Иммунодепрессантов: Иммунодепрессанты купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке

Содержание

Иммунодепрессант — это… Что такое Иммунодепрессант?

Иммунодепресса́нты (Иммуносупрессивные препараты, иммуносупрессоры) — это класс лекарственных препаратов, применяемых для обеспечения искусственной иммуносупрессии (искусственного угнетения иммунитета).

Применение

Искусственная иммуносупрессия как метод лечения применяется прежде всего при трансплантации органов и тканей, таких, как почки, сердце, печень, лёгкие, костный мозг.

Кроме того, искусственная иммуносупрессия (но менее глубокая) применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и заболеваний, предположительно (но пока недоказанно) имеющих или могущих иметь аутоиммунную природу.

Виды препаратов

Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и различным профилем побочных эффектов. Различается и профиль иммуносупрессивного эффекта: некоторые препараты более или менее равномерно подавляют все виды иммунитета, другие имеют особую избирательность по отношению к трансплантационному иммунитету и аутоиммунитету, при сравнительно меньшем влиянии на антибактериальный, противовирусный и противоопухолевый иммунитет.

Примерами таких, относительно селективных, иммуносупрессоров являются циклоспорин А и такролимус. Различаются иммуносупрессивные препараты и по преимущественному влиянию на клеточный либо гуморальный иммунитет.

Стоит отметить, что сама успешная аллотрансплантация органов и тканей, резкое снижение процента отторжения трансплантатов и длительная выживаемость больных с трансплантатами стали возможными только после открытия и внедрения в широкую практику трансплантологии циклоспорина А. До его появления не существовало удовлетворительных методов иммуносупрессии, позволявших обеспечить необходимую степень подавления трансплантационного иммунитета без тяжёлых, угрожающих жизни больного побочных эффектов и глубокого снижения противоинфекционного иммунитета.

Следующим этапом развития теории и практики иммуносупрессивной терапии в трансплантологии стало внедрение протоколов комбинированной — трёх- или четырёхкомпонентной иммуносупрессии при пересадке органов. Стандартная трёхкомпонентная иммуносупрессия на сегодняшний день состоит из комбинации циклоспорина А, глюкокортикоида и цитостатика (метотрексата или азатиоприна, или микофенолат мофетила). У больных с высоким риском отторжения трансплантата (высокая степень негомологичности трансплантата, предшествующие неудачные трансплантации и др.) обычно применяют четырёхкомпонентную иммуносупрессию, включающую также анти-лимфоцитарный или анти-тимоцитарный глобулин. Больным, не переносящим один или более компонентов стандартной схемы иммуносупрессии или подверженным высокому риску инфекционных осложнений либо злокачественных опухолей, назначают двухкомпонентную иммуносупрессию или, реже, монотерапию.

Новый прорыв в трансплантологии связан с появлением нового цитостатика флударабина фосфата (Флудары), обладающего сильной селективной цитостатической активностью в отношении лимфоцитов, и c разработкой метода кратковременной (несколько суток) высокодозной пульс-терапии глюкокортикоидами с использованием метилпреднизолона в дозах, в 100 раз превышающих физиологические. Сочетанное применение флударабина фосфата и сверхвысоких доз метилпреднизолона позволило в считанные дни и даже часы купировать остро возникающие на фоне стандартной иммуносупрессивной терапии реакции отторжения трансплантатов, что было очень трудным делом до появления Флудары и высокодозных глюкокортикоидов.

Wikimedia Foundation. 2010.

Иммунодепрессанты — список препаратов из 29.15.02.01 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 29.15.02

Иммунодепрессанты Входит в группу: 29.15.02 — Для системного применения
Далибра®

Р-р д/п/к введения 40 мг/0. 8 мл: шприцы 1 или 2 шт., шприцы в автоинжекторах 1 или 2 шт., фл. 1 или 2 шт. в компл. с салфетками

рег. №: ЛП-005362 от 21.02.19
Хумира®

Р-р д/п/к введения 40 мг/0.4 мл: шприцы 1 или 2 шт. в компл. с салфетками

рег. №: ЛП-004593 от 20.12.17 Дата перерегистрации: 16.05.19

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Хумира®

Р-р д/п/к введения 40 мг/0.8 мл: шприцы 1 или 2 шт. в компл. с салфетками; наборы д/однодозового введен. (фл. 1 шт. в компл. с 1 шприцем, 1 насадкой на фл., 1 игла, 2 салф.) 1 или 2 шт.

рег. №: ЛС-002422 от 28.02.11 Дата перерегистрации: 28.09.17

Р-р д/п/к введения 40 мг/0.8 мл: шприцы 1 или 2 шт. в компл. с салфетками; наборы д/однодозового введен. (фл. 1 шт. в компл. с 1 шприцем, 1 насадкой на фл., 1 иглой, 2 салф.) 1 или 2 шт.

рег. №: ЛС-002422 от 28.02.11 Дата перерегистрации: 28.09.17
Козэнтикс

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 150 мг: фл.

рег. №: ЛП-003715 от 07.07.16
Козэнтикс

Р-р д/п/к введ. 150 мг/мл: шприцы 1 или 2 шт.

рег. №: ЛП-003780 от 12.08.16
Скайризи

Р-р д/п/к введения 75 мг/0.83 мл: шприцы 2 шт.

рег. №: ЛП-006460 от 14.09.20 Дата перерегистрации: 02.02.21
Упаковка и выпускающий контроль качества: AbbVie (Италия) или ОРТАТ (Россия)
Фламмэгис®

Лиофилизат д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инфузий 10 мг/1 мл: фл. 100 мг 1 шт.

рег. №: ЛП-003075 от 06.07.15
Эрелзи®

Р-р д/п/к введения 50 мг/мл: 0.5 мл шприцы 1, 2, 4 или 12 шт.; 1 мл шприцы или шприц-ручки 1, 2, 4 или 12 шт.

рег. №: ЛП-006650 от 14.12. 20
Выпускающий контроль качества: SANDOZ (Австрия)
Эфлейра®

Р-р д/п/к введения 60 мг/1 мл: шприцы или автоинжекторы 2 шт. в компл. с салфетками

рег. №: ЛП-005439 от 04.04.19

Другие подгруппы из группы КФУ: Для системного применения

Селективный иммунодепрессант — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

Абаджио®

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 28 или 84 шт.

рег. №: ЛП-002520 от 04.07.14 Дата перерегистрации: 03.12.19
Лемтрада®

Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/1 мл: фл. 1.2 мл

рег. №: ЛП-003714 от 30.06.16 Дата перерегистрации: 08.08.17
Олумиант™

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 2 мг: 28, 35, 56 или 98 шт.

рег. №: ЛП-005270 от 20.12.18 Дата перерегистрации: 25.02.19

Таб., покр. пленочной оболочкой, 4 мг: 28, 35, 56 или 98 шт.

рег. №: ЛП-005270 от 20.12.18 Дата перерегистрации: 25.02.19
Упаковано: LILLY (Испания)
Терифлуномид

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 14, 28 или 84 шт.

рег. №: ЛП-007572 от 03.11.2021
Терифлуномид

Таб., покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 28 или 30 шт.

рег. №: ЛП-005229 от 03.12.18
Терифлуномид

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 28 или 84 шт.

рег. №: ЛП-006842 от 11.03.21
Терифлуномид Канон

Таб., покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 28 или 84 шт.

рег. №: ЛП-007356 от 06.09.21
Терифлуномид-Химрар

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 28 или 84 шт.

рег. №: ЛП-006019 от 30.12.19 Дата перерегистрации: 22.03.21
Тофара®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 5 мг: 56 шт.

рег. №: ЛП-006676 от 28.12.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 56 шт.

рег. №: ЛП-006676 от 28.12.20
Феморикс®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 14 мг: 10, 28, 30, 50, 84 или 140 шт.

рег. №: ЛП-004143 от 13.02.17 Дата перерегистрации: 24.03.21
Яквинус

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 5 мг: 56 шт.

рег. №: ЛП-002026 от 16.03.13 Дата перерегистрации: 19.03.18

Таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 56 шт.

рег. №: ЛП-002026 от 16.03.13 Дата перерегистрации: 19.03.18
Яквинус®

Таб. с модифицир. высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 11 мг: 7, 14, 28 или 91 шт.

рег. №: ЛП-007162 от 07.07.21

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) в лечении язвенного колита и болезни Крона

Побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении тиопуринами

Несмотря на ожидаемую пользу от назначения тиопуринов при ВЗК, их применение нередко ограничивается развитием побочных эффектов. Нежелательные явления, связанные с приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина, встречаются в 5-30% случаев и приводят к отмене этих препаратов у 10-28% больных. Ниже представлены основные виды нежелательных явлений.

1. Идиосинкразия. Под термином «идиосинкразия» понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Идиосинкразическая реакция при приеме тиопуринов проявляется по-разному: в лихорадке, болях в суставах, мышцах, ознобе, кожной сыпи и редко шока. Такие реакции редки и не являются характерными только для тиопуринов, они могут встречаться при приеме любого лекарственного препарата.

2. Миелосупрессия. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов, возникающих при лечении тиопуринами, является миелосупрессия, то есть подавление костного мозга. Она характеризуется развитием лейкопении (снижение лейкоцитов) и/или тромбоцитопении (снижение тромбоцитов) и отмечается в 2-25% случаев. Уровень миелосупрессии всегда индивидуален и колеблется от незначимого понижения показателей на доли единиц до серьезного угнетения функций костного мозга.

Единственным надежным методом диагностики этого состояния является регулярный контроль клинического анализа крови на протяжении всего времени приема тиопуринов.  Известны случаи, когда снижение уровня лейкоцитов наблюдалось через год и более после начала приема препаратов, несмотря на то, что ранее все показатели были в норме. Снижение дозы тиопуринов или отмена обычно ведет к восстановлению всех измененных показателей крови до нормы.

3. Токсическое воздействие на поджелудочную железу и печень — достаточно редкое нежелательное явление при приеме тиопуринов (4-10% случаев). Токсические панкреатит и/или токсический гепатит являются следствием индивидуального метаболизма лекарства и обычно проявляются в виде изменений лабораторных показателей. Иногда могут отмечаться и симптомы (обычно при поражении поджелудочной железы): подташнивание, тошнота, редко — рвота, дискомфорт или боли в верхних отделах живота и в левом подреберье, снижение аппетита.

Что нужно делать? Обычно определение некоторых показателей биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, амилаза, липаза) позволяют уточнить причину симптомов и выявить признаки панкреатита/гепатита. Симптомы проходят после отмены препарата и на фоне вспомогательной терапии. Токсический панкреатит и/или гепатит возникают в самом начале лечения. При хорошей переносимости препарата с начала лечения описанные симптомы в дальнейшем не отмечаются.

4. Инфекционные осложнения. Пациенты, принимающие азатиоприн или меркаптопурин, имеют больший риск развития инфекций по сравнению с лицами без терапии (в 2-3 раза), хотя общая частота инфекционных осложнений при приеме препаратов этой группы составляет 7-14%. Обычно повышается частота вирусных инфекций (ОРВИ, но также и инфекция, обусловленная цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барра и т. д.), бактериальных и грибковых поражений. В целом, относительный риск инфекционных осложнений следует считать умеренным, при этом многие пациенты отмечают, что болеют ОРВИ и другими инфекционными заболеваниями не чаще, чем обычно.

Риск развития инфекций еще больше возрастает при одновременном применении с азатиоприном/меркаптопурином гормональных и генно-инженерных биологических препаратов (биологической терапии).

Именно поэтому одной из рекомендаций перед плановым началом применения иммуносупрессоров является вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, которая проводится только неживыми вакцинами.

5. Малигнизация. Малигнизацией называют процесс образования злокачественных опухолей. Известно, что прием тиопуринов повышает риск развития лимфомы и рака кожи (кроме меланомы).

Насколько повышается риск? Разные исследования дают разные значения. Одно из наиболее крупных исследований во Франции оценило риск развития лимфомы у 189 тысяч пациентов с ВЗК в течение 6 лет. Для пациентов, получающих тиопурины, риск был повышен в 2,6 раза по сравнению с лицами, не принимавших эти препараты. Однако в абсолютных цифрах это выглядит следующим образом: из 189 тысяч пациентов около 65 тысяч больных получали терапию тиопуринами, лимфома развилась у 84 человек (0,13%). Риск развития лимфомы значительно увеличивался (в 6 раз) при комбинации тиопуринов и антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.).

Как видно из иследования — риск развития лимфомы при терапии только тиопуринами небольшой.

Кроме того, риск выше у молодых лиц (моложе 30 лет) и лиц старшей возрастной группы (особенно старше 60 лет), а также у мужчин по сравнению с женщинами. Степень риска увеличивалась при длительном приеме тиопуринов (более года), однако, при отмене препарата риск возвращался к нулю.

Риск немеланомного рака кожи также увеличивается при приеме тиопуринов (до 4 раз), снижаясь до обычного после отмены препарата.

Интересен факт, что применение тиопуринов при ВЗК снижает риск развития колоректального рака, который высок у пациентов с длительным течением язвенного колита и (в меньшей степени) болезни Крона.

Несмотря на большое количество информации о нежелательных явлениях азатиоприна и меркаптопурина (особенно в инструкции к лекарственному препарату) в целом эти лекарства переносятся хорошо, а при отсутствии указанных нежелательных явлений их польза значительно превышает потенциальный вред.

Побочные эффекты при лечении метотрексатом

Нежелательные явления при применении метотрексатом возникают с частотой 17-54% и обычно характеризуются развитием нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, реже рвота). Лишь в 8-18% случаев нежелательные явления серьезные и требуют отмены препарата.

1. Тошнота. Отмечают 2-6% больных, и ее интенсивность может быть уменьшена назначением фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг в сутки.

2. Инфекционные осложнения. Нетипичны для метотрексата и встречаются в 0-4% случаях.

3. Миелосупрессия или угнетение костного мозга. Проявляется снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов.  Однако, частота ее невелика (3-5%).

4. Поражения легких. Оно часто носит название «метотрексатовое легкое» и включают в себя такие состояния как легочный фиброз, пневмонит, острая пневмония и т.д. Данные нежелательные явления возникают у 2-8% больных, чаще всего при длительном (месяцами и годами) применении препарата. После отмены метотрексата и назначения вспомогательной терапии симптомы постепенно исчезают, параметры легочной функции улучшаются через несколько недель и восстанавливаются при отсутствии рецидива через несколько месяцев.

5. Поражение печени. Включает в себя повышение печеночных ферментов, развитие фиброза печени. На фоне терапии метотрексатом нежелательные явления со стороны печени отмечаются нечасто (1-15%), однако их вероятность увеличивается при длительном лечении препаратов и достижении суммарной курсовой дозы 1500-6000 мг. Вероятность развития печеночных поражений требует регулярный контроль печеночных маркеров (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и эпизодический контроль фиброза печени (например, с использованием эластографии печени).

Здоровье: Наука и техника: Lenta.ru

Ученые из США: прием большинства иммунодепрессантов не повышает риск смерти от COVID-19

Проведенная специалистами из США оценка показала, что прием большинства иммунодепрессантов — подавляющих действие иммунной системы препаратов — не повышает риск тяжелого течения COVID-19 или смерти от инфекции. Исключение составил лишь один препарат — Ритуксимаб. Статья ученых опубликована в журнале The Lancet Rheumatology.

Материалы по теме:

В начале пандемии считалось, что люди, принимающие иммунодепрессанты, находятся в группе повышенного риска. Однако затем выяснилось, что значительная часть повреждений тканей органов при тяжелом COVID-19 было вызвано не непосредственно вирусом, а чрезмерно сильным иммунным ответов. Поэтому некоторые доктора даже начали применять иммунодепрессанты при коронавирусной инфекции. Однако оставалось неясным, повышает или понижает риск тяжелого COVID-19 длительное применение этих распространенных препаратов.

Команда американских ученых под руководством специалистов из Университета Джонса Хопкинса проанализировала данные электронных медицинских карт 222,5 тысячи пациентов, госпитализированных с COVID-19 c января 2020 года по июнь 2021 года. Более 16 тысяч из них до госпитализации принимали иммунодепрессанты. Исследователи разделили 303 изучаемых препарата на 17 классов. Ни один из них не оказался связан с повышенным риском искусственной вентиляции легких пациента — признака тяжелого течения коронавирусной инфекции.

Исключение составил лишь один препарат — Ритуксимаб. Это химерные моноклональные антитела, целью которых являются B-клетки, и которые применяются при серьезных медицинских состояниях — раке или аутоиммунных заболеваниях — когда другие средства не возымели эффекта. Его применения было связано со значительным повышение риска смерти. Для принимавших его 153 пациентов с раком риск смерти был больше, чем в два раза, а для 100 пациентов с ревматическими болезнями — на 72 процента.

Иммуномодуляторы и иммунодепрессанты при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе: сетевой мета-анализ

Актуальность

Существуют разные терапевтические стратегии для лечения людей с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС), в том числе с помощью иммуномодуляторов, иммунодепрессантов, и биологических препаратов. Хотя существует консенсус, что эти методы могут снизить частоту рецидивов, их относительная польза (эффективность по сравнению друг с другом) по отсрочке (отдалению) новых рецидивов или усугублению инвалидности, остается неясной из-за ограниченного числа прямых сравнительных исследований (т. е. исследований, сравнивающих два или более активных агента друг с другом).

Задачи

Мы стремились оценить и ранжировать пользу и выраженность неблагоприятных событий, связанных с использованием 15 лекарств, а именно: интерферон бета-1b, интерферон бета-1а (Avonex, Rebif), глатирамера ацетат, натализумаб, митоксантрон, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат, алемтузумаб, пегилированный интерферон бета-1а, даклизумаб, лаквинимоб, азатиоприн и иммуноглобулины.

Характеристика исследований

В этом обзоре мы объединили 39 исследований, проведенных по сентябрь 2014 года, включивших в общей сложности 25 113 участников, страдающих РРС. Большинство из включенных в обзор исследований были краткосрочными, с медианой продолжительности в 24 месяца.

Основные результаты и качество доказательств

Основываясь на доказательствах разного качества — от среднего до высокого, можно заключить, что более эффективными средствами для профилактики рецидивов являются алемтузумаб, натализумаб и финголимод.

Имеющихся в настоящее время доказательств недостаточно, чтобы определить возможности профилактики необратимого усугубления инвалидности.

Почти все из средств, включенных в этот обзор, были связаны с более высоким выбыванием участников из исследований по причине неблагоприятных событий по сравнению с плацебо.

Стоит отметить следующее:

— Польза от всех этих вариантов лечения на период более двух лет не определена, и это очень важная проблема для людей с болезнью, которая длится на протяжении всей их жизни, такая как рассеянный склероз, которые, возможно, будут нуждаться в долгосрочном лечении.

— Данные о безопасности из этих краткосрочных исследований скудны, плохо представлены и не могут обеспечить нам достаточно доказательств, чтобы получить надежный профиль риска вариантов лечения, включенных в этот обзор.

— Спонсорами большинства включенных в обзор исследований были фармацевтические компании, а это, как известно, является потенциальным источником предвзятости (смещения).

Публикации в СМИ

Иммунотерапевтические средства в настоящее время представлены четырьмя группами препаратов • Иммунодепрессанты • Анти-ФНО препараты • Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) • ИФН

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Выбор протокола иммунодепрессии (доза, комбинация препаратов, продолжительность терапии) зависит от заболевания, вида трансплантации и степени гистосовместимости донора и реципиента.

Показания к применению иммунодепрессантов: • лечение аутоиммунных заболеваний • профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга • профилактика и лечение отторжения трансплантатов.

ГК обладают системной противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.

• Механизм воздействия и изменения в иммунной системе •• После пассивной диффузии через цитоплазматическую мембрану они связываются с внутриклеточным рецептором. При транслокации образовавшегося комплекса в ядре клетки он взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК (GREs, от. англ. glucocorticoid responsive elements) и факторами транскрипции генов ••• Например, ГК активируют ген I каппа B альфа фактора, который негативно регулирует NF-kB (от англ. nuclear factor kB — ядерный фактор kВ). NF-kB — фактор транскрипции генов гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF — от англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8. Таким образом, стероид-индуцированное подавление NF-kB вызывает снижение секреции указанных цитокинов ••• Кроме того, ГК ингибируют экспрессию генов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО и продуктов секреции нейтрофилов: коллагеназ, эластаз и активатора плазминогена •• ГК уменьшают количество всех циркулирующих лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Однако вследствие снижения адгезии к клеткам эндотелия нейтрофилы теряют способность покидать кровоток и проникать в инфицированные и повреждённые участки. Бактерицидная активность нейтрофилов и моноцитов также подавлена •• Иммунодепрессивный эффект зависит от дозы ГК. При низких или средних дозах (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4+-клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >2 мг/кг/сут для детей и >40 мг/сут для взрослых подавляют активацию лимфоцитов и продукцию АТ.

• Риск инфекционных осложнений глюкокортикоидной терапии достоверно увеличен при дозе преднизона >10 мг/сут. Относительный риск оппортунистических инфекций (пневмоцистная пневмония) значительно выше, чем типичных вирусных (герпесвирусы), бактериальных (Staphylococcus aureus и др.) и грибковых (Candida) инфекций. Протозойные инфекции и гельминтозы нетипичны, за исключением эндемичных возбудителей (например, Plasmodium falciparum).

• Некоторые свойства часто применяемых ГК •• Бетаметазон: период полувыведения 5,6 ч, относительная глюкокортикоидная активность 25, относительная минералокортикоидная активность 0 •• Дексаметазон: период полувыведения 3,3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 30, относительная минералокортикоидная активность 0 •• Гидрокортизон: период полувыведения 1–2 ч, относительная глюкокортикоидная активность 1, относительная минералокортикоидная активность 2 •• Метилпреднизолон: период полувыведения 2–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0 •• Преднизолон: период полувыведения 2,6–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 4, относительная минералокортикоидная активность 1 •• Преднизон: период полувыведения 1,7–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 3,5, относительная минералокортикоидная активность 1 •• Триамцинолон: период полувыведения 2–3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0

Метотрексат ингибирует дигидрофолат редуктазу, тормозя синтез тимидина и некоторых аминокислот, и замедляет клеточное деление • В дозе >20 мг/кг, используемой для терапии онкологических заболеваний, препарат подавляет первичный и вторичный клеточный и гуморальный иммунный ответ и может вызывать депрессию костного мозга, геморрагии и сепсис • При базисной терапии ревматоидного артрита и других ревмтоидных заболеваний (1/5–1/10 от иммунодепрессивной дозы — 7,5–15 мг/нед однократно внутрь, в/м, в/в) метотрексат оказывает противовоспалительный эффект, ингибируя экспрессию молекул адгезии и цитокинов • В дозе 10–25 мг/нед однократно метотрексат применяют для лечения псориаза.

Микофенолат мофетила — новый эффективный иммунодепрессант для профилактики отторжения почечных трансплантатов. Препарат находится в фазе клинических испытаний при лечении ревматоидного артрита и СКВ.

• После приёма внутрь микофенолат мофетила подвергается гидролизу с образованием активного компонента — микофеноловой кислоты, экскретируемой преимущественно с мочой. Период полувыведения составляет 6 ч.

• Микофеноловая кислота обратимо ингибирует фермент инозин монофосфат дегидрогеназу, тем самым подавляя de novo биосинтез пуринов. Лимфоциты существенно зависят от синтеза пуринов de novo и в меньшей степени от гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераз-опосредованного пути биосинтеза пуринов. Поэтому препарат действует преимущественно на лимфоциты, в которых значительно снижается концентрация гуаниновых нуклеотидов, что ограничивает синтез ДНК и РНК и подавляет пролиферацию.

• Микофеноловая кислота подавляет: •• продукцию АТ •• цитотоксические Т-лимфоциты •• активность NK-клеток •• продукцию цитокинов ИЛ-1a, ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-g, ИФН-a, ФНО-b, GM-CSF •• экспрессию селектинов лимфоцитами и моноцитами •• рекрутирование нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

• Дозирование: по 1 г 2 р/сут внутрь.

• Побочные эффекты: лихорадка, головная боль, инфекции, артериальная гипертензия, кожная сыпь, бессонница, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, дислипидемия, гипергликемия, электролитные нарушения.

Лефлуномид — производное изоксазола с антипролиферативным эффектом.

• Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Лефлуномид также одобрен для терапии ревматоидного артрита в виде монотерапии или комбинации с метотрексатом.

• Механизм действия •• Активный метаболит лефлуномида — А77 1726 — имеет период полувыведения более 2 нед и экскретируется с мочой и калом •• Антипролиферативное действие А77 1726 в лимфоцитах реализуется по двум механизмам: ••• в низких концентрациях препарат ингибирует de novo биосинтез пиримидинов в фазе G1 клеточного цикла ••• в высоких концентрациях А77 1726 подавляет ИЛ-2-индуцированное фосфорилирование Jak1 и Jak3 киназ и b-цепи рецептора к ИЛ-2 •• Лефлуномид также ингибирует гуморальный ответ, т. к. подавляет пролиферацию B-лимфоцитов в S-фазе клеточного цикла, а также адгезию мононуклеаров периферической крови и синовиальной жидкости.

• Дозирование: в 1–3-й дни 100 мг внутрь в один приём, затем 10–20 мг внутрь в один приём.

• Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, инфекции дыхательной и мочевыделительной систем, артериальная гипертензия, головная боль, облысение, кожная сыпь, гипокалиемия, СД, дислипидемия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Циклоспорин — циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков, продуцируется грибом Tolypocladium inflatum.

• Препарат применяют при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.

• Механизм действия •• Циклоспорин связывается с цитоплазматическим рецептором белком циклофиллином. Образовавшийся комплекс ингибирует кальций-зависимую фосфатазу кальцинейрин, ответственную за активацию фактора транскрипции NF-AT (от англ. nuclear factor of activated T cells — ядерный фактор активированных Т-клеток). Эта молекула необходима для транскрипции генов ряда цитокинов (GM-CSF, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНО, ФНОg) и мембранной молекулы CD40L (CD40 лиганд) •• Кроме того, циклоспорин ингибирует активацию TCR-зависимого (TCR — рецептор T-лимфоцитов, от англ. T cell receptor) сигнального пути в Т-лимфоцитах и Аг-представляющую функцию моноцитов/макрофагов. Таким образом, препарат преимущественно подавляет клеточный иммунитет; при этом его действие не связано с существенной лимфопенией или лейкопенией.

• Дозирование: поддерживают терапевтическую концентрацию в сыворотке 100–300 мкг/л,; показан динамический контроль сывороточного уровня циклоспорина.

• Побочные эффекты: нефротоксичность, артериальная гипертензия, электролитные нарушения, гепатотоксичность, гирсутизм, акне, вирусные, бактериальные пневмонии, грибковый сепсис.

Сиролимус — макролид грибкового происхождения, образует комплекс с FK-связывающими белками из семейства циклофиллинов, отличных от циклоспорин-связывающих циклофиллинов. Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Сиролимус не ингибирует кальцинейрин • Механизм действия •• Сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 [FKPB-12]), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (от англ. mTOR — mammalian target of rapamycin), выполняющего основную роль в клеточном цикле •• Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и, в конечном итоге, к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунных сил • Дозирование: начальная доза 6 мг, затем 2 мг внутрь 1 р/сут или под контролем концентрации в сыворотке крови (терапевтическая концентрация 4–12 нг/мл в комбинации с циклоспорином первые 2–3 мес, после отмены циклоспорина —12 –20 нг/мл).

АНТИ-ФНО ПРЕПАРАТЫ

Фактор некроза опухоли a (ФНОa) — провоспалительный цитокин, играющий важную роль в патогенезе ревматических и воспалительных заболеваний. Новые данные о значении ФНОa в патофизиологии ревматоидного артрита и болезни Крона привели к развитию нового класса анти-ФНОa препаратов.

Инфликсимаб (гуманизированное моноклональное АТ против ФНОa) — одобрен для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона в активной фазе • Дозирование: 5 мг/кг в течение 2 ч в/в • Побочные эффекты: вирусные инфекции, бронхит, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящей системы, рвота, диарея, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия • Противопоказания: сепсис, манифестная инфекция, абсцесс, беременность, возраст моложе 17 лет.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — стандарт терапии гуморальных и комбинированных иммунодефицитов, а также ряда аутоиммунных заболеваний.

• Метод изготовления. Все ИГВВ готовят методом холодной преципитации этанолом. Сыворотки нескольких тысяч доноров после скрининга на инфекционные патогены смешивают для производства препарата одной серии. ИГВВ содержат АТ против наиболее распространённых нативных вирусных и бактериальных Аг, а также Аг вакцин. Для уменьшения риска передачи патогенов применяют пастеризацию или обработку детергентами. Конечный продукт содержит обычно более 99% IgG в пересчёте на белок. До 10% молекул IgG образуют полимерные комплексы. Период полураспада в сыворотке крови колеблется от 15 до 30 дней. Содержание IgA и компонентов комплемента варьирует в зависмости от производителя.

• Механизмы действия ИГВВ: •• блокада и модуляция экспрессии Fcg-рецепторов •• подавление пролиферативного ответа лимфоцитов •• модуляция продукции и секреции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-1ra [антагонист рецептора к ИЛ-1], ФНОa, TGF-b1 [от англ. transformating growth factor b — трансформирующий фактор роста b], ИЛ-2, ИЛ-10) •• ингибирование повреждающих эффектов комплемента •• подавление пролиферации клеток эндотелия •• стимуляция катаболизма аутоантител класса IgG •• подавление Fas-опосредованного апоптоза (Fas — один из гликопротеинов клеточной мембране) •• регуляция идиотип-антиидиотипических взаимодействиий.

• Показания к назначению •• Показания, утверждённые FDA: ••• Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия ••• Гипер-IgM синдром ••• Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых ••• Дефицит подклассов IgG ••• Синдром дефицита АТ ••• Тяжёлый комбинированный иммунодефицит ••• Общий вариабельный иммунодефицит ••• Синдром ДиДжорджи ••• Синдром Вискотта–Олдрича ••• Атаксия-телеангиэктазия ••• Синдром Чедиака–Хигаси ••• Сцепленный с Х-хромосомой лимфопролиферативный синдром ••• Гипер-IgE синдром ••• Хронический лимфолейкоз с гипогаммаглобулинемией ••• Иммунопрофилактика (varicella) ••• Болезнь Кавасаки ••• Рецидивирующие инфекции при трансплантации костного мозга ••• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ••• ВИЧ-инфекция у детей •• Показания, основанные на результатах контролируемых клинических исследований: ••• Профилактика РСВ- и ЦМВ-инфекций ••• Синдром Гийена–Барре ••• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия.

• Состояния, при которых эффективность ИГВВ изучается: •• аутоиммунная нейтропения •• аутоиммунная гемолитическая анемия •• бронхиальная астма •• атопический дерматит •• хроническая крапивница •• волчаночный нефрит •• гранулематоз Вегенера •• аутоиммунный тиреоидит •• гломерулонефрит •• синдром Лайелла •• вторичные иммунодефициты.

• Дозирование. Концентрация сывороточного IgG у пациентов с гипогаммаглобулинемией должна быть выше 500 мг%. Доза ИГВВ, необходимая для достижения и поддержания этого уровня, зависит от исходной концентрации IgG, частоты введения препарата и интенсивности катаболизма иммуноглобулинов у отдельного больного. Для большинства пациентов достаточна доза 300 мг/кг 1 раз в 3 нед или 400 мг/кг 1 раз в 4 нед.

• Побочные эффекты •• От 5 до 15% больных испытывают побочные реакции на ИГВВ: покраснение лица, боль в пояснице, тошнота, озноб. Симптомы могут исчезать при уменьшении скорости инфузии. Первую дозу препарата необходимо вводить со скоростью 30 мл/ч у взрослых и 10–15 мл/ч у детей. При хорошей переносимости последующие инфузии начинают при скорости 40 мл/ч и увеличивают скорость на 25% каждые 30 мин •• Из других побочных эффектов возможны ОПН, тромбоз, мигрень, асептичесий менингит, гемолитическая анемия.

ИНТЕРФЕРОНЫ

• Фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный, иммуномодулирующий.

• Показания: хронические вирусные гепатиты, различные острые вирусные инфекции, рассеянный склероз, хронический гранулематоз.

• Побочные эффекты: лихорадка, потливость, усталость, артралгии, миалгии, аритмии, депрессия, тремор, парестезии, желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос, экзантема, зуд.

• Противопоказания: заболевания сердца, болезни ЦНС, почечная недостаточность, печёночная недостаточность, угнетение костного мозга.

Сокращения. NF-kB — ядерный фактор kВ (от англ. nuclear factor kB), GM-CSF — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (от англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), ИГВВ — иммуноглобулины для внутривенного введения.

Примечание. FDA — Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (The Food and Drug Administration).

Иммунодепрессанты для лечения аутоиммунных заболеваний

Заболевания в области аллергии, иммунологии и ревматологии часто вызываются проблемами с иммунной системой. Лекарства для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний воздействуют на различные компоненты иммунной системы. Лечение может ослабить всю иммунную систему или только очень определенные ее части. То, как каждое из этих лекарств нацелено на определенные части иммунной системы, может повысить вероятность заражения пациента определенными инфекциями. Здесь мы обсудим широкий спектр лекарств, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний, компоненты иммунной системы, на которые воздействуют эти лекарства, и виды инфекций (если таковые имеются), которые могут быть более распространены у людей, принимающих эти иммунодепрессанты.

Иммунная система состоит из двух частей: врожденной и адаптивной. Врожденная иммунная система является первой линией защиты от бактерий и вирусов. Эти средства защиты включают клетки и молекулы, расположенные в местах проникновения чужеродных агентов (нос, легкие, кишечник и кожа). Иммунные клетки производят молекулы, называемые цитокинами, для связи между различными частями тела. Эти цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-6 (IL-6), могут быть нацелены на лечение аутоиммунных заболеваний, когда иммунная система атакует собственные клетки организма.

Адаптивная иммунная система развивается со временем. Два типа лейкоцитов, называемые Т-клетками и В-клетками, являются важными частями адаптивного иммунитета. Когда организм видит новую бактерию или вирус, он производит Т-клетки и В-клетки, которые распознают захватчика и помогают организму избавиться от инфекции. Если иммунная система работает хорошо, организм запоминает эту бактерию или вирус после борьбы с первой инфекцией. Части адаптивной иммунной системы также являются мишенями для лечения аутоиммунных заболеваний.У нас есть лекарства для удаления В-клеток и для замедления В-клеток и Т-клеток. Некоторые цитокины, такие как интерлейкин-17 (ИЛ-17), интерлейкин-12 (ИЛ-12) и интерлейкин-23 (ИЛ-23), также важны для адаптивного иммунитета.

Существуют различные способы введения этих лекарств в организм. Некоторые лекарства, такие как стероиды, азатиоприн и метотрексат, можно принимать внутрь. Другие лекарства, называемые биопрепаратами, необходимо вводить либо в кровь через вену, либо подкожно в жировую ткань под кожей.

Кроме того, имейте в виду, что исследования аутоиммунных заболеваний и их лечения очень активны, а лекарства и показания к лечению часто меняются. Это обсуждение не включает полный список показаний или побочных эффектов для этих лекарств. Например, при приеме многих из этих препаратов следует избегать беременности (будь то будущий отец или мать). Если у вас есть конкретные вопросы относительно следующих лекарств или состояний, обязательно поговорите со своим личным врачом, иммунологом или ревматологом.

Общие иммунодепрессанты

Стероиды
Примеры: Преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон
Показания к применению: Многочисленные применения при многих аутоиммунных заболеваниях, астме, крапивнице
Цель лечения: Стероиды обладают широким эффектом блокирования воспаления
Принцип действия: Стероиды останавливают выработку организмом цитокинов, которые вызывают воспаление, истощают определенные иммунные клетки, называемые Т- и В-лимфоциты и эозинофилы, а также затрудняют перемещение иммунных клеток к очагам инфекции или повреждения в организме. Они отличаются от «анаболических стероидов», которыми иногда злоупотребляют спортсмены.
На что обратить внимание: Использование стероидов в течение длительного времени подвергает вас риску многих проблем, связанных со здоровьем костей, высоким кровяным давлением, контролем уровня сахара в крови, катарактой и инфекциями. В зависимости от того, сколько стероидов вы принимаете и как долго вы будете их принимать, вас будут контролировать на наличие определенных типов инфекций, включая редкие виды пневмонии. Возможно, вам придется использовать антибиотики, чтобы предотвратить некоторые типы инфекций.Эти меры обычно не нужны, если вы принимаете стероиды в течение короткого времени. Для тех, кто длительное время принимает стероиды, вам следует поговорить со своим врачом перед вакцинацией.
Колхицин
Показания к применению: Приступы подагры, семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), другие аутовоспалительные заболевания функция нейтрофилов, он работает, уменьшая воспаление при определенных заболеваниях.
На что обратить внимание: Колхицин обычно может вызывать диарею, тошноту и рвоту. Это также может вызвать повреждение печени, почек или мышц и привести к снижению количества клеток крови. Это лекарство может вызвать опасные взаимодействия с другими лекарствами, поэтому необходима полная проверка лекарств. Его нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Гидроксихлорохин (плаквенил)
Показания к применению: Волчанка, ревматоидный артрит, малярия, хроническая крапивница и другие аутоиммунные заболевания системы, уменьшает воспалительную реакцию.Это может предотвратить активацию определенных иммунных клеток, называемых дендритными клетками.
На что обратить внимание: Гидроксихлорохин может вызывать диарею, тошноту, рвоту и боль в животе. Это также может вызвать сыпь, изменения зрения и низкий уровень клеток крови. Это не связано с повышенным риском заражения. Пациенты должны регулярно проходить обследование глаз при приеме этого лекарства. Он имеет много лекарственных взаимодействий.

Сульфасалазин
Показания к применению: Ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит, язвенный колит и другие аутовоспалительные заболевания компонент сульфасалазина, 5-аминосалицилат, способствует постепенному уменьшению воспаления.
На что обратить внимание: Это лекарство может вызывать тошноту, головную боль, чувствительность к солнцу и сыпь. Его следует избегать у пациентов с аллергией на сульфаниламидные антибиотики или салицилаты и использовать с осторожностью у пациентов с дефицитом G6PD. Пациенты должны использовать защиту от солнца при приеме этого лекарства. Это может временно уменьшить количество сперматозоидов и вызвать оранжевую мочу. Поскольку это может редко приводить к снижению показателей крови и риску заражения, вы можете проверить анализы крови во время приема этого лекарства.

Дапсон
Показания к применению: Проказа и другие инфекции, герпетиформный дерматит, другие аутоиммунные состояния и ингибирует химические вещества, называемые лейкотриенами или простагландинами, для противовоспалительного эффекта.
На что обратить внимание: Это лекарство может вызвать расстройство желудочно-кишечного тракта, сыпь и головную боль.Реже это может вызвать изменения настроения, низкий уровень клеток крови, повреждение почек и печени и мужское бесплодие. Его следует использовать с осторожностью у пациентов с дефицитом G6PD и избегать у пациентов с аллергией на сульфамиды. Он может иметь много лекарственных взаимодействий.

Метотрексат
Показания к применению: Ревматоидный артрит, многие другие аутоиммунные заболевания и некоторые виды рака
Целевой препарат: Блокирует использование клетками фолиевой кислоты, особого питательного вещества.Это ключевая часть создания ДНК и РНК, которые важны для роста, деления и выживания Т-клеток и В-клеток.
Как это работает: Т- и В-лимфоцитам необходимо создавать ДНК и РНК, чтобы жить и расти. Замедление этого процесса помогает контролировать воспаление при аутоиммунных состояниях.
На что следует обратить внимание: Метотрексат является иммунодепрессантом. Он используется в низких дозах для лечения аутоиммунных заболеваний. У вас больше шансов получить бактериальные и вирусные инфекции, когда вы принимаете метотрексат, потому что он снижает способность вашего организма вырабатывать Т- и В-клетки.Вы должны провериться на наличие вирусных инфекций, таких как гепатит B и C, а также на функцию почек и печени перед началом приема этого препарата. Ваши почечные и печеночные анализы будут проверены, пока вы принимаете это лекарство. Пациентам часто назначают фолиевую кислоту, чтобы уменьшить побочные эффекты этого лекарства, такие как язвы во рту, диарея или тошнота.

Mycophenolate Mofetil (Cellcept, Myfortic)
Показания к применению: Используется при многих других аутоиммунных заболеваниях и для предотвращения отторжения при трансплантации паренхиматозных органов Как это работает: Фермент IMPDH важен для создания ДНК и РНК. Т- и В-клетки нуждаются в этом ферменте для роста и деления, и его блокировка помогает контролировать иммунные реакции при аутоиммунных состояниях.
На что обратить внимание: При приеме микофенолата повышается риск инфицирования бактериями или вирусами, поскольку он снижает способность организма вырабатывать Т- и В-клетки. Вы должны быть проверены на наличие вирусных инфекций, таких как гепатит B и C, прежде чем начинать прием этого лекарства. Пока вы принимаете этот препарат, будут проверяться количество клеток крови, анализы почек и печени.Следует избегать живых вакцин.

Азатиоприн (Имуран)
Показания к применению: Используется при многих других аутоиммунных заболеваниях и профилактике отторжения трансплантата и останавливает правильное формирование ДНК. Это заставляет Т- и В-клетки расти и делиться медленнее.
Как это работает: Т- и В-лимфоцитам необходимо производить ДНК и РНК для роста и деления.Замедление этого процесса помогает контролировать иммунные реакции при аутоиммунных заболеваниях.
На что обратить внимание: При приеме азатиоприна повышается риск инфицирования бактериями или вирусами, поскольку он снижает способность организма вырабатывать Т- и В-клетки. Вы должны быть проверены на вирусные инфекции, такие как гепатит B и C, прежде чем начинать это лекарство. Ваш врач может проверить, вырабатывает ли ваше тело белок, называемый тиопуринметилтрансферазой (TPMT), прежде чем вы начнете принимать это лекарство, чтобы убедиться, что ваше тело может избавиться от него нормально.Пока вы принимаете этот препарат, будут проверяться количество клеток крови, анализы почек и печени. Это может увеличить риск злокачественного новообразования.

Врожденный иммунитет

Биопрепараты против ИЛ-1
Примеры: Анакинра (Кинерет), Канакинумаб (Иларис), Рилонацепт (Аркалист)
Показания к применению: Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС), включая
Семейный простудный аутовоспалительный синдром и синдром Макла-Уэллса, системный ювенильный идиопатический артрит (канакинумаб), ревматоидный артрит (анакинра)
Цель лечения: Интерлейкин-1 (ИЛ-1)
Как это работает: ИЛ-1 помогает вашему организму немедленно реагировать, когда микробы вступают в контакт с клетками. Это вызывает лихорадку и говорит другим клеткам присоединиться к инфекции и бороться с ней. Блокируя ИЛ-1, мы можем уменьшить лихорадку, воспаление в суставах и коже, а также помочь уменьшить общее воспаление, вызванное этими состояниями.
На что обратить внимание: Поскольку ИЛ-1 важен для защиты от микробов, у вас может быть больше шансов получить инфекции (бактериальные и вирусные), такие как инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей, при длительном лечении с помощью препарат, блокирующий ИЛ-1.Реактивация таких заболеваний, как туберкулез, встречается редко, но перед началом приема этого препарата рекомендуется пройти тест на туберкулезную инфекцию. Рекомендуется избегать живых вакцин во время приема этих лекарств и делать все необходимые прививки любого типа до начала приема лекарств, потому что неизвестно, насколько хорошо организм реагирует на вакцину, пока вы принимаете этот тип лекарств. Во время приема этих лекарств часто контролируют количество лейкоцитов.

Биопрепараты против TNF (ингибиторы TNF)
Примеры: Инфликсимаб (Ремикейд), Адалимумаб (Хумира), Голимумаб (Симпони), Этанерцепт (Энбрел), Цертолизумаб (Цимзия)
Руматоидный артрит , бляшечный псориаз/артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Крона, язвенный колит
Цель лечения: Фактор некроза опухоли (ФНО)
Принцип действия: ФНО важен при воспалении, которое начинается, когда организм вступает в контакт с микробами.TNF активирует воспаление во всем теле, вызывает лихорадку и рекрутирует другие лейкоциты в ту часть тела, где есть инфекция. При воспалительных состояниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника, TNF может вызывать повреждение суставов, кожи и пищеварительного тракта. Блокирование TNF может помочь держать эти воспалительные заболевания под контролем.
На что обратить внимание: ФНО также является важной частью способности организма избавляться от вторгшихся бактерий, вирусов и грибков. Существует более высокий риск серьезных инфекций при приеме терапии, блокирующей ФНО. Кроме того, вы должны пройти тестирование на туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ и провериться на любой риск грибковой инфекции, потому что, если у вас есть эти инфекции, они могут стать активными, когда мы блокируем ФНО. Вам также следует избегать живых вакцин при приеме этого семейства лекарств. Долгосрочный риск развития рака, такого как лимфома, также может быть выше у пациентов, принимающих анти-ФНО терапию.

Биопрепараты против ИЛ-6
Примеры: Тоцилизумаб (Актемра), Сарилумаб (Кевзара)
Показания к применению: Ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, ювенильный идиопатический артрит 90 Мишень 2 19 (IL-6) рецептор
Как это работает: IL-6 является важным цитокином, который вызывает активацию Т- и В-клеток.Это также важно для воспалений по всему телу, ведущих к лихорадке. При аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, ИЛ-6 вызывает воспаление, которое повреждает суставы и другие части тела.
На что обратить внимание: Поскольку ИЛ-6 является важным цитокином для многих лейкоцитов и воспаления в целом, существует более высокий риск заражения обычными инфекциями, такими как вирусы верхних дыхательных путей, и менее распространенными инфекциями, например туберкулез. Как и при лечении блокаторами ФНО, перед началом лечения блокаторами ИЛ-6 следует пройти обследование на туберкулез.

Комплект
Примеры
: Eculizumab
Индикация для использования: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), атипичный гемолитический уремический синдром (A-HUS)
Цель препарата: Комплект C5
Как это работает: является частью врожденной иммунной системы, которая связывается и уничтожает определенные типы бактерий (например, Neisseria — семейство бактерий, вызывающих гонорею и менингококковый менингит). В нормальных условиях организм контролирует комплемент, имея белки, предотвращающие активацию комплемента. При определенных состояниях, таких как ПНГ и а-ГУС, организм не может остановить активацию комплемента и разрушает свои собственные клетки. Экулизумаб помогает предотвратить этот тип спонтанной активации комплемента.
На что обратить внимание: Поскольку комплемент очень важен для защиты организма от Neisseria, у лиц, принимающих экулизумаб, больше шансов получить эту инфекцию. Вы должны быть вакцинированы против менингококка перед началом приема этого препарата и принимать антибиотики для предотвращения инфекций во время приема этого препарата.

Адаптивный иммунитет – В-клетки

Биопрепараты против CD20
Примеры: Ритуксимаб (Ритуксан)
Показания к применению: Неходжкинская лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, ревматоидный артрит, васкулит и кожные заболевания с полиангулитом (например, гранулематоз и микроангиит).
Целевой препарат: CD20, поверхностный белок В-клеток
Принцип действия: Ритуксимаб связывается с белком CD20 на В-клетках и разрушает В-клетки в кровотоке. Все заболевания, которые лечат ритуксимабом, требуют, чтобы В-клетки либо росли (например, лимфома), либо вырабатывали антитела, которые связываются с определенными частями нашего тела и вызывают воспаление (например, ревматоидный артрит, васкулит и аутоиммунное заболевание кожи). Когда В-клетки удаляются ритуксимабом, организм избавляется от растущих В-клеток и В-клеток, вырабатывающих антитела, вызывающие заболевание.
На что обратить внимание: Когда В-клетки удаляются из организма, повышается риск заболеваний, которые обычно устраняются антителами.К ним относятся инфекции в носовых пазухах и легких. Определенные заболевания, такие как гепатит В, могут реактивироваться после приема ритуксимаба, и перед началом лечения вам следует пройти тестирование на гепатит В. Также были замечены другие типы вирусных инфекций, такие как герпес. Ответ на вакцины также ограничен после ритуксимаба, и все указанные прививки должны быть сделаны до его использования. У большинства людей, получающих ритуксимаб, В-клетки возвращаются в течение одного года. Однако у части лиц, получавших ритуксимаб, В-клетки не возвращаются, и у вас может быть низкий уровень антител в течение многих лет или на протяжении всей жизни.Это может подвергнуть вас более высокому риску заражения.

B Коэффициент роста клеток нацеливание биологических данных
Примеры
: Белимумаб (Benlysta)
Показания к применению для использования: Системная волчанка EryThematosus
Цель лекарств: BLYS (B Lymphote Стимулятор, также называемый Baff)
Как это работает : Белимумаб нацелен на цитокин BLyS, который является важным белком для выживания и роста В-клеток. Блокируя этот фактор роста у пациентов с волчанкой, вы можете уменьшить количество аутоиммунных антител, вырабатываемых В-клетками.
На что обратить внимание: У пациентов, принимающих белимумаб, наиболее распространенными инфекциями являются кожные инфекции и пневмония. Пациенты, принимающие белимумаб, у которых развилась сниженная иммунная функция, также более склонны к развитию пневмонии, вызванной грибками или цитомегаловирусом. При приеме белимумаба следует избегать живых вакцин.

Адаптивный иммунитет – Т-клетки
Примеры: Циклоспорин
Показания к применению: Предотвращает отторжение трансплантата органа, реакцию «трансплантат против хозяина», ревматоидный артрит, псориаз, хроническую крапивницу
для активации Т-клеток
Как это работает: Циклоспорин — пероральный препарат, который проникает в Т-клетки, где связывается с белком, называемым кальциневрином.Когда это происходит, Т-клетки не могут производить цитокины или производить больше Т-клеток.
На что следует обратить внимание: Наиболее частыми побочными эффектами циклоспорина являются высокое кровяное давление и снижение функции почек, и их необходимо тщательно контролировать. Поскольку циклоспорин блокирует Т-клетки, он является иммунодепрессантом. Это может увеличить риск малигнизации. Вы подвергаетесь более высокому риску инфекций в целом, когда принимаете это лекарство. По этой причине рекомендуется избегать всех живых вакцин, когда вы принимаете это лекарство.

T Cell Co-стимуляция и активация
Примеры: Abatacept (orencia)
abatacept (orencia)
Показания для использования: Ревматоидный артрит, несовершеннолетний идиопатический артрит, псориатический артрит
Цель препарата: CTLA-4 / CD28
Как это работает: Т-клетки активируются двумя сигналами. Первый сигнал возникает, когда рецептор Т-клетки связывает определенную часть микроба (антигена), доставленного к нему иммунной клеткой, называемой антигенпрезентирующей клеткой (АРС).Второй сигнал возникает, когда Т-клетка и АПК взаимодействуют с помощью второго набора белков, когда эти клетки взаимодействуют. Примером этого второго сигнала является белок Т-клетки, называемый CD28, который связывается с белками APC CD80/86, активируя как Т-клетку, так и APC. Чтобы отключиться, Т-клетка вводит CTLA-4, который блокирует связывание CD28 с CD80/86. Абатацепт представляет собой лекарственную форму CTLA-4. Используя это лекарство, мы можем отключить иммунный ответ Т-клеток. При воспалительном артрите это помогает успокоить воспаление, вызванное Т-клетками, которое вызывает боль и отек суставов.
На что обратить внимание: Поскольку абатацепт помогает отключить все реакции Т-клеток, вы подвергаетесь более высокому риску инфекций при приеме этого лекарства. Вам следует провериться на туберкулез и гепатиты В и С, потому что, если у вас есть эти инфекции, они могут стать активными, когда мы подавляем активность Т-клеток. Живые вакцины не следует вводить одновременно или в течение 3 месяцев после прекращения приема этого препарата.

Адаптивный иммунитет – цитокины

Anti-IL-17 Biogics
Примеры: Secukinumab (Cosentex), Ixekizumab (Taltz), Brodalumab (Siliq)
Показания к употреблению: псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит
. Цель препарата: 17 (секукинумаб, иксекизумаб), рецептор IL-17 (бродалумаб)
Принцип действия: IL-17 является важным цитокином при аутоиммунных заболеваниях.Это важно при таких заболеваниях, как псориаз и анкилозирующий спондилоартрит. Обычно IL-17 является важной частью нашей защиты от бактериальных и грибковых инфекций, рекрутируя другие типы лейкоцитов, называемые нейтрофилами, в места инфекций.
На что следует обратить внимание: При использовании препаратов, блокирующих IL-17, повышается вероятность инфекций, в основном включая инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные инфекции и грибковые инфекции были редки в исследованиях этих типов лекарств.Следует избегать живых вакцин при использовании терапии, блокирующей IL-17.

Anti-IL-23 Биологики
Примеры: Guselkumab (Tremfya)
Показания для использования: Psoriasis
Цель препарата: IL-23 Cytokine
Как это работает: IL-23 — цитокин важен для поддержания жизни типа Т-клеток, называемых клетками Th27 (которые вырабатывают IL-17). Поддерживая эти клетки живыми и активными, IL-23 является важной частью защиты организма от бактериальной инфекции и других кишечных инфекций.При аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз, IL-23 может быть частью воспалительной реакции, вызывающей воспаление кожи и симптомы.
На что обратить внимание: Блокирование IL-23 не оказывает большого влияния на количество инфекций, которые были у пациентов во время клинических испытаний.

Анти-ИЛ-12/23 Биопрепараты
Примеры: Устекинумаб (Стелара)
Показания к применению: Псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона
Принцип действия: Устекинумаб связывается с частью общих рецепторов IL-12 и IL-23, называемой IL-12p40.IL-12 является важным цитокином для активации Т-клеток и других лейкоцитов, называемых естественными клетками-киллерами, которые помогают устранять бактериальные и вирусные инфекции. Когда эти цитокины ненормально регулируются при аутоиммунном заболевании, это может привести к повреждению тканей, как это наблюдается при псориазе и болезни Крона.
На что обратить внимание: Поскольку IL-12 является важной частью иммунной системы для активации Т-клеток, это может подвергнуть пациентов повышенному риску заражения микобактериями, сальмонеллой, туберкулезом или БЦЖ.Это, кажется, очень редко. Перед началом терапии устекинумабом рекомендуется пройти обследование на туберкулез.

Anti-IL-5 Biogics
Примеры: Mepolizumab (NUBALA), Reslizumab (Cinqair), Benralizumab (Fasenra)
Показания для использования: Сильная эозинофильная астма, другие эозинофильные расстройства
. IL-5 (меполизумаб и реслизумаб), рецептор IL-5 (бенрализумаб)
Принцип действия: IL-5 является важным цитокином для особого типа лейкоцитов, называемых эозинофилами.Эозинофилы необходимы организму для борьбы с инфекциями, вызванными глистами (гельминтами), и активируются при аллергических состояниях, таких как астма.
На что обратить внимание: Если у вас есть гельминтоз, его следует вылечить до начала приема этих лекарств. Если вы заболели гельминтозом, который не исчезает при лечении во время приема препаратов, нацеленных на IL-5, вам следует прекратить прием этих препаратов.

Анти-ИЛ-4/ИЛ-13 Биопрепараты
Примеры: Дупилумаб (Дупиксент)
Показания к применению: Атопический дерматит, астма, хронический риносинусит с полипами носа
Me альфа (часть рецептора IL-4 и IL-13)
Принцип действия: Цитокины IL-4 и IL-13 участвуют в иммунном ответе, который приводит к выработке аллергических антител (IgE), слизистых оболочек дыхательных путей и активация аллергического иммунного ответа.
На что обратить внимание: При использовании дупилумаба рекомендуется избегать живых вакцин (таких как MMR и ветряная оспа). Реакция на убитые или неактивные вакцины (такие как вакцина против менингита) при приеме этого лекарства является нормальной. Скорее всего, риск заражения кожными инфекциями, гриппом или простудными вирусными инфекциями отсутствует или повышен очень незначительно. IL-4 и IL-13, вероятно, играют важную роль в борьбе с глистными (гельминтозными) инфекциями. Исследования не оценивали влияние дупилумаба на эти типы инфекций.Если вы живете в районе, где есть гельминты, вам следует периодически проходить обследование или сдавать анализы, если у вас есть симптомы.

Биологии нацеливаются на IgE
примеры: Омализумаб (XoLair)
Омализумаб (XoLair)
Показания к применению: аллергическая астма, хроническая кртария
Цель лекарств: IgE — Allergy Antibody
Как это работает: IgE часто упоминается как «антитело от аллергии». Когда IgE связывается с аллергеном, он вызывает высвобождение гистамина и других молекул, вызывающих аллергическую реакцию (зуд, покраснение, крапивницу).
На что обратить внимание: Блокирование IgE не оказывает большого влияния на способность организма бороться с типичными бактериальными и вирусными инфекциями. IgE может быть важен для борьбы с другими типами инфекций, такими как гельминты (также называемые гельминтами, такими как аскариды, анкилостомы, власоглавы, острицы). Исследования показали немного повышенный риск заражения в районах мира, где живут эти паразиты, если вы используете омализумаб. Если вы живете в районе, где есть гельминты, вы должны периодически проходить обследование или сдавать анализы, если у вас есть симптомы.

Движение лимфоцитов (лейкоцитов)
Примеры: Ведолизумаб (Entyvio)
Показания к применению: Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона)
лейкоцитов, которые помогают им попасть в кишечник)
Как это работает: Лейкоциты с интегринами α4β7 попадают в кишечник, где они могут оказывать воспалительное действие при воспалительном заболевании кишечника.Ведолизумаб блокирует попадание этих клеток в кишечник, уменьшая степень воспаления.
На что следует обратить внимание: частота общих инфекций (включая инфекции носовых пазух и инфекции мочевыводящих путей) несколько выше у пациентов, принимающих ведолизумаб. При инфекциях кишечника имеются сообщения о абсцессах в нижних отделах пищеварительного тракта и бактериальных инфекциях у пациентов, принимающих это лекарство.

Лекарства, нацеленные на малые молекулы

Джак-ингибиторы


Примеры: Tofacitinib (Xeljanz), Упадацитиниб (RINVOQ), BarICINIB (Отумайант)
Показания к употреблению: Ревматоидный артрит, псориатический артрит, язвенный колит
Цель препарата: Jak (Janus Kinase) Ферменты
Как это работает: Ферменты JAK представляют собой важные белки внутри клеток, которые передают сигналы извне клетки к ядру или механизму внутри клетки.Многие различные цитокиновые сигналы используют JAK для передачи сообщений в клетки. При заболеваниях со слишком сильным воспалением блокирование JAK может помочь уменьшить степень воспаления за счет уменьшения сигналов, которые сообщают клетке производить и высвобождать воспалительные молекулы, такие как цитокины.
На что обратить внимание: Как и в случае с другими иммунодепрессантами, ингибиторы JAK вызывают повышенное количество инфекций. Одним из вирусов, который чаще обнаруживают у пациентов, принимающих ингибиторы JAK, является опоясывающий герпес.Живые вакцины не следует вводить одновременно.

Эта статья была проверена Эндрю Муром, доктором медицины, FAAAAI

Отредактировано: 28.09.20

Иммунодепрессанты | Таблетки от атопического дерматита

Иммунодепрессанты

Хотя точная причина экземы неизвестна, исследователи понимают, что в нее вовлечена иммунная система. При экземе иммунная система чрезмерно реагирует и вызывает воспаление, что приводит к таким симптомам, как зуд, раздражение и проблемы с кожным барьером.

Если у вас экзема средней или тяжелой степени, ваш врач может назначить тип лекарства, называемый иммунодепрессантом, который помогает контролировать или подавлять иммунную систему, чтобы замедлить симптомы экземы.

Иммунодепрессанты назначают при среднетяжелом и тяжелом атопическом дерматите (АД) у детей и взрослых. Их можно использовать, чтобы помочь остановить цикл зуда-царапины экземы, чтобы позволить коже зажить и снизить риск кожной инфекции.

Существует ряд иммунодепрессантов, как традиционных системных препаратов, так и стероидов, используемых для лечения экземы

Ингибиторы JAK

Воспаление при БА частично вызвано мессенджерами иммунной системы, называемыми цитокинами, количество которых увеличивается в крови и коже.Некоторые из этих воспалительных цитокинов проявляют свои эффекты через химический сигнальный путь внутри клеток, известный как путь JAK-STAT (преобразователь сигнала киназы Януса и активаторы транскрипции). Семейство JAK состоит из четырех членов — ингибиторы JAK могут воздействовать на одного или нескольких членов этого семейства, чтобы блокировать эти иммунные сигналы и ингибировать воспалительный эффект ключевых цитокинов, участвующих в БА. Следующие пероральные препараты работают, избирательно блокируя JAK1, который является членом семейства JAK, связанным с несколькими цитокинами и другими путями, которые вызывают воспаление и зуд при БА.

Cibinqo (аброцитиниб) представляет собой пероральный ингибитор JAK1, одобренный FDA для взрослых с рефрактерным атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, чье заболевание не контролируется должным образом другими системными лекарственными препаратами, включая биологические препараты, или когда использование этих методов лечения нецелесообразно. FDA одобрило Cibinqo в январе 2022 года. Часто задаваемые вопросы о Cibinqo доступны здесь.

Ринвок (упадацитиниб) представляет собой пероральный ингибитор JAK1, одобренный FDA для взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, заболевание которых не контролируется должным образом другими системными лекарственными препаратами, включая биологические препараты, или когда использование этих методов лечения нецелесообразно. .FDA одобрило Rinvoq для лечения БА в январе 2022 года. Часто задаваемые вопросы о Rinvoq доступны здесь.

Традиционные системные препараты

Среди наиболее распространенных традиционных системных препаратов, используемых для лечения экземы:

  • Азатиоприн — пероральный препарат, который впервые применялся у пациентов, перенесших трансплантацию, для предотвращения отторжения пересаженного органа организмом.
  • Циклоспорин  – пероральный или инъекционный препарат, впервые использованный у пациентов, перенесших трансплантацию, для предотвращения отторжения трансплантированного органа организмом.
  • Метотрексат  – пероральный или инъекционный препарат, часто используемый при псориазе и различных типах артрита. Это химиотерапевтическое средство, впервые примененное к больным раком.
  • Микофенолат   мофетил  используется у пациентов после трансплантации и при других заболеваниях иммунной системы.

Эти лекарства считаются «не по назначению», что означает, что они не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения атопического дерматита и других форм экземы.

Иммунодепрессанты могут вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе:

  • Повышенный риск инфекций
  • Расстройство желудка и рвота
  • Повышенный риск некоторых видов рака
  • Повышение артериального давления при приеме циклоспорина
  • Повышенный риск повреждения почек при применении циклоспорина и метотрексата
  • Риск повреждения печени метотрексатом

Ваш лечащий врач определит, какие базовые и текущие контрольные обследования и/или тесты необходимы при рассмотрении и использовании этих лекарств.

Как правило, иммунодепрессанты используются в течение короткого периода времени, чтобы взять экзему под контроль, а затем постепенно уменьшаются или заменяются местными препаратами для долгосрочного лечения экземы. Многим людям улучшение состояния экземы при приеме иммунодепрессантов помогает контролировать симптомы с помощью местных лекарств в долгосрочной перспективе.

Стероиды

Стероиды также являются иммунодепрессантами, и в тяжелых случаях экземы для контроля воспаления могут быть назначены пероральные стероиды, такие как преднизолон.Однако многие поставщики медицинских услуг не рекомендуют их из-за «эффекта рикошета», когда симптомы экземы возвращаются, часто ухудшаясь, после прекращения приема лекарства. Длительное применение (более месяца) системных стероидов может привести к серьезным побочным эффектам, включая:

  • Рост бактериальных, грибковых и вирусных инфекций
  • Истончение кожи, растяжки и акне
  • Выпадение волос
  • Прибавка в весе
  • Глаукома или катаракта
  • Высокое кровяное давление
  • Проблемы с желудочно-кишечным трактом
  • Остеопороз
  • Задержка роста у детей
  • Нерегулярные менструации

В соответствии с Клиническими рекомендациями по лечению атопического дерматита Американской академии дерматологии: «При лечении атопического дерматита следует по возможности избегать системных стероидов. Их использование должно быть зарезервировано исключительно для острых, тяжелых обострений и в качестве краткосрочной промежуточной терапии к другой системной, стероидсберегающей терапии».

Если вы принимаете пероральные стероиды для краткосрочного лечения экземы, важно посоветоваться с врачом, чтобы правильно использовать эту терапию, а затем постепенно снижать ее и переходить к более длительному лечению.

Посетите наш центр новых рецептурных препаратов, чтобы узнать о недавно утвержденных рецептурных препаратах для лечения экземы.


Иммунодепрессант – обзор | ScienceDirect Topics

Терапия на основе рапамицина у млекопитающих

Рапамицин (сиролимус), прототип ингибитора mTORC1, является иммунодепрессантом и антипролиферативным средством, одобренным FDA для трансплантации почек, коронарных стентов, сердечной гипертрофии и почечно-клеточной карциномы (Garber, 2009). ). Он связывает FK506 и стабилизирует регуляторно-ассоциированный белок mTOR (raptor-mTOR) в киназо-неактивном комплексе. Его защитный эффект в моделях нейродегенерации впервые возник в результате признания того, что mTOR передает действие инсулина и IGF-1 через Akt как на периферию, так и в мозг. Мало того, что диабет 2 типа удваивает риск развития болезни Альцгеймера (Schrijvers et al., 2010), мозг при болезни Альцгеймера также по своей природе устойчив к инсулину и не метаболизирует глюкозу там, где это необходимо. Таким образом, много усилий было направлено на разработку противодиабетических препаратов для лечения БА, включая метформин, глимепирид (производное сульфонилмочевины), ГПП-1 и лираглутид (аналог глюкагоноподобного пептида) и интраназальный инсулин (Li, 2017; McClean, Jalewa, & Holscher). , 2015).Эти стратегии, по-видимому, усиливают сигнальную ось Akt/mTOR.

С другой стороны, ингибирование нижестоящего mTOR рапамицином не только увеличивает продолжительность жизни стареющих млекопитающих (Harrison et al., 2009), а также оказывает пронейорегенеративное действие (Maiese, 2014), но также восстанавливает когнитивные функции и восстановить синаптическую пластичность во многих моделях болезней животных и клеток. Эффекты также включают смягчение синаптических/нейрональных потерь и васкулопатии и уменьшение протеотоксических агрегатов посредством индукции аутофагии/лизосом.Рапамицин полезен, возможно, независимо от базального статуса активации mTOR, в снижении протеотоксичности у мышей с AD и других нейродегенеративных моделях (Berger et al., 2006; Jimenez et al., 2011; см. рис. 22.1). Примеры включают мышей с дефицитом гаплокомплекса туберозного склероза (TSC) 2 (Ehninger et al., 2008), нейроны гиппокампа в условиях токсического стресса от β-амилоида (Ramirez, Pacheco, Aguayo, & Opazo, 2014), 3X и hAPPJ20 трансгенных мышей с AD. штаммов (Lin et al., 2013; Spilman et al., 2010) и трансгенных мышей с таупатией (Caccamo et al., 2013; Симан, Кокка и Донг, 2015 г.). Предостережение заключается в том, что, как только заболевание становится слишком запущенным, рапамицин становится неэффективным (Majumder, Richardson, Strong, & Oddo, 2011).

Рисунок 22.1. Как датчик питательных веществ, mTOR выполняет важные гомеостатические функции, регулируя энергетический обмен и поддерживая рост и пластичность нейронов. Однако при болезни Альцгеймера (БА) mTOR попеременно играет важные патогенные роли, ингибируя как передачу сигналов инсулина, так и аутофагическое удаление агрегатов бета-амилоида и тау-белка.Гиперактивный mTOR также способствует цереброваскулярной дисфункции при БА. Некоторые из других состояний нейродегенерации, обсуждаемых здесь, имеют сходные протеотоксические механизмы. Благотворное действие ингибирования mTOR рапамицином показано стрелками к соответствующим эффектам, отмеченным маркерами. Пунктирные стрелки указывают на недоказанные действия на эти протеотоксические процессы.

К сожалению, системный токсический профиль рапамицина, включая пневмонит, стоматит, плохое заживление ран, нефротоксичность и иммуносупрессию (Li, Kim, & Blenis, 2014; Sadowski, Kotulska, & Jozwiak, 2016), ограничивает его применение для ускорения нейрорегенерации и уменьшить нейродегенерацию.Рапамицин может быть токсичным для митохондриального дыхания и биогенеза из-за разрушения коактиватора гамма-1 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (Ramanathan & Schreiber, 2009; Ye, Varamini, Lamming, Sabatini, & Baur, 2012). Длительное использование может вызвать резистентность к инсулину, включая потерю функции mTORC2, ингибирование фосфорилирования Akt, уровни IRS-2 и поглощение глюкозы (Pereira et al., 2012), и тем самым усугубить сахарный диабет 2 типа (Sarbassov et al., 2006; Ян и др., 2012).

Рапалоги, такие как темсиролимус, эверолимус и ингибиторы mTOR второго поколения, значительно улучшают переносимость (Benjamin, Colombi, Moroni, & Hall, 2011; Chiarini, Evangelisti, McCubrey, & Martelli, 2015) и обещают помочь в лечении старения и болезни Альцгеймера (Ричардсон, Гальван, Лин и Оддо, 2015 г.).Темсиролимус восстанавливает способность к обучению и память у 5-месячных трансгенных мышей с БА с двойными мутациями, что связано с аутофагическим клиренсом Aβ и антиапоптозом (Jiang, Yu, Zhu, Tan, et al., 2014a,b). Сходные результаты по клиренсу фосфо-тау и памяти получены в мутантной модели TauP301S (Frederick et al., 2015).

Метформин, который активирует AMPK (опосредованно подавляя mTOR), а также может напрямую подавлять raptor/mTOR и стимулирует аутофагию подобно рапамицину. Однако существуют эпидемиологические данные, указывающие на повышение риска развития БА у пациентов, получавших метформин (Imfeld, Bodmer, Jick, & Meier, 2012).Тем не менее одно клиническое исследование показало, что его можно использовать при MCI/AD для смягчения когнитивной дисфункции (Koenig et al., 2017). Несколько моделей AD in vitro и in vivo также сообщают о противоречивых результатах с метформином, либо способствуя агрегации амилоида и дисфункции памяти, либо спасая синаптическую пластичность и предотвращая нейропатологические изменения. Агент цилостазол увеличивает экспрессию AMPK (SirT-1-зависимую), подавляет активацию mTOR, увеличивает маркеры аутофагии беклин-1, Atg и LC3II и способствует аутофагическому клиренсу Aβ AB в нейронах N2A (Park et al., 2016). Ограничение калорий также стимулирует AMPK к активации аутофагии и предотвращению патологии AD у тройных трансгенных мышей (Salminen, Kaarniranta, Haapasalo, Soininen, & Hiltunen, 2011). Диетический куркумин и ресвератрол снижают уровни mTORC1 и разрушают комплекс и/или могут ингибировать mTOR, активируя AMPK, тем самым вызывая аутофагию и спасая когнитивные нарушения у трансгенных мышей с 2X AD (Wang, Zhang, Teng, Zhang, & Li, 2014). Другой альтернативой является независимая от mTOR стимуляция аутофагии трегалозой (Sarkar et al., 2007).

Иммунодепрессанты – обзор

1 Введение

Иммунодепрессанты широко используются в терапии аутоиммунных и воспалительных заболеваний, опосредованных иммунными клетками, благодаря их способности подавлять пагубный иммунный ответ, вызванный аутоантигенами (Hejrati et al., 2020). Кроме того, иммунодепрессанты подавляют иммунный ответ на донорские антигены и поэтому используются для предотвращения отторжения трансплантата у пациентов с трансплантацией органов.(Hejrati et al., 2020) Увеличение частоты аутоиммунных заболеваний и большое количество выполненных трансплантаций паренхиматозных органов являются основной причиной более широкого клинического применения иммунодепрессантов в течение последних трех десятилетий (Cooper & Stroehla, 2003). Несмотря на то, что иммунодепрессанты эффективны в подавлении иммунного ответа, направленного против аутоантигенов, и в контроле острого отторжения пересаженных трансплантатов, они не предотвращают длительную потерю трансплантата из-за хронического отторжения (Hejrati et al. , 2020). Кроме того, длительное применение иммунодепрессантов может спровоцировать опасные для жизни побочные эффекты, в том числе развитие тяжелых инфекций из-за постоянного ингибирования антимикробного иммунного ответа, и может способствовать онкогенезу из-за длительного подавления противоопухолевого иммунитета (McCaughan , 2004). Многочисленные неудовлетворенные клинические потребности, в том числе улучшение долгосрочной функции трансплантатов, снижение заболеваемости, связанной с иммуносупрессией, индукция специфической иммунологической невосприимчивости к аутоантигенам и профилактика заболеваний, связанных с иммуносупрессией, указывают на настоятельную необходимость разработки и клинического применения новых иммунорегуляторные агенты (McCaughan, 2004).Поэтому большое количество экспериментальных и клинических исследований сосредоточено на разработке новых иммуномодулирующих препаратов, которые могли бы эффективно ингибировать вредный иммунный ответ, не вызывая опасной для жизни иммуносупрессии (Holt, 2017).

Из-за их способности подавлять врожденный и адаптивный иммунитет мезенхимальные стволовые клетки (МСК) рассматриваются как потенциально новые терапевтические средства для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Harrell, Jovicic, Djonov, Arsenijevic, & Volarevic, 2019).Кроме того, результаты, полученные в большом количестве экспериментальных ( in vitro и исследований на животных) и клинических испытаний, показали, что MSC также предлагает многообещающий вариант лечения для трансплантационной хирургии (Maheshwer et al., 2020).

МСК представляют собой веретенообразные, фибробластоподобные, самообновляющиеся взрослые стволовые клетки, которые находятся почти во всех постнатальных тканях (Volarevic et al., 2011). МСК, идентифицированные в костном мозге человека (BM-MSC), жировой ткани (AT-MSC), пульпе зуба (DP-MSC), синовиальной ткани (ST-MSC), амниотической жидкости (AF-MSC), пуповине (UC-MSC). МСК), плацентарная ткань (ПЛ-МСК), кровь, кости, мышцы и кожа обладают сходными иммуномодулирующими характеристиками, что делает возможным их клиническое применение в терапии аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Volarevic et al. , 2011). Юкстакринным (в зависимости от межклеточного контакта) и паракринным образом (за счет активности секретируемых растворимых факторов) МСК регулируют жизнеспособность, пролиферацию и функцию клеток врожденного иммунитета (макрофагов, тучных клеток, дендритных клеток (ДК), нейтрофилов, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры (NK), естественные киллеры Т (NKT), врожденные лимфоидные клетки) и модулировать фенотип и функцию иммунных клеток приобретенного иммунитета (Т- и В-лимфоциты) (Gazdic, Volarevic, Arsenijevic, & Stojkovic, 2015 ).Иммуномодулирующие факторы МСК (индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO), оксид азота (NO), интерлейкин (IL)-10, IL-6, антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra), трансформирующий фактор роста-β ( TGF-β), печеночный фактор роста (HGF), гемеоксигеназа-1 (HO-1), простагландин E2 (PGE2), стимулированный TNF-α ген/белок 6 (TSG-6)) регулируют антигенпрезентирующую функцию макрофагов и ДК. , фагоцитарная способность нейтрофилов, дегрануляция тучных клеток, эозинофилов и базофилов, продукция антител в В-клетках, продукция цитокинов в CD4 + Th2, Th3 и Th27 лимфоцитах, цитотоксичность NK, NKT-клеток и CD8 + цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), генерация и экспансия иммуносупрессивных Т-регуляторных клеток (Tregs) (Volarevic et al. , 2017).

Хотя в многочисленных исследованиях изучались сигнальные пути, которые регулируют взаимодействие между МСК и иммунными клетками, точные молекулярные и клеточные механизмы, ответственные за опосредованную МСК иммуносупрессию, еще полностью не определены (Wu et al., 2020). Несколько факторов влияют на взаимодействие между иммунными клетками МСК. Воздействие МСК на иммунную систему зависит от конкретного заболевания. При трансплантации в разные ткани и при различных патологических состояниях МСК вызывали различные изменения фенотипа паренхиматозных и иммунных клеток (Gazdic et al., 2015). Иммуномодулирующие свойства МСК зависят от цитокиновой среды микроокружения, в котором МСК были привиты. При трансплантации МСК в ткани с высоким уровнем воспалительных цитокинов, особенно IFN-γ и TNF-α, МСК приобретают иммуносупрессивный фенотип и продуцируют большое количество иммуносупрессивных факторов, что приводит к ингибированию воспалительных макрофагов М1, нейтрофилов N1, ДК, Th2 , Th27 CD4 + Т-лимфоциты, клетки NKT1 и NKT17 (Gazdic et al. , 2015). Напротив, при трансплантации МСК в микроокружении с низким уровнем IFN-γ и TNF-α МСК усиливают продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые индуцируют генерацию воспалительного фенотипа в тканевых резидентных макрофагах, ДК и Т-лимфоцитах. и привлекают циркулирующие в ткани лейкоциты, способствуя развитию и прогрессированию воспаления (Gazdic et al., 2015).

Другим возможным объяснением различных зависимых от МСК иммуномодулирующих эффектов является клеточная гетерогенность МСК, которая зависит от происхождения трансплантированных МСК (Wu et al., 2020). МСК из разных источников ткани экспрессируют разные поверхностные маркеры, демонстрируют разные профили секреции цитокинов и отличаются длиной теломер и характером метилирования (Harrell, Gazdic, et al., 2019; Harrell, Jovicic, et al., 2019). МСК, полученные из тканей плаценты, обладают улучшенной пролиферативной способностью, продолжительностью жизни и потенциалом к ​​дифференцировке, чем МСК, полученные из костного мозга и других тканей взрослого организма (Harrell, Gazdic, et al. , 2019; Харрелл, Йовичич и др., 2019). Кроме того, возраст, генетические особенности и история болезни донора значительно влияют на терапевтический потенциал МСК (Wu et al., 2020). Возрастные изменения, включая потерю потенциала пролиферации и дифференцировки и снижение терапевтической эффективности, следует принимать во внимание всякий раз, когда МСК рассматриваются для аутологичного клинического применения у пожилых пациентов. Точно так же, по сравнению с МСК здоровых доноров, МСК, полученные от пациентов с воспалительными или метаболическими заболеваниями, показали значительно сниженный потенциал пролиферации и дифференцировки (Wu et al., 2020). Хотя трансплантация аллогенных МСК может обойти проблемы, связанные с возрастом и заболеванием, существует риск возможного иммунологического ответа на аллогенные МСК (Gazdic et al., 2015). МСК лишены экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II и костимулирующих молекул, но экспрессируют молекулы MHC класса I и, следовательно, могут вызывать сильные аллогенные иммунные ответы у реципиентов с несовпадением MHC класса I, что приводит к повреждению тканей и воспалению (Gazdic). и др., 2015).

Большое количество клинических испытаний, в которых аутологичные или культивированные аллогенные МСК использовались для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, уже завершены или в настоящее время находятся на рассмотрении (Wu et al., 2020). В большинстве случаев терапия на основе МСК была эффективной в подавлении продолжающегося воспаления (Wu et al., 2020). Однако несколько вопросов безопасности, поднятых в нескольких экспериментальных и клинических исследованиях, указывали на необходимость тщательной оценки эффектов МСК (Volarevic et al., 2018). Инкапсулированные структуры, которые содержали кальцификации и оссификации, наблюдались в ишемизированных сердцах мышей, получавших МСК, что свидетельствует о нежелательной остеогенной и хондрогенной дифференцировке трансплантированных МСК под влиянием местного микроокружения.Кроме того, комбинированная терапия иммунодепрессантами и МСК приводила к развитию у части пациентов респираторных и желудочно-кишечных инфекций, что свидетельствует о недопустимости одновременного применения МСК с другими иммунодепрессантами (Volarevic et al. , 2018). Кроме того, в долговременных культурах МСК человека было замечено несколько хромосомных аберраций, что указывает на необходимость проведения тщательного генетического анализа МСК перед их трансплантацией пациентам (Volarevic et al., 2018).

Кроме того, результаты, полученные в нескольких клинических испытаниях, показали, что терапевтические эффекты на основе МСК наблюдались только у части пациентов и что некоторые пациенты, получавшие МСК, хотя и страдали тем же заболеванием, не реагировали на МСК (Markovic et al. ., 2018). Успешное приживление МСК и их жизнеспособность не требовались для МСК-зависимых полезных эффектов (Markovic et al., 2018). Внутривенно введенные МСК, которые первоначально были обнаружены в легких, не обнаруживались через несколько часов после введения (Weiss & Dahlke, 2019).Анализ их жизнеспособности показал, что большинство из них были нежизнеспособными, апоптозными клетками. Важно отметить, что иммуномодулирующие эффекты, опосредованные жизнеспособными МСК, достигались этими апоптотическими, метаболически инактивированными или фрагментированными МСК. Важно отметить, что несколько линий доказательств указывают на то, что апоптотические МСК способны подавлять вредный иммунный ответ и ослаблять продолжающееся воспаление более эффективно, чем жизнеспособные МСК (Weiss & Dahlke, 2019).

Поскольку возможное терапевтическое использование апоптотических МСК может обойти побочные эффекты жизнеспособных МСК (Weiss & Dahlke, 2019), необходимо лучше понять молекулярные механизмы, ответственные за иммуномодулирующие эффекты апоптотических МСК.В этой главе мы обобщили современные знания о клеточных механизмах, ответственных за противовоспалительные и иммунорегуляторные эффекты жизнеспособных МСК, и проанализировали возможные положительные эффекты апоптотических МСК в подавлении пагубного местного и системного иммунного ответа.

Иммунодепрессанты | ДермНет NZ

Автор: д-р Леа Джонс, медицинский регистратор, Крайстчерч, Новая Зеландия. Главный редактор DermNet NZ: адъюнкт А/проф. Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия. Копия отредактирована Гасом Митчеллом. Июль 2020.


Что такое лекарственная иммуносупрессия?

Лекарственная иммуносупрессия, также известная как медикаментозная иммуносупрессия, представляет собой нарушение функции иммунной системы из-за лекарств, используемых для лечения системных заболеваний. Обычно это проявляется рецидивирующими, тяжелыми, необычными или оппортунистическими инфекциями [1].

Лекарства, используемые для лечения дерматологических заболеваний, могут в разной степени влиять на иммунную систему.

Хроническая лекарственная иммуносупрессия по другим причинам (например, для предотвращения отторжения у пациентов с трансплантацией органов) может быть связана с дерматологическими осложнениями [2].

Кто получает медикаментозную иммуносупрессию?

К основным препаратам, применяемым в дерматологии и вызывающим значительную медикаментозную иммуносупрессию, относятся [3]:

Иммунодепрессанты

Другие лекарства, вызывающие более легкое нарушение иммунной функции, особенно в сочетании с другими агентами, включают:

Метотрексат

Примеры биологических агентов:

Биологические агенты

Иммуносупрессивная терапия используется при различных дерматологических заболеваниях, включая псориаз, атопический дерматит, аутоиммунные буллезные заболевания и кожную красную волчанку [3,4]. У некоторых пациентов лекарственная иммуносупрессия включает несколько агентов с синергическим действием на иммунную систему [5,6].

Что вызывает лекарственную иммуносупрессию?

Лекарственная иммуносупрессия может возникать по одному или нескольким механизмам, включая [1,5]:

Каковы клинические признаки лекарственной иммуносупрессии?

Хроническая иммуносупрессия, вызванная высокими дозами лекарств, связана с неинфекционными дерматологическими проблемами, такими как акне, увеличение десен, гипертрихоз и индукция рака кожи, особенно кожной плоскоклеточной карциномы [2].

Лекарственная иммуносупрессия может привести к бактериальным, вирусным, грибковым или паразитарным инфекциям, при этом различные лекарства предрасполагают к определенным типам организмов [6]. Некоторые из них приводят к кожным заболеваниям, особенно бактериальным абсцессам, опоясывающему герпесу, простому герпесу, цитомегаловирусу и вирусным бородавкам [2].

Бактериальные инфекции

Бактериальные инфекции, связанные с лекарственной иммуносупрессией, включают [6]:

  • Mycobacterium видов
  • Listeria вид
  • Стафилококк вид
  • Nocardia вид
  • Кишечная палочка
  • Salmonella вид
  • Легионелла пневмофилия
  • Clostridium ( Clostridioides ) difficile .

Вирусные инфекции

Вирусные инфекции, связанные с лекарственной иммуносупрессией, включают [6]:

Грибковые и паразитарные инфекции

Грибковые и паразитарные инфекции, связанные с лекарственной иммуносупрессией, включают [6]:

Каковы осложнения лекарственного -индуцированная иммуносупрессия?

Инфекции, связанные с подавлением иммунитета лекарственными препаратами, могут вызывать серьезную заболеваемость и потенциально смертность, особенно у пациентов с плохим функциональным состоянием на исходном уровне [6,7].Иммуносупрессивная терапия также может изменять клинические признаки инфекции, что затрудняет ее диагностику [6].

Развитие серьезной инфекции может привести к сложным клиническим решениям относительно иммуносупрессивной терапии основного заболевания [5,6].

Лекарственная иммуносупрессия предотвращает введение живых вакцин и ограничивает эффективность других вакцин [6]. Если это целесообразно, лучше всего сделать все рекомендуемые прививки до начала лечения иммунодепрессантами [5,6]. [см. Иммунизация дерматологических пациентов с иммуносупрессией]

Как диагностируется медикаментозная иммуносупрессия?

Лекарственная иммуносупрессия — это клинический диагноз, основанный на известных эффектах лекарств пациента.

Для количественной оценки степени иммуносупрессии, вызванной лекарственными препаратами, можно измерить ответ антител до и после вакцинации против пневмококка. Однако это преимущественно оценивает гуморальный иммунитет, а не клеточный иммунитет, и выполняется редко [8].

Что такое лечение медикаментозной иммуносупрессии?

Эффекты лекарственной иммуносупрессии могут быть ограничены путем принятия профилактических мер, таких как [5,6]:

  • Обновление прививок до начала иммуносупрессии
  • Ежегодная вакцинация против гриппа
  • Скрининг на наличие инфекций или иммунитета к определенным патогенам до начала заболевания (например, туберкулез, вирусный гепатит, ВИЧ) [см. Скрининг на туберкулез]
  • Информирование пациентов о риске инфекций и необходимости неотложной медицинской помощи
  • Консультация специалиста и управление рисками перед международным путешествием.

Антибиотики, противовирусные препараты (например, ацикловир) или противогрибковые препараты следует назначать незамедлительно в ответ на симптомы и признаки, характерные для инфекции.

Если инфекции тяжелые или рецидивирующие, может потребоваться снижение или прекращение иммуносупрессивной терапии и рассмотрение альтернативных вариантов лечения [1,6].

Каков результат медикаментозной иммуносупрессии?

Медикаментозная иммуносупрессия имеет переменный прогноз. Это может быть основано на характеристиках препарата, пациента и заболевания, которое лечат [1,5,7].

Характеристики лекарств включают:

  • Тип лекарства
  • Доза лекарства
  • Продолжительность лечения
  • Синергический эффект нескольких иммунодепрессантов.

Характеристики пациента включают:

  • Исходное функциональное состояние
  • Возраст
  • Показание к иммуносупрессивной терапии
  • Сопутствующие заболевания и прививочный статус
  • Приверженность профилактическим мерам и лечению.

Однокомпонентная иммуносупрессивная терапия в малых дозах в течение короткого периода несет лишь незначительный риск серьезной инфекции и летального исхода [1,2,9].

Парадокс иммунодепрессантов и COVID-19

Для миллионов людей прием иммунодепрессантов для контроля или профилактики заболеваний является повседневной реальностью [1]. Ревматологические заболевания, воспалительные заболевания легких, трансплантация органов и трансплантат- против -хозяина — это лишь некоторые из синдромов иммунной дисрегуляции, которые могут потребовать краткосрочной или долгосрочной иммуносупрессивной терапии (ИСТ).Пациентов, принимающих ИСТ, часто считают иммунокомпрометированными, поскольку они разделяют риск повышенной восприимчивости к инфекциям с онкологическими больными, получающими химиотерапию, пациентами с глубокой нейтропенией из-за гематологических злокачественных новообразований и людьми, живущими с ВИЧ. В контексте иммуноопосредованной дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19, возникает очевидный парадокс: могут ли IST одновременно способствовать и защищать от тяжелой формы COVID-19?

Как и при вирусных инфекциях, для элиминации возбудителя требуется адаптивный Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ на инфекцию SARS-COV2. Однако неконтролируемая чрезмерная реакция хозяина, характеризующаяся повышенным уровнем ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов, по-видимому, является причиной многих тяжелых проявлений COVID-19 и связанных с ними неблагоприятных исходов [2–4]. Последующая гипотеза о том, что подавление этого иммунопатологического ответа может улучшить течение заболевания, была подтверждена высококачественными рандомизированными контролируемыми исследованиями, показавшими улучшение выживаемости у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, получающих дексаметазон или тоцилизумаб, антитело, блокирующее рецептор IL-6 [5–6]. 7].Также было показано, что барицитиниб, пероральный ингибитор киназы JAK1/2, ускоряет клиническое улучшение у госпитализированных пациентов [8], в том числе у тех, кому требуется искусственная вентиляция легких [9]. Следуя этой стратегии, с начала пандемии в базе данных Clinicaltrials.gov зарегистрировано не менее 400 клинических исследований перепрофилированных противовоспалительных средств для лечения COVID-19 [10].

Хотя ослабление иммунопатологического ответа при тяжелом заболевании SARS-CoV-2, по-видимому, улучшает исходы для пациентов, признано, что у пациентов, получающих ИСТ по поводу хронических состояний, может отсутствовать адекватный иммунный ответ для элиминации вируса, что потенциально подвергает их высокому риску прогрессирования заболевания из-за неконтролируемого распространения вируса.Обеспокоенность тем, что люди с ослабленным иммунитетом подвержены повышенному риску заражения вирусом и тяжелым исходам заболевания, побудила политические решения, которые отдают приоритет проведению ограниченных по ресурсам вмешательств, таких как вакцинация и лечение моноклональными антителами, у пациентов, получающих ИСТ. Соответственно, когда это возможно, ИСТ обычно деэскалируют в контексте активных инфекций, как это было эмпирически рекомендовано для реципиентов паренхиматозных органов и пациентов с ревматологическими заболеваниями на фоне инфекции SARS-CoV-2 [11–14].

В этом выпуске European Respiratory Journal, Уорд и его коллеги исследуют влияние ИСТ на исходы инфекций SARS-CoV-2 в большой когорте датских регистраторов в первые месяцы пандемии [15]. Чтобы оценить это, они определили из национальной базы данных, какие ПЦР-положительные пациенты с SARS-CoV-2 подвергались воздействию ИСТ за 120  дней до заражения, и сравнили их результаты с пациентами с SARS-CoV-2, которые не подвергались воздействию. ИСТ. За шесть с половиной месяцев, начиная с марта 2020 года, 527 пациентов (1.4%) из почти 37 000 пациентов с положительным тестом ПЦР на SARS-CoV-2 соответствовали определению воздействия ИСТ. Они использовали модель, взвешенную по шкале предрасположенности, для учета потенциального искажения исходными демографическими данными и лежащими в основе заболеваниями, требующими применения ИСТ. Первичный анализ рассматривал все агенты ИСТ в совокупности и обнаружил, что скорректированный относительный риск воздействия ИСТ при госпитализации и поступлении в отделение интенсивной терапии не был статистически значимым. Однако риск смерти был увеличен на 56% по сравнению с лицами, не подвергавшимися воздействию ИСТ.Анализ подгрупп показал, что повышенный риск смерти в основном был обусловлен воздействием глюкокортикоидов. Исследователи рассмотрели три категории ИСТ: (i) таргетные иммунодепрессанты, включая сиролимус, ингибиторы JAK и новые биологические препараты, такие как ингибиторы интерлейкина; (ii) ингибиторы кальциневрина, азатиоприн, метотрексат и обычные противоревматические средства, модифицирующие болезнь, включая гидроксихлорохин; (iii) системные глюкокортикоиды. Они обнаружили, что первые два класса ИСТ не увеличивали риск тяжелых исходов, в то время как воздействие глюкокортикоидов было связано с увеличением риска госпитализации на 34% и повышением риска смерти на 138% по сравнению с пациентами, не подвергавшимися воздействию.Более того, относительный риск тяжелых исходов увеличивался при большем кумулятивном воздействии глюкокортикоидов за 120  дней до положительного диагноза SARS-CoV-2.

Несмотря на то, что влияние глюкокортикоидов на тяжелые исходы является устойчивым, несколько удивительно, что не было продемонстрировано значимого эффекта при других классах ИСТ. Возможно, что малое количество экспозиций и низкая частота тяжелых исходов ограничивали возможность выявить значительное влияние групп ИСТ на выживаемость. Еще одна проблема, подтвержденная анализом чувствительности, заключается в том, что эффект основного заболевания может в некоторых случаях преобладать над эффектом исхода ИСТ в отдельности. Кроме того, хотя авторы приложили большие усилия, чтобы включить очень полный список потенциально иммуносупрессивных методов лечения, широкий спектр механизмов ИСТ также может ограничивать возможность обнаружения значительных эффектов исхода при объединении в неоднородные группы. Остается вероятность того, что некоторые категории IST не влияют или даже играют защитную роль от COVID-19, в то время как другие наносят вред.Недавнее когортное исследование в США не смогло продемонстрировать негативное влияние не глюкокортикоидной ИСТ на исходы COVID-19 при рассмотрении в широких категориях. При дальнейшем анализе по конкретным механистическим категориям ИСТ JAK-ингибиторы были в значительной степени связаны с тяжелыми исходами [16]. Глобальный альянс ревматологов COVID19 сообщил об аналогичных результатах в своей когорте ревматологических пациентов: антагонисты TNF- не были связаны с худшими исходами, тогда как использование глюкокортикоидов было [17]. В совокупности эти данные подтверждают важную мысль о том, что не все IST в равной степени влияют на восприимчивость к SARS-CoV-2 и выживаемость.

На основании имеющихся в настоящее время данных представляется разумным ошибиться в сторону осторожности, рассматривая пациентов с недавним воздействием ИСТ, включая не глюкокортикоиды, как лиц «высокого риска» при определении приоритетности распределения лечения и вакцинации против COVID-19, как в настоящее время рекомендуется большинством руководств общественного здравоохранения. Это исследование укрепляет нашу уверенность в том, что высокие дозы предшествующих глюкокортикоидов способствуют ухудшению исходов COVID-19. Эффект кумулятивного воздействия глюкокортикоидов согласуется с фундаментальными принципами, согласно которым общая иммуносупрессия предвещает неблагоприятные исходы инфекций.Более плохие результаты у пациентов, получавших глюкокортикоиды, могут быть связаны с нарушением клиренса вируса, повышенным риском вторичных инфекций, метаболическими последствиями хронического воздействия стероидов, плохим общим физиологическим резервом и/или другими неизвестными механизмами. Кроме того, глюкокортикоиды могут потенцировать инфекционные осложнения других ИСТ. Стойкая репликация и мутагенез вируса SARS-CoV-2 были зарегистрированы у хозяев с ослабленным иммунитетом, получающих высокие дозы стероидов и иммунохимиотерапию [18, 19].

Глюкокортикоиды повсеместно используются в качестве терапии первой линии при воспалительных состояниях. В частности, в легочной медицине преднизолон по-прежнему широко рекомендуется для лечения ХОБЛ и обострений астмы. Терапия первой линии острых обострений идиопатического легочного фиброза состоит из трехдневного приема высоких доз метилпреднизолона или его эквивалента. Стероиды безжалостно используются для лечения острого лекарственно-индуцированного пневмонита, что в настоящее время более актуально, чем когда-либо, в связи с ростом иммуноопосредованного пневмонита, вызванного терапией рака ингибиторами контрольных точек.Традиционное лечение криптогенной организующейся пневмонии требует как минимум 4–6 месяцев приема преднизолона.

Потенциальный вред, наносимый глюкокортикоидами, как правило, не отменяет их непосредственного благотворного действия. Глюкокортикоиды — неселективные, мощные и недорогие — представляют собой тупой инструмент, к которому обращается врач, чтобы быстро обратить вспять ухудшающуюся ситуацию. Непосредственные риски воздействия глюкокортикоидов в значительной степени незначительны по сравнению с непосредственным риском смерти от заболеваний, для лечения которых они предназначены.Тем не менее, не следует недооценивать глубокое влияние экзогенных кортикостероидов на иммунитет и общее состояние здоровья, особенно потому, что они становятся более выраженными при более высоких дозах и более длительном воздействии. По иронии судьбы, пандемия COVID-19 выдвинула на передний план множество селективных и целевых иммуномодулирующих агентов, которые уже существуют или находятся в стадии разработки. Один из многих уроков, извлеченных во время этой пандемии, напоминает о том, что существуют альтернативы глюкокортикоидам. Такие исследования, как исследование Ward и его коллег, предполагают необходимость лучшего понимания того, могут ли стероидсберегающие подходы обеспечить терапевтические преимущества при воспалительных состояниях без потенциальных осложнений воздействия глюкокортикоидов.Например, при таких заболеваниях, как организующаяся пневмония или ятрогенный пневмонит, можно быстро снизить высокие дозы стероидов, которые используются для начального контроля заболевания, заменив их более селективными противовоспалительными средствами, которые могут снизить восприимчивость к инфекции.

В растущем понимании того, как манипулирование реакцией хозяина на SARS-CoV-2 влияет на результаты лечения пациентов, работа Уорда и его коллег подчеркивает неоднородность эффектов многих типов ИСТ на восприимчивость к инфекции и подчеркивает, что даже повсеместно используемые агенты, такие как глюкокортикоиды, могут нанести существенный вред.Кроме того, подобные исследования должны вдохновить исследователей на углубление механистического понимания того, как ИСТ способствуют патогенезу инфекций, чтобы их можно было правильно использовать для защиты наших пациентов с нарушениями иммунной дисрегуляции.

Иммунодепрессанты — ПУТЕШЕСТВИЕ ВЗК — Лечение и лекарства

Иммунодепрессанты влияют на количество или функцию иммунных клеток. Они помогают подавить иммунную систему.

Они полезны в качестве поддерживающей терапии и могут повысить эффективность биологических препаратов.Если вы принимаете биологические препараты, ваше тело может отказаться от них. Иммунодепрессанты могут подавлять вашу иммунную систему, чтобы уменьшить вероятность того, что ваше тело будет формировать антигены против биологических препаратов.

Примеры иммунодепрессантов включают метотрексат, азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус.

Вот краткая информация об эффективности иммунодепрессантов при лечении активного ВЗК и предотвращении рецидивов во время ремиссии:

Активный язвенный колит
  • Иммунодепрессант циклоспорин эффективно вызывает ремиссию при активном ЯК.

  • Иммунодепрессанты азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, и такролимус НЕ эффективны для индукции ремиссии при активном ЯК.

Неактивный язвенный колит (ремиссия)
Активная форма болезни Крона
Неактивная болезнь Крона (ремиссия)

Для получения дополнительной информации обратитесь к своему лечащему врачу или специалисту по ВЗК.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин

Побочные эффекты азатиоприна и 6-меркаптопурина могут включать тошноту, аллергические реакции, острый панкреатит (воспаление поджелудочной железы), гепатит (воспаление печени), повышенный риск инфекции, злокачественные новообразования и миелосупрессию (угнетение функции костного мозга).

Костный мозг — это место, где образуются клетки крови, и подавление костного мозга означает уменьшение количества лейкоцитов, эритроцитов или клеток свертывания крови в организме. Поскольку подавление костного мозга может произойти в любое время во время терапии, пациентам рекомендуется регулярно сдавать анализы крови для проверки на лейкопению, которая представляет собой снижение количества лейкоцитов.

Если во время приема азатиоприна или 6-меркаптопурина у вас разовьются тяжелые гриппоподобные симптомы или боль в животе, прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь к врачу.

Метотрексат

Побочные эффекты метотрексата включают гепатотоксичность (повреждение печени), пневмонит (воспаление легких), повышенный риск инфекции, злокачественные новообразования, алопецию (выпадение волос), стоматит (воспаление во рту) и миелосупрессию.

Если у вас появились одышка и кашель во время приема метотрексата, возможно, у вас аллергическая реакция, и вам следует немедленно обратиться к врачу.

Циклоспорин и такролимус

Побочные эффекты циклоспорина и такролимуса включают почечную токсичность (поражение почек), гипертонию, гирсуитизм (избыточное оволосение), головную боль, оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибками или простейшими), судороги и парестезии (покалывание в ноги, руки, кисти или ступни).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.