Мочевая кислота в организме человека: Мочевая кислота в крови

Содержание

Значение повышенного уровня мочевой кислоты в развитии и профилактике хронических неинфекционных заболеваний

Введение

Мочевая кислота (МК) — это конечный продукт пуринового обмена, являющийся основной составляющей клеточных запасов энергии, таких как АТФ, а также компонентом ДНК и РНК. В организме МК под воздействием фермента печени уриказы, который контролируется геном, способна подвергаться расщеплению до аллантоина — растворимого метаболита, который проще вывести из организма, что способствует снижению уровня МК в плазме крови. Однако в организме человека ген, который отвечает за выработку уриказы, нефункционален, что приводит к более высоким и подверженным колебаниям уровням МК в плазме крови человека в отличие от метаболизма МК в организме животных. Важнейшее последствие неактивного гена уриказы — повышение концентрации МК в крови людей по сравнению с животными, у которых не отмечается повышения уровня МК. В этой связи B. De Becker и соавт. [1] в 2018 г. в своем обзоре приводят данные о том, что мутация гена с потерей функции уриказы обеспечивает человеку некоторые эволюционные преимущества за счет антиоксидантных свойств МК. МК выводится главным образом почками (85%) и тонкой кишкой с помощью различных переносчиков: из почек в основном мочекислым или уратным переносчиком 1 (URAT1), а из тонкой кишки — переносчиком глюкозы типа 9 (GLUT9). Снижение выделения МК авторы объясняют нарушением функции почек и гиперинсулинемией. Диапазон нормальных значений МК в крови человека составляет от 1,5 до 6,0 мг/дл у женщин и от 2,5 до 7,0 мг/дл у мужчин. При превышении этого уровня происходит формирование кристаллов МК в виде моноурата натрия.

Подагра

Формирование кристаллов моноурата натрия является основным звеном в патогенезе развития такого хронического неинфекционного заболевания, как подагра. Вследствие нарушения обмена МК, кристаллы могут откладываться в тканях, где нет активного кровотока: в суставах, сухожилиях, в которых возникает воспаление, ведущее к острой форме заболевания, при которой значения МК стабильном повышены и достигают концентрации более 60 мг/дл.

Увеличению концентрации МК могут способствовать систематическое переедание, пристрастие к жирной мясной пище, богатой пуринами, тучность, недостаток физических нагрузок и наследственная предрасположенность, а основные причины повышения уровня МК перечислены в таблице (адаптирована по De Becker и соавт., 2018) и отражены все причины увеличения МК в сыворотке крови, которые, по мнению авторов и в соответствии с самыми современными представлениями, считаются самыми главными причинами повышения МК. Как видно из таблицы, для профилактики повышения уровня МК необходимо сократить или совсем отказаться от алкогольных напитков, поскольку одной из основных причин гиперурекии является потребление алкоголя. Следующие профилактические рекомендации направлены на изменение рациона питания, включающее ограничение потребления фруктозы, морепродуктов и жирного мяса, которые позволят контролировать уровень МК. Далее следует ограничение калорийности суточного рациона питания для предупреждения развития ожирения и, как следствие, развития резистентности к инсулину.
К профилактическим мероприятиям относится также лечение хронических воспалительных заболеваний почек и тонкого кишечника, так как эти органы участвуют в метаболизме МК, активно выводя МК из организма и препятствуя тем самым развитию гиперурикемии. Однако гиперурикемия при приеме мочегонных препаратов расценивается только как нежелательное побочное действие, и отменять назначенные для лечения тяжелых хронических заболеваний препараты из-за повышения уровня МК нецелесообразно. И, наконец, к сожалению, невозможно изменить или как-то повлиять ни на генетический полиморфизм переносчиков URAT1 и GLUT9, ни на ускоренный клеточный катаболизм с усиленным распадом белка.

Основные причины повышения уровня МК в сыворотке крови (адаптировано по De Becker и соавт., Journal of Hypertension, 2018)

Помимо развития подагры повышение МК в крови связывают с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. На независимую связь повышенного уровня МК и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) указывают авторы исследования по изучению МК и маркеров воспаления как факторов, предшествующих многим хроническим неинфекционным заболеваниям [2]. О прямой и независимой связи c развитием ССЗ и смертности от них указывают результаты Фрамингемского исследования, опубликованные еще 20 лет назад [3].

Влияние повышенного уровня мочевой кислоты на развитие сердечно-сосудистых заболеваний

В течение длительного времени, как указано выше, известна взаимосвязь сывороточной концентрации МК и ССЗ, однако до настоящего времени остается неизвестным, является ли концентрация МК просто маркером риска или причинным фактором развития ССЗ, а также влияет ли лечение, направленное на снижение уровня МК, на выживаемость пациентов с такими заболеваниями. Уровень МК тесно взаимосвязан с такими состояниями, как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение, нарушение обмена глюкозы, которые часто сопутствуют ССЗ или являются причиной развития и ухудшают течение этих заболеваний [2].

Исследователи предполагают, что повышенный уровень МК у пациентов с ССЗ может представлять собой компенсаторную реакцию, направленную на противодействие оксидантному стрессу [4]. Эта теория подтверждается известными мощными антиоксидантными свойствами МК, судя по результатам доклинических in vitro, так и в экспериментальных исследованиях [5].

Мочевая кислота и ожирение

Результаты нескольких эпидемиологических исследований, которые приводят в своей работе S. Nielsen и соавт. [6], продемонстрировали наличие положительной взаимосвязи между уровнем МК в сыворотке крови и ожирением. Так, в ходе 10-летнего наблюдательного исследования во всех группах участников вне зависимости от пола и этнической принадлежности обнаружили значительное увеличение индекса массы тела (ИМТ) на фоне повышения уровня МК [4, 7]. При этом не только повышение концентрации МК в сыворотке крови было связано с увеличением риска развития ожирения, но имела место и обратная взаимосвязь. K. Tanaka и соавт. [6] в своей работе, опубликованной в 2015 г., описали значимую взаимосвязь ИМТ и МК в сыворотке крови у взрослых близнецов в Японии после коррекции как по генетическим, так и по средовым факторам [8]. В ходе длительного проспективного исследования у 60 пациентов с сахарным диабетом II типа и выраженным ожирением (ИМТ>35 кг/м

2) отмечалось значительное снижение концентрации МК в сыворотке крови (p=0,0002 по сравнению с исходным уровнем) после хирургических вмешательств, приводивших к снижению массы тела в среднем на 34,3 кг и отсутствие снижения уровня МК после уменьшения массы тела более чем на 5 кг после нехирургических вмешательств. Следовательно, повышенный уровень МК может способствовать развитию ожирения, а уровень МК при избыточной массе тела или ожирении можно контролировать только при значительном снижении массы тела. В описанной работе снижение МК достигалось при потере веса более чем на 34 кг, а такое эффективное снижение массы тела было возможно только при хирургическом лечении, что в свою очередь является профилактикой не только увеличения уровня МК, но и инсулинорезистентности, сопутствующей ожирению и, в свою очередь, способствующей увеличению уровня МК, как представлено в таблице.

Мочевая кислота и артериальная гипертензия

В рамках Национальной программы проверки здоровья и питания было обнаружено, что концентрация МК в сыворотке крови, превышающая 5,5 мг/дл, связана с увеличением риска развития АГ в 2 раза, а увеличение уровня МК в сыворотке крови на каждые 0,1 мг/дл приводит к увеличению риска развития АГ на 38% у лиц в возрасте от 12 до 17 лет [9]. J. Fang и M. Alderman [9] писали о том, что в когорте пожилых китайцев в возрасте от 90 до 108 лет такой взаимосвязи между концентрацией МК в сыворотке крови и уровнем АД зарегистрировано не было. Сходным образом взаимосвязь между высокой концентрацией МК в сыворотке крови обнаруживалась в возрасте до 40 лет и отсутствовала в возрасте от 40 лет и старше в корейской популяции, в то время как в японской популяции данная взаимосвязь регистрировалась от 40 лет и старше и отсутствовала у участников моложе 40 лет.

Из полученных данных можно сделать вывод о том, что у молодых людей выражена взаимосвязь между риском АГ и уровнем МК, а у очень пожилых представителей азиатской популяции взаимосвязь между уровнем МК и АД не была выявлена.

Сходные данные получены в другой азиатской популяции, а именно в корейской, в которой у лиц моложе 40 лет была выявлена значимая связь между уровнем МК и АД, а у лиц старше 40 лет — нет. А в японской популяции, наоборот, у молодых участников не было обнаружена взаимосвязь между уровнем МК и АД, а у лиц старше 40 лет данная взаимосвязь имела место. Однако эти исследования были проведены в различных азиатских популяциях, и существовали дополнительные факторы, повлиявшие на результаты исследований, но тем не менее обнаруженная взаимосвязь была значимой и в той или иной мере зависела от возраста.

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные данные указывают на наличие взаимосвязи между повышенным уровнем МК и риском развития АГ. Так, D. Feig и соавт. [4] в обзоре 16 длительных исследований, проведенном в 2008 г., продемонстрировали независимое от других факторов повышение риска развития АГ в течение 5 лет на фоне гиперурикемии. В более поздних исследованиях авторы подтвердили увеличение риска развития АГ в связи с повышенным уровнем МК.

Гиперурикемия чаще встречается при первичной, чем при вторичной АГ. У 25—60% обследуемых с нелеченной АГ регистрируется гиперурикемия. У 90% подростков с эссенциальной АГ уровень МК был выше 5,5 мг/дл. В когортном исследовании подростков в возрасте 12—17 лет продемонстрировано наличие прогностической, независимой от других факторов риска, связи уровня МК с развитием АГ в будущем [10].

У пациентов с АГ изменение уровня МК в сыворотке крови позволяет прогнозировать ответ на антигипертензивную терапию. В ходе клинического исследования систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP), включавшего 4327 мужчин и женщин в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической АГ, пациентов случайным образом распределяли в группы для назначения тиазидоподобного диуретика хлорталидона или плацебо [11]. Повышение уровня МК в сыворотке крови менее 0,06 ммоль/л в группе активного лечения было связано со снижением частоты коронарных событий на 42% по сравнению с пациентами, у которых повышение уровня МК составляло более 0,06 ммоль/л.

Диуретики, часто назначаемые больным АГ и сердечной недостаточностью (СН), способствуют увеличению концентрации МК (см. таблицу). Однако согласно представленным выше данным важное значение имеет то, на сколько возрастает МК при лечении диуретиками, а незначительное увеличение, как доказано в исследовании SHEP (менее чем на 0,06 ммоль/л) даже способствует снижению частоты коронарных событий более чем на 40% у пожилых людей [11].

Мочевая кислота, ишемическая болезнь сердца и смертность

В ходе первого исследования в рамках Национальной программы проверки здоровья и питания (NHANES I), представлявшего собой одномоментное популяционное исследование, включавшее 5926 обследуемых в возрасте 25—74 лет, повышенный уровень МК в сыворотке их крови сопровождался увеличением отношения рисков (ОР), связанных со смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС), до 1,77 (95% ДИ 1,08–3,98) у мужчин и до 3,0 (95% ДИ 1,45—6,28) у женщин. После выполнения статистической коррекции по смещающим факторам было выявлено, что повышение уровня МК на каждые 59,48 ммоль/л приводит к увеличению риска смерти в связи с ССЗ и ИБС на 9% и 17% у мужчин и 26 и 30% у женщин соответственно [9].

В ходе исследования AMORIS (Apolipoprotein MOrtality RISk study; Аполипопротеины: исследование риска смертности) оценивалась взаимосвязь между уровнем МК в сыворотке крови и риском несмертельного инфаркта миокарда, инсульта или СН у 417 734 мужчин и женщин, проходивших диспансеризацию, со средним периодом наблюдения 11,8 года (диапазон от 7 до 17 лет) [12]. В ходе нескольких исследований не удалось продемонстрировать значимой взаимосвязи между повышением уровня МК и сердечно-сосудистыми событиями и смертностью. В ходе Фрамингемского исследования, включавшего 6763 участников, было зарегистрировано 617 событий, связанных с ИБС, 429 случаев смерти от ССЗ и 1460 — от любых других причин. У мужчин после коррекции по возрасту повышенный уровень МК не был связан с риском нежелательных событий. У женщин была обнаружена взаимосвязь между уровнем МК и повышением риска смерти от ИБС (p=0,002), ССЗ (p=0,009) или любых причин (p=0,03) [3].

B. De Becker и соавт. [1] в своем обзоре описали два крупных исследования, проведенных в Азии, и обнаружили значимую взаимосвязь между уровнем МК, заболеваемостью и смертностью от ИБС. В одном проспективном когортном исследовании, включившем 41 879 мужчин и 48 514 женщин (старше 35 лет) с периодом наблюдения в среднем 8,2 года, продемонстрировано, что гиперурикемия (уровень МК в сыворотке крови более 7 мг/дл) связана со значительным повышением скорректированного риска смертности от разных причин, ССЗ или инсульта на 16, 39 и 35% соответственно. В другом исследовании, включившем почти в 3 раза больше участников (n=128 569) старше 20 лет со средним периодом наблюдения более 7,33 года, было продемонстрировано повышение риска ИБС у мужчин (ОР=1,25; 95% ДИ 1,11—1,40) и женщин (ОР=1,19; 95% ДИ 1,02—1,38) с гиперурикемией (МК более 7 мг/дл).

Еще одно когортное исследование, включавшее 28 613 пожилых женщин (средний возраст 62,3 года), проведенного в Австрии, с периодом наблюдения 15,2 года, продемонстрировало, что уровень МК является независимым фактором риска смерти от любых ССЗ, включая острые, подострые и хронические формы ИБС, СН и инсульта [13].

В ходе проспективного популяционного исследования, известного как The Tromsо Study с периодом наблюдения более 15,2 года, включавшего 2696 мужчин и 3004 женщин с продолжительностью периода наблюдения 15 лет, о котором также упоминается в обзоре о взаимосвязи МК и ССЗ, была продемонстрирована ассоциация уровня МК в сыворотке крови и смертности от любых причин у мужчин (ОР=1,11; 95% ДИ 1,02—1,20) и у женщин (ОР=1,16; 95% ДИ 1,05—1,29) при повышении уровня МК на величину одного стандартного отклонения (87 мкмоль/л) [14].

В рамках длительного наблюдательного исследования у 127 771 пожилых людей (в возрасте старше 65 лет), проведенного в Тайване [15], выявлена U-образная зависимость между уровнем МК и смертностью от любых причин или ССЗ. Повышение смертности отмечалось при уровне МК более 4 мг/дл (ОР=1,16; 95% ДИ 1,07—1,25) и не менее 8 мг/дл (ОР=1,13; 95% ДИ 1,06—1,21) по сравнению с нормальным уровнем МК (4—5 мг/дл) в течение среднего периода наблюдения продолжительностью 5,8 года. Также отмечалась более высокая смертность от ССЗ при уровне МК менее 4 мг/дл (ОР=1,19; 95% ДИ 1,00—1,40) и не менее 7 мг/дл (ОР=1,17; 95% ДИ 1,04—1,32). Среди обследуемых с низким уровнем МК (менее 4 мг/дл) повышение смертности от любых причин или ССЗ отмечалось только при недостаточном питании.

Кроме того, в обзоре опубликованы результаты проведенного метаанализа, где было проанализировано 12 популяционных исследований с 457 915 участниками, оценивающих взаимосвязь между уровнем МК и ИБС, а также 7 исследований с 237 433 участниками, оценивающих взаимосвязь между уровнем МК и смертностью от ИБС [4]. Общий показатель ОР составил 1,206 (95% ДИ 1,066—1,364; p=0,003) для заболеваемости ИБС и 1,209 (95% ДИ 1,003—1,457; p=0,047) для смертности от ИБС.

В другом метаанализе, проведенном M. Li и соавт. и включившем 29 проспективных когортных исследований с общим числом участников 958 410, гиперурикемия была связана с повышением риска заболеваемости ИБС (ОР=1,13; 95% ДИ 1,05—1,21) и смертности от ИБС (ОР=1,27; 95% ДИ 1,16—1,39) [16]. Увеличение уровня МК на каждый 1 мг/дл приводило к увеличению риска смерти от ИБС на 13% (ОР=1,13; 95% ДИ 1,06—1,20). Анализ «доза—ответ» продемонстрировал увеличение риска смертности от ИБС при повышении уровня МК на каждый 1 мг/дл у женщин (ОР=2,44; 95% ДИ 1,69—3,54) при отсутствии повышения у мужчин (ОР=1,02; 95% ДИ 0,84—1,24). Результаты этого метаанализа указывают, что гиперурикемия может повышать риск событий, связанных с ИБС (особенно смертность от ИБС у женщин).

Кроме того, в недавнем исследовании, выполненном в 2018 г., было показано, что повышенный уровень МК сыворотки крови более чем на 5,6 мг/дл связан с риском смертности от различных причин у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [17]. На рисунке изображена кривая, обозначающие все случаи смерти (в %) в зависимости от уровня МК в плазме крови [17]. Так, если у пациентов, перенесших ОКС, после ЧКВ уровень МК был ниже 5,6 мг/дл, то смертность от всех причин была самой низкой.

Уровень МК в сыворотке крови и смертность от всех причин у пациентов с ОКС после ЧКВ (адаптировано по Z. Ye. и соавт., 2018).
Примечание. Если уровень МК не превышает 5,6 мг/дл, смертность от всех причин самая низкая.

В этом исследовании была изучена и общая смертность, и смертность от любых причин. Время среднего наблюдения составило 246,31±49,16 сут; 168 (7,32%) пациентов умерли за время наблюдения; 53 (9,36%) из этих пациентов были в группе с высоким уровнем МК и 115 (6,65%) — в группе с низким уровнем МК. Разница в показателях смертности от всех причин была статистически значима между группами (р=0,031).

Все авторы описанных выше исследований с данными, собранными в разных частях света и популяционных, и наблюдательных и проведенных метаанализах доказали наличие значимой взаимосвязи между повышенным уровнем МК и заболеваемости и смертности от ИБС. Так что напрашивается вывод о возможном контроле повышенного уровня МК для профилактики развития и смертности от ИБС.

Мочевая кислота и сердечная недостаточность

У пациентов с СН часто отмечается повышенный уровень МК. В ходе Фрамингемского когортного исследования изучали взаимосвязь между уровнем МК и заболеваемостью СН у 4912 участников в течение в среднем 29 лет. Заболеваемость СН у обследуемых коррелирует с показателем МК на уровне максимального квартиля (более 6,3 мг/дл), повышается в 6 раз по сравнению с обследуемыми с МК на уровне наиболее низкого квартиля (менее 3,4 мг/дл) [3]. В рамках исследования здоровья сердечно-сосудистой системы (Cardiovascular health study) среди пожилых пациентов (старше 65 лет) без СН на момент включения в исследование отмечалось повышение риска развития СН на 30% у лиц с гиперурикемией (исходный уровень МК не менее 6 мг/дл у женщин и не менее 7 мг/дл у мужчин) по сравнению с пациентами без гиперурикемии в течение периода наблюдения длительностью 8,1 года (21% против 18%; ОР=1,30; 95% ДИ 1,05—1,60; p=0,015). Взаимосвязь гиперурикемии и заболеваемости СН была значимой только в подгруппах с нормальной функцией почек, а также у лиц без АГ, приема тиазидовых диуретиков или гиперинсулинемии. Повышение уровня МК на 1 мг/дл было связано с увеличением риска заболеваемости ИБС на 12% (ОР=1,12; 95% ДИ 1,03—1,22; p=0,006) [18].

В ходе метаанализа 28 клинических исследований продемонстрировано повышение риска развития ИБС (ОР=1,65; 95% ДИ 1,41—1,94), смертности от всех причин (ОР=2,15; 95% ДИ 1,64—2,83), смертности от ССЗ (ОР=1,45; 95% ДИ 1,18—1,78) и совокупного показателя смертности или заболеваемости ССЗ (ОР=1,39; 95% ДИ 1,18—1,63) на фоне гиперурикемии у пациентов с СН [19].

Авторы исследования [20] обнаружили, что при повышении уровня МК на 1 мг/мл увеличивает риск развития СН на 19% (ОР=1,19; 95% ДИ 1,17—1,21) и риск смертности от всех причин на 4% (ОР=1,04; 95% ДИ 1,02—1,06). В течение 15 лет наблюдения в рамках Британского регионального исследования заболеваний сердца (3440 мужчин в возрасте 60—79 лет без инфаркта миокарда или СН в анамнезе, как получающих, так и не получающих антигипертензивные препараты) было зарегистрировано 260 случаев развития СН. Повышенный уровень МК в сыворотке крови был связан со значительным увеличением риска развития СН у мужчин, получающих антигипертензивную терапию при отсутствии повышения риска у лиц, не получавших препаратов для контроля АД (p=0,003). Среди мужчин, получавших антигипертензивную терапию, уровень МК более 410 мкмоль/л был связан с увеличением риска развития СН более чем в 2 раза по сравнению с пациентами с МК ниже 350 мкмоль/л после коррекции по образу жизни и имеющимся факторам риска (ОР=2,26; 95% ДИ 1,23—4,15).

В приведенных выше исследованиях доказана высоко значимая связь между повышенным уровнем МК и развитием СН независимо от медикаментозного лечения. Более того, в исследовании было подчеркнуто, что даже при незначительном повышении уровня МК на 1 мг/мл увеличивается риск СН на 19% и риск смертности от всех причин на 4% [20].

Мочевая кислота и фибрилляция предсердий

Результаты нескольких исследований указывают на взаимосвязь повышения уровня МК и риска развития фибрилляции предсердий. В ходе исследования риска развития атеросклероза (ARIC) повышение уровня МК на каждый квартиль относительно исходного уровня было связано с увеличением риска фибрилляции предсердий (ОР=1,16; 95% ДИ 1,06—1,26) [21].

В ходе крупного японского исследования [22], включавшего 285 882 последовательно набранных пациентов, продемонстрирована значимая независимая взаимосвязь уровня МК и риска фибрилляции предсердий со скорректированным ОР 1,19 (95% ДИ 1,14—1,24; p<0,0001) у мужчин и 1,44 (95% ДИ 1,34—1,55; р<0,0001) у женщин. В ходе одномоментных исследований [23] среднее значение уровня МК составляла 6,2 мг/дл (диапазон от 5,4 до 6,4мг/дл) у пациентов с фибрилляцией предсердий по сравнению с 5,1 мг/дл (диапазон от 4,9 до 5,7 мг/дл) у пациентов без фибрилляции предсердий. В когортных исследованиях ОР фибрилляции предсердий составил 1,67 (95% ДИ 1,23—2,27) для лиц с высоким уровнем МК (более 7 мг/дл) по сравнению с обследуемыми с низким уровнем МК.

Представленные результаты исследований по взаимосвязи повышенного уровня МК и риска мерцательной аритмии показали, что повышенный уровень МК достоверно увеличивает риска развития мерцательной аритмии. Существует порог уровня МК — более 7 мг/дл, значимо связанный с риском развития мерцательной аритмии.

Патофизиологические механизмы взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и мочевой кислоты

Предполагаемые механизмы участия МК в развитии ССЗ можно разделить на три категории. Во-первых, уровень МК тесно коррелирует практически со всеми известными сердечно-сосудистыми факторами риска развития ССЗ, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, ожирением, часто сопутствующей ожирению неалкогольной жировой болезнью печени и хронической болезнью почек [24]. Во многих случаях существует тесная взаимосвязь МК и этих состояний, что затрудняет оценку индивидуального вклада каждого из факторов в развитие заболевания. В этом отношении повышенный уровень МК может рассматриваться в качестве сердечно-сосудистого фактора риска заболевания или эпифеномена, сопутствующего имеющимся кардиометаболическим факторам риска (маркеры риска развития ССЗ) [2].

Во-вторых, МК является продуктом активности ксантиноксидазы, которая, в свою очередь, представляет собой один из основных источников активных форм кислорода в организме (АФК). Повышенный уровень МК может быть маркером или последствием повышенной активности ксантиноксидазы и повышенного уровня оксидантного стресса. Ксантиноксидаза сама по себе тесно связана с развитием ССЗ, однако эта взаимосвязь не определяется исключительно образованием АФК и усилением оксидантного стресса. Функционирование ксантиноксидазы тесно связано с другим ферментом, образующим большое количество АФК, — NADPH-оксидазой (АФК, образуемые ксантиноксидазой, активируют NADPH-оксидазу и наоборот) [25].

В-третьих, МК сама по себе способна оказывать широкий спектр негативных воздействий на клеточном уровне и может быть напрямую вовлечена в патогенез развития ССЗ [4].

В целом прооксидантное действие, истощение запасов оксида азота (NO), эндотелиальная дисфункция, провоспалительное действие и стимуляция вазоконстрикторных и пролиферативных сосудистых изменений относятся к наиболее широко рассматриваемым механизмам вовлечения МК в патогенез ССЗ. Тем не менее МК действует в качестве антиоксиданта и играет важную физиологическую роль в защите организма от оксидантного стресса [2].

Возрастные различия и взаимосвязь между мочевой кислотой и факторами, способствующими здоровью сердечно-сосудистой системы

Гиперурикемия чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Доля мужчин с гиперурикемией (31,9%) сопоставима с долей мужчин с гиперхолестеринемией с повышенным уровнем ЛПНП (36,5%). В то же время гиперурикемия отмечается у 5,3% женщин. Несмотря на небольшое число женщин с гиперурикемией в популяции, эта группа пациентов заслуживает особого внимания, так как результаты нескольких эпидемиологических исследований указывают, что пороговое значение уровня МК в сыворотке крови, при котором отмечается повышение риска ССЗ, у женщин ниже, чем у мужчин (6,2 и 7,5 мг/дл соответственно) [26].

Результаты исследований указывают на наличие возрастных особенностей взаимосвязи МК и сердечно-сосудистых факторов риска. Так, продемонстрировано отсутствие значимой взаимосвязи между уровнем МК и риском развития АГ у лиц в возрасте старше 60 лет. Также обнаружено, что распространенность идеального АД линейно снижается пропорционально уровню МК в более молодом возрасте (от 20 до 59 лет), в то время как у лиц в возрасте 60 лет и старше не обнаруживается тенденций к изменению распространенности идеального АД в зависимости от уровня МК. Точный механизм возрастных различий по взаимосвязи уровня МК и сердечно-сосудистых факторов риска остается неизученным. Возможно, вышеописанные механизмы становятся менее заметными в более пожилом возрасте на фоне характерных для старения изменений, включающих активацию воспаления и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы почек. Другой возможный механизм уменьшения влияния уровня МК может быть связан с тем, что уплотнение аорты является ведущей причиной повышения АД в пожилом возрасте [26, 27].

Современные представления о роли диеты для снижения уровня мочевой кислоты в профилактике гиперурикемии

Считается, что питание является одним из основных факторов, оказывающих влияние на уровень МК в плазме крови. Так, известны пятнадцать различных пищевых продуктов, которые могут оказывать влияние на уровень МК в сыворотке крови. К ним относятся пиво, вино, другие алкогольные напитки, газированные напитки, обезжиренное молоко и мясо (говядина, свинина или баранина), которые способствуют повышению МК; а также продукты, которые способствуют снижению МК, к ним относят сыр, все фрукты, кроме цитрусовых, мясо птицы, картофель, черный хлеб, арахис, маргарин, зерновые злаки в термически необработанном виде и яйца. Однако следует отметить, что каждый из указанных продуктов может объяснять менее 1% вариабельности уровня МК в сыворотке крови. В настоящее время большое внимание уделяется наследственным факторам, на долю которых отводят до 8% вариабельности уровня МК в сыворотке крови [28].

Заключение

Мочевая кислота — конечный продукт метаболизма эндогенных и поступающих с пищей пуриновых соединений у человека, образующийся из ксантина под действием ксантиноксидазы. Существуют многочисленные данные о взаимосвязи гиперурикемии с заболеваемостью и смертностью вследствие ССЗ. В то время как в части исследований уровень МК в сыворотке крови рассматривается в качестве маркера определенных патофизиологических процессов, другие авторы предполагают наличие причинно-следственной связи между уровнем МК в сыворотке крови и ССЗ, рассматривают гиперурикемию в качестве кардиометаболического нарушения. Требуются дальнейшие исследования с целью определения взаимосвязи уровня МК и ССЗ для мощной доказательной базы. Возможно, при проведении диспансеризации и профилактического консультирования врачам следует обращать внимание на повышенный уровень мочевой кислоты и рекомендовать пациентам диспансерное наблюдение из-за повышенного риска развития не только ССЗ, но и других неинфекционных хронических заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Программа по наблюдению за пациентами с подагрой в Екатеринбурге


Подагра может быть полностью контролируемым заболеванием! Жизнь пациента без подагрических приступов – основной показатель качества работы врача!

Пациентам коротко о подагре. Мочевая кислота образуется в организме всех людей и выделяется через почки. Распада мочевой кислоты в организме не происходит, так как утрачен ответственный за это фермент. Процессы образования и выведения мочевой кислоты уравновешены. Однако у некоторых пациентов активность ксантин оксидазы – фермента, отвечающего за синтез мочевой кислоты, становится значительно выше, чем в норме. Причины – наследственный фактор, мужской пол, повышенный вес и ожирение. При высокой активности ксантин оксидазы и сохраняющемся обычном уровне выделения мочевой кислоты через почки баланс изменяется и в организме начинается постепенное день за днем накопление мочевой кислоты. Это самая основная причина развития гиперурикемии (повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови). Значительно реже, но возможна и другая причина – нарушение функции почек, что приведет к задержке выделения мочевой кислоты и также к гиперурикемии.

Расхожий термин − «мочевая кислота», однако кислота очень быстро связывается с натрием, и в крови циркулирует соль – моноурат натрия. Как многие соли, моноурат натрия может растворяться в воде (основу крови составляет вода), но возможность растворяться не беспредельна. В случае перенасыщенного раствора соль в любой момент кристаллизуется и выпадает в осадок, что и происходит в суставе при приступе подагры. Кристаллы становятся инородными для сустава веществами, к ним устремляются белые клетки крови – лейкоциты, которые пытаются фагоцитировать (поглотить и уничтожить) кристаллы. Но кристаллы крупнее лейкоцитов, кристаллы повреждают клетки и вызывают бурную воспалительную реакцию (фото.1). Со временем все-таки кристаллы моноурата натрия исчезают из полости сустава, и он вновь обретает свой прежний вид. «Любимые» суставы в дебюте подагры − суставы стоп, и особенно сустав I пальца стопы.


Расхожий термин − «мочевая кислота», однако кислота очень быстро связывается с натрием, и в крови циркулирует соль – моноурат натрия. Как многие соли, моноурат натрия может растворяться в воде (основу крови составляет вода), но возможность растворяться не беспредельна. В случае перенасыщенного раствора соль в любой момент кристаллизуется и выпадает в осадок, что и происходит в суставе при приступе подагры. Кристаллы становятся инородными для сустава веществами, к ним устремляются белые клетки крови – лейкоциты, которые пытаются фагоцитировать (поглотить и уничтожить) кристаллы. Но кристаллы крупнее лейкоцитов, кристаллы повреждают клетки и вызывают бурную воспалительную реакцию (фото. 1). Со временем все-таки кристаллы моноурата натрия исчезают из полости сустава, и он вновь обретает свой прежний вид. «Любимые» суставы в дебюте подагры − суставы стоп, и особенно сустав I пальца стопы.

Без лечения состояние гиперурикемии будет только прогрессировать, а приступы будут учащаться, становиться более продолжительными. Соли мочевой кислоты могут откладываться в депозиты, которые называются тофусами (фото 2). Моноурат натрия может задерживаться в ткани почек, исподволь приводя к почечной недостаточности, а депозиты соли в почках будут ничем иным как мочекаменной болезнью.

Подагра очень часто ассоциируется с другими метаболическими изменениями: с повышением уровня глюкозы в крови вплоть до развития сахарного диабета, с артериальной гипертензией, с гиперхолестеринемией.


В клинике МО «Новая больница» Вам могут предложить как консультацию по вопросам подагры, так и годовую программу наблюдения, которая будет включать:

1. Четыре визита к врачу и две телемедицинских консультации (ТМК):

  • первый визит: постановка диагноза, определение необходимых обследований. Результаты дообследования и выбор тактики лечения определяется на ТМК
  • второй визит — через 1-2 месяца от начала терапии: коррекция доз лекарственных препаратов по основной и сопутствующей патологии;
  • третий визит – через 3-6 месяцев от начала терапии: контроль и коррекция доз лекарственных препаратов по основной и сопутствующей патологии;
  • четвертый визит – конец года: контрольные исследования;
  • вторая ТМК – для решения частных вопросов, возникших у пациента

2. Возможность связаться с врачом через месенджеры для решения частных вопросов (в любом количестве / получение ответа от врача в течение 24 часов)

3. Лабораторные исследования:

  • Исходно: общеклинические анализы крови и мочи, мочевая кислота, липидный спектр, креатинин и скорость клубочковой фильтрации, глюкоза, гликированный гемоглобин, инсулин, АЛТ, АСТ, ЩФ
  • Через 1-2 месяца: мочевая кислота, креатинин.
  • Через 3-6 месяцев: мочевая кислота, креатинин. Дополнительно при необходимости определение уровня глюкозы и липидного спектра.
  • Конец наблюдения: мочевая кислота, креатинин. Дополнительно при необходимости глюкоза, гликированный гемоглобин, липидный спектр.

4. Инструментальные исследования: УЗИ брюшной полости и почек однократно.

5. Преимущества:

  • наблюдение у одного доктора с выбором наиболее удобного времени для консультаций;
  • решение на визите у врача ревматолога всех вопросов по поводу терапии сопутствующих заболеваний: инсулинорезистентности (но в случае сахарного диабета пациент может быть направлен на консультацию к эндокринологу, МКБ – к урологу, эти ситуации вне программы наблюдения), нарушений липидного обмена и артериальной гипертензии.



Стоимость услуг Способы оплаты: оплата наличными средствами; оплата пластиковыми банковскими картами МИР, VISA, MastercardWorldwide

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ ТРУДАСБОРНИК ТРУДОВ ИНСТИТУТА

https://doi. org/10.31089/978-5-907035-94-2-2018-1-111-117

Название статьи:

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОЦЕНКИ УРИКЕМИИ ПРИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Страницы:

с 111 по 117 стр.

Авторы:

Хотулева А.Г., Кузьмина Л.П.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова», 105275, г. Москва, Проспект Буденного, 31

Ключевые слова:

профессиональная бронхиальная астма, урикемия, мочевая кислота, метаболический синдром, метаболические нарушения, системное воспаление, биомаркер

Резюме:

С целью изучения ассоциации мочевой кислоты с метаболическими нарушениями и тяжестью течения профессиональной бронхиальной астмы (ПБА) для определения информативности оценки уровня урикемии как маркера системного воспаления и оксидативного стресса для прогнозирования развития метаболических нарушений и тяжести течения ПБА проведен анализ данных обследования 155 пациентов с диагнозом ПБА. Метаболический синдром (МС) диагностировали по критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005). Выделены группы сравнения: 30 человек с МС без бронхолегочной патологии и 30 практически здоровых лиц. Лабораторные исследования включали исследование состояния углеводного, липидного и пуринового обменов, воспалительных маркеров, адипокинов и показателей гуморального иммунитета. У 6% обследованных больных ПБА уровень мочевой кислоты превышал референтные значения, более высокие концентрации мочевой кислоты выявлены у больных ПБА при сочетании с МС, при присоединении нарушений углеводного обмена и увеличении количества компонентов МС урикемия возрастает (р<0,001). Выявлено, что у больных ПБА уровень мочевой кислоты коррелирует с ОФВ1 как у лиц без МС (r= −0,269, р<0,05), так и с МС (r= −0,375, р<0,001). Показано, что повышение уровня мочевой кислоты при сочетании ПБА и метаболического синдрома ассоциировано со степенью нарушений углеводного и липидного обменов. Уровень урикемии коррелирует с концентрацией С-реактивного белка, являющегося наиболее чувствительным маркером системного воспаления. Выявлены ассоциации уровня мочевой кислоты с адипокинами у женщин, также выявлена корреляция уровня мочевой кислоты с уровнем иммуноглобулина Е (при сочетании ПБА с МС r=0,493, р<0,05). Оценка уровня мочевой кислоты при ПБА в динамике может использоваться для прогнозирования тяжести клинического течения астмы и развития метаболических нарушений.

Список литературы:
  1. Андреев А.Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А.Ю. Андреев, Ю.Е. Кушнарева, А.А. Старков // Биохимия. — 2005. — Т. 70, № 2. — С. 246-264.
  2. Влияние уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на сердечно-сосудистые события по результатам исследования LIFE. — Системные гипертензии. — 2005. — Т. 7. — № 2. — С. 28-45.
  3. Molecular identification of a renal urate—anion exchanger that regulates blood urate levels / A. Enomoto [et al.] // Nature. — 2002. — Vol. 417. — P. 447-452.
  4. Беднякова А.В. Клинико-диагностическое значение исследования оксидативного стресса, урикемии и цитокинового статуса при бронхиальной астме: дис. … канд. мед. наук / А.В. Беднякова. — Астрахань, 2011. — 162 с.
  5. Караулова Ю.Л. Эпидемиология и этиология гиперурикемии / Ю.Л. Караулова, Ж.Д. Кобалава, B.B. Толкачева // Клинич. лабор. диагн. — 2001. — 156 с.
  6. Казимирко В.К. Антиоксидантная системой ее функционирование в организме.человека / В.К. Казимирко/ Здоровье Украины. — 2004. — № 98. — С. 156-169.
  7. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков // Терап. вестник. — 1987. — № 7. — 221 с.
  8. Stadtman E.R. Protein oxidation / E.R. Stadtman // Annals of N.Y. Academy of Sciences.-2000.-V. 899.-P. 191-208.
  9. Stainbrecher U.P. Free Radical Biol, and Med / U.P. Stainbrecher, H. Zhang, M: Lagheed // J. Am. Soc. Nephrol. — 1990. — V. 9. — P. 155-178.
  10. Zimmet P. Non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus: does it really exist? / P. Zimmet // Diabet. med. — 1989. — № 3. — P. 728-735.
  11. Аршавский В.В. Регуляция энергетического обмена и физиологического состояния / В. В. Аршавский, О.А. Нотова, М.П. Шерстнев // Материалы конф. — Пущино, 1978.- С. 145-147.
  12. Соловьева А.В. Гиперурикемия как компонент метаболического синдрома / А.В. Соловьева, Д.Р. Ракита // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. — 2009. — № 4. — С. 87-91.
  13. Вербовой А.Ф. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период / А.Ф. Вербовой, Е.В. Митрошина, Ю.А. Долгих // Ожирение и метаболизм. — 2012. — № 2. — С. 49-52.
  14. Lugogo N.L. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? / N.L. Lugogo, M. Kraft, A.E. Dixon // Journal of applied physiology. — 2010. — V. 108 (3). — P. 729-734.

Подагра — симптомы и лечение

Подагра это заболевание, связанное с нарушением метаболических процессов в организме человека и отложением в тканях мочевой кислоты.

ЛЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ ДОСТУПНО В ФИЛИАЛАХ:

Лечение подагры в Приморском районе

Адрес: г. Санкт-Петербург, Приморский район, ул. Репищева, 13

Лечение подагры в Петроградском районе

Адрес: г. Санкт-Петербург, Петроградский район, ул. Ленина, 5

Лечение подагры во Всеволожске

Адрес: г. Всеволожск, Октябрьский пр-т, 96 А

Мочевая кислота содержится в организме в концентрации 1200 мг. Если количество кислоты в сыворотке крови увеличивается в несколько раз, то говорят о гиперурикемии.

Мочевая кислота перестает выводиться с мочой, начинает выпадать в осадок в виде кристаллов уратов и попадает в ткани, где нет кровоснабжения — в связки, сухожилия или периферические суставы. Мочевая кислота вызывает воспаление в суставе. Если подагра находится в запущенной стадии, кристаллы образуются в крупных суставах и паренхиматозных органах, например, почках, что может привести к их повреждению.

Типы подагры

  • Первичная — чаще поражает мужчин (нарушения работы ферментов, которые участвуют в метаболизме пуринов, или пороки развития почек)
  • Вторичная — происходит под влиянием других заболеваний: гемолитической анемии, лейкоза, врожденного порока сердца, повреждения почек.

Симптомы подагры

Начальный период подагры часто протекает бессимптомно. Возникает гиперурикемия, поддерживающая высокую концентрацию мочевой кислоты в крови. Своевременное лечение может остановить развитие подагры.

Во втором периоде проявляются конкретные признаки. Подагра диагностируется, когда воспаление проявляется в суставе у основания большого пальца. Образуются подагрические узлы «тофусы» — отложения крупных конгломератов солей на суставах, которые воспринимаются иммунной системой как чужеродные, и возникает острое воспаление. Когда наросты лопаются, то видны белые кристаллы мочевой кислоты.

Болевые ощущения могут провоцироваться различными факторами: травмой, алкоголем, чрезмерными физическими нагрузками, лекарствами. Воспалительный процесс развивается достаточно быстро. Пораженная область становится опухшей и красной, а кожа сустава становится блестящей и тугой. Наиболее интенсивна боль в ночное время.

Кроме того могут появиться: лихорадка, недомогание, слабость.

Осложнением подагры может стать нарушение подвижности и функциональности суставов, образование камней в почках, почечная недостаточность.

Диагностика подагры

Какой врач лечит подагру? При наличии характерных симптомов подагры ног, следует обратиться к врачу ревматологу.

Для определения заболевания важен осмотр врачом. Кроме того, проводятся:

  • лабораторные обследования (кровь, моча)
  • рентген (выявление деформации сустава)
  • УЗИ почек (выявление камней)

Терапия подагры

Лечение подагры (в СПб) сводится к правильному питанию и приёму лекарств, уменьшающих синтез мочевой кислоты. Применение физиотерапии, лечебных грязей и обёртываний уменьшают боль и помогают больным суставам. Лечение должно проводиться под контролем врача.

При обострении симптомов подагры рекомендуется постельный режим, обильное питьё, холодные компрессы в месте воспаления.

Диета при подагре

Необходимо отказаться от продуктов, богатых пуринами: печень, мозги, почки, баранину, икру, рыба, какао, кофе, крепкий чай, орехи. Питание при подагре должно быть богато овощами, фруктами, маслом, молоком, нежирным сыром и картофелем. Кроме того, необходимо выпивать не менее 2-3 литров жидкости в день, что позволит снизить уровень мочевой кислоты в крови. Пациент должен избегать употребления алкоголя.

В нашей клинике Вы можете записаться на приём к ревматологу и специалистам других направлений, которые назначат Вам обследование и подберут грамотное лечение.

Прием ведут врачи:

Выберите филиал“Династия” на Новочеркасском пр-те, Красногвардейский район“Династия” на Ленина, Петроградский район“Династия” на Репищева, Приморский район“Династия” во ВсеволожскеВыездная служба

Стоимость лечения подагры:

Наименование услуг  Цена в рублях
Санкт-Петербург Всеволожск
Первичный прием ревматолога 1 ступени 1850
Повторный прием ревматолога 1 ступени 1650
Первичный прием ревматолога, ведущего специалиста 2500 2000
Повторный прием ревматолога, ведущего специалиста 2300 1800
МАНИПУЛЯЦИИ
Капилляроскопия 1500

ЗАПИСЬ НА ЛЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ

Ваша заявка отправлена

Менеджер свяжется с вами для уточнения деталей

Мы ценим ваше обращение в наш медицинский центр «Династия»

Создано носимое устройство для обнаружения признаков подагры

Исследователи из Калифорнийского технологического института представили носимое устройство, которое может фиксировать уровни метаболитов и питательных веществ в крови человека, анализируя их пот. Одно из будущих применений устройства — раннее обнаружение подагры. Статья об этом появилась в журнале Nature Biotechnology.

Постоянное проведение анализов для выявления признаков того или иного заболевания — дело не из приятных. Проблема также в том, что уровни различных соединений в крови меняются в течение дня и анализ крови в таком случае не всегда сможет показать реальную картину заболевания. Здесь на помощь придут носимые датчики, которые могут измерять уровни метаболитов в крови круглые сутки, что дает намного больше данных для врачей и пациентов.

Разработки ученых Калифорнийского технологического института основаны на микрофлюидике — технологиях, которые манипулируют небольшими количествами жидкостей, как правило, через каналы менее четверти миллиметра в ширину. Микрофлюиды идеально подходят для использования в датчиках такого рода, поскольку они минимизируют влияние испарения пота и загрязнения кожи на точность восприятия. Пока пот проходит через микроканалы, прибор может точно измерить содержания в нем различных веществ и их изменение во времени.

До сих пор такие носимые датчики на основе микрофлюидов изготавливались с помощью процесса литографии — испарения, — который сложен и дорог. Вместо этого ученые решили сделать свои биосенсоры из графена. И датчики и микрофлюидные каналы ученые создали, используя гравировку углекислотным лазером — дешевым и легко доступным прибором.

Для начала ученые решили проверить, как хорошо их датчик измеряет частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и уровни мочевой кислоты и тирозина. Тирозин был выбран потому, что он может быть индикатором метаболических нарушений, заболеваний печени, расстройств пищевого поведения и нервно-психических состояний. Мочевая кислота была выбрана из-за того, что ее повышенные уровни связаны с подагрой. Подагра возникает, когда высокие уровни мочевой кислоты в организме начинают кристаллизоваться в суставах, особенно в ногах, вызывая воспаление.

Чтобы увидеть, насколько хорошо работают датчики, исследователи провели серию тестов со здоровыми людьми и пациентами. Для проверки уровня тирозина в поте, на который влияет физическая подготовка человека, авторы работы использовали две группы людей: тренированных спортсменов и лиц со средней физической подготовкой. Как и ожидалось, датчики показали более низкий уровень тирозина в поте спортсменов.

Чтобы проверить уровень мочевой кислоты, ученые взяли группу здоровых людей и контролировали их пот во время голодания, а также после того, как они съели пищу, богатую пуринами — соединениями, которые метаболизируются в мочевую кислоту. Датчик показал, что уровень мочевой кислоты повышается после еды. Также ученые провели аналогичный тест с больными подагрой. Их уровень мочевой кислоты, как показал датчик, был намного выше, чем у здоровых людей.

Азотистый обмен

В Клинико-диагностической лаборатории производится определение следующих параметров азотистого обмена:

Мочевина

Мочевина – конечный продукт метаболизма белков в организме. При патологии сдвиги в уровне мочевины крови зависят от соотношения процессов мочевинообразования и ее выведения. Пониженная концентрация мочевины не имеет диагностического значения.

Три группы причин, приводящих к увеличению содержания мочевины в крови:

1. Надпочечная азотемия:

  • При потреблении очень большого количества белковой пищи.
  • При различных воспалительных процессах с выраженным усилением катаболизма белков.
  • При обезвоживании в результате рвоты, поноса и др.

2. Почечная азотемия (наиболее частая, при нарушении функции почек):

  • При острых и хронических гломерулонефритах.
  • При хронических пиелонефритах.
  • При нефросклерозах, вызванных отравлениями солями ртути и другими токсическими веществами.
  • При синдроме длительного сдавливания.
  • При гидронефрозе.
  • При острой почечной недостаточности.

3. Подпочечная азотемия:

  • При задержке выделения мочи какими-либо препятствиями в мочевыводящих путях (камень, опухоль).

Креатинин

Креатинин – является конечным продуктом распада креатина, который играет важную роль в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Определение креатинина широко используется в диагностике заболеваний почек.

Креатинин в меньшей степени зависит от уровня катаболизма, не реабсорбируется в почках, поэтому в большей мере отражает степень нарушения выделительной и фильтрационной функции почек.

Автоматический биохимический анализатор высокой мощности AU680
с ISE модулем и станцией пробоподготовки AutoMate 1200
производства Beckman Coulter Inc., США

Креатинин в моче – суточное выделение креатинина с мочой относительно постоянно, эквивалентно суточному образованию и непосредственно зависит от массы мышц и выделительной функции почек.

Параллельное определение концентрации креатинина в крови и моче значительно расширяет диагностические возможности оценки функционального состояния почек.

Проба Реберга

Проба Реберга – позволяет судить о клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции в почках. Проба основана на том, что креатинин фильтруется только клубочками, практически не всасывается и не секретируется канальцами.

Порядок проведения пробы: утром пациент мочится, выпивает 200 мл воды, и затем натощак в состоянии полного покоя собирает мочу за точно определенное непродолжительное время (2 часа). Посередине этого отрезка времени берут кровь из вены. Определяют концентрацию креатинина в крови и в моче, собранной за 2 часа. Затем по формулам вычисляют величину клубочковой фильтрации (КФ) и канальцевой реабсорбции (КР).

КФ – чувствительный показатель функционального состояния почек. Снижение ее наблюдается при острых и хронических гломерулонефритах, нефросклерозах, являясь одним из ранних симптомов нарушения функции почек. Повышению способствует хронический гломерулонефрит с нефротическим синдромом, нефрозы.

КР – может значительно меняться в физиологических условиях, снижаясь до 90% при водной нагрузке. Выраженное снижение реабсорбции происходит при форсированном диурезе, вызванном мочегонными средствами. Наибольшее снижение канальцевой реабсорбции наблюдается у больных несахарным диабетом.

Стойкое снижение происходит при хронических пиелонефритах. Повышение КФ сопутствует нефриту, нефротическому синдрому.

Мочевая кислота

Мочевая кислота – продукт обмена пуриновых оснований, входящих в состав сложных белков – нуклеопротеидов. Образовавшаяся мочевая кислота выделяется почками.

Мочевая кислота во внеклеточной жидкости присутствует в виде солей натрия (ураты) в концентрации, близкой к насыщению, поэтому существует возможность кристаллизации урата натрия, если концентрация мочевой кислоты превысит максимум нормальных значений.

Повышение уровня мочевой кислоты – гиперурикемия – имеет большое значение для диагностики подагры.

Определение мочевой кислоты в моче необходимо проводить совместно с ее определением в крови. Это позволяет во многих случаях установить патологический механизм, лежащий в основе подагры у пациента (избыточная продукция мочевой кислоты в организме или нарушение ее выведения).

Материал для исследования
  • Cыворотка крови;
  • Моча.

Цистатин

Исследования показали, что уровень цистатина С является более точным маркером почечной функции, чем уровень креатинина.

Цистатин C (наряду с инулином) на сегодняшний день рассматривается как «золотой стандарт» определения скорости клубочковой фильтрации как интегрального показателя функции почек.

В отличие от креатинина, на темп синтеза цистатина C не влияют такие факторы, как возраст, пол, мышечная масса, характер питания, наличие воспалительных реакций.

Бета-2- микроглобулин

Уровень бета-2 микроглобулина в крови возрастает при почечной недостаточности (снижении почечного клиренса).

При повреждении клеток проксимальных канальцев вследствие заболевания почек, лекарственной интоксикации, токсического воздействия тяжёлых металлов и т. д. экскреция бета-2 микроглобулина с мочой возрастает.

Поэтому определение бета-2 микроглобулина мочи используют в качестве маркёра поражения проксимальных канальцев почек; этот тест может быть полезен при дифференциальной диагностике инфекции верхних и нижних отделов мочевого тракта.

Мочевая кислота понижена. Снижение мочевой кислоты в крови (гипоурикемия). Снижение мочевой кислоты при беременности

Гипоурикемия встречается достаточно часто. Состояние может быть обусловлено снижением продукции мочевой кислоты, окислением мочевой кислоты в связи с применением уриказы, увеличением выделения с мочой.

Причины снижения уровня мочевой кислоты

Состояние может быть обусловлено снижением продукции мочевой кислоты, окислением мочевой кислоты в связи с применением уриказы, увеличением выделения с мочой.

Снижение продукции мочевой кислоты

  • Наследственная ксантурия или дефицит ксантиноксидазы — заболевание, при котором из промежуточного продукта обмена пуринов — ксантина — не образуется мочевая кислота, ксантин выделяется почками. Это происходит из-за дефицита ксантиноксидазы, которая обеспечивает преобразование гипоксантина в ксантин, а ксантина в мочевую кислоту. Повышенное выделение ксантина с мочой ведет к образованию ксантиновых камней в почках примерно у трети пациентов. У некоторых пациентов ксантин откладывается в скелетных мышцах.
  • Дефицит пурин нуклеозид фосфорилазы (PNP) — заболевание, при котором из инозина, гуанозина, дезоксиинозин и дезоксигуанозина не образуются пуриновые основания. Это ведет к гипоурикемии, задержке развития, иммунодефициту.
  • Приобретенный дефицит ксантиноксидзы — гораздо более частое состояние, чем наследственный дефицит. Возникает в связи с приемом лекарственных препаратов — (аллопуринол) и заболеваниями печени.
  • Низкопуриновая диета

Повышенное выделение мочевой кислоты с мочой

  • Синдром Фанкони, при котором обратное всасывание мочевой кислоты в проксимальных канальцах снижено параллельно снижению всасывания одного или нескольких веществ: глюкоза, натрий, бикарбонат, аминокислоты.
  • Семейная почечная гипоурикемия, обусловленная мутациями в генах URAT1 и GLUT9, кодирующих белки, отвечающие за обратное всасывание в проксимальных канальцах.
  • Увеличение внеклеточного объема жидкости, наблюдаемое у пациентов, получающих большие объемы жидких лекарственных препаратов внутривенно, при полидипсии, неадекватной секреции антидиуретического гормона. Реабсорбция мочевой кислоты связана с реабсорбцией натрия: снижение обратного всасывания натрия уменьшит и всасывание мочевой кислоты, вызывая гипоурикемию. Выведение мочевой кислоты при высокосолевой диете ниже, чем при низкосолевой.
  • Прием препаратов: триметоприм, салицилаты, лозартан, эстрогены.
  • Заболевания головного мозга, связанные с гипонатриемией — так называемый церебральный соль-теряющий синдром.
  • ВИЧ-инфекция, которая может быть связана с поражениями головного мозга.
  • Беременность.
  • Парентеральное питание.
  • Опухоли, в том числе, лимфома Ходжкина.
  • Сахарный диабет.
  • Отравление мухоморами.

Снижение мочевой кислоты при беременности

У женщин вне беремености уровень мочевой кислоты ниже, чем у мужчин. На ранних сроках беременности уровень мочевой кислоты снижается по сравнению с уровнем до беременности. Это происходит в связи с тем, что увеличивается объем циркулирующей жидкости, то есть мочевая кислота разбавляется дополнительным объемом воды. Почки более усиленно выводят мочевую кислоту, что также снижает её уровень. На обмен мочевой кислоты оказывают влияние и эстрогены — половые гормоны, уровень которых во время беременности существенно возрастает. На поздних сроках беременности уровень мочевой кислоты вновь увеличивается за счет активной деятельности плаценты. Плацента является источником пуринов — из них образуется мочевая кислота.

Другие статьи раздела

  • Если у Вас высокое артериальное давление (АД).
    Обследования при артериальной гипертензии.
    Анализы и исследования для выявления гипертонии (повышенного артериального давления) и осложнений повышенного АД.
    Симптомы повышенного давления.
    Повышенное давление: что делать.

  • Липиды — группа веществ, отличающихся нерастворимостью в воде. По структуре липиды чрезвычайно разнообразны, все они разделены на группы, имеющие похожие свойства и химическую структуру.

  • Причины ожирения, механизмы развития ожирения, анализы при ожирении, методы коррекции ожирения.

  • Избыточный вес повышает риск развития других заболеваний. Рассчитайте свой индекс массы тела прямо сейчас! Какие продукты подходят Вам?

    • Продукты, которые можно употреблять без ограничения
    • Продукты, которые можно употреблять без ограничения
    • Продукты, которые необходимо исключить или максимально ограничить
  • Гиперкалиемией называют состояние, при котором уровень сывороточного калия превышает 5 ммоль/л. Гиперкалиемия встречается у 1-10 % пациентов, госпитализируемых в больницы.

Физиологические функции и патогенный потенциал мочевой кислоты: обзор

J Adv Res. 2017 сен; 8(5): 487–493.

Рашика Эль Риди

a Кафедра зоологии, факультет естественных наук, Каирский университет, Гиза 12613, Египет

Хатем Таллима

a Кафедра зоологии, факультет естественных наук, Каирский университет, Гиза 129003, Египет 129003 b Кафедра химии, Школа науки и техники, Американский университет в Каире, New Cairo 11835, Каир, Египет

a Факультет зоологии, Факультет естественных наук, Каирский университет, Гиза 12613, Египет Химия, Школа науки и техники, Американский университет в Каире, Новый Каир 11835, Каир, Египет

Поступила в редакцию 24 ноября 2016 г.; Пересмотрено 11 марта 2017 г.; Принято 11 марта 2017 г.

Copyright © 2017 Производство и размещение Elsevier B. V. от имени Каирского университета.

Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Графический реферат

Мочевая кислота, C 5 H 4 N 4 O 3 , 7,9-дигидро-1H-пурин-2,6,8(3H)-трион, молекулярная масса 168 Да , является продуктом метаболического распада пуриновых нуклеотидов (аденина и гуанина).

Ключевые слова: Мочевая кислота, Цитокины 2 типа, Арахидоновая кислота, Вакцина против шистосомоза, Подагра, Метаболический синдром пуринов и эндогенно из поврежденных, умирающих и мертвых клеток, в результате чего нуклеиновые кислоты, аденин и гуанин, расщепляются до мочевой кислоты. Упоминание мочевой кислоты вызывает страх, поскольку она является установленным этиологическим агентом тяжелого, острого и хронического воспалительного артрита, подагры и участвует в инициации и прогрессировании метаболического синдрома. Тем не менее, мочевая кислота является преобладающей антиоксидантной молекулой в плазме и необходима и достаточна для индукции иммунных ответов типа 2. Эти свойства могут объяснить его защитный потенциал при неврологических и инфекционных заболеваниях, в основном при шистосомозе. Основной защитный потенциал мочевой кислоты против передающихся через кровь патогенов, а также неврологических и аутоиммунных заболеваний еще предстоит установить.

Введение

Мочевая кислота () синтезируется в основном в печени, кишечнике и других тканях, таких как мышцы, почки и эндотелий сосудов, как конечный продукт экзогенного пула пуринов, полученных в основном из белков животного происхождения.Кроме того, живые и умирающие клетки расщепляют свои нуклеиновые кислоты, аденин и гуанин, до мочевой кислоты. Дезаминирование и дефосфорилирование превращают аденин и гуанин в инозин и гуанозин соответственно. Фермент пуриннуклеозидфосфорилаза превращает инозин и гуанозин в пуриновые основания, соответственно гипоксантин и гуанин, которые оба превращаются в ксантин посредством окисления гипоксантина ксантиноксидазой и дезаминирования гуанина гуаниндеаминазой. Ксантин далее окисляется ксантиноксидазой до мочевой кислоты [1], [2].В норме большая часть суточного выведения мочевой кислоты происходит через почки. Люди не могут окислять мочевую кислоту до более растворимого соединения аллантоина из-за отсутствия фермента уриказы. Фермент уриказа (уратоксидаза) может метаболизировать мочевую кислоту в хорошо растворимый 5-гидроксиизоурат, который далее расщепляется до аллантоиновой кислоты и аммиака, легко выводимых почками. Однако некоторые приматы, включая человека, утратили функциональную активность фермента уриказы, так как мРНК уриказы может быть обнаружена в печени человека, но она содержит два преждевременных стоп-кодона, а кодирующий ген, таким образом, является псевдогеном [3], [4]. ].Млекопитающие, обладающие функциональной уриказой, обычно имеют уровни мочевой кислоты в сыворотке крови 10–20 мкг/мл. Напротив, уровни мочевой кислоты в 3–10 раз выше у человекообразных обезьян и людей в результате параллельных нонсенс-мутаций, вызвавших псевдогенизацию гена уриказы в эпоху раннего миоцена [3], [4].

Самый тревожный шаг [80]. Мочевая кислота, C 5 H 4 N 4 O 3 , 7,9-дигидро-1H-пурин-2,6,8(3H)-трион, молекулярная масса 168 Да, представляет собой продукт метаболического распада пуриновых нуклеотидов (аденина и гуанина).Кристаллы моноурата натрия (MSU) в суставах стимулируют инфламмасому, NLRP3. Богатый лейцином повтор (LRR) на карбоксильном конце NLRP3 является датчиком молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP) или опасностью (DAMP), которые генерируются под воздействием MSU. Связывание лиганда приводит к олигодимеризации рецептора и позволяет домену аминотерминального пирина (PYD) взаимодействовать с адаптером ASC, который рекрутирует прокаспазу-1 через свой карточный домен и автоактивирует ее. Активная цистеинпептидаза обрабатывает предшественник ИЛ-1β (про-ИЛ-1β), который затем готов выйти из клетки в виде биологически активного провоспалительного ИЛ-1β молекулярной массой 17 кДа.

Мочевая кислота в заживлении и защите: физиологические функции мочевой кислоты

Антиоксидант

Большая часть сывороточной мочевой кислоты свободно фильтруется в почечных клубочках, и примерно 90% отфильтрованной мочевой кислоты реабсорбируется, что означает, что она играет значительную физиологическую роль. 2], [5]. У людей более половины антиоксидантной способности плазмы крови приходится на мочевую кислоту [5], [6]. Мочевая кислота является сильным активным видом кислорода (АФК), поглотителем пероксинитритов и антиоксидантом [5], [6], [7], [8].Высокие уровни мочевой кислоты легко обнаруживаются в цитозоле нормальных клеток человека и млекопитающих, особенно в печени [9], эндотелиальных клетках сосудов и в выделениях из носа человека, где она служит антиоксидантом [10], [11].

Эндотелиальная функция

В отличие от исследований, подтверждающих способность мочевой кислоты нарушать целостность эндотелиальных клеток сосудов [12], недавний отчет впервые показал, что чрезвычайно низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке, связанные с потерей функции мутации SLC22A12 , кодирующего переносчик клеток проксимальных канальцев кровеносных сосудов и почек, URAT1, вызывают эндотелиальную дисфункцию in vivo [13].Этот и другие отчеты поставили под сомнение мнение о том, что мочевая кислота вызывает сердечно-сосудистые и почечные заболевания за счет нарушения целостности и функции эндотелия [13], [14], [15]. Действительно, мочевая кислота может играть фундаментальную роль в заживлении тканей, инициируя воспалительный процесс, необходимый для восстановления тканей, удаления свободных радикалов кислорода и мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников [15].

Мощный медиатор иммунных реакций 2-го типа

Повышенная концентрация мочевой кислоты была обнаружена в брюшной полости мышей после инъекции наиболее широко используемого клинического адъюванта квасцов (гидроксида алюминия) [16], [17].Эксперименты с внутрибрюшинным введением мышам безвредного белка, овальбумина или овальбумина + квасцов в сочетании с 0 или 50 единицами уриказы показали, что мочевая кислота необходима и достаточна для индукции гуморального иммунного ответа на овальбумин [17]. Было обнаружено, что квасцы установили адъювантность T-хелперов 2 (Th3) через повреждение клеток, ведущее к индукции мочевой кислоты, которая действует как сигнал опасности, способствующий образованию воспалительных дендритных клеток, происходящих из моноцитов [16], [17]. Эти результаты подтверждают ключевую роль мочевой кислоты в индукции защитных реакций антител на многочисленные человеческие вакцины, включающие квасцы в качестве адъюванта.

Высвобождение мочевой кислоты также было продемонстрировано в дыхательных путях пациентов с астмой и мышей, подвергшихся воздействию аллергена, и оказалось необходимым для формирования клеточного иммунитета Th3, эозинофилии дыхательных путей и гиперреактивности бронхов на вдыхаемые безвредные белки и аллергены клещей домашней пыли. Кроме того, введение кристаллов MSU вместе с вдыхаемыми безвредными белками вызывало сильный иммунитет 2-го типа.Адъювантность мочевой кислоты выражалась через активацию тирозинкиназы селезенки (Syk) и фосфоинозитол-3 (PI3)-киназы. Таким образом, мочевая кислота была идентифицирована как основной инициатор и усилитель аллергического воспаления in vivo [17].

Аллергены, которые часто представляют собой протеазы, а именно цистеиновые протеазы, а также цистеиновые пептидазы папаин и бромелаин, способны стимулировать барьерные эпителиальные клетки к выработке цитокинов типа 2, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), интерлейкин (IL)-25 и IL -33, которые отвечают за направление иммунной среды на ось типа 2 и гиперчувствительное воспаление. Недавно было показано, что аллергены и цистеиновые пептидазы, такие как папаин, вызывают стресс и повреждение клеток тканей, особенно клеток барьерного эпителия, вызывая высвобождение мочевой кислоты. Было показано, что мочевая кислота активирует эпителиальные клетки для высвобождения TSLP и IL-33, но не IL-25, и была идентифицирована как ключевой игрок, который регулирует развитие иммунных ответов типа 2 на аллергены цистеинпептидазы [18]. Эпителиальные клетки дыхательных путей человека и мыши конститутивно секретируют мочевую кислоту; in vivo Воздействие на мышей твердых загрязняющих веществ и клеща домашней пыли, содержащего цистеинпептидазу, вызывало увеличение выработки и высвобождения мочевой кислоты клетками слизистой оболочки и опосредованную аллергическую сенсибилизацию, которая, как было показано, ингибируется уриказой [19].Действительно, мочевая кислота в настоящее время признана алармином, подобно АТФ (аденозинтрифосфату), белку группы высокой подвижности 1 (HMGB1) и IL-33, а также важным и мощным медиатором иммунных ответов типа 2 с участием эпителиальных клеток, врожденных лимфоидные клетки, эозинофилы, базофилы и тучные клетки [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22].

Устойчивость к паразитам

Защитный иммунный ответ против многих гельминтозов зависит от иммунного ответа 2-го типа [23]. Отсутствует информация о вкладе мочевой кислоты в развитие протективного иммунного ответа 2-го типа на нематод.Что касается шистосомоза, то цистеиновые пептидазы, такие как папаин, катепсин B1 (SmCB1) и катепсин L3 (SmCL3) Schistosoma mansoni и катепсин L1 Fasciola hepatica (FhCL1), не вызывают аллергических реакций у мышей или хомяков, а вызывают воспроизводимое и высоко значимое ( P < 0,0001) снижение на 50–65 % при заражении S. mansoni и Schistosoma haematobium за счет образования поляризованного (папаин, SmCL3, FhCL) или преобладающего (SmCB1) типа 2 ответы, включающие высвобождение TSLP, IL-4, IL-5, IL-13 и образование антител IgG1 [24], [25], [26], [27], [28].Подкожно вводимые папаин или цистеиновые пептидазы гельминтов взаимодействуют с эпителиальными клетками, вызывая высвобождение TSLP, главного цитокина врожденного и адаптивного иммунного ответа 2 типа [21], [22], [24], [28]. Генерируемые цитокины 2 типа рекрутируют и активируют врожденные лимфоидные клетки 2, эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также поддерживают выработку антител IgG1 к цистеинпептидазе, тем самым направляя иммунную систему во время заражения к типу 2. иммунная рука.Эозинофилы, базофилы и производные тучных клеток основные токсичные белки, протеогликаны, протеазы, пероксидазы и внеклеточные ловушки объединяются, чтобы нанести вред мигрирующим личинкам шистосом, и, безусловно, в большей степени повреждают эндотелиальные клетки кровеносных капилляров. Показано, что повреждение эндотелия капилляров вызывает выделение и накопление мочевой кислоты вблизи развивающихся кровяных сосальщиков. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что эндогенная мочевая кислота необходима для развития иммунитета 2-го типа к цистеинпептидазам в отсутствие адъюванта [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22].Обнаружение повышенных концентраций мочевой кислоты в легких и печени иммунизированных и неиммунизированных животных, инфицированных шистосомами, полностью согласуется с документами, показывающими, что мочевая кислота конститутивно присутствует в нормальных клетках, особенно в клетках эндотелия печени, кишечника и сосудов, и увеличивается в концентрации, когда клетки поврежденных и после высвобождения из умирающих клеток [5], [9], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [29], [30] .

В синусоидах печени, когда черви начинают расти, заглатывать кровь, выделять и секретировать цистеиновые пептидазы, иммунные эффекторы 2 типа и цитокины, повреждают гепатоциты, вызывая высвобождение мочевой кислоты.Было показано, что мочевая кислота связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и играет причинную роль в жировой дистрофии печени посредством стимуляции увеличения синтеза жирных кислот и высвобождения ненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой кислоты, из липидных депо и клеточная мембрана [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Благодаря своим мощным антиоксидантным свойствам мочевая кислота препятствует активности липоксигеназ и служит субстратом для фермента циклооксигеназы.Таким образом, арахидоновая кислота получает доступ к паразитам и опосредует их гибель, поскольку было показано, что арахидоновая кислота является эффективным шистосомицидом in vitro и in vivo у мышей, хомяков и у детей, инфицированных S. mansoni []. 38], [39], [40], [41], [42].

Если эксперименты в независимых лабораториях подтвердят приведенный выше сценарий и результаты, а именно ось ответов типа 2, индуцированных антишистосомной защитной цистеиновой пептидазой/мочевой кислотой/арахидоновой кислотой, арахидоновая кислота будет считаться не только безопасным и эффективным лекарственным средством, но даже что более важно, природный шистосомицид [43].Эксперименты также впервые докажут, что мочевая кислота является незаменимым игроком в защите от шистосомной инфекции. Поскольку мыши и хомяки обладают функциональной уриказой и обычно имеют уровни мочевой кислоты в сыворотке 10–20 мкг/мл, в отличие от людей, у которых уровни мочевой кислоты в сыворотке намного выше [3], [4], это ожидается, но остается должно быть доказано, что вакцина на основе цистеинпептидазы обеспечит значительно более высокий уровень защиты у детей, чем у мышей и хомяков [44].

Защита от неврологических и аутоиммунных заболеваний

В качестве поддержки у пациентов с рассеянным склерозом был очевиден низкий уровень мочевой кислоты в плазме, что привело к уменьшению молекул антиоксидантов. Считается, что пероксинитриты и АФК ответственны за деградацию миелина при рассеянном склерозе (РС) и могут быть заблокированы высоким уровнем мочевой кислоты, в то время как у пациентов с подагрой почти никогда не бывает рассеянного склероза [45]. В нескольких сообщениях задокументирована связь низкого уровня мочевой кислоты в сыворотке с болезнью РС [45], [46], [47], [48].Недавний мета-анализ опубликованных данных убедительно показал, что у пациентов с РС уровень мочевой кислоты в сыворотке крови был ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы, и рекомендовал низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови в качестве потенциального биомаркера рассеянного склероза [49]. Низкий уровень мочевой кислоты в плазме также был связан с неврологическими расстройствами [49], [50], [51], болезнью Паркинсона [52], [53], [54], [55], [56] и болезнью Альцгеймера [57], [58] болезнь, Pemphigus vulgaris, аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием пузырей и язв (эрозий) на коже и слизистых оболочках [59], и красный плоский лишай, аутоиммунное воспалительное заболевание слизисто-кожной ткани [60], [61], которое также был связан с низким уровнем мочевой кислоты в слюне [62].

Опасность мочевой кислоты: Патогенный потенциал мочевой кислоты

Подагра

Несмотря на задокументированный защитный потенциал, упоминание мочевой кислоты вызывает опасения, поскольку она является подтвержденным этиологическим агентом тяжелого, острого и хронического воспалительного артрита, подагры. Однако растворимая мочевая кислота не является причиной подагры, поскольку подагра связана с отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и околосуставных тканях [63]. Кристаллы MSU не всегда вызывают воспаление в суставах.Сначала они должны быть покрыты сывороточными белками, прежде чем взаимодействовать с поверхностной мембраной суставных клеток напрямую или через рецепторы, после чего следует стимуляция цитозольной молекулярной платформы, участвующей во врожденном иммунитете, цистеинпептидазы, каспазы 1, активирующей NOD-подобный рецептор P3 (NLRP3). ) инфламмасома, которая отвечает за протеолитическое расщепление про-интерлейкина (IL)-1β, а также за созревание и высвобождение активной части IL-1 в суставе [64]. Нейтрофилы рекрутируются и активируются в ответ на выделение IL-1, продуцируя АФК, протеолитические ферменты, внеклеточные ловушки и провоспалительные хемокины и цитокины, которые рекрутируют и активируют макрофаги.Образование нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET) управляется IL-1β и, как было показано, содержит алармин HMGB1, поддерживающий провоспалительный потенциал NET. Соответственно, патогенез острой подагры является результатом перекрестного взаимодействия между индуцированной кристаллами MSU активацией воспаления NLRP3, высвобождением IL-1 и накоплением нейтрофилов [64], [65], [66], [67], [68]. ].

Тревожные шаги

Недавно кристаллы MSU были идентифицированы как эндогенный сигнал опасности, образующийся после высвобождения мочевой кислоты из умирающих клеток.Поврежденные клетки быстро разрушают свои РНК и ДНК; высвобожденные пиримидины катаболизируются до бета-аланина и бета-аминоизобутирата, а пурины катаболизируются до мочевой кислоты, что приводит к ее накоплению. Цитозоль содержит около 4 мг/мл мочевой кислоты со значительным увеличением после деградации нуклеиновых кислот поврежденных клеток [9], [69]. Мочевая кислота () растворима в биологических жидкостях до 70 мкг/мл и, следовательно, полностью растворима в крови человека, конститутивная концентрация которой составляет 40–60 мкг/мл.У людей около 70 % суточного выведения мочевой кислоты происходит через почки, а у 5–25 % людей нарушение почечной (почечной) экскреции приводит к гиперурикемии (> 120 мкг/мл). Повышение концентрации мочевой кислоты выше уровня ее растворимости приводит к ее преципитации в виде кристаллов МСУ, особенно в полостях суставов, вызывая тяжелые воспалительные эпизоды только у некоторых лиц, поскольку примечательно, что у большинства людей с гиперурикемией симптомы остаются бессимптомными и не развиваются симптомы подагры [69]. ], [30]. Вполне вероятно, что для возникновения подагры гиперурикемия должна быть связана с дефектами функции генов, регулирующих транспорт уратов и гомеостаз, таких как урат-анионообменный транспортер урата 1 (URAT1) и переносчик глюкозы GLUT9 [70], [70]. 71], [72].

Кристаллы уратов откладываются преимущественно в соединительных тканях суставов, сухожилий, почек и редко в сердечных клапанах и перикарде и легко взаимодействуют с белками сыворотки [73]. Недавно было показано, что группа мышиных антител класса IgM способствует кристаллизации мочевой кислоты in vitro и связывается с кристаллами MSU [72], [74]. Откладывающиеся в полостях суставов кристаллы MSU взаимодействуют с резидентными макрофагами и тучными клетками, рекрутированными нейтрофилами и моноцитами, а также негемопоэтическими синовиальными и эндотелиальными клетками.Все эти клетки могут фаго- или эндоцитозировать кристаллы MSU, что приводит к их активации, повреждению и высвобождению гидролитических ферментов, активных форм кислорода и множества молекулярных паттернов, связанных с опасностью (DAMP), которые могут ощущаться поверхностной мембраной клетки и цитоплазматическими рецепторами. системы врожденного иммунитета [75], [76].

Кристаллы MSU имеют шиповидную структуру и ожидаемо повреждают поверхностную мембрану окружающих клеток. Повреждение клеток организма воспринимается внеклеточными рецепторами семейства Toll-подобных (TLR), TLR-2 или TLR-4 [75], [76], [77], [78].Ответ включает выработку про-ИЛ-1β и фактора некроза опухоли. Кроме того, кристаллы MSU поглощаются резидентными фагоцитами, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания натрия, изменению осмомолярности клеток, притоку воды и последующему снижению внутриклеточной концентрации калия. По-видимому, этот сгенерированный сигнал опасности способен активировать члена подсемейства NOD (домен связывания нуклеотидов и олигомеризации) членов семейства NOD-, лейцин-богатых повторов (LRR), содержащих рецепторы (NLR), которые включают белки NLRP1, NLRP3. и НЛРК4.Рецептор NLRP3 по существу состоит из центрального домена NOD, сенсорного домена лиганда LRR на карбоксильном конце и домена эффекторного пирина (PYD) на аминоконце. Стимуляция сенсорного домена приводит к олигомеризации молекулы и рекрутированию адапторного белка, ASC (пятнистоподобный белок, ассоциированный с апоптозом, содержащий домен рекрутирования каспазы). PYD-домен NLRP3 взаимодействует с PYD-доменом ASC, который дополнительно содержит активирующий и рекрутирующий домен (card) каспазы (1).Карточный домен ASC способен рекрутировать и автоактивировать цистеиновую протеазу каспазу-1, которая расщепляет неактивный предшественник IL-1β с молекулярной массой 31 кДа (про-IL-1β) (и про-IL-18) до зрелого, биологически активного, 17 кДа IL-1β и, кроме того, индуцирует литическую форму гибели клеток, называемую пироптозом [64], [79], [80], [81], [82], [83].

Следует отметить, что зависимость in vitro NLRP3- и каспазы-1 для индуцированного кристаллами MSU высвобождения IL-1β не была воспроизведена в нескольких ситуациях in vitro и in vivo [77], [78].Более того, присутствие свободных жирных кислот было необходимо для того, чтобы кристаллы MSU вызывали у мышей реакции, подобные подагре, за счет вовлечения TLR-2, активации ASC и каспазы-1, но не NLRP3, и высвобождения IL-1β [77]. ].

Споры о механизме MSU-индуцированного воспаления подагры не полностью разрешены, однако все исследователи сходятся во мнении о связанном с MSU высвобождении IL-1β, рекрутировании и активации нейтрофилов и их воспалительной роли [84]. Функции IL-1β многочисленны и включают в себя индукцию лихорадки (эндогенный пироген) посредством установки гипоталамического термостата в головном мозге, стимулирование экспрессии коллагеназы и разрушение мышц и хрящей (катаболин), вызывая воспаление, а также привлечение и активацию нейтрофилов [64]. [65], [66], [67], [68], [69], [30], [84], [85].

Мочевая кислота также считается сигналом опасности, ответственным за обострение остеоартрита посредством активации инфламмасомы, поскольку была последовательно зарегистрирована прямая корреляция между тяжестью остеоартрита коленного сустава и синовиальным, но не сывороточным, содержанием мочевой кислоты, IL-1β и IL-18 [86]. ], [87].

Заболевания почек

Почки играют важную роль в регуляции уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, поскольку приблизительно одна треть и две трети мочевой кислоты, вырабатываемой у людей, выводятся соответственно желудочно-кишечным трактом и почками.В почках мочевая кислота подвергается фильтрации из клубочков с последующей реабсорбцией и секрецией в проксимальных канальцах, при этом 90% реабсорбируется в кровеносные капилляры [2]. В настоящее время показано, что обработка мочевой кислоты в почечных канальцах зависит от нескольких белков, принадлежащих к семейству переносчиков органических анионов (OAT). Продукт гена SLC22A12 , белок переносчика уратов 1 (URAT1) на апикальной мембране проксимального канальца почки, в значительной степени, если не исключительно, экспрессируется в почках и был первым, который был идентифицирован как реабсорбционный переносчик уратов. .OAT4 подобен URAT1 по расположению и функции, а именно реабсорбции мочевой кислоты. ОАТ1 и ОАТ3, кодируемые генами SLC22A6 и SLC22A8 , соответственно, локализованы на базолатеральной мембране проксимальных канальцев почек и образуют секреторный путь почечных канальцев, главным образом участвующий в люминальной экскреции мочевой кислоты [2], [88]. . Кроме того, недавние данные продемонстрировали инструментальную роль транспортера гексозы GLUT9 в реабсорбции мочевой кислоты и интерстициальном выходе, поскольку мутации его кодирующего гена SLC2A9 связаны с аберрациями утилизации мочевой кислоты [70], [88].

Повышенная продукция мочевой кислоты, нарушение почечной экскреции мочевой кислоты или их сочетание приводят к гиперурикемии [2], [89]. Гиперурикемия увеличивает риск острого повреждения почек [90], нарушает сократительную активность внутриклубочковых мезангиальных клеток [91] и индуцирует повреждение эпителиальных клеток мезангиальных и проксимальных канальцев, вероятно, посредством TLR-4-зависимой повышающей регуляции NLRP3 и IL-1β. 92], [93]. Также было показано, что гиперурикемия является независимым фактором риска хронического заболевания почек при диабете 2 типа за счет повреждения эндотелиальных клеток и высвобождения алармина HMGB1, стимулирующего TLR к индукции провоспалительных и хемотаксических цитокинов, пролиферации гладких мышц сосудов и активации инфламмасома NLRP3 [94].

Кроме того, мочевая кислота может накапливаться в почках, что приводит к образованию и отложению камней. Камни в почках и инфекции мочевыводящих путей являются наиболее распространенными проблемами мочевыводящих путей. Камни мочевой кислоты встречаются в 10% всех камней в почках и являются второй по частоте причиной мочевых камней после оксалатных и кальций-фосфатных конкрементов. Наиболее важным фактором риска кристаллизации мочевой кислоты и образования камней является низкий рН мочи (ниже 5,5) из-за нарушения экскреции мочевой кислоты с мочой.Основными причинами низкого pH мочи, помимо высокой экскреции мочевой кислоты, являются хроническая диарея, тяжелая дегидратация и диабетический кетоацидоз [95].

Метаболический синдром

Метаболический синдром — это название группы факторов риска, которые повышают угрозу сердечных заболеваний и других проблем со здоровьем, таких как диабет и инсульт. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) являются проявлениями метаболического синдрома [95], [96], [97], [98], [99].

Сердечно-сосудистые заболевания

Было показано, что гиперурикемия связана с развитием гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний посредством индукции факторов роста, гормонов, цитокинов и аутакоидов [98], [99], [100]. Экспериментальные исследования показали, что мочевая кислота может проникать в гладкомышечные волокна сосудов через транспортную систему органических анионов с последующей активацией множественных путей передачи сигнала, что приводит к увеличению экспрессии медиаторов воспаления.Последствиями являются повышение артериального давления, гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов и гипертония [100], [101]. Кроме того, растворимая мочевая кислота вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов, а именно изменение клеточной пролиферации и индукцию клеточного старения и апоптоза, путем активации ренин-ангиотензиновой системы (гормональной системы, ответственной за регулирование концентрации натрия в плазме и артериального давления) и активации активного кислорода. и виды азота и стресс эндоплазматического ретикулума [102], [103], [104].

Инсулинорезистентность и диабет 2 типа

Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке также является одним из лучших независимых предикторов диабета и обычно предшествует развитию как инсулинорезистентности, так и диабета 2 типа, поскольку было обнаружено, что одна четверть случаев диабета может можно отнести к высокому уровню мочевой кислоты в сыворотке, и было обнаружено, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке тесно связан с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом 2 типа [105], [106]. В ответ на противоречивые результаты [107] метаанализ проспективных когортных исследований [108] и недавний критический обзор [109] пришли к выводу, что мочевая кислота в сыворотке крови является сильным и независимым фактором риска развития диабета у людей среднего и пожилого возраста.Кроме того, повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке достоверно коррелировал с тяжестью альбуминурии и диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [110].

Увеличение потребления фруктозосодержащих напитков, продуктов питания и столового сахара (сахароза = глюкоза + фруктоза) в течение последних столетий привело к увеличению веса, накоплению висцерального и печеночного жира, резистентности к инсулину и заболеваемости диабетом, а также как увеличение образования мочевой кислоты, что предрасполагает к возникновению метаболического синдрома, в том числе сахарного диабета.В печени фермент кетогексокиназа фосфорилирует фруктозу, что приводит к падению уровня внутриклеточных фосфатов и АТФ (аденозинтрифосфата). Снижение внутриклеточных фосфатов активирует деаминазу аденозинмонофосфата (АМФ), которая катаболизирует АМФ в инозинмонофосфат и, в конечном итоге, в мочевую кислоту через гипоксантин-ксантиновый путь [111], [112]. Затем в кровоток высвобождается повышенное количество внутриклеточной мочевой кислоты, вызывая воспаление в эндотелиальных клетках, почечных и сосудистых мышечных волокнах и островках Лангерганса поджелудочной железы [112].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Многочисленные клинические и экспериментальные отчеты документально подтвердили связь между высоким уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [30], [31], [32], [33], [34], [35]. Роль мочевой кислоты в сыворотке крови в развитии НАЖБП недавно была объяснена опосредованной мочевой кислотой выработкой АФК и провоспалительных цитокинов, которые приводят к повышенной экспрессии белка, взаимодействующего с тиоредоксином (TXN) (TXNIP), и зависимой от АФК диссоциации TXN из TXNIP, который затем взаимодействует с NLRP3, активируя инфламмасомы в паренхиматозных и непаренхиматозных клетках печени и приводя к высвобождению IL-1β и IL-18.Воспалительная сигнализация пути ROS-TXNIP вызывает нарушение регуляции экспрессии генов, связанных с метаболизмом липидов, и накопление липидов [31], [32], [33] посредством сверхэкспрессии липогенного фермента, ацетил-кофермента А (КоА) карбоксилазы 1, жирных кислот синтаза и стеароил-КоА-десатураза 1. Другой механизм опосредованного мочевой кислотой накопления жира в печени предполагает, что мочевая кислота индуцирует окислительный стресс в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с последующим расщеплением в активную форму и ядерной транслокацией фактора транскрипции, белка, связывающего регуляторный элемент стерола. (SREBP), который регулирует экспрессию и активность липогенных ферментов [34].Следует отметить, что анализ жирнокислотного состава фосфолипидов печени пациентов с НАЖБП выявил значительное ( P  < 0,05) повышение содержания арахидоновой кислоты и соотношения полиненасыщенных жирных кислот n-6/n-3 по сравнению с контрольными значениями [35]. . Недавно было показано, что состав жирных кислот плазмы людей с НАЖБП связан с увеличением омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой кислоты, по сравнению со здоровыми людьми [36], [37].

Выводы и перспективы на будущее

Вклад мочевой кислоты в развитие и прогрессирование подагры и метаболического синдрома, по-видимому, хорошо известен.Ключевую роль мочевой кислоты в сохранении человеческого вида и индивидуума можно предвидеть по потере фермента уриказы у людей и стремлению почек извлечь отфильтрованную мочевую кислоту. Тем не менее, необходимы исследования, чтобы задокументировать первостепенное значение мочевой кислоты в устойчивости к инфекционным, неврологическим и аутоиммунным заболеваниям.

Запланированы текущие исследования для документирования новой и инструментальной физиологической функции мочевой кислоты в устойчивости к передающимся через кровь гельминтам путем предоставления и публикации убедительных доказательств роли иммунных ответов типа 2/оси мочевой кислоты/арахидоновой кислоты во врожденных и приобретенных защитных реакциях. иммунитет к заражению S.mansoni и S. haematobium у грызунов.

Конфликт интересов

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов .

Соблюдение этических требований

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных .

Биографии

Рашика Эль Риди , доктор наук, профессор иммунологии кафедры зоологии факультета естественных наук Каирского университета, Каир 12613, Египет.Тел: лаборатория (00202) 3567 6708; Домашний: (00202) 3337 0102; Мобильный: 0109/5050888; 010/6672097. Электронная почта: [email protected] и [email protected] В ее обязанности входило преподавание молекулярной иммунологии аспирантам; руководил исследованиями в области иммунологии, финансируемыми NIH, Геронтологическим фондом Sandoz, Исследовательским проектом по шистосомозу (SRP), Египетской академией научных исследований и технологий; Международный центр генной инженерии и биотехнологии и Всемирная организация здравоохранения; Арабский фонд науки и технологий; руководил 65 М.наук и 35 докторских диссертаций, а также опубликовал 92 статьи в международных рецензируемых журналах. За эти непрерывные усилия получил Государственную награду за выдающиеся достижения в области высоких технологий в 2002 и 2010 годах; Премия Каирского университета за признание в области прикладных наук, 2002 г., и степень доктора наук. степень в области иммунобиологии, 2004 г.

Хатем Таллима , доктор философии, окончил Американский университет в Каире (AUC) в 2000 году с отличием по химии и получил степень доктора философии. степень в области биохимии на факультете естественных наук Каирского университета, 2006 год.У него 35 публикаций в международных рецензируемых журналах, h index 15 и более 400 ссылок. Он преподает органическую и биохимию в AUC и участвовал в разработке лекарства и вакцины против шистосомоза в иммунологических лабораториях факультета естественных наук Каирского университета.

Сноски

Экспертная оценка под ответственностью Каирского университета.

Ссылки

1. Чаудхари К., Малхотра К., Соуэрс Дж., Арур А. Мочевая кислота – ключевой ингредиент в рецепте кардиоренального метаболического синдрома.Кардиоренальная Мед. 2013;3(3):208–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Maiuolo J., Oppedisano F., Gratteri S., Muscoli C., Mollace V. Регуляция метаболизма и экскреции мочевой кислоты. Int J Кардиол. 2016; 213:8–14. [PubMed] [Google Scholar]4. Kratzer J.T., Lanaspa M.A., Murphy M.N., Cicerchi C., Graves C.L., Tipton P.A. Эволюционная история и понимание метаболизма уриказ древних млекопитающих. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(10):3763–3768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5.Эймс Б.Н., Кэткарт Р., Швирс Э., Хохштейн П. Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванного оксидантами и радикалами: гипотеза. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(11):6858–6862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Беккер Б. Ф. К физиологической функции мочевой кислоты. Свободный Радик Биол Мед. 1993;14(6):615–631. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]7. Гланцунис Г.К., Цимояннис Э.К., Каппас А.М., Галарис Д.А. Мочевая кислота и окислительный стресс. Курр Фарм Дез.2005;11(32):4145–4151. [PubMed] [Google Scholar]9. Ши Ю., Эванс Дж.Э., Рок К.Л. Молекулярная идентификация сигнала опасности, который предупреждает иммунную систему об умирающих клетках. Природа. 2003; 425 (6957): 516–521. [PubMed] [Google Scholar] 10. Педен Д.Б., Хохман Р., Браун М.Е., Мейсон Р.Т., Беркебиле К., Фалес Х.М. Мочевая кислота является основным антиоксидантом в выделениях носовых дыхательных путей человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87(19):7638–7642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Педен Д.Б., Свирс М., Окубо К., Хан Б., Эмери Б., Калинер М.А. Назальная секреция мочевой кислоты, поглотителя озона. Ам преподобный Респир Дис. 1993;148(2):455–461. [PubMed] [Google Scholar] 12. Oberbach A., Neuhaus J., Jehmlich N., Schlichting N., Heinrich M., Kullnick Y. Глобальный протеомный подход в стимулированных мочевой кислотой эндотелиальных клетках аорты человека выявил регуляцию множества основных клеточных путей. Int J Кардиол. 2014;176(3):746–752. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сугихара С., Хисатом И., Кувабара М., Нива К., Махарани Н., Като М. Истощение мочевой кислоты из-за мутации потери функции SLC22A12 (URAT1) вызывает эндотелиальную дисфункцию при гипоурикемии.Circ J. 2015;79(5):1125–1132. [PubMed] [Google Scholar] 14. Iso T., Kurabayashi M. Чрезвычайно низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке связаны с эндотелиальной дисфункцией у людей. Circ J. 2015;79(5):978–980. [PubMed] [Google Scholar] 15. Нери Р.А., Калов Б.С., Скаре Т.Л., Табуши Ф.И., до Амарал и Кастро А. Мочевая кислота и восстановление тканей. Arq Bras Cir Dig. 2015;28(4):290–292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Kool M., Soullié T., van Nimwegen M., Willart M.A., Muskens F., Jung S. Адъювант квасцов повышает адаптивный иммунитет, индуцируя мочевую кислоту и активируя воспалительные дендритные клетки.J Эксперт Мед. 2008;205(4):869–882. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Кул М., Уилларт М.А., ван Нимвеген М., Берген И., Пулио П., Вирхов Дж. К. Неожиданная роль мочевой кислоты как индуктора иммунитета Т-хелперов 2 к вдыхаемым антигенам и медиатора воспаления при аллергической астме. Иммунитет. 2011;34(4):527–540. [PubMed] [Google Scholar] 18. Хара К., Иидзима К., Элиас М.К., Сено С., Тодзима И., Кобаяши Т. Мочевая кислота дыхательных путей является сенсором вдыхаемых протеазных аллергенов и инициирует иммунные реакции 2 типа в слизистой оболочке дыхательных путей.Дж Иммунол. 2014;192(9):4032–4042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Голд М.Дж., Хиберт П.Р., Парк Х.Ю., Стефанович Д., Ле А., Старки М.Р. Производство слизистой мочевой кислоты эпителиальными клетками дыхательных путей способствует аллергической сенсибилизации, вызванной твердыми частицами. Иммунол слизистых оболочек. 2016;9(3):809–820. [PubMed] [Google Scholar] 20. Уилларт М.А., Пуллио П., Ламбрехт Б.Н., Кул М. PAMP и DAMP в моделях обострения аллергии. Мет Мол Биол. 2013;1032:185–204. [PubMed] [Google Scholar] 21.Ламбрехт Б.Н., Хаммад Х. Аллергены и реакция эпителия дыхательных путей: путь к аллергической сенсибилизации. J Аллергия Клин Иммунол. 2014;134(3):499–507. [PubMed] [Google Scholar] 22. Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н. Барьерные эпителиальные клетки и контроль иммунитета 2 типа. Иммунитет. 2015;43(1):29–40. Обзор. [PubMed] [Google Scholar] 23. Энтони Р.М., Рутицкий Л.И., Урбан Дж.Ф., мл., Стадекер М.Дж., Гаузе В.К. Защитные иммунные механизмы при гельминтозах. Нат Рев Иммунол. 2007;7(12):975–987. Обзор.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Эль Риди Р., Таллима Х. Индуцированная вакциной защита от мышиного шистосомоза mansoni с личиночными экскреторно-секреторными антигенами и папаином или цитокинами типа 2. J Паразитол. 2013;99(2):194–202. [PubMed] [Google Scholar] 25. Эль Риди Р., Таллима Х., Селим С., Доннелли С., Коттон С., Гонсалес Сантана Б. Цистеиновые пептидазы как вакцины против шистосомоза со встроенной адъювантностью. ПЛОС Один. 2014;9(1):e85401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26.Эль Риди Р., Таллима Х., Далтон Дж. П., Доннелли С. Индукция защитных иммунных реакций против шистосомоза с использованием функционально активных цистеиновых пептидаз. Фронт Жене. 2014;5:119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Таллима Х., Далтон Дж. П., Эль Риди Р. Индукция защитных иммунных реакций против Schistosomasis haematobium у хомяков и мышей с использованием вакцины на основе цистеинпептидазы. Фронт Иммунол. 2015;6:130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Абдель Азиз Н., Таллима Х., Хафез Э.А., Эль Риди Р. Вакцинация на основе папаина модулирует сигналы цитокинов, вызванных инфекцией Schistosoma mansoni . Сканд Дж. Иммунол. 2016;83(2):128–138. [PubMed] [Google Scholar] 29. Коно Х., Чен С.Дж., Онтиверос Ф., Рок К.Л. Мочевая кислота способствует острому воспалительному ответу на стерильную гибель клеток у мышей. Джей Клин Инвест. 2010; 120(6):1939–1949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Гаеми-Оскоуи Ф., Ши Ю. Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности в иммунитете и воспалении.Curr Rheumatol Rep. 2011;13(2):160–166. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Сабо Г., Чак Т. Инфламмасомы при заболеваниях печени. J Гепатол. 2012;57(3):642–654. Обзор. [PubMed] [Google Scholar] 32. Ван В., Ван С., Дин С.К., Пан Ю., Гу Т.Т., Ван М.Х. Кверцетин и аллопуринол снижают количество белка, взаимодействующего с тиоредоксином в печени, чтобы облегчить воспаление и накопление липидов у крыс с диабетом. Бр Дж. Фармакол. 2013;169(6):1352–1371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Чжан С., Чжан Дж.H., Chen XY, Hu QH, Wang MX, Jin R. TXNIP, индуцированный активными видами кислорода, вызывает опосредованное фруктозой воспаление печени и накопление липидов за счет активации воспалительной реакции NLRP3. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015;22(10):848–870. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Чой Ю.Дж., Шин Х.С., Чой Х.С., Пак Дж.В., Джо И., О Э.С. Мочевая кислота вызывает накопление жира посредством создания стресса эндоплазматического ретикулума и активации SREBP-1c в гепатоцитах. Лаборатория Инвест. 2014;94(10):1114–1125. [PubMed] [Google Scholar] 35.Арая Дж., Родриго Р., Видела Л.А., Тилеманн Л., Орельяна М., Петтинелли П. Увеличение соотношения длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот n-6/n-3 в связи со стеатозом печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнь печени. Clin Sci (Лондон) 2004; 106 (6): 635–643. [PubMed] [Google Scholar] 36. Спахис С., Альварес Ф., Дюбуа Дж., Ахмед Н., Перетти Н., Леви Э. Состав жирных кислот плазмы у франко-канадских детей с неалкогольной жировой болезнью печени: эффект добавки n-3 ПНЖК. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids.2015;99:25–34. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ma DW, Arendt BM, Hillyer LM, Fung SK, McGilvray I., Guindi M. Состав фосфолипидов и жирных кислот плазмы различается между подтвержденной биопсией печени неалкогольной жировой болезнью печени и здоровыми субъектами. Нутр Диабет. 2016;6(7):e220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Эль Риди Р., Абуэльдахаб М., Таллима Х., Салах М., Махана Н., Фаузи С. In vitro и in vivo активности арахидоновой кислоты против Schistosoma mansoni и Schistosoma haematobium .Противомикробные агенты Chemother. 2010;54(8):3383–3389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Эль Риди Р., Таллима Х., Салах М., Абуэльдахаб М., Фахми О.М., Аль-Халбосий М.Ф. Эффективность и механизм действия арахидоновой кислоты при лечении хомяков, инфицированных Schistosoma mansoni или Schistosoma haematobium . Противомикробные агенты Int J. 2012;39(3):232–239. [PubMed] [Google Scholar]40. Селим С., Эль Сахир О., Эль Амир А., Баракат Р., Хэдли К., Брюинз М.Дж. Эффективность и безопасность арахидоновой кислоты для лечения детей, инфицированных Schistosoma mansoni , в Менуфии, Египет.Am J Trop Med Hyg. 2014;91(5):973–981. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Баракат Р., Абу Эль-Эла Н.Э., Шараф С., Эль Сахир О., Селим С., Таллима Х. Эффективность и безопасность арахидоновой кислоты для лечения детей школьного возраста в регионах с высокой эндемичностью Schistosoma mansoni . Am J Trop Med Hyg. 2015;92(4):797–804. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Эль Риди Р., Таллима Х., Мильярдо Ф. Биохимические и биофизические методологии открывают дорогу для эффективной терапии шистосомоза и вакцинации.Биохим Биофиз Акта. 2016; 1861 (1 часть Б): 3613–3620. [PubMed] [Google Scholar]43. Амарал К.Б., Сильва Т.П., Мальта К.К., Кармо Л.А.С., Диас Ф.Ф., Алмейда М.Р. Естественная инфекция Schistosoma mansoni в диком водоеме Nectomys squamipes приводит к избыточному накоплению липидных капель в гепатоцитах при отсутствии функциональных нарушений печени. Плос Один. 2016;11(11):e0166979. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Таллима Х., Дворжак Дж., Карим С., Абу Эль Дахаб М., Абдель Азиз Н., Далтон Дж. П. и др.Защитный иммунный ответ против инфекции Schistosoma mansoni путем иммунизации функционально активными кишечными цистеинпептидазами отдельно и в комбинации с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой. Plos Negl Trop Dis 2017; в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]45. Хупер Д.К., Спицин С., Кин Р.Б., Чемпион Дж.М., Диксон Г.М., Чаудхри И. Мочевая кислота, естественный поглотитель пероксинитрита, при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите и рассеянном склерозе. Proc Natl Acad Sci USA.1998;95(2):675–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Друлович Дж., Дуймович И., Стойсавлевич Н., Месарос С., Анджелкович С., Милькович Д. Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом. Дж Нейрол. 2001;248(2):121–126. [PubMed] [Google Scholar]47. Сотджиу С., Пульятти М., Санна А., Сотджиу А., Фойс М.Л., Арру Г. Мочевая кислота в сыворотке и рассеянный склероз. Неврология наук. 2002;23(4):183–188. [PubMed] [Google Scholar]48. Ренцос М., Николау К., Анагностули М., Ромбос А., Цаканикас К., Эконому М. Мочевая кислота в сыворотке и рассеянный склероз. Клиника Нейрол Нейрохирург. 2006;108(6):527–531. [PubMed] [Google Scholar]49. Ван Л., Ху В., Ван Дж., Цянь В., Сяо Х. Низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с рассеянным склерозом и оптическим нейромиелитом: обновленный метаанализ. Мульт Склер Релят Расстройство. 2016;9:17–22. [PubMed] [Google Scholar]50. Альварес-Ларио Б., Макаррон-Висенте Х. Есть ли что-нибудь полезное в мочевой кислоте? QJM. 2011;104(12):1015–1024. [PubMed] [Google Scholar]51. Фан П., Ли С., Ло Дж.Дж., Ван Х., Ян С.Ф. Палка о двух концах: мочевая кислота и неврологические расстройства. Расстройство мозга Ther. 2013;2(2):109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Аннанмаки Т., Мууронен А., Муррос К. Низкий уровень мочевой кислоты в плазме при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок. 2007;22(8):1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]53. Де Вера М., Рахман М.М., Ранкин Дж., Копек Дж., Гао С., Чой Х. Подагра и риск болезни Паркинсона: когортное исследование. Ревмирующий артрит. 2008 г., 15 ноября; 59 (11): 1549–1554. [PubMed] [Google Scholar]54.Шлезингер И., Шлезингер Н. Мочевая кислота при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок. 2008;23(12):1653–1657. [PubMed] [Google Scholar]55. Андреау Э., Николау С., Гурнарас Ф., Ренцос М., Буфиду Ф., Цуцу А. Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона: их связь с лечением и продолжительностью заболевания. Клиника Нейрол Нейрохирург. 2009;111(9):724–728. [PubMed] [Google Scholar]56. Пан М., Гао Х., Лонг Л., Сюй Ю., Лю М., Цзоу Дж. Мочевая кислота в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона и сосудистым паркинсонизмом: перекрестное исследование.Нейроиммуномодуляция. 2013;20(1):19–28. [PubMed] [Google Scholar]57. Маэсака Дж.К., Вольф-Кляйн Г., Пиччоне Дж.М., Ма С.М. Гипоурикемия, нарушение транспорта уратов в почечных канальцах и натрийуретический фактор(ы) плазмы у пациентов с болезнью Альцгеймера. J Am Geriatr Soc. 1993;41(5):501–506. [PubMed] [Google Scholar]58. Лу Н., Дюбрей М., Чжан Ю., Неоги Т., Рай С.К., Ашерио А. Подагра и риск болезни Альцгеймера: популяционное когортное исследование с сопоставлением ИМТ. Энн Реум Дис. 2016;75(3):547–551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59.Юсефи М., Рахими Х., Барикбин Б., Тоосси П., Лотфи С., Хедаяти М. Мочевая кислота: новый антиоксидант у пациентов с вульгарной пузырчаткой. Индийский Дж. Дерматол. 2011;56(3):278–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Барикбин Б., Юсефи М., Рахими Х., Хедаяти М., Разави С.М., Лотфи С. Антиоксидантный статус у пациентов с красным плоским лишаем. Клин Эксп Дерматол. 2011;36(8):851–854. [PubMed] [Google Scholar]61. Чакраборти Г., Бисвас Р., Чакраборти С., Сен П.К. Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с красным плоским лишаем.Индийский Дж. Дерматол. 2014;59(6):558–561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Бахтиари С., Туси П., Самади С., Бахши М. Оценка уровня мочевой кислоты в слюне пациентов с красным плоским лишаем полости рта. Медицинская практика. 2017;26(1):57–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Маккарти Д.Дж., Холландер Дж.Л. Идентификация кристаллов уратов в подагрической синовиальной жидкости. Энн Интерн Мед. 1961; 54: 452–460. [PubMed] [Google Scholar]64. Мартинон Ф., Петрилли В., Майор А., Тардивел А., Чопп Дж.Кристаллы мочевой кислоты, связанные с подагрой, активируют инфламмасому NALP3. Природа. 2006; 440(7081):237–241. [PubMed] [Google Scholar]65. Mitroulis I., Kambas K., Chrysanthopoulou A., Skendros P., Apostolidou E., Kourtzelis I. Образование нейтрофильных внеклеточных ловушек связано с IL-1β и передачей сигналов, связанных с аутофагией, при подагре. ПЛОС Один. 2011;6(12):e29318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Буссо Н., Эа Х.К. Механизмы воспаления при подагре и псевдоподагре (ХПП-индуцированный артрит) Reumatismo.2012;63(4):230–237. [PubMed] [Google Scholar]67. Амарал Ф.А., Коста В.В., Таварес Л.Д., Сакс Д., Коэльо Ф.М., Фагундес К.Т. Опосредованное воспалением NLRP3 рекрутирование нейтрофилов и гиперноцицепция зависят от лейкотриена B(4) в мышиной модели подагры. Ревмирующий артрит. 2012;64(2):474–484. [PubMed] [Google Scholar]68. Митрулис И., Камбас К., Ритис К. Нейтрофилы, ИЛ-1β и подагра: есть ли связь? Семин иммунопатол. 2013;35(4):501–512. [PubMed] [Google Scholar]69. Мартинон Ф. Обновление биологии: мочевая кислота и активация иммунных и воспалительных клеток.Curr Rheumatol Rep. 2010;12(2):135–141. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]70. Döring A., Gieger C., Mehta D., Gohlke H., Prokisch H., Coassin S. SLC2A9 влияет на концентрацию мочевой кислоты с ярко выраженными половыми эффектами. Нат Жене. 2008;40(4):430–436. [PubMed] [Google Scholar]71. Далбет Н., Мерриман Т. Взгляд в хрустальный шар: новые терапевтические цели при гиперурикемии и подагре. Ревматология (Оксфорд) 2009;48(3):222–226. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]72. Мартинон Ф. Механизмы аутовоспаления, опосредованного кристаллами мочевой кислоты.Immunol Rev. 2010;33(1):218–232. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]73. Спилберг И. Современные представления о механизме острого воспаления при подагрическом артрите. Ревмирующий артрит. 1975;18(2):129–134. [PubMed] [Google Scholar]74. Каневец Ю., Шарма К., Дрессер К., Ши Ю. Роль антител IgM в образовании кристаллов урата натрия и связанная с этим адъювантность. Дж Иммунол. 2009; 182(4):1912–1918. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Busso N., So A. Микрокристаллы как DAMP и их роль в воспалении суставов.Ревматология (Оксфорд) 2012;51(7):1154–1160. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]77. Йостен Л.А., Нетеа М.Г., Милона Э., Кендерс М.И., Малиредди Р.К., Остинг М. Взаимодействие жирных кислот с Toll-подобным рецептором 2 стимулирует выработку интерлейкина-1β через путь ASC/каспазы 1 при подагрическом артрите, индуцированном моногидратом урата натрия. . Ревмирующий артрит. 2010;62(11):3237–3248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Joosten L.A., Ea HK, Netea MG, Busso N. Активация интерлейкина-1β при остром воспалении суставов: ограниченная роль инфламмасомы NLRP3 in vivo .Совместная кость позвоночника. 2011;78(2):107–110. [PubMed] [Google Scholar]79. Франчи Л., Эйгенброд Т., Муньос-Планильо Р., Нуньес Г. Инфламмасома: платформа активации каспазы-1, которая регулирует иммунные реакции и патогенез заболевания. Нат Иммунол. 2009;10(3):241–247. Обзор. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Чопп Дж., Шредер К. Активация воспаления NLRP3: конвергенция множественных сигнальных путей в продукции АФК? Нат Рев Иммунол. 2010;10(3):210–215. [PubMed] [Google Scholar]81.Шредер К., Чжоу Р., Чопп Дж. Воспаление NLRP3: датчик метаболической опасности? Наука. 2010;327(5963):296–300. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]82. Schorn C., Frey B., Lauber K., Janko C., Strysio M., Keppeler H. Перегрузка натрием и приток воды активируют инфламмасому NALP3. Дж. Биол. Хим. 2011;286(1):35–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]83. Броз П., Диксит В.М. Инфламмасомы: механизм сборки, регуляции и передачи сигналов. Нат Рев Иммунол. 2016;16(7):407–420. [PubMed] [Google Scholar]84.Desaulniers P., Marois S., Paré G., Popa-Nita O., Gilbert C., Naccache P.H. Характеристика фактора активации, высвобождаемого из нейтрофилов человека после стимуляции кристаллами триклинного моноурата натрия. J Ревматол. 2006;33(5):928–938. [PubMed] [Google Scholar]85. Попа-Нита О., Наккаче П.Х. Кристалл-индуцированная активация нейтрофилов. Иммунол Селл Биол. 2010;88(1):32–40. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]86. Шетт Г., Дайер Дж. М., Мангер Б. Функция интерлейкина-1 и роль в ревматических заболеваниях. Нат Рев Ревматол.2016;12(1):14–24. [PubMed] [Google Scholar]87. Денобл А.Э., Хаффман К.М., Стейблер Т.В., Келли С.Дж., Хершфилд М.С., Макдэниел Г.Е. Мочевая кислота является опасным сигналом повышенного риска развития остеоартрита из-за активации воспаления. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(5):2088–2093. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. Бруно К.М., Прикоко Г., Кантоне Д., Элиза Марино Э., Бруно Ф. Трубчатая обработка мочевой кислоты и факторы, влияющие на ее почечную экскрецию: краткий обзор. ЭМЖ Нефрол. 2016;4(1):92–97.[Google Академия]89. Бобулеску И.А., Моэ О.В. Почечный транспорт мочевой кислоты: новые концепции и неопределенности. Adv Хроническая почка Dis. 2012;19(6):358–371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Xu X., Hu J., Song N., Chen R., Zhang T., Ding X. Гиперурикемия увеличивает риск острого повреждения почек: систематический обзор и метаанализ. БМК Нефрол. 2017;18(1):27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Конвенто М.С., Пессоа Э., Далбони М.А., Борхес Ф.Т., Шор Н. Провоспалительные и окислительные эффекты некристаллической мочевой кислоты в мезангиальных клетках человека: вклад в гиперурикемическое повреждение клубочков.Урол Рез. 2011;39(1):21–27. [PubMed] [Google Scholar]92. Xiao J., Zhang XL, Fu C., Han R., Chen W., Lu Y. Растворимая мочевая кислота увеличивает экспрессию воспалительных процессов NALP3 и интерлейкина-1β в эпителиальных клетках первичных почечных канальцев через Toll-подобный рецептор 4-опосредованный путь. Int J Mol Med. 2015;35(5):1347–1354. [PubMed] [Google Scholar]93. Xiao J., Fu C., Zhang X., Zhu D., Chen W., Lu Y. Растворимый мононатрий урат, но не его кристалл, вызывает зависимую от рецептора 4 иммунную активацию в почечных мезангиальных клетках.Мол Иммунол. 2015;66(2):310–318. [PubMed] [Google Scholar]94. Ким С.М., Ли С.Х., Ким Ю.Г., Ким С.Ю., Сео Дж.В., Чхве Ю.В. Индуцированная гиперурикемией активация макрофагов NLRP3 способствует прогрессированию диабетической нефропатии. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(9):F993–F1003. [PubMed] [Google Scholar]95. Джалал Д.И. Гиперурикемия, почки и спектр сопутствующих заболеваний: описательный обзор. Curr Med Res Opin. 2016; 26:1–7. [PubMed] [Google Scholar]96. Хьортнаес Дж., Альгра А., Олийхук Дж., Huisman M., Jacobs J., van der Graaf Y. Уровни мочевой кислоты в сыворотке и риск сосудистых заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом. J Ревматол. 2007;34(9):1882–1887. [PubMed] [Google Scholar]97. Чой Х.К., Форд Э.С. Распространенность метаболического синдрома у лиц с гиперурикемией. Am J Med. 2007; 120:442–447. [PubMed] [Google Scholar]98. Санчес-Лосада Л.Г., Накагава Т., Канг Д.Х., Фейг Д.И., Франко М., Джонсон Р.Дж. Гормональные и цитокиновые эффекты мочевой кислоты. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(1):30–33.[PubMed] [Google Scholar]99. Канбай М., Дженсен Т., Солак Ю., Ле М., Ронкаль-Хименес С., Ривард С. Мочевая кислота при метаболическом синдроме: от невинного наблюдателя к центральному игроку. Европейский J Стажер Мед. 2016;29:3–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]100. Маззали М., Канбай М., Сегал М.С., Шафиу М., Джалал Д., Фейг Д.И. Мочевая кислота и гипертония: причина или следствие? Curr Rheumatol Rep. 2010;12(2):108–117. [PubMed] [Google Scholar] 101. Канбай М., Сегал М., Афсар Б., Канг Д.Х., Родригес-Итурбе Б., Джонсон Р.Дж. Роль мочевой кислоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний человека. Сердце. 2013;99(11):759–766. [PubMed] [Google Scholar] 102. Ю М.А., Санчес-Лозада Л.Г., Джонсон Р.Дж., Канг Д.Х. Окислительный стресс с активацией ренин-ангиотензиновой системы в эндотелиальных клетках сосудов человека как новый механизм индуцированной мочевой кислотой эндотелиальной дисфункции. Дж Гипертензия. 2010;28(6):1234–1242. [PubMed] [Google Scholar] 103. Park JH, Jin YM, Hwang S., Cho DH, Kang DH, Jo I. Мочевая кислота ослабляет выработку оксида азота за счет уменьшения взаимодействия между эндотелиальной синтазой оксида азота и кальмодулином в эндотелиальных клетках пупочной вены человека: механизм индуцированного мочевой кислотой развитие сердечно-сосудистых заболеваний.Оксид азота. 2013; 32:36–42. [PubMed] [Google Scholar] 104. Ли П., Чжан Л., Чжан М., Чжоу С., Лин Н. Мочевая кислота усиливает PKC-зависимое фосфорилирование eNOS и опосредует клеточный стресс ER: механизм индуцированной мочевой кислотой эндотелиальной дисфункции. Int J Mol Med. 2016;37(4):989–997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]105. Дехган А., Ван Хук М., Сийбрандс Э.Дж., Хофман А., Виттеман Дж. К. Высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови как новый фактор риска диабета 2 типа. Уход за диабетом. 2008;31(2):361–362. [PubMed] [Google Scholar] 106.Цзоу Д., Йе Ю., Цзоу Н., Ю Дж. Анализ факторов риска и их взаимодействия при сахарном диабете 2 типа: поперечное исследование в Гуйлине, Китай. Джей Диабет Инвест. 6 июля 2016 г. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]107. Слуйс И., Холмс М.В., ван дер Шоу Ю.Т., Бьюленс Дж.В., Ассельбергс Ф.В., Хуэрта Дж.М. Менделевское рандомизированное исследование циркулирующей мочевой кислоты и диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2015;64(8):3028–3036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]108. Lv Q., Meng X.F., He F.F., Chen S., Su H., Xiong J. Высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке и повышенный риск диабета 2 типа: системный обзор и метаанализ проспективных когортных исследований. ПЛОС Один. 2013;8(2):e56864. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]109. Джонсон Р.Дж., Мерриман Т., Ланаспа М.А. Причинная или непричинная связь мочевой кислоты с диабетом. Сахарный диабет. 2015;64(8):2720–2722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]110. Лян К.С., Лин П.К., Ли М.Ю., Чен С.К., Шин С.Дж., Сяо П.Дж. Связь концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови с диабетической ретинопатией и альбуминурией у тайваньских пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Int J Mol Sci. 2016;17(8) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]111. Шварцмайер Дж. Д., Марктл В., Мозер К., Люйф А. Гиперурикемия, вызванная фруктозой. Влияние фруктозы на синтез de novo адениновых нуклеотидов в печени и скелетных мышцах крыс. Res Exp Med (Берл) 1974;162(4):341–346. [PubMed] [Google Scholar] 112. Джонсон Р.Дж., Накагава Т., Санчес-Лозада Л.Г., Шафиу М., Сундарам С., Ле М. Сахар, мочевая кислота и этиология диабета и ожирения. Сахарный диабет. 2013;62(10):3307–3315.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Физиологические функции и патогенный потенциал мочевой кислоты: обзор

J Adv Res. 2017 сен; 8(5): 487–493.

Рашика Эль Риди

a Кафедра зоологии, факультет естественных наук, Каирский университет, Гиза 12613, Египет

Хатем Таллима

a Кафедра зоологии, факультет естественных наук, Каирский университет, Гиза 129003, Египет 129003 b Кафедра химии, Школа науки и техники, Американский университет в Каире, New Cairo 11835, Каир, Египет

a Факультет зоологии, Факультет естественных наук, Каирский университет, Гиза 12613, Египет Химия, Школа науки и техники, Американский университет в Каире, Новый Каир 11835, Каир, Египет

Поступила в редакцию 24 ноября 2016 г.; Пересмотрено 11 марта 2017 г.; Принято 11 марта 2017 г.

Copyright © 2017 Производство и размещение Elsevier B.V. от имени Каирского университета.

Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Графический реферат

Мочевая кислота, C 5 H 4 N 4 O 3 , 7,9-дигидро-1H-пурин-2,6,8(3H)-трион, молекулярная масса 168 Да , является продуктом метаболического распада пуриновых нуклеотидов (аденина и гуанина).

Ключевые слова: Мочевая кислота, Цитокины 2 типа, Арахидоновая кислота, Вакцина против шистосомоза, Подагра, Метаболический синдром пуринов и эндогенно из поврежденных, умирающих и мертвых клеток, в результате чего нуклеиновые кислоты, аденин и гуанин, расщепляются до мочевой кислоты. Упоминание мочевой кислоты вызывает страх, поскольку она является установленным этиологическим агентом тяжелого, острого и хронического воспалительного артрита, подагры и участвует в инициации и прогрессировании метаболического синдрома.Тем не менее, мочевая кислота является преобладающей антиоксидантной молекулой в плазме и необходима и достаточна для индукции иммунных ответов типа 2. Эти свойства могут объяснить его защитный потенциал при неврологических и инфекционных заболеваниях, в основном при шистосомозе. Основной защитный потенциал мочевой кислоты против передающихся через кровь патогенов, а также неврологических и аутоиммунных заболеваний еще предстоит установить.

Введение

Мочевая кислота () синтезируется в основном в печени, кишечнике и других тканях, таких как мышцы, почки и эндотелий сосудов, как конечный продукт экзогенного пула пуринов, полученных в основном из белков животного происхождения.Кроме того, живые и умирающие клетки расщепляют свои нуклеиновые кислоты, аденин и гуанин, до мочевой кислоты. Дезаминирование и дефосфорилирование превращают аденин и гуанин в инозин и гуанозин соответственно. Фермент пуриннуклеозидфосфорилаза превращает инозин и гуанозин в пуриновые основания, соответственно гипоксантин и гуанин, которые оба превращаются в ксантин посредством окисления гипоксантина ксантиноксидазой и дезаминирования гуанина гуаниндеаминазой. Ксантин далее окисляется ксантиноксидазой до мочевой кислоты [1], [2].В норме большая часть суточного выведения мочевой кислоты происходит через почки. Люди не могут окислять мочевую кислоту до более растворимого соединения аллантоина из-за отсутствия фермента уриказы. Фермент уриказа (уратоксидаза) может метаболизировать мочевую кислоту в хорошо растворимый 5-гидроксиизоурат, который далее расщепляется до аллантоиновой кислоты и аммиака, легко выводимых почками. Однако некоторые приматы, включая человека, утратили функциональную активность фермента уриказы, так как мРНК уриказы может быть обнаружена в печени человека, но она содержит два преждевременных стоп-кодона, а кодирующий ген, таким образом, является псевдогеном [3], [4]. ].Млекопитающие, обладающие функциональной уриказой, обычно имеют уровни мочевой кислоты в сыворотке крови 10–20 мкг/мл. Напротив, уровни мочевой кислоты в 3–10 раз выше у человекообразных обезьян и людей в результате параллельных нонсенс-мутаций, вызвавших псевдогенизацию гена уриказы в эпоху раннего миоцена [3], [4].

Самый тревожный шаг [80]. Мочевая кислота, C 5 H 4 N 4 O 3 , 7,9-дигидро-1H-пурин-2,6,8(3H)-трион, молекулярная масса 168 Да, представляет собой продукт метаболического распада пуриновых нуклеотидов (аденина и гуанина).Кристаллы моноурата натрия (MSU) в суставах стимулируют инфламмасому, NLRP3. Богатый лейцином повтор (LRR) на карбоксильном конце NLRP3 является датчиком молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP) или опасностью (DAMP), которые генерируются под воздействием MSU. Связывание лиганда приводит к олигодимеризации рецептора и позволяет домену аминотерминального пирина (PYD) взаимодействовать с адаптером ASC, который рекрутирует прокаспазу-1 через свой карточный домен и автоактивирует ее. Активная цистеинпептидаза обрабатывает предшественник ИЛ-1β (про-ИЛ-1β), который затем готов выйти из клетки в виде биологически активного провоспалительного ИЛ-1β молекулярной массой 17 кДа.

Мочевая кислота в заживлении и защите: физиологические функции мочевой кислоты

Антиоксидант

Большая часть сывороточной мочевой кислоты свободно фильтруется в почечных клубочках, и примерно 90% отфильтрованной мочевой кислоты реабсорбируется, что означает, что она играет значительную физиологическую роль. 2], [5]. У людей более половины антиоксидантной способности плазмы крови приходится на мочевую кислоту [5], [6]. Мочевая кислота является сильным активным видом кислорода (АФК), поглотителем пероксинитритов и антиоксидантом [5], [6], [7], [8].Высокие уровни мочевой кислоты легко обнаруживаются в цитозоле нормальных клеток человека и млекопитающих, особенно в печени [9], эндотелиальных клетках сосудов и в выделениях из носа человека, где она служит антиоксидантом [10], [11].

Эндотелиальная функция

В отличие от исследований, подтверждающих способность мочевой кислоты нарушать целостность эндотелиальных клеток сосудов [12], недавний отчет впервые показал, что чрезвычайно низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке, связанные с потерей функции мутации SLC22A12 , кодирующего переносчик клеток проксимальных канальцев кровеносных сосудов и почек, URAT1, вызывают эндотелиальную дисфункцию in vivo [13].Этот и другие отчеты поставили под сомнение мнение о том, что мочевая кислота вызывает сердечно-сосудистые и почечные заболевания за счет нарушения целостности и функции эндотелия [13], [14], [15]. Действительно, мочевая кислота может играть фундаментальную роль в заживлении тканей, инициируя воспалительный процесс, необходимый для восстановления тканей, удаления свободных радикалов кислорода и мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников [15].

Мощный медиатор иммунных реакций 2-го типа

Повышенная концентрация мочевой кислоты была обнаружена в брюшной полости мышей после инъекции наиболее широко используемого клинического адъюванта квасцов (гидроксида алюминия) [16], [17].Эксперименты с внутрибрюшинным введением мышам безвредного белка, овальбумина или овальбумина + квасцов в сочетании с 0 или 50 единицами уриказы показали, что мочевая кислота необходима и достаточна для индукции гуморального иммунного ответа на овальбумин [17]. Было обнаружено, что квасцы установили адъювантность T-хелперов 2 (Th3) через повреждение клеток, ведущее к индукции мочевой кислоты, которая действует как сигнал опасности, способствующий образованию воспалительных дендритных клеток, происходящих из моноцитов [16], [17].Эти результаты подтверждают ключевую роль мочевой кислоты в индукции защитных реакций антител на многочисленные человеческие вакцины, включающие квасцы в качестве адъюванта.

Высвобождение мочевой кислоты также было продемонстрировано в дыхательных путях пациентов с астмой и мышей, подвергшихся воздействию аллергена, и оказалось необходимым для формирования клеточного иммунитета Th3, эозинофилии дыхательных путей и гиперреактивности бронхов на вдыхаемые безвредные белки и аллергены клещей домашней пыли. Кроме того, введение кристаллов MSU вместе с вдыхаемыми безвредными белками вызывало сильный иммунитет 2-го типа.Адъювантность мочевой кислоты выражалась через активацию тирозинкиназы селезенки (Syk) и фосфоинозитол-3 (PI3)-киназы. Таким образом, мочевая кислота была идентифицирована как основной инициатор и усилитель аллергического воспаления in vivo [17].

Аллергены, которые часто представляют собой протеазы, а именно цистеиновые протеазы, а также цистеиновые пептидазы папаин и бромелаин, способны стимулировать барьерные эпителиальные клетки к выработке цитокинов типа 2, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), интерлейкин (IL)-25 и IL -33, которые отвечают за направление иммунной среды на ось типа 2 и гиперчувствительное воспаление.Недавно было показано, что аллергены и цистеиновые пептидазы, такие как папаин, вызывают стресс и повреждение клеток тканей, особенно клеток барьерного эпителия, вызывая высвобождение мочевой кислоты. Было показано, что мочевая кислота активирует эпителиальные клетки для высвобождения TSLP и IL-33, но не IL-25, и была идентифицирована как ключевой игрок, который регулирует развитие иммунных ответов типа 2 на аллергены цистеинпептидазы [18]. Эпителиальные клетки дыхательных путей человека и мыши конститутивно секретируют мочевую кислоту; in vivo Воздействие на мышей твердых загрязняющих веществ и клеща домашней пыли, содержащего цистеинпептидазу, вызывало увеличение выработки и высвобождения мочевой кислоты клетками слизистой оболочки и опосредованную аллергическую сенсибилизацию, которая, как было показано, ингибируется уриказой [19].Действительно, мочевая кислота в настоящее время признана алармином, подобно АТФ (аденозинтрифосфату), белку группы высокой подвижности 1 (HMGB1) и IL-33, а также важным и мощным медиатором иммунных ответов типа 2 с участием эпителиальных клеток, врожденных лимфоидные клетки, эозинофилы, базофилы и тучные клетки [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22].

Устойчивость к паразитам

Защитный иммунный ответ против многих гельминтозов зависит от иммунного ответа 2-го типа [23]. Отсутствует информация о вкладе мочевой кислоты в развитие протективного иммунного ответа 2-го типа на нематод.Что касается шистосомоза, то цистеиновые пептидазы, такие как папаин, катепсин B1 (SmCB1) и катепсин L3 (SmCL3) Schistosoma mansoni и катепсин L1 Fasciola hepatica (FhCL1), не вызывают аллергических реакций у мышей или хомяков, а вызывают воспроизводимое и высоко значимое ( P < 0,0001) снижение на 50–65 % при заражении S. mansoni и Schistosoma haematobium за счет образования поляризованного (папаин, SmCL3, FhCL) или преобладающего (SmCB1) типа 2 ответы, включающие высвобождение TSLP, IL-4, IL-5, IL-13 и образование антител IgG1 [24], [25], [26], [27], [28].Подкожно вводимые папаин или цистеиновые пептидазы гельминтов взаимодействуют с эпителиальными клетками, вызывая высвобождение TSLP, главного цитокина врожденного и адаптивного иммунного ответа 2 типа [21], [22], [24], [28]. Генерируемые цитокины 2 типа рекрутируют и активируют врожденные лимфоидные клетки 2, эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также поддерживают выработку антител IgG1 к цистеинпептидазе, тем самым направляя иммунную систему во время заражения к типу 2. иммунная рука.Эозинофилы, базофилы и производные тучных клеток основные токсичные белки, протеогликаны, протеазы, пероксидазы и внеклеточные ловушки объединяются, чтобы нанести вред мигрирующим личинкам шистосом, и, безусловно, в большей степени повреждают эндотелиальные клетки кровеносных капилляров. Показано, что повреждение эндотелия капилляров вызывает выделение и накопление мочевой кислоты вблизи развивающихся кровяных сосальщиков. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что эндогенная мочевая кислота необходима для развития иммунитета 2-го типа к цистеинпептидазам в отсутствие адъюванта [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22].Обнаружение повышенных концентраций мочевой кислоты в легких и печени иммунизированных и неиммунизированных животных, инфицированных шистосомами, полностью согласуется с документами, показывающими, что мочевая кислота конститутивно присутствует в нормальных клетках, особенно в клетках эндотелия печени, кишечника и сосудов, и увеличивается в концентрации, когда клетки поврежденных и после высвобождения из умирающих клеток [5], [9], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [29], [30] .

В синусоидах печени, когда черви начинают расти, заглатывать кровь, выделять и секретировать цистеиновые пептидазы, иммунные эффекторы 2 типа и цитокины, повреждают гепатоциты, вызывая высвобождение мочевой кислоты.Было показано, что мочевая кислота связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и играет причинную роль в жировой дистрофии печени посредством стимуляции увеличения синтеза жирных кислот и высвобождения ненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой кислоты, из липидных депо и клеточная мембрана [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Благодаря своим мощным антиоксидантным свойствам мочевая кислота препятствует активности липоксигеназ и служит субстратом для фермента циклооксигеназы.Таким образом, арахидоновая кислота получает доступ к паразитам и опосредует их гибель, поскольку было показано, что арахидоновая кислота является эффективным шистосомицидом in vitro и in vivo у мышей, хомяков и у детей, инфицированных S. mansoni []. 38], [39], [40], [41], [42].

Если эксперименты в независимых лабораториях подтвердят приведенный выше сценарий и результаты, а именно ось ответов типа 2, индуцированных антишистосомной защитной цистеиновой пептидазой/мочевой кислотой/арахидоновой кислотой, арахидоновая кислота будет считаться не только безопасным и эффективным лекарственным средством, но даже что более важно, природный шистосомицид [43].Эксперименты также впервые докажут, что мочевая кислота является незаменимым игроком в защите от шистосомной инфекции. Поскольку мыши и хомяки обладают функциональной уриказой и обычно имеют уровни мочевой кислоты в сыворотке 10–20 мкг/мл, в отличие от людей, у которых уровни мочевой кислоты в сыворотке намного выше [3], [4], это ожидается, но остается должно быть доказано, что вакцина на основе цистеинпептидазы обеспечит значительно более высокий уровень защиты у детей, чем у мышей и хомяков [44].

Защита от неврологических и аутоиммунных заболеваний

В качестве поддержки у пациентов с рассеянным склерозом был очевиден низкий уровень мочевой кислоты в плазме, что привело к уменьшению молекул антиоксидантов. Считается, что пероксинитриты и АФК ответственны за деградацию миелина при рассеянном склерозе (РС) и могут быть заблокированы высоким уровнем мочевой кислоты, в то время как у пациентов с подагрой почти никогда не бывает рассеянного склероза [45]. В нескольких сообщениях задокументирована связь низкого уровня мочевой кислоты в сыворотке с болезнью РС [45], [46], [47], [48].Недавний мета-анализ опубликованных данных убедительно показал, что у пациентов с РС уровень мочевой кислоты в сыворотке крови был ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы, и рекомендовал низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови в качестве потенциального биомаркера рассеянного склероза [49]. Низкий уровень мочевой кислоты в плазме также был связан с неврологическими расстройствами [49], [50], [51], болезнью Паркинсона [52], [53], [54], [55], [56] и болезнью Альцгеймера [57], [58] болезнь, Pemphigus vulgaris, аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием пузырей и язв (эрозий) на коже и слизистых оболочках [59], и красный плоский лишай, аутоиммунное воспалительное заболевание слизисто-кожной ткани [60], [61], которое также был связан с низким уровнем мочевой кислоты в слюне [62].

Опасность мочевой кислоты: Патогенный потенциал мочевой кислоты

Подагра

Несмотря на задокументированный защитный потенциал, упоминание мочевой кислоты вызывает опасения, поскольку она является подтвержденным этиологическим агентом тяжелого, острого и хронического воспалительного артрита, подагры. Однако растворимая мочевая кислота не является причиной подагры, поскольку подагра связана с отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и околосуставных тканях [63]. Кристаллы MSU не всегда вызывают воспаление в суставах.Сначала они должны быть покрыты сывороточными белками, прежде чем взаимодействовать с поверхностной мембраной суставных клеток напрямую или через рецепторы, после чего следует стимуляция цитозольной молекулярной платформы, участвующей во врожденном иммунитете, цистеинпептидазы, каспазы 1, активирующей NOD-подобный рецептор P3 (NLRP3). ) инфламмасома, которая отвечает за протеолитическое расщепление про-интерлейкина (IL)-1β, а также за созревание и высвобождение активной части IL-1 в суставе [64]. Нейтрофилы рекрутируются и активируются в ответ на выделение IL-1, продуцируя АФК, протеолитические ферменты, внеклеточные ловушки и провоспалительные хемокины и цитокины, которые рекрутируют и активируют макрофаги.Образование нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET) управляется IL-1β и, как было показано, содержит алармин HMGB1, поддерживающий провоспалительный потенциал NET. Соответственно, патогенез острой подагры является результатом перекрестного взаимодействия между индуцированной кристаллами MSU активацией воспаления NLRP3, высвобождением IL-1 и накоплением нейтрофилов [64], [65], [66], [67], [68]. ].

Тревожные шаги

Недавно кристаллы MSU были идентифицированы как эндогенный сигнал опасности, образующийся после высвобождения мочевой кислоты из умирающих клеток.Поврежденные клетки быстро разрушают свои РНК и ДНК; высвобожденные пиримидины катаболизируются до бета-аланина и бета-аминоизобутирата, а пурины катаболизируются до мочевой кислоты, что приводит к ее накоплению. Цитозоль содержит около 4 мг/мл мочевой кислоты со значительным увеличением после деградации нуклеиновых кислот поврежденных клеток [9], [69]. Мочевая кислота () растворима в биологических жидкостях до 70 мкг/мл и, следовательно, полностью растворима в крови человека, конститутивная концентрация которой составляет 40–60 мкг/мл.У людей около 70 % суточного выведения мочевой кислоты происходит через почки, а у 5–25 % людей нарушение почечной (почечной) экскреции приводит к гиперурикемии (> 120 мкг/мл). Повышение концентрации мочевой кислоты выше уровня ее растворимости приводит к ее преципитации в виде кристаллов МСУ, особенно в полостях суставов, вызывая тяжелые воспалительные эпизоды только у некоторых лиц, поскольку примечательно, что у большинства людей с гиперурикемией симптомы остаются бессимптомными и не развиваются симптомы подагры [69]. ], [30]. Вполне вероятно, что для возникновения подагры гиперурикемия должна быть связана с дефектами функции генов, регулирующих транспорт уратов и гомеостаз, таких как урат-анионообменный транспортер урата 1 (URAT1) и переносчик глюкозы GLUT9 [70], [70]. 71], [72].

Кристаллы уратов откладываются преимущественно в соединительных тканях суставов, сухожилий, почек и редко в сердечных клапанах и перикарде и легко взаимодействуют с белками сыворотки [73]. Недавно было показано, что группа мышиных антител класса IgM способствует кристаллизации мочевой кислоты in vitro и связывается с кристаллами MSU [72], [74]. Откладывающиеся в полостях суставов кристаллы MSU взаимодействуют с резидентными макрофагами и тучными клетками, рекрутированными нейтрофилами и моноцитами, а также негемопоэтическими синовиальными и эндотелиальными клетками.Все эти клетки могут фаго- или эндоцитозировать кристаллы MSU, что приводит к их активации, повреждению и высвобождению гидролитических ферментов, активных форм кислорода и множества молекулярных паттернов, связанных с опасностью (DAMP), которые могут ощущаться поверхностной мембраной клетки и цитоплазматическими рецепторами. системы врожденного иммунитета [75], [76].

Кристаллы MSU имеют шиповидную структуру и ожидаемо повреждают поверхностную мембрану окружающих клеток. Повреждение клеток организма воспринимается внеклеточными рецепторами семейства Toll-подобных (TLR), TLR-2 или TLR-4 [75], [76], [77], [78].Ответ включает выработку про-ИЛ-1β и фактора некроза опухоли. Кроме того, кристаллы MSU поглощаются резидентными фагоцитами, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания натрия, изменению осмомолярности клеток, притоку воды и последующему снижению внутриклеточной концентрации калия. По-видимому, этот сгенерированный сигнал опасности способен активировать члена подсемейства NOD (домен связывания нуклеотидов и олигомеризации) членов семейства NOD-, лейцин-богатых повторов (LRR), содержащих рецепторы (NLR), которые включают белки NLRP1, NLRP3. и НЛРК4.Рецептор NLRP3 по существу состоит из центрального домена NOD, сенсорного домена лиганда LRR на карбоксильном конце и домена эффекторного пирина (PYD) на аминоконце. Стимуляция сенсорного домена приводит к олигомеризации молекулы и рекрутированию адапторного белка, ASC (пятнистоподобный белок, ассоциированный с апоптозом, содержащий домен рекрутирования каспазы). PYD-домен NLRP3 взаимодействует с PYD-доменом ASC, который дополнительно содержит активирующий и рекрутирующий домен (card) каспазы (1).Карточный домен ASC способен рекрутировать и автоактивировать цистеиновую протеазу каспазу-1, которая расщепляет неактивный предшественник IL-1β с молекулярной массой 31 кДа (про-IL-1β) (и про-IL-18) до зрелого, биологически активного, 17 кДа IL-1β и, кроме того, индуцирует литическую форму гибели клеток, называемую пироптозом [64], [79], [80], [81], [82], [83].

Следует отметить, что зависимость in vitro NLRP3- и каспазы-1 для индуцированного кристаллами MSU высвобождения IL-1β не была воспроизведена в нескольких ситуациях in vitro и in vivo [77], [78].Более того, присутствие свободных жирных кислот было необходимо для того, чтобы кристаллы MSU вызывали у мышей реакции, подобные подагре, за счет вовлечения TLR-2, активации ASC и каспазы-1, но не NLRP3, и высвобождения IL-1β [77]. ].

Споры о механизме MSU-индуцированного воспаления подагры не полностью разрешены, однако все исследователи сходятся во мнении о связанном с MSU высвобождении IL-1β, рекрутировании и активации нейтрофилов и их воспалительной роли [84]. Функции IL-1β многочисленны и включают в себя индукцию лихорадки (эндогенный пироген) посредством установки гипоталамического термостата в головном мозге, стимулирование экспрессии коллагеназы и разрушение мышц и хрящей (катаболин), вызывая воспаление, а также привлечение и активацию нейтрофилов [64]. [65], [66], [67], [68], [69], [30], [84], [85].

Мочевая кислота также считается сигналом опасности, ответственным за обострение остеоартрита посредством активации инфламмасомы, поскольку была последовательно зарегистрирована прямая корреляция между тяжестью остеоартрита коленного сустава и синовиальным, но не сывороточным, содержанием мочевой кислоты, IL-1β и IL-18 [86]. ], [87].

Заболевания почек

Почки играют важную роль в регуляции уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, поскольку приблизительно одна треть и две трети мочевой кислоты, вырабатываемой у людей, выводятся соответственно желудочно-кишечным трактом и почками.В почках мочевая кислота подвергается фильтрации из клубочков с последующей реабсорбцией и секрецией в проксимальных канальцах, при этом 90% реабсорбируется в кровеносные капилляры [2]. В настоящее время показано, что обработка мочевой кислоты в почечных канальцах зависит от нескольких белков, принадлежащих к семейству переносчиков органических анионов (OAT). Продукт гена SLC22A12 , белок переносчика уратов 1 (URAT1) на апикальной мембране проксимального канальца почки, в значительной степени, если не исключительно, экспрессируется в почках и был первым, который был идентифицирован как реабсорбционный переносчик уратов. .OAT4 подобен URAT1 по расположению и функции, а именно реабсорбции мочевой кислоты. ОАТ1 и ОАТ3, кодируемые генами SLC22A6 и SLC22A8 , соответственно, локализованы на базолатеральной мембране проксимальных канальцев почек и образуют секреторный путь почечных канальцев, главным образом участвующий в люминальной экскреции мочевой кислоты [2], [88]. . Кроме того, недавние данные продемонстрировали инструментальную роль транспортера гексозы GLUT9 в реабсорбции мочевой кислоты и интерстициальном выходе, поскольку мутации его кодирующего гена SLC2A9 связаны с аберрациями утилизации мочевой кислоты [70], [88].

Повышенная продукция мочевой кислоты, нарушение почечной экскреции мочевой кислоты или их сочетание приводят к гиперурикемии [2], [89]. Гиперурикемия увеличивает риск острого повреждения почек [90], нарушает сократительную активность внутриклубочковых мезангиальных клеток [91] и индуцирует повреждение эпителиальных клеток мезангиальных и проксимальных канальцев, вероятно, посредством TLR-4-зависимой повышающей регуляции NLRP3 и IL-1β. 92], [93]. Также было показано, что гиперурикемия является независимым фактором риска хронического заболевания почек при диабете 2 типа за счет повреждения эндотелиальных клеток и высвобождения алармина HMGB1, стимулирующего TLR к индукции провоспалительных и хемотаксических цитокинов, пролиферации гладких мышц сосудов и активации инфламмасома NLRP3 [94].

Кроме того, мочевая кислота может накапливаться в почках, что приводит к образованию и отложению камней. Камни в почках и инфекции мочевыводящих путей являются наиболее распространенными проблемами мочевыводящих путей. Камни мочевой кислоты встречаются в 10% всех камней в почках и являются второй по частоте причиной мочевых камней после оксалатных и кальций-фосфатных конкрементов. Наиболее важным фактором риска кристаллизации мочевой кислоты и образования камней является низкий рН мочи (ниже 5,5) из-за нарушения экскреции мочевой кислоты с мочой.Основными причинами низкого pH мочи, помимо высокой экскреции мочевой кислоты, являются хроническая диарея, тяжелая дегидратация и диабетический кетоацидоз [95].

Метаболический синдром

Метаболический синдром — это название группы факторов риска, которые повышают угрозу сердечных заболеваний и других проблем со здоровьем, таких как диабет и инсульт. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) являются проявлениями метаболического синдрома [95], [96], [97], [98], [99].

Сердечно-сосудистые заболевания

Было показано, что гиперурикемия связана с развитием гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний посредством индукции факторов роста, гормонов, цитокинов и аутакоидов [98], [99], [100]. Экспериментальные исследования показали, что мочевая кислота может проникать в гладкомышечные волокна сосудов через транспортную систему органических анионов с последующей активацией множественных путей передачи сигнала, что приводит к увеличению экспрессии медиаторов воспаления.Последствиями являются повышение артериального давления, гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов и гипертония [100], [101]. Кроме того, растворимая мочевая кислота вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов, а именно изменение клеточной пролиферации и индукцию клеточного старения и апоптоза, путем активации ренин-ангиотензиновой системы (гормональной системы, ответственной за регулирование концентрации натрия в плазме и артериального давления) и активации активного кислорода. и виды азота и стресс эндоплазматического ретикулума [102], [103], [104].

Инсулинорезистентность и диабет 2 типа

Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке также является одним из лучших независимых предикторов диабета и обычно предшествует развитию как инсулинорезистентности, так и диабета 2 типа, поскольку было обнаружено, что одна четверть случаев диабета может можно отнести к высокому уровню мочевой кислоты в сыворотке, и было обнаружено, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке тесно связан с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом 2 типа [105], [106]. В ответ на противоречивые результаты [107] метаанализ проспективных когортных исследований [108] и недавний критический обзор [109] пришли к выводу, что мочевая кислота в сыворотке крови является сильным и независимым фактором риска развития диабета у людей среднего и пожилого возраста.Кроме того, повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке достоверно коррелировал с тяжестью альбуминурии и диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [110].

Увеличение потребления фруктозосодержащих напитков, продуктов питания и столового сахара (сахароза = глюкоза + фруктоза) в течение последних столетий привело к увеличению веса, накоплению висцерального и печеночного жира, резистентности к инсулину и заболеваемости диабетом, а также как увеличение образования мочевой кислоты, что предрасполагает к возникновению метаболического синдрома, в том числе сахарного диабета.В печени фермент кетогексокиназа фосфорилирует фруктозу, что приводит к падению уровня внутриклеточных фосфатов и АТФ (аденозинтрифосфата). Снижение внутриклеточных фосфатов активирует деаминазу аденозинмонофосфата (АМФ), которая катаболизирует АМФ в инозинмонофосфат и, в конечном итоге, в мочевую кислоту через гипоксантин-ксантиновый путь [111], [112]. Затем в кровоток высвобождается повышенное количество внутриклеточной мочевой кислоты, вызывая воспаление в эндотелиальных клетках, почечных и сосудистых мышечных волокнах и островках Лангерганса поджелудочной железы [112].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Многочисленные клинические и экспериментальные отчеты документально подтвердили связь между высоким уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [30], [31], [32], [33], [34], [35]. Роль мочевой кислоты в сыворотке крови в развитии НАЖБП недавно была объяснена опосредованной мочевой кислотой выработкой АФК и провоспалительных цитокинов, которые приводят к повышенной экспрессии белка, взаимодействующего с тиоредоксином (TXN) (TXNIP), и зависимой от АФК диссоциации TXN из TXNIP, который затем взаимодействует с NLRP3, активируя инфламмасомы в паренхиматозных и непаренхиматозных клетках печени и приводя к высвобождению IL-1β и IL-18.Воспалительная сигнализация пути ROS-TXNIP вызывает нарушение регуляции экспрессии генов, связанных с метаболизмом липидов, и накопление липидов [31], [32], [33] посредством сверхэкспрессии липогенного фермента, ацетил-кофермента А (КоА) карбоксилазы 1, жирных кислот синтаза и стеароил-КоА-десатураза 1. Другой механизм опосредованного мочевой кислотой накопления жира в печени предполагает, что мочевая кислота индуцирует окислительный стресс в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с последующим расщеплением в активную форму и ядерной транслокацией фактора транскрипции, белка, связывающего регуляторный элемент стерола. (SREBP), который регулирует экспрессию и активность липогенных ферментов [34].Следует отметить, что анализ жирнокислотного состава фосфолипидов печени пациентов с НАЖБП выявил значительное ( P  < 0,05) повышение содержания арахидоновой кислоты и соотношения полиненасыщенных жирных кислот n-6/n-3 по сравнению с контрольными значениями [35]. . Недавно было показано, что состав жирных кислот плазмы людей с НАЖБП связан с увеличением омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой кислоты, по сравнению со здоровыми людьми [36], [37].

Выводы и перспективы на будущее

Вклад мочевой кислоты в развитие и прогрессирование подагры и метаболического синдрома, по-видимому, хорошо известен.Ключевую роль мочевой кислоты в сохранении человеческого вида и индивидуума можно предвидеть по потере фермента уриказы у людей и стремлению почек извлечь отфильтрованную мочевую кислоту. Тем не менее, необходимы исследования, чтобы задокументировать первостепенное значение мочевой кислоты в устойчивости к инфекционным, неврологическим и аутоиммунным заболеваниям.

Запланированы текущие исследования для документирования новой и инструментальной физиологической функции мочевой кислоты в устойчивости к передающимся через кровь гельминтам путем предоставления и публикации убедительных доказательств роли иммунных ответов типа 2/оси мочевой кислоты/арахидоновой кислоты во врожденных и приобретенных защитных реакциях. иммунитет к заражению S.mansoni и S. haematobium у грызунов.

Конфликт интересов

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов .

Соблюдение этических требований

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных .

Биографии

Рашика Эль Риди , доктор наук, профессор иммунологии кафедры зоологии факультета естественных наук Каирского университета, Каир 12613, Египет.Тел: лаборатория (00202) 3567 6708; Домашний: (00202) 3337 0102; Мобильный: 0109/5050888; 010/6672097. Электронная почта: [email protected] и [email protected] В ее обязанности входило преподавание молекулярной иммунологии аспирантам; руководил исследованиями в области иммунологии, финансируемыми NIH, Геронтологическим фондом Sandoz, Исследовательским проектом по шистосомозу (SRP), Египетской академией научных исследований и технологий; Международный центр генной инженерии и биотехнологии и Всемирная организация здравоохранения; Арабский фонд науки и технологий; руководил 65 М.наук и 35 докторских диссертаций, а также опубликовал 92 статьи в международных рецензируемых журналах. За эти непрерывные усилия получил Государственную награду за выдающиеся достижения в области высоких технологий в 2002 и 2010 годах; Премия Каирского университета за признание в области прикладных наук, 2002 г., и степень доктора наук. степень в области иммунобиологии, 2004 г.

Хатем Таллима , доктор философии, окончил Американский университет в Каире (AUC) в 2000 году с отличием по химии и получил степень доктора философии. степень в области биохимии на факультете естественных наук Каирского университета, 2006 год.У него 35 публикаций в международных рецензируемых журналах, h index 15 и более 400 ссылок. Он преподает органическую и биохимию в AUC и участвовал в разработке лекарства и вакцины против шистосомоза в иммунологических лабораториях факультета естественных наук Каирского университета.

Сноски

Экспертная оценка под ответственностью Каирского университета.

Ссылки

1. Чаудхари К., Малхотра К., Соуэрс Дж., Арур А. Мочевая кислота – ключевой ингредиент в рецепте кардиоренального метаболического синдрома.Кардиоренальная Мед. 2013;3(3):208–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Maiuolo J., Oppedisano F., Gratteri S., Muscoli C., Mollace V. Регуляция метаболизма и экскреции мочевой кислоты. Int J Кардиол. 2016; 213:8–14. [PubMed] [Google Scholar]4. Kratzer J.T., Lanaspa M.A., Murphy M.N., Cicerchi C., Graves C.L., Tipton P.A. Эволюционная история и понимание метаболизма уриказ древних млекопитающих. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(10):3763–3768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5.Эймс Б.Н., Кэткарт Р., Швирс Э., Хохштейн П. Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванного оксидантами и радикалами: гипотеза. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(11):6858–6862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Беккер Б. Ф. К физиологической функции мочевой кислоты. Свободный Радик Биол Мед. 1993;14(6):615–631. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]7. Гланцунис Г.К., Цимояннис Э.К., Каппас А.М., Галарис Д.А. Мочевая кислота и окислительный стресс. Курр Фарм Дез.2005;11(32):4145–4151. [PubMed] [Google Scholar]9. Ши Ю., Эванс Дж.Э., Рок К.Л. Молекулярная идентификация сигнала опасности, который предупреждает иммунную систему об умирающих клетках. Природа. 2003; 425 (6957): 516–521. [PubMed] [Google Scholar] 10. Педен Д.Б., Хохман Р., Браун М.Е., Мейсон Р.Т., Беркебиле К., Фалес Х.М. Мочевая кислота является основным антиоксидантом в выделениях носовых дыхательных путей человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87(19):7638–7642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Педен Д.Б., Свирс М., Окубо К., Хан Б., Эмери Б., Калинер М.А. Назальная секреция мочевой кислоты, поглотителя озона. Ам преподобный Респир Дис. 1993;148(2):455–461. [PubMed] [Google Scholar] 12. Oberbach A., Neuhaus J., Jehmlich N., Schlichting N., Heinrich M., Kullnick Y. Глобальный протеомный подход в стимулированных мочевой кислотой эндотелиальных клетках аорты человека выявил регуляцию множества основных клеточных путей. Int J Кардиол. 2014;176(3):746–752. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сугихара С., Хисатом И., Кувабара М., Нива К., Махарани Н., Като М. Истощение мочевой кислоты из-за мутации потери функции SLC22A12 (URAT1) вызывает эндотелиальную дисфункцию при гипоурикемии.Circ J. 2015;79(5):1125–1132. [PubMed] [Google Scholar] 14. Iso T., Kurabayashi M. Чрезвычайно низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке связаны с эндотелиальной дисфункцией у людей. Circ J. 2015;79(5):978–980. [PubMed] [Google Scholar] 15. Нери Р.А., Калов Б.С., Скаре Т.Л., Табуши Ф.И., до Амарал и Кастро А. Мочевая кислота и восстановление тканей. Arq Bras Cir Dig. 2015;28(4):290–292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Kool M., Soullié T., van Nimwegen M., Willart M.A., Muskens F., Jung S. Адъювант квасцов повышает адаптивный иммунитет, индуцируя мочевую кислоту и активируя воспалительные дендритные клетки.J Эксперт Мед. 2008;205(4):869–882. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Кул М., Уилларт М.А., ван Нимвеген М., Берген И., Пулио П., Вирхов Дж. К. Неожиданная роль мочевой кислоты как индуктора иммунитета Т-хелперов 2 к вдыхаемым антигенам и медиатора воспаления при аллергической астме. Иммунитет. 2011;34(4):527–540. [PubMed] [Google Scholar] 18. Хара К., Иидзима К., Элиас М.К., Сено С., Тодзима И., Кобаяши Т. Мочевая кислота дыхательных путей является сенсором вдыхаемых протеазных аллергенов и инициирует иммунные реакции 2 типа в слизистой оболочке дыхательных путей.Дж Иммунол. 2014;192(9):4032–4042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Голд М.Дж., Хиберт П.Р., Парк Х.Ю., Стефанович Д., Ле А., Старки М.Р. Производство слизистой мочевой кислоты эпителиальными клетками дыхательных путей способствует аллергической сенсибилизации, вызванной твердыми частицами. Иммунол слизистых оболочек. 2016;9(3):809–820. [PubMed] [Google Scholar] 20. Уилларт М.А., Пуллио П., Ламбрехт Б.Н., Кул М. PAMP и DAMP в моделях обострения аллергии. Мет Мол Биол. 2013;1032:185–204. [PubMed] [Google Scholar] 21.Ламбрехт Б.Н., Хаммад Х. Аллергены и реакция эпителия дыхательных путей: путь к аллергической сенсибилизации. J Аллергия Клин Иммунол. 2014;134(3):499–507. [PubMed] [Google Scholar] 22. Хаммад Х., Ламбрехт Б.Н. Барьерные эпителиальные клетки и контроль иммунитета 2 типа. Иммунитет. 2015;43(1):29–40. Обзор. [PubMed] [Google Scholar] 23. Энтони Р.М., Рутицкий Л.И., Урбан Дж.Ф., мл., Стадекер М.Дж., Гаузе В.К. Защитные иммунные механизмы при гельминтозах. Нат Рев Иммунол. 2007;7(12):975–987. Обзор.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Эль Риди Р., Таллима Х. Индуцированная вакциной защита от мышиного шистосомоза mansoni с личиночными экскреторно-секреторными антигенами и папаином или цитокинами типа 2. J Паразитол. 2013;99(2):194–202. [PubMed] [Google Scholar] 25. Эль Риди Р., Таллима Х., Селим С., Доннелли С., Коттон С., Гонсалес Сантана Б. Цистеиновые пептидазы как вакцины против шистосомоза со встроенной адъювантностью. ПЛОС Один. 2014;9(1):e85401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26.Эль Риди Р., Таллима Х., Далтон Дж. П., Доннелли С. Индукция защитных иммунных реакций против шистосомоза с использованием функционально активных цистеиновых пептидаз. Фронт Жене. 2014;5:119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Таллима Х., Далтон Дж. П., Эль Риди Р. Индукция защитных иммунных реакций против Schistosomasis haematobium у хомяков и мышей с использованием вакцины на основе цистеинпептидазы. Фронт Иммунол. 2015;6:130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Абдель Азиз Н., Таллима Х., Хафез Э.А., Эль Риди Р. Вакцинация на основе папаина модулирует сигналы цитокинов, вызванных инфекцией Schistosoma mansoni . Сканд Дж. Иммунол. 2016;83(2):128–138. [PubMed] [Google Scholar] 29. Коно Х., Чен С.Дж., Онтиверос Ф., Рок К.Л. Мочевая кислота способствует острому воспалительному ответу на стерильную гибель клеток у мышей. Джей Клин Инвест. 2010; 120(6):1939–1949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Гаеми-Оскоуи Ф., Ши Ю. Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности в иммунитете и воспалении.Curr Rheumatol Rep. 2011;13(2):160–166. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Сабо Г., Чак Т. Инфламмасомы при заболеваниях печени. J Гепатол. 2012;57(3):642–654. Обзор. [PubMed] [Google Scholar] 32. Ван В., Ван С., Дин С.К., Пан Ю., Гу Т.Т., Ван М.Х. Кверцетин и аллопуринол снижают количество белка, взаимодействующего с тиоредоксином в печени, чтобы облегчить воспаление и накопление липидов у крыс с диабетом. Бр Дж. Фармакол. 2013;169(6):1352–1371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Чжан С., Чжан Дж.H., Chen XY, Hu QH, Wang MX, Jin R. TXNIP, индуцированный активными видами кислорода, вызывает опосредованное фруктозой воспаление печени и накопление липидов за счет активации воспалительной реакции NLRP3. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015;22(10):848–870. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Чой Ю.Дж., Шин Х.С., Чой Х.С., Пак Дж.В., Джо И., О Э.С. Мочевая кислота вызывает накопление жира посредством создания стресса эндоплазматического ретикулума и активации SREBP-1c в гепатоцитах. Лаборатория Инвест. 2014;94(10):1114–1125. [PubMed] [Google Scholar] 35.Арая Дж., Родриго Р., Видела Л.А., Тилеманн Л., Орельяна М., Петтинелли П. Увеличение соотношения длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот n-6/n-3 в связи со стеатозом печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнь печени. Clin Sci (Лондон) 2004; 106 (6): 635–643. [PubMed] [Google Scholar] 36. Спахис С., Альварес Ф., Дюбуа Дж., Ахмед Н., Перетти Н., Леви Э. Состав жирных кислот плазмы у франко-канадских детей с неалкогольной жировой болезнью печени: эффект добавки n-3 ПНЖК. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids.2015;99:25–34. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ma DW, Arendt BM, Hillyer LM, Fung SK, McGilvray I., Guindi M. Состав фосфолипидов и жирных кислот плазмы различается между подтвержденной биопсией печени неалкогольной жировой болезнью печени и здоровыми субъектами. Нутр Диабет. 2016;6(7):e220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Эль Риди Р., Абуэльдахаб М., Таллима Х., Салах М., Махана Н., Фаузи С. In vitro и in vivo активности арахидоновой кислоты против Schistosoma mansoni и Schistosoma haematobium .Противомикробные агенты Chemother. 2010;54(8):3383–3389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Эль Риди Р., Таллима Х., Салах М., Абуэльдахаб М., Фахми О.М., Аль-Халбосий М.Ф. Эффективность и механизм действия арахидоновой кислоты при лечении хомяков, инфицированных Schistosoma mansoni или Schistosoma haematobium . Противомикробные агенты Int J. 2012;39(3):232–239. [PubMed] [Google Scholar]40. Селим С., Эль Сахир О., Эль Амир А., Баракат Р., Хэдли К., Брюинз М.Дж. Эффективность и безопасность арахидоновой кислоты для лечения детей, инфицированных Schistosoma mansoni , в Менуфии, Египет.Am J Trop Med Hyg. 2014;91(5):973–981. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Баракат Р., Абу Эль-Эла Н.Э., Шараф С., Эль Сахир О., Селим С., Таллима Х. Эффективность и безопасность арахидоновой кислоты для лечения детей школьного возраста в регионах с высокой эндемичностью Schistosoma mansoni . Am J Trop Med Hyg. 2015;92(4):797–804. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Эль Риди Р., Таллима Х., Мильярдо Ф. Биохимические и биофизические методологии открывают дорогу для эффективной терапии шистосомоза и вакцинации.Биохим Биофиз Акта. 2016; 1861 (1 часть Б): 3613–3620. [PubMed] [Google Scholar]43. Амарал К.Б., Сильва Т.П., Мальта К.К., Кармо Л.А.С., Диас Ф.Ф., Алмейда М.Р. Естественная инфекция Schistosoma mansoni в диком водоеме Nectomys squamipes приводит к избыточному накоплению липидных капель в гепатоцитах при отсутствии функциональных нарушений печени. Плос Один. 2016;11(11):e0166979. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Таллима Х., Дворжак Дж., Карим С., Абу Эль Дахаб М., Абдель Азиз Н., Далтон Дж. П. и др.Защитный иммунный ответ против инфекции Schistosoma mansoni путем иммунизации функционально активными кишечными цистеинпептидазами отдельно и в комбинации с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой. Plos Negl Trop Dis 2017; в печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]45. Хупер Д.К., Спицин С., Кин Р.Б., Чемпион Дж.М., Диксон Г.М., Чаудхри И. Мочевая кислота, естественный поглотитель пероксинитрита, при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите и рассеянном склерозе. Proc Natl Acad Sci USA.1998;95(2):675–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Друлович Дж., Дуймович И., Стойсавлевич Н., Месарос С., Анджелкович С., Милькович Д. Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом. Дж Нейрол. 2001;248(2):121–126. [PubMed] [Google Scholar]47. Сотджиу С., Пульятти М., Санна А., Сотджиу А., Фойс М.Л., Арру Г. Мочевая кислота в сыворотке и рассеянный склероз. Неврология наук. 2002;23(4):183–188. [PubMed] [Google Scholar]48. Ренцос М., Николау К., Анагностули М., Ромбос А., Цаканикас К., Эконому М. Мочевая кислота в сыворотке и рассеянный склероз. Клиника Нейрол Нейрохирург. 2006;108(6):527–531. [PubMed] [Google Scholar]49. Ван Л., Ху В., Ван Дж., Цянь В., Сяо Х. Низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с рассеянным склерозом и оптическим нейромиелитом: обновленный метаанализ. Мульт Склер Релят Расстройство. 2016;9:17–22. [PubMed] [Google Scholar]50. Альварес-Ларио Б., Макаррон-Висенте Х. Есть ли что-нибудь полезное в мочевой кислоте? QJM. 2011;104(12):1015–1024. [PubMed] [Google Scholar]51. Фан П., Ли С., Ло Дж.Дж., Ван Х., Ян С.Ф. Палка о двух концах: мочевая кислота и неврологические расстройства. Расстройство мозга Ther. 2013;2(2):109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Аннанмаки Т., Мууронен А., Муррос К. Низкий уровень мочевой кислоты в плазме при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок. 2007;22(8):1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]53. Де Вера М., Рахман М.М., Ранкин Дж., Копек Дж., Гао С., Чой Х. Подагра и риск болезни Паркинсона: когортное исследование. Ревмирующий артрит. 2008 г., 15 ноября; 59 (11): 1549–1554. [PubMed] [Google Scholar]54.Шлезингер И., Шлезингер Н. Мочевая кислота при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок. 2008;23(12):1653–1657. [PubMed] [Google Scholar]55. Андреау Э., Николау С., Гурнарас Ф., Ренцос М., Буфиду Ф., Цуцу А. Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона: их связь с лечением и продолжительностью заболевания. Клиника Нейрол Нейрохирург. 2009;111(9):724–728. [PubMed] [Google Scholar]56. Пан М., Гао Х., Лонг Л., Сюй Ю., Лю М., Цзоу Дж. Мочевая кислота в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона и сосудистым паркинсонизмом: перекрестное исследование.Нейроиммуномодуляция. 2013;20(1):19–28. [PubMed] [Google Scholar]57. Маэсака Дж.К., Вольф-Кляйн Г., Пиччоне Дж.М., Ма С.М. Гипоурикемия, нарушение транспорта уратов в почечных канальцах и натрийуретический фактор(ы) плазмы у пациентов с болезнью Альцгеймера. J Am Geriatr Soc. 1993;41(5):501–506. [PubMed] [Google Scholar]58. Лу Н., Дюбрей М., Чжан Ю., Неоги Т., Рай С.К., Ашерио А. Подагра и риск болезни Альцгеймера: популяционное когортное исследование с сопоставлением ИМТ. Энн Реум Дис. 2016;75(3):547–551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59.Юсефи М., Рахими Х., Барикбин Б., Тоосси П., Лотфи С., Хедаяти М. Мочевая кислота: новый антиоксидант у пациентов с вульгарной пузырчаткой. Индийский Дж. Дерматол. 2011;56(3):278–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Барикбин Б., Юсефи М., Рахими Х., Хедаяти М., Разави С.М., Лотфи С. Антиоксидантный статус у пациентов с красным плоским лишаем. Клин Эксп Дерматол. 2011;36(8):851–854. [PubMed] [Google Scholar]61. Чакраборти Г., Бисвас Р., Чакраборти С., Сен П.К. Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с красным плоским лишаем.Индийский Дж. Дерматол. 2014;59(6):558–561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Бахтиари С., Туси П., Самади С., Бахши М. Оценка уровня мочевой кислоты в слюне пациентов с красным плоским лишаем полости рта. Медицинская практика. 2017;26(1):57–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Маккарти Д.Дж., Холландер Дж.Л. Идентификация кристаллов уратов в подагрической синовиальной жидкости. Энн Интерн Мед. 1961; 54: 452–460. [PubMed] [Google Scholar]64. Мартинон Ф., Петрилли В., Майор А., Тардивел А., Чопп Дж.Кристаллы мочевой кислоты, связанные с подагрой, активируют инфламмасому NALP3. Природа. 2006; 440(7081):237–241. [PubMed] [Google Scholar]65. Mitroulis I., Kambas K., Chrysanthopoulou A., Skendros P., Apostolidou E., Kourtzelis I. Образование нейтрофильных внеклеточных ловушек связано с IL-1β и передачей сигналов, связанных с аутофагией, при подагре. ПЛОС Один. 2011;6(12):e29318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Буссо Н., Эа Х.К. Механизмы воспаления при подагре и псевдоподагре (ХПП-индуцированный артрит) Reumatismo.2012;63(4):230–237. [PubMed] [Google Scholar]67. Амарал Ф.А., Коста В.В., Таварес Л.Д., Сакс Д., Коэльо Ф.М., Фагундес К.Т. Опосредованное воспалением NLRP3 рекрутирование нейтрофилов и гиперноцицепция зависят от лейкотриена B(4) в мышиной модели подагры. Ревмирующий артрит. 2012;64(2):474–484. [PubMed] [Google Scholar]68. Митрулис И., Камбас К., Ритис К. Нейтрофилы, ИЛ-1β и подагра: есть ли связь? Семин иммунопатол. 2013;35(4):501–512. [PubMed] [Google Scholar]69. Мартинон Ф. Обновление биологии: мочевая кислота и активация иммунных и воспалительных клеток.Curr Rheumatol Rep. 2010;12(2):135–141. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]70. Döring A., Gieger C., Mehta D., Gohlke H., Prokisch H., Coassin S. SLC2A9 влияет на концентрацию мочевой кислоты с ярко выраженными половыми эффектами. Нат Жене. 2008;40(4):430–436. [PubMed] [Google Scholar]71. Далбет Н., Мерриман Т. Взгляд в хрустальный шар: новые терапевтические цели при гиперурикемии и подагре. Ревматология (Оксфорд) 2009;48(3):222–226. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]72. Мартинон Ф. Механизмы аутовоспаления, опосредованного кристаллами мочевой кислоты.Immunol Rev. 2010;33(1):218–232. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]73. Спилберг И. Современные представления о механизме острого воспаления при подагрическом артрите. Ревмирующий артрит. 1975;18(2):129–134. [PubMed] [Google Scholar]74. Каневец Ю., Шарма К., Дрессер К., Ши Ю. Роль антител IgM в образовании кристаллов урата натрия и связанная с этим адъювантность. Дж Иммунол. 2009; 182(4):1912–1918. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Busso N., So A. Микрокристаллы как DAMP и их роль в воспалении суставов.Ревматология (Оксфорд) 2012;51(7):1154–1160. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]77. Йостен Л.А., Нетеа М.Г., Милона Э., Кендерс М.И., Малиредди Р.К., Остинг М. Взаимодействие жирных кислот с Toll-подобным рецептором 2 стимулирует выработку интерлейкина-1β через путь ASC/каспазы 1 при подагрическом артрите, индуцированном моногидратом урата натрия. . Ревмирующий артрит. 2010;62(11):3237–3248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Joosten L.A., Ea HK, Netea MG, Busso N. Активация интерлейкина-1β при остром воспалении суставов: ограниченная роль инфламмасомы NLRP3 in vivo .Совместная кость позвоночника. 2011;78(2):107–110. [PubMed] [Google Scholar]79. Франчи Л., Эйгенброд Т., Муньос-Планильо Р., Нуньес Г. Инфламмасома: платформа активации каспазы-1, которая регулирует иммунные реакции и патогенез заболевания. Нат Иммунол. 2009;10(3):241–247. Обзор. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Чопп Дж., Шредер К. Активация воспаления NLRP3: конвергенция множественных сигнальных путей в продукции АФК? Нат Рев Иммунол. 2010;10(3):210–215. [PubMed] [Google Scholar]81.Шредер К., Чжоу Р., Чопп Дж. Воспаление NLRP3: датчик метаболической опасности? Наука. 2010;327(5963):296–300. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]82. Schorn C., Frey B., Lauber K., Janko C., Strysio M., Keppeler H. Перегрузка натрием и приток воды активируют инфламмасому NALP3. Дж. Биол. Хим. 2011;286(1):35–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]83. Броз П., Диксит В.М. Инфламмасомы: механизм сборки, регуляции и передачи сигналов. Нат Рев Иммунол. 2016;16(7):407–420. [PubMed] [Google Scholar]84.Desaulniers P., Marois S., Paré G., Popa-Nita O., Gilbert C., Naccache P.H. Характеристика фактора активации, высвобождаемого из нейтрофилов человека после стимуляции кристаллами триклинного моноурата натрия. J Ревматол. 2006;33(5):928–938. [PubMed] [Google Scholar]85. Попа-Нита О., Наккаче П.Х. Кристалл-индуцированная активация нейтрофилов. Иммунол Селл Биол. 2010;88(1):32–40. Обзор. [PubMed] [Google Scholar]86. Шетт Г., Дайер Дж. М., Мангер Б. Функция интерлейкина-1 и роль в ревматических заболеваниях. Нат Рев Ревматол.2016;12(1):14–24. [PubMed] [Google Scholar]87. Денобл А.Э., Хаффман К.М., Стейблер Т.В., Келли С.Дж., Хершфилд М.С., Макдэниел Г.Е. Мочевая кислота является опасным сигналом повышенного риска развития остеоартрита из-за активации воспаления. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(5):2088–2093. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. Бруно К.М., Прикоко Г., Кантоне Д., Элиза Марино Э., Бруно Ф. Трубчатая обработка мочевой кислоты и факторы, влияющие на ее почечную экскрецию: краткий обзор. ЭМЖ Нефрол. 2016;4(1):92–97.[Google Академия]89. Бобулеску И.А., Моэ О.В. Почечный транспорт мочевой кислоты: новые концепции и неопределенности. Adv Хроническая почка Dis. 2012;19(6):358–371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Xu X., Hu J., Song N., Chen R., Zhang T., Ding X. Гиперурикемия увеличивает риск острого повреждения почек: систематический обзор и метаанализ. БМК Нефрол. 2017;18(1):27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Конвенто М.С., Пессоа Э., Далбони М.А., Борхес Ф.Т., Шор Н. Провоспалительные и окислительные эффекты некристаллической мочевой кислоты в мезангиальных клетках человека: вклад в гиперурикемическое повреждение клубочков.Урол Рез. 2011;39(1):21–27. [PubMed] [Google Scholar]92. Xiao J., Zhang XL, Fu C., Han R., Chen W., Lu Y. Растворимая мочевая кислота увеличивает экспрессию воспалительных процессов NALP3 и интерлейкина-1β в эпителиальных клетках первичных почечных канальцев через Toll-подобный рецептор 4-опосредованный путь. Int J Mol Med. 2015;35(5):1347–1354. [PubMed] [Google Scholar]93. Xiao J., Fu C., Zhang X., Zhu D., Chen W., Lu Y. Растворимый мононатрий урат, но не его кристалл, вызывает зависимую от рецептора 4 иммунную активацию в почечных мезангиальных клетках.Мол Иммунол. 2015;66(2):310–318. [PubMed] [Google Scholar]94. Ким С.М., Ли С.Х., Ким Ю.Г., Ким С.Ю., Сео Дж.В., Чхве Ю.В. Индуцированная гиперурикемией активация макрофагов NLRP3 способствует прогрессированию диабетической нефропатии. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(9):F993–F1003. [PubMed] [Google Scholar]95. Джалал Д.И. Гиперурикемия, почки и спектр сопутствующих заболеваний: описательный обзор. Curr Med Res Opin. 2016; 26:1–7. [PubMed] [Google Scholar]96. Хьортнаес Дж., Альгра А., Олийхук Дж., Huisman M., Jacobs J., van der Graaf Y. Уровни мочевой кислоты в сыворотке и риск сосудистых заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом. J Ревматол. 2007;34(9):1882–1887. [PubMed] [Google Scholar]97. Чой Х.К., Форд Э.С. Распространенность метаболического синдрома у лиц с гиперурикемией. Am J Med. 2007; 120:442–447. [PubMed] [Google Scholar]98. Санчес-Лосада Л.Г., Накагава Т., Канг Д.Х., Фейг Д.И., Франко М., Джонсон Р.Дж. Гормональные и цитокиновые эффекты мочевой кислоты. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(1):30–33.[PubMed] [Google Scholar]99. Канбай М., Дженсен Т., Солак Ю., Ле М., Ронкаль-Хименес С., Ривард С. Мочевая кислота при метаболическом синдроме: от невинного наблюдателя к центральному игроку. Европейский J Стажер Мед. 2016;29:3–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]100. Маззали М., Канбай М., Сегал М.С., Шафиу М., Джалал Д., Фейг Д.И. Мочевая кислота и гипертония: причина или следствие? Curr Rheumatol Rep. 2010;12(2):108–117. [PubMed] [Google Scholar] 101. Канбай М., Сегал М., Афсар Б., Канг Д.Х., Родригес-Итурбе Б., Джонсон Р.Дж. Роль мочевой кислоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний человека. Сердце. 2013;99(11):759–766. [PubMed] [Google Scholar] 102. Ю М.А., Санчес-Лозада Л.Г., Джонсон Р.Дж., Канг Д.Х. Окислительный стресс с активацией ренин-ангиотензиновой системы в эндотелиальных клетках сосудов человека как новый механизм индуцированной мочевой кислотой эндотелиальной дисфункции. Дж Гипертензия. 2010;28(6):1234–1242. [PubMed] [Google Scholar] 103. Park JH, Jin YM, Hwang S., Cho DH, Kang DH, Jo I. Мочевая кислота ослабляет выработку оксида азота за счет уменьшения взаимодействия между эндотелиальной синтазой оксида азота и кальмодулином в эндотелиальных клетках пупочной вены человека: механизм индуцированного мочевой кислотой развитие сердечно-сосудистых заболеваний.Оксид азота. 2013; 32:36–42. [PubMed] [Google Scholar] 104. Ли П., Чжан Л., Чжан М., Чжоу С., Лин Н. Мочевая кислота усиливает PKC-зависимое фосфорилирование eNOS и опосредует клеточный стресс ER: механизм индуцированной мочевой кислотой эндотелиальной дисфункции. Int J Mol Med. 2016;37(4):989–997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]105. Дехган А., Ван Хук М., Сийбрандс Э.Дж., Хофман А., Виттеман Дж. К. Высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови как новый фактор риска диабета 2 типа. Уход за диабетом. 2008;31(2):361–362. [PubMed] [Google Scholar] 106.Цзоу Д., Йе Ю., Цзоу Н., Ю Дж. Анализ факторов риска и их взаимодействия при сахарном диабете 2 типа: поперечное исследование в Гуйлине, Китай. Джей Диабет Инвест. 6 июля 2016 г. [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]107. Слуйс И., Холмс М.В., ван дер Шоу Ю.Т., Бьюленс Дж.В., Ассельбергс Ф.В., Хуэрта Дж.М. Менделевское рандомизированное исследование циркулирующей мочевой кислоты и диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2015;64(8):3028–3036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]108. Lv Q., Meng X.F., He F.F., Chen S., Su H., Xiong J. Высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке и повышенный риск диабета 2 типа: системный обзор и метаанализ проспективных когортных исследований. ПЛОС Один. 2013;8(2):e56864. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]109. Джонсон Р.Дж., Мерриман Т., Ланаспа М.А. Причинная или непричинная связь мочевой кислоты с диабетом. Сахарный диабет. 2015;64(8):2720–2722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]110. Лян К.С., Лин П.К., Ли М.Ю., Чен С.К., Шин С.Дж., Сяо П.Дж. Связь концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови с диабетической ретинопатией и альбуминурией у тайваньских пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Int J Mol Sci. 2016;17(8) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]111. Шварцмайер Дж. Д., Марктл В., Мозер К., Люйф А. Гиперурикемия, вызванная фруктозой. Влияние фруктозы на синтез de novo адениновых нуклеотидов в печени и скелетных мышцах крыс. Res Exp Med (Берл) 1974;162(4):341–346. [PubMed] [Google Scholar] 112. Джонсон Р.Дж., Накагава Т., Санчес-Лозада Л.Г., Шафиу М., Сундарам С., Ле М. Сахар, мочевая кислота и этиология диабета и ожирения. Сахарный диабет. 2013;62(10):3307–3315.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Есть ли что-нибудь хорошее в мочевой кислоте? | QJM: Международный медицинский журнал

Аннотация

Высокий уровень мочевой кислоты (МК) может вызывать подагру, мочекаменную болезнь и острую и хроническую нефропатию, все из которых связаны с отложением кристаллов уратов. Также появляется все больше доказательств связи гиперурикемии с другими важными расстройствами, включая гипертонию, хроническую болезнь почек, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания, а также повышенной смертностью, хотя причинно-следственная связь между этими состояниями четко не установлена.С другой стороны, не известно, что низкие уровни МК вызывают какие-либо расстройства или заболевания. Однако в последние годы более высокая распространенность и прогрессирование некоторых неврологических заболеваний связаны с низким уровнем МК, и не исключено, что они могут предрасполагать к некоторым другим нарушениям, в основном за счет снижения его антиоксидантной активности. В этой статье рассматриваются известные отрицательные эффекты UA, а также гораздо менее известные возможные положительные действия и их терапевтические последствия.

Введение

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека, в отличие от других млекопитающих, у которых МК метаболизируется в аллантоин под действием уриказы (рис. 1).Количество УК в крови зависит от поступления пуринов с пищей, биосинтеза УК из эндогенных пуринов и почечного баланса, где реабсорбируется до 90% отфильтрованной УК 1 (рис. 2). Регуляция МК носит комплексный характер, основными причинными факторами гиперурикемии являются диета, различные генетические полиморфизмы почечных переносчиков уратов, а также инактивация уриказы различными мутациями ее гена в ходе эволюции гоминид, что приводит к повышению уровня МК. у человека в 10 раз выше, чем у других млекопитающих. 1 , 2

Рисунок 1.

Схематическое изображение метаболизма пуринов. МК является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и некоторых высших приматов из-за отсутствия уриказы. У подавляющего большинства млекопитающих МК под действием уриказы превращается в аллантоин, хорошо растворимый продукт экскреции, который свободно выводится с мочой. У большинства рыб и земноводных образующийся аллантоин расщепляется до мочевины и глиоксалата через аллантоиновую кислоту, под действием аллантоиказы и аллантоиназы.У некоторых морских беспозвоночных и ракообразных образующаяся мочевина гидролизуется уреазой до NH 3 и CO 2 . AMP: аденозинмонофосфат; ИМФ: инозинмонофосфат; GMP: гуанозинмонофосфат.

Рисунок 1.

Схематическое изображение метаболизма пуринов. МК является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и некоторых высших приматов из-за отсутствия уриказы. У подавляющего большинства млекопитающих МК под действием уриказы превращается в аллантоин, хорошо растворимый продукт экскреции, который свободно выводится с мочой.У большинства рыб и земноводных образующийся аллантоин расщепляется до мочевины и глиоксалата через аллантоиновую кислоту, под действием аллантоиказы и аллантоиназы. У некоторых морских беспозвоночных и ракообразных образующаяся мочевина гидролизуется уреазой до NH 3 и CO 2 . AMP: аденозинмонофосфат; ИМФ: инозинмонофосфат; GMP: гуанозинмонофосфат.

Рисунок 2.

Схематическое изображение почечного баланса UA. Менее 5% УК циркулирует в связанном с белками состоянии; поэтому практически 100% фильтруется в клубочках.Почти вся отфильтрованная УК реабсорбируется в проксимальных канальцах (первая черная стрелка). Затем за реабсорбцией следует канальцевая секреция (полосатая стрелка), которая возвращает примерно 50% отфильтрованных уратов в просвет канальцев и является источником большей части экскретируемых уратов. Однако большая часть секретируемых уратов подвергается постсекреторной реабсорбции (следующие черные стрелки), что означает, что в целом реабсорбируется около 90% отфильтрованных уратов.

Рисунок 2.

Схематическое изображение почечного баланса UA.Менее 5% УК циркулирует в связанном с белками состоянии; поэтому практически 100% фильтруется в клубочках. Почти вся отфильтрованная УК реабсорбируется в проксимальных канальцах (первая черная стрелка). Затем за реабсорбцией следует канальцевая секреция (полосатая стрелка), которая возвращает примерно 50% отфильтрованных уратов в просвет канальцев и является источником большей части экскретируемых уратов. Однако большая часть секретируемых уратов подвергается постсекреторной реабсорбции (следующие черные стрелки), что означает, что в целом реабсорбируется около 90% отфильтрованных уратов.

Высокие уровни МК могут вызывать подагру, мочекаменную болезнь, острую и хроническую нефропатию, все из которых связаны с отложением кристаллов уратов. Также появляется все больше доказательств связи гиперурикемии с другими важными расстройствами, включая гипертонию, хроническую болезнь почек, сердечно-сосудистые (СС) заболевания и метаболический синдром, хотя причинно-следственная связь четко не установлена.

Низкий уровень МК не является известной причиной какого-либо расстройства или заболевания.Однако в последние несколько лет более высокая распространенность и прогрессирование некоторых неврологических заболеваний 4–6 связаны с низкими уровнями МК, и возможно, что они могут предрасполагать к некоторым другим нарушениям, в основном из-за снижения его антиоксидантной активности. Мероприятия. 2

В этой статье мы рассмотрим многие вредные ассоциации UA, а также несколько потенциально полезных, и их терапевтические последствия.

Вредное воздействие

Подагра

Подагра — ревматическое заболевание, характеризующееся высоким уровнем МК в крови и отложением кристаллов МК в суставах.Он поражает 1–2% взрослых в развитых странах и является наиболее распространенным воспалительным артритом у мужчин и женщин пожилого возраста. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что его распространенность увеличивается. 1

Гиперурикемия является основным фактором риска развития подагры, хотя вполне вероятно, что две трети или более лиц с гиперурикемией останутся бессимптомными. Этот риск экспоненциально возрастает по мере увеличения уровня МК в сыворотке. Таким образом, субъекты с уровнем UA между 7.0 (416 мкмоль/л) и 8,0 мг/дл (475 мкмоль/л) имеют кумулятивный риск развития подагры 3%, в то время как у лиц с уровнем МК 9,0 мг/дл (535 мкмоль/л) и выше накопленный риск 22%. 7

Мочекаменная болезнь

Гиперурикемия и подагра являются независимыми факторами риска нефролитиаза не только для камней UA, но и для более распространенных камней из оксалата кальция. Распространенность кальций-оксалатного нефролитиаза у больных подагрой в 10-30 раз выше, чем у лиц без подагры, что может быть связано с повышенной экскрецией кальция с мочой и сниженной экскрецией цитрата. 8

Риск развития мочекаменной болезни выше у пациентов с высоким уровнем МК в моче и постоянно кислой мочой, что способствует преципитации МК. 9 При первичной подагре частота камнеобразования зависит от скорости экскреции МК: от 10 до 20 % при нормальной экскреции МК с мочой и до 40–50 % при почечной экскреции МК более 1000 мг/сут. . 10

UA и функция почек

UA может вызывать острую и хроническую нефропатию вследствие прямого повреждения почек.Острая нефропатия, вызванная НС, является результатом его осаждения в почечных канальцах. В основном это описано при синдроме лизиса опухоли или при состояниях с большой продукцией и/или избыточной секрецией МК, как при синдромах Леша-Нихана или Фанкони. Хроническая нефропатия, вызванная уратами, является формой хронического заболевания почек, вызванного отложением кристаллов урата натрия в интерстиции мозгового вещества почек, что вызывает хроническую воспалительную реакцию с интерстициальным фиброзом и хроническим повреждением почек. 11 До применения эффективных методов лечения, снижающих МК, почечная недостаточность обнаруживалась у 40% пациентов с подагрой, при этом почечная недостаточность в итоге становилась причиной смерти в 18–25% этих случаев. В настоящее время считается, что этот тип нефропатии встречается редко и его следует подозревать у пациентов с гиперурикемией, непропорциональной степени почечной недостаточности.

Установление другой причинно-следственной связи гиперурикемии с хроническим заболеванием почек, помимо ранее упомянутых нефропатий, было спорным из-за множества возможных смешанных переменных.Любое снижение почечной функции связано с повышением уровня МК, так как она выводится в основном почками. 12 Кроме того, возможный сопутствующий литиаз может вызывать повреждение почек из-за повторяющихся инфекций и обструкции, а повышенные уровни МК могут быть вовлечены, как мы увидим позже, в развитие других факторов риска почечной недостаточности, таких как гипертония, сердечно-сосудистые заболевания. болезни и сахарный диабет. 12 Тем не менее, различные исследования показали, что гиперурикемия может быть независимым фактором повреждения почек, вероятно, из-за микрососудистых изменений. 13 Таким образом, было замечено, что повышенные уровни МК являются значительным фактором риска хронического заболевания почек, уступая только при наличии протеинурии и возраста. 14 Уровни МК >7 мг/дл (416 мкмоль/л) увеличивают риск терминальной стадии почечной недостаточности в четыре раза у мужчин и в десять раз у женщин. 15 Кроме того, улучшение клиренса креатинина, 16 и, возможно, более медленное прогрессирование почечного повреждения, 17 наблюдалось у пациентов с гиперурикемией, получавших алопуринол.

Недавнее исследование предполагает, что уромодулин (UMOD) может играть роль во взаимосвязи между подагрой и хроническим заболеванием почек. 18 Мутации в гене UMOD вызывают UMOD ассоциированное заболевание почек, характеризующееся гиперурикемией (в результате снижения экскреции МК почками), подагрой, тубулоинтерстициальной нефропатией и терминальной стадией почечной недостаточности. Вопрос о том, предотвращает ли прогрессирование почечной недостаточности терапия аллопуринолом, остается спорным. 19 , 20

UA и гипертония

Исторически считалось, что гиперурикемия является вторичной реакцией на артериальную гипертензию, которая может приводить к увеличению МК по различным механизмам, в частности, за счет увеличения почечной реабсорбции МК из-за снижения почечного кровотока. 21 Однако более поздние клинические и экспериментальные исследования показывают, что гиперурикемия сама по себе может привести к развитию артериальной гипертензии. Таким образом, у крыс, у которых развилась гиперурикемия путем введения ингибитора уриказы, через несколько недель после повышения уровня МК у них развилась гипертензия, при этом уровни кровяного давления прямо коррелировали с уровнями МК в сыворотке. Уровень артериального давления снижался при снижении уровня МК ингибитором ксантиноксидазы или урикозурическим препаратом. 21 В этой модели было продемонстрировано, что гипертензия была обусловлена ​​сужением сосудов почек, опосредованным UA, со снижением уровня эндотелиального оксида азота, активацией почечной ангиотензиновой системы и повреждением, вызванным окислительным стрессом. 21

Гиперурикемия связана с повышенным риском развития артериальной гипертензии в течение следующих 5 лет, независимо от других факторов риска. 22 Тот факт, что гиперурикемия предшествует развитию гипертензии, указывает на то, что она не является просто ее следствием.Высокие уровни МК также наблюдались у 40–60% пациентов с нелеченой эссенциальной гипертензией и почти у 90% подростков с недавно развившейся эссенциальной гипертензией. 23 Сила взаимосвязи между уровнями МК и артериальной гипертензией уменьшается по мере увеличения возраста пациента и длительности гипертензии, что позволяет предположить, что МК может иметь большее значение у молодых людей с недавно развившейся гипертензией. 24 Два недавних метаанализа пришли к выводу, что гиперурикемия была связана с повышенным риском артериальной гипертензии, 25 , 26 , независимо от традиционных факторов риска, 26 , и была более выражена у женщин и молодых людей. 25 , 26

С другой стороны, лечение аллопуринолом нормализует артериальное давление у молодых пациентов с гиперурикемией и артериальной гипертензией, при этом снижение давления сходно с достигнутым при применении гипотензивных препаратов. У подростков, у которых уровень МК падает ниже 5 мг/дл (297 мкмоль/л), примерно у 90% достигается нормальное давление по сравнению с 3% в группе плацебо. 23 Однако для других авторов эти данные не обязательно указывают на причинно-следственную связь НС с артериальной гипертензией.Благотворное влияние аллопуринола на гипертензию у подростков может быть связано с благотворным действием самого аллопуринола, который, ингибируя ксантиноксидазу, вызывает снижение окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, эффекты, которые не зависят от его действия по снижению МК.

UA и метаболический синдром

Гиперурикемию, связанную с метаболическим синдромом, традиционно связывали с резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией этого состояния, поскольку инсулин снижает почечную экскрецию МК, что привело к мысли, что гиперурикемия является эпифеноменом метаболического синдрома.Однако недавние исследования показали, что гиперурикемия приводит к ожирению, диабету и даже гиперинсулинемии. 27 , 28 Кроме того, люди без избыточного веса с гиперурикемией имеют более высокий риск развития метаболического синдрома. Таким образом, в исследовании с участием субъектов с нормальным индексом массы тела только 5,9% из тех, у кого МК <6 мг/дл (357 мкмоль/л), имели метаболический синдром, по сравнению с 59% из тех, у кого МК>10 мг. /дл (595 мкмоль/л). 29 С другой стороны, на животных моделях было замечено, что снижение уровня МК с помощью ингибиторов ксантиноксидазы может предотвратить или обратить вспять признаки и симптомы метаболического синдрома. 30

Гиперурикемия является неотъемлемой частью метаболического синдрома, наряду с артериальной гипертензией, ожирением, дислипемией и резистентностью к инсулину, и различные эпидемиологические исследования показали, что распространенность метаболического синдрома существенно увеличивается с повышением уровня МК и наоборот. 29 , 31 Точно так же сильная связь между подагрой и метаболическим синдромом была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в которых наблюдалась высокая распространенность метаболического синдрома у пациентов с подагрой, всегда выше, чем в контрольной группе, с процентным соотношением 30 % и 80%, в зависимости от групп населения и используемых критериев. 31

UA и сердечно-сосудистые заболевания

В эпидемиологических исследованиях было отмечено, что повышенные уровни МК представляют собой независимый сердечно-сосудистый риск в группах высокого риска, таких как пациенты с артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью и/или диабетом, а также в общей популяции. 32 Однако другие авторы ставят под сомнение роль МК как независимого маркера сердечно-сосудистого риска. Таким образом, специалисты Framingham Heart Study Group продемонстрировали, что НС не является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, и что клинический анализ должен основываться только на классических факторах риска. 33 Повышенный уровень МК в сыворотке крови может быть маркером ишемии подлежащих тканей, 34 , и большая часть риска, связанного с гиперурикемией, может быть связана с его неумолимой связью с другими факторами риска, особенно гипертонией. 26

Недавно были опубликованы два мета-анализа риска коронарной болезни 35 и цереброваскулярной болезни 36 у пациентов с гиперурикемией, в которых отмечается лишь незначительное повышение риска коронарных событий 35 и умеренное увеличение риск инсульта. 36 Аналогичным образом, в исследовании MRFIT было отмечено, что связь между гиперурикемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями была слабой и не сохранялась, когда анализ был ограничен мужчинами с гиперурикемией без диагноза подагры. 37 Хотя исследование MRFIT было проведено на мужчинах с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, и его результаты нельзя было применить к женщинам или населению в целом, оно предполагает, что увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний может быть больше связано с наличием подагры чем к изолированной гиперурикемии. 37 Воспалительный процесс, связанный с подагрой во время острых приступов, и субклиническое воспаление, обусловленное присутствием в организме кристаллов уратов, могут способствовать артериосклерозу и тромбообразованию, как это происходит при других воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или системная красная волчанка. 37 Эти изменения могут быть дополнительными к ранее упомянутым эффектам гиперурикемии на эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс и не зависеть от других традиционных факторов риска. 38

UA и смертность

Эпидемиологические исследования за последние 10 лет выявили независимую связь между гиперурикемией и смертностью от всех причин и сердечно-сосудистой смертностью. 32 , 39 Чен и др. . наблюдали, что общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивалась на 11% при каждом повышении уровня МК в сыворотке на 1 мг/дл (60 мкмоль/л). 32 Уровень МК в сыворотке >7,0 мг/дл (416 мкмоль/л) был независимым фактором смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности и смертности от ишемического инсульта после поправки на классические сердечно-сосудистые факторы риска. 32

Однако результаты других исследований не были столь однозначными. Таким образом, была отмечена связь между гиперурикемией и всеми причинами смертности, но не наблюдалась сердечно-сосудистая смертность 40 или половые различия. В двойном исследовании Strasak et al. et al., 41 , 42 у мужчин и женщин у мужчин и женщин с повышенным НС было обнаружено увеличение смертности вследствие застойной сердечной недостаточности и инсульта, но только женщины имели более высокую смертность из-за коронарной болезни.В других исследованиях также наблюдался более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых и коронарных заболеваний у женщин, , 32, , , , , 35, , что позволяет предположить, что гиперурикемия у женщин может быть маркером потери сердечно-сосудистой защиты эстрогенов. 32

В других исследованиях также ставилась под сомнение связь изолированной гиперурикемии со смертностью от всех и/или сердечно-сосудистых причин, поскольку не было обнаружено никакой связи 33 или она была очень слабой, при этом более четкая связь наблюдалась только при наличии подагра 37 , 43 Пациенты с подагрой, по сравнению с пациентами без подагры, имеют более высокий риск общей смертности, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и фатальной коронарной болезни. Риск сердечно-сосудистой смертности был даже выше, чем у пациентов с ишемической болезнью в анамнезе. 38

Возможные положительные эффекты

UA является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и других высших приматов при отсутствии фермента уриказы (рис. 1) из-за различных мутаций в его гене, делающих его нефункциональным. 44 Таким образом, уровни МК в развитых странах составляют ~6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), по сравнению с большинством млекопитающих, у которых уровни МК <0,5–1 мг/дл (30–60 мкмоль/л). 45 , 46 Эти мутации были интерпретированы как явное доказательство важного эволюционного преимущества ранних приматов с повышенным уровнем МК. 44 Более того, расщепление пуринов гораздо менее полное, чем у других животных, считающихся низшими, и предполагается, что это дало нам некоторое эволюционное преимущество (рис. 1).С другой стороны, если МК была отходом или вредным продуктом, это плохо объясняет, почему наши почки восстанавливают 90% отфильтрованной МК, 47 , а не удаляют ее (рис. 2). Существуют большие различия между различными млекопитающими в почечной обработке МК: от чистой секреции с клиренсом МК, в два-три раза превышающим скорость клубочковой фильтрации, как у свиньи и некоторых кроликов, до человека, у которого чистая реабсорбция МК наблюдается в почках. почечный каналец выше, чем у любого другого млекопитающего, кроме близкородственных пиматов. 48

Эти факты указывают на то, что эволюция и физиология рассматривали МК не как вредный продукт, а как нечто полезное, что необходимо сохранить, что заставило различных исследователей задуматься о возможных эволюционных преимуществах повышения уровня МК. . Например, одна гипотеза связывает увеличение UA с более высоким интеллектом людей. 49 По мнению других авторов, потеря уриказы и увеличение МК могли быть механизмом поддержания артериального давления во время употребления малой соли, 46 , что было необходимо для того, чтобы гоминиды могли сохранять вертикальное положение. 50 Однако биологическая причина повышения уровня МК в ходе эволюции человека не ясна. 2 Возможно, повышение уровня МК с таких низких значений, как 0,5 мг/дл (30 мкмоль/л) до, например, 2 мг/дл (120 мкмоль/л) могло дать гоминидам некоторые преимущества, которые в настоящее время недостаточно известны. Более важное увеличение уровней МК, вероятно, совсем недавно в эволюционном процессе, в основном связанное с западной диетой, может быть причиной их нынешнего вредного воздействия. 51 В настоящее время наиболее признанными полезными эффектами УК являются их антиоксидантное, нейропротекторное и иммунное/воспалительное действие.

UA и антиоксидантная способность

Окислительный стресс связан с различными физиологическими и патологическими состояниями, включая сердечно-сосудистые заболевания, неврологические заболевания, старение и рак. 52 UA является одним из наиболее важных антиоксидантов в биологических жидкостях человека и отвечает за нейтрализацию более 50% свободных радикалов в крови человека. 52 По этой причине считалось, что антиоксидантные эффекты УК могут увеличивать продолжительность жизни и/или снижать заболеваемость злокачественными новообразованиями. 45

Хотя имеются данные, подтверждающие роль окислительного стресса в старении беспозвоночных организмов, данные по млекопитающим менее ясны, как показано на мышиных моделях, в которых модификация их антиоксидантной способности не связана с изменениями в их жизни ожидание. 53 , 54 Также нет доказательств того, что люди с повышенным уровнем МК живут дольше.Фактически, как упоминалось ранее, пациенты с гиперурикемией и подагрой имеют более высокий риск смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний. 32 , 38 , 43 Точно так же исследования показывают, что гиперурикемия не защищает от опухолей, а наоборот 55 и что она увеличивает риск смерти от рака. 55 , 56 То же верно и для пациентов с подагрой, у которых повышена заболеваемость раком 57 и повышен риск смерти от злокачественных новообразований, 43 хотя увеличение канцерогенеза, вероятно, не обусловлена ​​НС, а скорее отражает образ жизни с повышенным риском возникновения опухолей. 55

Мы столкнулись с парадоксом: UA является признанным антиоксидантом; однако повышенные уровни МК являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, при которых окислительный стресс играет важную патофизиологическую роль. 52 , 58 UA, помимо того, что является заметным антиоксидантом, также оказывает прооксидантное действие за счет радикала урата, или за счет стимуляции синтеза провоспалительных молекул, или за счет ксантиноксидазы, которая генерирует свободные радикалы в своей ферментативной активности. . 52 Предыдущие данные свидетельствуют о том, что при старении, злокачественных и сердечно-сосудистых заболеваниях прооксидантные эффекты МК преобладают над антиоксидантами, хотя также возможно, что гиперурикемия представляет собой компенсаторный или защитный механизм, направленный на предотвращение или коррекцию окислительного повреждать.

UA и нейропротекция

Мозг уникален в отношении его большой уязвимости к окислительному повреждению из-за его высокой скорости метаболизма, использования пятой части кислорода, который мы вдыхаем каждый день, и который содержит липидный материал с высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот. 59 Таким образом, механизмы антиоксидантной защиты от перодиксации липидов в головном мозге могут иметь большое значение и что взаимосвязь между уровнями УК, как мощного антиоксиданта, и этими заболеваниями может отражать нейропротекторное действие УК. 60

У пациентов с рассеянным склерозом уровни МК в сыворотке значительно ниже, чем у здоровых лиц, 6 , 61 , и эти уровни ниже в активной фазе заболевания. 61 , 62 UA в сыворотке можно использовать в качестве маркера активности заболевания и ответа на лечение. 62 С другой стороны, было замечено, что подагра и рассеянный склероз являются взаимоисключающими, поэтому не было сообщений о случаях пациентов, страдающих рассеянным склерозом и подагрой. 59 Кроме того, в некоторых исследованиях было обнаружено терапевтическое применение увеличения МК с помощью инозина на животных моделях, а также у пациентов с рассеянным склерозом. 63

Точно так же было отмечено, что уровни МК в сыворотке пациентов с болезнью Паркинсона ниже, чем в контрольной группе, и что повышенные уровни МК связаны с более низким риском болезни Паркинсона, 64–66 , хотя это ассоциации не наблюдалось у женщин. 67 Кроме того, более высокие уровни МК в сыворотке и спинномозговой жидкости связаны с более медленным прогрессированием 60 и меньшими когнитивными нарушениями; 68 , следовательно, UA может быть ценным маркером прогрессирования заболевания. 60 Также было замечено, что диеты с высоким содержанием пуринов при болезни Паркинсона связаны с более низким риском заболевания и более медленным прогрессированием симптомов. 4

Пациенты с болезнью Альцгеймера имеют значительно сниженный уровень МК и других антиоксидантов по сравнению со здоровым контролем, 5 и повышенные уровни МК, по-видимому, связаны с более медленным прогрессированием когнитивных нарушений. 69 Использование пероральных добавок аскорбиновой кислоты вместе с предшественниками МК, такими как инозин или гипоксантин, также может замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера. 70 С другой стороны, было замечено, что высокие уровни МК связаны с более высокой вероятностью синдрома деменции в целом. 71 Гиперурикемия была связана с диабетом, гипертонией и ишемическими поражениями белого вещества, которые являются факторами риска когнитивных нарушений, 69 с серьезностью церебральной ишемии, которая может модулировать связь между уровнями МК и когнитивная дисфункция. 72

Данные о прогностическом значении уровней МК в сыворотке крови при инсульте противоречивы: высокие уровни связаны с плохим, 73 , а также с лучшим исходом. 74 , 75 Эти данные можно объяснить двойным действием УК. С одной стороны, гиперурикемия может, как уже упоминалось, увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как антиоксидантные эффекты УК могут быть полезными при острой ишемии, замедляя окислительный стресс и повреждение нейронов. 76 Таким образом, УК, введенная крысам за 24 часа до окклюзии средней мозговой артерии или через 1 час после реперфузии, уменьшает ишемическое повреждение с уменьшением размера инфаркта мозга и улучшением неврологической функции, 77 , что привело некоторых исследователей к предложить лечение UA при инсульте. 78

Наконец, также наблюдалось снижение уровня МК в сыворотке, а также связь с прогрессированием заболевания у больных боковым амиотрофическим склерозом 79 и болезнью Хантингтона, 80 и благоприятные эффекты Сообщалось о UA как нейропротекторе в мышиных моделях поражения спинного мозга. 81

Таким образом, имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что низкие уровни МК связаны с повышенным риском и прогрессированием некоторых неврологических заболеваний. 58 Тем не менее, это спорный вопрос, полезен ли UA per se при этих заболеваниях или просто невинным наблюдателем.

UA и активация иммунных и воспалительных реакций

В последние годы также было признано, что UA играет важную роль во врожденных иммунных реакциях. В отличие от приобретенной иммунной системы, врожденные реакции организуют немедленную и раннюю фазы защиты хозяина от микробов, а также от повреждений, инициируя воспалительную реакцию и рекрутируя клетки приобретенной иммунной системы в очаг воспаления. 82 Микрокристаллическая УК представляет собой эндогенный сигнал опасности, который активирует клеточную защиту врожденной иммунной системы 82 , 83 и действует как естественный эндогенный адъювант. 83 , 84 Адъюванты усиливают иммунный ответ на антиген и широко используются в вакцинации. 85 Обнаружение и поглощение кристаллов МК фагоцитами, такими как моноциты и макрофаги, представляют собой первый этап воспалительного каскада, инициированного МК.Было также показано, что в фагоцитах кристаллы УК вызывают другие сигналы стресса, включая образование свободных радикалов, отток калия и высвобождение катепсина В из расщепленных липосом. 85 Все эти сигналы могут быть ключом к активации инфламмасомы, цитозольного комплекса, который обнаруживает патогены, а также сигналы опасности или стресса. 83 , 85

Поскольку МК является вездесущим метаболитом, который вырабатывается в больших количествах при клеточном повреждении, последствия его действия могут быть значительными как для здоровья, так и для болезней. 83 Теоретически активация врожденной иммунной системы и воспаления могут быть полезны при борьбе с инфекциями 86 и другими травмами.

Заключение

UA является не только отходом метаболизма пуринов или инертным соединением, как считалось исторически, но также играет важную роль во многих биологических функциях. Хотя УК является мощным антиоксидантом, она также действует как прооксидант, вызывая увеличение количества свободных радикалов, эндотелиальную сосудистую дисфункцию, воспаление, изменения в продукции оксида азота, атеросклероз и тромбообразование. 52 Клинически вредные прооксидантные эффекты преобладают над полезными антиоксидантными эффектами, за исключением центральной нервной системы, где преобладает полезное антиоксидантное действие. Кроме того, UA оказывает важное действие на иммунную систему и развитие некоторых воспалительных процессов со значительными возможными последствиями при различных состояниях здоровья и заболеваниях.

Уровни UA являются легкодоступным и дешевым маркером риска сопутствующих заболеваний, связанных с гиперурикемией, особенно сердечно-сосудистых заболеваний.Однако, если UA является истинным причинным агентом, эпифеноменом, или если повышенные уровни UA отражают попытку предотвратить или свести к минимуму оксидативное повреждение, на него нельзя ответить только на основе обсервационных исследований. Недавние мета-анализы , 35, , , , , 36, показывают, что гиперурикемия сама по себе может иметь незначительный эффект как фактор сердечно-сосудистого риска, и что подагра может быть более определяющим фактором этого риска. Даже если это так, мы должны знать, из каких кислотных значений МК и/или эпизодов подагрического артрита или времени воздействия возникает этот риск.Но прежде всего следует продемонстрировать, снижает ли его профилактика риск. В любом случае, хотя и ограниченные, эти результаты подтверждают целесообразность агрессивного лечения традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой. 35

То же самое следует сказать о UA и его возможных нейропротекторных эффектах. Потенциальная польза от повышения концентрации у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями должна быть сбалансирована с возможными побочными эффектами, которые могут включать повышение артериального давления, заболевания почек, коронарную болезнь, инсульт и более высокую смертность, помимо известных рисков подагры и почечной недостаточности. камни.Уровни МК для достижения нейропротекторного эффекта неизвестны, так же как и является ли потенциальная польза клинически значимой. В настоящее время нет общепринятых клинических рекомендаций по повышению уровня МК при любом типе заболевания.

В идеале повышение или понижение уровня МК в рамках лечения заболевания не должно повышать предрасположенность пациента к развитию других заболеваний. 58 Поскольку как высокие, так и низкие уровни МК могут быть связаны с различными сопутствующими заболеваниями, изменение ее уровней выше или ниже определенных значений с помощью лекарств может привести к нежелательным побочным эффектам; поэтому следует попытаться поддерживать его уровни в пределах принятого нормального диапазона.В любом случае потенциальные преимущества этих терапевтических изменений должны быть уравновешены риском увеличения частоты других заболеваний.

Благодарности

Мы благодарим исследовательский отдел Complejo Asistencial Universitario de Burgos за помощь в подготовке статьи и Diego L. Álvarez Fernández за техническую поддержку.

Конфликт интересов: Не объявлено.

Каталожные номера

1, .

Подагра

,

Ланцет

,

2010

, том.

375

 (стр. 

318

28

)2,  .

Мочевая кислота и эволюция

,

Ревматология

,

2010

, том.

49

 (стр.

2010

5

)3,  ,  .

Мочевая кислота и риск сердечно-сосудистых заболеваний

,

N Engl J Med

,

2008

, том

359

 (стр. 

1811

21

)4,  ,  ,  ,  ,  .

Диета, ураты и риск болезни Паркинсона у мужчин

167

 (стр. 

831

8

)5,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Снижение содержания антиоксидантов в плазме у пациентов с болезнью Альцгеймера

21

 (стр. 

344

8

)6,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота в сыворотке и рассеянный склероз

,

Clin Neurol Neurosurg

,

2006

, vol.

108

 (стр. 

527

31

)7,  ,  .

Бессимптомная гиперурикемия.Риск и последствия в исследовании нормативного старения

,

Am J Med

,

1987

, том.

82

 (стр. 

421

6

)8,  ,  ,  ,  .

Физико-химические метаболические характеристики образования камней из оксалата кальция у больных подагрическим диатезом

173

 (стр. 

1606

9

)9,  ,  ,  ,  .

Рецидивирующие камни мочевой кислоты

,

QJM

,

2005

, vol.

98

 (стр.

57

68

)10.

Мочекаменная болезнь при гиперурикемии и подагре

,

J Urol

,

1981

, vol.

126

 (стр. 

424

30

)11,  ,  ,  ,  .

Переоценка патогенеза и последствий гиперурикемии при гипертонии, сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях

,

Am J Kidney Dis

,

1999

, vol.

33

 (стр. 

225

34

)12.

Мочевая кислота: новый медиатор и маркер риска хронического заболевания почек?

,

Curr Opin Nephrol Hypertens

,

2009

, vol.

18

 (стр. 

526

30

)13,  ,  ,  ,  .

Факторы риска терминальной стадии почечной недостаточности: 25-летнее наблюдение

,

Arch Intern Med

,

2009

, vol.

169

 (стр. 

342

50

)14,  ,  ,  ,  ,  .

Модель прогнозирования риска возникновения хронической болезни почек

,

Am J Med

,

2010

, том

123

 (стр. 

836

846.e2

)15,  ,  ,  ,  .

Распространенность высокого уровня глюкозы в плазме натощак и риск развития терминальной стадии почечной недостаточности у субъектов, прошедших скрининг на Окинаве, Япония

8

 (стр. 

250

6

)16,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Влияние лечения гиперурикемии аллопуринолом на артериальное давление, клиренс креатинина и протеинурию у пациентов с нормальной функцией почек

39

 (стр. 

1227

33

)17,  ,  ,  .

Применение аллопуринола для замедления прогрессирования почечной недостаточности благодаря его способности снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке

47

 (стр. 

51

9

)18,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Экскреция UMOD с мочой и хроническая болезнь почек у пациентов с подагрой: перекрестное исследование случай-контроль

33

 (стр. 

164

8

)19,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Раннее лечение аллопуринолом при семейной ювенильной гиперпуриэмической нефропатии (СЮГН) улучшает долгосрочное прогрессирование почечной недостаточности

95

 (стр. 

597

607

)20,  ,  ,  .

Семейная нефропатия, связанная с гиперурикемией в Испании: наш опыт с 3 семьями, имеющими мутацию UMOD

25

 (стр. 

1295

300

)21,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота и гипертония: причина или следствие?

,

Curr Rheumatol Rep

,

2010

, vol.

12

 (стр. 

108

17

)22,  ,  .

Уровень мочевой кислоты в плазме и риск развития артериальной гипертензии у мужчин

18

 (стр. 

287

92

)23,  ,  .

Влияние аллопуринола на артериальное давление у подростков с впервые диагностированной эссенциальной гипертензией

,

JAMA

,

2008

, том.

300

 (стр. 

924

32

)24,  ,  ,  ,  .

Патогенез гипертонической болезни: исторические парадигмы и современные взгляды

,

J Hypertens

,

2008

, vol.

26

 (стр. 

381

91

)25,  ,  ,  ,  ,  .

Мочевая кислота в плазме и гипертензия в китайском сообществе: проспективное исследование и метаанализ

55

 (стр. 

2026

34

)26,  ,  ,  .

Гиперурикемия и гипертония: систематический обзор и метаанализ

,

Arthritis Care Res

,

2011

, том.

63

 (стр. 

102

10

)27,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота в плазме и риск диабета 2 типа в китайском сообществе

,

Clin Chem

,

2008

, том.

54

 (стр. 

310

6

)28,  ,  ,  ,  .

Уровни мочевой кислоты в сыворотке и риск развития диабета 2 типа: проспективное исследование

123

 (стр. 

957

61

)29,  .

Распространенность метаболического синдрома у лиц с гиперурикемией

,

Am J Med

,

2007

, vol.

120

 (стр. 

442

7

)30,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Влияние фебуксостата на метаболические и почечные изменения у крыс с метаболическим синдромом, индуцированным фруктозой

294

 (стр. 

F710

8

)31,  ,  .

Состав тела и метаболический синдром у больных первичной подагрой во Вьетнаме

,

Ревматология

,

2010

, том.

49

 (стр.

2400

7

)32,  ,  ,  ,  .

Уровень мочевой кислоты в сыворотке как независимый фактор риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистых и ишемических инсультов: китайское когортное исследование

61

 (стр. 

225

32

)33,  ,  ,  .

Мочевая кислота в сыворотке и риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти: Framingham Heart Study

,

Ann Intern Med

,

1999

, vol.

131

 (стр.

7

13

)34,  ,  .

Мочевая кислота как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

,

QJM

,

2000

, vol.

93

 (стр. 

707

13

)35,  ,  ,  ,  ,  .

Гиперурикемия и ишемическая болезнь сердца: систематический обзор и метаанализ

,

Arthritis Care Res

,

2010

, том.

62

 (стр. 

170

80

)36,  ,  ,  ,  ,  .

Гиперурикемия и риск инсульта: систематический обзор и метаанализ

61

 (стр. 

885

92

)37,  ,  ,  ,  .

Долгосрочная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин среднего возраста с подагрой

168

 (стр. 

1104

10

)38,  .

Независимое влияние подагры на смертность и риск ишемической болезни сердца

,

Тираж

,

2007

, том.

116

 (стр. 

894

900

)39,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Уровень мочевой кислоты как фактор риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин у мужчин среднего возраста: проспективное когортное исследование

164

 (стр. 

1546

51

)40,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота не является независимым предиктором смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ангиографически подтвержденным заболеванием коронарной артерии

32

 (стр.

605

13

)41,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота в сыворотке крови и риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: проспективное долгосрочное исследование с участием 83 683 австрийских мужчин

54

 (стр. 

273

84

)42,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота в сыворотке крови является независимым предиктором всех основных форм смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у 28 613 пожилых женщин: проспективное 21-летнее последующее исследование

125

 (стр. 

232

9

)43,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Подагра: независимый фактор риска смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний

49

 (стр. 

141

6

)44,  ,  ,  .

Два независимых мутационных события в потере уратоксидазы в ходе эволюции гоминоидов

34

 (стр. 

78

84

)45,  ,  ,  .

Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванных оксидантами и радикалами: гипотеза

78

 (стр. 

6858

62

)46,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота, гоминоидная эволюция и патогенез чувствительности к соли

40

 (стр. 

355

60

)47,  ,  .

Почечный транспорт уратов

,

Rheum Dis Clin North Am

,

2006

, vol.

32

 (стр. 

313

31

)48,  .

Мочевая кислота, подагра и почки

34

 (стр. 

1245

54

)49,  .

гена сверхразума?

,

J Med Genet

,

1981

, том.

18

 (стр. 

410

3

)50.

Мочевая кислота и риск сердечно-сосудистых заболеваний

,

N Engl J Med

,

2009

, том

360

стр.

539

 51,  .

Мочевая кислота и диета: анализ эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний

,

N Engl J Med

,

2004

, том

350

 (стр. 

1071

3

)52,  ,  ,  .

Мочевая кислота и окислительный стресс

11

 (стр. 

4145

51

)53,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Сверхэкспрессия супероксиддисмутазы Mn не увеличивает продолжительность жизни у мышей

64

 (стр. 

1114

25

)54,  ,  ,  ,  ,  , и др.

У мышей с дефицитом как супероксиддисмутазы Mn, так и глутатионпероксидазы-1 наблюдается повышенное окислительное повреждение и более высокая частота патологий, но без снижения продолжительности жизни

64

 (стр. 

1212

20

)55,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота в сыворотке и риск смертности от рака в большой предполагаемой мужской когорте

18

 (стр. 

1021

9

)56,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Роль мочевой кислоты в сыворотке крови как антиоксиданта, защищающего от рака: проспективное исследование с участием более чем 28 000 пожилых австрийских женщин

18

 (стр. 

1893

7

)57,  ,  ,  .

Проспективное исследование подагры и рака

,

Eur J Cancer Prev

,

2009

, vol.

18

 (стр. 

127

32

)58,  .

Изменение уровня мочевой кислоты и болезненные состояния

,

J Pharmacol Exp Ther

,

2008

, vol.

324

 (стр. 

1

7

)59,  .

Роль мочевой кислоты в защите от пероксинитрит-опосредованной патологии

,

Мед Гипотезы

,

2001

, том.

56

 (стр. 

95

100

)60,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Ураты как предиктор скорости клинического ухудшения состояния при болезни Паркинсона

66

 (стр. 

1460

8

)61,  ,  ,  .

Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с рассеянным склерозом коррелируют с активностью заболевания и дисфункцией гематоэнцефалического барьера

9

 (стр. 

221

6

)62,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови при рассеянном склерозе во время рецидивов и иммуномодулирующего лечения

15

 (стр. 

394

7

)63,  ,  ,  ,  .

Модуляция уровней мочевой кислоты в сыворотке крови инозином у пациентов с рассеянным склерозом не влияет на кровяное давление

24

 (стр. 

359

62

)64,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона: их связь с лечением и длительностью заболевания

111

 (стр. 

724

8

)65,  ,  ,  .

Ураты плазмы и болезнь Паркинсона в исследовании риска атеросклероза в сообществах (ARIC)

,

Am J Epidemiol

,

2009

, том.

169

 (стр. 

1064

9

)66,  ,  .

Более высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови связан со снижением распространенности болезни Паркинсона в крупном опросе на уровне сообщества

25

 (стр.

932

6

)67,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Ураты плазмы и болезнь Паркинсона у женщин

,

Am J Epidemiol

,

2010

, vol.

172

 (стр. 

666

70

)68,  ,  ,  .

Связь мочевой кислоты с когнитивными функциями при болезни Паркинсона

14

 (стр. 

576

8

)69,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Ураты плазмы и прогрессирование легких когнитивных нарушений

6

 (стр. 

23

8

)70.

Ингибирование окисления, катализируемого железом, с помощью достижимых уровней мочевой кислоты и аскорбиновой кислоты: терапевтические последствия при болезни Альцгеймера и поздних когнитивных нарушениях

54

 (стр. 

238

43

)71,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Мочевая кислота и деменция у пожилых людей, проживающих в сообществе

27

 (стр. 

382

9

)72,  ,  ,  ,  .

Церебральная ишемия опосредует влияние мочевой кислоты в сыворотке на когнитивную функцию

39

 (стр. 

3418

20

)73,  ,  ,  .

Ураты сыворотки как независимый предиктор неблагоприятного исхода и будущих сосудистых событий после острого инсульта

34

 (стр. 

1951

6

)74,  ,  ,  ,  ,  .

Снижение уровня мочевой кислоты при остром ишемическом инсульте коррелирует с тяжестью, развитием и исходом инсульта

48

 (стр. 

383

90

)75,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Связан ли повышенный уровень МК с худшим исходом у молодых китайских пациентов с острым церебральным ишемическим инсультом?

,

BMC Neurol

,

2010

, том.

10

стр.

82

76.

Мочевая кислота: важный антиоксидант при остром ишемическом инсульте

95

 (стр. 

691

3

)77,  ,  ,  .

Мочевая кислота уменьшает повреждение головного мозга и улучшает эффективность rt-PA в крысиной модели тромбоэмболического инсульта

27

 (стр. 

14

20

)78,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Уровни мочевой кислоты имеют значение у пациентов с инсультом, получавших тромболизис

42

 

1 Дополнение

(стр.

S28

32

)79,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с БАС: дополнительные доказательства окислительного стресса?

,

J Neurol Sci

,

2009

, том.

285

 (стр. 

95

9

)80,  ,  .

Взаимосвязь между уровнями мочевой кислоты и прогрессированием болезни Хантингтона

25

 (стр. 

224

8

)81,  ,  ,  ,  .

Мочевая кислота защищает от вторичного повреждения после повреждения спинного мозга

102

 (стр. 

3483

8

)82,  .

Механизм воспаления при подагре

,

Исследования и терапия артрита

,

2010

, том.

12

стр.

206

 83,  .

Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности в иммунитете и воспалении

13

 (стр. 

160

6

)84,  ,  .

Кристаллы урата натрия при воспалении и иммунитете

,

Иммунол, ред.

233

 (стр. 

203

17

)85.

Обновление биологии: мочевая кислота и активация иммунных и воспалительных клеток

12

 (стр. 

135

41

)86,  ,  ,  ,  ,  , и др.

Уроки сравнительной физиологии: может ли мочевая кислота представлять собой неверный физиологический сигнал тревоги в западном обществе?

,

J Com Physiol B

,

2009

, том.

179

 (стр. 

67

76

)

© The Author 2011. Опубликовано Oxford University Press от имени Ассоциации врачей. Все права защищены. Для получения разрешений отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

.

Что такое мочевая кислота? — Уровни, причины и симптомы — Видео и стенограмма урока

Причины повышенного уровня мочевой кислоты

Есть вещи, которые вы можете сделать, чтобы повысить уровень мочевой кислоты в крови, а также есть вещи, которые вызывают повышение уровня мочевой кислоты, даже если вы полностью не осознаете, что это происходит.У многих людей употребление неправильных продуктов приводит к увеличению количества мочевой кислоты, вырабатываемой из-за содержащихся в пище пуринов. Многие виды мяса содержат более высокие уровни пуринов. Если вы соблюдаете диету с высоким содержанием этих продуктов, вы будете потреблять больше пуринов, чем другие. Все они, конечно, расщепляются в процессе пищеварения и должны выводиться через почки и мочевыводящие пути. Проблема, как мы обсуждали, заключается в том, что либо почки не способны отфильтровать всю мочевую кислоту, либо количество мочевой кислоты слишком велико для почек.

Однако, кроме пищевых продуктов, существуют и другие причины повышения уровня мочевой кислоты, хотя конечный результат, по существу, будет таким же. Различные заболевания, такие как гипертония, гипотиреоз, лейкемия, ожирение и другие генетические тенденции, могут предрасполагать вас к увеличению мочевой кислоты, независимо от того, насколько здоровой может быть ваша диета. Кроме того, некоторые лекарства, такие как витамины, мочегонные и противораковые препараты или препараты для подавления иммунной системы, часто вступают в реакцию с организмом и влияют на пищеварительную систему, что влияет на общий распад мочевой кислоты в организме.

Флуоресцентные кристаллы мочевой кислоты

Проблемы

Повышенный уровень мочевой кислоты может вызвать несколько различных проблем, и потенциальное развитие подагры — только одна из них. Другими проблемами, связанными с повышенным содержанием мочевой кислоты в организме, могут быть развитие и окончательное отхождение камней в почках, повышение артериального давления на регулярной основе, ведущее к гипертонии, или даже начало почечной недостаточности в некоторых редких случаях.

Повышения уровня мочевой кислоты можно избежать, если принять меры, хотя некоторые проблемы имеют генетическую предрасположенность. Например, диета, богатая солью, и недостаточное потребление воды часто приводят к образованию камней в почках у некоторых людей. Эти камни часто состоят из мочевой кислоты. Поэтому, если вы потребляете меньше соли и увеличиваете количество воды в своем ежедневном рационе, вы можете избежать проблем с мочевой кислотой, а также камней в почках или даже гипертонии в будущем.

Некоторые проблемы, связанные с повышенным уровнем мочевой кислоты, могут протекать бессимптомно у некоторых людей в течение многих лет или проявляться почти сразу. Подагра обычно является проблемой с немедленными последствиями и болью. Камни в почках обычно не обнаруживаются до тех пор, пока камни не начнут проходить по мочеточникам мочевыводящей системы, и тогда они будут довольно болезненными. Самая страшная проблема из-за увеличения мочевой кислоты — это почечная недостаточность. В то время как почечная недостаточность может быть вызвана многими причинами, повышенный уровень мочевой кислоты является распространенной причиной, которая обычно происходит из-за химиотерапевтических препаратов, используемых для лечения больных раком.Хотя это неизбежно во время терапии, соблюдение диеты с низким содержанием пуринов и высоким содержанием других питательных веществ может помочь организму оставаться более здоровым, чем если бы практиковались плохие привычки в еде.

Итоги урока

Давайте повторим. Мочевая кислота — это побочный продукт, образующийся при распаде пуринов в пищеварительной системе вашего тела. Пурины содержатся в нескольких продуктах, но чаще всего в мясе. Регулярное употребление большого количества мяса может предрасполагать вас к избытку пуринов и, следовательно, в конечном итоге приведет к избыточному производству мочевой кислоты.Хотя некоторые люди способны выводить из организма всю мочевую кислоту, выведя ее через мочевыводящие пути, другие не могут. У них будет накапливаться мочевая кислота, и они могут страдать от таких проблем, как подагра, гипертония, камни в почках или даже почечная недостаточность. Важно придерживаться диеты, богатой витаминами и питательными веществами, чтобы быть максимально активным. Если вы делаете честные попытки сохранить свое тело здоровым, часто вы можете избежать проблем, связанных с избытком мочевой кислоты.

Мочевая кислота Ключевые термины

  • Мочевая кислота : продукт, вырабатываемый организмом после того, как пурины, содержащиеся во многих пищевых продуктах, подвергаются пищеварительному процессу
    • Избыток мочевой кислоты и/или неспособность ее выводить из организма вызывает серьезные проблемы с почками и подагру
    • Может привести к образованию камней в почках, почечной недостаточности и гипертонии
  • Подагра : болезненная задержка жидкости в различных частях тела, т.е.е. сильно опухшие лодыжки

Результаты обучения

По окончании этого урока учащиеся должны быть в состоянии:

  • Дать определение мочевой кислоте
  • Перечислите возможные причины повышения уровня мочевой кислоты в организме
  • Определите проблемы, вызванные избытком мочевой кислоты в организме
  • Опишите, как люди могут лечить избыток мочевой кислоты

Мочевая кислота в анализе крови

Обзор теста

Тест на мочевую кислоту в крови измеряет количество мочевой кислоты в образце крови.Мочевая кислота образуется в результате естественного распада клеток вашего тела и из продуктов, которые вы едите.

Большая часть мочевой кислоты отфильтровывается почками и выводится из организма с мочой. Небольшое количество выходит из организма с калом. Но если вырабатывается слишком много мочевой кислоты или если почки не в состоянии нормально удалить ее из крови, уровень мочевой кислоты в крови повышается.

Высокий уровень мочевой кислоты в крови может привести к образованию твердых кристаллов в суставах.Это вызывает болезненное состояние, называемое подагрой. Если подагру не лечить, эти кристаллы мочевой кислоты могут накапливаться в суставах и близлежащих тканях, образуя твердые комковатые отложения, называемые тофусами. Высокий уровень мочевой кислоты также может вызывать камни в почках или почечную недостаточность.

Почему это делается

Анализ крови на мочевую кислоту проводится:

  • Помогите диагностировать подагру.
  • Проверьте, не вызваны ли камни в почках высоким уровнем мочевой кислоты в организме.
  • Проверьте, действует ли лекарство, снижающее уровень мочевой кислоты.
  • Проверьте уровень мочевой кислоты у людей, проходящих химиотерапию или лучевую терапию. Эти методы лечения уничтожают раковые клетки, которые затем могут выделять мочевую кислоту в кровь.

Как подготовить

В общем, вам не нужно ничего делать перед этим тестом, если только ваш врач не скажет вам об этом.

Как это делается

Медицинский работник использует иглу для взятия образца крови, обычно из руки.

Часы

Каково это

При заборе крови вы можете вообще ничего не почувствовать от иглы. Или вы можете почувствовать быстрое жало или щепотку.

Риски

Вероятность возникновения проблемы с этим тестом очень мала. При заборе крови на месте может образоваться небольшой синяк.

Результаты

Результаты обычно готовы через 1-2 дня.

Каждая лаборатория имеет свой диапазон нормы. В вашем лабораторном отчете должен быть указан диапазон, который ваша лаборатория использует для каждого теста. Нормальный диапазон — это всего лишь ориентир. Ваш врач также рассмотрит ваши результаты в зависимости от вашего возраста, состояния здоровья и других факторов. Значение, которое не находится в нормальном диапазоне, может быть нормальным для вас.

Кристаллы мочевой кислоты иногда образуются в суставах, даже если уровень мочевой кислоты находится в пределах нормы, особенно у мужчин. Это может привести к приступу подагры.

Многие условия могут изменить уровень мочевой кислоты. Ваш врач обсудит с вами любые аномальные результаты, которые могут быть связаны с вашими симптомами и прошлым состоянием здоровья.

Кредиты

Актуально на: 23 сентября 2020 г.

Автор: Healthwise Staff
Медицинский обзор:
Anne C. Poinier MD – Терапия
Adam Husney MD – Семейная медицина
E.Грегори Томпсон, доктор медицины, внутренняя медицина
Мартин Дж. Габика, доктор медицины, семейная медицина

Актуально на: 23 сентября 2020 г.

Автор: Здоровый персонал

Медицинский обзор: Энн С. Пуанье, доктор медицинских наук, внутренние болезни и Адам Хасни, доктор медицинских наук, семейная медицина, и Э. Грегори Томпсон, доктор медицинских наук, внутренние болезни, и Мартин Дж. Габика, доктор медицинских наук, семейная медицина

Является ли низкая мочевая кислота плохой и что ее вызывает?

Низкий уровень мочевой кислоты и заболевания, связанные с ним

Уровень мочевой кислоты в крови считается низким ( гипоурикемия ) при 2 мг/дл или менее [1].

Это не считается заболеванием, но может сигнализировать об определенных проблемах со здоровьем.

Рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь двигательных нейронов

Связь между уровнями мочевой кислоты и неврологическими и нервными заболеваниями до сих пор неясна.

Некоторые небольшие исследования предполагают связь между низким уровнем мочевой кислоты и некоторыми заболеваниями головного мозга, но крупномасштабные исследования не подтвердили эту связь.

Например, более низкие показатели крови были связаны со следующими заболеваниями в ограниченных исследованиях:

  • Рассеянный склероз (РС) [2]
  • Болезнь Альцгеймера (БА) [3]
  • Болезнь Хантингтона (БГ) [4]
  • Болезнь Паркинсона (БП) [4]

Однако эти исследования касались только ассоциаций, а значит, причинно-следственная связь не установлена.

Тем не менее, было высказано предположение, что более высокие уровни мочевой кислоты в крови могут оказывать нейропротекторное действие.

В большом популяционном когортном исследовании у пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась отрицательная связь между подагрой и болезнью Паркинсона. Аналогичная тенденция была показана между уровнями мочевой кислоты и болезнью Гентингтона, что позволяет предположить, что мочевая кислота может играть роль в предотвращении нейродегенерации [5, 6].

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, поддерживает ли уровень мочевой кислоты в определенном диапазоне здоровье мозга.

Неврит зрительного нерва

В одном исследовании уровни мочевой кислоты были ниже у пациентов с невритом зрительного нерва, воспалительным демиелинизирующим заболеванием зрительного нерва, которое часто является первым симптомом рассеянного склероза. Эти результаты не были воспроизведены [7].

Что вызывает низкий уровень мочевой кислоты?

Причины, показанные здесь, обычно связаны с низким уровнем мочевой кислоты в крови. Обратитесь к своему врачу или другому медицинскому работнику для постановки точного диагноза.

Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона — это заболевание, при котором медь накапливается в тканях жизненно важных органов, таких как мозг и печень. Это может привести к снижению уровня мочевой кислоты в крови из-за сопутствующих проблем с почками (например, синдрома Фанкони), которые увеличивают экскрецию мочевой кислоты с мочой [8].

Лекарства/лечение

Гипоурикемия может быть обнаружена у 1% госпитализированных пациентов. В большинстве случаев причина связана с такими препаратами, как салицилаты, аллопуринол, рентгеноконтрастные вещества и глицерилгваяколат [1].

Кроме того, такие препараты, как лозартан (препарат-антагонист рецептора ангиотензина II), фенофибрат (препарат класса фибратов, в основном используемый для снижения уровня холестерина) и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. (SUA) уровни [9]. [1].

Химиотерапия и рак

Внутривенное (парентеральное) питание и химиотерапия могут снизить уровень мочевой кислоты.Уровни часто контролируются у онкологических больных, получающих химиотерапию. Несколько злокачественных заболеваний, включая болезнь Ходжкина, саркому и глиобластому, связаны с гипоурикемией [1].

Ученые предполагают, что метаболизм раковой ткани и аномальная выработка антидиуретического гормона могут снижать уровень мочевой кислоты у онкологических больных, но причина до сих пор остается неизвестной [1].

Минералы

Недостаточное потребление цинка с пищей может снизить уровень мочевой кислоты, согласно старому исследованию на женщинах [10].

Пациенты с болезнью Вильсона, наследственным заболеванием, вызывающим высокие уровни меди/Fe, часто испытывают гипоурикемию [11].

Другие генетические влияния

Переносчик урата человека 1 (URAT 1) и белок 9, подобный транспортеру глюкозы человека (GLUT 9), являются двумя переносчиками урата в почках.

Согласно недавнему корейскому исследованию, генетические мутации в этих двух переносчиках могут быть ответственны за идиопатическую гипоурикемию , когда нет другой причины низкого уровня мочевой кислоты [12].

Ген SLC2A9 кодирует белок, который помогает транспортировать мочевую кислоту в почках. Варианты этого гена имеют ассоциации с мочевой кислотой крови [13].

Следовательно, на уровень мочевой кислоты могут влиять гены. Если вы секвенировали свои гены, SelfDecode может помочь вам определить, как ваши гены связаны с уровнем мочевой кислоты.

Гормоны

Исследования на животных показывают, что эстроген подавляет выработку белка, который выводит ураты в почках (переносчик органических анионов эпителиальных клеток проксимальных канальцев), в то время как андрогены стимулируют его.Ученые предполагают, что это может объяснить более низкие уровни уратов в сыворотке у женщин в постменопаузе по сравнению с мужчинами, но необходимы более масштабные исследования [14].

Факторы, которые могут повысить уровень мочевой кислоты

Когда обратиться к врачу

Если уровень мочевой кислоты низкий, необходимо проконсультироваться с врачом. Ваш врач должен диагностировать и лечить любые основные состояния, вызывающие аномальные уровни.

Кроме того, повышение уровня мочевой кислоты обычно вредно.Высокий уровень мочевой кислоты сигнализирует о подагре, проблемах с почками и других проблемах со здоровьем. Например, мясная диета с высоким содержанием пуринов повышает уровень мочевой кислоты и вызывает обострения у людей с подагрой [15].
С другой стороны, человек с низким уровнем мочевой кислоты из-за болезни Вильсона должны соблюдать специальную диету с низким содержанием меди [16].

Таким образом, все вмешательства в диету и образ жизни должны основываться на причине аномального уровня мочевой кислоты и общего состояния здоровья.

Имея это в виду, вы можете попробовать дополнительные подходы, перечисленные ниже, если вы и ваш врач определите, что они могут быть подходящими. Помните, что ни одно из них никогда не должно выполняться вместо того, что рекомендует или прописывает ваш врач.

1) Цинк

Цинк может нормализовать уровень мочевой кислоты у людей с болезнью Вильсона с дефицитом [17].

2) Продукты животного происхождения

Как уже упоминалось, продукты животного происхождения, такие как мясо, в целом повышают уровень.Обычно это считается вредным, поскольку диета с высоким содержанием продуктов животного происхождения (и пуринов) изучалась только у людей с подагрой, у которых высокий уровень мочевой кислоты. Неизвестно, как диета с высоким содержанием мяса и продуктов животного происхождения влияет на низкий уровень мочевой кислоты, но это всегда будет зависеть от основной причины [18].

3) Инозин

Инозин, предшественник мочевой кислоты и нуклеозид, повышает уровень мочевой кислоты у животных. Инозин содержится в пивных дрожжах, рыбе и субпродуктах.Он также доступен в качестве дополнения [19, 20].

Однако добавки инозина не были одобрены FDA для медицинского применения. Добавки, как правило, не имеют серьезных клинических исследований. Правила устанавливают производственные стандарты для них, но не гарантируют, что они безопасны или эффективны. Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать добавки.

4) Отказ от алкоголя

С одной стороны, алкогольные напитки (особенно пиво) повышают уровень мочевой кислоты и ухудшают симптомы у людей с подагрой.Но поскольку алкоголь может иметь широкомасштабные вредные последствия для здоровья, врачи будут рекомендовать ограничение или полный отказ от алкоголя при многих заболеваниях, в том числе связанных с низким уровнем мочевой кислоты [21].

Например, людям с болезнью Вильсона, у которых высокий уровень меди и низкий уровень мочевой кислоты, рекомендуется избегать употребления алкоголя. Это связано с тем, что алкоголь может повредить печень, которая и без того уязвима из-за избытка меди в организме [22].

5) Упражнения

Уровни мочевой кислоты повышаются после напряженной физической нагрузки, возможно, в результате деградации пуриновых нуклеотидов в условиях высокого потребления энергии.Интенсивные упражнения не рекомендуются большинству людей, так как они слишком сильно нагружают организм. Регулярные умеренные физические нагрузки поддерживают общее состояние здоровья [23].

Предполагаемые антиоксидантные и прооксидантные механизмы мочевой кислоты

Источник: [24]

Нет клинических данных, подтверждающих антиоксидантное действие мочевой кислоты. Ниже приводится краткое изложение существующих исследований на животных и клетках, которые должны служить ориентиром для дальнейших исследований. Тем не менее, исследования, перечисленные ниже, не следует интерпретировать как подтверждающие какую-либо пользу для здоровья.

Ученые считают, что мочевая кислота может быть как про-, так и антиоксидантной, в зависимости от обстоятельств.

Они исследуют, влияет ли мочевая кислота на следующие пути антиоксидантов в клетках и животных:

  • Удаление активных форм кислорода и хелатирование переходных металлов [25, 26].
  • Предотвращает индуцированное пероксинитритом нитрозирование белков, перекисное окисление белков и жиров и инактивацию тетрагидробиоптерина Bh5, кофактора, необходимого для NOS [27, 28, 29].
  • Уменьшение опосредованного медью окисления ЛПНП (но мочевая кислота увеличивает окисление уже окисленных ЛПНП) [30].
  • Повышение активности аргиназы, которая переключает L-аргинин с производства оксида азота (NO) на производство мочевины. Мочевая кислота также может напрямую реагировать с оксидом азота (NO) с образованием нитрозированной мочевой кислоты [30].

Однако следующие пути указывают на окислительный (воспалительный) потенциал мочевой кислоты:

  • Активация НАДФН-оксидазы при попадании в жировые клетки.Он стимулирует выработку активных форм кислорода, которые могут инициировать воспалительную реакцию [30].
  • Мочевая кислота может активировать пути NF-κB и MAPK в гладкомышечных клетках сосудов и повышать продукцию циклооксигеназы и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) [30].

Ни один из этих механизмов не изучался на людях.

Узнать больше

Повышенная мочевая кислота или подагра – причины, профилактика и лечение | Narayana Health

Высокий уровень мочевой кислоты обычно диагностируется случайно при сдаче анализов крови на любое другое заболевание.Это быстро становится обычным ненормальным результатом обычного теста. Чаще встречается у мужчин. Обычно им страдают мужчины старше 30 лет, а женщины обычно страдают после менопаузы.

Почему нам следует беспокоиться о высоком уровне мочевой кислоты?

  1. Примерно у одной трети пациентов с высоким уровнем мочевой кислоты может появиться сильная боль и покраснение сустава, называемые подагрой. Подагра — это тип артрита, возникающий в результате образования кристаллов мочевой кислоты внутри или вокруг сустава. Подагра может быть острой или хронической.

Другими состояниями, которые могут возникнуть из-за кристаллов мочевой кислоты, являются камни в почках и заболевание почек, связанное с мочевой кислотой.

  1. Высокий уровень мочевой кислоты сам по себе связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, высокого кровяного давления, хронического заболевания почек и метаболического синдрома (сочетание ожирения, высокого кровяного давления и трудностей с контролем диабета).

Какова причина высокого уровня мочевой кислоты?

  Высокий уровень мочевой кислоты возникает, когда организм вырабатывает избыточное количество мочевой кислоты в результате распада химического вещества, называемого пурином.

  1. Высокий уровень мочевой кислоты в результате изменения диеты и образа жизни быстро становится самой распространенной причиной высокого уровня мочевой кислоты в нашем современном обществе.
  2. Диабет, высокое кровяное давление, хроническое заболевание почек, ожирение, недостаточно функционирующая щитовидная железа и высокий уровень холестерина в крови также могут увеличить шансы на развитие подагры.
  3. Иногда редкие генетические нарушения могут привести к очень высокому уровню мочевой кислоты. Другие относительно редкие причины включают опухоли, некоторые лекарства и дефицит витаминов.

Как лечить или предотвращать подагру или изменения уровня мочевой кислоты?

  1. После изменений образа жизни также может помочь снизить риск повторных приступов подагры или снизить уровень мочевой кислоты.
  • Избегайте продуктов с высоким содержанием пуринов, таких как красное мясо, субпродукты, жирная рыба, морепродукты и продукты, содержащие дрожжевой экстракт.
  • Избегайте сладких напитков, таких как безалкогольные напитки.
  • Поддерживать здоровый вес

Диета – цель здорового сбалансированного питания

Избегайте интенсивных диет или попробуйте высокобелковую диету

Низкоуглеводные диеты.

Регулярные физические упражнения — подумайте о плавании, если у вас артрит

  • Пейте много воды – надлежащее увлажнение снизит риск образования кристаллов в суставах и образования камней в почках
  • Сократите потребление алкоголя. Следует избегать пива и спиртных напитков. Не злоупотребляйте питьем.
  1. Лечение

Лечение острой подагры (боли в суставах) состоит в том, чтобы облегчить интенсивную боль в суставах с последующим предотвращением будущих эпизодов с помощью лекарств.

Бессимптомный высокий уровень мочевой кислоты выше 8 мг/дл требует дальнейшего обследования, изменения образа жизни и приема лекарств.

Ваш врач может рассмотреть такие лекарства, как аллопуринол, фебуксостат для профилактики подагры и снижения уровня мочевой кислоты. Лекарства следует принимать под строгим врачебным контролем.

Доктор Тарун Кошик, старший консультант по нефрологии и трансплантации почки, Больница сверхспециализации Дхарамшила Нараяна, Дели

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *