Из за чего туберкулез появляется: ГАУЗ НСО «ГКП №1»

Содержание

От туберкулеза никто не застрахован

От туберкулеза никто не застрахован

Туберкулез в России остается одним из самых распространенных опасных заболеваний.

Это тяжелое инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями.

Туберкулез очень заразен: он передается воздушно-капельным путем, и больному достаточно чихнуть или закашляться, чтобы заразить окружающих. Палочки Коха очень живучи во внешней среде: они отлично себя чувствуют в земле и снегу, их не убивает ни спирт, ни кислоты, ни щелочи. В уличной пыли микобактерии могут прожить до 10 дней, на странице книги – до 3 месяцев, в воде – до 6 месяцев, а в замороженном состоянии – десятилетиями.

Погибают палочки Коха лишь от длительного воздействия прямых солнечных лучей, высоких температур и хлорсодержащих веществ.

Туберкулез – заболевание непредсказуемое. Один человек может всю жизнь прожить с чахоточным больным и не заразиться, а другой, подхватив инфекцию в автобусе, сгорает за неделю. Каждый третий человек в мире заражен микобактериями, но даже не подозревает об этом. Чаще всего после инфицирования заболевание протекает в бессимптомной, скрытой форме, но один из десяти случаев переходит в активную форму.

Заболеет человек или нет, зависит от его собственного иммунитета. При хорошем здоровье и питании организм сам справится с возбудителями туберкулеза. Если пациент проживает в антисанитарных условиях, плохо питается, употребляет алкоголь или принимает наркотики, его иммунитет ослабляется, и инфекция начинает активно размножаться. В последнее время заболеваемость туберкулезом в России повысилась за счет притока трудовых мигрантов. Заболеть чахоткой может любой с ослабленным стрессами и перегрузками на работе иммунитетом.

Когда микобактерии попадают в организм, они обосновываются на определенном органе (чаще всего на легком) и начинают разрушать его клетки. Если иммунитет сдерживает размножение туберкулезных палочек, на их месте возникнет небольшой воспаленный бугорок – капсула, в которой клетки иммунитета держат болезнетворные бациллы.

Пациент, как правило, ничего не чувствует, но реакция Манту становится положительной. Это состояние называется «нестерильным иммунитетом». И стоит иммунитету ослабнуть, как палочки Коха начинают активно размножаться, разрушая ткани и образуя в них отверстия – так называемые каверны.

Некоторые бациллы разносятся кровью и лимфой по всему организму. Это может произойти при СПИДе, сахарном диабете, язвенной болезни, злоупотреблении алкоголем и наркотиками, а также при стрессовых ситуациях, голодании, беременности, лечении гормонами или иммунодепрессантами.

Начальные признаки туберкулеза легко спутать с симптомами других заболеваний. Человек может несколько месяцев болеть чахоткой и не подозревать о своем недуге, или, наоборот, слечь в постель, и это будет выглядеть, как острая пневмония или ОРВИ. Поэтому к врачам-специалистам больные туберкулезом приходят уже на поздних стадиях, когда появляются серьезные осложнения.

При легочном туберкулезе наблюдается кашель. Первоначально он сухой, настойчивый чаще в утренние и ночные часы. Затем появляется мокрота. Влажный кашель носит хронический характер и не проходит более 3 недель лечения, что должно насторожить больного.

Кроме того, у больного скачет температура: вечером или ночью она может подняться до 37,5- 38°С. Появляется озноб и потоотделение. Одним из основных симптомов запущенного туберкулеза является кровохарканье: после приступа кашля вместе с мокротой выходит небольшое количество крови. Это сигнализирует о легочном кровотечении, которое может привести к смерти, если не будет срочно оказана помощь.

Кроме того, может появиться боль в груди и под лопатками, слабость, сильная усталость, особенно по утрам, снижается аппетит и нарушается сон. Больные теряют в весе, черты лица заостряются.

Различают открытую и закрытую формы туберкулеза. При открытой форме с мокротой и другими выделениями больного во внешнюю среду выделяются возбудители туберкулеза. Пациент с открытой формой туберкулеза очень заразен. При закрытой форме микобактерий в мокроте не обнаруживается, поэтому больной для окружающих не опасен.

Для выявления туберкулеза используются три вида диагностики: флюорография (рентген легких), бактериальный посев мокроты и пробы Манту и Диаскинтест.

Уклоняясь от обследования, больной подвергает опасности не только себя, но и близких. Выявленный на ранней стадии туберкулез может быть успешно излечен. Правда, это займет не меньше 6 месяцев ежедневного приема антибиотиков.

Запущенные формы туберкулеза требуют длительного лечения и оперативного вмешательства: удаления пораженного легкого, иссечения каверны и т.д.

Кроме приема антибиотиков, очень важно поднимать иммунитет: пить специальные препараты, витамины, усиленно питаться, проводить физиотерапию и дыхательную гимнастику.

Завершающим этапом в терапии туберкулеза считается санаторно-курортное лечение. Особенно полезен отдых в горных районах с разреженным воздухом, так как туберкулезные микобактерии не любят хорошей вентиляции легких.

Риск развития туберкулеза зависит от регулярности, продолжительности контакта с больным туберкулезом и особенностей иммунной системы самого человека.

Теоретически, самой низкой является вероятность развития заболевания при кратковременных контактах с больным туберкулезом в общественном транспорте, местах общего пользования, на лестничных площадках и т.д.

Риск развития активного туберкулеза значительно возрастает при длительных и регулярных контактах с туберкулезным больным (совместное проживание, регулярное общение на работе или в свободное время), а также при контактах, сопровождающихся обменом биологическими жидкостями (поцелуи, сексуальные отношения).

Целью фтизиатрического обследования является исключение активной формы туберкулеза у контактного лица и выявление показаний для проведения химиопрофилактики противотуберкулезными препаратами.

Дети относятся к группе повышенного риска по развитию активного туберкулеза. Поэтому при появлении в семье больного туберкулезом (не зависимо от формы заболевания), контакт ребенка с этим родственником должен быть прекращен, а ребенок должен быть поставлен на учет у фтизиатра.

В течение всего периода повышенного риска контактное лицо должно дважды в год проходить обследование в туберкулезном диспансере.

Несмотря на отсутствие прямого контакта с источником инфекции, серьезной опасности подвергаются люди, поселившиеся в квартире (доме), где раньше жил больной туберкулезом. Чтобы избежать проблем со здоровьем, перед заселением необходимо выяснить, проводилась ли в квартире заключительная дезинфекция. Если дезинфекция не проводилась – жить в квартире до ее проведения не рекомендуется.

Чтобы не заболеть туберкулезом, необходимо соблюдать следующие меры профилактики:

Не проводите длительное время в душном переполненном помещении.

Проветривание помещения несколько раз в день — одно из важных условий предотвращения распространения туберкулёза.

Используйте защитные маски, если вы вынуждены работать в одном помещении с кашляющим больным.

Если вы подозреваете, что кто-то в вашем окружении болен туберкулёзом, убедите его обратиться к врачу.

Регулярно проходите флюорографическое обследование.

Не уклоняйтесь от противотуберкулезных прививок детям.

Не курите, не употребляйте алкогольные напитки и наркотики, т.к. они значительно снижают защитные силы организма.

Занимайтесь физической культурой, спортом и закаливанием, это значительно повысит устойчивость организма к туберкулезу и другим болезням.

Полноценно питайтесь.

Старайтесь избегать нервных стрессов.

Соблюдайте правила личной гигиены дома.

Все должны знать, что туберкулез — излечим!

Фтизиатр Митина Е.Б.

План мероприятий, посвящённых Всемирному дню борьбы с туберкулёзом

№п\п Название мероприятия Класс Ответственные
1. Проведение цикла спортивных мероприятий «Здоровая молодежь – будущее России!» 9-11 Онышко О.В.
6.03.2018
36
2. Тематические классные часы «Профилактика туберкулеза»
«Опасная болезнь 21 века»
«Мы за здоровье нации»
 
9-11
1-4
5-8
19.02.2018
800
3. Проведение анкетирования обучающихся
«Что ты знаешь о туберкулезе»
5-11 05.03.2018
300
4 Размещение Памятки для родителей и детей на сайте школы
«Туберкулёз у детей и подростков»
  22.02.2018
5. Оформление книжной выставки
«Болезнь, не знающая границ»
  07.03.2018
6. Конкурс рисунков «Я выбираю здоровье и спорт», 1-4 12.03.2018
7. Урок здоровья «Туберкулез-заболевание всего организма» 9-11 36


Туберкулез

Общая информация о туберкулезе

Туберкулез– это тяжелое заболевание с высокой степенью смертности. Туберкулезу посвящен специальный раздел медицины – фтизиатрия. В конце 19 века Кох открыл туберкулезную палочку (микобактерию), вызывающую туберкулез.

Кто чаще болеет туберкулезом?

Каждый третий житель Земли носит в себе туберкулезную палочку. Ни от одной инфекции не умирает столько людей, сколько от туберкулеза. В России за последнее десятилетие туберкулез приобрел характер эпидемии, что связано с экономическими катаклизмами в стране. Безусловно, самая высокая частота туберкулеза наблюдается среди заключенных, бомжей, наркоманов, проституток, а также мигрантов, но сейчас туберкулезом заражаются и болеют вполне благополучные слои населения. В первую очередь, страдают лица, вынужденные общаться с больными туберкулезом – медицинские работники, сотрудники приютов, персонал мест заключения, служители церкви и, естественно, члены семей, имеющие постоянный контакт с больным туберкулезом.                            

Возбудитель туберкулеза

Возбудители туберкулеза очень изменчивы и быстро приобретают устойчивость к лекарствам, их трудно не только уничтожить лекарствами, но и обнаружить. Туберкулезом болеют не только люди, но и животные, которые могут быть источником инфекции. Палочка туберкулеза чаще всего передается воздушно-капельным путем. Опасны не только кашель, мокрота, но и пыль. Во влажных местах без доступа солнца возбудитель туберкулеза живет месяцами. Редко туберкулез получают с пищей (молоком или мясом), водой (если водоемы заражены стоками из туберкулезных больниц или ферм, где есть больной скот) или внутриутробно.

Заражение туберкулезом

Заражение туберкулезом очень часто наблюдается в детско-подростковом возрасте. Не каждый зараженный туберкулезом заболеет. Возникновение туберкулеза зависит от ослабленности организма, условий жизни, питания, курения, алкоголизма и других вредных факторов. Если человек здоров, проживает в нормальном жилище, хорошо питается, его иммунная система справляется с палочками туберкулеза.

Проба на туберкулез

Как можно проверить, есть ли в организме опасные палочки туберкулеза? Для этого всем дошкольникам и школьникам регулярно проводят пробу с туберкулином. Туберкулин приготовлен из возбудителей туберкулеза. Если проба положительная (место укола краснеет, опухает), врач подозревает заражение туберкулезом. Проба может быть отрицательной, если проведена через небольшое количество времени (1-2 недели) после заражения туберкулезом. Могут быть и положительные пробы, не связанные с заражением туберкулезом (например, в случае склонности к аллергиям или если прививка против туберкулеза проведена недавно). Если сомнений в зараженности туберкулезом нет, проводят профилактику туберкулеза с помощью лекарств, в результате чего туберкулез будет предотвращен. Кроме туберкулиновой пробы большую роль играют профилактические осмотры с привлечением сеансов флюорографии. 

Начальная стадия туберкулеза

Если у здорового ребенка вскоре после заражения туберкулезом возникает иммунитет к палочке туберкулеза, то у слабых детей развивается болезнь: появляется температура, плохое самочувствие. Лекарственная профилактика уничтожает этот начальный туберкулез. Но если лекарства не получены, туберкулез захватывает весь организм. Особенно при туберкулезе страдают лимфоузлы, располагающиеся в груди, и легкие.

Вторичный туберкулез

Даже после мощного лекарственного лечения очаги туберкулеза могут сохраняться в виде затвердевших участков и даже могут быть местами, откуда организм поражается вторичным туберкулезом. Вероятность вторичного туберкулеза повышается, если пациент возвращается в плохие условия жизни или заболевает другой инфекцией. Повторный туберкулез лечится с помощью интенсивного введения нескольких препаратов сначала в больнице, затем в условиях поликлиники.

Профилактика туберкулеза

Предупреждение туберкулеза ведется с помощью поголовной БЦЖ-вакцинации при рождении. Повторные введения вакцины против туберкулеза осуществляются в дошкольный и школьный период.

Туберкулёз

 Туберкулезная палочка, ее еще называют палочкой Коха, довольно продолжительное время считалась опасной, вызывающей заболевание, которое в большинстве случаев заканчивалось смертельным исходом. Во второй половине двадцатого века с туберкулезом, казалось бы, научились эффективно бороться. Но сейчас на дворе уже третье тысячелетие, а грозный враг, подняв голову, вновь переходит в активное наступление. Победить туберкулез окончательно и бесповоротно не удалось пока еще ни одной, даже самой развитой стране. Многие уверены, что туберкулез – болезнь исключительно асоциальная, которой подвержены бомжи, люди, вернувшиеся из-за колючей проволоки, и представители прочих неблагополучных слоев общества. Весьма распространенное заблуждение, которое иногда бывает роковым.

Статистика неумолима — за последние 10-15 лет заболеваемость туберкулезом выросла в 2-3 раза! И все чаще этот недуг поражает вполне благополучных мужчин и женщин и, что самое страшное, усиливает атаку на наших детей.

 Причем смертельные исходы при этой инфекции встречаются гораздо чаще, чем при других инфекционных заболеваниях. Палочка Коха устойчива ко многим антибиотикам и часто пользуется беспечностью родителей, которые уверены, что ни прививка БЦЖ, ни ежегодная проба Манту их ребенку вовсе не требуется.

Лечение туберкулеза. БЦЖ и Манту

Прививку от туберкулеза всем малышам обычно ставят еще в родильном доме, перед выпиской. БЦЖ не предотвращает инфицирование палочкой Коха, но зато способна снизить риск заболевания тяжелой формой туберкулеза. Профилактика этого недуга основывается, в первую очередь, на своевременном выявлении инфицированных больных и лечении, направленном на предотвращение развития болезни.

Пробу Манту ребенку делают каждый год, пока ему не исполнится 17 лет. Эта процедура помогает выявить опасность на самой ранней стадии, что позволяет вовремя принять необходимые меры.

Опасения родителей, которые считают, что с пробой Манту в организм заносятся бактерии туберкулеза, являются абсолютно беспочвенными.

«Ребенку под кожу вводят специальное вещество — туберкулин, который представляет собой вытяжку из мертвых, а потому неопасных бактерий, — в результате введения препарата на руке может образоваться так называемая «пуговка», которая в большинстве случае является доказательством того, что в организме ребенка присутствует туберкулезная инфекция. Но подтвердить диагноз может только врач-фтизиатр, который назначает ребенку тщательное обследование».

Но даже если факт инфицированности ребенка был подтвержден, это не значит, что он обязательно заболеет туберкулезом. Развитие заболевания начинается только у тех людей, чья иммунная система дала сбой. После 17 лет иммунитет ребенка укрепляется, и Манту положено ставить лишь в 22-23 года и 28-30 лет, перед ревакцинацией БЦЖ. Но, как правило, ни ревакцинацию, ни пробу Манту взрослые делать не хотят.

Флюорографическое обследование на туберкулез

Начиная с 14 лет, каждый должен как минимум раз в 2 года, а лучше каждый год, делать флюорографию грудной клетки. Рентгенологическая нагрузка при флюорографии в несколько раз ниже, чем при обычном рентгенологическом исследовании. Бывает, что пациентов беспокоит чересчур маленький размер снимка. Им кажется, что на нем трудно что-либо разглядеть. Но специалист легко увидит все, что необходимо, в частности, имеющиеся в легких полости, очаги или затемнения. Если есть подозрение на какую-то патологию, пациента отправят на дополнительное, более глубокое, обследование.

Следует помнить о том, что флюорография помогает выявлять не только наличие в организме туберкулеза, но и других опасных заболеваний, в том числе и онкологических. Нередки случаи, когда этот маленький снимок спасал пациенту жизнь, помогая обнаружить рак на самой ранней стадии.

Питание при туберкулезе

Больным с диагнозом «туберкулез» важно полноценно питаться. Шансы на выздоровление повышаются в том случае, если улучшается состояние иммунитета. А для этого следует делать упор на белковую пищу. Дневной рацион пациента должен обязательно включать в себя мясо и рыбу, курицу, разнообразные молочные продукты, яйца. Нежелательно злоупотреблять колбасной продукцией, так как жиры, которые входят в состав сосисок, сарделек, копченых и вареных колбас, плохо усваиваются больным организмом. Чтобы ускорить выведение токсинов, следует налегать на овощи и фрукты. Мед, курага, изюм — эти продукты помогают пациенту существенно повысить иммунитет. Всем больным туберкулезом в обязательном порядке назначают разнообразные витаминные комплексы.

Формы туберкулеза

В большинстве случаев эта инфекция развивается в легких и бронхах, но туберкулез способен поражать все ткани и органы человека. Внелегочный туберкулез может атаковать органы пищеварительной, мочеполовой и нервной систем, а также суставы, кости, кожу и даже глаза. Чаще всего первично все же поражаются легкие, а уже затем происходит распространение палочки Коха по всему организму.

Лечение туберкулеза является очень сложным и длительным процессом, его ни в коем случае нельзя прекращать или прерывать — важно пройти весь курс до конца, потому что иначе палочка Коха может стать устойчивой к принимаемым препаратам и в дальнейшем вылечить туберкулез становится очень сложно, иногда — невозможно. Самым мощным и действенным средством считается химиотерапия. В некоторых случаях пациентам назначают хирургический метод лечения. Но, как и в случае с другими заболеваниями, шансы на успех очень велики, если выявить недуг вовремя и тщательно следовать всем рекомендациям врача.

Если ваш родственник болен туберкулезом

Если кому-то из членов вашей семьи поставили диагноз «туберкулез», важно уберечь от этой инфекции остальных, особенно детей. Для начала в жилом помещении необходимо сделать дезинфекцию. Затем принять все меры, направленные на то, чтобы исключить возможность заражения здоровых людей. Больному следует выделить отдельное полотенце, кусочек мыла и зубную щетку, причем храниться все это должно изолированно от других принадлежностей. Набор посуды для него также должен быть отдельным. Грязные тарелки, кружки и ложки следует сначала залить крутым кипятком и лишь после этого помыть.

 Большое значение имеет регулярное проветривание и идеальная чистота в доме. Всем, кто живет рядом с больным, необходимо проходить систематическое обследование. При этом следует помнить, что бактерии выделяет только человек с открытой формой туберкулеза. Если лечение было успешным и заболевание перешло в закрытую форму, заражения не произойдет.

Ранние признаки туберкулеза

К ранним признакам туберкулеза относятся симптомы отравления – температура все время немного повышена, исчезает интерес к еде, школьник хуже учится. Часто увеличены лимфоузлы, пораженные туберкулезной палочкой, иногда наблюдаются воспалительные процессы в глазах, сердце бьется чаще, прослушиваются небольшие легочные хрипы, со стороны крови – неспецифические признаки воспаления.

Туберкулез— потенциально смертельное инфекционное заболевание, вызываемое микобактерией туберкулеза. Передается воздушно-капельным путем.

Распространение палочки туберкулеза по организму

Туберкулезная палочкас кровью и лимфой разносится по организму. Места внедрения отмечены воспалением. При туберкулезе воспаление носит аллергический характер, образуются бугорки. Кроме того, для туберкулеза характерен тип воспаления, связанный с появлением участков распавшейся ткани, напоминающих творог. Этот процесс при туберкулезе называется казеозом. Затем эти творожистые комочки рассасываются или наоборот окружаются плотной оболочкой и затвердевают из-за накопления кальция (обызвествление). В этих участках палочка туберкулеза может сохраняться очень долго.

Предрасположенность к туберкулезу

Сила иммунной защиты зависит от устойчивости или подверженности к туберкулезу, которые передаются по наследству, а также от возраста, условий жизни, вредностей, способности бронхов выводить загрязнения, а кишечника – расщеплять попавшие в него вредные элементы и, главное, состоянием особых клеток иммунной системы – фагоцитов.

Важно, что существует генетическая предрасположенность к туберкулезу. Показано, что туберкулезом чаще болеют те люди, у кого есть родственники, больные туберкулезом, причем речь не идет о заражении при контакте с больным. Несколько чаще туберкулезом болеют люди с первой группой крови, а также страдающие другими болезнями легких.

Первичный и вторичный туберкулез

Первичный туберкулез, то есть туберкулез после свежего заражения, возникает лишь у каждого десятого зараженного человека или даже реже (и заболеть он может в течение года или двух после заражения). Заражение проявляется только повышенным иммунным ответом на палочку туберкулеза, видным в пробах. Но туберкулезная палочка может затаиться и неожиданно, при стечении обстоятельств, стать очень активной. К этим неблагоприятным обстоятельствам, способствующим активации туберкулеза (то есть, вторичному туберкулезу), относятся эндокринные болезни, стресс, алкоголизм и любые тяжелые заболевания. Вторичный туберкулез может развиваться и другим путем – при повторном заражении палочкой туберкулеза, но факторы риска остаются теми же, ведущими к ослаблению организма.

Принципы лечения туберкулеза

В настоящее время туберкулез не является неизлечимым при следующих условиях.

Существуют специфические методы лечения туберкулеза, связанные с нарушением герметичности плевральной полости. При этом легкое спадается, выключается из дыхания, и этот покой способствует заживлению очагов туберкулеза. В настоящее время эти методы лечения туберкулеза применяют гораздо реже, чем раньше, например, при кровотечении или невозможности применить нужный препарат. Иногда дело доходит и до массивного хирургического вмешательства. Все методы лечения туберкулеза бессильны, если больной не может или не хочет обеспечить себе подобающий образ жизни.

Лечение туберкулеза с помощью антибактериальных препаратов

Сначала больной туберкулезом получает небольшие пробные дозы лекарств, но довольно быстро лечение туберкулеза приобретает очень мощный характер. В этот период лечение туберкулеза направлено на истребление микробов, особенно их среднеустойчивых разновидностей. Далее лечение туберкулеза при необходимости становится более разнообразным, уничтожению подлежат те палочки туберкулеза, которые обладают особыми свойствами – высокой устойчивостью, невосприимчивостью к лекарствам от туберкулеза.

Специфический для лечения туберкулеза препарат – это изониазид, оказывающий мощное действие на палочки туберкулеза, тормозя их размножение. Также очень часто при туберкулезе применяется рифампицин и другие антибиотики, например, канамицин. Упомянутые лекарства должны приниматься «ударной» дозой один раз в день. Другие лекарства против туберкулеза имеют побочные проявления, они достаточно токсичны, поэтому их принимают несколько раз в день, разделяя дневную дозу на несколько порций (к ним относится, в частности, циклосерин). Такие препараты, как ПАСК, применяются по обеим схемам. Надо сказать, что ежедневное употребление лекарств от туберкулеза в начале заболевания затем может смениться более редкими приемами. Как правило, больной туберкулезом получает целый набор препаратов, иначе палочка туберкулеза вырабатывает устойчивость к лечению. Использование четырех препаратов одновременно – не редкость. Иногда применяют повышение дозы лекарства или смену способа его введения.

Лекарства от туберкулеза вводятся в организм всеми известными способами, в том числе через бронхи – в жидком или аэрозольном состоянии. Лечение туберкулеза должно проводиться долго, обычно около года, но полугодовые курсы терапии не исключены. Безусловно, лечение туберкулеза зависит от стадии и клинических особенностей болезни: туберкулез может быть впервые выявлен, протекать с обострениями или хронически, иметь внелегочную форму. Врач следит за такими нежелательными последствиями лечения туберкулеза, как уменьшение количества некоторых форм лейкоцитов, аллергические реакции, поражение печени.

Другие методы лечения туберкулеза

  Иногда в плевральную полость больного туберкулезом вводят небольшое количество воздуха. В результате легкое спадается, что способствует заживлению туберкулезных полостей – каверн. С той же целью воздух могут вводить в брюшную полость. Тогда диафрагма вынуждена приподняться, а нижние отделы легких спадаются. Эти методы лечения туберкулеза широко применялись раньше, когда не существовало эффективных лекарств от туберкулеза. В настоящее время они используются, если нет ожидаемого эффекта от препаратов или больной туберкулезом плохо их переносит.

Анкета

По изучению осведомленности учащихся о заболевании «туберкулез»

1. Чем вызывается туберкулез?
А) Палочка Коха
Б) Вирус гепатита
В) Вирус гриппа
2.  Пути передачи туберкулеза
А) Воздушно-капельным путем
Б) Контактный (предметы личного пользования, посуда)
В) От больного к здоровому
3. Как выявить туберкулез?
А) Реакция манту
Б) Анализ крови
В) Анализ мочи
4. Меры профилактики туберкулеза
 А) Прививка – ГРИПП
Б) Прививка – БЦЖ
В) Прививка – Корь
5. Признаки туберкулеза:
А) кашель длительный, повышение температуры, ночная потливость, слабость, быстрая утомляемость, боль в груди
Б) носовое кровотечение, понос, боль в области живота, сыпь.

1. Прав. Ответ. – А.

2.  Прав. Ответ. – А, Б, В.

3. Прав. Ответ. – А.

4. Прав. Ответ. – Б.

5. Прав. Ответ. – А.

Памятка для родителей «Туберкулез у детей и подростков»

Туберкулез – хроническое инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза человеческого или, реже, бычьего вида (последние передаются через молоко и молочные продукты), поражающими в большей мере органы дыхания, а также все органы и системы организма.

Источником инфекции являются больные туберкулезом люди. Наиболее распространенным является воздушный путь заражения. Факторами передачи служат носоглоточная слизь, мокрота и пыль, содержащие бактерии.

Размножение бактерий туберкулеза в организме ребенка ведет к значительным функциональным расстройствам с явлениями интоксикации: появляется раздражительность или, наоборот, заторможенность, быстрая утомляемость, головная боль, потливость.  Температура тела повышается до 37,2 – 37,3о, нарушаются сон и аппетит. При длительном течении болезни ребенок худеет, кожа становится бледной, отмечается склонность к воспалительным заболеваниям. Для детей типична реакция со стороны лимфатических узлов: они увеличиваются в размерах, становятся плотными. При отсутствии лечения возможен переход болезни в более тяжелые формы.

Для диагностики туберкулезной интоксикации важное значение имеет определение инфицированности с помощью туберкулиновых проб, а для детей с 12 лет – ещё и с помощью флюорографии.

Для профилактики туберкулеза очень важно: вести здоровый образ жизни, строго соблюдать санитарно-гигиенические правила: мыть руки перед едой, не употреблять в пищу немытые овощи и фрукты, а также молочные продукты, не прошедшие санитарный контроль, полноценно питаться, заниматься спортом, обращать внимание на изменения в состоянии здоровья.

Важным моментом для предупреждения туберкулеза является ежегодная постановка пробы Манту, которая дает положительный результат при проникновении патогенных бактерий в организм ребенка. 

Будьте здоровы!

Берегите себя и своих близких!

Памятка для родителей по профилактике туберкулеза у детей и подростков

Туберкулез является социально значимым и особо опасным инфекционным заболеванием. По данным Всемирной организации здравоохранения, одна треть населения планеты инфицирована туберкулезом. В мире ежегодно регистрируется 8 млн. новых случаев туберкулеза и 3 млн. случаев смерти от него, включая 884 тыс. детей в возрасте до 15 лет.

Быстрое распространение лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя туберкулеза грозит превратить туберкулез в неизлечимое заболевание.

Что же такое туберкулез, и каковы источники инфекции?

Туберкулез – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза. Поражается туберкулезом весь организм: легкие, почки, лимфатические узлы, кости, глаза, кожа, головной мозг.

Основным источником распространения инфекции является больной туберкулезом человек, реже крупнорогатый скот, верблюды, свиньи, птицы, другие животные.

Как можно заразиться туберкулезом?

Заразиться туберкулезом может практически любой человек. Заражение происходит:

  • Через воздух – (аэрогенный, воздушно-капельный путь) или предметы обихода при пользовании общей с больным туберкулезом легких посудой, туалетными принадлежностями и т.д., реже через пищу (алиментарный путь).
  • При употреблении молочных продуктов от больного туберкулезом крупнорогатого скота.
  • Внутриутробное заражение плода (крайне редко) при туберкулезе у беременных.

Около 50% впервые выявленных больных выделяют возбудителя туберкулеза в окружающую среду при разговоре, кашле, чихании. Аэрозоль с мельчайшими частицами мокроты в течение длительного времени может находиться в воздухе и являться источником заражения детей и взрослых.

Если больной человек не лечится, он может за год инфицировать 10-15 человек.

Каждый ли инфицированный человек заболевает туберкулезом?

Из общего количества людей, инфицированных туберкулезом, заболевает каждый десятый. Большинство инфицированных людей никогда не заболевают туберкулезом потому, что их иммунная система подавляет, ограничивает инфекцию и препятствует развитию заболевания.

Наиболее подвержены заболеванию туберкулезом дети из так называемой группы риска:

  • в семье, где есть больной туберкулезом;
  • часто и длительно болеющие различными инфекционными заболеваниями;
  • страдающие такими заболеваниями, как сахарный диабет, рак и особенно ВИЧ;
  • инфекция, больные хронической патологией различных органов и систем;
  • злоупотребляющие алкоголем, наркоманы;
  • живущие за чертой бедности;
  • не привитые дети.

Основные симптомы и признаки туберкулеза:

Длительный кашель (более трех недель) или покашливание с выделением мокроты, возможно с кровью.

Боли в грудной клетке.

Потеря аппетита, снижение массы тела.

Усиленное потоотделение (особенно в ночное время).

Общее недомогание и слабость.

Периодическое небольшое повышение температуры тела (37,2° — 37,4°С).

Покраснение и припухлость кожи размером более 5 мм у детей и подростков при проведении пробы Манту свидетельствуют о моменте заражения, но еще не о самой болезни, в этом случае требуется углубленное обследование ребенка.

Как определить, инфицирован ли ребенок?

Это определяют ежегодной туберкулиновой пробой (проба Манту). Кроме туберкулинодиагностики – методами раннего выявления туберкулеза у детей, подростков и взрослых служат профилактические обследования:

  • рентгенофлюорография – в 17 лет, в последующем не реже 1 раза в 2 года для всего населения и ежегодно для групп риска.
  • бактериологическое обследование – (микроскопия мазка и посев материала на питательные среды) у больных хронической урологической патологией и неспецифическими заболеваниями легких, прооперированных людей.

Как у беречь ребенка от туберкулеза и предотвратить заболевание?

Для активной специфической профилактики туберкулеза у детей и подростков предназначена вакцина БЦЖ. Двухсотлетний опыт применения вакцин доказал целесообразность и эффективность этого метода профилактики инфекционных болезней. Вакцина БЦЖ представляет собой живые ослабленные (утратившие способность вызывать заболевание) микобактерии вакцинного штамма. Внутрикожная вакцинация БЦЖ признана основным мероприятием специфической профилактики туберкулеза. Она стимулирует выработку не только специфического противотуберкулезного иммунитета, но и усиливает естественную устойчивость детского организма к другим инфекциям. В случае развития заболевания, первичная инфекция протекает у вакцинированных благоприятно, часто бессимптомно и выявляется в неактивной стадии (спонтанно излеченный туберкулез).

Диагностика туберкулеза и предотвращение заболевания. Основными методами выявления туберкулеза являются бактериологическое и рентгенологическое обследование.

Бактериологическое обследование (микроскопия мазка и посев материала на питательные среды) является самым надежным подтверждением диагноза туберкулеза, так как в этом случае непосредственно в выделениях больного либо во взятых из организма материалах обнаруживается возбудитель заболевания.

В случаях скрытого течения туберкулеза возрастает значение рентгенологических методов обследования (рентгенографии и флюорографии). Это единственные методы, которые позволяют выявить начальные туберкулезные изменения в легких.

Если при обследовании установлено, что ребенок или подросток заразился только туберкулезной инфекцией, но поражения органов не выявлено, необходимо провести курс предупредительного лечения, чтобы не допустить развития локальной формы заболевания. С этой целью назначаются противотуберкулезные препараты. Их принимают регулярно, ежедневно, не пропуская. Иначе микобактерия не погибнет, а перейдет в устойчивую «дремлющую» форму. Особенно эта мера профилактики заболевания важна в очагах туберкулезной инфекции, даже если контакт с больным был кратковременным.

Важно также выполнять комплекс мероприятий, повышающих защитные силы организма:

санация хронических очагов инфекции, правильное полноценное питание, рациональный режим труда и отдыха, отказ от вредных привычек, закаливание, занятие физкультурой, проведение мероприятий, по оздоровлению жилищной и производственной среды (снижение скученности и запыленности, улучшение вентиляции, влажная уборка с использованием дезинфицирующих средств и т.д.).

Профилактика детско-подросткового туберкулеза и советы родителям

Для предотвращения туберкулеза у детей и подростков необходимо:

Ответственно относиться родителям к своему здоровью, интересоваться заранее о здоровье тех людей, которые будут жить временно в вашей семье.

Проходить профилактическое рентгенофлюорографическое обследование, особенно если в семье есть новорожденный ребенок.

Обязательно обращаться к врачу, если ребенок был в контакте с больным туберкулезом.

Оберегать вашего ребенка от длительного контакта с больным – изоляция в санаторный детский сад или санаторную школу; это снизит риск заболевания.

Обязательное обследование у врача – фтизиатра при установлении инфицирования ребенка по пробе Манту.

Личным родительским примером формировать у ребенка здоровый образ жизни.

Помните! Отказ от проведения прививки от туберкулеза своему ребенку означает, фактически, отказ последнему в праве стать защищенным от этой инфекции. Не лишайте своего ребенка права быть здоровым!

Туберкулез — «Чума» 21 века

25.04.2019


Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое микобактерией туберкулеза человека, поражает

  • легкие,
  • все другие внутренние органы,
  • кости (чаще позвоночник),
  • кожу,
  • мозговые оболочки (это наиболее тяжелая форма – туберкулезный менингит, который приводит к смертельному исходу в 100% случаев).

Туберкулез не поражает только волосы и ногти.

Туберкулез, как заболевание, сопровождает человечество с древнейших времен. Ежегодно в мире погибает от туберкулеза 3 млн человек, в сутки это 8 000 погибших от «белой чумы» или чахотки (так раньше назывался туберкулез).

Заболевание развивается при попадании в организм микобактерии очень медленно, скрыто, первые симптомы, как правило, относятся к общеинфекционным:

  • слабость,
  • разбитость,
  • потливость (больше в ночное время),
  • потом появляется сухой, мучительный, приступообразный кашель и субфебрильная температура.
Это может продолжаться месяцами, приостанавливаясь на время, и возобновляясь снова.

При раннем обращении к врачу, заболевание может быть диагностировано как пневмония (это изменения в легких воспалительного характера), но по своему течению заболевание не поддается обычной антибактериальной терапии в течение 14-20 дней, иногда и дольше.

Если человек не обращается к врачу, за 2-4 месяца заболевания в легких появляются очаги омертвевшей ткани (распадающиеся участки легкого), которые больной откашливает вместе с микобактериями.

Их в окружающий воздух попадает порядка 1-3 млрд, эти бактерии и служат источником следующих заражений и инфицирования детей и взрослых. В воздухе микобактерии «висят» после прошедшего больного около двух часов, и далее смешиваются с мельчайшими частичками пыли, могут оставаться годами на одном месте, периодически поднимаясь с потоками воздуха.

Для детей достаточно вдохнуть с воздухом 2-3 микобактерии, чтобы они «начали» свой путь по лимфатической системе.

Микобактерии туберкулеза очень стойкие во внешней среде, поскольку их оболочка состоит из липидов высокой плотности (восковидная), они не погибают от обычных концентраций дезинфицирующих средств, могут выдержать холод до -29* в течение 2-х месяцев и температуру до +42* с прямыми солнечными лучами до 40 мин, а в обычных условиях сохраняются десятилетиями. Погибает микобактерия при температуре 100* С в течение 5 минут, а вот режим пастеризации 70*С может выдержать более 20 мин. В молоке, масле, сыре сохраняется до 6 месяцев, на бумаге до 2-х месяцев, на одежде до 4-6 месяцев.

Первая встреча с этой микобактерией новорожденного ребенка, до выработки иммунитета после вакцинации БЦЖ, может закончиться смертью от туберкулезного менингита в 50% случаев. В довакцинальном периоде гибель младенцев первого года жизни была очень высокой — так называемая «младенческая», когда вроде бы на фоне полного здоровья развивались судороги, которые заканчивались смертью ребенка.


В настоящее время, в связи с отказами от БЦЖ вакцинации, в России стала фиксироваться смертность от туберкулезного менингита на практически постоянном уровне: около 10 случаев в год, хотя до этого заболеваемость фиксировалась в единичных случаях.


У привитого ребенка иммунитет против туберкулеза вырабатывается в течение двух месяцев после вакцинации.

Местная реакция на введение вакцины проходит все этапы туберкулезного воспаления от 6 до 12 месяцев. На месте введения вакцины развивается туберкулезный бугорок, мы можем увидеть своими глазами все этапы его эволюции:

  • В самом начале – это пятно от 2 до 4 мм ( 1 мес),
  • далее появляется уплотнение (папула до 10 мм 3-4 й мес),
  • затем в центральной части папулы возникает аналог гнойничка – пустулы с гнойно-некротическим содержимым, которое постепенно отторгается в течение 2-4 х месяцев,
  • и на её месте формируется рубчик от 1 до 10 мм (примерно к 9- 12 мес жизни ребенка).

Вакцинация новорожденных вакциной БЦЖ спасает от наиболее тяжелых форм туберкулеза: менингита и диссеминированных (распространенных) форм , которые приводят к смерти или тяжелой инвалидизации.


Своего рода проявлением противотуберкулезного иммунитета служит проба Манту: она будет положительной в течение 3-5 лет с постепенным угасанием, так как вводится живая, но ослабленная в 240 раз туберкулезная микобактерия.


Пробу Манту необходимо проводить ежегодно с интервалом не более 12 месяцев, так как по динамике этой пробы, а фактически это тест на активность туберкулезной инфекции, мы видим момент попадания в организм туберкулезной инфекции извне. Если к 6-7 годам жизни ребенка проба станет отрицательной, необходимо сделать прививку вакциной БЦЖ (ревакцинацию, и весь процесс развития иммунитета против туберкулеза повторяется, но может протекать в ускоренном варианте).

При угасании (уменьшении) пробы Манту в течение 3-5 лет после вакцинации, если она вырастает на 6 мм и более, либо после отрицательной становиться положительной — это повод для углубленного обследования у фтизиатра. Как правило это момент попадания в организм ребенка активной туберкулезной микобактерии.

Фтизиатр назначит:

  • проведение Диаскинтеста,
  • рентгенографическое обследование органов грудной клетки для уточнения активности и возможных сроков попадания в организм туберкулезной инфекции.

При выявлении положительного результата Диаскинтеста может быть использовано компьютерное исследование органов грудной клетки. Таким образом, решается вопрос о проведении превентивного (профилактического ) приема препаратов противотуберкулезного ряда для помощи организму в выработке иммунитета. Наблюдение в диспансере продолжается в течение года с момента выявления роста пробы Манту.


У привитых детей развитие туберкулезной инфекции ограничивается лимфатической системой, протекает, как правило, в форме лимфоаденопатии внутригрудных лимфоузлов, для чего и требуется рентгенографическое (либо компьютерное) обследование. Такие формы встречаются у 5-7 % выявленных с положительным Диаскинтестом детей. Наблюдение за такими детьми продолжается до 3-х лет с проведением профилактических мероприятий.

Главным для предупреждения туберкулезной инфекции у детей, является своевременная вакцинация и дальнейшее наблюдение за развитием противотуберкулезного иммунитета с ежегодной постановкой пробы Манту.

Для детей старше 8-и лет (это дети, как правило уже инфицированные микобактериями, но под защитой противотуберкулезного иммунитета после вакцинации) проводится Диаскинтест также ежегодно, он более специфичный и выявляет уже самое начало роста микобактерии в организме.

Для взрослого населения — ежегодное флюорографическое обследование служит раннему выявлению туберкулеза, когда заболевание можно излечить полностью. В более поздней стадии, начинается распад тканей, что приводит к тяжелой инвалидизации.

На заболеваемость туберкулезом влияет ряд социальных факторов:

  • недостаточное питание,
  • скученность в помещениях, где живет ребенок,
  • контакты с больными туберкулезом взрослыми (в том числе и кратковременные).

Болеют туберкулезом и социально благополучные люди, чаще это связано со снижением иммунитета в результате:

  • нервных стрессов,
  • неправильного или несбалансированного питания,
  • в силу возрастных изменений (снижение иммунитета у пожилых людей и болеющих тяжелыми соматическими заболеваниями).

Предупредить туберкулез можно регулярными профилактическими мероприятиями:

  • у взрослых — ежегодное флюорографическое обследование и раннее обращение к врачам при появлении симптомов любого заболевания;
  • у детей — это своевременная вакцинация и регулярное проведение проб Манту и Диаскинтеста.
Детский диагностический центр располагает возможностью проведения пробы Манту и Диаскинтеста, будем рады помочь в диагностике этого грозного заболевания.

Здоровья Вам и Вашим детям!

Возврат к списку

Туберкулёз

Исследование микобактерии туберкулёза не относится к приоритетным направлениям ГНЦ ВБ «Вектор», однако работы, начатые в 1999 году, продолжаются и приносят свои результаты.

Микобактерии туберкулёза были открыты более 100 лет назад, однако до сих пор эта болезнь остаётся одной из самой серьёзных социальных болезней. В отличие от многих других опасных инфекций, туберкулёз особенно опасен ещё и тем, что передаётся воздушно-капельным путём. Более того, на сегодняшний момент совершенно точно доказано, что для инфицирования микобактериями туберкулёза совсем не обязательно, чтобы имел место прямой контакт с больным человеком – инфицирование может произойти, если вы посещаете одни и те же места с больным туберкулезом – поликлиники, магазины, кинотеатры… Особенно «охотно» туберкулёз поражает людей с ослабленной иммунной системой.

В 90-е годы в ряде регионов мира, таких как Африка, территория бывшего Советского Союза, начался стремительный рост числа заболеваний туберкулёзом, но не просто туберкулёзом, а туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью. Что это значит? Микобактериями туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью называются штаммы, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину – двум самым мощным противотуберкулезным препаратам. Противотуберкулёзные препараты делятся на два ряда, или линии. К первой линии относят четыре препарата рутинного использования, которые назначают для лечения в первую очередь. Такая комбинация позволяет резко уменьшить вероятность возникновения мутаций, а значит, позволяет снизить вероятность появление лекарственно устойчивых вариантов, и в то же время, эти препараты достаточно доступны, дешёвы и т.д. Но когда оказывается больной, у которого лекарственно устойчивый туберкулёз, то тогда препараты первого ряда уже не действуют, а значит, приходится использовать резервные препараты второго ряда. Спектр антимикробного действия у них шире, по цене они дороже и вызывают больше побочных эффектов. И, соответственно, если они не помогают, то используют препараты условно «третьего ряда», но у них спектр противомикробного действия ещё шире, а это означает, что лечение становится всё менее и менее эффективным против туберкулёза и начинает воздействовать на всю микрофлору организма. При этом у ряда микобактерий туберкулёза возникает устойчивость не только к двум, а к трём, четырём антибиотикам и эта проблема стала настолько острой, что в октябре 2006 г., т.е. совсем недавно, ВОЗ ввела в обращение новый термин – туберкулёз с широкой лекарственной устойчивостью. Такие формы туберкулеза устойчивы не только к препаратам первой, но и второй линии, соответственно выбор схем лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью очень ограничен.

Лекарственно устойчивые штаммы туберкулёза возникают естественным путём в ходе спонтанного мутагенеза как ответная реакция на введение антибиотиков. Они, как правило, обладают слабым фитнесом, т.е. они медленнее растут, слабее размножаются, у них нет других преимуществ, за исключением устойчивости к антибиотикам. И, соответственно, первоначальная стратегия при столкновении с лекарственно устойчивыми штаммами заключалась в том, чтобы, во-первых, антибиотики, направленные на лечение туберкулёза, были изъяты из широкой сети обращения и использовались только в специализированных учреждениях и, во-вторых, курс лечения проводился особым образом: сначала больного лечили антибиотиками, потом делали перерыв, за это время оставшиеся лекарственно чувствительные штаммы начинали доминировать, соответственно вытесняя лекарственно устойчивые варианты, затем опять проводили химиотерапию, достигали хороших результатов, что снова приводило к появлению лекарственно устойчивых штаммов, снова делали перерыв и так до полного излечения. Но потом оказалось, и обнаружили это, прежде всего в Африке, что такие проблемы как СПИД, который поражает иммунную систему, приводят к значительному росту числа лекарственно устойчивых штаммов. Причём если раньше эти штаммы были в основном в лечебных учреждениях, то теперь они стали обнаруживаться во всей популяции. И наиболее распространённая на сегодняшний день теория, для которой находится всё больше и больше подтверждений, заключается в том, что для того, чтобы лекарственно устойчивые штаммы вырвались в популяцию, они должны пройти несколько циклов размножения в организме со слабой иммунной системой, а именно такими объектами являются, прежде всего, больные СПИДом. Далее обнаружилось, что в странах, где происходят колоссальные социальные пертурбации, где всё рушится, возникает большая прослойка бедных, социально дезориентированных людей, у которых доходы ниже прожиточного реального минимума и иммунная система ослаблена, и такие люди тоже становятся тем резервуаром, в котором лекарственно устойчивые штаммы могут адаптироваться и приобрести такие преимущества, которые позволяют им конкурировать с лекарственно чувствительными штаммами. Таким образом с появлением и распространением СПИДа в мире, а также с началом таких крупных социальных потрясений, как в бывших странах СНГ, появились две большие зоны, включающие Африку, Азию, страны СНГ, где лекарственно устойчивые штаммы стали стремительно распространяться.

И тогда первыми забеспокоились международные организации, потому что эпидемия любого заболевания, в том числе и туберкулёза, в одной стране, является проблемой многих. В данном случае это было связано и усугублялось миграцией, поскольку открылись все ворота, люди стали эмигрировать из бывшего Советского Союза, и в Западной Европе вдруг стали обнаруживать те генотипы туберкулёза, которые раньше там не регистрировались.

Ситуация ещё более осложнилась после того, как были обнаружены особые штаммы, у которых очень специально устроен геном и которые мало того, что мутируют, как и все микобактерии туберкулёза, но ещё и очень быстро адаптируются к новым условиям. Эти штаммы получили название «пекинские», из-за того, что они впервые были идентифицированы голландскими учёными в изолятах, полученных от больных в Пекинском национальном институте здоровья. Потом оказалось, что ареал распространения этих штаммов очень широк, это не только Китай, но и Монголия, а также территория бывшего Советского Союза вплоть до Прибалтики, и другие страны и регионы, вплоть до Америки. Отслеживая эти штаммы, удалось установить пути их распространения. В частности, в Германии, где ситуация по туберкулёзу очень благополучная, заболеваемость составляет всего 5 случаев на 100 000 населения, а медицина нацелена на быстрое выявление, лечение и изучение этого заболевания, на основании эпидемиологического расследования с использованием молекулярно-генетических методов были установлены случаи заболевания, источником которых оказались иммигранты из Казахстана. Таким образом, проблема лекарственно устойчивого туберкулёза касается не только России, но является международной.

Несмотря на то, что со дня открытия туберкулёза прошло уже больше ста лет, микобактерия хорошо изучена, известен и расшифрован её геном, но, тем не менее, мы пока не имеем надёжных средств вакцинации от туберкулёза. Спектр имеющихся лекарственных препаратов из-за проблемы лекарственной устойчивости приходится постоянно расширять и модифицировать, и ещё одна большая проблема – это проблема ранней диагностики туберкулёза.

Кох, открыватель туберкулёза, получивший за это Нобелевскую премию, был уверен, что можно быстро справиться с этой инфекцией. Но оказалось, что вакцина Коха защиты не даёт. Тогда появилась другая вакцина, БЦЖ, но она защищает только детей, а после 14 лет – что её вводи, что ни вводи – защиты нет. Кроме того, эффективность использования этой вакцины значительно меняется в зависимости от географического региона. В некоторых странах она обеспечивает высокую защиту детей – до 80%, а в других – 0%. К этому могли привести очень многие факторы. БЦЖ отличается от диких штаммов туберкулёза, у неё отсутствует фрагмент генома, и соответственно, несколько десятков генов у БЦЖ нет. В каждой стране штаммы для производства вакцины свои, единого мирового стандарта нет. По утверждениям специалистов-фтизиатров, наблюдается неуклонный рост осложнений при вакцинации БЦЖ. В чём причины? Они могут быть разнообразными. Может быть, сам ребёнок и его состояние, потому что в последнее время возросло число патологий среди новорождённых. Может быть, вакцинный штамм. Вакцинные штаммы строго контролируют по всем стандартным микробиологическим параметрам, но эти параметры не позволяют учитывать генотипические варианты. Так, во Франции на сегодняшний день идентифицировано не менее четырех штаммов БЦЖ, которые используют для вакцинации, в России – около двадцати. Поскольку при производстве штамм контролируется не на генетическом уровне, то не исключено, что на генетическом уровне могут происходить изменения и некоторые из них могут привести к не очень хорошим свойствам, которые, в свою очередь, и приводят к осложнениям. Возможно. Этого никто не проверял. Мы готовы принять участие в таких исследованиях, и мы могли бы найти те нуклеотидные замены, которые не должны присутствовать в исходном штамме, и создать устройство, с помощью которого можно было бы контролировать штаммы в ходе производства. Это позволяло бы проводить более глубокий независимый внутренний производственный контроль. Это в любом случае необходимо делать и, безусловно, это будет сделано, потому что любые живые вакцины требуют такого контроля. Всё в этом мире меняется, хотим мы или нет, это естественный, неизбежный процесс, возникают мутации, приобретаются какие-то селективные преимущества, иногда эти селективные преимущества срабатывают в организме, и это может привести к осложнениям. Такие работы – составление генетических портретов вакцинных штаммов — необходимы для практического здравоохранения и весьма интересны с научной точки зрения.

Следующая проблема – диагностика. Для детей это – реакция Манту, для взрослых – флюорография или томография. В ходе наших исследований и в ходе общения с коллегами, мы поняли, что реакция Манту имеет весьма условное диагностическое значение. Во-первых, реакция Манту не однозначна и существенно зависит от иммунного статуса человека. Во-вторых, она не всегда обладает высокой специфичностью и чувствительностью и не может отличить иммунитет, полученный при вакцинации БЦЖ, от дикой бактерии. Ведь реакция Манту – это суммарные белки от БЦЖ, и если вы вакцинированы БЦЖ, то они пересекаются с белками, полученными при прививке, появляется папула, на основании чего возникает подозрение, и надо проводить исследования дальше, тщательно проверять, что же происходит в организме. Чувствительность реакции Манту очень высока, а специфичность очень низкая, по оценкам некоторых специалистов она составляет всего 8-20%. Если же ещё накладывается коассоциированная инфекция – ВИЧ, или гепатит, или респираторные заболевания, то это вносит ещё большую путаницу. Поэтому в случае положительной реакции Манту необходимо провести подтверждающие диагностические анализы с помощью более совершенных методов. Если же говорить о флюорографии или результатах томографических исследований, то они выдают уже патологию. Т.е. это, безусловно, очень нужная, но уже не ранняя диагностика.

«Вектор» никогда не был каким-то микробиологическим центром, и исследования туберкулёза не были магистральным направлением наших исследований, но, тем не менее, когда мы этой проблемой занялись, и нас поддержали из разных фондов, в том числе международных, то нам удалось занять своё, вполне достойное место. «Вектор» нашёл свою нишу в использовании молекулярно-эпидемиологических методов для изучения проблемы туберкулёза. И здесь он оказался полезен, потому что на «Векторе» существовали и существуют кадры, которые в состоянии освоить самые сложные молекулярно-биологические методики, была внешняя поддержка, и мы оказались весьма полезными для партнёров, потому что мы могли и умели делать то, чего не могли сделать они сами. Система фтизиатрической службы подразумевает наличие больниц, стационаров, которые работают по строго утверждённым методикам. Головными кураторами фтизиатрической службы являются Центральный НИИ туберкулёза и региональные НИИ туберкулёза, в частности, такой Институт есть и в Новосибирске. Они обязаны курировать лечебные учреждения, следить за тем, как они лечат, насколько адекватно утверждённым методикам. Сами они, конечно, тоже разрабатывают новые схемы лечения. Основные задачи фтизиатрической службы – это лечение и создание методов лечения, и кооперативное сотрудничество с любыми учреждениями для изучения самого патогенеза этого заболевания. С молекулярными биологами фтизиатрическая служба начала сотрудничать в 90-е годы и «Вектор», приступивший к этим работам в 1999 году, оказался на высоте.

В то время руководство «Вектора» искало источники внешнего финансирования, а одним из приоритетных направлений международных фондов, которые финансировали научные работы в России, был туберкулёз. Начиналось же всё с одного «провального» дела: необходимо было собрать коллекцию штаммов для того, чтобы на этих штаммах проверить новые биочиповые технологии – работают они или не работают, но за это не собирались платить деньги, только материалы – реактивы, пипетки и т.д., и получилось так, что подвизались на это дело многие, а исхитрились и выполнили эту работу только мы. Набрали несколько десятков штаммов и как позже оказалось, это было как раз то, что нужно – ключевые штаммы. Дальше начались совместные исследования с Институтом молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта. И тогда возникла тема, которая была энергично поддержана – использование биочиповой технологии при ранней диагностике лекарственно устойчивого туберкулёза. Мы оказались в соисполнителях, нам были выделены средства, благодаря которым лаборатория и пережила наиболее трудные годы. Здесь нам удалось получить хорошие результаты: мы адаптировали новую биочиповую технологию к массовому применению. Например, мы научились эти биочипы регенирировать, т.е. использовать несколько (до 7 раз) раз без снижения качества результата, что снижает стоимость такого чипа почти в 10 раз и делает анализ доступным для большой сети учреждений.

Далее работы по ранней диагностике были продолжены. На тот момент мы исходили из того, что любая диагностика должна быть доступна, в том числе и экономически, быстра и достоверна. Если взять диагностические методы, которые уже были разработаны – реакция Манту, иммуноферментный анализ (ИФА), ПЦР-анализ, то однозначного результата они не давали, одни – из-за низкой чувствительности, другие – из-за низкой специфичности. И мы, что называется, «начали с начала» — детально проработали литературу, чтобы понять, а что вообще творится в этой области. И выяснилось, что у микобактерии туберкулёза более 1500 белков, но из них функционально значимых для практики около 200, а среди этих 200 есть два белка, всего два(!), которые позволяют достичь и специфичности, и чувствительности анализа на уровне 96-100%. Но не в традиционных на тот момент технологиях, а в новых – Т-клеточных технологиях. Суть их в следующем: когда в организм попадает какой-то возбудитель, на него реагируют, прежде всего, именно Т-клетки иммунной системы, которые в результате сложного взаимодействия образуют Т-клеточные комплексы. Эти комплексы отличаются от других и могут быть определены высокоспецифичными методами. И оказалось, что в случае туберкулёза Т-клеточный комплексы образуется именно с двумя видоспецифическими только для микобактерий туберкулёза секреторным белками. При этом исключается образование комплекса с белками каких-либо сопутствующих заболеваний, таких как гепатит или ВИЧ. Это позволяет на очень ранних стадиях определить, инфицирован человек или нет, потому что с помощью этого метода можно найти всего одну клетку макрофага, инфицированную микобактерией туберкулеза, когда ещё цитология и флюорография чистая, антител тоже нет, а человек уже является инфицированным. И если у вас обнаруживается 1-5 таких клеток, вы уже должны встать на учёт. И что ещё очень важно, Т-клеточные технологии различают иммунные ответы на белки, введённые при вакцинации БЦЖ и белки «диких» штаммов.

Т-клеточные технологии предоставляют практическим врачам и учёным огромные возможности и могут использоваться для очень широкого применения. Доработка и сертификация этой технологии потребует финансовой поддержки и времени – 3-4 года. Кроме того, для внедрения Т-клеточных технологий потребуется, соответствующая приборная база, а эти приборы достаточно дороги (сейчас есть несколько таких приборов в Москве, а у нас в Сибири один прибор в Институте иммунологии в Новосибирске и у нас, на «Векторе», т.е. всего два прибора на всей территории от Урала до Дальнего Востока). Ещё одна особенность Т-клеточных технологий – для них необходимы живые клетки. Естественно, они требуют и особо бережного отношения. Т.е. это — новый уровень развития диагностических лабораторий. Однако общемировая тенденция заключается в том, что дорогостоящее оборудование не может быть доступно каждой больнице. Им оснащаются какие-то межрегиональные центры. И таким образом, возникает только организационный вопрос – как быстро и каким образом доставлять образцы в эти центры. В Германии пациенты, чтобы сдать аналогичный анализ, выезжают за 100-200 км, а это огромное расстояние по масштабам Германии, либо образец передаётся в специализированный диагностический центр, потому что далеко не любая клиника «потянет» такое клиническое оборудование. Отсюда возникает система использования диагностических методов: с начала используются самые простые и дешёвые методы, далее – более сложные и дорогостоящие, и, наконец, дело может дойти и до очень специфических и дорогих технологий, когда надо уже окончательно поставить диагноз или вести мониторинг за конкретным больным.

В России Т-клеточные технологии пока не внедрены. А в мире эти технологии уже внедрены в Германии и США, в специализированных крупных центрах, что надо делать и нам. Там не только есть центры, но действует система иммунологического мониторинга и система мониторинга генотипов микобактерии туберкулёза. Это позволяет реально оценивать эффективность всех противотуберкулёзных мероприятий, позволяет изучать процессы, которые реально происходят с микобактерией туберкулёза, вовремя выявлять эпидемические очаги, а не работать, как это делали раньше, по территориям в целом.

Работы по изучению туберкулёза всегда велись учёными «Вектора» в плотном контакте с фтизиатрической службой. В частности, с Новосибирским НИИ туберкулёза, зона ответственности которого простирается от Урала и до Дальнего Востока. Возглавляет его профессор Краснов. У нас готовятся к выходу совместные публикации, в которых мы оценили эпидемиологическую ситуацию в Новосибирской области, оценили генетическое разнообразие штаммов микобактерий туберкулёза, которые здесь циркулируют, попытались изучить взаимосвязи между клиническими проявлениями и какими-то специальными генетическими структурами или генотипом, чтобы дать какой-то инструмент для того, чтобы оценить процесс, который происходит. Аналогичные творческие очень хорошие связи у нас с городским противотуберкулёзным диспансером. Совместно мы тоже выполнили ряд совместных исследований, часть из которых была опубликована. Цель работ – изучить эффективность применения новых технологий для определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. Не менее интересные работы проводятся у нас и с Сибирским государственным медицинским университетом.

Осенью 2007 года мы были приглашены для работы в Туберкулёзном кластере. Туберкулёзный кластер – это российское добровольное сообщество учёных, работающих над проблемой туберкулёза. Они устраивают меж собой взаимный обмен информацией, координируют свои усилия и в том числе пытаются лоббировать в хорошем смысле этого слова интересы своего научного сообщества в государственных кругах. Пригласили нас, т.к. знали по работам и, кроме того, поступили рекомендации из разных источников. В работе кластера принимали участие и ведущие специалисты из Европы, и наиболее сильные группы, занимающиеся изучением молекулярной эпидемиологии туберкулёза из Центрального НИИ туберкулёза, из Санкт-Петербурга, Московского института им. Сеченова, СО РАМН. Прошло это в виде двухдневной конференции, были представлены результаты по эпидемиологии и молекулярной иммунологии туберкулёза в Европе по разным странам, по возможным подходам к поиску вакцинных препаратов, прозвучали доклады москвичей, санкт-петербуржцев, наш доклад, схлестнулись разные точки зрения по научным концепциям. Наш доклад вызвал большой интерес и у представителей Европейского бюро ВОЗ, которые принимали участие в работе кластера. Результатом работы кластера явилось соглашение, в котором определилась цель его работы, определены координаторы, в частности, по Новосибирску и Западной Сибири координатором определён С.И.Татьков, что, несомненно, свидетельствует о высокой оценке работ, проведённых учёными «Вектора». Ну, а каким будет продолжение работ и будет ли оно вообще – покажет время.


от первых исторических записей до выделения бациллы Коха

Резюме

Туберкулез (ТБ) — это заразное инфекционное заболевание, вызванное Mycobacterium tuberculosis (MT), которое всегда было постоянной проблемой на протяжении всей истории человечества, потому что о его серьезных социальных последствиях. Было высказано предположение, что род Mycobacterium возник более 150 миллионов лет назад. В средние века золотуха — заболевание шейных лимфатических узлов — была описана как новая клиническая форма туберкулеза.Болезнь была известна в Англии и Франции как «королевское зло», и было широко распространено мнение, что больные могут исцеляться после королевского прикосновения. В 1720 году английский врач Бенджамин Мартен впервые предположил инфекционное происхождение туберкулеза, а первым успешным средством против туберкулеза стало введение санаторно-курортного лечения. Знаменитый ученый Роберт Кох смог выделить туберкулезную палочку и 24 марта 1882 года представил этот выдающийся результат Обществу физиологов в Берлине.Спустя десятилетия после этого открытия были разработаны туберкулиновые кожные пробы Пирке и Манту, вакцина БЦЖ Альберта Кальметта и Камиллы Герена, стрептомицин Селмана Ваксмана и другие противотуберкулезные препараты.

Ключевые слова: Туберкулез, История, бацилла Коха

Введение

Туберкулез (ТБ) — заразное инфекционное заболевание, вызванное Mycobacterium tuberculosis (MT), которое обычно длится на протяжении всей жизни и определяет формирование бугорков в разных частях тела [1].МТ имеет очень древнее происхождение: он существует более 70 000 лет и в настоящее время поражает почти 2 миллиарда человек во всем мире [2]; ежегодно регистрируя около 10,4 миллиона новых случаев туберкулеза, почти треть населения мира являются носителями бациллы туберкулеза и подвержены риску развития активного заболевания [3].

ТБ всегда ассоциировался с высоким уровнем смертности на протяжении веков, а также в настоящее время, по оценкам, он является причиной 1,4 миллиона случаев смерти от ТБ среди инфекционных заболеваний после вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [3].

Из-за своей инфекционной природы, сложного иммунологического ответа, хронического прогрессирования и необходимости длительного лечения туберкулез всегда был серьезным бременем для здоровья; в последние годы появление форм с множественной лекарственной устойчивостью и нынешняя эпидемия ТБ-ВИЧ, связанная с ее серьезными социальными последствиями, лечение и профилактика ТБ представляли собой постоянную проблему на протяжении всей истории человечества [4, 5].

Древние времена: первые исторические записи

Была выдвинута гипотеза, что род Mycobacterium возник более 150 миллионов лет назад. Mycobacterium ulcerans , вызывающая инфекции с древних времен, требует определенных условий окружающей среды, что отражено в ее распространении по всему миру в настоящее время [6].

Три миллиона лет назад ранний предок МТ мог заразить ранних гоминидов в Восточной Африке [7], а 20 000-15 000 лет назад, возможно, впервые появился общий предок современных штаммов МТ [8, 9 ].

Египетские мумии, датируемые 2400 годом до нашей эры, обнаруживают деформации скелета, типичные для туберкулеза; Сообщается о характерных поражениях Потта, и аналогичные отклонения четко проиллюстрированы в раннем египетском искусстве [10, 11].

Тем не менее, в египетских папирусах нет сведений о поражениях туберкулезом. Первые письменные документы, описывающие туберкулез, датируемые 3300 и 2300 лет назад, были найдены в Индии и Китае соответственно [12, 13].

Другие письменные документы, связанные с туберкулезом, относятся к гебраизму. Древнее еврейское слово schachepheth используется в библейских книгах Второзаконие и Левит для описания туберкулеза [14]; в тот же период в Андском регионе археологические доказательства раннего туберкулеза, включая деформации Потта, были предоставлены перуанскими мумиями, что позволяет предположить, что болезнь присутствовала еще до колонизации первых европейских пионеров в Южной Америке [15-18].

В Древней Греции туберкулез был хорошо известен и назывался Phtisis. Гиппократ описал туберкулез как смертельную болезнь, особенно для молодых людей, точно определив его симптомы и характерные туберкулезные поражения легких.

Великолепные открытия первых ученых, изучавших туберкулез, были сделаны в тот же период: в Греции Исократ был первым автором, предположившим, что туберкулез является инфекционным заболеванием, в то время как Аристотель предположил заразную природу «царского зла» у свиней и быков [ 19].

В римские времена туберкулез упоминался Целсо, Аретеем Каппадокийским и Целием Аврелианом, но не признается, что он имеет ту же этиологию внелегочных проявлений, как золотуха, болезнь Потта и туберкулезная волчанка.

Согласно греку Клариссимусу Галену, который стал личным врачом римского императора Марка Аврелия в 174 году нашей эры, симптомы туберкулеза включают лихорадку, потливость, кашель и окрашенную кровью мокроту; он рекомендовал свежий воздух, молоко и морские путешествия в качестве эффективных методов лечения болезни [20-22].

После упадка Римской империи туберкулез был широко распространен в Европе в VIII и XIX веках, о чем свидетельствуют несколько археологических находок [23].

Византийские врачи Аэций из Амиды, Александр из Тралл и Павел с Эгины описали легочные и железистые формы туберкулеза [24], в то время как в Арабской империи Авиценна предполагал заразную природу туберкулеза.

Средневековье и время Возрождения: «царское зло» и открытие внелегочного туберкулеза

В средние века золотуха, поражающая шейные лимфатические узлы, была описана как новая клиническая форма туберкулеза.Болезнь была известна в Англии и Франции как «королевское зло», и было широко распространено мнение, что больные могут исцеляться после королевского прикосновения [25].

В 12 -м веке Вильгельм Малмсберийский сообщил о дополнительных методах лечения, включая посещение королевских гробниц, прикосновение королей или использование монетных талисманов.

Практика королевского прикосновения, установленная английскими и французскими королями, продолжалась несколько лет. Королева Анна была последним английским монархом, использовавшим эту практику (1712 г.), Георг I положил этому конец в 1714 г., а во Франции это продолжалось до 1825 г. [26].

Более того, в средние века французский хирург Ги де Шолиак (1363 г.) впервые предложил лечебное вмешательство для лечения «царского зла» [27].

Ги де Шолиак также решительно выступал за удаление скрофулезной железы с помощью гравировки, как рекомендовал Поль Эгинский, который рекомендовал хирургическое удаление пораженной железы, стараясь не повредить сосуды или нервы, в области шеи которых богат [28].

Что касается заразной природы туберкулеза, то четкое определение впервые было дано Джироламо Фракасторо в шестнадцатом веке [29].

Точное патологическое и анатомическое описание болезни было проиллюстрировано в 1679 году Фрэнсисом Сильвием в его работе Opera Medica , в которой он описывает бугорки, их прогрессирование в абсцессы, полости и эмпиему в легких и в других местах чахотки. пациенты [30]. Вскоре после этого в итальянском законодательстве о здравоохранении, в частности в указе, изданном Республикой Лукка в 1699 году, есть первое официальное упоминание об инфекционной природе болезни [31].В 1735 году Управление здравоохранения республики распорядилось об обязательном уведомлении и изоляции больных чахоткой, запретив их госпитализацию в государственные больницы и установив специальные места для их лечения [29].

XVIII-XIX вв .: инфекционная теория и выделение бациллы Коха

В 1720 году впервые инфекционное происхождение туберкулеза было предположено английским врачом Бенджамином Мартеном в его публикации «Новая теория потребления». В начале восемнадцатого века работы Мартена демонстрируют высокую степень эпидемиологической проницательности [32].

Оба термина «потребление» и «туберкулез» использовались в 17 и 18 веках, пока в середине 19 -го века Иоганн Лукас Шенлейн не ввел термин «туберкулез» [33].

В 18, и веках в Западной Европе туберкулез превратился в эпидемию со смертностью до 900 смертей на 100 000 жителей в год, причем этот показатель выше среди молодежи. По этой причине ТБ также называли «грабителем молодежи».

Во время промышленной революции распространение особо проблемных социальных условий, таких как крайне неблагополучные условия работы, плохо вентилируемые и переполненные жилища, примитивная санитария, недоедание и другие факторы риска, были тесно связаны с заболеванием [26].

В 1838-39 гг. До трети английских торговцев и служащих умерли от туберкулеза, тогда как в высшем классе эта доля уменьшилась до шестой [34].

Крайняя анемическая бледность людей, пораженных туберкулезом, стала причиной появления нового термина «белая чума», введенного в обращение в 18–-м годах г. [20, 35].

Сто лет спустя туберкулез был определен как «капитан всех этих людей смерти» из-за его масштабов эпидемии в Европе и Северной Америке, от которого умирает каждый четвертый.

В начале 19, -го и -го века, была большая научная дискуссия о различных теориях, касающихся этиопатологического происхождения туберкулеза, споры о том, можно ли его рассматривать: инфекционное заболевание — как обычно считается в Южной Европе — наследственное. — как утверждают в Северной Европе — или форма рака. С другой стороны, речь шла о золотухе, бугорках и туберкулезе как о отдельных заболеваниях или проявлениях одного и того же заболевания [26].

В 1793 году шотландский патолог Мэтью Бай (Matthew Baille) назвал казеозный некроз, «сырноподобные» туберкулезные абсцессы «бугорками» [36].

В 1810 году французский врач Гаспар-Лоран Байль из Верне описал диссеминированный «милиарный» туберкулез в своей работе Recerches sur la phthisie pulmonaire , признав туберкулез не только болезнью легких, но и генерализованной, клинически определяемой. при кашле, затруднении дыхания, лихорадке и гнойной мокроте [37, 38].

В 1819 году французский Теофил Лаеннак определил наличие уплотнения, плеврита и легочной кавитации как патогномоничных признаков легочного или внелегочного туберкулеза [33]. Mycobacterium tuberculosis чаще всего поражает дыхательные пути, но также может инфицировать желудочно-кишечный тракт, кости, суставы, нервную систему, лимфатические узлы, мочеполовые пути и кожу воспалительной инфильтрацией, казеацией, некрозом, абсцессами, фиброзом, образованием бугорков и кальцификацией [ 39, 40].

Он распознал бугорки как характерные признаки первой фазы туберкулеза. Он описал их первое появление в легких в их «милиарной» («просо-подобной») форме, их прогрессирование в более крупные бугорки, содержащие «сыроподобный» («казеозный») материал, их распад на гной и в конечном итоге образование полости и эмпиема.

Внелегочные туберкулезные бугорки были обнаружены в кишечнике, печени, мозговых оболочках и других органах, как также описано сэром Персиваллом Поттом, британским хирургом, который в 1779 году определил как «болезнь Потта» позвоночный коллапс и паралич спинного мозга, вызванные туберкулезом. инфекция [33, 36, 37, 41, 42].

В 1843 году немецкому врачу Филиппу Фридриху Герману Кленке удалось экспериментально воспроизвести формы туберкулеза у человека и крупного рогатого скота, вызывающие генерализованный туберкулез у кроликов, путем успешной инокуляции материала из милиарного бугорка в их печень и легкие [27].

В 1849 году Леберт, опубликовав свою работу Traite Pratique des Maladies Scrofuleuses et Tuberculeuses , предположил, что «королевское зло» — это детская болезнь, которая может вызывать нагноение и изъязвление различных участков тела, таких как кожа, уши, глаза, суставы и т. Д. кости, патогенез которых отличается от туберкулеза [43].

Первым успешным средством против туберкулеза стало введение санаторно-курортного лечения, впервые описанного в 1854 году в докторской диссертации «Туберкулез — излечимая болезнь» Германа Бремера, студента ботаники, больного туберкулезом, который сообщил о своем исцелении. после путешествия в Гималаи [44].

Впоследствии Бремер основал медицинское учреждение в Горберсдорфе, горном городке, расположенном в еловом лесу, чтобы лечить пациентов постоянным свежим воздухом и полноценным питанием.Последующие санатории были построены с такой же системой и позволили вылечить большое количество больных туберкулезом в следующие десятилетия [45].

Инфекционная природа туберкулеза была продемонстрирована в 1865 году Жан-Антуаном Вильменом, французским военным хирургом из Армейской медицинской школы.

Он сформулировал свою гипотезу, заметив, что туберкулез чаще встречается среди солдат, долгое время находившихся в казармах, чем среди солдат в полевых условиях.

Он также обратил внимание на то, как здоровые новобранцы из сельской местности часто заболевают чахоткой через несколько месяцев после начала службы.

Эксперименты Виллемина заключались в прививке кролику «небольшого количества гнойной жидкости из туберкулезной полости», удаленной при вскрытии у человека, умершего от туберкулеза [20]. Как описано в работе Виллемена Cause et nature de la tuberculose: soninoculation de l’homme au lapin , привитое животное осталось живым и никаких признаков болезни обнаружено не было, но на вскрытии через три месяца был выявлен обширный туберкулез [46]. .

Виллемен предположил, что туберкулез может быть похож на сап, инфекционное заболевание лошадей [20, 34, 36, 37, 47].Инфекционная теория была хорошо задокументирована в работе Виллемена « Études sur la tuberculose». Preuves rationelles et expérimentales de sa spécificité et de son inoculabilité , датированный 1868 г. [48], в котором он констатировал наличие туберкулезных заболеваний у различных животных [49].

Автор также заметил, что более густонаселенные городские районы имели более высокую распространенность туберкулеза и что в некоторых частях мира, таких как Новая Зеландия и Австралия, казалось, не было туберкулеза до прибытия пионеров.

Несколько лет спустя, в 1867 году, Теодор Альбрехт Эдвин Клебс был одним из первых ученых, пытавшихся выделить туберкулезную палочку, высевая туберкулезный материал на яичный белок, хранящийся в стерильных колбах.

В его экспериментах культура быстро помутнела, и можно было распознать подвижные бациллы, которые после инокуляции в брюшную полость вызвали заболевание у морских свинок [50].

Известному ученому Роберту Коху удалось выделить туберкулезную палочку. Используя окрашивание метиленовым синим, рекомендованное Полем Эрлихом, он идентифицировал, изолировал и культивировал бациллы в сыворотке крови животных.Наконец, он воспроизвел болезнь, привив палочку лабораторным животным [51].

Роберт Кох представил этот выдающийся результат Обществу физиологов в Берлине 24 марта 1882 года, определив веху в борьбе с туберкулезом [52].

Спустя десятилетия после этого открытия были разработаны туберкулиновые кожные пробы Пирке и Манту, вакцина Альберта Кальметта и Камиллы Герена (БЦЖ), стрептомицин Сельмана Ваксмана и другие противотуберкулезные препараты. Кох также внес вклад в выяснение инфекционной этиологии туберкулеза и за свои научные результаты был удостоен Нобелевской премии по медицине в 1905 г. [33, 51].

В настоящее время туберкулез по-прежнему является серьезной проблемой общественного здравоохранения, поэтому для искоренения M. Tuberculosis к 2050 году необходима комбинированная стратегия, основанная на улучшении медикаментозного лечения, диагностических инструментов и стратегии профилактики. взято на себя Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [53].

Mycobacterium Tuberculosis — обзор

КОММЕРЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ: УТВЕРЖДЕНО FDA

В настоящее время для коммерческого использования широко доступны два NAAT, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA): AMPLICOR MTB Test (Roche Molecular Diagnostics, CA, USA). ) и тест Amplified MTD (Mycobacterium Tuberculosis Direct или MTD) (Gen-Probe, Калифорния, США).

Анализ AMPLICOR использует цепную реакцию ДНК-полимеразы (ПЦР) для амплификации мишеней нуклеиновых кислот. Он был одобрен FDA для использования в респираторных образцах с положительным мазком в декабре 1996 года. Тест COBAS AMPLICOR MTB (недоступен в США) использует анализатор COBAS AMPLICOR, инструмент, который автоматизирует амплификацию и обнаружение. Тест COBAS TaqMan MTB — это тест ПЦР в реальном времени, доступный в Японии в мае 2006 года. Эта технология позволяет амплификацию и детекцию за один этап, сокращая время измерения вдвое.

Анализ MTD представляет собой изотермическую стратегию обнаружения рРНК MTB, как описано ниже. Он был одобрен FDA в декабре 1995 года для использования с респираторными образцами с положительным мазком. MTD второго поколения, Amplified MTD (AMTD или усиленная MTD или MTD-2), была одобрена FDA в мае 1998 г. для образцов с положительным мазком и, в значительной степени, в сентябре 1999 г. для выявления MTB как в мазках с положительным мазком, так и в мазках. отрицательные респираторные образцы.

AMTD использует изотермическую стратегию, известную как транскрипционно-опосредованная амплификация (ТМА).Как описано Shamputa et al., 8 микобактериальная рРНК подвергается обратной транскрипции до промежуточного звена кДНК-РНК, РНК разрушается, и второй праймер связывает кДНК, образуя двухцепочечную ДНК. Затем это транскрибируется РНК-полимеразой, производя больше копий рРНК, которые сами действуют как дополнительные мишени для амплификации. Ампликоны РНК обнаруживаются с помощью меченых ДНК-зондов посредством гибридизации. При реакции с этикеткой образуется видимый свет, измеряемый люминометром. Результаты могут быть получены примерно через 3 часа.5 часов. 8

В клинических и лабораторных исследованиях чувствительность исходного анализа MTD варьировалась от 83% до 98% для респираторных образцов с положительным мазком и от 70% до 81% для респираторных образцов с отрицательным мазком. 9–17 Специфичность этих исследований составляла 98–99%. Анализ AMPLICOR выполнялся аналогично. Чувствительность AMPLICOR для респираторных образцов с положительным мазком составила 74–92%, 13, 15, 18–26 и для образцов с отрицательным мазком 40–88%. 15, 18, 19, 23–27 Специфичность варьировалась от 93% до 99%. Лайфер и его коллеги 28 в Швейцарии недавно протестировали анализ AMPLICOR на 3119 беженцах из Косово и обнаружили чувствительность к легочному туберкулезу только 64%. Однако они отметили, что отрицательная прогностическая ценность (NPV) трех последовательных ПЦР (в двух мокротах и ​​одном бронхоальвеолярном лаваже) составила 100%.

AMTD обеспечивает улучшенную чувствительность, 3, 4, 9, 29 , особенно для образцов с отрицательным мазком. 3, 4 Бергманн и его коллеги 3 исследовали AMTD в исследовании 1999 года среди заключенных техасских тюрем. В общей сложности 1004 респираторных образца от 489 заключенных, испытанных с помощью AMTD, были сравнены с посевом, мазком и клиническим течением. У 22 заключенных был диагностирован туберкулез легких (10 с положительным и 12 с отрицательным мазком). В целом AMTD имела чувствительность 95,2% и специфичность 99,1%. У пациентов с положительным мазком чувствительность и специфичность были 100%.У пациентов с отрицательным мазком чувствительность составила 90,2%, а специфичность — 99,1%. 3 В исследовании 1999 г., проведенном Центральной лабораторией общественного здравоохранения в Этобико, Онтарио, было изучено 823 образца (616 респираторных) в течение 1 года. 4 Используя клинический диагноз в качестве золотого стандарта, специфичность составила около 100%, а чувствительность респираторных образцов с положительным или отрицательным мазком составила 100%, что является исключительно высоким значением, особенно для образцов с отрицательным мазком.Следует отметить, что образцы с отрицательным мазком мазка были предварительно отобраны для тестирования с помощью AMTD на основании клинического определения того, что пациенты относятся к группе высокого риска туберкулеза. Предварительный отбор, несомненно, способствовал высокой чувствительности и специфичности этого исследования, но предполагает, что отбор подходящих пациентов для тестирования имеет большую пользу. 4

История туберкулеза (ТБ)

Генетические исследования показывают, что M. tuberculosis существует не менее 15 000 лет. Свидетельства наличия туберкулеза у людей относятся к 2400-3400 гг. До н.э.C, где было показано, что у мумий есть признаки болезни в их позвоночнике. Гиппократ ввел термин фитис, или потребление, в 460 году до нашей эры из-за значительной потери веса, связанной с этой болезнью. Несмотря на частоту в то время, причина туберкулеза была неизвестна.

В поисках причины

К 17 веку в медицинской литературе стали появляться анатомические и патологические описания туберкулеза. Заразная природа болезни подозревалась еще в 1546 году, когда Джироламо Тракасторо написал, что простыни и одежда чахотки могут содержать заразные частицы.В 1720 году английский врач Бенджамин Мартен первым заподозрил, что туберкулез может быть вызван «крошечными живыми существами» и что, вступив в контакт с чахоткой, человек может заразиться этой болезнью.

В историческом исследовании французский армейский врач Жан-Антуан Вильмен продемонстрировал в 1865 году, что туберкулез может передаваться от человека животным, и выдвинул гипотезу о том, что болезнь вызвана конкретным организмом. Однако только в 1882 году Роберт Кох убедительно продемонстрировал, что М.туберкулез был причиной туберкулеза.

Эволюция лечения

Национальное еврейское здоровье и «потребление»

Санаторно-курортное движение, начавшееся медленно в середине 19 века, получило широкое распространение в период с начала до середины 20 века. В дополнение к постельному режиму и чистому воздуху у некоторых пациентов легкие коллапсировали или были хирургически резектированы (частично удалены).

ТБ был широко распространен среди европейцев, включая тех, кто иммигрировал в США в 17, 18 и 19 веках.В отсутствие эффективного лечения примерно 2 из 3 умерли в течение 5 лет после постановки диагноза. В конце 1800-х годов возникла теория, согласно которой свежий горный воздух и солнечный свет помогают контролировать болезнь. Санатории возникли в Альпах, и в 1885 году Эдвард Ливингстон Трюдо основал первое учреждение в Америке на озере Саранак в северной части штата Нью-Йорк.

К сожалению, в Адирондаке мало солнечного света и высоты. Таким образом, санаторное движение тяготело к Скалистым горам. В поисках «лекарства» в Денвер приезжало больше людей, чем во время золотой лихорадки.

Многие из этих бедных, отчаявшихся душ не имели имущества и просили, чтобы их взяли или ночевали в городских парках. Фрэнсис Уайзбарт Джейкобс, ведущий член еврейской общины Денвера, увидел необходимость обеспечения кровом и уходом для обездоленных чахоточных больных и возглавил движение, в результате которого в 1899 г. открылась Национальная еврейская больница для больных чахоткой. Ориентируясь на нуждающихся, ее девиз звучал так: «Нет. кто войдет, тот заплатит; никто, кто может заплатить, не войдет ». Наше Национальное еврейское общество в XX веке за последние полвека превратилось в выдающийся центр лечения и исследований туберкулеза с особым вниманием к лекарственно-устойчивым разновидностям туберкулеза.

В поисках лекарства

Древние греки искали средства от туберкулеза (греческий эквивалент потребления). За 2000 лет не было найдено эффективных лекарств. Однако в исторической аномалии ученые Европы и США за короткий период идентифицировали три препарата, которые, взятые вместе, давали давно задуманный Святой Грааль — лекарство!

В 1943 году Селман Ваксман открыл соединение, действующее против M. tuberculosis, под названием стрептомицин.Соединение было впервые дано пациенту-человеку в ноябре 1949 года, и пациент был вылечен. Впоследствии было отмечено, что у некоторых пациентов, получавших стрептомицин, улучшилось состояние только для того, чтобы снова заболеть, поскольку туберкулезная палочка выработала устойчивость к препарату. По-настоящему эффективная терапия стала реальностью только после разработки дополнительных противотуберкулезных препаратов.

Было обнаружено химическое вещество, связанное с аспирином, пара-аминосалицилатом или ПАСК, другой химический гидразид изоникотиновой кислоты или INH, и соединение, выделяемое грибоподобным микробом для подавления конкуренции с ним других организмов в почве (стрептомицин). между 1943 и 1951 гг.

К концу 1950-х годов было замечено, что если все три препарата давать больным туберкулезом, уровень излечения может достигать 80-90%. Однако побочные эффекты и токсичность были серьезными и требовали лечения в течение 18-24 месяцев.

В последующие десятилетия были открыты и другие новые лекарства, и к 1990 году излечение могло быть достигнуто за 6 месяцев. К сожалению, человеческая склонность к несоблюдению привела к повышению уровня устойчивости к этим лекарствам. Когда пациенты принимали меньше назначенных лекарств или доз, бациллы туберкулеза могли претерпевать мутации, которые затем делали их устойчивыми к лекарствам.Устойчивость ТБ к двум основным агентам, INH и рифампицину, была признана «множественной лекарственной устойчивостью» или МЛУ-ТБ. Следующим уровнем сложности были штаммы МЛУ-ТБ, которые приобрели дополнительную устойчивость к важным препаратам второго ряда, получившую название «Широкая лекарственная устойчивость» или ШЛУ-ТБ.

Вспышки МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ были в значительной степени связаны с эпидемией СПИДа (многие случаи были переданы в больницах, где пациенты со СПИДом получали помощь). Летальность МЛУ и ШЛУ вернула туберкулезу статус белой чумы столетия назад.

Национальное еврейское здравоохранение, будучи справочным центром в США, стало основным источником лечения и лабораторной диагностики высокорезистентного туберкулеза в мире.

TB Online — Описание возбудителя туберкулеза: Mycobacterium tuberculosis

В 1882 году немецкий микробиолог Роберт Кох обнаружил причину туберкулеза. Тем самым он подтвердил, что туберкулез — это болезнь, которая может передаваться от одного человека к другому. Он назвал агент, обнаруживший туберкулезную палочку .Несколько лет спустя было обнаружено, что причина проказы схожа с этой туберкулезной палочкой, и они были объединены в группу под названием Mycobacterium .

Организм в форме пурпурного стержня — это бактерия ТБ. Это название, означающее «грибок-бактерия», относится к форме бациллы, когда она растет в лаборатории: если смотреть в микроскоп, она образует кучи маленьких стержней с защитными слоями вокруг них и, таким образом, выглядит как гриб.

Бацилла, вызывающая туберкулез, называется Mycobacterium tuberculosis . По мере развития научных методов исследователи выяснили, что не только люди заражаются туберкулезом, но также существует форма туберкулеза, поражающая коров и другой домашний скот. Получив свое название от латинского слова «корова», эта бацилла получила название Mycobacterium bovis . За последние несколько десятилетий был открыт ряд других подгрупп микобактерий, которые теперь обычно называют микобактериями, отличными от туберкулеза (MOTT).В Южной Африке 99% всех случаев инфицирования людей ТБ вызываются Mycobacterium tuberculosis , хотя небольшое количество инфекций вызывается Mycobacterium bovis.

Важной «искусственной» версией Mycobacterium bovis является вакцина БЦЖ: в начале 20 века ученые разработали версию этой палочки под названием Bacillus Calmette-Guérin (BCG), которая была гораздо менее заразной и агрессивной. Эта версия сейчас используется для вакцинации людей. При введении в организм он вызывает реакцию иммунной системы и создает лучший иммунный ответ против «настоящих» микобактерий туберкулеза — в то же время достаточно безвредный, чтобы не вызывать инфекцию туберкулеза.

Mycobacterium tuberculosis быстро погибает под воздействием прямых солнечных лучей. Если он защищен от солнечного света, он остается живым и заразным до десяти недель (например, в высушенной слюне). Это небольшая палочка, которая может противостоять большинству дезинфицирующих средств и часто остается в спящем состоянии. Чтобы выжить, ему нужен кислород: его называют аэробной бактерией. Mycobacterium tuberculosis растет медленно: воспроизводится каждые 24–48 часов. Это очень медленно для бактерий.Есть и другие бактерии, которые размножаются каждые 20 минут.

Бацилла имеет палочковидное тело и длину около 0,2 мм. Его нельзя увидеть невооруженным глазом; нужен микроскоп, чтобы обнаружить это. Тело бациллы окружено клеточной стенкой, которая защищает содержимое клетки от внешнего окружения. Внутри бациллы находятся так называемые органеллы, небольшие микрочастицы, которые гарантируют, что бациллы могут создавать энергию, необходимую для выживания.

По своей анатомии микобактерии туберкулеза похожи на многие другие бактерии, но обладают уникальными особенностями, которые затрудняют диагностику и лечение.Его клеточная стенка необычайно толстая и сложная. Вещество, называемое миколовой кислотой, находится на клеточной стенке и защищает бациллы от иммунного ответа организма. Именно эти миколиновые кислоты также отвечают за особую характеристику всех микобактерий, которая используется для идентификации Mycobacterium tuberculosis в диагностических тестах.

Обычно бактерии идентифицируются путем добавления красителей на поверхность лаборатории, на которой они растут. Этот процесс называется «окрашивание».Разные бактерии по-разному реагируют на окрашивающие вещества, и это позволяет ученым различать их. Из-за своей толстой клеточной стенки, содержащей миколиновые кислоты, микобактерии туберкулеза не очень хорошо реагируют на окрашивающие агенты. На самом деле окрасить какие-либо микобактерии очень сложно.

Существует один специфический метод окрашивания микобактерий: окраска по Цилю-Нильсену, названная в честь двух немецких врачей, которые первыми описали ее. При окрашивании красителем Циля-Нильсена миколиновые кислоты быстро приобретают цвет и удерживают их внутри бациллы.Под микроскопом бацилла выглядит как ярко-красный стержень, а поверхность, на которой она растет, окрашена в синий цвет.

Все бактерии, которые таким образом реагируют на пятно Циля-Нильсена, называются кислотоустойчивыми бактериями. Техника окрашивания используется для диагностики туберкулезной инфекции. Образец мокроты (слизь, кашлявшая из нижних дыхательных путей) окрашивается красителем Циля-Нильсена. Если обнаружены кислотоустойчивые бактерии, скорее всего, это Mycobacterium tuberculosis. В лабораторном отчете будет указано «КУБ-положительный результат», что означает, что кислотоустойчивые бактерии были обнаружены и пациент болен туберкулезом.

границ | Распространение Mycobacterium tuberculosis играет решающую роль в патогенезе

Введение

Туберкулез — один из старейших известных патогенов человека. Заболевание можно проследить по историческим ссылкам и свидетельствам инфекций в человеческих останках некоторых из самых древних цивилизаций. Доказательства туберкулезной инфекции были обнаружены в некрополях Древнего Египта, неолитических скелетах из захоронений в Европе и мумиях, раскопанных в Андах в Южной Америке (Formicola et al., 1987; Zink et al., 2001). Самый старый подтвержденный пациент с туберкулезом датируется примерно 9000 лет назад из затопленного участка в Средиземном море недалеко от современного Израиля, но статистические модели подсчитали, что комплекс Mycobacterium tuberculosis , возможно, развился 40 000 лет назад примерно в то же время, что и человеческое население. считается, что они начали расширяться и мигрировать из Африки (Hershkovitz et al., 2008; Wirth et al., 2008).

Этот бактериальный патоген следовал за людьми и поражал их на протяжении всей истории и стал настолько известной инфекцией, что пустил корни в нашем коллективном понимании здоровья и болезней.Ссылки на заболевание, которое считается туберкулезом, можно найти в Торе и Ветхом Завете Библии, а также в письменных документах из Китая и Индии, которым более 200 лет. Описания, сделанные Гиппократом в Древней Греции, указывают на то, что врачи и ученые пытались изучать туберкулез с тех пор, как существовала медицинская практика (Barberis et al., 2017). В последнее время чрезвычайно высокий уровень заболеваемости туберкулезом, или «чахоткой», в Европе и Америке привел к расширенной кампании против того, что было названо «белой чумой», в результате чего были открыты санатории, которые были настолько повсеместными, что они все еще широко распространены. упоминаемые сегодня в литературе и других средствах массовой информации (Martini et al., 2018).

Несмотря на долгую историю попыток понять и вылечить туберкулез, инфекций M. tuberculosis остаются основной причиной смерти от инфекционных агентов. Улучшение социально-экономических условий и меры общественного здравоохранения привели к снижению заболеваемости туберкулезом в промышленно развитых странах в начале двадцатого века, а открытие антибиотиков обеспечило терапевтические вмешательства, которые значительно улучшили клинические исходы для больных туберкулезом. Однако появление устойчивых к антибиотикам штаммов туберкулеза МЛУ и ШЛУ и возобновление случаев заболевания туберкулезом из-за эпидемии ВИЧ в 1980-х годах вернули эту болезнь в центр внимания (Porter and McAdam, 1994).По крайней мере, четверть населения мира в настоящее время инфицирована активным или латентным туберкулезом, при этом ежегодно происходит более 10 миллионов новых случаев инфицирования и 1,2 миллиона случаев смерти от туберкулеза. Более 15% случаев туберкулеза возникают в форме внелегочных инфекций, которые могут поражать любые ткани тела и которые особенно трудно диагностировать и лечить (Behr et al., 2018, 2019; ВОЗ, 2019). Проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с внелегочными инфекциями, свидетельствуют о том, насколько мало мы понимаем эту смертельную болезнь, несмотря на долгую историю исследований, проводимых по этому вопросу.В этом обзоре мы обсудим частоту и разнообразие внелегочных инфекций, роль диссеминации M. tuberculosis в патогенезе M. tuberculosis и потенциальные механизмы распространения, которые M. tuberculosis использует для пересечения альвеолярный эпителий и распространяются на вторичные очаги инфекции.

Внелегочный туберкулез: незнакомые проявления знакомой болезни

Клинические проявления туберкулеза хорошо известны как в медицинской литературе, так и в массовой культуре.Активный туберкулез обычно проявляется легочной инфекцией, состоящей из кашля, продолжающегося более нескольких недель, часто связанного с выделением кровянистой мокроты и множеством других классических симптомов, включая озноб, лихорадку, слабость, непреднамеренную потерю веса и ночную потливость. Латентный туберкулез обычно не вызывает каких-либо клинических симптомов, и пациенты могут никогда не узнать, что они инфицированы, если не произойдет реактивация (Esmail et al., 2014). Менее широко известно, что помимо этих двух крайностей туберкулез способен вызывать инфекции в чрезвычайно широком диапазоне тканей и органов.Фактически, около 15% инфекций туберкулеза во всем мире являются внелегочными инфекциями, которые могут сопровождаться или не сопровождаться легочными симптомами (ВОЗ, 2019). Внелегочные инфекции создают дополнительные клинические проблемы, поскольку они не обязательно означают, что у пациента будет положительный результат теста на туберкулез с помощью мазка мокроты, золотого стандарта диагностики туберкулеза (Zurcher et al., 2019). Кроме того, присутствие M. tuberculosis во внелегочных локализациях может приводить к широкому спектру дополнительных симптомов и может создавать осложнения для схем лечения, которые уже сталкиваются с текущими проблемами с точки зрения эффективности, соблюдения и проблемных побочных эффектов.

Наиболее распространенной формой внелегочной инфекции у больных туберкулезом является лимфаденит, чаще всего инфекция шейных лимфатических узлов (Peto et al., 2009). В крайних случаях эти инфекции могут привести к сильному отеку, напоминающему рост или опухоль на шее. Микобактериальный лимфаденит исторически назывался золотухой или «королевским злом», поскольку в средневековой Англии и Франции считалось, что его можно излечить с помощью королевской власти. Это суеверие было достаточно широко распространено, чтобы на него ссылался Шекспир в пьесе «Макбет» (Grzybowski and Allen, 1995).Со временем суеверие было постепенно заменено теорией о том, что золотуха вызывается инфекционным заболеванием, но только в 1882 году Роберт Кох смог продемонстрировать присутствие микобактерий в инфицированных лимфатических узлах, что золотуха считалась одной из форм внелегочной болезни. туберкулез (Barberis et al., 2017).

Еще одно проявление внелегочного туберкулеза, которое когда-то считалось отдельным заболеванием, — это болезнь Потта, впервые описанная доктором Персивалем Поттом в 1779 году.Потт описал паралич нижних конечностей, связанный с характерным искривлением позвоночника, и абсцесс между одним или несколькими позвонками (Dobson, 1972). Это состояние может прогрессировать и распространяться на вторичные участки, что может привести к параличу. Сегодня болезнь Потта считается синонимом туберкулеза позвоночника, заболевания настолько древнего, что оно было обнаружено в человеческих мумиях в Египте, датируемых 3400 годом до нашей эры (Taylor et al., 2007). В то время как туберкулез позвоночника является наиболее распространенной формой туберкулеза опорно-двигательного аппарата, M.tuberculosis может также инфицировать любую из костей или суставов в организме, что обычно описывается как туберкулез суставов, при котором поражены тазобедренные или коленные суставы, или экстраспинальный туберкулезный остеомиелит, когда возникают другие локализованные инфекции костей (Golden and Vikram, 2005).

Подобно инфекциям шейных лимфатических узлов, вторая по распространенности форма внелегочного туберкулеза также находится в непосредственной близости от первичного очага инфекции в легких. Туберкулез плевры — это инфекция мембран, выстилающих легкие, часто в виде плевральных выпотов или скопления жидкости между мембранами и легким.Ранее считалось, что плевральные выпоты были результатом сверхчувствительного иммунного ответа против инфекций туберкулеза легких, поскольку плевральная жидкость не считалась содержащей бактерии, но улучшения в диагностических методах показали, что, несмотря на низкую бактериальную нагрузку, плевра действительно часто является активной. место внелегочной инфекции (Diacon et al., 2003). Туберкулез плевры часто хорошо поддается лечению и может даже разрешиться спонтанно, но часто связан с более поздней реактивацией (Shaw et al., 2018).

Исторически сложилось так, что другим распространенным проявлением внелегочного туберкулеза была инфекция желудочно-кишечного тракта. Интересно, что эти инфекции чаще связаны с близкородственными видами Mycobacterium bovis , а не с M. tuberculosis , скорее всего, из-за употребления загрязненных молочных продуктов (de la Rua-Domenech, 2006). M. bovis , также известная как туберкулез крупного рогатого скота, на 99,5% генетически идентична M.tuberculosis , и их может быть трудно отличить от патогена человека как клинически, так и иммунологически, несмотря на то, что они могут быть идентифицированы как отдельные виды с помощью методов ПЦР и секвенирования ДНК (Garnier et al., 2003). Несмотря на генетическое и патогенетическое сходство, существует сильный видовой тропизм между двумя организмами: M. tuberculosis является в первую очередь патогеном человека, в то время как M. bovis естественным образом инфицирует популяции крупного рогатого скота, буйволов, оленей и даже барсуков (Corner et al., 2012). После появления пастеризации молочных продуктов и усовершенствованных методов скрининга количество желудочно-кишечных туберкулезных инфекций резко снизилось, поскольку этого процесса обычно достаточно для уничтожения микобактерий (Chalmers, 1945).

Менее распространенной, но потенциально опасной формой внелегочного туберкулеза является инфекция центральной нервной системы (ЦНС). Это может быть туберкулезный менингит, энцефалит, абсцесс или туберкулема (Rock et al., 2008). Предполагается, что происхождение инфекций внутри мозговых оболочек связано с единичным очаговым казеозным поражением, известным как очаг Рича, которое, по-видимому, предшествует менингиту и, вероятно, является источником бактерий, проникающих в субарахнидное пространство (Rich and McCordock , 1933). Туберкулезные инфекции ЦНС могут имитировать ряд других серьезных заболеваний, включая менингит, вызванный более острыми вирусными, бактериальными или даже грибковыми патогенами, или даже раком мозга. Учитывая тот факт, что туберкулез ЦНС часто проявляется в виде неспецифических симптомов, таких как головная боль, субфебрильная температура, ригидность шеи, рвота и иногда когнитивные изменения, M.tuberculosis инфекции ЦНС могут быть диагностической проблемой (Schaller et al., 2019). Прогноз туберкулеза ЦНС особенно неблагоприятен по сравнению с другими формами туберкулеза с чрезвычайно высокими показателями смертности, зависящими от стадии, на которой диагностируется инфекция M. tuberculosis , и последующих осложнений, таких как инфаркт и гидроцефалия (El Sahly et al. , 2007).

Самая тяжелая форма внелегочного туберкулеза — системная инфекция, вызванная широко распространенным гематогенным распространением бактерий.Распространение по всему телу через кровоток приводит к многочисленным небольшим поражениям, которые могут возникнуть на любом типе. Ранние врачи полагали, что эти повсеместные поражения напоминают семена проса, что привело к термину милиарный туберкулез. Эти поражения могут возникать и возникают в каждой ткани в организме, но наиболее распространены в органах с высокой степенью васкуляризации, включая легкие, печень, селезенку, костный мозг и почки (Sharma et al., 2005). В эпоху, предшествовавшую введению антибиотиков, милиарный туберкулез считался неизбежно фатальным прогрессированием туберкулеза, и, как и большинство форм внелегочного туберкулеза, чаще всего наблюдался у маленьких детей (Munro, 1889).Однако милиарный туберкулез часто хорошо поддается лечению, и текущий уровень смертности составляет около 20% в зависимости от возраста пациента и других осложняющих факторов (Kim et al., 1990; Lee et al., 2018).

Отличительной чертой внелегочного туберкулеза в каждой клинической форме является чрезмерная представленность этих инфекций среди уязвимых групп населения, таких как дети и люди, страдающие от недоедания (Cegielski and McMurray, 2004). В недавнем исследовании легочных и внелегочных инфекций у пациентов в США в период с 1988 по 2014 год было обнаружено, что дети в возрасте до 14 лет более чем в два раза чаще болеют внелегочным туберкулезом, чем туберкулезом легких, несмотря на то, что внелегочные инфекции составляют такую ​​небольшую долю. процент от общего числа случаев (Banta et al., 2019). К другим факторам риска, которые увеличивают вероятность внелегочного туберкулеза, относятся бездомность, лишение свободы и чрезмерное употребление алкоголя (Peto et al., 2009). Однако самым крупным фактором, влияющим на распространенность внелегочного туберкулеза в современной медицине, является эпидемия ВИЧ. Поскольку число людей, инфицированных вирусом ВИЧ, увеличивалось в 1980-х годах, одновременно наблюдалось увеличение внелегочных микобактериальных инфекций, часто от видов микобактерий, таких как Mycobacterium avium , которые редко вызывают заболевание у иммунокомпетентных людей (ATS CDC, 1987). .Хотя большая часть этого увеличения, вероятно, связана с общим увеличением числа инфекций туберкулеза из-за коинфекции ВИЧ, существует положительная корреляция между ВИЧ и внелегочными очагами заболевания (Naing et al., 2013). В модели гуманизированных мышей было показано, что ВИЧ-инфекция вызывает снижение интерстициальных CD4 + Т-клеток легких во время туберкулезных инфекций и значительное увеличение распространенного заболевания, что позволяет предположить возможный механизм этой связи (Corleis et al., 2019).

М.tuberculosis Распространение: редкое явление или обязательная фаза заражения?

Подавляющее большинство инфекций M. tuberculosis передаются через вдыхаемые аэрозоли, в результате чего легкие являются первичным очагом инфекции. Таким образом, широко распространено мнение, что распространение инфекции из легких является необходимым условием для большинства внелегочных инфекций. Однако имеется множество доказательств того, что распространение микобактерий может быть чем-то большим, чем просто редким событием, приводящим к внелегочному туберкулезу.Тематические исследования и патология пациентов-людей на протяжении всей истории болезни показывают, что распространение может фактически быть важным первым шагом в установлении всех активных туберкулезных инфекций, даже если эти инфекции представлены как прототипные легочные инфекции. Еще в 1935 году доктор Элизабет Линкольн отметила в литературе тенденцию к отходу от прежнего представления о том, что диссеминированный туберкулез был редким событием, неизбежно приводящим к катастрофическим исходам, таким как милиарный туберкулез, но скорее потенциальным промежуточным этапом заражения (Lincoln, 1935). .

Ранние события после M . туберкулезную инфекцию трудно отследить из-за отсутствия клинических симптомов у большинства пациентов на этой стадии заболевания. Большая часть нашего понимания пришла из тематических исследований после недавней вспышки, литературы до антибиотиков и исследований на животных. Несмотря на скудность информации, давно было отмечено, что после первоначального аэрозольного заражения M. tuberculosis большинство продуктивных инфекций происходит в одном месте инфекции в одной доле легкого (Ghon, 1916; Blacklock, 1932).Первоначальные очаги инфекции часто описываются как локальные очаги пневмонии и могут возникать в любой части легкого (Marais et al., 2004a). Антон Гон, австралийский патолог, был одним из первых, кто описал очаг инфекции, который может возникнуть во время этой первоначальной инфекции, присвоив свое имя так называемому очагу Гона. Далее он описал, как эти начальные поражения могут прогрессировать, включая вовлечение соседних лимфатических узлов, создавая кластер инфекции, известный как комплекс Гона.Эти первичные поражения часто кальцифицируются в процессе болезни, что приводит к выраженной патологии. Когда-то считалось, что этот тип заражения является отличительной чертой детского туберкулеза, но в современную эпоху, когда взрослые в странах с низкой заболеваемостью туберкулезом с меньшей вероятностью подвергались воздействию M. tuberculosis , стало очевидно, что это не так. прогрессирование инфекций M. tuberculosis у иммунных наивных людей, у которых ранее не развился иммунный ответ против микобактерий (Loddenkemper et al., 2015).

В отличие от первичных туберкулезных инфекций, вторичные или «постпервичные» инфекции, которые возникают либо после реактивации, либо у ранее облученных пациентов, часто проявляются в виде многочисленных очагов инфекции в апикальных и субапикальных долях легких (Balasubramanian et al., 1994) . Этот тропизм для апикальных областей легких давно отмечен при вскрытии пациентов и является предметом спекуляций для большей части современной медицинской науки. В 1949 году Смит и Абернати рассмотрели множество теорий, которые могли объяснить апикальную локализацию постпервичных поражений туберкулеза, и добавили свою собственную гипотезу о том, что M.tuberculosis распространяется из инфицированных лимфатических узлов в лимфатическую систему, в конечном итоге попадая в кровоток через грудной проток, который впадает в левую подключичную вену, попадая в сердце через верхнюю полую вену. Предполагая минимальное смешивание крови из верхней и нижней полой вены, бациллы, попадающие этим путем, засевают апикальные доли легких, проходя через кровоток через легочную артерию (Smith and Abernathy, 1949). Идея, что M.tuberculosis распространяется от первоначального единичного поражения к окружающим лимфатическим узлам и проходит через лимфатическую и кровеносную системы, чтобы повторно заселить легкие, что подтверждается более ранними наблюдениями педиатров, включая доктора А. Маргарет С. Макферсон, который отметил, что пациенты педиатрического профиля с увеличенными лимфатическими узлами рядом с первичным очагом инфекции более вероятно развитие диссеминированных инфекций, включая милиарный туберкулез. Доктор Макферсон предположил, что это прогрессирование, вероятно, было связано с распространением бактерий через лимфатическую систему и в кровоток через грудной проток, что привело к гематогенному распространению (Margaret and Macpherson, 1942).Валлгрен сделал аналогичные наблюдения, предположив, что диссеминация происходит рано и может привести к выделению бацилл с мочой, хотя культивирование бактерий из крови бывает редко (Wallgren, 1948). В целом, наблюдения у людей, особенно у детей, предполагают, что гематогенное распространение бактерий происходит одновременно с первичным заболеванием (Marais et al., 2004a, b). Поскольку разумно предположить, что гематогенное распространение является причиной вторичных поражений в легких, обнаруживаемых при большинстве, если не всех инфекциях (Sweany et al., 1931; Мушмула, 1948 г .; Стед, 1989; Balasubramanian et al., 1994), вероятно, бактериальные факторы также играют важную роль в этом процессе. Этот вывод подтверждается тем фактом, что разные штаммы M. tuberculosis различаются по своей способности вызывать внелегочные инфекции (Garcia de Viedma et al., 2005). Лимфогематогенное распространение остается наиболее вероятным путем прогрессирования заболевания как для легочных, так и для внелегочных инфекций, передаваемых респираторным путем (рис. 1).

Рисунок 1 . Развитие инфицирования человека M. tuberculosis (1) Туберкулез человека передается при вдыхании зараженных аэрозолей. (2) Первичные инфекции возникают в легких в одном месте, которое перерастает в первичную гранулему. Эти начальные очаги инфекции включают поражение окружающих лимфатических узлов, образующих комплекс Гона. (3) Бактерии распространяются из легких в лимфатическую систему, чаще всего попадая в систему кровообращения через вход грудного протока в подключичную вену.(4) Гематогенное пересевание легких приводит к вторичным гранулемам, расположенным в апикальных областях легких и / или внелегочных органах (5).

M. tuberculosis Распространение на животных моделях

Более подробное понимание хода диссеминации M. tuberculosis должно происходить на животных моделях. Хотя мыши являются очевидной моделью для исследований патогенеза из-за их простоты использования, низкой стоимости и доступности инструментов, реагентов и генетических нокаутов, неясно, насколько близко распространение в этой модели имитирует то, что происходит у людей.Морфология микобактериальных гранулем значительно различается у мышей и людей, что указывает на основные различия в патогенезе M, tuberculosis во время инфекций мышей по сравнению с пациентами-людьми (Flynn, 2006). Гранулемы являются прототипом туберкулезных инфекций. Это поражения, наблюдаемые в легких и других органах, где организованные слои иммунных клеток хозяина окружают очаги бактерий, и долгое время обсуждались как резервуар бактерий или карантинный участок, регулируемый хозяином (Guirado and Schlesinger, 2013). .Принимая во внимание, что, как описано ранее, гранулемы, наблюдаемые при инфекциях человека, могут различаться по составу, включая инертные кальцифицированные поражения и некротические казеозные гранулемы, в традиционных моделях мышей некроз не наблюдается (Medlar, 1948; Flynn, 2006). Напротив, модель инфекции на морских свинках демонстрирует два физиологически и иммунологически различных типа гранулем, более точно повторяющих то, что наблюдается при инфекциях человека (Ly et al., 2008).

Интересно, что морфологические и цитокиновые профили гранулем, наблюдаемые на модели морской свинки, можно проследить до того, являются ли они начальными участками бактериального посева (первичные гранулемы) или последующими вторичными гранулемами после повторного посева в легкие посредством лимфогематогенного распространения (McMurray, 2003 ).Заражение животных очень низкими дозами M. tuberculosis приводит к образованию небольшого количества гранулем, которые со временем становятся большими и некротическими. Подобно тому, что наблюдается у людей, первичные поражения, возникающие в результате первоначальной инфекции, часто становятся некротическими и кальцифицируются. Бактерии распространяются из первичных очагов очень рано в ходе инфекции, и в течение 2 недель после инфицирования бактерии могут быть обнаружены сначала в лимфатических узлах, прилегающих к легким, а затем во внелегочных органах, включая селезенку (Smith et al. ., 1970). Приблизительно через 3-5 недель после инфицирования гематогенное диссеминация повторно засаживает легкие, создавая вторичные поражения, которые развиваются в основном в апикальных и субапикальных областях легкого (Stead, 1989; Balasubramanian et al., 1994; McMurray, 2003). Эти вторичные гранулемы меньше по размеру и не становятся некротическими или кальцифицируются (Ho et al., 1978). У животных, вакцинированных БЦЖ, с самого начала развиваются гранулемы, которые больше похожи на вторичные гранулемы, что позволяет предположить, что различия между этими фенотипами, скорее всего, связаны с иммунным ответом хозяина (Smith et al., 1975). Интересно, что диссеминация у морских свинок происходит во времени, что очень похоже на то, что наблюдается у мышей (Kong et al., 2009). В целом, эти наблюдения показывают, что модель на морских свинках дает возможность более подробно изучить распространение, используя систему, весьма актуальную для инфекций человека.

Модели туберкулеза на кроликах были полезны для изучения туберкулеза благодаря характеристике как устойчивых, так и чувствительных моделей кроликов. Модель чувствительного кролика Лурье показала заболевание, подобное тому, которое было продемонстрировано у морских свинок, включая внелегочное диссеминацию и отдельные первичные и вторичные гранулемы (Lurie, 1941).Однако большинство экспериментов на кроликах проводилось с M. bovis , поскольку у кроликов не развивается тяжелое заболевание или внелегочные инфекции от M . туберкулез (Недельчев и др., 2009). Возможно, окончательной моделью для изучения распространения и внелегочного распространения M. tuberculosis являются нечеловеческие приматы, которые очень похожи на людей с точки зрения их восприимчивости и иммунного ответа на M. tuberculosis . Подобно человеческим инфекциям, M.tuberculosis инфекции макак cynomolgus приводят к внелегочным инфекциям только у части животных. Это позволяет более точное моделирование, но также усложняет изучение внелегочных инфекций, поскольку они возникают не у каждого экспериментального животного. Интересно, что лечение макак агентами, нейтрализующими TNF, привело к резкому увеличению внелегочного распространения и развитию диссеминированного заболевания в течение 8 недель после заражения (Lin et al., 2010). Более того, как и в случае с человеческими инфекциями в доантибиотическую эпоху, макаки, ​​у которых не было внелегочных инфекций в других органах, по-прежнему имеют стойкие инфекции в своих лимфатических узлах, что позволяет предположить, что модель лимфатического распространения верна (Ganchua et al., 2018). Применение таких инструментов, как ПЭТ-сканирование и генетическая маркировка бактерий при инфекциях приматов, кроме человека, предполагает, что эта модель, вероятно, позволит глубже понять механизмы распространения M. tuberculosis в будущем (Martin et al., 2017) .

Преодолевая барьер: вопрос о механизме

Из того, что мы узнали за последнее столетие как из наблюдений за пациентами-людьми, так и из экспериментальных моделей животных, вероятность M.tuberculosis , инициирующий инфекцию из одного очага и распространяющуюся по лимфатической и / или кровеносной системе, невероятно высок. Однако относительно мало известно о молекулярных механизмах распространения. Основываясь на корреляции между предрасположенностью к тяжелым заболеваниям и частотой внелегочных инфекций в различных моделях животных, можно предположить, что иммунный ответ хозяина на инфекцию играет важную роль. Этот вывод дополнительно подтверждается связью между иммунодефицитом и внелегочным туберкулезом у людей.Однако есть свидетельства того, что M. tuberculosis не является пассивным участником этого процесса и что факторы вирулентности бактерий активно способствуют распространению. Имеются данные о том, что штаммов M. tuberculosis из разных филогенетических линий демонстрируют разную частоту внелегочных заболеваний, а клинические изоляты внелегочных инфекций вызывают большую степень диссеминированного заболевания на животных моделях (Hernandez Pando et al., 2010; Be et al. , 2011; Click et al., 2012).Кроме того, есть доказательства того, что M. tuberculosis активно индуцирует ангиогенез, способствуя распространению через образование новых кровеносных сосудов (Oehlers et al., 2015; Polena et al., 2016).

Особый интерес с механистической точки зрения представляет важный первый шаг внелегочного распространения, выход M. tuberculosis из легкого. Чтобы микобактерии получили доступ к интерстициальным тканям, им сначала необходимо пересечь эпителиальный барьер легкого, минуя основную цель барьерного эпителия.Был предложен ряд моделей относительно того, как неподвижные бактерии могут нарушать эпителий легких, которые мы обсудим более подробно (Рисунок 2). Одна из гипотез состоит в том, что, поскольку M. tuberculosis преимущественно инфицирует альвеолярные макрофаги в большом количестве, бактерии могут перемещаться внутри этих макрофагов, когда они проникают в лимфатическую и кровеносную системы и из них. Другая гипотеза состоит в том, что M. tuberculosis непосредственно инфицирует эпителиальные клетки, составляющие барьер легкого, и может либо перемещаться по этим клеткам, не разрушая эпителий, либо вызывает нарушение в монослое, вызывая гибель клеток (Russell, 2001). .Альтернативно, диссеминация может вовлекать роль менее распространенного типа клеток в легком, дендритных клеток, которые, как известно, отбирают антигены из альвеол и представляют их в лимфатических узлах (Humphreys et al., 2006). Интересно, что в литературе имеются генетические и фенотипические доказательства для всех трех гипотез относительно путей распространения, что, возможно, предполагает, что в действительности распространение может происходить посредством комбинации нескольких или всех этих путей.

Рисунок 2 .Предлагаемые механизмы распространения M. tuberculosis через эпителий дыхательных путей (A) Модель распространения «троянского коня», где M. tuberculosis переносится через эпителиальный барьер внутри инфицированных макрофагов. (B) M. tuberculosis способен напрямую инфицировать эпителиальные клетки, что может приводить к транслокации бактерий через барьер через эпителиальные клетки или к гибели клеток, вызывая нарушение барьера (C) Прохождение через эпителий может встречаться в специализированных М-клетках, которые активно перемещают антигены в интерстиций для презентации антигенпрезентирующим клеткам (D) . Альтернативно, дендритные клетки, отбирающие антигены в альвеолах, могут передавать живые микобактерии в лимфатические узлы.

Миграция макрофагов: теория троянского коня

Теория распространения «троянского коня» предполагает, что M. tuberculosis перемещается в альвеолярных макрофагах (AM) через эпителий дыхательных путей. Это привлекательная теория, поскольку хорошо известно, что AM являются одним из первых и наиболее многочисленных типов клеток, которые заражаются туберкулезом как у людей, так и у животных (Berthrong, 1970; Wagner, 1975; Srivastava et al., 2014). ). M. tuberculosis может выживать и реплицироваться в AM, и способность этого типа клеток проникать в кровеносную и лимфатическую системы и из них хорошо изучена.Более того, этот механизм был продемонстрирован на других бактериальных патогенах, предполагая, что он может быть консервативным механизмом для распространения бактерий (Vazquez-Torres et al., 1999). Однако роль макрофагов в распространении M. tuberculosis и внелегочном распространении до сих пор полностью не изучена, и нокауты на животных моделях обычно недостаточно специфичны, чтобы позволить окончательно продемонстрировать их роль. Возможно, тканеспецифичные или клон-специфичные нокауты у мышей могут позволить тщательный анализ их роли в будущих исследованиях.

Некоторые доказательства перемещения микобактерий внутри макрофагов получены на модели рыбок данио с использованием родственного патогена Mycobacterium marinum . Рыбки данио представляют собой полезную модель для изучения прогрессирования микобактериальных инфекций, поскольку естественная прозрачность личинок позволяет отслеживать развитие инфекции в режиме реального времени (Davis et al., 2002). Используя эту модель, Дэвис и Рамакришнан продемонстрировали прямые доказательства рекрутирования макрофагов в гранулем M. marinum и последующей миграции инфицированных макрофагов в новые ткани (Davis and Ramakrishnan, 2009).Модель рыбок данио также привела к идентификации и характеристике ряда бактериальных факторов, которые, по-видимому, играют роль в распространении микобактерий, включая металлопротеазу цинка-1 (z mp1 ) и регуляторный ген whiB6 , as а также хемокиновый рецептор 3 фактора хозяина CXC (CXCR3) (Torraca et al., 2015; Chen et al., 2016; Vemula et al., 2016). Интересно, что у мутантов M. marinum отсутствует локус секреции ESX-1, который необходим для полной вирулентности у M.tuberculosis и M. bovis , было обнаружено снижение образования гранулем, но повышенное распространение внутри макрофагов в отдаленные ткани, что предполагает важную роль этого локуса в распространении.

В то время как модель рыбок данио предоставляет доказательства теории распространения микобактерий троянским конем, эта модель не может предоставить доказательства распространения через альвеолярный эпителий или рассмотреть роль лимфатической системы и адаптивной иммунной системы в распространении.Кроме того, хотя M. marinum является естественным патогеном рыб и, следовательно, отличной моделью микобактериального патогенеза, он достаточно отличается от M. tuberculosis , так что будет важно подтвердить эти результаты на реальном патогене человека. Фактором вирулентности, который был изучен в отношении распространения как у M. marinum , так и у M. tuberculosis с использованием модели млекопитающих, является локус вирулентности mel2 , который влияет на рост активированных макрофагов, а также на проникновение в клетки-хозяева и распространение. (Суббиан и др., 2007; Чирилло и др., 2009). Локус mel2 влияет на восприимчивость к реактивным формам кислорода (ROS), и эта роль может быть основой для эффектов на внутриклеточный рост, но неясно, отвечает ли эта роль за эффекты на распространение, поскольку распространение мутанта mel2 остается дефектным у мышей phox — / — и iNOS — / — (Subbian et al., 2007; Cirillo et al., 2009).

Прямые доказательства существования модели троянского коня у млекопитающих были получены Cohen et al.(2018). В этом исследовании использовался анализ интратрахеального мечения антител, чтобы показать, что альвеолярные макрофаги (AM), инфицированные mCherry-меченным M. tuberculosis , мигрируют из просвета альвеол, где они обычно находятся, в интерстиций (Cohen et al., 2018) . Это было захватывающим и интересным наблюдением, поскольку AM ранее были описаны как сидячие клетки, которые остаются тесно связанными с эпителием даже при стимуляции (Westphalen et al., 2014). Авторы исследовали генетику этого процесса, определив, что миграция зависит от M.tuberculosis фактор вирулентности ESX-1, подтверждающий наблюдения на модели рыбок данио. Более того, используя мышей с нокаутом гена, химеры костного мозга и эксперименты по адоптивному переносу, они продемонстрировали роль сигнального пути хозяина IL-1R в распространении посредством механизма, который зависит от негематопоэтических клеток, скорее всего, от эпителиальных клеток. Это не только потенциально важный механизм на стороне хозяина в диссеминации M. tuberculosis , но и предполагает, что диссеминация микобактерий может зависеть не только от использования одного типа клеток-хозяев, но, скорее, от всего альвеолярного окружения.

Инфекция эпителиальных клеток: прямой доступ

Возможно, самый прямой способ преодолеть альвеолярный барьер — это напрямую инфицировать клетки, составляющие этот барьер. Попав внутрь эпителиальной клетки, бактерии могут перемещаться по клеткам или вызывать апоптоз или некроз, вызывая разрыв эпителия из-за гибели клеток. Было известно, что микобактерии способны инфицировать клетки HeLa с 1950-х годов (Bloch, 1956; Shepard, 1957), и более 20 лет назад было показано, что они способны к росту и репликации в эпителиальных клетках легких человека (Bermudez and Goodman, 1996; Mehta et al., 2006). В том же году был идентифицирован первый адгезин M. tuberculosis , связывающий гепарин, гемагглютинин HbhA, и было показано, что он участвует в адгезии M. tuberculosis к эпителиальным клеткам (Menozzi et al., 2006). Было также показано, что инфицирование эпителиальных клеток индуцирует экспрессию хемокинов, предполагая, что этот тип клеток также может играть важную роль в иммунном ответе против M. tuberculosis (Lin et al., 1998; Wickremasinghe et al., 1999). Анализ инфицированных клеток, присутствующих в мокроте человека и в образцах бронхиолярного лаважа, показывает, что эпителиальные клетки инфицируются M.tuberculosis у людей и фактически являются одним из наиболее часто инфицированных типов клеток после макрофагов и нейтрофилов (Eum et al., 2010).

Транзит M. tuberculosis через эпителиальные клетки был продемонстрирован in vitro с использованием поляризованных бислоев эпителиальных и эндотелиальных клеток для воссоздания барьеров дыхательных путей легкого человека в культуре. В этих трехмерных моделях эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки культивируются и им позволяют поляризоваться на противоположных сторонах проницаемой мембраны трансвелл. M. tuberculosis затем добавляется в апикальную камеру, и базальная камера отслеживается на предмет бактерий, которые способны перемещаться через бислой клеток, показывая, что бактерии способны мигрировать через барьеры эпителиальных и эндотелиальных клеток (Birkness et al. ., 1999; Bermudez et al., 2002). Кроме того, Pethe et al. опубликовали в 2001 году исследование ранее охарактеризованного адгезина HbhA, которое продемонстрировало четкую роль этого гена в распространении через взаимодействия с эпителиальными клетками.Они показали, что делеция hbhA либо из M. tuberculosis , либо из штамма вакцины для человека Mycobacterium bovis BCG не влияла на способность бактерий инфицировать или расти в легких, но значительно нарушала способность распространяться в легких. селезенка после интраназальной инфекции (Pethe et al., 2001). Более того, они показали, что мутанты hbhA не имеют никакого фенотипа в клетках макрофагов J774, но у них нарушена их способность инфицировать эпителиальные клетки легких человека A549, что согласуется с ролью этого гена в адгезии клеток.В целом, эти исследования предоставляют доказательства прямой роли эпителиальных клеток в диссеминации.

Роль hbhA в распространении по эпителиальным клеткам с тех пор подтверждена in vitro с использованием поляризованных двухслойных моделей, описанных выше (Ryndak et al., 2016). Однако в этих экспериментах не выясняется, является ли диссеминация следствием транслокации через эпителиальные клетки или гибели клеток. Очищенный рекомбинантный HbhA связывается с поверхностью поляризованных эпителиальных клеток, индуцирует реорганизацию актина и может интернализоваться в цитоплазматические вакуоли посредством эндоцитоза.Однако HbhA не нарушает целостность плотных контактов клеток и не влияет на проницаемость монослоев эпителиальных клеток (Menozzi et al., 2006). Напротив, инфицирование поляризованных монослоев живыми бактериями действительно влияет на изоэлектрические свойства монослоев эпителиальных клеток, возможно, за счет индукции экспрессии TNFα, предполагая, что могут быть дополнительные HbhA-независимые механизмы нарушения барьера (Zhang et al., 1997).

Другой возможный путь прохождения через эпителиальные клетки может быть через специализированные эпителиальные клетки, известные как клетки микроскладок или М-клетки.М-клетки являются частью эпителиального барьера в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (MALT), включая кишечник и некоторые части дыхательной системы. Хотя М-клетки образуют плотные соединения с другими эпителиальными клетками и являются частью эпителиального барьера, они играют активную роль в захвате антигенов и их доставке через эпителий к антигенпрезентирующим клеткам (Neutra et al., 1996). Благодаря этой уникальной способности было показано, что М-клетки используются большим количеством бактериальных кишечных патогенов для проникновения в более глубокие ткани (Owen et al., 1986; Груцкау и др., 1990; Jones et al., 1994). Первое предположение о том, что микобактерии также могут использовать М-клетки в качестве пути через эпителий, появилось в 1986 году путем демонстрации поглощения вакцинного штамма BCG M. bovis М-клетками на модели петли с лигированной подвздошной кишкой кролика (Fujimura, 1986). . Сходная роль легочных М-клеток была позже продемонстрирована на модели морской свинки с использованием вирулентного M. tuberculosis () (Teitelbaum et al., 1999).

Дополнительные доказательства роли М-клеток в распространении микобактерий были получены совсем недавно с использованием модели на мышах, чтобы продемонстрировать, что истощение М-клеток снижает распространение в шейные лимфатические узлы, и модели in vitro с использованием эпителиальных клеток Caco-2 для демонстрации повышенная транслокация при совместном культивировании М-клеток в монослоях (Nair et al., 2016). Взятые вместе, эти исследования предполагают, что М-клетки способны перемещать 90–300 M. tuberculosis и, вероятно, играют роль в распространении. Единственным недостатком этой модели распространения является то, что преобладание М-клеток в эпителии легких человека неясно. Как носовые лимфоидные ткани (NALT), так и бронх-ассоциированные лимфоидные ткани (BALT) присутствуют в моделях грызунов, но очень мало известно об этих тканях у здоровых взрослых людей. Было описано, что они в основном присутствуют в детстве и впоследствии отступают, возможно, индуцируются в ответ на инфекцию или воспаление или присутствуют редко (Bienenstock and McDermott, 2005).Таким образом, остается несколько неясным, какую роль М-клетки играют в распространении M. tuberculosis у людей, и вполне вероятно, что это не единственный путь распространения микобактерий.

Проникновение дендритных клеток: автостопщицы-оппортунисты

Другая популяция клеток-кандидатов, предположительно играющая роль в распространении M. tuberculosis. — это дендритные клетки (Humphreys et al., 2006). Эти клетки являются особенно привлекательными кандидатами из-за установленной роли дендритных клеток в активном транспорте антигенов к лимфатическим узлам.Следовательно, дендритные клетки могут обеспечить потенциальный путь распространения из первичного очага инфекции для M. tuberculosis , поскольку они переносят бактерии в лимфатические узлы для представления иммунным клеткам. Эта гипотеза подтверждается данными, показывающими, что инфицирование дендритных клеток БЦЖ может произойти в течение 48 часов после интраназального инфицирования мышей BALB / c, момент времени, который имеет отношение к раннему распространению первичных гранулем и образованию комплекса Гона (Reljic et al. ., 2005). Более того, инфицированные воспалительные дендритные клетки (iDC), определенные как клетки CD11c + CD11b + Ly6C +, способны проникать в острые и хронические поражения, индуцированные БЦЖ, в линии мышей репортерных дендритных клеток CD11c-eYFP и выходить из них. Важно отметить, что iDCs у мышей-репортеров дендритных клеток, инфицированных BCG, также мигрируют в периферические участки с гораздо большей скоростью, чем у неинфицированных мышей (Schreiber et al., 2011). Harding et al. также показывают, что нДК в одном и том же репортерном штамме рекрутируются в гранулемоподобных поражений M. tuberculosis , после чего они обнаруживаются за пределами поражений, взаимодействуя с популяциями клеток P25 и формируя новые области гранулематозного воспаления (Harding et al., 2015).

Хотя эти эксперименты устанавливают связь между дендритными клетками и диссеминацией, все они были выполнены на моделях мышей, которые не образуют структурно подобных первичных и вторичных гранулем, наблюдаемых у людей. Во многих из этих экспериментов также использовался модельный организм M. bovis BCG, а не вирулентный M. tuberculosis , поэтому остается необходимость подтвердить результаты этих новых экспериментов с использованием M. tuberculosis . Интересно, что миграция дендритных клеток как человека, так и мыши уменьшается через эпителиальный барьер по отношению к лимфатическим хемокинам после заражения ослабленным M.tuberculosis штамм mc 2 7000 или БЦЖ (Roberts and Robinson, 2014; Harding et al., 2015). Однако вычислительная модель, экстраполированная из набора данных, состоящего из образцов крови и легких приматов, кроме человека, инфицированных штаммом Эрдмана M. tuberculosis , также предсказала важную роль дендритных клеток в распространении, предполагая, что распространение внутри дендритных клеток может встречаются при туберкулезе человека (Marino and Kirschner, 2016).

Дендритные клетки также были описаны как играющие роль «троянского коня» в транзите других респираторных патогенов к лимфатическим узлам, создавая прецедент, который может распространяться на M.туберкулез . Cleret et al. наблюдали транзит меченных флуоресцентной меткой спор Bacillus anthracis к грудным лимфатическим узлам в GFP-меченных дендритных клетках (Cleret et al., 2007). Последующие исследования предполагают аналогичную роль ДК в транспортировке Streptococcus pneumoniae и Francisella tularensis из начальных очагов инфекции в легких в лимфатическую систему, а также роль ДК в системном распространении Burkholderia pseudomallei и Salmonella typhimurium (Barkholderia pseudomallei и Salmonella typhimurium -Haim et al., 2008; Rosendahl et al., 2013; Williams et al., 2014; Carden et al., 2017). Взятые вместе, эти исследования показывают, что дендритные клетки играют важную роль в распространении бактерий и что это может быть консервативным механизмом для разных видов бактерий.

Обсуждение

На внелегочный туберкулез приходится относительно небольшой процент случаев заболевания туберкулезом среди иммунокомпетентных взрослых. Однако клиническое влияние внелегочного туберкулеза больше, чем можно предположить на основании этой статистики, поскольку внелегочные инфекции являются одними из самых трудных для диагностики и лечения.Золотым стандартом диагностики туберкулеза во многих странах с самым высоким бременем туберкулеза остается микроскопия мазка мокроты, но у пациентов с внелегочными инфекциями не обязательно есть бактерии в мокроте. Другие анализы, которые можно использовать для проверки воздействия микобактериальных антигенов, такие как туберкулиновая кожная проба и анализ крови QuantiFERON, ограничены из-за перекрестной реактивности с вакциной БЦЖ или микобактериями окружающей среды, соответственно, и поэтому не могут использоваться для клинической диагностики. туберкулез.В 2010 г. ВОЗ представила и рекомендовала GeneXpert для лечения легочных инфекций, но, хотя он может решить диагностические проблемы, для этого теста требуется сложное и дорогое оборудование, которое не всегда доступно в тех местах, где оно наиболее необходимо, и остается методом анализа мокроты. тест (Walzl et al., 2018). В целом это означает, что стратегии диагностики внелегочных инфекций отсутствуют. Широкий спектр локализаций и симптомов, связанных с внелегочным туберкулезом, означает, что он может маскироваться под ряд различных заболеваний и синдромов, так что туберкулез можно даже не заподозрить и не обследовать, что отодвигает время до предоставления соответствующего лечения.Даже если внелегочный туберкулез диагностирован своевременно, рекомендуемая схема лечения предназначена в первую очередь против туберкулеза легких и может быть или не быть эффективной в зависимости от проявления внелегочного заболевания.

Внелегочный туберкулез связан с особенно высокими показателями заболеваемости и смертности. Это может быть связано с тем, что внелегочные формы заболевания часто возникают у некоторых из наиболее уязвимых пациентов, включая маленьких детей и лиц с ослабленным иммунитетом.Однако, хотя они больше не являются смертным приговором, как раньше, некоторые формы внелегочного туберкулеза, особенно инфекции центральной нервной системы, такие как менингит и милиарный туберкулез, имеют очень плохие клинические исходы. Диагностика и заболеваемость / смертность тесно связаны при внелегочном туберкулезе, поскольку раннее выявление инфекций может значительно повысить вероятность того, что болезнь поддается лечению.

Поскольку большинство инфекций туберкулеза передаются при вдыхании аэрозолей, содержащих M.tuberculosis , внелегочные инфекции возникают в результате распространения бактерий из легких в окружающую лимфатическую ткань и последующего распространения по кровеносной системе. Вторичные легочные гранулемы образуются в результате повторного посева легких через кровоток. Следовательно, понимание распространения имеет большое значение для лечения и профилактики туберкулеза. Если эти ранние шаги можно заблокировать с помощью вакцинации или раннего вмешательства, вполне вероятно, что можно будет предотвратить не только внелегочные инфекции, но и заблокировать повторный посев легких.Эта гипотеза подтверждается успехом терапевтических средств, разработанных для воздействия на первый известный фактор распространения M. tuberculosis , hbhA . Иммунизация очищенным рекомбинантным HbhA защищает мышей от инфекции M. tuberculosis , снижая бактериальную нагрузку как в легких, так и во внелегочных органах (Parra et al., 2004; Schepers et al., 2015). Усиление этим антигеном также улучшает эффективность вакцины БЦЖ, предполагая, что комбинированный режим может защитить от распространения (Guerrero et al., 2010). HbhA также был исследован в качестве потенциального диагностического антигена и биомаркера (De Maio et al., 2019), что позволяет предположить, что работа в этой области может быть применена несколькими новыми способами.

Есть основания полагать, что идентификация и характеристика дополнительных факторов распространения может привести к разработке столь же успешных вакцин и терапевтических средств. Однако после выявления HbhA исследования в этой области привели к выявлению лишь нескольких новых кандидатов.Необходимы дальнейшие исследования по выявлению факторов распространения микобактерий. Идентификация полного набора факторов диссеминации и внелегочного распространения M. tuberculosis может улучшить наше понимание задействованных молекулярных механизмов, которые необходимо будет подтвердить и дополнительно оценить как на моделях мелких животных, так и на моделях in vitro . Более сложное отслеживание распространения in vivo с использованием современных методов визуализации может позволить проанализировать давнее убеждение, что распространение происходит через лимфатическую и кровеносную системы.Более того, дальнейшие исследования взаимодействия M. tuberculosis с их клетками-хозяевами могут помочь нам лучше понять механизмы, которые бактерии используют для преодоления альвеолярного барьера и проникновения в лимфатическую и / или кровеносную системы.

Руководство относительно будущего исследования распространения M. tuberculosis может быть связано с прогрессом исследований других бактериальных патогенов. Путь, по которому кишечные патогены, такие как Salmonella typhimurium , распространяются через эндотелиальный барьер кишечника для заражения других тканей, когда-то был горячо обсуждаемой темой в бактериологии.Тесно совпадая с текущим состоянием понимания диссеминации M. tuberculosis , две основные школы мысли заключались в том, что S. typhimurium либо напрямую вторгался в эпителий через клетки Microfold (M), либо запутывался внутри мигрирующих макрофагов. В конце концов, эта дискуссия была решена с помощью экспериментов с использованием бактериальной генетики для проверки каждой гипотезы. Во-первых, было продемонстрировано, что S. typhimurium эксплуатирует М-клетки, используя бактериальные адгезины для вторжения и колонизации участков Пейера (Galan and Curtiss, 1989; Lee et al., 1992; Jones et al., 1994). Последующее исследование показало, что если все предложенные адгезины эпителиальных клеток были удалены из S. typhimurium , полученный мутант с тройным нокаутом все еще мог распространяться в мышиной модели, хотя и на пониженном уровне. Более того, если тройной мутант использовался для заражения мышей CD18 KO, у которых отсутствует поверхностный антиген, экспрессируемый макрофагами и дендритными клетками, распространение в печень и селезенку значительно снизилось по сравнению с мышами дикого типа (Garcia de Viedma et al., 2005). Из этих комбинированных исследований можно сделать вывод, что ни один из этих предложенных механизмов не является взаимоисключающим, и что S. typhimurium , вероятно, использует оба потенциальных пути распространения. Чтобы прийти к аналогичному заключению в области M. tuberculosis , необходимо будет провести такие же тщательные генетические исследования, которые прояснят роль каждого предложенного пути в соответствующей модели in vivo , такой как нечеловеческие приматы или модель инфекции на морских свинках.Используя историю распространения кишечных патогенов в качестве урока, кажется вероятным, что ни одна из предложенных теорий не исключает друг друга, и что будущие данные могут показать, что микобактерии способны использовать более одной стратегии для распространения и установления внелегочных инфекций.

Авторские взносы

ММ написал статью и подготовил цифры. JC представил концепцию и критический обзор.

Финансирование

Исследование, представленное в этой публикации, было поддержано Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здоровья под номерами наград R01AI104960 и F32AI120589.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

ATS и CDC (1987). Микобактериозы и синдром приобретенного иммунодефицита. совместный документ с изложением позиции американского торакального общества и центров по контролю над заболеваниями. г. Преподобный Респир. Дис. 136, 492–496. DOI: 10,1164 / ajrccm / 136.2.492

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баласубраманян В., Вигешаус Э. Х. и Смит Д. (1994). Патогенез туберкулеза: пути к апикальной локализации. Tuberc. Lung Dis. 75, 168–178. DOI: 10.1016 / 0962-8479 (94)

-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Банта, Дж. Э., Ани, К., Бвуте, К. М., Льорен, Дж. И. К., и Дарнелл, Т. А. (2019). Сравнение госпитализаций с легочным туберкулезом и внелегочным туберкулезом в США [1998-2014]. J. Infect. Общественное здравоохранение 13, 131–139. DOI: 10.1016 / j.jiph.2019.07.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барберис И., Брагацци Н. Л., Галлуццо Л. и Мартини М. (2017). История туберкулеза: от первых исторических записей до выделения бациллы Коха. J. Пред. Med. Hyg. 58, E9 – E12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Бар-Хаим, Э., Гат, О., Маркел, Г., Коэн, Х., Шафферман, А., Велан, Б.(2008). Взаимосвязь между переносом дендритных клеток и диссеминацией Francisella tularensis после инфекции дыхательных путей. PLoS Pathog. 4: e1000211. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бе, Н. А., Клинкенберг, Л. Г., Бишай, В. Р., Каракусис, П. К., и Джайн, С. К. (2011). Штамм-зависимое распространение ЦНС у морских свинок после аэрозольного заражения Mycobacterium tuberculosis . Туберкулез 91, 386–389. DOI: 10.1016 / j.tube.2011.07.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бермудес, Л. Э., и Гудман, Дж. (1996). Mycobacterium tuberculosis проникает в альвеолярные клетки II типа и размножается в них. Заражение. Иммун. 64, 1400–1406. DOI: 10.1128 / IAI.64.4.1400-1406.1996

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бермудес, Л. Э., Сангари, Ф. Дж., Колоноски, П., Петровский М. и Гудман Дж. (2002). Эффективность транслокации Mycobacterium tuberculosis через бислой эпителиальных и эндотелиальных клеток в качестве модели альвеолярной стенки является следствием транспорта внутри мононуклеарных фагоцитов и инвазии альвеолярных эпителиальных клеток. Заражение. Иммун. 70, 140–146. DOI: 10.1128 / IAI.70.1.140-146.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Биркнесс, К. А., Деслоре, М., Бартлетт, Дж. Х., Уайт, Э. Х., Кинг, К. Х. и Куинн, Ф. Д. (1999). Двухслойная модель культуры ткани in vitro для изучения ранних событий инфекции Mycobacterium tuberculosis . Заражение. Иммун. 67, 653–658. DOI: 10.1128 / IAI.67.2.653-658.1999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блох, Х. (1956). Размножение туберкулезных микобактерий в культурах клеток HeLa. Zentralbl. Бактериол. Ориг. 165, 385–390.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Карден С. Э., Уокер Г. Т., Ханикатт Дж., Луго К., Фам Т., Якобсон А. и др. (2017). Псевдогенизация секретируемого эффекторного гена ssei обеспечивает быстрое системное распространение S. typhimurium ST313 в мигрирующих дендритных клетках. Клеточный микроб-хозяин 21, 182–194. DOI: 10.1016 / j.chom.2017.01.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цегельски, Дж. П., и МакМюррей, Д.Н. (2004). Связь между недоеданием и туберкулезом: данные исследований на людях и экспериментальных животных. Внутр. J. Tuberc. Lung Dis. 8, 286–298.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Chen, Z., Hu, Y., Cumming, B.M, Lu, P., Feng, L., Deng, J., et al. (2016). Mycobacterial whib6 по-разному регулирует ESX-1 и доз-регулон, чтобы модулировать образование гранулем и вирулентность у рыбок данио. Cell Rep. 16, 2512–2524. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.07.080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чирилло, С. Л., Суббиан, С., Чен, Б., Вейсброд, Т. Р., Якобс, В. Р. мл., И Чирилло, Дж. Д. (2009). Защита Mycobacterium tuberculosis от активных форм кислорода, обеспечиваемых локусом mel2, влияет на устойчивость и распространение. Заражение. Иммун. 77, 2557–2567. DOI: 10.1128 / IAI.01481-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клерет, А., Кенель-Хельманн, А., Валлон-Эберхард, А., Верье, Б., Юнг, С., Видаль, Д., Матье, Дж., И Турнье, Дж. Н. (2007). Дендритные клетки легких быстро опосредуют проникновение спор сибирской язвы через легкие. J. Immunol. 178, 7994–8001. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.12.7994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клик, Э. С., Мунан, П. К., Уинстон, К. А., Коуэн, Л. С., и Олтманн, Дж. Э. (2012). Связь между филогенетической линией Mycobacterium tuberculosis и клинической патологией туберкулеза. Clin. Заразить. Дис. 54, 211–219. DOI: 10.1093 / cid / cir788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коэн, С. Б., Герн, Б. Х., Делахай, Дж. Л., Адамс, К. Н., Пламли, К. Р., Винклер, Дж. К. и др. (2018). Альвеолярные макрофаги обеспечивают раннюю нишу Mycobacterium tuberculosis и инициируют диссеминацию. Клеточный микроб-хозяин 24, 439–446.e4. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корлейс, Б., Буксан, А. Н., Деруаз, М., Врбанак, В. Д., Лисанти-Парк, А. С., Гейтс, С. Дж. И др. (2019). Инфекция ВИЧ-1 и SIV связана с ранней потерей интерстициальных CD4 + Т-клеток легких и распространением туберкулеза легких. Cell Rep. 26, 1409–1418.e5. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.01.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корнер, Л. А., О’Мира, Д., Костелло, Э., Лезелье, С., и Гормли, Э. (2012). Распространение инфекции Mycobacterium bovis у естественно инфицированных барсуков. Вет. J. 194, 166–172. DOI: 10.1016 / j.tvjl.2012.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис, Дж. М., Клей, Х., Льюис, Дж. Л., Гори, Н., Хербомел, П., и Рамакришнан, Л. (2002). Визуализация в реальном времени взаимодействий микобактерий и макрофагов, приводящих к инициированию образования гранулем у эмбрионов рыбок данио. Иммунитет 17, 693–702. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (02) 00475-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис, Дж.М., и Рамакришнан, Л. (2009). Роль гранулемы в распространении ранней туберкулезной инфекции. Ячейка 136, 37–49. DOI: 10.1016 / j.cell.2008.11.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

де ла Руа-Доменек, Р. (2006). Инфекция человека Mycobacterium bovis в Соединенном Королевстве: заболеваемость, риски, меры контроля и обзор зоонозных аспектов туберкулеза крупного рогатого скота. Туберкулез 86, 77–109.DOI: 10.1016 / j.tube.2005.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Майо, Ф., Пальмиери, В., Де Спирито, М., Делогу, Г., и Папи, М. (2019). Углеродные наноматериалы: новый способ борьбы с туберкулезом. Expert Rev. Med. Устройства 16, 863–875. DOI: 10.1080 / 17434440.2019.1671820

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Диакон, А. Х., Ван де Вал, Б. У., Вайзер, К., Смедема, Дж. П., Безуиденхаут, Дж., Боллигер, К.Т., и Вальцл Г. (2003). Средства диагностики при туберкулезном плеврите: прямое сравнительное исследование. евро. Респир. J. 22, 589–591. DOI: 10.1183 / 036.03.00017103a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эль Сахли, Х. М., Титер, Л. Д., Пан, X., Массер, Дж. М., и Грависс, Э. А. (2007). Смертность от туберкулеза центральной нервной системы. J. Infect. 55, 502–509. DOI: 10.1016 / j.jinf.2007.08.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эсмаил, Х., Барри, К. Э., Янг, Д. Б., и Уилкинсон, Р. Дж. (2014). Постоянная проблема латентного туберкулеза. Philos. Пер. R. Soc. Б. , 369: 20130437. DOI: 10.1098 / rstb.2013.0437

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eum, S.Y., Kong, J.H., Hong, M.S., Lee, Y.J., Kim, J.H., и Hwang, S.H. (2010). Нейтрофилы являются преобладающими инфицированными фагоцитарными клетками в дыхательных путях пациентов с активным туберкулезом легких. Сундук 137, 122–128.DOI: 10.1378 / Chess.09-0903

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Формикола В., Миланези К. и Скарсини К. (1987). Свидетельства туберкулеза позвоночника в начале четвертого тысячелетия до нашей эры из пещеры Арен Кандид (Лигурия, Италия). г. J. Phys. Антрополь. 72, 1–6. DOI: 10.1002 / ajpa.1330720102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фуджимура Ю. (1986). Функциональная морфология микроскладчатых клеток (М-клеток) в пейеровых бляшках.Фагоцитоз и транспорт БЦЖ М-клетками в пейеровы бляшки кролика. Гастроэнтерол. Jpn. 21, 325–335. DOI: 10.1007 / BF02774129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Галан Дж. Э. и Кертисс Р. (1989). Клонирование и молекулярная характеристика генов, продукты которых позволяют Salmonella typhimurium проникать в клетки культуры ткани. Proc. Natl. Акад. Sci. США 86, 6383–6387. DOI: 10.1073 / pnas.86.16.6383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ганчуа, С.К. К., Кадена, А. М., Майелло, П., Гидеон, Х. П., Майерс, А. Дж., Джунеко, Б. Ф., Кляйн, Е. С., Лин, П. Л., Маттила, Дж. Т., и Флинн, Дж. Л. (2018). Лимфатические узлы являются участками длительной бактериальной персистенции во время инфицирования макак, вызванного микобактериями Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog. 14: e1007337. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1007337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия де Вьедма, Д., Лоренцо, Г., Кардона, П. Х., Родригес, Н. А., Гордилло, С., Серрано, М. Дж., И Буза, Э. (2005). Связь между инфекционностью штаммов Mycobacterium tuberculosis и их эффективностью в отношении внелегочной инфекции. J. Infect. Дис. 192, 2059–2065. DOI: 10.1086 / 498245

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарнье, Т., Эйглмайер, К., Камю, Дж. К., Медина, Н., Мансур, Х., Прайор, М., и Дютой, С. (2003). Полная последовательность генома Mycobacterium bovis . Proc. Natl. Акад. Sci. США 100, 7877–7882. DOI: 10.1073 / pnas.1130426100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гон, А. (1916). Первичный легочный очаг туберкулеза у детей . Лондон, Дж. А .: Черчилль.

Голден М. П. и Викрам Х. Р. (2005). Внелегочный туберкулез: обзор. г. Fam. Врач 72, 1761–1768.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Груцкау, А., Hanski, C., Hahn, H., and Riecken, E.O. (1990). Участие М-клеток в бактериальной инвазии пейеровских бляшек: общий механизм, характерный для Yersinia enterocolitica и других энтероинвазивных бактерий. Кишечник 31, 1011–1015. DOI: 10.1136 / gut.31.9.1011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герреро, Г. Г., Дебри, А. С., и Лохт, К. (2010). Усиление микобактериального гепарин-связывающего гемагглютинина усиливает защиту новорожденных мышей Mycobacterium bovis , вакцинированных БЦЖ, против M.туберкулез. Vaccine 28, 4340–4347. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.04.062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гирадо, Э., Шлезингер, Л. С. (2013). Моделирование гранулемы Mycobacterium tuberculosis — критическое поле битвы в борьбе с иммунитетом и болезнями хозяина. Фронт. Иммунол. 4:98. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00098

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хардинг, Дж. С., Райасам, А., Шрайбер, Х.А., Фабри, З., и Сандор, М. (2015). Дендритные клетки, инфицированные микобактериями, распространяют гранулематозное воспаление. Sci. Отчет 5: 15248. DOI: 10.1038 / srep15248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрнандес Пандо, Р., Агилар, Д., Коэн, И., Герреро, М., Рибон, В., и Акоста, П. (2010). Специфические бактериальные генотипы Mycobacterium tuberculosis вызывают обширное распространение и инфекцию мозга в экспериментальной модели. Туберкулез 90, 268–277. DOI: 10.1016 / j.tube.2010.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гершковиц И., Донохью Х. Д., Минникин Д. Э., Бесра Г. С., Ли О. Ю. и Герней А. М. (2008). Обнаружение и молекулярная характеристика 9000-летней микобактерии Mycobacterium tuberculosis возрастом 9000 лет из поселения эпохи неолита в восточном Средиземноморье. PLoS ONE 3: e3426. DOI: 10.1371 / journal.pone.0003426

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хо, Р.С., Фок, Дж. С., Хардинг, Г. Э., и Смит, Д. У. (1978). Взаимоотношения между хозяином и паразитом при экспериментальном воздушно-капельном туберкулезе. VII. Судьба Mycobacterium tuberculosis в первичных поражениях легких и в тканях легких без первичных поражений, инфицированных в результате бацилемии. J. Infect. Дис. 138, 237–241. DOI: 10.1093 / infdis / 138.2.237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хамфрис, И. Р., Стюарт, Г. Р., Тернер, Д. Дж., Патель, Дж., Караману, Д., Снелгроув, Р. Дж., И Янг, Д. Б. (2006). Роль дендритных клеток в распространении микобактериальной инфекции. Microbes Infect. 8, 1339–1346. DOI: 10.1016 / j.micinf.2005.12.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс Б. Д., Гори Н. и Фалькоу С. (1994). Salmonella typhimurium инициирует инфицирование мышей, проникая в специализированные эпителиальные М-клетки пейеровских бляшек и разрушая их. J. Exp. Med. 180, 15–23.DOI: 10.1084 / jem.180.1.15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Дж. Х., Лэнгстон, А., и Галлис, Х. А. (1990). Милиарный туберкулез: эпидемиология, клинические проявления, диагностика и исходы. Ред. Заражение. Дис. 12, 583–590. DOI: 10.1093 / Clinids / 12.4.583

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Конг, Ю., Суббиан, С., Чирилло, С. Л., и Чирилло, Дж. Д. (2009). Применение оптической визуализации для изучения внелегочного распространения туберкулеза. Туберкулез 89 (Приложение 1), S15 – S17. DOI: 10.1016 / S1472-9792 (09) 70006-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, К. А., Джонс, Б. Д., и Фалькоу, С. (1992). Идентификация локуса инвазии Salmonella typhimurium путем отбора гиперинвазивных мутантов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 89, 1847–1851. DOI: 10.1073 / pnas.89.5.1847

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж., Лим, Дж.К., Ким, Э. Дж., Ли, Д. Х., Ким, Ю. К., и Ю, С. С. (2018). Сравнение клинических проявлений и результатов лечения по возрастным группам у взрослых больных милиарным туберкулезом. J. Thorac. Дис. 10, 2881–2889. DOI: 10.21037 / jtd.2018.04.139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лин П. Л., Майерс А., Смит Л., Бигби К., Бигби М. и Фурман К. (2010). Нейтрализация фактора некроза опухоли приводит к диссеминированному заболеванию при острой и латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis с нормальной структурой гранулемы на модели яванского макака. Arthritis Rheum. 62, 340–350. DOI: 10.1002 / art.27271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линь Ю., Чжан М. и Барнс П. Ф. (1998). Продукция хемокинов линией альвеолярных эпителиальных клеток человека в ответ на Mycobacterium tuberculosis . Заражение. Иммун. 66, 1121–1126. DOI: 10.1128 / IAI.66.3.1121-1126.1998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линкольн, Э. М. (1935).Гематогенный туберкулез у детей. г. J. Dis. Ребенок. 50, 84–103. DOI: 10.1001 / archpedi.1935.01970070093008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лурье, М. Б. (1941). Наследственность, конституция и туберкулез и экспериментальное исследование. A. Rev. Tuberc. 44 (Дополнение 3), 1–125.

Google Scholar

Ли, Л. Х., Рассел, М. И., и МакМюррей, Д. Н. (2008). Профили цитокинов в первичных и вторичных гранулемах легких морских свинок, больных туберкулезом. г. J. Respir. Cell Mol. Биол. 38, 455–462. DOI: 10.1165 / rcmb.2007-0326OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марэ, Б. Дж., Ги, Р. П., Шааф, Х. С., Хесселинг, А. К., Обихара, К. С., и Нельсон, Л. Дж. (2004a). Клиническая эпидемиология детского туберкулеза легких: критический обзор литературы до химиотерапевтической эры. Внутр. J. Tuberc. Lung Dis. 8, 278–285.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Марэ, Б.Дж., Ги, Р. П., Шааф, Х. С., Хесселинг, А. С., Обихара, К. С., и Старк, Дж. Дж. (2004b). Естественная история детского внутригрудного туберкулеза: критический обзор литературы до химиотерапевтической эры. Внутр. J. Tuberc. Lung Dis. 8, 392–402.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Марино, С., Киршнер, Д. Э. (2016). Многокомпонентная гибридная вычислительная модель предсказывает ключевые роли дендритных клеток в туберкулезной инфекции. Расчет .4:39. DOI: 10.3390 / вычисление4040039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин, К. Дж., Кадена, А. М., Леунг, В. В., Лин, П. Л., Майелло, П., Хикс, Н. и др. (2017). Цифровое штрих-кодирование Mycobacterium tuberculosis показывает динамику инфицирования in vivo в модели туберкулеза у макак. MBio 8: e00312–17. DOI: 10.1128 / mBio.00312-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартини, М., Газзанига, В., Бехзадифар, М., Брагацци, Н. Л., и Барберис, И. (2018). История туберкулеза: социальная роль санаториев в лечении туберкулеза в Италии между концом 19 -го века и серединой 20 -го гг. J. Пред. Med. Hyg. 59, E323 – E327. DOI: 10.15167 / 2421-4248 / jpmh3018.59.4.1103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакМюррей, Д. Н. (2003). Гематогенный пересев легкого у морских свинок, инфицированных аэрозолем в низких дозах: уникальные особенности взаимодействия хозяина и патогена во вторичных бугорках. Туберкулез 83, 131–134. DOI: 10.1016 / S1472-9792 (02) 00079-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Медлар, Э. М. (1948). Патогенез минимального туберкулеза легких: исследование 1225 вскрытий при внезапной и неожиданной смерти. г. Преподобный Tuberc. 58, 583–611. DOI: 10.1164 / art.1948.58.6.583

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мехта, П. К., Карлс, Р. К., Уайт, Э. Х., Адес, Э. В., и Куинн, Ф. Д. (2006). Проникновение и внутриклеточная репликация Mycobacterium tuberculosis в культивируемых эндотелиальных клетках микрососудов человека. Microb. Патог. 41, 119–124. DOI: 10.1016 / j.micpath.2006.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Menozzi, F. D., Reddy, V. M., Cayet, D., Raze, D., Debrie, A. S., Dehouck, M. P., et al. (2006). Mycobacterium tuberculosis гепарин-связывающий гемагглютинин-адгезин (HBHA) запускает рецептор-опосредованный трансцитоз без нарушения целостности плотных контактов. Microbes Infect. 8, 1–9. DOI: 10.1016 / j.micinf.2005.03.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Манро, Дж. К. (1889). Отчет о 24 случаях острого милиарного туберкулеза . Американская клиническая и климатологическая ассоциация.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Наинг, К., Мак, Дж. У., Маунг, М., Вонг, С. Ф., Кассим, А. И. (2013). Метаанализ: связь между ВИЧ-инфекцией и внелегочным туберкулезом. Легкое 191, 27–34. DOI: 10.1007 / s00408-012-9440-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Наир, В. Р., Франко, Л. Х., Захария, В. М., Хан, Х. С., Штамм, К. Э., Ю, В. и др. (2016). Микроскладчатые клетки активно перемещают Mycobacterium tuberculosis , чтобы инициировать инфекцию. Cell Rep. 16, 1253–1258. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.06.080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Недельчев, Г.Г., Рагхунанд, Т. Р., Джассал, М. С., Лун, С., Ченг, К. Дж., И Бишай, В. Р. (2009). Внелегочное распространение Mycobacterium bovis , но не Mycobacterium tuberculosis в бронхоскопической модели полостного туберкулеза на кроликах. Заражение. Иммун. 77, 598–603. DOI: 10.1128 / IAI.01132-08

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олерс, С. Х., Кронан, М. Р., Скотт, Н. Р., Томас, М. И., Окуда, К. С., Уолтон, Э. М. и др. (2015). Перехват ангиогенного сигнала хозяина ограничивает рост микобактерий. Природа 517, 612–615. DOI: 10.1038 / природа13967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оуэн, Р. Л., Пирс, Н. Ф., Эппл, Р. Т. и Крей, В. К. мл. (1986). Транспорт M-клеток Vibrio cholerae из просвета кишечника в пейеровы бляшки: механизм отбора проб антигена и трансэпителиальной миграции микробов. J. Infect. Дис. 153, 1108–1118. DOI: 10.1093 / infdis / 153.6.1108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парра, М., Пикетт, Т., Делогу, Г., Деенадхайалан, В., Дебри, А.С., Лохт, К. и др. (2004). Микобактериальный гепарин-связывающий гемагглютинин является защитным антигеном в модели туберкулеза у мышей с аэрозольным заражением. Заражение. Иммун. 72, 6799–6805. DOI: 10.1128 / IAI.72.12.6799-6805.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pethe, K., Puech, V., Daffe, M., Josenhans, C., Drobecq, H., Locht, C., et al. (2001). Mycobacterium smegmatis ламинин-связывающий гликопротеин имеет общие эпитопы с Mycobacterium tuberculosis гепарин-связывающий гемагглютинин. Мол. Microbiol. 39, 89–99. DOI: 10.1046 / j.1365-2958.2001.02206.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пето, Х. М., Пратт, Р. Х., Харрингтон, Т. А., Лобуэ, П. А., и Армстронг, Л. Р. (2009). Эпидемиология внелегочного туберкулеза в США, 1993–2006 гг. Clin. Заразить. Дис. 49, 1350–1357. DOI: 10.1086 / 605559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Полена, Х., Буду, Ф., Tilleul, S., Dubois-Colas, N., Lecointe, C., Rakotosamimanana, N., et al. (2016). Mycobacterium tuberculosis использует образование новых кровеносных сосудов для своего распространения. Sci. Отчет 6: 33162. DOI: 10.1038 / srep33162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Reljic, R., Di Sano, C., Crawford, C., Dieli, F., Challacombe, S., and Ivanyi, J. (2005). Динамика микобактериальной инфекции дендритных клеток в легких интраназально инфицированных мышей. Туберкулез 85, 81–88. DOI: 10.1016 / j.tube.2004.09.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рич А. Р. и МакКордок Х. А. (1933). Патогенез туберкулезного менингита. Бык. Больница Джонса Хопкинса . 52, 2–37

Google Scholar

Робертс, Л. Л., и Робинсон, К. М. (2014). Mycobacterium tuberculosis Инфекция дендритных клеток человека снижает экспрессию интегрина, адгезию и миграцию к хемокинам. Иммунология 141, 39–51. DOI: 10.1111 / imm.12164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рок Р. Б., Олин М., Бейкер К. А., Молитор Т. В. и Петерсон П. К. (2008). Туберкулез центральной нервной системы: патогенез и клинические аспекты. Clin. Microbiol. Ред. 21, 243–261. DOI: 10.1128 / CMR.00042-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Rosendahl, A., Bergmann, S., Hammerschmidt, S., Гольдманн, О., Медина, Э. (2013). Дендритные клетки легких способствуют внелегочному распространению бактерий при пневмококковой пневмонии. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 3:21. DOI: 10.3389 / fcimb.2013.00021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ryndak, M. B., Chandra, D., and Laal, S. (2016). Понимание распространения Mycobacterium tuberculosis из легких во время первичной инфекции. J. Med. Microbiol. 65, 362–369.DOI: 10.1099 / jmm.0.000238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шаллер, М. А., Вик, Ф., Фёрч, К., и Вейдауэр, С. (2019). Туберкулез центральной нервной системы: этиология, клинические проявления и нейрорадиологические особенности. Clin. Нейрорадиол. 29, 3–18. DOI: 10.1007 / s00062-018-0726-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schepers, K., Dirix, V., Mouchet, F., Verscheure, V., Lecher, S., Locht, C., et al. (2015). Ранний клеточный иммунный ответ на новый кандидатный антиген микобактериальной вакцины при детском туберкулезе. Vaccine 33, 1077–1083. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шрайбер, Х. А., Хардинг, Дж. С., Хант, О., Альтамирано, К. Дж., Хулсеберг, П. Д., Стюарт, Д. и др. (2011). Воспалительные дендритные клетки мигрируют внутрь и из пересаженных хронических микобактериальных гранулем мышей. J. Clin. Инвестировать. 121, 3902–3913. DOI: 10.1172 / JCI45113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарма, С. К., Мохан, А., Шарма, А., и Митра, Д. К. (2005). Милиарный туберкулез: новый взгляд на старую болезнь. Lancet Infect. Дис. 5, 415–430. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (05) 70163-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, Д. Т., и Абернати, Р. С. (1949). Избирательная локализация легочной эмболии: объяснение апикальной локализации реинфекции туберкулеза. Пер. Являюсь. Clin. Climatol. Доц. 61, 191–220.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Смит, Д. У., Фок, Дж. С., Хо, Р. С., Хардинг, Г. Э., Вигешаус, Э., и Арора, П. К. (1975). Влияние вакцинации БЦЖ на патогенез экспериментального воздушно-капельного туберкулеза. J. Hyg. Эпидемиол. Microbiol. Иммунол. 19, 407–417.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Смит, Д. У., МакМюррей, Д. Н., Вигешаус, Э. Х., Гровер, А. А.и Хардинг Г. Э. (1970). Взаимоотношения между хозяином и паразитом при экспериментальном воздушно-капельном туберкулезе. IV . Ранние события в ходе инфекции у вакцинированных и невакцинированных морских свинок. г. Преподобный Респир. Дис. 102, 937–949. DOI: 10.1164 / arrd.1970.102.6.937

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Stead, W. W. (1989). Патогенез туберкулеза: клинико-эпидемиологические перспективы. Ред. Заражение. Дис. 11 (Доп.2), S366 – S368. DOI: 10.1093 / Clinids / 11.Supplement_2.S366

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Суббиан, С., Мета, П. К., Чирилло, С. Л., и Чирилло, Дж. Д. (2007). Локус Mycobacterium marinum mel2 обнаруживает сходство с системами бактериальной биолюминесценции и играет роль в защите от активных форм кислорода и азота. BMC Microbiol. 7: 4. DOI: 10.1186 / 1471-2180-7-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свини, Х.К., Кук, К. Э. и Кегеррейс, Р. (1931). Изучение положения первичных полостей при туберкулезе легких. г. Преподобный Tuberc. 24, 558–582.

Google Scholar

Тейлор Г. М., Мерфи Э., Хопкинс Р., Ратленд П. и Чистов Ю. (2007). Первое сообщение о ДНК Mycobacterium bovis в человеческих останках железного века. Microbiology 153 (Pt 4), 1243–1249. DOI: 10.1099 / mic.0.2006 / 002154-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тейтельбаум, Р., Schubert, W., Gunther, L., Kress, Y., Macaluso, F., Pollard, J. W., et al. (1999). М-клетка как входной портал в легкие для бактериального патогена Mycobacterium tuberculosis . Иммунитет 10, 641–650. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80063-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Torraca, V., Cui, C., Boland, R., Bebelman, J.P., van der Sar, A.M, Smit, M.J., et al. (2015). Ось передачи сигналов CXCR3-CXCL11 опосредует рекрутирование макрофагов и распространение микобактериальной инфекции. Dis. Модель. Мех. 8, 253–269. DOI: 10.1242 / dmm.017756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Васкес-Торрес, А., Джонс-Карсон, Дж., Баумлер, А. Дж., Фалькоу, С., Вальдивия, Р., Браун, В., и др. (1999). Внекишечное распространение Salmonella фагоцитами, экспрессирующими CD18. Природа 401, 804–808. DOI: 10.1038 / 44593

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вемула, М. Х., Medisetti, R., Ganji, R., Jakkala, K., Sankati, S., Chatti, K., et al. (2016). Mycobacterium tuberculosis металлопротеаза-1 цинка способствует распространению микобактерий у рыбок данио. Фронт. Microbiol. 7: 1347. DOI: 10.3389 / fmicb.2016.01347

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вагнер, В. Х. (1975). Взаимодействие паразит-хозяин с перитонеальными макрофагами мышей и крыс in vitro и in vivo . Заражение.Иммун. 12, 1295–1306. DOI: 10.1128 / IAI.12.6.1295-1306.1975

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вальцл, Г., Макнерни, Р., дю Плесси, Н., Бейтс, М., МакХью, Т. Д., Чегу, Н. Н., и др. (2018). Туберкулез: достижения и проблемы в разработке новых диагностических средств и биомаркеров. Lancet Infect. Дис. 18, e199 – e210. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (18) 30111-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вестфален, К., Гусарова, Г.А., Ислам, М.Н., Субраманиан, М., Коэн, Т.С., Принс, А.С., и др. (2014). Сидящие альвеолярные макрофаги сообщаются с альвеолярным эпителием, чтобы модулировать иммунитет. Природа 506, 503–506. DOI: 10.1038 / природа12902

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ВОЗ (2019). Глобальный отчет по туберкулезу 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Google Scholar

Викремасингхе, М. И., Томас, Л. Х.и Фридланд Дж. С. (1999). Легочные эпителиальные клетки являются источником IL-8 в ответ на Mycobacterium tuberculosis : существенная роль IL-1 из инфицированных моноцитов в NF-каппа B-зависимой сети. J. Immunol. 163, 3936–3947.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Уильямс, Н. Л., Моррис, Дж. Л., Раш, К. М., и Кетисан, Н. (2014). Миграция дендритных клеток способствует системному распространению Burkholderia pseudomallei. Заражение.Иммун. 82, 4233–4240. DOI: 10.1128 / IAI.01880-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wirth, T., Hildebrand, F., Allix-Beguec, C., Wolbeling, F., Kubica, T., Kremer, K., et al. (2008). Происхождение, распространение и демография комплекса Mycobacterium tuberculosis . PLoS Pathog. 4: e1000160. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, М., Ким, К.J., Iyer, D., Lin, Y., Belisle, J., McEnery, K., et al. (1997). Влияние Mycobacterium tuberculosis на биоэлектрические свойства альвеолярного эпителия. Заражение. Иммун. 65, 692–698. DOI: 10.1128 / IAI.65.2.692-698.1997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цинк, А., Хаас, К. Дж., Райшл, У., Шеймис, У., и Нерлих, А. Г. (2001). Молекулярный анализ туберкулеза скелета у древнего египетского населения. Дж.Med. Microbiol. 50, 355–366. DOI: 10.1099 / 0022-1317-50-4-355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zurcher, K., Ballif, M., Kiertiburanakul, S., Chenal, H., Yotebieng, M., Grinsztejn, B., et al. (2019). Диагностика и клинические исходы внелегочного туберкулеза в программах антиретровирусной терапии в странах с низким и средним уровнем доходов: многокомпонентное исследование. J. Int. AIDS Soc. 22: e25392. DOI: 10.1002 / jia2.25392

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Внелегочный туберкулез: обзор — Американский семейный врач

1.Центры по контролю и профилактике заболеваний. Тенденции заболеваемости туберкулезом — США, 1998–2003 гг. [Опубликованное исправление опубликовано в MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 53: 246]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2004; 53: 209–14 ….

2. Краситель С, Шееле С, Долин П, Патания V, Raviglione MC. Заявление о консенсусе. Глобальное бремя туберкулеза: оценочная заболеваемость, распространенность и смертность по странам. Проект ВОЗ по глобальному надзору и мониторингу. ЯМА . 1999; 282: 677–86.

3. Rieder HL, Снайдер ДЕ Младший, Каутен GM. Внелегочный туберкулез в США. Am Rev Respir Dis . 1990; 141: 347–51.

4. Chaisson RE, Schecter GF, Тойер С.П., Резерфорд GW, Эхенберг Д.Ф., Hopewell PC. Туберкулез у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Клинические особенности, реакция на терапию и выживаемость. Am Rev Respir Dis .1987; 136: 570–4.

5. Shafer RW, Ким Д.С., Вайс JP, Quale JM. Внелегочный туберкулез у больных с инфекцией вируса иммунодефицита человека. Медицина (Балтимор) . 1991; 70: 384–97.

6. Джонс BE, Молодой СМ, Антонишкис Д, Дэвидсон П.Т., Крамер Ф, Барнс П.Ф. Связь проявлений туберкулеза с количеством клеток CD4 у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека. Am Rev Respir Dis . 1993; 148: 1292–7.

7. Хорсбург CR Jr, Фельдман С, Ридзон Р, для Общества инфекционных болезней Америки. . Практическое руководство по лечению турберкулеза. Clin Infect Dis . 2000; 31: 633–9.

8. Американское торакальное общество, CDC, Американское общество инфекционных заболеваний. . Лечение туберкулеза [опубликованная поправка представлена ​​в MMWR Recomm Rep 2005; 53: 1203]. MMWR Recomm Rep .2003; 52 (RR-11): 1–77.

9. Прасад К, Волминк Дж, Menon GR. Стероиды для лечения туберкулезного менингита. Кокрановская база данных Syst Rev . 2000; (3): CD002244.

10. Майози Б.М., Нцехе М, Волминк Я., Commerford PJ. Вмешательства по лечению туберкулезного перикардита. Кокрановская база данных Syst Rev . 2002; (4): CD000526.

11. Дули Д.П., Карпентер JL, Радемахер С.Дополнительная кортикостероидная терапия при туберкулезе: критический пересмотр литературы. Clin Infect Dis . 1997; 25: 872–87.

12. Blumberg HM, Леонард МК младший, Jasmer RM. Обновленная информация о лечении туберкулеза и латентной туберкулезной инфекции. ЯМА . 2005; 293: 2776–84.

13. Мерт А, Табак Ф, Озарас Р, Тахан V, Озтюрк Р, Актуглу Ю. Туберкулезная лимфаденопатия у взрослых: обзор 35 случаев. Акта Чир Бельг . 2002. 102: 118–21.

14. Эбдруп Л, Сторгаард М, Дженсен-Фангель С, Обель Н. Десять лет внелегочного туберкулеза в клинике датского университета. Scand J Infect Dis . 2003. 35: 244–6.

15. Джа БК, Дасс А, Нагаркар Н.М., Гупта Р., Сингхал С. Туберкулезная лимфаденопатия шейки матки: изменение клинической картины и концепций ведения. Постградская медицина J .2001; 77: 185–7.

16. Американское торакальное общество, CDC, Диагностические стандарты и классификация туберкулеза у взрослых и детей. Am J Respir Crit Care Med . 2000. 161 (4 ч. 1): 1376–95.

17. Артенштейн А.В., Ким Дж. Х., Уильямс WJ, Chung RC. Изолированный периферический туберкулезный лимфаденит у взрослых: актуальные клинико-диагностические вопросы. Clin Infect Dis . 1995; 20: 876–82.

18. Шрайнер К.А., Матисен Г.Е., Goetz MB.Сравнение микобактериального лимфаденита среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, и серонегативной контрольной группы. Clin Infect Dis . 1992; 15: 601–5.

19. Зайберт А.Ф., Хейнс-младший, Миддлтон Р, Басс JB Jr. Туберкулезный плевральный выпот. Двадцать лет опыта. Сундук . 1991; 99: 883–6.

20. Вальдес Л., Альварес Д, Сан-Хосе E, Пенела П., Валле Дж. М., Гарсия-Пасос JM, и другие.Туберкулезный плеврит: исследование 254 больных. Arch Intern Med . 1998; 158: 2017–21.

21. Йылмаз МУ, Кумчуоглу З, Утканер Г, Ялниз О, Эркмен Г. Результаты компьютерной томографии туберкулезного плеврита. Int J Tuberc Lung Dis . 1998; 2: 164–7.

22. Катария Ю.П., Хуршид И. Аденозиндезаминаза в диагностике туберкулезного плеврального выпота. Сундук . 2001; 120: 334–6.

23. Легкий RW. Установление диагноза туберкулезный плеврит. Arch Intern Med . 1998; 158: 1967–8.

24. Нагеш Б.С., Сегал С, Джиндал СК, Arora SK. Оценка полимеразной цепной реакции для обнаружения Mycobacterium tuberculosis в плевральной жидкости. Сундук . 2001; 119: 1737–41.

25. Гросскопф I, Бен Дэвид А, Charach G, Хохман I, Питлик С. Туберкулез костей и суставов — обзор за 10 лет. ISR J Med Sci . 1994. 30: 278–83.

26. Вт HG, Lifeso RM. Туберкулез костей и суставов. J Хирургия костного сустава Am . 1996; 78: 288–98.

27. Lifeso RM, Уивер П., Сложнее EH. Туберкулезный спондилит у взрослых. J Хирургия костного сустава Am . 1985; 67: 1405–13.

28. Пятилетняя оценка контролируемых испытаний коротких курсов химиотерапии продолжительностью 6, 9 или 18 месяцев для лечения туберкулеза позвоночника у пациентов, амбулаторных с самого начала или перенесших радикальную операцию.Четырнадцатый отчет Рабочей группы Совета медицинских исследований по туберкулезу позвоночника. Инт Ортоп . 1999; 23: 73–81.

29. Rich AR, McCordock HA. Патогенез туберкулезного менингита. Bull Johns Hopkins Hosp 1933; 52: 5–37. (Цитируется Дональдом П.Р., Шуманом Дж. Ф. Туберкулезный менингит. N Engl J Med 2004; 351: 1719–20. Доступно в Интернете 1 апреля 2005 г. по адресу: http://content.nejm.org/cgi/content/full/351 / 17/1719.)

30. Молави А, LeFrock JL. Туберкулезный менингит. Мед Клин Норт Ам . 1985; 69: 315–31.

31. Kennedy DH, Fallon RJ. Туберкулезный менингит. ЯМА . 1979; 241: 264–8.

32. Пай М, Флорес LL, Боль, Хаббард А, Райли Л.В., Колфорд Дж. М. мл. Диагностическая точность тестов амплификации нуклеиновых кислот при туберкулезном менингите: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Infect Dis . 2003; 3: 633–43.

33.Рибера Э, Мартинес-Васкес Дж. М., Ocana I, Сегура РМ, Паскуаль К. Активность аденозиндезаминазы в спинномозговой жидкости для диагностики и наблюдения за туберкулезным менингитом у взрослых. J Заразить Dis . 1987; 155: 603–7.

34. Thwaites GE, Нгуен ДБ, Нгуен HD, Hoang TQ, Сделай ТТ, Нгуен ТК, и другие. Дексаметазон для лечения туберкулезного менингита у подростков и взрослых. Н Engl J Med . 2004; 351: 1741–51.

35. Marshall JB. Туберкулез желудочно-кишечного тракта и брюшины. Ам Дж Гастроэнтерол . 1993; 88: 989–99.

36. Talwani R, Horvath JA. Туберкулезный перитонит у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе: отчет и обзор. Clin Infect Dis . 2000; 31: 70–5.

37. Christensen WI. Туберкулез мочеполовой системы: обзор 102 случаев. Медицина (Балтимор) . 1974; 53: 377–90.

38. Саймон HB, Вайнштейн AJ, Пастернак М.С., Шварц MN, Kunz LJ. Туберкулез мочеполовой системы. Клинические особенности у пациентов больниц общего профиля. Ам Дж. Мед. . 1977; 63: 410–20.

39. Мант П.В. Милиарный туберкулез в эпоху химиотерапии: клинический обзор у 69 взрослых американцев. Медицина (Балтимор) . 1972: 51: 139–55.

40.Ким Дж. Х., Лэнгстон А.А., Gallis HA. Милиарный туберкулез: эпидемиология, клинические проявления, диагностика и исходы. Ред. Заразить Dis . 1990; 12: 583–90.

41. Траутнер Б.В., Darouiche RO. Туберкулезный перикардит: оптимальная диагностика и лечение. Clin Infect Dis . 2001; 33: 954–61.

42. Кин Дж., Гершон С, Мудрый РП, Мирабил-Левенс Е, Kasznica J, Швитерман WD, и другие.Туберкулез, связанный с инфликсимабом, альфа-нейтрализующим агентом фактора некроза опухоли. Н Engl J Med . 2001; 345: 1098–104.

43. Мохан А.К., Кот ТР, Блок JA, Манадан А.М., Сигель Дж. Н., Браун ММ. Туберкулез после применения этанерцепта, ингибитора фактора некроза опухоли. Clin Infect Dis . 2004; 39: 295–9.

Туберкулез (ТБ) | ВОЗ | Региональное бюро для Африки

Противотуберкулезные препараты использовались на протяжении десятилетий, и в каждой стране, где проводился опрос, были зарегистрированы штаммы, устойчивые к одному или нескольким лекарствам.Лекарственная устойчивость возникает, когда противотуберкулезные препараты используются ненадлежащим образом, из-за неправильного назначения медперсоналом, некачественных лекарств и преждевременного прекращения лечения пациентами.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это форма туберкулеза, вызываемая бактериями, которые не реагируют на изониазид и рифампицин, два самых мощных противотуберкулезных препарата первого ряда. МЛУ-ТБ поддается лечению и лечению с помощью препаратов второго ряда. Однако варианты лечения второй линии ограничены и требуют обширной химиотерапии (до 2 лет лечения) с использованием дорогих и токсичных лекарств.

В некоторых случаях может развиться более тяжелая лекарственная устойчивость. ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) — более серьезная форма МЛУ-ТБ, вызываемая бактериями, которые не реагируют на самые эффективные противотуберкулезные препараты второго ряда, что часто оставляет пациентов без каких-либо дополнительных вариантов лечения.

По оценкам ВОЗ, в 2016 году в регионе AFRO было зарегистрировано от 36 000 до 44 000 случаев ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Среди новых случаев МЛУ-ТБ у 15% развилась устойчивость к рифампицину (наиболее эффективному лекарству первого ряда). и нуждались в лечении МЛУ-ТБ.
В глобальном масштабе бремя МЛУ-ТБ в основном ложится на 3 страны — Китай, Индию и Российскую Федерацию, на которые вместе приходится почти половина всех случаев заболевания в мире. В 2015 г. около 9,5% случаев МЛУ-ТБ были инфицированы ШЛУ-ТБ.

На сегодняшний день все страны африканского региона, кроме Сейшельских Островов, зарегистрировали случаи туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), а 13 стран когда-либо регистрировали случаи туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Кроме того, по-прежнему существует пробел в диагностике / лечении, который составляет лишь около 68% диагностированных.

В 2016 году ВОЗ одобрила использование короткой стандартизированной схемы лечения пациентов с МЛУ-ТБ, у которых нет штаммов, устойчивых к препаратам второго ряда. Этот режим занимает 9–12 месяцев и намного дешевле обычного лечения МЛУ-ТБ, которое может длиться до 2 лет. Однако пациенты с ШЛУ-ТБ или устойчивостью к противотуберкулезным препаратам второго ряда не могут использовать эту схему, и им необходимо назначать более длительные схемы лечения МЛУ-ТБ, к которым может быть добавлен один из новых препаратов (бедквилин и деламанид).

В 2016 году ВОЗ также одобрила экспресс-диагностический тест для быстрой идентификации этих пациентов. Более 20 стран Африки и Азии начали использовать более короткие схемы лечения МЛУ-ТБ. К концу 2015 года 70 стран ввели бедаквилин и 39 стран ввели деламанид, чтобы повысить эффективность схем лечения МЛУ-ТБ.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *