К побочным эффектам глюкокортикоидов не относится: Глюкокортикоиды — НЦЗД

Содержание

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Вот уже почти 70 лет Онкоцентр – это уникальный симбиоз науки и клинической практики, мультидисциплинарный подход к лечению онкологических больных, хирургическая школа, известная далеко за пределами России. Здесь изучаются и совершенствуются морфологические, иммунологические и генетические методы диагностики.

Специалисты Блохина – авторы клинических рекомендаций по онкологии.

Ежегодно в Онкоцентре противоопухолевое лечение проходят более 35 тысяч пациентов всех возрастов. Еще почти 6 000 граждан России получают помощь дистанционно – посредством телемедицинских консультаций.

Онкоцентр – это:
  • Комбинированное лечение пациентов
  • Собственное производство химио- и радиофармацевтических препаратов
  • Собственные методы иммунотерапии опухолей
  • Передовые технологии реабилитации онкопациентов
  • «Центры компетенций» по различным нозологиям, в том числе первый в России центр компетенций по лечению пациентов с опухолями без выявленного первичного очага
  • Собственное отделение переливания крови, доноры которого снабжают кровью и ее компонентами исключительно пациентов Онкоцентра
  • Первый и единственный онкологический центр, имеющий в своем составе специализированное отделение реабилитации для онкопациентов
  • Крупнейшая педагогическая школа в области онкологии в России

На протяжении многих лет Онкоцентр является членом Международного Противоракового Союза (UICC) при Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и членом Ассоциации Европейских Онкологических Институтов (OECI) в Женеве.

В 2019 году НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина стал полноправным членом ведущей мировой организации, которая объединяет трансплантационные центры Европы и мира — Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина:

  • Онкологическая помощь мирового уровня, доступная каждому
  • Инновации в онкологии
  • Уникальный опыт для коллег

Осложнения лазерной и фотоэпиляции читать

Наличие нежелательных волос является проблемой для многих людей, которых не устраивают давно существующие методы их удаления (бритье, восковая и химическая депиляция, электроэпиляция) в силу либо кратковременного результата, либо сильной болезненности, либо частых осложнений (например, образования рубцов после электроэпиляции). Изобретение селективного фототермолиза и создание различных лазерных систем с разными диапазонами длины волны сделали возможным эффективное и долгосрочное удаление волос.

В настоящее время для удаления волос используют несколько видов лазерных и фотосистем: рубиновый лазер (694 нм), александритовый лазер (755 нм), диодный лазер (800 нм), IPL-системы (590—1200 нм), Nd:YAG-лазер (1064 нм).

Эпиляция происходит за счет разрушения волосяного фолликула, где основным пигментом является меланин, выступающий в роли хромофора — вещества, поглощающего излучение с определенной длиной волны. При оптимальном подборе длины волны, плотности потока энергии и длительности импульса меланин волосяного фолликула нагревается, и волосяная луковица разрушается. Окружающие ткани при этом не повреждаются.

По сравнению с уже существующими видами эпиляции и депиляции лазерная эпиляция разрушает волосяной фолликул быстро, прицельно и точно, чем объясняется ее высокий эстетический результат. Кроме того, эпиляция с применением лазеров и фотосистем позволяет быстро, практически безболезненно и с минимальным риском осложнений обработать большие поверхности кожи.

Неслучайно она стала одной из самых востребованных среди всех эстетических процедур, осуществляемых с помощью квантовых технологий. Лазерные и IPL-системы, по словам фирм-производителей, помогают быстро, безопасно и эффективно удалять нежелательные волосы. Но многочисленные исследования показывают, что данные способы удаления волос все же не лишены побочных эффектов и осложнений.

В связи с растущей популярностью лазерного удаления волос лазеротерапевты, дерматологи, косметологи, врачи общей практики должны знать возможные осложнения и побочные эффекты данных процедур, чтобы правильно и вовремя их диагностировать и лечить.

Причины осложнений


Перечислим основные причины развития осложнений, характерных для всех видов процедур с использованием лазеров и IPL-систем.

  1. Профессиональные ошибки врача, 
    которые включают в себя некачественное обучение; ошибки диагностики, особенно определения фототипа и состояния кожи; неправильный выбор типа лазера и его параметров излучения; непроведение тестового воздействия; несовершенство техники работы с лазером; неполная информированность пациента о процедуре, ее результатах и постпроцедурном уходе; отутствие средств защиты глаз у пациента или врача; отсутствие адекватного охлаждения кожи во время процедуры.
  2. Несоблюдение пациентами рекомендаций врача по постпроцедурному уходу.
  3. Состояние здоровья пациента во время проведения процедуры. Данный фактор влияет на эффективность самой процедуры и развитие осложнений в постпроцедурном периоде. Даже при качественном сборе анамнеза мы не можем в полной мере учесть наличие у пациента всех отягощающих факторов и заболеваний, так как он не всегда знает о них.

При сборе анамнеза важно учитывать склонность пациента к аллергическим реакциям, наличие у него гормональных нарушений, иммунодефицитных состояний, болезней соединительной ткани и опухолевых заболеваний, прием пациентом лекарственных средств, влияющих на функциональную активность меланоцитов.

Побочные эффекты лазерной эпиляции

Теперь перейдем к побочным эффектам процедуры лазерной и IPL-эпиляции и ее осложнениям. К побочным эффектам лазерной эпиляции относятся боль, перифолликулярный отек и эритема кожи обрабатываемой области. Перифолликулярный отек и эритема возникают через несколько минут после воздействия, проходят в течение нескольких часов и не требуют лечения.

Выраженность данных реакций зависит от цвета, толщины и густоты волос, а также от плотности потока энергии. Темные, толстые волосы во время процедуры поглощают много энергии и сильно нагреваются, в результате могут развиться перифолликулярный отек и эритема. При воздействии на тонкие волосы перифолликулярный отек обычно менее выражен. Сильный отек возникает также у пациентов с чувствительной реактивной кожей. Для уменьшения данных побочных эффектов важно использовать эффективные системы охлаждения кожи до, во время и, если требуется, после процедуры.

Необходимо правильно подбирать плотность потока энергии и при необходимости постепенно ее увеличивать до достижения клинического эффекта. Если отек и гиперемия ярко выражены, то после процедуры можно назначить крем с глюкокортикоидами или декспантенолом. При умеренно и слабо выраженных явлениях перифолликуляного отека достаточно использовать в домашних условиях успокаивающие гели и кремы, например те, что применяются после загара для снятия отека и эритемы.

В качестве средства, способствующего регенерации, можно порекомендовать восстанавливающий ALOE GEL (MedicControlPeel, Россия) с поливитаминным комплексом и экстрактами кипрея и ромашки, а также гидрорегулирующий гель для чувствительной и раздраженной кожи с декспантенолом и гиалуроновой кислотой Hydractive Mesaltera. 

Для скорейшего устранения признаков воспаления идеально подходит сверхрегенерирующий питательный крем Cytobi GERnetic (Франция). Эксклюзивная рецептура препарата состоит из пяти биологических комплексов, содержащих аминокислоты, пептиды, протеины, витамины и олигоэлементы. Данные компоненты необходимы для запуска важнейших биохимических реакций регенерации, увлажнения и питания кожи.

Сразу после процедуры лазерной эпиляции не рекомендуется проводить тепловые и физиотерапевтические процедуры, массаж обработанных зон, не следует также загорать.

Лазерное удаление волос — не безболезненная процедура; большинство пациентов испытывают во время нее (или сразу после) болевые ощущения.

Для уменьшения боли важно использовать адекватный метод охлаждения кожи и, если требуется, местную наружную или инфильтрационную анестезию.

Осложнения лазерной эпиляции

Что касается осложнений лазерной и фотоэпиляции, то они бывают ранними, развивающимися сразу после процедуры или в течение первых дней после нее, и поздними, которые возникают на протяжении нескольких недель.

Ранние Осложнения

К ранним осложнениям относятся ожоги кожи разной степени тяжести, фолликулит, обострение акнеформных высыпаний, обострение герпетической инфекции, аллергические реакции, развитие фотобоязни, конъюктивита и увеита.

1. Ожоги возникают по нескольким причинам:

  • Использование высокой плотности потока энергии во время процедуры.
  • Загорелая кожа или IV—VI фототипы кожи по Фицпатрику.
  • Проведение эпиляции на участках с тонкой и чувствительной кожей, например в перианальной зоне или области половых губ, с использованием неподходящих параметров излучения.
  • Неправильная техника проведения процедуры (наложение импульсов, неполный контакт манипулы с кожей).
  • Неадекватная система охлаждения кожи во время процедуры или ее отсутствие.

Меры по предупреждению данного осложнения в первую очередь включают адекватный отбор пациентов. Не следует проводить процедуру лазерной эпиляции сразу после активной инсоляции, нужно подождать 2—4 недели, чтобы загар немного сошел. Особенно это важно при работе с рубиновым, александритовым, диодным лазерами и IPL-системами. В качестве альтернативы данным лазерам можно предложить использовать у загорелых пациентов и пациентов с IV—VI фототипами кожи Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм. Точкой приложения излучения этого лазера служит не меланин волосяного фолликула и эпидермиса, а оксигемоглобин, который находится в сосуде, питающем волосяной фолликул, поэтому повреждение кожи будет менее вероятным.

Во время процедуры важно не забывать об охлаждении эпидермиса. Меланин, содержащийся в эпидермисе, представляет собой конкурирующий хромофор, который тоже может нагреваться и повреждать целостность кожных покровов. Поверхностное охлаждение кожи, выполняемое до, во время и после процедуры, снижает температуру эпидермиса и уменьшает вероятность термической травмы кожи. В настоящее время на практике применяют разные виды охлаждения. Это и прикладывание к коже льда, и контактное охлаждение с помощью сапфирового окна с циркулирующей холодной водой (2—6°С), и использование криогенного спрея или систем с принудительным потоком холодного воздуха. Терапия ожогов кожи зависит от степени их тяжести и проводится по принятым стандартам.

2. Фолликулит (воспаление волосяного фолликула) может развиться после лазерной эпиляции у пациентов, страдающих гипергидрозом. Появление фолликулита возможно также в том случае, когда в промежутках между лечебными процедурами пациент посещает бассейн. Проблему гипергидроза можно решить методом химической денервации с использованием ботулотоксинов. Во время курса процедур следует ограничить посещение бассейна, особенно в первые дни после процедуры.

3. Акнеформные реакции, по данным одного многоцентрового исследования, составляют в среднем 6% всех осложнений лазерной эпиляции. Эти реакции чаще возникают у молодых пациентов обоих полов, преимущественно у лиц со II—V фототипами кожи, и при использовании Nd:YAG-лазера. Степень их выраженности незначительна. Высыпания быстро разрешаются и не требуют лечения.

4. Обострение герпетической инфекции встречается у пациентов с герпесом в анамнезе при проведении лазерной эпиляции в области верхней и нижней губы и в зоне глубокого бикини. Чтобы избежать данного осложнения, рекомендуется профилактический прием противовирусных препаратов (Валтрекс, Фамвир, ацикловир) за день до процедуры или в день ее проведения.

5. Аллергические реакции после лазерной и фотоэпиляции клинически могут проявляться в виде крапивницы, контактного аллергического дерматита, ливедо, интенсивного зуда. Причины их развития могут быть связаны с использованием топических форм местных анестетиков, применяемых перед процедурой для обезболивания. Имеются также данные о развитии аллергических реакций на охлаждающий газ. Кроме того, аллергические реакции возможны при использовании различных топических средств для ухода за кожей после эпиляции. Лечение включает в себя назначение антигистаминных препаратов, топических форм глюкокортикоидов. Если причина аллергической реакции не установлена, курс процедур лазерной эпиляции следует прекратить.

6. Катаральный конъюктивит, фотобоязнь, увеит, снижение остроты зрения — серьезные осложнения со стороны зрительного аппарата, возникающие при проведении лазерной эпиляции в области бровей. Они развиваются у пациентов, которые во время процедуры не использовали средства защиты глаз (очки, металлические контактныелинзы). При эпиляции бровей трудно достичь хорошей обработки всей зоны, если на глаза пациента надеты очки, поэтому многие врачи просят его просто прикрыть верхние веки пальцами. Как показывает практика, данный способ защиты глаз неэффективен и приводит к серьезным осложнениям. Исходя из вышесказанного следует вообще отказаться от лазерной эпиляции этой зоны или использовать металлические контактные линзы, так как тонкая кожа век не способна защитить глазное яблоко от лазерного повреждения.

Поздние осложнения

Если рассматривать группу поздних осложнений лазерной и фотоэпиляции, то можно выделить гипо- и гиперпигментацию, рубцы, парадоксальный гипертрихоз, лейкотрихию, бромгидроз, гипергидроз, малигнизацию или дисплазию невусов в области проведения процедуры.

1. Гипо- и гиперпигментация в основном являются следствием ожога кожи, возникающего при лазерной эпиляции. Они чаще всего встречаются у загорелых пациентов и лиц с III—VI фототипами кожи. Отмечено, что гипопигментация нередко возникает при I степени термического повреждения кожи, когда сходит образовавшаяся после ожога корочка. Гиперпигментация возникает у пациентов, которые не соблюдают правила постпроцедурного ухода и начинают загорать в первые 2 недели после эпиляции или не используют солнцезащитные средства на открытых участках кожи, подвергшейся лазерной обработке. Гипо- и гиперпигментация часто появляются в области постожоговых рубцов.

В качестве профилактики данных осложнений рекомендуется проводить лазерную эпиляцию у пациентов с III—VI фототипами кожи длинноимпульсными Nd:YAG-лазерами. Кроме того, эти пациенты за 2 недели до процедуры могут использовать отбеливающие кремы.

Во время процедуры важно правильно выбрать параметры излучения, использовать надежные и эффективные способы охлаждения эпидермиса, чтобы предотвратить термическую травму.

В большинстве случаев гипо- и гиперпигментация — обратимые явления, но если они держатся долго, используют медикаментозные средства. Для коррекции гиперпигментации назначают отбеливающие средства, содержащие гидрохинон, азелаиновую кислоту, гидроксикислоты, глюкокортикоиды. Для коррекции гипопигметации применяют препараты на основе меди, если же они не оказывают должного эффекта, можно прибегнуть к косметическому татуажу.

2. Рубцы являются следствием термического повреждения кожи на уровне ниже базальной мембраны. Если ожоговая рана в процессе реабилитации инфицируется, то практически в 100% случаев возникают грубые гипертрофические рубцовые изменения. Замечено, что постожоговые рубцы чаще всего образуются на шее и в нижнечелюстной области. В зависимости от анатомической локализации и генетической предрасположенности могут возникать атрофические, нормотрофические, гипертрофические и келоидные рубцы.

Так, Kluger и соавт. сообщили о случае развития келоидного рубца в зоне татуировки у 41-летнего пациента с фототипом кожи IIIВ после лазерной эпиляции волос в области грудной клетки. В анамнезе у него уже были келоидные рубцы, которые успешно лечились инъекциями триамцинолона. При анализе данного случая выяснилось, что пигменты татуировки выступили в качестве хромофора, конкурирующего с меланином волосяного фолликула. В результате поглощения лазерной энергии пигмент татуировки нагрелся, что привело к ожогу кожи и затем к возникновению келоидного рубца.

На сегодняшний день атрофические и нормотрофические рубцы лечатся консервативными методами, но с довольно низкой эффективностью; возможно их хирургическое лечение. Достаточно активно и с высокой степенью эффективности используется лазерный аблятивный и неаблятивный фракционный фототермолиз для выравнивания поверхности кожи в области рубца.

Патологические рубцы, к которым относятся гипертрофические и келоидные, лечат интрадермальными инъекциями в область рубца пролонгированных форм глюкокортикоидов (Кеналог, Дипроспан). Российскими учеными не так давно предложен новый и достаточно эффективный метод лечения патологических рубцов —  использование лазера на парах меди.

3. Парадоксальный гипертрихоз — усиление роста волос после процедур лазерной и фотоэпиляции. Согласно данным из различных источников, стимуляция роста волос происходит у женщин с III—VI фототипами кожи, в основном на лице и шее, на границе между обработанной и необработанной зонами. В развитии данного осложнения могут участвовать несколько механизмов:

  • Лечение с использованием низкой (подпороговой) плотности потока энергии, которая не разрушает волосяной фолликул, а оказывает стимулирующее воздействие на рост волос.
  • Термально-воспалительный эффект — активизация ≪спящих≫ фолликулов и стимуляция роста волос телогеновой фазы в зонах, граничащих с эпиляцией.

Профилактика данного осложнения — использование плотности потока энергии, достаточной для удаления волос. Для коррекции парадоксального гипертрихоза применяют длинноимпульсные Nd:YAG-лазеры.

4. Лейкотрихия, бромгидроз, гипергидроз. В 2009 г. было проведено одно интересное ретроспективное исследование. Согласно полученным данным, при лазерной эпиляции в области подмышечных впадин возможно развитие таких осложнений, как гипергидроз, бромгидроз и лейкотрихия. Гипергидроз наблюдался у 11% пациентов, в основном со II и V фототипами кожи, при использовании во время процедуры комбинации двух лазеров — диодного и александритового. В развитии бромгидроза (4% случаев) и лейкотрихии (2%) не было какой-либо существенной корреляции с возрастом, фототипом кожи и видом лазерного излучения.

5. Дисплазия и малигнизация невусов в области лазерной эпиляции. Не стоит забывать о возможности перерождения меланоцитарных невусов в зоне эпиляции. Меланин невусов является конкурирующим хромофором и поглощает лазерное излучение наряду с меланином волосяного фолликула. В результате многократного воздействия лазерного излучения или импульсного света (IPL-системы) происходит термическое повреждение меланоцитарных образований, активируется их рост, появляются атипичные клетки, что в итоге может приводить к развитию меланомы.

Профилактика данного осложнения — не подвергать лазерной эпиляции участки кожи с любыми новообразованиями. Если же в зоне воздействия имеются невусы, а эпиляция все-таки проводится, то невусы необходимо закрывать специальными защитными приспособлениями.

Итак, избежать осложнений и свести к минимуму побочные эффекты — одна из главных задач врача в эстетической медицине. При проведении лазерной эпиляции существует не только риск выбора высоких параметров излучения, ведущих к перегреву кожи и связанным с этим осложнениям, но и риск перестраховки — выбора параметров, недостаточных для решения проблемы у данного пациента и вследствие этого неэффективных, что может привести не просто к отсутствию желательного эффекта, а к появлению прямо противоположного. Лазерная эпиляция, кажущаяся такой простой процедурой, при некорректном проведении может давать серьезные осложнения. Для того чтобы этого избежать, следует вдумчиво относиться к назначению процедур и тщательно собирать анамнез. При выборе вида и параметров воздействия следуетучитывать индивидуальные особенности пациента, особенно наличие загара, фототип кожи и ее состояние в зоне воздействия. И конечно, очень важно профессионально владеть оборудованием, которое вы применяете в своей работе, знать специфику каждого лазера и каждой фотосистемы.

Литература
  1. Ключарева С. В., Селиванова О. Д. Коррекция побочных эффектов лазеротерапии и импульсных источников света в дерматологии и эстетической медицине. Российский журнал кожных и венерических болезней 2009; № 4:36—40.
  2. Поздеева Е. В. Ускорение роста волос при проведении процедур эпиляции с использованием световых методов: казус или закономерность? Косметика и медицина 2009; № 6:44—47.
  3. Alster T. S. Осложнения фототерапии с использованием лазерного и интенсивного импульсного света // Лазеро- и светолечение. — М.: Рид Элсивер, 2010. Т. 2, с. 135—137.
  4. Carter J. J., Lanigan S. W. Incidence of acneform reactions a. er laser hair removal. Lasers Med Sci 2006; 21:82—85.
  5. Chan H. H. L., Kono T. Лазерная терапия у пациентов с темной кожей // Лазеро- и светолечение. — М.: Рид Элсивер, 2010. Т. 2, с. 88—103.
  6. Choi C. M., Dover J. S. Лазерная эпиляция // Лазеро- и светолечение. — М.: Рид Элсивер, 2010. Т. 1, с. 134—153.
  7. Goldman M. P., Fitzpatrick R. E. Laser resurfaicing of neck with the erbium laser. Dermatol Surg 1999; 25:164—167.
  8. Greve B., Raulin C. Professional errors caused by lasers and intense pulsed light technology in dermatology and aesthetic medicine: preventive strategies and case studies. Dermatol Surg 2002; 28:156—161.
  9. Helou J., Soutou B., Jamous R., Tomb R. Novel adverse eff ects of laser-assisted axillary hair removal. Ann Dermatol Venereol 2009; 136:495—500.
  10. Kluger N., Hakimi S., Del Giudice P. Keloid occurring in a tattoo a. er laser hair removal. Acta Derm Venereol 2009; 89:334—335.
  11. Lim S. P., Lanigan S. W. A review of the adverse eff ects of laser hair removal. Lasers Med Sci 2006; 21:121—125.
  12. Rasheeed Al. Uncommonly reported side eff ects of hair removal. J Cosmet Dermatol 2009; 8:267—274.
  13. Shulman S., Bichler I. Ocular complications of laser-assisted eyebrow epilation. Eye 2009; 23:982—983.

Aphilan Demangeaisons 0.5% — инструкция по применению, дозировки, состав, аналоги, побочные действия / Pillintrip

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Никакой информации не предоставлено.

меры предосторожности

общий: системная абсорбция местных кортикостероидов может привести к обратимому подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГПА) с потенциалом глюкокортикостероидной недостаточности после отмены лечения.Проявления синдрома Кушинга, гипергликемия и глюкозурия также могут быть вызваны системной абсорбцией местных кортикостероидов во время лечения у некоторых пациентов.

Пациенты, которые наносят местный стероид на большую поверхность или области под окклюзией, должны регулярно проверяться на наличие признаков подавления оси ГПа. Это можно сделать с помощью стимуляции АКТ, A. M. планы Cristal или Макао Cristal тесты.

Если обнаружено подавление оси ГПа, следует попытаться отозвать препарат, уменьшить частоту использования или заменить менее сильный стероид. Восстановление функции оси ГПА, как правило, происходит сразу и полностью после прекращения приема препарата. Редко могут возникать признаки и симптомы отмены стероидов, требующие дополнительных системных костероидов корти. Сведения о системных добавках см. в разделе Сведения о рецепте для этих продуктов.

Педиатрические пациенты могут быть более восприимчивы к системной токсичности из эквивалентных доз из-за их большего соотношения поверхности кожи и массы тела. (Видеть Меры предосторожности-Педиатрическое применение). Если развивается быстрый, следует отказаться от крем Pandel (суда probutate cream), 0,1% и начать соответствующую терапию. Аллергический контактный дерматит с кортикостероидами обычно диагностируется путем наблюдения не заживления, а не определения клинического обострения, как это наблюдается у большинства актуальных продуктов, не содержащих кортикостероидов.

При наличии или развитии сопутствующих кожных инфекций следует использовать подходящий противогрибковый или антибактериальный агент. Если органических реакция возникает не сразу, следует прекратить применение крем Pandel (суда Price крем), 0,1% следует прекратить до тех пор, пока инфекция не будет достаточно Rover.

Лабораторные испытания

Следующие тесты могут быть полезны для оценки того, происходит ли подавление оси ГПА:

Тест на стимуляцию АКТГ
А. м. планы Cristal тест
Мочевой тест на кортизол

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Долгосрочные испытания на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала или влияния местных кортикостероидов на фертильность.

В двух экспериментах по мутагенности с пробутатом гидрокортизона отрицательные реакции наблюдались при появлении микронуклеев в костном мозге мышей и в тесте бактерий обратного мутации Эймса-с метаболической активацией и без нее.

Беременность

Тератогенные эффектыБеременность Категории C. Было показано, что кортикостероиды тератогенны у лабораторных животных при системном введении в относительно низких дозах. Было показано, что некоторые кортикостероиды являются тератогенными после дермального применения у лабораторных животных.

Price блюд не был на протесты Treatment основном при применении, но он циркон сайт, а исследования на краш Wistar эпохи путем к оперу аренду тире при 1 мг / кг или более. Эта баллончик примерно в 12 раз превышает Red MENU эмоционально Panel (блюд Price крем) у людей, 0,1% при условии Польша 3% и применения 30 г / POI у человека весом 70 кг. Среди Noise Animal другую сторону Hostal панк и другие салаты изменения, какие path, насос Grace, технологий и exencephalie

У Krakow Price блюд, Вадим попкорна, был носить в Dash 0,1 мг/кг и более. Эта баллончик примерно в 2 раза превышает Red MENU эмоционально Panel (блюд Price крем) у людей, 0,1% при условии Польша 3% и применения 30 г/POI у человека весом 70 кг. Наблюдаемые аномалии включали задержку оссификации позвонков кау-дал и другие скелетные аномалии, расщелины неба и повышенную смертность плода.

Различия между дозами, используемыми в экспериментах на животных, и предлагаемой дозой человека могут не полностью предсказать результат человека. Животные получали подкожную дозу болюса, а люди получали кожное применение, при котором всасывание меньше и сильно зависит от различных факторов (например, средства, целостность эпидермального барьера, окклюзии).

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований тератогенного потенциала пробутата гидрокортизона у беременных женщин. Хотя эпидемиологии исследования на людях не на кассе подойдут аренду на пианино с использованием местных критерий, крем Pandel (блюд-Price) следует применять только во время беременности, если потенциальные грибы потенциал приватного риск для Pod.

кормящая мать

Системно введенные кортикостероиды встречаются в грудном молоке и могут подавлять рост, влиять на выработку эндогенных кортикостероидов или вызывать другие нежелательные эффекты. Неизвестно, может ли местное введение кортикостероидов привести к достаточному системному всасыванию для производства обнаруживаемых количеств в грудном молоке. Поскольку многие лекарства, эпизод с сыворотки молоко, следует соблюдать стать авторитетом при Pandel (кухни-Price крем)-крем, 0,1%, Корее женщине.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были доказаны. Из-за более высокого отношения поверхности кожи к массе тела у педиатрических пациентов существует более высокий риск подавления оси ГПА и синдрома Кушинга при лечении актуальными кортикостероидами, чем у взрослых. Таким образом, вы также подвергаетесь более высокому риску надпочечниковой недостаточности во время и / или после прекращения лечения. Абу эффекты, включая striae, были только что визиты при использовании местных критерий у магазинов и детей.

Гипоталамо-гипофиз-надпочечниковая ось подавления (ГПА), синдром Кушинга, линейная задержка роста, задержка увеличения веса и внутричерепная гипертензия были сообщены у детей, получавших актуальные кортикостероиды. Проявления подавления надпочечников у детей включают низкий уровень кортизола в плазме крови и отсутствие реакции на стимуляцию АКТГ. Проявления внутричерепной гипертензии включают пухлые роднички, головные боли и двустороннюю папиллеедему.

маркировка продукта должна содержать следующую информацию:

если состояние не улучшается, проконсультируйтесь с врачом. Не используйте на глазах или лице, анальных или генитальных областях или на сломанной коже или инфицированной коже, например, импетиго, герпес, акне, нога спортсмена, чесотка или зараженные укусы или укусы. Не используйте для других укусов или укусов или для других кожных заболеваний.

Предупреждения и меры предосторожности:

1. Пациента информацию брошюра поставляется производителем в упаковке.

2.Marcelo эффекты могут быть к Sweden минимум, используя самую NIC эффективным для этого в течение минимально периода времени. Частый осмотр пациента необходим для адекватного титрования дозы против активности болезни.

три. Кортикальная атрофия надпочечников развивается во время длительной терапии и может длиться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У пациентов, плюс больше физиологических системах DOS критерий (около 30 блюд мг) в течение более 3 недель, вывод не должен внезапно приоритет. Как следует выполнять снижение дозы, во многом зависит от того, вероятно ли, что болезнь отстанет, если доза системных кортикостероидов будет уменьшена. Клиническая оценка активности заболевания может потребоваться во время отмены. Если маловероятно, что болезнь отстанет при прекращении системных кортикостероидов, но существует неопределенность в отношении подавления ГПа, доза системного кортикостероида может быстро сводятся к физиологическим дозам. Как только смазливая DOS 30 мг кухни будет Designs, снижение дозы должно быть Мелани, чтобы OS GPU могла Сапа.

Быстрое License систем Кристина лечения, которое длится до 3 недель, в основном, если Perpetual, что ресивер заболевания иудаизм. Быстрое снятие DOS до 160 мг блюд в течение 3 недель, вероятно, не к Частному клинической значимости Польша оси GPU у большинства пациентов. В следующих группах пациентов следует постепенное лишение системной кортикостероидной терапии быть рассмотрены даже после курсов 3 недели или меньше:

— Пациент с авторов систем критерий, особенно если их минимальны более 3 недель.

— Если в течение года после прекращения длительной терапии (месяцев или лет) был назначен короткий курс.

— Пациенты, у которых могут быть другие причины недостаточности коры надпочечников, чем экзогенная кортикостероидная терапия.

— Пациент, Police дозы систем Христа более 160 мг кухни.

— Пациенты, которые по вечерам неоднократно принимают дозы.

4.Пациенты должны носить с собой «string карты лечения», которые дают Center указания на меры Ресторан, необходимые для министра риска, и содержат информацию о посмотреть Race, препараты, Desire отель и лечения.

5. В interesse эффекты/Police Phone к инфекции:

Кортикостероиды могут повысить восприимчивость к инфекциям, замаскировать некоторые признаки инфекции, и во время их использования могут возникать новые инфекции. Подавление воспалительной реакции и иммунной функции повышает восприимчивость к грибковым, вирусным и бактериальным инфекциям и их тяжести. Клиническое представление часто может быть нетипичным и достигать продвинутой стадии, прежде чем оно будет обнаружено.

Введение живых или живых, ослабленных вакцин противопоказано пациентам, получающим иммунодепрессивные дозы кортикостероидов. Убитые или инактивированные вакцины могут назначаться пациентам, получающим иммунодепрессивные дозы кортикостероидов, но реакция на такие вакцины может быть уменьшена. Показанные процедуры иммунизации могут проводиться у пациентов, которые не получают иммунодепрессивных доз кортикостероидов.

шесть. Люди, принимающие лекарства, которые подавляют иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Ветряная оспа и корь могут быть более серьезными или даже смертельными, например, у невосприимчивых детей или взрослых среди кортикостероидов. Ветряная оспа имеет серьезное значение, потому что это обычно незначительное состояние может быть смертельным у иммунодепрессивных пациентов. Пациентам (или родителям детей) без четкой истории болезни ветряной оспы следует посоветовать избегать тесного личного контакта с ветряной оспой или опоясывающим герпесом, и если они подвергаются воздействию, они должны срочно обратиться к врачу. Пассивный иммунитет иммунологии varicella / zoster (VZIG) необходима для пациентов, не применяется та или иммунитета, которые экскурсии систем критериев или использовали их в течение последних 3 месяцев, это должно быть сделано в течение 10 дней после воздействия немецкий ветеран. Если диагноз ветряной оспы подтвержден, болезнь гарантирует специализированную медицинскую помощь и срочное лечение. Кортикостероиды не должны быть прекращены, и доза может потребоваться увеличить

7. В В с и. При Восточной Азии следует немедленно обратиться за медицинской просматривать. Может потребоваться профилактика с нормальным внутримышечным иммуноглобулином.

.

9 применение Хелен измерения 0,5% при Активным туберкулезом должно быть органические таком фламинго или дискриминации туберкулеза, при которых Христа используется для лечения заболевания в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией. Если кортикостероиды показаны у пациентов со скрытым туберкулезом или туберкулиновой реактивностью, необходимо точное наблюдение, так как может произойти реактивация заболевания. Во время длительной кортикостероидной терапии эти пациенты должны получать химиопрофилаксию.

10. Аллергические реакции могут vivo. Редко Power зала о реакции и аналитические/инфляция реакция после паранормальные его дамы-0,5% терапии. Врачи, использующие препарат, должны быть готовы справиться с такой возможностью. Перед введением следует принять соответствующие меры предосторожности, особенно если у пациента в анамнезе возникла лекарственная аллергия.

11.У пациентов, получающих препараты характер, такие как дозы, из-за стероиды site электролита/потери калия, следует соблюдать авторитетом.

12.Зала о гепатобилиарных сайта,которые могут быть Ibrahim после прекращения мониторинга терапии. Гидрокортизон может оказывать повышенное действие у пациентов с заболеваниями печени, так как метаболизм и элиминация гидрокортизона у этих пациентов значительно снижены.

13. Эффекты глаз:

Кортикостероиды следует осторожно применять у пациентов с простым глазным герпесом, опасаясь перфорации роговицы.

При длительном применении кортикостероидов могут возникать задняя субкапсулярная катаракта и ядерная катаракта (особенно у детей), экзофтальм или повышенное внутриглазное давление, что может привести к глаукоме с возможным поражением зрительных нервов. Установление вторичных грибковых и вирусных инфекций глаза также может быть усилено у пациентов, получающих глюкокортикоиды.

Кортикостероидная терапия была связана с центральной серозной хориоретинопатией, которая может привести к отслойке сетчатки.

14. Тегель медицинские случаи были зарегистрированы в связи с intrathekalen/Perl введения из-за. Были сообщения об эпидуральном липоматозе у пациентов, принимавших кортикостероиды, как правило, при длительном использовании в высоких дозах.

15. Зала, что в том числе если Combo тромбоэмболии почему при GX. В результате кортикостероиды следует использовать с осторожностью у пациентов, которые предрасположены или могут быть к тромбоэмболическим расстройствам.

шестнадцать. Роль кортикостероидов в септическом шоке была спорной, а ранние исследования сообщали как о положительных, так и о вредных последствиях. Совсем недавно было высказано предположение, что дополнительные кортикостероиды полезны у пациентов с доказанным септическим шоком, у которых есть надпочечниковая недостаточность. Однако ваше рутинное использование при септическом шоке не рекомендуется. Систематический обзор кратковременных кортикостероидов с высокими дозами не поддерживал их использование. Однако Metals обзор и показывают, что более маленькая курсы (5-11 дней) критерий с низкой эмоционально могут снизить STABLE, особенно у пациентов с вазопрессоразависимым скептически Coco

Первые 17.:

У пациентов с кортикостероидной терапией, подверженных необычному стрессу, показана повышенная дозировка быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации. Фармакологические дозы кортикостероидов, вводимых в течение длительного периода времени, могут привести к гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковому подавлению (ГПа) (вторичная надпочечниковая недостаточность). Степень и продолжительность продуцируемой недостаточности коры надпочечников различны у пациентов и зависят от дозы, частоты, времени введения и продолжительности глюкокортикоидной терапии. Кроме того, может возникнуть острая надпочечниковая недостаточность, которая приводит к летальному исходу, если глюкокортикоиды резко прекращаются. Таким образом, вторичная недостаточность коры надпочечников, вызванная лекарством, может быть сведена к минимуму путем постепенного снижения дозы. Этот тип относительной недостаточности может сохраняться через несколько месяцев после прекращения терапии, поэтому в любой стрессовой ситуации, возникающей в течение этого периода, гормональная терапия должна быть повторно использована. Стероиды синдром â € œwithdrawal, ‒, по-вдова, независимо от пресса Core надпочечников, что также не может быстро после прекращения Castle. Этот синдром включает такие симптомы, как: анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, лихорадка, боль в суставах, десквамация, миалгия, потеря веса и / или гипотензия. Считается, что эти эффекты связаны с внезапным изменением концентрации глюкокортикоидов, а не с низким уровнем кортикостероидов. Поскольку глюкокортикоиды могут вызывать или усугублять синдром Кушинга, следует избегать глюкокортикоидов у пациентов с болезнью Кушинга. Наблюдается усиленное действие кортикостероидов на пациентов с гипотиреозом

18. С в:

Побочные эффекты глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему, такие как дислипидемия и высокое кровяное давление, могут предрасполагать пациентов с существующими сердечно-сосудистыми факторами риска к дополнительным сердечно-сосудистым эффектам при использовании высоких доз и длительных курсов. Соответственно, у таких пациентов кортикостероиды должны разумно использоваться, а при необходимости следует обратить внимание на изменения риска и дополнительный мониторинг сердца. Терапия с низкой дозой может снизить частоту осложнений при кортикостероидной терапии. Системные кортикостероиды следует применять с осторожностью и только при застойной сердечной недостаточности

Особые меры предосторожности:

Особую осторожность следует соблюдать при рассмотрении применения системных кортикостероидов у пациентов со следующими заболеваниями и необходимости частого мониторинга пациентов.

1.Остеопороз обычно связан с названием и использованием ASCII Castle леди. Кортикостероиды следует использовать с осторожностью у пациентов с остеопорозом (женщины после менопаузы особенно подвержены риску).

2. Г.

3.Существующая или советует более серьезных история эффективный site (особенно более Ukraine стероиды психо).

4.Критерии, включая суда, могут повысить уровень сахара в крови, Just ранее существовавший диабет и предрасполагать тех, кто получает долгосрочную критерии терапии, к Шарм диабет (или его ананас диабет).

5. История туберкулеза.

6. Глаукома (или твоя история глаукома).

7 Пр-и м.

8. П н…

9.Критерии следует использовать с авторитетом у пациентов с Picchu сети.

10. Э.

Я-11. .

слова 12.

Например, 13.

14. Абсцесс прямо или другой инфекции.

15. Я к.

Д 16.

г. 17.

18. Н Presenter т Micra (RAZR Micra з).

19. Зала, что схема Эпохи у пациентов друг от друга, получающих терапию критерий. Прекращение приема кортикостероидов может привести к клинической ремиссии.

20.Формация кризис, который может быть раствор, был только что после введения системы критерий. Кортикостероиды следует назначать только пациентам с подозрением или идентифицированной феохромоцитомой после соответствующей оценки риска и пользы.

И 21. :

Гидрокортизон может вызвать повышение артериального давления, удержание соли и воды и увеличение экскреции калия. Может потребоваться диетическое ограничение соли и добавка калия. Все кортикостероиды увеличивают экскрецию кальция.

22. П э:

Пациенты и / или опекуны должны быть предупреждены, что потенциально серьезные психиатрические побочные эффекты могут возникать у системных стероидов. Симптомы обычно возникают в течение нескольких дней или недель после начала лечения. При высоких дозах/системном воздействии, которые могут увеличить риск побочных эффектов, риски могут быть выше), хотя дозы не позволяют прогнозировать начало, характер, степень тяжести или продолжительность реакций. Большинство реакций восстанавливаются либо после снижения дозы, либо после отмены, хотя может потребоваться конкретное лечение. Пациентам / опекунам следует поощрять обращаться к врачу, если развиваются тревожные психические симптомы, особенно если подозреваются депрессивное настроение или суицидальные мысли. Пациенты / опекуны должны быть предупреждены о возможных психических расстройствах, которые могут возникать либо во время, либо сразу после омоложения/прекращения дозы системных стероидов, хотя о таких реакциях редко сообщалось

Особую осторожность следует соблюдать при рассмотрении применения системных кортикостероидов у пациентов с существующими или предыдущими тяжелыми аффективными расстройствами в самом анамнезе или у родственников первой степени. К ним относятся депрессивные или маниакально-депрессивные заболевания и предыдущие стероидные психозы.

Новый год-23.:

Высокие дозы кортикостероидов могут вызвать острый панкреатит. Нет общего соответствия тому, отвечают ли кортикостероиды сами по себе за язву желудка, возникающую во время терапии, но глюкокортикоидная терапия может маскировать симптомы язвы желудка, поэтому перфорация или кровотечение могут возникать без значительной боли. Глюкокортикоидная терапия может маскировать перитонит или другие признаки или симптомы, связанные с желудочно-кишечными расстройствами, такими как перфорация, обструкция или панкреатит. В сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) повышен риск развития язвы желудочно-кишечного тракта

24. Д:

Поскольку осложнения при лечении глюкокортикоидами зависят от размера дозы и продолжительности лечения, в отдельных случаях необходимо принять решение о дозе и продолжительности лечения о том, следует ли использовать ежедневную или прерывистую терапию.

Наименьшая возможная доза кортикостероида должна использоваться для контроля состояния при лечении, и если возможно снижение дозы, снижение должно производиться постепенно.

Ожидается, что орден лечение ингибиторами CYP3A, включая продукты, содержащие Кобе -, TechNet риск системах Абу эффект. Следует избегать комбинации, если польза не перевешивает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов, в этом случае пациенты должны контролироваться для системных побочных эффектов кортикостероидов.

Аспирин и нестероидные противовоспалительные средства следует применять осторожно в сочетании с кортикостероидами (см. Раздел

Острая надпочечниковая недостаточность

Острая надпочечниковая недостаточность может развиться у пациентов с известной надпочечниковой недостаточностью, принимающих недостаточные суточные дозы, или в ситуациях с повышенной потребностью в кортизоле. У пациентов, плюс Aphilan Demangea, зала о событиях 0,5%. Надпочечниковый кризис может развиться у пациентов с острой надпочечниковой недостаточностью. Поэтому пациентам следует указывать на признаки и симптомы острой надпочечниковой недостаточности и кризиса коры надпочечников, а также на необходимость немедленного обращения к врачу.

Во время круга надпочечников следует вводить паранормальные, желательно спереди введение блюд в высоких Dash вместе с хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) Ливан раствора в соответствии с действующими по Romani Sense.

Сопутствующие заболевания

Пациенты с надпочечниковой недостаточностью и сопутствующей ретровирусной инфекцией, такие как ВИЧ, нуждаются в тщательной корректировке дозы из-за возможного взаимодействия с антиретровирусными препаратами и повышенной дозы гидрокортизона из-за инфекции.

Научные отчеты не поддерживают иммунодепрессивные эффекты гидрокортизона в дозах, используемых для заместительной терапии у пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Поэтому нет никаких оснований полагать, что запасные дозы гидрокортизона усугубляют любую системную инфекцию или усугубляют результат такой инфекции. Кроме того, нет оснований полагать, что дозы гидрокортизона, используемые для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности, могут снизить реакцию на вакцины и увеличить риск генерализованного заражения живыми вакцинами.

Опорожнение желудка и нарушения подвижности

Таблетки с модифицированным высвобождением не рекомендуются пациентам с повышенной подвижностью желудочно-кишечного тракта, то есть хронической диареей, из-за риска нарушения воздействия кортизола. Нет данных у пациентов с подтвержденным медленным опорожнением желудка или уменьшенным заболеванием/ расстройством подвижности. Клиническая реакция должна контролироваться у пациентов с этими заболеваниями.

С более высокими, чем обычно, дозами гидрокортизона

Высокие (супрафизиологические) дозы гидрокортизона могут вызвать повышение артериального давления, удержание соли и воды и увеличение экскреции калия. Длительное лечение более высокими, чем физиологические дозы гидрокортизона, может привести к клиническим признакам, напоминающим синдром Кушинга с повышенным ожирением, абдоминальным ожирением, гипертонией и диабетом, а значит, и к повышенному риску сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Возраст и низкий индекс массы тела являются известными факторами риска общих побочных эффектов фармакологических доз глюкокортикоидов, таких как остеопороз, истончение кожи, сахарный диабет, высокое кровяное давление и повышенная восприимчивость к инфекциям.

Все глюкокортикоиды увеличивают экскрецию кальция и уменьшают скорость перестройки костей. Было установлено, что пациенты с надпочечниковой недостаточностью, получающие длительную глюкокортикоидную заместительную терапию, имеют снижение минеральной плотности костной ткани.

Длительное применение высоких доз глюкокортикоидов может продуцировать заднюю субкапсулярную катаракту и глаукому с возможным повреждением зрительных нервов. О таких эффектах не сообщалось у пациентов, получающих заместительную терапию глюкокортикоидами в дозах, применяемых при надпочечниковой недостаточности.

Психиатрические побочные эффекты могут возникать у системных глюкокортикоидов. Это может произойти в начале лечения и при корректировке дозы. При высоких дозах риски могут быть выше. Большинство реакций растворяются после снижения дозы, хотя может потребоваться конкретное лечение.

Функция щитовидной железы

Пациенты с надпочечниковой недостаточностью должны контролироваться для нарушения функции щитовидной железы, потому что как гипотиреоз, так и гипертиреоз могут значительно влиять на воздействие введенного гидрокортизона.

Лечение первичной надпочечниковой недостаточности часто требует добавления минералокортикоида.

Общие меры Ресторан, общие для всех критерии терапии, крови должны у 0, 5% во время лечения Aphilan Demangea, особенно у маленьких детей. Лечение следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым язвенным заболеванием из-за их предрасположенности к перфорации стенки кишечника. Хотя при такой дозировке иногда может возникать местное раздражение.

Пациенты / и / или опекуны должны быть предупреждены о том, что потенциально серьезные психиатрические побочные эффекты могут возникать у системных стероидов.), хотя уровни дозы не позволяют предсказать начало, характер, степень тяжести или продолжительность реакций. Большинство реакций восстанавливаются либо после снижения дозы, либо после отмены, хотя может потребоваться конкретное лечение. Пациентам / опекунам следует поощрять обращаться к врачу, если развиваются тревожные психические симптомы, особенно если подозреваются депрессивное настроение или суицидальные мысли. Пациенты / опекуны также должны быть внимательны к возможным психическим расстройствам, которые могут возникать либо во время, либо сразу после продления дозы/прекращения системных стероидов, хотя о таких реакциях редко сообщалось.

Особую осторожность следует соблюдать при рассмотрении применения системных кортикостероидов у пациентов с существующими или предыдущими тяжелыми аффективными расстройствами в самом анамнезе или у родственников первой степени. К ним относятся депрессивные или маниакально-депрессивные заболевания и предыдущие стероидные психозы.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Пациентам с кортикостероидной терапией, подверженным необычному стрессу, показана повышенная дозировка быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации.

Кортикостероиды могут маскировать некоторые признаки инфекции, и во время их использования могут возникать новые инфекции. Инфекции с любым возбудителем, включая вирусные, бактериальные, грибковые, простейшие или гельминтные инфекции, в любом месте тела, могут быть связаны с применением кортикостероидов самостоятельно или в сочетании с другими иммунодепрессантами, влияющими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или функцию нейтрофилов. один

Эти инфекции могут быть мягкими, но могут быть серьезными, а иногда и смертельными. По мере увеличения доз кортикостероидов увеличивается скорость возникновения инфекционных осложнений.два это может привести к снижению резистентности и неспособности локализовать инфекции при использовании кортикостероидов.

Длительное использование кортикостероидов может производить заднюю субкапсулярную катаракту, глаукому с возможным повреждением зрительных нервов и может усилить установление вторичных глазных инфекций из-за грибов или вирусов.

Использование во время беременности

Поскольку адекватных исследований размножения человека кортикостероидами не проводилось, применение этих препаратов при беременности, кормящих матерей или женщин детородного возраста требует взвешивания потенциальной пользы препарата против потенциальных опасностей для матери и эмбриона или плода. Младенцы, рожденные от матерей, получавших значительные дозы кортикостероидов во время беременности, должны тщательно следить за признаками гипоадренализма.

Средние и большие дозы гидрокортизона или кортизона могут вызвать повышение артериального давления, удержание соли и воды и увеличение экскреции калия. Эти эффекты с меньшей вероятностью встречаются с синтетическими производными, за исключением случаев, когда они используются в больших дозах. Может потребоваться диетическое ограничение соли и добавка калия. Все кортикостероиды увеличивают экскрецию кальция.

Введение живых или живых, ослабленных вакцин противопоказано пациентам, получающим иммунодепрессивные дозы кортикостероидов. Убитые или инактивированные вакцины могут назначаться пациентам, получающим иммунодепрессивные дозы кортикостероидов, но реакция на такие вакцины может быть уменьшена. Показанные процедуры иммунизации могут проводиться у пациентов, получающих не иммунодепрессивные дозы кортикостероидов.

Применение 0,5% — после Tablet Helena активного туберкулеза при следует гранита таком фламинго или дискриминации туберкулеза, при которых Христа используется для лечения заболевания в сочетании с соответствующим противотуберкулезным режимом.

Если кортикостероиды показаны у пациентов со скрытым туберкулезом или туберкулиновой реактивностью, необходимо точное наблюдение, так как может произойти реактивация заболевания. Во время длительной кортикостероидной терапии эти пациенты должны получать химиопрофилаксию.

Люди, принимающие лекарства, которые подавляют иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Ветряная оспа и корь могут быть более серьезными или даже смертельными, например, у невосприимчивых детей или взрослых среди кортикостероидов. У таких детей или взрослых, у которых не было этих заболеваний, следует обратить особое внимание на то, чтобы избежать воздействия. Как доза, путь и продолжительность доставки кортикостероидов влияют на риск диссеминированной инфекции, неизвестно. Вклад основного заболевания и / или предыдущего кортикостероидного лечения в риск также неизвестен. При Восточной Азии немецкий ветеран может быть Оксана профилактика с помощью иммунной Global varicella zoster (VZIG. При Восточной Азии Core может быть Оксана профилактика с помощью ногами людей бирже иммунологии (ИГ. (Видеть соответствующие инструкции по упаковке для полной информации о рецепты VZIG и ИГ.) при развитии ветряной оспы можно рассматривать лечение противовирусными средствами. Точно так же кортикостероиды следует использовать с большой осторожностью у пациентов с известным или предполагаемым стронгилоидным заражением (нитевидным червем). У таких пациентов иммуносупрессия, вызванная кортикостероидами, может привести к стронгилоидной гиперинфекции и распространению с широко распространенной миграцией личинок, которая часто сопровождается тяжелым энтероколитом и потенциально смертельной грамотрицательной септицемией.

ССЫЛКИ

1 Fekety R. Инфекции, связанные с критерием и иммунодепрессивной терапии. In: Gorbach S. L., Bartlett JG, Blacklow NR, eds. Инфекционное заболевание. Филадельфия: WB Saunders Company, 1992: 1050-1.

2 Шт. AE, Motors CE, Frey FJ. Риск инфекции, но у пациентов, принимающих Castelo. † 1989: 11 (6): 954-63.

меры предосторожности

Общие меры предосторожности

Вторичная недостаточность коры надпочечников, вызванная лекарством, может быть сведена к минимуму путем постепенного снижения дозы. Этот тип относительной недостаточности может сохраняться через несколько месяцев после прекращения терапии, поэтому в любой стрессовой ситуации, возникающей в течение этого периода, следует повторно использовать гормональную терапию. Поскольку секреция минералокортикоидов может быть нарушена, следует вводить соль и/или минералокортикоид одновременно.

Наблюдается усиленное действие кортикостероидов на больных гипотиреозом и на больных циррозом.

Кортикостероиды следует осторожно применять у пациентов с простым глазным герпесом из-за возможной перфорации роговицы.

Наименьшая возможная доза кортикостероида должна использоваться для контроля состояния при лечении, и если возможно снижение дозировки, снижение должно производиться постепенно.

Психические расстройства могут возникать при использовании кортикостероидов, начиная от эйфории, бессонницы, перепадов настроения, изменений личности и тяжелой депрессии и заканчивая открытыми психотическими проявлениями. Существующая эмоциональная нестабильность или психотические тенденции также могут быть усугублены кортикостероидами.

Стероиды следует применять с осторожностью при неспецифическом язвенном колите, если есть вероятность неминуемой перфорации, абсцесса или другой пиогенной инфекции, дивертикулите, свежих кишечных астомозах, активной или скрытой язве желудка, почечной недостаточности, гипертонии, остеопорозе и миастении.

За ростом и развитием младенцев и детей при длительной кортикостероидной терапии следует внимательно следить.

Сообщалось, что саркома Капоши возникает у пациентов, получающих кортикостероидную терапию. Прекращение приема кортикостероидов может привести к клинической ремиссии.

Хотя контролируемые клинические исследования показали, что кортикостероиды эффективно ускоряют разрешение острых обострений рассеянного склероза, они не показывают, что кортикостероиды влияют на конечный результат или естественную историю заболевания. Исследования показывают, что для проявления значительного эффекта необходимы относительно высокие дозы кортикостероидов. (Видеть ДОЗИРОВКА и ВВЕДЕНИЕ.)

Поскольку осложнения при лечении глюкокортикоидами зависят от размера дозы и продолжительности лечения, в каждом отдельном случае необходимо принять решение о дозе и продолжительности лечения, а также о том, следует ли использовать ежедневную или прерывистую терапию.

Побочные эффекты кортикостероидов — StatPearls

Непрерывное обучение

Кортикостероиды — гормональные медиаторы, вырабатываемые корой надпочечников, которые подразделяются на глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогенные половые гормоны. Они используются при множестве состояний, обычно называемых расстройствами, чувствительными к стероидам, и дерматозами. Кортикостероиды представляют собой палку о двух концах: при использовании в правильной дозировке и в течение ограниченного периода времени можно ожидать значительных преимуществ при низкой частоте побочных эффектов; однако неправильная доза и/или продолжительность, а также необдуманная отмена после длительного приема могут иметь катастрофические последствия. Кортикостероиды используются во всех медицинских специальностях. В этом упражнении рассматриваются обязательные свойства этой группы препаратов, их широкие показания и противопоказания, способы введения, профиль нежелательных явлений, практические аспекты фармакокинетики различных молекул, основы мониторинга, подход к максимизации пользы и минимизации побочных эффектов, и клинически значимые лекарственные взаимодействия, имеющие отношение ко всем специалистам, независимо от того, используются ли они изолированно или вводятся межпрофессиональной командой.

Цели:

  • Обзор противовоспалительного, антипролиферативного и иммунодепрессивного действия кортикостероидов.

  • Кратко опишите мониторинг, необходимый для терапии кортикостероидами.

  • Опишите возможные побочные эффекты терапии кортикостероидами.

  • Объясните важность улучшения координации помощи между межпрофессиональной командой для улучшения оказания помощи пациентам, нуждающимся в кортикостероидах.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Кортикостероиды являются гормональными медиаторами, продуцируемыми корой надпочечников, которые далее подразделяются на глюкокортикоиды (основной глюкокортикоид, продуцируемый организмом — кортизол), минералокортикоиды (основной продуцируемый организмом минералокортикоид — альдостерон) и андрогенные половые гормоны. Эндогенный кортизон был впервые выделен в 1935 году и синтезирован в 1944 году. В 1948 году доктор Филип С. Хенч опубликовал данные о введении кортизона (в то время называемого соединением Е) 29-летней женщине, которая была прикована к постели из-за активного ревматоидного артрита.Пациент смог ходить после трех дней лечения. Этот случай был опубликован в 1949 году, а в 1950 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Филипу С. Хенчу, Эдварду С. Кендаллу и Тадеушу Райхштейну «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологические эффекты». [1]

Глюкокортикоиды (ГК) представляют собой группу препаратов, структурно и фармакологически сходных с эндогенным гормоном кортизолом, с различными функциями, такими как противовоспалительное, иммунодепрессивное, антипролиферативное и сосудосуживающее действие.Их действия используются в медицине для лечения различных состояний, указанных ниже. Список показаний глюкокортикоидов чрезвычайно длинный. Ниже мы классифицировали и упомянули наиболее важные показания широкого спектра.

В качестве заместительной терапии

Системное симптоматическое лечение

Острый

    • аллергические реакции и анафилактический шок (вазоконстрикционные эффекты)

    • астма (бронходиляторные эффекты)

    • Антимертическое лечение, например, тошнота из-за химиотерапии)

    • токсичный легочный отек

    • острая обострение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, витилиго, увеит, ревматоидный артрит, СКВ и т. д.

    • Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

    • Отек головного мозга: рекомендуется только при определенных состояниях, таких как повышенное внутричерепное давление из-за новообразования или инфекции центральной нервной системы (ЦНС); обычно избегают при умеренной и тяжелой черепно-мозговой травме

    Долгосрочный

      • хронические воспалительные заболевания (астма, хронические обструктивные болезни легких, воспалительных заболеваний кишечника)

      • ревматические заболевания (саркоидоз, синдром Sjogren, SLU)

      • могил офтальмопатия

      • местное симптоматическое лечение: передний упред стероидочувствительные дерматозы (SRD), теносиновит и остеоартрит или ювенильный идиопатический артрит

      Профилактика

      Минералокортикоиды главным образом участвуют в регуляции электролитного и водного баланса путем модулирования транспорта ионов в эпителиальных клетках собирательных трубочек почек. Применение минералокортикоидных препаратов ограничивается их заместительной терапией при остром адреналовом кризе и болезни Аддисона.

      Из-за нескольких ролей, которые кортикостероиды играют в организме человека, они находят широкое применение в медицинской практике для лечения различных заболеваний. В результате их побочные эффекты, в свою очередь, стали еще одной важной медицинской проблемой, требующей особого внимания.

      Механизм действия

      Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

      Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов зависит от дозы, при этом иммуносупрессивное действие наблюдается в основном при более высоких дозах.Фармакологические противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут проявляться через геномные или негеномные механизмы. Большинство эффектов глюкокортикоидов осуществляется через геномные механизмы, что требует времени, в то время как немедленные эффекты через негеномные механизмы могут возникать при высоких дозах глюкокортикоидов (таких как пульс-терапия). Клинически разделить эти эффекты невозможно.

      Геномные механизмы

      Будучи небольшими липофильными веществами, глюкокортикоиды легко проникают через клеточную мембрану путем диффузии и проникают в цитоплазму клеток-мишеней, где большая часть их действия опосредована связыванием с внутрицитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами.Глюкокортикоидные рецепторы имеют две изоформы: α и β. Глюкокортикоиды связываются только с α-изоформой. Резистентность к глюкокортикоидам у некоторых пациентов частично объясняется более высоким уровнем β-изоформы у этих пациентов.[2] Связывание глюкокортикоида с глюкокортикоидным рецептором приводит к высвобождению белков теплового шока, которые в противном случае связаны с глюкокортикоидным рецептором, что приводит к образованию активированного комплекса глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоид, который легко перемещается в ядро.В ядре клеток-мишеней этот комплекс обратимо связывается с несколькими специфическими участками ДНК, что приводит к стимуляции (трансактивации) и подавлению (трансрепрессии) транскрипции большого количества генов. Транспрессия факторов транскрипции, таких как ядерный фактор-κB [NF-κB], белок-активатор-1 и регуляторный фактор интерферона-3, приводит к подавлению синтеза провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-6. , IL-8, TNF, IFN-gamma, Cox-2, VEGF и простагландины. Трансактивация транскрипционных факторов, в том числе глюкокортикоидных ответных элементов (GRE), приводит к активации синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, ингибитор NF-κB и липокортин-1.

      Негеномные механизмы

      Непосредственные эффекты высоких доз глюкокортикоидов опосредованы негеномными механизмами. В высоких дозах глюкокортикоиды связываются с ассоциированными с мембраной глюкокортикоидными рецепторами на клетках-мишенях, таких как Т-лимфоциты, что приводит к нарушению передачи сигналов рецепторов и иммунного ответа Т-лимфоцитов. Высокие дозы глюкокортикоидов также взаимодействуют с циклами кальция и натрия через клеточную мембрану, что приводит к быстрому уменьшению воспаления.

      Изменяя продукцию цитокинов посредством геномных и негеномных механизмов, глюкокортикоиды приводят к подавлению иммунной системы и уменьшению воспаления. Они нацелены на широкий спектр клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Примечательно, что глюкокортикоиды практически не влияют на функцию В-клеток и продукцию иммуноглобулинов. Последующие эффекты глюкокортикоидов суммированы ниже:

      • Ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и демаргинация нейтрофилов из маргинального пула кровеносных сосудов, вызывая нейтрофильный лейкоцитоз

      • Снижение числа лимфоцитов, моноцитов, макрофагов Эозинофилы и базофилы (снижение миметрии и выпуска из костного мозга и повышенного апоптоза)

      • снизили распространение фибробластов

      • Снижение экспрессии рецептора MHC-класса II и ФК на макрофагов и моноцитах

      • Снижение фагоцитоза и антигена представление макрофагами

      • Снижение продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами

      • Снижение пролиферации фибробластов.

      • Уменьшение образования производных арахидоновой кислоты путем стимуляции синтеза липокортина-А, который ингибирует фосфолипазу А2 Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГГН)

        Глюкокортикоиды оказывают отрицательное воздействие обратной связи на ось HPA. Они напрямую подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).Кроме того, путем подавления высвобождения провоспалительных цитокинов, которые стимулируют секрецию АКТГ и СРБ, глюкокортикоиды в дальнейшем опосредованно подавляют секрецию АКТГ и CRH при воспалительных заболеваниях. Хроническое подавление ГГН-оси глюкокортикоидами приводит к функциональной атрофии надпочечников (за исключением образования минералокортикоидов наружной корой надпочечников, которая функционально не зависит от АКТГ). Риск этой функциональной атрофии и недостаточности надпочечников сложно предсказать, он варьируется от пациента к пациенту, но в значительной степени зависит от дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами. Функция надпочечников обычно восстанавливается при медленном снижении дозы глюкокортикоидов.

        Эффекты минералкортикоидов

        Глюкокортикоиды связываются с минералокортикоидными рецепторами (МР) и производят свой минералокортикоидный эффект (т. е. повышают уровень натрия и снижают уровень калия), но только при использовании в высоких дозах и в течение длительного периода времени.

        Введение

        Доступно несколько препаратов глюкокортикоидов, каждый из которых обладает различной эффективностью. Дексаметазон и бетаметазон имеют пролонгированное действие с наивысшей эффективностью глюкокортикоидов с биологическим периодом полувыведения от 36 до 54 часов.Кортизон и кортизол имеют короткое действие с биологическим периодом полувыведения менее 12 часов и используются нечасто. Преднизолон, преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон обладают промежуточным действием с биологическим периодом полувыведения от 18 до 36 часов. Глюкокортикоидные и минералокортикоидные эффекты каждого доступного препарата различаются: кортизол и кортизон обладают почти 1 : 1 глюкокортикоидными и минералокортикоидными эффектами, в то время как все остальные почти не имеют минералокортикоидных эффектов. Для этих различных препаратов можно рассчитать эквивалентные дозы глюкокортикоидов.5 мг преднизона по своему глюкокортикоидному действию эквивалентны 5 мг преднизолона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,60 мг бетаметазона, 20 мг кортизола и 25 мг кортизона.

        Внутривенное введение

        Парентеральное внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов может быть оправдано в экстренных случаях, таких как септический шок, обострение ХОБЛ и тяжелая острая астма. Пульс-терапия глюкокортикоидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно, разделенная на 3–4 суточных дозы) в течение нескольких дней изучалась при нескольких ревматологических заболеваниях.Этот подход рекомендуется только в ситуациях, угрожающих органу или жизни, включая волчаночный нефрит (класса III или IV), гигантоклеточный артериит с потерей зрения, ANCA-ассоциированный васкулит и т. д. Американский колледж ревматологии также рекомендует внутривенное введение глюкокортикоидов пациентам. с острой подагрой, которые не могут принимать лекарства перорально.

        Пероральное введение

        Пероральные препараты обычно полезны как при острых, так и при хронических показаниях. При острых обострениях основного хронического заболевания (например, астмы, ХОБЛ, подагры, псевдоподагры, ревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ) и т. д.), кратковременный прием умеренных и высоких доз пероральных кортикостероидов обычно эффективен при лечении обострения. Упаковки с уменьшающейся дозой, начиная с высоких доз и постепенно снижая дозу в течение 7–9 дней, имеются в продаже и могут использоваться и в этих ситуациях. Длительная пероральная терапия кортикостероидами может быть необходима при хронических заболеваниях, таких как ревматическая полимиалгия, СКВ, РА, васкулит, миозит, заболевание, связанное с IgG4, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), лимфома, лейкемия, рассеянный склероз, трансплантация органов и т. д.Клиницисты должны приложить все усилия, чтобы использовать глюкокортикоиды в минимально возможной дозе и в течение как можно более короткого периода времени в этих случаях. У пациентов с длительным воздействием глюкокортикоидов должна быть предпринята попытка медленного снижения дозы для предотвращения адреналового криза.

        Местная администрация

        Введение глюкокортикоидов может осуществляться несколькими несистемными путями, включая внутрисуставные инъекции при воспалении суставов, ингаляции при астме, местное применение при дерматологических проблемах, глазные капли при заболеваниях глаз и интраназальное введение при сезонном рините.Клиницисты обычно избегают внутримышечного (в/м) глюкокортикоидов из-за риска локальной атрофии мышц из-за эффекта депо, и единственными показаниями для внутримышечного введения глюкокортикоидов являются в/м триамцинолона ацетонид при специфических воспалительных заболеваниях и в/м инъекция бетаметазона беременной женщине менее 37 недель. беременности для стимуляции созревания легких плода. При необходимости несистемный путь введения предпочтительнее системного, чтобы свести к минимуму системные побочные эффекты.

        Побочные эффекты

        Факторы, влияющие на побочные эффекты глюкокортикоидов

        Учитывая разнообразие механизма действия глюкокортикоидов, они могут вызывать широкий спектр побочных эффектов от легких до тяжелых, некоторые из которых неизбежны. Из всех факторов, влияющих на побочные эффекты глюкокортикоидов, доза и продолжительность терапии являются наиболее важными независимыми и хорошо документированными факторами риска. Обычно при «сверхфизиологических» дозах введения кортикостероидов возникают множественные и особенно тяжелые побочные эффекты глюкокортикоидов, начиная от легкого подавления гипоталамо-гипофизарной системы и заканчивая тяжелыми, опасными для жизни инфекциями.[3] Однако длительное использование низких и средних доз глюкокортикоидов также может привести к ряду серьезных побочных эффектов.[4][5] Побочные эффекты кортикостероидов зависят как от дозы, так и от времени [6]. Некоторые побочные эффекты следуют линейной зависимости доза-реакция, при которой частота увеличивается с увеличением дозы (экхимозы, кушингоидные черты, пергаментная кожа, отек ног и нарушение сна). Другие побочные эффекты могут следовать схеме пороговой зависимости «доза-реакция» с повышенной частотой событий, превышающих определенное пороговое значение (прибавка в весе и носовое кровотечение при дозе преднизолона более 5 мг в день, глаукома, депрессия, артериальная гипертензия при дозе преднизолона более 7 мг).5 мг в день и др.).

        Несколько других факторов могут влиять на побочные эффекты глюкокортикоидов. Пожилой возраст, сопутствующие заболевания (такие как сахарный диабет), одновременное применение других иммунодепрессантов, тяжесть и характер основного заболевания, а также плохое питание могут влиять на возникновение и выраженность побочных эффектов.

        Побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной системы

        Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами  является одним из хорошо известных и разрушительных побочных эффектов длительного применения глюкокортикоидов.До 40% пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды, развивают потерю костной массы, приводящую к переломам. [7] Играют роль несколько механизмов, в том числе активация остеокластов путем продвижения RANK-лиганда, а также снижение функции и количества остеобластов и остеоцитов. Первоначально поражается трабекулярная кость, при более длительном использовании наблюдается потеря кортикальной кости. Потеря губчатой ​​кости может произойти в течение первых 6-12 месяцев терапии.

        Стероид-индуцированная миопатия, , которая является обратимой безболезненной миопатией и является прямым результатом разрушения мышц, может возникать как в верхних, так и в нижних конечностях, обычно при длительном применении высоких доз глюкокортикоидов.Мышечные ферменты (СК и альдолаза) обычно в норме, а результаты электромиографии неспецифичны. Биопсия мышц выявляет атрофию волокон II типа без воспаления. Отмена глюкокортикоидов и физических упражнений обычно приводит к разрешению миопатии. «Миопатия критического состояния» также может развиться у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ), которым требуется внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов и миорелаксантов. Для него характерно выраженная, диффузная, проксимальная и дистальная слабость, которая развивается в течение нескольких дней.Хотя миопатия в критических состояниях обычно обратима, она может привести к длительной госпитализации в ОИТ, увеличению продолжительности пребывания в больнице, тяжелой некротизирующей миопатии и повышению смертности.

        Остеонекроз может наблюдаться, особенно при длительном применении преднизолона в дозе более 20 мг в день. Пациенты с СКВ и дети относятся к группе повышенного риска. Бедра и колени являются наиболее часто поражаемыми суставами, реже поражаются плечи и лодыжки. Боль является начальной чертой, которая со временем может стать сильной и изнурительной.Магнитно-резонансная томография является наиболее чувствительным тестом, особенно для раннего выявления. Обычные рентгенограммы вначале могут быть отрицательными, но могут быть полезны для последующего наблюдения. Первоначально лечение заключается в уменьшении нагрузки на ногу и иммобилизации, но в тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство и/или замена сустава.

        Метаболические и эндокринные побочные эффекты

        Системные глюкокортикоиды вызывают дозозависимое повышение уровня глюкозы натощак и более значительное повышение постпрандиальных значений у пациентов без ранее существовавшего сахарного диабета, но развитие диабета de novo у пациента с изначально нормальной толерантностью к глюкозе встречается редко.Факторы риска развития гипергликемии во время терапии глюкокортикоидами, по-видимому, такие же, как и у других пациентов. Однако у пациентов с сахарным диабетом или непереносимостью глюкозы наблюдается более высокий уровень глюкозы в крови при приеме глюкокортикоидов, что приводит к усложнению гликемического контроля.

        Развитие кушингоидных признаков (перераспределение жировых отложений с туловищным ожирением, буйволиным горбом и лунообразным лицом) и увеличение массы тела зависят от дозы и продолжительности и могут развиваться рано.Кушингоидные признаки показали линейное увеличение частоты с дозировкой. Глюкокортикоидная терапия является наиболее частой причиной синдрома Кушинга. Клиническая картина у детей аналогична таковой у взрослых и включает ожирение туловища, кожные изменения и артериальную гипертензию. У детей также характерно замедление роста.

        Введение глюкокортикоидов может подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось, уменьшая кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) из гипоталамуса, адренокортикотропный гормон (АКТГ) из передней доли гипофиза и эндогенный кортизол.Длительное подавление АКТГ вызывает атрофию надпочечников, а резкое прекращение или быстрая отмена глюкокортикоидов у таких пациентов может вызвать симптомы надпочечниковой недостаточности. Клиническая картина угнетения функции надпочечников разнообразна. Многие из признаков и симптомов неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за симптомы интеркуррентного заболевания или основного состояния, которое получает лечение (слабость/усталость, недомогание, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головная боль, обычно по утрам, лихорадка). анорексия/потеря веса, миалгия, артралгия, психические симптомы, плохой рост и увеличение массы тела у детей). Супрессия надпочечников является наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности у детей и связана с более высокой смертностью в педиатрической популяции. У взрослых симптомы угнетения надпочечников неспецифичны; поэтому это состояние может оставаться незамеченным до тех пор, пока не возникнет физиологический стресс (болезнь, хирургическое вмешательство или травма), что приведет к надпочечниковому кризису. У детей с адреналовым кризом, вторичным по отношению к надпочечниковой супрессии, могут наблюдаться гипотензия, шок, помутнение сознания, вялость, необъяснимая гипогликемия, судороги и даже смерть.

        Нарушение роста у детей раннего возраста и задержка полового созревания обычно наблюдаются у детей, получающих глюкокортикоиды от хронических заболеваний, таких как нефротический синдром и астма. Эффект наиболее выражен при ежедневной терапии и менее выражен при режиме через день, а также может возникать при применении ингаляционных глюкокортикоидов. Хотя нарушение роста может быть независимым побочным эффектом терапии кортикостероидами, оно также может быть признаком угнетения функции надпочечников.

        Инфекции

        Использование глюкокортикоидов в умеренных и высоких дозах представляет значительный риск инфекций, включая обычные легкие инфекции, а также серьезные инфекции, угрожающие жизни.Существует линейное увеличение риска с дозой и продолжительностью терапии, особенно с распространенными бактериальными, вирусными и грибковыми патогенами. Одновременное применение других иммунодепрессантов и пожилой возраст еще больше увеличивает риск инфекций.[9][10] Доза преднизолона менее 10 мг в день представляет минимальный риск заражения или его отсутствие. У пациентов, принимающих глюкокортикоиды, общие признаки и симптомы инфекции могут не проявляться так явно из-за ингибирования высвобождения цитокинов и связанного с этим уменьшения воспалительных и лихорадочных реакций, что приводит к неудаче в раннем распознавании инфекции.

        Сердечно-сосудистые побочные эффекты

        Эффекты минералокортикоидов, особенно наблюдаемые с кортизолом и кортизоном, могут привести к задержке жидкости, отекам, увеличению массы тела, гипертонии и аритмиям за счет увеличения почечной экскреции калия, кальция и фосфатов. Гипертония обычно возникает только при более высоких дозах.[11] Долгосрочное использование средне-высоких доз глюкокортикоидов имеет последствия для преждевременного атеросклероза в зависимой от дозы схеме.[12]

        Дерматологические побочные эффекты

        Несколько побочных эффектов со стороны кожи могут возникать даже при применении низких доз глюкокортикоидов, хотя риск увеличивается линейно с увеличением дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами.Хотя кожные побочные эффекты кажутся врачам клинически значимыми, они обычно больше всего беспокоят пациентов.[13] Эти побочные эффекты включают экхимозы, истончение и атрофию кожи, акне, легкий гирсутизм, эритему лица, стрии, нарушение заживления ран, истончение волос и периоральный дерматит.

        Офтальмологические побочные эффекты

        Риск развития катаракты значительно выше у пациентов, принимающих преднизолон в дозе более 10 мг в сутки в течение более одного года, при линейной зависимости от дозы. Однако сообщалось о повышенном риске катаракты даже при применении низких доз глюкокортикоидов [14]. Катаракта обычно двусторонняя и медленно прогрессирует.[15] Повышенное внутриглазное давление, особенно у пациентов с открытоугольной глаукомой в семейном анамнезе, наблюдается у пациентов, получающих внутриглазные глюкокортикоиды и высокие дозы системных глюкокортикоидов [16]. Глаукома часто протекает безболезненно и может привести к выпадению поля зрения, закупорке диска зрительного нерва и атрофии зрительного нерва. После прекращения системной терапии повышение внутриглазного давления обычно проходит в течение нескольких недель, но поражение зрительного нерва часто остается необратимым.Редким побочным эффектом системного или даже местного применения глюкокортикоидов является центральная серозная хориоретинопатия; это приводит к образованию субретинальной жидкости в макулярной области, что приводит к отделению сетчатки от нижележащих фоторецепторов. Это состояние проявляется нечеткостью центрального зрения и снижением остроты зрения. [17][18]

        Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

        Глюкокортикоиды повышают риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как гастрит, образование язвы желудка и желудочно-кишечное кровотечение.[19] Использование НПВП и глюкокортикоидов связано с 4-кратным увеличением риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с использованием любого из препаратов по отдельности. Другие осложнения, связанные с применением глюкокортикоидов, включают панкреатит, висцеральную перфорацию и стеатоз печени (жировой гепатоз), которые редко могут привести к системной жировой эмболии или циррозу.

        Нейропсихиатрические побочные эффекты

        Пациенты, получающие глюкокортикоиды , часто испытывают улучшение самочувствия в течение нескольких дней после начала приема лекарств; также может наблюдаться легкая эйфория или тревога.Гипоманиакальные реакции и активированные состояния чаще встречаются в начале терапии, чем депрессия, но распространенность депрессии выше у пациентов, получающих более длительную терапию. Психоз может возникнуть, но почти исключительно при дозах преднизолона выше 20 мг в день, принимаемых в течение длительного периода. Сообщалось о нарушениях сна, особенно при разделенных дозах, которые могут нарушать нормальный характер дневной продукции кортизола. Акатизия (двигательное беспокойство) является частым побочным эффектом глюкокортикоидов.Риск развития данного нервно-психического расстройства после терапии глюкокортикоидами может увеличиваться у пациентов с данным заболеванием в анамнезе. Редкие случаи псевдоопухоли головного мозга также коррелируют с применением глюкокортикоидов.[20] [21] Риск выше у детей дошкольного возраста, и симптомы обычно проявляются в течение первой недели терапии глюкокортикоидами.[22][23] Вызванное глюкокортикоидами острое нервно-психическое расстройство может проявляться широким спектром поведенческих симптомов, включая эйфорию, агрессию, бессонницу, колебания настроения, депрессию, маниакальное поведение и даже откровенный психоз.[24] Хотя эти психические расстройства, как правило, проходят со временем после прекращения терапии глюкокортикоидами, у небольшой части пациентов могут наблюдаться стойкие симптомы даже после прекращения приема препарата. [25]

        Противопоказания

        Общие противопоказания включают гиперчувствительность.

        Системный

        • Системные грибковые инфекции

        • 1

        • Cerebral Malaria 1

          CEREBRAL MALARIA

        • сопутствующая живая или живая аттенуированная вирусная вакцинация (при использовании глюкокортикоидов в иммуносупрессивных дозах)

        • идиопатическая тромбоцитопенная пурпура (IM-администрирование)

        • Применение у недоношенных детей (составы, содержащие бензиловый спирт)

        Актуальный

        • Дерматологические: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции полости рта или горла (триамцинолон)

        • Офтальмологические: острые нелеченные гнойные глазные инфекции, грибковые или микобактериальные глазные инфекции, вирусный конъюнктивит или кератит вводить живые вирусные вакцины пациентам, получающим:

          • преднизолон или его эквивалент

          • с в дозах менее 20 мг в день в течение 14 дней или менее

          • Глюкокортикоиды, вводимые местно, аэрозолем, внутрисуставно или внутрисуставно, при условии отсутствия клинических или лабораторных признаков иммуносупрессии

          Мониторинг

          Базовая оценка и мониторинг

          Предварительные условия, которые должны быть оценены и обработаны при запуске глюкокортикоидов:

          • Диабет Mellitus

          • Плохо контролируемая гипертония

          • Сердечная недостаточность и периферические EDEMA

          • Cataract или Glaucoma

          • Peptic язвенная болезнь

          • Наличие инфекции

          • Низкая плотность костной ткани или остеопороз

          • Психическое заболевание

          факторы риска или ранее существовавшие состояния, которые потенциально могут усугубляться глюкокортикоидной терапией, такие как выше. [26]

          Исходные показатели массы тела, роста, артериального давления, МПК (минеральной плотности костей) с помощью DEXA-сканирования и офтальмологического обследования должны быть получены вместе с лабораторными исследованиями, включающими общий анализ крови (CBC), значения уровня глюкозы в крови ( Уровень сахара в крови натощак, 2-часовой ПГТТ, Hb1Ac) и липидный профиль (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ОХ, не-ХС-ЛПВП, ТГ) . У детей клиницист должен также изучить состояние питания и половое созревание.[27]

          Последующий мониторинг

          Оценка здоровья костей

          Американский колледж ревматологов опубликовал специальные рекомендации по этой проблеме, помогающие предотвратить и лечить GiOp.[28]

          • Всем взрослым, получающим преднизолон в дозе 2,5 мг или более в день в течение более трех месяцев, следует рекомендовать оптимизировать потребление кальция и витамина D, а также рекомендовать бросить курить, соблюдать сбалансированную диету и регулярно следить за своим весом. -упражнения на осанку и ограничить употребление алкоголя до 1-2 алкогольных напитков в день.

          • Переоценка риска клинического перелома должна проводиться исходно и каждые 12 месяцев у пациентов, длительно получающих глюкокортикоиды.

          • Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью DEXA-сканирования в идеале должно выполняться до или в течение шести месяцев после начала терапии глюкокортикоидами у всех взрослых в возрасте 40 лет и старше, а также у взрослых моложе 40 лет, если есть история остеопоротических переломов или других факторов риска остеопороза.

          • У взрослых в возрасте 40 лет и старше необходима оценка риска переломов в течение 10 лет с использованием инструмента FRAX (диагностический инструмент, который включает клинические факторы и минеральную плотность кости в области шейки бедра).[29]
          • На основании приведенных выше данных, в дополнение к дозе и продолжительности терапии глюкокортикоидами, пациенты делятся на три категории риска переломов: низкий риск, средний риск и высокий риск. Их категория риска переломов должна диктовать дальнейшее лечение.

          • Бисфосфонаты, терипаратид или деносумаб следует рекомендовать пациентам в возрасте до 40 лет, но с умеренным или высоким риском переломов.

          • Бисфосфонаты, терипаратид, деносумаб или ралоксифен следует рекомендовать пациентам в возрасте 40 лет и старше с умеренным или высоким риском переломов.

          • Пероральные бисфосфонаты предпочтительны для всех этих пациентов.

          • Рентгенограмма позвоночника в боковом направлении должна рассматриваться у взрослых в возрасте 65 лет и старше для оценки переломов позвонков.

          • Рассмотрите направление к эндокринологу/ревматологу, если высок риск переломов и/или снижается МПК.

          Оценка гипоталамуса: функция гипофиза-надпочечников (ГГН)

          Ось HPA должна пройти оценку, если пациент получал системные кортикостероиды более двух недель подряд или более трех недель в совокупности за последние шесть месяцев или если у пациента сохраняются симптомы угнетения надпочечников. Скрининг заключается в измерении уровня кортизола в слюне рано утром после снижения дозы кортизола. Если утренний кортизол в норме, но у пациента есть симптомы угнетения функции надпочечников, для подтверждения диагноза выполните тест стимуляции низкими дозами АКТГ. Направление к эндокринологу для подтверждения диагноза.

          Оценка роста (дети и подростки)

          Рост детей и подростков, получающих длительную глюкокортикоидную терапию, следует контролировать каждые шесть месяцев и строить на кривой роста.

          Оценка дислипидемии и сердечно-сосудистого риска (взрослые)

          Липидный профиль следует контролировать через один месяц после начала приема глюкокортикоидов, а затем каждые 6–12 месяцев. Гликемический контроль требует оценки посредством скрининга классических симптомов при каждом посещении: полиурия, полидипсия, потеря веса. Контролируйте параметры глюкозы в течение не менее 48 часов после начала приема глюкокортикоидов, затем каждые 3–6 месяцев в течение первого года и затем ежегодно. У детей целесообразно проводить ежегодный пероральный тест на толерантность к глюкозе, если ребенок страдает ожирением или имеет факторы риска развития диабета.

          Оценка офтальмологических осложнений

          Следует рассмотреть вопрос о ежегодном офтальмологическом обследовании, особенно для лиц с симптомами катаракты, и раннее направление для оценки внутриглазного давления должно иметь место, если в личном или семейном анамнезе открытоугольная глаукома, сахарный диабет или близорукость высокой степени.

          Предотвращение побочных эффектов

          Хотя некоторые побочные эффекты глюкокортикоидов неизбежны, некоторые из них можно предотвратить:

          Мониторинг побочных эффектов у пациентов, находящихся на лечении

        Пациенты, которым также требуется сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или антикоагулянтами, должны получать терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП).Нет единого мнения о лечении пациентов ИПП только глюкокортикоидами без НПВП и других факторов риска пептических осложнений.

        Пациенты, которым требуется расширенный курс глюкокортикоидов, особенно в высоких дозах, должны пройти соответствующую иммунизацию до начала терапии. Профилактика оппортунистической инфекции Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) также рекомендуется пациентам, получающим преднизолон в дозе 20 мг или более в течение более двух недель.Профилактика может быть прекращена, как только доза преднизолона станет ниже 20 мг в сутки. Следует также оценивать симптомы серьезных инфекций и/или воздействие на них, поскольку кортикостероиды относительно противопоказаны пациентам с нелеченными системными инфекциями. Одновременное применение других препаратов также заслуживает внимания перед началом терапии, поскольку между глюкокортикоидами и некоторыми классами препаратов существует значительное лекарственное взаимодействие.

        Прекращение терапии глюкокортикоидами

        Внезапное прекращение постоянной терапии глюкокортикоидами может быть опасным, поскольку существует риск подавления оси HPA. Отмена терапии глюкокортикоидами требует постепенного постепенного снижения. В целом, у пациентов, получающих неотложную терапию кортикостероидами в течение менее 14–21 дней, не развивается подавление оси HPA, и лечение может быть прекращено без необходимости какого-либо режима снижения дозы у них. Если терапия продолжается более трех недель, необходимо ее постепенное снижение (например, в течение двух месяцев), но общепринятого оптимального режима не существует [30].

        Токсичность

        У пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов, может развиться острый психоз.Немедленное прекращение приема препарата при появлении симптомов является первым шагом. Хотя многие лекарства, включая антипсихотики, антидепрессанты, бензодиазепины и гидрокортизон, были опробованы с переменным успехом, в настоящее время нет единого мнения об идеальном терапевтическом средстве для остановки и устранения нейропсихиатрических побочных эффектов, вызванных кортикостероидами, у взрослых или детей. Их специфические побочные эффекты еще больше ограничивают использование упомянутых выше лекарств. Результаты ограниченных интервенционных исследований показали снижение психоневрологических симптомов, вызванных кортикостероидами, при применении хлорпромазина и лоразепама, хотя и за счет сонливости, ортостатической гипотензии и парадоксального возбуждения.[31]

        Было показано, что физиологические дозы гидрокортизона облегчают психосоциальные расстройства легкой и средней степени тяжести и бессонницу, испытываемые детьми, у которых развились серьезные поведенческие проблемы при лечении ОЛЛ на основе схемы лечения на основе дексаметазона.[32] Недавно сообщалось, что пероральный хлорид калия (KCl), вводимый в средней дозе 0,5 мэкв/кг/день в два приема в день, был умеренно эффективен в снижении психических явлений, вызванных кортикостероидами, у большинства детей с ОЛЛ.Никаких побочных эффектов не было обнаружено при пероральном приеме KCl [33].

        Улучшение результатов медицинского персонала

        Глюкокортикоиды широко используются для лечения многих острых и хронических воспалительных заболеваний. Побочные эффекты глюкокортикоидов обширны и могут затрагивать многие системы органов. В то время как краткосрочное применение кортикостероидов связано с легкими побочными эффектами, длительное применение может привести к ряду серьезных побочных эффектов, некоторые из которых необратимы. Вот почему необходим подход межпрофессиональной команды к кортикостероидной терапии и последующему мониторингу.Перед назначением глюкокортикоидов клиницисты должны учитывать побочные эффекты и сопутствующие заболевания у пациентов и разумно использовать глюкокортикоиды. Врач должен использовать наименьшую возможную дозу в течение как можно более короткого времени. Обучение пациентов имеет жизненно важное значение для раннего выявления побочных эффектов. Дети особенно уязвимы к побочным эффектам кортикостероидов, и родители должны понимать преимущества и побочные эффекты глюкокортикоидов. Фармацевты должны предупреждать врачей о возможных лекарственных взаимодействиях, проверять дозировку и продолжительность приема, а также отвечать на вопросы пациентов. Бригада медсестер может сыграть решающую роль в общении с пациентом, раннем выявлении побочных эффектов и регулярном наблюдении.

        Тесное общение с другими медицинскими работниками необходимо для обеспечения того, чтобы пациент не оставался без наблюдения.[34] Такая межпрофессиональная командная методология терапии кортикостероидами позволит улучшить результаты лечения пациентов, одновременно смягчив многочисленные и потенциально серьезные побочные эффекты такой терапии, особенно при длительном применении этих препаратов.[Уровень 5]

        Ссылки

        1.
        HENCH PS, KENDALL EC. Влияние гормона коры надпочечников (17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон; соединение Е) и адренокортикотропного гормона гипофиза на ревматоидный артрит. Proc Staff Знакомьтесь с Mayo Clin. 1949 г., 13 апреля; 24 (8): 181–97. [PubMed: 18118071]
        2.
        Chikanza IC. Механизмы устойчивости к кортикостероидам при ревматоидном артрите: предполагаемая роль бета-изоформы рецептора кортикостероидов. Энн Н.Ю. Академия наук.2002 июнь; 966: 39-48. [PubMed: 12114257]
        3.
        Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Механизмы побочных эффектов глюкокортикоидов. Фармакол Тер. 2002 г., октябрь; 96 (1): 23–43. [PubMed: 12441176]
        4.
        Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst DE. Долгосрочная кортикостероидная терапия низкими дозами при ревматоидном артрите: анализ серьезных нежелательных явлений. Am J Med. 1994 г., февраль; 96 (2): 115–23. [PubMed: 8109596]
        5.
        Да Силва Дж. А., Джейкобс Дж. В., Кирван Дж. Р., Бурс М., Сааг К. Г., Инес Л. Б., де Конинг Э. Дж., Буттгерайт Ф., Кутоло М., Капелл Х., Рау Р., Бийлсма Дж. В. Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные данные и данные проспективных исследований. Энн Реум Дис. 2006 март; 65(3):285-93. [Статья бесплатно PMC: PMC1798053] [PubMed: 16107513]
        6.
        Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. Дозозависимые характеристики глюкокортикоидов -индуцированные побочные эффекты.Энн Реум Дис. 2009 июль; 68 (7): 1119-24. [PubMed: 18684744]
        7.
        Дайкман Т.Р., Глюк О.С., Мерфи В.А., Хан Т.Дж., Хан Б.Х. Оценка факторов, связанных с глюкокортикоид-индуцированной остеопенией у больных ревматическими заболеваниями. Ревмирующий артрит. 1985 апр; 28 (4): 361-8. [PubMed: 3872664]
        8.
        Hoes JN, van der Goes MC, van Raalte DH, van der Zijl NJ, den Uyl D, Lems WF, Lafeber FP, Jacobs JW, Welsing PM, Diamant M, Bijlsma JW. Толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и функция β-клеток у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение глюкокортикоидами в низких и средних дозах или без них.Энн Реум Дис. 2011 ноябрь;70(11):1887-94. [PubMed: 21

        0]
        9.
        Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG. Риск серьезных бактериальных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, подвергшихся воздействию антагонистов фактора некроза опухоли альфа. Ревмирующий артрит. 2007 г., апрель 56(4):1125-33. [PubMed: 17393394]
        10.
        Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, Gunraj N, Thorne JC, Pope J, Cividino A, Bombardier C. Серьезные инфекции в популяционной когорте из 86 039 пожилых людей с ревматоидным артритом.Res помощи артрита (Hoboken). 2013 март; 65(3):353-61. [PubMed: 22833532]
        11.
        Паноулас В.Ф., Дуглас К.М., Ставропулос-Калиноглу А., Метсиос Г.С., Найтингейл П., Кита М.Д., Элисаф М.С., Китас Г.Д. Длительное воздействие средних доз глюкокортикоидов связано с артериальной гипертензией у пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология (Оксфорд). 2008 Январь; 47 (1): 72-5. [PubMed: 18077493]
        12.
        Уитворт Дж.А. Механизмы гипертензии, вызванной глюкокортикоидами. почки инт.1987 г., май; 31 (5): 1213–24. [PubMed: 3298796]
        13.
        van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, Blom-Bakkers MA, Buttgereit F, Caeyers N, Choy EH, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Holland М. , Кирван Дж.Р., Ровенски Дж., Сааг К.Г., Северийнс Г., Уэббер С., Вестховенс Р., Бийлсма Дж.В. Взгляд пациента и ревматолога на глюкокортикоиды: упражнение по улучшению выполнения рекомендаций Европейской лиги против ревматизма (EULAR) по управлению системной терапией глюкокортикоидами при ревматических заболеваниях.Энн Реум Дис. 2010 июнь; 69 (6): 1015-21. [PubMed: 19762359]
        14.
        Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A., Немецкие совместные центры артрита. Текущее использование глюкокортикоидов у больных ревматоидным артритом в Германии. Ревмирующий артрит. 2005 15 октября; 53 (5): 740-7. [PubMed: 16208641]
        15.
        Скалка Х.В., Прчал Дж.Т. Влияние кортикостероидов на образование катаракты. Арка Офтальмол. 1980 окт; 98 (10): 1773-7. [PubMed: 7425901]
        16.
        Tripathi RC, Parapuram SK, Tripathi BJ, Zhong Y, Chalam KV.Кортикостероиды и риск глаукомы. Наркотики Старение. 1999 Декабрь; 15 (6): 439-50. [PubMed: 10641955]
        17.
        Длинный ВФ. Случай повышенного внутриглазного давления, связанного с системной стероидной терапией. Am J Optom Physiol Opt. 1977 г., апрель; 54 (4): 248–52. [PubMed: 143890]
        18.
        Акингбехин АО. Глазная гипертензия, вызванная кортикостероидами. I. Распространенность закрытоугольной глаукомы. Бр Дж Офтальмол. 1982 г., август; 66 (8): 536-40. [Бесплатная статья PMC: PMC1039844] [PubMed: 7104271]
        19.
        Пайпер Дж. М., Рэй В. А., Догерти Дж. Р., Гриффин М. Р. Применение кортикостероидов и язвенная болезнь: роль нестероидных противовоспалительных препаратов. Энн Интерн Мед. 1991 01 мая; 114 (9): 735-40. [PubMed: 2012355]
        20.
        Браун Э.С., Чендлер П.А. Настроение и когнитивные изменения во время терапии системными кортикостероидами. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001 Февраль; 3(1):17-21. [Статья бесплатно PMC: PMC181154] [PubMed: 15014624]
        21.
        McGrath P, Rawson-Huff N. Кортикостероиды во время продолжения терапии острого лимфобластного лейкоза: психосоциальное воздействие. Вопросы Compr Pediatr Nurs. 2010;33(1):5-19. [PubMed: 20121577]
        22.
        Мракотский CM, Silverman LB, Dahlberg SE, Alyman MC, Sands SA, Queally JT, Miller TP, Cranston A, Neuberg DS, Sallan SE, Waber DP. Нейроповеденческие побочные эффекты кортикостероидов во время активного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей зависят от возраста: отчет Института рака Дана-Фарбер ALL Consortium Protocol 00-01. Детский рак крови. 2011 сен; 57 (3): 492-8. [Бесплатная статья PMC: PMC3354622] [PubMed: 21560226]
        23.
        Tavassoli N, Montastruc-Fournier J, Montastruc JL., Французская ассоциация региональных центров фармаконадзора. Психиатрические нежелательные реакции на глюкокортикоиды у детей и подростков: гораздо более высокий риск при повышенных дозах. Бр Дж Клин Фармакол. 2008 г., октябрь; 66 (4): 566-7. [Бесплатная статья PMC: PMC2561106] [PubMed: 18537961]
        24.
        Drozdowicz LB, Bostwick JM. Психиатрические побочные эффекты педиатрического использования кортикостероидов. Мэйо Клин Proc. 2014 июнь;89(6):817-34. [PubMed: 24943696]
        25.
        Стюарт Ф.А., Сегал Т.И., Киди С. Неблагоприятные психологические эффекты кортикостероидов у детей и подростков. Арч Дис Чайлд. 2005 май; 90 (5): 500-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1720409] [PubMed: 15851433]
        26.
        Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, Bartoszek M, Brenner AM. Мониторинг глюкокортикоидной терапии: фармакокинетический подход. Клин Фармакол Тер. 1990, октябрь; 48 (4): 390-8. [PubMed: 2225699]
        27.
        MILLER SE, NEILSON JM. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ВОЗНИКАЮЩЕГО ПОСЛЕ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ.Postgrad Med J. 1964, ноябрь; 40: 660-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2482796] [PubMed: 14230307]
        28.
        Buckley L, Guyatt G, Fink HA, Cannon M, Grossman J, Hansen KE, Humphrey MB, Lane NE, Magrey M, Miller M, Morrison L , Рао М., Робинсон А.Б., Саха С., Вулвер С., Баннуру Р.Р., Вайсброт Э., Осани М., Тургунбаев М., Миллер А.С., МакАлиндон Т. Руководство Американского колледжа ревматологов 2017 г. по профилактике и лечению остеопороза, вызванного глюкокортикоидами. Артрит Ревматолог. 2017 авг;69(8):1521-1537.[PubMed: 28585373]
        29.
        Канис Дж.А., Йоханссон Х., Оден А., Макклоски Э.В. Руководство по корректировке FRAX в зависимости от дозы глюкокортикоидов. Остеопорос Инт. 2011 март; 22(3):809-16. [PubMed: 21229233]
        30.
        Richter B, Neises G, Clar C. Схемы отмены глюкокортикоидов при хронических заболеваниях. Систематический обзор. Эндокринол Метаб Клин Норт Ам. 2002 г., сен; 31 (3): 751-78. [PubMed: 12227130]
        31.
        Pelletier G, Lacroix Y, Moghrabi A, Robaey P.Двойное слепое перекрестное исследование хлорпромазина и лоразепама при лечении поведенческих проблем при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих глюкокортикоиды. Мед Педиатр Онкол. 2000 апр; 34 (4): 276-7. [PubMed: 10742070]
        32.
        Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, Aarsen FK, Pluijm SM, Bierings MB, van den Bos C, Zwaan CM, Thygesen HH, Tissing WJ, Veening MA, Pieters R, ван ден Аккер Э. Л. Гидрокортизон как средство вмешательства при побочных эффектах, вызванных дексаметазоном, у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом: результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования.Дж. Клин Онкол. 2016 01 июля; 34 (19): 2287-93. [PubMed: 27161966]
        33.
        Pariury H, Willhoite J, Michlitsch J, Agrawal A. Добавки калия смягчают нейропсихиатрические эффекты, вызванные кортикостероидами, у пациентов с детской онкологией. Педиатр Гематол Онкол. 2019 окт; 36 (7): 445-450. [PubMed: 31538841]
        34.
        Strehl C, Buttgereit F. [Длительная глюкокортикоидная терапия: существует ли безопасная дозировка?]. Терапевт (Берл). 2016 сен; 57 (9): 934-9. [PubMed: 27351788]

        Как уменьшить побочные эффекты кортикостероидов

        Как относиться к приведенным ниже предложениям: Любое предложение, которое здесь неясно или, по вашему мнению, может не относиться к вам, должно обсуждаться с вашим врачом. Учтите также, что побочные эффекты стероидов очень сильно зависят от дозы и продолжительности их приема . Если ваша доза мала, риск серьезного побочного эффекта довольно мал, особенно если приняты меры предосторожности, как описано ниже. Чтение об этих побочных эффектах может вызвать у вас дискомфорт при приеме стероидов. Вы должны быть хорошо осведомлены о рисках, прежде чем начинать прием этих лекарств. Однако будьте уверены, что многие люди принимают стероиды с незначительными побочными эффектами или вообще без них. Также помните, что стероиды часто чрезвычайно эффективны и могут спасти жизнь.Если какие-либо из приведенных здесь предложений неясны или кажутся вам неуместными, обсудите их со своим врачом.

        Обратите внимание, о каких «стероидах» идет речь. Термин «стероиды» здесь относится к противовоспалительным стероидам (кортикостероидам), таким как преднизолон и метилпреднизолон (Медрол®) и дексаметазон (Декадрон®). Информация ниже не относится к стероидам для наращивания мышечной массы или «андрогенным» стероидам (таким как тестостерон), которые имеют некоторое сходство в химическом отношении, но действуют совершенно иначе, чем противовоспалительные стероиды.

        Побочные эффекты кортикостероидов

        При длительном применении кортикостероиды могут вызывать любой из следующих побочных эффектов. Однако забота о себе, как описано ниже, может снизить риски.

        Повышенные дозы необходимы при физическом стрессе

        Использование стероидов в течение более двух недель может снизить способность вашего организма реагировать на физический стресс. Более высокая доза стероида может потребоваться во время серьезного стресса, такого как операция или очень обширная стоматологическая помощь или серьезная инфекция.Это может понадобиться в течение года после прекращения приема стероидов.

        Советы по уходу за собой:

        • Обсудите эту возможность с хирургом, стоматологом и т. д., которые ухаживают за вами в данный момент. Ваш врач или хирург могут не считать, что вам нужно принимать дополнительные стероиды во время операции, но если они знают, что вы принимали кортикостероиды, они могут более внимательно наблюдать за вами после операции.

        Синдром отмены стероидов

        Когда противовоспалительные стероиды принимаются в течение некоторого времени, а затем быстро прекращаются, наши надпочечники (которые вырабатывают стероидные гормоны в нашем организме) могут быть вялыми в выработке собственного стероидного гормона.Прием противовоспалительных стероидов может привести к ингибированию сложного пути, который приводит к выработке нашим организмом противовоспалительного стероидного гормона (кортизола). Прием этих противовоспалительных стероидов может подавлять гипоталамус, а также гипофиз, которые участвуют в процессе стимуляции надпочечников для выработки кортизола. Например, может подавляться выработка АКТГ гипофизом (который стимулирует надпочечники к выработке кортизола). Надпочечники сами по себе также могут демонстрировать некоторое подавление своей способности вырабатывать кортизол.
        Быстрая отмена стероидов может вызвать синдром, который может включать утомляемость, боль в суставах, ригидность мышц, болезненность мышц или лихорадку. Эти симптомы может быть трудно отделить от симптомов вашего основного заболевания. Даже при более медленной отмене стероидов некоторые из этих симптомов возможны, но обычно в более легкой форме.

        Иногда быстрая отмена стероидов может привести к более тяжелому синдрому надпочечниковой недостаточности. Это может вызвать симптомы и проблемы со здоровьем, такие как падение артериального давления, а также химические изменения в крови, такие как высокое содержание калия или низкое содержание натрия.Иногда это может быть вызвано травмами или хирургическим вмешательством. В связи с этим убедитесь, что ваши врачи всегда знают, лечились ли вы стероидами в прошлом, особенно в прошлом году, чтобы они могли быть готовы к развитию надпочечниковой недостаточности в такие моменты, как хирургическое вмешательство.

        Советы по уходу за собой:

        • Если у вас появляются подобные симптомы при снижении дозы стероидов, обсудите их с врачом. Ваш врач будет работать с вами, чтобы постоянно пытаться снизить дозу стероидов с безопасной скоростью снижения, в зависимости от того, как вы себя чувствуете. При каждом посещении обсуждайте с врачом возможность снижения дозы стероидов.
        • Обратите внимание, что даже если у вас есть побочный эффект стероидов, стероиды все же должны снижаться медленно .
        • При использовании в течение менее двух недель обычно возможно более быстрое снижение дозы стероидов

        Инфекция

        Длительный прием стероидов может подавить защитную роль вашей иммунной системы и увеличить риск заражения.

        Советы по уходу за собой:

        • Поскольку стероиды могут снизить ваш иммунитет к инфекциям, вам следует ежегодно делать прививку от гриппа, пока вы принимаете стероиды.Если вы принимаете стероиды в течение длительного периода времени, вам также следует обсудить со своим врачом возможность получения «Пневмовакс», вакцины против определенного типа пневмонии, а также «Превнар 13», другой вакцины против пневмонии. Вакцинация против опоясывающего лишая (Shingrix®) также может быть рассмотрена. Ваш врач примет во внимание ваш возраст и факторы риска при принятии решения о том, какие прививки вам нужны.
        • При появлении признаков возможной инфекции, таких как высокая температура, продуктивный кашель, боль при мочеиспускании или большие «фурункулы» на коже, следует немедленно обратиться к врачу.Если у вас есть история туберкулеза, подверженность туберкулезу или положительный кожный тест на туберкулез, сообщите об этом своему врачу.

        Желудочно-кишечные симптомы

        Стероиды могут увеличить риск развития язвы или желудочно-кишечного кровотечения, особенно если вы принимаете эти лекарства вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), такими как ибупрофен или аспирин. Если возможно, не сочетайте стероиды с НПВП. Если вы принимаете низкие дозы аспирина для защиты сердца, ваш врач может порекомендовать вам продолжать прием преднизолона, но может порекомендовать добавить лекарство для защиты желудка во время курса стероидов.

        Советы по уходу за собой:

        • Сообщайте своему врачу о любых сильных, непрекращающихся болях в животе или черном дегтеобразном стуле.
        • Принимайте стероидные медиаторы после полноценного приема пищи или вместе с антацидами , так как это может помочь уменьшить раздражение желудка. Стероиды могут повысить аппетит.

        Остеопороз

        Терапия стероидами может вызвать истончение костей (остеопению и остеопороз) и увеличить риск переломов костей.В начале или перед стероидной терапией многим пациентам будет предложено пройти тест на плотность костной ткани, особенно если доза стероидов высока. Если плотность низкая, исследование плотности кости будет повторяться в будущем для оценки эффективности мер, которые вы будете использовать для предотвращения потери костной массы. Важны профилактические стратегии: человек может потерять от 10% до 20% костной массы в течение первых шести месяцев терапии кортикостероидами.

        Советы по уходу за собой:

        • Большинству людей, принимающих кортикостероиды, необходимо принимать кальциевые добавки, если они не могут получать достаточное количество кальция из своего рациона (если вы можете получать его из своего рациона, это лучший вариант). См. эту справку от Национального института здоровья о том, сколько кальция вам нужно для вашего пола и возраста, и как получить как можно больше из диеты.
        • Минимальная суточная потребность в витамине D составляет 800 международных единиц (МЕ) в день, и большинству людей, принимающих кортикостероиды, следует принимать это количество. Ваш врач может проверить уровень витамина D и посмотреть, действительно ли вам нужна более высокая доза.
        • Курение и алкоголь повышают риск развития остеопороза, поэтому полезно ограничить их употребление.
        • Упражнения с нагрузкой (ходьба, бег, танцы и т. д.) помогают стабилизировать костную массу.
        • Людям, принимающим кортикостероиды, с низкой плотностью костной ткани могут быть назначены такие лекарства, как алендронат (Fosamax®) или Prolia®, а также ряд других.
        • Оценить риск падения. Тщательно осмотрите свой дом и исправьте ситуации, которые могут привести к падению, например, уберите коврики и любые препятствия между спальней и ванной, а также установите ночные светильники.

        Прибавка в весе

        Стероиды влияют на ваш метаболизм и на то, как ваше тело откладывает жир. Это может повысить ваш аппетит, что приведет к увеличению веса и, в частности, к дополнительным отложениям жира в области живота.

        Советы по уходу за собой:

        • Следите за калориями и регулярно занимайтесь спортом, чтобы предотвратить чрезмерное увеличение веса. Но не позволяйте набору веса повредить вашей самооценке. Знайте, что вес будет легче сбросить через шесть месяцев или год после прекращения приема стероидов.

        Бессонница

        Стероиды могут ухудшить вашу способность засыпать, особенно если их принимать вечером.

        Советы по уходу за собой:

        • Если возможно, врач постарается, чтобы вы приняли всю суточную дозу утром. Это может помочь вам лучше спать ночью (вечерние дозы иногда мешают заснуть).

        Изменение настроения

        Стероиды, особенно в дозах более 30 миллиграммов в день, могут повлиять на ваше настроение. Кто-то может чувствовать себя подавленным, кто-то крайне «взволнованным» без видимой причины. Простое знание того, что стероиды могут сделать это, иногда делает проблему менее серьезной. Иногда этот побочный эффект требует снижения дозы стероидов. Когда стероиды абсолютно необходимы, иногда можно добавить другое лекарство, чтобы помочь с проблемой настроения. Убедитесь, что ваша семья знает об этом возможном побочном эффекте.

        Советы по уходу за собой:

        • Простое знание того, что стероиды могут влиять на ваше настроение, иногда может уменьшить проблему.Но иногда эта сторона требует уменьшения дозировки стероидов. Если сохранение той же дозы стероидов абсолютно необходимо, иногда можно добавить другое лекарство, чтобы помочь с проблемой настроения.
        • Убедитесь, что ваша семья и друзья знают об этом возможном побочном эффекте, чтобы они знали, что происходит, если вы отреагируете на них неожиданным образом. В идеале, сообщите своей семье и друзьям об этом возможном побочном эффекте, когда начнете принимать лекарство, чтобы они могли помочь вам обнаружить любые изменения в вашем поведении.

        Задержка жидкости и повышенное кровяное давление

        Поскольку кортизон участвует в регулировании баланса воды, натрия и других электролитов в организме, использование этих препаратов может способствовать задержке жидкости и иногда вызывать или ухудшать высокое кровяное давление.

        Советы по уходу за собой:

        • Обратите внимание на отек лодыжек и сообщите об этом своему врачу. Иногда пациентам помогают диуретики (мочегонные таблетки). Диета с низким содержанием натрия помогает уменьшить накопление жидкости и может помочь контролировать кровяное давление.
        • Во время приема стероидов регулярно контролируйте артериальное давление, особенно если у вас в анамнезе высокое кровяное давление. Стероиды могут повышать артериальное давление у некоторых пациентов.

        Повышенный уровень сахара в крови

        Поскольку кортизон участвует в поддержании нормального уровня глюкозы (сахара) в крови, длительное его применение может привести к повышению уровня сахара в крови или даже к диабету.

        Советы по уходу за собой:

        • Во время приема стероидов следует следить за уровнем сахара в крови, особенно если вы диабетик, поскольку кортикостероиды могут повышать уровень сахара в крови.

        Проблемы с глазами

        Стероиды могут иногда вызывать катаракту или глаукому (повышение внутриглазного давления).

        Советы по уходу за собой:

        • Если у вас в анамнезе была глаукома или катаракта, внимательно следите за офтальмологом во время приема стероидов. Если у вас появятся какие-либо проблемы со зрением во время приема стероидов, вам необходимо обратиться к офтальмологу. Временное затуманивание зрения, когда вы начинаете принимать кортикостероиды, часто не является серьезной проблемой, но всегда следует проводить офтальмологическое обследование, если вы испытываете другие, новые визуальные симптомы во время приема стероидов.

        Атеросклероз (уплотнение артерий)

        Вполне возможно, что стероиды могут увеличить скорость «затвердения артерий», что может увеличить риск сердечных заболеваний. Этот риск, вероятно, гораздо более значителен, если стероиды принимаются более года и в больших дозах.

        Советы по уходу за собой:

        • Может помочь диета с низким содержанием холестерина. Если у вас появляются признаки, указывающие на проблемы с сердцем, такие как боль в груди, немедленно обратитесь за медицинской помощью.Поговорите со своим врачом, чтобы устранить любые сердечные риски, которые можно изменить, такие как физические упражнения, вес и уровень холестерина.

        Асептический некроз

        • Стероиды, особенно в более высоких дозах в течение длительного периода времени, могут иногда приводить к повреждению костей, называемому асептическим некрозом (также известным как остеонекроз или аваскулярный некроз). Это может произойти в ряде суставов, но наиболее распространен тазобедренный сустав.

        Советы по уходу за собой:

        • Боль в бедре, особенно если у вас нет известного артрита бедра, может быть ранним признаком этого повреждения. Сообщите об этом своему врачу.

        Обновлено: 05.08.2021

        Авторов

        Восприятие пациентами побочных эффектов глюкокортикоидов: перекрестный опрос пользователей онлайн-сообщества здравоохранения

        Введение

        Глюкокортикоиды (ГК) продолжают широко использоваться для лечения воспалительных заболеваний с момента их открытия более 60  лет назад.1 В Великобритании около 1% населения назначали пероральные ГК, чаще всего в контексте респираторных заболеваний. 2 При определенных состояниях, таких как васкулит, системная красная волчанка и ревматическая полимиалгия, ГК назначают почти всем пациентам. 3 ,4

        ГК имеют множество побочных эффектов, начиная от потенциально опасных для жизни, таких как сердечно-сосудистые события и инфекции,5-7 до менее клинически серьезных эффектов, таких как кровоподтеки, истончение кожи и перераспределение жира. Понятно, что исследования на сегодняшний день больше сосредоточены на серьезных побочных эффектах, но эти «менее серьезные» побочные эффекты могут быть важны для пациента и потенциально могут заметно ухудшить качество жизни пациента.Кроме того, пациенты могут решить не принимать ГК из-за опасений возможных побочных эффектов. На сегодняшний день лишь в нескольких исследованиях изучалось, какие побочные эффекты являются важными для пациентов.8–10 Хотя остеопороз входил в тройку наиболее значимых побочных эффектов в двух из трех исследований, в целом результаты были противоречивыми. Например, в одном исследовании «диабет/непереносимость глюкозы» заняли третье место по значимости,8 а в другом «проблемы с уровнем глюкозы в крови/диабет» заняли 12-е место среди побочных эффектов, которые сильно беспокоили пациентов.10 В двух из этих исследований участвовали пациенты с определенными заболеваниями, надпочечниковой недостаточностью (где ГК используются для замены дефицита эндогенных ГК)9 и иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП)10, а в третьем изучались пациенты с ревматическими заболеваниями. 8 Наблюдаемые различия между этими исследованиями может быть объяснено использованием терапии ГК для лечения воспалительных заболеваний по сравнению с заместительной терапией. Чтобы понять, какие побочные эффекты наиболее важны для пациентов с различными группами заболеваний, цель этого исследования заключалась в том, чтобы определить побочные эффекты, наиболее важные для пользователей ГК, путем опроса сообществ с несколькими заболеваниями на британской онлайн-платформе социальных сетей здравоохранения (Healthunlocked.ком (HU)).

        Методы

        Настройка

        HU — это социальная сеть для здоровья, в которой пациенты, лица, осуществляющие уход, и защитники здоровья могут обсуждать вопросы, связанные с их здоровьем, через онлайн-форумы и личные сообщения. Обсуждения проходят в сообществах, созданных благотворительными организациями для пациентов, и сообществами по состоянию здоровья от NHS Choices. Это крупнейшая в Европе социальная сеть, посвященная здоровью, которую ежемесячно посещают 4 миллиона человек. Платформа HU обеспечивает быстрый доступ к сотням потенциальных пользователей GC путем встраивания опроса в сообщения с определенным словом в заголовке или с тегами с заданным словом или фразой.

        Дизайн

        Краткий опрос об использовании ГК, времени приема ГК и восприятии побочных эффектов был разработан исследовательской группой специально для этого исследования. Опрос был составлен WD для включения информации о мнениях людей о важности ряда известных серьезных и несерьезных побочных эффектов, связанных с приемом ГК. Количество вопросов было выбрано таким образом, чтобы сбалансировать нагрузку по вводу данных и сбору мнений о ряде побочных эффектов, включая пункты, получившие высокую, среднюю и низкую значимость в предыдущих исследованиях.8–10 Проект был дополнительно доработан при участии ревматологов, эндокринологов и эпидемиологов (RP, JH, JMcB, RC плюс более широкие консультации с местными коллегами (см. благодарности)). Это привело к некоторой переформулировке вопросов и добавлению двух дополнительных побочных эффектов: «изменение настроения» и «круглое лицо или «лунное» лицо». Затем в пилотном опросе приняли участие 13 членов существующей группы пользователей, занимающихся исследованиями опорно-двигательного аппарата (RUG), состоящей из пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и лиц, осуществляющих уход за ними, которые встречаются ежеквартально для поддержки научных исследований.Членов RUG попросили прокомментировать понимание, простоту заполнения и предоставить любые общие отзывы. Опрос был завершен на основе ответов пилотного тестирования. Никаких дополнительных связанных с ГК нежелательных явлений не было предложено для включения в исследование группой пациентов (см. онлайн-дополнительный материал S1). Тестирование поддержало наше решение попросить участников оценивать, а не ранжировать каждый пункт. Один рецензент прокомментировал: «Мне всегда трудно сделать то, что они просят вас ранжировать элементы — в этом случае ранжируйте этот список побочных эффектов от самого высокого до самого низкого (важность для вас), и поэтому я думаю, что система, которую вы использовали, лучше. И в любом случае, сердечный приступ точно никогда не приведет ни к чему, кроме как к началу списка нежелательных исходов».

        Опрос появился в сообщениях HU, которые содержали либо слово в заголовке «стероид», либо теги «глюкокортикоид», «преднизолон», «преднизон», «стероид» или «дексаметазон» и были ограничены пользователями из Великобритании. Когда опрос появился, группа сообщества для публикации автоматически записывалась для каждого респондента. Во избежание систематической ошибки, связанной с запоминанием, подходили только респонденты, которые в настоящее время или использовали ГК в прошлом месяце.Чтобы определить соответствие требованиям, в основном вопросе задавался вопрос о том, принимает ли респондент пероральные стероиды в настоящее время или принимал пероральные стероиды в течение последнего месяца. Если ответ был «Нет», опрос заканчивался. В случае положительного ответа опрос продолжался. Опрос, начавшийся в декабре 2015 года, проводился в течение 3  месяцев или до тех пор, пока не будет заполнено 1000 опросов, в зависимости от того, что наступит раньше. Формальный размер выборки не рассчитывался. Вместо этого целевые показатели найма были основаны на обсуждениях с HU об ожидаемой частоте ответов в течение 3-месячного периода.

        Восприятие побочных эффектов ГК было изучено путем опроса респондентов: «Пожалуйста, оцените каждый побочный эффект, даже если вы его не испытывали, по шкале, где 1 = очень мало важно, а 10 = очень важно для вас». Побочные эффекты были перечислены в алфавитном порядке следующим образом: акне, сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечный приступ), изменения настроения, диабет, заболевания глаз (катаракта, глаукома), высокое кровяное давление, расстройство желудка, инфекции (например, пневмония), бессонница (неспособность сон), учащенное сердцебиение (учащенное сердцебиение), снижение прочности костей (остеопороз, переломы), круглое лицо или «лунообразное» лицо, изменения кожи (синяки, истончение кожи, растяжки) и увеличение веса.Опыт побочных эффектов был изучен путем опроса респондентов: «Были ли у вас какие-либо из этих побочных эффектов во время приема стероидов?» Респонденты могли указать любые из них.

        Статистический анализ

        Баллы для каждого побочного эффекта наносили на гистограммы и определяли средний балл и IQR. Побочные эффекты ранжировались по среднему баллу (от наибольшего к наименьшему), а затем IQR (от наименьшего к наибольшему) для тех, у кого была такая же медиана, чтобы определить наиболее важные побочные эффекты для пациентов.Баллы для каждого побочного эффекта были разделены на категории низкой важности (баллы 1-3), средней важности (баллы 4-7) и высокой важности (баллы 8-10). Затем баллы побочных эффектов были стратифицированы по группам сообщества и опыту побочных эффектов. Средние баллы побочных эффектов и IQR, стратифицированные по опыту, были отображены в виде прямоугольника и графика с усами. Респонденты, у которых отсутствовали данные о побочных эффектах, не были включены в анализ.

        Результаты

        Характеристики пациентов

        Опрос проводился в течение 3  месяцев, он появился у 17 999 посетителей и 1311 (7.1%) нажали на опрос. Из них 756 (58%) согласились принять участие в опросе, 664 (51%) соответствовали критериям и 604 (46%) предоставили полные данные (см. дополнительный онлайн-рисунок S1).

        дополнительная цифра

        Блок-схема респондентов опроса.

        Пациенты представляли пять общественных групп: Британский фонд легких (BLF) (N=54), поддержка ITP (N=17), Lupus UK (N=82), Национальное общество по ревматоидному артриту (NRAS) (N=229) и Ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит, Великобритания (PMRGCAUK) (N = 221).Большинство участников были старше 50  лет (81%) и женщины (86%). Те, кто выбыл на полпути к опросу (n = 60), существенно не отличались от тех, кто завершил опрос с точки зрения возраста, пола и сообщества (таблица 1).

        Таблица 1

        Характеристики респондентов, заполнивших опрос, и тех, кто выбыл из него во время опроса (N=664)

        Ответы на опрос

        На рисунке 1 показаны гистограммы оценок для каждого побочного эффекта. При сравнении гистограмм показатели прибавки в весе демонстрируют явно выраженный перекос в сторону высокой важности. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), диабет, болезни глаз и инфекции имеют U-образное распределение баллов. Показатели акне демонстрируют выраженный перекос в сторону низкого значения.

        Рисунок 1

        Гистограммы оценки побочных эффектов. 1= рейтинг наименьшей важности, 10= рейтинг наибольшей важности.

        При ранжировании увеличение массы тела было наиболее важным побочным эффектом (средний балл = 9, межквартильный интервал 6–10), при этом 64% показателей прибавки массы тела были отнесены к категории высокой важности. Бессонница, лунообразное лицо, высокое кровяное давление (АД), снижение прочности костей, глазные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и инфекции имели одинаковый средний балл 8; однако диапазон оценок варьировался.Бессонница и лунообразное лицо заняли второе место, поскольку у них был наименьший диапазон баллов (IQR 5–10). Бессонницу, как и увеличение веса, имели только 12% респондентов, которые оценили ее как низкую важность, тогда как все другие побочные эффекты со средним значением 8 были оценены как низкая важность по крайней мере 20% участников. Побочные эффекты со средней оценкой ниже 8 имели менее 50% баллов, отнесенных к категории высокой важности (таблица 2).

        Таблица 2

        Медиана, IQR, ранг и категории оценок побочных эффектов

        При стратификации по группам сообщества ранжирование оставалось аналогичным общему рейтингу для всех сообществ, за исключением группы сообщества PMRGCAUK, где наиболее важными побочными эффектами для респондентов были заболевания глаз , ССЗ и бессонница, с четвертой прибавкой массы тела (таблица 3).

        Таблица 3

        Медиана, IQR и ранг оценок побочных эффектов, стратифицированные по группам сообщества

        При стратификации по предшествующему опыту участники, которые ранее сталкивались с представляющим интерес побочным эффектом, сообщали о более высоких медианных оценках с меньшими IQR. Наиболее важными побочными эффектами для тех, кто их испытал, были диабет, заболевания глаз и сердечно-сосудистые заболевания, все из которых получили в среднем 10 баллов. Наиболее важными побочными эффектами для тех, кто их не испытывал, были снижение прочности костей, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания глаз (таблица 4). , см. дополнительный онлайн-рисунок S2).Хотя прибавка в весе имела самый высокий общий рейтинг, она занимала лишь четвертое место среди тех, кто имел ее, и восьмое место среди тех, кто не испытывал ее до завершения опроса, со средними показателями и IQR 9 (7–10) и 6 (2–10). 9) соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами были, по порядку, увеличение веса, круглое лицо, бессонница, изменения настроения, изменения кожи и расстройство желудка, все из которых испытали более половины из 604 респондентов.

        Таблица 4

        Медиана, IQR и ранг оценок побочных эффектов, стратифицированные в зависимости от наличия побочных эффектов

        Дополнительный рисунок

        Прямоугольная диаграмма оценок побочных эффектов в зависимости от того, возникали ли побочные эффекты.Горизонтальные полосы представляют собой медиану, а вертикальные линии представляют межквартильный диапазон.

        Обсуждение

        Известно, что пероральные ГК имеют много побочных эффектов, но мало исследований изучали, какие из них наиболее значимы для пациентов. Это исследование показало, что общая прибавка в весе, бессонница и лунообразное лицо были побочными эффектами, оцененными пациентами выше всего, несмотря на то, что они были менее клинически серьезными. Значимость побочных эффектов для респондентов была разной в зависимости от того, были ли они испытаны, при этом клинически серьезные побочные эффекты (диабет, заболевания глаз и сердечно-сосудистые заболевания) были наиболее важны для респондентов, которые их испытали.Поскольку эти клинически серьезные побочные эффекты не наблюдались у большинства респондентов, они снизились в общем рейтинге. Прибавка в весе, получившая 9 баллов из 10 для тех, кто сталкивался с этим, и 6 из 10 для тех, кто этого не испытывал, занимая четвертое место в обеих группах, но поднялся на первое место в целом из-за его высокой распространенности. 442/604 (73%) участников. Участники сообщества PMRGCAUK оценили заболевания глаз как наиболее важные, на втором месте — сердечно-сосудистые заболевания, а на третьем — бессонница и увеличение веса. Это контрастировало со всеми другими сообществами, где увеличение веса было самым важным побочным эффектом в целом. Эта группа может принимать более высокие дозы ГК по сравнению с другими сообществами, что может объяснить разницу. В качестве альтернативы респонденты из этого сообщества могут быть старше и, следовательно, могут быть больше обеспокоены болезнями, более распространенными в этом более старшем возрасте. Осведомленность о потенциальном вовлечении глаз в гигантоклеточный артериит (ГКА) может также сделать возможное возникновение дальнейшего заболевания глаз особенно тревожным.

        Клиницисты и пациенты принимают решения о лечении после взвешивания пользы и возможного вреда, а также для каждой пользы или вреда, учитывая их вероятность, характер и оценочное суждение о том, насколько это важно для человека.11 Хотя многие исследования оценивали частота побочных эффектов, мало кто задумывался о том, насколько они важны для пациентов.12–15 Это актуально, поскольку оценочные суждения пациентов о данном побочном эффекте будут влиять на их решения о лечении и соблюдении режима лечения. 13,16 В трех предшествующих исследованиях изучалось отношение пациентов к побочным эффектам ГК. Наиболее цитируемым из них является исследование, сравнивающее точки зрения 140 пациентов и 110 ревматологов. Они обнаружили, что остеопороз был «наиболее тревожным» побочным эффектом для пациентов, за ним следовали сердечно-сосудистые заболевания, диабет, увеличение веса и почечная дисфункция.8 Два других исследования были посвящены конкретным группам заболеваний. Одно исследование пациентов с ИТП показало, что наиболее неприятными побочными эффектами у тех, кто испытал, в соответствии с нашими выводами, были лунообразное лицо, увеличение веса и бессонница.10 Другое исследование пациентов с надпочечниковой недостаточностью показало, что наиболее тревожным побочным эффектом был остеопороз, за ​​которым следовали ожирение и усталость. 9 Во всех исследованиях увеличение веса было одним из пяти наиболее тревожных побочных эффектов, что согласуется с нашими выводами. Известно, что увеличение веса отрицательно влияет на образ тела и самооценку, хотя, насколько нам известно, нет исследований, изучающих влияние увеличения веса, связанного с ГК, на качество жизни. В нескольких исследованиях сообщалось об увеличении массы тела после терапии ГК.14 , 17 , 18 Однако исследования часто не предназначены для измерения этого как результата и, как следствие, не отвечают на вопросы, которые могут интересовать пациентов, такие как степень увеличения веса при определенных дозах или вероятность потери веса после прекращения приема. Несмотря на важность бессонницы для пациентов в этом и других исследованиях, интересно отметить, что очень мало исследований изучали бессонницу у пациентов, принимающих ГК.

        В этом исследовании использовался новый метод набора респондентов для опроса через веб-сайт социальной сети, который был прост в проведении и привел к выборке чуть более 600 респондентов из Великобритании, которые принимали ГК по различным показаниям.Однако были ограничения исследования. Выборка состояла в основном из женщин в возрасте старше 50  лет: это может быть частично связано с демографическим заболеванием, но также может отражать систематическую ошибку отбора в отношении типов людей, которые с большей вероятностью будут участвовать в исследованиях19 или участвовать в социальных сетях. . Этот фактор отбора мог повлиять на наши результаты, если восприятие важности побочных эффектов могло различаться между полами. Например, участники женского пола могут быть более склонны считать важным увеличение веса.Это также может повлиять на обобщаемость результатов, поскольку баллы могут не отражать взгляды всего населения, например, недостаточно хорошо представлены молодые мужчины. Он полагался на самоотчет для выявления потребителей стероидов. Тем не менее, предыдущее исследование показало высокую согласованность между самооценкой приема лекарств и аптечными записями, поэтому маловероятно, что будет большая ошибка классификации из-за самоотчета.20 Мы не собирали информацию о сопутствующих заболеваниях у участников и, таким образом, не смогли изучить, как это могло повлиять на убеждения.Например, пациент с преобладающей артериальной гипертензией мог считать высокое АД или сердечно-сосудистые заболевания особенно важными для себя в качестве побочного эффекта, связанного с приемом ГК. Тем не менее, наши результаты отражают опыт пациентов и то, как они оценивают важность серьезных и несерьезных исходов. Особенно интересно было отметить распределение ответов в высокоранговых тяжелых и нетяжелых состояниях. Прибавку в весе и бессонницу только 12% участников оценили как низкую важность. Тем не менее, хотя ССЗ и диабет имели средний балл 8 (как и бессонница), существовало U-образное распределение баллов, при котором более 20% участников оценили их как низкую важность, несмотря на их серьезность.Возможно, на баллы повлияло образование: например, если респонденты не знали о рисках сердечно-сосудистых заболеваний при приеме ГК, они, возможно, не считали сердечно-сосудистые заболевания важными для себя. К сожалению, мы не собирали информацию об образовании. Другим объяснением может быть то, что у некоторых респондентов могла быть склонность к оптимизму21, когда респонденты считали, что серьезных побочных эффектов с ними не случится. Это также может привести к большому разбросу оценок серьезных побочных эффектов.

        В заключение, это исследование показало, что увеличение веса, бессонница и лунообразное лицо были тремя наиболее важными побочными эффектами у пациентов, принимающих ГК.Несмотря на это, они мало изучены, и многие вопросы остаются без ответа. Исследования должны быть информированы пациентами и направлены на предоставление пациентам более полной информации об этих побочных эффектах, имеющих большое значение.

        Границы | Побочные эффекты системной терапии глюкокортикоидами у собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Великобритании

        Введение

        Глюкокортикоиды обычно используются в ветеринарной практике домашних животных в качестве противовоспалительных и иммуносупрессивных средств (1, 2).Тем не менее, глюкокортикоиды были связаны с различными побочными эффектами, включая рвоту, диарею, увеличение или потерю массы тела, полиурию, полидипсию, замедленное заживление ран, поведенческие проблемы, иммуносупрессию и предрасположенность к инфекциям (3, 4).

        Имеются некоторые опубликованные данные о побочных эффектах, которые могут возникать при системном применении глюкокортикоидов. Системное лечение глюкокортикоидами было связано с предрасположенностью к инфекциям (5, 6), иммуносупрессией и снижением осмоляльности мочи (1, 2, 7).Лечение глюкокортикоидами было связано с повышенным риском инфекции мочевыводящих путей у собак с кожными заболеваниями (5, 6, 8). У собак, которым длительное время вводили гидрокортизон, наблюдались побочные эффекты, включая истончение кожи, PUPD (9). В другом исследовании сообщалось об увеличении числа хирургических осложнений, диареи и инфекций мочевыводящих путей у собак с острой грыжей грудопоясничного межпозвонкового диска, получавших дексаметазон до операции, по сравнению с собаками, получавшими другие глюкокортикоиды (10). Также сообщалось, что у собак, получавших дексаметазон и ацетат метилпреднизолона, повышен риск гепатопатии (11).Несмотря на эти качественные данные, имеется мало опубликованных количественных данных о частоте или факторах риска побочных эффектов после терапии системными глюкокортикоидами.

        Анонимные клинические данные из ветеринарных клиник первичной медико-санитарной помощи позволяют исследовать частоту побочных эффектов после терапии глюкокортикоидами (12). В предыдущих исследованиях в рамках программы VetCompass™ использовались данные, собранные в центрах первичной медико-санитарной помощи для мелких животных, для количественной оценки использования глюкокортикоидов у собак, но не сообщалось о побочных эффектах (13, 14).Настоящее исследование было направлено на оценку частоты и описание характеристик побочных эффектов системной терапии глюкокортикоидами, зарегистрированных в электронных медицинских записях большой популяции собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Великобритании. Исследование также было направлено на оценку факторов риска PUPD как побочных эффектов у собак, получавших системные глюкокортикоиды.

        Методы

        Программа VetCompass сопоставляет обезличенные данные электронной карты пациента (EPR) из ветеринарных клиник первичной медико-санитарной помощи в Великобритании (15). VetCompass собирает информационные поля с соответствующими датами, включая вид, породу, дату рождения, пол, статус стерилизации, страховой статус, массу тела, клинические записи и лечение. Данные ЭПР были извлечены из систем управления практикой с использованием интегрированных клинических запросов и загружены в базу данных VetCompass (16).

        Ретроспективное когортное исследование собак, посещающих клиники VetCompass, использовалось для оценки частоты и факторов риска развития ЯБН после системной терапии глюкокортикоидами.Основа выборки для исследования включала собак, находившихся под ветеринарным наблюдением в течение 2013 г., у которых был хотя бы один EPR в базе данных VetCompass с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2013 г. и/или как минимум один EPR как до, так и после этого периода. Расчеты размера выборки показали, что для выявления побочных эффектов с частотой 0,5% потребуется изучить около 3000 собак (с точностью доверительного интервала ± 0,25% и уровнем достоверности 95%). Этическое одобрение получено Комитетом по этике и благополучию РВК (URN 2015 1369).

        Системное лечение глюкокортикоидами определялось как любой препарат глюкокортикоидов, вводимый путем инъекции, в виде пероральных таблеток или пероральной суспензии. Критерии включения требовали, чтобы системные глюкокортикоиды вводились или отпускались в течение 2013 года. Животные, получавшие только местную терапию глюкокортикоидами, были исключены из рассмотрения. Полный список химических веществ и торговых марок для системных глюкокортикоидов был составлен путем поиска в базе данных ветеринарных препаратов Управления ветеринарных препаратов (17), Британской ветеринарной ассоциации мелких животных (BSAVA) (18) и Национального бюро охраны здоровья животных (NOAH) (19). .Список поисковых терминов был получен из этих химических и торговых марок для идентификации всех системных глюкокортикоидов в поле лечения базы данных VetCompass. Выявление случаев включало первоначальный скрининг полей лечения всех собак в исследуемой популяции на наличие любых записей о лечении, которые могли быть системными глюкокортикоидами на основе этих условий поиска. Был составлен список уникальных идентификационных кодов животных для этих возможных случаев системного применения глюкокортикоидов, а данные о лечении (дата, препарат, объем инъекционного препарата/количество таблеток, инструкции по дозировке) по всем видам лечения в течение 2013 г. были извлечены из базы данных VetCompass в таблицу Excel. формат.Дубликаты были удалены, а все оставшиеся используемые термины дозирования были вручную закодированы как системные глюкокортикоиды (да/нет) для создания основного списка терминов дозирования системных глюкокортикоидов. Были извлечены данные для описания названия активного вещества, дозировки и пути введения используемых глюкокортикоидов.

        В текущем исследовании случай с побочным эффектом был определен как собака с доказательствами в клинических записях о побочном эффекте в течение 31 дня после нового эпизода системного применения глюкокортикоидов в 2013 году.Этот период был выбран для того, чтобы обеспечить возможность проявления потенциально отсроченных побочных эффектов, в то же время уменьшая включение потенциальных побочных эффектов, не связанных с терапией глюкокортикоидами. Требовалось, чтобы в клинических записях не было доказательств наблюдаемого потенциального побочного эффекта(ов) за 31 день до нового системного глюкокортикоидного эпизода. Новый эпизод был определен как применение системных глюкокортикоидов, которому не предшествовала системная терапия глюкокортикоидами в течение предшествующего 31 дня.Отдельные эпизоды лечения могли включать использование нескольких системных глюкокортикоидов, и собаки могли пройти несколько эпизодов лечения в течение 2013 г. Все собаки, получавшие хотя бы один системный глюкокортикоид в течение 2013 г., были рандомизированы, а EPR случайной выборки из 3000 таких собак определялись вручную. подробно рассмотрены для выявления всех собак, которые соответствовали определению случая побочных эффектов. Данные были извлечены для выявленных случаев побочных эффектов, чтобы описать даты начала эпизода системного применения глюкокортикоидов и первого зарегистрированного побочного эффекта, клинических признаков побочного эффекта, клинических действий, предпринятых в ответ на побочный эффект и основное клиническое показание для системного глюкокортикоида, изначально назначаемого в случаях побочных эффектов.

        Период (дни) приема глюкокортикоидов до появления побочного эффекта рассчитывали от даты начала эпизода приема глюкокортикоидов до первого сообщения о побочном эффекте. Начальная продолжительность системного глюкокортикоида, назначенного для лечения побочных эффектов, была извлечена из поля данных лечения. Начальная суточная доза системного глюкокортикоида (мг/кг/день) рассчитывалась из общей суточной дозы каждого глюкокортикоида из поля данных о лечении и деления на массу тела.

        Переменная породы включала отдельные породы с 60 или более случаями системного глюкокортикоида в случайной выборке из 3000 собак, сгруппированную категорию всех оставшихся чистокровных и общую группу помесных собак.Такой подход был использован для того, чтобы сосредоточить внимание на часто поражаемых породах и повысить статистическую достоверность анализа отдельных пород (20). Переменная чистокровных классифицировала всех собак узнаваемых пород как «чистокровных», а остальных собак как «метисов» (21). Возраст (в годах) был рассчитан для случаев побочных эффектов на дату первого эпизода системного глюкокортикоида для соответствующих побочных эффектов и для собак, не участвовавших в лечении, на дату случайно выбранного случая системного глюкокортикоида в 2013 году.Переменная age разделила возраст (лет) на четыре группы (≤ 2,0, > 2,0 до ≤ 5,0, > 5,0 до ≤ 8,0, > 8,0 лет). Масса тела (кг) описывала ближайшую массу тела, зарегистрированную в 2013 году к дате эпизода системного применения глюкокортикоидов для собак ≥ 18 месяцев, и ближайшую массу тела, зарегистрированную в течение 1 месяца к дате эпизода системного применения глюкокортикоидов для собак ≤ 18 месяцев. Переменная масса тела разделила массу тела на шесть групп (0,0–10,0, > 10,0–20, > 20.0–30, > 30,0–40 кг, ≥ 40,0 кг, данные недоступны). Путь введения и действующее вещество переменные были определены для случаев побочных эффектов для всех системных глюкокортикоидных продуктов, используемых в течение максимум 31 дня от начала системного глюкокортикоидного эпизода до появления побочного эффекта. Для собак, не заболевших, эти данные были извлечены для лечения в течение 31 дня после начала системного глюкокортикоидного эпизода, который был выбран случайным образом из всех системных глюкокортикоидных эпизодов для этой собаки.Переменная сезона определяла сезон лечения на основе даты возраста, определенной выше, и подразделялась на зиму (с декабря по февраль), лето (с июня по август), осень (с сентября по ноябрь) и весну (с марта по май).

        После проверки и очистки данных в Excel (Microsoft Office Excel 2013, Microsoft Corp.) анализ проводился с использованием Stata версии 14 (Stata Corporation). Числовые данные оценивались графически на предмет нормальности и суммировались с медианой (межквартильный размах, IQR) или средним значением (стандартное отклонение) в зависимости от ситуации (22).Анализ факторов риска оценивал 3000 случайно выбранных собак, получавших по крайней мере один системный глюкокортикоид, для сравнения случаев PUPD с собаками без PUPD. Эти два побочных эффекта считались тесно связанными, поэтому в исследование включали любую собаку, по крайней мере, с одним из этих побочных эффектов PUPD. Моделирование логистической регрессии использовалось для оценки однофакторных ассоциаций между факторами риска и исходом PUPD. Факторы риска с либеральными ассоциациями в однофакторном моделировании ( P < 0.3) были использованы для моделирования многопараметрической логистической регрессии со смешанными эффектами с использованием ручного метода обратного пошагового исключения. Были оценены остаточные коэффициенты межклассовой корреляции, клиника оценена как случайный эффект, а парные эффекты взаимодействия были оценены для конечных переменных модели. Две многопараметрические модели были разработаны для альтернативной оценки двух сильно биологически коррелированных представляющих интерес переменных по отдельности: пути введения стероидов и используемых активных веществ.Тест Хосмера-Лемешоу на соответствие был проведен для оценки соответствия окончательной многопараметрической модели с фиксированными эффектами (23). Окончательная статистическая значимость была установлена ​​на уровне P <0,05.

        Результаты

        Исследуемая популяция включала 455 557 собак из 304 клиник из базы данных VetCompass, находившихся на ветеринарном лечении в 2013 г. Из них 28 472 собаки получали как минимум один системный глюкокортикоид в течение 2013 г., что дает общую распространенность системного применения глюкокортикоидов за один год, равную 6.2% (95% ДИ 6,2–6,3). Из случайной выборки из 3000 собак, получавших системные глюкокортикоиды в 2013 г., которые были подробно рассмотрены, у 148 собак был выявлен по крайней мере один побочный эффект в течение 31 дня после введения, что дает частоту возникновения побочных эффектов среди собак, получавших системные глюкокортикоиды, 4,9% (95%). ДИ 4,2–5,7%). Из этих 148 побочных эффектов 97 (65%) возникли в течение первых 14 дней после начала терапии. Ни в одном из случаев побочных эффектов не было более одного случая побочных эффектов в течение 2013 года.

        Наиболее распространенными клиническими категориями, приводящими к назначению системных глюкокортикоидов в 148 случаях побочных эффектов, были кожные заболевания ( n = 50, 32,5%), проблемы с ушами (33, 21,4%) и желудочно-кишечные заболевания (20, 13,0). %) (Таблица 1). Наиболее частыми клиническими показаниями были дерматиты (38, 24,7%) и ушные инфекции (28, 18,2%). Преднизолон 5 мг был наиболее распространенным пероральным системным глюкокортикоидом, назначаемым собакам с побочным эффектом без предшествующей системной инъекции глюкокортикоида , со средней начальной суточной дозой 0.67 мг/кг/день (таблица 2). Точно так же преднизолон 5 мг был наиболее распространенным пероральным системным глюкокортикоидом, назначаемым в случаях побочных эффектов с предшествующей системной инъекцией глюкокортикоида (средняя начальная суточная доза 0,48 мг/кг/день). Дексаметазона натрия фосфат был наиболее распространенным инъекционным системным глюкокортикоидом, используемым в случаях побочных эффектов (средняя начальная суточная доза 0,10 мг/кг/день). Продолжительность назначаемого лечения в случаях побочных эффектов варьировалась в зависимости от активного вещества и типа препарата, но, как правило, в среднем составляла ~ 2–3 недели (таблица 3).

        Таблица 1 . Основные клинические показания для системного применения глюкокортикоидов в 148 случаях побочных эффектов, зарегистрированных в течение 31 дня после получения системной глюкокортикоидной терапии у собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Великобритании. Некоторые случаи имели несколько показаний.

        Таблица 2 . Начальные дозы системных глюкокортикоидных активных веществ, у которых наблюдался побочный эффект, зарегистрированный в течение 31 дня после получения системной глюкокортикоидной терапии у собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Великобритании ( n = 120).

        Таблица 3 . Продолжительность приема системных глюкокортикоидных активных веществ, выдаваемых для перорального лечения с побочным эффектом, зарегистрированным в течение 31 дня после получения системной глюкокортикоидной терапии у собак, получающих первичную ветеринарную помощь в Великобритании ( n = 148).

        Период до появления побочных эффектов варьировался в зависимости от случаев побочных эффектов. Для введения преднизолона без предшествующей инъекции средняя продолжительность между началом лечения глюкокортикоидами и развитием побочных эффектов варьировала от 10.от 5 до 13 дней, в то время как метилпреднизолон имел медиану начала 4,5 дня, хотя это было основано только на 4 событиях (таблица 4). Дексаметазона натрия фосфат, наиболее часто назначаемый инъекционный системный глюкокортикоид, имел медиану начала побочных эффектов 7 дней на основе однократного курса инъекций для всех этих событий.

        Таблица 4 . Период (дни) от начала системного лечения глюкокортикоидами до развития побочного эффекта у собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Великобритании ( n = 148).

        Из 148 случаев побочных эффектов в ЭПР зарегистрирован 241 клинический признак (табл. 5). В некоторых случаях побочных эффектов было зарегистрировано более одного клинического признака. О летальных исходах не сообщалось. Наиболее частыми клиническими признаками побочных эффектов были полидипсия (58 случаев, 39,2% случаев побочных эффектов), полиурия (42, 28,4%), рвота (24, 16,2%), диарея (22, 14,9%) и полифагия. (20, 13,5%). Доза системного глюкокортикоида была впоследствии снижена в 43 (29,1%) случаях побочных эффектов, а терапия была прекращена в 25 (16.9%) случаев побочных эффектов.

        Таблица 5 . Частота (%) появления признаков среди 148 собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи, с побочными эффектами, зарегистрированными в течение 31 дня после системной терапии глюкокортикоидами.

        Семьдесят одна собака страдала PUPD. Из них 53 (75,71%) чистопородных и 40 (56,34%) мужчин. У пациентов с PUPD средняя масса тела составляла 19,1 кг (IQR 10,8–30,4), а средний возраст составлял 6,9 года (IQR 4,2–10,2) (таблица 6). Наиболее распространенными породами среди случаев ЯБЛ были лабрадор-ретривер (8/71, 11.27%), вест-хайленд-уайт-терьер (4/71, 5,63%), боксер (4/71, 5,63%), а также помеси (17/71, 23,94%) (табл. 6). Из не заболевших собак 2266 (77,55 %) были чистокровными, 1630 (55,65 %) — кобелями. Медиана массы тела для незаболевших составляла 14,3 кг (МКР 8,6–25,0), а средний возраст — 4,9 года (МКР 2,1–8,3). Наиболее распространенными породами среди беспризорных собак были стаффордширский бультерьер 230 (7,85%), лабрадор-ретривер (179, 6,11%), джек-рассел-терьер (178, 6,08%), а также помеси 593 (20,08%).25%).

        Таблица 6 . Описательный анализ и результаты однофакторной логистической регрессии для факторов риска полиурии и/или полидипсии в течение 31 дня после получения системной терапии глюкокортикоидами у собак, получающих первичную ветеринарную помощь в Великобритании.

        Однопараметрическая логистическая регрессия выявила четыре из девяти проверенных переменных, которые в значительной степени были связаны с PUPD и были дополнительно оценены с использованием моделирования многопараметрической логистической регрессии: возраст, путь введения, действующее вещество и статус кастрации s . Добавьте также те, которые были удалены. Существует сильная биологическая корреляция между путем введения и активным веществом, поэтому они были оценены в отдельном многопараметрическом моделировании, в результате чего были получены две окончательные модели.

        Окончательная модель, ориентированная на путь введения, сохранила 2 переменные: способ введения и возраст . После учета влияния возраста собаки, получавшие как пероральные, так и инъекционные системные глюкокортикоиды (ОШ: 10,40 95% ДИ 4.76–22,75) и у собак, получавших пероральные системные глюкокортикоиды (ОШ: 3,69, 95% ДИ 1,84–7,42), наблюдались повышенные шансы развития PUPD по сравнению с собаками, получавшими только инъекционные системные глюкокортикоиды (таблица 7). У собак в возрасте старше 8 лет вероятность развития PUPD была в 4,24 раза выше (95% ДИ 1,62–11,09) по сравнению с собаками в возрасте ≤ 2 лет. Биологически значимых взаимодействий выявлено не было. Клиника не была значимой как случайный эффект (значение P = 0,252). В окончательной многопараметрической модели с фиксированным эффектом не было свидетельств плохого соответствия (значение Hosmer-Lemeshow P = 0.789).

        Таблица 7 . Окончательная модель 1: результаты многовариантной логистической регрессии с путем введения в качестве фокуса факторов риска полиурии и полидипсии в течение 31 дня после получения системной терапии глюкокортикоидами у собак, получающих первичную ветеринарную помощь в Великобритании.

        Окончательная модель, ориентированная на действующее вещество, также сохранила две переменные: действующее вещество и возраст. У собак, получавших преднизолон в таблетках, вероятность развития PUPD была только в 3,44 раза (95% ДИ 1,54–7,73) по сравнению с собаками, которым вводили только инъекционный дексаметазона натрия фосфат (таблица 8).У собак, получавших как таблетки преднизолона, так и инъекционный дексаметазона фосфат натрия, шансы возникновения ПНБЛ были в 7,29 раза (95% ДИ 2,86–18,60) по сравнению с собаками, которым вводили только инъекционный дексаметазона фосфат натрия. У собак в возрасте > 8 лет вероятность возникновения PUPD была в 4,38 раза выше (95% ДИ 1,67–11,47) по сравнению с собаками в возрасте ≤ 2 лет. Клиника не была значимой как случайный эффект (значение P = 0,198). Биологически значимых взаимодействий выявлено не было, и не было доказательств плохого соответствия окончательной многопараметрической модели с фиксированным эффектом (значение Hosmer-Lemeshow P = 0.579).

        Таблица 8 . Окончательная модель 2: результаты многофакторной логистической регрессии с активным веществом в качестве фактора риска полиурии и полидипсии в течение 31 дня после получения системной терапии глюкокортикоидами у собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Великобритании.

        Обсуждение

        Это первое исследование, посвященное изучению побочных эффектов системных глюкокортикоидов у собак, посещающих поликлиники, путем анализа историй болезни из многоцентровой исследовательской базы данных первичной медико-санитарной помощи. Исследование показало, что почти у 5% собак, получавших системные глюкокортикоиды, в течение 31 дня после начала терапии были зарегистрированы побочные эффекты, зарегистрированные в EPR.

        Из 148 выявленных случаев побочных эффектов ни в одном из них в течение 2013 г. не было более одного побочного эффекта, что позволяет предположить, что ветеринары, возможно, предприняли шаги, чтобы избежать повторных побочных эффектов системных глюкокортикоидов у известных восприимчивых животных. Немедленные клинические действия в ответ на побочные эффекты, выявленные в текущем исследовании, включали снижение дозы глюкокортикоидов (29.1% случаев побочных эффектов) и прекращение терапии (16,9% случаев побочных эффектов). Для согласованности исследования случаи оценивались только для первого курса, когда сообщалось о побочных эффектах, хотя было бы интересно оценить количество этих собак, которые прошли последующие курсы в течение периода исследования.

        Заболевания кожи (32,5%) и уха (21,4%) были наиболее частыми показаниями для назначения системных глюкокортикоидов, при которых впоследствии наблюдались побочные эффекты. Тем не менее, эти результаты не являются убедительными доказательствами предрасположенности к побочным эффектам в зависимости от состояния, поскольку клинические показания для собак без побочных эффектов не изучались, но они предполагают, что это может быть полезным направлением исследований в будущем. Многие кожные и ушные заболевания имеют воспалительный или иммуноопосредованный компонент, который может улучшиться при терапии системными глюкокортикоидами, и, следовательно, дерматологи обычно рекомендуют системные глюкокортикоиды при этих состояниях (24). Исследование с использованием данных первичной медико-санитарной помощи в Великобритании показало, что в 20% дерматологических случаев была назначена системная терапия глюкокортикоидами (25).

        Преднизолон был наиболее часто назначаемым пероральным системным глюкокортикоидом среди случаев побочных эффектов. Предыдущее исследование всей популяции собак, находящихся на первичной ветеринарной помощи в 2013 году с использованием данных VetCompass, показало аналогичные результаты (14). Средняя начальная суточная доза преднизолона составляла от 0,14 до 0,89 мг/кг/сут в зависимости от размера таблетки. Они находились в пределах рекомендованных производителем дозировок 0,1–2,0 мг/кг/сутки (2017 г.). Препарат короткого действия, дексаметазона натрия фосфат, был наиболее часто назначаемым инъекционным системным глюкокортикостероидом среди случаев побочных эффектов со средней суточной дозой 0.10 мг/кг/день. Также использовались другие инъекционные глюкокортикоиды, дексаметазона изоникотинат, дексаметазона фенилпропионат с дексаметазона натрия фосфатом и метилпреднизолона ацетат, которые считаются промежуточными, коротко-средними и пролонгированными действиями соответственно, поэтому они менее подходят для начала комбинированной терапии по схеме «инъекции с последующим пероральным лечением». . Однако чуть менее 5% побочных эффектов возникали после введения инъекционных препаратов в сочетании с пероральным лечением глюкокортикоидами.

        Среднее время до появления побочных эффектов после начала пероральной терапии глюкокортикоидами составляло 12,5 дней, в то время как побочные эффекты, по-видимому, возникали раньше, когда инъекционный препарат вводился отдельно или в сочетании с пероральной терапией, в среднем через 8 дней после начала терапии. Инъекционная терапия глюкокортикоидами, скорее всего, позволит быстрее достичь более высокой концентрации в плазме, и, следовательно, можно ожидать, что любые побочные эффекты станут очевидными раньше (3). Тем не менее, у разных агентов наблюдался широкий диапазон начала действия, и это отражает изменчивый характер побочных эффектов, о которых сообщалось, так что некоторые побочные эффекты могут возникать сразу после введения системных глюкокортикоидов (например,например, PUPD), в то время как другие требуют длительного воздействия (например, выпадение волос/алопеция) (26).

        Двумя наиболее частыми побочными эффектами системных глюкокортикоидов, зарегистрированными в текущем исследовании, были полидипсия (39,2%) и полиурия (28,4%). По этой причине факторы, связанные с этими побочными эффектами, были более глубоко изучены в анализе. Эти побочные эффекты, вероятно, являются результатом воздействия глюкокортикоидов на антидиуретический гормон (АДГ), что приводит к избыточной потере жидкости с мочой и усилению чувства жажды вместо потери жидкости (26). Полидипсия и полиурия могут способствовать недержанию мочи, увеличивая наполнение мочевого пузыря сверх физиологических порогов мочевого сфинктера (27). Считается, что недержание мочи негативно влияет на благополучие больных собак (28). В течение 31-дневного периода часто сообщалось о PUPD, однако недержание мочи не наблюдалось в записях.

        Следующими наиболее частыми побочными эффектами в текущем исследовании были рвота (16,2%) и диарея (14,9%). Рвота связана с неприятными ощущениями тошноты, тогда как обильная или длительная рвота может вызвать обезвоживание, электролитный и кислотно-щелочной дисбаланс, что может потребовать госпитализации (29, 30).Многие хирургические пациенты сообщают, что тошнота и рвота причиняют больше беспокойства, чем послеоперационная боль (31). Поведенческие изменения (3 случая) и рычание (3 случая) составили 4% случаев побочных эффектов в текущем исследовании. Предыдущее исследование обнаружило связь между терапией кортикостероидами и поведенческими проблемами собак (4). В этом исследовании агрессия по отношению к людям была наиболее зарегистрированным побочным эффектом поведения. Таким образом, наряду с относительно частыми побочными эффектами системных глюкокортикоидов, результаты текущего исследования показывают, что клинические признаки, вызванные этими побочными эффектами, могут иметь существенные негативные последствия как для владельцев, так и для их собак.

        Собаки старше 8 лет после системного лечения глюкокортикоидами более чем в 4 раза чаще заболевают PUPD по сравнению с собаками в возрасте до 2 лет. Возрастающая предрасположенность к недержанию мочи (32) и хроническому заболеванию почек (27) с возрастом собаки может способствовать увеличению PUPD у пожилых собак. Экспериментальное исследование сообщило о более высоких ферментах печени и патологических изменениях печени у пожилых собак после терапии глюкокортикоидами по сравнению с молодыми собаками (33). В целом, эти данные свидетельствуют о том, что ветеринары должны быть особенно бдительны при назначении системных глюкокортикоидов пожилым собакам. Секс не был связан с побочными эффектами в текущем исследовании. Предыдущее исследование показало повышенную предрасположенность к приобретенному недержанию мочи у кастрированных сук по сравнению с кобелями, что может свидетельствовать о повышенном риске PUPD у сук (28). Тем не менее, небольшое количество случаев, возможно, помешало текущему исследованию выявить эту связь.

        Собаки, получавшие пероральные системные глюкокортикоиды, имели шансы в 3,69 раза выше, а собаки, получавшие как пероральные, так и инъекционные системные глюкокортикоиды, имели 10.В 40 раз выше вероятность PUPD по сравнению с собаками, получавшими только инъекционный системный глюкокортикоид. Точно так же у собак, получавших только пероральный преднизолон, шансы развития PUPD были в 3,44 раза выше, а у собак, получавших комбинацию перорального преднизолона с инъекционным дексаметазона фосфатом натрия, вероятность развития ЯБН была в 7,29 раз больше, чем у собак, которые получали только инъекционный дексаметазона фосфат натрия. Текущие результаты показывают, что длительная и комбинированная терапия по сравнению с однократным введением инъекционных глюкокортикоидов может привести к увеличению вероятности возникновения ЯБН.У людей пероральная терапия связана с длительным воздействием и поддержанием уровня этих препаратов в крови, и поэтому предполагается, что кумулятивный эффект с течением времени может быть сильным фактором риска ЯБН (32, 34).

        Ресурс данных, использованный для этого исследования, имел некоторые ограничения, как сообщалось ранее (13, 35). Эти данные ЭПР не были записаны в первую очередь для исследовательских целей и, таким образом, были ограничены тем, что клиницисты полагались на точную и тщательную регистрацию. Предполагалось, что все побочные эффекты будут зарегистрированы лечащими ветеринарами, хотя возможно, что общие побочные эффекты могли не быть зарегистрированы из-за ожидания таких побочных эффектов, предполагая, что текущие результаты могут недооценивать частоту осложнений.Предыдущий опыт владельцев с ожидаемыми побочными эффектами от использования глюкокортикоидов, возможно, дополнительно привел к сокращению количества сообщений ветеринару и дополнительному занижению данных о побочных эффектах. Кроме того, хронические побочные эффекты, которые могли возникнуть после 31 дня лечения системными глюкокортикоидами, вероятно, были занижены. Тем не менее, считалось, что оценка более короткого периода после терапии/острых побочных эффектов здесь снизит риск того, что сообщаемые побочные эффекты не связаны с проводимой терапией глюкокортикоидами.

        Это исследование было ограничено низкой мощностью при выявлении PUPD из-за небольшого числа случаев в некоторых категориях, что приводило к разреженности данных. В исследовании не анализировались данные о одновременно принимаемых лекарствах (например, о лекарствах с ульцерогенным или нефротоксическим потенциалом, таких как НПВП) из-за вариабельности используемых сопутствующей терапии, диапазона связанных потенциальных побочных эффектов и ограниченного размера выборки для фактора риска ЯБН. проведенное исследование. Исследование также не пыталось извлечь данные об общем состоянии здоровья собак из-за проблем с последовательной идентификацией этой информации в медицинских записях всех 3000 собак. Признано, что эти факторы, в частности, могли частично исказить сообщаемые ассоциации, и дальнейшая работа в идеале включала бы эти переменные в анализ. Клинические показания для использования системных глюкокортикоидов были извлечены только для случаев побочных эффектов, а не для общей популяции собак, получавших системные глюкокортикоиды. Знание предписанных суточных доз (мг/кг) могло бы помочь определить предполагаемый терапевтический эффект (высокая «ударная» доза, иммуносупрессия, противовоспалительное действие ежедневно или через день), а также позволить оценить связь с дозой.Однако инструкции по дозировке часто менялись для каждого животного с течением времени (например, сначала одна таблетка два раза в день, затем по одной таблетке в день, затем до одной через день), что затрудняло извлечение этих данных. Наконец, учитывая, что исследование было основано на данных 2013 года, возможно, изменились текущие доступные системные глюкокортикоиды. Тем не менее, диапазон наиболее распространенных системных глюкокортикоидов представляется в целом сопоставимым, что позволяет предположить, что исследование остается актуальным (18).

        В заключение, это первое исследование, в котором оценивалась частота побочных эффектов и факторов риска ЯБЛК системных глюкокортикоидов, возникающих при 31-дневном лечении большой общей популяции собак, посещающих клиники первичной медико-санитарной помощи в Великобритании.Результаты показывают, что комбинированная системная глюкокортикоидная терапия и длительное лечение были связаны с повышенным риском регистрации PUPD. Пожилые собаки подвергались наибольшему риску PUPD. Эти результаты могут помочь ветеринарам оптимизировать принятие решений при назначении системных глюкокортикоидов для собак, чтобы снизить риск побочных эффектов и защитить благополучие как собак, так и их владельцев.

        Заявление о доступности данных

        Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, доступны в репозитории RVC по следующей ссылке: http://researchonline.rvc.ac.uk/id/eprint/12566/.

        Заявление об этике

        Этическое одобрение Комитета по этике и благополучию РВК (URN 2015 1369).

        Вклад авторов

        DB, DO’N, DE, AW, KM и LP внесли свой вклад в разработку исследования и плана анализа данных. DO’N и DE организовали базу данных. DE провел статистический анализ и написал рукопись. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи.

        Финансирование

        Компания Zoetis финансировала должность научного сотрудника для исследования использования глюкокортикоидов.РВК и Zoetis профинансировали оплату за публикацию в открытом доступе.

        Конфликт интересов

        Авторы заявляют, что данное исследование финансировалось компанией Zoetis. KM и AW были наняты Zoetis и внесли свой вклад в разработку исследования и пересмотр рукописи. Исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

        Благодарности

        Спасибо Ноэлю Кеннеди (RVC) за разработку программного обеспечения и программ VetCompass.Мы признательны Medivet Veterinary Partnership, Vets4Pets/Companion Care, Goddard Veterinary Group, Independent Vet Care, Beaumont Sainsbury Animal Hospital, Vets Now, CVS и другим британским практикам, которые сотрудничают с VetCompass. Мы особенно благодарны Zoetis Ltd. за поддержку этого исследования.

        Сокращения

        BSAVA, Британская ветеринарная ассоциация мелких животных; ЭПР, электронная карта пациента; IQR, межквартильный размах; NOAH, Национальное бюро охраны здоровья животных; ОШ, отношение шансов; PUPD, полиурия и полидипсия; VMD, Управление ветеринарных препаратов.

        Ссылки

        1. Ferguson DC, Dirikolu L, Hoenig M. Глюкокортикоиды, минералокортикоиды и адренолитики. В: Ривьер Ж. Е. Папич М. Г., ред. Ветеринарная фармакология и терапия . 10-е изд. Айова, Айова: Уайли-Блэквелл (2017). п. 729–62.

        2. Ривьер Ю.Э., Папич М.Г. Ветеринарная фармакология и терапия , 10-е изд. Уайли-Блэквелл (2017).

        Академия Google

        3. Барбара Д.М. младший, Бубрик М.П., ​​Джейкобс Д.М., Тиммерман В.Р., Онстад Г.Р.Влияние метилпреднизолона на послеоперационную перистальтику кишечника и двигательную активность у собак. Рассечение прямой кишки. (1986) 29:18–21. дои: 10.1007/BF02555278

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        5. Ирке П.Дж., Нортон А.Л., Линг Г.В., Станнард А.А. Инфекции мочевыводящих путей, связанные с длительным применением кортикостероидов у собак с хроническими кожными заболеваниями. J Am Vet Med Assoc. (1985) 186:43–6.

        Реферат PubMed | Академия Google

        6.Торрес С.М., Диас С.Ф., Ногейра С.А., Джессен С., Ползин Д.Дж., Гилберт С.М. и др. Частота инфекций мочевыводящих путей у собак с зудящими расстройствами, получающих длительное лечение глюкокортикоидами. J Am Vet Med Assoc. (2005) 227:239–43. doi: 10.2460/java.2005.227.239

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        7. Маккей Ли CJ. Физиологические и фармакологические эффекты кортикостероидов. В: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al., редакторы. Holland-Frei Cancer Medicine .6-е изд. Гамильтон, Онтарио: BC Decker (2003). п. 34–67.

        Реферат PubMed | Академия Google

        8. Первокурсник Дж.Л., Рейф Дж.С., Аллен Т.А., Джонс Р.Л. Факторы риска, связанные с инфекцией мочевыводящих путей у сук. Prevent Vet Med. (1989) 7:59–67. дои: 10.1016/0167-5877(89)

        -8

        Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

        9. Шелленберг С., Меттлер М., Джентилини Ф., Портманн Р., Глаус Т.М., Ройш К.Э. Влияние гидрокортизона на системное артериальное давление и экскрецию белка с мочой у собак. J Vet Int Med. (2008) 22:273–81. doi: 10.1111/j.1939-1676.2007.0039.x

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        10. Levine JM, Levine GJ, Boozer L, Schatzberg SJ, Platt SR, Kent M, et al. Побочные эффекты и исходы, связанные с применением дексаметазона у собак с острой грыжей межпозвонкового диска в грудопоясничном отделе: 161 случай (2000-2006 гг.). J Am Vet Med Assoc. (2008) 232:411–7. дои: 10.2460/java.232.3.411

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        11. Кондратьева Дж., Биргеле Э. Гепатопатия, вызванная кортикостероидами, у собак. Латвийский университет Сельскохозяйственный. (2014) 21:179–82.

        Академия Google

        13. O’Neill D, Hendricks A, Summers J, Brodbelt D. Использование системных глюкокортикоидов у кошек и собак в первичной ветеринарной помощи в трех клиниках Великобритании. J Маленькая анимационная практика. (2012) 53:217–22. doi: 10.1111/j.1748-5827.2011.01190.x

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        14. Элхолли Д.А., О’Нил Д., Райт А.К., Мвакалимба К., Нолан Л.С., Павлок А. и соавт.Системное использование глюкокортикоидов у собак при первичной ветеринарной помощи в Великобритании: распространенность и факторы риска. Ветрек. (2019) 185:108. дои: 10.1136/vr.105220

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        15. O’Neill DG, Church DB, Mcgreevy PD, Thomson PC, Brodbelt DC. Распространенность заболеваний, зарегистрированных у собак, посещающих ветеринарные клиники первичной помощи в Англии. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e

        . doi: 10.1371/journal.pone.00

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        16.O’Neill DG, Scudder C, Faire JM, Church DB, Mcgreevy PD, Thomson PC, et al. Эпидемиология гиперадренокортицизма среди 210 824 собак, посещавших ветеринарные клиники первичной медицинской помощи в Великобритании с 2009 по 2014 год. J Small Anim Pract. (2016) 57:365–73. doi: 10.1111/jsap.12523

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        17. ВМД. Ветеринарный фармаконадзор в Соединенном Королевстве, Ежегодный обзор . (2014).

        18. БСАВА. Фармакологический справочник мелких животных .8-е изд. Глостер: Глостерская Британская ветеринарная ассоциация мелких животных (2014).

        20. Скотт М., Флаэрти Д., Карролл Дж. Статистика: сколько? J Маленькая анимационная практика. (2012) 53:372–6. doi: 10.1111/j.1748-5827.2012.01231.x

        Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

        21. Ирион Д.Н., Шаффер А.Л., Фамула Т.Р., Эгглстон М.Л., Хьюз С.С., Педерсен Н.К. Анализ генетической изменчивости в популяциях 28 пород собак с использованием 100 микросателлитных маркеров. Дж. Здесь. (2003) 94:81–7.doi: 10.1093/jhered/esg004

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        22. Кирквуд Б., Стерн Дж. Анализ числовых результатов. В: Goodgame F, Pinder V, Moore K, редакторы. Основная медицинская статистика. Оксфорд: Blakwell Science (2003). п. 33–118.

        23. Хосмер Д.В., Лемешоу С. Множественная логистическая регрессия. В: Shwhart WA, Wilks SS, редакторы. Прикладная логистическая регрессия . Джон Уайли и сыновья, Inc (2005). п. 31–46. дои: 10.1002/0471722146.ч3

        Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

        24. Скотт Д.В., Миллер В.Х., Гриффин К.Е. Паразитарное заболевание кожи. В: Скотт Д.В., Миллер В.Х., Гриффин К.Е., Мюллер, Г.Х., редакторы. Дерматология мелких животных Мюллера и Кирка , 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс (2001). п. 423–516. doi: 10.1016/B978-0-7216-7618-0.50010-9

        Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

        25. Hill PB, Lo A, Eden CA, Huntley S, Morey V, Ramsey S, et al. Обзор распространенности, диагностики и лечения дерматологических заболеваний у мелких животных в общей практике. Ветрек. (2006) 158:533–9. doi: 10.1136/vr.158.16.533

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        26. Осбалдистон Г.В. Почечные эффекты длительного введения триамцинолона ацетонида у нормальных собак. Can J Comp Med . (1971) 35:28–35.

        Реферат PubMed | Академия Google

        27. O’Neill DG, Elliott J, Church DB, Mcgreevy PD, Thomson PC, Brodbelt DC. Хроническая болезнь почек у собак в ветеринарной практике Великобритании: распространенность, факторы риска и выживаемость. J Vet Int Med. (2013) 27:814–21. doi: 10.1111/jvim.12090

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        28. Койт В.А., Гибсон И.Ф., Эванс Н.П., Доуэлл Ф.Дж. Стерилизация влияет на функцию мочевого пузыря по разным механизмам у кобелей и сук. Евро J Фармакол. (2008) 584:153–8. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.02.037

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        29. Рау С.Э., Барбер Л.Г., Берджесс К.Е. Эффективность маропитанта в профилактике отсроченной рвоты, связанной с введением доксорубицина собакам. J Vet Int Med. (2010) 24:1452–7. doi: 10.1111/j.1939-1676.2010.0611.x

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        30. Хай Краус БЛ. Влияние интервала дозирования на эффективность маропитанта для предотвращения вызванной гидроморфоном рвоты и признаков тошноты у собак. J Am Vet Med Assoc. (2014) 245:1015–20. дои: 10.2460/java.245.9.1015

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        31. Макарио А., Вайнгер М., Карни С., Ким А.Каких исходов клинической анестезии важно избегать? Взгляд пациентов. Анест Анальг. (1999) 89:652. дои: 10.1213/00000539-199

        0-00023

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        32. О’Нил Д.Г., Ридделл А., Черч Д.Б., Оуэн Л., Бродбелт Д.К., Холл Дж.Л. Недержание мочи у сук, находящихся на первичной ветеринарной помощи в Англии: распространенность и факторы риска. J Маленькая анимационная практика. (2017) 58:685–93. doi: 10.1111/jsap.12731

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        33.Syakalima M, Takiguchi M, Yasuda J, Hashimoto A. Возрастные уровни изоферментов ALP в сыворотке и диагностическое значение ALP, индуцированного кортикостероидами, при длительном лечении глюкокортикоидами. J Vet Med Sci. (1997) 59:905–9. doi: 10.1292/jvms.59.905

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        34. Zhao R, Wang H, Wang X, Feng F. Стероидная терапия и риск остеонекроза у пациентов с атипичной пневмонией: метаанализ доза-реакция. Остеопороз Междунар. (2016) 28:1027–34.doi: 10.1007/s00198-016-3824-z

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        35. Sullivan PW, Ghushchyan VH, Globe G, Schatz M. Воздействие пероральных кортикостероидов и побочные эффекты у пациентов с астмой. J Allergy Clin Immunol. (2018) 141:110–6.e117. doi: 10.1016/j.jaci.2017.04.009

        Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

        Вызванные глюкокортикоидами (дексаметазоном) изменения метаболизма у здоровых мужчин позволяют прогнозировать реакцию и побочные эффекты

        Образцы крови были взяты у 20 здоровых мужчин-добровольцев в течение четырех дней подряд (см.1) утром (7:30), в полдень (13:30) и вечером (19:30), за исключением 1-го дня, когда пробы брались только в полдень и вечером. После полудня на 3-й день добровольцы получили однократную пероральную дозу 4 мг дексаметазона (с 20 мг пантопразола для защиты желудка). На этих 220 образцах крови было выполнено профилирование метаболитов, в результате чего было получено 214 метаболитов с 161 уникальным известным метаболитом; 22 метаболита включали минорные уровни других метаболитов с идентичными аналитическими характеристиками, например.г., цистеин (дополнительно: цистин) и 31 неизвестный метаболит. Исследование было сосредоточено на четко определенной подгруппе населения, чтобы уменьшить внутрииндивидуальную изменчивость и сложность в достаточной степени, чтобы позволить обнаруживать более тонкие метаболические изменения с надежной статистической значимостью.

        Пантопразол является широко назначаемым ингибитором протонной помпы для лечения рефлюксных заболеваний или противодействия желудочно-кишечным побочным эффектам других лекарств, таких как лечение глюкокортикоидами. Пантопразол специфически и ковалентно связывается с H + /K + -АТФазой желудка, повышая рН желудка.Полная степень повышения рН достигается через один-несколько дней 24 . Период полувыведения из плазмы короткий и составляет около 2 часов, но период полувыведения эффекта длительный и составляет около 24 часов, поскольку должны быть выражены новые насосы. Ожидается, что влияние пантопразола на метаболизм будет минимальным и в этом краткосрочном исследовании перекрывается эффектами дексаметазона. Тем не менее, в долгосрочных исследованиях рекомендуется подробное исследование, поскольку повышенный рН может повлиять на микробиом кишечника и, следовательно, на поглощение питательных веществ.

        Суточные колебания уровней метаболитов в плазме

        Хорошо известно, что уровни метаболитов проявляют циркадную ритмичность 25,26 .Здесь влияние дневного времени определялось с помощью ANOVA путем сравнения необработанных полуденных или вечерних уровней с утренними. Было обнаружено, что уровни метаболитов только монотонно увеличиваются или монотонно снижаются с течением времени дня, при этом в целом больше метаболитов увеличивается, чем уменьшается (см. Дополнительную таблицу S2 онлайн).

        Всего было значительно (q < 0,05) снижено 10 метаболитов как в полдень, так и вечером, 7 только в полдень и 8 только вечером. Как и ожидалось 27 , производство стероидов было самым высоким утром, а уровни заметно снижались с течением времени дня.Наиболее сильное снижение было обнаружено для кортикостерона и кортизола, упав до 16% и 34% соответственно от утреннего уровня. Напротив, 58 метаболитов значительно (q < 0,05) увеличивались как в полдень, так и вечером, 7 только в полдень и 13 только вечером. Увеличение липидных метаболитов, таких как ТАГ, сфингозины, жирные кислоты и комплексные параметры суммы липидов, например, фрагменты глицерина, мио-инозита или галактозы из липидной фракции (высвобождаемые при гидролизе сложных липидов во время подготовки образца), некоторых аминокислот и родственные метаболиты, некоторые промежуточные продукты гликолиза и один ксенобиотик (кофеин) ближе к вечеру вполне можно отнести к общим схемам питания.

        В целом, почти половина измеренного метаболома демонстрирует уровни, зависящие от времени суток, и подчеркивает важность отбора проб и сравнений в зависимости от времени суток.

        DEX сильно влияет на метаболом

        Лечение однократной дозой DEX оказало немедленное, длительное и в целом очень сильное влияние на метаболизм. В общей сложности 150 метаболитов были значительно изменены (q < 0,05) в любой из моментов времени после лечения. В каждый момент времени после лечения от 67 до 79 метаболитов были значительно изменены, но только 9 метаболитов были значительно изменены во всех четырех временных точках после лечения (см. Дополнительную таблицу S2 онлайн).По-видимому, однократная доза DEX не вызывает прямого, однонаправленного метаболомного ответа, который затем стихает со временем, а скорее активируется сложное взаимодействие различных механизмов, в значительной степени зависящее от времени, прошедшего после лечения.

        PCA представляет собой ненаправленный метод поиска проекции, максимально описывающей изменчивость первого компонента, тем самым выявляя наиболее сильный импакт-фактор. Как можно ожидать от исследований на людях, вариабельность между добровольцами 28 , т.е.е., различия между разными добровольцами преобладали над первыми компонентами, сильно скрывающими эффекты лечения (см. Дополнительный рисунок S1 онлайн). Напротив, PLS-DA направлен на поиск наибольшей разницы между априорно определенными группами, в данном случае обработанными по сравнению с необработанными. PLS-DA дал с Q 2 (cum2)   =   63,3% значительное разделение необработанных и обработанных образцов по первым двум компонентам (см. Дополнительный рисунок S1). Однако, поскольку группы определены априори , другие факторы воздействия могут быть упущены из виду.

        Поэтому также был протестирован STATIS, показавший многообещающие результаты в области метаболизма растений 23 . STATIS может одновременно исследовать несколько таблиц наблюдений и, таким образом, уменьшить малоинтересную изменчивость (например, между добровольцами), уточняя ненаправленные многомерные результаты 23,29 . Короче говоря, STATIS рассчитывал ковариационные матрицы между таблицами метаболитов в разные моменты времени для каждого добровольца, например, вычисляя, насколько похожи метаболические профили в любые два заданных разных момента времени для одного и того же добровольца.На основе этих 20 ковариационных матриц (по одной на добровольца) был рассчитан компромисс добровольцев. Для достижения компромисса было рассчитано сходство между ковариационными матрицами добровольцев, и ковариационные матрицы добровольцев были соответственно взвешены относительно друг друга с более высокими весами для добровольцев, более похожих на всех остальных, и меньшими весами для непохожих добровольцев (веса теоретически могут варьироваться от 0 до 1). Эти веса уже показывают, что полученный набор данных был достаточно однородным, различия в весе были низкими и варьировались от 0.26 для наиболее похожего добровольца 4 до 0,17 для наиболее непохожего добровольца 8 (см. Дополнительный рисунок S2). Наконец, для компромисса был выполнен PCA, и извлеченные основные компоненты были использованы для проецирования проанализированных таблиц. Результатом является график оценки, очень похожий на типичный PCA, но с сильно сниженной изменчивостью между добровольцами (рис. 2A).

        Рисунок 2

        Многофакторный анализ с помощью STATIS.

        ( A ) График оценок, показывающий вклад наблюдений (т.т. е., образцы) в соответствии с ненаправленным анализом STATIS с достижением сопоставимого с PLS-DA разделения необработанных и обработанных. ( B ) Соответствующий график нагрузок, показывающий вклад переменных (т. е. метаболитов) согласно STATIS.

        STATIS добился такого же хорошего разделения, как и направленный PLS-DA, и подчеркивает, что обработка является вторым по значимости фактором воздействия. Однократная доза DEX вызывает широкомасштабные метаболические изменения, обнаруживаемые даже через 30 часов, когда уровни в плазме, по оценкам, снижаются до ~ 2–6%, при условии задержки перорального приема на 1 час и периода полувыведения 5–7 часов 30 .Стойкое влияние DEX на метаболом даже после почти полного клиренса из плазмы является результатом того, что DEX действует как фактор транскрипции, и сильное влияние подчеркивает общую регулирующую роль кортикостероидов. На графике нагрузок показаны метаболиты, в основном определяющие разделение обработанных и необработанных образцов. Разделение обусловлено почти всеми измеренными катехоламинами и стероидами, а также некоторыми сложными липидами, жирными кислотами или родственными метаболитами (рис. 2B) и было подтверждено результатами ANOVA (дополнительная таблица S2 онлайн).

        Подавление продукции эндогенных стероидных гормонов и прерывание циркадного ритма

        Уровни стероидов естественным образом демонстрируют сильный циркадный ритм с самыми высокими уровнями в утренние часы, как видно здесь до лечения (рис. 3). Стероиды высвобождаются короткими импульсами и имеют быстрый клиренс из плазмы, что объясняет высокую изменчивость, наблюдаемую в моменты времени, когда лечение не проводилось. Продукция эндогенных стероидов регулируется отрицательной обратной связью, снижая продукцию надпочечников при более высоких уровнях 31 , так что происходит подавление обратной связи с помощью DEX.Уровни большинства стероидов значительно снизились через 6 часов после лечения, и все они значительно снизились через 18 и 24 часа (рис. 3). Через 30 часов уровни начали нормализоваться, но часто все еще были значительно ниже, чем до лечения, поэтому сохранялись, несмотря на низкие расчетные уровни в плазме. Кроме того, циркадный ритм был полностью прерван в течение наблюдаемых первых 30 часов и, предположительно, также и после. Подавление тем сильнее, чем ближе биосинтетическая связь стероида. Степень подавления эндогенных стероидов, как по силе, так и по продолжительности, от однократной дозы DEX хорошо связана с побочным эффектом угнетения надпочечников, вызванным длительным лечением глюкокортикоидами.

        Рисунок 3

        Уровни стероидов до и после однократной дозы дексаметазона (DEX).

        Звездочками отмечены уровни значимости, рассчитанные с помощью ANOVA (сравнения, указанные на графике кортизола), точные значения q см. в дополнительной таблице S2 онлайн.

        Глюкокортикоиды регулируют уровень катехоламинов 32 , а дексаметазон ингибирует катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ) 33 , а также активирует моноаминоксидазу (МАО) 34 .Вначале наблюдалось некоторое снижение, наиболее выраженное через 6–18 ч после лечения. Затем последовало выраженное увеличение с 18% до 59% гомованилиновой кислоты (ГВК), 3,4-дигидроксифенилгликоля (ДОФЭГ), 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) через 24 часа и 30 часов после обработки (см. Дополнительную таблицу S2 онлайн). ). Катехоламины могут быть связаны с несколькими побочными эффектами, поскольку они являются неотъемлемой частью реакции «бей или беги» 35 и, как было показано, участвуют в регуляции иммунной системы 36 .Кроме того, изменения уровня HVA в плазме связаны со стрессом , 37, , депрессией , 38, и шизофренией , 39, , хотя точная причинно-следственная связь между уровнями HVA в плазме и психологическими и поведенческими эффектами , 40, остается неясной. расшифровано.

        Одновременно с повышением уровня катехоламинов также повышался уровень их аминокислоты-предшественника тирозина (рис. 4). Содержание тирозина в крови контролируется активностью глюкокортикоид-зависимого фермента печеночной тирозинаминотрансферазы (ТАТ), ключевого фермента глюконеогенеза 41 .Кроме того, второй фермент, тирозингидроксилаза, который катализирует превращение тирозина в L-ДОФА, этап, ограничивающий скорость синтеза катехоламинов, усиливается глюкокортикоидами 42 . Уровни тирозина в плазме были предложены в качестве репрезентативного показателя действия глюкокортикоидов на метаболизм из-за их тесной взаимосвязи 43 .

        Рисунок 4

        Обзор основных путей выработки энергии гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и цикла мочевины с соединениями с аминокислотами и синтезом/окислением липидов.

        Были измерены черные метаболиты, и пунктирные линии обозначают несколько стадий реакции, которые были опущены для ясности. Показаны общие тенденции для липидов и жирных кислот, а подробные изменения обсуждаются в следующих разделах.

        Другой связью с психологическими побочными эффектами может быть триптофан, важный предшественник серотонина. Было обнаружено, что уровни триптофана и метаболитов метаболитов триптофана (3-индоксилсульфат, индол-3-уксусная кислота, индол-3-молочная кислота, кинуреновая кислота) повышаются в более поздние моменты времени.На высвобождение и обратный захват серотонина влияют как острые, так и хронические стрессоры, связанные с глюкокортикоидами 44 . Было показано, что DEX косвенно регулирует активность серотонина, увеличивая экспрессию переносчика серотонина (5-HTT) 45 и ингибируя биосинтез посредством подавления экспрессии белка триптофангидроксилазы-2 46 .

        Перераспределение основных энергетических путей

        Гликолиз, цикл трикарбоновых кислот (TCA), цикл мочевины и их связь с липидами, жирными кислотами и аминокислотами можно рассматривать как основные энергетические пути.Глюкокортикоиды регулируют энергетический обмен и в условиях стресса высвобождают энергетические субстраты, усиливая глюконеогенез в печени, снижая утилизацию глюкозы, усиливая катаболизм мышечных белков и липолиз 5 . Все эти механизмы были значительно заметны в метаболоме плазмы уже после однократной дозы DEX (рис. 4).

        Усиление глюконеогенеза в сочетании со снижением утилизации глюкозы было непосредственно видно по 20% увеличению уровня глюкозы в плазме через 6 часов после лечения, а после этого здоровый метаболизм смог нормализовать уровень глюкозы.Усиленный печеночный глюконеогенез в сочетании со сниженной утилизацией глюкозы обсуждается как один из основных механизмов побочного эффекта резистентности к инсулину и стероидного диабета при длительном лечении глюкокортикоидами 5 . Кроме того, недавно было обнаружено, что панель из 10 метаболитов значительно различается между контрольными субъектами и преддиабетиками в период от 1,5 до 6 лет до постановки диагноза диабета Padberg et al. 47 с широким профилем MxP®. Группа включает 1,5-ангидросорбит, 2-гидроксибутират, 3-гидроксибутират, глюкозамин, глюкозу, глюкозо-1-фосфат, глиоксилат, лактат, маннозамин и маннозу.Все эти метаболиты были повышены при преддиабете и повторно подтверждены во втором исследовании (за исключением 1,5-ангидросорбита, содержание которого было снижено в исследовании 1 и не подтверждено повторно в исследовании 2). Эти метаболиты были здесь аналогичным образом увеличены после обработки DEX (см. Дополнительную таблицу S2 онлайн) через 6 часов (за исключением 3-гидроксибутирата через 18 часов) и почти все нормализовались через 24 часа до 30 часов. Эти ранние изменения после однократного введения DEX показывают чувствительность метаболома и связаны с известными побочными эффектами DEX до того, как они могли проявиться клинически (в нашем исследовании побочных эффектов не наблюдалось).

        Увеличение липолиза с помощью DEX было хорошо заметно по нескольким параметрам суммы липидов и жирных кислот, а также по специфическим изменениям липидов. Параметры суммы липидов, такие как «глицерин, липидная фракция», возникают в результате гидролиза сложных липидов с последующей дериватизацией для ГХ-анализа и описывают сумму всех липидов с такими химическими составляющими (например, липидов, содержащих глицерин). Напротив, термин «глицерин, полярная фракция» происходит от свободного глицерина в плазме, характеризуя эндогенное высвобождение глицерина из глицерин-липидов.Жирные кислоты здесь представляют собой сумму их появления как в свободной, так и во всех связанных с липидами формах.

        Параметры суммы липидов уменьшались с увеличением времени после лечения, и большинство из них становились значимыми через 24 часа после лечения, за исключением глицерина, липидная фракция с уровнями, снижающимися до 41% уже через 6 часов после лечения и остающимися сниженными до 71% от контрольных уровней через 30 часов. Высвобожденный глицерин (глицерин, полярная фракция) соответственно увеличивался во все моменты времени после обработки. В соответствии с параметрами суммы липидов было обнаружено, что большинство отдельных липидов, таких как фосфатидилхолины, лизофосфатидилхолины, триацилглицеролы (ТАГ) или диацилглицеролы (ДАГ), снижались в один или несколько моментов времени после лечения, за исключением тех, у которых был очень длительный (> C20) моно- или полиненасыщенные жирные кислоты (см. Дополнительную таблицу S2 онлайн).

        Такой же сдвиг от более коротких к более длинным жирным кислотам наблюдался для параметров суммы жирных кислот и указывает на различное влияние DEX на пути митохондриального бета-окисления и пероксисомального окисления жирных кислот. Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты с длиной цепи от короткой (C12) до длинной (C20) уменьшались через 6, 24 и 30 часов после лечения, что указывает на повышенный распад жирных кислот для выработки энергии. Кроме того, ацилкарнитины, опосредующие транспорт жирных кислот из цитозоля в митохондрии во время бета-окисления, были увеличены, что свидетельствует об усилении бета-окисления эффектом DEX.Напротив, жирные кислоты с очень длинной цепью (C22/C24), которые метаболизируются в пероксисомах 48 , остались либо неизменными, либо лишь немного увеличились, что свидетельствует о слабом или нулевом влиянии DEX на пероксисомальное окисление.

        Модуляция медиаторов и предшественников воспаления

        Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) могут частично действовать как активные сигнальные молекулы и являются известными предшественниками многих воспалительных мессенджеров, таких как простаноиды, тромбоксаны и лейкотриены 49,50 .Здесь пять ω-6 жирных кислот, а именно линолевая кислота (LA), γ-линоленовая кислота (GLA), дигомо-γ-линоленовая кислота (DGLA), арахидоновая кислота (ARA) и докозапентаеновая кислота (C22:цис[4,7,10 ,13,16]5) (осбондовая кислота), а также четыре ω-3 жирные кислоты, α-линоленовую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA), докозапентаеновую кислоту (C22:cis[7,10,13, 16,19]5) (ДПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК). Все ПНЖК уменьшались с увеличением времени после лечения, становясь значимыми в основном через 24 часа и 30 часов (за исключением ARA, показывающего увеличение на 6% через 18 часов, но затем уменьшающееся).Наблюдаемое снижение ПНЖК может отражать либо повышенный синтез противовоспалительных мессенджеров, либо повышенный липолиз, либо их комбинацию. Более низкие уровни ПНЖК могут быть потенциальной дополнительной связью с повышенным риском инфекции при лечении DEX, если их уровни остаются сниженными при длительном лечении. Кроме того, низкий уровень ω-3 жирных кислот, который часто вызывается стандартной западной диетой с низким содержанием рыбы, повышает риск развития атеросклероза, гипертонии и диабета 51 .

        Сфингомиелины являются компонентами клеточной стенки и участвуют в распознавании клеток и передаче сигналов, регулирующих клеточную дифференцировку и апоптоз. Сфингомиелины состоят из церамида, связанного О-связью с обычно заряженной головной группой (например, холином), а церамиды состоят из амидной связи основной цепи сфингозина, обычно связанной с жирной кислотой. Наблюдались частично значимые тенденции к умеренному снижению уровня церамида и первоначальному повышению уровня сфингозина (6 ч, 18 ч) с последующим снижением уровня (см. Дополнительную таблицу S2 онлайн).Церамиды действуют как модуляторы метаболизма 52 , а высокие уровни были связаны с усилением воспаления 53 или повышением уровня активных форм кислорода (АФК) 54 . Подобно пониженным уровням ПНЖК, более низкие уровни церамидов могут отражать либо противовоспалительный эффект, либо повышенный липолиз, либо их комбинацию. Первоначальное увеличение сфингозинов указывает скорее на активацию липолиза, тогда как последующее снижение сфингозинов указывает на противовоспалительное влияние DEX. Исследования in vitro предполагают связь между сфинголипидами и ПНЖК. DEX-активируемая сфингозинкиназа 1 (SphK 1) в фибробластах человека повышает уровень сфингозин-1-фосфата (S1P), защищая клетки от апоптоза 55 . S1P также регулирует воспаление и, как было показано, стимулирует высвобождение ARA 56 . Кроме того, церамид-1-фосфат, образующийся из церамида с помощью церамидкиназы (CERK), также был идентифицирован как решающий фактор в образовании эйкозаноидных медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов) 57 .

        Метаболизм мышечного белка и костей

        Глюкокортикоиды активируют мышечный протеолиз и ингибируют общий синтез белка 58,59 , повышая уровень отдельных аминокислот в плазме 60 , что было хорошо заметно в наших результатах (рис. 4). Плазменные уровни шести аминокислот (Ala, Met, Asn, Phe, Pro, Ser) были повышены во всех четырех временных точках. Уровни семи аминокислот (His, Trp, Gly, Arg, Thr, Tyr, Glu) повышались только в некоторые из этих моментов времени. Уровни других 7 протеиногенных аминокислот (Val, Leu, Ile, Lys, Cys, Glu, Asp) не влияли на дексаметазон ни в какой момент времени.Высвобожденные аминокислоты могут способствовать выработке энергии, глюконеогенезу или синтезу усиленно регулируемых белков, таких как белки острой фазы 61,62,63 . Однако сильная деградация белков скелетных мышц при длительном лечении приводит к побочным эффектам, таким как истончение кожи, ослабление соединительной ткани и атрофия мышц 59 . Возможной контрмерой может быть пищевая добавка с ограниченным количеством аминокислот (например, Cys, Thr, Ser, Asp, Asn), которая улучшает синтез мышечного белка у пациентов с политравмой 64 .

        Другая связь с побочными эффектами, вызванными глюкокортикоидами, связана с транс-4-гидроксипролином, уровень которого повышался через 24 часа и 30 часов после лечения. Транс-4-гидроксипролин, образующийся в результате посттрансляционного гидроксилирования пролина, имеет решающее значение для стабильности коллагена, и его уровни в плазме были предложены в качестве маркера метаболизма костной ткани 65,66 . Глюкокортикоиды подавляют костеобразование и приводят к развитию остеопороза при длительном лечении 67,68 .

        Метаболические фенотипы

        Метаболический фенотип определяется генетической структурой индивидуума 69 и взаимодействием с окружающей средой, остается стабильным в течение нескольких здоровых лет и является достаточно уникальным, чтобы можно было различать индивидуумов 70,71,72 .Попарные ранговые корреляции Кендалла для всех необработанных временных точек были рассчитаны для выявления метаболитов со стабильной разницей между индивидуумами. Набор из 27 метаболитов со стабильным ранжированием во всех временных точках без лечения был идентифицирован с средним (кор) метаболитом  -  SD(кор) метаболитом  ≥ 6 (рис. ≥ ≥ 6). Из них 21 были сложными липидами, жирными кислотами и родственными, включая все пять ω-6 жирных кислот, две из четырех ω-3 жирных кислот (EPA, DHA), 8 сфингозинов и общий холестерин.Эти результаты хорошо согласуются с полногеномным исследованием ассоциации, в котором генетические варианты Δ-5-десатуразы жирных кислот (FADS1), ключевого фермента в метаболизме ω-6 и ω-3 жирных кислот, были связаны с соответствующими метаболическими фенотипы 69 . Лечение однократной дозой DEX значительно и заметно повлияло на уровни большинства из этих 27 метаболитов, но не на ранговые корреляции Кендалла, которые были сходными при включении временных точек после лечения. Кроме того, некоторые из этих 27 метаболитов показали зависимость от циркадного ритма, демонстрируя, насколько стабильны метаболические фенотипы, несмотря на разное время дня или даже лечение DEX.

        Рисунок 5

        ( A ) Среднее значение по сравнению со стандартным отклонением (SD) парных ранговых корреляций Кендалла для всех необработанных временных точек для каждого метаболита. ( B ) Профили с цветовым градиентом для DGLA со стабильным шаблоном ранжирования и изолейцином в качестве примера без последовательной ранжирующей структуры по отношению к индивидуумам.

        Другой взгляд на кортикостероиды

        1. Факты о препаратах и ​​сравнения. Сент-Луис: факты и сравнения, 1997: 122–23….

        2. McEvoy GK, Litvak K, Welsh OH, ред. Информация о наркотиках AHFS. Бетесда, Мэриленд: Американское общество фармацевтов систем здравоохранения, 1996:2216–24.

        3. Грегерман Р.И. Метаболические и эндокринные проблемы. В: Баркер Л.Р., изд. Принципы амбулаторной медицины. Балтимор: Уильямс и Уилкинс, 1991: 986–9.

        4. Американский колледж ревматологии. Целевая группа по рекомендациям по остеопорозу. Рекомендации по профилактике и лечению глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Ревматоидный артрит . 1996; 39: 1791–801.

        5. Коунц Д.С., Кларк КЛ. Безопасный вывод пациентов из хронической терапии глюкокортикоидами. Семейный врач . 1997; 55: 521–5.

        6. Скольник Н. Круп. Дж Фам Практ . 1993; 37: 165–70.

        7. Боуг Р., Гилмор ББ. Инфекционный круп: критический обзор. Отоларингол Head Neck Surg . 1986; 95:40–6.

        8. Иден А.Н., Кауфман А, Ю Р.Кортикостероиды и круп. Контролируемое двойное слепое исследование. ДЖАМА . 1967; 200(5):403–4.

        9. Кайри С.В., Олмстед Э.М., О’Коннор ГТ. Стероидное лечение ларинготрахеита: метаанализ данных рандомизированных исследований. Педиатрия . 1989; 83: 683–93.

        10. Эндрюс Дж. С., Компакт-диск ДеАнджелис. Педиатрия. ДЖАМА . 1995; 273:1708–10.

        11. Классен Т.П., Фельдман М.Е., Уотерс ЛК, Сатклифф Т, Роу ПК.Распыляемый буденозид для детей с легкой и средней степенью тяжести крупа. N Английский J Med . 1994; 331: 285–9.

        12. Хасби С., Агертофт Л, Мортенсен С, Педерсон С. Лечение крупа с помощью распыляемых стероидов, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Arch Dis Child . 1993; 68: 352–5.

        13. Круз М.Н., Стюарт Г, Розенберг Н. Применение дексаметазона при амбулаторном лечении острого ларинготрахеита. Педиатрия . 1995; 96: 220–3.

        14. Ковас Ю.А. Диагностика, лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у ВИЧ-инфицированных. В: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, ред. СПИД: этиология, диагностика, лечение и профилактика. Филадельфия: Липпинкотт, 1993; 6: 1–13.

        15. Ганьон С., Бута А.М., Фиши М.А., и другие. Кортикостероиды в качестве дополнительной терапии тяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Английский J Med . 1990; 323:1444–50.

        16. Группа экспертов NIH-UC по кортикостероидам в качестве дополнительной терапии пневмонии Pneumocystis carinii. Заявление о консенсусе по использованию кортикостероидов в качестве дополнительной терапии пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Английский J Med . 1990; 323:1500–4.

        17. Каум Э., Рудье С, Рожо О, и другие. Влияние кортикостероидов на частоту нежелательных кожных реакций на триметоприм-сульфаметоксазол при лечении пневмоцистной пневмонии, вызванной СПИДом. Клин Infect Dis . 1994; 18: 319–22.

        18. Боззетт С.А., Саттлер FR, Чиу Дж, и другие. Контролируемое исследование раннего дополнительного лечения кортикостероидами пневмоцистной пневмонии при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Английский J Med . 1990; 323:1451–7.

        19. Боззетт С.А., Мортон СК. Пересматриваете вопрос об использовании дополнительных кортикостероидов при пневмоцистной пневмонии? [От редакции]. J Приобретенный иммунодефицитный синдром . 1995; 8: 345–7.

        20. Танбридж В.М., Эверед, округ Колумбия, Холл Р, и другие. Спектр заболеваний щитовидной железы в сообществе: исследование Whickham. Клин Эндокринол [Oxf] . 1977; 7: 481–93.

        21. Кляйн И., Беккер ДВ, Леви ГС. Лечение гипертиреоза. Энн Интерн Мед . 1994; 121: 281–8.

        22. Певица П.А., Купер ДС, Леви Э.Г., Ладенсон П.В.Рекомендации по лечению пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом. Комитет по стандартам ухода. Американская ассоциация щитовидной железы. ДЖАМА . 1995; 273:808–12.

        23. Ланкфилд М.Л. Хирургический больной с заболеванием щитовидной железы В: Гольдманн Д.Р., Браун Ф.Х., Гуарньери Д.М., ред. Периоперационная медицина: медицинская помощь хирургическому больному 2-е изд. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл, 1994: 251–9.

        24. Барталена Л, Маркоччи С, Богацци Ф, Паникуччи М, Лепри А, Пинчера А.Использование кортикостероидов для предотвращения прогрессирования офтальмопатии Грейвса после радиойодтерапии гипертиреоза. N Английский J Med . 1989; 321:1349–52.

        25. Франклин Дж.А. Лечение гипертиреоза. N Английский J Med . 1994; 330:1731–8.

        26. Титгенс СТ, Лейнунг МС. Тиреоидный шторм. Med Clin North Am . 1995; 79: 169–84.

        27. Бурман К.Д. Гипертиреоз. В: Беккер К.Л., изд.Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Филадельфия, Липпинкотт, 1990: 345–346.

        28. Бенуа Р.С., Беккер ДВ, Херли младший. Тиреоидный шторм. Curr Ther Endocrinol Metab . 1994; 5: 75–7.

        29. Таннок I, Господарович М, Микин В, Панзарелла Т. Лечение метастатического рака простаты низкими дозами преднизолона: оценка боли и качества жизни как прагматические показатели ответа. J Клин Онкол .1989; 7: 590–7.

        30. Бруэра Э., Рока Э, Седаро Л, Карраро С, Чакон Р. Действие перорального метилпреднизолона у неизлечимых больных раком: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование. Лекарство от рака Rep . 1985; 69: 751–4.

        31. Хэнкс Г.В., Труман Т, Твайкросс РГ. Кортикостероиды при неизлечимом раке: проспективный анализ современной практики. Постград Мед J . 1983; 59: 702–6.

        32.Попела Т, Луччи Р, Джионго Ф. Метилпреднизолон как паллиативная терапия для женщин, больных раком в терминальной стадии. Группа исследования женского претерминального рака, принимающего метилпреднизолон. Eur J Cancer Clin Oncol . 1989; 25:1823–1829.

        33. Ольстад О.А., Скьельбред П. Сравнение обезболивающего действия кортикостероида и парацетамола у пациентов с болью после операции на полости рта. Бр Дж Клин Фармакол . 1986; 22: 437–42.

        34.Гересима Л, Бейкер К. Применение кортикостероидов в челюстно-лицевой хирургии. J Oral Maxillofac Surg . 1992; 50: 270–7.

        35. Лыцкая Б.А. Постгерпетическая невралгия и ферментная кортикостероидная терапия. Эффективность и безопасность. Int J Дерматол . 1990; 29: 523–7.

        36. Уитли Р.Дж., Вайс Х, Гнанн Дж, и другие. Эффективность стероидной и ацикловирной терапии опоясывающего герпеса у пожилых людей. Противовирусный рез .1995; 26:А303.

        37. Шмадер К.Е., Студенски С. Полезны ли современные методы лечения для профилактики постгерпетической невралгии? Критический анализ литературы. J Gen Intern Med . 1989; 4: 83–9.

        38. Врона С.А., Танканов РМ. Кортикостероиды в лечении алкогольного гепатита. Am J Хосп Фарм . 1994; 51: 347–53.

        39. Портер Х.П., Саймон ФР, Папа CE II, Волвилер В, Фенстер ЛФ.Кортикостероидная терапия при тяжелом алкогольном гепатите. Двойное слепое исследование наркотиков. N Английский J Med . 1971; 284:1350–5.

        40. Кампра Дж.Л., Хэмлин Э.М. младший, Киршбаум Р.Дж., Оливер М. Преднизолоновая терапия острого алкогольного гепатита. Отчет о контролируемом испытании. Энн Интерн Мед . 1973; 79: 625–31.

        41. Каритерс Р.Л. мл., Херлонг ХФ, Диль А.М., Шоу Е.В., Комбс Б, Фэллон Х.Дж., и другие.Терапия метилпреднизолоном у больных тяжелым алкогольным гепатитом: рандомизированное многоцентровое исследование. Энн Интерн Мед . 1989; 110: 685–90.

        42. Рамон М.Дж., Пойнард Т, Руэфф Б, Матюрин П, Теодор С, Чапут Дж.С., и другие. Рандомизированное исследование преднизолона у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом. N Английский J Med . 1992; 326: 507–12.

        43. Империале ТФ, Маккалоу А.Дж.Снижают ли кортикостероиды смертность от алкогольного гепатита? Метаанализ рандомизированных исследований. Энн Интерн Мед . 1990; 113: 299–307.

        44. Кристенсен Э., Глууд С. Глюкокортикостероиды неэффективны при алкогольном гепатите: метаанализ с поправкой на смешанные переменные. Кишка . 1995; 37: 113–8.

        45. Джафари Х.С., Макракен Г.Х. Терапия дексаметазоном при бактериальном менингите. Педиатр Энн .1994; 23:83–86.

        46. Тункель АР, Виспелвей Б, Шельд ВМ. Бактериальный менингит: последние достижения в патофизиологии и лечении. Энн Интерн Мед . 1990;112:610–23.

        47. Квальярелло В., Шельд ВМ. Бактериальный менингит: патогенез, патофизиология и течение. N Английский J Med . 1992; 327: 864–72.

        48. Одио CM, Файнезихт I, Париж М, Нассар М, Балтодано А, Роджерс Дж, и другие.Положительные эффекты раннего введения дексаметазона у младенцев и детей с бактериальным менингитом. N Английский J Med . 1991; 324:1525–31.

        49. Гейман Б.Дж., Смит А.Л. Дексаметазон и бактериальный менингит. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. West J Med . 1992; 157: 27–31.

        50. Jacqz-Aigrain E, Гийонно М. [Роль кортикоидов при гнойном менингите у детей: анализ литературных исследований] [Французский язык]. Арка Педиатр . 1997;4(1):52–60.

        51. Шаад УБ, Губы У, Гнем Х.Е., Блумберг А, Хайнцер I, Веджвуд Дж. Терапия дексаметазоном бактериального менингита у детей. Швейцарская группа по изучению менингита. Ланцет . 1993; 342: 457–61.

        52. Американская академия педиатрии. Комитет по инфекционным заболеваниям 1994 г. Красная книга: отчет Комитета по инфекционным заболеваниям. Деревня Элк-Гроув, Иллинойс: Академия, 1994: 558–9.

        53. Клейман М.Б., Вайнберг Г.А., Рейнольдс Дж.К., Аллен С.Д. Менингит с бета-лактам-резистентным Streptococcus pneumoniae: необходимость ранней повторной люмбальной пункции. Pediatr Infect Dis J . 1993; 12: 782–4.

        54. Лауритсен А, Оберг Б. Дополнительная кортикостероидная терапия при бактериальном менингите. Scand J Infect Dis . 1995; 27: 431–4.

        55. Кумарвелу С., Прасад К, Хосла А, Бехари М, Ахуджа ГК.Рандомизированное контролируемое исследование дексаметазона при туберкулезном менингите. Tuber Lung Dis . 1994;75(3):203–7.

        56. Шуман Дж. Ф., Ван Зил Л.Е., Лаубшер Дж.А., Дональд пиар. Влияние кортикостероидов на внутричерепное давление, результаты компьютерной томографии и клинические исходы у детей раннего возраста с туберкулезным менингитом. Педиатрия . 1997; 99: 226–31.

        57. Факты о наркотиках и сравнения. Сент-Луис: факты и сравнения, 1997: 122b.

        Механизмы побочных эффектов глюкокортикоидов

        https://doi.org/10.1016/S0163-7258(02)00297-8Получить права и содержание

        Аннотация

        Глюкокортикоиды (ГК) представляют наиболее важный и часто противовоспалительные препараты. Хотя терапевтические эффекты ГК известны и используются уже более 50 лет, значительный прогресс в открытии лежащих в их основе молекулярных механизмов был достигнут только в последние 10–15 лет. Существует консенсус в отношении того, что желаемые противовоспалительные эффекты ГК в основном опосредованы репрессией транскрипции генов.Напротив, основные молекулярные механизмы побочных эффектов, опосредованных ГК, сложны, различны и часто изучены лишь частично. Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые побочные эффекты преимущественно опосредованы трансактивацией (например, диабет, глаукома), тогда как другие преимущественно опосредованы трансрепрессией (например, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси). Для значительного числа побочных эффектов точный молекулярный механизм либо до сих пор неизвестен, либо, по-видимому, задействованы как трансактивация, так и трансрепрессия (например,г., остеопороз). Дифференциальная молекулярная регуляция основных противовоспалительных действий ГК и их побочных эффектов является основой для текущих программ по поиску лекарств, направленных на разработку лигандов диссоциированных рецепторов ГК (ГР). Эти лиганды предпочтительно индуцируют трансрепрессию с помощью GR, но только снижают или не вызывают трансактивацию. В этом обзоре обобщены современные знания о наиболее важных побочных эффектах, опосредованных ГК, с клинической и молекулярной точек зрения. Сосредоточение внимания на молекулярных аспектах должно помочь в прогнозировании потенциальных преимуществ селективных агонистов ГР по сравнению с классическими ГК.

        Ключевых слова Побочных эффектов

        иммунотерапия Иммуносупрессия

        Фармакология Сокращение

        АИТ аспартатаминотрансферазы

        АКТГ адренокортикотропный гормон

        ЦРБ

        кортикотропин-рилизинг-гормон

        ENaC эпителиальные Na + + канал

        G6Pase глюкозных 6-фосфатаза

        гр

        Глюкокортикоидный рецептор

        GRE

        Глюкокортикоид-реакционный элемент

        HPA

        Гипоталамина-гипофиз-надпочечника

        г-н

        Минералокортикоидные рецептор

        NSAD

        Нестероидальный противовоспалительный препарат

        OPG-L

        Остеопротегрин Лиганд

        Pepck

        фосфонолпирубат Carboxykinase

        PTDM

        посттрансплантационный сахарный диабет

        SEGRA

        селективный агонист глюкокортикоидных рецепторов

        sgk

        сывороточная и глюкокортикоид-регулируемая киназа

        TAT

        тирозинаминотрансфераза

        TGF

        трансформирующий фактор роста

        TIGR trabecular

        глюкокортикоидный ответ, индуцированный сетью

        Рекомендуемые статьиСсылки на статьи (0)

        Полный текст

        Copyright © 2002 Elsevier Science Inc.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.