Макролиды при ангине: Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей | Гаращенко Т.И.

кому, когда и как принимать

Когда их назначают, стоит ли бояться побочных эффектов и почему результат может быть неожиданным? Расcказываем, что врачи думают об антибиотиках.

Не повторяйте дома

Антибиотик — сильнодействующее лекарство, и его всегда должен назначать врач. Больше двух десятилетий многие аптеки, стремясь повысить выручку, свободно продавали рецептурные препараты, кроме наркотических и психотропных. Это привело к тому, что многие врачи разучились оформлять рецептурные бланки, выписывая рецепты на листках блокнота, даже не ставя печать. А пациенты покупали для самолечения антибактериальные, они же противомикробные, препараты. Контроль ужесточился только в последние два года.

«Еще до того, как я начала работать в Детской клинике „Фэнтези“, — рассказывает педиатр Виктория Алипова, — на прием привели ребенка, который жаловался на боли в животе и нарушение стула. Анамнез показал, что мальчик 12 раз за последний год проходил курс лечения антибиотиками при каждой простуде, в том числе ОРВИ, когда такие лекарства бесполезны. В первый раз антибиотик выписал врач, а затем мама ребенка действовала по аналогии. Достаточно было отменить препарат, и проблема с кишечником нормализовалась бы. Детям можно принимать противомикробные в виде сиропов или суспензий даже с рождения, но только по показаниям, которые определяются доктором. Многие же врачи назначают такие лекарства по любому поводу».

У антибиотиков немало побочных эффектов. В первую очередь они разрушают микрофлору кишечника: появляются диарея, рвота, возможны колиты, нарушения функции печени и почек, аллергия. В таких случаях параллельно часто назначают пробиотики или другие препараты, нормализующие функции ЖКТ. Впрочем уролог Риназ Камалетдинов говорит, что в клинических рекомендациях не указано, что подобные лекарства способны стабилизировать микрофлору кишечника на фоне антибактериальной терапии. А при каждом случае болезни решение о виде терапии может принимать только специалист:

«Лечение антибиотиками должен проводить врач, — уверен доктор Камалетдинов. — Даже в случае повторного появления похожих симптомов не стоит принимать оставшиеся с прошлой болезни таблетки. С врачом же можно проконсультироваться онлайн или по телефону. В урологии используют разные типы антибиотиков, чаще всего фторхинолоны, особенно левофлоксацин. Часто приходится менять фармакологическую группу, дозу, длительность и график приема. К примеру, пациент с бактериальным простатитом, вызванным кишечной палочкой, получал один вид антибиотика. Лечение требует 28 дней, но на 3-й неделе симптомы вернулись. Оказалось, что в организме появилась вторая инфекция, а кишечная палочка выработала резистентность к лекарству. Пришлось дополнительно назначить препарат другого спектра».

Можно ли победить резистентность

Со временем бактерии приспосабливаются, вырабатывая гены, которые защищают от воздействия антибиотиков. Если человек заражается такими бактериями лечить его намного сложнее. Процесс этот всепланетного масштаба, и во многом в проблеме виноваты сами врачи. Часто они бездумно применяют антибиотики широкого спектра, которые, подобно ковровым бомбардировкам, уничтожают микрофлору слизистых оболочек.

«Проще выписать антибиотик ребенку с высокой температурой или пациенту реанимации, находящемся без сознания, и не беспокоиться о дальнейшем лечении, — сетует терапевт и медицинский блогер Филипп Кузьменко. — Врач упрощает себе работу, стреляя „из пушки по воробьям“, добивается выздоровления пациента, но слишком дорогой ценой».

В следующий раз, когда выздоровевшего настигнет та же самая болезнь, прежнее лекарство может не сработать, поскольку бактерии научились ему противостоять. В этой гонке вооружений у микробов явные преимущества. Всегда найдутся бактерии, против которых будут бессильны даже препараты последнего поколения.

«Самолечение антибиотиками это убийство наших внуков и правнуков, — убежден доктор Кузьменко. — Каждый день получаю письма о том, что неопытные или некомпетентные врачи назначают при ОРВИ антибиотики. Смертность от гриппа не превышает 2−3%, а от бактериальной инфекции, для которой нет лекарства, доходит до 50%. Лично я в первый год практики выписывал антибиотики часто, затем реже и на 4−5-й год — почти никогда. Есть 3 группы так называемых антибиотиков выбора или первого ряда: пенициллины, макролиды и цефалоспорины. Эти препараты назначаются в случае угрожающей ситуации еще до подтверждения точного диагноза. Это миф, что пневмонию на ранней стадии можно „выслушать“, а ведь в некоторых случаях пациент может и до аптеки не дойти. Поэтому эмпирическим путем из множества антибиотиков были выбраны препараты „широкого спектра“, действующие на 20−25 видов бактерий».

Когда антибиотики нужны?

Противомикробные препараты показаны только в крайних случаях острого протекания болезни: при пневмонии, ангине, остром пиелонефрите, гнойном отите, менингококковой инфекции и в случае очень высокой температуры с подозрением на сепсис. При ринитах, бронхитах, ларингитах и многих других болезнях принимать антибиотики не стоит. Однако в российских протоколах лечения такая возможность предусмотрена.

«Бактериальные отит или синусит гораздо эффективнее лечить интраназальными стероидами и промыванием носа, — рассказывает отоларинголог GMS Clinic Олег Абрамов. — Практика показала, что 80% острых заболеваний не требуют антибиотиков. Если все же я их назначаю, то это препараты пенициллиновой группы, цефтриаксон, клиндамицин. Но никогда сразу. При бактериальном риносинусите, когда с начала простуды более 10 дней не проходит насморк, еще 5 дней я пробую решить проблемы иными средствами. Если это не помогает, назначаю антибиотик. Здесь крайне важно соблюдать длительность приема, поскольку болезнь коварна. После исчезновения симптомов препарат нужно принимать еще 5 дней. А например, при пневмококковой инфекции стандартная дозировка не справляется с бактерией, и дозу антибиотика необходимо удвоить».

При большинстве заболеваний антибактериальная терапия приносит больше вреда, чем пользы.

«За 7 лет практики я наблюдал около 700 тысяч человек с простудой и не более 10 пневмоний, — рассказывает Филипп Кузьменко. — В одном случае пневмония была вызвана супербактерией — чрезвычайно устойчивым к большинству известных антибиотиков микробом. Мы перепробовали множество препаратов, но ни один не справился, и пациент не выжил».

При подозрении на болезнь, при которой антибиотики необходимы, врачи сразу начинают антибактериальную терапию, но они обязаны убедиться в правильности диагноза и при необходимости скорректировать лечение. Пневмонию можно подтвердить рентгеном легких, в иных случаях обычно берут кровь или мочу на посев, определяя, к какому антибиотику избирательного действия чувствителен микроб. Но, в отличие от рентгена, бактериальный посев занимает существенное время. «Анализ крови или выделений из уретры в нашей клинике требует 3−5 дней, — рассказывает Риназ Камалетдинов. — Самые современные лаборатории справляются за 1−2 дня».

По словам Филиппа Кузьменко, бактериальный посев актуален в условиях стационара, а в амбулаторных условиях им по многим причинам пренебрегают. А вот Олег Абрамов полагает, что в соответствии с западными стандартами лечения, никакой доказанной диагностической эффективности бакпосев не имеет, и не назначает его никогда.

Некоторые доктора не учитывают, что любое острое состояние болезни антибиотиками переводится в хроническое. Иммунитет подавляется этими лекарствами, не успевая выработать необходимые антитела, которые позволили бы избежать последующей хронической стадии заболевания.

А вот опасности в получении ненужных антибиотиков с мясом птицы или скота врачи не видят. Для лечения животных действительно используют те же пенициллин, тетрациклин, левомицетин, но будучи переваренными, они теряют агрессивные лечебные свойства, и в организм человека попадают уже безвредными.

• Антибиотики нужны в редких случаях обострения:
• пневмонии
• ангины
• менингита
• гнойного отита
• острого пиелонефрита и цистита
• случаев длительной и очень высокой температуры
• Принимать антибиотики можно только по назначению врача, который выбирает конкретный препарат, дозировку, длительность и график приема
• У антибиотиков много побочных эффектов
• Бактерии вырабатывают резистентность к большинству антибиотиков. Однажды подействовавший препарат может в следующий раз не сработать

Ангина — причина боли в горле

Рейтинг статьи

5.00 (Проголосовало: 1)

Содержание

• Диагностика
• Лечение
• Когда стоит обратиться к врачу?

Острый тонзиллофарингит («ангина») — это острое инфекционное заболевание слизистой глотки и ее структур (небных миндалин, лимфатических гранул на задней стенке глотки).

Чаще всего пациенты обращаются к врачу или проводят самолечение именно по поводу болевого синдрома в горле. У детей до 2 лет в 97% случаев инфекция носит вирусный характер. Наибольшая же вероятность заболеть бактериальным тонзиллофарингитом возникает в период от 3 до 45 лет. После 45 лет этот процент несколько снижается.

Причина заболевания — это, как правило, вирусная инфекция (респираторные вирусы, энтеровирусы, аденовирусы, вирусы герпеса и др.) либо бактериальная (бета-гемолитический стрептококк группы А), но встречаются и более редкие патогены (возбудитель дифтерии, грибковая инфекция и др.). Возможность заболеть тонзиллофарингитом увеличивается при некоторых анатомических условиях полости рта и глотки: наличие воспалительного процесса в области десен, наличие казеозных пробок в миндалинах.

При обращении пациенты предъявляют жалобы: на выраженные боли в горле, как правило, симметричные, могут отдавать в уши, если есть выраженное воспаление задней стенки глотки. В раннем детском возрасте обращает на себя внимание отказ ребенка от еды, предпочтение более жидкой пищи. Повышение температуры может значительно варьировать от нормальной до фебрильной и высокой (39-40 С). Так же в разной степени выраженности отмечается появление налетов на миндалинах и увеличение лимфатических узлов. Одновременно появление жалоб на кашель, заложенность носа, выделения из носа и осиплость голоса может с большей долей вероятности говорить о вирусной природе заболевания.

Наиболее существенные отличия между вирусным и бактериальным тонзиллофарингитом приведены в таблице ниже.

Вирусный тонзиллофарингит	Бактериальный тонзиллофарингит
Симптомы «насморка»	Внезапное начала появления болей в горле
Кашель	Возраст 5-15 лет
Осиплость голоса	Лихорадка
Появление изъявлений в полости рта	Островчатые налеты на миндалинах
Диарея	Увеличение передне-шейных лимфоузлов
Воспаление конъюнктивы	Контакт с больным со стрептококковым тонзиллофарингитом
Сыпь на кожных покровах	Наибольшая распространенность зимой и ранней весной

Диагностика

Необходимо проведение клинического минимума (общий анализ крови, общий анализ мочи). Данная диагностика не является специфичной, но уже по анализу крови можно заподозрить наличие у пациента инфекционного мононуклеоза по наличию большого количества моноцитов. «Золотым стандартом» для определения природы заболевания является бак. посев и/или экспресс диагностика — проведение «Стрептатеста». Результат «Стрептатеста» готов уже через 5 мин. Точность данного метода 97%, что позволяет провести данное исследование «у постели больного» и решить вопрос о необходимости антибиотикотерапии.

Исследование проводится натощак утром или через 2 часа после приема пищи. Мазок берется из области миндалин, при этом не касаясь зондом слизистой рта и языка. Всем пациентам с подозрением на дифтерию необходимо проведение бак. посева для исключения этого заболевания.

Лечение

Проводится с применением системной антибиотикотерапии (для стрептококкового тонзиллофарингита), чаще всего используются препарат пенициллинового ряда. При этом для полного устранения причинного фактора необходим длительный прием антибиотика не менее 10 дней для пенициллинов и цефалоспоринов и 5 дней для макролидов. Короткие курсы препарата, дозировки, которые не соответствуют возрастно-весовым показателями пациента, ведут к тому, что не достигается полного удаление возбудителя (бета-гемолитического стрептококка) и возможен переход воспалительного процесса из острой формы в хроническую.

Назначить антибиотик должен врач, учитывая жалобы, историю заболевания и данные осмотра. Высокая частота встречаемости вирусных воспалительных процессов в глотке, при которых антибиотик не нужен, даже для профилактики, может приводить в последующем к повышению нечувствительности антибиотика к бактериям, а в некоторых случаях он может нанести вред с развитием токсико-аллергической реакции на пенициллины у пациентов с мононуклеозом (последний может протекать с клиникой обычной ангины) и других нежелательных явлений антибиотикотерапии. Так же для лечения используются препараты местного действия в виде таблеток для рассасывания, ингаляций с целью обезболивания и профилактики вторичного инфицирования слизистой. Эти препараты ни в коей мере не заменяют антибиотик, если для последнего есть показания. С целью купирования болевого синдрома и лихорадки используются нестероидные противовоспалительные средства.

Хирургическое лечение проводится, если ангины повторяются более 2-3 р/год, отмечались ранее или имеется осложнение ангины (паратонзиллярный или парафарингиальный абсцесс, тонзиллогенный сепсис), имеются сопутствующие тонзиллогенные заболевания (заболевания почек, суставов, сердца).

Физиолечение

Ультразвуковое орошение раствором антисептика небных миндалин при остром тонзиллите (УЗОЛ терапия) ускоряет очищение небных миндалин, уменьшает болевые ощущения, снижает отечность и приводит к более быстрому выздоровлению. УЗ-орошения небных миндалин рекомендуется как единственный физиотерапевтический способ лечения тонзиллита в остром периоде.

Когда стоит обратиться к врачу?

Острый тонзиллофарингит опасен в первую очередь своими осложнениями. Выраженные боли в горле, в особенности односторонний характер боли, усиливающейся при глотании, высокая температура, затруднение при открывании рта, отек и боли в области шеи, которые усиливаются при повороте, наклоне головы, наличие налетов или высыпаний на миндалинах или на задней стенке глотки, отсутствие положительной динамики в течение, как правило, 2‐х дней должны стать сигналом для пациента, что стоит незамедлительно обратиться к специалисту для постановки точного диагноза, проведения адекватной терапии и предотвращения возможных осложнений заболевания.

В условиях ООО «ЛОР клиника номер 1» можно пройти комплексный эндоскопический осмотр ЛОР органов, стрептатест для определения патогенного стрептакокка, а так же получить необходимые рекомендации по лечению острого тонзиллита, сделать УЗОЛ терапию в день обращения для уменьшения воспалительных изменений и болей в горле.

Мы работаем в круглосуточном режиме для своих пациентов.

Своевременно поставленный диагноз — залог успешного лечения!!!

Возможности современных макролидов в лечении тонзиллита в детском возрасте | #08/12

До 80% острых и обострений хронических респираторных заболеваний сопровождается симптомом боли в горле — одна из наиболее частых причин обращения к педиатру, терапевту, оториноларингологу и врачам иных специальностей. Заболевания, проявляющиеся симптомом боли в горле, могут быть вызваны самыми разнообразными воспалительными процессами в слизистой оболочке глотки, вызванными механическим повреждением, воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды, переохлаждением и т. д., однако основной причиной боли в горле являются инфекционно-воспалительные заболевания глотки. Более того, острое воспаление глотки является причиной 1,1% от всего числа посещений пациентами врачей; 6% от числа всех визитов к педиатру; острые тонзиллофарингиты входят в число 20 наиболее часто диагностируемых заболеваний [28, 29]. При этом боль в горле может являться доминирующей проблемой, неизбежно отражаясь на качестве жизни пациента [1]. Актуальность тонзиллярной проблемы определяется не только высокой распространенностью заболевания, но и значительным риском развития сопряженных системных заболеваний, таких как острая ревматическая лихорадка, бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, токсический шок и т. д.

В отечественной практике при острой инфекции с поражением миндалин обычно используют термин «ангина» или «тонзиллит», а воспаление лимфоидных фолликулов задней стенки глотки обычно характеризуют термином «фарингит». В клинической практике нередко, особенно в детском возрасте, наблюдается сочетание тонзиллита и фарингита, поэтому в литературе, особенно англоязычной, широко используют термин «тонзиллофарингит», предполагая воспаление стенок ротоглотки. Однако, по нашему мнению, традиционно используемое в России подразделение острой инфекции глотки, в зависимости от топики поражения структур лимфоглоточного кольца, на ангину небных миндалин (или собственно «ангину» или «тонзиллит»), ангину носоглоточной миндалины (или «аденоидит»), ангину тубарной миндалины, ангину фолликулов задней стенки глотки и боковых валиков (или собственно «фарингит»), ангину язычной миндалины, ангину гортанной миндалины (эпиглоттит) более оправдано, т. к. при использовании того или иного термина обычно подразумевается и соответствующий конкретной патологии возбудитель. В частности, к развитию бактериального тонзиллита чаще приводит инфекция, вызванная бета-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), фарингиты обычно вызваны респираторными вирусами, аденоидиты — вирусами, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, эпиглоттиты — H. influenzae.

Острые тонзиллиты классифицируют на первичные (банальные) ангины (катаральная, фолликулярная, лакунарная, смешанная, флегмонозная), вторичные, возникающие при инфекционных заболеваниях (скарлатина, корь, дифтерия, сифилис и т. д.), при заболеваниях крови (лейкоз, агранулоцитоз, моноцитоз), атипичные (Симановского–Плаута–Венсана, вирусная, грибковая). В клинической практике наиболее часто встречается эпидемическая форма заболевания, когда инфекция передается воздушно-капельным или контактным путем и вызывает первичные ангины. В детском возрасте бактериальную природу имеют до 30% ангин; в подавляющем большинстве случаев этиологическим фактором является БГСА. Значительно чаще к развитию острого тонзиллита приводит вирусная инфекция, в первую очередь — аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирус Эпштейна–Барр. Считается, что вирусные формы острых тонзиллитов преимущественно возникают в осенне-зимний период и преобладают у детей первых 3 лет жизни (до 90%), а в возрасте старше 5 лет увеличивается частота бактериальных форм (до 50%) [12]. Значимую роль в развитии заболевания в детском возрасте имеют также внутриклеточные возбудители — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, которые высевают соответственно в 10–24% и 5–21% наблюдений, причем хламидиями инфицируется весь эпителий глотки, что может являться причиной хронизации процесса [4, 7].

Считается, что развитие ангины происходит по типу гиперергической аллергической реакции, причем к сенсибилизации организма приводит разнообразная микрофлора лакун миндалин и продукты белкового распада, а пусковым механизмом развития заболевания могут являться различные факторы экзогенной или эндогенной природы. При этом аллергический фактор может служить предпосылкой возникновения инфекционно-аллергических заболеваний, таких как ревматизм, гломерулонефрит, неспецифический инфекционный полиартрит, достаточно часто являющихся осложнением тонзиллита, особенно индуцированного БГСА, т. к. они обладает высокой адгезивной способностью к мембранам слизистых оболочек, устойчивостью к фагоцитозу, выделяют многочисленные экзотоксины, вызывающие сильный иммунный ответ, содержат антигены, перекрестно реагирующие с миокардом, а включающие их иммунные комплексы участвуют в поражении почек [6, 8].

Вне зависимости от этиологии заболевания, клиническая картина острого тонзиллита характерна: заболевание начинается остро, с более или менее (в зависимости от клинической формы ангины) выраженной боли в горле, резко усиливающейся при глотании как слюны, так и пищи, подъема температуры до фебрильных цифр, явлениями интоксикации, увеличения и болезненности регионарных лимфоузлов. При фарингоскопии обнаруживают отек, гиперемию миндалин и небных дужек, гнойно-воспалительный процесс в фолликулах и лакунах миндалин, различного размера налеты и пленки на их поверхности.

Лечение острых тонзиллитов и фарингитов комплексное и включает ирригационную терапию, использование местных антибактериальных препаратов и системные антибиотики.

Традиционно для ирригационной терапии тонзиллитов и фарингитов используют щелочные растворы, настои трав, растворы антисептиков и т. д. Однако у детей, особенно младшего возраста, во многих случаях применение этого метода лечения невозможно или крайне затруднено в связи с «неумением» полоскать горло. Кроме того, приготовленные в домашних условиях растворы для полоскания могут быть нестерильными и содержать потенциально токсические вещества. В связи с этим несомненно важным является возможность использовать для ирригационной терапии официально приготовленные растворы. В настоящее время для ирригационной терапии в лечении тонзиллофарингитов возможно использовать спреи для горла, изготовленные из натуральной морской воды. Одним из таких средств является Аквалор, приготовленный из натуральной стерильной гипертонической морской воды; дополнительно в состав препарата входят природные экстракты алоэ вера и ромашки римской. Препарат разрешен к применению с шестимесячного возраста и, по нашим данным, сопоставим по эффективности с традиционными препаратами и значительно превосходит их по удобству применения [10].

Лекарственные препараты, используемые для местного лечения воспалительных заболеваний глотки, можно условно разделить на 6 групп: топические антибиотики, антисептики, местные антимикотики, иммунокорректоры, местноанестезирующие и противовоспалительные препараты, гомеопатические средства. В состав местных противовоспалительных препаратов обычно входит одно или несколько антисептических средств (хлоргексидин, гексетидин, бензидамин, амбазон, тимол и его производные, спирты, препараты йода и т. д.), эфирные масла, местные анестетики (лидокаин, тетракаин), антибиотики (фузафунгин, фрамицетин) или сульфаниламиды. Препараты также могут содержать лизаты бактерий, природные антисептики (экстракты растений, продукты пчеловодства), синтезированные факторы неспецифической защиты слизистых оболочек, обладающие дополнительно противовирусным действием (лизоцим, интерферон), витамины (аскорбиновая кислота). Учитывая равноценную роль в развитии воспалительных заболеваний глотки как вирусов, так и бактериальной флоры, целесообразно использование в местной терапии комплексных препаратов, обладающих антимикробной, противовирусной и противовоспалительной активностью. Одним из таких лекарственных средств является препарат Гексализ, в состав которого входят биклотимол, лизоцим и эноксолон. Биклотимол — антисептик, обладающий бактерицидным и бактериостатическим действием и чрезвычайно низкой токсичностью. Биклотимол активен в отношении возбудителей, наиболее часто вызывающих воспаление в ротоглотке, в частности, стафилококков (в том числе S. aureus и Staphylococcus epidermidis), стрептококков (в том числе S. pneumoniae и Streptococcus pyogenes), а также гемофильной палочки, коринебактерий и нейссерий. Лизоцим — полипептидный фермент, фактор неспецифической защиты организма. Обладает способностью разрушать полисахариды микробной оболочки. Лизоцим подавляет, в основном, рост грамположительных бактерий; обладает способностью стимулировать неспецифическую реактивность организма, синтез интерферона; образуя комплексы с вирусами, проявляет противовирусную активность. Эноксолон — комплексный тритерпен, по химической структуре близок к гидрокортизону. Обладает противовоспалительным действием за счет ингибирования гистаминовой, серотониновой и брадикининовой фаз воспалительной реакции, уменьшает сосудистую проницаемость, обладает выраженным антипролиферативным и антикининовым эффектом, противовирусным действием.

Необходимо помнить, что в педиатрической практике не следует использовать препараты, содержащие хлоргексидин, из-за его токсичности; с осторожностью следует рекомендовать средства, обладающие раздражающим действием и высокой аллергенностью, т. е. медикаменты, содержащие производные йода, прополис, сульфаниламиды. Кроме того, пациентам, страдающим аллергией к пыльце растений, с особой осторожностью можно назначать препараты, содержащие растительные антисептики и эфирные масла.

При вирусной этиологии тонзиллитов и фарингитов возможно ограничиться назначением ирригационной терапии и местных антисептиков, однако бактериальная этиология заболевания, особенно БГСА, требует обязательного применения системных антибиотиков. Следует помнить, что нерациональная системная антибактериальная терапия ангин — нередкая причина развития хронического тонзиллита, возникновения регионарных и системных осложнений, которые обычно связаны со стрептококковой этиологией ангины; при этом поздние осложнения обычно развиваются в стадии реконвалесценции, на 8–14 сутки после начала болезни. Необходимо также учитывать, что при БГСА-тонзиллитах не формируется стойкого иммунитета и в периоде реконвалесценции высока вероятность рецидива заболевания [6].

В связи с этим крайне важно следовать принципам рациональной антибактериальной терапии, а именно: назначение препарата с целью максимально быстрого клинического и бактериологического выздоровления; спектр действия препарата должен соответствовать вероятному возбудителю инфекции, преодолевать возможно имеющиеся механизмы резистентности и создавать максимальную концентрацию в очаге инфекции; и, что особенно актуально в педиатрической практике, назначаемый препарат должен быть удобен в применении, обладать низкой частотой нежелательных побочных явлений и приятным вкусом. Адекватная трактовка ведущего этиологического фактора (бактерии, вирусы, грибки, простейшие), клиническая форма ангины (первичная или вторичная), острота заболевания (при остром тонзиллите обычно один возбудитель, при обострении хронического — смешанная флора) [3] позволяют назначить терапию эмпирически, с учетом сведений о чувствительности к антибиотикам, его способности создавать адекватные концентрации в очаге инфекции и доказанной эффективности и безопасности его применения.

Следует учитывать, что системные антибиотики у детей с острым вирусным тонзиллитом в качестве стартовой терапии не показаны, а должны назначаться лишь при присоединении бактериальной инфекции. В связи с этим необходимо дифференцировать острые вирусные и БГСА-тонзиллиты. У детей старше 3 лет и взрослых с этой целью возможно использование шкалы McIsaac, позволяющей предположить наличие БГСА [27], однако ведущими в диагностике должны быть микробиологические методы, в том числе экспресс-тесты, обладающие высокой специфичностью (до 90%) при чувствительности до 95% [20, 24]. Ограничивают применение этих методик отсутствие доступных лабораторий, слабое знакомство с экспресс-методами и раннее применение антибиотиков, резко снижающих вероятность высева стрептококка [12].

Традиционно препаратом выбора при БГСА-тонзиллите являются пенициллины и цефалоспорины, т. к. по данным отечественных исследований резистентности in vitro к бета-лактамам у БГСА не наблюдается [5]. Однако по западным данным до 30% стрептококковых инфекций у детей вызваны БГСА, продуцирующим бета-лактамазу, и являются пенициллин-резистентными [32]. Кроме того, при лечении препаратами пенициллинового ряда детей с острыми БГСА-тонзиллитами высока вероятность рецидива заболевания, которые наблюдаются до 32% наблюдений [2]. Возможными причинами неэффективности терапии пенициллинами может быть инактивация антибиотика бета-лактамазами сопутствующих микроорганизмов (H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae) [17] и внутриклеточная локализация БГСА. Хотя БГСА считаются внеклеточными патогенами, исследования продемонстрировали, что эти микроорганизмы могут проникать внутрь эпителиальных клеток респираторного тракта человеческого организма, где они оказываются защищенными от действия антибиотиков [21]. Особенно актуальна эта проблема у больных с хроническим тонзиллитом, т. е. в условиях хронического воспаления, сопровождающегося незавершенным фагоцитозом, когда микроорганизмы, располагаясь внутриклеточно, персистируют и размножаются непосредственно в фагоцитарных клетках [6]. Другой проблемой является формирование биопленок, которые обнаруживают у 85% детей с хроническим тонзиллитом и аденоидитом [13]; более того, последние исследования показывают тесную взаимосвязь между гипертрофией миндалин и аденоидных вегетаций и наличием биопленок в их криптах [19]. Полисахаридные структуры, формирующие матрикс биопленки, эффективно защищают микроорганизмы, приводя к неэффективности традиционной терапии бета-лактамами. Кроме того, аминопенициллины, в связи со слабой способностью проникать через клеточную оболочку, не обладают активностью по отношению к внутриклеточным возбудителям (хламидии, микоплазмы), а их применение при инфекционном мононуклеозе, который трудно дифференцировать в течение первых дней заболевания от банальной ангины, приводит к возникновению макулопапуллезной сыпи.

В связи с вышесказанным стратегия лечения тонзиллита должна быть направлена на эрадикацию как бактериальной флоры, локализованной внутриклеточно, так и в составе бактериальной биопленки [34]. Такими способностями обладают антибиотики из группы макролидов, обладающие антибактериальной активностью как в отношении БГСА, так и внутриклеточных возбудителей. Кроме того, макролиды, а среди них в первую очередь — кларитромицин, обладают выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием и способны разрушать структуру биопленок.

Серьезным преимуществом макролидов являются их неантибиотические эффекты — противовоспалительные и иммуномодулирующие, которыми обладают преимущественно 14-членные и 15-членные макролиды. Среди препаратов этой группы кларитромицин максимально повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, обладает синергидным эффектом с комплементом сыворотки и увеличивает активность Т-киллеров, что особенно важно при лечении сочетания вирусной и бактериальной инфекции [11]. Кроме того, кларитромицин обладает собственным противовоспалительным действием за счет снижения продукции медиаторов воспаления — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФНО), молекул межклеточной адгезии ICAM, Е-селетина и др. [23].

Важнейшим эффектом макролидов и, в частности, кларитромицина является способность повреждать матрикс биопленки, нарушая ее структуру и функционирование и увеличивая ее проницаемость, в том числе для других антибиотиков. Это свойство кларитромицина было показано для биопленок, сформированных такими микроорганизмами, как Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, в том числе пенициллин-резистентными, грибов рода Candida и др. [15, 18, 33].

Оригинальным кларитромицином является препарат Клацид® — полусинтетический 14-членный макролид последней генерации, обладающий широким спектром действия как на грамположительную, так и грамотрицательную микрофлору, в том числе и на микроорганизмы внутриклеточной локализации. Клацид® обладает максимальной активностью в отношении S. pyogenes, S. aureus и S. pneumoniae и не оказывает действия на Escherichia coli, поэтому не вызывает клинически значимых нарушений со стороны нормальной кишечной микрофлоры. Кларитромицин также активен в отношении некоторых атипичных микробных возбудителей человека, включая C. pneumoniae, M. pneumoniae [14]. Клацид® обладает способностью активно проникать в ткани респираторного тракта и создавать там концентрации, многократно превышающие плазменные. В частности, концентрация Клацида® в ткани небных миндалин в 2–6 раз превышает концентрацию, отмечаемую в сыворотке крови [16]. Это позволяет существенно повысить эффективность терапии и даже в ряде случаев преодолеть резистентность, продемонстрированную in vitro. Важной особенностью Клацида® является образование в организме активного метаболита — 14-гидрокси-кларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью; антибиотик и метаболит действуют синергично на некоторые стрептококки и стафилококки. Кроме того, кларитромицин обладает постантибиотическим эффектом, т. е. продолжающимся подавлением роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из среды, в отношении S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), H. influenzae и M. catarrhalis, который может продолжаться от 2 до 10 часов.

В клинической практике кларитромицин рекомендован для применения в педиатрии при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, заболеваниях кожи и мягких тканей, заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori (в составе эрадикационной терапии) [9, 11]. При лечении острых тонзиллитов, в том числе БГСА-этиологии, кларитромицин показал высокий профиль эффективности: по данным различных клинических исследований, кларитромицин продемонстрировал клиническую эффективность от 91% до 98%, а частота достижения бактериологической эрадикации составляла от 88% до 100% [22, 26, 30, 31].

Нежелательные свойства кларитромицина обычно носят легкий, непродолжительный характер и редко требуют отмены препарата. У детей чаще всего отмечают побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота, боли в животе), а также головные боли [11]. Аллергия на макролиды встречается значительно реже, чем на пенициллины [25].

Таким образом, кларитромицин, вследствие совокупности оптимального спектра действия, бактерицидного и неантибиотических эффектов может рассматриваться как средство первой линии, наравне с пенициллинами, при лечении острых и обострения хронических тонзиллитов. Высокая эффективность препарата Клацид® в отношении типичных и атипичных возбудителей тонзиллита, тропность антибиотика к лимфоидной ткани, отсутствие влияния на нормальную микрофлору желудочно-кишечного тракта и редко отмечаемые нежелательные явления особенно актуальны в педиатрической амбулаторной практике.

Литература

1. Бабияк В. И., Говорухин М. И., Митрофанов В. В. Некоторые психологические аспекты проблемы «качества жизни» человека // Российская оторинолар. 2004. № 1 (8). С. 3–6.
2. Богомильский М. Р. Антибактериальная терапия при остром тонзиллофарингите у детей // Consilium Medicum. 2005. Т. 7, прил. № 1 (Педиатрия). С. 5–7.
3. Гаращенко Т. И. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей // РМЖ. 2001. Т. 9, № 19. С. 812–816.
4. Гаращенко Т. И., Страчунский Л. С. Антибактериальная терапия ЛОР-заболеваний в детском возрасте. В кн.: Детская оториноларингология: Руководство для врачей. Под ред. М. Р. Богомильского, В. Р. Чистяковой. Т. II. М.: Медицина, 2005. С. 275–317.
5. Козлов Р. С., Сивая О. В., Шпынев К. В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I // КМАХ. 2005. Т. 7, № 2. С. 154–166.
6. Крюков А. И. Клиника, диагностика и лечение тонзиллярной патологии (Пособие для врачей). М., 2011. 32 с.
7. Линьков В. И., Цурикова Г. П., Нуралова И. В., Панькина Н. А. Значение хламидийной инфекции в развитии хронических воспалительных заболеваний глотки // Новости отоларингологии и логопатологии, 1995, № 3 (4), с. 146–146.
8. Лучихин Л. А. Ангина. В кн.: Оториноларингология: национальное руководство. Под ред. В. Т. Пальчуна. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 652–673.
9. Рачина С. А., Страчунский Л. С., Козлов Р. С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в ХХI веке? // КМАХ. 2005. Т. 7, № 4. С. 369–392.
10. Солдатский Ю. Л., Онуфриева Е. К., Исаева Е. К. и др. Эффективность и безопасность применения ирригационного спрея для горла в комплексной терапии воспалительных заболеваний ротоглотки в детском возрасте // Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8, № 1. С. 72–76.
11. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 303 с.
12. Таточенко В. К., Бакрадзе М. Д., Дарманян А. С. Острые тонзиллиты в детском возрасте: диагностика и лечение // Фарматека. 2009. № 14. С. 65–69.
13. Al-Mazrou K., Al-Khattaf A. Adherent biofilms in adenotonsillar diseases in children // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008. Vol. 134, № 1. Р. 20–23.
14. Anzueto A., Norris S. Clarithromycin in 2003: sustained efficacy and safety in an era of rising antibiotic resistance // Int J Antimicrob Agents. 2004. Vol. 24, № 1. Р. 1–17.
15. Aquinaqa A., Frances M. L., Del Pozo J. L. et al. Lysostaphin and clarithromycin: a promising combination for the eradication of Staphylococcus aureus biofilms // Int J Antimicrob Agents. 2011. Vol. 37, № 6. P. 585–587.
16. Bearden D. T., Rodvold K. A. Practical pharmacology-penetration of macrolides into pulmonary sites of infection // Infect Med. 1999. 16. Р. 480–484.
17. Brook I., Yocum P., Foote P. A. Changes in the core tonsillar bacteriology of recurrent tonsillitis: 1977–1993 // Clin Inf Dis. 1995. Vol. 21, № 1. Р. 171–176.
18. Del Pozo J. L., Frances M. L., Hernaez S. et al. Effect of amphotericin B alone or in combination with rifampicin or clarithromycin against Candida species biofilms // Int J Artif Organs. 2011. Vol. 34, № 9. P. 766–770.
19. Diaz R. R., Picciafuoco S., Paraje M. G. et al. Relevance of biofilms in pediatric tonsillar disease // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011. Vol. 30, № 12. P. 1503–1509.
20. Edmonson M. B., Farwell K. R. Relationship between clinical likelihood of group А Streptococcal pharyngitis and the sensitivity of rapid antigen-detection test in pediatric practice // Pediatrics. 2005. Vol. 115, № 2. Р. 280–285.
21. Greco R., De Martino L., Donnarumma G. et al. Invasion of cultured human cells by Streptococcus pyogenes // Res Microbiol. 1995. Vol. 46, № 7. Р. 551–560.
22. Kaplan E. L., Gooch W. M., Notario G. F., Craft J. C. Macrolide therapy of group A streptococcal pharyngitis: ten days of macrolide therapy (clarithromycin) is more effective in streptococcal eradication than five days (azithromycin) // Clin Infect Dis. 2001. Vol. 32, № 12. P. 1798–1802.
23. Labro M. T. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? // J Antimicrob Chemother. 1998. Vol. 41, Suppl. B. P. 37–46.
24. Leung A. K., Newman R., Kumar A., Davies H. D. Rapid antigen detection testing in diagnosing group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis // Expert Rev Mol Diagn. 2006. Vol. 6, № 5. P. 761–766.
25. Lutomski D. M., Lafollette J. A., Biaglow M. A., Haglund L. A. Antibiotic allergies in the medical record: effect on drug selection and assessment of validity // Pharmacotherapy. 2008. Vol. 28, № 11. P. 1348–1353.
26. McCarty J., Hedrick J. A., Gooch W. M. Clarithromycin suspension vs. penicillin V suspension in children with streptococcal pharyngitis // Adv Ther. 2000. Vol. 17, № 1. P. 14–26.
27. Mclsaac W. J., Goel V., To T. et al. The validity of sore throat score in family practice // CMAJ. 2000. Vol. 163, № 7. P. 811–815.
28. Nash D. R., Harman J., Wald E. R., Kelleher K. J. Antibiotic prescribing by primary care physicians for children with upper respiratory tract infections // Arch Pediatr Adolesc Med. 2002. Vol. 156, № 11. P. 1114–1119.
29. Panasiuk L., Lukas W., Paprzycki P. Empirical first-line antibioticotherapy in adult rural patients with acute respiratory tract infections // Ann Agric Environ Med. 2007. Vol. 14, № 2. P. 305–311.
30. Quinn J., Ruoff G. E., Ziter P. S. Efficacy and tolerability of 5-ay, once-daily telithromycin compared with 10-ay, twice-daily clarithromycin for the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal tonsillitis/pharyngitis: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study // Clin Ther. 2003. Vol. 25, № 2. P. 422–443.
31. Takker U., Dzyublyk O., Busman T., Notario G. Comparison of five days of extended-release clarithromycin versus ten days of penicillin v for the treatment of streptococcal pharyngitis/tonsillitis: results of a multicenter, double-blind, randomized study // Curr Med Res Opin. 2003. Vol. 19, № 5. P. 421–429.
32. Van Asselt G. J., Mouton R. P., van Boven C. P. Penicillin tolerance and treatment failure in group A streptococcal pharyngotonsillitis // Eur J Clin Microbiol Infect. 1996. Vol. 15, № 2. P. 107–115.
33. Yasuda H., Ajiki Y., Koga T. et al. Interaction between biofilms formed by Pseudomonas aerugenosa and clarithromycin // Antimicrob Agents Chemother. 1993. Vol. 37, № 9. P. 1749–1755.
34. Zautner A. E. Adenotonsillar disease // Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2012. Vol. 6, № 2. P. 121–129.

---

Ю. Л. Солдатский, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: [email protected]

Катаральная ангина

Цветной бульвар

Москва, Самотечная, 5

круглосуточно

Преображенская площадь

Москва, Б. Черкизовская, 5

Ежедневно

c 09:00 до 21:00

Выходной:

1 января 2020

Бульвар Дмитрия Донского

Москва, Грина, 28 корпус 1

Ежедневно

c 09:00 до 21:00

Мичуринский проспект

Москва, Большая Очаковская, 3

Ежедневно

c 09:00 до 21:00

Антибиотики и средства от кашля

При лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся кашлем, как у взрослых, так и у детей, специалисты зачастую помимо противокашлевых средств назначают и антибактериальные препараты. Необходимость применения антибиотиков, как правило, обусловлена присоединением бактериальной инфекции к воспалительным изменениям, происходящим в бронхах при обычной простуде. Косвенным признаком развития бактериальных осложнений являются изменения характера и объема откашливаемой мокроты. Мокрота в этих случаях приобретает характерный зеленовато-гнойный оттенок, а ее количество существенно увеличивается.

Наиболее часто антибиотики применяют при лечении следующих инфекций дыхательных путей – острого бактериального бронхита, трахеобронхита, гнойном обострении хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также пневмонии. При лечении детей с инфекциями респираторного тракта традиционно выписывают следующие группы антибактериальных препаратов – пенициллины, макролиды и цефалоспорины; при лечении взрослых основными группами используемых антибиотиков служат пенициллины, макролиды и фторхинолоны.

Комплексный подход к лечению больных с респираторными заболеваниями должен обязательно учитывать фармакологические особенности разных групп препаратов, в том числе возможность их одновременного приема, а также особенности и специфику взаимодействия друг с другом.

Например, для ацетилцистеина, входящего в состав одного из наиболее популярных препаратов от кашля, отмечена способность снижать всасывание целого ряда антибактериальных препаратов – цефалоспоринов, тетрациклинов и пенициллинов. Поэтому данные антибиотики рекомендуется принимать через 2-3 часа после приема ацетилцистеина¹. Все это создает определенные сложности и неудобства в процессе лечения, особенно при необходимости 2-х или 3-х кратного приема препаратов в сутки (как антибактериальных, так и противокашлевых).

Указанного недостатка лишен амброксол, входящий в состав таблеток КОДЕЛАК® БРОНХО и эликсира КОДЕЛАК® БРОНХО с ЧАБРЕЦОМ.  Амброксол можно принимать одновременно с антибиотиками, в отличие от ацетилцистеина, требующего временного интервала между приемом противокашлевого и антибактериального препарата. Вне всякого сомнения, возможность единовременного приема всех назначенных препаратов удобна для пациентов и повышает их приверженность к проводимой терапии.

К положительным свойствам амброксола, входящего в состав лекарственных препаратов КОДЕЛАК® БРОНХО, следует добавить еще одно. Не являясь антибиотиком, амброксол обладает способностью усиливать действие антибактериальных препаратов.

В исследованиях доказано, что амброксол облегчает проникновение антибиотиков и способствует повышению их концентрации в бронхоальвеолярном секрете, слизистой бронхов, альвеолах, а также внутри воспалительных очагов инфекции в легких. Синергия действия амброксола с антибактериальными препаратами улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких и улучшает результаты проводимого лечения^2,3. Важность этой информации необходимо учитывать в ходе комбинированного комплексного лечения простудных заболеваний, сопровождающихся кашлем. Сочетание амброксола с антибиотиками, безусловно, имеет преимущество перед использованием одного антибиотика, даже если доказана эффективность самого антибактериального препарата.

Рациональность сочетанной терапии антибиотиками с амброксолом была показана в исследованиях у взрослых пациентов с обострением хронического бронхита.  При этом было обнаружено, что комбинированная терапия приводит к статистически достоверному уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты – по сравнению с пациентами, принимавшими только антибиотики⁴.

В исследованиях комплексного применения амброксола с β-лактамными и макролидными антибиотиками у детей с острой пневмонией было выявлено, что в группе детей, принимавших комбинированную терапию, отмечены статистически достоверные различия в снижении интенсивности кашля (на 3-й день лечения) и уменьшении патологических хрипов в грудной клетке (на 4-й день терапии) по сравнению с группой пациентов, принимавших только антибиотики. При этом данные рентгенографии легких, проведенной в конце исследования, показали, что нормализация рентгенологической картины была достигнута у большего числа пациентов в группе, принимавшей антибиотики с амброксолом, по сравнению с группой, принимавшей одни антибиотики (79% по сравнению с 53%)⁵.

Обобщая результаты клинических испытаний, исследователи сделали выводы о том, что сочетанное применение β-лактамных и макролидных антибиотиков с амброксолом приводит к повышению эффективности антибактериальной терапии у пациентов с пневмонией и обострением хронического бронхита, как у взрослых, так и у детей.

При этом сочетание антибиотиков с амброксолом не приводит к повышению частоты развития побочных эффектов, так как концентрация антибактериальных препаратов повышается только в очаге инфекции, а не в плазме крови.

Литературные источники:

1. На основании данных из инструкции по медицинскому применению ацетилцистенина
2. К.А.Зыков, О.Ю.Агапова. Болезни органов дыхания №01 2014 — Новые возможности применения амброксола в пульмонологии: влияние на биопленки. Consilium Medicum/ приложение Болезни органов дыхания №01 2014.
3. Franchini F et al. Effect of mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory disease. Curr Ther.Res 1988; 43 (4): 732-42// Франчини Ф. и соавт. Влияние муколитических средство на биодоступность антибактериальных препаратов у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями. Новости терапевтических исследований, 1988; 43 (4): 732-42
4. Peralta J. Poderoso J.J., Corazza C. et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbation of chronic bronchitis. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1987; 37 (II, N.8): 969-71// Перальта Ж., Подеросо Ж. Ж., Корацца С. и соавт. Комбинированное применения амоксициллина и амброксола в терапии пациентов с обострением хронического бронхита. Журнал клинических исследований препаратов, 1987; 37 (II В, Н. 8): 969-71
5. Principi N. et al. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int. J. Clin. Pharm Res. 1986; VI (5): 369–72// Принципи Н. и соавт. Возможность синергии антибиотиков и муколитиков у детей. Международный журнал клинических исследований в фармакологии, 1986; VI (5): 369–72

Острый тонзиллит. Определение, симптомы, лечение и профилактика :: Статьи

Острый тонзиллит (от латинского tonsillae — миндалины) — инфекционное воспаление небных миндалин и (реже) других компонентов глоточного кольца. В большинстве случаев возбудителями тонзиллита становятся бактерии — стрептококки и стафилококки ¹ — однако болезнь также может иметь вирусное и грибковое происхождение ¹ . Более распространенное название тонзиллита — ангина.

Факторы, способствующие развитию тонзиллита

• вдыхание загрязненного воздуха
• общее переохлаждение организма
• курение
• бесконтрольный прием антибактериальных лекарств

Также в ангину может перерасти любая респираторная вирусная инфекция — при отсутствии своевременного лечения.

Формы и симптомы острого тонзиллита

В зависимости от клинических проявлений выделяют следующие формы тонзиллита ¹:

Катаральный

Это самая легкая форма ангины, характеризующаяся неглубоким поражением миндалин и несильной интоксикацией организма. При катаральной ангине

• больной, как правило, испытывает легкую слабость и несильную головную боль
• температура тела повышается до 37.3-37.8 ºС
• на миндалинах появляются покраснения и небольшие отеки
• боль и першение в горле умеренные

Фолликулярный

Эта форма заболевания также называется «гнойной ангиной» из-за своей главной отличительной черты — гнойных фолликул, образующихся на миндалинах больного. Помимо их появления, к симптомам тонзиллита этого вида относятся:

• повышение температуры до 39 ºС
• сильная головная боль
• ломота в мышцах и суставах
• слабость во всем теле
• ознобы
• повышенное слюноотделение
• воспаление подчелюстных и шейных лимфоузлов
• резкая боль в горле, иногда «отдающая» в уши

Лакунарный

Это еще более тяжелая форма протекания ангины. От фолликулярного лакунарный тонзиллит отличается в первую очередь тем, что гной скапливается не в фолликулах, а непосредственно в лакунах миндалин. Симптомы лакунарной ангины в целом похожи на таковые у фолликулярной, но температура тела больного повышается еще сильнее (до 40 ºС), а боль в горле — еще интенсивнее.

Язвенно-пленчатый

Отличительная черта этой формы ангины — налет серовато-белесого цвета на поверхности миндалин больного. При снятии этого налета на слизистой могут образовываться язвы. Прочие симптомы заболевания:

• повышение температуры до 38.5 ºС
• резкая боль в горле
• слабость и озноб
• сильное воспаление шейных, подчелюстных и затылочных лимфоузлов
• гнилостный запах изо рта

В большинстве случаев язвенно-пленчатая ангина имеет односторонний характер.

Особенности протекания ангины

При условии своевременной диагностики и адекватной медикаментозной терапии ангина у взрослых и детей протекает следующим образом²:

• инкубационный период тонзиллита составляет 1-4 суток
• в первый день заболевания начинают проявляться общие и местные симптомы — боль в горле при глотании, слабость, ломота в суставах, кратковременные ознобы, повышение температуры до 37.5-38.5 ºС
• период разгара заболевания продолжается 2-5 дней. В это время у больного четко выражены все или почти все симптомы развившейся формы ангины
• процесс выздоровления занимает от 3 до 10 дней. Наблюдается постепенное снижение выраженности симптомов, улучшение общего самочувствия. В ходе периода выздоровления важно не прерывать терапию, даже если выраженных признаков болезни уже не наблюдается. Во избежание возобновления воспалительного процесса и развития осложнений лечение должно быть доведено до конца

Общая продолжительность острого тонзиллита как у взрослых, так и у детей — от 6 до 14 дней. Время выздоровления зависит от формы заболевания, общего физического состояния пациента, своевременности и адекватности лечения.

Возможные осложнения тонзиллита

²

Распространенные осложнения ангины:

• паратонзиллит и паратонзиллярный абсцесс;
• латерофарингеальный абсцесс;
• заглоточный абсцесс;
• гнойный шейный лимфаденит;
• медиастинит;
• ревматизм;
• острый постстрептококковый гломерулонефрит;
• тонзилогенный сепсис;
• острый синусит;
• острый средний отит.

Лечение ангины у взрослых и детей

^{3, 4, 5}

Ключевой принцип терапии острого тонзиллита — в исключении самолечения. Лечение должно проводиться только под контролем врача, с неукоснительным соблюдением его предписаний.

Общие рекомендации при лечении ангины

• пациент, вне зависимости от формы протекания заболевания, должен быть изолирован в отдельном помещении на протяжении всего периода болезни
• помещение должно регулярно проветриваться, в нем необходимо каждый день проводить влажную уборку с применением антисептических средств
• больной должен пользоваться только своей индивидуальной посудой
• меню для больного нужно составить из легко усваиваемых продуктов. Предпочтительна измельченная, пюреобразная пища. Следует исключить слишком горячие блюда, а также острые, жирные, соленые и кислые продукты
• питье должно быть обильным и теплым, но не горячим

Жаропонижающие средства

Жаропонижающие средства нужно использовать только в случаях, когда температура тела больного поднимается выше 38.4 ºС. Выбор препаратов зависит от возраста пациента и массы его тела.

Этиотропная (противовирусная) терапия

При ОРВИ, осложненных тонзиллитом, врачи рекомендуют применение индукторов интерферонов. Ведущими специалистами была клинически доказана эффективность данной группы средств — в том числе препарата Кагоцел^{6, 7, 8}.

Лечебные эффекты Кагоцела при осложненных ангиной ОРВИ и гриппе⁶:

• снижение температуры тела до нормального уровня в течение 24-48 часов
• существенное снижение признаков интоксикации (головокружений, головной боли) в течение суток с момента начала курса
• уменьшение воспалительных изменений в ротоглотке (в том числе гнойных отложений в миндалинах) в течение двух суток

Для достижения лечебного эффекта прием Кагоцела следует начинать как можно скорее и не позднее четвертого дня заболевания. Кагоцел хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибактериальными средствами⁹.

У препарата существуют противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, период лактации, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Детям принимать Кагоцел при ОРВИ, в том числе осложненных тонзиллитом, можно только по достижении трехлетнего возраста⁹.

Кагоцел также разрешен к применению для профилактики ОРВИ — в этом случае используется следующая схема приема⁹:

• 2 дня — по 2 таблетки 1 раз в сутки
• перерыв в течение 5 дней
• повторение двухдневного цикла

Длительность профилактического курса может составлять от 1 недели до нескольких месяцев.

Антибиотики

Бактериальная этиология острых тонзиллитов встречается чаще вирусной. При бактериальном тонзиллите больному назначается курс антибактериальных препаратов (антибиотиков)^{3, 4, 5}. Тип препарата выбирается врачом индивидуально, в соответствии с характером заболевания. При ангинах могут назначаться антибактериальные средства следующих групп:

• пенициллины
• макролиды
• цефалоспорины

Тип, дозировку и продолжительность курса приема антибиотиков может определить исключительно лечащий врач — в отличие от Кагоцела и других противовирусных средств, большинство антибактериальных препаратов можно принимать далеко не всем группам больных ангиной¹⁰.

Антигистаминные препараты

^{3, 4, 5}

Для снятия отечности миндалин при тонзиллите применяются антигистаминные средства:

• Диазолин
• Цетрин
• Супрастин

Местное лечение

^{3, 4, 5}

Для облегчения местных симптомов рекомендуется применение топических препаратов, обладающих обезболивающим, антисептическим, регенерирующим действием, в том числе:

• средств на основе бензидамина гидрохлорида, обладающих обезболивающим и антисептическим действиями
• кетопрофена, оказывающего анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действия

Профилактика острых тонзиллитов

^{3, 4, 5}

Для профилактики воздушно-капельного пути распространения инфекции рекомендуется ограничение контактов для больных острыми тонзиллитом и тонзиллофарингитом.

Также для снижения риска заболевания ангиной необходимо:

• соблюдать личную гигиену
• соблюдать меры неспецифической профилактики
• избегать переохлаждений
• придерживаться принципов здорового питания, отказаться от курения и потребления алкоголя
• не допускать развития ОРВИ, отитов, синуситов, а также заболеваний полости рта, таких как кариес.

При появлении первых симптомов острого тонзиллита нужно незамедлительно обратиться к врачу. Самостоятельное лечение ангины, прием тех или иных медикаментов без назначения специалиста, попытки перенести заболевание «на ногах» недопустимы и могут привести к серьезным осложнениям.

Литература

1.  Е. И. Краснова, Н. И. Хохлова, В. П. Проворова, А. Н. Евстропов. Дифференциальная диагностика и лечебная тактика при остром тонзиллите (ангине) на современном этапе/ / Лечащий врач № 11/2018; С 58-63.

2.  Галченко М.Т. Ангины. Учебное пособие для студентов // Иркутск – 2009. УДК 616.322-002.1 ББК 56.8.

3.  Союз педиатров России, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням. Клинические рекомендации. Острый тонзиллит и фарингит у детей // 2021_

4.  Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Острый тонзиллит у детей // 2016

5.  Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Острый тонзиллофарингит: взрослые, дети // 2016

6.  Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований // Терапевтический архив. – 2017. – Т. 89, № 8. – С. 113–119.

7.  Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Лукьянова Н.А., Комарова Т.Д., Кудряшова О.В., Машкова С.А., Полонский В.О., Оспельникова Т.П., Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И. Терапевтическая эффективность Кагоцела при лечении больных неосложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – Т. 11, № 5. – С. 21–23.

8.  Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Можина Л.Н., Замятина Л.Л. и др. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE) // Терапевтический архив. – 2016. – Т. 88, № 11. – С. 68–75.

9.  «Инструкция по медицинскому применению препарата Кагоцел® N4, PN 002027/01 от 02.11.2020. Государственный реестр лекарственных средств. Актуальная ссылка на 30.04.2021»

10.  С. С. Постников. Токсические эффекты антибиотиков // «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА, ФАРМАКОЛОГИЯ», Москва, июнь 2006.

Лечение ангины у детей и взрослых

Лечение ангины может затянуться. Виной тому множество причин: поздняя диагностика заболевания, запущенность, неверно подобранные медикаменты. Чтобы болезнь не затянулась и не принесла осложнения, важно верно действовать уже при первых ее симптомах.

Периодами повышенного риска заболевания ангиной являются осень и весна. Все дело в том, что именно в это время создаются оптимальные условия снижения иммунитета и развития инфекционного воспаления. Сухой загазованный воздух, гиповитаминоз, неизбежно преследующий жителей мегаполиса в межсезонье, и переохлаждение из-за переменчивой погоды — вот отличительные черты сезона заболевания острым тонзиллитом.

Ангина бывает как первичным заболеванием, в большинстве случаев вызванным вирусами или бактериальными агентами, так и вторичным заболеванием. Это значит, что она может сопутствовать другим заболеваниям или же представлять их осложнения. В список повышенного риска попадают люди, больные скарлатиной и корью, дифтерией, сифилисом, заболеваниями крови и инфекционным мононуклеозом.

Наиболее явным симптомом являются изменения гланд: они могут увеличиваться в размерах и приобретать яркий цвет воспаленных тканей, покрываться мелкими узелками белого или желтого цвета или же желтоватым налетом. Основные симптомы ангины знакомы каждому: выраженная боль в горле, мешающая глотать, а иногда вдыхать и выдыхать, ощущение вялости, слабости и, конечно же, высокая температура.

Чтобы избежать ангины, нужно соблюдать элементарные правила: одеваться по погоде и не допускать переохлаждения, не принимать холодную пищу и напитки в больших количествах, избегать сквозняков и пить витамины. Острый тонзиллит заразен, потому также следует избегать длительных контактов с больными людьми и оставаться особенно внимательным в сезон повышенного риска заболеваемости: укреплять иммунитет, прислушиваться к состоянию здоровья и своевременно реагировать на первые признаки.

Если же избежать заболевания все-таки не удалось, важно не затягивать с лечением, ведь ангине могут сопутствовать крайне неприятные осложнения, такие как шейный лимфаденит, паратонзиллярный абсцесс, гемолитический стрептококк.

Лечение ангины у детей

Острый тонзиллит обычно проходит в течение недели и все, что требуется, это свести к минимуму неприятные сопутствующие симптомы. Соблюдение постельного режима, обильное питье и не обильная еда комнатной температуры — это рекомендации к лечению практически любой сезонной болезни. Лечение ангины у детей должно проходить в домашних условиях: следует отказаться от походов школу, чтобы не усугубить течение болезни и не заразить других детей. Бороться с болью в горле помогут полоскания растворами соли и соды, настоями ромашки, тысячелистника, шалфея, эвкалипта или чудодейственной календулы. Если дома не оказалось запаса трав или заранее приготовленных настоев, их можно приобрести в аптеке вместе с антисептическими растворами. Куда охотнее дети соглашаются на антисептические леденцы: знакомое, приятное на вкус лакомство может содержать обезболивающее, устраняющее неприятные ощущения на длительный период. При возникновении температуры выше 38 градусов, можно воспользоваться жаропонижающими средствами.

Лечение ангины у взрослых

Лечение ангины у детей проходит куда проще за счет возможности изолировать больного и создать оптимальные условия для выздоровления. Однако взрослому куда сложнее отказаться от работы практически на недельный срок, забыть о выполнении домашних дел и игнорировать привычные хлопоты. Посредственное лечение средствами снятия симптомов при несоблюдении базовых правил о покое и обильном питье, теплой одежде, может не только не принести ожидаемого результата, но и привести к появлениям осложнений. Эффектным действием обладают комплексные средства борьбы с ангиной: они укрепляют иммунитет, ускоряют процессы заживления в лимфоидных тканях и устраняют очаги воспаления.

Так как ангина может иметь как вирусную, так и бактериальную природу, в некоторых случаях может понадобиться лечение антибиотиками. По внешним признакам определить тип ангины невозможно, для этого используется анализ мазка из зева. Однако исследования проводятся в течение нескольких дней, поэтому для предварительной диагностики используется список показателей группы риска. Наличие 4 — 5 из них говорит о том, что необходимо начать прием антибиотиков в кратчайшие сроки, в остальных случаях желательно дождаться результатов анализов.

Группу риска составляют:

• Больные, у которых нет кашля
• Больные с увеличенными болезненными шейными лимфатическими узлами
• Больные с увеличенными, воспаленными и покрытыми налетом миндалинами
• Больные младше пятнадцати лет

Лечение ангины у взрослых при помощи антибиотиков осуществляется производными пенициллина, макролидами, цефалоспоринами. При правильно подобранном препарате улучшение наступит уже в ближайшие пару дней.

Также вы можете ознакомиться со статьей о лечении горла.

Влияние краткосрочного лечения азитромицином на повторяющиеся ишемические события у пациентов с острым коронарным синдромом в исследовании «Азитромицин при остром коронарном синдроме» (AZACS): рандомизированное контролируемое исследование

Фон: Имеются серологические и эпидемиологические доказательства связи между инфекцией Chlamydia pneumoniae и ишемической болезнью сердца. Результаты предыдущих небольших исследований показали уменьшение повторяющихся ишемических событий у пациентов с острым коронарным синдромом при приеме макролидных антибиотиков.Мы стремились оценить, снижает ли краткосрочное лечение макролидным антибиотиком азитромицином рецидивирующие ишемические события у пациентов, госпитализированных по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда.

Методы: Мы оценили эффект азитромицина в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у 1439 пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда. Пациенты были случайным образом распределены по группе азитромицина в дозе 500 мг в первый день после рандомизации, затем по 250 мг ежедневно в течение 4 дней или плацебо.Наблюдение за больными длилось 6 месяцев. Первичными конечными точками были смерть, рецидив инфаркта миокарда или рецидивирующая ишемия, потребовавшая реваскуляризации. Анализ проводился по намерению лечить.

Выводы: Лечение азитромицином не привело к снижению ни отдельных конечных точек, ни каких-либо первичных конечных точек. Из 716 пациентов в группе азитромицина 23 (3%) умерли, у 17 (2%) развился инфаркт миокарда, у 65 (9%) была рецидивирующая ишемия, требующая реваскуляризации, и у 100 (14%) была одна или несколько из этих конечных точек.В группе плацебо (n = 723) соответствующее количество пациентов составляло 24 (4%), 22 (3%), 59 (8%) и 106 (15%), соответственно (p = 0,664, 95% ДИ 0,72). -1,24). 62 (9%) пациентов в группе азитромицина и 59 (8%) в группе плацебо достигли вторичной конечной точки — ишемии или застойной сердечной недостаточности, что потребовало госпитализации (разница 0,5%, 95% ДИ 0,75–1,53; p = 0,707). Мы зафиксировали несколько побочных эффектов.

Интерпретация: Кратковременное лечение азитромицином не снижает частоту рецидивов у пациентов с острым коронарным синдромом.

антибиотиков в профилактике и лечении ишемической болезни сердца | Журнал инфекционных болезней

Абстрактные

Сероэпидемиология, патология и исследования на животных предоставляют доказательства возможной связи между инфекциями Chlamydia pneumoniae и атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. Если такая связь существует, то воздействие определенных антибиотиков может положительно повлиять на клиническое течение после острого ишемического сердечного приступа (вторичная профилактика) и повлиять на риск развития первого инфаркта миокарда (первичная профилактика).Предварительные данные клинических испытаний предполагают, что лечение новыми макролидными антибиотиками может улучшить исход после ишемических событий, а данные большого анализа случай-контроль показывают, что воздействие тетрациклинов или хинолонов может снизить риск развития первого инфаркта миокарда. Однако пока нельзя рекомендовать антибиотики для лечения или профилактики ишемической болезни сердца. Этот обзор опубликованных исследований кратко суммирует имеющуюся в настоящее время литературу о влиянии антибиотиков на риск развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.

Хорошо задокументированные факторы риска атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) (например, гиперлипидемия, гипертония, ожирение, недостаток физических упражнений, курение) не учитывают в достаточной степени все новые случаи ИМ. Таким образом, поиск дополнительных факторов риска, которые могут играть роль в этиологии атеросклероза и ишемической болезни сердца, важен, поскольку ишемическая болезнь сердца является основной причиной заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах [1, 2].

Chlamydia pneumoniae была впервые обнаружена в 1960-х годах, а около 15 лет назад она была выделена из респираторной ткани и идентифицирована как респираторный патоген [3, 4]. Первое сообщение о высокой распространенности повышенных титров антител против этой бактерии у субъектов с ИМ [5] вызвало предположения о возможном причинном участии инфекций C. pneumoniae в этиологии атеросклероза, ИБС и ИМ. Большинство большого количества сероэпидемиологических исследований [6–13] добавили доказательства к растущему количеству литературы, предполагающей возможную связь C.pneumoniae к патофизиологии атеросклероза и последующей ишемической болезни сердца. Эта связь, однако, не была обнаружена во всех исследованиях: три анализа на основе США не смогли показать связь между сывороточными антителами (IgG) и последующими сердечными событиями [14–16]. В этих исследованиях исходные титры IgG для субъектов, у которых развилась ИБС во время последующего наблюдения, сравнивались с таковыми для контрольных субъектов. Напротив, исследования образцов патологии человека [17–26] и животных моделей [27–30] предоставили дополнительные доказательства того, что инфекции C.pneumoniae может играть роль в этиологии атеросклероза и ишемической болезни сердца.

В контексте общественного здравоохранения фактор риска заболевания должен быть достаточно сильным и преобладающим, чтобы вносить существенный вклад в этиологию заболевания. Было показано, что C. pneumoniae часто вызывает инфекции дыхательных путей во всех возрастных группах, причем наиболее вероятным путем распространения является респираторный секрет [31–35]. В промышленно развитых странах преобладает повышенный титр антител против C.pneumoniae в качестве маркера предыдущих инфекций этим агентом составляет 50–70% среди населения среднего возраста [33, 36]. Многие субъекты получают первую инфекцию в детстве, и повторное инфицирование C. pneumoniae во взрослой жизни является обычным явлением [33]. Наличие C. pneumoniae у субъективно здоровых бессимптомных субъектов не является редкостью [37, 38]. Респираторные инфекции C. pneumoniae обычно характеризуются легким, самоограничивающимся клиническим течением [36, 39], которое часто не требует медицинской помощи.Основными симптомами таких инфекций грудной клетки являются умеренная температура, охриплость голоса и кашель. Из-за их легкого клинического течения можно предположить, что многие инфекции дыхательных путей, вызванные вирусом C. pneumoniae , не лечатся антибиотиками, и поэтому такие инфекции могут стать хроническими.

Возможная роль антибиотиков при ИБС и МИ

Если причинно-следственная связь между бактериальными инфекциями, вызванными вирусом C. pneumoniae и риском развития ИБС и ИМ действительно существует, можно ожидать, что воздействие определенных антибиотиков может снизить риск развития ишемических сердечно-сосудистых заболеваний.Выбор лечения для искоренения C. pneumoniae еще не изучен. Исследования in vitro были проведены для оценки ингибирующих концентраций для уничтожения бактерий, но информации об исследованиях in vivo на людях недостаточно. Информация из исследований in vivo будет важна, потому что фармакокинетические свойства антибиотиков (то есть способность проникать в инфицированную ткань) играют важную роль в успешном лечении инфекций in vivo.

На основании имеющейся информации антибиотики тетрациклинового ряда (тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин) эффективны против C.Пневмония . Кроме того, новые макролиды (азитромицин, рокситромицин, кларитромицин) также обладают высокой активностью, в то время как эритромицин имеет неопределенную эффективность против C. pneumoniae , если только они не используются в высоких дозах в течение как минимум 2 недель [40–45]. Новые хинолоны (например, грепафлоксацин) также очень эффективны против C. pneumoniae in vitro, но данных о больших сериях пациентов нет. Минимальные ингибирующие in vitro концентрации старых хинолонов (ципрофлоксацин, норфлоксацин) предполагают некоторую антибактериальную активность in vivo.Сульфаниламиды и β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) считаются неэффективными против C. pneumoniae [40–45]. Однако следует еще раз подчеркнуть, что сравнение относительной эффективности различных антибиотиков затруднено, поскольку эффективность in vitro не обязательно отражает клиническую эффективность in vivo.

Лечение ИБС и инфаркта миокарда антибиотиками

Большое внимание было уделено двум клиническим испытаниям, в которых изучали влияние новых макролидных антибиотиков на краткосрочный исход после острого сердечного приступа [46, 47].Сравнение этих исследований ограничено тем фактом, что одно полностью сосредоточено на субъектах с повышенными титрами против C. pneumoniae антител, в то время как другое включает субъектов, у которых не было повышенных титров антител против C. pneumoniae . Кроме того, в одном исследовании лечение антибиотиками начинали рано после ишемического события [46], но в разные моменты времени после ИМ в другом [47]. Оба исследования были довольно небольшими ( n 220 и 202 соответственно) и дали результаты, которые следует рассматривать как интригующие, но предварительные.

Gurfinkel et al. [46] лечили пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q плацебо или рокситромицином (150 мг перорально) два раза в день в течение 30 дней и анализировали данные через 1 месяц [46] и 90 и 180 дней [48] ]. Основными клиническими конечными точками были сердечная ишемическая смерть, инфаркт миокарда или тяжелая рецидивирующая ишемия во время наблюдения. Авторы сообщили о статистически значимой разнице между лечением и группой плацебо через 30 дней наблюдения: в группе плацебо было 9 субъектов с тройной конечной точкой (т.е. тяжелая рецидивирующая стенокардия плюс острый ИМ плюс ишемическая смерть), а в группе рокситромицина был только 1 пациент с тройной конечной точкой ( P = 0,036) [46]. Интересно, что эта разница была слабее через 90 дней (12 субъектов в группе плацебо и 3 в группе рокситромицина имели тройные конечные точки, P = 0,058) и несущественными через 180 дней (14 субъектов в группе плацебо и 7 в группе плацебо). группа рокситромицина имела тройные конечные точки: P = 0,334 [48]

Gupta et al.[47] сообщили о результатах клинического исследования, в котором участвовали мужчины, которые посещали амбулаторную клинику после перенесенного инфаркта миокарда. Выжившие после ИМ были разделены на три группы в соответствии с их уровнем антител IgG; субъекты с наивысшими титрами антител (≥ 1/64) получали либо плацебо, либо азитромицин (500 мг / день) в течение 3 или 6 дней. Также наблюдалась значительная разница между группами лечения и плацебо по количеству повторяющихся нежелательных сердечных явлений после среднего периода наблюдения в 18 месяцев.Субъекты в группе плацебо, у которых были самые высокие титры антител против C. pneumoniae , имели примерно в 4 раза повышенный риск развития рецидивирующей ишемии сердца по сравнению с субъектами, у которых не было повышенных титров антител против C. pneumoniae . Субъекты в группе с самым высоким титром антител, которые получали лечение азитромицином, не имели повышенного риска развития рецидивирующей ишемии по сравнению с субъектами, у которых не было доказательств увеличения титров антител против C.pneumoniae (отношение шансов [ОШ], 0,9; 95% доверительный интервал [95% ДИ], 0,2–4,6) [47].

Андерсон и др. [49] рандомизировали субъектов с повышенными титрами антител и ИБС для получения плацебо или трехмесячного курса азитромицина. Не было различий в отношении клинических исходов (неблагоприятные ишемические сердечные события), но в группе лечения было значительно меньше маркеров воспаления (например, интерлейкин-6, С-реактивный белок), чем в группе плацебо [49].

Эти испытания вторичной профилактики предполагают, что новые макролидные антибиотики, азитромицин и рокситромицин, оказывают некоторое влияние на маркеры воспаления или клинический исход (или на оба) после острого ишемического сердечного приступа; однако эти данные еще не позволяют сделать вывод о причинном участии C.pneumoniae в исходе и выживаемости больных ИБС. Наблюдаемые результаты предполагают некоторый эффект этих макролидных антибиотиков, но неясно, связано ли это с эрадикацией C. pneumoniae или с некоторыми другими фармакологическими неантибиотическими эффектами макролидов. Действительно, результаты, представленные Anderson et al. [49] и окончательный анализ Gurfinkel et al. [48] ​​предоставляют доказательства того, что положительные эффекты макролидов могут быть довольно непродолжительными и основаны на острых противовоспалительных эффектах этих соединений, а не на свойствах антибиотиков.

Было показано, что некоторые антибиотики, такие как тетрациклины или макролиды, обладают фармакологическими эффектами, выходящими за рамки антибактериальной эффективности, например, антиоксидантное действие и ингибирующее действие на металлопротеиназы [50–52], которые, в свою очередь, участвуют в нестабильности бляшек и разрыв. Таким образом, ингибирование металлопротеиназ может привести к стабилизации ранее нестабильной атеросклеротической бляшки и к улучшению клинического исхода пациентов с нестабильной ИБС независимо от какой-либо антибактериальной эффективности этих антибиотиков [50–55].

Профилактика первого острого инфаркта миокарда с помощью антибиотиков

Хотя эти рандомизированные клинические испытания [46, 47, 49] были проведены на пациентах с ишемической болезнью сердца (т. Е. Вторичная профилактика ИБС), влияние воздействия антибиотиков на риск развития первого ишемического события сердца (т. Е. , первичная профилактика). Хотя такой вопрос было бы чрезвычайно трудно проспективно изучить из-за большого количества необходимых субъектов и высокой стоимости, было возможно изучить эффект воздействия антибиотиков в большом ретроспективном анализе случай-контроль [56, 57].Эти два эпидемиологических исследования были основаны на двух гипотезах: (1) инфекции, вызванные бактериями (например, C. pneumoniae ), участвующими в этиологии ИБС, широко распространены, клиническое течение такой инфекции часто легкое, и требуется соответствующая ликвидация. редко делается среди населения в целом; и (2) воздействие определенных антибиотиков может изменить риск развития острого инфаркта миокарда, независимо от показаний к применению антибиотика.

Meier et al. [56] проанализировали записи пациентов и историю воздействия определенных антибиотиков у 3315 пациентов с острым, впервые возникшим ИМ, и у 13 139 контрольных субъектов, которые были сопоставлены со случаями по возрасту, полу, календарному году и посещаемости терапевта.В качестве базы данных использовалась большая и хорошо документированная база данных исследований общей практики в Великобритании [58–60]. Исследование было ограничено субъектами, которые не имели каких-либо задокументированных клинических факторов риска (например, стенокардии, гипертензии, гиперлипидемии, нарушения свертываемости крови, сахарного диабета) до ИМ. Для каждого субъекта исследования воздействие антибиотиков в течение 3 лет до даты инфаркта миокарда (или соответствующей даты в сопоставленных контрольных группах) оценивалось на основе компьютеризированной записи и классифицировалось следующим образом: пользователи только тетрациклинов, только макролидов, только хинолонов, только сульфаниламиды, только пенициллины, только цефалоспорины или смешанное воздействие (т.е. субъектов, получивших рецепты на различные антибиотики по категориям). Результаты многомерного условного логистического регрессионного анализа, скорректированного с учетом статуса курения и индекса массы тела, выявили значительную разницу между долей контрольной группы и случаев инфаркта миокарда с использованием тетрациклинов (OR, 0,70; 95% CI, 0,55–0,90) или хинолонов (OR 0,45; 95% ДИ 0,21–0,95) за 3 года до даты события. Для макролидов (преимущественно использование эритромицина; OR, 0.93; 95% ДИ, 0,73–1,20), сульфаниламиды (ОШ, 1,01; 95% ДИ, 0,79–1,29), пенициллины (ОШ, 0,94; 95% ДИ, 0,85–1,04) или цефалоспорины (ОШ, 0,90; 95% ДИ, 0,67–1,22) [54]. Дальнейшая стратификация воздействия по суточной дозе тетрациклина дала OR 0,71 (95% ДИ, 0,55–0,91) для пользователей обычной дозы и 0,67 (95% ДИ, 0,30–1,53) для пользователей высоких доз. По сравнению с неиспользованием антибиотиков, использование одного-двух рецептов на макролидный антибиотик в течение 3 лет, предшествующих дате инфаркта миокарда (или соответствующей дате в подобранных контрольных группах), привело к OR, равному 1.03 (95% ДИ, 0,79–1,36), а использование трех или более рецептов привело к OR 0,61 (95% ДИ, 0,34–1,11) [56].

В аналогичном ретроспективном анализе случай-контроль с использованием данных крупной организации по поддержанию здоровья (Group Health Cooperative of Puget Sound, Сиэтл), Jackson et al. [57] проанализировали записи 1796 случаев с инцидентным ИМ и 4882 подобранных контроля. Они не обнаружили никаких доказательств защитного эффекта предыдущего использования тетрациклинов или эритромицина в первичной профилактике ИМ.Стратификация по совокупной продолжительности лечения не свидетельствовала о снижении риска развития ИМ в сочетании с увеличением продолжительности лечения (1–14, 15–28, 29+ дней). Не было представлено стратифицированного анализа в зависимости от суточной дозы использования антибиотиков; это могло добавить релевантную информацию, потому что короткое лечение с высокой суточной дозой может быть более эффективным при лечении конкретной инфекции, чем более длительное лечение низкими дозами.

Одно из возможных объяснений отсутствия эффекта, наблюдаемого Jackson et al.[57], возможно, они включали случаи инфаркта миокарда с сердечно-сосудистыми факторами риска инфаркта миокарда в анамнезе (например, у 26% пациентов была стенокардия, у 75% — гипертензия и у 27% — сахарный диабет), в то время как Meier et al. al. [56] включали только ранее здоровых субъектов (как больных, так и контрольную), у которых не было сердечно-сосудистых или метаболических заболеваний, предрасполагающих к ИМ. Исключение субъектов с уже существующими факторами риска позволяет лучше выявить изолированный интересующий фактор риска, в то время как чрезвычайно сложно измерить эффект одного нового гипотетического фактора риска, представляющего интерес, в популяции, которая уже имеет многочисленные клинические заболевания, предрасполагающие к развитие интересующего результата [61].

Однако интригующие выводы Meier et al. [56] также нуждаются в тщательной интерпретации по разным причинам, даже если они могут хорошо укладываться в гипотезу о том, что бактерии, чувствительные к тетрациклинам или хинолонам, участвуют в этиологии острого ИМ (например, C. pneumoniae ). Наблюдаемый эффект (снижение риска развития первого инфаркта миокарда после воздействия тетрациклинов или хинолонов) действительно может отражать реальный результат и может быть следствием эрадикации C. pneumoniae из организма или, как обсуждалось выше, из-за некоторые другие фармакологические механизмы, такие как противовоспалительное действие тетрациклинов [50–55].

Альтернативными объяснениями, однако, могут быть случайное или остаточное смешение плохо поддающихся измерению параметров, таких как социально-экономический статус. Термин «смешивающий» описывает ложную связь между воздействием и результатом из-за наличия третьего фактора, который связан как с воздействием, так и с результатом. Социально-экономический статус является многофакторным и плохо определенным потенциальным фактором, влияющим на ситуацию, и было высказано предположение, что наблюдаемая связь между инфекциями и ИБС может быть объяснена, по крайней мере частично, искажением социально-экономического статуса; таким образом, субъекты с низким социально-экономическим статусом независимо друг от друга имеют более высокую вероятность заражения инфекциями дыхательных путей (например,ж., из-за скученности домохозяйств) и развития ИБС (например, из-за некачественной, богатой жирами диеты или других факторов риска). В анализе Meier et al. [56], такое смешение должно было избирательно влиять на воздействие тетрациклинов или хинолонов, но не других антибиотиков; это предположение кажется маловероятным, но полностью исключать его нельзя.

Основное ограничение как анализа случай-контроль, проведенного Meier et al. [56] и Джексон и др. [57] — это тот факт, что не было доступной информации о сероэпидемиологических параметрах для случаев и контроля.Таким образом, исследуемая популяция представляет собой гетерогенную смесь субъектов, имевших или не подвергавшихся ранее воздействию C. pneumoniae ; кроме того, субъекты с предыдущими инфекциями, вызванными C. pneumoniae , могут существенно различаться в отношении количества, тяжести и времени предыдущих инфекций, вызванных C. pneumoniae . Кроме того, субъекты могли быть серопозитивными, но заразились инфекцией после воздействия антибиотика, в то время как другие субъекты действительно могли иметь инфекцию C. pneumoniae до применения антибиотика.Было бы очень интересно, но, к сожалению, неосуществимо, включать только случаи и контроли с известными титрами антител и известной временной последовательностью инфекции с последующим воздействием антибиотиков; субанализ этих предметов — если возможно — мог бы еще больше прояснить проблему. Кроме того, для многих подвергшихся воздействию субъектов масштабы использования антибиотиков могли быть слишком малы, чтобы повлиять на результат, потому что антибиотики были прописаны по различным показаниям (кроме инфекций дыхательных путей с C.pneumoniae ), не требующие длительного лечения или лечения в высоких дозах.

Заключение

Два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования [46, 47] вторичной профилактики ИМ и большой ретроспективный анализ случай-контроль, изучающий влияние воздействия антибиотиков на первичную профилактику ИМ [56], дали интригующие доказательства того, что некоторые антибиотики могут иметь эффект на атеросклероз, ИБС и ИМ. Однако необходимы дополнительные крупномасштабные клинические испытания для сбора данных о том, действительно ли определенные антибиотики влияют на течение ишемической болезни сердца, как указано в этих предварительных результатах.Такие контролируемые испытания должны быть крупными по размеру и быть нацелены на конкретные подгруппы, представляющие интерес, например, на субъектов с повышенными титрами антител, которые в остальном не имеют основных факторов риска ИБС. До тех пор, пока не будет лучшего понимания молекулярных механизмов индуцированного инфекцией атеросклероза и не будет более прямых доказательств причинного пути, использование антибиотиков для профилактики или лечения ИБС является преждевременным и не может быть рекомендовано вне хорошо контролируемых исследований.

Список литературы

1.

Американская кардиологическая ассоциация

,

Обновление статистики сердца и инсульта за 2000

,

1999

Даллас

AHA

2.,,.

Бремя смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Европе. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по статистике сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости в Европе

,

Eur Heart J

,

1997

, vol.

18

(стр.

1231

—

48

) 3.,,,.

Новый штамм Chlamydia psittaci , TWAR, выделен при острых респираторных инфекциях

,

N Engl J Med

,

1986

, vol.

315

(стр.

161

—

8

) 4.,,,,,.

Эпидемия легкой пневмонии, вызванная необычным штаммом Chlamydia psittaci

,

J Infect Dis

,

1985

, vol.

151

(стр.

832

—

9

) 5.,,, Et al.

Серологические доказательства связи нового хламидиоза, TWAR, с хронической ишемической болезнью сердца и острым инфарктом миокарда

,

Lancet

,

1988

, vol.

2

(стр.

983

—

6

) 6.,,, Et al.

Подтверждено предыдущее инфицирование Chlamydia pneumoniae (TWAR) и его присутствие при раннем коронарном атеросклерозе

,

Circulation

,

1998

, vol.

98

(стр.

628

—

33

) 7.,,,,.

Chlamydia pneumoniae , но не цитомегаловирусные антитела, связаны с будущим риском инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний

,

Stroke

,

1999

, vol.

30

(стр.

299

—

305

) 8.,,,,,.

Chlamydia pneumoniae — специфические циркулирующие иммунные комплексы у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца

,

Circulation

,

1993

, vol.

87

(стр.

1130

—

4

) 9.,,, Et al.

Chlamydia pneumoniae антителный ответ у пациентов с острым инфарктом миокарда и их последующее наблюдение

,

Am Heart J

,

1998

, vol.

135

(стр.

15

—

20

) 10.,,,,.

Chlamydia pneumoniae является фактором риска ишемической болезни сердца у бессимптомных пожилых мужчин, но Helicobacter pylori и цитомегаловирус не являются

,

Epidemiol Infect

,

1998

, vol.

120

(стр.

93

—

9

) 11.,,, Et al.

Хроническая инфекция Chlamydia pneumoniae как фактор риска ишемической болезни сердца в исследовании Helsinki Heart Study

,

Ann Intern Med

,

1992

, vol.

116

(стр.

273

—

8

) 12.,,, Et al.

Связь серологии Chlamydia pneumoniae со смертностью и заболеваемостью ишемической болезнью сердца в течение 13 лет в проспективном исследовании болезни сердца Caerphilly

,

BMJ

,

1999

, vol.

318

(стр.

1035

—

40

) 13.,,,,,.

Связь предшествующей инфекции с Chlamydia pneumoniae и ангиографически продемонстрированная ишемическая болезнь сердца

,

JAMA

,

1992

, vol.

268

(стр.

68

—

72

) 14.,,,,.

Проспективное исследование Chlamydia pneumoniae IgG-серопозитивность и риски инфаркта миокарда в будущем

,

Circulation

,

1999

, vol.

99

(стр.

1161

—

4

) 15.,,,,.

Исходные титры антител IgG к Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori , вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин

,

Ann Intern Med

,

1999

, vol.

131

(стр.

573

—

7

) 16.,,,,,.

Инфекция Chlamydia pneumoniae и ИБС: риск атеросклероза в сообществах, исследование

,

Am J Epidemiol

,

1999

, vol.

150

(стр.

149

—

56

) 17.,,, Et al.

Обнаружение Chlamydia pneumoniae , но не цитомегаловируса в шунтирующих трансплантатах коронарной артерии подкожной вены

,

Circulation

,

1999

, vol.

99

(стр.

879

—

82

) 18.,,, Et al.

Обнаружение Chlamydia pneumoniae , но не Helicobacter pylori в атеросклеротических бляшках аневризм аорты

,

J Clin Microbiol

,

1996

, vol.

34

(стр.

2766

—

9

) 19.,,, Et al.

Специфичность выявления Chlamydia pneumoniae в сердечно-сосудистой атероме

,

Am J Pathol

,

1997

, vol.

150

(стр.

1785

—

90

) 20.,,,,,.

Демонстрация Chlamydia pneumoniae при атеросклеротических поражениях коронарных артерий

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(стр.

841

—

9

) 21.,,,,,.

Chlamydia pneumoniae (TWAR) в коронарных артериях молодых людей (15–34 лет)

,

Proc Natl Acad Sci USA

,

1995

, vol.

92

(стр.

6911

—

4

) 22.,,, И др.

Повышенная заболеваемость видами Chlamydia в коронарных артериях пациентов с симптоматическим атеросклерозом по сравнению с другими формами сердечно-сосудистых заболеваний

,

J Am Coll Cardiol

,

1996

, vol.

27

(стр.

1555

—

61

) 23.,,,,,.

Высокая частота Chlamydia pneumoniae в склеротических клапанах сердца пациентов, перенесших замену аортального клапана

,

Scand J Infect Dis

,

1997

, vol.

29

(стр.

361

—

5

) 24.,,,,.

Обнаружение широкого распространения Chlamydia pneumoniae в сосудистой системе и его возможные последствия

,

J Clin Pathol

,

1996

, vol.

49

(стр.

102

—

6

) 25 ..

Chlamydia pneumoniae / Атеросклероз Исследовательская группа. Выделение Chlamydia pneumoniae из коронарной артерии пациента с коронарным атеросклерозом

,

Ann Intern Med

,

1996

, vol.

125

(стр.

979

—

82

) 26.,,.

Обнаружение Chlamydia pneumoniae в жировых полосах коронарных артерий и атероматозных бляшках

,

S Afr Med J

,

1992

, vol.

82

(стр.

158

—

61

) 27.,,,,.

Инфекция Chlamydia pneumoniae вызывает воспалительные изменения аорты кроликов

,

Infect Immun

,

1997

, vol.

65

(стр.

4832

—

5

) 28.,,, И др.

Инфекция Chlamydia pneumoniae ускоряет развитие атеросклероза, а лечение азитромицином предотвращает его у кролика. Модель

,

Circulation

,

1998

, vol.

97

(стр.

633

—

6

) 29.,,,,,.

Chlamydia Инфекции и болезни сердца связаны через антигенную мимикрию

,

Science

,

1999

, vol.

283

(стр.

1335

—

9

) 30.,,.

Атерогенные эффекты хламидиоза зависят от уровня холестерина в сыворотке и специфичны для Chlamydia pneumoniae

,

J Clin Invest

,

1999

, vol.

103

(стр.

747

—

53

) 31.,,,.

Chlamydia pneumoniae (TWAR): частый агент при остром бронхите

,

Scand J Infect Dis

,

1994

, vol.

26

(стр.

179

—

87

) 32.,,, И др.

Доказательства того, что Chlamydia pneumoniae вызывает пневмонию и бронхит

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

168

(стр.

1231

—

5

) 33.,.

Пневмония, вызванная Chlamydia pneumoniae ; распространенность, клинические особенности, диагностика и лечение

,

Clin Infect Dis

,

1995

, vol.

21

доп 3

(стр.

S244

—

52

) 34.,,,.

Эпидемический цикл инфекции Chlamydia pneumoniae в восточной Финляндии, 1972–1987

,

Epidemiol Infect

,

1993

, vol.

110

(стр.

349

—

60

) 35.,,,,,.

Этиология внебольничной пневмонии среди госпитализированных пациентов во время эпидемии Chlamydia pneumoniae в Финляндии

,

J Infect Dis

,

1995

, vol.

172

(стр.

1330

—

5

) 36.,.

Клинические аспекты инфекции Chlamydia pneumoniae

,

Presse Med

,

1995

, vol.

24

(стр.

278

—

82

) 37.,,.

Эндемическая распространенность Chlamydia pneumoniae у субъективно здоровых лиц

,

Scand J Infect Dis

,

1991

, vol.

23

(стр.

387

—

8

) 38.,,,,,.

Распространенность бессимптомного носоглоточного носительства Chlamydia pneumoniae у субъективно здоровых взрослых: оценка иммуноферментного анализа и посева методом полимеразной цепной реакции

,

Clin Infect Dis

,

1995

, vol.

20

(стр.

1174

—

8

) 39.,,,,.

Бессимптомные инфекции дыхательных путей, вызванные Chlamydia pneumoniae TWAR

,

J Clin Microbiol

,

1991

, vol.

29

(стр.

2082

—

3

) 40.,.

Чувствительность Chlamydiapneumoniae к пероральным агентам, обычно используемым при лечении респираторных инфекций

,

J Antimicrob Chemother

,

1994

, vol.

34

(стр.

1072

—

5

) 41.,,.

Чувствительность in vitro штаммов Chlamydia pneumoniae штаммов, извлеченных из атеросклеротических коронарных артерий

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1998

, vol.

42

(стр.

2762

—

4

) 42.,,, Et al.

Персистирующая инфекция Chlamydia pneumoniae после острого респираторного заболевания

,

Clin Infect Dis

,

1992

, vol.

14

(стр.

178

—

82

) 43 ..

Чувствительность к противомикробным препаратам и терапия инфекций, вызванных Chlamydia pneumoniae

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1994

, vol.

38

(стр.

1873

—

8

) 44.,,,.

Активность азитромицина, кларитромицина и других антибиотиков in vitro против Chlamydia pneumoniae

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1996

, vol.

40

(стр.

2669

—

70

) 45.,,.

Активность азитромицина, кларитромицина, L-офлоксацина и других антибиотиков in vitro против Chlamydia pneumoniae

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1992

, vol.

36

(стр.

1573

—

4

) 46.,,,,.

Рандомизированное исследование рокситромицина при коронарных синдромах без зубца Q: пилотное исследование ROXIS

,

Lancet

,

1997

, vol.

350

(стр.

404

—

7

) 47.,,,,,.

Повышенный уровень антител Chlamydia pneumoniae , сердечно-сосудистые события и азитромицин у мужчин, переживших инфаркт миокарда

,

Circulation

,

1997

, vol.

96

(стр.

404

—

7

) 48.,,,,.

Маутнер Б. для исследовательской группы ROXIS. Лечение антибиотиком рокситромицином у пациентов с острым коронарным синдромом без зубца Q

,

Eur Heart J

,

1999

, vol.

20

(стр.

121

—

7

) 49.,,,,,.

Рандомизированное исследование вторичной профилактики азитромицина у пациентов с ишемической болезнью сердца и серологические доказательства инфекции Chlamydia pneumoniae

,

Circulation

,

1999

, vol.

99

(стр.

1540

—

7

) 50.,,.

Мембраностабилизирующие противовоспалительные взаимодействия макролидов с нейтрофилами человека

,

Воспаление

,

1996

, vol.

20

(стр.

693

—

705

) 51.,,,,,.

Чувствительность трех коллагеназ млекопитающих к ингибированию тетрациклином in vitro: связь с деградацией костей и хрящей

,

Bone

,

1998

, vol.

22

(стр.

33

—

8

) 52.,,,.

Пероральное введение доксициклина снижает активность коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартрозного хряща человека

,

J Rheumatol

,

1998

, vol.

25

(стр.

532

—

5

) 53 ..

Молекулярные основы острых коронарных синдромов

,

Обращение

,

1995

, т.

91

(стр.

2844

—

50

) 54.,,,,.

Альтернативная гипотеза эффективности макролидов при острых коронарных синдромах

,

Lancet

,

1998

, vol.

351

(стр.

1858

—

9

) 55.,,,,.

Активные формы кислорода, продуцируемые пенистыми клетками макрофагов, регулируют активность металлопротеиназ матрикса сосудов in vitro.Влияние на стабильность атеросклеротической бляшки

,

J Clin Invest

,

1996

, vol.

98

(стр.

2572

—

9

) 56.,,,,.

Антибиотики и риск последующего первого инфаркта миокарда

,

JAMA

,

1999

, vol.

281

(стр.

427

—

31

) 57.,,,,,.

Отсутствие связи между первым инфарктом миокарда и прошлым применением эритромицина, тетрациклина или доксициклина

,

Emerg Infect Dis

,

1999

, vol.

5

(стр.

281

—

4

) 58.,,.

Проверка информации, зарегистрированной на базе компьютеризированных ресурсов данных терапевтов в Соединенном Королевстве

,

BMJ

,

1991

, vol.

302

(стр.

766

—

8

) 59.,,,.

Дальнейшая проверка информации, зарегистрированной на компьютеризированном ресурсе данных терапевтов в Соединенном Королевстве

,

Фармакоэпидемиология безопасности лекарственных средств

,

1992

, vol.

1

(стр.

347

—

9

) 60.,.

База данных исследований общей практики Великобритании

,

Lancet

,

1997

, vol.

350

(стр.

1097

—

99

) 61.,,.

Принципы эпидемиологического исследования неблагоприятных и полезных эффектов лекарственных препаратов

,

Ланцет

,

1998

, т.

352

(стр.

1767

—

70

)

© 2000 Американского общества инфекционных болезней

широко используемых антибиотиков могут повысить риск сердечного приступа

Роберт Прейдт

HealthDay Reporter

ПОНЕДЕЛЬНИК, ноябрь.9, 2015 (Новости HealthDay) — Широко используемый класс антибиотиков связан с небольшим, но измеримым повышенным риском внезапной сердечной смерти, сообщают исследователи.

Эти антибиотики, называемые макролидами, используются для лечения таких инфекций, как пневмония, бронхит и некоторых заболеваний, передающихся половым путем.

В новом отчете исследователи проанализировали 33 исследования, проведенных в период с 1966 по 2015 год, в которых участвовало в общей сложности более 20 миллионов пациентов. В исследованиях сравнивали пациентов, которые принимали макролиды, другие типы антибиотиков или не принимали антибиотики.

Макролиды включают антибиотики эритромицин, азитромицин (Зитромакс), кларитромицин (Биаксин) и хинолон.

Результаты выявили небольшую, но статистически значимую связь между приемом макролидов и повышенным риском внезапной сердечной смерти. Но обзор не доказал причинно-следственной связи между этими лекарствами и внезапной сердечной смертью.

Исследование было опубликовано 9 ноября в журнале Американского колледжа кардиологии № .

«Абсолютные риски внезапной сердечной смерти и сердечной смерти невелики, поэтому они, вероятно, должны иметь ограниченное влияние на практику назначения лекарств», — автор исследования доктор Су-Хуа Ву из отделения кардиологии Первой дочерней больницы в Сунь Ят- Университет Сен в Гуанчжоу, Китай, говорится в пресс-релизе журнала.

«Однако, учитывая, что макролиды являются одной из наиболее часто используемых групп антибиотиков, и миллионы пациентов назначают эти препараты ежегодно, общее количество внезапных сердечных смертей или желудочковых тахиаритмий и сердечных смертей не может быть незначительным», — добавил Ву.

В среднем 80 случаев учащенного сердцебиения, которое может привести к внезапной сердечной смерти (или «желудочковой тахиаритмии»), происходило на 1 миллион курсов лечения среди пациентов, которые не принимали макролиды, как выяснили исследователи.

Но текущее использование макролидов было связано с дополнительными 118 желудочковыми тахиаритмиями или связанной с ними внезапной сердечной смертью на 1 миллион курсов лечения. И было 36 дополнительных внезапных сердечных смертей от причин, отличных от желудочковой тахиаритмии, и 38 дополнительных сердечных смертей на один миллион курсов лечения, как показали результаты.

Прошлое употребление макролидов и других антибиотиков не было связано с повышенным риском для сердца, как выяснили исследователи.

Чтобы представить результаты в перспективе, у одного из 8500 пациентов, получавших макролиды, может развиться серьезная проблема с сердечным ритмом, а один из 30 000 может умереть, — доктор Сами Вискин из Тель-Авивского медицинского центра и Медицинской школы им. Саклера при Тель-Авивском университете. в Израиле, поясняется в сопроводительной редакционной статье журнала.

Вискин сказал, что макролиды являются препаратом первой линии для лечения ряда инфекций.

«Сегодня, когда устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой серьезную угрозу для глобального здоровья, а новых вариантов лечения пугающе мало, потеря целого класса антибиотиков станет серьезным препятствием в борьбе с инфекциями. Кроме того, требуются годы, чтобы полностью понять последствия об исчезновении наркотика «, — написал Вискин.

Новые эффекты макролидных антибиотиков на сердечно-сосудистые заболевания — Suzuki — 2012 — Сердечно-сосудистая терапия

Введение

Несколько исследований показали, что существует значительная связь между хроническим воспалением и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием [1].Недавние исследования накопили доказательства того, что бактериальные инфекции, такие как пародонтит [2] и пневмония [3], способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, лечение антибиотиками может быть полезным для предотвращения сердечно-сосудистых событий [4]. Sinisalo et al. сообщили о влиянии антибактериальной терапии на вторичную профилактику острого коронарного синдрома в исследовании Кларитромицин у пациентов с острым коронарным синдромом в Финляндии (CLARIFY). Они случайным образом распределили пациентов с острым инфарктом без зубца Q или нестабильной стенокардией для двойного слепого лечения кларитромицином или плацебо в течение трех месяцев.Результаты показали, что кларитромицин снижает риск ишемических сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом без зубца Q или нестабильной стенокардией [5]. Они также показали, что длительная терапия кларитромицином была полезной для предотвращения рецидивов сердечно-сосудистых событий у пациентов, не страдающих пародонтитом [6], и у пациентов с дефицитом C4 [7]. С другой стороны, Jespersen et al. продемонстрировали, что краткосрочная терапия кларитромицином значительно увеличивает сердечно-сосудистую смертность у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца [8].Они также продемонстрировали, что сопутствующее лечение статинами у стабильных пациентов с ишемической болезнью сердца отменяет повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Berg et al. пытались выявить патологический механизм противоречивых результатов испытаний вторичной профилактики. Однако кларитромицин не изменял уровни воспалительных маркеров (С-реактивного белка, рецептора интерлейкина (ИЛ) -2, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли [TNF] -альфа) у пациентов с атеросклерозом [10 ]. Первоначально исследователи CLARIFY пытались использовать противомикробные эффекты кларитромицина, однако их результаты не исключали неантимикробных эффектов [11].Таким образом, влияние кларитромицина на сердечно-сосудистые заболевания еще предстоит выяснить.

Кларитромицин подавляет факторы транскрипции, такие как активаторный белок (AP) -1 и ядерный фактор-каппа B (NF-κB). Подавление факторов транскрипции подавляло продукцию провоспалительных цитокинов [12, 13] и активность матриксной металлопротеиназы (ММП). Сообщалось, что активность ММП повышается при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как миокардит [14-17], отторжение сердечного трансплантата [18, 19], инфаркт миокарда (ИМ) [20, 21] и аневризма брюшной аорты [22]. 23].Однако мало что известно о влиянии кларитромицина на сердечно-сосудистые заболевания через ММП. В этой статье мы рассмотрели роль активности ММП при сердечно-сосудистых заболеваниях и сильное влияние кларитромицина на предотвращение ремоделирования тканей.

ММП и сердечно-сосудистые заболевания

ММП представляют собой большое семейство протеиназ, которые протеолитически разрушают внеклеточный матрикс (ЕСМ). Деградация ECM — важное событие в процессе воспаления и ремоделирования тканей.ММП также участвуют в регуляции поведения клеток за счет высвобождения факторов роста и цитокинов из субстратов. Это увеличивает величину их эффектов [24]. Воспалительные клетки, такие как лимфоциты и макрофаги, продуцируют ММП [25, 26], и было показано, что их уровни повышаются в воспаленном сердце [27]. ММП также играют важную роль в миграции клеток, что приводит к воспалению тканей, а также участвуют в миграционных возможностях воспалительных клеток [28].

Член MMPs, MMP-9 (желатиназа B) играет ключевую роль в ремоделировании тканей и миграции гладкомышечных клеток (SMC), макрофагов и других клеток [29]. Таким образом, желатиназа играет решающую роль в процессе инфильтрации воспаленных тканей. Предыдущие работы показали, что MMP-9 играет решающую роль в развитии острого миокардита [30]. При трансплантации сердца было показано, что уровни ММР-9 повышаются в трансплантатах после трансплантации органов человека и различных млекопитающих [18, 31].Т-лимфоциты и макрофаги являются основным компонентом клеточной инфильтрации и являются крупным источником ММП при отторжении аллотрансплантата [32, 33]. Они также способствуют развитию повреждения тканей при острой воспалительной реакции [28, 33]. Также известно, что инфаркт миокарда является сердечно-сосудистым заболеванием, связанным с ММП. Поскольку Т-лимфоциты и макрофаги являются основным компонентом клеточной инфильтрации после реперфузионного повреждения ишемией миокарда, ММП способствуют развитию повреждения тканей при острой воспалительной реакции [34–36].Hakuno et al. обнаружили, что уровни экспрессии MMP-2, MMP-13 и периостина были заметно увеличены в сердцах мышей дикого типа с диетой с высоким содержанием жиров. Периостин увеличивал секрецию ММП культивируемыми интерстициальными клетками клапанов, эндотелиальными клетками и макрофагами в зависимости от типа клеток [37]. Hansson et al. выявили, что тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы (ТИМП) -1 положительно связан с массой левого желудочка и толщиной стенки. Это также было обратно пропорционально фракции выброса левого желудочка.Это может означать, что ремоделирование ВКМ уже вовлекается на самых ранних стадиях процесса [38]. Во время ремоделирования ECM в миокарде сердечные фибробласты также играют ключевую роль в обеспечении регуляции MMP / TIMP. Известно, что различные фенотипы Т-лимфоцитов по-разному влияют на фиброз органов и сердечные фибробласты, модулируя экспрессию коллагена и гена MMP / TIMP. Таким образом, относительная экспрессия TIMP и MMP изменяет количество сердечного коллагена, что приводит к изменениям в составе ECM [39].

Dormán et al. показали терапевтический потенциал ингибиторов ММП в отношении развития как хронических, так и острых заболеваний. Они рассмотрели новые механизмы ММП, такие как недавние открытия окислительной / нитрозативной активации и фосфорилирования ММП. Они также выявили нематричные внутри- и внеклеточные мишени ММП. Традиционно ММП были известны только как ферменты, участвующие в хронических процессах в течение дня и недели. Однако они также действуют остро в ответ на окислительный стресс в течение нескольких минут.Таким образом, ММП играют важную роль не только в хроническом (например, артрите, хронической обструктивной болезни легких и метастазах рака), но и в остром (например, ишемия миокарда, повреждение сосудов и септический шок) ремоделировании ткани [40, 41]. Chow et al. рассмотрели острые действия как внеклеточных, так и внутриклеточных мишеней ММП в ишемическом сердце. Внеклеточные мишени могут включать матричные белки, такие как ламинин, эластин, коллаген IV типа и фибронектин. С другой стороны, индуцированный окислительным стрессом MMP-2 может быстро расщеплять внутриклеточные саркомерные белки, такие как TnI и MLC-1, вызывая острую сократительную дисфункцию.Они пришли к выводу, что всестороннее понимание биологии ММП необходимо для разработки новых фармакологических методов лечения для подавления сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Таким образом, ММП играют критическую роль в ремоделировании сердца, вызванном различной этиологией.

Для выяснения патофизиологии ММП при сердечно-сосудистых заболеваниях использовались генетически несовершенные мыши. Moshal et al. пояснили, что дефицит MMP-9 ослабляет сократительную дисфункцию миокарда при сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой объемом [43].С другой стороны, имеется множество сообщений о различных экспериментальных моделях животных, в которых отсутствие экспрессии ММР-2 или ММР-9 приводило к усилению воспаления / инфильтрации и обострению заболевания. Кэмпбелл и др. сообщили о важности MMP-2 и MMP-9 в патогенезе отторжения сердечного аллотрансплантата с использованием мышей с дефицитом MMP-2 или -9. Они также показали, что дефицит MMP-2 увеличивает время выживания аллотрансплантата, в то время как дефицит MMP-9 снижает время выживания аллотрансплантата [44]. Cheung et al. продемонстрировали, что вирус Коксаки B3 приводит к большей площади поражения миокардитом у мышей с дефицитом MMP-9, чем у мышей дикого типа [45].Несмотря на высокий терапевтический потенциал ингибиторов ММП, многие клинические испытания до настоящего времени не прошли. Большинство клинических испытаний ингибиторов ММП было прекращено по причинам безопасности (например, из-за побочных эффектов со стороны опорно-двигательного аппарата и т. Д.) [46]. О таких нежелательных явлениях не сообщалось у пациентов, получавших кларитромицин или другие макролиды с 14-членным кольцом для лечения некардиальных заболеваний. Поскольку кларитромицин и другие макролиды с 14-членным кольцом не являются специфическими ингибиторами ММП, эти соединения действуют по-разному, чтобы не встретить ту же судьбу, что и неэффективные специфические ингибиторы ММП.На данный момент доксициклин является единственным клинически применимым ингибитором ММП для лечения заболеваний пародонта [47].

Кларитромицин и ММП

Макролиды с 14-членным кольцом признаны мощными антибиотиками для лечения различных микробных инфекций [48-50]. Долгосрочная 14-членная кольцевая терапия макролидами была разработана для клинического лечения диффузного панбронхиолита [51]. Один 14-членный кольцевой макролид, кларитромицин, как известно, является не только мощным антибиотиком для лечения различных микробных инфекций, но также обладает множественными биологическими эффектами, такими как изменение воспалительных факторов [11-13] (рис. 1).Сообщалось, что кларитромицин также влияет на различные типы клеток, такие как макрофаги [52] и нейтрофилы [53] (Таблица 1). Хотя макролиды с 16-членным кольцом не обладают множественными эффектами, считается, что множественные эффекты характерны для макролидов с 14-членным кольцом [54]. Kanai et al. пытались объяснить, почему макролиды с 14-членным кольцом обладают множественными эффектами, а макролиды с 16-членным кольцом — нет. Они продемонстрировали, что 14-членный кольцевой макролид, рокситромицин, может ингибировать MMP-9 in vitro , в то время как 16-членный макролид, джозамицин, не оказывает подавляющего действия на продукцию MMP-9.Они предположили, что макролиды с 14-членным кольцом не могут подавлять продукцию TIMP-2. Таким образом, обработка макролидами с 14-членным кольцом инактивировала ММП-9 [55]. Также известно, что доксициклин, входящий в группу антибиотиков тетрациклинового ряда, напрямую ингибирует MMP-9. Abdul-Hussien et al. сообщили, что доксициклин снижает экспрессию мРНК MMP-3 и MMP-25, уровни нейтрофильной коллагеназы и белка желатиназы в стенке аорты. Они также пришли к выводу, что доксициклин улучшает протеолитический баланс ААА за счет содержания нейтрофилов в стенке аорты [56].Эти препараты эффективны за счет противовоспалительных механизмов, а не за счет антибактериальной активности.

Химическая структура кларитромицина.

Таблица 1. Влияние CAM на ММП и клетки-мишени

Влияние САМ на ММП	Клетки-мишени	Список литературы
Уменьшение MMP-9	Макрофаги	Nakanishi et al.[52]
Уменьшить MMP-9	нейтрофилов	Simpson et al. [53]
Уменьшить MMP-9	Клетки гладких мышц сосудов	Ogawa et al. [81]
Уменьшить MMP-2 и -9	Макрофаги	Накадзима и др.[87]

• КАМ, кларитромицин; ММП, матричная металлопротеиназа.

Сообщалось, что кларитромицин ингибирует активацию NF-κB. Kikuchi et al. исследовали влияние кларитромицина на продукцию цитокинов с использованием периферических моноцитов человека и линии клеток моноцитарного лейкоза THP-1.Кларитромицин подавлял продукцию IL-8 дозозависимым образом как в моноцитах, так и в клетках THP-1. Анализ сдвига электромобильности показал, что липополисахарид (ЛПС) увеличивает специфическое связывание NF-κB, тогда как кларитромицин его подавляет [12, 13]. Поскольку NF-κB хорошо известен как регулятор MMP-9, кларитромицин может подавлять активность MMP-9 посредством инактивации NF-κB. Это может привести к ослабленной инфильтрации воспалительных клеток миокарда. Это изменение привело к снижению ремоделирования миокарда по сравнению с контрольной группой.Предполагаемые эффекты кларитромицина на регуляцию ММП, как известно, разделяются другими макролидами с 14-членным кольцом, такими как эритромицин и рокситромицин. Guo et al. выяснили, что эритромицин снижает индуцированную гомоцистеином секрецию ММП-2 в сосудистых ГМК [57]. Хашимото и др. показали, что экспрессия белка и мРНК MMP-9 подавляется эритромицином в воспалительных клетках [26]. Аналогичным образом Tabuchi et al. показали, что рокситромицин ингибирует MMP-13 посредством подавления Runx2 в культурах эпителиальных клеток десен человека [58].Kanai также показал, что рокситромицин значительно подавляет продукцию MMP-9 нейтрофилами в ответ на стимуляцию LPS [54]. Hansson et al. выявили, что уровни ТИМП-1 в сыворотке крови были связаны с массой ЛЖ, толщиной стенки и обратно пропорционально систолической функции в больших популяционных выборках. Напротив, связь между ММП-9 и толщиной стенки ЛЖ была слабой [38]. Таким образом, макролидные антибиотики с 14-членным кольцом не только влияют на MMP-9, но также могут регулировать такие факторы, как TIMP. Хотя не было подтвержденных доказательств, кларитромицин может влиять на TIMP-1.Следовательно, кларитромицин может влиять на ММП через регуляцию ТИМП. Поскольку эффекты 14-членных кольцевых макролидов на ТИМП еще предстоит выяснить, необходимо выяснить подробный механизм между кларитромицином и ММП / ТИМП.

Кларитромицин и специфические сердечно-сосудистые заболевания

Исследование CLARIFY показало, что кларитромицин снижает риск ишемических сердечно-сосудистых событий [5-7]. Однако другие клинические испытания терапии кларитромицином показали противоречивые результаты [8-10].Таким образом, мы выбрали кларитромицин, чтобы выяснить связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Миокардит

Миокардит — воспалительное заболевание сердца, которое считается одной из причин дилатационной кардиомиопатии [14]. Хотя вирусная инфекция является наиболее частой причиной миокардита человека, аутоиммунный миокардит также встречается как гигантоклеточный миокардит [15, 16]. Новую модель экспериментального аутоиммунного миокардита у крыс (EAM) использовали для исследования патогенеза миокардита, вызванного аутоиммунными механизмами [59–62].Т-лимфоциты и макрофаги являются основным компонентом клеточной инфильтрации EAM; клетки способствуют развитию повреждения тканей при острой воспалительной реакции [63]. Недавнее исследование показало, что липокалин, связанный с липокалином-2 / нейтрофильной желатиназой-B (Lcn2 / NGAL), экспрессируется в сердцах с миокардитом. Клетки, экспрессирующие Lcn2 / NGAL в сердцах EAM, были идентифицированы как кардиомиоциты, клетки сосудистой стенки, фибробласты и нейтрофилы [64]. Предыдущие статьи продемонстрировали, что обычные иммунодепрессанты ослабляют EAM.Zhang et al. показали, что ЕАМ можно предотвратить циклоспорином [65]. Они также подчеркнули, что FK-506 предотвращал прогрессирование EAM [66], а иммунодепрессант был эффективен после начала заболевания [67]. Поскольку Т-лимфоциты и макрофаги играют важную роль в начальном прогрессировании EAM, эти иммунодепрессанты ослабляют EAM [68]. После подавления активации воспалительных клеток экспрессия иммунологических молекул кардиомиоцитами, воспалительными и интерстициальными клетками также подавлялась [69].Как сообщил Мацумото, ММП-9 играет решающую роль в развитии миокардита [70]. Недавно мы продемонстрировали, что лечение кларитромицином сводило на нет вызванное миокардитом снижение среднего кровяного давления по сравнению с группой, не получавшей лечения. Эхокардиограмма показала, что кларитромицин предотвращает нарушение сокращения левого желудочка с меньшим выпотом в перикард. В то время как необработанные сердца EAM демонстрировали повышенное соотношение сердца к массе тела по сравнению с таковым у нативных крыс, введение кларитромицина значительно снижало это соотношение по сравнению с необработанными сердцами EAM.Патологически тяжелая инфильтрация миокардиальных клеток и фиброз наблюдались в нелеченных сердцах, тогда как пораженные поражения значительно уменьшились в сердцах, обработанных кларитромицином. Зимограмма показала, что активность ММП была заметно увеличена в инфильтрированной области в группе, не получавшей лечения, однако сердце, обработанное кларитромицином, ослабляло активность [71].

Трансплантация сердца

Острое сердечное отторжение по-прежнему является серьезным осложнением трансплантации сердца.Воспалительные факторы, такие как цитокины, хемокины и молекулы адгезии, играют решающую роль в развитии острого отторжения [18, 19]. В аллотрансплантатах при длительном наблюдении обнаружено диффузное артериальное неоинтимальное образование (болезнь трансплантата артерий, GAD), состоящее из SMC, ECM и различных мононуклеарных лейкоцитов [18, 72-79]. Хотя GAD в конечном итоге приводит к стенозу сосудов и ишемической недостаточности трансплантата, меры по предотвращению прогрессирования GAD все еще неизвестны [80].

Мы вводили кларитромицин перорально реципиентам сердечного аллотрансплантата мышей, чтобы выяснить его влияние на трансплантацию сердца.Для анализа выживаемости и патологии трансплантата использовали комбинации тотального алломисматча и несоответствия класса II. Мы обнаружили, что кларитромицин значительно продлевал выживаемость аллотрансплантата, в то время как нелеченые аллотрансплантаты резко отторгались в группе с большим несоответствием. Патологически тяжелая инфильтрация миокардиальных клеток и фиброз наблюдались в группе, не получавшей лечения, тогда как лечение кларитромицином значительно подавляло инфильтрацию и фиброз. В этой комбинации наблюдалось сильное утолщение неоинтимы в коронарных артериях необработанных аллотрансплантатов.Однако кларитромицин ослаблял утолщение интимы. Иммуногистохимически кларитромицин заметно ослаблял экспрессию CD4, CD8, CD11b, NF-κB p65 и MMP-9, в то время как экспрессия усиливалась в необработанных аллотрансплантатах. Уровни мРНК IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-15 были значительно подавлены в группе, получавшей кларитромицин, по сравнению с таковыми в группе, не получавшей лечения. Анализ желатиназы показал, что активность ММП была заметно увеличена в инфильтрированной области в группе, не получавшей лечения; однако трансплантаты, обработанные кларитромицином, ослабляли активность [81].

Ишемия миокарда

Ишемия миокарда — частое предшествующее событие, которое предрасполагает пациента к застойной сердечной недостаточности [34]. Потеря сердечной функции после ишемии миокарда происходит в контексте гибели миоцитов и интерстициального фиброза, и это называется ремоделированием желудочков [82]. Недавние исследования показали, что воспалительные реакции могут вызывать повреждение миокарда и фиброз, что приводит к прогрессирующему нарушению сердечной функции [36].В частности, ММП являются важными медиаторами в патогенезе ремоделирования миокарда после ишемии [83]. Хорошо известно, что высвобождение и активация ММП значительно способствуют повреждению миокарда после ишемии и реперфузии. Лалу и др. показали, что классический прекондиционирование ингибирует вызванное ишемией / реперфузией высвобождение и активацию MMP-2 [84]. Известно, что ЭКМ сердца играет важную роль в ремоделировании ЛЖ. ММП ответственны за оборот внеклеточного матрикса, и они изменяются при сердечно-сосудистых патологиях, включая инфаркт миокарда и ишемическую сердечную недостаточность.Сообщалось, что ингибирование ММП предотвращало дилатацию ЛЖ и сохраняло сердечную функцию на животных моделях с инфарктом. Несмотря на это, первоначальные клинические испытания ингибирования ММП после ИМ не увенчались успехом. Дорман и др. предположили причины, как (i) низкая селективность MMPI, (ii) плохая проверка цели для таргетной терапии и (iii) плохо определенные прогностические доклинические модели на животных для обеспечения безопасности и эффективности [40]. Gallagher et al. рассмотрены структурные и функциональные роли миокардиального ECM, доказательства участия MMP в ремоделировании LV, а также недавние исследования MMPs как прогностических маркеров и терапевтических мишеней [85].Giricz et al. показали, что гиперлипидемия устраняет индуцированное прекондиционированием ингибирование активации и высвобождения MMP-2 миокарда, а фармакологическое ингибирование MMPs вызывает кардиопротекцию как у нормальных, так и у гиперлипидемических крыс [86].

Недавно мы обнаружили, что кларитромицин значительно уменьшает площадь инфаркта и сохраняет сокращение желудочков после ишемии миокарда на экспериментальной модели на животных. Патологически тяжелое ремоделирование миокарда с повышенной экспрессией ММП наблюдалось в группе, не получавшей лечения, в то время как кларитромицин значительно подавлял эти изменения в сердцах с ишемией миокарда.Зимография показала, что кларитромицин снижает активность ММП-9, в то время как она повышается в необработанном сердце. Иммуногистохимический анализ показал, что кларитромицин значительно снижает инфильтрацию макрофагов и активность ММП, в то время как реперфузия ишемии приводит к ремоделированию желудочков с повышенной активностью ММП и инфильтрацией макрофагов. Наши данные показали, что кларитромицин эффективен в ослаблении ремоделирования миокарда после ишемии путем подавления ММП [87].

Обсуждение

В этой статье мы рассмотрели активность ММП при сердечно-сосудистых заболеваниях и влияние лечения кларитромицином на предотвращение ремоделирования тканей, связанных с ММП.Мы продемонстрировали, что кларитромицин подавляет ремоделирование сердца, вызванное миокардитом [71], отторжением трансплантата [81] и ишемией миокарда [87]. Кроме того, мы подчеркнули, что постинфарктное ремоделирование, отторжение трансплантата и миокардит представляют собой очень разные патологические контексты на начальных этапах. Первыми шагами были ишемическое реперфузионное повреждение при инфаркте, презентация антигена при трансплантации и аутоиммунитет при миокардите. Однако наши предыдущие статьи продемонстрировали, по крайней мере частично, что эти патологические состояния включают некоторые общие пути во время развития ремоделирования ВКМ посредством активации ММП [71, 81, 87].По вопросу о миокардите Blauwet et al. сделал редакционный комментарий, озаглавленный «Противомикробные препараты для миокардита: нацелены на путь, а не на патоген» [88]. В своем обзоре он отметил, что кларитромицин нацелился на путь ремоделирования миокарда посредством регуляции ММП, однако он не нацелился на патоген EAM в качестве аутоиммунной реакции. Несмотря на то, что его комментарий касался миокардита, «нацелить на путь, а не на патоген» — распространенная концепция, которая может быть применена к другим заболеваниям. Хотя презентация антигена или ишемическое повреждение (патогены) не могут быть устранены, кларитромицин подавляет ММП (путь), что является причиной неблагоприятного ремоделирования (рис. 2).Поскольку кларитромицин не является специфическим ингибитором ММП, его действие на поврежденное сердце может быть связано с действиями, не полностью связанными с ингибированием ММП. Однако наши предыдущие статьи продемонстрировали, что его эффекты, по крайней мере частично, связаны с ингибированием ММП.

Возможный механизм ремоделирования миокарда через регуляцию ММП. Хотя патогены не могут быть устранены, кларитромицин подавляет неблагоприятное ремоделирование посредством регуляции MMP и / или NF-κB.

Мы должны обсудить вопрос о длительном лечении кларитромицином с точки зрения устойчивости бактерий к макролидам. Хотя долгосрочная 14-членная кольцевая терапия макролидами была разработана для клинического лечения диффузного панбронхиолита [51], резистентные бактерии к макролидам все еще остаются серьезной проблемой. Сообщалось, что у H. pylori устойчивость к антибиотикам составляла 17,2% для кларитромицина; Распространенность резистентности к кларитромицину увеличивалась от Европы до Азии, Америки и Африки [89].Kasahara et al. выявили, что на профили устойчивости микроорганизмов к макролидам можно влиять в зависимости от типа используемых макролидных антибиотиков [90]. Следовательно, мы должны использовать различные макролиды с 14 кольцевыми кольцами, чтобы не развивать резистентность бактерий. Поскольку эффекты кларитромицина оказываются полезными в предотвращении неблагоприятного ремоделирования тканей посредством регуляции ММП, макролиды с 14 кольцевыми кольцами являются альтернативными методами лечения для подавления хронического воспалительного ремоделирования. Однако его подробный механизм и долгосрочная безопасность, включая устойчивость к бактериям, еще не выяснены в клинических условиях.В качестве будущего варианта лечения сердечно-сосудистых заболеваний потребуются производные кларитромицина или других макролидов с 14 кольцевыми кольцами, которые изменяют активность тканевой ММП без антибактериальных эффектов.

Заключение

В заключение, ММП имеет решающее значение для ремоделирования тканей при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Из-за активности кларитромицина против ММП, соединение может быть полезным для предотвращения вредного ремоделирования сердца при сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных с ММП.

Благодарности

Это исследование поддерживается Японским обществом содействия науке (JSPS) через его «Программу финансирования ведущих мировых инновационных исследований и разработок в области науки и технологий (Программа FIRST)». Мы благодарим г-жу Норико Тамура и г-жу Ясуко Мацуда за их отличную помощь.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликта интересов.

Ссылки

• 1Либби П., Ридкер П.М., Ханссон Г.К. Прогресс и проблемы в переводе биологии атеросклероза. Nature 2011; 473: 317–325.
• 2Kebschull M, Demmer RT, Papapanou PN. «Жук десен, оставь мое сердце в покое!» — эпидемиологические и механистические данные, связывающие инфекции пародонта и атеросклероз. J Dent Res 2010; 89: 879–902.
• 3Vainas T, Sayed S, Bruggeman CA, Stassen FR. Изучение роли Chlamydia pneumoniae в сердечно-сосудистых заболеваниях: обзорный обзор. наркотиков сегодня 2009; 45 (Дополнение B): 165– 172.
• 4Muhlestein JB. Лечение атеросклероза антибиотиками. Curr Opin Lipidol 2003; 14: 605–614.
• 5Синисало Дж., Маттила К., Валтонен В., и др. . Кларитромицин у пациентов с острым коронарным синдромом в Финляндии (CLARIFY), исследовательская группа. Эффект 3 месяцев противомикробного лечения кларитромицином при остром коронарном синдроме без зубца q. Тираж 2002; 105: 1555–1560.
• 6Paju S, Pussinen PJ, Sinisalo J, et al .Кларитромицин снижает частоту повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов без пародонтита. Атеросклероз 2006; 188: 412–419.
• 7Paakkanen R, Palikhe A, Seppänen M, et al . Благоприятный эффект кларитромицина у пациентов с острым коронарным синдромом и дефицитом C4 комплемента. Scand Cardiovasc J 2009; 43: 395–401.
• 8Jespersen CM, Als-Nielsen B, Damgaard M, и др. .Группа исследования CLARICOR: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование для оценки краткосрочного применения кларитромицина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: исследование CLARICOR. BMJ 2006; 332: 22–27.
• 9Jensen GB, Hilden J, Als-Nielsen B, et al . Группа исследования CLARICOR: лечение статинами предотвращает повышение сердечно-сосудистой и общей смертности, связанной с кларитромицином, у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. J Cardiovasc Pharmacol 2010; 55: 123–128.
• 10Berg HF, Maraha B, Scheffer GJ, Peeters MF, Kluytmans JA. Влияние кларитромицина на маркеры воспаления у пациентов с атеросклерозом. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10: 525–528.
• 11Марьянович Н., Боснар М., Михиелин Ф., и др. . Макролидные антибиотики широко и отчетливо подавляют продукцию цитокинов и хемокинов клетками мокроты ХОБЛ in vitro. Pharmacol Res 2011; 63: 389–397.
• 12Kikuchi T, Hagiwara K, Honda Y, и др. . Кларитромицин подавляет индуцированную липополисахаридом продукцию интерлейкина-8 моноцитами человека через факторы транскрипции AP-1 и NF-каппа B. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 745–755.
• 13Абе С., Накамура Х., Иноуэ С., и др. .Репрессия гена интерлейкина-8 кларитромицином опосредуется сайтом связывания активаторного белка-1 в эпителиальных клетках бронхов человека. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 51–60.
• 14Cooper LT Jr. Миокардит. N Engl J Med 2009; 360: 1526–1538.
• 15Каваи С. От миокардита до кардиомиопатии: механизм воспаления и гибели клеток.Уроки прошлого для будущего. Тираж 1999 г .; 99: 1091–1100.
• 16Kodama M, Hanawa H, Saeki M, Hosono H, Inomata T., Suzuki K, Shibata A. Крысиная дилатационная кардиомиопатия после аутоиммунного гигантоклеточного миокардита. Circ Res 1994; 75: 278–284.
• 17Heymans S, Pauschinger M, De Palma A, et al .Ингибирование активатора плазминогена урокиназного типа или матриксных металлопротеиназ предотвращает повреждение сердца и дисфункцию при вирусном миокардите. Тираж 2006 г .; 114: 565– 573.
• 18Судзуки Дж., Исобе М., Каваути М., Эндох М., Амано Дж., Такамото С. Измененная экспрессия матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ в остро отторженном миокарде и коронарном артериосклерозе в сердечных аллотрансплантатах нечеловеческих приматов. Transplant Int 2000; 13: 106–113.
• 19 Ямани М. Х., Старлинг Р. К., Янг Дж. Б., и др. . Острое отторжение сосудов связано с активацией рецептора витронектина (alphavbeta3), повышенной экспрессией тканевого фактора и активацией системы индукции металлопротеиназы внеклеточного матрикса. J Пересадка легкого сердца 2002; 21: 983–989.
• 20Lalu MM, Pasini E, Schulze CJ, Ferrari-Vivaldi M, Ferrari-Vivaldi G, Bachetti T, Schulz R.Ишемия-реперфузионное повреждение активирует матриксные металлопротеиназы в сердце человека. Eur Heart J 2005; 26: 27–35.
• 21 Дешамс А.М., Ярбро В.М., Сквайрс К.Э., и др. . Перенос матричной металлопротеиназы мембранного типа 1 при ишемии и реперфузии: связь с активностью матричной металлопротеиназы интерстициальной мембраны типа 1. Тираж 2005 г .; 111: 1166–1174.
• 22Фристон Т., Тернер Р.Дж., Коади А., Хигман Д.Д., Гринхал Р.М., Пауэлл Д.Т.Воспаление и матриксные металлопротеиназы при увеличивающейся аневризме брюшной аорты. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1145–1151.
• 23Дэвис В., Персидская Р., Бака-Реген Л., и др. . Продукция матриксной металлопротеиназы-2 и ее связывание с матрицей увеличиваются при аневризмах брюшной аорты. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1625–1633.
• 24Клаттербак А.Л., Асплин К.Э., Харрис П., Аллавей Д., Мобашери А.Нацеливание на матриксные металлопротеиназы при воспалительных состояниях. Curr Drug Targets 2009; 10: 1245–54.
• 25Xia M, Leppert D, Hauser SL, Sreedharan SP, Nelson PJ, Krensky AM, Goetzl EG. Стимул-специфичность матричной металлопротеиназы — зависимость миграции Т-клеток человека через модельную базальную мембрану. J Immunol 1996; 156: 160– 167.
• 26Хашимото Н., Кавабе Т., Хара Т., и др. .Влияние эритромицина на матриксную металлопротеиназу-9 и миграцию клеток. J Lab Clin Med 2001; 137: 176–183.
• 27Li J, Schwimmbeck PL, Tschope C, и др. . Деградация коллагена в модели миокардита у мышей: значение матриксной металлопротеиназы в связи с индукцией воспаления. Cardiovasc Res 2002; 56: 235–247.
• 28Mazzarella G, Petillo O, Margarucci S, Calabrese C, Peluso G.Роль популяции моноцитов / макрофагов в иммунном ответе. Monaldi Arch Chest Dis 1998; 53: 92–96.
• 29Cho A, Reidy MA. Матричная металлопротеиназа-9 необходима для регуляции репликации и миграции гладкомышечных клеток после повреждения артерии. Circ Res 2002; 91: 845–851.
• 30Танг Ц., Хуанг Дж., Цянь Х., и др. .Анализ микроматрицы показывает роль матриксных металлопротеиназ в экспериментальном аутоиммунном миокардите мышей, индуцированном пептидами сердечного миозина. Cell Mol Biol Lett 2007; 12: 176–191.
• 31Ermolli M, Schumacher M, Lods N, Hammoud M, Marti HP. Дифференциальная экспрессия MMP-2 / MMP-9 и потенциальная польза ингибитора MMP при экспериментальном остром отторжении аллотрансплантата почки. Transpl Immunol 2003; 11: 137–145.
• 32Ашер Н.Л., Фергюсон Р.М., Хоффман Р., Симмонс Р. Частичная характеристика цитотоксических клеток, инфильтрирующих аллотрансплантаты губчатого матрикса. Трансплантация 1979; 27: 254– 259.
• 33Isobe M, Suzuki J. Новые подходы к лечению острого и хронического отторжения сердечного аллотрансплантата. Jpn Circ J 1998; 62: 315–327.
• 34Yellon DM, Hausenloy DJ. Реперфузионное повреждение миокарда. N Engl J Med 2007; 357: 1121–1135.
• 35Dirksen MT, Laarman GJ, Simoons ML, Duncker DJ. Реперфузионное повреждение у людей: обзор клинических испытаний стратегий ингибирования реперфузионного повреждения. Cardiovasc Res 2007; 74: 343–355.
• 36Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML.Воспалительная реакция при инфаркте миокарда. Cardiovasc Res 2002; 53: 31–47.
• 37Хакуно Д., Кимура Н., Йошиока М., и др. . Периостин способствует развитию атеросклеротической и ревматической дегенерации сердечного клапана, вызывая ангиогенез и продукцию ММП у людей и грызунов. J Clin Invest 2010; 120: 2292–306.
• 38Hansson J, Lind L, Hulthe J, Sundström J.Связь сывороточных уровней MMP-9 и TIMP-1 с показателями левого желудочка и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: популяционное исследование. евро J Cardiovasc Предыдущий Rehabil 2009; 16: 297– 303.
• 39Wei L. Иммунологический аспект ремоделирования сердца: субпопуляции Т-лимфоцитов при сердечном фиброзе, опосредованном воспалением. Exp Mol Pathol 2011; 90: 74–78.
• 40Dormán G, Cseh S, Hajdú I, и др. .Ингибиторы матричных металлопротеиназ: критическая оценка принципов дизайна и предполагаемой терапевтической полезности. наркотиков 2010; 70: 949–964.
• 41Dormán G, Kocsis-Szommer K, Spadoni C, Ferdinandy P. Ингибиторы MMP при сердечных заболеваниях: обновление. Последние исследования Pat Cardiovasc Drug Discov 2007; 2: 186– 194.
• 42Чоу А.К., Сина Дж., Шульц Р.Острые действия и новые мишени матричных металлопротеиназ в сердце и сосудистой сети. Br J Pharmacol 2007; 152: 189–205.
• 43Moshal KS, Rodriguez WE, Sen U, Tyagi SC. Нацеленная делеция MMP-9 ослабляет сократительную дисфункцию миокарда при сердечной недостаточности. Physiol Res 2008; 57: 379–384.
• 44Кэмпбелл Л.Г., Рамачандран С., Лю В., и др. .Различные роли матриксной металлопротеиназы-2 и матриксной металлопротеиназы-9 в патогенезе отторжения сердечного аллотрансплантата. Am J Transplant 2005; 5: 517–528.
• 45Cheung C, Marchant D, Walker EK, и др. . Удаление матриксной металлопротеиназы-9 увеличивает тяжесть вирусного миокардита у мышей. Тираж 2008 г .; 117: 1574–1582.
• 46Corbitt CA, Lin J, Lindsey ML.Механизмы ингибирования активности матриксной металлопротеиназы: где мы находимся в разработке клинически значимых ингибиторов? Recent Pat Anticancer Drug Discov 2007; 2: 135–142.
• 47Caton J, Ryan ME. Клинические исследования по лечению заболеваний пародонта с использованием доксициклина в субантимикробных дозах (SDD). Pharmacol Res 2011; 63: 114–120.
• 48Шинкай М, Фостер Г.Х., Рубин БК.Макролидные антибиотики модулируют фосфорилирование ERK и продукцию IL-8 и GM-CSF эпителиальными клетками бронхов человека. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 290: L75– L85.
• 49 Судзуки Т., Ямая М., Секизава К., и др. . Эритромицин подавляет риновирусную инфекцию в культивируемых эпителиальных клетках трахеи человека. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1113–1118.
• 50Ода Х, Кадота Дж., Коно С., Хара К.Лейкотриен B4 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с диффузным панбронхиолитом. Комод 1995; 108: 116–122.
• 51Кудох С., Адзума А., Ямамото М., Изуми Т., Андо М. Повышение выживаемости у пациентов с диффузным панбронхиолитом, получавших низкие дозы эритромицина. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1829–1832.
• 52 Наканиши Ю., Кобаяши Д., Асано Ю., и др. .Кларитромицин предотвращает вызванную дымом эмфизему у мышей. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 271–278.
• 53Симпсон Дж. Л., Пауэлл Х, Бойл М. Дж., Скотт Р. Дж., Гибсон П. Г.. Кларитромицин нацелен на нейтрофильное воспаление дыхательных путей при рефрактерной астме. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 148–55.
• 54Канаи К., Асано К., Хисамицу Т., Сузаки Х.Подавление продукции матриксной металлопротеиназы-9 из нейтрофилов макролидным антибиотиком, рокситромицином, in vitro. Медиаторы воспаления 2004; 13: 313– 319.
• 55Канаи К., Асано К., Хисамицу Т., Сузаки Х. Подавление продукции матриксной металлопротеиназы из носовых фибробластов макролидными антибиотиками in vitro. Eur Respir J 2004; 23: 671–678.
• 56Abdul-Hussien H, Hanemaaijer R, Verheijen JH, van Bockel JH, Geelkerken RH, Lindeman JH.Терапия доксициклином при аневризме брюшной полости: улучшение протеолитического баланса за счет снижения содержания нейтрофилов. J Vasc Surg 2009; 49: 741–9.
• 57Guo H, Lee JD, Yue H, и др. . Влияние эритромицина на индуцированную гомоцистеином продукцию металлопротеиназы-2 внеклеточного матрикса в культивируемых клетках гладких мышц сосудов крыс. Indian J Med Res 2005; 121: 764–770.
• 58 Табучи С., Сакута Т., Ояма Т., и др. .Родственный Runt ген 2 участвует в ингибировании экспрессии матриксной металлопротеиназы-13 рокситромицином в культурах эпителиальных клеток десен человека. J Periodontal Res 2009; 44: 283–288.
• 59 Йокосеки О, Сузуки Дж., Китабаяши Х., и др. . Цис-элемент-приманка против некулерного фактора-kB ослабляет развитие экспериментального аутоиммунного миокардита у крыс. Circ Res 2001; 89: 899–906.
• 60Futamatsu H, Suzuki J, Kosuge H, и др. . Ослабление экспериментального аутоиммунного миокардита путем блокирования активированных Т-клеток посредством индуцибельного костимулирующего молекулярного пути. Cardiovasc Res 2003; 59: 95–104.
• 61Сузуки Дж., Огава М., Футамацу Х., Косуге Х., Танака Х., Изобе М. Ингибитор циклооксигеназы-2 изменяет баланс цитокинов Th2 / Th3 и подавляет аутоиммунный миокардит у крыс. J Mol Cell Cardiol 2006; 40: 688–695.
• 62Судзуки Дж., Огава М., Футамацу Х., Косуге Х., Сагесака Ю.М., Исобе М. Чайные катехины улучшают дисфункцию левого желудочка, подавляют воспаление миокарда, фиброз и изменяют экспрессию цитокинов при аутоиммунном миокардите крыс. евро J Heart Fail 2007; 9: 152–159.
• 63 Маэда К., Сиои Т., Косуги Р., Йошида Й., Такахаши К., Мачида Ю., Идзуми Т.Рапамицин облегчает экспериментальный аутоиммунный миокардит. Int Heart J 2005; 46: 513–530.
• 64Ding L, Hanawa H, Ota Y, и др. . Липокалин, связанный с липокалином-2 / нейтрофильными желатиназами-B, сильно индуцируется в сердцах крыс с аутоиммунным миокардитом и миокардитом человека. Circ J 2010; 74: 523–30.
• 65Zhang S, Kodama M, Hanawa H, Izumi T, Shibata A, Masani F.Влияние циклоспорина, преднизолона и аспирина на аутоиммунный гигантоклеточный миокардит крыс. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1254–1260.
• 66Hanawa H, Kodama M, Zhang S, Izumi T., Shibata A. Иммунодепрессант, FK-506, предотвращает развитие аутоиммунного миокардита у крыс. Clin Immunol Immunopathol 1992; 62: 321–326.
• 67Kodama M, Hanawa H, Zhang S, и др. .FK506 терапия экспериментального аутоиммунного миокардита после начала заболевания. Am Heart J 1993; 126: 1385–1392.
• 68Hanawa H, Inomata T, Sekikawa H, Abo T, Kodama M, Izumi T., Shibata A. Анализ инфильтрирующих сердце клонотипов Т-клеток при экспериментальном аутоиммунном миокардите у крыс. Circ Res 1996; 78: 118– 125.
• 69 Йошида Т., Ханава Х, Тоба К., и др. .Экспрессия иммунологических молекул кардиомиоцитами, воспалительными и интерстициальными клетками при аутоиммунном миокардите крыс. Cardiovasc Res 2005; 68: 278–288.
• 70Matsumoto Y, Park IK, Kohyama K. Матричная металлопротеиназа (MMP) -9, но не MMP-2, участвует в развитии и прогрессировании миокардита, индуцированного белком C, и последующей дилатационной кардиомиопатии. J Immunol 2009; 183: 4773– 4781.
• 71 Хишикари К., Ватанабе Р., Огава М., и др. . Раннее лечение кларитромицином ослабляет аутоиммунный миокардит крыс за счет ингибирования активности матриксной металлопротеиназы. Сердце 2010; 96: 523–527.
• 72 Судзуки Дж., Исобе М., Айкава М., и др. . Экспрессия немышечной и гладкомышечной тяжелой цепи миозина в отторженных сердечных аллотрансплантатах.Исследование на моделях крыс и обезьян. Тираж 1996 г .; 94: 1118–1124.
• 73 Судзуки Дж., Исобе М., Моришита Р., и др. . Профилактика коронарного артериосклероза трансплантата с помощью антисмыслового олигонуклеотида киназы cdk2. Nat Med 1997; 3: 900–903.
• 74 Судзуки Дж., Исобэ М., Моришита Р., Нисикава Т., Амано Дж., Канеда Ю.Профилактика атеросклероза сердечного аллотрансплантата с использованием антисмыслового олигонуклеотида ядерного антигена пролиферирующих клеток. Трансплантация 2000; 70: 398–400.
• 75Сузуки Дж., Исобе М., Моришита Р., Нисикава Т., Амано Дж., Канеда Ю. Антисмысловой олигонуклеотид bcl-x индуцирует апоптоз и предотвращает образование артериальной неоинтимы в сердечных аллотрансплантатах мыши. Cardiovasc Res 2000; 45: 783– 787.
• 76 Сузуки Дж., Моришита Р., Амано Дж., Канеда Й., Исобе М.Ловушка против ядерного фактора-каппа B ослабляет инфильтрацию миокардиальных клеток и формирование артериальной неоинтимы в сердечных аллотрансплантатах мыши. Gene Ther 2000; 7: 1847–1852.
• 77 Сузуки Дж., Коул С., Батирел С., и др. . Двойной дефицит рецепторов-1 и -2 фактора некроза опухоли снижает заболевание артерий трансплантата в сердечных аллотрансплантатах мыши. Am J Transplant 2003; 3: 968–976.
• 78 Судзуки Дж., Кога Н., Косуге Х., Харагути Г., Маэдзима Й., Сайки Х., Исобе М.Питавастатин подавляет острое и хроническое отторжение сердечных аллотрансплантатов мыши. Трансплантация 2007; 83: 1093–1097.
• 79 Судзуки Дж., Огава М., Сагесака Ю. М., Исобе М. Катехины чая ослабляют ремоделирование желудочков и артериальные заболевания трансплантата в сердечных аллотрансплантатах мышей. Cardiovasc Res 2006; 69: 272–279.
• 80Сузуки Дж., Исобе М., Моришита Р., Нагаи Р.Характеристики хронического отторжения при трансплантации сердца — важные элементы патогенеза и будущего лечения. Circ J 2010; 74: 233–239.
• 81Огава М., Судзуки Дж., Хишикари К., Такаяма К., Танака Х., Исобе М. Кларитромицин ослабляет острое и хроническое отторжение посредством подавления ММП при трансплантации сердца мышам. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1977–1985.
• 82Пфеффер М.А., Браунвальд Э.Ремоделирование желудочков после инфаркта миокарда. Экспериментальные наблюдения и клиническое значение. Тираж 1990 г .; 81: 1161–1172.
• 83Yamamoto T, Eckes B, Mauch C, Hartmann K, Krieg T. Хемоаттрактантный белок-1 моноцитов усиливает экспрессию генов и синтез матриксной металлопротеиназы-1 в человеческих фибробластах посредством аутокринной альфа-петли IL-1. J Immunol 2000; 164: 6174–6179.
• 84Lalu MM, Csonka C, Giricz Z, Csont T, Schulz R, Ferdinandy P. Предварительное кондиционирование снижает вызванное ишемией / реперфузией высвобождение и активацию матриксной металлопротеиназы-2. Biochem Biophys Res Commun 2002; 296: 937–41.
• 85 Галлахер Г.Л., Джексон С.Дж., Хуньер С.Н. Ремоделирование внеклеточного матрикса миокарда при ишемической сердечной недостаточности. Front Biosci 2007; 12: 1410–1419.
• 86Giricz Z, Lalu MM, Csonka C, Bencsik P, Schulz R, Ferdinandy P. Гиперлипидемия ослабляет ограничивающий размер инфаркта эффект ишемического прекондиционирования: роль ингибирования матриксной металлопротеиназы-2. J Pharmacol Exp Ther 2006; 316: 154–161.
• 87 Накадзима Т., Хисикари К., Огава М., и др. .Кларитромицин ослабляет ишемическое реперфузионное повреждение миокарда. Мнение экспертов Ther Targets 2010; 14: 881–893.
• 88 Blauwet LA, Cooper LT. Противомикробные средства при миокардите: нацелены на путь поражения, а не на патоген. Сердце 2010; 96: 494–495.
• 89De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, et al .Во всем мире H. pylori устойчивость к антибиотикам: систематический обзор. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 409–414.
• 90Kasahara K, Kita E, Maeda K, и др. . Устойчивость Streptococcus pneumoniae к макролидам, выделенная во время длительной терапии макролидами: разница между эритромицином и кларитромицином. J Infect Chemother 2005; 11: 112–114.

Безопасность макролидов для сердечно-сосудистой системы: систематический обзор, метаанализ и сетевой метаанализ

Предпосылки Имеются противоречивые сообщения о связи макролидного антибиотика кларитромицина с сердечно-сосудистыми (СС) событиями.Возможное объяснение может заключаться в том, что этот риск частично опосредован лекарственными взаимодействиями и очевиден только в группах риска. Насколько нам известно, никаких исследований не изучали, может ли эта ассоциация опосредоваться через P-гликопротеин (P-gp), основной путь метаболизма кларитромицина. Целью этого исследования было изучить риск сердечно-сосудистых заболеваний после назначения кларитромицина по сравнению с амоксициллином и, в частности, связь с P-gp, основным путем метаболизма кларитромицина.Методы и выводы Мы провели наблюдательное когортное исследование пациентов, которым прописали кларитромицин или амоксициллин, в общине Тейсайд, Шотландия (население около 400 000 человек) в период с 1 января 2004 г. по 31 декабря 2014 г., а также когортное исследование с наблюдением генома, оценивающее пациентов с генотипом из Genetics of Diabetes Audit и Research Tayside. Шотландское (GoDARTS) исследование, продольное когортное исследование 18 306 человек с диабетом 2 типа и без него, набранных в период с 1 декабря 1988 г. по 31 декабря 2015 г.Оценивали два однонуклеотидных полиморфизма, связанных с активностью P-gp (генотип rs1045642 и rs1128503 –AA, связанный с самой низкой активностью P-gp). Первичным результатом для обоих анализов была госпитализация сердечно-сосудистых заболеваний после назначения кларитромицина по сравнению с амоксициллином в период от 0 до 14 дней, от 15 до 30 дней и от 30 дней до 1 года. В наблюдательном когортном исследовании мы рассчитали отношения рисков (HR), скорректированные с учетом вероятности приема кларитромицина, используя обратную пропорцию веса лечения в качестве ковариаты, тогда как в фармакогеномном исследовании HR были скорректированы с учетом возраста, пола, истории инфаркта миокарда и истории болезни. хронической обструктивной болезни легких.Наблюдательное когортное исследование включало 48 026 человек с 205 227 эпизодами назначения антибиотиков (34 074 кларитромицина, средний возраст 73 года, 42% мужчин; 171 153 амоксициллина, средний возраст 74 года, 45% мужчин). Использование кларитромицина было достоверно связано с повышенным риском госпитализации сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с амоксициллином как в период 0–14 дней (ОР 1,31; 95% ДИ 1,17–1,46, p <0,001), так и от 30 дней до 1 года (ОР 1,13; 95% ДИ 1,06–1). 1,19, p <0,001), при этом связь через 0–14 дней изменилась с помощью ингибиторов P-gp или субстратов (p -значение взаимодействия: 0.029). В фармакогеномном исследовании (13 544 человека с 44 618 отдельными эпизодами назначения [37 497 амоксициллина, средний возраст 63 года, 56% мужчин; 7 121 кларитромицин, средний возраст 66 лет, 47% мужчин]), когда назначали кларитромицин, лица с генетически детерминированным более низким P- Активность gp значительно увеличивала риск госпитализации сердечно-сосудистых заболеваний в период от 30 дней до 1 года по сравнению с гетерозиготами или гомозиготами по не-понижающему P-gp аллелю (rs1045642 AA: HR 1,39, 95% ДИ 1,20–1,60, p <0.001, GG / GA: HR 0,99, 95% CI 0,89–1,10, p = 0,85, p-значение взаимодействия <0,001 и rs1128503 AA 1,41, 95% CI 1,18–1,70, p <0,001, GG / GA: HR 1,04, 95 % ДИ 0,95–1,14, p = 0,43, p-значение взаимодействия <0,001). Основным ограничением нашего исследования является его наблюдательный характер, а это означает, что мы не можем окончательно определить причинность. Выводы В этом исследовании мы обнаружили, что повышенный риск сердечно-сосудистых событий при приеме кларитромицина по сравнению с амоксициллином был связан с взаимодействием с Р-гликопротеином.

Трехмесячное лечение антибиотиками снижает риск сердечного приступа в будущем — ScienceDaily

Даллас, 12 марта — Антибиотик продлевает жизнь и снижает риск сердечных приступов в будущем у людей, госпитализированных из-за сердечного приступа или нестабильной стенокардии, согласно сегодняшнему докладу выпуск журнала «Обращение: журнал Американской кардиологической ассоциации» с быстрым доступом.

Антибиотик кларитромицин значительно снизил риск смерти или серьезных сердечно-сосудистых событий по сравнению с теми, кто получал плацебо.Кларитромицин обычно назначают при респираторных инфекциях.

«Пациенты с острым сердечным приступом или тяжелой стенокардией, похоже, получают пользу от лечения макролидными антибиотиками», — говорит ведущий автор исследования Юха Синисало, доктор медицины, из Центральной больницы Хельсинкского университета в Хельсинки, Финляндия. «Наиболее вероятный механизм действия — антибактериальный эффект кларитромицина».

Инфекции являются одной из причин воспаления, и воспаление играет важную роль в развитии ишемической болезни сердца.Все больше данных, полученных в результате исследований на животных и людях, указывает на то, что некоторые инфекции, такие как Chlamydia pneumoniae, связаны с ишемической болезнью сердца.

Хотя очевидное преимущество кларитромицина, вероятно, связано с его антибактериальным действием, препарат может выполнять двойную функцию у пациентов с ишемической болезнью сердца. По его словам, кларитромицин также обладает противовоспалительным действием, которое не зависит от его воздействия на бактерии.

«Есть только два способа доказать связь между инфекциями и ишемической болезнью сердца: вакцинация и терапия антибиотиками», — говорит Синисало.«Прививки для профилактики сердечных заболеваний недоступны. Поэтому мы провели это исследование, чтобы выяснить, снизит ли подавление инфекций частоту новых сердечных приступов ».

Исследователи опубликовали результаты всего нескольких исследований, в которых тестировались антибиотики для пациентов с высоким риском сердечного приступа. Испытания на пациентах со стабильной болезнью сердца дали разные результаты. В предыдущем рандомизированном исследовании макролидный антибиотик использовался в течение одного месяца для лечения людей с острыми коронарными заболеваниями.Казалось, что антибиотик показал некоторые преимущества по сравнению с плацебо, но это преимущество исчезло в течение шести месяцев.

Синисало и его коллеги обследовали 148 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет, которые были госпитализированы в девять больниц в разных частях Финляндии в период с сентября 1998 года по декабрь 2000 года. У этих пациентов был либо серьезный сердечный приступ, либо сильная боль в груди.

Команда рандомизировала 74 пациента для приема антибиотика и 74 для получения плацебо.Каждый участник получал по одной 500 миллиграммовой таблетке кларитромицина или идентичного плацебо ежедневно в течение 85 дней. Ни пациенты, ни исследователи не знали, кто получал препарат или плацебо.

Возраст, пол и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний были одинаковыми для обеих групп. Также не было значительных различий между двумя группами в использовании антибиотиков во время исследования, кроме той, которая использовалась в исследовании.

Во время трехмесячного лечения 11 пациентов, получавших антибиотики, и 19 пациентов, получавших плацебо, умерли или перенесли нефатальный сердечный приступ или нестабильную стенокардию.Хотя эти результаты показывают пользу для пациентов, получавших кларитромицин, разница между двумя группами не была статистически значимой.

Синисало говорит, что одной из причин такого результата является то, что количество пациентов в испытании было слишком маленьким, чтобы показать значительный эффект всего за три месяца. Пациенты наблюдались в среднем в течение 555 дней после госпитализации, время наблюдения варьировалось от 138 до 924 дней.

В конце исследования 16 пациентов, получавших кларитромицин, и 27 пациентов, получавших плацебо, умерли или перенесли нефатальный сердечный приступ, нестабильную стенокардию или инсульт.Эта разница была статистически значимой. «Действие кларитромицина кажется длительным», — говорит Синисало.

По сравнению с группой плацебо, люди в исследовании, которые получали кларитромицин, имели на 41 процент более низкий риск инфаркта миокарда или других серьезных сердечно-сосудистых заболеваний.

Хотя результаты обнадеживают, «это исследование следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого числа пациентов», — говорит он.

Соавторы Киммо Маттила, М.D .; Вилле Валтонен, доктор медицины; Олли Анттонен, доктор медицины; Юкка Ювонен, доктор медицины; Джон Мелин, доктор медицины; Хелена Вуоринен-Марккола, доктор медицины; и Маркку С. Ниеминен, доктор медицины

азитромицина для вторичной профилактики ишемической болезни сердца: исследование WIZARD: рандомизированное контролируемое исследование | Острые коронарные синдромы | JAMA

Контекст Несколько линий доказательств предполагают связь между инфекцией Chlamydia pneumoniae и атерогенезом.

Цель Определить влияние 12-недельной антибактериальной терапии на коронарные артерии. События сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и известного воздействия C pneumoniae .

Дизайн, условия и участники Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 7747 взрослых с предыдущим миокардом инфаркт, который произошел не менее 6 недель назад (медиана 2,6 года) и титр IgG C pneumoniae 1:16 или более.Пациенты были набраны из 271 клинической практики в Северной Америке, Европе, Аргентине, и Индия, с 10 октября 1997 г. по 22 июля 2001 г.

Вмешательство Пациенты получали азитромицин (600 мг / сут в течение 3 дней в течение неделя 1, затем 600 мг / нед в течение 2-12 недель; n = 3879) или плацебо (n = 3868).

Основные показатели результатов Первичным событием было первое наступление смерти от любой причины, нефатальный повторный инфаркт, коронарная реваскуляризация или госпитализация по поводу стенокардия.Пациенты наблюдались до 1038 случаев.

Результаты После 14 месяцев наблюдения в среднем значительного риска не было. снижение вероятности первичного события при приеме азитромицина по сравнению с плацебо (7% [95% доверительный интервал, от -5% до 17%], P = .23). Анализ соотношений рисков показал ранние преимущества азитромицина в отношении первичное событие и в случае смерти или повторного инфаркта, но со временем они уменьшались. Не было значительного снижения риска ни для одного из компонентов первичная конечная точка, включая смерть (8%), повторный инфаркт миокарда (7%), процедуры реваскуляризации (5%) или госпитализации по поводу стенокардии (-1%).О нежелательных явлениях, связанных с приемом исследуемого препарата, сообщили 13,2% рандомизированных. получать азитромицин, преимущественно в результате диареи, по сравнению с 4,6% рандомизированных для получения плацебо, в результате чего препарат был отменен. у 1,6% принимающих азитромицин и 0,4% принимающих плацебо.

Заключение Среди стабильных пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с доказательствами воздействия C pneumoniae , 3-месячный курс азитромицина существенно не уменьшили клинические последствия ишемической болезни сердца.

Сердечно-сосудистые заболевания — одно из самых распространенных смертельных заболеваний на Севере. Америка и Европа, и его заболеваемость растет в развивающихся странах. Хотя различные факторы могут инициировать атеросклеротический процесс, воспаление, с активацией макрофагов и Т-лимфоцитов, является центральным. ¹ Кандидат антигены для стимуляции этого воспалительного ответа включают неинфекционные фрагменты, включая модифицированный холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и совсем недавно антигены, происходящие от внутриклеточных патогенов, таких как цитомегаловирус и Chlamydia pneumoniae. ² дюйм В дополнение к этим локальным стимулам, цитокины, генерируемые удаленными инфекциями. от налета также может играть роль. Этот воспалительный процесс вкупе с характеристики зубного налета, могут подвергать пациентов высокому риску разрыва зубного налета, который клинически проявляется как острый коронарный синдром. ^{3 , 4}

Несколько линий доказательств привели к связи между инфекцией при хламидиозе и атерогенезе. В 1988 г. сообщалось о серологической ассоциации. между коронарной болезнью и антителами к C pneumoniae . ⁵ Многочисленные отчеты с тех пор подтвердил эту ассоциацию. Кроме того, многочисленные исследования атеросклеротического бляшки обнаружили доказательства C pneumoniae иммуногистохимически. пятна, анализ полимеразной цепной реакции или посев. ^{6 -12} Несколько модели на животных подтвердили возможность развития атеросклероза. после инокуляции дыхательных путей хламидиозом. ^{13 -17} Пилот клинические испытания профилактического лечения антибиотиками у пациентов с коронарной патологией. болезнь показала противоречивые результаты, при этом некоторые исследования подтверждают ^{18 -21} и другие не поддерживают ^{22 , 23} польза от вмешательства.Для того, чтобы сделать окончательные выводы об эффективности антибиотикотерапии у таких пациентов.

Цель еженедельного вмешательства Zithromax при атеросклерозе и его исследование связанных расстройств (WIZARD) должно было сравнить эффект 12-недельного лечения. лечения азитромицином по сравнению с плацебо при повторных коронарных событиях в большая популяция стабильных пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и с доказательствами воздействия C pneumoniae .

Чтобы иметь право на включение в исследование, пациенты должны иметь история инфаркта миокарда более 6 недель до обследования задокументирована по электрокардиограмме или по повышению креатинкиназы и имеют титр IgG к C pneumoniae 1:16 или больше по данным микроиммунофлуоресценции. Те, кто соответствовал критериям включения, не могли пройти коронарное шунтирование. хирургия трансплантата или чрескожное коронарное вмешательство в предшествующие 6 месяцев, не требовали хронической антибиотикотерапии и не получали антибиотики в предыдущие 3 месяца.Пациенты были включены в 271 центр из США. Штаты, Канада, Великобритания, Германия, Франция, Испания, Австрия, Индия и Аргентина. Каждый из участвующих сайтов получил одобрение исследовательского Экспертная комиссия и все участники исследования дали письменное информированное согласие.

Дизайн исследования WIZARD был ранее опубликован. ²⁴ Испытание началось 10 октября 1997 г., последующее наблюдение завершился 7 декабря 2001 г.После скринингового визита, во время которого были измерены титры антител C pneumoniae и , пациенты соответствовали критериям отбора. критерии были рандомизированы для приема либо азитромицина 600 мг, либо сопоставление плацебо один раз в день в течение 3 дней, затем один раз в неделю в течение последующих 11 недель. Участки были предоставлены слепые лекарства в блоках размером 4, с равная доля каждого назначения лечения. Запечатанные конверты, содержащие Назначение лечения было предоставлено каждому участку, чтобы открыть его только в в случае возникновения чрезвычайной ситуации.Спонсор следил за целостностью этих конвертов. при каждом контрольном посещении. Пациенты, исследователи, наблюдатели на клинической базе, и команда проекта-спонсора осталась «слепой» до завершения исследования.

Пациенты были осмотрены в поликлинике для взятия проб крови или с вами связывались по телефону с интервалом от 6 недель до 4 месяцев на протяжении всего периода судебный процесс. Образцы крови были проанализированы на показатели эритроцитов, креатинин, и функция печени.

Первичным событием считается смерть по любой причине, рецидив миокарда. инфаркт, процедура коронарной реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование хирургическое вмешательство или чрескожное коронарное вмешательство) или госпитализация по поводу стенокардии, в зависимости от того, что наступит раньше.Комитет, не имеющий отношения к назначению лечения, пересмотрен подробная документация потенциальных основных событий для согласованности с концом балльные критерии, определенные в протоколе. Реинфаркт определялся наличием 2 из 3 следующих признаков: оценка исследователем клинических признаков и симптомы ишемии, повышение уровней сердечных маркеров, в частности креатинкиназа (CK) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы, CK-MB% при не менее 3%, тропонин I или T более чем в 2 раза превышает верхний предел нормы, или новые диагностические зубцы Q в 2 смежных отведениях.Госпитализация при ангине был определен как обострение обычных симптомов пациента, которое привело к при срочной госпитализации, подтвержденной электрокардиографическими данными ишемии или повышенного уровня сердечного маркера (тропонин I или T, CK, или CK-MB) выше нормы, но не является диагностическим признаком инфаркта миокарда. Компоненты первичной конечной точки анализировали отдельно. Предопределенная вторичная события включали некоронарное атеросклеротическое событие (инсульт, транзиторная ишемия). приступ или вмешательство по поводу заболевания периферических сосудов, в зависимости от того, что произошло первый), смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

Комиссия по мониторингу данных и безопасности отвечала за мониторинг безопасность и эффективность. Чтобы сохранить общую ошибку типа I, α-расход подход был использован для определения временных границ мониторинга. Условный Расчет мощности использовался для определения вероятности положительного результата. Независимый центр статистического анализа подготовил данные и мониторинг безопасности доска сообщает о накопленных данных.

Исходные расчеты размера выборки предполагали, что будет частота первичных событий 8% в год в группе плацебо и что лечение Эффектом будет снижение уровня опасности на 25%. ²⁴ Если эти предположения были выполнены, исследование с участием 3300 пациентов и в общей сложности 522 первичных события будут иметь 90% вероятность выявления лечения. разница на уровне значимости.05. Максимальная продолжительность исследования составляла первоначально оценивается в 36 месяцев. В ходе судебного разбирательства информация недавно появившиеся предоставили поддержку клинической применимости лечебных эффектов всего 15%. Как следствие, примерно через 83% оригинального запланированное количество событий, без исключения данных, в апреле 2000 г. в протокол были внесены поправки, чтобы сохранить 90% мощности для обнаружения меньшего количества лечения. эффект 18,5%, так что исследование будет завершено, когда 1038 конечных точек накопилось.Чтобы обнаружить этот эффект в течение 12-24 месяцев, примерно 4000 были включены дополнительные пациенты.

Анализ данных проводился с использованием модифицированного подхода к лечению. (все включенные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата). Поддающийся оценке Также была проведена оценка пациентов, в которую были включены пациенты, которые соответствовали включению и критерии исключения и приняли не менее 80% назначенного им исследуемого препарата. с пациентами, подвергнутыми цензуре после использования антибиотиков из группы тетрациклинов, макролидов, или классы хинолона.Первичный анализ времени до основного события был выполнен с использованием логрангового критерия χ ² . Компоненты первичное событие и вторичные конечные точки анализировались аналогичным образом. Пациенты подвергались цензуре при последнем контакте или если все запланированные посещения были выполнены в конце исследования. По вторичным конечным точкам без смерти пациенты подвергались цензуре. в день смерти. Модель пропорциональных рисков Кокса использовалась для расчета опасности. коэффициентов (HR) и учитывать возможные смешивающие переменные, пока совокупный Кривые событий оценивались методом предельного произведения (Каплана-Мейера).Риск снижение рассчитывали как 100% × (1 — HR). Ежегодное мероприятие Показатели — это количество событий, разделенное на человеко-годы наблюдения. Оценка для отклонений от допущения о пропорциональных опасностях было заранее указано в протокол и формально протестирован с учетом пропорциональных рисков Кокса. модель с зависящим от времени взаимодействием лечения и времени. Кроме того, серия лог-ранговых тестов были выполнены на наблюдаемых данных, в которых пациенты были цензура через 6 месяцев, 12 месяцев, а затем каждые 6 месяцев до 4 лет.Статистический анализ проводился с использованием SAS версии 6.12 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина). Для биномиальных данных был использован критерий Пирсона χ ² . использовал.

Скрининг, лечение и последующее наблюдение

Из 11 451 пациента, прошедших скрининг, 7747 были рандомизированы, 3538 из них были рандомизированы в период с 10 октября 1997 г. по 3 июля 1998 г., и 4209 в период с 17 июля 2000 г. по 22 июля 2001 г. (Рисунок 1).Основной причиной неудачи скрининга были антитела. титр до C pneumoniae менее 1:16 (19,5%). Пациенты были равномерно распределены по демографическим переменным, включая факторы сердечного риска (таблица 1). Все пациенты, кроме 25 рандомизированных, получали исследуемый препарат. Более 90% пациентов завершили 12 недель исследуемого лечения. Среднее время, прошедшее с момента последний инфаркт миокарда был 2,6 года. Среднее и медианное значение последующего наблюдения время составляло 25 месяцев в группе 1997–1998 годов и 14 месяцев в группе 2000–2001 годов. группа.46% пациентов наблюдались как минимум 42 раза. месяцев, тогда как только 35% наблюдались менее 12 месяцев. Примерно 4,5% пациентов предпочли не продолжать до конца 7 декабря 2001 г. исследования.

Анализ первичных и вторичных событий

Годовая частота первичных событий для пациентов, получавших плацебо, составляла 8.02%. Лечение азитромицином ассоциировалось с 7% несущественным снижение риска первичного события (Рисунок 2) (95% ДИ, от -5% до 17%; P = .23). Значительного снижения риска для каких-либо компонентов не произошло. первичной конечной точки: смерть (8%), повторный инфаркт миокарда (7%), процедуры реваскуляризации (5%) или госпитализации по поводу стенокардии (-1%). Поправка на факторы сердечного риска, включая возраст, уровень общего холестерина, и история курения, гипертонии или диабета дала аналогичный результат (RR, −6.5%; 95% ДИ, от -5% до 17%; P = 0,27). На первичном конце было выполнено множество других анализов чувствительности. точка (рисунок 3). Нет разницы в выводах был замечен после анализа данных с непредвзятым, указанным исследователем конечные точки (ОР, 8%; 95% ДИ, от -2% до 18%; P = .13) или включая только пациентов, подлежащих оценке (ОР, 9%; 95% ДИ, от -4% до 21%; P = 0,16). Время на другие события, связанные с прогрессом атеросклероза, в том числе некоронарных заболеваний (инсульт, преходящая ишемическая болезнь) приступ, заболевание периферических сосудов), коронарные ангиограммы и госпитализации в отношении застойной сердечной недостаточности ни один из режимов лечения не отличался.

Предположение о пропорциональных опасностях было проверено, поскольку длина периода лечения составляла 12 недель, и были опасения, что эффект лечение может быть кратковременным, что является нарушением этого предположения. Пропорциональный Кокса модель опасностей, которая включала предложенное взаимодействие время × лечение первоначальный лечебный эффект, который со временем уменьшался как для основных конечная точка ( P = 0,15) и сочетание смерти или рецидивирующий инфаркт миокарда ( P =.09). Анализ Эффект от лечения в различные периоды наблюдения представлен на Рисунке 4.

Нет значимой связи между титрами C pneumoniae наблюдался лечебный эффект (рис. 5). Кроме того, не было обнаружено связи между титрами на C pneumoniae и вероятностью развития первичного события. в группе пациентов, рандомизированных либо на азитромицин, либо на плацебо.Не было различий между группами лечения на исходном уровне или после исходного уровня. в распределении C pneumoniae титров. Риск снижение для первичного события не изменилось, когда логарифм исходного титра C pneumoniae был включен в пропорциональную шкалу Кокса. модель опасностей.

Для изучения эффекта лечения в субпопуляциях несколько были выполнены разные анализы. Внутри групп пациентов, разделяющих определенные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, тенденции снижения риска, связанного с лечением были наиболее очевидны у мужчин, пациентов с диабетом, активных курильщиков на исходном уровне, и пациенты с гиперхолестеринемией в анамнезе (рис. 5).В подгруппе больных сахарным диабетом и куривших (n = 237), среднегодовая частота событий для первичной конечной точки составила 14,6% для те, кто получал азитромицин, по сравнению с 53% для тех, кто получал плацебо (HR, 0,47; 95% ДИ, 0,25-97).

При изучении эффекта лечения в подгруппах пациентов, принимающих аспирин, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или кальциевый канал блокаторы (данные не показаны), нет разницы между азитромицином и плацебо группы были определены.Кроме того, анализ, оценивающий эффект от лечения. по общему количеству ни один из этих препаратов не имел заметного влияние на конечную точку исследования. Существенной разницы в эффекте лечения не было. наблюдалось, когда субпопуляции пациентов оценивались по времени, прошедшему с момента их появления. последний инфаркт миокарда.

Нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, сообщили 13,2% из них. рандомизировано к азитромицину по сравнению с 4.6% рандомизированы в группу плацебо. Большинство общие побочные эффекты были связаны с желудочно-кишечным трактом, в том числе диарея (8,1% против 1,4%) и боль в животе (2,2% против 0,8%). Прекращение производства от препарата встречались у 1,6% и 0,4% пациентов, получавших азитромицин и плацебо соответственно. Было меньше эпизодов инфекций дыхательных путей, бронхит, пневмония или синусит, зарегистрированные во время дозирования исследуемого препарата среди пациенты, принимающие азитромицин, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (6.4% против 9,4%, соответственно; P <0,001). Пациенты, получающие азитромицин сообщили о меньшем использовании других антибактериальных препаратов в ходе исследования (32,7% против 36,6%, P, <0,001).

У стабильных пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и доказательствами предыдущего контакта с C pneumoniae , 12 недель терапия азитромицином не была связана со значительным снижением наступление смерти, нефатального повторного инфаркта, госпитализации по поводу стенокардии или коронарная реваскуляризация.Размер нашего исследования, самый большой антибиотик на сегодняшний день, по сути, исключает возможность большого и длительный эффект вторичной профилактики с 3-месячным курсом азитромицина терапии и должны указать исследователям на рассмотрение альтернативных продолжительность терапии или анализы различных групп пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. болезнь. Вероятность наблюдения эффекта в пациенты с общепринятыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе мужчины, пациенты с диабетом и те, кто курил или имел в анамнезе повышенный уровень общего холестерина.Исследования, посвященные этим субпопуляциям, будут требуется для подтверждения этих предварительных наблюдений.

Применение антибиотика для предотвращения развития клинической коронарной болезнь сердца основана на гипотезе о том, что основная инфекция может предрасполагают человека к развитию атеросклеротической бляшки. Работа Эспинола-Кляйн и др. ²⁵ предположил, что пациенты с серопозитивной реакцией на несколько патогенов имеют повышенную распространенность прогрессирующего атеросклероза и повышенного риска смерти с показателями смертности начиная с 1.4% с 0–3 серопозитивными результатами и ограниченным атеросклерозом, до 20% с 6-8 серопозитивными результатами и более выраженным атеросклерозом. Несмотря на то, что ряд патогенов был предложен в качестве инфекционных стимулы, именно для C pneumoniae наиболее поддерживающий данные существуют. Хотя в это исследование включались пациенты, если у них были доказательства о предыдущем контакте с C pneumoniae , нет доказательств лечебного эффекта, связанного со степенью титра антител.Титры также не позволяли прогнозировать вероятность развития события во время изучение. Означает ли это, что C pneumoniae не способствуют развитию и прогрессированию атеросклеротической бляшки?

Это исследование не предназначалось для оценки роли C pneumoniae в сердечно-сосудистых заболеваниях. Ограниченная полезность антитела титры до C pneumoniae хорошо описаны ²⁶ , и результаты этого исследования относительно антител титры не противоречат этим взглядам.Отбор пациентов на основе фактическое присутствие организма, возможно, путем полимеразной цепной реакции анализ циркулирующих лейкоцитов может оказаться лучшим способом тест на роль антибиотикотерапии, направленной против C pneumoniae .

Наблюдение за тем, что лечебный эффект мог со временем ослабевать, поддерживается возможным взаимодействием «лечение × время», что позволяет предположить, что если эффект имел место, в планах будущих исследований, возможно, потребуется рассмотреть возможность повторения дозирования или более длительной терапии.Режим дозирования для этого исследования был выбрано на основе обеспечения воздействия C pneumoniae на внутриклеточные уровни азитромицина, превышающие известные 90% минимальные ингибирующие концентрация организма, но продолжительность этого воздействия была эмпирически выбрано для превышения предыдущего воздействия макролидов для этой цели. Заболеваемость смертности или нефатального повторного инфаркта миокарда снизилось на 30% через 6 месяцев, с КИ для отношения рисков, исключающего 1 (рисунок 4) вскоре после прекращения терапии.Была показана аналогичная тенденция для первичной составной конечной точки с верхним пределом 1,02 для CI. В испытаниях, в которых период наблюдения длится несколько лет, продолжительность терапии может быть больше. Тот факт, что мы видели это возможным тренд (сокращение числа событий, которое со временем ослабевает) обеспечивает некоторую поддержку аргумент, что более длительная супрессивная терапия может быть полезной для этого пациента численность населения. Действительно, эффект от более продолжительной антибиотикотерапии усиливается. оценивается в исследовании азитромицина и коронарных событий. ²⁷ Хотя азитромицин обладает значительной активностью против C pneumoniae , некоторые субпопуляции организмов могут быть менее восприимчивыми к искоренению. Дальнейшие попытки понять организм в этом состоянии могут оказаться плодотворными. как для выбора антибиотиков или комбинаций антибиотиков, так и для манипулирования микросреда, чтобы вывести организмы из этого состояния.

Целью исследования WIZARD было изучение практического краткосрочного режим антибактериальной терапии для стабильных пациентов с низким и средним риск вторичных сердечно-сосудистых событий и предыдущего контакта с C pneumoniae .Основываясь на наших выводах, мы не можем рекомендовать эту терапию. для предотвращения рецидивов ишемической болезни сердца у этой популяции пациентов. Эти данные, однако, устанавливают профиль безопасности для использования этого антибиотика. у этого типа сердечно-сосудистых пациентов.

Таким образом, 12-недельный курс азитромицина существенно не снизил частота событий, связанных с ишемической болезнью сердца, в стабильном постмиокардиальном периоде. пациенты с инфарктом и доказательствами предыдущего контакта с C пневмония e.В ходе апостериорного анализа оказалось возможным ранний лечебный эффект, не сохранившийся в течение периода наблюдения. Хотя подгрупповые анализы интригуют, обоснование использования антибиотиков Чтобы лечить пациентов с ишемической болезнью сердца, нужно ждать результатов будущего клинические испытания.

1.Росс Р. Атеросклероз: воспалительное заболевание. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? cmd = Retrieve & db = PubMed & list_uids = 9887164 & dopt = AbstractGoogle Scholar2.Libby P, Ridker PM, Maseri A. Воспаление и атеросклероз. Тираж. 2002; 105: 1135-1143. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11877368 & dopt = AbstractGoogle Scholar 3. Баррон Х. В., Кэннон С. П., Мерфи С. А., Браунвальд Э., Гибсон С. М.. Связь между количеством лейкоцитов, эпикардиальным кровотоком, перфузия миокарда и клинические исходы при остром миокардиальном инфаркт: тромболизис при инфаркте миокарда 10 подисследование. Тираж. 2000; 102: 2329-2334. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11067784 & dopt = AbstractGoogle Scholar4. Джуд Б., Аграу Б., Макфадден Е.П. и другие. Доказательства зависящей от времени активации моноцитов в системном кровообращение при нестабильной стенокардии, но не при остром инфаркте миокарда или стабильная стенокардия. Тираж. 1994; 90: 1662-1668. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&Dopt=r&uid=entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=7923650&dopt=AbstractGoogle Scholar5Сайкку М, Лейнонен К. и другие. Серологические доказательства связи нового хламидиоза, TWAR, при хронической ишемической болезни сердца и остром инфаркте миокарда. Ланцет. 1988; 2: 983-986. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 2
2 & dopt = Abstract Google Scholar6.Knoebel E, Vijayagopal P, Figueroa JE II, Martin DH. Инфекция клеток гладкой мускулатуры хламидиями in vitro Пневмония . Infect Immun. 1997; 65: 503-506. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids =
04 & dopt = AbstractGoogle Scholar7.Grayston JT. Инфекции, вызванные штаммом Chlamydia pneumoniae TWAR. Clin Infect Dis. , 1992; 15: 757-761. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=m&form=6&Dopt=r&uid=entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=1445972&dopt=AbstractGoogle, DiderhollentmElindmark E Зигбан А. Взаимосвязь интерлейкина 6 и смертности у пациентов с нестабильным ишемическая болезнь сердца: последствия ранней инвазивной или неинвазивной стратегии. JAMA. 2001; 286: 2107-2113. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11694151 & dopt = AbstractGoogle Scholar9.Zhang R, Brennan ML, Fu X. и другие. Связь между уровнем миелопероксидазы и риском коронарной артерии болезнь. JAMA. 2001; 286: 2136-2142. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11694155 & dopt = AbstractGoogle Scholar 10. Куо CC, Grayston JT, Кэмпбелл LA, Goo YA, Wissler RW, Benditt EP. Chlamydia pneumoniae (TWAR) в коронарных артериях молодых людей (15-34 лет). Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92: 6911-6914. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query .fcgi? cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 7624342 & dopt = AbstractGoogle Scholar 11. Сисковик Д.С., Шварц С.М., Кори Л. и другие. Chlamydia pneumoniae , вирус простого герпеса тип 1, цитомегаловирус, инфаркт миокарда и коронарный Смерть от сердечных заболеваний у пожилых людей: исследование здоровья сердечно-сосудистой системы. Тираж. 2000; 102: 2335-2340. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11067785 & dopt = Abstract. болезнь. Атеросклероз. 1995; 114: 165-174. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? cmd = Retrieve & db = PubMed & list_uids = 7605385 & dopt = AbstractGoogle Scholar13.Hu H, Pierce GN, Zhong G. Атерогенные эффекты хламидиоза зависят от уровня холестерина в сыворотке. и специфичен для Chlamydia pneumoniae . J Clin Invest. 1999; 103: 747-753. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 10074493 & dopt = AbstractGoogle Scholar14.Blessing E, Lin TM, Campbell LA, Rosenfeld ME, Lloyd D, Kuo C. Chlamydia pneumoniae вызывает воспалительные изменения в сердце и аорте нормохолестеринемических мышей C57BL / 6J. Infect Immun. 2000; 68: 4765-4768. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 10899884 & dopt = AbstractGoogle Scholar 15. Фонг И. В., Чиу Б., Виира Э, Фонг М. В., Джанг Д., Махони Дж. Модель кролика для инфекции Chlamydia pneumoniae . J Clin Microbiol. 1997; 35: 48-52. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 8968879 & dopt = AbstractGoogle Scholar16.Liu L, Hu H, Ji H, Murdin AD, Pierce GN, Zhong G. Chlamydia pneumoniae инфекция значительно обостряет атеросклероз аорты на модели мышей-ЛПНП в течение шести месяцев. Mol Cell Biochem. 2000; 215: 123-128. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11204447 & dopt = AbstractGoogle Scholar17.Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH. и другие. Заражение Chlamydia pneumoniae ускоряется предотвращает развитие атеросклероза и лечение азитромицином это в модели кролика. Тираж. 1998; 97: 633-636. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 9495296 & dopt = AbstractGoogle Scholar18.Гурфинкель Э., Божович Г., Дарока Э., Бек Э., Маутнер Б. для исследовательской группы ROXIS. Рандомизированное исследование рокситромицина при коронарных синдромах без зубца Q: Пилотное исследование ROXIS. Ланцет. 1997; 350: 404-407. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 9259655 & dopt = AbstractGoogle Scholar19.Parchure N, Zouridakis EG, Kaski JC. Влияние лечения азитромицином на функцию эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца и свидетельством инфекции Chlamydia pneumoniae . Тираж. 2002; 105: 1298-1303. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11
9 & dopt = AbstractGoogle Scholar20 Синисало Дж., Маттила К., Валтонен В. и другие. Эффект от 3 месяцев антимикробного лечения кларитромицином в острый коронарный синдром без зубца q. Тираж. 2002; 105: 1555-1560. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11927522 & dopt = AbstractGoogle Scholar21.Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm AJ. Повышенные антитела Chlamydia pneumoniae , сердечно-сосудистые события и азитромицин у мужчин, переживших инфаркт миокарда. Тираж. 1997; 96: 404-407. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 9244203 & dopt = AbstractGoogle Scholar22.Андерсон JL, Muhlestein JB. АКАДЕМИЧЕСКИЙ (Азитромицин при ишемической болезни сердца: устранение миокардиального инфаркт с хламидиозом). Clin Cardiol. 1998; 21: 429-431.Google Scholar. 23. Мухлестейн Дж. Б., Андерсон Дж. Л., Карлквист Дж. Ф. и другие. Рандомизированное вторичное профилактическое исследование азитромицина у пациентов с ишемическая болезнь сердца: первичные клинические результаты исследования ACADEMIC. Тираж. 2000; 102: 1755-1760. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11023928 & dopt = AbstractGoogle Scholar24.Dunne MW. Обоснование и дизайн исследования вторичной профилактики антибиотиками использование у пациентов после инфаркта миокарда: МАСТЕР (Еженедельное вмешательство С Zithromax [азитромицином] для лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний) испытание. J Infect Dis. 2000; 181 (приложение 3): S572-S578. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 10839762 & dopt = AbstractGoogle Scholar25.Эспинола-Кляйн С., Рупрехт Х. Дж., Бланкенберг С. и другие. Влияние инфекционной нагрузки на степень и долгосрочный прогноз атеросклероза. Тираж. 2002; 105: 15-21. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11772870 & dopt = AbstractGoogle Scholar26 Данн М. Развивающаяся взаимосвязь между Chlamydia pneumoniae и атеросклерозом. Curr Opin Infect Dis. 2000; 13: 583-591. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query? Db = m & form = 6 & Dopt = r & uid = entrez / query.fcgi? Cmd = Получить & db = PubMed & list_uids = 11964826 & dopt = AbstractGoogle Scholar 27.