Метаболическая терапия что это такое: Новости медицины фармации и здравоохранения

Содержание

Метаболическая терапия в неврологии

В современной неврологии широко применяется метаболическая терапия, в частности препараты с цитопротективным эффектом. Важной областью ее применения является лечение дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), так как препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны для профилактики инсульта, но не защищают нейроглиальный комплекс от метаболических изменений, составляющих основу прогрессирования патологического процесса. В частности, атеросклероз приводит к гипоперфузии и развитию дисбаланса между доставкой кислорода к нейронам и потребностью в нем — формируется ишемия, изменяющая клеточный метаболизм. В основе дисфункции нейронов и клинических проявлений заболевания лежат ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ [3, 11, 14].

Одним из важных факторов развития тканевой гипоксии при ДЭ выступают расстройства микроциркуляции [10, 20, 21]. Повышенная вязкость крови является фактором риска развития ДЭ, транзиторных ишемических атак, предшествует инсультам [1, 6].

Существуют различные формы синдрома повышенной вязкости крови: гемоконцентрация, увеличение адгезии клеток, повышение агрегации тромбоцитов и снижение деформируемости эритроцитов, которые ведут к фибринообразованию и тромбозу [13]. Коррекция реологических свойств крови — важный элемент комплексного лечения больных с сосудистой патологией.

Выделяют три основных направления метаболической терапии в неврологии — профилактика некроза и апоптоза нейронов; оптимизация процессов образования и расхода энергии; нормализация баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой. Для этого в клинической практике назначаются антигипоксанты, оптимизирующие функции митохондрий, активирующие цикл Кребса, предотвращающие разобщение окисления и фосфорилирования [16, 18].

Спектр препаратов, способных эффективно влиять на реологические свойства крови, ограничен. С этой целью используются растворы альбумина, однако значительное число побочных эффектов ограничивает их применение [12].

Широко назначаются плазмозамещающие растворы, препараты декстрана, производные желатина, гидрокси­этилкрахмала, полиэтиленгликоля. Они оказывают нормоволемический эффект за счет поступления интерстициальной жидкости в сосудистое русло, а также антитромботическое действие [2, 15], но требуют осторожности при назначении пациентам с сердечной и дыхательной недостаточностью.

Учитывая вышеизложенное, средствами выбора для коррекции гемореологических расстройств должны являться препараты, более безопасные и эффективные. Интерес представляет оригинальный препарат, созданный на основе многоатомных спиртов, — реосорбилакт, 1 л которого содержит сорбитол — 60,0 г, натрия лактат — 19,0 г, натрия хлорид — 6,0 г, кальция хлорид — 0,1 г, калия хлорид — 0,3 г, магния хлорид — 0,2 г, воду для инъекций — до 1 л; осмолярность 900 мОсм/л; энергетическая ценность — 240 ккал/л; рН 6,0-7,6. Реосорбилакт обладает полифункциональным действием, нормализуя несколько видов нарушения гомеостаза: благодаря гиперосмолярности реосорбилакт вызывает поступление жидкости из межклеточного пространства в сосудистое русло, улучшая микроциркуляцию и перфузию тканей; сорбитол, частично метаболизируясь до фруктозы, способствует нормализации углеводного и энергетического обмена (при этом сорбитол, в отличие от глюкозы, метаболизируется без участия инсулина), что особенно благоприятно сказывается на улучшении функционального состояния нейроглии и гепатоцитов, в которых восстанавливается депо гликогена; сорбитол стимулирует окисление жирных кислот по некетогенному пути метаболизма и облегчает включение кетоновых тел в цикл Кребса; сорбитол повышает моторику кишечника за счет прямого действия на нервно-рецепторный аппарат кишечной стенки и усиление синтеза и секреции вилликинина, холецистокинина и витаминов группы В; натрия лактат способствует коррекции кислотно-основного равновесия плазмы, лактат-анион восстанавливает и стимулирует функции клеток ретикуло-эндотелиальной системы печени и почек.

Эти свойства позволяют применять реосорбилакт для коррекции водно-электролитного, кислотно-щелочного и энергетического баланса, улучшения реологических свойств крови.

Цель работы — изучение возможности применения реосорбилакта в качестве средства метаболической терапии в неврологической практике.

Материал и методы

Проведено открытое клиническое исследование эффективности препарата реосорбилакт в составе комплексной терапии пациентов с ДЭ и диабетической полинейропатией (ДПН). В исследовании приняли участие 89 пациентов в возрасте от 42 до 70 лет (средний — 54,2±5,8 года).

Критериями включения пациентов в исследование были верифицированный диагноз ДЭ I-II стадии или ДПН, а также наличие информированного согласия пациента. Критериями исключения являлись алкалоз, индивидуальная непереносимость компонентов препарата, язвенная болезнь желудка, геморрагический колит, тяжелые заболевания печени, рефрактерная артериальная гипертензия и сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.

Первую группу составили 45 больных, 25 мужчин и 20 женщин, с ДЭ, которые были рандомизированы в две подгруппы, сопоставимые по полу, возрасту и индексу массы тела. В лечении 20 пациентов подгруппы Iа использовали ноотропные, сосудистые, витаминные препараты. Комплексная терапия 25 больных подгруппы Iб, кроме того, включала введение реосорбилакта по 200-400 мл в сутки (из расчета 3 мл/кг) внутривенно капельно со скоростью 80 капель в минуту через день в течение 20 дней.

Во вторую группу вошли 44 пациента, 24 мужчины и 20 женщин, с ДПН, которые также были разделены на 2 сопоставимые подгруппы IIа и IIб по 22 больных в каждой. Комплексное лечение больных обеих подгрупп включало витаминные препараты, тиоктовую кислоту.

В подгруппе IIб, кроме того, применяли парентеральное введение реосорбилакта по приведенной выше схеме.

Исследование включало скрининговый период, период активного лечения, этап наблюдения и анализа результатов. На этапе скрининга определяли соответствие пациента критериям включения/исключения. После 20-дневного курса лечения больные оставались под наблюдением в течение еще 10 дней. Общая длительность исследования составила 30 дней.

Первичной конечной точкой исследования в обеих группах больных было улучшение качества жизни пациентов через 1 мес от начала лечения, оцениваемое по шкале SF-36. Всем пациентам 1-й группы до лечения и на 30-е сутки наблюдения, помимо неврологического осмотра [8], проводилось исследование когнитивных функций с использованием батареи тестов лобной дисфункции (FAB), краткой шкалы оценки психических функций (MMSE), а также изучались параметры кислотно-основного равновесия в венозной крови (рН и избыток оснований — ВЕ). До начала исследования и по его завершении осуществлялось ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) магистральных артерий головы на аппарате SONOLINE Elegra (Германия, СПЕКТРОМЕД) с использованием линейного датчика 7 МГц. Исследование включало определение толщины комплекса интима-медия (КИМ) сонных артерий в стандартных точках; диаметров общих (ОСА) и внутренних (ВСА) сонных артерий; степени стеноза по критерию ECST [11].

Скоростные и спектральные параметры кровотока определялись в ОСА, ВСА и позвоночных артериях (ПА) на экстракраниальном уровне. Оценивались пиковая систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока, усредненная по времени пиковая и объемная скорость кровотока (Vvol) в каждом сосуде отдельно; также оценивали суммарную объемную скорость кровотока в ОСА (σVvol ОСА) и ПА (σVvol ПА), суммарную объемную скорость мозгового кровотока (σVvol МК).

Во 2-й группе помимо оценки качества жизни по SF-36, уровня тревоги (опросник HARS), интенсивности боли (опросник NRS) и параметров кислотно-основного состояния в венозной крови (рН и ВЕ) до лечения и на 30-е сутки исследования анализировали концентрацию глюкозы в капиллярной крови и проводили электронейромио­графию (ЭНМГ) большеберцового и малоберцового нер­вов с помощью диагностического комплекса Nicolet Viking-IV (CША). Исследовались скорость проведения импульса по двигательным волокнам (СПИ эфф), скорость проведения импульса по чувствительным волокнам (СПИ афф), амплитуда М-ответа, латентный период вызванного потенциала.

Выраженность побочных эффектов лечения оценивали с помощью шкалы оценки побочного действия UKU [17].

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [9]. Выбор методик осуществлялся с учетом принципов системного анализа и моделирования динамических исследований. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05.

В начальном периоде исследования у большинства пациентов c ДЭ преобладал астено-невротический синдром, в неврологическом статусе наблюдались рассеянная неврологическая симптоматика, латерализованный пирамидно-мозжечковый дефицит и легкие когнитивные расстройства (табл. 1). Анализ состояния кислотно-основного состояния крови у данной категории больных выявил дефицит оснований (ВЕ) при нормальном значении рН, что свидетельствовало о негрубом ацидозе, вероятно, развившемся из-за недостаточности энергетического обеспечения тканей при их хронической гипоперфузии.

Пациенты с ДЭ отмечали снижение показателей качества жизни (по шкале SF-36) в физической и психологической сферах, что соответствовало характеру предъявляемых жалоб.

Через 30 дней наблюдения у пациентов с ДЭ в подгруппе Iа наблюдалась лишь тенденция к улучшению показателей исследуемых параметров при отсутствии статистически значимых изменений. Улучшение качества их жизни к концу исследования наблюдалось преимущественно за счет психологического компонента. У больных подгруппы Iб были выявлены достоверные изменения по ряду исследуемых параметров по сравнению с аналогичными показателями в подгруппе Iа и исходными данными. Так, по результатам анализа УЗДС наблюдалось значительное (

р<0,05) улучшение суммарной объемной скорости кровотока во всех исследуемых системах (ОСА, ПА, МК), что свидетельствовало об увеличении перфузии головного мозга. Кроме того, отмечалось достоверное уменьшение выраженности ацидоза крови за счет значимого восстановления дефицита оснований (до –2,0±1,7 ммоль/л, р<0,05), не сопровождающегося выраженным изменением показателя рН крови. Достоверных различий в изменении средних показателей шкал MMSE и FAB по сравнению с исходными значениями зафиксировано не было. Пациенты данной подгруппы отметили значительное улучшение качества жизни к концу лечения (р<0,05) как за счет физического, так и психологического компонентов.

На этапе скрининга подавляющее большинство пациентов с ДПН предъявляли жалобы на онемение, парестезии в стопах, усиливающиеся в ночное время. В неврологическом статусе доминировал полиневритический синдром с поражением нижних конечностей, сопровож­давшийся умеренно выраженным болевым синдромом (по данным шкалы NRS). Исследование периферической крови выявило легкую гипергликемию и метаболический ацидоз (по результатам исследования ВЕ) при нормальном показателе рН. ЭНМГ нервов нижних конечностей позволила установить значимое снижение СПИ по сенсорным и моторным нервным волокнам, снижение амплитуды М-ответа и увеличение его латентности.

По истечении 30 сут после начала лечения у пациентов подгруппы IIа, получавших общепринятую комплексную терапию ДПН, наблюдалось значимое (р<0,05) снижение уровня гипергликемии, что сопровождалось уменьшением выраженности дефицита оснований крови (увеличение ВЕ до –3,52±1,2 ммоль/л, р<0,05) и тенденцией к нормализации исследуемых ЭНМГ-показателей. Достоверно значимого изменения степени выраженности болевого синдрома и уровня кислотности крови зафиксировано не было. Тем не менее подавляющее большинство пациентов к моменту окончания наблюдения отметили существенное улучшение качества жизни по сравнению с исходным его уровнем, главным образом, за счет психологического компонента (р<0,05). Позитивные изменения были связаны с уменьшением гипергликемии вследствие более тщательного контроля концентрации глюкозы в крови и повышения комплаентности к медикаментозному лечению как сахарного диабета, так и ДПН.

В подгруппе IIб к моменту окончания исследования отмечалось достоверное (р<0,05) улучшение всех исследуемых показателей за исключением рН крови, который практически не изменился по сравнению с исходным значением. Значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови сопровождалось уменьшением выраженности боли по данным шкалы NRS до степени легкого алгического синдрома (3,6±1,8 балла, р<0,05), увеличением значения ВЕ до –1,7±1,3 (р<0,05), что свидетельствовало о купировании метаболического ацидоза крови. По данным ЭНМГ нервов нижних конечностей у пациентов подгруппы IIб через 30 сут от начала терапии наблюдались признаки значимого улучшения невральной проводимости (повышение значений СПИ эфф и СПИ афф) и нервно-мышечной передачи (увеличение амплитуды М-ответа и уменьшение его латентности) (табл. 2). Пациенты отметили, что лечение существенно улучшило их физическое, психологическое состояние и качество жизни в целом (р<0,05). За период наблюдения значимых побочных эффектов во всех исследуемых группах зарегистрировано не было, что свидетельствует о хорошей переносимости препаратов и отсутствии их отрицательного взаимодействия.

Оценка метаболического эффекта реосорбилакта при ДЭ и ДПН обусловлена общностью патогенеза (нарушение микроциркуляции) этих заболеваний (ацидоз, оксидативный стресс, снижение активности митохондрий и др.). Установленная эффективность реосорбилакта в составе комплексной терапии больных с ДЭ и ДПН обусловлена метаболическим действием препарата. В частности, в ходе исследования выявлена способность реосорбилакта устранять метаболический ацидоз — наблюдалось достоверное уменьшение выраженности ацидоза крови за счет значимого восстановления ВЕ без выраженных изменений рН крови.

Показано, что присутствие сорбитола в седалищном нерве и спинном мозге [5] снижает расход витаминов в нервной системе и способствует более экономичному их использованию. Сорбитол не только снижает внутричерепное давление, но и улучшает кровообращение в головном мозге [19]. Это позволяет рекомендовать его применение при отеке мозга, субдуральной гематоме, инсульте [4, 7].

Анализ эффективности терапии больных ДПН показал, что использование реосорбилакта позволило уменьшить выраженность боли, улучшить невральную проводимость и нервно-мышечную передачу. Данное обстоятельство подчеркивает целесообразность системной терапии при ДПН. Лечение с применением реосорбилакта существенно улучшило показатели физического, психологического состояния и качества жизни больных. Таким образом, реосорбилакт обладает рядом терапевтических свойств, определяющих целесообразность его применения при различных неврологических заболеваниях.

Что такое метаболическая терапия?

Метаболическая терапия — это форма лечения, которая включает в себя специализированные диеты, пищевые добавки, ферменты и другие методы детоксикации для повышения иммунитета организма против болезней. Этот тип терапии встречается со скептицизмом, потому что нет научных доказательств, подтверждающих эффективность борьбы с болезнями. Метаболическая терапия считается альтернативной формой лечения больных раком. Наиболее известными видами метаболической терапии являются терапия Герсона, лечение Келли, терапия всего тела Исселя и лечение Гонсалеса.

Сторонники метаболической терапии считают, что токсины — добавки и консерванты — присутствующие в пище и окружающей среде способствуют химическому дисбалансу в организме, который может вызывать такие заболевания, как рак. Считается, что метаболическая терапия устраняет эти токсины и повышает их естественный иммунитет. Некоторые сторонники даже заявляют, что этот вид терапии может помочь в лечении основных заболеваний.

Методы метаболической терапии различаются. Большинство из них связаны с потреблением цельных продуктов и витаминов. Высокие клизмы, которые включают очистку всей толстой кишки, могут использовать кофе, соки и упражнения, чтобы помочь человеку расслабиться.

Биологически активные добавки, детоксикация и коррекция хиропрактики являются частью лечения Келли. Лечение Гонсалеса основано на использовании экстрактов органов животных и ферментов, способствующих пищеварению. При терапии всего тела в Исселе люди, соблюдающие ограниченную диету в отсутствие кофеина и табака, должны хирургически удалить любые зубы, у которых ранее были заполненные полости, и перейти на терапию, чтобы уменьшить стресс. Терапия Герсона включает в себя строгую диету, клизмы с кофе и добавками.

До сих пор не было установлено, отличаются ли метаболизм определенных клеток у больных раком от тех, у которых нет рака. Тем не менее, существует общее согласие в медицинской сфере, что оптимальное питание играет жизненно важную роль в успехе традиционного лечения рака. Не осталось никаких доказательств в поддержку различных утверждений сторонников метаболической терапии.

Сохранение скептицизма и нежелание воспринимать этот вид терапии в качестве жизнеспособного варианта может быть отчасти обусловлено тем фактом, что некоторые его аспекты могут быть вредными. Сообщалось о случаях осложнений, связанных с метаболической терапией. Несколько смертей были связаны с инъекцией живых клеток от животных людям, и сообщалось о осложнениях, связанных с инъекциями клеток печени. Было обнаружено, что Laetrile, препарат, часто используемый в метаболической терапии, вызывает тошноту, головокружение и даже отравление цианидами. Опора только на метаболическую терапию и отказ от традиционного лечения могут привести к серьезным проблемам со здоровьем, которые могут быть эффективными или неэффективными в дальнейшем.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Клинические исследование Мультиформная глиобластома: Стандартная программа лечения плюс метаболическая терапия — Реестр клинических исследований

Подробное описание

Глиомы — это опухоли, которые происходят из глиальных клеток центральной нервной системы. Большинство распространенным гистологическим подтипом является ГБМ, на долю которого приходится почти 50% всех злокачественных опухолей головного мозга. опухоли. Несмотря на агрессивное мультимодальное лечение, средняя выживаемость при ГБМ оставляет желать лучшего (8-15 месяцы). Хотя рак считается генетическим заболеванием, его можно рассматривать как метаболическое заболевание. беспорядок. В большинстве случаев рака человека, включая ГБМ, наблюдается низкое количество митохондрий, большинство из них структурно повреждены, что приводит к нарушению клеточного дыхания. К компенсировать это, раковые клетки значительно увеличивают потребление глюкозы, которая ферментируется (независимо от концентрации кислорода, процесс, известный как эффект Варбурга) для генерации энергия. Раковые клетки также полагаются на усиленные сигнальные пути роста с участием инсулина, инсулиноподобный фактор роста-1 и мишень рапамицина у млекопитающих для поддержки их необузданного рост и распространение. Следовательно, раковые клетки могут быть уязвимы для вмешательств, которые избирательно воздействуют на их аномальный метаболизм. Метаболические вмешательства, такие как голодание и кетогенная диета, нацелены на метаболизм раковых клеток и может быть эффективным наряду со стандартным лечением при запущенных формах рака. Пост — это добровольное воздержание от еды и напитков в течение контролируемого периода времени (обычно 12 часов до 3 недель у людей), тогда как кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и достаточным количеством белка, низкоуглеводные диеты, которые стимулируют организм создавать метаболическое состояние, подобное голоданию. Пост и кетогенная диета стимулируют биогенез митохондрий, снижают уровень глюкозы в крови, увеличить производство печенью кетонов, полученных из жира (которые служат основным альтернативным источником энергии источник большинства нормальных клеток в организме, но не может быть использован раковыми клетками), и снизить доступность факторов роста. Таким образом, голодание и кетогенная диета дают преимущество. для нормальных клеток, но является недостатком для раковых клеток из-за усиления биогенеза митохондрий и функции, лишая раковые клетки их основного топлива и создавая клеточную среду неблагоприятен для безудержного роста и распространения. Предварительный опыт в больнице Вайкато показал, что программа метаболической терапии (MTP) состоящий из голодания и / или кетогенной диеты, выполнимо, безопасно и может быть эффективным при пациенты с запущенным раком, включая ГБМ. В недавнем отчете о болезни метаболическая стратегия (7-дневное голодание каждые 1-2 месяца с кетогенной диетой между голоданиями) привело к почти полный регресс метастатической тимомы IVA стадии через 2 года. Более того, мы в настоящее время наблюдают 8 пациентов с глиобластомой, которые добровольно согласились на голодание и кетогенная диетотерапия способом, аналогичным тому, который мы предлагаем использовать в этом исследовании; загар в среднем 4-5 месяцев, все пациенты завершили голодание и придерживались своих кетогенных диета, испытывающая лишь легкие побочные эффекты. На этом фоне мы стремимся определить, можно ли использовать MTP одновременно со стандартными онкологическое лечение (химиолучевая терапия с последующей адъювантной химиотерапией) возможно и безопасен и имеет результаты лечения, соответствующие большей общей эффективности лечения, чем в опубликованные испытания на пациентах с ГБМ.

Вторичный результат
Мера Временное ограничение
Mean daily blood glucose-to-ketone ratio during adjuvant chemotherapy 24 weeks
Среднее суточное соотношение глюкозы и кетонов в крови во время MTP, рассчитанное отдельно в дни голодания и кетогенной диеты 33 недели
Изменение веса 33 недели
Безопасность согласно критериям общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (версия 4) Через каждую неделю (7 дней) во время химиолучевой терапии, затем после цикла 1 (28 дней) адъювантной химиотерапии, затем через каждые 2 цикла (56 дней) адъювантной химиотерапии
Изменение статуса работы по шкале статуса результативности Восточной кооперативной онкологической группы Через каждую неделю (7 дней) во время химиолучевой терапии, затем после цикла 1 (28 дней) адъювантной химиотерапии, затем через каждые 2 цикла (56 дней) адъювантной химиотерапии
Изменения в активности досуга / физических упражнений, измеренные с помощью опросника Godin Leisure-Time Exercise Через каждую неделю (7 дней) во время химиолучевой терапии, затем после цикла 1 (28 дней) адъювантной химиотерапии, затем через каждые 2 цикла (56 дней) адъювантной химиотерапии
Изменение качества жизни, измеренное с помощью функциональной оценки терапии рака — опросник для мозга Через каждую неделю (7 дней) во время химиолучевой терапии, затем после цикла 1 (28 дней) адъювантной химиотерапии, затем через каждые 2 цикла (56 дней) адъювантной химиотерапии
Выживаемость без прогрессирования От даты подтвержденного биопсией диагноза до даты первого документально подтвержденного прогрессирования, в зависимости от того, что наступит раньше, до 33 недель
Общая выживаемость От даты подтвержденного биопсией диагноза до даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, до 33 недель

ЦИТОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МИОКАРДА

Представление о значимости того или иного звена патогнеза в формировании клинической картины заболевания позволяет определить основные направления терапии. Если говорить о подавлении инфекционного воспалительного процесса при миокардитах, особенно при их первичных вариантах, представляющих основные сложности в диагностике и лечении, надо признать, что к настоящему времени мы имеем весьма ограниченные для этого возможности. Дело в том, что даже если с помощью серологических, бактериологических или ДНК-методов диагностики удается определить наличие в организме того или иного возбудителя, это еще не обозначает, что именно он является ответстенным за развитие миокардита. Это обусловлено тем, что в большинстве случаев возбудители инфекционно-зависимых миокардитов персистируют в организме здоровых людей. Следует также учитывать, что воспалительный процесс в миокарде может провоцироваться сразу несколькими внутриклеточными возбудителями. Биопсия миокарда, которая позволила бы обнаружить возбудителя непосредство в ткани сердца, будучи инвазивным методом, вряд ли войдет когда либо в широкую клиническую практику. Кроме того в силу зачастую очагового хараетера поражения, вероятность попадания исследования в зону активного воспаления составляет не более 40%.

При инфекционно-зависимых миокардитах, зачастую через несколько недель возбудитель элиминируется из организма практически полностью, но воспалительный процесс продолжает поддерживаться за счет неадекватности (чрезмерности) иммунного ответа.

Традиционные нестероидные и стероидные противовоспалительные средства широко применяются при лечении миокардитов. Однако, доказанного эффекта от них пока не получено. Особенно это касается ситуации с инфекционно-зависимыми миокардитами. К настоящему времени появляются новые классы протиовоспалительных средств, в частности, блокирующих действие интерлейкинов и альфа-туморнекротизирующего фактора. Вероятно у этих препаратов хорошее будущее, но это еще требует доказательства временем.

Еще сложнее обстоит дело с иммунной коррекцией при лечении миокардитов. Сейчас в арсенале врача имеется целый ряд средств, позволяющих как подавлять выраженность иммунного ответа (глюкокортикоиды, цитостатики), так его и стимулировать (интерфероны). Проблема здесь заключается в несоответствии между достаточно ярко выраженным иммунологическим процессом в самом миокарде и достаточно скромным и далеко не всегда соответствующим местным процессам системным изменениям иммунного статуса. Кроме того, необходимо иметь в виду фазность иммунных изменений при миокардитах, смену которых не всегда удается вовремя уловить.

Предотвращение гибели кардиомиоцитов при инфекционно-зависимых миокардитах рассматривать в качестве самостоятельной задачи трудно. Эта задача в той или иной степени успешно можеть быть выполнена лишь вторичным образом посредством торможения деятельности инфекционных агентов, уменьшения выраженности воспаления, а также путем предотвращения несовместимых с жизнью клетки ее дистрофических изменений.

Совсем по другому обстоит дело с кардиосклерозом, выраженность которого, кстати, во многом определяет развитие нарушений сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности. Принципиально при инфекционно-зависимых миокардитах существует два вида кардиосклеротического процесса — заместительный, формирование которого происходит на месте погибших кардиомиоцитов и тот, который может быть назван как «избыточный», развивающийся в основном по ходу микрососудов вне прямой связи с местами гибели клеток. Его активация в основном обусловлена неадекватным ответом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. И если торможение прогрессирования первого варианта кардиосклероза может достигнуто только лишь опосредованно путем уменьшения количества погибающих кардиомиоцитов, то торможение второго его варианта возможно через назначение больным ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагониста альдостерона верошпирона.

В общем, к сожалению, получается не очень много реальных патогенетически оправданных путей лечения инфекционно-зависимых миокардитов, особенно на поздних стадиях их развития. Но есть еще один путь, который на практике используется практически всегда — имеется в виду назначение средств метаболической терапии. Почти облигатное применение метаболической терапии у таких больных во многом является следствием, как это было показано выше, определенной ограниченности в выборе средств. Набор используемых препаратов при этом достаточно стандартен и весьма ограничен. Обычно это глюкозо-калий-инсулиновые смеси, панангин, рибоксин, а также витамины С и группы В. Надо признать, что назначение вышеперечисленных срдеств, несмотря на их популярность, не имеет доказанного эффекта. Но главное, пожалуй то, что средства метаболической терапии представляют собой лишь отдельный фрагмент возможностей метаболической терапии, тогда как которая в силу своей патогенетической оправданности может занять весьма важное место в лечении миокардитов хронического течения. Патоегенетическая оправданность метаболической терапии обусловлена облигатностью дистрофических процессов при любом воспалительном заболевании миокарда, которая может достигать крайней степени выраженности вплоть до гибели кардиомиоцитов.

Метаболическая терапия при миокардитах может быть обозначена термином «цитопротекция» и рассматриваться как оптимизация метаболизма кардиомиоцитов в условиях воспалительного процесса в миокарде.

Рисунок 1
Основные механизмы энергопродукции в кардиомиоцитах


Как представлено на рис.1 в условиях нормального функционирования миокарда существует два пути образования энергии — посредством бета-окисления свободных жирных кислот, поступление которых в клетку обеспечивается карнитин-пальмитиновым ферментным комплексом, а также в процессе аэробного и анаэробного окисления глюкозы. Первый путь в нормальных условиях, то есть в условиях нормоксии, явялется основным, обеспечивая образование 60-80% АТФ.

Традиционно нарушение энергообразования в миокарде ассоциируется с ишемическими его состояниями, обусловленными коронарной болезнью сердца. Однако, ишемия ткани сердца это только предпосылка развития основного патологического процесса, которое обуславливает дисфункцию миокарда, — гипоксии. То есть, именно гипоксия служит главной причиной нарушения процесса образования энергии. Гипоксия же, являясь универсальным патофизиологическим феноменом развивается и при воспалительных заболеваниях миокарда. Основными факторами ее развития в таких ситуациях служат воспаление и отек тканей, нарушения микроциркуляции и повреждающее действие свободных радикалов.

Патологический процесс при хронических миокардитах в зависимости от стадии своего течения, а проще говоря, от длительности процесса, как это показано на рис.2, имеет определенную фазность. Выраженные признаки воспаления, отек, нарушения микруциркуляции и накопление свободных радикалов наиболее ярко представлены в первые дни-недели заболевания. В это время нарушение механизма энергопродукции обусловлено торможением аэробных процессов (гликолиза и бета-окисления жирных кислот) и соответственно активацией анаэробного гликолиза, сопровождающееся выраженным накоплением недоокисленных продуктов. По мере увеличения длительности патологического процесса происходит постепенное истощение запасов гликогена в кардиомиоцитах при одновременном закономерном возрастании роли бета-оксиления жирных кислот.

Рисунок 2
Механизмы нарушения энергообеспечения при миокардитах


Таким образом, принципиально можно выделить два основных направления метаболической терапии при воспалительных заболеваниях миокарда — оптимизацию процессов образования и расхода энергии, а также нормализацию баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой. При этом целесообразно учитывать длительность процесса воспаления в силу наличия особенностей патофизиологических изменений в ткани сердечной мышцы.

В острой фазе процесса, то есть в первые дни-недели заболевания на фоне торможения аэробного гликолиза и бета-оксилени я жирных кислот при одновременном возрастании роли анаэробного гликолиза целесообразно увеличить эффективность доставки глюкозы к кардиомиоцитам с одновременной стимуляцией ее аэробного окисления. Как показано на рис.3 это может достигаться внутривенной инфузией глюкозо-инсулиновой смеси (что доказано исследованиями ECLA, DIGAMI, а также многолетней практикой) при очень желательном одновременном введении стимулятора окисления глюкозы — пропионил-L-карнитина. Последний доказал свою эффективность в исследовании CEDIM. Механизм его действия заключается в подавлении внутримитохондриального ацетил-коэнзима А, являющегося основным ингибиторм гликолиза. В будущем возможно будет применение для лечения миокардитов не плохо зарекомендовавшего себя в экспериментальных исследованиях дихлорацетата, который предотвращает инактивирующее фосфорилирование пируват-дегидрогеназного комплекса.

Рисунок 3
Возможные пути оптимизации энергопродукции при миокардитах в остром периоде


Примечание! Для данного процесса, длящегося дни-недели, характерно торможение аэробного гликолиза и аэробного бета-окисления СЖК и активация анаэробного гликолиза

В подостром периоде заболевания обычно уже стихают убедительные признаки воспалительного процесса в миокарде, доказываемые рутинными лабораторными исследованиями (умеренное ускорение СОЭ, увеличение концентрации С-реактивного протеина, сиаловой кислоты, фибриногена, небольшое повышение уровня кардиоспецифических форментов). На биохимическом уровне в производстве энергии в это время происходит возрастание роли бета-окисления свободных жирных кислот, что для функционирования здорового миокарда является нормой. Однако, для условий продолжающего воспалительного процесса в ткани сердечной мышцы неизбежное для бета-окисления свободных жирных кислот избыточное в сравнении с аэробным гликолизом накопление свободных радикалов превращается в дополнительный патогентический фактор. Поэтому на данном этапе заболевания пути оптимизации энергопродукции в миокарде, как это показано на рис.4, могут быть представлены как уменьшение потребления миокардом свободных жирных кислот, уменьшение интенсивности их окисления, так и стимуляция синтеза и замещение макроэргов.

Рисунок 4
Возможные пути оптимизации энергопродукции при миокардитах в подостром периоде и фазе хронического течения


Примечание! Для данного процесса, длящегося месяцы-годы, характерно возрастание роли бета-окисления свободных жирных кислот.

Какие существуют реальные средства, которые позволили бы в подостром периоде и фазе хронического течения миокардита уменьшить потребление миокардом жирных кислот?

Рисунок 5
Группы препаратов, способствующие уменьшению потребления и окисления миокардом свободных жирных кислот


Как показано на рис.5., во-первых, это бета-адреноблокаторы, котрые посредством торможения действия катехоламинов, уменьшают высвобождение свободных жирных кислот. Во-вторых, имеющая достаточно широкое клиническое применение никотиновая кислота, согласно экспериментальным данным также тормозит выделение жирных кислот из адипоцитов, а также уменьшает продукцию триглициридов.

Помимо уменьшения потребления миокардом свободных жирных кислот существуют вполне реальные возможности добиться снижения и интенсивности их окисления. Для этого существуют (см. рис.5) зарекомендовавшие себя при гипоксических состояниях миокарда ишемического генеза, так называемые прямые ингибиторы бета-окисления свободных жирных кислот (триметазидин, ранолазин), а также ингибиторы функционирования карнитин-пальмитинового комплекса, обеспечивающего посткпление жирных кислот в митохондрии (милдронат, метилпальмоксират и др.). Возможно к этому же ряду принадлежит и весьма перспективный для лечения миокардитов препарат мексикор, к настоящему времени доказавший свою способность выступать скавенджером свободных радикалов.

На настоящий момент основными средствами, используемыми на практике являются триметазидин и милдронат. Оба препарата доказали свою эффективность при лечении гипоксических состояний, но действуют они по разному.

Рисунок 6
Механизм цитопротективного действия триметазидина


Как показано на рис.6, триметазидин блокирует последний фермент цикла окисления свободных жирных кислот — 3-кетоацил КоА- тиолазу, что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса энергобразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов на фоне блокады бета-окисления жирных кислот. Однако, следует отметить, что при этом происходит неизбежное накопление недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий.

В свою очередь милдронат, как это представлено на рис.7, уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии. Это происходит в силу того, что милдронат тормозит поступление в клетку карнитина, который в свою очередь обеспечивает перенос жирных кислот через мембрану. Милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразин)пропионат) является одним из сильнейших ингибиторов гамма-бутиробетаингидроксилазы, котрая катализирует конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, и тем самым существенно тормозит поступление карнитина в клетки мышечной ткани. Что весьма важно, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий. Кроме того, к настоящему времени при применении милдроната доказано возрастание продукции оксида азота в тканях. Возможно это обусловлено активацией ацетилхолтновых рецепторов накапливающимся в относительном избытке гамма-бутиробетаином, поскольку интенсивность его превращения в карнитин снижена.

Рисунок 7
Механизм цитопротективного действия милдроната


Однако, хотя на фоне уменьшения интенсивности бета-окисления свободных жирных кислот и происходит относительное возрастание роли аэробного гликолиза, в силу сохранения гипоксического состояния последний может быть не вполне состоятелен. В связи с этим, терапию триметазидином и милдронатом у данной категории больных целесообразно сочетать с назначением препаратов, замещающих макроэрги (неотон, АТФ, эспа-липон, рибоксин). Весьма интересным представляется стимулиция синтеза макроэргов, с помощью актопротекторов, таких как бемитил, томерзол. Однако, к сожалению до сих пор не существует удобной лекарственной формы этих препаратов.

Вторым направлением цитопротективной терапии при миокардитах, как было сказано выше, является нормализация баланса между свободнорадикальным окислением и антиоксидантной защитой. Основанием для такого выбора служит факт существенных нарушений данного баланса на разных стадиях воспалительного процесса в миокарде.

Перекисное окисление структур в организме (в первую очередь липидов и белков) это нормальный физиологический процесс. Основными его элементами являются супероксиданион, перекись водорода и гидроксил. Как это показано на рис.8, именно эти свободные радикалы выполняют очень важную биологическую функцию уничтожения инфекционных агентов. Но кроме того, как известно свободные радикалы вызывают перекисное окисление белков и липидов, нарушая функцию и структуру мембран. Весь вопрос состоит в балансе между интенсивностью свободнорадикального окисления и состоянием антиоксидантной ситемы. Антиоксидантная ситема имеет многокомпонентный характер. Основными ее элементами (см. рис.8) являются супероксиддисмутаза и каталаза, комплекс жиро- и водорастворимых витмаино, а также система глютатитона.

Рисунок 8
Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в норме


NB! Вставить в в свободный овал данного рисунка витамины Е, А, К, Р, С.

При миокардите хронического течения, имеющем определенную стадийность, как это показано на рис. 9, соответсвенно существует и фазность изменения баланса между свободно-радикальным окислением и антиоксидантной системой.

Рисунок 9
Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита на разных стадиях миокардитов.


NB! Вставить в нижнюю желтую перевернутую трапецию: АОЗ

Очевидно, что в остром периоде инфекционно-зависимых миокардитов (наиболее часто встречающихся), свободно-радикальное окисление, направленное на уничтожение инфекционных агентов, является биологически оправланным процессом. Несмотря на то, что выраженность свободнорадикального окисления может быть даже несколько избыточной, применение антиоксидантных средств в этой стадии процесса вряд ли имеет большой патогенетический смысл. Однако, в тех случаях, когда происходит хронизация процесса при существенном уменьшении количества инфекционных агентов, избыточное свободно-радикальное окисление, поддерживаемое хроническим воспалительным процессом на фоне постепенного истощения антиоксидантной системы, приобретает отчетливо патологический смысл.

Итак, при хронических миокардитах антиоксидантная терапия с патофизиологической точки зрения оправдана. А какие для этого существуют принципиальные возможности? Во-первых, как показано на рис. 10, самый очевидный вариант заключается в применени естественных антиоксидантов. Реальные лекарственные формы к сожалению существуют только для витаминов, среди которых на практике широко применяются витамины С и Е. Отношение к этим препратам у врачей весьма двусмысленное. С одной стороны в проводенных организованных исследованиях (в основном эти исследования касались ишемической болезни сердца) не удалось убедительно доказать их эффективность, а сдругой стороны без их использования (в первую очередь витамина С) не обходится лечение ни одного тяжелого больного. Одной из возможных причин отсутствия доказательств эффективности витаминов как антиоксидантов является следующая. Эти вещества представляют собой естественные метаболиты человеческого организма, для которых существует своеобразный физиологический коридор концентрации присутствия в тканях и средах организма. Если концентрация такого вещества снижается ниже нормы, его дефицит сразу проявляется возникновением какой-либо дисфункции. Если же концентрация данного вещества превышает норму при условии нормального функционирования организма, это не улучшает ход нормальных процессов, а напротив, может вызвать симптоматику передозировки. Для предупреждения подобных ситуаций служат системы инактивации и элиминации подобных веществ. В случае же же возникновения патологического отклонения в процессе, который должно контролировать данное вещество, его избыточное количество естественно будет способствовать более быстрому и полному восстановлению нарушенных процессов. Однако, увеличение концетрации данного вещества в организме, как уже упоминалось, может происходить только до определнного предела, а далее оно элиминируется или инактивируется. В силу чего достижение терапевтической концентрации данного вещества становится трудно достижимым процессом.

Второй возможный путь заключается в назначении средств, которые бы являясь ксенобиотиками, уменьшали интенсивность образования свободных радикалов. В этом отношении хорошо себя зарекомендовали милдронат и триметазидин, как средства практически прямого действия, причем специально для этих целей разработанные. Поэтому применение данных препаратов широко используется при хронических гипоксических (системных или местных) процессах для восстановления баланса между свободнорадикальных процессом и антиоксидантной защитой. Для этих же целей могут использоваться препараты и с опосредованным антиоксидантным эффектом, такие как бета-адреноблокаторы. Однако, на практике данные средства именно с такими целями никогда не назначаются.

И, наконец, третье возможное направление заключается в использовании ксенобиотиков, которые могли бы сами улавливать и инактивировать свободные радикалы. Именно такая задача изначально ставилась триметазидину при его разработке, однако в процессе его применения оказалось, что он имеет совсем другой механизм антиоксидантного действия. В настоящее время наиболее перспективным препаратом в этом отношении может расматриваться препарат мексикор, имеющий в своей структуре специальную ловушку (скавенджер) для свободных радикалов.

Рисунок 10
Основные группы антиоксидантных средств


Возвращаясь к антиоксидантной терапии при хронических миокардитах, следует отметить, что при их инфекционно-зависимых вариантах антиоксидантная терапия должна быть макисмально активна в фазе подострого течения и при хронизации процесса. При этом применяться могут препараты всех трех выше рассмотренных групп. Наиболее предпочтительными безусловно являются средства, имеющие двойной эффект — антиаоксидантный и оптитмизации энергопродукции. В первую очередь это милдронат и триметазидин.

Таким образом, в порядке общего итога можно сказать, что в лечении миокардитов хронического течения, как правило, имеющих инфекционно-зависимый характер может быть выделено, как минимум, пять направлений — подавление инфекции, иммунокоррекция, противовоспалительная терапия, торможение избыточности нейроэндокринного ответа и цитопротекция. При оценке каждого из них на экспертном уровне могут быть определены пределы возможностей их реализации (наличие широкого спектра действенных лекарственных форм) и ориентровочную эффективность (см.таблица 2).

Таблица 2
Возможности и эффективность различных направлений в лечении хрноических инфекционно-зависимых миокардитов (оценка по трехбалльной системе)


Направление терапии Возможность реализации Ориентировочная эффективность

Подавление инфекции

+++ +

Иммунокоррекция

+ +

Противоспалительная терапия

++ ++

Торможение избыточности нейроэндокринного эффекта

+++ ++

Цитопротекция

++ ++
Согласно этой таблице все пять направлений имеют возможности реализации, при этом наибольшую эффективность имеют противосопалительная терапия, торможение избыточного нейроэндокринного ответа и активно развивающаяся цитопротективная терапия.

Метаболическая терапия диабетической полинейропатии ацетил-L-карнитином

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 60-68.

Диабетическая полинейропатия — самое распро­страненное осложнение сахарного диабета (СД). Оно встречается в 80% случаев и является ведущей причиной синдрома диабетической стопы и ампутаций у этой группы больных. Распространенность авто­номной диабетической полинейропатии варьирует от 2,5 до 50% и зависит от возраста больных, длительности СД и диагностических критериев полинейропатии. Клиниче­ские проявления ее крайне скудны и зачастую фатальны: безболевой инфаркт миокарда и внезапная смерть [1-3].

Наиболее эффективно поддаются лечению доклиниче­ские стадии полинейропатии и стадии начальных функциональных изменений. В этом случае прежде всего необхо­димы компенсация метаболических параметров (строгий контроль гликемии и липидного спектра), а также отказ от вредных привычек, контроль артериального давления и массы тела. Однако это не всегда достижимо у больных СД, к тому же такой контроль недостаточен при органических изменениях, особенно у больных СД типа 2 (СД2), и полинейропатия неуклонно прогрессирует даже при компенса­ции основного заболевания [2, 4]. В связи с этим возникла необходимость в назначении таким пациентам дополни­тельной метаболической терапии.

Перспективным препаратом для метаболической терапии является ацетил-L-карнитин, действие которого основано на поставке ацетильной группы в цикл Кребса и повышении энергообразования в клетках без увеличения потребности в кислороде. Помимо этого ацетил-L-карнитин модулирует активность фактора роста нервов, увеличивая число рецеп­торов к нему, а также различные нейротрансмиттерные си­стемы, включая холинергические и дофаминергические, ак­тивирует фермент холинацетилтрансферазу. В дополнение ацетил-L-карнитин является донатором ацетильных групп во время аэробного гликолиза и участвует в обмене белков и пептидов [5]. Ежедневное употребление с пищей ацетил-L-карнитина не только улучшает митохондриальный метабо­лизм, но и подавляет оксидативный стресс, активированный возрастом [6, 7]. В экспериментах показан нейропротективный эффект ацетил-L-карнитина в острой фазе инсульта in vivo и in vitro посредством активации системы антиоксидантной защиты [8]. В модели на кроликах с стрептозоцин-индуцированным диабетом ацетил-L-карнитин предот­вращал снижение скорости проведения нервного импульса, а также выпадение чувствительности, улучшал ретроградный аксональный транспорт и подавлял клеточный апоптоз [5]. Именно способность ацетил-L-карнитина предупреждать клеточный апоптоз частично объясняет его нейропротективный эффект [9]. В моделях на животных также показан антиноцицептивный эффект ацетил-L-карнитина во время как острой, таки хронической боли после повреждения пе­риферических нервов [5]. Холинергический механизм лежит в основе аналгетического эффекта ацетил-L-карнитина [9]. Терапевтический эффект ацетил-L-карнитина был проде­монстрирован в нескольких больших клинических плацебо-контролируемых исследованиях. Выявлено улучшение скорости проведения нервного импульса по чувствительным нервам, а также восстановление порога вибрационной чув­ствительности в результате длительного курса терапии, что сопровождалось регенерацией нервных волокон и их ремиелинизацией по данным биопсии у больных с диабетической полинейропатией. Эффект препарата оказался дозозависим, а различия в полученных результатах объясняются отличия­ми в назначаемых дозировках препарата [5, 10, 11]. В другом клиническом исследовании у больных с ишемической бо­лезнью сердца (ИБС) ацетил-L-карнитин улучшал функцию эндотелия и способствовал нормализации артериального давления [12]. В клинических исследованиях у пожилых больных с синдромом хронической усталости применение ацетил-L-карнитина улучшало течение заболевания и общее самочувствие [13].

Цель настоящего исследования — определение влияния длительного курса (24 нед) терапии ацетил-L-карнитином в дозировке 1500 мг/сут на клинические проявления полинейропатии, а также на микроциркуляторный кровоток и его периферическую иннервацию у больных СД2.

Материал и методы

Выполнено проспективное пилотное рандомизирован­ное исследование без плацебо-контроля. Были включены больные СД2, страдающие сенсомоторной и автономной нейропатиями. Для диагностики осложнений СД использо­вали клинические методы обследования: оценка симпто­мов заболевания (выраженность жалоб пациентов, вегета­тивных расстройств с применением шкалы Total Symptoms Score — TSS), клинико-неврологического дефицита соглас­но шкале NDS (Neuropathic Disability Scores). Для оценки автономной сердечно-сосудистой нейропатии всем боль­ным выполнены стандартные кардиоваскулярные тесты по методике D.J. Ewing и B.F. Clark [14]. Оценку микроциркуляторного кровотока, а также его периферической вегета­тивной иннервации проводили с помощью высокочастотной ультразвуковой допплерографии прибором «Минимакс-Допплер-К» (ООО СП «Минимакс», Санкт-Петербург). Ис­следовали микроциркуляторный кровоток кожи у ногтевого валика пальцев рук в покое, а также в ходе функциональных проб: окклюзионной (манжеточной) и холодовой [15, 16].

Окклюзионную (манжеточную) пробу проводили для комплексной оценки сосудистой реактивности. Во время пробы на плечо накладывали манжету манометра, в которую нагнетали давление на 20-30 мм рт.ст. выше систолического артериального давления пациента. Компрессию проводили в течение 3 мин, затем следовала быстрая декомпрессия пле­чевой артерии. В норме после кратковременной окклюзии регистрировалось ускорение кровотока сосудистого русла в 1,5-3 раза относительно исходного значения. В этом слу­чае пробу расценивали как отрицательную. Недостаточный прирост кровотока или его отсутствие расценивали как по­ложительную пробу [15-17].

Холодовую пробу выполняли для оценки иннервации сосудов кожи конечностей. Кисть погружали на 1 мин в хо­лодную воду (со льдом) температурой 2-4 °С и регистриро­вали кровоток в контралатеральной конечности. В норме кровоток во время охлаждения снижался на 30-50%, а по­сле отмены холода возрастал на 20-30% выше исходного [15, 18, 19].

Все больные получали комплексное лечение по единым стандартам. Базисная терапия заключалась в компенсации метаболических параметров: углеводного обмена таблетированными сахароснижающими препаратами или инсули­ном, липидного — статинами, а также в нормализации арте­риального давления гипотензивными препаратами. После включения в исследование пациенты методом фиксирован­ной блоковой рандомизации были поделены на 2 группы: основную и группу сравнения (контрольную). В основной группе дополнительно к стандартному лечению добавляли метаболическую терапию Карницетином (производитель ООО «ПИК-ФАРМА»). Препарат назначали по следующей схеме: по 2 капсулы 3 раза в день во время еды на протяжении 24 нед (в 1 капсуле 250 мг карнитина, т.е. 1500 мг карнитина в сутки per os). Клинико-инструментальное обследование проводилось исходно, а также после 24 нед лечения.

Из исследования исключены больные с плохо кон­тролируемым СД (HbA1c>10%), острыми осложнениями СД (кетоз, кетоацидоз, гипер- или гипогликемическая кома, лактоацидоз), хроническими заболеваниями в стадии де­компенсации. Пациенты могли принимать обычную для них медикаментозную терапию, если она была постоянной на протяжении не менее 8 нед до начала исследования. За сутки до всех проводимых инструментальных манипу­ляций из рациона больных исключали алкоголь, кофеин и употребление сигарет.

Все данные представлены как средняя величина + ошиб­ка средней величины. Для сравнения количественных вели­чин с ненормальным распределением использовались непа­раметрические методы статистики (критерий Манна-Уитни для независимых переменных, критерий Вилкоксона для связанных пар наблюдений). Критерий Фишера применяли для оценки качественных величин. Значение р≤0,05 расце­нивали как статистически значимое.

Результаты

Всего в исследование были включены 45 больных СД2 и сенсомоторной и автономной нейропатиями. Исходные кли­нические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Пациенты основной группы (n=22) в дополнение к стан­дартному лечению получали метаболическую терапию пре­паратом Карницетин.

Средний возраст пациентов в основной и контрольной группах был 56,1±1,64 и 59,1±1,57 года соответственно. Про­должительность СД2 составила 9,6±1,38 и 11,0±1,42 года со­ответственно.

Симптоматическая сенсомоторная нейропатия диагно­стирована у всех больных, выраженность клинических жа­лоб по шкале TSS составила 4,5 балла в основной группе и 3,6 балла в контрольной. В ходе клинико-неврологического осмотра у всех больных выявлена умеренно вы­раженная нейропатия (11 баллов в основной и 10 баллов в контрольной группе). Автономная сердечно-сосудистая нейропатия выявлена у всех пациентов, доля органиче­ской (выраженной) нейропатии в обеих группах составила 36 и 35% соответственно. Все различия между группами были статистически незначимы ( р>0,05).

При оценке микроциркуляторного кровотока определе­но снижение его исходных параметров у всех пациентов как в основной, так и в контрольной группе (табл. 2).

На рис. 1 представлены исходные показатели микроциркуляторного кровотока кисти, микроциркуляторный крово­ток снижен.

В ходе проведения окклюзионной (манжеточной) пробы адекватный прирост кровотока (проба отрицательная) за­регистрирован у 13 больных в основной и у 15 пациентов в контрольной группе. У остальных больных (9 и 8 человек соответственно) прирост кровотока был недостаточен или отсутствовал (табл. 3).

На рис. 2 показано, что у пациентки В. во время пробы с реактивной гиперемией отсутствовал прирост кровотока после его кратковременной окклюзии.

Во время проведения холодовой пробы адекватное сни­жение кровотока в 2-3 раза было зарегистрировано только у 6 больных СД из основной группы и у 3 из контрольной. После отмены стимула адекватный прирост на 2-3-й минуте наблюдался у 11 и 8 пациентов соответственно (табл. 4).

На рис. 3 представлены результаты холодовой пробы у пациентки В. Выявлено отсутствие снижения кровотока в ответ на холод и его прироста на отмену холода, т.е. ареактивность кровотока.

Влияние метаболической терапии на сенсомоторную нейропатию

Результативность метаболической терапии препаратом Карницетин оценивали спустя 24 нед лечения. Прежде всего у пациентов основной группы отмечено достоверное умень­шение клинических проявлений сенсомоторной нейропатии (табл. 5).

Зарегистрировано как уменьшение жалоб, обуслов­ленных полинейропатией (шкала TSS), так и восстанов­ление чувствительности при проведении клинико-неврологического осмотра (шкала NDS) (см. табл. 5). Между тем в контрольной группе отмечено прогрессирование сенсомоторной нейропатии на протяжении всего иссле­дования.

Положительный результат можно было бы отнести за счет улучшения метаболических параметров, однако досто­верных изменений в уровне гликированного гемоглобина не зарегистрировано, а показатели липидограммы имели тен­денцию к улучшению в обеих группах больных.

Влияние метаболической терапии на микроциркуляторный кровоток больных сахарным диабетом

В основной группе отмечено улучшение показателей микроциркуляторного кровотока уже на 12-й неделе лече­ния, эффект сохранялся и на 24-й неделе терапии, тогда как в контрольной группе отмечено его достоверное снижение (табл. 6).

Таким образом, метаболическая терапия Карницетином оказала положительное влияние на параметры микроциркуляторного кровотока больных СД в покое.

Динамика результатов манжеточной (окклюзионной) пробы

Достоверных изменений в основной группе через 12 нед терапии не зарегистрировано, однако спустя 24 нед терапии наблюдалась четкая тенденция к восстановлению нормальной реакции микроциркуляторного кровотока во время проведения манжеточной пробы (рис. 4). В конт­рольной группе отмечено достоверное увеличение числа положительных проб, т.е. ухудшение ответа на проводимый тест (табл. 7).

Результаты манжеточной пробы отражают не только функцию эндотелия, но и микроциркуляторную реактивность в целом, поскольку в постокклюзионном ответе микроциркуляторного кровотока оксид азота вовлечен только частично, наряду с аксональным рефлексом, кальций-активированны­ми калиевыми каналами и другими медиаторами [20, 21]. Следовательно, увеличение микроциркуляторного кровотока указывает не только на восстановление функции эндотелия под влиянием проводимой метаболической терапии, но и на улучшение всей микроциркуляторной реактивности. Можно говорить о замедлении прогрессирования атеросклероза под влиянием препарата [18, 21, 22].

Динамика микроциркуляторного кровотока в ответ на холодовую пробу

Изменений реактивности микроциркуляторного крово­тока в ответ на холодовой стимул не зарегистрировано ни в основной, ни в контрольной группе за весь период наблю­дения. Реакция кровотока не изменилась ни на воздействие холода, ни на его отмену (табл. 8).

Результаты холодовой пробы определяются состояни­ем периферической симпатической иннервации микроциркуляторного русла. Таким образом, препарат не оказал достоверного влияния на периферическую симпатическую иннервацию.

Обсуждение

Предупреждение развития и прогрессирования поздних осложнений СД и до сегодняшнего дня остается острой, не­разрешенной проблемой. Только компенсации углеводно­го обмена для таких пациентов недостаточно, возлагаются надежды на терапевтический эффект строгой коррекции липидного спектра, артериального давления, контроль мас­сы тела. Однако такая идеальная компенсация всех состав­ляющих метаболического синдрома зачастую недостижима у больных СД2. Нельзя сбрасывать со счетов и феномен «метаболической памяти», когда патологическое воздей­ствие первичной гипергликемии сохраняется даже вопре­ки ее дальнейшей строгой коррекции [1-4]. Компенсация всех метаболических параметров оказалась недостижимой и в данной исследуемой группе пациентов на протяжении 24 нед наблюдения.

Большие надежды продолжают возлагать на метабо­лическую терапию препаратами, в той или иной мере вли­яющими на патологические звенья развития и прогрессирования поздних осложнений СД. Однако убедительные клинические данные об эффективности таких метаболиче­ских препаратов до сих пор не собраны или отсутствуют, что прежде всего объясняется некорректным выбором па­раметров, оцениваемых в исследованиях. Так, чаще всего определяют влияние метаболического препарата на клини­ческие проявления нейропатии, а зачастую это оказывается недостоверным [3, 4]. В нашем исследовании мы взяли за один из оцениваемых параметров жалобы больных и ре­зультаты клинико-неврологического осмотра с примене­нием соответствующих шкал (TSS и NDS). Ацетил-L-карнитин наглядно повлиял на клинические проявления сенсомоторной нейропатии, достоверно улучшил у больных сенсомоторную чувствительность с 24-й недели терапии, в отличие от группы сравнения, в которой проявления сенсомоторной полинейропатии нарастали в течение всего периода ис­следования. Также был определен микроциркуляторный кровоток у больных диабетической полинейропатией, по­скольку его поражение, так называемая микроангиопатия, лежит в основе всех осложнений диабета. Метод высоко­частотной ультразвуковой допплерографии, ныне широко доступный в клинической практике, позволил не только оценить количественные характеристики микроциркуляторного кровотока, но и получить его качественные параметры [15, 16]. Изменения микроциркуляторного кровотока во время функциональных проб свидетельствуют о функции эндотелия и о независимых от эндотелия факторах, а так­же о периферической иннервации микроциркуляторного русла [15-18].

Микроциркуляторный кровоток был исходно снижен у всех больных диабетической полинейропатией. Лечение ацетил-L-карнитином привело к увеличению параметров микроциркуляторного кровотока, а в ряде случаев к восста­новлению его до нормальной величины.

Исходно положительный ответ на манжеточную (окклюзионную) пробу, т.е. отсутствие прироста кровотока или его недостаточный прирост в ответ на отмену кратковременной окклюзии, зарегистрирован у больных и в основной группе, и в группе сравнения. Реакция кровотока на манжеточную пробу дает комплексное представление о функции эндоте­лия, эндотелий-независимых факторах и иннервации микроциркуляторного кровотока [20, 21]. Применение ацетил-L-карнитина привело к восстановлению нормальной реакции кровотока уже через 12 нед терапии, однако достоверные различия были достигнуты к 24-й неделе лечения. Такая ди­намика результатов пробы еще раз свидетельствует об ангиопротективном эффекте ацетил-L-карнитина.

Холодовую пробу выполняли для оценки перифериче­ской иннервации микроциркуляторного кровотока. Реакция на холодовой стимул была изменена у большинства пациен­тов с полинейропатией (у 73% больных в основной и у 87% пациентов в контрольной группе), что свидетельствует о по­ражении симпатической сосудистой иннервации, поскольку для ответной реакции сегментарной вегетативной нервной системы на температурный фактор характерно отсутствие парасимпатической иннерции микроциркуляторного сосуди­стого русла дистальных отделов конечностей. По этой при­чине вазоконстрикторные и вазодилататорные сосудистые реакции осуществляются симпатическими адренергическими эфферентами [19, 20, 22]. Изменения холодовой пробы в обеих группах не достигли статистической достоверно­сти по причине небольшой выборки пациентов. При этом в группе ацетил-L-карнитина через 24 нед терапии отмеча­лось улучшение холодовой пробы.

В группе сравнения на протяжении всего исследования выявлено как снижение самого микроциркуляторного кро­вотока, так и дальнейшее нарушение его реактивности в от­вет на функциональные пробы, что свидетельствует о даль­нейшем прогрессировании микроангиопатии при отсутствии компенсации метаболических параметров и метаболической терапии.

Таким образом, ацетил-L-карнитин продемонстрировал эффективность в лечении диабетической дистальной, сенсомоторной полинейропатии, а также диабетической микроангиопатии.

Сведения об авторах

Татьяна Александровна Зеленина

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: доцент кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова

Место работы: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

e-mail: [email protected]

Наталья Руслановна Габараева

Должность: врач-эндокринолог, старший лаборант кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова

Место работы: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

e-mail: [email protected]

Александр Борисович Земляной

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: профессор кафедры хирургических инфекций

Место работы: ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Москва

e-mail: [email protected]

Наталья Владимировна Ворохобина

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующая кафедрой эндокринологии им. В.Г. Баранова

Место работы: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

e-mail: [email protected]

REVIDA

Метаболическая терапия
В определённых случаях глазных заболеваний, особенно у детей и людей с врождёнными и приобретёнными церебральными заболеваниями и синдромами, у которых эти заболевания являются первопричиной заболевания глаза, в нашей больнице применяется и метаболическая терапия, как дополнительная терапия к стандартной офтальмологической терапии. Такую терапию проводят врачи из Москвы по методике известного московского центра метаболической терапии «Примавера».
Что такое метаболическая терапия – позиция российского центра «Примавера»
В специальной офтальмологической больнице Ревида, так же, как и в нескольких европейских клиниках, применяется, так называемая, Метаболическая терапия, с помощью которой с большим успехом решаются многочисленные медицинские проблемы и уменьшаются последствия некогда неизлечимых болезней. После нескольких неудачных попыток решить свои проблемы здоровья и проблемы здоровья своих детей во многих медицинских учреждениях во всём мире, многие люди в Ревиде нашли своё спасение и надежду. Здесь не говорится о какой-то магии или знахарству. Речь идёт о научно обоснованном методе лечения, который в течении нескольких десятилетии развивали российские медицинские специалисты.

За этим научным проектом стоит медицинский центр в Москве. Этот многопрофильный центр современной медицины работает с 1993. Его медицинская особенность – это достижение максимальной эффективности в применении терапии, которая базируется на научно — проверенных метаболических препаратах. Клиника традиционно занимается изучением болезней и лечением больных, про которых в наши дни известно, что их лечение является бесперспективным, а их случаи признаны безнадёжными, для которых традиционная медицина вообще не предлагает никакого лечения, либо эффективность такой терапии неудовлетворительна. Итак, медицинский центр предлагает метаболическую терапию, как метод выбора с максимальной эффективностью лечения разнообразной тяжёлой патологии.


Организм человека является чрезвычайно сбалансированной системой миллионов метаболических процессов. Реакции обмена веществ связаны между собой механизмом саморегуляции. Очевидно, отклонение или дефект какой либо реакции может являться причиной болезни. Также очевидно, что лечение такой болезни должно действовать именно на повреждённое звено в метаболической цепи. Такой эффект лучше всего достигается применением метаболических препаратов естественного происхождения. Поэтому все эти препараты безопасны, не вызывают осложнений и не имеют побочных эффектов. С учётом того, что метаболическая терапия предусматривает точное патогенетическое воздействие на повреждённое звено в цепи функционально-биохимической системы, применение не требует длительного ожидания результатов лечения.
В течение 10 лет работы медицинского центра, за помощью обратились свыше 90 000 пациентов с различной патологией в нескольких европейских клиниках. Все больные, которые были подвергнуты метаболической терапии, прописанной и строго дозированной со стороны экспертов центра, быстро почувствовали облегчение, а регулярным применением терапии у большинства людей полностью исчезли симптомы тяжёлой болезни. Медицинский центр организовал широкую сеть в России и нескольких странах Европы. Всё то, что предлагает этот уважаемый медицинский центр со штаб-квартирой в Москве, можно встретить и в специальной больнице Ревида. Полную диагностику и терапию проводят российские специалисты.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ медицинского центр «Примавера» относятся к группе БАД (биологически активные добавки). Они сделаны и исследованы в соответствии с законами РФ, вписаны в федеральный реестр БАД Министерства здравоохранения РФ. Медицинский центр производит 27 авторизованных МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. Каждый из них имеет своё специфическое значение и применяется против определённого симптома болезни. Но в медицинской практике чаще всего встречается целый комплекс симптомов, из-за которого должны применятся отдельные  схемы лечения, которые включают несколько препаратов.
Показания к применению метаболической терапии
Детская неврология и психоневрология:

  • Пренатальное нарушение в развитии центральной нервной системы и его последствия
  • Сниженная функция спинного мозга
  • Детский церебральный паралич
  • Последствия нейроинфекции (менингоэнцефалит, полиомиелит, поствакцинальная инфекция…)
  • Последствия травмы головного мозга и костей черепа
  • Олигофрения
  • Остановка и замедление развития психики и речи
  • Синдром дефицита внимания и гиперактивность
  • Аутизм
  • «Школьные проблемы»
  • Эпилепсия

Генетические болезни
Хромосомные болезни:

  • Синдром Клейнфельтера
  • Синдром Шерешевского-Тёрнера
  • Синдром Дауна
  • Синдром трисомии 8-ой хромосомы
  • Синдром трисомии 9-ой хромосомы
  • Синдром «кошачьего крика»
  • Синдромы обусловленные изменением числа и структуры хромосом

Моногенные синдромы:

  • Синдром Нунена
  • Синдром Коффина-Лоури
  • Синдром Коффина-Сириса
  • Сидром Коэна
  • Синдром Дубовитца
  • Синдром Мардена-Уокера
  • Синдром Секкеля
  • Наследственные и ненаследственные синдромы, сопровождаемые остановкой психомоторного, речевого и физического развития
  • Синдром де Ланге
  • Синдром Сотоса
  • Синдром Ретта
  • Синдром Прадера-Вилли
  • Синдром Вильямса

Моногенные наследственные болезни центральной нервной системы:

  • Болезнь Вильсона-Коновалова
  • Болезнь Хорея
  • Болезнь Галервордена-Шпаца
  • Наследственные спиноцеребральные дегенерации (наследственные атаксии)
  • Болезнь Фридриха
  • Спастическая атаксия
  • Оливопонтоцеребральная атрофия
  • Синдром Луи-Бара
  • Наследственные спастические параплегии

Наследственные болезни обмена веществ:

  • Фенилкетонурия

Наследственные болезни нервно-мышечной системы:

  • Врождённые структурные миопатии и дистрофии
  • Прогрессирующая мышечная дистрофия (Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, Ландузи-Дежерина)
  • Спинальные мышечные атрофии (спинальная амиотрофия Вердинга Гоффмана, Кюгельберга-Веландера и др. )
  • Наследственные мотосенсорные нейропатии (полинейропатии, Русси-Леви, перонеальная амиотрофия Шарко-Мари и др.)

Митохондриальные болезни
Нейрология взрослых:

  • Последствия инсульта
  • Последствия склероза (и др. дегенеративных болезней нервной системы)
  • Эпилепсия
  • Болезнь Паркинсона
  • БАС-синдром
  • Невралгии
  • Невриты
  • Остеохондроз
  • Мигрень
  • Вертебро-базилярная недостаточность
  • Вегето-сосудистая дистония
  • Неврозы
  • Доброкачественные опухоли нервной системы

Гинекология:

  • Миома матки
  • Эндометриоз

Как проводится лечение:
Метаболическая терапия предусматривает амбуляторное лечение. Это означает, что пациенты периодически (раз в 5-7 дней) посещают врача для осмотра и коррекции в лечении, так как изменения состояния здоровья пациента происходят очень быстро.
Один курс лечения различных болезней варьирует от 10 – 12 дней (на пример, лечение геммороя) или 56-60 дней (лечение миома матки).
Для ряда заболеваний достаточно одного курса. В случаях таких, как детский церебральный паралич и нарушение развития  психики и речи, в зависимости от разновидности и тяжести заболевания, применяются 3 – 4 курса, а в самых тяжёлых случаях 5 -7 курсов. В таких случаях перерыв между курсами составляет 2 – 2, 5 месяца. При некоторых заболеваниях, таких как дегенеративные заболевания нервной системы, необходимо проводить 2 – 3 курса в год.
Перед лечением проводятся все необходимые обследования в целях правильной постановки диагноза и контроля лечения. Больница Ревида оборудована современным ультразвуковым, офтальмологическим и гинекологическим оборудованием. Проводятся психофизиологические обследования, энцефалография и все лабораторные, клинические, биохимические и иммунологические анализы крови.

Применением всех необходимых современных методов реабилитации обеспечены новые возможности моторики пациентов, приобретённые с помощью метаболической терапии.

Научный труд медицинского центра:

Согласно генеральным соглашением о совместной работе между Медицинским центром и Институтом охраны здоровья г. Москвы, в периоде 1996 – 1997 годах, были проведены исследования на тему эффективности применения Метаболической терапии у новорожденных с различной степенью нарушений и с различной степенью выраженности признаков перинатальных нарушений центральной нервной системы. Доказано, что применение метаболической терапии приводит к быстрой нормализации рефлексов и остальных неврологических реакций у новорождённых, таких как сосательный рефлекс, что очень важно для недоношенных и незрелых новорожденных. Кроме этого, зафиксировано, что происходит быстрое возвратное развитие  спинномозговой гипертоний и усиление нервно – рефлексной чувствительности. Наблюдения катамнеза показывают, что дети, получавшие метаболическую терапию, развивались лучше в первый год жизни. Результатом этой работы является инструкция Института охраны здоровья г. Москвы, адресована главными врачами детских больниц, специалистам – неонатологам и педиатрам, объявлено под названием «Опыт применения метаболической терапии при комплексном лечении перинатальных нарушении центральной нервной системы».

Исполнительный комитет Союза педиатров России в 2001 г. рекомендовал к использованию пособия «Метаболическая терапия в педиатрии», как методологической инструкции для врачей педиатров.

Институт охраны здоровья г. Москвы усвоил в 2003 г. «Методологические инструкции о применении препаратов метаболической терапии для лечения перинатальных отклонении центральной нервной системы и детского церебрального паралича».

 

 

 

(PDF) ПЕРСПЕКТИВЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ДЕТСКОЙ СПОРТИВНОЙ КАРДИОЛОГИИ

12 Педиатрия/2009/Том 88/№5

тренеров и спортсменов. М.: Литтерра, 2003.

17. Леонтьева И.В. Возможности применения коэнзима

Q10 в лечении кардиомиопатий. Вестн. пед. фармакологии и

нутрициологии. 2007; 4 (1): 66–70.

18. Балыкова Л.А. Опыт и перспективы использования ко=

энзима Q10 в детской кардиологии. Леч. врач. 2009; 2: 66–68.

19. Sharov VG, Afonskaya NI, Ruda MY, et al. Protection of

ischemic myocardium by exogenous phosphocreatine (Neoton):

Pharmakokinetics of phosphocreatine reduction of infarct size

stabilization in sarcolemma of ischemic cardiomyocytes and antytrom=

botic action. Biochem. Med. Metab. Biol. 1986; 35: 101–114.

20. Iliceto S, Scrutinio D, Bruzzi P, et al. Effect of L=carnitine

administration on left ventricular remodeling after acute anterior

myocardial infarction: The L=carnitine echocardiografia digitalizza=

ta infarcto miocardico (CEDIM) Trial. JACC. 1995; 26 (2): 380–387.

21. Loster H, Miehe K, Punzel M, et al. Prolonged oral L=car=

nitine substitution increases bicycle ergometer performance in

patients with severe, is chemically induced cardiac insufficiency.

Cardiovascular Drugs and Therapy. 1999; 13: 537–546.

22. Jeukendrup AE. Regulation of fat metabolism in skeletal

muscle. Ann. NYAS. 2002; 967: 217–235.

23. Siliprandi N, Di Lisa F, Menabo R. Clinical use of carnitine.

Past, present and future. Adv. Exp. Med. Biol. 1990; 272: 175–181.

24. Vecchiet L, Di Lisa F, Pieralisi G, et al. Influence of L=car=

nitine administration on maximal physical exercise. Eur. J. Appl.

Physiol. Occup. Physiol. 1990; 61: 486–490.

25. Huertas R, Campos Y, Diaz E, et al. Respiratory chain

enzymes in muscle of endurance athletes: effect of L=carnitine.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 188: 102–107.

26. Arenas J, Huertas R, Campos Y, et al. Effects of L=carni=

tine on the pyruvate dehydrogenase complex and carnitine palmi=

toyl transferase activities in muscle of endurance athletes. FEBS

Lett. 1994; 341(1): 91–93.

27. Muller DM, Seim H, Kiess W, et al. Effects of oral L=car=

nitine supplementation on in vivo long=chain fatty acid oxidation

in healthy adults. Metabolism. 2002; 51: 1389–1391.

28. Trappe SW, Costill DL, Goodpaster B, et al. The effects of

L=carnitine supplementation on performance during interval

swimming. Int. J. Sports Med. 1994; 15: 181–185.

29. Nuesch R, Rossetto M, Martina B. Plasma and urine car=

nitine concentrations in well=trained athletes at rest and after

exercise. Influence of L=carnitine intake. Drugs Exp. Clin. Res.

1999; 25: 167–171.

30. Karlic H, Lohninger A. Supplementation of L=carnitine in

athletes: does it make sense? Nutrition. 2004; 20 (7–8): 709–715.

31. Alesci S, De Martino MU, Mirani M, et al. L=carnitine: a

nutritional modulator of glucocorticoid receptor functions.

FASEB J. 2003; 17: 1553–1555.

32. Demirkol M, Sewell AC, Bohles H. The variation of carni=

tine content in human blood cells during disease – a study in bac=

terial infection and inflammatory bowel disease. Eur. J. Pediatr.

1994; 153(8): 565–568.

33. Kitamura Y, Satoh K, Satoh T, et al. Effect of L=carnitine

on erythroid colony formation in mouse bone marrow cells.

Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20 (5): 981–984.

34. Mutomba MC, Yuan H, Konyavko M, et al. Regulation of

the activity of caspases by L=carnitine and palmitoylcarnitine.

FEBS Lett. 2000; 478: 19–20.

35. Макарова Г.А. Фармакологическое обеспечение в сис=

теме подготовки спортсменов. М.: Советский спорт, 2003.

36. Возможности применения метаболиков в практике

спортивной медицины и физической реабилитации на примере

препарата Элькар: пособие для врачей. Под ред. М.Д. Дидур.

СПб.: Комитет по здравоохранению СПб., СПбГМУ им. акад.

И.П. Павлова, 2007.

37. Олейник С.А., Гунина Л.М. Спортивная фармакология

и диетология. М.: ООО «И.Д.Вильямс», 2008.

38. Crane FL. New functions for coenzyme Q10. Protoplasma.

2000; 213: 127–133.

39. Emster L, ForsmarkAndree P. Ubiquinol: an endogenous

antioxidant in aerobic organisms. Eds. K. Folkers, SA Mortensen,

GP Littarru, T. Yamagami, G. Lenaz. Clin. Investig. 1993; 71 (8):

60–65.

40. Villalba J, Crane FL, Navas PM et al. Antioxidative role

of ubiquinone in the animal plasma membrane. Plasma membrane

redox systems and their role in biological stress and disease.

Dordrecht: K. Juwer, 1998: 247–266.

41. Langsjoen PH, Langsjoen AM. Overview of the CoQ10 in

cardiovascular disease. Bio Factors. 1999; 9: 273–284.

42. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологи=

ческой практике. РМЖ. 2004; 12 (15): 905–909.

43. Красиков С.И. Роль активации перекисного окисления

липидов в повреждающем действии больших физических наг=

рузок на сердце и повышение выносливости организма с по=

мощью антиоксиданта ионола: Автореф. дисс. …канд. мед. на=

ук. Челябинск, 1987.

44. Барабой В.В., Брехман И.Н., Колотин И.И. и др. Пере=

кисное окисление и стресс. СПб.: «Наука», 1992.

45. Исаев А.П., Волчегорский И.А. Сашенков С.Л. и др. Па=

раметры гомеостаза как критерий прогнозирования ранга

спортивного мастерства у борцов тяжелых весовых категорий.

Физиология человека. 1993; 19 (1): 174–176.

46. Tauler P, Ferrer MD, Sureda A, et al. Supplementation

with an antioxidant cocktail containing coenzyme Q10 prevents

plasma oxidative damage induced by soccer. Eur. J. Appl.

Physiol. 2008; 104 (5): 777–785.

47. Сейфулла Р.Д. Отзыв о клинико=фармакологическом

изучении препаратов «Кудесан» и «Синергин» ЗАО НПП «Ак=

ва=МДТ» на физическую работоспособность и уровень свобод=

ных радикалов у спортсменов и в стендовом эксперименте. Ан=

тиоксидантный препарат КУДЕСАН (коэнзим Q10 с витамином

Е). Применение в кардиологии, часть I. М.: ИД «Медпрактика=

М», 2006: 83–89.

48. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия ко=

энзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Ан=

тиоксидантный препарат КУДЕСАН (коэнзим Q10 с витамином

Е). Применение в кардиологии, часть I. М.: ИД «Медпрактика=

М», 2006: 4–8.

49. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г. и др.

Влияние гидрофильной формы убихинона на сердечную мыш=

цу при окислительном стрессе. Кардиология. 2004; 44 (1):

43–47.

50. Альмяшева М.И., Балашов В.П., Маркелова И.А. и др.

Исследование влияния препаратов метаболического типа

действия на толерантность к физическим нагрузкам в экспери=

менте. Вопр. курортологии, физиотерапии и ЛФК. 2007; 4:

15–16.

51. Перепеч Н.Б. Неотон. Механизмы действия и клини=

ческое применение (сборник научных трудов). СПб: «Прогресс=

погода», 1997.

52. Метелица В.И. Справочник по клинической фарма=

кологии сердечно=сосудистых лекарственных средств. СПб.:

«Невский Диалект», 2002.

53. Розенштраух Л.В., Витт Р., Розанский Г. Электрофи=

зиологические аспекты действия креатинфосфата на клеточ=

ную активность миокарда в нормальных условиях и при ише=

мии. Кардиология. 1990; 11: 97–102.

54. Hearse DJ. Miocardial protection in ischemia and reper=

fusion (principles, problems, and prospects). Medicographia.

1996; 18 (1): 22–29.

55. Крыжановский С.А., Качарава В.Г., Марко Р. и др.

Электрофизиологическое исследование механизмов антиарит=

мического действия фосфокреатина при острой ишемии и ре=

перфузии миокарда. Эксп. кардиология. 1991; 31: 66–69.

56. Татарский Б.А. Влияние экзогенного фосфокреатина

на проводящую систему сердца больных с пароксизмальными

наджелудочковыми тахикардиями. Вестн. аритмологии. 1995;

5: 25–28.

57. Volek JS, Duncan ND, Mazzetti SA, et al. Performance and

muscle fiber adaptations to creatine supplementation and heavy

resistance training. Med. Sci. Sports Exerc. 1999; 31: 1147–1156.

58. Juhn M.S., Tarnopolsky M. Oral creatine supplementa=

tion and athletic performance: A critical review. Clin. J. Sport

Med. 1998; 8: 286–297.

59. Persky AM, Brazeau GA. Clinical pharmacology of the

dietary supplement creatine monohydrate. Pharmacol. Rev.

2001; 53 (2): 161–176.

Метаболическая терапия и альтернативное питание | Рак вообще

Узнайте о метаболической терапии и альтернативных диетах, которые могут использовать некоторые больные раком.

Метаболическая терапия и альтернативные диеты

Метаболическая терапия направлена ​​на удаление из организма вредных веществ (токсинов) и усиление сопротивляемости организма болезням. Он использует комбинацию специальных диет, ферментов, пищевых добавок и других практик.

В Великобритании наиболее известными методами метаболической терапии являются терапия Герсона и макробиотическая диета.Но есть много других типов, в том числе:

  • Лечение Келли
  • Лечение Гонсалеса
  • Терапия всего тела Исселя
  • Метаболическая терапия Контрераса
  • Инъекция живых клеток животных (клеточная терапия)

Что может включать метаболическая терапия

Специальные диеты обычно включают натуральные, цельные продукты, такие как свежие фрукты и овощи, а также витаминные и минеральные добавки. Некоторые из них включают лаэтрил, растительное вещество, которое у некоторых людей может вызывать серьезные побочные эффекты.

Другие методы, которые могут использоваться в терапии, включают:

  • промывание кишечника (промывание толстой кишки) с помощью кофе или клизмы с перекисью водорода
  • ферментотерапия
  • удаление зубных пломб
  • визуализация
  • психологическая терапия
  • упражнения для снятия стресса

Метаболическая терапия и рак

Исследования показывают, что здоровое, хорошо сбалансированное питание может снизить риск развития рака.

Люди, продвигающие альтернативные диеты, часто заявляют, что они очистят ваш организм, стимулируют обмен веществ, укрепят вашу иммунную систему и борются с раком.

Но нет никаких доказательств того, что какой-либо вид метаболической терапии или альтернативной диеты может предотвращать, лечить или контролировать рак. На самом деле, некоторые методы лечения и диеты являются строгими и ограничительными. Поэтому невозможно получить правильный баланс питательных веществ. Это может быть серьезным риском для вашего здоровья, если вы уже ослаблены раком или лечением, таким как химиотерапия, биологическая терапия или лучевая терапия.

Некоторые небольшие исследования показывают, что некоторые виды пищевых добавок (такие как коэнзим Q10) могут помочь контролировать распространенный рак у некоторых людей.Но нам нужны более масштабные исследования, чтобы подтвердить это.

Некоторые виды лечения, используемые в метаболической терапии, могут причинить вред. Например, кофейные клизмы несут в себе риск вызвать химический дисбаланс в организме. А некоторые пищевые добавки могут быть вредны в больших дозах.

Поговорите с диетологом и пройдите с ним диету, если вы думаете о том, чтобы попробовать альтернативную диету. Они смогут посоветовать вам, насколько безопасно это будет для вас. Ваш больничный врач или медсестра-специалист должны организовать для вас посещение диетолога.

Альтернативные взгляды практиков на традиционную медицину

Некоторые люди и компании, продвигающие альтернативные диеты и методы лечения, говорят, что они менее вредны, чем традиционная медицина. Это правда, что обычные методы лечения рака, такие как лучевая терапия и лекарства от рака, повреждают нормальные клетки. Повреждение вызывает побочные эффекты. Но эти методы лечения были проверены в строго контролируемых испытаниях, и было доказано, что они убивают раковые клетки.

Ваш врач расскажет вам обо всех побочных эффектах и ​​недостатках любого традиционного лечения рака, которое они вам предлагают, а также о преимуществах.

Метаболическая терапия – обзор

Лечение мягких тканей

У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют на метаболическую терапию, но не получают физиотерапии, остаются регионарные мышечно-скелетные боли, которые они могут ошибочно интерпретировать как сохраняющуюся ФМС. Пациенты могут продолжать рассчитывать эту региональную боль по своим визуальным аналоговым шкалам в обзоре симптомов FibroQuest. В результате, когда они заштриховывают те части тела, которые испытывают боль, процент их тела, содержащего боль, может не точно отражать пользу, которую они получили от метаболической терапии.

Кроме того, неадекватная регуляция гормонов щитовидной железы может вызвать дефицит энергии в мышцах. Это может опосредовать контрактуры дефицита энергии, которые поддерживают активность триггерных точек (вставка 10.4). Цикл сниженного кровотока и низкопороговых нервных окончаний в туго натянутых мышечных пучках, в которых расположены триггерные точки, может сохраняться даже после того, как общий метаболизм пациента нормализуется. Методы мягких тканей могут быть необходимы для инактивации этих триггерных точек и помогают вернуть пораженную мышцу в нормальное состояние.Инактивация триггерных точек обычно приводит к улучшению показателей FMS, особенно показателей боли.

Важно, чтобы лечение мягких тканей применялось стратегически, чтобы не усиливать боль у пациента (вставка 10.5). Наиболее важные соображения заключаются в том, что фасциальные механорецепторы пациента с FMS могут быть гиперчувствительными, а система модуляции боли центральной нервной системой нарушена. Практикующий врач должен осторожно применять техники мягких тканей. Цель состоит в том, чтобы усилить кровообращение в задействованных мышечных областях, стараясь при этом не увеличивать выход вредного сигнала от механорецепторов.

По мере того, как пациент с ФМС проходит через метаболическую реабилитацию, могут применяться более сильные методы без побочных эффектов. До тех пор, однако, практикующий врач должен помнить об одной квалификации:

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: За исключением поперечного растирания, пациенту с ФМС, вероятно, будет полезен любой метод мягких тканей, который практикующий врач обычно использует с пациентами, у которых нет ФМС. Но с большинством пациентов с ФМС практикующий врач должен применять меньше механической силы, чем с пациентами без ФМС.Насколько следует уменьшить усилие, зависит от того, насколько чрезмерно чувствителен к давлению конкретный пациент. Полезным методом является указание пациенту устно указать, насколько сильный дискомфорт вызывает давление, по шкале от 0 до 10. У типичного пациента с ФМС дискомфорта после лечения можно избежать, поддерживая уровень дискомфорта во время лечения между 1 и 5 (Lowe & Honeyman-Lowe 1998).

Границы | Кетогенная метаболическая терапия без химиотерапии или облучения для долгосрочного лечения IDh2-мутантной глиобластомы: отчет о последующем наблюдении за 80 месяцев

Введение

Глиобластома (GBM) имеет один из самых высоких уровней смертности от первичных опухолей головного мозга и остается плохо поддающейся лечению.Несмотря на ажиотаж вокруг недавних методов лечения (1–5), средняя продолжительность жизни после постановки диагноза остается низкой для большинства пациентов с глиобластомой (6–9). Однако выживаемость несколько лучше у более молодых пациентов с глиобластомой по сравнению с пожилыми пациентами с глиобластомой и у пациентов с опухолями глиобластомы, экспрессирующими мутации IDh2 (10–14). Большинство пациентов с глиобластомой получают текущий стандарт лечения (SOC), включающий хирургическое удаление опухоли, лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом (TMZ) (15, 16). Многие пациенты с глиобластомой также могут получать кортикостероиды (дексаметазон) и бевацизумаб для лечения отека и ангиогенеза соответственно.Использование стероидов в настоящее время подвергается серьезной переоценке, поскольку стероиды могут повышать уровень глюкозы в крови, что связано с более быстрым ростом опухоли и сокращением общей выживаемости (17, 18). Текущая SOC для GBM лишь незначительно улучшила общую выживаемость по сравнению с «наилучшей поддерживающей терапией», которая в лучшем случае неоднозначна (19, 20). В равной степени огорчает неэффективность лечения тот факт, что заболеваемость глиобластомой в Соединенном Королевстве растет (21).

Недавно мы рассмотрели исследования, описывающие побочные эффекты, которые могут быть связаны с текущим SOC для лечения глиобластомы (17).GBM, как и большинство злокачественных опухолей, вызывается ферментацией глюкозы и глутамина посредством путей гликолиза и глутаминолиза соответственно (22–27). Зависимость от ферментации глюкозы и глутамина возникает из-за неэффективного окислительного фосфорилирования (OxPhos), которое связано с аномалиями количества, структуры и функции митохондрий в ткани ГБМ (17, 26–33). Хирургическое удаление опухоли с последующей лучевой терапией непреднамеренно увеличивает доступность глюкозы и глутамина в микроокружении опухоли (17, 34, 35).Химиотерапия TMZ может еще больше повредить митохондрии, в то же время увеличивая системное воспаление и мутации, вызывающие опухоль (36, 37). Бевацизумаб даже с большей вероятностью, чем ТМЗ, вызывает митохондриальную дисфункцию в опухолях головного мозга человека и примечателен своей способностью облегчать дистальную инвазию опухолевых клеток через нервную паренхиму и периваскулярную сеть (38–40). Использование дексаметазона может еще больше ускорить рост ГБМ за счет повышения уровня глюкозы в крови и метаболизма глутамина (25, 41–44).В свете этой информации плохая выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость, наблюдаемая у большинства пациентов с глиобластомой, получающих SOC, не должна вызывать удивления.

Winter и его коллеги ввели термин «кетогенная метаболическая терапия (КМТ)» для описания противоопухолевой стратегии питания с использованием кетогенных или низкогликемических диет для лечения злокачественных глиом (45). КМТ получает признание в качестве дополнительной терапевтической стратегии для лечения широкого спектра онкологических заболеваний в дополнение к злокачественным глиомам (17, 19, 45–60).Кетогенные диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров (KD) снижают уровень глюкозы, необходимой для запуска аэробной ферментации (эффект Варбурга), а также повышают уровень кетоновых тел, которые не могут эффективно метаболизироваться для получения энергии в опухолевых клетках из-за дефектов митохондриального OxPhos (17, 26, 45). , 56, 61–67). Более того, метаболизм кетоновых тел усиливает гидролиз ΔG’АТФ в нормальных клетках с -56 кДж/моль до -59 кДж/моль, тем самым обеспечивая нормальные клетки энергетическим преимуществом над опухолевыми клетками (27, 68, 69). Ограничение калорий и ограниченный КД также являются антиангиогенными, противовоспалительными, антиинвазивными и могут убивать опухолевые клетки непосредственно через проапоптотические механизмы (17, 62, 70–73).Имеющиеся данные также показывают, что терапевтический кетоз может действовать синергетически с несколькими препаратами и процедурами для улучшения лечения рака, тем самым улучшая как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость (26, 74–76). Следовательно, KMT нацелен на несколько факторов быстрого роста GBM, одновременно повышая метаболическую эффективность нормальных клеток головного мозга (56).

История болезни

26-летний мужчина из Южного Девона поступил 16 августа 2014 г. в University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Великобритания, с двумя эпизодами левостороннего онемения лица и двусторонними тонико-клоническими судорогами, исходящими из правой височной доли. .В анамнезе не было злокачественных новообразований или хронических заболеваний. Артериальное давление у больного было в пределах нормы (110/70). Лабораторные исследования выявили без особенностей биохимический анализ крови, функции печени и почек в пределах нормы. Глюкоза крови натощак и С-реактивный белок были в пределах нормы. До терапевтического вмешательства вес, рост и индекс массы тела (ИМТ) пациентки составляли 63 кг, 180 см и 19,4 кг/м 2 соответственно. МРТ головного мозга с контрастным усилением (22 августа 2014 г. ) показала интрааксиальное поражение с центром в правой нижней лобной доле.Поражение, которое было в основном неконтрастным и солидным, показало наличие эксцентричного узла, усиливающего контраст (рис. 1, , панель 1 , D).

Рисунок 1 . МРТ-изображения опухоли головного мозга пациента. Панель 1 . На изображениях Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) показана IDh2 -мутантная ГБМ при постановке диагноза в августе 2014 г. (A–D) и примерно через 8 месяцев при последнем последующем МРТ-обследовании (декабрь 2016 г.) перед хирургическим иссечением усиливающий узелок (E–H).Поражение, обнаруженное в августе 2018 г., сосредоточено в правой нижней лобной доле (A, B, стрелки) и примыкает к премоторной коре (C, стрелка). Внутри очага поражения виден усиливающийся узелок, как видно на увеличенном изображении после контрастирования (D) (стрелка). Это усиленное поражение имело размеры 1,25 мл, что рассчитывается по формуле V = ABC/2. Последующая МРТ (E-H) демонстрирует интервальную прогрессию опухоли без усиления (указатели). Интервальное увеличение размера усиливающего поражения, равное 5.97 мл (H, стрелка). На панели 2 показана эволюция поражения между хирургическим удалением в мае 2017 г. (A–C) и последней оценкой МРТ, датированной мартом 2020 г. (D–F). Т2-взвешенные изображения указывают на остаточную ГБМ (стрелки). (B) показывает T2-гиперинтенсивный GBM, заполняющий операционную полость. Поражение премоторной коры ясно видно на (С). Обратите внимание, что при хирургическом уменьшении объема была задействована только контрастирующая опухоль, в то время как самая большая неконтрастирующая часть ГБМ не была удалена нейрохирургом.Самая последняя МРТ головного мозга (D-F) показывает интервальное увеличение размера ГБМ (стрелки), которая остается ограниченной правой лобной областью без инфильтрации трактов белого вещества.

МРТ головного мозга с усилением (22 августа 2014 г.) показала аномалию лобарного Т2-сигнала без ограничения диффузии и с усилением центрального кольца, сосредоточенным в области оперкулы нижней лобной извилины. Изменение сигнала также распространилось на прецентральную извилину (рис. 1, , панель 1 , C).Предварительное впечатление: трансформирующая глиома низкой степени злокачественности. Гистопатологический анализ (16 сентября 2014 г.) семи кремовых и белых образцов ткани биоптата головного мозга выявил диффузную инфильтрацию коры малоклеточным глиальным новообразованием, состоящим преимущественно из фибриллярных и иногда гемистоцитарных астроцитов. Опухолевые клетки были умеренно плеоморфными с нечастыми/редкими митозами. Имелась очаговая микрокальцификация и очаговая микроваскулярная пролиферация (рис. 2А), но некроза не было.Индекс пролиферации MIB-1 (Ki67) составлял 4–6% (рис. 2В). Опухолевые клетки были иммунореактивными с антителами к мутантному IDh2 ( R132H ) и к фрагментарной экспрессии P53. Анализ ДНК не показал признаков метилирования промотора гена MGMT. Наличие редких митозов, фокальной микрососудистой пролиферации и индекса пролиферации MIB-1 было совместимо с мутантной глиобластомой IDH (WHO Grade 4).

Рисунок 2 . Гистопатологический анализ иссеченной ткани опухоли головного мозга. (A) Диффузно-инфильтрирующая астроцитарная опухоль (звездочка) с очаговой микрососудистой пролиферацией (стрелки) . Ткань взята из биопсии 2014 г., окраска H&E 200x. (B) Иммуногистохимия с использованием антитела MIB-1 показывает индекс пролиферации ~4–6%. Ткань взята из биопсии 2014 года, Immunostain 200x. (C) Срез, показывающий некроз и палисадирование астроцитарных опухолевых клеток вокруг зоны некроза (стрелки) . Ткань взята из биопсии 2017 г., окраска H&E 200x. (D) Срез, показывающий пролиферацию гломерулоидных сосудов (стрелки) . Ткань взята из биопсии 2017 г., окраска H&E, 400x.

Из-за культурных представлений пациента о токсической терапии он отказался от рекомендованного SOC. Вместо этого он выбрал самостоятельную кетогенную метаболическую терапию (КМТ), которая была начата через 2 недели после гистопатологического диагноза ГБМ. Пациент был мотивирован на то, чтобы научиться правильно соблюдать диету, заменив рекомендуемый SOC на KMT, несмотря на давление со стороны медицинских работников с требованием использовать SOC.Энергетический состав его суточного рациона состоял из жиров (1696 ккал), белков (264 ккал) и углеводов (48 ккал) с добавлением масла МСТ (триглицеридов со средней цепью). Ему был назначен леветирацетам (750 мг, 2 раза в день) для лечения судорог и масло МСТ (3 чайные ложки в день во время еды). Он строго следовал рекомендациям по кетогенной диете, которые можно найти на веб-сайте Патрисии Дейли (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer), и использовал глюкометр Precision Xtra (Abbott Labs) и анализатор глюкозы/кетонов. калькулятор индекса для контроля уровня глюкозы в крови (ммоль) и уровня β-гидроксибутирата (β-OHB) в крови (ммоль) (77).Пациенту потребовалось 2 недели, чтобы войти в прогнозируемую зону терапевтического кетоза, то есть значения глюкозо-кетонового индекса (GKI) около 2,0 или ниже, как описано ранее (77). Вторая МРТ его опухоли, проведенная 24 января 2015 г., не выявила заметного прогрессирования.

Серийные МРТ от 14.04.2015; 17 июля 2015 г.; 16 ноября 2015 г.; 20 февраля 2016 г.; 9 июля 2016 г.; и 29 октября 2016 г. выявили признаки интервальной медленной прогрессии опухоли с контрастным усилением по сравнению с исходной МРТ 2014 г.МРТ-доказательства прогрессирования заболевания с усилением контраста были более тревожными на контрольной МРТ от 15 декабря 2016 г. (рис. 1, , панель 1 , H). В ответ на эти наблюдаемые изменения в апреле 2017 года пациентка выбрала трепанацию черепа в бодрствующем состоянии. Иссечение прошло без осложнений, что привело к полному удалению смешанного солидно-некротического контрастирующего компонента ГБМ. Тем не менее, самая большая часть гиперинтенсивной T2 GBM осталась нетронутой (рис. 1, , панель 2, , A-C).Гистологический анализ опухолевой ткани показал диффузно инвазивную астроцитарную опухоль с нечастыми/редкими митозами, заметной микрососудистой пролиферацией (рис. 2С) и участками некроза (рис. 2D). Опухолевые клетки экспрессировали мутантный IDh2 (R132H), P53 (пятнистый) и демонстрировали потерю ядерной экспрессии ATRX. Общие гистологические особенности соответствовали диагнозу IDh2-мутантной глиобластомы (4 степень ВОЗ).

Пациент продолжал соблюдать строгий режим кетогенной диеты после уменьшения объема опухоли и поддерживал значения GKI на уровне 2 или около него.0 и ниже. Следующие препараты принимались в течение 1 недели только после краниотомии и включали эпилим (200 мг), дексаметазон (2 мг), омепразол (20 мг) и парацетамол (1 г) для обезболивания после операции. Тонико-клоническая судорожная активность, нараставшая после трепанации черепа, со временем постепенно стихала. В рацион были добавлены различные добавки, в том числе витамины, минералы, куркума, ресвератрол, омега-3 и босвелия серрата. На МРТ, выполненной 17 августа 2017 г., дальнейшего роста опухоли не наблюдалось.Поскольку пациент считал, что его ГБМ находится под контролем, он ослабил свою приверженность низкоуглеводной пище. Это привело к небольшому увеличению массы тела (89 кг) и повышению его значений GKI до диапазона 5–10, что свидетельствует о повышении уровня глюкозы в крови и снижении уровня кетонов.

На МРТ от 09.10.2018 выявлено интервальное прогрессирование поражения. Пациент быстро понял, что повторный рост его опухоли мог быть частично связан с ослаблением строгости диеты. Наряду с оптимизацией и усилением диетического режима, пациентка приняла меры по изменению образа жизни, включающие умеренные физические нагрузки, дыхательные упражнения и управление физиологическим стрессом.По состоянию на ноябрь 2018 года пациент придерживался режима двухразового питания со строгим режимом приема пищи с ограничением по времени (голодание 20 часов в день). Диета состояла из яиц, бекона, обжаренного на топленом масле / масле (11:00), и стейка, бараньих отбивных, говяжьих котлет и печени, жареных на топленом масле / масле / сале (16:00). Пациент не продолжал прием масла МСТ после того, как начал диету плотоядных. Особый дневник питания пациентка не вела. Когда он был на кетогенной диете с ограниченным содержанием калорий, он начинал с взвешивания своей пищи и придерживался менее 2000 калорий в день, но в итоге научился судить о потреблении пищи по тому, насколько он голоден, и ел, пока не насыщался.Из рациона больного были строго исключены углеводы. Пациент признал, что хорошо составленная животная диета для палеохищников обеспечит большинство биодоступных микронутриентов (78). Этот график голодания плотоядных вернул значения GKI пациента к 2,0 или ниже. ИМТ пациента нормализовался до 22,2 (72 кг) на момент составления этого отчета. Кроме того, пациент участвовал в дыхательной программе, включающей задержку дыхания, которая увеличила среднее недельное значение с 15 до 60 с.и снизил утреннюю среднюю частоту сердечных сокращений в покое с 80 до 60 ударов в минуту. Больному отменили все препараты, кроме зебанекса (эсликарбазепина ацетат, 1200 мг), необходимого для купирования судорог, который принимают однократно в 16:00. каждый день. Значения уровня глюкозы и β-OHB в крови пациента показаны на рисунке 3A за почти 5-летний период, а его вычисленные значения GKI за этот период показаны на рисунке 3B. Необработанные числа для этих значений представлены в дополнительных таблицах.

Рисунок 3 .Значения уровня глюкозы, кетонов и кетонов в крови пациента с 2014 по 2019 год. (A) Значения уровня глюкозы в крови и кетонов (β-OHB), определенные с помощью измерителя уровня глюкозы и кетонов в крови Precision Xtra, как описано в тексте. (B) Значения GKI были определены из отдельных значений глюкозы и кетонов в A с использованием калькулятора глюкозо-кетонового индекса, как описано ранее (77). Индивидуальные значения были объединены за 3-месячные интервалы времени и выражены как средние значения ± 95% доверительных интервалов (ДИ).Количество показаний для каждой точки данных в A и B варьировалось от максимального значения n = 151 (июль-сентябрь 2017 г. ) до минимального значения n = 7 (апрель-июнь 2018 г.) и приведено в Дополнительные таблицы 1A – F, упорядоченные по годам с 2014 по 2019 год.

Дополнительные семь МРТ-оценок, проведенных с 28 декабря 2017 г. по 10 марта 2020 г., показали продолжающееся медленное интервальное прогрессирование заболевания без формирования заметного вазогенного отека. На момент написания данного сообщения (апрель 2021 г.) пациент активен с хорошим качеством жизни, за исключением эпизодических тонико-клонических судорог и отсутствия признаков повышения внутричерепного давления.Пациент был спикером на конференции «Детство и рак TYA» в сентябре 2018 г. (http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp; Дети с раком; Лондон, Великобритания). У него есть страница в Facebook, на которой публикуются новости о состоянии его здоровья (http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp). На рисунке 4 представлена ​​схематическая диаграмма, показывающая клиническую динамику МРТ-анализа и диетического лечения.

Рисунок 4 . Хронология клинического течения с датами диетического лечения и МРТ.

Обсуждение

Хотя долгосрочная выживаемость у пациентов с глиобластомой редка, около 5–13% пациентов с глиобластомой могут выжить > 5 лет с SOC по неясным причинам (79). В этом тематическом исследовании описывается долговременная выживаемость и терапевтическое лечение при KMT у 32-летнего мужчины с гистопатологическим и рентгенологически подтвержденным IDh2 -мутантным GBM. Несколько факторов могли способствовать долгосрочной и непрерывной выживаемости этого пациента (сейчас 80 месяцев).Сначала пациент отказался от СОК и стероидных препаратов. Из-за того, что он предпочитает нетоксичные методы лечения и признанный потенциал КМТ для лечения глиобластомы, пациент выбрал самостоятельный КД с различными добавками. Эта стратегия в сочетании с хирургическим удалением опухоли могла частично способствовать медленному росту и более эффективной резекции его ГБМ. Хорошо задокументировано, что выживаемость у более молодых пациентов с глиобластомой (<50 лет) выше, чем у пожилых пациентов с глиобластомой (> 50 лет), и что пациенты, перенесшие более полную резекцию опухоли, как правило, выживают дольше, чем пациенты, перенесшие субтотальную резекцию (10, 80–82).Однако тотальная или субтотальная нейрохирургическая резекция, как правило, проводится рано после постановки диагноза для достижения более длительного выживания. Напротив, этот пациент выбрал стратегию наблюдения и ожидания из-за своего отказа от SOC. Следовательно, удаление опухоли было выполнено почти через 3 года после постановки диагноза. Также известно, что медиана выживаемости больше у пациентов с глиобластомой, которые экспрессируют мутацию IDh2 ( R132H ) (31 месяц), чем у пациентов, которые экспрессируют аллель дикого типа (15 месяцев) (13, 83).Хотя мы признаем, что терапевтический ответ, наблюдаемый у этого пациента, может не наблюдаться у других пациентов с глиобластомой, получавших аналогичное лечение, существуют десятилетия убедительных научных данных, подтверждающих механизмы, с помощью которых эта метаболическая терапия может уменьшить прогрессирование глиобластомы (17).

Удивительно медленный рост опухоли пациента контрастирует с предыдущими исследованиями динамики роста нелеченых глиобластом на МРТ (82). Анализ 106 необработанных ГБМ показал средний объем 17,7 мл при диагностической МРТ и 27.5 мл при предоперационном сканировании с расчетным временем удвоения объема 49,6 дней. Более того, время удвоения объема было значительно быстрее для небольших опухолей при постановке диагноза (<3,88 мл), чем для более крупных опухолей (> 39,88 мл). Предыдущие исследования также показали, что хирургическая резекция существенно не увеличивает выживаемость у пациентов с небольшими опухолями, независимо от того, какой процент опухоли можно было удалить (84). Время выживаемости ГБМ оценивалось в 292 дня после немедленной хирургической резекции и 492 дня, если первая хирургическая резекция удалила 80% опухоли (84).Мы использовали формулу ABC/2 для измерения изменения объема опухоли пациента с течением времени (85). Опухоль пациента измеряла 1,25 мл при постановке диагноза (август 2014 г. ) и выросла до 5,97 мл во время предоперационного сканирования (апрель 2017 г.), интервал времени 32 месяца (рис. 5). Расчетное время удвоения объема опухоли пациента составило 432 дня, а время его выживания после резекции в настоящее время составляет более 1400 дней. Очевидно, что увеличение скорости роста опухоли и общая выживаемость у этого пациента заметно лучше, чем в большинстве ранее зарегистрированных случаев.Опухоль пациента соответствует мутантной GBM IDh2 с массоподобной морфологией > 33% опухоли без контрастного усиления (nCET), как описано ранее (86). Маловероятно, что потеря белка ATRX или отсутствие метилирования MGMT могли способствовать выживанию пациента в свете предыдущей информации, связывающей эти маркеры с плохой выживаемостью (87). Мог ли выбранный пациентом КМТ и случайное приобретение мутации IDh2 способствовать его длительному выживанию с глиобластомой?

Рисунок 5 .Прогнозируемый и наблюдаемый объем опухоли для необработанной IDh2 -мутантной ГБМ. Измеренный рост опухоли пациента по сравнению с ее предполагаемым ростом, основанный на стохастической модели нелеченных глиобластом человека (84). Размер опухоли, измеренный при постановке диагноза в августе 2014 г., рассчитывается путем измерения только изображений после контрастирования, поскольку в современной литературе не представлены модели роста, основанные на общем объеме опухоли, представленной усиливающей и не усиливающей опухолью. Основываясь на этой стохастической модели, прогнозируемая скорость роста (синяя пунктирная линия) показывает, что усиливающаяся опухоль достигла бы объема, несовместимого с жизнью, примерно в апреле 2015 года.В разительном контрасте с тем, что ожидалось, мутантный GBM IDh2 пациента, обработанный только KMT, продемонстрировал гораздо более низкую скорость роста (зеленая пунктирная линия). Следует отметить, что более 70% GBM пациента не увеличились, как можно было бы ожидать для мутации IDH. Измерения объема опухоли пациента были определены с помощью МРТ, как описано в тексте.

Хорошо известно, что выживаемость при глиобластоме и рост опухоли напрямую связаны с уровнем глюкозы в крови, т. е. высокий уровень глюкозы в крови связан с более быстрым прогрессированием заболевания и более коротким временем выживания (18, 41, 88–97).Глюкоза является топливом для аэробной ферментации (эффект Варбурга), которая является причиной большинства злокачественных опухолей, включая ГБМ (26, 98). Хотя пациент не вел дневник питания, он смог поддерживать низкие значения GKI с помощью прерывистого голодания и выбранной им низкоуглеводной пищи. Способность пациента постоянно поддерживать значения GKI на уровне около 2,0 и ниже будет нацелена на эффект Варбурга, таким образом подавляя рост его опухоли и улучшая его общую выживаемость (99). Снижение уровня глюкозы в крови не только лишает опухоль метаболитов роста посредством гликолиза и одноуглеродного метаболизма, но также подавляет сигнальные каскады PI3K/Akt/Hif1-1α/mTOR, что еще больше ингибирует нерегулируемый рост опухолевых клеток (17, 58, 100–103). Низкие значения GKI также соответствовали прогнозируемому терапевтическому успеху в снижении продукции молочной кислоты (17, 56, 58, 77). Уменьшение молочной кислоты, управляемой глюкозой, может уменьшить вызванное NF-каппа-β воспаление и отек в микроокружении опухоли, тем самым уменьшая ангиогенез и инвазию опухолевых клеток (17, 58, 70–72, 77, 102, 104). Уменьшение воспаления в микроокружении опухоли может частично объяснять отсутствие сильного вазогенного отека и более медленный рост глиобластомы, наблюдаемый у нашего пациента, как мы наблюдали ранее в необлученной доклинической глиобластоме, получавшей лечение КМТ (75).Также важно отметить, что выживаемость нашего пациента была намного дольше, чем у большинства других пациентов с глиобластомой, получавших КТ после СОК (45, 54, 59, 105–108). Тем не менее, немногие из взрослых пациентов, получавших КМТ в этих исследованиях, смогли достичь или поддерживать значения GKI, которые, по прогнозам, будут иметь наибольшую терапевтическую пользу для лечения глиобластомы (77). Отказ от лучевой терапии также предотвратил бы разжижающий некроз, гиалинизацию сосудов и быстрое прогрессирование опухоли, как это произошло у нашего предыдущего пациента с глиобластомой, получавшего лечение КМТ, который был того же возраста на момент постановки диагноза (17, 56).Решение пациента использовать KMT в качестве альтернативы SOC и его способность поддерживать низкие значения GKI могли частично способствовать его долгосрочному выживанию и сопутствующему хорошему качеству жизни.

Потенциальный механизм, с помощью которого мутация IDh2 может снижать рост GBM и повышать выживаемость, обсуждается ниже и на рисунке 6. Недавно мы описали, как химическая энергия сама по себе является центральной проблемой жизнеспособности неопластических клеток. Опухоли не могут расти без АТФ, независимо от их клеточной или генетической гетерогенности (26).В дополнение к глюкозе глютамин является другим основным ферментируемым топливом, которое может стимулировать синтез АТФ при большинстве видов рака, включая ГБМ (24, 26, 114). Глутамин является единственной аминокислотой, которая может генерировать синтез АТФ посредством mSLP в пути глутаминолиза (25). Хотя КМТ может быть не так эффективен в отношении глутаминолиза, как в отношении гликолиза, повышение уровня кетоновых тел в крови пациента (β-гидроксибутирата и ацетоацетата), о чем свидетельствуют его низкие значения GKI, может косвенно воздействовать на глутаминозависимый путь глутаминолиза; также известный как Q-эффект (25, 26).Синтез АТФ за счет фосфорилирования на уровне митохондриального субстрата (mSLP) в реакции сукцинат-КоА-лигазы (SUCL) в пути глутаминолиза может компенсировать снижение синтеза АТФ как за счет гликолиза, так и за счет OxPhos (рис. 6). Синтез ацетоацетил-КоА из ацетоацетата и β-гидроксибутирата откачивает часть КоА, необходимого для синтеза сукцинил-КоА, тем самым уменьшая количество субстрата для синтеза АТФ посредством mSLP (26). Кроме того, снижение уровня α-кетоглутарата под действием IDh2 -индуцированного повышения уровня 2-гидроксиглутарата может дополнительно уменьшить количество субстрата для синтеза АТФ посредством mSLP (25, 26, 112, 115). Недавние исследования также показывают, что 2-гидроксиглутарат, полученный из IDh2 , может способствовать деградации Hif1-α и, таким образом, уменьшать эффект Варбурга посредством подавления множественных генов в гликолитическом пути (113). Дополнительные доказательства ингибирующего действия мутации IDh2 на потребление глюкозы и гликолиз были недавно получены в результате анализа ПЭТ (116). Таким образом, долгосрочное выживание пациента может быть результатом синергетического взаимодействия между его самонаправленным КМТ и противораковыми эффектами мутации IDh2-R132H .

Рисунок 6 . KMT/ IDh2 синергетическое взаимодействие для воздействия на энергетический метаболизм ГБМ. КМТ может снижать доступность глюкозы для гликолиза, а также вмешиваться в путь глутаминолиза. Управляемое глутамином митохондриальное фосфорилирование на уровне субстрата (mSLP) в пути глутаминолиза является основным источником синтеза АТФ для клеток GBM (25, 26). Путь глутаминолиза (красный) становится доминирующим в опухолевых клетках с неэффективным OxPhos, которые экспрессируют димерную изоформу PKM2.PKM2 экспрессируется в GBM и производит меньше АТФ посредством гликолиза, чем изоформа PKM1 (109–111). Повышение уровня кетоновых тел (β-гидроксибутирата и ацетоацетата) посредством КМТ может косвенно снижать синтез АТФ посредством реакции сукцинат-КоА-лигазы (SUCL) за счет переключения СоА с сукцината на ацетоацетат. Мутация IDh2 может дополнительно снижать синтез АТФ посредством mSLP за счет увеличения синтеза 2-гидроксиглутарата из α-кетоглутарата и, таким образом, снижения количества сукцинил-КоА-субстрата для реакции SUCL (26, 112).Помимо своего потенциального эффекта в снижении глутаминолиза, 2-гидроксиглутарат также может воздействовать на несколько HIF1α-чувствительных генов и ферментов в пути гликолиза, тем самым ограничивая синтез метаболитов и одноуглеродный метаболизм, необходимый для быстрого роста опухоли (25, 26, 103, 113). Понижающая регуляция Hif1-α-регулируемой лактатдегидрогеназы A (LDHA) за счет действия как KMT, так и мутации IDh2 может снизить уровень внеклеточного лактата, тем самым уменьшая воспаление микроокружения и инвазию опухолевых клеток.Следовательно, одновременное ингибирование гликолиза и глутаминолиза за счет синергетических эффектов КМТ и мутации IDh2 будет нагружать большинство сигнальных путей, необходимых для быстрого роста GBM. BDH, β-гидроксибутиратдегидрогеназа; FAD, флавинадениндинуклеотид; GLSc, глутаминаза, цитозоль; GLSm, глутаминаза; митохондриальный; GLUD, глутаматдегидрогеназа; GOT2, аспартатаминотрансфераза; KGDHC, комплекс α-кетоглутаратдегидрогеназы; LDHA, лактатдегидрогеназа А; NME, нуклеозиддифосфаткиназа; OXCT1, сукцинил-КоА: 3-кетокислотный кофермент А трансфераза 1; PC, пируваткарбоксилаза; PDH, пируватдегидрогеназа; ФЕП, фосфоенолпируват; ПКМ2, пируваткиназа М2; SDH, сукцинатдегидрогеназа; SUCL, сукцинат-КоА-лигаза.Перепечатано с изменениями из Seyfried et al. (26).

Если способность действительно важна для биологии опухолей, то ее ингибирование следует рассматривать как терапевтическую стратегию для эффективного лечения (99, 117). Способность в этом случае представляет собой метаболизм ферментации, необходимый для синтеза метаболитов роста и АТФ посредством путей гликолиза и глутаминолиза (26). Поскольку «стволовые клетки» ГБМ больше зависят от глюкозы, чем от глютамина для роста, тогда как «мезенхимальные клетки» ГБМ больше зависят от глютамина, чем от глюкозы, становится необходимым одновременно ингибировать пути гликолиза и глутаминолиза для достижения максимального контроля ГБМ. (24, 75).Зависимые от глутамина мезенхимальные клетки GBM возникают из неопластической микроглии/макрофагов (118, 119). Недавнее исследование показало, что экспрессия маркера макрофагов/микроглии, CD163, была ниже в IDh2 -мутантной ГБМ, чем в IDh2 ГБМ дикого типа (120). CD163 является биомаркером глутамин-зависимых неопластических макрофагов в опухолевой ткани (119, 121). Следовательно, синергетическое взаимодействие между эффектами мутации IDh2 и KMT может одновременно подавлять как эффект Варбурга, так и Q-эффект в популяциях неопластических клеток ГБМ, тем самым обеспечивая новый механизм, способствующий долгосрочному выживанию клеток. наш пациент.

Хотя исследования с участием одного субъекта считались конечной стратегией индивидуализации медицины (122), мы не можем предсказать, будет ли терапевтический ответ на KMT, наблюдаемый у нашего пациента с глиобластомой, также наблюдаться у других пациентов с глиобластомой, получавших аналогичное лечение, особенно с опухолями дикого типа в локусе IDh2 . Для тех пациентов с глиобластомой, которым не посчастливилось приобрести спонтанную мутацию IDh2 в своей опухоли, для уменьшения роста опухоли будут необходимы препараты, нацеленные на глютамин, используемые с КМТ.Наши недавние трансляционные исследования показывают, что одновременное воздействие на доступность глюкозы и глютамина с помощью КМТ и ингибитора панглутаминазы, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (ДОН), может значительно продлить выживаемость в доклинических сингенных глиобластомы (75). Также важно отметить, что кетогенные диеты могут способствовать доставке низкомолекулярных терапевтических препаратов через гематоэнцефалический барьер без токсичности (75, 123, 124). Поскольку GBM, как и большинство злокачественных опухолей, зависит от ферментации для синтеза АТФ и выживания, одновременное ограничение ферментируемых видов топлива, т.е.е., глюкоза и глютамин, повышая уровень неферментируемых кетоновых тел, предлагают нетоксичную терапевтическую стратегию для лечения глиобластомы. Для проверки этой гипотезы на других пациентах с диагнозом ГБМ потребуются дальнейшие исследования.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без неоправданных оговорок.

Заявление об этике

Письменное информированное согласие было получено от лица (лиц) на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Вклад авторов

TS: написал рукопись и помогал в представлении и анализе данных. А.С.: провел гистологический отчет. МК: предоставил информацию о состоянии питания и помог написать статью. ДМ: переоценить данные пациента и отредактировать статью. ПМ: оценивал данные и помогал в подготовке рукописи. GZ: анализ изображений МРТ и помощь в написании статьи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

MK был нанят ООО «Диетэри Терапиз».

Авторы заявляют, что это исследование финансировалось Фондом метаболической терапии рака, CrossFit Inc., Семейным фондом Нельсона и Клаудии Пельтц, Льюисом Топпером, Фондом Джона и Кэти Гарсия, Эдвардом Миллером, самим пациентом, Фондом Джорджа Ю. , Фонд Кеннета Рейнина, Children with Cancer UK и Фонд расходов на исследования Бостонского колледжа. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе, анализе, интерпретации данных и написании этой статьи или решении представить ее для публикации.

Благодарности

Мы благодарим Фонд метаболической терапии рака, CrossFit Inc. , Семейный фонд Нельсона и Клаудии Пельтц, Льюиса Топпера, Фонд Джона и Кэти Гарсия, Эдварда Миллера, самого пациента, Фонд Джорджа Ю, Фонд Кеннета Райнина, Детей с Cancer UK и Фонду расходов на исследования Бостонского колледжа за их поддержку. Мы также благодарим Мишу Сахарова за помощь пациенту с рекомендациями по питанию, дыхательными упражнениями и техниками осознанности для снижения стресса.Мы также благодарим Кевина Карденаса за техническую помощь. Наконец, мы благодарим двух рецензентов за их ценные рекомендации по улучшению рукописи.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

.

Ссылки

1. Поливка Дж., Поливка Дж., Голубец Л., Кубикова Т., Прибань В., Хес О. и соавт. Успехи в экспериментальной таргетной терапии и иммунотерапии больных мультиформной глиобластомой. Противораковый рез. (2017) 37:21–33. doi: 10.21873/anticanres.11285

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V, et al. Связь моделей ухода, прогностических факторов и использования лучевой терапии-темозоломида с выживаемостью у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой: французское национальное популяционное исследование. J Нейроонкол . (2018) 142:91–101. doi: 10.1007/s11060-018-03065-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3.Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL и др. Терапия глиобластомы в век молекулярной медицины. Тенденции Рак. (2019) 5:46–65. doi: 10.1016/j.trecan.2018.11.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, et al. Клинические прогностические факторы у взрослых с астроцитомой: историческая когорта. Клиника Нейрол Нейрохирург. (2016) 146:116–22. doi: 10.1016/j.clineuro.2016.05.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, et al. Влияние полей для лечения опухолей в сочетании с поддерживающим темозоломидом по сравнению с поддерживающим только темозоломидом на выживаемость пациентов с глиобластомой: рандомизированное клиническое исследование. ЯМА. (2017) 318:2306–16. дои: 10.1001/jama.2017.18718

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8.Джонсон Д.Р., Ма Д.Дж., Бакнер Дж.К., Хаммак Дж.Е. Условная вероятность долгосрочного выживания при глиобластоме: популяционный анализ. Рак. (2012) 118:5608–13. doi: 10.1002/cncr.27590

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, et al. Дифференциальный эффект васкуляризации между долгосрочными и краткосрочными выжившими с глиобластомой дикого типа IDh2/2. ЯМР Биомед. (2021) 34:e4462. doi: 10.1002/nbm.4462

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M, et al. Долгосрочная выживаемость при мультиформной глиобластоме. Мозг. (2007) 130:2596–606. doi: 10.1093/мозг/awm204

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, et al. Влияние пола и наличия гигантских клеток на послеоперационную долговременную выживаемость у взрослых пациентов с мультиформной супратенториальной глиобластомой. J Нейрохирургия. (2004) 95:249–57. doi: 10.3171/jns.2004.101.2.0219

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, et al. Кратковременное облучение плюс темозоломид у пожилых пациентов с глиобластомой. N Engl J Med. (2017) 376:1027–37. дои: 10.1056/NEJMoa1611977

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, et al.IDh2 ДД. и мутации IDh3 в глиомах. N Engl J Med. (2009) 360:765–73. дои: 10.1056/NEJMoa0808710

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

14. Салфорд Л.Г., Брун А., Нирфальк С. Десятилетняя выживаемость пациентов с супратенториальными астроцитомами III и IV степени. Дж Нейрохирург. (1988) 69:506–9. doi: 10.3171/jns.1988.69.4.0506

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al.Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с одной лучевой терапией на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании фазы III: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC. Ланцет Онкол. (2009) 10:459–66. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, et al. Схема ухода и эффективность лечения пациентов с глиобластомой в реальном мире: результаты проспективного популяционного реестра.Может ли выживание отличаться в центре с большим объемом? Нейроонкол Практ. (2014) 1:166–71. дои: 10.1093/ноп/npu021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Сейфрид Т.Н., Шелтон Л., Арисменди-Морилло Г., Каламиан М., Элсакка А., Марун Дж. и соавт. Провокационный вопрос: должна ли кетогенная метаболическая терапия стать стандартом лечения глиобластомы? Нейрохим Рез . (2019) 44:2392–404. doi: 10.1007/s11064-019-02795-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18.Питтер К.Л., Таманьо И., Алиханян К., Хосни-Ахмед А. , Паттвелл С.С., Доннола С. и др. Кортикостероиды снижают выживаемость при глиобластоме. Мозг. (2016) 139:1458–71. doi: 10.1093/мозг/aww046

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

19. Сейфрид Т.Н., Флорес Р., Пофф А.М., Д’Агостино Д.П., Мукерджи П. Метаболическая терапия: новая парадигма лечения злокачественного рака головного мозга. Рак Летт. (2015) 356: 289–300. doi: 10.1016/j.canlet.2014.07.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Зафар С.Ю., Керроу Д., Абернети А.П. Определение наилучшей поддерживающей терапии. J Клин Онкол. (2008) 26:5139–40. doi: 10.1200/JCO.2008.19.7491

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

21. Филипс А., Хеншоу Д.Л., Ламберн Г., О’Кэрролл М.Дж. Опухоли головного мозга: рост заболеваемости мультиформной глиобластомой в Англии в 1995–2015 гг. предполагает неблагоприятный фактор окружающей среды или образа жизни. J Общественное здравоохранение окружающей среды. (2018) 2018:7

4. дои: 10.1155/2018/2170208

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23.Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK, et al. Myc регулирует программу транскрипции, которая стимулирует митохондриальный глутаминолиз и приводит к зависимости от глутамина. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:18782–7. doi: 10.1073/pnas.0810199105

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U, et al. Эффективное нацеливание митохондриального глутамина преобладает над метаболической пластичностью глиобластомы. Clin Cancer Res. (2017) 23:6292–304. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Чинопулос С., Сейфрид Т.Н. Митохондриальное фосфорилирование на уровне субстрата как источник энергии для глиобластомы: обзор и гипотеза. АСН Нейро. (2018) 10:175

18818261. дои: 10.1177/175

18818261

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Сейфрид Т.Н., Арисменди-Морилло Г., Мукерджи П., Чинопулос К.О происхождении синтеза АТФ при раке. iScience. (2020) 23:101761. doi: 10.1016/j.isci.2020.101761

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE, et al. Протеомный ответ при глиобластоме у молодых пациентов. J Нейро-Онкол . (2014) 119:79–89. doi: 10.1007/s11060-014-1474-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM, et al.Взаимодействия между митохондриальными белками изменены при глиобластоме. J Нейро-онкол. (2014) 118:247–56. doi: 10.1007/s11060-014-1430-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Удар С., Буатье Э., Микколи Л., Руссе С., Дютрилло Б., Пупон М.Ф. Глиомы вызываются гликолизом: предполагаемая роль гексокиназы, окислительного фосфорилирования и ультраструктуры митохондрий. Противораковый рез. (1997) 17:1903–11.

Реферат PubMed | Академия Google

31.Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, et al. Изменения комплексов окислительного фосфорилирования в астроцитомах. Глия. (2014) 62:514–25. doi: 10.1002/glia.22621

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Роль митохондрий в патофизиологии глиом. Мол Нейробиол. (2010) 42:64–75. doi: 10.1007/s12035-010-8133-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

33.Арисменди-Морильо Г.Дж., Кастеллано-Рамирес А.В. Ультраструктурная митохондриальная патология в астроцитарных опухолях человека: возможные последствия протерапевтических стратегий. Дж Электрон Микроск. (2008) 57:33–9. doi: 10.1093/jmicro/dfm038

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Бергснайдер М., Ховда Д.А., Шалмон Э., Келли Д.Ф., Веспа П.М., Мартин Н.А. и соавт. Церебральный гипергликолиз после тяжелой черепно-мозговой травмы у людей: исследование позитронно-эмиссионной томографии. Дж Нейрохирург. (1997) 86:241–51. doi: 10.3171/jns.1997.86.2.0241

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Рохленова К., Вейс К., Миранда-Сантос И., Де Бок К., Кармели П. Метаболизм эндотелиальных клеток в норме и при патологии. Trends Cell Biol. (2018) 28:224–36. doi: 10.1016/j.tcb.2017.10.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, et al.Приобретение химиорезистентности к темозоломиду в глиомах приводит к ремоделированию митохондриальной электрон-транспортной цепи. J Biol Chem. (2010) 285:39759–67. doi: 10.1074/jbc.M110.147504

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Джонсон Б.Е., Мазор Т., Хонг С., Барнс М., Айхара К., Маклин С.Ю. и соавт. Мутационный анализ выявляет происхождение и эволюцию рецидивирующей глиомы, обусловленную терапией. Наука. (2014) 343:189–93. doi: 10.1126/наука.1239947

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F, et al. Антиангиогенная терапия вызывает злокачественную прогрессию опухоли с усилением местной инвазии и отдаленным метастазированием. Раковая клетка. (2009) 15:220–31. doi: 10.1016/j.ccr.2009.01.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, et al.Бевацизумаб превосходит темозоломид по способности вызывать митохондриальную дисфункцию в опухолях головного мозга человека. Нейрол Рес. (2016) 38: 285–93. дои: 10.1080/01616412.2015.1114233

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y, et al. Инвазия опухоли после лечения глиобластомы бевацизумабом: рентгенологическая и патологическая корреляция у людей и мышей. Нейроонкол. (2010) 12:233–42.doi: 10.1093/neuonc/nop027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Клемент Р.Дж., Champ CE. Кортикостероиды снижают выживаемость при глиобластоме отчасти из-за повышения уровня глюкозы в крови. Мозг. (2017) 140:e16. дои: 10.1093/мозг/aww324

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Экспрессия гена глутаминсинтетазы в клеточной линии глиобластомы клонального происхождения: регуляция дексаметазоном и дибутирилциклическим AMP. Нейрохим Рез. (1995) 20:1133–9. дои: 10.1007/BF00995375

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Вонг Э.Т., Лок Э., Гаутам С., Суонсон К.Д. Дексаметазон оказывает сильное иммунологическое влияние на эффективность лечения рецидивирующей глиобластомы. Бр Дж Рак. (2015) 113:232–41. doi: 10.1038/bjc.2015.238

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Сейфрид Т.Н., Шелтон Л.М., Мукерджи П.Увеличивает ли существующий стандарт лечения энергетический обмен при глиобластоме? Ланцет Онкол. (2010) 11:811–3. дои: 10.1016/S1470-2045(10)70166-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Роль кетогенной метаболической терапии при злокачественной глиоме: систематический обзор. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112:41–58. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Ийикешичи МС. Технико-экономическое обоснование метаболически поддерживаемой химиотерапии еженедельным введением карбоплатина/паклитаксела в сочетании с кетогенной диетой, гипертермией и гипербарической оксигенотерапией при метастатическом немелкоклеточном раке легкого. Int J Гипертермия. (2019) 36:446–55. дои: 10.1080/02656736.2019.1589584

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Ийикешичи М.С., Слокум А.К., Слокум А., Беркарда Ф.Б., Каламян М., Сейфрид Т.Н. Эффективность метаболически поддерживаемой химиотерапии в сочетании с кетогенной диетой, гипертермией и гипербарической оксигенотерапией при тройном негативном раке молочной железы IV стадии. Куреус. (2017) 9:e1445. doi: 10.7759/cureus.1445

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, et al. Рассмотрение кетогенной метаболической терапии в качестве дополнительного или альтернативного подхода к лечению рака молочной железы. Передняя гайка. (2020) 7:21. doi: 10.3389/fnut.2020.00021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49.Ходабахши А., Акбари М.Е., Мирзаи Х.Р., Сейфрид Т.Н., Каламян М., Давуди Ш.Х. Влияние кетогенной метаболической терапии на пациентов с раком молочной железы: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Клин Нутр . (2020) 40:751–8. doi: 10.1016/j.clnu.2020.06.028

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Каламян М. КЕТО для РАКА: кетогенная метаболическая терапия как целевая стратегия питания . Узел Уайт-Ривер, VT: Chelsea Green (2017).

Академия Google

51. Вебер Д.Д., Аминзаде-Гохари С., Тулипан Дж., Каталано Л., Файхтингер Р.Г., Кофлер Б. Кетогенная диета при лечении рака – где мы находимся? Мол Метаб . (2019) 33:102–21. doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Клейн П., Тырликова И., Зукколи Г., Тырлик А., Марун Дж.К. Лечение мультиформной глиобластомы с помощью «классической» кетогенной диеты 4:1. Рак Метаб . (2020) 8:24. doi: 10.1186/s40170-020-00230-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Кетогенная диета с ограничением калорий для лечения мультиформной глиобластомы. J Детская неврология. (2013) 28:1002–8. дои: 10.1177/0883073813488670

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, et al.Метаболическое лечение мультиформной глиобластомы с использованием стандартной терапии в сочетании с ограниченной кетогенной диетой: клинический случай. Нутр Метаб. (2010) 7:33. дои: 10.1186/1743-7075-7-33

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Изучение осуществимости и эффектов кетогенной диеты у пациентов со злокачественными новообразованиями ЦНС: ретроспективная серия случаев. Передние неврологи. (2020) 14:390. doi: 10.3389/fnins.2020.00661

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Эльсакка А.М., Бари М.А., Абдельзахер Э., Эльнаггар М., Каламян М., Мукерджи П. и соавт. Ведение мультиформной глиобластомы у пациента, получавшего кетогенную метаболическую терапию и модифицированный стандарт лечения: 24-месячное наблюдение. Передняя гайка. (2018) 5:20. doi: 10.3389/fnut.2018.00020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Шварц К.А., Ноэль М., Николай М., Чанг Х.Т.Изучение кетогенной диеты в качестве лечения первичного агрессивного рака мозга: проблемы и извлеченные уроки. Передняя гайка. (2018) 5:11. doi: 10.3389/fnut.2018.00011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, et al. Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов для лечения глиобластомы. Clin Cancer Res. (2016) 22:2482–95. дои: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0916

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, et al. ERGO: пилотное исследование кетогенной диеты при рецидивирующей глиобластоме. Int J Oncol. (2014) 44:1843–52. doi: 10.3892/ijo.2014.2382

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Чжоу В., Мукерджи П., Кибиш М.А., Маркис В.Т., Мантис Дж.Г., Сейфрид Т.Н. Кетогенная диета с ограничением калорий, эффективная альтернативная терапия злокачественного рака головного мозга. Нутр Метаб. (2007) 4:5. дои: 10.1186/1743-7075-4-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Аномалии кардиолипина и цепи переноса электронов в митохондриях опухоли головного мозга мыши: липидомные данные, подтверждающие теорию рака Варбурга. J Липидный рез. (2008) 49:2545–56. doi: 10.1194/jlr.M800319-JLR200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64.Чанг Х.Т., Олсон Л.К., Шварц К.А. Профили кетолитической и гликолитической ферментативной экспрессии при злокачественных глиомах: значение для кетогенной диетотерапии. Нутр Метаб. (2013) 10:47. дои: 10.1186/1743-7075-10-47

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Фредерикс М., Рэмси Р.Б. Активность трансферазы 3-оксокислоты кофермента А в головном мозге и опухолях нервной системы. J Нейрохим. (1978) 31:1529–31. doi: 10.1111/j.1471-4159.1978.tb06581.х

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, et al. Дифференциальное использование кетоновых тел нейронами и клеточными линиями глиомы: обоснование кетогенной диеты в качестве экспериментальной терапии глиомы. Рак BMC. (2011) 11:315. дои: 10.1186/1471-2407-11-315

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Габриэль А.М., Алан Ч.Р., Томас Н.С. Ультраструктурная характеристика связанных с митохондриями мембранных аномалий в астроцитомах человека: функциональные и терапевтические последствия. Ультраструктур Патол . (2017) 41: 234–44. дои: 10.1080/01

3.2017.1300618

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Вех Р.Л. Терапевтическое значение кетоновых тел: эффекты кетоновых тел при патологических состояниях: кетоз, кетогенная диета, окислительно-восстановительные состояния, инсулинорезистентность, митохондриальный метаболизм. Простагландины Лейкот Эссенциальные жирные кислоты. (2004) 70:309–19. doi: 10.1016/j.plefa. 2003.09.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69.Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. «Великие» контролирующие нуклеотидные коферменты. IUBMB Жизнь . (2019) 71: 565–79. doi: 10.1002/iub.1997

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

70. Мукерджи П., Эль-Аббади М.М., Каспержик Дж.Л., Ранес М.К., Сейфрид Т.Н. Диетическое ограничение снижает ангиогенез и рост в модели ортотопической опухоли головного мозга мыши. Бр Дж Рак. (2002) 86:1615–21. doi: 10.1038/sj.bjc.6600298

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71.Мукерджи П., Малруни Т.Дж., Марш Дж., Блэр Д., Чайлз Т.С., Сейфрид Т.Н. Дифференциальные эффекты энергетического стресса на фосфорилирование и апоптоз AMPK в экспериментальной опухоли головного мозга и в нормальном мозге. Мол Рак. (2008) 7:37. дои: 10.1186/1476-4598-7-37

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Малруни Т.Дж., Марш Дж., Уриц И., Сейфрид Т.Н., Мукерджи П. Влияние ограничения калорийности на конститутивную экспрессию NF-kappaB в астроцитоме экспериментальной мыши. ПЛОС ОДИН. (2011) 6:e18085. doi: 10.1371/journal.pone.0018085

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Шелтон Л.М., Хьюсентруйт Л.С., Мукерджи П., Сейфрид Т.Н. Ограничение калорий как антиинвазивная терапия злокачественного рака головного мозга у мышей VM. АСН Нейро. (2010) 2:e00038. DOI: 10.1042/AN20100002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Пофф А.М., Ари С., Сейфрид Т.Н., Д’Агостино Д.П.Кетогенная диета и гипербарическая оксигенотерапия продлевают выживаемость мышей с системным метастатическим раком. ПЛОС ОДИН. (2013) 8:e65522. doi: 10.1371/journal.pone.0065522

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA, et al. Терапевтическая польза от сочетания кетогенной диеты с ограничением калорий и таргетинга на глютамин при экспериментальной глиобластоме на поздних стадиях. Коммуна Биол. (2019) 2:200.doi: 10.1038/s42003-019-0455-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Клемент Р.Дж. Благотворное влияние кетогенных диет на больных раком: реалистичный обзор с упором на доказательства и подтверждения. Медицинская онкология. (2017) 34:132. doi: 10.1007/s12032-017-0991-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Мейденбауэр Дж.Дж., Мукерджи П., Сейфрид Т.Н. Калькулятор кетонового индекса глюкозы: простой инструмент для мониторинга терапевтической эффективности метаболического лечения рака головного мозга. Нутр Метаб. (2015) 12:12. doi: 10.1186/s12986-015-0009-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Toth C, Clemens Z. Остановка прогрессирования рака мягкого неба у пациента, получавшего только палеолитическую кетогенную диету: 20-месячное наблюдение. Am J Med Case Rep. (2016) 4:288–92. doi: 10.12691/ajmcr-4-8-8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

79. Пак С.К., Бэ Дж. М., Пак С.Х. Длительно выжившие после глиобластомы представляют собой уникальную группу пациентов, у которых отсутствуют универсальные характерные признаки. Нейроонкол Adv. (2020) 2:vdz056. дои: 10.1093/noajnl/vdz056

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A, et al. Исход лечения и прогностические факторы мультиформной глиобластомы взрослых. J Египет Natl Canc Inst. (2013) 25:21–30. doi: 10.1016/j.jnci.2012.11.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Баракат М.К., Белал А.М., Фадель С.Х., Гамаль Х.Результаты лечения глиом высокой степени злокачественности в стране с ограниченными ресурсами (10-летний опыт работы в онкологическом центре Александрийского университета, 2003–2012 гг. ). J Опухоли головного мозга Нейроонкол . (2016) 1:1–9. дои: 10.4172/2475-3203.1000111

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Динамика роста нелеченых глиобластом in vivo . Нейро Онкол . (2015) 17:1402–11. doi: 10.1093/neuonc/nov029

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83.Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF и др. Корреляция между статусом мутации гена IDh2 и выживаемостью пациентов, получавших лечение от рецидивирующей глиомы. Противораковый рез. (2011) 31:4457–63.

Реферат PubMed | Академия Google

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T, et al. Стохастический характер роста нелеченных глиобластом человека предсказывает время выживания пациентов. Научный представитель (2020) 10:6642. doi: 10.1038/s41598-020-63394-w

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Шринивасан С.А., Мадхугири В.С., Сасидхаран Г.М., Кумар Р.В. Измерение объемов глиомы: сравнение формул, основанных на линейных измерениях, с методом ручной сегментации изображений. J Рак Res Ther. (2016) 12:161–8. дои: 10.4103/0973-1482.153999

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Морфологические паттерны неконтрастной опухоли при глиобластоме коррелируют со статусом мутации IDh2 и выживаемостью пациентов. J Clin Neurosci. (2018) 47:168–73. doi: 10.1016/j.jocn.2017.09.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, et al. Анализ иммунобиологических маркеров при первичной и рецидивирующей глиобластоме. J Нейроонкол . (2018) 137: 249–57. doi: 10.1007/s11060-017-2732-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Champ CE, Klement RJ. Комментарий к «Сильное неблагоприятное прогностическое влияние эпизодов гипергликемии во время адъювантной химиолучевой терапии мультиформной глиобластомы». Стралентер Онкол . (2015) 191:281–2. doi: 10.1007/s00066-014-0788-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Декер М., Сакс П., Аббатематтео Дж., Де Лео Э., Бреннан М., Рахман М. Влияние гипергликемии на исходы у пациентов с хирургической глиомой высокой степени. Клиника Нейрол Нейрохирург. (2019) 179:9–13. doi: 10.1016/j.clineuro.2019.02.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO.Модуляция гликемии в нейроонкологии: опыт и будущие направления использования модифицированной диеты Аткинса при опухолях головного мозга высокой степени злокачественности. Нейроонкол Практ. (2015) 2:127–36. дои: 10.1093/ноп/npv010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, et al. Гипергликемия независимо связана с послеоперационной потерей функции у пациентов с первичной красноречивой глиобластомой. J Clin Neurosci. (2012) 19:996–1000. doi: 10.1016/j.jocn.2011.09.031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. McGirt MJ, Chaicana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, et al. Стойкая амбулаторная гипергликемия независимо связана со снижением выживаемости после первичной резекции злокачественных астроцитом головного мозга. Нейрохирургия. (2008) 63:286–91. doi: 10.1227/01.NEU.0000315282.61035.48

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93.Сейфрид Т.Н., Сандерсон Т.М., Эль-Аббади М.М., Макгоуэн Р., Мукерджи П. Роль глюкозы и кетоновых тел в метаболическом контроле экспериментального рака головного мозга. Бр Дж Рак. (2003) 89:1375–82. doi: 10.1038/sj.bjc.6601269

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. Дерр Р.Л., Йе Х., Ислас М.Ю., Дезидери С., Саудек ​​К.Д., Гроссман С.А. Связь между гипергликемией и выживаемостью у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой. J Клин Онкол. (2009) 27:1082–6.doi: 10.1200/JCO.2008.19.1098

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Сильное неблагоприятное прогностическое влияние эпизодов гипергликемии во время адъювантной химиолучевой терапии мультиформной глиобластомы. Стралентер Онкол. (2014) 190:933–8. doi: 10.1007/s00066-014-0696-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, et al.Влияние гликемии на выживаемость пациентов с глиобластомой, получавших лучевую терапию и темозоломид. J Нейроонкол. (2015) 124:119–26. doi: 10.1007/s11060-015-1815-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y, et al. Биоинформатическое профилирование выявляет связанные с глюкозой сигнатуры риска злокачественности глиомы и выживаемости пациентов. Мол Нейробиол . (2016) 54:8203–10. doi: 10.1007/s12035-016-0314-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98.Ю М., Чен С., Хун В., Гу И., Хуан Б., Линь И. и др. Прогностическая роль гликолиза в исходе рака: данные 86 исследований. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145:967–99. doi: 10.1007/s00432-019-02847-w

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99. Сейфрид Т.Н., Ю.Г., Марун Дж.К., Д’Агостино Д.П. Пресс-импульс: новая терапевтическая стратегия для метаболического лечения рака. Нутр Метаб. (2017) 14:19. doi: 10.1186/s12986-017-0178-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100.Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L и др. Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR и таргетная терапия глиобластомы. Онкоцель. (2016) 7:33440–50. doi: 10.18632/oncotarget.7961

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G, et al. Специфичная для изоформы MG PKM2 делеция выявляет дифференциальную потребность в пируваткиназы в опухолевых клетках. Сотовый. (2013) 155:397–409.doi: 10.1016/j.cell.2013.09.025

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

102. Марш Дж., Мукерджи П., Сейфрид Т.Н. Akt-зависимые проапоптотические эффекты диетического ограничения на поздней стадии лечения астроцитомы мышей с дефицитом фосфатазы и гомолога тензина/туберозного склероза 2. Clin Cancer Res. (2008) 14:7751–62. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0213

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J, et al.Протеомный анализ клеток гипоксической глиобластомы выявляет последовательную метаболическую адаптацию одноуглеродных метаболических путей. Мол клеточная протеомика. (2017) 16:1906–21. doi: 10.1074/mcp.RA117.000154

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

105. Вульф Э.К., Сайед Н., Шек А.С. Метаболизм опухоли, кетогенная диета и бета-гидроксибутират: новые подходы к адъювантной терапии опухолей головного мозга. Фронт Мол Нейроски. (2016) 9:122. doi: 10.3389/фнмоль.2016.00122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O, et al. D. Изменения церебрального метаболизма при кетогенной диете у пациентов с первичными опухолями головного мозга: исследование 1H-MRS. J Нейроонкол. (2017) 132: 267–75. doi: 10.1007/s11060-016-2364-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, et al.Нацеливание на обмен веществ с помощью кетогенной диеты при лечении мультиформной глиобластомы. J Нейро-онкол. (2014) 117:125–31. doi: 10.1007/s11060-014-1362-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, et al. Лечение пациентов с глиомой с помощью кетогенной диеты: отчет о двух случаях лечения с использованием одобренного IRB протокола кетогенной диеты с ограничением энергии и обзор литературы. Рак метаб. (2015) 3:3. doi: 10.1186/s40170-015-0129-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

109. Дэвид С.Дж., Чен М., Ассана М., Канолл П., Мэнли Дж.Л. Белки HnRNP, контролируемые c-Myc, дерегулируют сплайсинг мРНК пируваткиназы при раке. Природа. (2010) 463:364–8. doi: 10.1038/nature08697

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Мукерджи Дж., Филлипс Дж.Дж., Женг С., Винке Дж., Ронен С.М., Пипер Р.О.Экспрессия пируваткиназы М2, но не активность пируваткиназы, повышается специфичным образом в глиоме человека. ПЛОС ОДИН. (2013) 8:e57610. doi: 10.1371/journal.pone.0057610

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y, et al. PKM2 регулирует сегрегацию хромосом и прогрессирование митоза опухолевых клеток. молярная ячейка. (2014) 53:75–87. doi: 10.1016/j.molcel.2013.11.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112.Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH и др. Онкометаболит 2-гидроксиглутарат является конкурентным ингибитором альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ. Раковая клетка. (2011) 19:17–30. doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blow MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA, et al. Сайленсинг лактатдегидрогеназы А в мутантных глиомах IDH. Нейроонкол. (2014) 16:686–95.doi: 10.1093/neuonc/not243

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, et al. ПЭТ-визуализация на основе глутамина облегчает расширенную метаболическую оценку глиом in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7:274ra217. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa1009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

115. Данг Л., Уайт Д.В., Гросс С., Беннетт Б.Д., Биттингер М.А., Дриггерс Э.М. и соавт.Мутации IDh2, связанные с раком, продуцируют 2-гидроксиглутарат. Природа . (2009) 462:739–44. doi: 10.1038/nature08617

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH, et al. Диагностическая ценность более низкого потребления глюкозы для глиом с мутацией IDh2 на ФДГ-ПЭТ. Рак BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186/s12885-021-07797-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

117.Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Сотовый. (2011) 144:646–74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

118. Сейфрид Т.Н., Хюйсентруйт Л.С. О происхождении метастазов рака. Онкогенез Critical Rev. (2013) 18:43–73. doi: 10.1615/CritRevOncog.v18.i1-2.40

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

120. Рахими Кошкаки Х., Минаси С., Уголини А., Тревизи Г., Наполетано С., Зиззари И.Г. и соавт.Иммуногистохимическая характеристика иммунного инфильтрата в опухолевом микроокружении глиобластомы. J Pers Med. (2020) 10:112. doi: 10.3390/jpm10030112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121. Гарвин С., Ода Х., Арнессон Л.Г., Линдстрем А., Шабо И. Экспрессия CD163 опухолевыми клетками связана с послеоперационной лучевой терапией и плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы, получавших органосохраняющую операцию. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144:1253–63. doi: 10.1007/s00432-018-2646-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

122. Лилли Э.О., Патай Б., Диамант Дж., Иссел Б., Тополь Э.Дж., Шорк Н.Дж. Клинические испытания n-of-1: окончательная стратегия индивидуализации медицины? По мед. (2011) 8:161–73. doi: 10.2217/pme.11.7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD, et al.Ограниченная кетогенная диета усиливает терапевтическое действие N-бутилдеоксиногиримицина в отношении накопления GM2 в головном мозге у взрослых мышей с болезнью Сандхоффа. J Нейрохим. (2010) 113:1525–35. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06733.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Алтиноз М.А., Озпинар А., Сейфрид Т.Н. Каприловая (октановая) кислота как потенциальное химиотерапевтическое средство жирных кислот при глиобластоме. Prostagl Leukot Essent Fatty Acids . (2020) 159:102142.doi: 10.1016/j.plefa.2020.102142

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Программа метаболической терапии в сочетании со стандартным лечением мультиформной глиобластомы — Просмотр полного текста

Глиомы – это опухоли, происходящие из глиальных клеток в центральной нервной системе. Наиболее распространенным гистологическим подтипом является ГБМ, на долю которого приходится почти 50% всех злокачественных опухолей головного мозга. Несмотря на агрессивное мультимодальное лечение, медиана выживаемости при ГБМ низкая (8-15 месяцев).

Хотя рак считается генетическим заболеванием, его можно рассматривать как нарушение обмена веществ. Большинство раковых заболеваний человека, в том числе глиобластома, имеют низкое количество митохондрий, большинство из которых структурно повреждены, что приводит к нарушению клеточного дыхания. Чтобы компенсировать это, раковые клетки значительно увеличивают потребление глюкозы, которая ферментируется (независимо от концентрации кислорода, процесс, известный как эффект Варбурга) для выработки энергии. Раковые клетки также полагаются на повышенные сигнальные пути роста, включающие инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1 и мишень рапамицина у млекопитающих, чтобы поддерживать их необузданный рост и пролиферацию.Таким образом, раковые клетки могут быть уязвимы для вмешательств, которые избирательно воздействуют на их аномальный метаболизм.

Метаболические вмешательства, такие как голодание и кетогенная диета, нацелены на метаболизм раковых клеток и могут быть эффективны наряду со стандартными методами лечения рака на поздних стадиях. Голодание — это добровольное воздержание от еды и питья в течение контролируемого периода времени (обычно от 12 часов до 3 недель у людей), тогда как кетогенные диеты — это диеты с высоким содержанием жиров, достаточным количеством белков и низким содержанием углеводов, которые стимулируют организм к созданию метаболическое состояние, подобное голоданию.Голодание и кетогенная диета стимулируют биогенез митохондрий, снижают уровень глюкозы в крови, увеличивают выработку печенью кетонов, полученных из жиров (которые служат основным альтернативным источником энергии для большинства нормальных клеток в организме, но не могут быть использованы раковыми клетками), и снижают фактор роста. доступность. Таким образом, голодание и кетогенная диета обеспечивают преимущество для нормальных клеток, но являются недостатком для раковых клеток, усиливая биогенез и функцию митохондрий, лишая раковые клетки их основного топлива и создавая клеточную среду, неблагоприятную для безудержного роста и пролиферации.

Предварительный опыт в больнице Вайкато показал, что программа метаболической терапии (MTP), состоящая из голодания и/или кетогенной диеты, осуществима, безопасна и может быть эффективной у пациентов с распространенным раком, включая ГБМ. В недавнем отчете о клиническом случае метаболическая стратегия (7-дневное голодание каждые 1-2 месяца с кетогенной диетой между голоданиями) привела к почти полной регрессии метастатической тимомы стадии IVA через 2 года. Более того, в настоящее время мы наблюдаем за 8 пациентами с глиобластомой, которые добровольно согласились пройти терапию голоданием и кетогенной диетой аналогично тому, что мы предлагаем использовать в этом исследовании; в среднем через 4-5 месяцев все пациенты завершили голодание и придерживались кетогенной диеты, испытывая лишь легкие побочные эффекты.

На этом фоне мы стремимся определить, возможно ли и безопасно ли использование MTP одновременно со стандартным онкологическим лечением (химиолучевая терапия с последующей адъювантной химиотерапией), и результаты лечения соответствуют большей общей эффективности лечения, чем в опубликованных исследованиях, у пациентов с глиобластомой.

Новый способ борьбы с раком

В любой день часто выходит более 100 новостных статей, посвященных раку, многие из которых рассказывают о новых и многообещающих исследованиях или открытиях в исследовательских лабораториях.Отчаяние в поисках лучших вариантов лечения ощутимо. И это неудивительно, ведь у каждого третьего человека в жизни будет диагностирован рак. В то время как исследования и методы лечения рака добились больших успехов, рак все еще слишком распространен, что поднимает вопрос: чего не хватает?

Традиционные методы лечения рака, такие как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия, стремительно развивались, но у каждого из них есть свои ограничения. Химиотерапия может быть очень эффективной и по-прежнему является стандартом лечения, но в процессе она отключает иммунную систему, и часто возможен рецидив, помимо многих других проблем.Большинство видов излучения не могут достичь всех частей тела, и поэтому их нельзя использовать при распространенном раке. Наконец, медицинское сообщество возлагает все большие надежды на успехи иммунотерапии, но она по-прежнему эффективна только на 20-30% при некоторых видах рака и совершенно неэффективна при других.

Однако существует еще один тип лечения рака, известный как клеточно-метаболическая терапия, который изучался и обсуждался в течение десятилетий, но не дал жизнеспособных вариантов лечения.Клеточная метаболическая терапия нацелена на митохондрии — производители энергии — раковых клеток, останавливая их рост и предотвращая их распространение. Если мы удалим источник энергии, который эти клетки используют для атаки на тело, мы сможем остановить болезнь.

Есть много причин, по которым клеточно-метаболическая терапия потерпела неудачу в предыдущие десятилетия, но недавние данные показывают, что она, наконец, выходит из-под контроля.

Митохондрии регулируют метаболизм большинства клеток организма, давая им энергию, необходимую для работы.За последнее десятилетие наше понимание роли митохондрий в развитии рака расширилось экспоненциально. Раньше ученые думали, что митохондрии не нужны, потому что они, по-видимому, не активны в опухолевых клетках. Однако теперь мы понимаем, что все наоборот.

Клеточный метаболизм — это набор химических реакций, происходящих в живых организмах для поддержания жизни, включающий сложную последовательность контролируемых биохимических реакций, известных как метаболические пути.Еще в 1920-х годах Отто Варбург заметил, что тонкие срезы опухолей потребляют больше глюкозы, чем нормальные клетки, и превращают большую часть глюкозы в молочную кислоту. Этот «эффект Варбурга» лежит в основе одной из самых ранних концепций рака, согласно которой в основе образования и роста опухоли лежит фундаментальное нарушение клеточной метаболической активности.

Сегодня мы понимаем, что метаболическая трансформация здоровой клетки в раковую включает митохондрии не только для выработки энергии, но и для производства биосинтетических промежуточных продуктов, строительных блоков, используемых для поддержки роста и пролиферации новых клеток. Таким образом, воздействуя на митохондрии раковых клеток, мы можем уменьшить их способность к росту, поражая раковые клетки там, где они наиболее болезненны.

Однако разработать лечение, которое может сделать это эффективно, не так просто. Хотя многие лаборатории пытались создать методы лечения, нацеленные на митохондрии раковых клеток, большинство из них потерпели неудачу. Часто задача заключалась в том, чтобы избирательно воздействовать на митохондрии раковых клеток, не затрагивая при этом митохондрии здоровых клеток. Еще одна проблема заключается в том, что раковые клетки быстро находят способы обойти вызванное терапией подавление метаболических путей.На протяжении десятилетий область метаболической терапии раковых клеток оставалась необитаемым островом.

Но все меняется. Фактически, мы наблюдаем возобновление интереса исследователей, изучающих метаболическое возникновение раковых клеток, чтобы облегчить открытие и разработку новых методов лечения. Метформин и гидроксихлорохин, например, являются двумя широко используемыми препаратами, одобренными FDA, которые были перепрофилированы в качестве противораковых препаратов для лечения рака. Метформин обычно используется в качестве препарата первой линии для лечения диабета.Его противораковый эффект частично обусловлен тем, как он снижает метаболические функции митохондрий.

В настоящее время проводится несколько исследований с использованием метформина, в том числе крупное клиническое исследование фазы III при раке молочной железы. Гидроксихлорохин — противомалярийный препарат. Исследования показали, что гидроксихлорохин может уменьшить рост опухоли, отключив топливо, которое способствует функционированию митохондрий. Существует несколько испытаний фазы I и II, проверяющих эффективность гидроксихлорохина.

Существуют также более новые препараты, разработанные в последнее десятилетие, которые снижают функцию митохондрий.

Одним из примеров является девимистат, препарат, находящийся на клинической стадии, который проходит испытания фазы I, II и III. В фазе I испытания девимистат, используемый в сочетании со схемой химиотерапии, известной как FOLFIRINOX, увеличивал выживаемость у пациентов с раком поджелудочной железы. Девимистат ингибирует ферменты в митохондриях, тем самым не позволяя митохондриям производить макромолекулы для роста. Другим препаратом клинической стадии является CB-839, который ингибирует фермент, обеспечивающий топливо для митохондрий. CB-839 находится на стадии I и II клинических испытаний.

Метаболизм рака становится захватывающей и многообещающей областью для разработки лекарств для лечения этого заболевания, особенно с многообещающими недавними исследованиями, показывающими, что клеточная метаболическая терапия может избирательно воздействовать на митохондрии раковых клеток. Лучше понимая метаболические процессы, специфичные для рака, исследователи могут найти новые лекарства, которые произведут революцию в лечении рака, и изучат эту новую альтернативу традиционным методам лечения.

Воздействие на метаболизм рака дает возможность разработать новые, селективные и широко применимые препараты для лечения множества типов рака.Интересная область, которая исследуется, — это то, как метаболическая терапия может повысить эффективность существующих методов лечения, включая иммунотерапию. В течение следующего десятилетия область терапии, направленная на метаболизм рака, может присоединиться к основным методам лечения рака.

Метаболическая терапия ингибирует рост опухоли in vivo и in silico

  • Seyfried, T. N. & Shelton, L. M. Рак как метаболическое заболевание. Нутр. и метаб. 7 , 7, https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-7 (2010).

    КАС Статья Google ученый

  • Гейтенби, Р. А. Полна ли генетическая парадигма рака? Радиология 284 , 1–3, https://doi.org/10.1148/radiol.2017171004 (2017).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Oppermann, H., Levinson, A.D., Varmus, H.E., Levintow, L. & Bishop, J.M. Неинфицированные клетки позвоночных содержат белок, тесно связанный с продуктом трансформирующего гена вируса саркомы птиц (src). Проц. Натл. акад. науч. Соединенные Штаты Ам. 76 , 1804–1808 (1979).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Ландер, Э. С. и др. . Начальная последовательность и анализ человеческого генома. Природа 409 , 860–921, https://doi.org/10.1038/35057062 (2001).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ханахан, Д.и Вайнберг, Р. А. Признаки рака. Cell 100 , 57–70 (2000).

    КАС Статья Google ученый

  • Ханахан Д. и Вайнберг Р. А. Признаки рака: следующее поколение. Сотовый 144 , 646–674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 (2011).

    КАС Статья Google ученый

  • Абольхассани, М. и др. . Гиперосмолярность вызывает воспаление за счет метилирования протеинфосфатазы 2а. Воспаление. Рез. Выключенный. Дж. Евр. гистамин рез. соц. и другие. 57 , 419–429, https://doi.org/10.1007/s00011-007-7213-0 (2008 г.).

    КАС Статья Google ученый

  • Абольхассани М., Гуайс А., Шоме-Риффо П., Саско А. Дж. и Шварц Л. Вдыхание углекислого газа вызывает воспаление легких. утра. Дж. Физиол. Легочная клетка. Мол. Физиол. 296 , L657–665, https://doi.org/10.1152/ajplung.

    .2008 (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Schwartz, L., Guais, A., Pooya, M. & Abolhassani, M. Является ли воспаление следствием внеклеточной гиперосмолярности? Дж.Воспаление. (Лондон, Англия) 6 , 21, https://doi.org/10.1186/1476-9255-6-21 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Исраэль, М. и Шварц, Л. Метаболическое преимущество опухолевых клеток. Мол. Рак 10 , 70, https://doi.org/10.1186/1476-4598-10-70 (2011).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Israel, M. Комментарий о раковом метаболизме и роли эндокринной поджелудочной железы. Дж. Клин. Медицина Рез. 6 , 490–491, https://doi.org/10.14740/jocmr1912w (2014 г.).

    КАС Статья Google ученый

  • Варбург О., Винд Ф. и Негелейн Э. Метаболизм опухолей в организме. J. Gen. Physiol. 8 , 519–530 (1927).

    КАС Статья Google ученый

  • Варбург О. О происхождении раковых клеток. Науч. (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) 123 , 309–314 (1956).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Гейтенби, Р. А. и Фриден, Б. Р. Информационная динамика в канцерогенезе и росте опухоли. Мутат. Рез. 568 , 259–273, https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2004.04.018 (2004).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Деберардинис Р. Дж., Сайед Н., Дитсворт Д. и Томпсон К.B. По кирпичикам: метаболизм и рост опухолевых клеток. Курс. мнение Жене. & Дев. 18 , 54–61, https://doi.org/10.1016/j.gde.2008.02.003 (2008).

    КАС Статья Google ученый

  • Kroemer, G. & Pouyssegur, J. Метаболизм опухолевых клеток: ахиллесова пята рака. Раковая клетка 13 , 472–482, https://doi.org/10.1016/j.ccr.2008.05.005 (2008).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шварц Л. и др. . Комбинация альфа-липоевой кислоты и гидроксицитрата кальция эффективна против моделей рака у мышей: предварительные результаты. Онкол.Отчеты 23 , 1407–1416 (2010).

    КАС Google ученый

  • Hatzivassiliou, G. и др. . Ингибирование АТФ-цитратлиазы может подавлять рост опухолевых клеток. Раковая клетка 8 , 311–321, https://doi.org/10.1016/j.ccr.2005.09.008 (2005).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гуэ, А. и др. . Добавление комбинации гидроксицитрата и липоевой кислоты (METABLOCTM) к химиотерапии повышает эффективность против развития опухоли: экспериментальные результаты и клинический случай. Расследование. New Drugs 30 , 200–211, https://doi.org/10.1007/s10637-010-9552-x (2012).

    КАС Статья Google ученый

  • Абольхассани М. и др. . Скрининг хорошо зарекомендовавших себя лекарств, направленных на метаболизм рака: воспроизводимость эффективности высокоэффективной комбинации лекарств на мышах. расследование New Drugs 30 , 1331–1342, https://doi.org/10.1007/s10637-011-9692-7 (2012).

    КАС Статья Google ученый

  • Эванс, Дж. М. М., Доннелли, Л. А., Эмсли-Смит, А. М., Алесси, Д. Р. и Моррис, А. Д. Метформин и снижение риска рака у пациентов с диабетом. BMJ 330 , 1304–1305, https://doi.org/10.1136/bmj.38415.708634.F7 (2005).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сахра, И.Б., Маршан-Брюстель, Ю.Л., Танти, Ж.-Ф. и Бост, Ф. Метформин в терапии рака: новая перспектива для старого противодиабетического препарата? Мол. Рак Тер. 9 , 1092–1099, https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-1186 (2010).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лубьер, К., Дират, Б. , Танти, Дж. и Бост, Ф. Метформин и рак: прошлое, настоящее, прошлое. Obesite 3 , 205–213 (2014).

    Google ученый

  • Либби Г. и др. . Новые пользователи метформина подвержены низкому риску возникновения рака. Когортное исследование среди людей с диабетом 2 типа. Diabetes Care 32 , 16:20–16:25, https://doi.org/10.2337/dc08-2175 (2009).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кристина К., Ауне М., Джеймс С.-С., Гвидо Э. и Энрике Р. Метформин ингибирует рост ксенотрансплантатов рака поджелудочной железы человека. Поджелудочная железа 42 , 781–785, https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e31827aec40 (2013).

    КАС Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Готфрид, Э. и др. . Новые аспекты старого препарата — диклофенака нацелены на MYC и метаболизм глюкозы в опухолевых клетках. PloS One 8 , e66987, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0066987 (2013 г.).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mayorek, N., Naftali-Shani, N. & Grunewald, M. Диклофенак ингибирует рост опухоли в мышиной модели рака поджелудочной железы путем модуляции уровней VEGF и активности аргиназы. PloS One 5 , e12715, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012715 (2010).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аль-Нимер, М.С., Хамид, Х. Г. и Махмуд, М. М. Антипролиферативные эффекты аспирина и диклофенака против роста раковых и фибробластных клеток: сравнительное исследование In vitro . Саудовская Аравия. Фарм. J. 23 , 483–486, https://doi.org/10.1016/j.jsps.2015.01.002 (2015).

    Артикул Google ученый

  • Робитайл, Дж., Чен, Дж. и Джоликер, М. Единая динамическая метаболическая модель может описывать mAb, продуцирующие партию клеток CHO и культивирование с подкормкой на различных культуральных средах. PloS One 10 , e0136815, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136815 (2015).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • да Вейга Морейра, Дж. и др. . Редокс-статус раковых клеток поддерживает механизмы, лежащие в основе эффекта Варбурга. Метаболиты 6 , https://doi.org/10.3390/metabo6040033 (2016).

  • Горбаниагдам А., Генри, О. и Жоликер, М. Кинетико-метаболическая модель, основанная на энергетическом состоянии клеток: исследование поведения клеток СНО при стимуляции бутиратом натрия. Биопроцесс Биосист. англ. 36 , 469–487, https://doi.org/10.1007/s00449-012-0804-3 (2013).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Горбаниагдам А., Чен Дж., Генри О. и Жоликер М. Анализ клональной вариации клеточных линий СНО, продуцирующих моноклональные антитела, с использованием метаболомной платформы in silico. PloS One 9 , e

    , https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

    (2014).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Горбаниагдам, А., Генри, О. и Жоликер, М. in-silico исследование регуляции гликолиза клеток СНО. Дж. Теор. биол. 357 , 112–122, https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.04.035 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кламт ​​С. и Жиль Э. Минимальные наборы разрезов в сетях биохимических реакций. Биоинформатика 20 , 226–234 (2004).

    КАС Статья Google ученый

  • Кламт ​​С., Саес-Родригес Дж. и Жиль Э. Структурно-функциональный анализ сотовых сетей с помощью сотового анализатора. BMC Сист. биол. 1 , 2, https://doi.org/10.1186/1752-0509-1-2 (2007).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Что это такое и как это работает

    Метаболизм рака — это процесс, в ходе которого раковые клетки вырабатывают энергию, необходимую им для роста и распространения. Это цель для исследователей, работающих над остановкой или замедлением развития рака.

    Метаболизм — это то, как клетки вашего тела используют углеводы, жиры и белки из пищи для получения энергии, необходимой им для роста, размножения и поддержания здоровья.

    Раковые клетки делают это иначе. По сравнению со здоровыми клетками они используют больше глюкозы (типа углеводов). И они производят меньше энергии, делая то, что им нужно для размножения и распространения. Целью является остановить этот процесс, оставив здоровые клетки в покое.

    Таргетная терапия

    Это новый подход к лечению рака.В отличие от химиотерапии и лучевой терапии, таргетная терапия не сразу убивает раковые клетки. Вместо этого они препятствуют росту раковых клеток, изменяя или замедляя метаболизм рака. В конце концов опухоль сжимается и отмирает.

    Из-за того, как они работают, таргетная терапия воздействует в основном на раковые клетки и не затрагивает нормальные, здоровые клетки. Они не убивают раковые клетки сразу. Они мешают им копировать себя и создавать новые. Поэтому они не повреждают нормальные, здоровые клетки, как химиотерапия.

    Таргетная терапия может использоваться при лечении нескольких видов рака, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, легких, почек, желудка (желудка), меланому, некоторые виды лейкемии и лимфомы и другие.

    Новые подходы

    Исследователи работают над поиском новых способов сдерживания метаболизма рака. Эта работа находится на ранних стадиях — в основном это лабораторные исследования и тесты на животных. Он еще не готов к использованию на людях. Потенциальные цели включают:

    • Глюкоза. Ранние лабораторные исследования показывают, что снижение уровня глюкозы с помощью лекарств или изменений в диете (или и того, и другого) может помочь в лечении рака. Еще слишком рано знать, сработает ли это на людях, или какой план лучше всего, или при каких видах рака он работает.
    • Аминокислоты. Раковые клетки также используют для своего роста аминокислоты, которые являются строительными блоками для белков в организме. Ориентация на определенные из них может отрезать «пищу» для рака.
    • Системы обмена сообщениями Рака. Некоторые раковые клетки имеют определенные типы белков и ферментов, которые отличаются от таковых в нормальных клетках.Они посылают сообщения, чтобы помочь им расти и распространяться. Лекарства могут блокировать или отключать сигналы, посылающие эти сообщения, или сигнализировать раковым клеткам о самоуничтожении.
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.