефельдина А. и окрашивали на внутриклеточные цитокины Th2 (IFNg) по сравнению с Th3 (IL4+IL5+IL13).В то время как количество клеток, экспрессирующих IFNg, снижалось, а количество клеток, экспрессирующих IL4/5/13, увеличивалось после праймирования при 39 °C, не было увеличения числа клеток Th2+Th3 ( SI Приложение , рис. S5 A и ). В и S6).

Мы проверили, проявляют ли человеческие клетки NCD4T аналогичный лихорадочный эффект. Клетки NCD4T человека, очищенные из мононуклеарных клеток периферической крови здоровых добровольцев (PBMC; CD4+CD25-CD45RO), примировали при 37°C или 39°C с использованием связанных с планшетом mAb анти-CD3+анти-CD28 с последующим 24-часовым отдыхом. при 37°C в IL2 повторно стимулировали анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетом, при 37°C, и уровни цитокинов измеряли в супернатантах 24-часовой культуры.Соответственно, Т-клетки CD4 человека демонстрировали переключение Th3 при праймировании при 39 ° C с более низкой продукцией IFNg и более высокой продукцией IL-13 при отзыве ( SI, Приложение , рис. S5 C ).

Таким образом, как мышиные, так и человеческие наивные CD4 Т-клетки демонстрировали Th3-асимметричную дифференцировку при праймировании in vitro при температуре умеренной лихорадки без каких-либо изменений в активации, пролиферации или выживаемости клеток.

Измененные уровни экспрессии факторов транскрипции Tbet и GATA3 во время праймирования Т-клеток CD4 при температуре лихорадки.

Поскольку факторы транскрипции Tbet ( Tbx21 ) и GATA3, соответственно, регулируют траектории дифференцировки Th2 и Th3 реагирующих CD4 T-клеток (25), мы исследовали влияние температуры лихорадки на экспрессию этих факторов. Мышиные клетки NCD4T стимулировали анти-CD3+анти-CD28, покрытыми пластинами, при 37°C или 39°C, а внутриклеточные уровни белков GATA3 и Tbet оценивали через 72 ч с помощью проточной цитометрии. Уровни белка GATA3 были выше, а уровни Tbet ниже в Т-клетках CD4, примированных при 39 °C ( SI, Приложение , рис.S7 и рис. 2 A и B ).

Рис. 2.

Изменения уровней экспрессии GATA-3 и T-bet и уровней цитокинов во время праймирования Т-клеток NCD4 при температуре лихорадки ( A и B ). Уровни MFI для GATA3 ( A ) и T-bet ( B ) в клетках NCD4, обработанных при указанных температурах в течение 3 дней, пермеабилизированных и окрашенных. Uns, нестимулированные клетки NCD4. Среднее ± SE, n = 4. ( C и D ) Временная кинетика Gata3 ( C ) и Tbx21 ( D ) мРНК указывает на повышение температуры мРНК TCD стимулировали анти-CD3+анти-CD28.Показана кратность увеличения по сравнению с нестимулированными Т-клетками NCD4 при 37 ° C. Среднее ± SE, n = 3–5 для разных моментов времени. ( E G ) Мышиные клетки NCD4 примировали при 37 °C/39 °C в течение 1 или 2 дней перед переключением на 39 °C/37 °C, выдерживали в течение одного дня и повторно стимулировали. Контрольные группы праймировали на 3 дня при 37°C или 39°C. Показаны концентрации IL13 ( E ), IL4 ( F ) и IFNg ( G ) в супернатантах культур. Среднее ± SE, n = 4. ** P < 0.001; *** Р < 0,0001.

Мы также измерили уровни транскриптов Gata3 и Tbx21 с помощью qRT-PCR в различные моменты времени во время праймирования. Уровни их транскриптов показали разные траектории в течение 72-часового периода прайминга (рис. 2 C и D ), а температура лихорадки вызывала усиление Gata3 и снижение экспрессии Tbx21 (рис. 2 C и D ).

Поскольку временные ходы индукции Tbet и GATA3 в реагирующих Т-клетках CD4 были разными, мы затем спросили, какой период времени прайминга был достаточным для выявления температурно-опосредованного переключения Th3. Мышиные Т-клетки NCD4 примировали анти-CD3+анти-CD28, покрытыми пластинами, при 37°C или 39°C в течение 1 или 2 дней, а затем переключали на другую температуру на оставшуюся часть 3-го периода примирования, в то время как контрольные группы клеток также примировали при 37°C или 39°C в течение всего 3-дневного периода (схема примирования показана в SI, Приложение , рис. S8). После 3-дневного праймирования клетки выдерживали в течение дня в IL2 при 37 °C, повторно стимулировали анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетом, в течение 24 часов, и определяли уровни цитокинов в культуральных супернатантах (фиг.2 E G ). Температуры лихорадки только в первый день прайминга было недостаточно либо для снижения приверженности IFNg, либо для повышения приверженности IL4/IL13. Однако дополнительного дня праймирования при 39 °C было достаточно, чтобы опосредовать переход к фиксации IL4/IL13. Тем не менее, температура лихорадки в первый день прайминга была существенной, хотя и недостаточной для переключения Th3, поскольку изменение температуры клеток до 39°C после первого дня при 37°C не приводило к какому-либо увеличению Th3. Однако такого воздействия лихорадки после первого дня действительно было достаточно, чтобы снизить приверженность IFNg (рис.2 E G ). Эти результаты согласуются с ранней индукцией GATA3 и относительно более поздней индукцией Tbet в этих праймирующих культурах.

Мы также проверили, применимы ли эти последствия лихорадки к γ/δ Т-клеткам, индуцируя пролиферацию и дифференцировку γ/δ Т-клеток из РВМС человека при 37 °C или 39 °C с использованием специфического лиганда для γ/δ T человека клеток 1-гидрокси-2-метил-2-бутен-4-ил 4-дифосфат (HDMAPP) вместе с IL2. Через 12 дней в культурах преобладали (>90%) γ/δ Т-клетки, а в культурах при 39 °C наблюдались более высокие уровни матричной РНК (мРНК) GATA3 и IL13 и более низкие уровни Tbet и IFNg, чем в культурах при 37 °C (). Приложение СИ , рис.С9).

Роль каналов TRPV в восприятии лихорадки реагирующими Т-клетками CD4.

Затем мы спросили, участвуют ли каналы TRPV в термочувствии во время дифференцировки Т-клеток CD4. Мы протестировали два разных агониста TRPV1 на способность фенокопировать температуру лихорадки при изменении баланса Th2/Th3 в реагирующих Т-клетках CD4, капсаицин (Caps) (26) и более специфичный для TRPV1 агонист, токсин двойного узла (DkTx) из земли. тигровый тарантул (27). Когда клетки NCD4T праймировали с использованием анти-CD3+анти-CD28, покрытых пластинами, в присутствии или в отсутствие Caps или DkTx при 37 °C, наблюдалось значительное усиление связывания IL4 и IL13 и снижение связывания IFNg, сравнимое с таковым в клетках. загрунтовать при 39°С (рис.3 A F ). Кроме того, когда клетки NCD4T активировали при 37 °C в течение 6 часов в присутствии или в отсутствие Caps или DkTx, уровни экспрессии Gata3 повышались в той же степени, что и в клетках, примированных при 39 °C (рис. 3 G ). и Н ). Таким образом, агонизм TRPV1 фенокопировал температуру лихорадки в изменении баланса Th2/Th3 реагирующих Т-клеток CD4.

Рис. 3. Активация

TRPV фенокопирует опосредованное лихорадкой Th3-асимметричное программирование реагирующих Т-клеток NCD4 ( A F ). Уровни секретируемого IL13 ( A и B ), IL4 ( C и D ) или IFNg ( E и F ) клетками NCD4, праймированными при 37 °C или 39 °C в наличие или отсутствие Caps, панелей ( A , C и E ) или DkTx (панелей [ B , D и F ] и отозванных с указанными концентрациями анти-CD3. , нестимулированные клетки NCD4 Среднее ± SE, n = 3. ( G и H ) Кратность увеличения уровней мРНК gata3 , индуцированная лихорадкой, температурой, Caps или DkTx в CD4 Т-клетках, активированных в течение 6 ч с анти-CD3+анти-CD28, связанные с планшетом.Данные нормированы по сигналам от клеток, активированных при 37 °C. Среднее ± SE, n = 3. *** P <0,0001.

Затем мы спросили, действительно ли члены TRPV участвуют в восприятии лихорадки с помощью реагирующих Т-клеток CD4. Т-клетки NCD4 подвергали активации в течение 6 часов анти-CD3+анти-CD28 при 37°C или 39°C в присутствии или в отсутствие различных ингибиторов TRPV, и измеряли уровни транскриптов Gata3 . Ни один из ингибиторов TRPV не использовал существенно модифицированную экспрессию Gata3 при 37 °C (рис.4 А ). Однако пан-ингибитор TRPV, рутениевый красный, ингибировал активацию Gata3 при 39 °C, как и ингибитор, специфичный для TRPV1, и ингибитор, специфичный для TRPV4, хотя ингибитор, специфичный для TRPV2, этого не делал (рис. 4). A ), что указывает на то, что TRPV1 и TRPV4 участвуют в восприятии лихорадки реагирующими Т-клетками CD4.

Рис. 4.

TRPV1 и TRPV4 имеют решающее значение для опосредованного лихорадкой Th3-асимметричного перепрограммирования реагирующих Т-клеток NCD4 ( A ). Кратность изменения уровней мРНК Gata3 в присутствии или в отсутствие ингибиторов TRPV, как указано при 37 °C или 39 °C.Клетки NCD4 стимулировали в течение 6 часов анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетами. Показано кратное увеличение уровней выше, чем в клетках, активированных при 37 ° C без каких-либо агонистов TRPV. Unt, не получавший лечения каким-либо агонистом TRPV. Среднее ± SE, n = 3. ( B и C ) Уровни секретируемого IL-13 ( B ) и IFNg ( C ) в 24-часовых культуральных супертатантах после повторной стимуляции клеток NCD4, примированных при 37° C или 39 °C в присутствии или в отсутствие ингибиторов TRPV1 или TRPV4 (Inhb) в течение 3 дней.Среднее ± SE, n = 3. ** P < 0,001; *** Р < 0,0001.

Кроме того, когда Т-клетки NCD4 праймировали анти-CD3+анти-CD28 при 37 °C или 39 °C в присутствии или в отсутствие различных ингибиторов TRPV в течение 3 дней и определяли их коммитацию Th2/Th3, ни TRPV1, ни TRPV4 ингибирование во время прайминга изменило баланс Th2/Th3 при 37 °C (рис. 4 B и C ), но ингибирование либо TRPV1, либо TRPV4 во время праймирования существенно блокировало вызванное лихорадкой переключение Th3 в детерминации (рис.4 B и C ).

Мы проверили, связано ли это участие каналов TRPV с опосредованной лихорадкой модуляцией их экспрессии. Когда уровни транскриптов гена Trpv1 , Trpv2 , Trpv3 и Trpv4 оценивали с помощью qRT-PCR в РНК из нестимулированных наивных Т-клеток, а также клеток, активированных либо при 37 ° C, либо при 39 ° C в течение 3 часов. , ни один из генов Trpv не проявлял какой-либо модуляции ни за счет активации Т-клеток, ни при температуре от 37 °C до 39 °C ( SI Приложение , рис.С10). Таким образом, для определения температуры лихорадки реагирующими CD4 Т-клетками требуется передача сигналов через TRPV1 и TRPV4.

Роль передачи сигналов Notch в лихорадочном температурно-опосредованном переключателе Th3.

Представляли интерес сигнальные пути, модулируемые температурой лихорадки для переключения Th3 в реагирующих Т-клетках CD4. Раннее низкоуровневое производство IL4 реагирующими CD4 T-клетками важно для фиксации Th3 (28). Таким образом, клетки NCD4T от мышей дикого типа и мышей без IL4 примировали анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетом, при 37°C или 39°C. Через 6 ч после активации температура лихорадки также приводила к гипериндукции экспрессии мРНК Gata3 в IL4-дефицитных CD4 T-клетках, хотя и на более низких уровнях (Fig. 5 A ). Когда эти CD4 T-клетки были примированы в течение 3 дней, опосредованное температурой лихорадки переключение цитокинов Th3 также сохранялось, несмотря на отсутствие IL4 (фиг. 5 B и C ).

Рис. 5.

Опосредованное лихорадкой Th3-перекос программирования активированных CD4 Т-клеток не зависит от IL4, но зависит от Notch ( A ). Повышающая регуляция Gata3 в клетках дикого типа (WT) и IL4 -/- клеток NCD4, активированных при 37 °C или 39 °C анти-CD3+анти-CD28 в течение 6 часов.Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. UNS: нестимулированный. ( B и C ) Уровни IL13 ( B ) и IFNg ( C ) в культуральных супернатантах во время отзыва Т-клеток NCD4 от мышей IL4 -/- , примированных при 37 °C или 39 °C . Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. unst: нестимулированный. ( D ) Изменение уровней мРНК Gata3 , Hes1 и Hey1 Т-клеток NCD4, активированных при 37 ° C или 39 ° C в течение 6 часов. uns, нестимулированные Т-клетки NCD4.Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( E ) Изменение уровней мРНК gata3 и Hes1 Т-клеток NCD4, активированных при 37 °C или 39 °C в присутствии или в отсутствие ингибитора Notch DAPT в течение 6 часов. unst, нестимулированные Т-клетки NCD4. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( F и G ) Уровни IL13 ( F ) и IFNg ( G ) в культуральных супернатантах во время реакции отзыва Т-клеток NCD4, активированных при 37 °C или 39 °C в наличие или отсутствие ДАТ.Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( H и I ). Изменение уровней мРНК Gata3 ( H ) и Hes1 ( I ) Т-клеток NCD4 от мышей дикого типа и Notch2 -/- (нокаут; нокаут) мышей, активированных при 37 °C или 39 °C в наличие или отсутствие капс в течение 6 ч. uns, нестимулированные Т-клетки NCD4. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. нс, недостоверно, * P < 0,05; ** Р < 0,001; *** Р < 0,0001.

Независимый от IL4 механизм, опосредующий экспрессию Gata3, сигнальный путь Notch, который индуцирует транскрипцию Gata3 в CD4 T-клетках из вышестоящего стартового сайта (29), был затем протестирован на его участие в опосредованном лихорадкой переключении Th3.Когда клетки NCD4T праймировали анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетом, при 37°C или 39°C, РНК экстрагировали через 6 часов и определяли количество различных уровней транскриптов, было очевидно, что лихорадка приводила к гипериндукции не только Gata3, но также, по крайней мере, одного гена-мишени Notch Hes1 (30) (рис. 5 D ), хотя уровни другого гена мишени Notch Hey1 не были повышены в такой же степени (рис. 5 D ) , предполагая повышенную передачу сигналов Notch при температуре лихорадки в реагирующих Т-клетках CD4.

Расщепление Notch под действием γ-секретазы имеет решающее значение для активации, и ингибиторы γ-секретазы, такие как N -[ N -(3,5-дифторфенацетил)-1-аланил]-S-фенилглицин трет-бутиловый эфир (DAPT) используются для блокировки передачи сигналов Notch (31). Мы проверили, может ли DAPT блокировать опосредованное лихорадкой переключение Th3 в CD4 T-клетках путем праймирования клеток NCD4T анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетом, при 37 °C или 39 °C в присутствии или в отсутствие DAPT. Через 6 часов после активации ДАТТ не изменял уровни Gata3 при 37 °C, но при 39 °C значительно подавлял гипериндукцию Gata3, а также Hes1 (рис.5 E ). Когда эти Т-клетки CD4 были примированы в течение 3 дней и функционально протестированы, снова стало очевидным, что, хотя ДАТТ не изменяет баланс фиксации Th2/Th3 при 37 °C, он существенно подавляет опосредованное лихорадкой переключение Th3 (рис. 5). F и G ).

Затем мы проверили роль молекулы Notch2 в этих событиях путем праймирования клеток NCD4T от мышей дикого типа или мышей с дефицитом Notch2 антителами против CD3+анти-CD28, покрытыми чашками, при 37 °C или 39 °C с или без Caps в течение 6 h, и были количественно определены различные уровни транскриптов. Notch2-дефицитные CD4 Т-клетки обнаруживали отмену гипериндукции как Gata3, так и Hes1, опосредованную либо температурой лихорадки, либо Caps (фиг. 5 H и I ).

Мы также проверили, включает ли участие пути Notch опосредованную температурой лихорадку модуляцию экспрессии генов Notch и/или лиганда Notch. Уровни транскриптов различных генов лигандов Notch и Notch измеряли с помощью qRT-PCR в нестимулированных наивных Т-клетках, а также в клетках, активированных в течение 3 часов при 37°C или 39°C.Ни один из этих генов не проявлял существенной модуляции ни при активации Т-клеток, ни при температуре от 37 °C до 39 °C, за исключением Dll1, который индуцировался активацией Т-клеток, но не проявлял влияния температуры лихорадки ( SI, Приложение , рис. S11). ).

В совокупности эти данные показали, что индуцированный температурой лихорадки TRPV1-опосредованный переключатель Th3 в CD4 T-клетках зависел от активации передачи сигналов Notch2.

Транскрипционный анализ наивных Т-клеток CD4, стимулированных при 37 °C или 39 °C.

Поскольку температура лихорадки инициировала ранние сигнальные события, достигающие кульминации в гиперэкспрессии Gata3, мы также провели глобальный анализ экспрессии генов в очень ранний момент времени, через 3 часа после активации, используя РНК из нестимулированных наивных Т-клеток, а также клеток, активированных при 37 °C. или 39 °С (32). В то время как несколько тысяч генов по-разному экспрессировались в активированных клетках (при любой температуре) по сравнению с наивными Т-клетками (8350 при 39 °C и 7711 при 37 °C; Приложение SI , рис.S12 и Таблица S1), транскриптомы активированных клеток при 37 °C и 39 °C были очень похожи ( SI, Приложение , рис. S13) с дифференциальной экспрессией только 445 генов. Анализ обогащения набора генов показал, что, как и ожидалось, термин онтологии основного гена, обогащенный в группе лихорадки, состоял в основном из шаперонов, вызванных тепловым шоком ( SI Приложение , рис. S13 B ). Тепловая карта нормализованного количества прочтений для белков теплового шока ( SI Приложение , рис. S13 C ), а также график обогащения ( SI Приложение , рис.S13 D ) показали обогащение несколькими белками теплового шока в группе лихорадки. С другой стороны, некоторые отдельные функциональные термины подавлялись при 39 °C, в первую очередь термины, связанные с функцией и сборкой рибосом, мембранным нацеливанием белков и митохондриальным окислительным фосфорилированием ( SI Приложение , рис. S13 ). В Е ). Когда мы проанализировали гены с повышенной и пониженной регуляцией по отдельности с помощью инструмента g:profiler (33), шаперон-опосредованная укладка белков снова оказалась более выраженной в группе с лихорадкой ( SI Приложение , рис.S13 G ). Кроме того, клеточные сигнальные пути, такие как митоген-активируемая протеинкиназа, NF-kB и сигнальные пути IL-17, были обогащены в группе лихорадки ( SI Приложение , рис. S13 G ), некоторые из которых были связаны с Дифференцировка Th3 (34, 35). Гены, связанные с путем p53, были обогащены генами, значительно подавляющими регуляцию при 39 °C ( SI, Приложение , рис. S13 H ).

IL12-зависимая блокада лихорадки Температурно-опосредованное перекос Th3 во время DC-опосредованного прайминга Т-клеток.

До сих пор в наших экспериментах использовали стимуляцию клеток NCD4T без APC с помощью анти-CD3+анти-CD28, покрытых пластинами. Однако в физиологической активации Т-клеток участвуют АПК, особенно ДК. Температуры лихорадки изменяют поведение ДК, а активированные липополисахаридами ДК продуцируют большее количество IL-12 при температуре лихорадки (36). Затем мы исследовали возможность интересной сложной опосредованной лихорадкой модуляции перекрестных помех Т-клетки-APC.

Используя мышей, трансгенных по Т-клеточному рецептору (TCR), экспрессирующих TCR OTII, распознающий пептид куриного овальбумина (OVA323-329; Ova2) с главным комплексом гистосовместимости класса II (h3-Ab), клетки OTII NCD4T либо праймировали анти-CD3+анти-CD28 при 37 °C или 39 °C без APC или с конгенными DC костного мозга C57BL/6 (BMDC) в кокультуре вместе с пептидом Ova2 при 37 °C или 39 °C в течение 3 дней. Затем реагирующие Т-клетки CD4 отделяли, выдерживали в течение дня в IL2 и повторно стимулировали гомологичными стимулами либо анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетами, либо ДК, подвергнутыми импульсному воздействию титрующей дозы пептида Ova2 ( SI, Приложение , рис. S2). при 37°С в течение 24 ч для измерения цитокинов в культуральных супернатантах. Т-клетки OTII CD4, примированные пептидом DCs+Ova2 при 37°C и 39°C, демонстрировали эквивалентные уровни детерминации IL13 (фиг. 6 A ), что указывает на отсутствие индуцированного лихорадкой переключения Th3. Вместо этого они показали умеренное усиление связывания IFNg при лихорадке (рис.6 В ).

Рис. 6.

Опосредованное лихорадкой Th3-асимметричное программирование реагирующих CD4 Т-клеток блокируется опосредованной лихорадкой продукцией IL12 APC ( A и B ), IL13 ( A ) и IFNg ( B ) уровни в культуральных супернатантах во время отзыва Т-клеток NCD4 OT-II при активации при 37 ° C или 39 ° C в присутствии BMDC и пептида Ova2. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( C ) Изменение уровней мРНК IL12p40 различных типов клеток, культивируемых отдельно или очищенных от совместных культур, как показано после активации при 37 °C или 39 °C в течение 6 часов.Уровни мРНК для DC были нормализованы к нестимулированным BMDC, культивируемым при 37 ° C, тогда как уровни для Т-клеток были нормализованы к нестимулированным Т-клеткам NCD4. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( D и E ) Уровни IL13 ( D ) и IFNg ( E ) в культуральных супернатантах во время отзыва Т-клеток NCD4 OT-II при активации при 37 °C или 39 °C со связанными с планшетом анти-CD3+анти-CD28 с добавлением или без добавления rIL12 во время праймирования. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( F и G ) Уровни IL13 ( F ) и IFNg ( G ) в супернатантах культур во время отзыва Т-клеток NCD4 OT-II при активации при 37 °C или 39 °C в присутствии BMDC и пептида Ova2 с добавлением анти-IL12 или без него во время праймирования. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( H ) Уровни IL12 в культуральных супернатантах во время отзыва Т-клеток NCD4 OT-II при активации при 37 °C или 39 °C в присутствии либо BMDC, либо LPS-активированных B-клеток в качестве APC и пептид Ova2 во время праймирования. Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ( I и J ) Уровни IL13 ( I ) и IFNg ( J ) в культуральных супернатантах во время отзыва Т-клеток NCD4 OT-II при активации при 37 °C или 39 °C в присутствии либо BMDC, либо LPS-активированных B-клеток в виде APC и пептида Ova2 во время затравочных культур.Среднее значение ± стандартная ошибка; n = 3. ** P < 0,001; *** Р < 0,0001.

Далее мы проверили роль IL12 в этой ситуации. Клетки OTII NCD4T активировали DC и пептидом Ova2 при 37 °C или 39 °C в течение 6 часов, T-клетки и DC разделяли путем сортировки, а относительные уровни экспрессии мРНК IL12p40 оценивали с помощью qRT-PCR. Экспрессия мРНК IL12p40 была обнаружена только в ДК, но не в Т-клетках, а уровни IL12p40 в ДК были значительно выше при 39 °C, чем при 37 °C (рис. 6 C ).

Таким образом, вероятно, большее количество IL12 из ДК, подвергшихся воздействию лихорадки, блокировало индуцированное лихорадкой переключение Th3 в реагирующих Т-клетках. Рекомбинантный IL12 (rIL12), добавленный к клеткам NCD4T, праймированным анти-CD3+анти-CD28, при 37 °C или 39 °C без APC, блокировал опосредованное лихорадкой переключение Th3 (рис. 6 D и E). ). Кроме того, нейтрализующее моноклональное антитело против IL12, добавленное в OTII NCD4T клетки+DC+Ova2 примирующие культуры при 37°C или 39°C, показало незначительное влияние на баланс Th2/Th3, достигнутый при 37°C, но привело к существенному сдвигу Th3 при 39 °C даже при активации Т-клеток, управляемой постоянным током (рис.6 F и G ).

Мы также изучили результаты праймирования Т-клеток CD4 с использованием АПК, не продуцирующих IL12, отличных от ДК, с использованием ЛПС-активированных В-клеточных бластов или ДК в качестве АПК для праймирования клеток OTII NCD4T пептидом Ova-2 при 37 °C или 39 °C. С. Когда культуральные супернатанты из этих трехмерных культур тестировали на IL12, было обнаружено, что IL12 обнаруживался только в DC-содержащих культурах, а лихорадка приводила к усиленной продукции IL12 (фиг. 6 H ). Когда реагирующие CD4T-клетки из этих культур выдерживали в IL2 в течение 24 ч и повторно стимулировали при 37°C DCs и пептидом Ova-2, ассоциированное с лихорадкой усиление фиксации IL13 было очевидным в примированных Т-клетках из LPS-B клеточных бластов. управляемых культурах, но не так, как ожидалось, в культурах, управляемых DC (рис.6 I и J ).

Эти результаты показали, что опосредованное лихорадкой переключение Th3 было отменено в присутствии APC, продуцирующих IL12, предполагая, что лихорадочные температуры могут вызывать ряд взаимодействующих эффектов на различные типы клеток, приводя к сложным неотложным исходам в зависимости от конкретных местных обстоятельств. вовлеченный. Сложность этих взаимодействий будет зависеть от того, участвуют ли одни и те же сигнальные пути в восприятии лихорадки в Т-клетках по сравнению с АПК. Поэтому мы проверили, может ли Caps в качестве агониста TRPV имитировать влияние температуры лихорадки на экспрессию IL-12 из активированных DC и может ли ингибитор γ-секретазы DAPT модифицировать эти эффекты. В то время как LPS-опосредованная активация DC приводила к усилению продукции IL12 при 39 °C по сравнению с 37 °C, Caps не проявлял такого эффекта, и DAPT не влиял на усиленный ответ IL12 LPS-активированных DC при температуре лихорадки ( SI, Приложение , Рис. S14), что указывает на то, что чувствительность ДК к лихорадке вряд ли связана с путями TRPV или Notch.

Модуляция баланса Th2/Th3 в ответах Т-клеток CD4 In Vivo.

Таким образом, Т-клетки CD4 ощущали лихорадку через TRPV с результирующей дифференцировкой Th3, в то время как DC чувствовали лихорадку независимо от TRPV и изменяли направление дифференцировки Th3 через IL12. Затем мы исследовали, может ли лихорадка модулировать направление ответов Т-клеток CD4 при иммунизации in vivo. Большинство пирогенных триггеров (таких как LPS) изменяют исходную микросреду независимым от лихорадки образом, что затрудняет интерпретацию. Поэтому мы использовали два отдельных вмешательства in vivo.Во-первых, мы использовали лечение Caps вместе с иммунизацией для изучения модуляции, опосредованной TRPV. Во-вторых, поскольку лихорадочные реакции in vivo требуют связывания простагландина E2 с рецепторами EP3 нейронов гипоталамуса (37), мы использовали сульпростон, сильный и относительно специфический агонист EP3 (хотя и со слабым агонистом EP1) (38) in vivo наряду с иммунизацией для поиска любых изменение результирующего баланса Th2/Th3. Мышей иммунизировали подкожно (п/к) Ova с квасцами в качестве адъюванта, чтобы свести к минимуму роль IL-12 (39).Через семь дней дренирующие клетки лимфатических узлов повторно стимулировали с помощью Ova и определяли уровни IL-13 и IFNg в культуральных супернатантах. В предварительных экспериментах, в то время как уровни IL13 оставались неизменными, уровни IFNg демонстрировали тенденцию к снижению у мышей, получавших Caps или сульпростон, с увеличением отношения IL13/IFNg как баланса Th3/Th2 ( SI, Приложение , рис. S15). , хотя статистически значимые изменения наблюдались только в группе сульпростона. Эти данные в некоторой степени подтвердили физиологическую значимость результатов, полученных in vitro.

Обсуждение

Поскольку реакция лихорадки на инфекцию встречается повсеместно (40), представляется вероятным, что лихорадка может иметь иммунологические последствия. Тем не менее, большинство исследований опосредованной лихорадкой модуляции иммунных ответов касаются врожденных иммунных клеток, хотя недавно были проведены исследования Т-клеток (18, 19). Наши данные теперь показывают, что умеренная лихорадка существенно модифицирует наивные ответы Т-клеток CD4 через членов семейства TRPV, таких как TRPV1 и TRPV4, и что передача сигналов Notch является основным путем, нижестоящим по течению от термочувствительного, управляющим изменением дифференцировки.Таким образом, можно ожидать, что ответы Т-клеток CD4, генерируемые во время лихорадки, будут демонстрировать сдвиг Th3, как это действительно может происходить in vivo. Однако наши данные об APC-опосредованном прайминге усложняют этот сценарий, поскольку лихорадка также индуцирует повышенную продукцию IL12 из APC, что приводит к искажающей блокаде Th3, что согласуется с ранее опубликованными данными in vivo (36). По сути, степень лихорадки и относительная доступность APC, продуцирующих IL12, вместе составляют сложную матрицу, определяющую ряд возможных результатов, обеспечивая гибкость.

Примечательно, что температуры лихорадки, совместимые с жизнеспособностью организма, не изменяют общие параметры ответа Т-клеток CD4; ни активация, ни пролиферация существенно не затрагиваются, а жизнеспособность клеток лишь незначительно страдает при тяжелых уровнях лихорадки. Таким образом, лихорадочная реакция реагирующих Т-клеток CD4 представляет собой высокоспецифическую модуляцию. Интересно предположить давление отбора для эволюции чувствительного к лихорадке пути TRPV-Notch в Т-клетках.

Наши данные, показывающие, что реагирующие Т-клетки CD4 различают 38 °C и 39 °C для запуска этого пути, создают еще одно измерение этого эволюционного вопроса. Оба протестированных нами вида, мышь и человек, имеют примерно одинаковую нормальную температуру тела. Показывают ли другие гомойотермы такие реакции, и точно ли они откалиброваны, чтобы обнаруживать различия между нормальной и лихорадочной температурами для каждого вида? В самом деле, приводит ли гораздо более широкая температурная толерантность пойкилотермных животных и их склонность к «поведенческой лихорадке» (3) к каким-либо различиям в лихорадочном поведении их Т-клеток? Центральным в этих вопросах является вопрос об идентичности молекулярных сенсоров, которые инициируют эту реакцию.Удивительно, что даже в обширных исследованиях, посвященных модификации врожденной иммунной функции лихорадочными температурами, этот вопрос не рассматривался строго.

Наши данные убедительно свидетельствуют о том, что члены семейства TRPV, в частности, TRPV1 и TRPV4, участвуют в термочувствии CD4 Т-клеток. В дополнение к Caps, токсин DkTx, широко признанный специфичным для TRPV1, фенокопирует эффекты температуры лихорадки, а антагонист TRPV1 блокирует эффекты температуры лихорадки, хотя эта проблема еще предстоит формально доказать с генетически Trpv1-дефицитными Т-клетками. .Этот эффект, вероятно, не связан с модуляцией уровней экспрессии TRPV, поскольку они не изменяются ни активацией Т-клеток, ни температурой лихорадки. Участие как TRPV1, так и TRPV4 может быть значительным. Современное понимание опосредованного TRPV1 термосенсора включает обнаружение несколько более высоких температур от 41 °C (41), в то время как тепловой порог TRPV4 составляет около 30 °C (42, 43). Как TRPV1 и TRPV4 обнаруживают температуру 39 °C и реагируют на нее, и какова структурная основа такого обнаружения? TRPV функционируют как кальциевые каналы (44), передача сигналов кальция важна для фиксации Th3 (45), и было показано, что как TRPV1, так и TRPV4 функционируют в CD4 T-клетках, модифицируя опосредованную TCR передачу сигналов (23).Ионный канал TRPV1 регулирует активацию и провоспалительные свойства CD4(+) Т-клеток (23, 46⇓–48). Имеются также доказательства из других клеточных линий, что TRPV1 и TRPV4 могут функционировать в тандеме друг с другом либо посредством гетеродимеризации, либо посредством взаимной регуляции экспрессии и/или передачи сигналов (49, 50). Поскольку задействованы TRPV, наши данные также раскрывают интересное измерение эволюции TRPV, чтобы обеспечить соответствующие лихорадочные реакции у видов с разными нормальными и лихорадочными температурами.

Наши данные показывают, что индуцированная лихорадкой TRPV-Notch-опосредованная модуляция экспрессии GATA3 является специфическим и основным путем переключения Th3 Т-клеточных ответов CD4. Однако это не единственная опосредованная лихорадкой модуляция, обнаруживаемая в реагирующих Т-клетках CD4. Хотя заманчиво приписать понижающую модуляцию Tbet известной реципрокной регуляции с помощью повышенных уровней GATA3 (25), наши временные данные показывают, что сдвиг реагирующих Т-клеток CD4 с 37 °C до 39 °C на второй день прайминг уменьшает коммитирование IFNg без усиления детерминации IL13, что позволяет предположить, что могут существовать еще более тонкие модуляции, опосредованные лихорадкой, которые еще предстоит найти, возможно, как следствие ранних глобальных транскриптомных различий, которые мы наблюдали.

Сигнальный путь Notch может индуцировать транскрипцию Gata3 в Т-клетках CD4 независимо от IL4 (25). Наши данные с использованием ингибитора γ-секретазы, а также Т-клеток CD4 от мышей с дефицитом Notch2 ясно показывают, что передача сигналов Notch2 имеет решающее значение для опосредованной лихорадкой и TRPV1 гипериндукции экспрессии Gata3 и перекоса Th3, хотя формальная демонстрация активации Notch2 путем обнаружения его активный компонент, а также детальное исследование активации, пролиферации и дифференцировки Notch2-дефицитных Т-клеток при температуре лихорадки еще предстоит выполнить.Активация Notch, по крайней мере, измеренная по экспрессии Hes1, на самом деле не заметна при 37 °C, но заметна при 39 °C. Очевидным вопросом, поднятым этими данными, является основание для активации Notch2 при температуре лихорадки, особенно потому, что это гомотипические реагирующие культуры Т-клеток CD4 без вовлечения других типов клеток. Итак, экспрессируются ли лиганды Notch и/или сам Notch2 на более высоких уровнях при лихорадочных температурах на Т-клетках? Это маловероятно, поскольку температура лихорадки не модулирует уровни транскриптов ни для одного из них. Активация пути Notch при опосредованной TCR стимуляции была широко показана в гомогенных популяциях Т-клеток, при этом ведутся споры о том, инициируется ли это лиганд-зависимой или независимой от лиганда активацией Notch (51, 52). Таким образом, вполне возможно, что сигналы, опосредованные лихорадкой и TRPV, могут индуцировать активацию Notch2, возможно, в зависимости от изменения его транспорта во время эндоцитотической рециркуляции, явление, о котором недавно сообщалось в ряде ситуаций (53⇓–55), особенно потому, что каналы TRPV известно, что они являются регуляторами эндоцитотического транспорта (56).

Наш анализ секвенирования РНК (RNA-seq) через 3 часа после активации дает более глобальную картину индуцированной лихорадкой модуляции ландшафта экспрессии генов. Ясно, что мРНК белка теплового шока были основными транскриптами, заметными при лихорадке. Недавнее исследование обнаружило опосредованное лихорадкой усиление поляризованной дифференцировки Th27 (19) и предположило участие белка теплового шока в этом эффекте. Интересно, что наш анализ путей также обнаруживает активацию сигнального пути Th27 при фебрильной температуре даже в наших неполяризованных условиях прайминга.Роли белков теплового шока, которые могут играть в наблюдаемой нами дифференцировке Th3, еще предстоит изучить. Другим интересным классом мРНК, которые показывают относительно более низкие уровни при фебрильной температуре, являются митохондриальные белки, и митохондриальная функция важна для активации и определения судьбы Т-клеток (57). Кроме того, активация Т-клеток связана с немедленной активацией рибосомных белков с усилением биогенеза рибосом и потенциала трансляции (58). Хотя биогенез рибосом действительно увеличивается при фебрильной температуре по сравнению с нестимулированными наивными Т-клетками, эти уровни значительно ниже, чем при 37 ° C, хотя неясно, играют ли такие изменения в биогенезе рибосом какую-либо роль в определении судьбы Т-клеток.

ДК, активированные ЛПС, продуцируют более высокие уровни ИЛ-12 при температурах лихорадки (36), ИЛ-12 является сигналом, способствующим детерминации Th2 (59), и фактически сообщалось, что Т-клеточные ответы CD4 in vivo при лихорадке температуры, как правило, проявляют смещение Th2 (10, 60), в отличие от наших данных с примированием Т-клеток CD4 без APC in vitro. Наши данные с использованием праймирования CD4 T-клеток на основе APC in vitro подтвердили это, поскольку лихорадка не вызывала переключения Th3 во время DC-опосредованного прайминга; вместо этого наблюдалось умеренное усиление приверженности IFNg.Наши данные также показывают, что при взаимодействии ДК и реагирующих Т-клеток CD4 ДК продуцируют значительное количество ИЛ-12, и эта индукция ИЛ-12 дополнительно усиливается лихорадкой, как показано ранее (10). Однако блокады IL-12 или использования APC, не продуцирующих IL12, было достаточно, чтобы произошло опосредованное лихорадкой переключение Th3 даже при праймировании на основе APC.

В совокупности эти данные указывают на то, что температура лихорадки in vivo, вероятно, вызывает переключение Th3 в реагирующих CD4 T-клетках, но этот результат, вероятно, дополнительно модулируется присутствием и концентрацией IL12 в микроокружении.Главный вопрос заключается в следующем: насколько актуальны эти явления in vitro in vivo, особенно с учетом вероятной сложности, на которую указывают наши данные о том, что в то время как Т-клетки CD4 чувствуют лихорадку через TRPV1 и переключают свою приверженность к GATA3, используя путь Notch, в то время как ДК чувствуют лихорадка, независимая от TRPV1 и Notch, и перенаправление реагирующих Т-клеток CD4 от GATA3 через IL12? Мы использовали иммунизацию in vivo квасцами в качестве адъюванта, используя данные о том, что квасцы имеют тенденцию противодействовать выработке IL-12 из DC (39), чтобы свести к минимуму роль IL-12 в иммунизации. При этих обстоятельствах как Caps, так и сульпростон, агонист EP3 с неиммунными пирогенными эффектами, имели тенденцию смещать результирующие Т-клеточные ответы in vivo в сторону фиксации Th3, хотя в наших экспериментах до сих пор статистически значимой была только модуляция, опосредованная сульпростоном.

Таким образом, вполне вероятно, что наши результаты имеют функциональное значение in vivo. Ясно, что количественный баланс в CD4 Т-клетках, присущих лихорадке, по сравнению с DC-опосредованными эффектами лихорадки, как ожидается, приведет к настройке баланса Th2 / Th3, генерируемого in vivo в условиях лихорадки.Тот факт, что пути чувствительности к лихорадке в CD4 T-клетках и DC различны, может способствовать сложной матрице потенциальных взаимодействий и результатов. Кроме того, наши данные о смещении Th3 в CD4 T-клетках, праймированных APC B-клеток, при температуре лихорадки поднимают еще более сложные возможности in vivo. Хотя В-клетки обычно не функционируют in vivo в качестве праймирующих АПК для Т-клеток CD4, действительно, сообщалось, что они делают это в ряде конкретных ситуаций, например, с иммуногеном, опосредованным наночастицами (61), а также в инфекционные ситуации, при которых можно было бы ожидать лихорадочных реакций, например, при примировании фолликулярных хелперных Т-клеток (Tfh) при вирусе лимфоцитарного хориоменингита (62) и при малярийных инфекциях (63). Это открывает интересные возможности лихорадочных модулирующих взаимодействий, смещающих результирующие балансы Th2/Th3 с последствиями для исходов инфекции. Ясно, что эволюционный генезис, молекулярные механизмы и функциональные последствия этих сложных путей температурного восприятия лихорадки в CD4 Т-клетках, дифференцирующихся в ответ на иммунную активацию в конкретных инфекционных обстоятельствах, вероятно, представляют большой интерес.

Материалы и методы

Мыши.

Все использованные штаммы мышей (подробности в приложении SI ) были получены из лаборатории Джексона, Бар-Харбор, штат Мэн, США, и содержались в Центре мелких животных Национального института иммунологии.Во всех экспериментах использовали мышей любого пола в возрасте 6–10 недель. По показаниям мышей подвергали эвтаназии путем смещения шейных позвонков. Во всех экспериментах использовали от трех до шести мышей в группе.

Мышей содержали и использовали в соответствии с рекомендациями и с предварительного одобрения должным образом созданного Институционального комитета по этике животных Национального института иммунологии.

Анализы иммунизации и рестимуляции мышей.

Мышей иммунизировали подкожно. с OVA в квасцах с ежедневным приемом сульпростона, капсул или носителя по показаниям.На 7-й день клетки из дренирующих лимфатических узлов стимулировали OVA in vitro и анализировали уровни IL-13 и IFNg в культуральных супернатантах (подробности в Приложении SI ).

РВМС.

РВМС выделяли центрифугированием в градиенте плотности из венозной крови, взятой у здоровых молодых взрослых добровольцев обоего пола (возрастной диапазон 23–30 лет) после их согласия.

Все эксперименты на людях проводились в соответствии с инструкциями и с предварительного одобрения должным образом созданного Институционального комитета по этике человека Национального института иммунологии, Нью-Дели, или Комитета по этике Индийского института научного образования и исследований (IISER). исследований человека (IECHR) IISER, Пуна.

Проточная цитометрия для очистки наивных Т-клеток CD4.

Наивные Т-клетки CD4 мыши были отсортированы как CD4+CD44-CD62L+CD25-, а наивные Т-клетки CD4 человека были отсортированы как CD4+CD45RO-CD25 в стерильных условиях (подробности в SI Приложение ) (BD FACSAria III; BD Biosciences, Калифорния). Отсортированные популяции показали чистоту >95%.

Примирование и/или рестимуляция Т-клеток CD4 In Vitro.

Эти анализы были выполнены, как описано ранее (подробности в SI Приложение ).Вкратце, наивные Т-клетки CD4 активировали анти-CD3 и анти-CD28, покрытыми пластинами, в течение 72 ч при указанных температурах. Затем клетки собирали, выдерживали в IL2 в течение 24 часов при 37 °C и использовали для последующих повторных анализов при 37 °C. Для выявления внутриклеточных цитокинов и транскрипционных факторов клетки обрабатывали форболмиристатацетатом и иономицином в течение 6 ч и брефельдином А в течение последних 3 ч перед пермеабилизацией и окрашиванием антителами против цитокинов и ТФ. Для анализа секретируемых цитокинов клетки повторно стимулировали, как указано, в течение 24 ч, и цитокины анализировали в культуральных супернатантах.

Наивные Т-клетки CD4 человека были праймированы аналогичным образом, используя 50 международных единиц/мл IL2 в течение периода покоя.

Для экспериментов по тестированию γ/δ Т-клеток был использован ранее опубликованный протокол (подробности в Приложении SI ) с дальнейшей оптимизацией. PBMC инкубировали с IL2 и HDMAPP в 24-луночных планшетах. Клетки добавляли IL2 каждый третий день, субкультивировали на 6-й день, собирали на 12-й день и обрабатывали для qRT-PCR.

Для праймирования TCR-трансгенных OTII-наивных CD4 Т-клеток пептид Ova2 и сингенные BMDC, полученные, как описано ниже, использовали в качестве альтернативы анти-CD3 и анти-CD28, как указано выше, как для праймирования, так и для повторной стимуляции.

Анализ РНК-Seq активированных Т-клеток CD4.

Наивные Т-клетки CD4 были очищены, как указано выше, от мышей C57BL/6, активированы анти-CD3+анти-CD28, связанными с планшетом, как указано выше, при 37 °C или 39 °C в течение 3 ч и подвергнуты анализу секвенирования РНК ( подробности в Приложении SI ).

Генерация BMDC и LPS-активированных В-клеточных бластов.

Мышиные ВМ-клетки культивировали с гранулоцитарным/макрофагальным колониестимулирующим фактором для получения BMDC (подробности в Приложении SI ), которые либо использовали в анализах примирования Т-клеток, как указано выше, либо стимулировали ЛПС, а супернатанты тестировали на секрецию IL-12. .

Клетки селезенки стимулировали LPS в течение 60 часов, выделяли живые клетки, подтверждали, что они составляют >90% B-клеток, и использовали в качестве APC, где это было указано.

Иммуноферментный анализ цитокинов.

Как описано ранее, секретируемые цитокины обнаруживали с помощью имеющихся в продаже наборов для обнаружения цитокинов (eBiosciences; подробности в приложении SI ).

Проточно-цитометрическое окрашивание и анализ данных.

Окрашивание и анализ данных были выполнены, как описано ранее (подробности в SI Приложение ).Данные проточной цитометрии собирали (FACSVerse; BD Biosciences) и анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo (Treestar, Ashland, OR).

Анализы qRT-PCR.

Реакции qRT-PCR проводили (Eppendorf Mastercycler или Bio-Rad CFX96) в общей сложности 30–40 циклов, как описано ранее (подробности в SI, Приложение ). Полученные значения порога цикла (Ct) нормализовали с помощью значений L7/GAPDH (мышь)/18S (человек), а значения ΔΔCt рассчитывали (подробности в Приложении SI ) и наносили на график, чтобы показать усиление сигнала выше значений нестимулированных Т-клеток. .

Статистическая методология.

Для статистического анализа использовали критерий Стьюдента t или двухсторонний критерий ANOVA, как указано. Значения P <0,05 считались статистически значимыми.

Доступность данных.

Данные секвенирования РНК, сгенерированные и проанализированные в статье, были предоставлены в базу данных Gene Expression Omnibus (GEO), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (инвентарный номер GSE152757).

Благодарности

Мы благодарим г-наИндер Джит Сингх за помощь в уходе за животными и г-н Раджеш Кумар за обширную помощь в электронной сортировке клеток. Исследование было частично поддержано грантами Департамента биотехнологии (AG BT/PR12849/MED/15/35/2009; VB BT/PR14420/Med/29/213/2010; и SR BT/PR). -14592/BRB/10/858/2010), от Департамента науки и технологий правительства Индии (к VBSR/SO/HS-0005/2011 и EMR/2015/001074; к SR SB/SO/HS/210 /2013), а также от Арканзасского института биологических наук Дж.М.Д.Г.М. признает награду исследовательской ассоциации от Департамента биотехнологии правительства Индии. Национальный институт иммунологии получил поддержку Департамента биотехнологии правительства Индии.

Сноски

  • Вклад авторов: J.M.D., S.R., A.G., and V.B. проектное исследование; Д.У., А.Д., С.Г. и Г.М. проведенное исследование; С.К., Д.С., Дж.К. и Г.А.А. предоставил новые реагенты/аналитические инструменты; Д.У., А.Д., С.Г., С.К., Г.М., Г.А.А., С.Р., А.Г., В.Б. проанализированные данные; и Дж.М.Д., С.Р., А.Г. и В.Б. написал бумагу.

  • Заявление о конкурирующих интересах: S.R. является неисполнительным директором Ahammune Biosciences Private Limited, Пуна, Индия, и членом научных консультативных советов Curadev Pharma Private Limited, NOIDA, Индия, и Mynvax Private Limited, Бангалор, Индия. У других авторов нет конкурирующих интересов, о которых можно было бы заявить.

  • Эта статья является прямой отправкой PNAS.

  • Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1922683117/-/DCSupplemental.

Советы педиатра по лихорадке у детей | Ресурсы для пациентов и семей

Что такое лихорадка?

Лихорадка:

  • 100,4 или выше.
  • — реакция организма вашего ребенка на борьбу с инфекцией.
  • не опасен.
  • можно лечить с помощью лекарств, но это не обязательно.
  • может способствовать обезвоживанию организма, поэтому рекомендуется питье.
  • может стать основанием для посещения педиатра при соблюдении определенных критериев.

Как и в случае любых проблем со здоровьем вашего ребенка, позвоните своему педиатру, если у вас есть вопросы или вам нужна консультация по этой теме.

Лихорадка у детей встречается часто. Как и опасения родителей и опекунов, связанные с лихорадкой… особенно во время COVID-19.

После увеличения числа посещений педиатра из-за лихорадки, глава детского инфекционного отделения Калифорнийского университета в Дэвисе Дин Блумберг и педиатр Лена ван дер Лист пересматривают некоторые давние мифы и вопросы, которые не дают детям и родителям спать по ночам.Здесь они описывают, что такое нормальная температура тела и чем она обусловлена, на что обращать внимание, когда у вашего ребенка жар, и когда следует относиться к этому более серьезно.

Нормальная температура тела не всегда равна 98,6.

Согласно ван дер Листу, нормально иметь некоторое колебание температуры тела от одного градуса ниже 98,6 до одного выше. Более низкая температура тела обычно наблюдается в начале дня, а более высокая – во второй половине дня.

Лихорадка — это не плохо и не обязательно опасно.

Считается, что при температуре 100,4 по Фаренгейту или выше лихорадка — это способ защиты организма, поэтому условия менее благоприятны для вирусов или бактерий. Пирогены — биохимические вещества — плавают в области гипоталамуса мозга и вызывают у тела сигнал «что-то не так».

«Вы можете думать о гипоталамусе как о термостате тела», — сказала Лена ван дер Лист. «Неплохо иметь лихорадку, когда ты болен».

У детей более частая и более высокая температура, чем у взрослых.

Поскольку их иммунная система все еще развивается, дети могут создавать пирогены для каждой новой инфекции, с которой они вступают в контакт. В качестве альтернативы, взрослые могут уже создать иммунитет к этим инфекциям.

Если вы не лечите лихорадку, она НЕ увеличится автоматически.

«Существует распространенный миф, что если не лечить лихорадку, она будет продолжать повышаться. Это тоже неправда», — сказал Блумберг.

Лечение лихорадки не требуется, если только состояние вашего ребенка не соответствует определенным критериям.Есть вещи, которые вы можете сделать дома.

«В зависимости от того, насколько неудобно выглядит ваш ребенок, не каждую лихорадку нужно лечить», — сказал Блумберг. «Но если они кажутся неприятными, вы можете начать с жаропонижающего… лекарства, которое дается для снижения температуры».

Вот несколько рекомендаций, если вы решите дать ребенку жаропонижающее лекарство:

  • Ацетаминофен (тайленол) или ибупрофен (мотрин) являются двумя наиболее распространенными препаратами.
  • Tylenol безопасно давать в любом возрасте, но Motrin не следует использовать у детей младше шести месяцев.
  • Назначайте соответствующие дозы этих препаратов в зависимости от веса.
  • Путаница между названиями лекарств и торговыми марками (например, давать ацетаминофен и тайленол — это одно и то же) может привести к передозировке лекарств. Будьте в курсе.
  • Чередование ацетаминофена (тайленола) и ибупрофена (мотрина) обычно рекомендуется для снижения температуры у ребенка.

«Увлажнение также чрезвычайно важно, и вашему ребенку потребуется даже больше, чем обычно, из-за лихорадки», — сказал ван дер Лист.«Я советую родителям поощрять глотки в течение дня, предлагая такие вещи, как фруктовое мороженое и сок, если это единственное, что будет пить их ребенок. Некоторые правила перестают действовать, когда ваш ребенок болен».

Число на термометре менее важно, чем вы думаете.

«Родители, возможно, слышали, что температура выше 104 опасна и может привести к повреждению головного мозга. Это просто неправда», — сказал ван дер Лист. «Только температура выше 108 градусов по Фаренгейту (42 градуса по Цельсию) может вызвать повреждение головного мозга, и очень редко температура тела поднимается так высоко только из-за болезни.

«На самом деле число имеет меньшее значение, чем то, как ваш ребенок выглядит или ведет себя, или как долго длится лихорадка», — сказал Блумберг. «Лихорадка обычно следует естественному течению инфекции, которое обычно длится от одного до четырех дней. После этого пора звонить педиатру».

Посещение педиатра оправдано при соблюдении определенных критериев. К ним относятся, если ваш ребенок:

  • в возрасте 3 месяцев или младше, у него жар. Поскольку их иммунная система незрелая, у них может быть серьезная инфекция, не проявляющая особых признаков.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *