Фосфаты кальция: Кальция фосфат — инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Содержание

Код ТН ВЭД 2510100000. Фосфаты кальция природные, алюминиево-кальциевые фосфаты природные и мел фосфатный неразмолотые. Товарная номенклатура внешнеэкономической деятельности ЕАЭС

Позиция ТН ВЭД
  • 25-27

    V. Минеральные продукты (Группы 25-27)

  • 25

    Соль; сера; земли и камень; штукатурные материалы, известь и цемент

  • 2510 . ..

    Фосфаты кальция природные, фосфаты алюминиево-кальциевые природные и мел фосфатный

  • 2510 10 000 0

    неразмолотые


Позиция ОКПД 2
Таможенные сборы Импорт
Базовая ставка таможенной пошлины 5%
реш.
80
Акциз Не облагается
НДС

20%

Экспорт
Базовая ставка таможенной пошлины Беспошлинно
Акциз Не облагается

Рассчитать контракт

Особенности товара

Загрузить особенности ИМ Загрузить особенности ЭК

(PDF) Керамика в системе фосфаты кальция – фосфаты магния с соотношением (Ca + Mg)/P ♠ 2

ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2015, том 461, № 1, с. 44–48

44

Проблема создания новых материалов для за

мещения и восстановления костных тканей явля

ется одной из наиболее актуальных [1, 2]. Для

этой цели наиболее перспективны материалы на

основе фосфатов кальция. Минеральная состав

ляющая костной ткани человека содержит

0.9 мас. % натрия, 0.72 мас. % магния и 0.03 мас. %

калия, а также микроколичества других элемен

тов (цинк, марганец, железо, медь, селен, строн

ций и др.) [3]. Магний активно участвует практи

чески во всех физиологических процессах, про

исходящих в организме человека, выполняя роль

регулирующего фактора [4]. До 60% общего коли

чества магния в организме находится в костной

ткани [5]. Магний конкурирует с кальцием во

внутриклеточной системе, выступая в качестве

мембрано и цитопротекторного факторов. От со

держания магния зависят процессы метаболизма,

синтеза белка, деления клеток, выработки гормо

нов, играющих важную роль в биоминерализации.

Можно полагать, что введение магния в состав

кальцийфосфатных материалов может обеспечить

его депо, как и в случае костной ткани, для выделе

ния магния в организм. Исследования по синтезу

магнийсодержащих фосфатов кальция ограниче

ны гидроксиапатитом (ГА, Са

10

(РО

4

)

6

(ОН)

2

, Ca/P =

= 1.67) и трикальцийфосфатом (ТКФ, Са

3

(РО

4

)

2

,

Ca/P = 1.5), а также бифазной керамикой на ос

нове ГА–ТКФ [6–8]. В этой работе впервые полу

чены порошки и керамика, а также исследованы

фазовый состав и свойства материалов с соотно

шением (Са + Mg)/P

2 со степенью замещения

ионов кальция на ионы магния до 20 мас. %. В на

стоящее время в литературе материалы с соотно

шением (Са + Мg)/P

2 не известны.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Порошки материалов в системе фосфаты каль

ция – фосфаты магния с массовым соотношени

ем (Са + Mg)/Р

2 готовили методом осаждения

из водных растворов по первой реакции. Реакции

проводили на основе теоретического расчета по

лучения смеси тетракальцийфосфата и тетрамаг

нийфосфата.

Mg(NO

3

)

2

6H

2

O + (NH

4

)

2

HPO

4

Mg

4

P

2

O

9

,

Ca(NO

3

)

2

4H

2

O + (NH

4

)

2

HPO

4

Ca

4

P

2

O

9

.

Массовые соотношения фаз представлены в

табл. 1.

Реакции осуществляли при контролируемом

уровне рН 9–10, постоянно перемешивая смесь

реагентов со скоростью 550 об/мин. Из полученных

порошков удаляли воду выпариванием, сушили в

сушильном шкафу при 50

°

C и подвергали термиче

ской обработке при 300

°

C в течение 1 ч для удале

ния продуктов реакции (нитрата аммония).

Порошковые материалы исследовали методом

рентгенофазового анализа (РФА, дифрактометр

Shimadzu XRD6000, Япония; Cu

K

α

излучение). Их

фазовый состав идентифицировали в соответствии

с картотекой JCPDS, используя автоматизирован

ную систему съемки и обработки результатов экспе

римента. Удельную поверхность порошков опреде

ляли методом БЭТ низкотемпературной адсорбции

азота (

S

уд

, “Tristar Micromeretics”, США). Методом

растровой электронной микроскопии (РЭМ, мик

роскоп Vega Tescan, Чехия, режим вторичных

электронов, напряжение 15 кВ) были изучены

морфология и размер частиц.

Образцы размером 30

×

4

×

4 мм формовали од

ноосным двухсторонним прессованием в сталь

ХИМИЧЕСКАЯ

ТЕХНОЛОГИЯ

КЕРАМИКА В СИСТЕМЕ ФОСФАТЫ КАЛЬЦИЯ – ФОСФАТЫ МАГНИЯ

С СООТНОШЕНИЕМ (Сa + Mg)/Р

2

© 2015 г. М. А. Гольдберг, В. В. Смирнов, М. Р. Касимова, Л. И. Шворнева,

С. В. Куцев, О. С. Антонова,

членкорреспондент РАН

С. М. Баринов

Поступило 08.10.2014 г.

DOI:

10.7868/S0869565215070130

УДК 666.3127; 546.41

Институт металлургии и материаловедения

им. А.А. Байкова

Российской Академии наук, Москва

Email: [email protected]

Таб л иц а 1 .

Расчетный состав материалов

Компонент Содержание, мас. %

Mg

4

P

2

O

9

051020

Ca

4

P

2

O

9

100 95 90 80

Кальция фосфаты, растворение — Справочник химика 21

    При растворении природного фосфата в фосфорной кислоте процесс вначале идет быстро, затем, когда реакционный раствор насыщается продуктами реакции, он резко замедляется. Зерна неразложенного фосфата покрываются коркой кристаллизующихся фосфатов кальция, затрудняющей доступ ионов № к реакционной поверхности. Особенно резко процесс замедляется после появления на поверхности зерен плотной корки гидрофосфата кальция (дикальцийфосфата) СаНРО (см. рис. 5.35). При получении двойного суперфосфата камерным способом степень разложения апатитового концентрата достигает всего 60%. Дальнейшее разложение идет длительное время — после вылеживания продукта на складе 15— 30 сут степень разложения сырья повышается примерно до 70%. [c.367]
    Наоборот, на растворимость осадков, являющихся солями слабых кислот, кислотность раствора оказывает очень существенное влияние Так, ионы jO «» могут взаимодействовать с ионами кальция, образуя осадок щавелевокислого кальция. HoBbi O » могут реагировать такл е с ионами Н , образуя молекулы слабой щавелевой кислоты. Образование или растворение щавелевокислого кальция, степень осаждения кальция и другие характеристики равновесия зависят от концентраций реагирующих веществ, а также от величин константы диссоциации кислоты и произведения растворимости осадка. Величины произведений растворимости углекислого бария и щавелевокислого бария почти одинаковы. Однако угольная кислота слабее щавелевой, т. е. анион СО при прочих равных условиях связывается с ионами водорода сильнее, чем анион С О .
Поэтому ВаСО, легко растворяется в уксусной кислоте, а растворимость ВаС О при тех же условиях почти не изменяется. Если два осадка являются солями одной и той же кислоты, например сульфидами, то при прочих равных условиях растворимость в кислотах зависит от величины произведения растворимости. Известно, что путем изменения концентрации ионов водорода достигаются многочисленные разделения катионов в виде сульфидов, фосфатов и других соединений металлов с анионами слабых неорганических и органических кислот. Таким образом, значение кислотности раствора для осаждения и разделения металлов очень велико. 
[c.39]

    Раствор фосфорной кислоты, полученный после отделения фосфогипса фильтрацией, загрязнен перешедшими в раствор примесями фосфата кремнеземом, сульфатами и фосфатами железа и алюминия и т. п. Оптимальные условия экстракции определяются стремлением получить возможно более высокую концентрацию кислоты, крупные, хорошо фильтрующиеся кристаллы фосфогипса и ускорить процесс экстракции. Скорость растворения фосфата лимитируется скоростью диффузии ионов водорода к поверхности частиц фосфата или ионов кальция из пограничного слоя в объем раствора. При высоких концентрациях возрастает вязкость растворов фосфорной кислоты, что замедляет скорость диффузии и снижает скорость растворения. Крупные кристаллы гипса получаются при 70—80°С и невысокой концентрации серной кислоты. Для получения более концентрированной фосфорной кислоты и ускорения процесса применяют 75%-ную серную кислоту и более высокую температуру в начале экстракции. Скорость экстракции 

[c.150]


    На сыщенный водный раствор. К диэтилдитио-фосфату никеля прибавляют дистиллированную воду и оставляют стоять на 12 час., время от времени встряхивая. Растворение идет обычно медленно. Концентрация насыщенного раствора — около 0,06 мол л. Раствор имеет зеленый цвет. Применяют его для обнаружения молибдена, фотометрического определения следов меди, висмута, палладия, для отделения кадмия от цинка, для определения свинца в присутствии бария, кальция, цинка и т.
д. [c.91]

    В 1966 г. начато исследование процессов дегидратации суперфосфатов и получения конденсированных фосфатов кальция с регулируемой скоростью растворения в почвах. Предложен новый способ получения дегидратированных фосфорных удобрений, при котором существенно повышается степень разложения фосфатного сырья и концентрация питательных веществ. Изучены состав, растворимость и гидролитическое расщепление дегидратированных фосфатов кальция, полученных низкотемпературной дегидратацией одинарного и двойного суперфосфатов. Этот способ защищен авторским свидетельством и успешно прошел испытания на Одесском суперфосфатном заводе. [c.126]

    Образующуюся фосфорную кислоту отфильтровывают от сульфата кальция и концентрируют выпариванием. Термический метод состоит в восстановлении природных фосфатов до свободного фосфора с последующим его сжиганием и растворением образующегося фосфорного ангидрида в воде. Получаемая по этому методу термическая фосфорная кислота отличается более высокой чистотой и повышенной концентрацией.

[c.445]

    Воды с высоким содержанием или с большой концентрацией взвешенных веществ предварительно должны подвергаться флокуляции — адсорбции (сток от обработки конденсатов, вода от стирки, мытья полов и различные дренажные воды). Комбинацией этих методов кроме взвешенных веществ можно удалить значительную часть растворенных радиоактивных примесей в результате соосаждения в присутствии таких веществ, как карбонат кальция, фосфат кальция, таннат, ферроцианиды меди или никеля, которые, осаждаясь, увлекают за собой и радиоактивные вещества. Остаточные растворенные примеси задерживаются на ионообменных смолах. 

[c.286]

    Экстракционная фосфорная кислота, получаемая сернокислотным разложением фосфатов, обычно содержит растворенный или суспендированный сульфат кальция — гипс. При нейтрализации кислоты содой сульфат кальция разлагается с образованием нерастворимых соединений кальция и растворенного сульфата натрия, что приводит к потерям водорастворимого фосфата и к загрязнению фосфатных щелоков ионом сульфата.[c.186]

    В различных отраслях техники для снижения коррозионной активности вод, в том числе и горячей тоды, содержащей СОг, применяют и различные фосфаты орто-, пиро-, триполифосфаты и другие полифосфаты. Ингибирующее действие их связано с образованием защитной пленки, которая содержит железо и кальций в форме фосфорнокислых солей. Однако фосфатная пленка непрочна, и для ее предохранения от растворения концентрация полифосфата должна быть постоянной и сохраняться на уровне, предотвращающем его десорбцию. Полифосфаты, вступающие во взаимодействие с кальцием, образуют нерастворимые соединения, что служит причиной снижения концентрации фосфата в обработанной воде. [c.221]

    Если обозначить мольную концентрацию Сзз(Р04)2 в насыщенном растворе через X, то при степени диссоциации этого электролита а = 1, соглас-ло уравнению (1), при растворении 1 моля соли образуется 3 моля иона кальция и 2 моля фосфат-иона. Следовательно, [РО «] = 2д и [Са ] = Зл. Теперь уравнение (2) запишется таким образом  [c.102]

    Фосфатным комплексом называют систему, состоящую из твердых и растворенных фосфатов кальция, свободной фосфорной кислоты и воды, т. е. всех главных компонентов системы, за вычетом [c.52]

    При периодическом смешении реагентов растворение фосфата начинается в ненейтрализованной фосфорной кислоте и продолжается при все возрастающей концентрации в растворе ионов кальция, После насыщения жидкой фазы фосфатами кальция дальнейшее разложение фосфата сопровождается кристаллизацией твердой фазы [c.185]

    Комплексонометрическое титрование кальция и магния в присутствии фосфатов может быть выполнено при замене раствора комплексона III раствором смеси последнего и цинковой соли комплексона III, обеспечивающей растворение осадков фосфатов обоих элементов [797]. [c.39]

    Для устранения влияния фосфатов некоторые авторы предлагали обратное титрование избытка комплексона III раствором соли магния. Однако такой способ не позволяет устранять влияния фосфатов [623], эквивалентная точка оказывается нерезкой и получаются неточные данные. Если для титрования использовать не комплексон III, а комплексонат цинка, то изменение окраски раствора в эквивалентной точке более резкое [623]. Комплексонат цинка, как и комплексон III, растворяет фосфаты магния и кальция при комнатной температуре растворение заканчивается за несколько минут. [c.87]


    Реагенты, связывающие ионы кальция, применяют, когда требуется перевести кальциевые глины в натриевые, перед обработкой буровых растворов, содержащих кальций в растворенном виде, реагентами-стабилизаторами типа УЩР и гипана, теряющими эффективность при хлоркальциевой агрессии. С этой целью используют кальцинированную соду (МэзСОз) и фосфаты натрия. [c.58]

    Полученный раствор поступает в емкость 8 для отстаивания. Осветленную жидкость через мерник 9 подают в смеситель 10. Туда же поступает раствор Сс1(ЫОз)2, приготовленный в баке 11 растворением сухой соли кадмия в воде. Осаждение фосфатов кальция и кадмия производят в реакторе 6 в течение 2 ч при 30 °С. Далее в реактор 6 заливают раствор нитратов из сборника 10 и одновременно прлЧ непрерывном перемешивании подают расгвор (Nh5)зP04 из сборника 5. При этом идет осаждение солей  [c.125]

    Скорость растворения фосфатов в растворах фосфорной кислоты, не насыщенных продуктами реакции, лимитируется скоростью диффузии ионов кальция Са от частиц фосфата в жидкую фазу. Поэтому, высокая степень разложения фосфата на первой стадии может быть достигнута лишь при определенной концентрации фосфорной кислоты, равной 30—40% Р2О5. На второй стадии, которая является определяющей для процесса разложения фосфата в целом, наибольшая скорость разложения достигается в растворах, содержащих около 45% Р2О5. С учетом этих требований выбирается технологический режим производства суперфосфата. [c.293]

    Примечание. В случае появления осадка при добавлении раствора аммиака (в присутствии больших количеств кальция и фосфат-ионов) необходимо прибавить еще сульфосалициловой кислоты до полного растворения осадка, затем осторожно прибавить водный раствор аммиака. Если повторение подобной операции не приводит к желаемому результату, то растворы отфильтровывают прямо в кюветы. [c.232]

    После осаждения на коллекторе осадок можно растворить в небольшом объеме кислоты или другого подходящего растворителя и количественно определить содержание микрокомпонента, концентрация которого увеличится во столько раз, во сколько первоначальный объем анализируемого раствора больше объема, полученного при растворении осадка. Практически увеличение концентрации микрокомпонента происходит на 2—3 порядка, а иногда и больше. Например, при определении малых содержаний -свинца в качестве коллектора применяют фосфат кальция. К анализируемому раствору добавляют соль кальция и осаждают фосфатом. Вместе с осаждением кальция происходит соосаждение свинца. Осадок фосфатов растворяют в кислоте и определяют свинец спектрофотометпически или полярографически. Следы многих металлов (Ni , Со d и др.) количественно соосаждаются с гидроксидом железа (И1), следы цинка — с сульфидом кадмия, титана — с гидроксидом алюминия и т. д. Осаждение с коллекто- [c.163]

    Налейте в пробирку 3—4 мл насыщенного раствора гидроокиси кальция. Затем прибавьте при помощи пипетки по каплям 0,5 н. раствор фосфорной ортокислоты. Наблюдайте появление вначале осадка средней соли — фосфата кальция, а затем растворение осадка в избытке фосфорной кислоты с образованием дигидрофосфата кальция Са(Н2Р0/) . [c.76]

    Применяемый в качестве удобрения двойной суперфосфат, основным компонентом которого является дигидрофосфат кальция (монокальцийфосфат) Са(Н2Р04)2 Н20, получают разложением природных фосфатов фосфорной кислотой. При сушке двойного суперфосфата происходит не только удаление влаги из гранул продукта, но идут и химические реакции, сопровождающиеся растворением и кристаллизацией твердых фаз, изменением состава жидкой фазы. Это приводит к дополнительному значительному увеличению коэффициента разложения сырья — апатитового концентрата или фосфорита — и к повышению содержания в продукте водорастворимого и усвояемого Р2О5. [c.367]

    В нашей отечественной практике по борьбе со слел иваемостью аммиачной селитры нашли широкое применение кондиционирующие добавки — азотнокислые соли кальция и магния, получаемые растворением в азотной кислоте доломита, а также продукты азотнокислотного разложения фосфатов — раствор фосфоритной муки (РФМ) или апатитового концентрата (РАО). Их вводят в раствор нитрата аммония до его кристаллизацииГранулированная аммиачная селитра с добавками 0,4—0,6% нитратов кальция и магния практически не слеживается в течение 3—4 месяцев хранения в разных климатических условиях В присутствии этих добавок уменьшается растворимость нитрата аммония, следовательно при охлаждении или подсушивании выделяется меньшее количество кристаллов соли из ее насыщенного раствора, находящегося на поверхности кристаллов. Добавки способствуют перемещению влаги с поверхности внутрь частиц, что также уменьшает слеживаемость 2 3. Кроме того, добавки влияют на температуру полиморфных превращений аммиачной селитры и уменьшают давление пара. насыщенного раствора КН4КОз. Все это способствует уменьшению слеживаемости аммиачной селитры. [c.392]

    Реакция взаимодействия фторапатита с фосфорной кислотой протекает с убывающей скоростью. В начальный период, когда разложение фосфата проходит в растворе фосфорной кислоты, нснасьпценном фосфатами кальция, скорость реакции значительна. В процессе растворения фосфата фосфорная кислота нейтрализуется ионами кальция и сс активность падает. После насыщения раствора начинается кристаллизация твердых фосфатов кальция. На частицах природного фосфата образуются экранирующие пленки различной проницаемости. Скорость реак- [c.252]

    ТЫ, К которым ОТНОСЯТСЯ, В частности, остеобласты, секрети-рующие вещество, из которого затем строятся волокнистые структуры, и способствующие отложению фосфата кальция. Минеральные компоненты костной ткани находятся практически в состоянии химического равновесия с ионами кальция и фосфата сыворотки крови. Клетки костной ткани могут легко ускорять либо отложение, либо растворение минеральных компонентов при локальных изменениях pH, концентрации ионов Са + или НРО и хелатообразующих соединений. Крупные многоядерные клетки — остеокласты — реабсорби-руют кальций. [c.374]

    Из очищенного таким образом раствора сухой содой осаждали карбонат лития, а остаток лития из маточных растворов доизвле-кали с помощью Ыа2НР04 в аммиачном растворе в виде фосфата лития, который прокаливали с окисью кальция. Образовавшийся спек обрабатывали водой, а затем из отфильтрованного раствора обычным путем получали карбонат лития. Карбонат лития после первого осаждения очищали путем растворения в холодной воде при дабавлении к раствору Са(0Н)2 раствор отфильтровывали, вновь концентрировали до плотности 1,38 см и из него еще раз чистой сухой содой осаждали карбонат лития.[c.231]

    Элементарный (желтый) фосфор получают в настоящее время исключительно электротермическим путем. При окислении фосфора воздухом образуется фосфорный ангидрид, который взаимодействием с водой превращается в фосфорную кислоту, называемую термической кислотой. Более экономичным, а поэтому и более распространенным является производство экстракционной фосфорной кислоты, получаемой экстракцией (извлечением) ее из фосфатов серной кислотой. При использовании для этой цели азотной или соляной кислоты получают азотнокислотную или солянокис-лотную вытяжку фосфатов. Последние, наряду с фосфорной кислотой, содержат также растворенные нитрат или хлорид кальция. [c.34]

    Первая стадия реакции представляет собой химическое растворение, осложненное осаждением на зернах фосфата плотных или сравнительно рыхлых пористых корок сульфата кальция. Плотные корки сильно затрудняют диффузию жидкой фазы к поверхности фосфата, и поэтому реакция замедляется рыхлые корки замедлянзт реакцию в меньшей степени. Структура образующейся корки обусловлена скоростью кристаллизации твердой фазы, зависящей главным образом от пересыщения раствора сульфатом кальция. Поэтому скорость разложения фосфата определяется не только активностью (концентрацией) кислоты, но и степенью ее пересыщения продуктами реакции. На рис. 217 показан общий вид зависимости степени разложения фосфата за определенное время (изохрона) от концентрации исходной серной кислоты. С увеличением концентрации разбавленных растворов (начиная от нулевой) и уменьшением концентрации крепких растворов (от 100% Н2504) активность их повышается и скорость, а следовательно, и степень разложения увеличиваются. Однако, начиная с некоторых концентраций кислоты (малых и больших) возрастает пересыщение системы сульфатом кальция. Это вызывает уменьшение скорости и степени разложения как в области малых, так и больших концентраций кислоты. По этой причине на кривой рис. 217 имеются два максимума. Минимум между ними характеризует область наибольшего пересыщения раствора сульфатом кальция с образованием на зернах фосфата корки труднопроницаемой для кислоты. Положение максимумов (концентрация кислоты и степень разложения фосфата) зависит от вида сырья, отношения Т Ж, температуры и др. [c.45]

    Предварительное прокаливание фосфорита при 850—1050° уменьшает скорость растворения Рв20з и AI2O3 в фосфорной и серной кислотах. Фосфат лее кальция при этом разлагается быстро. [c.96]

    Растворение апатита в кислотах лимитируется скоростью диффузии ионов водорода из объема раствора к поверхности частиц фосфата или ионов кальция из пограничного слоя в объем раствора. В области высоких концентраций вязкость растворов фосфорной кислоты значительно ,778Р [c.97]

    В схеме без циркуляции пульпы распределением серной кислоты или фосфата между первыми реакторами, а по схеме с циркуляцией— подбором количества циркулирующей пульпы. В первом случае часть серной кислоты (иногда 10—15% от общего количества) вводят во второй реактор, чтобы поддержать оптимальную концентрацию ее в первом экстракторе. При переработке апатита содержание свободной Н2504 в растворе первого экстрактора не должно превышать 20 г/л, а в последующих экстракторах оно снижается от 10 до О г/л. В схеме без циркуляции оптимальную концентрацию серной кислоты стремятся поддерживать в первых двух реакторах, и серную кислоту, помимо первого реактора, вводят также в третий и четвертый реакторы. В первых реакторах происходит растворение фосфата кальция, и количество серной кислоты в растворе уменьшается. Чем уже интервал концентраций серной кислоты в жидкой фазе экстракторов, тем больше должна быть кратность циркуляции . [c.119]

    Таким образом, процесс состоит из двух стадий — растворения фосфата вначале в растворах фосфорной кислоты ненасыщенных, а затем — насыщенных фосфатами кальция Эти стадии различаются по своим равновесным , а также кинетическимусловиям. [c.186]

    В природных водах растворенный неорганический фосфор (РНФ) присутствует преимущественно в виде различных продуктов диссоциации фосфорной кислоты (Н3РО4) [см. уравнения (3.23)-(3.25)]. В почвах фосфор обычно удерживается в результате осаждения нерастворимых фосфатов кальция и железа, адсорбции на гидроксидах железа или адсорбции на частицах почвы. Таким образом, РНФ в реках возникает в основном из-за прямых разгрузок, например, сточных вод. Концентрации РНФ изменяются обратно пропорционально потоку воды (рис. 3.28), и привнесенное его количество разбавляется в условиях быстрого потока. Поскольку в отложениях фосфор присутствует обычно в виде нерастворимого фосфата железа (III) (РеР04), в восстановительных условиях (например, таких, какие встречаются в отложениях, когда потребление кислорода превышает его поступление) РНФ может вернуться в столб воды при восстановлении железа (III) до железа (И). [c.140]

    Из анализируемых растворов, приготовленных растворением рения, выделяют магний и кальций в виде фосфатов и оксалатов. Титроваппелт выделенных осадков растворами щелочи и перманганата устанавливают содержание магния ы кальция. Железо (1П) [c.272]

    Определение магния титрованием стеаратом калия в присутствии индикатора эриохром черного Т после осаждения кальция в виде оксалата (без отделения осадка) [606] не имеет преимуществ перед комплексонометрическими методами. Описан метод определения магния гетерометрическим титрованием раствором 8-оксихинолина [557]. Эквивалентную точку находят графически — по кривой изменения оптической плотности. Титрование длится 30—40 мин., поэтому метод не имеет практического значения. Фототурбидиметрическое титрование раствором фосфата аммония для определения магния [1042] также не заслуживает внимания, так как количественное осаждение фосфата магния и аммония происходит довольно медленно. Микрометод определения магния, состоящий в титровании водой взвеси, возникающей при добавлении к раствору соли магния смеси уротропина и КВг, до полного растворения [267], также не представляет интереса. [c.103]

Crystal-Induced Osteoarthritis: the Role of Basic Calcium Phosphate Crystals

Summary

Кристали основних фосфатів кальцію вже давно асоціюються з патогенезом остеоартриту. Основні фосфати кальцію з великою частотою визначаються в синовіальній рідині і суглобовому хрящі при цьому захворюванні. У той час як осадження основних фосфатів кальцію розглядається багатьма вченими як наслідок прогресуючого перебігу остеоартриту, з’явилися суттєві докази того, що ці кристали можуть виступати активними патогенними медіаторами остеоартриту. «Кристали основних фосфатів кальцію» — загальний термін для опису декількох видів фосфатів кальцію, у тому числі карбонатапатиту, гідроксиапатиту, три- і октакальцієвих фосфатів, кристалів вітлокіта магнію. Кристали основних фосфатів кальцію патогенетично пов’язані з остеоартритом, кальцинуючим тендинітом, гострим кристалічним артритом та атеросклерозом. Кристали кальцію визначаються в синовіальній рідині в 65 % випадків остеоартриту колінного суглоба, вони з високою частотою виявляються в гіаліновому хрящі при остеоартриті, а також у 100 % пацієнтів у суглобовому хрящі при проведенні операції тотального ендопротезування. Кристали основних фосфатів кальцію також були виявлені в синовіальній рідині та синовіальній мембрані пацієнтів із легким, помірним і тяжким ураженням колінного суглоба при артроскопії. Основні фосфати кальцію проявляють множинні біологічні ефекти in vitro, у тому числi здатність стимулювати мітогенез, продукцію простагландинів, цитокінів і матриксних металопротеїназ у різних типах клітин, включаючи синовіоцити, хондроцити і макрофаги. Кристали основних фосфатів кальцію також обумовлюють запалення при остеоартриті шляхом прямої взаємодії з вродженою імунною системою. У цьому огляді обговорюються останні досягнення в цій галузі і підбиваються підсумки сучасного розуміння ролі кристалів основних фосфатів кальцію в патогенезі остеоартриту. Погляди на роль кристалів основних фосфатів кальцію в патогенезі остеоартриту продовжують розширюватися, проте вже сьогодні існує достатньо експериментальних і клінічних доказів найважливішої ролі кальційумісних кристалів у розвитку цього захворювання і прогресуючій дегенерації суглобового хряща.

Кристаллы основных фосфатов кальция уже давно ассоциируются с патогенезом остеоартрита. Основные фосфаты кальция с большой частотой определяются в синовиальной жидкости и суставном хряще при данном заболевании. В то время как осаждение основных фосфатов кальция рассматривается многими учеными как следствие прогрессирующего течения остеоартрита, появились существенные доказательства того, что данные кристаллы могут выступать активными патогенными медиаторами остеоартрита. «Кристаллы основных фосфатов кальция» — общий термин для описания нескольких видов фосфатов кальция, в том числе карбонатапатита, гидроксиапатита, три- и октакальциевых фосфатов, кристаллов витлокита магния. Кристаллы основных фосфатов кальция патогенетически связаны с остеоартритом, кальцинирующим тендинитом, острым кристаллическим артритом и атеросклерозом. Кристаллы кальция определяются в синовиальной жидкости в 65 % случаев остеоартрита коленного сустава, они с высокой частотой обнаруживаются в гиалиновом хряще при остеоартрите, а также у 100 % пациентов в суставном хряще при проведении операции тотального эндопротезирования. Кристаллы основных фосфатов кальция также были выявлены в синовиальной жидкости и синовиальной мембране пациентов с легким, умеренным и тяжелым поражением коленного сустава при артроскопии. Основные фосфаты кальция проявляют множественные биологические эффекты in vitro, в том числе способность стимулировать митогенез, продукцию простагландинов, цитокинов и матриксных металлопротеиназ в различных типах клеток, включая синовиоциты, хондроциты и макрофаги. Кристаллы основных фосфатов кальция также обусловливают воспаление при остеоартрите путем прямого взаимодействия с врожденной иммунной системой. В настоящем обзоре обсуждаются последние достижения в этой области и подводятся итоги современного понимания роли кристаллов основных фосфатов кальция в патогенезе остеоартрита. Взгляды на роль кристаллов основных фосфатов кальция в патогенезе остеоартрита продолжают расширяться, однако уже сегодня существует достаточно экспериментальных и клинических доказательств важнейшей роли кальцийсодержащих кристаллов в развитии данного заболевания и прогрессирующей дегенерации суставного хряща.

Basic calcium phosphate crystals have long been associated with the pathogenesis of osteoarthritis. Basic calcium phosphate crystals are frequently determined in the synovial fluid and articular cartilage in this disease. While deposition of basic calcium phosphate crystals has been considered by many scientists as a consequence of advanced osteoarthritis, there is substantial evidence that basic calcium phosphate crystals may be active pathogenic mediators of osteoarthritis. «Basic calcium phosphate crystals» — a general term used to describe several types of calcium phosphates, including carbonate-apatite, hydroxyapatite, tri- and octacalcium phosphate, magnesium whitlockite crystals. Basic calcium phosphate crystals are pathogenetically associated with osteoarthritis, calcifying tendinitis, acute crystal arthritis and atherosclerosis. Crystals of calcium are detected in the synovial fluid in 65 % of cases of knee osteoarthritis, they are frequently found in hyaline cartilage in osteoarthritis, as well as in 100 % of patients in articular cartilage during total hip replacement surgery. Basic calcium phosphate crystals have also been found in the synovial fluid and synovial membrane of patients with mild, moderate and severe involvement of knee joint during arthroscopy. Basic calcium phosphate crystals demonstrate a multiplicity of biologic effects in vitro, including the ability to stimulate mitogenesis, the production of prostaglandins, cytokines, and matrix metalloproteinase in a number of cell types, including synoviocytes, chondrocytes and macrophages. Basic calcium phosphate crystals also contribute to inflammation in osteoarthritis through a direct interaction with the innate immune system. The present review discusses the recent advances in this field and attempts to summarize our current understanding of the role of basic calcium phosphate crystals in osteoarthritis pathogenesis. Views on the role of basic calcium phosphate crystals in the pathogenesis of osteoarthritis continue to expand, but today there is ample of experimental and clinical evidence of the critical role of calcium-containing crystals in the development of this disease, and progressive degeneration of the articular cartilage.

Статья опубликована на с. 9-15

 

Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенной ревматологической патологией, приводящей в конечном итоге к хроническому болевому синдрому, выраженным функциональным ограничениям и инвалидности. Заболеваемость ОА ежегодно возрастает в связи с увеличением числа лиц, страдающих ожирением, и постарением населения в свете глобальной демографической обстановки [3].

На сегодня предложены различные фенотипические варианты течения ОА, которые затрагивают факторы риска, этиологические и патогенетические механизмы, а также клинические особенности течения болезни [2, 17]. Среди всех теорий патогенеза ОА особое положение занимает концепция отложения кальцийсодержащих кристаллов в суставном хряще и периартикулярных тканях с формированием кристалл-индуцированного ОА [23]. При этом обнаруживают два типа кристаллов: кальция дигидрат пирофосфат (пирофосфат кальция, ПФК) и основные фосфаты кальция (ОФК). Кристаллы ОФК — общий термин для описания нескольких видов фосфатов кальция, в том числе карбонатапатита, гидроксиапатита, три- и октакальциевых фосфатов, кристаллов витлокита магния [1, 11, 15]. Кристаллы основных фосфатов кальция патогенетически связаны с ОА, кальцинирующим тендинитом, острым кристаллическим артритом и атеросклерозом. Также эти кристаллы выявляются в синовиальной жидкости при тяжелом деструктивном ОА и асептическом некрозе головки бедренной кости, причем намного чаще, чем кристаллы пирофосфата кальция [3]. Так, феномен минерализации хряща встречается у 92 % больных с ОА поздних стадий и у всех больных с асептическим некрозом. Кристаллы кальция определяются в синовиальной жидкости в 65 % случаев гонартроза [21], они с высокой частотой обнаруживаются в гиалиновом хряще при ОА, а также у 100 % пациентов в суставном хряще при проведении операции тотального эндопротезирования [4, 13]. Кристаллы ОФК также были выявлены в синовиальной жидкости и синовиальной мембране пациентов с легким, умеренным и тяжелым поражением коленного сустава при артроскопии [21]. Наличие кристаллов ОФК коррелирует с тяжестью радиографического ОА. Данные последних лет свидетельствуют об универсальном присутствии кальцийсодержащих кристаллов в тканях сустава на финальной стадии ОА.

Некоторые исследователи до сих пор считают кристаллы ПФК и ОФК «невинными свидетелями» суставных событий и «молчаливыми» маркерами терминальной стадии ОА. Несомненно, многие суставные/хрящевые травмы обусловливают поступление в синовиальную жидкость минералов субхондральной кости с последующим осаждением/отложением их в хрящевой или синовиальной ткани. Тем не менее многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что процесс кальцификации суставного хряща является активным и может встречаться как у молодых людей, так и на ранних стадиях ОА. На сегодня установлено, что кристаллы ОФК активно участвуют в патогенезе ОА [20, 26]. Однако отношения между кристаллами кальция, воспалением и ОА являются довольно сложными.

Наилучшей иллюстрацией потенциально деструктивного характера кристаллов ОФК является синдром Milwaukee — тяжелое дегенеративное поражение крупных суставов, обычно плечевых, обусловленное отложением кристаллов ОФК. Данная патология нередко описывалась под другими названиями: «сенильная деструктивная артропатия», «артропатия с разрывом сухожилий вращающей манжеты плеча» и т.д. В синовиальной жидкости таких пациентов обнаруживаются многочисленные скопления кристаллов апатита, которые, по мнению D.J. McCarty, являются причиной данной патологии [19]. Синдром Milwaukee чаще развивается у женщин 70 лет и старше и характеризуется болью, припуханием и прогрессирующим нарушением функции сустава. Боль обычно усиливается в ночное время и при нагрузке на сустав. Отмечаются выраженная его припухлость, обусловленная выпотом, распространяющимся при поражении плечевого сустава в поддельтовидное пространство, а также нестабильность. Деструктивные изменения затрагивают все суставные структуры: периартикулярные ткани, связки, хрящ, кость. Рентгенологическая картина напоминает нейроартропатию Шарко: отмечается дезорганизация всех суставных тканей с деформацией головки плечевой кости, подвывихом ее кверху вследствие разрыва сухожилий вращающей манжеты плеча, кистовидной перестройкой костной ткани, кальцификацией мягких тканей [1]. Поражение бывает двусторонним; кроме плечевого сустава, аналогичные изменения описывались в других крупных суставах, чаще в коленном и тазобедренном.

Наиболее частой манифестной формой ОФК-артропатии является острый кальцифицирующий периартрит. Эпизод острого тендинита может быть спровоцирован травматизацией сухожилия, физической нагрузкой или каким-либо соматическим заболеванием, в результате чего происходит выход кристаллов из кальцината в толщу сухожилия и окружающие ткани с развитием бурной воспалительной реакции вследствие фагоцитоза кристаллов. При локализации кальцината в плечевом суставе развивается острый тендинит надостной мышцы, субакромиальный бурсит. Также может развиваться периартрит локтевого, лучезапястного и коленного сустава [1, 4]. В табл. 1 приведены дифференциальные отличия микрокристаллических заболеваний суставов.

Хронические формы отложения кристаллов ОФК, как правило, ассоциируются с ОА, формируя особый фенотип заболевания [17]. Клинически дегенерация суставного хряща, обусловленная отложением кальцийсодержащих кристаллов, отличается от таковой при первичном ОА. Если бы кристаллы были простым эпифеноменом дегенерации хряща, их обнаруживали бы в суставах, которые чаще всего поражаются при первичном ОА, т.е. в коленных, тазобедренных, мелких суставах кистей. Напротив, болезнь отложения кристаллов чаще поражает нетипичные для первичного ОА суставы — плечевые, лучезапястные, локтевые. Наличие кристаллов в суставной (выпотной) жидкости ассоциируется с более тяжелой дегенерацией суставного хряща. Обсуждается вопрос о том, что является причиной, а что следствием: отложение кристаллов или дегенерация хряща. Промежуточную позицию занимает следующее предположение: первичная аномалия метаболизма хряща ведет к его дегенерации, а вторичное отложение кристаллов ускоряет его деградацию (так называемая теория амплификационной петли, высказанная около 40 лет назад) [9].

Исследования на животных дополнительно подтверждают патогенную роль кристаллов ОФК при ОА. Так, введение кристаллов ОФК в коленные суставы мышей индуцирует синовит, деградацию хрящевой ткани и апоптоз хондроцитов. Гистологические результаты напоминают изменения при ОА у человека. В мышиной модели ОА через 1 месяц после менискэктомии с помощью метода микрокомпьютерной томографии удалось обнаружить множественные микрокристаллические отложения ОФК [22].

Недавние исследования продемонстрировали, что клетки измененных вследствие остеоартрита менисков имеют отличный от нормальных клеток фенотип с более высокой экспрессией ANK (Progressive Ankylosis Protein) и PC-1, мембранных белков, участвующих в минерализации и регуляции обмена пирофосфатов и неорганических фосфатов [28]. Идентифицировано несколько факторов, играющих важную роль в отложении кристаллов в суставных структурах: генетика, старение, модификация экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), нарушение равновесия между стимуляторами и ингибиторами минерализации, нарушение метаболизма неорганических фосфатов, изменение концентрации кальция в ЭЦМ [15]. Действительно, образование кристаллов кальция зависит от относительных концентраций внеклеточного неорганического фосфора и пирофосфата, приводящих к образованию кристаллов пирофосфата или основного фосфата кальция соответственно [30]. Как показано на рис. 1, повышение внеклеточной концентрации неорганического пирофосфата приводит к отложению кристаллов пирофосфата кальция, а неорганического фосфора — к образованию кристаллов ОФК. Неорганический пирофосфат является, вероятно, источником неорганического фосфата для поддержания образования гидроксиапатитов при гидролизе, но также выступает мощным ингибитором предотвращения апатитовых отложений. Кроме того, избыток неорганических пирофосфатов может привести к образованию пирофосфата кальция — маркера патологического обызвествления в остеоартритном суставе. Именно соотношение фосфатов и пирофосфатов является определяющим фактором, приводящим к патологической минерализации или ее торможению.

Точный механизм повреждения суставного хряща кальцийсодержащими кристаллами неизвестен, но отдельные элементы патогенного влияния изложены ниже.

В исследованиях in vitro продемонстрирована способность кристаллов ОФК активировать многочисленные провоспалительные пути, участвующие в деградации суставного хряща при ОА. Так, кристаллы ОФК могут взаимодействовать с хондроцитами, синовиоцитами и фибробластами, изменяя их митогенную активность, повышая экспрессию и продукцию матриксных металлопротеиназ (ММП), простагландинов, провоспалительных цитокинов, оксида азота и др. [10]. В то же время все эти механизмы имеют важное потенциальное значение при повреждении хряща и развитии ОА. Также необходимо отметить, что многие экспериментальные гипотезы не нашли полного подтверждения на человеческих моделях.

Кристаллиндуцированное повышение экспрессии интерлейкина-1. Большое внимание уделяется роли кристаллов ОФК в индукции экспрессии интерлейкина-1 (ИЛ-1) как основного патогенетического пути при ОА. Установлено, что кристаллы ОФК способны индуцировать ИЛ-1 с помощью NLRP3 (NACHT-, LRR- и PYD-содержащий белок 3, или криопирин, — цитозольный белок, основной компонент одноименного типа инфламмасом) инфламмасомзависимых и инфламмасомнезависимых путей in vitro. H.-K. Ea с соавт. (2013) [12] представили, что внутрисуставное введение кристаллов ОФК вызывает остеоартритподобные изменения суставных тканей даже в условиях дефицита компонентов NLRP-3 инфламмасом, ИЛ-1a и ИЛ-1β. Еще в одном исследовании также продемонстрировано, что продукция ММП имела место в отсутствие NLRP-3 инфламмасом и ИЛ-1 [5]. А это указывает на то, что кристаллиндуцированное воспаление может происходить независимо от экспрессии ИЛ-1; в этом состоит одно из важных отличий кристаллов ОФК от уратов натрия. А значит, терапевтическое воздействие на ИЛ-1 вряд ли будет иметь полезные последствия при кристаллиндуцированном ОА в отличие от подагрического артрита.

Кристаллиндуцированное повышение экспрессии интерлейкина-6 хондроцитами. Теоретически кальцийсодержащие кристаллы могут непосредственно повреждать хондроциты. Однако при гистологическом исследовании кристаллы редко локализуются вблизи хондроцитов, еще реже поглощаются ними. Наиболее вероятным является фагоцитоз кристаллов клетками синовиальной выстилки с последующим выделением ими протеолитических ферментов или повышением экспрессии цитокинов, стимулирующих выделение ферментов хондроцитами.

Как было показано в базовых исследованиях, концентрация ИЛ-6 существенно повышена в синовиальной жидкости и сыворотке пациентов с ОА; данный цитокин активно участвует в патогенезе ОА [16]. В более ранних работах продемонстрировано, что мыши, у которых отмечался дефицит ИЛ-6, были защищены от развития ОА [24]. В исследованиях S. Nasi с соавт. (2016) [22] данная гипотеза получила дальнейшее развитие: в серии экспериментов in vitro с использованием мышиных хондроцитов и эксплантов хряща человека продемонстрировано, что кристаллы ОФК способны индуцировать экспрессию ИЛ-6 хондроцитами, проявляя при этом дозозависимый эффект. Использование ИЛ-6-антител приводило лишь к частичному блокированию продукции ИЛ-6 хондроцитами. Одновременно блокада сигналов через Syk и P13-киназы, а также через jak2 и STAT3 молекулы обусловливала полную блокаду продукции ИЛ-6 [29]. Таким образом, данные пути имеют важное значение в ОФК-индуцированной выработке ИЛ-6. С другой стороны, ИЛ-6 влияет на формирование и отложение кристаллов ОФК путем повышения регуляции генов, способствующих минерализации хондроцитов: ANK, ANx5 и Pit-1. Таким образом, в экспериментальной модели кристаллиндуцированного ОА имеет место формирование так называемой «петли положительной обратной связи»: повышение концентрации ИЛ-6 обусловливает усиление процессов минерализации с отложением кристаллов ОФК в суставных структурах, что приводит к деградации матрикса, повышению экспрессии ИЛ-6 хондроцитами и в конечном итоге к обострению ОА (рис. 2). В проведенных исследованиях подчеркивается, что именно ИЛ-6 может быть потенциально важной терапевтической мишенью при кристаллиндуцированном ОА [26].

Остеокластогенез, индуцированный кристаллами ОФК. Несмотря на то что основные исследования сосредоточены на оценке влияния кристаллов на функцию хондроцитов, синовиоцитов и фибробластов, несколько экспериментальных работ посвящено воздействию кристаллов ОФК на остеокласты и костное ремоделирование. В недавних исследованиях C.-C. Chang (2015) [6] продемонстрировано, что кальцийсодержащие кристаллы, в том числе ОФК, могут усиливать экспрессию рецептора активатора ядерного фактора kВ (NF-κB)/макрофагальный колониестимулирующего фактора, которые являются индукторами остеокластогенеза и резорбции кости, осуществляемыми через р38 и внеклеточный путь сигналрегулируемой киназы. Вместе с синовиальной активацией этот механизм может иметь важное значение в патогенезе деструктивных артропатий, вызванных кальцийсодержащими кристаллами. Установлено также усиление регуляции трех генов, связанных с остеокластогенезом (TRAP — тартатрезистентная кислая фосфатаза, катепсин K и CTR — рецептор кальцитонина), в остеокластах и их предшественниках, предварительно подвергшихся воздействию кристаллов кальция. В клетках-предшественниках остеокластов, инкубированных совместно с кристаллами ОФК, отмечено повышение резорбтивной активности, что приводило к увеличению объема резорбтивных лакун. Таким образом, кристаллы ОФК могут способствовать дифференцировке остеокластов, что, в свою очередь, приводит к усилению костной резорбции и появлению костных эрозий, характерных для некоторых форм ОА.

ОФК и фибробластподобные синовиоциты. Клинический и субклинический синовит является значимой особенностью ОА, при этом именно синовиальные клетки играют важную роль в патологической кальцификации суставного хряща при ОА [25]. В экспериментальных работах установлено, что фибробластподобные синовиоциты (ФПС) могут приводить к образованию кристаллов кальция. Так, в исследованиях Y. Sun с соавт. (2014) [27] было показано, что ФПС экспрессируют гены, которые провоцируют патологическую кальцификацию. Присутствие аденозинтрифосфата, высокие концентрации которого определены в синовиальной жидкости при ОА, также вызывает кристаллообразование. При культивировании ФПС в среде хондроцитов отмечены повышенное образование кальция и отложения кристаллов кальция в пробирке. Эти результаты свидетельствуют о том, что ФПС при ОА могут приводить к образованию кристаллов кальция путем дифференциации в гипертрофированные хондроцитподобные клетки.

Потенциальные механизмы индуцирования кальцийсодержащими кристаллами повреждения суставного хряща и развитие ОА связаны с их митогенными свойствами, способностью индуцировать ММП и стимулировать синтез простагландинов.

Митогенный эффект кальцийсодержащих кристаллов. Кристаллы ОФК в концентрациях, обнаруживаемых при патологии суставов у человека, дозозависимо стимулируют митогенез культуры покоящихся фибробластов кожи, синовиальных фибробластов собак и мышей [7]. Одним из предполагаемых механизмов ОФК-индуцированного митогенеза является следующий: аномальная пролиферация синовиальных клеток может быть связана (по крайней мере частично) с эндоцитозом и внутриклеточным растворением кристаллов, что приводит к повышению концентрации Са2+ в цитоплазме клеток и к активации кальцийзависимого пути, ведущего к митогенезу [8]. Добавление кристаллов ОФК к монослойной культуре фибробластов вызвало немедленное десятикратное увеличение содержания внутриклеточного кальция, которое вернулось к исходному уровню через 8 мин. Источником кальция преимущественно был внеклеточный ион, так как кристаллы основного фосфата кальция были добавлены в бескальциевую питательную среду. Следующее повышение концентрации внутриклеточного кальция наблюдалось через 60 мин и продолжалось не менее 3 ч. Здесь источником кальция были фагоцитированные кристаллы, растворенные в фаголизосомах. Таким образом, механизм митогенеза, индуцированного кристаллами ОФК, в фибробластах обусловлен медленным внутриклеточным растворением кристаллов, что ведет к повышению внутриклеточного содержания Са2+, а затем к активации ряда кальцийзависимых процессов, стимулирующих митогенез.

Провоспалительные эффекты ОФК. В нескольких клинических исследованиях подтверждено участие кристаллов ОФК в воспалительных процессах при ОА [14]. Содержащие кальций кристаллы оказывают прямое воздействие на синовиоциты и хондроциты, которые могут увеличить суставное воспаление. Кристаллы основных фосфатов кальция индуцируют образование ММП, простагландинов и воспалительных цитокинов [23]. Эти эффекты, по всей видимости, связаны с NF-κB- и MAPK-сигнальными путями (MAPK (mitogen-activated protein kinase) — митогенактивируемая протеинкиназа), а также с NO-зависимыми путями. Способность кристаллов ОФК индуцировать митогенез во многих типах клеток, включая синовиоциты и макрофаги, удалось объяснить после установления синовиальной пролиферации при ОА. Так, кристаллы ОФК активируют синовиальные фибробласты при ОА, обусловливая их пролиферацию и приводя к индукции митогенеза и повышению продукции ММП [29]. Кроме того, кристаллы ОФК могут синергетично действовать с ИЛ-1 и фактором некроза опухоли a, еще больше усиливая выработку ММП [18].

Кристаллы кальция, в том числе ОФК, как известно, оказывают ряд биологических эффектов в культуре клеток, таких как индукция митогенеза, стимуляция продукции простагландина Е2 в циклооксигеназном пути, активация фосфолипазы С, индукция синтеза металлопротеиназ и протоонкогенов (c-fos и c-myc) [8]. Кристаллы ОФК активируют протеинкиназный путь передачи сигнала, в котором участвуют р42 и р44, что свидетельствует о роли этих путей в митогенезе, индуцированном кальцийсодержащими кристаллами. Установлено также, что для стимуляции митогенной активности и активации продукции ММП необходим эндоцитоз частички кальцийсодержащего кристалла фибробластами, синовиоцитами или ФПС.

Понимание участия роли кристаллов ОФК в патогенезе ОА продолжает расширяться, однако уже сегодня существует достаточно экспериментальных и клинических доказательств важнейшей роли кальцийсодержащих кристаллов в развитии ОА и прогрессирующей дегенерации суставного хряща (рис. 2). Их участие в клеточной пролиферации, митогенезе, остеокластогенезе и воспалении при ОА позволяет рассматривать ОФК не только как патогенетические факторы, но и как реальные терапевтические цели. Расшифровка участия кристаллов ОФК в развитии ОА позволит создать новые препараты, необходимые для модификации такого распространенного заболевании, как ОА.

Конфликт интересов. Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор не получала гонораров за статью. Автор несет полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Bibliography

1. Годзенко А.А. Артропатия, связанная с отложением основных фосфатов кальция // Российский медицинский журнал. 2007; 8: 673-676.

2. Головач И.Ю. Остеоартрит: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания. Ничего не стоит на месте // Укр. ревматол. журнал. 2014; 2(56): 4-11.

3. Дубиков А.И., Кабалык М.А., Перикеева Т.Ю. и др. Феномен микрокристаллизации хряща при коксартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости // Научно-практ. ревматология. 2012; 5(54): 37-41.

4. Носкова Т.С., Широкова К.Ю., Бахтиярова Т.И., Филимонова Н.С. Болезни отложения кристаллов кальция: клиника и лечение // Клиническая геронтология. 2012; 18 (3–4): 59-63.

5. Bougualt C., Gosset M., Houdard X. et al. Stress induced cartilage degradation does not depend on the NLRP3 inflаmmasome in human osteoarthritis and mouse mo-dels // Arthritis Rheum. 2012; 64: 3972-3981; doi: 10.1002/art.34678.

6. Chang C.-C., Tsai Y.-H., Liu Y. et al. Calcium-containing crystals enhance receptor activator of nuclear factor kB ligand/macrophage colony-stimulating factor-mediated osteoclastogenesis via extracellular-signal-regulated kinase and p38 pathways // Rheumatology. 2015; 54: 1913-1922; doi: 10.1093/rheumatology/kev107.

7. Cheung H.S., Story M.T., McCarty D.J. Mitogenic effects of hydroxyapatite and calcium pyrophosphate dihydrate crystals on cultured mammalian cells // Arthritis Rheum. 1984; 27(6): 668-674. PMID: 6329235

8. Cheung H.S., Devine T.R., Hubbard W. Calcium phosphate particle induction of metalloproteinase and mitogenesis: effect of particle sizes // Osteoarthritis Cartilage. 1997; 5(3): 145-151; doi: 10. 1016/S1063-4584(97)80009-X.

9. Dieppe P., Doherty M., Macfarlane D. Crystal-related arthropathies // Ann. Rheum. Dis. 1983; 42(1): 1-4. PMID: 6615024. PMCID: PMC1035030.

10. Durcan L., Bolster F., Kavanagh E.C., McCarthy G.M. The structural consequences of calcium crystal deposition // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2014; 40: 311-328; doi: 10.1016/j.rdc.2014.01.007

11. Ea H.-K., Richette P., Liote F. Microcristaux calciques et arthrose // L’atualite rhumatologique / Kahn M.-F., Bardin T., Meyer O. et al., eds. Paris: Elsevier Masson; 2013: 259-268.

12. Ea H.-K., Chobaz V., Nguyen C. et al. Pathogenic role of basic calcium phosphate crystals in destructive arthropathies // PLoS One. 2013; 8(2): e57352; doi: 10.1371/journal.pone.0057352.

13. Fuerst M., Bertrand J., Lammers L. et al. Calcification of articular cartilage in human osteoarthritis // Arthritis Rheum. 2009; 60: 2694-2703; doi: 10.1002/art.24774.

14. Gordon G., Villaneuva T., Schumacher H. , Gohel V. Autopsy study correlating degree of osteoarthritis, synovitis and evidence of articular calcification // J. Rheumatol. 1983; 11: 681-686. PMID: 6096542

15. Liote F., Ea H.-K. Clinical implications of pathogenic calcium crystals // Curr. Opin. Rheumatol. 2014; 26 (2): 192-196; doi: 10.1097/BOR.0000000000000038.

16. Livshits G., Zhai G., Hart D.J. et al. Interleukin-6 is a significant predictor of radiographic knee osteoarthritis: the Chingford Study // Arthritis Rheum. 2009; 60: 2037-2045; doi: 10.1002/art.24598.

17. Loeser R.F., Goldring S.R., Scanzello C.R., Goldring M.B. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ // Arthritis Rheum. 2012; 64: 1697-1707; doi: 10.1002/art.34453.

18. McCarthy G.M. et al. Basic calcium phosphate crystals activate human osteoarthritic synovial fibroblasts and induce matrix metalloproteinase-13 (collagenase-3) in adult porcine articular chondrocytes // Ann. Rheum. Dis. 2001; 60(4): 399-406. PMID: 11247873. PMCID: PMC1753595

19. McCarty D.J., Halverson P.B., Carrera G.F. et al. Milwaukee shoulder — association of microspheroids containing hydroxyapatite crystals, active collagenase, and neutral protease with rotator cuff defects. I. Clinical aspects // Arthritis Rheum. 1981; 24: 464-473. PMID: 6260120

20. Murphy С.-L., McCarthy G.M. Why basic calcium phosphate crystals should be targeted in the treatment of osteoarthritis // EMJ Rheumatol. 2014; 1: 96-102.

21. Nalbant S., Martinez J.A., Kitumnuaypong T. et al. Synovial fluid features and their relations to osteoarthritis seve-rity: new findings from sequential studies // Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11: 50-54. PMID: 12505487

22. Nasi S., So A., Combes C. et al. Interleukin-6 and chondrocyte mineralisation act in tandem to promote experimental osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. 2016; 75(7): 1372-1379; doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207487.

23. Rosenthal A.K. Crystals, inflammation, and osteoarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2011; 23(2): 170-173; doi: 10.1097/BOR.0b013e3283432d1f.

24. Ryu J.-H., Yang S., Shin Y. et al. Interleukin-6 plays an essential role in hypoxiainducible factor 2a-induced experimental osteoarthritic cartilage destruction in mice // Arthritis Rheum. 2011; 63: 2732-2743; doi: 10.1002/art.30451.

25. Saito I., Koshino T., Nakashima K. et al. Increased cellular infiltrate in inflammatory synovia of osteoarthritic knees // Osteoarthritis Cartilage. 2002; 10: 156-162; doi: 10.1053/joca.2001.0494

26. Stack J., McCarthy G. Basic calcium phosphate crystals and osteoarthritis pathogenesis: novel pathways and potential targets // Curr. Opin. Rheumatol. 2016; 28 (2): 122-126; doi: 10.1097/BOR.0000000000000245.

27. Sun Y., Mauerhan D.R., Franklin A.M. et al. Fibroblast-like synoviocytes induce calcium mineral formation and deposition // Arthritis. 2014; 2014: 812678; doi: org/10.1155/2014/812678

28. Sun Y., Mauerhan D.R., Honeycutt P.R. et al. Сalcium deposition in osteoarthritic meniscus and meniscal cell culture // Arthritis Res. Ther. 2010; 12(2): R56; doi: 10.1186/ar2968.

29. Suzuki M., Hashizume M., Yoshida H. et al. IL-6 and IL-1 synergistically enhanced the production of MMPs from synovial cells by up-regulating IL-6 production and IL-1 receptor I expression // Cytokine. 2010; 51: 178-183; doi: 10.1016/j.cyto.2010.03.017.

30. Thouverey C., Bechkoff G., Pikula S., Buchet R. Inorganic pyrophosphate as a regulator of hydroxyapatite or calcium pyrophosphate dihydrate mineral deposition by matrix vesi-cles // Osteoarthritis Cartilage. 2009; 17(1): 64-72; doi: 10.1016/j.joca.2008.05.020.

Фосфаты кальция природные, алюминиево-кальциевые природные и мел фосфатный неразмолотые | Импорт и Экспорт

Afghanistan Афганистан

AntiguaAndBarbuda Антигуа и Барбуда

Argentina Аргентина

Australia Австралия

Azerbaijan Азербайджан

Bangladesh Бангладеш

Barbados Барбадос

Bermuda Бермудские Острова

BosniaAndHerzegovina Босния и Герцеговина

Botswana Ботсвана

Bulgaria Болгария

BurkinaFaso Буркина-Фасо

CaboVerde Кабо-Верде

Cambodia Камбоджа

CaymanIslands Каймановы Острова

CentralAfricanRepublic Центральноафриканская Республика

Colombia Колумбия

Comoros Коморские Острова

CookIslands Острова Кука

CostaRica Коста-Рика

CoteDIvoire Кот-д`Ивуар

Dominica Доминика

DominicanRepublic Доминиканская Республика

ElSalvador Сальвадор

FaroeIslands Фарерские острова

FederatedStatesOfMicronesia Федеративные Штаты Микронезии

Finland Финляндия

FmrSudanBefore2011 Судан (до 2011)

FrenchPolynesia Французская Полинезия

Greenland Гренландия

Guatemala Гватемала

Honduras Гондурас

Indonesia Индонезия

Kazakhstan Казахстан

Kiribati Кирибати

Korea Южная Корея

KyrgyzRepublic Киргизия

Luxembourg Люксембург

Macao Макао, Китай

Macedonia Северная Македония

Madagascar Мадагаскар

Malaysia Малайзия

Maldives Мальдивы

Mauritania Мавритания

Mauritius Маврикий

Mongolia Монголия

Montenegro Черногория

Montserrat Монтсеррат

Mozambique Мозамбик

Netherlands Нидерланды

NetherlandsAntilles Нидерландские Антильские острова

NewCaledonia Новая Каледония

NewZealand Новая Зеландия

Nicaragua Никарагуа

OtherAsiaNES Прочие страны Азии

Pakistan Пакистан

Palestine Палестина

PapuaNewGuinea Папуа-Новая Гвинея

Paraguay Парагвай

Philippines Филиппины

Portugal Португалия

SaintKittsNevis Сент-Китс и Невис

SaintLucia Сент-Люсия

SaintVincentGrenadines Сент-Винсент и Гренадины

SaoTomeAndPrincipe Сан-Томе и Принсипи

SaudiArabia Саудовская Аравия

Seychelles Сейшельские Острова

SierraLeone Сьерра-Леоне

Singapore Сингапур

SlovakRepublic Словакия

Slovenia Словения

SolomonIslands Соломоновы Острова

SriLanka Шри Ланка

Swaziland Свазиленд

Switzerland Швейцария

SyrianArabRepublic Сирия

Tanzania Танзания

TheBahamas Багамские Острова

TimorLeste Восточный Тимор

TrinidadAndTobago Тринидад и Тобаго

TurksCaicosIslands Теркс и Кайкос

UnitedArabEmirates ОАЭ

UnitedKingdom Великобритания

UnitedStatesOfAmerica США

Uzbekistan Узбекистан

Venezuela Венесуэла

Zimbabwe Зимбабве

Оценка риска камнеобразования — литогенные субстанции мочи, суточная моча (кальций, магний, фосфор, оксалаты, мочевая кислота, креатинин суточной мочи с расчетом суточной экскреции).

Метод определения см. соответствующие отдельные тесты.

Исследуемый материал Моча

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Исследование суточной экскреции основных литогенных субстанций мочи.

Профиль включает тесты №№ 113, 1318, 115, 1458, 112, 110 (соответственно — кальций, магний, фосфор, оксалаты, мочевая кислота, креатинин, суточная экскреция)

Список показателей профиля:

Концентрационные показатели (референсные значения не предоставляются): 

  • кальций, концентрация; 
  • магний, концентрация; 
  • оксалаты, концентрация; 
  • фосфор, концентрация; 
  • мочевая кислота, концентрация; 
  • креатинин, концентрация 

Расчетные показатели (с указанием референсных значений): 

  • кальций, суточная экскреция; 
  • магний, суточная экскреция; 
  • оксалаты, суточная экскреция; 
  • фосфор, суточная экскреция;
  • мочевая кислота, суточная экскреция; 
  • креатинин, суточная экскреция.

К основным факторам, влияющим на камнеобразование, относятся: 1) насыщенность мочи веществами, непосредственно участвующими в формировании камня (литогенные субстанции), 2) физические и химические свойства мочи, оказывающие влияние на образование камней (в том числе, рН, ионная сила, активаторы образования комплексов), 3) недостаток ингибиторов камнеобразования (конкурирующих ионов — цитрата, пирофосфатов, магния, гликозаминогликанов и др.). 

Помимо изучения структуры почечного камня после его отхождения или извлечения (см. тест №1265 Камни почечные, анализ), для диагностики причин нефролитиаза важно также провести исследования крови и мочи для выявления или уточнения возможных метаболических нарушений, которые связаны с повышенным риском камнеобразования. Это помогает выработать рекомендации по изменению диеты и тактике лекарственной терапии для профилактики рецидивов. Предпочтительным способом оценки уровня литогенных веществ в моче является определение их суточной экскреции с использованием мочи, собранной за 24 часа. Параллельное определение показателя суточной экскреции креатинина позволяет проконтролировать адекватность сбора суточной мочи для исследования.  Поскольку сбор мочи за 24 часа зачастую сложен и неудобен для пациента, в особенности непросто собрать суточную мочу у детей, на практике, в тех же целях при скрининге может быть применено исследование разовой порции мочи с учетом соотношения концентрации исследуемого вещества к концентрации креатинина мочи. Такой подход целесообразен, преимущественно, в педиатрической практике (см. профиль №111ОБС «Оценка риска камнеобразования, разовая порция мочи»). 

Частота нефролитиаза значительно увеличилась за последние десятилетия вследствие изменения условий современной жизни (гиподинамия, увеличение количества белковой пищи). До 70–80 % мочевых камней являются соединениями кальция (около 80% из них — оксалаты, 15% — фосфаты), магнийсодержащие камни встречаются в 5–10 % случаев, мочекислые камни, по разным оценкам, составляют от 5-8 до 10–15 % всех конкрементов. Врожденные и приобретенные заболевания, приводящие к нарушениям метаболизма, наследственная предрасположенность, инфекции, несбалансированная диета, дегидратация, индивидуальные анатомические особенности могут играть роль в развитии уролитиаза.  

Табл. 1 Основные причины образования почечных камней (цит. по Детская нефрология, 2010).

Состав камнейЭтиология
Оксалат кальцияГиперкальциурия, гипероксалурия, гипоцитратурия, изолированно или в комбинации
Фосфат кальциярН > 7,0 (инфекции, иммобилизация, почечный тубулярный ацидоз и др.)
Струвит (магний-аммоний-фосфаты)Инфекции мочеполовой системы
Урат аммонияИнфекция мочевой системы, голодание, эндемические камни
ЦистинЦистинурия
Мочевая кислотаПостоянно кислая моча (рН ~5,4), эндемические камни, гиперурикозурия (первичная или вторичная)
2,8-дигидроксиаденин/ксантинПервичный метаболический дефект

Одним из важных универсальных факторов риска нефролитиаза является неадекватно низкое потребление жидкости (и как следствие маленький объем мочи), что увеличивает относительное перенасыщение мочи мочевой кислотой, провоцирует нуклеацию, рост и агрегацию оксалата кальция и мочевой кислоты. Риск образования камней повышается еще более употреблением сладких фруктозо-содержащих напитков, повышающих экскрецию кальция и оксалата с мочой. Повышенное потребление соли также увеличивает риск нефролитиаза, поскольку повышает выделение кальция с мочой как следствие снижения его пассивной реабсорбции в почках. Причины повышенного выделения кальция с мочой чаще не связаны непосредственно с потреблением кальция в диете и требуют более тщательного обследования для выработки рекомендаций по потреблению кальций-содержащих продуктов.

Кальций. Общая информация

В организме человека более 98% Са фиксировано в костной ткани, и только 1–2 % находится в мягких тканях и внеклеточной жидкости, в т.ч. в крови. В сыворотке крови 40% Са циркулирует в комплексе с белками, 9% в виде солей (фосфаты, цитрат), оставшиеся 50% присутствуют в ионизированной (свободной) форме (Са2+) и поэтому способны диффундировать в межклеточную жидкость. Именно свободный кальций является регулятором внутриклеточных процессов.

Физиологически действие Са связано с регуляцией проницаемости клеточных мембран. В клетке его концентрация очень мала, с наружной стороны плазматической мембраны содержание Са2+ многократно выше. Установление такого баланса концентраций обеспечивается энергозависимой работой мембранных каналов и насосов. Благодаря низкому содержанию Са2+ в цитоплазме и высокому градиенту концентрации по обе стороны плазматической мембраны, этот ион имеет важное значение в регуляции жизнедеятельности клеток. Плазматическая мембрана клеток обладает низкой проницаемостью для кальция; выведение иона из клетки является энергозависимым. Изменение проводимости кальциевых каналов мембраны и внутриклеточного содержания Са2+ меняет функционирование многих систем, включая процессы клеточного деления. Ионы кальция играют важную роль при передаче нервных импульсов, сократимости мышц, в процессе свертывания крови, являются кофакторами ряда ферментных реакций. Определение уровня кальция – диагностически и прогностически значимый тест при целом ряде патологических состояний.

Для поддержания нормального уровня кальция в сыворотке крови необходимо достаточное поступление его с пищей. На поступление кальция в организм влияет его содержание в продуктах питания и их состав. Присутствие в пище веществ, связывающих кальций, в первую очередь фосфатов и жирных кислот, существенно уменьшает его абсорбцию. Всасывание кальция происходит преимущественно в проксимальном отделе тонкой кишки и в тощей кишке. В кишечнике абсорбируется от 30 до 70% кальция, поступившего с пищей.

Клинически гиперкальциемия проявляются в виде нарушения работы почек (полиурия, мочекаменная болезнь), ЖКТ (тошнота, рвота, запоры), сердца (укорочение интервала Q–T на ЭКГ), неврологическими симптомами (слабость, утомляемость, спутанность сознания, ступор и кома). Клинические проявления гиперкальциемии более выражены при быстром ее развитии.

Клинические проявления гипокальциемии различаются в зависимости от степени снижения уровня кальция. Мышечная утомляемость, слабость, подёргивание отдельных групп мышц, положительные симптомы Хвостека, Труссо, Люста отмечают при легкой степени гипокальциемии. Алкалоз увеличивает связанную с альбумином фракцию кальция, обостряя симптомы. Тяжелая гипокальциемия вызывает сонливость, спутанность сознания, отмечают спазмы гладкой мускулатуры, гипертонус и судороги, удлинение интервала QT на ЭКГ. Хроническая гипокальциемия может стать причиной катаракты и кальцификации базальных ганглиев.

Обмен кальция в организме тесным образом связан с обменом фосфора. К основным факторам, регулирующим метаболизм фосфатов и кальция, относятся ПТГ, кальцитонин и витамин D. При возникновении гипокальциемии происходит увеличение синтеза ПТГ, который обеспечивает усиление канальциевой реабсорбции и снижение выделения кальция с мочой. Одновременно под влиянием ПТГ повышается экскреция фосфора почками, что приводит к снижению концентрации фосфора в сыворотке крови и внеклеточной жидкости и последующему увеличению уровня кальция в крови. Гиперфосфатемия сопровождается снижением концентрации кальция, что приводит к стимуляции выброса ПТГ, снижению канальцевой реабсорбции фосфата и увеличению его экскреции почками.

Содержание Са в сыворотке крови и моче изменяется при дисфункции паращитовидных и щитовидной желез, новообразованиях разной локализации, особенно при метастазировании в кости, почечной недостаточности. Длительная гиперкальциемия в сочетании как с гипер-, так и с нормофосфатемией может быть причиной отложения фосфата кальция в стенке кровеносных сосудов, соединительной ткани, слизистой оболочке желудка, других органах и тканях.

Биоактивные материалы на основе фосфата кальция и их применение в регенерации костей | Исследование биоматериалов

  • 1.

    Эль-Ганнам А. Реконструкция кости: от биокерамики до тканевой инженерии. Эксперт Rev Med Devices. 2005; 2:87–101.

    Артикул Google Scholar

  • 2.

    Lemaire V, et al. Моделирование взаимодействия между активностью остеобластов и остеокластов при ремоделировании кости. JTBио. 2004; 229: 293–309.

    КАС Google Scholar

  • 3.

    Schliephake H. Факторы роста костей в реконструкции челюстно-лицевого скелета. АЙОМС. 2002; 31: 469–84.

    Google Scholar

  • 4.

    Чека С., Прендергаст П.Дж. Влияние посева клеток и механической нагрузки на васкуляризацию и формирование ткани внутри каркаса: механо-биологическая модель с использованием решетчатого подхода для имитации клеточной активности. JБиом. 2010;43:961–8.

    Артикул Google Scholar

  • 5.

    Халберт С. и др. Керамика в хирургии. Журнал. 1983.

  • 6.

    Hulbert S, et al. Высокотехнологичная керамика, изд. Журнал П. Винчензини. 1987.

  • 7.

    Хенч Л.Л. Биокерамика: от концепции до клиники. J Am Ceram Soc. 1991; 74: 1487–510.

    КАС Статья Google Scholar

  • 8.

    Канадзава Т., Умегаки Т., Монма Х. Апатиты, Новые неорганические материалы. Керамика Япония. 1975; 10: 461–8.

    КАС Google Scholar

  • 9.

    Мюллер П. и др. Поверхности из фосфата кальция способствуют остеогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток. J Cell Mol Med. 2008; 12: 281–91.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 10.

    Shih Y-RV, et al. Матрицы, содержащие фосфат кальция, индуцируют остеогенную дифференцировку стволовых клеток посредством передачи сигналов аденозина. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:990–5.

    КАС Статья Google Scholar

  • 11.

    Николсон В. Словарь практической и теоретической химии, в кн. Словарь практической и теоретической химии. Лондон: Р. Филлипс; 1808.

    Google Scholar

  • 12.

    Дана Дж. О присутствии в известняках плавикового шпата, апатита и хондродита; 1846.

    Книга Google Scholar

  • 13.

    Уэллс Х.Г. Патологическая кальцификация. Журнал медицинских исследований.1906; 14:491.

    КАС Google Scholar

  • 14.

    Олби ФХ. Исследования роста костей: тройной фосфат кальция как стимулятор остеогенеза. Энн Сург. 1920;71:32.

    КАС Статья Google Scholar

  • 15.

    Schram W, Fosdick L. Стимуляция заживления длинных костей с использованием искусственного материала. J Оральный Surg. 1948; 6:209.

    КАС Google Scholar

  • 16.

    Норман М.Э. и др. Оценка кораллинового пористого гидроксиапатита in vitro в качестве каркаса для роста остеобластов. Клин Матер. 1994; 17:85–91.

    КАС Статья Google Scholar

  • 17.

    Dekker R, et al. Инженерия костной ткани на покрытых фосфатом кальция титановых пластинах с использованием культивируемых клеток костного мозга крысы: предварительное исследование. JMSMM. 1998; 9: 859–63.

    КАС Статья Google Scholar

  • 18.

    Friedman CD, и др. Гидроксиапатитовый цемент BoneSource™: новый биоматериал для инженерии и реконструкции черепно-лицевых скелетных тканей. J Biomed Mater Res. 1998; 43: 428–32.

    КАС Статья Google Scholar

  • 19.

    Ben-Nissan B. Достижения в области биоматериалов на основе фосфата кальция; 2014.

    Книга Google Scholar

  • 20.

    Frank O, et al. Количественный анализ ОТ-ПЦР в реальном времени стромальных клеток костного мозга человека во время остеогенной дифференцировки in vitro.Джей Селл Биохим. 2002; 85: 737–46.

    КАС Статья Google Scholar

  • 21.

    Shea JE, Miller SC. Скелетная функция и структура: последствия для тканевой терапии. Adv Drug Del Rev. 2005; 57: 945–57.

    КАС Статья Google Scholar

  • 22.

    Белед Б.М. и др. Реакция остеобластов на стабилизированный пирофосфатом аморфный фосфат кальция, гибридизованный диоксидом циркония.J Biomed Mater Res A. 2006; 76: 596–604.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 23.

    Komori T. Регуляция дифференцировки остеобластов с помощью Runx2. в остеоиммунологии. Бостон: Спрингер; 2009. с. 43–9.

  • 24.

    Оримо Х. Механизм минерализации и роль щелочной фосфатазы в норме и болезни. J Nippon Med Sch. 2010;77:4–12.

    КАС Статья Google Scholar

  • 25.

    Фуджи Э. и др. Свойство селективной адсорбции белков и характеристика нанокристаллического цинксодержащего гидроксиапатита. Акта Биоматер. 2006; 2: 69–74.

    Артикул Google Scholar

  • 26.

    Цапикуни Т.С., Миссирлис Ю.Ф. Взаимодействия белок-материал: от микро до нано масштаба. Mater Sci Eng B. 2008; 152: 2–7.

    КАС Статья Google Scholar

  • 27.

    Дорожкин С.В. Ортофосфаты кальция. JMatS. 2007; 42:1061–95.

    КАС Google Scholar

  • 28.

    Павлин М. Обмен кальция в норме и при патологии. Clin J Am Soc Нефрол. 2010;5:С23–30.

    КАС Статья Google Scholar

  • 29.

    Форман М.А., и др. Активация метаботропных рецепторов глутамата III группы ингибирует приток Са2+ и активность синтазы оксида азота в стромальных клетках костного мозга.J Cell Physiol. 2005; 204: 704–13.

    КАС Статья Google Scholar

  • 30.

    Riddle RC, et al. MAP-киназа и передача сигналов кальция опосредуют индуцированную потоком жидкости пролиферацию мезенхимальных стволовых клеток человека. Американский журнал физиологии клеток. Физиология. 2006; 290:C776–C84.

    КАС Google Scholar

  • 31.

    Liu D, et al. Активация киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK1/2) посредством сдвига жидкости, является Ca2+- и АТФ-зависимой в остеобластах MC3T3-E1.Кость. 2008; 42: 644–52.

    КАС Статья Google Scholar

  • 32.

    Danciu TE, et al. Кальций регулирует путь PI3K-Akt в растянутых остеобластах. ФЭБС лат. 2003; 536: 193–7.

    КАС Статья Google Scholar

  • 33.

    Асагири М., Такаянаги Х. Молекулярное понимание дифференцировки остеокластов. Кость. 2007; 40: 251–64.

    КАС Статья Google Scholar

  • 34.

    Kuroda Y, et al. Остеобласты индуцируют независимую от колебаний Ca2+ активацию NFATc1 во время остеокластогенеза. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:8643–8.

    КАС Статья Google Scholar

  • 35.

    Хошниат С. и др. Появление фосфата в качестве специфической сигнальной молекулы в костях и других типах клеток у млекопитающих. Cell Mol Life Sci. 2011;68:205–18.

    КАС Статья Google Scholar

  • 36.

    Penido MGMG, Алон США. Гомеостаз фосфатов и его роль в здоровье костей. Педиатр Нефрол. 2012;27:2039–48.

    Артикул Google Scholar

  • 37.

    Julien M, et al. Фосфатозависимая регуляция MGP в остеобластах: роль ERK1/2 и Fra-1. Джей Боун Шахтер Рез. 2009; 24:1856–68.

    КАС Статья Google Scholar

  • 38.

    Tada H, et al. Фосфат увеличивает экспрессию костного морфогенетического белка-2 посредством цАМФ-зависимой протеинкиназы и путей ERK1/2 в клетках пульпы зуба человека. Кость. 2011;48:1409–16.

    КАС Статья Google Scholar

  • 39.

    Мозар А. и др. Высокая концентрация внеклеточного неорганического фосфата ингибирует передачу сигналов RANK-RANKL в остеокластоподобных клетках. J Cell Physiol. 2008; 215:47–54.

    КАС Статья Google Scholar

  • 40.

    Zhang R, et al. Уникальная роль фосфора в формировании эндохондральной кости и созревании остеоцитов.Джей Боун Шахтер Рез. 2011; 26:1047–56.

    КАС Статья Google Scholar

  • 41.

    Амбард А.Дж., Мюнингхофф Л. Кальций-фосфатный цемент: обзор механических и биологических свойств. Дж. Протез. 2006; 15: 321–8.

    Артикул Google Scholar

  • 42.

    Самаведи С., Уиттингтон А.Р., Гольдштейн А.С. Кальций-фосфатная керамика в инженерии костной ткани: обзор свойств и их влияние на поведение клеток. Акта Биоматер. 2013;9:8037–45.

    КАС Статья Google Scholar

  • 43.

    Albrektsson T, Johansson C. Остеоиндукция, остеокондукция и остеоинтеграция. Eur Spine J. 2001; 10: S96–S101.

    Артикул Google Scholar

  • 44.

    Webster, T.J., et al. Специфические белки опосредуют усиленную адгезию остеобластов к нанофазной керамике. J Biomed Mater Res: официальный журнал Общества биоматериалов, Японского общества биоматериалов, Австралийского общества биоматериалов и Корейского общества биоматериалов, 2000; 51:475–483.

  • 45.

    Дос Сантос Э. и др. Поверхностная энергия керамики из гидроксиапатита и β-трикальцийфосфата, управляющая адсорбцией белка сыворотки и адгезией остеобластов. JMSMM. 2008;19:2307–16.

    КАС Статья Google Scholar

  • 46.

    Deligianni DD, et al. Влияние шероховатости поверхности гидроксиапатита на адгезию, пролиферацию, дифференцировку и прочность клеток костного мозга человека. Биоматериалы. 2000; 22:87–96.

    Артикул Google Scholar

  • 47.

    Rouahi M, et al. Физико-химические характеристики и белково-адсорбционный потенциал частиц гидроксиапатита: влияние на биосовместимость керамики in vitro после спекания. Коллоидный прибой. Б. Биоинтерфейсы. 2006; 47:10–9.

    КАС Статья Google Scholar

  • 48.

    Li X, et al. Влияние микроструктуры фосфата кальция на клетки, связанные с костью, in vitro.Биоматериалы. 2008;29:3306–16.

    КАС Статья Google Scholar

  • 49.

    Zhu X, et al. Влияние фазового состава и микроструктуры частиц кальцийфосфатной керамики на адсорбцию белка. Акта Биоматер. 2010;6:1536–41.

    КАС Статья Google Scholar

  • 50.

    Мыгинд Т. и др. Врастание и дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток на каркасах из кораллинового гидроксиапатита. Биоматериалы. 2007; 28:1036–47.

    КАС Статья Google Scholar

  • 51.

    Сакамото М. Разработка и оценка сверхпористой гидроксиапатитовой керамики с тройной структурой пор в качестве каркаса костной ткани. J Ceram Soc Jpn. 2010;118:753–7.

    КАС Статья Google Scholar

  • 52.

    Дорожкин С.В., Эппл М. Биологическое и медицинское значение фосфатов кальция.Angew Chem Int Ed. 2002;41:3130–46.

    КАС Статья Google Scholar

  • 53.

    Saiz E, et al. Приготовление пористых гидроксиапатитовых каркасов. Mater Sci Eng C. 2007; 27: 546–50.

    КАС Статья Google Scholar

  • 54.

    Санчес-Сальседо С., Аркос Д., Валлет-Реги М. Модернизация каркасов из фосфата кальция для применения в тканевой инженерии, Journal Year.377:19–42.

  • 55.

    Аронов Д, и др. Настраиваемая смачиваемость гидроксиапатита: влияние на адгезию биологических молекул. Процесс биохим. 2006; 41: 2367–72.

    КАС Статья Google Scholar

  • 56.

    Eriksson C, Nygren H, Ohlson K. Имплантация гидрофильных и гидрофобных титановых дисков в большеберцовую кость крыс: клеточные реакции на поверхностях в течение первых 3 недель в кости. Биоматериалы. 2004; 25:4759–66.

    КАС Статья Google Scholar

  • 57.

    Чжао Г. и др. Высокая поверхностная энергия усиливает реакцию клеток на микроструктуру титановой подложки. J Biomed Mater Res A. 2005; 74:49–58.

    КАС Статья Google Scholar

  • 58.

    Anselme K. Адгезия остеобластов к биоматериалам. Биоматериалы. 2000;21:667–81.

    КАС Статья Google Scholar

  • 59.

    Lim JY, et al. Систематическая изменчивость адгезии остеобластов и фенотипа в зависимости от характеристик поверхности субстрата. J Biomed Mater Res A. 2004;68:504–12.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 60.

    Hu Q, et al. Влияние кристалличности наночастиц фосфата кальция на адгезию, пролиферацию и дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток костного мозга. ЖМЧ. 2007; 17:4690–8.

    КАС Google Scholar

  • 61.

    Bodhak S, Bose S, Bandyopadhyay A. Роль поверхностного заряда и смачиваемости на ранней стадии минерализации и взаимодействия костных клеток и материалов поляризованного гидроксиапатита.Акта Биоматер. 2009;5:2178–88.

    КАС Статья Google Scholar

  • 62.

    Gustavsson J, et al. Остеобластоподобный клеточный ответ на динамические изменения ионного внеклеточного окружения, вызванный кальций-дефицитным гидроксиапатитом. JMSMM. 2012;23:2509–20.

    КАС Статья Google Scholar

  • 63.

    Yoshikawa H, Myoui A. Инженерия костной ткани с помощью пористой гидроксиапатитной керамики.J Искусственные органы. 2005; 8: 131–6.

    КАС Статья Google Scholar

  • 64.

    Mouriño V, Boccaccini AR. Терапия инженерии костной ткани: контролируемая доставка лекарств в трехмерных каркасах. Интерфейс JR Soc. 2009:rsif200

  • .

  • 65.

    Маркович М., Фаулер Б.О., Тунг М.С. Подготовка и всесторонняя характеристика эталонного материала гидроксиапатита кальция. J Res Natl Inst Stand Technol.2004; 109:553.

    КАС Статья Google Scholar

  • 66.

    Кальдерин Л., Стотт М., Рубио А. Электронная и кристаллографическая структура апатитов. PhRvB. 2003;67:134106.

    Google Scholar

  • 67.

    Уайт Т.Дж., Донг З. Структурное происхождение и кристаллохимия апатитов. Acta Crystallogr Sect B: Struct Sci. 2003; 59:1–16.

    КАС Статья Google Scholar

  • 68.

    Рамселар М. и др. Биодеградация четырех кальцийфосфатных керамических материалов; in vivo скорости и тканевые взаимодействия. JMSMM. 1991; 2: 63–70.

    КАС Статья Google Scholar

  • 69.

    Rapacz-Kmita A, et al. FTIR и XRD исследования термической стабильности гидроксиапатита в процессах горячего прессования и безнапорного спекания. JMoSt. 2005; 744: 653–6.

    Google Scholar

  • 70.

    Bohner M, Lemaitre J. Можно ли протестировать биологическую активность in vitro с раствором SBF? Биоматериалы. 2009;30:2175–9.

    КАС Статья Google Scholar

  • 71.

    Patel N, et al. Сравнительное исследование поведения гранул гидроксиапатита и кремнийзамещенного гидроксиапатита in vivo. JMSMM. 2002; 13:1199–206.

    КАС Статья Google Scholar

  • 72.

    Огата К. и др.Сравнение ответов остеобластов на гидроксиапатит и композиты гидроксиапатит/растворимый фосфат кальция. J Biomed Mater Res A. 2005; 72: 127–35.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 73.

    Huang J, et al. Оценка in vitro наноразмерного карбонатзамещенного гидроксиапатита и его полигидроксиэтилметакрилатного нанокомпозита. J Biomed Mater Res A. 2008; 87: 598–607.

    КАС Статья Google Scholar

  • 74.

    Дуглас Т. и др. Пористые каркасы полимер/гидроксиапатит: исследование характеристик и биосовместимости. JMSMM. 2009; 20:1909–15.

    КАС Статья Google Scholar

  • 75.

    Guo H, et al. Биосовместимость и остеогенность разлагаемых кальций-дефицитных гидроксиапатитовых каркасов из кальций-фосфатного цемента для инженерии костной ткани. Акта Биоматер. 2009; 5: 268–78.

    КАС Статья Google Scholar

  • 76.

    Capilla MV и др. Цилиндрические зубные имплантаты с поверхностями, покрытыми плазменным напылением из гидроксиапатита и титана: результаты за 5 лет. J Оральный имплантат. 2007; 33: 59–68.

    Артикул Google Scholar

  • 77.

    Zhou W, et al. Долгосрочная выживаемость имплантатов, покрытых гидроксиапатитом: метаанализ. Оральный сург. 2011;4:2–7.

    Артикул Google Scholar

  • 78.

    Hallman M, et al.Трехлетнее проспективное последующее исследование фиксированных протезов с опорой на имплантаты у пациентов, подвергшихся увеличению дна верхнечелюстной пазухи смесью 80: 20 депротеинизированной бычьей кости и аутогенной кости: клинический, рентгенографический и частотно-резонансный анализ. АЙОМС. 2005; 34: 273–80.

    КАС Google Scholar

  • 79.

    Rumpel E, et al. Биодеградация гидроксиапатитовых заменителей костного трансплантата in vivo. Фолиа Морфол (Прага).2006; 65:43–8.

    КАС Google Scholar

  • 80.

    Mendonça G, et al. Совершенствование технологии обработки поверхности зубных имплантатов — от микронной до нанотопографии. Биоматериалы. 2008; 29: 3822–35.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 81.

    Beachley V, Wen X. Полимерные нановолокнистые структуры: изготовление, биофункционализация и клеточные взаимодействия. Прог Полим Науки. 2010;35:868–92.

    КАС Статья Google Scholar

  • 82.

    Дей А. и др. Характеристика микроплазменного напыления гидроксиапатитового покрытия. JTST. 2009; 18: 578–92.

    КАС Статья Google Scholar

  • 83.

    Ramires P, et al. Биологическое поведение зубных имплантатов с золь-гелевым покрытием. JMSMM. 2003; 14: 539–45.

    КАС Статья Google Scholar

  • 84.

    Даримонт Г. и др. Поведение гидроксиапатитных покрытий на титановых имплантатах in vivo: количественное исследование на кроликах. Биоматериалы. 2002; 23: 2569–75.

    КАС Статья Google Scholar

  • 85.

    Albrektsson T. Имплантаты с гидроксиапатитным покрытием: дело против их использования. ДЖОМС. 1998;56:1312–26.

    КАС Google Scholar

  • 86.

    de Oliveira PT, et al.Усиление остеогенеза in vitro на титане с помощью химически полученной нанотопографии. J Biomed Mater Res A. 2007; 80: 554–64.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 87.

    Göransson A, et al. Сравнение in vitro возможно биоактивных титановых поверхностей имплантатов. J Biomed Mater Res A. 2009;88:1037–47.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 88.

    Yoshimoto R, et al.Влияние функционально дифференцированного гидроксиапатита на большие дефекты нижней челюсти у взрослых кроликов. Журнал биологии твердых тканей. 2010;19:33–42.

    КАС Статья Google Scholar

  • 89.

    Hwang NS, et al. Биоматериалы, направленные на остеогенную дифференцировку in vivo мезенхимальных клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека. Tissue Eng A. 2013; 19: 1723–32.

    КАС Статья Google Scholar

  • 90.

    Дхивья С. и др. Армированный наногидроксиапатитом хитозановый композитный гидрогель для восстановления костной ткани in vitro и in vivo. Журнал нанобиотехнологии. 2015;13:40.

    КАС Статья Google Scholar

  • 91.

    Thorpe A, et al. Инъекционный гидрогелевый каркас с наночастицами гидроксиапатита для поддержки остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток человека. Европейские клетки и материалы. 2016; 32:1–23.

    КАС Статья Google Scholar

  • 92.

    Dickens B, Schroeder L, Brown W. Кристаллографические исследования роли мг как стабилизирующей примеси в β-Ca3 (PO4) 2. Кристаллическая структура чистого β-Ca3 (PO4) 2. J Solid State Chem. 1974; 10: 232–48.

    КАС Статья Google Scholar

  • 93.

    Мэтью М. и др. Кристаллическая структура α-Ca3 (PO4) 2. Acta Crystallogr B Struct Crystallogr Cryst Chem. 1977; 33: 1325–33.

    Артикул Google Scholar

  • 94.

    Yubao L, Xingdong Z, De Groot K. Гидролиз и фазовый переход альфа-трикальцийфосфата. Биоматериалы. 1997; 18: 737–41.

    Артикул Google Scholar

  • 95.

    Horch H-H, et al. Синтетические, чистофазные керамические гранулы бета-трикальцийфосфата (Cerasorb®) для регенерации кости в реконструктивной хирургии челюстей. АЙОМС. 2006; 35: 708–13.

    Google Scholar

  • 96.

    Ямада С. и др. Остеокластическая резорбция кальцийфосфатной керамики с различным соотношением гидроксиапатит/β-трикальцийфосфат. Биоматериалы. 1997; 18:1037–41.

    КАС Статья Google Scholar

  • 97.

    Yao CH, et al. Биосовместимость и биодеградация костного композита, содержащего трикальцийфосфат и сшитый генипином желатин. J Biomed Mater Res A. 2004;69:709–17.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 98.

    Лю Х и др. Наночастицы β-трикальцийфосфата прилипли к углеродной нановолокнистой мембране для культуры клеток остеобластов человека. МатЛ. 2010;64:725–8.

    КАС Google Scholar

  • 99.

    Камитакахара М., Оцуки С., Миядзаки Т. Поведение керамических биоматериалов, полученных из трикальцийфосфата, в физиологических условиях. J Биоматер Appl. 2008; 23:197–212.

    КАС Статья Google Scholar

  • 100.

    Би Л и др. Реконструкция дефектов большеберцовой кости коз с использованием инъекционного трикальцийфосфата/хитозана в сочетании с аутологичной богатой тромбоцитами плазмой. Биоматериалы. 2010;31:3201–11.

    КАС Статья Google Scholar

  • 101.

    Luginbuehl V, et al. Контролируемое высвобождение тетрациклина из биоразлагаемых композитов β-трикальцийфосфата. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2010;92:341–52.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 102.

    Дорожкин С.В. Двухфазные, трехфазные и многофазные ортофосфаты кальция. Акта Биоматер. 2012; 8: 963–77.

    КАС Статья Google Scholar

  • 103.

    Ellinger RF, Nery E, Lynch K. Гистологическая оценка периодонтальных костных дефектов после имплантации гидроксиапатита и двухфазной керамики из фосфата кальция: клинический случай. Int J Пародонтология Restorative Dent. 1986; 6:22.

    КАС Google Scholar

  • 104.

    Daculsi G. Концепция применения двухфазного фосфата кальция для искусственной кости, покрытия имплантатов и инъекционных заменителей кости. Биоматериалы. 1998;19:1473–8.

    КАС Статья Google Scholar

  • 105.

    Lobo SE, Livingston Arinzeh T. Двухфазная кальций-фосфатная керамика для регенерации костей и тканевой инженерии. Материалы. 2010;3:815–26.

    КАС Статья Google Scholar

  • 106.

    Daculsi G, Baroth S, LeGeros R. 20 лет разработки и применения двухфазной биокерамики на основе фосфата кальция. В: Достижения в области биокерамики и пористой керамики II; 2010. с. 45–58.

    Google Scholar

  • 107.

    Аринзе Т.Л., и др. Сравнительное исследование двухфазной керамики из фосфата кальция для формирования кости человека, индуцированного мезенхимальными стволовыми клетками. Биоматериалы. 2005; 26:3631–8.

    КАС Статья Google Scholar

  • 108.

    Амириан Дж. и др. Костнообразование пористого композита желатин-пектин-двухфазный фосфат кальция в присутствии BMP-2 и VEGF. Int J Биол Макромоль. 2015;76:10–24.

    КАС Статья Google Scholar

  • 109.

    He F, et al. Сравнительное исследование реакции in vivo пористой композитной керамики на основе карбоната кальция и двухфазной керамики на основе фосфата кальция. Mater Sci Eng C. 2016; 64: 117–23.

    КАС Статья Google Scholar

  • 110.

    Ramay HR, Zhang M. Двухфазные нанокомпозитные пористые каркасы из фосфата кальция для несущей инженерии костной ткани. Биоматериалы. 2004; 25: 5171–80.

    КАС Статья Google Scholar

  • 111.

    Scotchford CA, Vickers M, Ali SY. Выделение и характеристика кристаллов витлокита магния из суставного хряща человека. Оскар. 1995; 3: 79–94.

    КАС Google Scholar

  • 112.

    Эллиотт Дж.К. Строение и химия апатитов и других ортофосфатов кальция, в книге Строение и химия апатитов и других ортофосфатов кальция: Elsevier; 2013.

    Google Scholar

  • 113.

    Driessens FC, Verbeeck R. Biominerals. Флорида: пресса CRC; 1990.

  • 114.

    Jang HL, et al. Возвращаясь к витлокиту, второму наиболее распространенному биоминералу в костях: синтез нанокристаллов в физиологически значимых условиях и оценка биосовместимости.АКС Нано. 2013; 8: 634–41.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 115.

    Jang HL, et al. Фазовое превращение гидроксиапатита во вторичный минерал кости, витлокит. J Mater Chem B. 2015;3:1342–9.

    КАС Статья Google Scholar

  • 116.

    Kim HD, et al. Биомиметические неорганические наночастицы витлокита опосредуют ремоделирование in situ и быструю регенерацию кости.Биоматериалы. 2017; 112:31–43.

    КАС Статья Google Scholar

  • 117.

    Jang HL, et al. In vitro и in vivo оценка биосовместимости Whitlockite: сравнительное исследование с гидроксиапатитом и β-трикальцийфосфатом. Передовые медицинские материалы. 2016;5:128–36.

    КАС Статья Google Scholar

  • 118.

    Cheng P-T, Grabher J, LeGeros R. Влияние магния на образование фосфата кальция.Магний. 1988; 7: 123–32.

    КАС Google Scholar

  • 119.

    Silver I, Murrils R, Etherington D. Микроэлектродные исследования кислой микросреды под прикрепленными макрофагами и остеокластами. Разрешение ячейки опыта. 1988; 175: 266–76.

    КАС Статья Google Scholar

  • 120.

    Тейтельбаум С.Л. Резорбция кости остеокластами. науч. 2000; 289:1504–8.

    КАС Статья Google Scholar

  • 121.

    Ким Х.К. и др. Всестороннее исследование роли высвобождаемых ионов из биоразлагаемого сплава мг–5 вес.% ca–1 вес.% Zn в регенерации кости. J Tissue Eng Regen Med. 2017;11:2710–24.

    КАС Статья Google Scholar

  • 122.

    Cheng H, et al. Синергическое взаимодействие между двумя основными костными минералами, наночастицами гидроксиапатита и витлокита, для остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток. Акта Биоматер. 2018;69:342–51.

    КАС Статья Google Scholar

  • 123.

    Zapanta Le Geros R. Вариации кристаллических компонентов зубного камня человека: I. Кристаллографические и спектроскопические методы анализа. Джей Дент Рез. 1974; 53: 45–50.

    Артикул Google Scholar

  • 124.

    Чоу Л.С., Эанес ЭД. Октакальций фосфат. Том. 18. Базель: Медицинское и научное издательство Karger; 2001.

  • 125.

    Barrère F, van Blitterswijk CA, de Groot K. Регенерация кости: молекулярное и клеточное взаимодействие с кальций-фосфатной керамикой. Int J Наномедицина. 2006; 1:317.

    Google Scholar

  • 126.

    Steuer P, Voegel J-C, Cuisinier F. Первые экспериментальные доказательства образования кристаллов дентина человека с участием превращения октакальцийфосфата в гидроксиапатит. Acta Crystallogr Sect D Biol Crystallogr. 1998; 54:1377–81.

    Артикул Google Scholar

  • 127.

    Suzuki O, et al. Регенерация кости синтетическим октакальцийфосфатом и его роль в биологической минерализации. Курр Мед Хим. 2008;15:305–13.

    КАС Статья Google Scholar

  • 128.

    Barrere F, et al. Биомиметические покрытия на титане: исследование роста кристаллов октакальцийфосфата. JMSMM. 2001; 12: 529–34.

    КАС Статья Google Scholar

  • 129.

    Сокол Г. и др. Биосовместимые нанокристаллические тонкие пленки октакальцийфосфата, полученные методом импульсного лазерного осаждения. Биоматериалы. 2004; 25: 2539–45.

    КАС Статья Google Scholar

  • 130.

    Шелтон Р. и др. Экспрессия генов клеток костного мозга и сборка тканевых конструкций с использованием микрокаркасов из октакальцийфосфата. Биоматериалы. 2006; 27: 2874–81.

    КАС Статья Google Scholar

  • 131.

    Кикава Т. и др. Реакция внутримембранной костной ткани на биоразлагаемый имплантат из октакальцийфосфата. Акта Биоматер. 2009; 5: 1756–66.

    КАС Статья Google Scholar

  • 132.

    Стефаник М. и др. Быстрое биомиметическое нанесение покрытий из октакальцийфосфата на циркониевую керамику (Y-TZP) для применения в зубных имплантатах. АпСС. 2012; 258:4649–56.

    КАС Google Scholar

  • 133.

    Тер Брюгге П.Дж., Вольке Дж.Г., Янсен Дж.А. Влияние композиции покрытия из фосфата кальция и кристалличности на реакцию остеогенных клеток in vitro. КОИР. 2003; 14: 472–80.

    Google Scholar

  • 134.

    Combes C, Rey C. Аморфные фосфаты кальция: синтез, свойства и использование в биоматериалах. Акта Биоматер. 2010;6:3362–78.

    КАС Статья Google Scholar

  • 135.

    Попп Дж. Р. и др. Изготовление и характеристика каркасов микросфер из поли(молочной-со-гликолевой кислоты)/аморфного фосфата кальция. J Tissue Eng Regen Med. 2012; 6:12–20.

    КАС Статья Google Scholar

  • 136.

    Лю Д.М., Трочински Т., Ценг В.Дж. Золь-гель синтез гидроксиапатита на водной основе: разработка технологии. Биоматериалы. 2001; 22:1721–30.

    КАС Статья Google Scholar

  • 137.

    Песня Y и др. Электроосаждение покрытий ca-P на биоразлагаемом сплаве мг: поведение биоминерализации in vitro. Акта Биоматер. 2010;6:1736–42.

    КАС Статья Google Scholar

  • 138.

    Arce JE, et al. Композитные покрытия на основе фосфата кальция и титаната кальция для ортопедических применений. Керам Инт. 2016;42:10322–31.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 139.

    Ван М.Дж., Чао С.К., Йен С.К. Композитное покрытие из электролитического фосфата кальция/циркония на магниевом сплаве AZ91D для повышения коррозионной стойкости и биоактивности. Коррос наук. 2016; 104:47–60.

    КАС Статья Google Scholar

  • 140.

    Сюй Л. и др. In vitro и in vivo оценка биологической активности поверхности магниевого сплава, покрытого фосфатом кальция. Биоматериалы. 2009;30:1512–23.

    КАС Статья Google Scholar

  • 141.

    Лоренц С. и др. Влияние предварительной обработки поверхности на биосовместимость магния. Акта Биоматер. 2009;5:2783–9.

    КАС Статья Google Scholar

  • 142.

    Keim S, et al. Контроль коррозии магния и биосовместимость с биомиметическими покрытиями. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2011;96:84–90.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 143.

    Nguyen H, et al.Влияние золь-гель-формованных кальций-фосфатных покрытий на врастание кости и остеокондуктивность имплантатов из титанового сплава с пористой поверхностью. Биоматериалы. 2004; 25:865–76.

    КАС Статья Google Scholar

  • 144.

    Ояне А. и др. Формирование композитного покрытия антибактериальный агент-апатит на поверхности полимера с использованием метастабильного раствора фосфата кальция. Биоматериалы. 2006; 27:3295–303.

    КАС Статья Google Scholar

  • 145.

    Чжоу Р. и др. Наносферы из аморфного фосфата кальция / полилактидный композит, покрытый танталовым каркасом: легкая подготовка, быстрая биоминерализация и применение для восстановления дефектов субхондральной кости. Коллоиды Surf B Биоинтерфейсы. 2014; 123:236–45.

    КАС Статья Google Scholar

  • 146.

    Roy M, Bandyopadhyay A, Bose S. Антимикробные и биологические свойства in vitro покрытия из трикальцийфосфата с помощью лазера на титане для имплантата, несущего нагрузку.Mater Sci Eng C. 2009; 29: 1965–8.

    КАС Статья Google Scholar

  • 147.

    Перес Р.А., Ким Х.В., Джинебра М.П. Полимерные добавки для повышения функциональных свойств кальцийфосфатных цементов. Журнал тканевой инженерии. 2012;3:2041731412439555.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 148.

    Hesaraki S, et al. Реологические свойства и инъецируемость композитов β-трикальцийфосфат-гиалуроновая кислота/полиэтиленгликоль, используемых для лечения везикоуретерального рефлюкса.Биомед Инж Рез. 2013;1:40–4.

    Google Scholar

  • 149.

    Lee Y, et al. Уменьшение воспалительных реакций и усиление образования внеклеточного матрикса за счет каркасов из поли (молочной и гликолевой кислот), включенных в ванилин. Tissue Eng A. 2012; 18: 1967–78.

    КАС Статья Google Scholar

  • 150.

    Van de Watering F, et al. Биодеградация композитов на основе фосфата кальция, Деградация материалов имплантатов: Springer; 2012.п. 139–72.

  • 151.

    Li H, Li J, Ye J. Конструкция и свойства композитных гранул из поли(молочной и гликолевой кислоты)/фосфата кальция со структурой микросфер в гранулах для восстановления костей. Керам Инт. 2016;42:5587–92.

    КАС Статья Google Scholar

  • 152.

    Исикава К. и др. Быстросхватывающийся кальций-фосфатный цемент нераспадающегося типа: композит с альгинатом натрия. Биоматериалы. 1995; 16: 527–32.

    КАС Статья Google Scholar

  • 153.

    Xu HH, Burguera EF, Carey LE. Прочные, макропористые и схватывающиеся на месте структуры со слоями фосфатно-кальциевого цемента. Биоматериалы. 2007; 28:3786–96.

    КАС Статья Google Scholar

  • 154.

    Geffers M, et al. Брушитно-силикагельные цементы двойного отверждения. Акта Биоматер. 2015; 11: 467–76.

    КАС Статья Google Scholar

  • 155.

    Сопкак Т. и др. Влияние фазового состава силикатно-фосфатного компонента кальция на свойства композиционных цементов на основе брушита. Материнский персонаж. 2016; 117:17–29.

    КАС Статья Google Scholar

  • 156.

    Verron E, et al. Кальций-фосфатные биоматериалы как системы доставки лекарств в кости: обзор. Наркотиков Дисков Сегодня. 2010;15:547–52.

    КАС Статья Google Scholar

  • 157.

    Ли Н и др. Приготовление пористого композитного каркаса из мезопористого биоактивного стекла и цемента на основе фосфата кальция, нагруженного rhBMP-2, для быстрой регенерации костной ткани. J Mater Chem B. 2015;3:8558–66.

    КАС Статья Google Scholar

  • 158.

    Ruhe PQ, et al. Высвобождение rhBMP-2 из инъекционных композитов поли(DL-молочная-со-гликолевая кислота)/кальций-фосфатный цемент. JBJS. 2003; 85: 75–81.

    Артикул Google Scholar

  • 159.

    Эрбе Э. и др. Возможности ультрапористого синтетического губчатого наполнителя костных пустот на основе β-трикальцийфосфата и композитного трансплантата из аспирата костного мозга. Eur Spine J. 2001; 10: S141–S6.

    Артикул Google Scholar

  • 160.

    Erbe, E.M., et al. Биосовместимый костно-пластический материал. Journal 2007.

  • 161.

    Ryu J, et al. Костеподобные нанокомпозиты пептид/гидроксиапатит собраны с многоуровневыми иерархическими структурами.Мягкая материя. 2011;7:7201–6.

    КАС Статья Google Scholar

  • 162.

    Нури-Фелекори М., Месгар А.С.-М., Мохаммади З. Разработка композитных каркасов в системе желатин-кальций-фосфатные усы/волокнистые сферолиты для инженерии костной ткани. Керам Инт. 2015;41:6013–9.

    КАС Статья Google Scholar

  • 163.

    Li Q, et al. Сравнительная оценка механических свойств двух композитных материалов фосфата кальция/коллагена и их остеогенного воздействия на стволовые клетки, полученные из жировой ткани.Стволовые клетки 2016;2016. https://doi.org/10.1155/2016/6409546.

  • 164.

    Maeda Y, et al. Заживление костей с помощью стерилизуемых четвероногих фосфатов кальция, выделяющих остеогенные молекулы. Биоматериалы. 2013;34:5530–7.

    КАС Статья Google Scholar

  • 165.

    Kozłowska J, Sionkowska A. Влияние различных методов сшивания на свойства композитных материалов коллаген-фосфат кальция. Int J Биол Макромоль.2015;74:397–403.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 166.

    Хадиси З., Нурмохаммади Дж., Мохаммади Дж. Композит пористого крахмала-шелка, фиброина, нановолокна-фосфата кальция для регенерации кости. Керам Инт. 2015;41:10745–54.

    КАС Статья Google Scholar

  • 167.

    Чжао Л., Вейр, доктор медицины, Сюй Х.Х. Инъекционная паста из мезенхимальных стволовых клеток пуповины, гидрогеля, фосфата кальция и альгината для инженерии костной ткани. Биоматериалы. 2010;31:6502–10.

    КАС Статья Google Scholar

  • 168.

    Zhang H-X, et al. In vitro и in vivo оценка композитных каркасов из фосфата кальция, содержащих микросферы PLGA, нагруженные BMP-VEGF, для лечения асептического некроза головки бедренной кости. Mater Sci Eng C. 2016; 60: 298–307.

    КАС Статья Google Scholar

  • 169.

    Трахано В. и др.Остеогенная активность доксициклина, инкапсулированного в циклодекстрин, в композите фосфата кальция PCL и PLGA. Mater Sci Eng C. 2016; 64: 370–5.

    КАС Статья Google Scholar

  • 170.

    Koempel JA, et al. Влияние рекомбинантного костного морфогенетического белка-2 человека на интеграцию имплантатов из пористого гидроксиапатита с костью. Журнал исследования биомедицинских материалов: официальный журнал Общества биоматериалов. Японское общество биоматериалов и Австралийское общество биоматериалов. 1998; 41: 359–63.

    КАС Google Scholar

  • 171.

    Наир А.К. и др. Молекулярная механика минерализованных коллагеновых фибрилл в кости. Нац коммун. 2013;4:1724.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 172.

    Окада М., Мацумото Т. Синтез и модификация наночастиц апатита для использования в стоматологии и медицине. Jpn Dent Sci Rev. 2015; 51:85–95.

    Артикул Google Scholar

  • 173.

    Мацунага К. и др. Расчеты из первых принципов двухвалентного замещения Са2+ в трикальцийфосфатах. Акта Биоматер. 2015;23:329–37.

    КАС Статья Google Scholar

  • 174.

    Huang J, et al. In vitro оценка биологической реакции на наноразмерный гидроксиапатит. JMSMM. 2004; 15:441–5.

    КАС Статья Google Scholar

  • 175.

    Galea LG, et al.Заменитель кости: превращение пористых каркасов из β-трикальцийфосфата в монетит. Биоматериалы. 2008;29:3400–7.

    КАС Статья Google Scholar

  • 176.

    Kim HD, et al. Биомиметические материалы и подходы к их изготовлению для инженерии костной ткани. Передовые медицинские материалы. 2017;6:1700612.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 177.

    Халифа А. и др.Разработка новой системы связующего порошка фосфата кальция для 3D-печати имплантатов для конкретных пациентов. JMSMM. 2007; 18: 909–16.

    КАС Статья Google Scholar

  • 178.

    Черноусова С, и др. Генетически активная нанокальцийфосфатная паста для замещения кости, кодирующая образование BMP-7 и VEGF-A. RSC Adv. 2013;3:11155–61.

    КАС Статья Google Scholar

  • 179.

    Пардун К. и др. Покрытия из смешанных оксидов циркония и кальций-фосфата для зубных имплантатов: адаптация стабильности покрытия и потенциальной биологической активности. Mater Sci Eng C. 2015; 48: 337–46.

    КАС Статья Google Scholar

  • 180.

    Барба А. и др. Остеоиндукция вспененными и напечатанными на 3D-принтере каркасами из фосфата кальция: эффект наноструктуры и архитектуры пор. Интерфейсы приложений ACS. 2017;9:41722–36.

    КАС Статья Google Scholar

  • 181.

    Сюй Х.Х. и др. Кальций-фосфатные цементы для костной инженерии и их биологические свойства. Исследование костей. 2017;5:17056.

    КАС Статья Google Scholar

  • 182.

    Бозе С., Тарафдер С. Керамические системы на основе фосфата кальция в факторах роста и доставке лекарств для инженерии костной ткани: обзор. Акта Биоматер. 2012;8:1401–21.

    КАС Статья Google Scholar

  • Фосфат кальция: как это работает?

    Фосфат кальция чаще всего используется для лечения дефицита кальция в вашем рационе.Тем не менее, есть несколько вещей, которые вам нужно знать, прежде чем добавлять эту добавку в свой ежедневный режим.

    О добавках фосфата кальция

    Кальций является важным минералом, естественным образом присутствующим в пище. Это помогает в здоровом развитии костей и имеет решающее значение от младенчества до взрослой жизни. Но кальций делает больше, чем просто укрепляет кости. Это также очень важно для здорового пищеварения. Кальций способствует метаболизму желчных кислот, выведению жирных кислот и здоровой микробиоте кишечника.

    Кальций содержится в таких продуктах, как:

    • Молочные продукты, включая молоко, йогурт и сыр
    • Темно-зеленые листовые овощи, такие как брокколи и капуста
    • Рыба, такая как сардины и лосось
    • Продукты, обогащенные кальцием, такие как соя продукты, каши, фруктовые соки и заменители молока

    Когда следует добавлять кальций. Фосфат кальция — это добавка, которую вы можете принимать, если не получаете достаточного количества кальция с пищей. Причины, по которым вам могут понадобиться добавки с кальцием, включают:

    • Соблюдение веганской диеты
    • Непереносимость лактозы, которая ограничивает потребление молочных продуктов
    • Потребление большого количества белка или натрия, оба из которых могут препятствовать усвоению кальция план долгосрочного лечения
    • ВЗК или целиакия, препятствующая правильному усвоению кальция организмом

    Как использовать фосфат кальция

    Когда вы покупаете добавку фосфата кальция, принимайте ее точно так, как указано на этикетке.Обязательно прочитайте все инструкции и предупреждения перед началом режима. Не принимайте больше, чем рекомендуется.

    Если у вас есть опасения, что вы не получаете достаточного количества кальция, ваш врач может вам помочь. Поговорите со своим врачом, прежде чем добавлять добавки в свой рацион. Как только ваш врач даст вам инструкции о том, когда принимать добавки, если вы забудете дозу, это нормально. Не принимайте дополнительные добавки фосфата кальция, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Вместо этого продолжайте прием в следующий раз с вашей обычной дозировкой.

    Принимать с едой. Имейте в виду, что кальций наиболее эффективно усваивается, если принимать его во время перекуса или еды. Это потому, что ваш желудок вырабатывает кислоту для расщепления пищи. Если вы принимаете добавку натощак, кислоты в желудке может не хватить для правильного усвоения.

    Питьевая вода. Когда вы принимаете добавку фосфата кальция, выпейте полный стакан воды. Поддержание водного баланса важно для вашего пищеварения, а также способствует усвоению питательных веществ.

    Хранить надлежащим образом. Ваша добавка должна храниться при комнатной температуре, вдали от влаги и тепла. Если не хранить в соответствии с рекомендациями, ваши добавки могут измениться по консистенции или эффективности.

    Помните о витамине D. Кальций важен для здоровья костей, но ваше тело не усваивает его должным образом без достаточного количества витамина D. Кроме того, витамин D способствует метаболизму костей, что способствует ремоделированию и росту костей.

    Другие соображения по поводу фосфата кальция

    Риски добавок фосфата кальция. Вы всегда должны проконсультироваться со своим врачом, прежде чем добавлять пищевую добавку в свой рацион. Это особенно важно, если вы:

    • У вас в анамнезе камни в почках
    • У вас заболевание паращитовидной железы
    • Вы беременны или кормите грудью

    Потенциальные побочные эффекты приема слишком большого количества фосфата кальция включают:

    • Тошнота или рвота
    • Отсутствие аппетита
    • Запор
    • Сухость во рту или сильная жажда‌
    • Увеличение мочеиспускания

    Фосфат кальция может взаимодействовать с другими лекарствами или делать их менее эффективными. Поговорите со своим врачом, если вы принимаете:

    • Дигоксин
    • Антациды или любые другие добавки кальция
    • Кальцитриол
    • Добавки витамина D
    • Доксициклин, миноциклин или тетрациклин камни

      7 9 100391 Если у вас образовались камни в почках, состоящие из фосфата кальция, вам может потребоваться скорректировать свой рацион. Вы можете подумать, что добавки с фосфатом кальция вызывают образование камней в почках, но это не так.

      На самом деле, кальций помогает вашему организму блокировать попадание потенциально вредных веществ в пищеварительный тракт и образование камней в почках.

      Слишком много натрия может привести к превращению фосфата кальция в камни в почках. Помимо ограничения натрия в рационе, ограничьте животный белок, в том числе:

      • Говядина, курица и свинина, особенно мясо органов
      • Яйца
      • Рыба, включая моллюсков‌
      • Молочные продукты, включая молоко, сыр и йогурт

      Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

      Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


      Настройка браузера на прием файлов cookie

      Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

      • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
      • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
      • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
      • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
      • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

      Почему этому сайту требуются файлы cookie?

      Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


      Что сохраняется в файле cookie?

      Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

      Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

      Трансформация аморфного фосфата кальция в костеподобный апатит

      Минерализация АКП в замкнутых полимерных доменах

      Минерализация АКП и ее трансформация в нанокристаллы апатита осуществлялась в замкнутых нанодоменах гексагонально упорядоченного полимеризованного лиотропного жидкого кристалла (ПЛЖК) матрица.PLLC представляет собой мезоупорядоченную мягкую полимерную матрицу, состоящую из наноразмерных мицеллярных фибрилл (NMF) диаметром 7–10 нм, организованных в гексагональную решетку на субмикронном уровне. Этот тип жидкокристаллической структуры получается путем молекулярной самосборки модифицированных диакрилатом, неионогенных, амфифильных блок-сополимеров и предшественников водного фосфата кальция (см. экспериментальный раздел в ref 21 ). Наши предыдущие работы показали, что NMF имитируют наноструктуру кости двумя важными способами; (i) NMF обладают дальним порядком с ограниченными наноразмерными доменами или зонами (≈10–15 нм), которые подобны ограниченным доменам (зоны разрыва ≈40 нм) в коллагене, и (ii) апатит может быть селективно минерализован в situ, внутри нанодоменов между NMF, при этом образование происходит через фазу ACP и вырастает в карбонизированный HAp с костеподобной структурой и химическим составом 21,22,23,24 .За исключением ограничивающих эффектов NMF, нет никаких химических или электростатических взаимодействий между полимерной матрицей и частицами фосфата кальция (CaP), что помогает независимо изучать процессы минерализации и кристаллизации. Минерализация инициируется внутри PLLC за счет увеличения pH в водных доменах; таким образом, осаждение наночастиц ACP с образованием композитного материала PLLC-ACP (см. Методы). Микроструктурная эволюция минералов CaP в PLLC аналогична кости в отношении начальной и конечной структуры и морфологии; первые образовавшиеся частицы представляют собой сферические АКП в диапазоне размеров 50–100 нм в диаметре (как показано на ПЭМ-изображении в светлом поле (BF) на рис. 1б), которые в процессе старения превращаются в апатитовые пластинки. Старение относится к хранению образцов композита PLLC-ACP во влажной среде при температуре 37 °C в течение определенного периода времени (см. Методы). Хотя размер частиц значительно больше, чем водные домены, расположенные между NMF, фибриллы деформируются и вмещают в себя растущие наносферы ACP (рис. 1а). Важно отметить, что размер ACP, наблюдаемый в настоящей системе, представляет собой агрегацию ACP, наблюдаемую во время формирования кости Mahamid et al. 7.В своей окончательной морфологии кристаллы апатита вытянуты вдоль оси и имеют пластинчатую морфологию неправильной формы.

      Рис. 1

      Морфология композита. — СЭМ-изображение , показывающее сформированные частицы АСР между ограниченными доменами NMF внутри матрицы PLLC (стрелки). NMF кажутся искаженными, чтобы вместить большие частицы ACP. Масштабная линейка, 100 нм. b BF ПЭМ-изображение свежеобразованных частиц АФК. Масштабная линейка, 50 нм. c BF ПЭМ-изображение частиц, которые отклоняются от сферической морфологии, когда они начинают сливаться. Стрелками обозначены электронно-плотные области на частицах. Масштабная линейка, 50 нм. d HRTEM-изображение аналогичных областей, обозначенных c , которые соответствуют первым местам зарождения кристаллов кристаллической фазы. Стрелками обозначены ребра ступеней, параллельные плоскостям \(\left( {3\bar 301} \right)\) и \(\left( {\overline {11} 20} \right)\). Масштабная линейка, 2 нм

      ПЭМ-характеристика частиц CaP в композитах

      После минерализации композит PLLC-ACP подвергался старению при 37 °C в течение максимум 3 недель во влажной камере, после чего все частицы ACP трансформировались в апатит .Перед визуализацией композит вручную растирали в присутствии этанола для получения дисперсии. Несколько капель этой дисперсии использовали для приготовления образца ПЭМ на медной сетке с углеродным покрытием (см. Методы). Даже для свежеприготовленных образцов (т.е. выдержанных менее 1 дня) существуют области, в которых частицы начинают агрегировать и отклоняются от сферической морфологии, что указывает на начало структурного преобразования. Изображение BF TEM на рис. 1c показывает такую ​​частицу в середине, которая кажется слегка вытянутой в одном направлении.Стрелки вокруг этой и соседних частиц указывают на электронно-плотные (темные) области. Эти электронно-плотные области присутствуют во всех свежих образцах и сосуществуют с первоначально образованными аморфными частицами (такими как на рис. 1b), что свидетельствует о том, что процедура старения происходит с различной скоростью по всему образцу. В то же время такая разница в скорости роста позволяет наблюдать разные этапы старения в одном и том же образце.

      HRTEM был использован для определения природы областей электронной плотности, расположенных на периферии частиц ACP.Первоначально предполагалось, что темные области размером ~5 нм представляют собой скопления ионных кластеров, непрерывно растворяющихся из АКП во влажных условиях процедуры старения. Считалось, что кластеры соответствуют первым кристаллическим единицам, которые способствуют превращению в апатит посредством перегруппировки строительных блоков CaP, аналогичной наблюдаемой Хабракеном и др., Поскольку мы наблюдали подобное расположение в наших образцах (дополнительная фигура 1) 14 . Однако наблюдения HRTEM дали несколько иной результат.Эти области действительно соответствуют начальным точкам кристаллизации, как показано на изображении HRTEM на рис. 1d, но вместо растворенного материала, образующегося вокруг (снаружи) частиц, они образуются из аморфной матрицы на поверхности частиц АКП. Эти нанокристаллиты обладают двумя основными характеристиками: (i) они всегда сначала образуются на краях аморфных частиц, что указывает на то, что превращение в кристаллическую структуру начинается с поверхности внутрь, и (ii) они демонстрируют ступенчатую морфологию (пурпурные стрелки). на рис.1г). Наряду со ступенями общим признаком, наблюдаемым в большинстве кристаллитов, было наличие направления \([11\bar 20]\) либо как в плоскости, либо как направление взгляда на кристаллит. В случае, когда \([11\bar 20]\) является направлением в плоскости, измерения, касающиеся высоты и ширины ступени, были разделены на измерения, параллельные и перпендикулярные этому направлению. Размеры всех ступеней, наблюдаемых в множественных кристаллитах, представлены на дополнительном рисунке 2. левые\{ {01\bar 10} \правые\}\)плоскости HAp (~0.8 нм, ~1,6 нм или кратно 0,8 нм). Ступени имеют края вдоль направлений [0001] и \(\left[ {1\bar 100} \right]\) и соответствуют высотам ступеней, наблюдаемых Onuma et al. 15 . Это продемонстрировано на изображениях HRTEM на рис. 2 частично закристаллизованной частицы ACP. Эти микрофотографии были записаны с интервалом в 2 минуты, чтобы свести к минимуму повреждение луча и рост кристаллов, вызванный лучом. На рис. 2а частица ACP в основном аморфная с небольшими кристаллическими доменами, обозначенными пурпурными стрелками.Эти домены также расположены по периферии частиц, что согласуется с нашими более ранними наблюдениями на рис. 1в. Через 2 мин фронт кристаллизации, наблюдаемый в частице, показанной на рис. 2а, продвинулся дальше, где на верхней стороне кристаллита появляются ступени ч  ≈ 0,8 нм (желтые стрелки на рис. 2б). Светло-голубые стрелки обозначают зону толщиной 1,5 нм на самой левой периферии кристаллита, которая, по-видимому, имеет диффузную аморфную структуру.Изображения, полученные в последний момент времени, иллюстрируют продолжающийся рост кристаллитов внутри частицы (область, отмеченная цифрой 1), где появляется вторичный кристаллический домен (область, отмеченная цифрой 2, если смотреть вдоль оси зоны \([10\overline {11}]\). ) также наблюдается, как показано на изображении HRTEM на рис. 2c. Помимо двух крупных кристаллитов, на левой стороне частицы можно наблюдать меньший кристаллический домен, как показано зеленой стрелкой. Появление этого небольшого кристаллита может объяснить поликристаллическую природу поверхности частиц.Изменение формы частицы, показанное на изображениях ВРЭМ, создает впечатление, что частица вытягивается в одном направлении (которое соответствует направлению оси c кристаллической области, изображенной на рис.  2б, и почти выровнено). с «шириной» частицы). Что интересно с этим изменением формы, так это то, что ширина остается прежней (~ 62   нм), а высота частицы уменьшается с ~ 57   нм до 47   нм. Это указывает на то, что частица сжимается по нормали к оси c из-за разницы в плотности между аморфной и кристаллической фазами CaP.Кроме того, частица могла увеличиваться в толщину вдоль оси обзора, которая в этой области является \([11\bar 20]\). Поскольку микрофотографии ПЭМ представляют собой двумерные проекции трехмерных структур, трудно интерпретировать, какой из двух сценариев лучше всего объясняет морфологическое изменение. Однако очевидно, что окончательная ориентация и морфология еще не достигнуты, поскольку существует второй, быстрорастущий кристаллический домен (область 2 на рис. 2с) с другим направлением оси c .

      Рис.2

      Превращение частично закристаллизованной частицы АКП. HRTEM-изображение частицы ACP (стрелки обозначают кристаллизованные домены). b Та же частица через 2 мин. Кристаллическая область с левой стороны продвинулась вперед, и рост происходит по послойному механизму, включающему этапы (желтые стрелки). Светло-голубые стрелки обозначают зону толщиной 1,5 нм вокруг краев частицы. c Через 4 мин наблюдается вторая кристаллическая область. Вставки соответствуют дифрактограммам БПФ для каждой области.Голубая стрелка обозначает небольшой кристаллит. Время старения образца составило 3 недели. Масштабная линейка на всех изображениях, 10 нм

      На заключительном этапе кристалл достиг почти единой ориентации, как видно на дополнительном рисунке 3b, а на дополнительном рисунке 3a показано изображение HRTEM на рис. 3c. Изображения были наложены на карты деформации решетки, полученные с помощью геометрического фазового анализа (GPA) 25,26 . На дополнительном рисунке 3а желтая стрелка указывает на небольшой кристаллит, примыкающий к частице, который соответствует ориентации кристаллической области области 1.

      Рис. 3

      Ступенчатое образование на фронте роста. HRTEM-изображение небольшого кристаллита вдоль линии \([1\bar 100]\).z.a. со ступенькой (пурпурная стрелка). Края кристаллита размыты. b , d Тот же кристаллит (расположенный внутри и под ( a )), в котором образовалась дополнительная ступенька. c , e Были сформированы три ступени. Штриховые линии служат ориентиром для глаза, принимая за основу разницу в высоте и ширине начальных ступенек кристаллита.Видна разница в высоте ~1–2 ML, а также увеличение ширины (обозначено желтой стрелкой). Голубые стрелки обозначают соседние кристаллиты, которые также выросли. f Микрофотографии БПФ, справа налево, полученные из нанокристаллов, показанных на ( a , b и c ), соответственно. g Брэгговские фильтрованные изображения, полученные из соответствующих микрофотографий HRTEM в ( a , b и c ) с использованием g  = \(\overline {22} 40=2) и g   0 Карты деформации решетки GPA наложены друг на друга, что делает границы кристаллита более очевидными. Время старения образца составило 3 недели. Масштабная линейка на всех изображениях, 2 нм

      Исследование присутствия октакальцийфосфата

      Следует подчеркнуть, что при кристаллизации промежуточных фаз СаР не наблюдается. Это, однако, не может подтвердить отсутствие какой-либо метастабильной фазы до образования начальных кристаллических доменов на краях АКП-частицы. Хотя широко предполагалось, что октакальцийфосфат (ОКФ) действует как переходная метастабильная фаза в минерализации, его присутствие очень трудно идентифицировать с помощью ПЭМ из-за его большого сходства с апатитом 14,27 .Две фазы CaP отличаются только межплоскостным расстоянием (100) OCP/\(\left( {10\bar 10} \right)\) апатитовых плоскостей. По нашим наблюдениям, материал трансформируется из аморфного в частично кристаллизованный в полностью кристаллизованный и даже в начальных кристаллических областях разрешаются уникальные для апатита \(\left( {10\bar 10} \right)\) плоскости, что свидетельствует об отсутствии ОКП. Для дальнейшего исследования возможного образования ОКФ перед апатитом мы провели измерения дифракции рентгеновских лучей (РД) на свежеприготовленных композитах (несостаренных) и отслеживали их старение до 5 дней во влажной среде при 37 °C.Как видно на дифрактограммах XRD на дополнительном рисунке 4, самые сильные пики OCP, то есть (100) и (010) при 2 тета 4,747 ° и 9,744 ° соответственно, отсутствуют, что подтверждает наблюдения TEM, что ACP преобразуется непосредственно в апатит.

      Наблюдение с помощью ВРЭМ ступенчатого роста кристаллитов апатита

      Чтобы четко изобразить ступенчатый рост кристалла, изображения ВРЭМ были получены в другой поликристаллической области подготовленного образца ПЭМ. Небольшой кристаллит, показанный на рис.3а находится на фронте кристаллизации большой площади образца (~1 мкм), где вокруг соседних NMF образовались частицы. Изображения были получены последовательно (с интервалом ~ 2 мин). На изображении HRTEM на рис. 3а края кристаллита нечетко определены; они кажутся размытыми, а не атомарно плоскими. Кристаллит имеет только одну ступеньку высотой 1,9 нм, которая обозначена пурпурной стрелкой. Пунктирные линии на рис. 3a–c расположены на нижней и верхней поверхности начальной ступени, чтобы служить ориентиром для любых морфологических изменений.Во второй момент времени (рис. 3b) образовалась новая ступенька (2,4 нм × 0,48 нм) (пурпурная стрелка), и края кристаллита стали намного более четкими и четко очерченными. В последний момент времени (рис. 3c) на краю \(\left( {\overline {22} 40} \right)\) начального шага образовалось несколько ступенек. Важной особенностью, которую следует здесь отметить, является увеличение высоты (обозначенной верхней пунктирной линией) на 0,4 нм, что означает, что кристаллит вырос вдоль оси c , и его края теперь кажутся атомарно плоскими.Постоянные кристаллы (голубые стрелки) также выросли примерно на 1–2 нм.

      Образующиеся ступени имеют ребра вдоль направлений [0001] и \([11\bar 20]\), и их направление становится очевидным при сравнении изображений по вертикали (рис. 3а, г, д), где штриховые линии теперь рисуются вертикально в качестве руководства для направления шага, где ширина нижнего края первого шага берется в качестве ссылки. Становится более очевидным, что ступени продвигаются в направлении \([\overline {11} 20]\), что хорошо показано на рис.3е. Это подтверждает вывод о том, что все шаги следуют одному и тому же направлению. Похоже, что параллельно наблюдаемому увеличению высоты кристаллит также рос в направлении \([\overline {11} 20]\). Хотя левая сторона кристаллита четко не обозначена на рис. 3а, пунктирная линия была проведена там, где кристаллит, кажется, перестает перекрываться с соседним слева, что указывает на окончание кристаллита (область, обозначенная голубой стрелкой). ). Из рис.3а, 3д наблюдается увеличение ширины кристалла на 1–1,4 нм вместе с возможным изменением толщины, так как кристалл как бы перекрывается с кристаллитом, обозначенным желтой стрелкой на рис. 3д. Увеличение размера кристалла, а также границы, которые определяют кристалл, хорошо показаны на рис. 3g, на котором изображены карты деформации решетки GPA, наложенные на изображения с брэгговской фильтрацией, полученные из микрофотографий HRTEM. На микрофотографиях с быстрым преобразованием Фурье (БПФ), изображенных на рис.3f (соответствует изображениям HRTEM на рис. 3a–c) пространственные частоты, используемые для карт деформации решетки, обозначены белыми кружками. Кроме того, на рис. 3c плоскости (0002) разрешены, в то время как плоскости \(\left( {\overline {22} 40} \right)\) менее интенсивны, как показано на третьей микрофотографии БПФ на рис. 3f. . Это изменение может свидетельствовать об увеличении толщины, однако это неясно, так как такое изменение также может быть результатом поворота всей площади образца (есть повышенная чувствительность в стабильности из-за присутствия поблизости полимерных фибрилл, неустойчивых под действием электронный луч).Здесь стоит отметить, что при измерении ступенчатой ​​площади (ограниченной нижней горизонтальной и левой перпендикулярной штриховыми линиями) она остается практически неизменной (~10,5 нм 2 ) при постоянной толщине кристалла. Это свидетельствует о том, что даже при отсутствии изменения толщины до этой точки происходит рост кристалла в ширину.

      От ACP к апатиту: предполагаемый механизм роста

      Согласно наблюдениям ПЭМ, могут иметь место следующие механизмы, включающие стадии, для преобразования кристаллитов апатита в нашей костно-миметической системе.Во-первых, формирующиеся кристаллы апатита существуют в очень неустойчивой фазе CaP, состоящей из множества кристаллических доменов с различной ориентацией, которые перестраиваются за счет миграции ионных кластеров через ступенчатый поток. Этот механизм направлен на более быстрорастущие фасетки и/или на достижение тромбоцитоподобной морфологии. Вышеупомянутая постоянная площадь поверхности в ступенчатой ​​части кристаллита убедительно свидетельствует о миграции материала в виде кластеров в направлении основного направления роста кристаллов апатита (оси c ).Хотя такой механизм может иметь место за счет переориентации внутренней структуры кристаллита 12 , он не может быть единственным механизмом, поскольку большая разница во включенных объемах, от сферической формы до пластинчатой ​​морфологии, убедительно указывает на то, что механизм растворения также происходит в присутствии воды (средняя сферическая частица: диаметр ~60 нм; средний размер апатитовых пластинок: 4 × 20 × 50 нм 3 ). Частично это изменение объема является результатом разности плотностей двух фаз, но общепризнано, что при превращении апатита имеет место механизм растворения-переосаждения, когда сам материал выступает затравкой для дальнейшего роста, а также было показано in situ, что такой механизм происходит одновременно со ступенчатым спиральным ростом 19 .Хотя в наших экспериментах ex situ у нас не может быть процесса растворения без присутствия растворителя (воды), механизм растворения-переосаждения может быть параллельным механизмом трансформации в водной среде.

      Увеличение ширины кристаллита, изображенного на рис. 3, может быть связано с тем, что кристаллит потребляет и накапливает материал из соседних кристаллитов, подобно тому, что происходит на месте. Высота ступеней, особенно на рис. 2, хорошо соответствует тому, что было сообщено в литературе для ступеней \(\{ 01\bar 10\}\) и размера кластеров Познера 12 .Хотя другой размер шага (нормальный к \(\{ 01\bar 10\}\)), наблюдаемый в этой работе, нигде не сообщался, предполагается, что объем шага также может соответствовать объему одного кластера Познера. Иногда длинные \(\{ 01\bar 10\}\)террасы между ступенями могут свидетельствовать о том, что рост идет путем послойного роста с добавлением \(\{ 01\bar 10\}\)плоскостей. Однако из рис. 2б также видно, что новые слои начинают формироваться до полного роста первого слоя, что не совсем согласуется с классическим механизмом послойного роста в эпитаксии.Это указывает на то, что новый кластер накапливается поверх предыдущего слоя, а не на включение нового кластера на границе 28 ступени. Аналогичные результаты были продемонстрированы Onuma et al. в экспериментах с АСМ на больших синтетических кристаллах апатита 28 . Они наблюдали скопление единиц роста на террасах между ступенями, которые затем диффундировали к фронту ступени кристалла, где рост протекал за счет поверхностной диффузии. Они также сообщают, что когда степень перенасыщения системы достаточно высока, чтобы вызвать двумерный рост, это сначала произойдет между ступенями, а не на краях.

      При сравнении размеров ступеней на рис.  1d и рис. 3 с указанными в литературе имеются различия в размерах ступеней, размеры которых варьируются в широком диапазоне, что может быть связано с разницей в указанной оси обзора. в этой работе. Однако возможно, что текущие наблюдения являются проекцией ранее зарегистрированных скоплений. В то же время размеры ступеней аналогичны или находятся в пределах размеров кластеров пренуклеации, что наблюдалось в многочисленных исследованиях in vitro 14,15 при одной и той же оси обзора, т.е.е. вдоль \([11\bar 20]\).

      На основании приведенных выше результатов предлагается комбинаторная модель роста кристаллитов апатита из АКП, включающая классический-неклассический механизм, при котором внутренняя миграция материала происходит в виде кластеров через ступенчатое течение, накопление материала из окружающей среды и, наконец, процесс, эквивалентный классическому послойному росту. Здесь кластеры способствуют кристаллизации вдоль оси c . После этого этапа рост кристаллов может происходить послойно с присоединением адатомов, которые либо уже существуют в исходном растворе прекурсора, либо образуются из растворенных ионных кластеров во время старения. Структурно-морфологическое превращение АКП в апатит представляет собой сложный процесс. Наблюдаемая здесь ступенчатая миграция материала может быть частью процесса трансформации в сочетании с дополнительными механизмами, такими как растворение и осаждение. В присутствии воды механизм растворения-переосаждения, возможно, мог бы происходить в координации с вышеуказанными стадиями. Механизм роста кристаллов из ACP в апатит следует за термодинамическим фазовым превращением, которое определяется растворимостью фаз CaP 29 .Для этого преобразования необходимы влажная среда и условия окружающей среды, а ориентация и расположение кристаллов затруднены из-за ограниченного пространства полимерной сетки.

      Похоже, что во время трансформации АСР в апатит задействованы несколько механизмов роста кристаллов, что может объяснить неправильную форму полностью трансформированных (состаренных) кристаллов, сходных с костным апатитом 29 . Следы ступенек очевидны даже в полностью выращенных кристаллах, два из которых показаны на изображениях HRTEM на рис. 4а, б. Оба кристалла просматриваются вдоль оси зоны \([11\bar 20]\) (z.a.) и имеют вытянутую морфологию вдоль оси c . Пурпурные стрелки обозначают ступени по бокам кристаллов на плоскостях \(\{ 01\bar 10\}\). Последовательные шаги, особенно в кристалле, изображенном на рис. 4b, приводят к уменьшению толщины с 4,5 нм до 2,7 нм. Зона шириной 1,5 нм, подобная той, что наблюдалась на рис. 2b, по-видимому, окружает кристалл с боков, но не на вершине, где кристалл кажется усеченным образом ограниченным \(\{ 01\bar 11\}\ ) грани, образующие ~40° с плоскостями (0002).Принимая во внимание предполагаемое растворение материала, причина того, почему эта зона выглядит размытой, может заключаться в том, что боковые грани являются фронтами, подобными растворению. Это очень похоже на пятнистую морфологию на фронте растворения в биокерамических имплантатах Si-HAp 30 . Точно так же неупорядоченные поверхностные слои были идентифицированы вокруг кристаллического ядра кальцинированных биоминералов в различных природных материалах. Исследование Wang et. др. предполагает, что такой поверхностный слой обеспечивает интерфейс, через который молекулы воды могут ориентировать кристаллы апатита in vitro без присутствия какого-либо биологического компонента 31 .В наших экспериментах такой неупорядоченный поверхностный слой был выявлен на всех стадиях старения (водоиндуцированного). Эти наблюдения вызывают необходимость переоценки точной роли биологических компонентов, присутствующих in vivo, которые, как предполагается, стимулируют и направляют рост костного апатита 6,32 .

      Рис. 4

      Морфология состаренных кристаллов. a , b HRTEM-изображения двух кристаллов апатита вдоль \([\overline {11} 20]\)z.a. Пурпурные стрелки обозначают шаги с ребрами вдоль направлений [0001] и \([1\bar 100]\).Окончание кристаллов апатита усечено и ограничено с одного края \(\{ 01\bar 11\}\)гранями. Голубые пунктирные линии в b обозначают диффузную область размером 1,5 нм вокруг кристалла. c Вид сбоку кристалла апатита неправильной формы, ограниченного гранями разной ориентации. Масштабная линейка на всех изображениях, 5 нм

      Превращение АКП в апатит — процесс, характерный как для синтетических, так и для биологических систем. Это ожидаемо, поскольку апатит является наиболее термодинамически стабильной фазой СаР в физиологических условиях.В нашем конкретном случае полученные кристаллы апатита подобны апатиту, обнаруженному в кости, как с точки зрения морфологии, так и кристалличности 29 .

      При наблюдении в направлении \([11\bar 20]\) видно, что грани, описывающие кристалл, четко определены; однако это не так, если смотреть на кристаллы с других боковых граней. Пример показан на рис. 4c, где стороны кристалла образуют разные углы с плоскостями \(\{ 01\bar 10\}\), что приводит к искажению кристалла, что затрудняет построение определенной морфологической модели для точного изображения морфология кристалла (пурпурные пунктирные линии).Отклонение от идеальной морфологии монокристалла ГАП очевидно, и это хорошо согласуется с наблюдаемыми в биологии кристаллами апатита, которые также демонстрируют очень плохую кристалличность и неправильную кристаллическую структуру.

      Чтобы объединить различные процессы, обсуждаемые в этой работе, на рис. 5 показана иллюстрация трансформации АКП-апатита в ограниченных областях НМП. По мере увеличения рН ионы кальция и фосфата в полимерной матрице осаждаются. с образованием сферических частиц АКП.Далее следует ступенчатый рост доменов нанометрового размера, в которых материал мигрирует вдоль своей оси c в виде кластеров. Когда инициируется кристаллизация, частица приобретает переходный поликристаллический характер, начиная с внешней части частицы и направляясь внутрь. Более быстро растущие области кристаллов (которые быстро растут вдоль оси c ) могут поглощать, включать или заставлять более мелкие кристаллиты в непосредственной близости от них следовать основной ориентации, что приводит к первоначальному отклонению от сферической морфологии.Когда частица начинает следовать одной ориентации, ступенчатый поток ионных кластеров к вершине кристаллов способствует росту вдоль оси c . Миграция материала со сторон кристалла приводит к уменьшению толщины, и когда рост прекращается, на гранях, ограничивающих стороны оси кристалла, видны следы ступеней.

      Рис. 5

      Схематическое изображение предлагаемого механизма роста ACP в апатит. a Образование частиц АКП со сферической морфологией, которые при старении трансформируются в удлиненные пластинки апатита в пределах PLLC. b Подробная иллюстрация ступеней роста, показанных на a . (i) Частица ACP начинает деформироваться, так как внутри частицы образуется несколько кристаллических зародышей. 2. В результате миграции кластеров в частице образуются ступени, и кристалл начинает адаптироваться к одной ориентации. Материал, который перемещается от сторон кристалла, действует как затравка для дальнейшего роста вдоль оси c по механизму послойного или кластерного включения. (iii) Остались следы ступеней, в результате чего образуются кристаллы с неравномерной толщиной образование ступеней размеров, подобных кластеру Познера, является важным этапом в процессе трансформации АКП-апатита 15,16,17 .

      Связь с минерализацией костей

      С биологической точки зрения, наши наблюдения подтверждают более ранние гипотезы о том, что стабилизация костного апатита из предшественников ACP после отложения минералов может быть исключительно результатом термодинамики только с помощью воды 31,33 . В то же время биологические компоненты, такие как коллаген, неколлагеновые белки, гликозаминогликаны, внутри- и внеклеточные везикулы, имеют решающее значение для транспорта, отложения и связывания компонентов АСР.Однако возможно, что фактическое превращение аморфного предшественника в костный апатит и его последующий рост могут не требовать каких-либо химических взаимодействий между органическими компонентами и фазой СаР. Гипотезы основаны на наблюдениях за нашей костно-миметической моделью, которая подходит из-за ее актуальности для природных систем, основанных на следующем; (i) частицы ACP, образующиеся в нашей системе, очень напоминают аморфные гранулы по размеру и форме, как это наблюдается во внутриклеточных везикулах и минерализующихся коллагеновых фибриллах из многочисленных исследований in vivo 7,8,9 , (ii) окончательный кристалл апатита напоминает кость апатита по размеру, кристалличности, составу и неправильной пластинчатой ​​геометрии 21,22 , (iii) осаждение АКП, его рост и превращение в апатит происходит в ограниченных областях матрицы PLLC, аналогично наблюдаемым зонам разрыва в кости, и (iv) ранее мы продемонстрировали образование фаз CaP в ограниченных доменах и при высоких пересыщениях избирательно формируют частицы ACP, которые трансформируются в костеподобный апатит. Важно отметить, что межфибриллярное расстояние матрицы PLLC составляет ~ 10  нм, где частицы CaP зарождаются в частицы ACP, далее превращаясь в апатит. В коллагене начальное отложение минералов (ACP) происходит в зонах промежутков коллагеновых фибрилл длиной 40 нм, после чего следует рост и созревание пластинок апатита, что приводит к его проникновению в фибриллярные пространства размером 1,5 нм. Несмотря на то, что окончательное расстояние между фибриллами PLLC и коллагена различается, следует подчеркнуть, что это сходство в локализации начального отложения минералов (т.е. ACP и его последующая трансформация), что является основным основанием для сравнения PLLC данной работы и коллагеновых систем in vivo. Хотя возможно, что промежутки в 1,5 нм между коллагеновыми фибриллами могут способствовать толщине костного апатита 2 нм, примечательно, что фактическая толщина кристаллов костного апатита находится в диапазоне 2–6 нм 1 . В данной работе толщина апатитовых пластинок, формирующихся в PLLC, также находится в аналогичном диапазоне (≈4 нм). Таким образом, матрица PLLC обеспечивает ограниченный домен определенного размера, который необходим для получения конечной частицы апатита, аналогичной тем, которые наблюдаются в кости.Более того, мы ранее показали, что размер ограничений PLLC играет важную роль в контроле типа сформированного CaP. Ограничения, превышающие 10 нм, приводят к смеси фаз CaP, в то время как частицы CaP меньше 10 нм полностью напоминают костные апатитовые пластинки 23 . Кроме того, ограничение также ограничивает рост кристаллитов в диапазоне 30–40 нм в длину, в то время как в отсутствие ограничений матрицы PLLC длина кристаллитов может превышать 200 нм 22 .Таким образом, ясно, что 10-нм ограничения нашей системы PLLC способны выбирать для ACP, ограничивают размер посредством упругой деформации и способствуют росту кристаллитов апатита с толщиной, подобной костному апатиту, и с их осью c , выровненной вдоль длина мицеллярных фибрилл.

      На основании вышеизложенного мы предполагаем, что рост апатита в пределах коллагеновых фибрилл протекает по ступенчатому типу. Несмотря на сходство нашей системы с костями, очевидно, что биологическая среда также может играть важную роль в процессе минерализации костей.Было показано, что коллаген и неколлагеновые белки играют решающую роль в минерализации костей, обеспечивая ограниченное пространство для проникновения предшественников и зародышеобразования, что способствует росту и ориентации апатита в зонах зазоров коллагеновой матрицы 34,35,36 . Более того, моделирование методом молекулярной динамики (MD) показало, что полиморф апатита CaP обеспечивает наиболее энергетически выгодное взаимодействие с коллагеном, что подтверждается наблюдениями TEM 37 . Кроме того, коллаген также может быть ответственен за «нарушение гексагональной симметрии», что приводит к образованию кристаллов с морфологией тромбоцитов 37 .

      Предложенный нами механизм кристаллизации предоставляет ценную информацию о недостающем звене в принятых в настоящее время стадиях минерализации кости, как показано на рис.  6. После отложения гранул АСР везикулами фазы АСР могут трансформироваться в апатит в соответствии с механизмом роста представлены в данной работе. Следствием нашей гипотезы является возможное объяснение, которое она дает для эволюционного происхождения наноструктуры кости, где фосфаты кальция кажутся лучшим выбором в качестве неорганической фазы благодаря их термодинамическому свойству превращаться в апатитовые нанопластинки из легкодоступной и транспортабельной. аморфная фаза.Десятилетия исследований кости доказали, что именно наноразмерная структура и неправильная морфология тромбоцитов обеспечивают тесный контакт между коллагеном и апатитом, что напрямую приводит к сильной механике и устойчивости к растрескиванию кости 38,39 .

      Рис. 6

      Диаграмма, описывающая возможный механизм минерализации костей. Начиная с (i), везикулы внутриклеточного матрикса отпочковываются от остеобластов и транспортируют предшественники ACP в виде гранул неправильной или сферической формы в зоны разрывов коллагенового матрикса (одна из наиболее распространенных теорий). (ii) Везикулы, содержащие ACP, проникают в коллагеновую матрицу и откладывают гранулы ACP в зонах разрывов. (iii) Преобразование гранул ACP в костный апатит вдоль длинной оси коллагена посредством механизма ступенчатого потока кластера/растворения-роста. (iv) Полностью трансформированная и созревшая минерализованная коллагеновая матрица

      Фосфат кальция: применение, взаимодействие, механизм действия

      Не применимо
      28tak Gum Care Tooth Фосфат кальция двухосновный (0,12 г/120 г) + Алклокса (0.12 г/120 г) + Аминокапроновая кислота (0,12 г/120 г) + Карбонат кальция (36,0 г/120 г) Паста, зубная паста Оральный Elmeditec Co.,Ltd 2018-07-616 США
      CAREDO Professional полостях Treatment зубными пастами 100г фосфат кальция (0,5 г / 100 г) паста, средство для чистки зубов Зубной Hong Kong Протезирование Medicine Limited 2018-07-03 США
      Профессиональные зубные пасты CAREDO для лечения кариеса 100 г Фосфат кальция, трехосновный (0. 5 г / 100 г) паста, DENTIFRICE Dental Hong Kong Prosthodontics Medicine Limited 2018-07-03 2018-09-19 US
      CareDo Reomating Dental Caries для детских зубных пастов 50 г фосфата кальция (0,25 г / 50 г) паста, средство для чистки зубов Стоматологической Гонконг Протезирования Medicine Limited 2018-07-03 Не применим США
      CAREDO Ремонт зубного кариеса для детей Зубные пасты 50 г Фосфат кальция трехосновный (0.25 г / 50 г) паста, Difrice Dental Hong Kong Prosthodontics Medicine Limited 2018-07-03 2018-09-19 US
      Чистый дыхательный зуб Caltium Phosphate, двухосновный (0,07 г/100 г) + Алклокса (0,06 г/100 г) + Аминокапроновая кислота (0,06 г/100 г) + Карбонат кальция (36 г/100 г) Паста, зубная паста Dental K. Boeun Pharmaceutical Co., ООО 01.05.2021 Неприменимо США
      Чистое дыхание Зуб Кальция фосфат, двухосновный (0.07 г/100 г) + Алклокса (0,06 г/100 г) + Аминокапроновая кислота (0,06 г/100 г) + Карбонат кальция (36 г/100 г) Паста, зубная паста Стоматология K.Boeun Pharmaceutical Co.,Ltd. 2021-11-30 не применимо US US US ) + Карбонат кальция (36 г/100 г) Паста, зубная паста Стоматология K.Боеун Фармасьютикал Ко., Лтд. 2021-01-01 Не применимо US US US
      DiO эмаль для покрытия PRO PRO зуб кальций фосфат, табин (20 г / 120г) + альфа-токоферол ацетат (0,2 г / 120г) Паста, Difrice Dental DIO DIO 2016-05-01 2016-10-01 US
      Dio эмаль покрытия PEN PRO GUSE CALTION PHOSPHATE, TBRASIC (20 г / 100 г) + Диоксид кремния (6 г/100 г) + альфа-токоферола ацетат (0. 2 г / 100 г) паста, difrice Dental Dio Dio Dio 2016-05-01 Не применимо US

      Кинетическое исследование осадков фосфата кальция в системе H4PO4-CA (OH) 2-h3O при 30°С

      Кинетику осаждения фосфатов кальция, а именно гидроксиапатита (ГАП), дигидрата дикальцийфосфата (ДКФД), безводного дикальцийфосфата (ДКФК) и моногидрата монокальцийфосфата (МКФМ), исследовали при 30°С. C путем смешивания гидроксида кальция, воды и фосфорной кислоты.Исследуемую смесь подбирали по области стабильности различных фосфатов кальция по фазовой диаграмме тройной системы H 3 PO 4 -Ca(OH) 2 -H 2 O при 30° С. За реакцией осаждения следили по изменениям электропроводности, рН и концентрации кальция. Твердые фазы, образующиеся на разных стадиях этого осаждения, охарактеризованы методом РСА.

      1. Введение

      Фосфаты кальция широко изучались многими исследователями и в различных интересах из-за их фундаментального и прикладного значения, где они используются в различных областях: химии, биологии, агрономии, пищевой промышленности и т. д.Однако осаждение фосфатов кальция очень сложное, и образующиеся соединения фосфата кальция существенно зависят от условий эксплуатации [1]. Осаждение фосфатов кальция изучалось несколькими авторами в различных условиях [2–6]. В предыдущей работе изотерма квазитройной системы Ca(OH) 2 -H 3 PO 4 -H 2 O была установлена ​​при 30°C [7]. Поля кристаллизации CaHPO 4 . 2H 2 O, CaHPO 4 и Ca(H 2 PO 4 ) 2 .H 2 O установлены. Области сосуществования твердого тела-жидкости (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 -жидкость, CaHPO 4 . жидкость и Ca(H 2 PO 4 ) 2 . H 2 O-жидкость), а также двух твердых веществ-жидкость (Ca 10 (PO 5 5 ) 6OH ) 2 плюс CaHPO 4 . 2H 2 О-жидкость и CaHPO 4 плюс Ca(H 2 PO 4 ) 2 5 . H 2 O-жидкость).

      Феррейра и др. В работе [5] изучалось осаждение дигидрата дикальцийфосфата в замкнутой системе при 25°С путем смешивания суспензии гидроксида кальция и раствора фосфорной кислоты в эквимолярных количествах. Концентрация гидроксида кальция и фосфорной кислоты перед смешением колеблется от 50 до 300 ммоль/дм 3 . Это исследование показало, что процесс осаждения брушита можно разделить на пять стадий. Первой осажденной фазой является гидроксиапатит (Ca 10 (PO 4 ) 6 OH) 2 , а устойчивой фазой является брушит (DCPD).Чаир и др. [8] обнаружили, что при осаждении гидроксиапатита (Ca/P = 1,667) наблюдается несколько стадий, особенно в течение первых двух часов осаждения. Результаты, полученные в течение первых минут осаждения, показывают, что образуется аморфное твердое вещество, которое превращается в апатитовую фазу. Ca/P увеличивается в течение времени, пока не стабилизируется на значении 1,667, соответствующем стехиометрическому гидроксиапатиту. Jourani и Bounahmidi [9] изучали самопроизвольное осаждение фосфата кальция в условиях очистки тростникового сока.Они показали, что осаждение происходит в два этапа. Первая стадия протекает очень быстро и соответствует образованию аморфного фосфата кальция и дигидрата дикальцийфосфата, а вторая стадия протекает с превращением образовавшихся впервые осадков в гидроксиапатит. Напротив, Рабаджиева и соавт. [10] показали, что получение фосфатов кальция, выпадающих в осадок, сильно зависит от рН среды. В таблице 1 показаны эти различные фосфаты кальция с их стабилизирующими диапазонами pH [11–14].

      Условия 2-6

      +
      Аббревиатура Химическая формула + Са / Р Приготовление

      +
      Преципитаты + рН +

      +
      MCPM + Ca(H 2 PO 4 ) 2 . H 2 O 0,5 0–2
      DCPD CaHPO 4 .2H 2 O 1
      ГАП Са 10 (PO 4 ) 6 (ОН) 2 1,67 9.5-12

      Другая работа [15] посвящена получению синтетического порошка гидроксиапатита по реакции между Ca(OH) 2 и H 3 PO 4 9 методом мокрого осаждения и с учетом нескольких параметров, а именно температуры реакции (30°С, 50°С и 85°С), скорости добавления кислоты (медленная и быстрая скорость добавления кислоты) и температуры термообработки (950°С и 1250°С). С).Это исследование показало, что свойства конечного продукта могут формироваться в зависимости от влияния параметров процесса.

      В более поздней работе [16] Rabadjieva et al. показали, что соосаждение дигидрата дикальцийфосфата (ДКФД) и гидроксиапатита (ГА) происходит при рН 4, а при рН >4 стабильной фазой является ДКФД. Эта работа также показала, что превращение дикальцийфосфата в гидроксиапатит сильно зависит от времени пребывания осадка в исходном растворе.

      В этом контексте и после работы, проведенной в нашей лаборатории, в которой изотерма тройной системы Ca(OH) 2 -H 3 PO 4 -H 2 O при 30°C [ 7], цель этого исследования состоит в том, чтобы провести кинетическое исследование в той же системе и проследить этапы осаждения до получения стабильной фазы, ожидаемой диаграммой фазового равновесия. Это позволит выявить промежуточные фазы и лучше понять формирование наиболее стабильной фазы в зависимости от условий эксплуатации.

      2. Материалы и методы

      Экспериментальная установка, используемая в этом исследовании, состоит из реактора с рубашкой с магнитной мешалкой, термостатической бани для контроля температуры, а также кондуктометра и рН-метра для измерения проводимости и рН соответственно. Реакцию осаждения фосфата кальция проводили путем смешивания определенных количеств гидроксида кальция, фосфорной кислоты и дистиллированной воды. Эксперименты проводились при 30°С. Согласно тройной диаграмме H 3 PO 4 -Ca(OH) 2 -H 2 O и домену стабильности ГАП, ДЦФД и ГАП, ДЦФД, ДЦФА и МСРМ соответственно (см. 1) подобраны составы исследуемых смесей М 1, М 2, М 3, М 4 и М 5 общей массой 50 г (табл. 2).



      условия + + ≈2.4

      Смесь Состав исходной смеси (%)
      квази-Тернарная система H 3 PO 4 -CA (OH) 2 — H 2 O Ternary System Cao-P 2 O 5 -H 5 O
      CA (OH) 2 H 3 PO 4 H 2 O CAO P 2 O 5 H 2 O

      м 1 7. 50 5,00 87,50 5,68 3,62 90,70
      М 2 + 10,00 10,20 79,80 7,57 7,38 85,05
      М 3 3 7.50 10.00 82.50 5.68 7.24 7.24 87.08 87.08
      м 4 10.00 30,00 60,00 7,57 21,72 70,71
      M 5 10,00 60,00 30,00 7,57 43,44 48,99

      Для изучения кинетики этого осаждения к раствору фосфорной кислоты быстро добавляли гидроксид кальция. В течение этого времени контролировали рН и проводимость смеси.Изменение концентрации кальция в зависимости от времени определяли путем отбора проб и измерения в них концентрации кальция после их фильтрации в вакууме комплексонометрическим методом с использованием ЭДТА. Образовавшиеся твердые вещества удаляли через различные промежутки времени, сушили и идентифицировали рентгеноструктурным методом.

      3. Результаты и обсуждение
      3.1. Область стабильности гидроксиапатита (смесь
      M 1)

      Изменение pH, проводимости и концентрации Ca 2+   в зависимости от времени для смеси M 1 (таблица 2) показано на рисунке 2. (а).Чтобы лучше представить эволюцию осаждения в первые мгновения, на рис. 2(b) показано изменение электропроводности, pH и концентрации Ca 2+   в течение первых 100 минут.

      Как видно на рис. 2(b), концентрация Ca 2+ и pH увеличиваются в течение первых восьми минут по мере растворения извести. Однако проводимость раствора снижается, что свидетельствует об осаждении фосфата кальция. Затем эта проводимость увеличивается до определенного значения и немного уменьшается, а затем увеличивается, прежде чем незначительно уменьшиться.В этом временном интервале концентрация кальция изменяется так же, как и электропроводность, но рН остается практически постоянным.

      Твердые образцы были охарактеризованы с помощью рентгеновской дифракции через 5, 10, 20, 40 и 2160 мин (36 ч) (см. рис. 3). Рентгеновская дифракционная диаграмма твердых веществ, снятая при 5 (рис. 3(а)), 10 (рис. 3(б)) и 20 мин (рис. 3(в)) показывает наличие ДЦФД, ГАП и Ca(OH). ) 2 . Диаграмма дифракции рентгеновских лучей твердого вещества, удаленного через 40 минут (рис. 3 (d)) показывает присутствие DCPD и HAP.Однако мы обнаружили, что твердое вещество, образовавшееся при 2160 мин, представляет собой ГАП (рис. 3(e)).


      На основании этих данных можно сделать вывод, что первой стадией преципитации является образование ДЦФД и зарождение ГАП в присутствии еще не диссоциированного Ca(OH) 2 .

      Действительно, в первые 8 минут рН среды находится в пределах 3–6, что соответствует области стабильности ДЦПД [11–14]. Напротив, по данным Rabadjieva et al. [16], соосаждение ДКФД и ГАП происходит при рН 4.Увеличение проводимости между 8 и 15 мин объясняется непрерывным растворением гидроксида кальция и растворением брушита, поскольку рН превышает диапазон стабильности ДЦФД (рН > 7). Это приводит к увеличению концентрации кальция и, следовательно, продолжается образование ГАП. Вот почему мы видим снижение проводимости и концентрации кальция между 15 и 25 мин. Затем DCPD трансформируется по мере продвижения в HAP [16]. Присутствие карбоната кальция с ГАП, вероятно, связано с загрязнением атмосферным CO 2 во время разделения.

      3.2. Область стабильности DCPD и HAP (смесь
      M 2)

      На рис. 4 показано изменение pH, проводимости и концентрации Ca 2+ в зависимости от времени относительно смеси M 2. Проводимость относительно смеси M 2 (см. Рисунок 4), соответствующий области стабильности DCPD и HAP (см. Рисунок 1), резко снижается между 0 и 60 минутами, затем быстро увеличивается и уменьшается около 100 минут, а затем стабилизируется.pH быстро увеличивается с первых моментов до максимума, затем снижается между 100 и 300 минутами, а затем снижается медленно. Концентрация кальция меняется параллельно с изменением рН.


      Чтобы объяснить эти вариации, образцы были взяты через 5, 100 и 1200 минут и отфильтрованы. Твердые фазы анализировали методом рентгеновской дифракции.

      На рис. 5(а) показана диаграмма рентгеновских снимков твердого тела, сделанных через 5 мин. Эта диаграмма показывает существование DCPD и Ca(OH) 2 .


      Рентгенограмма твердого вещества, сделанная при 100 мин (рис. 5(b)) показывает наличие ДЦПД с низкой долей ГАП.

      Рентгенограмма твердого вещества, сделанная при 1200 мин (рис. 5(c)) показывает присутствие смеси DCPD и HAP.

      На первом этапе (0–60 мин) ДЦПД формируется по следующему уравнению [5]. Это объясняет снижение проводимости.

      Это вполне нормально, так как pH среды на этом этапе находится между 5 и 6, что соответствует диапазону стабильности DCPD (2 < pH < 6).Однако на этой стадии образования ГАП не происходит, так как рН выше 4 [16].

      В начале второй стадии (через 60 мин) рН выше 9, что соответствует области образования ГАП (рис. 5(б)), а поскольку ДЦФД нестабилен при этом рН, он диссоциированный. Это объясняет увеличение электропроводности и концентрации Ca 2+ и снижение рН. Затем ГАП продолжает образовываться с получением в конце смеси ДЦПД и ГАП при рН от 7 до 8 (рис. 5(с)).

      3.3. Область стабильности DCPD (смесь
      M 3)

      Кривые зависимости pH, электропроводности и концентрации Ca 2+ от времени для смеси M 3 показаны на рис. 6. На этом рисунке показаны уменьшение проводимости сменяется ее ростом, а последняя снова начинает уменьшаться до достижения равновесия; для рН показано, что он увеличивается до максимального значения, затем медленно снижается и резко падает до достижения равновесия.Концентрация Ca 2+   изменяется параллельно изменению рН.


      Для объяснения этих стадий были взяты и отфильтрованы образцы через 5, 15, 200 и 630 мин, а твердые вещества были проанализированы с помощью рентгеновской дифракции. Соответствующие диаграммы приведены на рис. 7.


      Рентгенограммы твердых тел, снятые через 5 и 15 мин (рис. 7(а) и 7(б)) показывают наличие смеси ДЦФД, ГАП, и Са(ОН) 2 . Однако рентгеновская диаграмма твердого вещества, полученная при 200 мин (рис. 7 (с)) и диаграмма твердого вещества, полученная при 630 мин (рис. 7 (d)), показывают существование только DCPD.

      Отмечено, что ДКФД и ГАП образуются на стадии 1 при рН среды от 3 до 5 [11–14, 16], при наличии Са(ОН) 2 , который еще не полностью диссоциировал . Это объясняет снижение проводимости на этом этапе. Однако увеличение рН и концентрации кальция происходит за счет растворения гидроксида кальция, что вызывает растворение части ДЦПД, нестабильного при данном рН. Это объясняет увеличение проводимости в конце этой стадии.Затем образование ДЦФД продолжается на второй стадии, что снижает электропроводность, рН и концентрацию кальция и, как следствие, приводит к превращению образовавшегося ГАП в ДЦФД.

      3.4. Область стабильности DCPA (смесь
      M 4)

      Изменение pH, проводимости и концентрации Ca 2+ в зависимости от времени относительно смеси M 4 показано на рис. 8. как видно на этом рисунке, проводимость уменьшается по сравнению с начальным значением и выходит на плато с 500 мин.рН быстро снижается с первых мгновений и остается постоянным на уровне 2,5; это значение pH, при котором DCPA более стабилен. Концентрация Ca 2+ увеличивается, пока не достигает максимального значения, а затем медленно снижается. Это показывает, что это осаждение происходит в одну стадию. Рентгенограмма (рис. 9) показывает образование ДХФА без существования другой фазы.



      3.5. Область стабильности MCPM (смесь
      M 5)

      Изменение pH, электропроводности и концентрации Ca 2+ в зависимости от времени по сравнению со смесью M 5 показано на рисунке 10.Анализ этих кривых показывает, что pH и электропроводность быстро снижаются в течение первых нескольких минут. Затем проводимость снижается очень незначительно, в то время как pH остается постоянным (pH < 2 — диапазон стабильности MCPM). Концентрация Ca 2+ быстро увеличивается после растворения Ca(OH) 2 , пока не достигает максимального значения около 30 минут, а затем медленно снижается. Это подтверждает, что это осаждение происходит в одну стадию.


      Для того, чтобы идентифицировать появляющуюся твердую фазу, в разные моменты времени было взято несколько проб и отфильтровано.Твердые фазы анализировали методом рентгеновской дифракции. Рентгенограммы твердых образцов, снятых в различные моменты времени, показывают, что образовавшаяся фаза соответствует МКФМ. Типичный пример таких диаграмм показан на рис. тройная система H 3 PO 4 -Ca(OH) 2 -H 2 O при 30°C [7].Результаты показывают, что в поле гидроксиапатита осаждение происходит в две стадии: первая состоит из образования ДКПД и ГАП, а вторая состоит из превращения ДКПД в ГАП. В домене DCPD и HAP на первом этапе формируется DCPD, а на втором этапе HAP формируется за счет части DCPD; затем в конце осаждения мы находим смесь ДЦФД и ГАП. Результаты также показывают, что осаждение брушита проходило в две стадии: первая характеризуется образованием гидроксиапатита и ДЦПД, тогда как на второй ГАП превращается в ДЦПД. Осаждение безводного дикальцийфосфата (DCPA) и моногидрата монокальцийфосфата (MCPM) проходят в одну стадию.

      Можно сделать вывод, что наиболее термодинамически стабильная фаза не обязательно появляется первой и что исследуемые фосфаты кальция образуются при точно определенном значении рН, как показано в таблице 3.

      Химическая формула Са / Р Приготовление

      Преципитаты рН

      MCPM Са (Н 2 ПО 4 ) 2 .Н + 2 O 0,5 0-1
      DCPA СаНРО + 4 1 5-6
      ДЦПД СаНРО + 4 . 2H 2 O 1
      ГАП Са 10 (PO 4 ) 6 (ОН) 2 1,67 ≈12
      ГАП + DCPD 7-8

      Наличие данных

      Данные, используемые для поддержки результатов этого исследования, включены в статью.

      Конфликт интересов

      Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с публикацией данной статьи.

      Фосфаты кальция — Фосфаты — Основные химические вещества и ингредиенты — Категории продуктов

      Рынок Выбирать 3D-печать Клеи/герметики Аэрокосмическая промышленность Аэрокосмическая / Военная промышленность сельское хозяйство Техника Автомобильный Автомобильные экстерьеры Автомобильные интерьеры Автомобиль под капотом Автомобильная УТХ БКС Строительство зданий Бизнес-машина Химическое производство Химикаты Покрытия, клеи, герметики и эластомеры Композиты компаундирование Компаундирование (Шпаклевка, Покрытия, Клеи, Пенопласт. ..) Специальность по строительству (компьютерный корпус — производительность, износ и т. д.) Corr/Fire Ret(труба/резервуар, CIPP, башня, вентилятор) Электрический Электрика и электроника Электроника Энергетический сектор (сегменты «Нефть и газ» и «Нефтепромысловые услуги») Науки об окружающей среде Волокна и текстиль Обращение с жидкостью Еда Еда и напитки Мебель Стекло Домашнее хозяйство Бытовая промышленность и учреждения ВН и переменный ток промышленный Инфраструктура (опоры ЛЭП, дамбы, мосты. ..) Чернила и печать Внутрифирменный Внутрифирменное OGM Job Shop — более 60% недискреционных Job Shop — преимущественно дискреционный Газон и сад Освещение Смазочные материалы и присадки к смазочным материалам Пиломатериалы и изделия из дерева Машины Крупная бытовая техника Мрамор/твердая поверхность/колонна/полимерный бетон Морской (Развлекательный, PWC, Промышленный, Военный) Медицинский Медицина и фармацевтика Металлы Военные химикаты для технического обслуживания Добыча полезных ископаемых Разное производство Муниципальный Муниципальная вода Оффшор Нефтяной газ Переработка нефти и газа Нефтесервисные услуги Оптические носители Другой Упаковка Гибкая упаковка Упаковка Жесткая Краска и покрытие Личная гигиена Личная гигиена / косметика Борьба с вредителями Фарма Фармацевтика и медицинские науки Фармацевтическая Добавки для пластмасс Полимерные добавки Целлюлозно-бумажная промышленность пултрузия Отдых (лыжи, горка, бассейн, мебель) Отдых/Спорт и отдых Резина и пластмассы Полупроводник Мелкая бытовая техника Маленький пакет Солор Энерджи Спорт и отдых Субдистрибьюторы Телекоммуникации Текстиль Шина и резина Игрушки Торговля, перепродажа и компаундирование Транспорт Транспорт / автомобильный Транспорт Другое Транспортная специальность (Масс Транс, Спецтехника) Ванна/Душ/Спа Неизвестный Услуги по утилизации отходов Очистка воды Оптовая торговля розничная торговля Провод и кабель

      .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.