Глюкуронизация: Как устроена система детоксикации?

Содержание

Центр Молекулярной Генетики - Все о синдроме Жильбера

 

Синдром Жильбера - наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году. 

Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома  составляет 5-10%.   Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

В основе  заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента  печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера - аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей  мутации в гене      UGT1 A1 составляет 25%.

 

Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при
синдроме Жильбера

Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов   и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания.  При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

 В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

Причины синдрома Жильбера

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором  снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37.  Основным  и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера  является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена  UGT1A1 заключается в том, что он  является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента    УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость  между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов  ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА)   наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена  синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg  в кодирующей области гена UGT1A1.

Патогенез синдрома Жильбера

Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга.  В результате образуется пигмент биливердин.  Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин  связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой  в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом  УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина - билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера  УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к  накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера  варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

 Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических  превращений,  в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма.   Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две  основные фазы биотрансформации веществ:

  1. метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
  2. конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются  гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии  фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана,   траниласта, парацетамола.  Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

Диагностика синдрома Жильбера

Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа  гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на  детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии  (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.

Estro Dim

Поддерживает здоровый метаболизм эстрогена у мужчин и женщин.

 

Estro DIM - поддерживает здоровый метаболизм эстрогена у мужчин и женщин. Надлежащее управление эстрогеном и детоксикацией организма чрезвычайно важны для здоровья. Гормональный дисбаланс может препятствовать снижению жира.

  • Оптимизирует метаболизм эстрогенов
  • Очищает организм от вредных токсинов
  • Способствует сжиганию жира
  • Удаляет лишнюю воду в теле
  • Оптимизирует производство тестостерона

Scitec Estro Dim обязан своей исключительной производительности следующим активным компонентам:

 

D-glukaran - это вещество, которое поддерживает чистку печени, процесс известный как глюкуронизация. Глюкуронизация - это удаление токсичных и потенциально токсичных вещества из организма, а также то, что осталость от приема гормональный стероидных препаратов, таких как эстрогены, андрогены, T4, некоторые стероиды или их метаболиты, билирубин, солей желчных кислот, некоторых лекарственных препаратов, ксенобиотиков и токсинов!

 

Dindolylmetan (DIM), содержащихся в Estro Dim индуцирует ферменты детоксикации печени для нейтрализации вредных метаболитов эстрогена и вредных химических веществ, сходных по структуре с эстрогенами.DIM способствует производству и восполнению уровеня тестостерона и предотвращает его превращение в ДГТ, и даже помогает сжечь лишний подкожный жирок!

 

Состав порции (1 капсула):

Кальций (из кальция Д-глюкарата) - 31 мг

Кальций-Д-глюкорат - 250 мг

Дииндолилметан (DIM) - 75 мг

 

Другие ингредиенты:

магния стеарат, желатин (капсула). Информация для аллергиков: произведено на оборудовании, обрабатывающем молочный, соевый и яичный протеины, арахис.

 

Рекомендации по применению:

принимайте 1-2 капсулы 2 раза в день вместе с едой. Для физических показателей дозировка может быть выше.

 

Порций в упаковке: 100

 

Противопоказания:

индивидуальная непереносимость компонентов продукта, беременным и кормящим женщинам, детям. Перед применением проконсультируйтесь со специалистом.

 

Примечание:

не является лекарственным средством.

 

Условия хранения:

хранить в закрытом состоянии в сухом, прохладном месте, недоступном для детей. Срок реализации указан на упаковке. Беречь от детей!

Превращение лекарственных веществ в организме.

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается

превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.).

Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Реакции I типа (несинтетические, метаболическая трансформация):

  • окисление                    микросомы (имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин)
  • восстановление           печени (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.)
  • гидролиз (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая)
  • комбинация процессов

Реакции II типа (синтетические, конъюгации)

  • Глюкуронизация - микросомы печени (морфин, оксазепам)
  • C глутатионом (парацетамол)
  • Аминоконьюгация
  • Ацетилирование (сульфаниламиды)
  • Сульфоконьюгация (левомицетин, фенол)
  • Метилирование (гистамин, катехоламины)

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Внимание!

Если вам нужна помощь в написании работы, то рекомендуем обратиться к профессионалам. Более 70 000 авторов готовы помочь вам прямо сейчас. Бесплатные корректировки и доработки. Узнайте стоимость своей работы.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Пресистемный метаболизм (эффект «первого прохождения»)

Метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ до попадания в системный кровоток

Позволяет оценить интенсивность метаболизма ЛС в стенке кишечника, печени и подобрать его дозу в зависимости от функции печени

Индукторы и ингибиторы микросомального аппарата печени, влияние их на биотрансформацию лекарств

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов. ////Factor: genetic environment, phydiological (sex, age, disease), ot drug

Поможем написать любую работу на аналогичную тему

Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему учебному проекту

Узнать стоимость

Пациенты с синдромом Жильбера: новая тактика ведения

Авторы: М.Б. Щербинина

М.Б. Щербинина, д.м.н., профессор, Медицинский центр амбулаторного обслуживания детей и взрослых, г. Днепропетровск

В 1900 г. Николя Огюст Жильбер описал врожденную доброкачественную желтуху, названную впоследствии его именем – болезнь или синдром Жильбера (СЖ). Это один из наиболее часто встречающихся вариантов функциональных (негемолитических) гипербилирубинемий. СЖ сопровождает человека всю его жизнь, попадая в поле зрения врачей самых разных специальностей. Тактика ведения таких больных обычно вызывает много вопросов. Раньше предполагалось, что СЖ не имеет неблагоприятных последствий для здоровья и не нуждается в лечении. Однако за последние годы в представлениях о заболевании появилось много нового. Нам хотелось бы рассмотреть это на примерах клинического разбора пациентов.

Клинический случай № 1
Женщина, 23 лет, обратилась с жалобами на появление желтухи на фоне ОРВИ и приема в течение 2 дней комбинированного препарата, применяемого для лечения простуды. В препарат входит парацетамол, доза которого суммарно составила 4 г/сут.
До этого эпизоды желтухи пациентка не отмечала. Считала себя здоровой.
Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Из наследственного анамнеза удалось выяснить, что у деда по линии отца периодически возникала желтуха, о которой в семье говорили как о «незаразной желтухе».
Телосложение нормостеническое. Индекс массы тела (ИМТ) 22,4 кг/м2. Кожные покровы – субиктеричны, склеры и слизистая оболочка полости рта – иктеричны.
Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Край печени – ниже реберной дуги на 1 см по срединно-ключичной линии, безболезненный, эластичный. Селезенка не пальпируется.
В результатах исследований повышение общего (78,2 мкмоль/л) и непрямого билирубина (61,6 мкмоль/л), АЛТ (54 МЕ). Другие показатели общего анализа крови и печеночного комплекса не изменены.

Клинический случай № 2
Мужчина, 27 лет, обратился с жалобами на появление тяжести, периодические боли в правом подреберье после приема алкоголя, жирной и/или жареной пищи, повышенную утомляемость.
Считает себя больным в течение 10 лет, когда после интенсивных спортивных тренировок стал отмечать пожелтение склер, сонливость, выраженную слабость. СЖ впервые установлен в 2004 г.
Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Наследственный анамнез не отягощен.
Астенизирован. Телосложение гипостеническое. ИМТ 20,6 кг/м2. Кожные покровы, склеры и слизистая оболочка полости рта с легкой желтушностью.
При пальпации живота – болевые ощущения в правом подреберье. Границы печени в норме. Селезенка не пальпируется.
В результатах исследований отмечается повышение общего (52,4 мкмоль/л) и непрямого билирубина (41,3 мкмоль/л). Другие показатели общего анализа крови и печеночного комплекса не изменены.

Клинический случай № 3
Мужчина, 31 год, обратился по поводу тупой, практически постоянной боли в правом подреберье, усиливающейся после еды, ощущения горечи во рту, выраженной слабости.
Страдает гемолитической анемией. Диагноз установлен в возрасте 18 лет на основании результатов стернальной пункции, положительной реакции Кумбса, увеличения в периферической крови уровня ретикулоцитов. Периодически назначались курсы гормонотерапии. Ухудшение самочувствия отмечает после сильного стресса. Гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина не поддалась достаточной коррекции кортикостероидами.
Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Наследственный анамнез не отягощен.
Телосложение нормостеническое, ИМТ 23,8 кг/м2. Кожные покровы – субиктеричны, склеры и слизистая оболочка полости рта – иктеричны. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье, край печени ниже реберной дуги на 2 см по срединно-ключичной линии, болезненный, уплотненный. Пальпируется увеличенная селезенка.
Эзофагогастродуоденоскопия: признаки анемии слизистой оболочки желудка.
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Размеры печени – правая доля 150 мм, левая доля 96 мм, структура неоднородная; портальная вена – 13 мм. Размеры селезенки 148×61 мм, селезеночная вена – 10 мм. Размеры желчного пузыря 100×38 мм, стенка утолщена до 3,5 мм, в просвете пузыря густая желчь, хлопья, пристеночная взвесь, конкрементов нет. Заключение: гепатоспленомегалия с начальными признаками портальной гипертензии, хронического холецистита.
В результатах исследований отмечается снижение гемоглобина (89 г/л), повышение общего (104 мкмоль/л) и непрямого билирубина (87,7 мкмоль/л). После включения в терапию фенобарбитала в дозе 3 мг/кг/сут отмечена позитивная динамика уровня показателей билирубина. Через 5 дней терапии общий билирубин составил 40,9 мкмоль/л, непрямой билирубин – 30,6 мкмоль/л.

Клинический случай № 4
Мужчина, 24 лет, беспокоит периодически усиливающаяся желтушность кожи и склер, общая слабость, эмоциональная лабильность.
Страдает абдоминальной формой болезни Вильсона-Коновалова. Постоянно принимает пеницилламин в дозе 0,75 г/сут, витамин В6 100 мг/сут, метилпреднизол в дозе 8 мг/сут.
Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Отец пациента умер в возрасте 36 лет от цирроза печени неясной этиологии, вредных привычек не имел.
Астенизирован. Телосложение гипостеническое. ИМТ 19,6 кг/м2. Кожные покровы – субиктеричны, склеры и слизистая оболочка полости рта – иктеричны.
Живот мягкий, болезненный в правом подреберье, край печени ниже реберной дуги на 2 см по срединно-ключичной линии, болезненный, уплотненный. Пальпируется увеличенная селезенка.
В результатах исследований снижение гемоглобина (108 г/л), повышение общего (76,1 мкмоль/л) и непрямого билирубина (53,3 мкмоль/л), АЛТ (48 МЕ).
УЗИ. Размеры печени – правая доля 154 мм, левая доля 98 мм, структура неоднородная; портальная вена – 14 мм. Размеры селезенки 148×63 мм, селезеночная вена – 10 мм. Размеры желчного пузыря 110×41 мм, стенка утолщена до 3,5 мм, в просвете пузыря – густая желчь, пристеночная взвесь, конкрементов нет. Заключение: гепатоспленомегалия, признаки хронического гепатита с трансформацией в цирроз печени, хронического холецистита.


Итак, у всех пациентов имеются проявления желтухи за счет увеличения содержания в крови непрямой фракции билирубина. Каждому больному были проведены лабораторные исследования для исключения сифилиса, ВИЧ, вирусных, в том числе острого гепатита в 1-м случае, первично холестатических и наследственных (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз) заболеваний печени. При этом были получены отрицательные результаты по всем маркерам в первых 3 случаях и характерные изменения для болезни Вильсона-Коновалова в 4-м – церулоплазмин крови 146 мг/л (норма 281-334 мг/л), суточная экскреция меди с мочой 382 мкг/сут (норма менее 50 мкг/сут). Исследования, касающиеся гемолитической анемии, подтвердили этот диагноз в 3-м случае.

Таким образом, в 1-м клиническом случае желтуха возникла впервые и требует уточнения. У остальных пациентов диагнозы установлены. Однако по пациенту с СЖ возникает вопрос о возможном присоединении сопутствующей гастроэнтерологической патологии. В двух последних клинических случаях следует проанализировать, почему лечение, назначенное по поводу основной патологии, не позволяет полностью купировать проявления желтухи. Возможно ли наличие СЖ у этих пациентов?

СЖ имеет высокую распространенность
До появления генетического диагноза полагали, что СЖ является редким заболеванием. В настоящее время по оценкам эпидемиологических исследований СЖ встречается от 5 до 10% в мировой популяции. Это каждый десятый житель Земного шара. По некоторым данным, количество гетерозиготных носителей может достигать 40%. Установлена высокая частота обнаружения СЖ среди населения стран Африки (до 36%), Германии (11%), Шотландии (10-13%), Испании (9%), низкая – среди азиатов (около 3%).
Среди больных СЖ преобладают мужчины (10:1).

Типичные клинические проявления и изменения лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с СЖ
В большинстве случаев СЖ выявляется у пациентов в возрасте 12-30 лет в виде постоянной или периодически появляющейся желтушности склер и кожных покровов. В этой связи при подозрении на СЖ рекомендуется проводить осмотр больного при дневном освещении. Желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек становится хорошо заметной, когда уровень билирубина в сыворотке крови достигает 43-50 мкмоль/л и выше. Как правило, интенсивность желтухи при СЖ небольшая. Максимум – иктеричность склер, слизистой оболочки рта и субиктеричность кожи. Особое внимание следует уделить выявлению окрашивания стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Появление или усиление желтухи провоцируется физическим или психоэмоциональным перенапряжением, голоданием, пищевыми погрешностями, интеркуррентными заболеваниями, приемом некоторых медикаментов (сульфамидов, салицилатов и др.), гиперинсоляциями. Эти эпизоды сопровождаются слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, диспепсией (дискомфорт и невыраженные боли в области правого подреберья, подложечной области). Возможно также отсутствие вообще каких-либо жалоб и/или визуальных проявлений болезни.
Размеры печени чаще всего остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно. В лабораторных тестах повышение билирубина в 2-5 раз (редко более) со значительным преобладанием непрямой фракции, остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
При СЖ в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% – снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при СЖ (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения.
Для диагностики СЖ применяется большое количество функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой и фенобарбиталом). Как пример приведем гипокалорийный тест. Ограничение пищевого рациона до 400 ккал в течение 72 ч вызывает увеличение уровня билирубина у всех людей. В случае отсутствия дефекта гена уровень билирубина редко повышается более чем на 9,6 мкмоль/л у мужчин и 4,1 мкмоль/л у женщин. Данный эффект более выражен у лиц с СЖ, при этом тест обладает большей чувствительностью у мужчин, чем у женщин.

Современные представления о патогенезе СЖ
В течение суток в организме человека образуется от 200 до 450 мг билирубина. В крови билирубин присутствует в двух фракциях – непрямой билирубин (образуется при распаде гемоглобина и ферментных систем с участием гема, не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, токсичен) и прямой (растворим в воде, менее токсичен, выводится из организма с желчью). Прямой билирубин образуется в печени после связывания с глюкуроновой кислотой, поэтому его также называют связанным или конъюгированным. Ключевым в этом процессе является фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФГТ). В условиях недостатка УДФГТ непрямой билирубин не может быть связан в печени, что приводит к его повышению в крови и развитию желтухи.
Недостаток УДФГТ является отличительным признаком СЖ и связан с мутациями находящегося на 2-й паре хромосом (2q37) гена UGT1A1, кодирующего фермент. У пациентов с СЖ последовательность тимидин-аденин (ТА) повторов, которая служит сайтом присоединения ДНК-зависимой РНК-полимеразы, содержит один лишний повтор ТА (7 вместо 6). В результате – экспрессия гена понижена. В гомозиготном состоянии это приводит к снижению функциональной активности фермента примерно на 30%, у гетерозиготных носителей – на 14%.
СЖ может развиваться при трансплантации печени реципиенту от донора с генетическим дефектом. У этих больных после операции выявляется изолированное повышение билирубина за счет непрямой фракции, что свидетельствует о доминирующей роли печеночной УДФГТ в метаболизме билирубина.

Генетический анализ при СЖ
В настоящее время ученые имеют возможность объективного генетического анализа, который подтверждает или не подтверждает диагноз СЖ. Материал для исследования – плазма крови. Обнаружение мутантного гена проводится путем прямой ДНК-диагностики посредством анализа промоторной области гена UGT1A1 на количество ТА-повторов. В норме (ТА)6/(ТА)6 – 6 ТА-повторов, соответствует нормальному генотипу; (ТА)6/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гетерозиготной форме; (ТА)7/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гомозиготной форме. 7 ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1 свидетельствует о снижении функциональной активности фермента УДФГТ и указывает на наличие СЖ.
Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ниже приведены некоторые варианты передачи СЖ потомству. Если оба родителя страдают СЖ, то все их дети будут больны. Если один из родителей является носителем аномального гена, а другой болен, то вероятность заболевания у ребенка будет равняться 50%. Если один из родителей – носитель, а другой здоров, то 50% детей будут являться носителями, а 50% будут здоровы. Если оба родителя являются носителями этого синдрома, то вероятность рождения больных детей будет составлять 25%, носителями будут 50%, а остальные 25% окажутся здоровыми.

СЖ в аспекте фармакогенетики
В целом группа ферментов УДФГТ участвует в метаболизме большого количества веществ: гормонов (стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы), катехоламинов, эндогенных метаболитов (желчные кислоты, билирубин), лекарств и их метаболитов, а также токсинов, включая канцерогены. В этой связи у лиц с наличием инсерции в промоторе гена UGT1A1 при приеме многих лекарственных препаратов, так называемых аглюконов, возможна манифестация СЖ. Для выведения из организма они должны, как и билирубин, соединиться с глюкуроновой кислотой, нагружая тот же самый фермент – УДФГТ, и, соответственно, вытесняя билирубин. В результате этого появляется желтуха. К слову, ингибированием процессов глюкуронизации собственными стероидными гормонами объясняют и высокую частоту распространенности СЖ среди мужчин с манифестацией заболевания в период полового созревания.
Что касается клинических исследований препаратов, для фармакологов важно различать истинную гепатотоксичность препарата и реакцию отдельных пациентов с СЖ. Так, при испытании тоцилизумаба, перспективного препарата для лечения ревматоидного артрита, у 2 из 1187 участников был высокий подъем уровня билирубина. Впоследствии оказалось, что оба пациента страдали СЖ (Lee J.S., Wang G., Martin N. et al., 2011). Это вывело препарат из под подозрения в истинной гепатотоксичности. Другой пример – противовирусная терапия хронического гепатита С интерферонами с рибавирином. В процессе лечения подъем уровня билирубина в 17 раз был отмечен у 2 пациентов с СЖ. Отмена рибавирина привела к нормализации показателей билирубина (Deterling K. et al., 2009).

Сочетание СЖ с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
Наиболее часто при СЖ выявляются заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей. Это обусловлено эмбриогенетическим сродством и функциональной связью между печенью, билиарным трактом и верхними отделами пищеварительного тракта, нарушением состава и реологических свойств желчи, характерных для СЖ, а также снижением детоксикационной функции печени. Установлено, что СЖ вносит существенный вклад в развитие желчнокаменной болезни (ЖКБ). В частности, исследование 2009 г., в ходе которого 198 пациентов с ЖКБ и 152 человека без таковой были обследованы генетически на СЖ с разделением (ТА)6/(ТА)6 – гомозиготы без патологии; (ТА)6/(ТА)7 – гетерозиготы по СЖ; (ТА)7/(ТА)7 – гомозиготы по СЖ. В первой группе оказалось (ТА)6/(ТА)6 – 30,0%, (ТА)6/(ТА)7 – 46,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 23,3%, во второй (ТА)6/(ТА)6 – 48,5%, (ТА)6/(ТА)7 – 33,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 17,8%. Таким образом, среди тех, кто имеет СЖ, с высокой достоверностью (р=0,01) чаще встречается ЖКБ (Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E., 2009). В 2010 г. был опубликован метаанализ, в который были включены 2816 пациентов с ЖКБ и 1617 человек без нее (Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al., 2010). Выяснилось, что больные с СЖ имеют высокий риск ЖКБ (р=0,018). При этом риск ЖКБ у мужчин увеличивается на 21,2% (р=0,046).
Нарушения со стороны нижних отделов пищеварительного тракта при СЖ чаще имеют функциональный характер. В литературе появились публикации о более редкой встречаемости среди пациентов с СЖ колоректального рака и болезни Крона.

Результаты диагностического поиска в приведенных клинических случаях
Наши пациенты относятся к представителям европейской популяции, следовательно, имеют высокий риск возникновения СЖ. Все участники – пациенты молодого возраста с невысокой интенсивностью желтухи за счет непрямой фракции билирубина. В каждом случае понятен фактор, провоцирующий появление или усиление желтухи с явлениями общей астенизации. В 1-м и 4-м случаях прослеживается наследственный анамнез.

Клинический случай № 1
После появления у женщины желтухи противопростудное средство, содержащее парацетамол, было отменено. Проводилась дезинтоксикационная терапия. При контрольном исследовании печеночного комплекса через 2 нед после выздоровления от ОРВИ показатели билирубина и АЛТ соответствовали норме. УЗИ органов брюшной полости отклонений не выявило.
Учитывая наследственный анамнез, женщина прошла генетическое обследование, которое подтвердило наличие СЖ – (ТА)7/(ТА)7.
Вывод: СЖ манифестировал на фоне ОРВИ и применения высокой дозы парацетамола, одним из основных путей метаболизма которого является конъюгация с глюкуронидами в печени.

Клинический случай № 2
Пациенту проведены дополнительные исследования. УЗИ органов брюшной полости. Размеры желчного пузыря 81×28 мм, стенка утолщена до 3 мм, содержимое – густая желчь, множественные камни, максимальный диаметр 6 мм. Заключение: ЖКБ, признаки хронического холецистита.
Вывод: у молодого мужчины с СЖ сформировалась ЖКБ, которая привела к усилению болевых и диспепсических проявлений.

Клинический случай № 3
Прием пациентом фенобарбитала в течение 5 дней позволил достичь снижения уровня непрямого билирубина в крови. Это может быть расценено как позитивный результат, подтверждающий наличие СЖ. Действие фенобарбитала основано на ферментативной индукции и активации фермента УДФГТ. К манифестации СЖ, вероятно, привел сильный стресс, который испытал больной.
Вывод: наличие у пациентов гемолитической анемии не исключает СЖ, а лишь утяжеляет его течение.

Клинический случай № 4
Учитывая сложность диагностического процесса и наследственный анамнез, мужчина прошел генетическое обследование, которое подтвердило наличие и болезни Вильсона-Коновалова, и СЖ – (ТА)7/(ТА)7. В данном случае имеет место постоянно повышенный уровень билирубина за счет непрямой фракции с повышением содержания их в крови и усилением желтухи в ответ на типичные провоцирующие факторы при СЖ.
Вывод: СЖ может сочетаться с другими наследственными заболеваниями. Так, описаны сочетания СЖ с синдромами Марфана, Элерса-Данло.

Особенности тактики ведения пациентов с СЖ
Таким образом, СЖ – это наследственное нарушение обмена билирубина, своевременное распознавание и коррекция которого имеет существенное значение для пациента. В случаях, представленных нами, для постановки диагноза были использованы известные клинические и лабораторные критерии. Современный этап развития медицины, сделавший возможным объективное подтверждение диагноза СЖ генетическими методами, ставит его диагностику на новую ступень. Из приведенных выше примеров видно, что даже у фенотипически (внешне) здоровых родителей может родиться ребенок с СЖ. Поэтому, если в родословной человека имеются случаи данного заболевания, рекомендуется пройти генетическое обследование на предмет мутации генов, отвечающих за развитие СЖ. По результатам анализов врач-генетик может определить, является ли человек носителем и как будет проходить наследование синдрома.
Учитывая высокую частоту СЖ в популяции, проведение генетического анализа рекомендуется также перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами. В частности, это позволяет прогнозировать риск осложнений при терапии иринотеканом у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Немедикаментозное лечение и профилактика осложнений СЖ включают устранение факторов риска: ведение правильного образа жизни (отказ от вредных привычек, правильное питание и т.п.), борьбу со стрессами (аутогенные тренировки), повышение иммунитета. Очень важной для пациента является минимизация лекарственных воздействий. В первую очередь это касается приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, диакарба, ментола, а также целого ряда других препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ.
Эпизоды желтухи, как правило, разрешаются самостоятельно, без применения лекарственных средств. Однако, если уровень билирубина превышает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, возможен прием фенобарбитала коротким курсом (1,5-2,0 мг/кг, или 30-200 мг/сут в 2 приема в течение 2-4 нед). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как корвалол, барбовал, валокордин, поэтому часто применяют эти препараты (20-30-40 кап 3 р/сут в течение 1 нед), хотя эффект из-за низкой дозы фенобарбитала отмечается лишь у части пациентов. К индукторам ферментов монооксидазной системы гепатоцитов, кроме фенобарбитала, относят флумецинол, назначаемый в дозе 0,4-0,6 г (4-6 кап) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-4 нед (в Украине не зарегистрирован). Под влиянием этих препаратов снижается уровень билирубина в крови, исчезают диспепсические явления, но в процессе лечения возникают вялость, сонливость, атаксия. В таких случаях эти лекарственные средства назначают в минимальных дозах перед сном, что позволяет принимать их длительное время.
Выведение прямого билирубина возможно с помощью усиленного диуреза, применения активированного угля или других сорбентов, адсорбирующих билирубин в кишечнике. Посредством фототерапии достигается разрушение непрямого билирубина, фиксированного в тканях, тем самым высвобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Доброкачественность СЖ, состоящая в отсутствии исхода в цирроз печени, не исключает усугубление явлений дисфункции желчевыделительной системы, развитие хронического холецистита и формирование ЖКБ. Это наглядно подтверждается тремя из приведенных клинических случаев. В этой связи пациентам с СЖ в индивидуальном порядке назначаются гепатопротекторы – препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), фосфолипиды, силибинин, экстракт плодов расторопши пятнистой, экстракт листьев артишока, а также витаминотерапия, особенно витамины группы В.
На наш взгляд, чтобы предотвратить или уменьшить поражение билиарного тракта на фоне СЖ, наиболее целесообразно применение УДХК. Кроме ее известных позитивных эффектов, в эксперименте на крысах было показано, что УДХК способна уменьшать чувствительность нервных клеток к поражающему действию непрямого билирубина. Так, в работе (Silva R.F., Rodrigues C.M., Brites D.Y., 2001) оценивали апоптоз в культуре нервных клеток (нейроны и астроциты) после инкубации с непрямым билирубином без и в присутствии УДХК. В первом варианте было отмечено повышение апоптоза клеток до 7 раз. Присутствие УДХК обеспечило защиту 60% нервных клеток в культуре, уровень апоптоза повысился чуть более 6%. Это актуальный момент, учитывая, что пациенты с СЖ имеют склонность к психосоматическим расстройствам.
УДХК используют в дозе 10-12 мг/кг в сутки. Возможно ее назначение в виде лечебного курса до разрешения процесса, например, устранения билиарного сладжа, профилактическими курсами по 3 мес 2 раза в год (весна-осень), либо в виде постоянного приема профилактической дозы 250 мг/сут однократно вечером.
В заключение необходимо отметить постепенное увеличение среди населения количества скрытых дефектов обмена, которые рано или поздно могут себя проявить. Перед учеными стоит задача создания условий для разумного и в то же время достаточно безопасного вмешательства в материальную основу наследственности с целью исправления таких дефектов. Это направление для будущих исследований.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Тактика ведення хворих із запальними захворюваннями кишечнику під час пандемії COVID-19

Допоки COVID-19 є глобальною надзвичайною ситуацією, пацієнти із запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК) почувають особливе занепокоєння щодо ризику інфікування та продовження ними медикаментозної терапії. Ці оновлені клінічні рекомендації відображають сучасне розуміння проблеми COVID-19 та узагальнюють наявні вказівки для пацієнтів із ЗЗК і тих, хто за ними доглядає....

15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Фуга назначению пробиотиков при СОVID‑19: использовать или пренебречь?

Новый вирус SARS-CoV‑2, виновник коронавирусной болезни‑19 (COVID‑19), внезапно ворвался в жизнь всего человечества, изменив устоявшиеся жизненные привычки и практически толкнув мир на грань гибели, спровоцировав развитие пандемии. Несмотря на появление первых стандартов лечения и активное проведение вакцинации, количество инфицированных и умерших от COVID‑19 пока продолжает измеряться миллионами, появляются новые (более агрессивные) мутации вируса, растет количество случаев с тяжелым течением заболевания и фатальными последствиями; все это делает проблему единоборства и противостояния SARS-CoV‑2 глобальной и животрепещущей....

15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Потенціал бактерій роду Bacillus як пробіотиків

Бактерії роду Bacillus завдяки здатності утворювати спори широко розповсюджені в природі й трапляються повсюдно – в ґрунті, воді, повітрі, харчових продуктах, а також в організмі людини та тварин [1, 2]. Характерною особливістю бацил є також їхня висока й різнобічна біологічна активність. Вони характеризуються вираженим антагонізмом до широкого спектра збудників захворювань людини та тварин, синтезують різні за своєю природою й механізмом дії сполуки з протимікробною активністю, а також ферменти, амінокислоти, полісахариди, вітаміни....

15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Новітні технології в діагностиці та лікуванні хвороб печінки

17-18 червня відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «ІХ наукова сесія Інституту гастроентерології НАМН України. Новітні технології в теоретичній та клінічній гастроентерології». Під час заходу пролунали тематичні виступи провідних вітчизняних і закордонних науковців, присвячені актуальним питанням діагностики, лікування та профілактики захворювань травного тракту. Значну увагу аудиторії привернув сателітний симпозіум компанії «Абботт» щодо новітніх технологій у діагностиці та лікуванні хвороб печінки....

в фокусе неалкогольная жировая болезнь печени uMEDp

Расторопша пятнистая, или молочный чертополох (Silybum marianum), более двух тысячелетий применяется с лечебной целью. Плоды расторопши содержат силимарин (смесь флавоноидов силибинина, силидианина, силихристина). Основным флавоноидом, обладающим лечебными свойствами, является силибинин. В статье рассматриваются вопросы фармакокинетики и биодоступности силибинина, патогенетические механизмы его действия при заболеваниях печени (антиоксидантные, противовоспалительные, иммуномодулирующие, антифибротические), а также клинические перспективы применения при неалкогольной болезни печени. На основе анализа данных литературы сделан вывод о перспективности применения препаратов на основе силибинина и необходимости хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаний, создания полной доказательной базы эффективности.

Введение

Силимарин – это экcтракт расторопши, растения, которое принадлежит к семейству сложно­цветных Asteracеae и отличается от других видов чертополоха наличием белых пятен (прожилок) на крупных темно-зеленых листьях. В научных трактатах средневековья авторы образно сравнивали их с молоком девы Марии, отсюда и латинское название расторопши Silybum marianum. Существует множество синонимов расторопши: молочный чертополох (Silybum marianum), марьин татарник, татарник серебристый, колючник, остро-пёстро.

Еще древние римляне располагали знаниями о свойствах расторопши и применяли ее для лечения заболеваний печени. Одним из первых упоминает об этом древнеримский писатель Плиний Старший (23–79 н.э.), автор «Естественной истории» – крупнейшего и всеобъемлющего сочинения, который писал, что сок этого растения, смешанный с медом, обладает желчегонным свойством. Исторические документы хранят сведения об использовании отвара плодов расторопши древними греками. В I веке н.э. греческий эскулап и ботаник Педаний Диоскорид в своем трактате «De materia medica» отмечал пользу расторопши при многих заболеваниях, в том числе при укусах ядовитых змей. Расторопшу до наших дней широко используют в восточной медицине и гомеопатии [1–3].

В качестве официнального лекарственного средства силимарин был разработан в Европе учеными Ф. Майером и О. Эйхлером. 1949 г. принято считать годом рождения силимарина в качестве лекарственного препарата с торговым названием Легалон [4].

Фармакокинетика, биодоступность, биотрансформация силимарина

Состав расторопши пятнистой был расшифрован в 1968 г. в институте фармацевтики в Мюнхене, где были идентифицированы флавонолигнаны, включающие силибинин, силихристин, силидианин, дегидросилибин, деоксисилицистин, деоксисилидианин, силандрин, силибин, силигермин и неосилигермин. Наиболее биологически активным считается силибин.

Силимарин – сухой стандартизированный экстракт семян расторопши, содержащий главным образом флавонолигнаны (около 70–80%), а также полимерные и окисленные полифенольные соединения, состоящие из смеси флавоноидов. Как правило, плоды расторопши содержат 4–6% силимарина. Силимарин представляет собой комплекс по меньшей мере семи флавонолигнанов, которые являются наиболее распространенным классом соединений, присутствующих в экстракте расторопши. Относительное содержание каждого соединения может варьироваться в зависимости от источника материала, поставщика и процессов экстракции. Силибин составляет от 50 до 70% экстракта силимарина и может присутствовать в равных соотношениях в виде изосилибина – смеси двух диастереоизомерных соединений, изосилибина А и изосилибина В [5]. Концентрация силибина в основных фармацевтических продуктах, содержащих силимарин, в различных странах варьируется от 20 до 40% [6]. Из-за высокой гидрофобности и неионизируемой химической структуры силибин плохо растворим в воде, что приводит к низкой биодоступности [7].

В настоящее время в связи с изменением производственного процесса, использованием процесса совместной преципитации достигнуто значительное повышение биодоступности силимарина – до 84% (брендовый препарат Легалон). В результате силибинин при пероральном применении быстро растворяется, всасывается в кишечнике, через систему воротной вены поступает в печень и до 85% препарата распределяется в гепатоцитах в среднем в течение
45 минут.

В механизмах биотрансформации силибинина в печени условно выделяют две фазы:

  • окисление c участием цитохромов P450 (СYP P450): 3А4, 2С9 и 2D6; глюкуронизация с активной секрецией метаболитов в желчь через каналикулярную мембрану гепатоцита.

Процессы глюкуронизации происходят:

  • с участием гликопротеина Р (MDR1 multidrug resistance) – белка множественной лекарственной устойчивости, экспрессируемого геном ABCB1 (ATP-binding cassette sub-family B member 1) на каналикулярной мембране гепатоцита. Это мембранный гликопротеин-транспортер из семейства ABC-переносчиков, которые за счет энергии гидролиза АТФ участвуют в создании осмотического градиента желчных кислот, необходимого для движения воды и тока желчи, и выводят различные лекарственные препараты в экзоплазматическое пространство из цитоплазмы клетки;
  • при участии Na+-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот – Na+-таурохолат котранспортирующего полипептида (Na+-taurocholate cotransporter polypeptide – NTCP), который транспортирует лекарственные молекулы, ковалентно связанные с таурохолатом, экспрессируется исключительно в гепатоцитах и локализуется только на базолатеральной мембране [7, 8].

Концентрация силибинина в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. Уровень силибинина в желчи достигает максимальных цифр в течение 2–9 часов, основная часть экскретируется с желчью на протяжении 24 часов [9–11]. От 3 до 8% препарата экскретируется с мочой [3].

Сформированные во второй фазе биотрансформации силибиновые глюкурониды транспортируются с током желчи в кишечник, обеспечивая энтерогепатическую циркуляцию [11, 12].

Фармакологические механизмы воздействия силимарина при болезнях печени

В настоящее время изучены и экспериментально доказаны множественные фармакологические свойства силимарина, потенциально значимые для лечения болезней печени: антиоксидантные, антифибротические, регенеративные, желчегонные, гепатопротекторные, иммуно­стимулирующие и противовоспалительные.

Антиоксидантное действие силимарина

Антиоксидантные эффекты силибина хорошо известны. Силибин ингибирует образование радикалов, связывает некоторые разновидности реактивных форм кислорода (reactive oxygen species – ROS), действуя как поглотитель, препятствует перекисному окислению липидов мембран и таким образом модулирует проницаемость мембран [13].

Новые технологии позволяют открыть ранее неизвестные механизмы биотрансформации уже хорошо известных лекарств. Сегодня полностью раскрыта роль митохондрий, являющихся основной базой окислительного метаболизма и главным сайтом реактивных форм кислорода, которые образуются во всех живых клетках, использующих кислород для дыхания. В результате сопряженного функционирования систем генерации ROS и антиокислительной защиты, а также мембранных систем транспорта различных типов окислителей и восстановителей в клетке устанавливается определенный окислительно-восстановительный баланс, или редокс-состояние. Организм человека обладает многоуровневой системой защиты от повреждающего действия окислителей. Поддержание этого гомеостаза является жизненно необходимым как для отдельных клеток, так и для организма в целом. Термин «окислительный стресс» используется для обозначения избыточного образования ROS в клетке. Высокие концентрации ROS являются патогенными и могут нанести серьезный ущерб мембранам клеток и органелл, ДНК и белкам, вызывать сложные каскады внутриклеточных сигналов, приводящие к различным формам гибели клеток. Окислительный стресс описан при воспалении и фиброгенезе, в том числе индуцируемом железом при синдроме перегрузки [14].

Среди предложенных моделей окислительного стресса рассматривается неконтролируемое перекисное окисление липидов, которое может осуществлять связь между внутриклеточными реактивными формами кислорода и нарушением структуры мембраны митохондрий [15–18].

При развитии окислительного стресса в клетке возникает противодействие окислителям; восстановление гомеостаза происходит путем активации или торможения генов, кодирующих защитные ферменты, факторы транскрипции и структурные белки [19, 20]. В этой ситуации силибин фактически ингибирует образование супероксидных анион-радикалов и оксида азота (NO), увеличивает содержание АТФ за счет фосфорилирования АДФ, уменьшает содержание малондиальдегида и полностью купирует снижение глутатиона, супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы [21–28].

Железохелатирующий эффект силимарина

Общепризнанным является представление о ведущей роли железа в индукции свободнорадикального окисления в клетках организма, в частности гепатоците. Впервые M. Borsari и соавт. применили силибин в качестве нового железохелатирующего агента [29]. С тех пор исследования in vitro показали, что силибин обладает высоким сродством к Fe (III) при кислом рН и образует комплекс «железо – силибин». В ряде публикаций, посвященных клиническим испытаниям, сообщалось о том, что силимарин и силибин могут действовать как железохелатирующие агенты у пациентов с синдромом перегрузки железом, в частности при талассемии [30, 31]. Эти исследования показали, что лечение силимарином и силибином приводит к снижению содержания железа в организме и снижению уровня ферритина в сыворотке. Аналогичные данные получены М. Bares и соавт., которые показали, что применение внутрь силибина в течение 12 недель уменьшает запасы железа в организме у пациентов с хроническим гепатитом С [32]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы в клинических условиях выяснить роль силимарина в снижении перегрузки железом.

Противовоспалительная и иммуномодулирующая активность силимарина

В дополнение к антиоксидантным воздействиям силимарин проявляет свойства иммуномодулятора. Получены данные о том, что силимарин обладает противовоспалительными свойствами и снижает активность аутоиммунных и иммунообусловленных заболеваний печени путем подавления окислительной иммунотоксичности и функции Т-лимфоцитов [33]. Противовоспалительное действие экстрактов силимарина наблюдалось в эксперименте на моделях заболеваний крыс/мышей, включавших холестатическое повреждение печени [34], при гепатотоксичности, вызванной CCl4 [35], при стресс-индуцированном остром повреждении печени [36], на модели стеатогепатита [37], при лекарственном гепатите, индуцированном зидовудином/изониазидом [38], на модели стеатогепатита, вызванного диетой с метионином и холиновым дефицитом [39].

Иммуномодулирующее действие силимарина различается в зависимости от дозы и экспозиции. В качестве иммуномодулятора он ингибирует функцию Т-лимфоцитов при использовании в низких дозах и стимулирует воспалительные процессы при назначении высоких доз. Силимарин также показал двойственность воздействия на пролиферацию и апоптоз различных клеток [40]. Ряд исследований продемонстрировал противовоспалительное действие силимарина, опосредованное подавлением высвобождения цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), молекулы адгезии, а также ингибированием ядерного фактора каппа-B (NF-κB) [33, 41, 42].

Дальнейшее развитие представлений о механизмах влияния силимарина на клеточном и молекулярном уровнях было бы ценным для его применения в терапии иммуноиндуцированных заболеваний печени.

Антифибротические свойства силимарина

Фиброз печени как типовой патологический процесс определяет прогрессирование хронического диффузного заболевания печени вне зависимости от его этиологии. Воздействие на печень повреждающих факторов, включающих вирусы гепатита, метаболиты алкоголя, свободные радикалы кислорода, аутоиммунные факторы и др., приводит к активации звездчатых клеток печени, трансформация которых в миофибробласты является ключевым моментом в прогрессировании фиброза печени, который в исходе приводит к циррозу печени. Кроме того, цирроз является основным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [43].

Активированные звездчатые клетки, портальные фибробласты и миофибробласты костного мозга являются коллаген-продуцирующими клетками поврежденной печени, которые активируются по редокс-чувствительным внутриклеточным сигнальным путям цитокинами, такими как трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1), ангиотензин II и лептин. Доказана обратимость распространенного фиброза печени у пациентов, что стимулирует разработку препаратов с антифибротической направленностью. В исследованиях последних лет демонстрируется способность антиоксидантов к ингибированию активации звездчатых клеток, гепатопротекции и сдерживанию экспериментального фиброза печени [44–46]. Исследования на животных моделях подтверждают, что на первых стадиях процесса фиброгенеза силимарин способен стимулировать апоптоз активированных звездчатых клеток и их трансформацию в фибробласты, ингибировать процессы фиброгенеза [35]. Механизм действия силимарина требует дальнейшего изучения. Было проведено множество исследований in vitro и на животных, демонстрирующих антиоксидантные, противовоспалительные и антифибротические свойства силимарина. В исследовании, использующем in vitro модель фиброгенеза печени человека, силибин продемонстрировал прямые и непрямые антифибротические свойства, снижая пролиферацию и миграцию клеток путем снижения TGF-β1, индуцирующего синтез коллагена I типа de novo [48].

Клинические аспекты применения силимарина при неалкогольной жировой болезни печени

В настоящее время наиболее актуальным является применение силимарина при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Это связано с тем, что на сегодня НАЖБП является одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире [49]. Точные данные о заболеваемости НАЖБП не известны. Ее распространенность, по разным источникам, колеблется в пределах 20–30% в западных странах и 5–18% в странах Азии и с течением времени экспонентно возрастает. В целом НАЖБП страдает около 25–30% от общей численности населения [50].

Термин НАЖБП включает в себя различные клинические формы и без лечения может эволюционировать от стеатоза к стеатогепатиту, фиброзу и циррозу печени. Считается, что в скором будущем НАЖБП будет самым распространенным заболеванием печени [51]. Уже сейчас НАЖБП является второй по частоте причиной развития ГЦК и трансплантации печени [52].

В связи с тем что этиотропная терапия НАЖБП до настоящего времени не разработана, остаются актуальными и по всему миру широко проводятся клинические исследования, нацеленные на разработку препаратов, действие которых направлено на сдерживание таких патогенетических процессов, как оксидативный стресс, прогрессирование иммуновоспалительных изменений, фиброз и синдром перегрузки железом, определяющих прогрессирование НАЖБП.

В силу сочетания выраженных антиоксидантных и антифибротических свойств рациональное применение силимарина при НАЖБП продолжает привлекать интерес исследователей. К настоящему времени накоплен значительный положительный опыт применения силимарина при НАЖБП
[53–63].

Плацебоконтролируемое исследование Н. Solhi и соавт. с участием 33 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, получавших 210 мг силимарина ежедневно через восемь недель, продемонстрировало снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) [56]. Имеются данные итальянских исследователей об эффективности сочетания силибина с витамином Е при лечении НАЖБП. Два рандомизированных исследования показали эффективность применения комплекса силибина, фосфатидилхолина и витамина Е – улучшение биохимических показателей печеночного профиля, антропометрических параметров, показателей липидного и гликемического метаболизма и степени стеатоза печени по данным его ультразвуковой оценки [57]. Эти данные подтверждаются многоцентровым рандомизированным контролируемым клиническим испытанием С. Loguercio и соавт. (2012) [54].

В последнее время проведена оценка эффективности антиоксидантного комплекса, содержащего силимарин, в сочетании с персонализированной гипокалорийной средиземноморской диетой и влияния на стеатоз печени, а также антропометрические параметры у пациентов с НАЖБП и избыточным весом [64]. Пациенты были рандомизированы на три группы (A, B, C). Индивидуальная низкокалорийная средиземноморская диета была назначена пациентам групп А и В на шесть месяцев. Пациенты группы B помимо диеты получали две таблетки комплекса (состав одной таблетки – силимарин 120 мг, хлорогеновая кислота 7,5 мг, протопин 0,04 мг, L-метионин 150 мг и L-глутатион 10 мг) в течение шести месяцев. Пациенты группы C отказались от лечения.

Исследование показало, что диета изолированно или в сочетании с силимариновым антиоксидантным комплексом приводила к снижению степени стеатоза и эластичности печени по данным фиброэластометрии печени, значительным изменениям индекса массы тела, окружности талии, общего холестерина и триглицеридов. Более того, у пациентов, получавших диету и комплекс, содержащий силимарин, было отмечено значительное снижение инсулинорезистентности [64].

S. Zhong и соавт. (2017) провели метаанализ восьми рандомизированных контролируемых исследований, изучающих НАЖБП, и пришли к выводу, что силимарин оказывает статистически значимое влияние на снижение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и АЛТ. Результаты достоверно показали, что в группе пациентов, получавших силимарин, более значительно снижаются уровни АСТ и АЛТ, чем в контрольной группе (AСT: MD = -6,57 Ед/л, 95% доверительный интервал (ДИ) от -10,03 до -3,12, p = 0,0002; AЛT: MD = -9,16 Ед/л; 95% ДИ от -16,24 до -2,08, p = 0,01) [63]. Важно отметить, что по сравнению с предыдущими исследованиями все включенные испытания были высокого качества и соответствовали уровню доказательности 1.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании C.W. Kheong и соавт. (2017) исследовалось влияние силимарина на цитолитическую активность и фиброз печени у взрослых пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом НАЖБП. Группа пациентов из 99 человек была разделена на подгруппу лечения, в которой назначался силимарин по 700 мг три раза в день в течение 48 недель, и подгруппу плацебо. В подгруппе лечения было отмечено уменьшение фиброза гистологически и снижение жесткости печени при фиброэластометрии. Нежелательных явлений зарегистрировано не было [62]. Это первое исследование по применению силимарина для лечения НАЖБП, в котором были использованы парные биопсии печени и получено гистологическое подтверждение, согласующееся с результатами других предыдущих исследований о позитивном влиянии силимарина на течение НАЖБП. Применение рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического наблюдения исключает возможность искажений, связанных с модификаций образа жизни и другими возможными факторами, которые неустранимы в открытых и неконтролируемых исследованиях. Лечение силимарином в течение 48 недель не привело к абсолютному эффекту, но была установлена корреляция со значительным регрессом фиброза по сравнению с плацебо на основании морфологического исследования, что подтверждено измерениями жесткости печени с применением фиброэластометрии, а также другими неинвазивными методами. В этом исследовании не наблюдалось существенных различий в изменении уровней АЛТ и АСТ в сыворотке между пациентами, получающими силимарин и плацебо, однако это не удивительно, так как во многих исследованиях убедительно показано, что уровни аминотрансфераз в сыворотке крови не всегда коррелируют с тяжестью НАЖБП [65]. Рассматривается предположение о том, что, возможно, силимарин обладает преимущественно антифибротическими свойствами [62].

Заключение

Анализ эффективности применения силимарина по результатам клинических исследований с различным уровнем доказательной базы показал, что при болезнях печени, в частности при НАЖБП, очищенный стандартизированный силимарин (Легалон) демонстрирует противовоспалительный и антифибротический эффекты, является безопасным и хорошо переносимым.

Силимарин может быть рекомендован для сдерживания прогрессирования фиброза у пациентов с НАЖБП, подтвержденной биопсией печени.

В целом клинические данные по использованию силимарина при НАЖБП вызывают большой интерес и представляются весьма обнадеживающими, но требуют дальнейшего подтверждения в тщательно спланированных многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых проспективных исследованиях.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера

Синдром Жильбера – наследственная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия. Заболевание обусловлено мутациями в гене UGT1A1 (2q37.1), который кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронидазу 1 (УДФ-глюкуронидаза 1). Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Мутации в данном гене приводят также к развитию синдрома Криглера-Найяра.

Синдром Жильбера проявляется повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови, а также эпизодами желтухи. Причиной является снижение функциональной активности УДФ-глюкуронидазы 1 в клетках печени.

Этот фермент играет ключевую роль в связывании с глюкуроновой кислотой ряда гидрофобных эндогенных соединений: в первую очередь – билирубина, а также стероидных гормонов, желчных кислот, ксенобиотиков (лекарственные препараты, канцерогены). Глюкуронизация делает такие соединения растворимыми в воде, что обеспечивает их переход в желчь и выведение из организма с мочой.

Из-за недостаточной активности УДФ-глюкуронидазы 1 нарушается конъюгация непрямого билирубина и, следовательно, повышается концентрация в крови (как правило, не более 80-100 мкмоль/л). Повышенные концентрации билирубина способствуют его накоплению в тканях организма, что объясняет желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек.

Однако, возможно и бессимптомное течение, когда синдром Жильбера выявляется случайно из-за повышенного уровня непрямого билирубина в биохимическом анализе крови.

Проявления синдрома Жильбера могут быть спровоцированы различными факторами: инфекциями, приемом алкоголя, стрессами, физическими нагрузками, голоданием, приемом гепатотоксичных лекарственных средств.

В связи с высокой частотой синдрома Жильбера (до 15%) рекомендуется проведение генетического анализа перед началом приема лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичными эффектами: иринотекана (используется при лечении рака толстой кишки), атазанавира и индинавира (препараты для антиретровирусной терапии) и других.

Молекулярно-генетический анализ позволяет провести дифференциальную диагностику синдрома Жильбера, скорректировать образ жизни пациента для минимизации клинических проявлений, ограничить прием гепатотоксичных препаратов.

Фазы детокса и их влияние на здоровье

08 07 2021

♻️Ключевым механизмом организма, противостоящим свободным радикалам и другим токсикантам, сдерживающим повреждение и преждевременное старение клеток, является детоксикационная система нашего организма.

Вспомним, что ксенобиотики — это чужеродные для нашего организма вещества, которые способны нарушать нормальные метаболические процессы. Для обезвреживания таких веществ в организме существует система детоксикации.

Происходит такая детоксикация в 3 этапа:

  • 1 фаза — окисление, восстановление, гидроксилирование и гидролиз ксенобиотиков до активных промежуточных метаболитов. Осуществляются все эти реакции ферментами под названием цитохромы P450 (CYP450, система цитохрома P450), для нормальной работы которой необходимы: витамины группы В, аскорбиновая кислота (витамин С), токоферол (витамин Е), цинк, магний, а также медь и селен. Эти вещества выступают в качестве кофакторов цитохромов P450 и являются антиоксидантами, предотвращающими образование и обезвреживающими свободные радикалы.
  • 2 фаза — конъюгация, метилирование, сульфатирование и глюкуронизация промежуточных продуктов. Другими словами, во второй фазе происходит обезвреживание промежуточных продуктов ксенобиотиков и превращение их в конечные растворимые формы. Важным компонентом данной фазы служит глутатион, а также некоторые витамины и микроэлементы. Так, для реакции метилирования требуется витамин В12, реакции сульфатирования - серосодержащие соединения, ацетилирования – тиамин (витамин В1), витамин С и пантотеновая кислота (витамин В3).
  • 3 фаза — выведение конечных продуктов из клеток, через почки, легкие, кишечник и кожные покровы.

Дефицит микроэлементов и витаминов, необходимых для различных фаз детоксикации, приводит к нарушению работы всей системы и, следовательно, негативным последствиям для всего организма.

Поэтому для комплексной оценки работы детоксикационной системы организма целесообразно исследование основных ее составляющих.

Заказать исследование по ссылке: https://www.chromolab.ru/issledovaniya/kompleksnaya-otsenka-oksidativnogo-stressa


☎️По всем вопросам можно обращаться по телефону: +7 (495) 369-33-09


Глюкуронизация - обзор | ScienceDirect Topics

9.05.3.1 Глюкуронизация

Глюкуронизация - это основной механизм образования водорастворимых субстратов из ксенобиотиков, приводящий к их выведению из организма с желчью или мочой. Хотя глюкуронирование традиционно считается реакцией типа II, действующей на гидроксилированные продукты, образующиеся в результате монооксигенирования, глюкуронизация часто является начальной стадией биотрансформации в метаболизме многих ксенобиотиков.Многие лекарства и химические вещества окружающей среды, такие как фенолы, нафтолы, спирт, амины и карбоновые кислоты, могут быть глюкуронизированы напрямую, без превращения в субстрат реакциями фазы I (Tephly and Burchell 1990). Реакции глюкуронирования катализируются семейством ферментов, называемых уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT), которые, вероятно, возникли в ответ на необходимость выведения липофильных соединений из организма. Наиболее изученным эндогенным субстратом, который подвергается глюкуронированию, является билирубин (Jansen et al. 1995; Udomuksorn et al. 2007). Конъюгация билирубина с глюкуронидом необходима для предотвращения пересечения циркулирующим неконъюгированным билирубином гематоэнцефалического барьера и возникновения ядерной желтухи и необратимых неврологических повреждений. Глюкуронизация других эндогенных соединений (например, стероидных гормонов, желчных кислот, гормонов щитовидной железы и серотонина) хорошо задокументирована; однако точное физиологическое значение этих реакций остается плохо определенным. Многие ксенобиотики, включая лекарства почти всех классов терапевтических агентов, глюкуронидируются напрямую.Более того, люди обладают способностью образовывать уникальные глюкурониды нескольких третичных аминов (например, циклобензаприна и трипеленнамина) и 6- O -глюкуронида морфина, которые не наблюдаются у лабораторных животных (Coughtrie et al. 1989; Osborne и др. 1990; Wahlstrom и др. 1989). Глюкуронирование многих лекарств в печени человека также стерео- и энантиоселективно (Coughtrie et al. 1989; Walle et al. 1988).

В отличие от большинства конъюгированных ферментов фазы II, UGT расположены в ER клеток из большинства исследованных тканей и почти всегда в наибольшем количестве обнаруживаются в печени.Множественные формы фермента наблюдались у большинства изученных видов. Косвенные доказательства множественности UGT включают различия в содержании изоформ UGT, экспрессируемых в различных тканях (Chowdhury et al. 1985; Pacifici et al. 1988), дифференциальную индукцию UGT ксенобиотиками, онтогенетическое развитие (Coughtrie et al. др. 1988), а также генетические недостатки UGT у животных и людей (Clarke и др. 1992). Прямые доказательства гетерогенности UGT были получены путем физического разделения этих ферментов путем очистки белка (Burchell et al. 1983), а также клонирование и экспрессия различных форм UGT (Ritter et al. 1991).

Суперсемейство генов UGT млекопитающих в настоящее время насчитывает по крайней мере 117 членов и может быть разделено на четыре семейства: UGT1, UGT2, UGT3 и UGT8 (Mackenzie et al. 2005). На сегодняшний день методами молекулярного клонирования идентифицировано не менее 15 изоформ UGT человека (http://som.flinders.edu.au). Сравнение выведенных аминокислотных последовательностей UGT, клонированных из видов млекопитающих, показывает, что эти ферменты могут быть разделены на два семейства на основе сходства аминокислотных последовательностей (идентичность> 50%) (Mackenzie et al. 1997). Семейство UGT1A включает по меньшей мере 12 изоформ, метаболизирующих фенол и билирубин, все из которых происходят от одного гена и имеют идентичный C-конец из 246 аминокислот. Напротив, их N-концевые половины обнаруживают явное отсутствие идентичности (34–49%). Различные изоформы семейства UGT1A получены альтернативным сплайсингом 12 промоторов. Считается, что N-концевая половина этих молекул передает специфичность к различным субстратам агликона. Семейство UGT2 состоит только из трех членов, и это в основном изоформы UGT, метаболизирующие стероиды.Недавно было показано, что UGT2A3 обладает высокой селективностью в отношении некоторых желчных кислот (Court et al. 2008). В отличие от семейства UGT1, аминокислотные различия возникают по всей длине глюкуронозилтрансферазы, принадлежащей к семейству UGT2. Молекулярно-биологические исследования форм UGTs привели к дальнейшему пониманию топологии этих ферментов в ER (Radominska-Pandya et al. 1999). Последовательность из 17 гидрофобных аминокислот, охватывающая мембрану, по-видимому, ответственна за закрепление этих ферментов в ER.Каталитический сайт фермента локализован в просвете ЭПР.

Воздействие определенных ксенобиотиков на людей может вызывать определенные формы UGT. Например, полициклические ароматические углеводороды индуцируют изоформы UGT1 и усиливают глюкуронирование фенольных соединений (Bock et al. 1992). Индукция этими соединениями зависит от AhR и аналогична индукции подсемейства CYP1A1 (Owens 1977). Соединения фенобарбитального типа усиливают глюкуронирование структурно различных соединений, включая морфин, хлорамфеникол, билирубин, тестостерон, андростерон, фенобарбитал, 3-метилхолантрен, прегненолон-16α-карбонитрил и полихлорированные бифенилы (PCBs ) (Osabe al. 2008). Механизмы, лежащие в основе индукции UGT, плохо изучены, но предположительно напоминают механизмы, лежащие в основе индукции экспрессии гена CYP фенобарбиталом (Li et al. 2007).

10-кратная разница в скорости глюкуронизации различных ксенобиотиков не редкость для здоровой человеческой популяции (Herman et al. 1994). Эта вариация, вероятно, отражает различия, обусловленные возрастом, болезненным состоянием и воздействием различных возбудителей, а также генетическими различиями.Нет сомнений в том, что генетическая изменчивость происходит внутри мультигенного семейства, кодирующего различные UGT у людей, как это отмечено для конъюгации билирубина у пациентов с синдромами Криглера-Наджара и Гилберта (de Wildt et al. 1999; Udomuksorn et al. 2007). Синдром Криглера – Наджара является наследственной формой тяжелой неконъюгированной гипербилирубинемии, вызванной дефектом глюкуронизации билирубина у людей. У младенцев, страдающих этим заболеванием, часто развиваются тяжелые неврологические нарушения в результате билирубиновой энцефалопатии, если их не лечить с помощью фототерапии, плазмафереза ​​или трансплантации печени.Молекулярная основа этого синдрома была определена как полное отсутствие активности UGT билирубина. Кроме того, пациенты с этим заболеванием плохо глюкуронидируют фенолы, серотонин и некоторые синтетические эстрогены (Ebner et al. 1993).

Синдром Гилберта - это доброкачественная легкая неконъюгированная гипербилирубинемия, которая связана с генетическим вариантом гена UGT1A1 человека. Этот вариант, UGT1A1 (*) 28, обнаруживается примерно у 40% европеоидных индивидуумов (Strassburg 2008). Примечательно, что синдром Жильбера влияет на терапевтическую эффективность некоторых глюкуронидированных препаратов, например иринотекана и атазанавира.Интересно, что снижение глюкуронизации ацетаминофена было отмечено у людей с синдромом Жильбера (de Morais et al. 1992; Esteban and Perez-Mateo 1999).

Глюкуронизация: движущие факторы и их влияние на распределение глюкуронидов

Глюкуронизация - это общепризнанный метаболический путь фазы II для различных химических веществ, включая лекарственные препараты и эндогенные вещества. Хотя обычно это вторичный путь метаболизма соединения, которому предшествует гидроксилирование фазы I, само по себе глюкуронирование может служить доминирующим путем метаболизма для многих соединений, в том числе некоторых с высокой растворимостью в воде.Глюкуронизация включает метаболизм исходного соединения UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT) в гидрофильные и отрицательно заряженные глюкурониды, которые не могут выйти из клетки без помощи переносчиков оттока. Таким образом, удаление исходного соединения посредством глюкуронизации в метаболически активной клетке контролируется двумя движущими силами: образованием глюкуронидов ферментами UGT и (поляризованным) выделением этих глюкуронидов переносчиками оттока, расположенными на поверхности клеток в различных органах распределения лекарств.Вопреки распространенному предположению, что глюкурониды, попадающие в системный кровоток, предназначены для экскреции с мочой, недавние данные свидетельствуют о том, что гепатоциты способны высокоэффективно очищать желчные пути глюкуронидов, вырабатываемых кишечником. Кроме того, глюкурониды, элиминированные желчью и кишечником, участвуют в схемах рециркуляции кишечных микробов, которые часто продлевают их местное и системное воздействие, хотя и при низких системных концентрациях. Взятые вместе, эти недавние исследования показывают, что, хотя UGT определяет скорость и степень образования глюкуронида, переносчики оттока и поглощения определяют распределение этих глюкуронидов в крови, а затем в различные органы для выведения.Схемы рециркуляции влияют на кажущийся период полужизни в плазме исходных соединений и их глюкуронидов, которые достигают просвета кишечника, в дополнение к продлению их воздействия на кишечник и толстую кишку.

Ключевые слова: Глюкуронизация; UGT; расположение; переносчики оттока; глюкурониды; взаимодействие; утилизация отходов; захватить транспортеры.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Механизм реакции глюкуронизации, катализируемый ...

Введение: Расстройство аутистического спектра (РАС) - это клинически неоднородное расстройство психического развития, определяемое дефицитом в социальном общении и взаимодействии, а также повторяющимися и стереотипными интересами и поведением.Оценки наследуемости РАС в 50-83% подтверждают сильную роль генетики в его возникновении, при этом крупные исследования по секвенированию сообщают о высоком бремени редких потенциально патогенных вариантов числа копий (CNV) и однонуклеотидных вариантов (SNV) у пораженных субъектов. Последние данные убедительно свидетельствуют о том, что воздействие повсеместных факторов окружающей среды (например, токсинов окружающей среды, лекарств и факторов питания) от пренатальной до послеродовой способствует увеличению риска РАС. Процессы детоксикации и физиологические барьеры проницаемости (т.е. гематоэнцефалический барьер, плацента и респираторные реснички) имеют решающее значение для регулирования воздействия внешних факторов и реакции на них на раннем этапе развития. Таким образом, цели этого исследования заключались в следующем: 1) найти гены, участвующие в детоксикации и регуляции проницаемости барьеров с высокой нагрузкой соответствующих CNV и SNV у пациентов с РАС; 2) изучить взаимодействия между идентифицированными генами и факторами окружающей среды, имеющими отношение к заболеванию. Материалы и методы. С помощью обзора литературы и баз данных мы провели поиск генов, участвующих в детоксикации и регуляции процессов проницаемости барьеров.Генетические данные, собранные из больших наборов данных субъектов с РАС (Проект генома аутизма (AGP), Simmons Simplex Collection (SSC) и Консорциум по секвенированию аутизма (ASC)), использовались для идентификации потенциально патогенных вариантов, нацеленных на детоксикацию и барьерные гены. Для сравнения использовались данные контрольных субъектов без истории психоневрологических расстройств. База данных сравнительной токсикогеномики (CTD) была опрошена для выявления предположительно релевантных взаимодействий между генами и окружающей средой, о которых сообщалось у людей во всей литературе.Результаты: мы составили список из 519 генов, участвующих в детоксикации и регуляции барьеров проницаемости. Анализ данных AGP и SSC привел к идентификации 7 генов, наиболее часто нацеленных на CNV у субъектов с РАС из обоих наборов данных после поправки Бонферрони для множественного тестирования (AGP: P <3,5211x10-4; SSC: P <4,587x10- 4). Более того, 8 генов были нацелены исключительно на CNV от субъектов с РАС. Что касается анализа SNV с использованием набора данных ASC, мы обнаружили 40 генов, нацеленных на потенциально патогенную потерю функции и / или бессмысленные SNV, за исключением 6 или более случаев.CTD был опрошен на предмет взаимодействия между 55 идентифицированными генами и 54 терминами для уникальных химических веществ, связанных с заболеванием. Всего было обнаружено 212 пар взаимодействий между генами и окружающей средой между 51/55 (92,7%) генами и 38/54 (70,4%) химическими веществами, предположительно релевантными для РАС. ABCB1, ABCG2, CYP2C19, GSTM1, CYP2D6 и SLC3A2 были генами, которые взаимодействовали с большим количеством химических веществ, в то время как вальпроевая кислота, бенз (а) пирен (b (a) p), бисфенол А, твердые частицы и перфтороктановая сульфоновая кислота (ПФОС) были главными химическими веществами.Обсуждение: идентифицированные гены кодируют функционально разнообразные белки, от ферментов, которые увеличивают способность к разложению ксенобиотиков (CYP450, UGT и GST), до транспортеров (ABC и SLC), белков, которые регулируют правильную функцию барьеров (клаудины и динеины) и плацентарные гормоны. Выявленные взаимодействия генов и окружающей среды могут отражать тот факт, что некоторые гены и химические вещества недостаточно изучены и что потенциальная нейротоксичность многих веществ не сообщается. Мы предполагаем, что факторы окружающей среды могут иметь патогенные эффекты, когда люди несут варианты, нацеленные на эти гены, и обсуждаем потенциальные механизмы, с помощью которых эти гены могут влиять на риск РАС.Заключение: мы подтверждаем гипотезу о том, что взаимодействие генов с окружающей средой актуально, по крайней мере, для подмножества случаев РАС. Учитывая, что лечения данной патологии не существует, определение соответствующих модифицируемых воздействий может способствовать разработке превентивных стратегий для политики управления здоровьем при РАС.

Региоселективная глюкуронизация морфина димеризованными человеческими UGT2B7, 1A1, 1A9 и их аллельными вариантами

  • 1

    Ekström L, Johansson M, Rane A.Распределение в тканях и относительная экспрессия генов UDP-глюкуронозилтрансфераз (2B7, 2B15, 2B17) у плода человека. Drug Metab Dispos 2013; 41 : 291–5.

    Артикул Google ученый

  • 2

    Sadeque AJ, Usmani KA, Palamar S, Cerny MA, Chen WG. Идентификация UDP-глюкуронозилтрансфераз человека, участвующих в N-карбамоилглюкуронизации лорказерина. Drug Metab Dispos 2012; 40 : 772–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 3

    Gall WE, Zawada G, Mojarrabi B, Tephly TR, Green MD, Coffman BL, et al . Дифференциальная глюкуронизация желчных кислот, андрогенов и эстрогенов человеческими UGT1A3 и 2B7. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 70 : 101–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 4

    Bélanger AS, Caron P, Harvey M, Zimmerman PA, Mehlotra RK, Guillemette C.Глюкуронизация антиретровирусного препарата эфавиренц с помощью UGT2B7 и исследование in vitro лекарственного взаимодействия с зидовудином. Drug Metab Dispos 2009; 37 : 1793–6.

    Артикул Google ученый

  • 5

    Такеда С., Китадзима Ю., Исии Ю., Нисимура Ю., Маккензи П.И., Огури К., и др. . Ингибирование катализируемого UDP-глюкуронозилтрансферазой 2b7 глюкуронирования морфина кетоконазолом: двойные механизмы, включающие новый неконкурентный режим. Drug Metab Dispos 2006; 34 : 1277–82.

    CAS Статья Google ученый

  • 6

    Нагаока К., Ханиока Н., Икуширо С., Ямано С., Наримацу С. Эффекты N-гликозилирования на глюкуронирование зидовудина и морфина с помощью UGT2B7, экспрессируемого в клетках HEK293. Лекарство Метаб Фармакокинет 2012; 27 : 388–97.

    CAS Статья Google ученый

  • 7

    Хван М.С., Ли SJ, Jeong HE, Lee S., Yoo MA, Shin JG.Генетические вариации гена UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 (UGT2B7) в корейской популяции. Лекарство Метаб Фармакокинет 2010; 25 : 398–402.

    CAS Статья Google ученый

  • 8

    Lin GF, Guo WC, Chen JG, Qin YQ, Golka K, Xiang CQ, и др. . Связь полиморфизма UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 C802T (His268Tyr) с раком мочевого пузыря у рабочих, подвергшихся воздействию бензидина в Китае. Toxicol Sci 2005; 85 : 502–6.

    CAS Статья Google ученый

  • 9

    Саеки М., Сайто Ю., Джинно Х., Танака-Кагава Т., Оно А., Одзава С., и др. . Однонуклеотидные полиморфизмы и частоты гаплотипов UGT2B4 и UGT2B7 в популяции Японии. Drug Metab Dispos 2004; 32 : 1048–54.

    CAS PubMed Google ученый

  • 10

    Сойер М.Б., Питускин Е., Дамараджу С., Биес Р.Р., Вос Л.Дж., Прадо С.М., и др. .Полиморфизм уридинглюкуронозилтрансферазы 2B7 позволяет прогнозировать клиренс эпирубицина и исходы при ранней стадии рака груди. Clin рака груди 2016; 16 : 139–44.

    CAS Статья Google ученый

  • 11

    Циммерманн А., Блашкевич М., Рот Г., Зайдель Т., Дитрих Н., Шучков О., и др. . Полиморфизм UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 C802T (His268Tyr) при раке мочевого пузыря. J Toxicol Environ Health A 2008; 71 : 911–4.

    CAS Статья Google ученый

  • 12

    Xu JM, Wang Y, Ge FJ, Lin L, Liu ZY, Sharma MR, и др. . Тяжелая иринотекан-индуцированная токсичность у пациента с полиморфизмами UGT1A1 28 и UGT1A1 6. World J Gastroenterol 2013; 19 : 3899–903.

    CAS Статья Google ученый

  • 13

    Cruz JE, Saksena R, Jabbour SK, Nosher JL, Hermes-DeSantis E, Moss RA.Сила генов: случай необычно серьезной системной токсичности после локальной химиоэмболизации печени микросферами, элюированными иринотеканом, при метастатическом раке толстой кишки. Ann Pharmacother 2014; 48 : 1646–50.

    Артикул Google ученый

  • 14

    Mehlotra RK, Bockarie MJ, Zimmerman PA. Распространенность несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов UGT1A9 и UGT2B7 в популяциях Западной Африки, Папуа-Новой Гвинеи и Северной Америки. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63 : 1–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 15

    Deng XY, Wang CX, Wang XD, Bi HC, Chen X, Li JL, и др. . Генетический полиморфизм UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7 и ABCC2 у китайских реципиентов почечного трансплантата и сравнение с другими этническими популяциями. Pharmazie 2013; 68 : 240–4.

    CAS PubMed Google ученый

  • 16

    Юань Л., Цянь С., Сяо Ю., Сунь Х, Цзэн С.Гомо- и гетеродимеризация человеческой UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 (UGT2B7) дикого типа и ее аллельных вариантов влияет на активность глюкуронирования зидовудина. Biochem Pharmacol 2015; 95 : 58–70.

    CAS Статья Google ученый

  • 17

    Лю YQ, Yuan LM, Gao ZZ, Xiao YS, Sun HY, Yu LS, и др. . Димеризация аллозимов 1A1 и 1A9 уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы человека изменяет их активность глюкуронирования кверцетина. Sci Rep 2016; 6 : 23763

    CAS Статья Google ученый

  • 18

    Де Грегори С., Де Грегори М., Ранзани Г.Н., Аллегри М., Минелла С., Регацци М. Метаболизм морфина, транспорт и расположение мозга. Metab Brain Dis 2012; 27 : 1–5.

    CAS Статья Google ученый

  • 19

    Frances B, Gout R, Monsarrat B, Cros J, Zajac JM.Дополнительные доказательства того, что бета-глюкуронид морфина-6 является более сильным агонистом опиоидов, чем морфин. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262 : 25–31.

    CAS PubMed Google ученый

  • 20

    Faura CC, Olaso MJ, Garcia Cabanes C, Horga JF. Отсутствие антиноцицепции морфин-6-глюкуронида после лечения морфином. Присутствует ли морфин-3-глюкуронид? Pain 1998; 65 : 25–30.

    Google ученый

  • 21

    Ouellet DM, Pollack GM.Влияние предшествующего воздействия морфин-3-глюкуронида на диспозицию морфина и антиноцицепцию. Biochem Pharmacol 1997; 53 : 1451–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 22

    Бастами С., Гупта А., Закриссон А. Л., Алнер Дж., Осман А., Уппугундури С. Влияние полиморфизмов генов UGT2B7, OPRM1 и ABCB1 на послеоперационное потребление морфина. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; 115 : 423–31.

    CAS Статья Google ученый

  • 23

    Сойер М.Б., Инноченти Ф., Дас С., Ченг С., Рамирес Дж., Пантл-Фишер Ф.Х., и др. . Фармакогенетическое исследование уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 2B7 у пациентов, получающих морфин. Clin Pharmacol Ther 2003; 73 : 566–74.

    CAS Статья Google ученый

  • 24

    Al Saabi A, Allorge D, Sauvage FL, Tournel G, Gaulier JM, Marquet P, et al .Участие UDP-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B7 в глюкуронизации этанола и взаимодействие с распространенными наркотиками, вызывающими злоупотребление. Drug Metab Dispos 2013; 41 : 568–74.

    CAS Статья Google ученый

  • 25

    Оно С., Кавана К., Накадзин С. Вклад UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 и 1A8 в морфин-6-глюкуронирование и его кинетические свойства. Drug Metab Dispos 2008; 36 : 688–94.

    CAS Статья Google ученый

  • 26

    Ван Х, Юань Л., Цзэн С. Характеристика влияния генетических полиморфизмов UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 2B7 и UGT1A9 на энантиоселективное глюкуронирование флурбипрофена. Biochem Pharmacol 2011; 82 : 1757–63.

    CAS Статья Google ученый

  • 27

    Лаакконен Л., Финель М.Молекулярная модель UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 человека, ее мембранная ориентация и взаимодействия между различными частями фермента. Mol Pharmacol 2010; 77 : 931–9.

    CAS Статья Google ученый

  • 28

    Левеск Э, Делаж Р., Бенуа-Бьянкамано, Миссури, Карон П., Бернар О., Кутюр Ф, и др. . Влияние генетических полиморфизмов UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7 на фармакокинетический профиль микофеноловой кислоты после однократного перорального приема у здоровых добровольцев. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 : 392–400.

    Артикул Google ученый

  • 29

    Nakajima M, Yamanaka H, ​​Fujiwara R, Katoh M, Yokoi T. Стереоселективное глюкуронирование 5- (4'-гидроксифенил) -5-фенилгидантоина с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1, UGT1A9 и UGT2B15 человека: эффекты взаимодействий UGT-UGT. Drug Metab Dispos 2007; 35 : 1679–86.

    CAS Статья Google ученый

  • 30

    Bichlmaier I, Siiskonen A, Finel M, Yli-Kauhaluoma J.Стереохимическая чувствительность UDP-глюкуронозилтрансфераз 2B7 и 2B17 человека. J Med Chem 2006; 45 : 1818–27.

    Артикул Google ученый

  • 31

    Sten T, Qvisen S, Uutela P, Luukkanen L, Kostiainen R, Finel M. Выраженная, но обратная стереоселективность в глюкуронизации пропранолола UDP-глюкуронозилтрансферазами 1A9 и 1A10 человека. Drug Metab Dispos 2006; 34 : 1488–94.

    CAS Статья Google ученый

  • 32

    Tougou K, Gotou H, Ohno Y, Nakamura A. Стереоселективное глюкуронирование и гидроксилирование этодолака с помощью UGT1A9 и CYP2C9 у человека. Xenobiotica 2004; 34 : 449–61.

    CAS Статья Google ученый

  • 33

    Court MH, Duan SX, Guillemette C, Journault K, Krishnaswamy S, Von Moltke LL, et al .Стереоселективная конъюгация оксазепама UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT) человека: S-оксазепам глюкуронидируется UGT2B15, а R-оксазепам глюкуронидируется UGT2B7 и UGT1A9. Drug Metab Dispos 2002; 30 : 1257–65.

    CAS Статья Google ученый

  • CND: глюкуронизация

    Глюкуронид : гликозид, который при гидролизе дает глюкуроновую кислоту.

    Глюкароновая кислота : кислота, C6h20O7, образованная при окислении глюкозы, обнаружена в сочетании с другие продукты обмена в крови и моче.

    Глюкуронидаза (бета-глюкуронидаза): фермент, который гидролизует глюкуронид, разрушая глюкуронизация, особенно широко распространенная (например, в печени и селезенка) и гидролизует бета-форму глюкуронида

    глюкуронидации играет многие функции в организме, а не только связывание эстрогена, таким образом, можно имеют низкий или нормальный уровень глюкароновой кислоты наряду с низким, нормальным или высокий уровень эстрогена.В здоровом теле есть много разных способов детоксикации. пути в печени и других местах, одним из которых является глюкуронизация. Глюкуронизация удаляет несколько токсичных и потенциально токсичных химических веществ. из нашей системы, такие как полициклические ароматические углеводороды, стероидные гормоны, некоторые нитрозамины, гетероциклические амины, некоторые грибковые токсины и ароматические амины. Он также удаляет "использованные" гормоны, такие как эстроген и Т4, которые вырабатываются организмом естественным путем.Это глюкуронизация представляет собой основное средство преобразования большинства лекарств, стероидов и многих токсичных и эндогенных вещества в метаболиты, которые затем могут выводиться с мочой или желчь.

    Печень, селезенка, кишечник может быть поврежден или поврежден несколькими способами:

    • Заболевание печени или заболевание, такое как гепатит
    • Наркотики или токсическое воздействие нарушает функцию фазы 1 или фазы 2
    • Случайное проглатывание токсичных веществ (таких как растения, яды, передозировка наркотиков, ртуть)
    • Умышленное проглатывание веществ, которые перегружают пути детоксикации (таких как никотин, ацетаминофен, НПВП, ксенобиотики, лечебные гликозиды и др.

    Многие из этих токсичных и другие терапевтические вещества (ксенобиотики, лекарства) нарушают глюкуронизация, нарушая ее, останавливая ее или вызывая связывание с быть разрывом, отделяя связанные молекулы от инертного транспорта. В токсины, которые, таким образом, не удаляются путем нормального связывания и выведения, могут оседать в других частях тела, вызывая опухоли и другие признаки токсичности.

    Глюкуронидаза - это фермент, который ингибирует процесс глюкуронизации, разрывая связанный токсины.Кальций D-глюкарат (соль кальция, содержащаяся в некоторых растениях, таких как яблоки, грейпфрут, брокколи и люцерна) подавляет этот фермент, восстанавливая именно этот путь детоксикации. Благотворный гриб, Saccharomyces boulardii , помогает уменьшить количество кишечных организмов, которые производят глюкуронидаза.

    Для получения дополнительной информации связанных с глюкуронизацией, см. Обновление 2002 г. в моем разделе «Эстроген». Статья о доминировании.

    Ацетаминофен Пользователи:
    Ацетаминофен также влияет на детоксикацию глутатиона в печень, поэтому те, кто принимает парацетамол продукты также должны принимать глутатион добавка.

    Избранные ссылки:

    Амдур, штат Миссури, Дулл Дж., Классен CD, Токсикология Касаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах, 4-е изд., Макгроу-Хилл, Нью-Йорк, 1991.

    Chang, K. M .; Макманус, К .; Greene, J .; Byrd, G.D .; ДеБетизи, Дж. Д. (1991) Глюкуронизация как метаболический путь метаболизма никотина. Токсиколог : 48

    Коффман Б.Л., Кинг К.Д., Риос Г. и Тефли Т. Глюкуронизация опиоидов, других ксенобиотиков, и андрогены UGT2B7Y (268) и UGT2B7H (268) человека. Drug Metab. Dispos. 26: 73-77, 1998.

    Dwivedi C, Heck WJ, Дауни А.А., Ларроя С., Уэбб Т.Е., Влияние глюкарата кальция на бета-глюконидазу активность и содержание глюкарата в некоторых овощах и фруктах. Биохимический Медицина и метаболическая биология . 43 (2): 83-92, 1990.

    Heerdt AS, молодой CW, Borgen PI, Глюкарат кальция как химиопрофилактическое средство при раке груди. Израильский журнал медицинских наук .31 (2-3): 101-5, 1995.

    .

    Walaszek Z, Ханаусек-Валашек M, Minto JP, Webb TE, Диетический глюкарат как анти-промотор 7,12-диметилбенз [a] антрацен-индуцированного онкогенез молочной железы. Канцерогенез . 7 (9): 1463-6, 1986.

    Walaszek Z, потенциал использование производных D-глюкаровой кислоты для профилактики рака. Письма о раке. 54 (1-2): 1-8, 1990.

    Легкий синтез O-глюкуронида | Блог tebu-bio

    Образование глюкуронида может быть основным направлением метаболизма лекарств.О-глюкуронизация увеличивает соотношение желчь / плазма метаболита по сравнению с исходным лекарственным средством. Однако глюкурониды более полярны и ионны, чем исходное лекарство, и хотя большинство глюкуронидов неактивны, они не всегда обладают меньшей токсичностью или инактивацией.

    Наборы BMO для быстрого синтеза метаболитов

    Наборы

    BMO - это революционный способ скрининга, оптимизации и производства метаболитов непосредственно из кандидатов в лекарства. В наборе используется оптимизированная панель условий каталитической химической реакции с использованием металлоорганических катализаторов в многолуночном параллельном формате.В январе я уже представил в этом блоге комплекты Phase I (вот ссылка на этот пост…). Сегодня я рад рассказать о новом наборе O-Glucuronidation Kit.

    Как это работает? Каковы преимущества? Просто читайте дальше и свяжитесь с нами, если у вас возникнут вопросы!

    Определите условия реакции, при которых образуется глюкуронидный аддукт лекарственного соединения

    • Устранение дорогостоящих синтетических химикатов
    • Производство O-глюкуронидов за несколько дней
    • Быстрый и недорогой скрининг реакций, приводящих к метаболитам
    • Быстрое и экономичное производство глюкуронида в миллиграммах
    • Простота внедрения - совместимость с существующим рабочим процессом

    Двухстадийный синтез метаболитов фазы 2

    1) Связывание с реагентом для глюкуронизации

    2) Снятие защиты с помощью раствора NaOH / MeOH

    Современная биомиметическая технология для имитации UDP-глюкуронилтрансферазы

    Характеристики комплекта

    • Получено по реакции Кенигса-Кнорра
    • Инновационные панели условий химических реакций с использованием реагентов в многолуночном параллельном формате
    • 8 условий реакции и 2 условия реакции с использованием BF3
    • 4 различных соли (Ag2CO3, Ag2O, Cs2CO3 и Na2CO3)
    • 2 разных растворителя

    Продукты

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *