Нарушена микрофлора кишечника: Препараты для восстановления микрофлоры кишечника

Содержание

Дисбактериоз у новорожденных и грудных детей | Bifiform ru

В норме микрофлора кишечника состоит в среднем из 1 млн микробов на 1 мл содержимого. Нормальную микрофлору составляют 15-20 представителей анаэробных (бактерии, которые не могут жить в присутствии кислорода) и аэробных (способных существовать в присутствии кислорода) бактерий основных родов: бактероиды, бифидобактерии, лактобактерии и другие. Бифидобактерии относятся к доминирующей микрофлоре (Ig10-11)1,2

Здоровая микрофлора участвует в пищеварительных процессах организма, усиливает активность пищеварительных ферментов, действует на моторику желудочно-кишечного тракта, способствует выработке витаминов, гормонов, аминокислот и повышает иммунитет.

Также микрофлора выполняет детоксикационную и антиаллергенную функции. Защитные функции кишечника сводятся к созданию барьера для размножения болезнетворных бактерий и разрушения аллергенов. Нормальная микрофлора также обладает антиоксидантными, антимутагенными и противораковыми функциями1,2

Формирование микрофлоры

Формирование и функционирование иммунной системы происходит в 2 этапа. Первый заключается в формировании клонов Т- и В-лимфоцитов на основе генетического материала, который был представлен в период раннего эмбриогенеза (ранние этапы беременности).

Второй этап — начинается после рождения человека и заселения микробами слизистых оболочек, в том числе и ЖКТ. Кишечник –  представляет собой не только часть пищеварительной системы, но и является иммунным органом, до 80% иммунных клеток располагаются именно в кишечнике. Таким образом, формирование собственного кишечного иммунитета у грудного ребенка происходит с период ранней микробной колонизации и начинается сразу после рождения ребенка. Поэтому момент появления на свет является одним из ключевых этапов в формировании здорового ЖКТ3.

В становлении нормальной микрофлоры ребенка особенно важную роль играют бифидобактерии. Количество бифидобактерий в кишечнике ребенка, находящегося на грудном вскармливании, быстро нарастает в первые недели его жизни. В течение первого года жизни меняется видовой состав кишечной микрофлоры, что связано с различными периодами в жизни ребенка: периодом грудного вскармливания до введения прикорма, после введения прикорма, после появления в рационе твердой пищи, после прекращения грудного вскармливания. Беременность мамы, микрофлора родовых путей, течение родов, рождение раньше срока, наличие и продолжительность грудного вскармливания, раннее введение прикорма, частые простудные заболевания определяют становление этого процесса.

Нормальная микрофлора ребенка

Микрофлора обусловливает защиту слизистой кишечника от внедрения патогенных микроорганизмов, поддерживает и активирует иммунную систему, участвует в обмене белков, липидов, углеводов, выполняет антиаллергическую функцию, участвует в синтезе аминокислот, витаминов, гормонов, влияет на пищеварительные функции желудочно-кишечного тракта 1.

Пробиотический комплекс Бифиформ Бэби можно давать даже новорожденным с первых дней жизни. Его основное назначение – формирование сбалансированной микрофлоры кишечника, в том числе, при различных проблемах, связанных с кормлением. Особый комплекс бактерий  может способствовать профилактикекишечных расстройств различного характера, включая колики 4.

Нормальную микрофлору кишечника составляют множество видов микроорганизмов. Одни из значимых и изученных на сегодняшний день:

Бифидобактерии

Представители рода Bifidobacterium являются наиболее важным компонентом нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Большая часть бифидобактерий находится в толстой кишке, составляя у детей более 90% всех микроорганизмов 5 Начинают доминировать в кишечной микрофлоре младенцев к концу первой недели жизни. Синтезируют аминокислоты и белки, витамин К, пантотеновую кислоту, витамины группы В: B1 — тиамин, B2 — рибофлавин, B3 — никотиновую кислоту, фолиевую кислоту, B6 — пиридоксин. Способствуют усилению процессов всасывания через стенки кишечника ионов кальция, железа, витамина D 6.

Лактобактерии

Уменьшают активность пероксидазы, оказывая антиоксидантный эффект, обладают противоопухолевой активностью, стимулируют продукцию иммуноглобулина А (IgA), подавляют рост патогенной микрофлоры и стимулируют рост лакто- и бифидофлоры, оказывают противовирусное действие 6

Нарушения микрофлоры

Дисбактериоз является нарушением качественного и количественного состава микрофлоры кишечника. Это означает, что патогенных микроорганизмов может стать значительно больше, чем полезных. Иногда сам организм может справиться с временно возникшими изменениями в кишечной микрофлоре, но при определенных ситуациях для лечения дисбактериоза используются пробиотики, содержащие полезные микроорганизмы 2.

Дисбактериоз у грудных детей может проявляться в виде изменения частоты, состава и цвета стула, нарушения процессов переваривания пищи, повышенного газообразования, беспокойного поведения ребенка, плача, повышенной раздражительности, плохого аппетита и сна, ухудшение состояния кожного покрова и даже аллергических реакций 3.

Причины возникновения дисбактериоза у новорожденных и грудничков

В группе риска по нарушению баланса микрофлоры находятся дети, мамы которых имели различные осложнения в период беременности и родах, а также дети, находящиеся на искусственном вскармливании, недоношенные. Простудные заболевания, прием некоторых лекарственных препаратов (лечение антибиотиками) могут приводить к нарушениям баланса микрофлоры кишечника. Внешними проявлениями этого состояния могут быть нарушения сна, плаксивость, нарушение аппетита, аллергические высыпания, колики и постоянное бурчание в животе после кормления 1,3.

Сдача анализов

При возникновении симптомов недомогания у Вашего ребенка, обязательно проконсультируйтесь с врачом. Для постановки диагноза дисбактериоза врач может порекомендовать сдать анализ кала на дисбактериоз.

Как правильно собрать кал для анализа на дисбактериоз:

Кал собирается в стерильную баночку, предварительно прокипяченную вместе с крышкой в течение 20 минут. Посуда для анализа, на основании результатов которого будет проводиться лечение дисбактериоза у грудных детей, должна храниться в холодильнике не более суток. Собранный в стерильную емкость анализ доставляется в лабораторию в течение 2 часов (не позднее). Результаты подготавливаются через 7-10 дней.

Для получения информации о том, где можно приобрести Бифиформ Бэби , посетите раздел «Где купить».

БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
  1. Донских Е.Е. Микрофлора — Дисбактериоз у детей http://lekmed.ru/info/literatyra/disbakterioz-y-detei.html
  2. Корниенко Е.А., Мазанкова Л.Н., Горелов А.В. Применение пробиотиков в педиатрии: анализ лечебного и профилактического действия с позиций доказательной медицины. Лечащий врач 2015.
  3. И.А. Беляева. Пробиотические добавки для коррекции младенческих колик: перспективы использоавния.
  4. Беляева И.А., Митиш М.Д., Катосова Л.К. Эффективность использования пробиотиков у недоношенных детей. РМЖ 2009.
  5. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М. Оценка микробиоты и пробиотических штаммов с позиций новых научных технологий. Фарматека №11, 2016
  6. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования. Лечащий врач 2006, 4

PP-BIB-RUS-0082

Карта сайта

Адреса клиник г. Казань

Адрес: ул. Гаврилова, 1, ост. «Гаврилова» (пр. Ямашева)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобус: 10, 10а, 18, 33, 35, 35а, 36, 44, 45, 46, 49, 55, 60, 62, 76

Троллейбус: 2, 13

Трамвай: 5, 6

Адрес: ул. Т.Миннуллина, 8а, (Луковского) ост. «Театр кукол»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобус: 1, 2, 31, 37, 47, 74

Троллейбус: 6, 8, 12

Метро: Суконная слобода

 

 

Адрес: ул. Сыртлановой, 16, ст. метро Проспект Победы, ост. ул. Сыртлановой (проспект Победы)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 5, 34, 37, 62 77

Трамвай: 5

Метро: Проспект Победы

Адрес:
ул. Назарбаева, 10, ст. метро «Суконная Слобода», ост. «Метро Суконная Слобода»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 1, 4, 25, 43, 71

Метро: Суконная слобода

 

 

Адрес: ул. Декабристов, 180, ст. метро «Северный вокзал», ост. «Гагарина»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 6, 18, 29, 33, 37, 40, 43, 53, 62, 76, 78, 89

Троллейбус: 13

Трамвай: 1, 6

Метро: Северный вокзал

Адрес: пр. А.Камалеева, 28/9, (жилой комплекс «XXI век»), ост. «Новый ипподром»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Троллейбус: 3

 

 

Адрес: Дербышки, ул. Мира, 20, ост. «Магазин Комсомольский», «Гвоздика»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 1, 19, 25, 34, 44, 60, 84

Адрес: ул. Серова, 22/24, ост. «ул. Серова»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 10, 10а

 

 

Адрес: ул. Беломорская, 6, ст. метро «Авиастроительная», ост. «ул. Ленинградская»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 6, 18, 33, 37, 40, 42, 43, 53, 60, 78, 89, 93

Троллейбус: 13

Трамвай: 1

Метро: Авиастроительная

Адрес: ул. Закиева, 41а, ост. «Кабельное телевидение»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 5, 18, 30, 31, 34, 45, 46, 62, 63, 77, 89

Троллейбус: 3, 5, 9, 12

 

 

Адрес: ул. Кул Гали, 27, ост. «ул. Кул Гали» (ул. Габишева)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 46, 90

Адрес: ул. Рихарда Зорге, 95, м. «Дубравная», ост. «ул. Юлиуса Фучика»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобусы: 5, 18, 30, 31, 33, 34, 45, 68, 74, 77

Троллейбусы: 5, 9, 12

Трамвай: 4

Метро: Дубравная

Адрес: ул. Фрунзе, 3а, ост. «Идель»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8:00-14:00 

Автобусы: 10а, 36, 49, 53, 63, 72, 106

Троллейбус:1

 

Микрофлора кишечника Medical On Group Новосибирск

То, что в кишечнике есть микрофлора — знает каждый. Работает она как отдельный орган и состоит из полезных и патогенных микроорганизмов. Они присутствуют в определённом соотношении друг с другом. Но когда количество одних бактерий снижается, а других возрастает, тогда и возникает дисбиоз – нарушение микрофлоры кишечника.

Как это может проявляться?
— Изменение характера стула(запоры или поносы, возможно их чередование).
— Вздутие, урчание в животе, примесь слизи в кале.
— Боли по ходу кишечника.
— Снижение иммунитета. Именно от работы кишечника часто зависит состояние иммунитета всего организма.
— Аллергические реакции.
— Проблемы с кожей.
— Кандидоз слизистых.
— Нарушение веса.

В настоящее время уже известно, что в кишечнике есть определённые виды бактерий, которые способствуют накоплению жировых отложений. Если человек в питании отдаёт предпочтение сладкой пище — это однозначно говорит о том, что есть нарушение флоры в кишечнике. Именно «плохие» бактерии из кишечника информируют наш головной мозг, что нужно съесть «что-нибудь сладенькое».

Что негативно влияет на микрофлору кишечника?
— Стресс;
— Приём лекарственных препаратов, подавляющих жизнедеятельность микрофлоры: антибиотики, гормональные препараты, включая контрацептивы, цитостатики, постоянный приём лекарств, снижающих выработку кислоты в желудке, нестероидные противовоспалительные средства;
— Несбалансированное питание: отсутствие в рационе овощей, зелени, фруктов, пищевых волокон, соблюдение в течение длительного времени монодиет, употребление большого количества простых углеводов;
— Инфекционные заболевания кишечника;
— Алкоголь;
— Курение;
— Резкая смена климата;
— Заболевания желудочно-кишечного тракта (гастрит, панкреатит, нарушение моторики кишечника, застой желчи, хеликобактерная инфекция).

Диагностика

При подозрении на дисбактериоз кишечника врач назначает сдать копрограмму — это анализ кала, который покажет насколько хорошо переваривается пища, есть ли воспаление в кишечнике, имеются ли нарушения в работе желудочно-кишечного тракта.

Если же складывается впечатление о присутствии опасной микрофлоры в кишечнике, тогда назначают посев кала.

В последнее время акцент в диагностике делается на рост именно патогенной флоры, а не на общее изменение микрофлоры в целом. И называется это состояние СИБР-синдром избыточного бактериального роста. Для его диагностики применяют водородный дыхательный тест с лактулозой, а также секвенирование генов 16S и ПЦР-диагностика.

Методы коррекции флоры кишечника:
1. Кишечные антисептики — проявляют высокую антимикробную активность но при этом действуют только в просвете кишки, не проникая в системный кровоток и через естественные тканевые барьеры.

2. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при поступлении в организм в достаточном количество оказывают положительный эффект на микрофлору кишечника. Обязательно нужно обратить внимание на условия хранения препарата, так как большинство пробиотиков необходимо хранить в холодильнике. Очень важно обратить внимание сколько миллиардов бактерий содержится в одной капсуле, минимальным количеством является 1 млрд. И предпочтение лучше отдать препаратам в кишечно-растворимой капсуле, чтобы при прохождении бактерий через кислую среду желудка, они не были разрушены.

3. Пребиотики — это питательная среда для пробиотиков, содержащая невсасывающиеся вещества, которые стимулируют необходимый рост или активность кишечной флоры. К ним относятся:
— лактулоза, которая угнетает рост патогенной микрофлоры, стимулирует перистальтику кишечника, тем самым оказывая мягкий слабительный эффект и помогает избавиться от токсинов в кишечнике у пациентов с заболеваниями печени.
— инулин — осуществляет питание для колоноцита (каждой клетки кишечника), входит в профилактику развития рака кишечника, повышает усвоение кальция в толстой кишке, что служит профилактикой остеопороза.
— растворимая клетчатка — пектины, семя подорожника, водоросль гуара, хитозан.
Для выполнения своей работы пребиотики нуждаются в дополнительном количестве воды.

4. Синбиотики — препараты, полученные в результате рациональной комбинации пробиотиков и пребиотиков.

При нарушениях флоры кишечника, возникших после длительного приёма антибактериальных препаратов и сопровождающихся развитием клостридиальной инфекции, эффективным методом также является фекальная трансплантация микробиоты.

Дисбактериоз – это гражданская война внутренней микрофлоры кишечника

Характерный симптом дисбактериоза –
вздутие живота.
Фото Depositphotos/PhotoXPress.ru
Термин «дисбактериоз» сегодня на слуху. Существует ошибочное мнение, что это – самостоятельное заболевание. Однако в новой международной классификации болезней дисбактериоз кишечника не значится. Не используется он в качестве медицинского диагноза и в нашей стране. То есть дисбактериоз кишечника не является самостоятельным недугом. Под ним понимается синдром (совокупность симптомов), обусловленный, например, нерациональным питанием или различными недугами, связанными с расстройством нормальной деятельности кишечника. При этом зачастую происходит количественное и качественное нарушение обитающей в нем микрофлоры. Между прочим, масса всех проживающих в кишечнике одного человека микроорганизмов (а их около 500 видов) может составлять более 2 кг.

Среди микроорганизмов, входящих в нормальную микрофлору, есть как полезные, так и вредные бактерии. К первым относятся, например, бифидобактерии и лактобактерии, ко вторым – стафилококки и стрептококки. Полезные микроорганизмы всегда входят в состав нормальной микрофлоры, их еще называют обязательными. Они участвуют в процессе пищеварения, способствуют усвоению витаминов, регулируют водно-солевой обмен, стимулируют иммунитет, обладают антиаллергическим действием, помогают выводить из организма различные токсины. Словом, их значение трудно переоценить.

Что касается вредных (болезнетворных) бактерий, то они считаются необязательными и непостоянными представителями нормальной микрофлоры. Вредные бактерии попадают в кишечник, например, с недостаточно обработанной в термическом отношении пищей. Примечательно, что эти микроорганизмы до поры до времени мирно сосуществуют с полезными бактериями, не вызывая проблем у здорового человека.

Однако данное равновесие неустойчивое. Стоит ему под влиянием какого-либо негативного фактора нарушиться, как болезнетворные микроорганизмы начинают активно размножаться, вызывая расстройство нормальной микрофлоры кишечника и способствуя возникновению дисбактериоза.

Распространенной причиной его появления является нерациональное питание, например преобладание в рационе белков и жиров животного происхождения и недостаток свежих овощей, фруктов, кисломолочных продуктов. Другая причина – длительный и бесконтрольный прием антибактериальных и некоторых других лекарств и, как следствие, ослабление иммунитета. А это, в свою очередь, приводит к развитию дисбактериоза. Размножение патогенной флоры происходит также при различных желудочно-кишечных заболеваниях, инфекциях и ряде других недугов.

Один из признаков нарушения микрофлоры – нарушение стула, обусловленное повышенным образованием желчных кислот и усилением перистальтики кишечника. В других случаях (чаще у пожилых людей) дисбактериоз, наоборот, проявляется запором. Еще один характерный симптом – вздутие живота, вызванное усиленным образованием газов в толстой кишке. Кроме того, при дисбактериозе снижается аппетит, бывают тошнота, отрыжка. У больного наблюдаются также нарушение обмена веществ, расстройство сна, повышенная утомляемость, сухость кожи.

Теперь о лечении. Медикаментозная терапия направлена на устранение причины, вызвавшей недуг, и восстановление нормальной микрофлоры кишечника. С этой целью применяются лекарства, стимулирующие размножение полезных бактерий, а также содержащие живые микроорганизмы (лактобактерии и бифидобактерии). Для уничтожения патогенных микроорганизмов назначают антибактериальные препараты, а при выраженном нарушении процесса пищеварения – ферменты. Активно используются также фитотерапевтические рекомендации.

Важную роль в восстановлении нормальной микрофлоры играет диета. Из пищевого рациона следует исключить острую и жирную пищу, копчености, продукты, усиливающие бродильные процессы в кишечнике, – сладости, квашеную капусту, газированные напитки. Не следует также употреблять бобовые (фасоль, горох), свежий хлеб, алкоголь. В меню могут присутствовать блюда из нежирного мяса (вареного или тушеного), каши (рисовая, гречневая, овсяная), зелень (петрушка, укроп) и молочнокислые продукты (кефир, простокваша). 

Бактериологический посев микрофлоры кишечника — что это такое и как сдать анализ

Бактериологический посев микрофлоры кишечника — что это такое и как сдать анализ

КДЦ МНИИЭМ им.Г.Н.Габричевского » Бактериология » Бактериологический посев микрофлоры кишечника
ИсследованиеЦенаКак сдавать
Бактериологический посев на дисбактериоз кишечника с определением чувствительности бактерий к бактериофагам и противогрибковым препаратам 1660-00
Бактериологический посев на дисбактериоз кишечника с определением чувствительности бактерий к антибиотикам, бактериофагам и противогрибковым препаратам 2060-00

 

Что такое нормальная микрофлора кишечника?

В человеческом организме присутствует множество разнообразных микроорганизмов. Основным местом их скопления у человека является кишечник. Их число оценивается в 1014 — 1018 разнообразных микробов, а их объём занимает больше половины толстого кишечника. Это огромное число.

Учёными установлено, что в здоровом состоянии у человека микрофлора кишечника представляет сложную и сбалансированную систему из бифидобактерий, лактобактерий и кишечной палочкой с нормальными ферментными свойствами. Основной функцией микрофлоры, живущей в симбиозе с человеком, является защита организма от токсинов и вредных бактерий, выработка ферментов, необходимых для пищеварения, участие в обмене веществ, и защита от аллергенов проходящих через пищеварительный тракт.

Однако, не всё так просто, кроме полезных микробов в кишечнике присутствуют микроорганизмы, которые могут нанести вред здоровью человека в случае понижения иммунитета на фоне болезни или по иным причинам, их называют условно-патогенными (золотистый стафилококк, энтеробактерии и др. ). Другой группой, присутствующей в кишечнике, являются сапрофиты (энтерококки, дрожжи, эпидермальный и сапрофитный стафилококки и др.). Третья группа – транзитные микроорганизмы, попадающие в кишечник из внешней среды. Если человек здоров, то они покидают организм без следа.

Пока флора кишечника в норме и иммунитет силён, то проблем с этими группами не возникает, однако в случае заболеваний можно столкнуться с разнообразными нарушениями микроэкологии кишечника – дисбактериозом, дисбиозом, микробиоценозом. В международной научной литературе и медицинской практике данные состояния называются — микроэкологическими нарушениями микрофлоры кишечника.

В Отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003), Министерства здравоохранения РФ  дано определение дисбактериоза  кишечника.

Его рассматривают как клинико-лабораторный синдром, возникающий при различных заболеваниях и клинических ситуациях,  характеризующихся изменениями в составе нормальной микрофлоры и появлением других различных микроорганизмов, влияющих на метаболитические и иммунные функции организма.

Подобные изменения часто несут негативный характер и отрицательно сказываются на здоровье пациента. Для полноценной диагностики и определения причин нарушений используется бактериологическое исследование на дисбактериоз.

Целью бактериологического посева на дисбактериоз является определение состава микрофлоры в месте исследования. Т.е. все присутствующие (обнаруженные ) микроорганизмы разбиваются по родам и определяется их количество в объёме исследуемого материала. В результате анализа вы сможете точно узнать какие микроорганизмы «проживают» у вас в кишечнике и в каком количестве. А это является важнейшим шагом в диагностике заболевания или иного нарушения здоровья и назначением необходимого лечения или коррекции.

Что может быть причиной НЕГАТИВНЫХ изменений микрофлоры кишечника?

Как любая сложная система организм человека подвержен влиянию множества факторов, как внешних, так и внутренних, многие из которых могут негативно влиять на микрофлору провоцировать как лёгкие, так и серьёзные нарушения здоровья.

 Самые распространённые причины дисбактериоза, которые позволяет диагностировать и в дальнейшем скорректировать лечащим врачом бактериальный посев:

  • Инфекционные заболевания;
  • Вредные условия труда;
  • Неправильное питание;
  • Приём ЛЮБЫХ лекарственных средств без назначения врача;
  • Воздействие аллергенов;
  • Иммунные заболевания;
  • Разнообразные заболевания ЖКТ;
  • Бактериальные вагинозы;
  • Искусственное вскармливание , мастит у матери;
  • Различные возрастные изменения микрофлоры.

Для каждого из состояний свойственно особенное количественное и качественное содержание микроорганизмов в кишечнике. Проще говоря, на основании того в каком количестве, и какие микробы содержатся в кишечнике, можно делать выводы о причинах того или иного нарушения.

Как проводится посев на бактериальную флору кишечника?

Материалом для исследования служат фекалии, которые привозит пациент. С особенностями подготовки к исследованию и графиком его приёма Вы можете ознакомиться нажав на кнопку «Как сдавать» напротив нужного исследования.

 После поступления в лабораторию материал проходит следующие этапы исследования:

1.    Подготовка материала к посевам;

2.    Посев фекалий в разнообразные, заранее подготовленные среды (девять различных сред), каждая из которых направлена на выращивание определённого вида микроорганизмов. В стандартное исследование входит определение : Кишечной палочки(нормальной, со сниженной ферментативной активностью, гемолизирующей ), Лактозонегативных энтеробактерий: Родов Протей;  Клебсиелла; Цитробактер;   Энтеробактер;  Гафния;  Серрация; Псевдомонады. Патогенных энтеробактерий : Родов Шигелла;  Сальмонелла. Кокковые формы: Родов Стафилококки;  Энтерококки; Стрептококки. Дрожжеподобных грибов Candida. Бифидобактерий. Лактобактерии.;

3.    Оценка специалистом лаборатории количества и вида микроорганизмов проводится в течение 5 дней. Такой срок связан с необходимостью выделения и определения разных микроорганизмов в разный период, т.к. им нужны разные температуры и время для роста;

4.    При обнаружении патогенных (вредоносных) и условно-патогенных микробов проводится дополнительное исследование на их восприимчивость к различным бактериофагам, антибиотикам и противогрибковым препаратам. Если у пациента не выделены микроорганизмы, требующие постановки чувствительности к бактериофагам, антибиотикам, противогрибковым препаратам, исследование не проводится;

5.    После всех этих действий результаты анализа выдаются заказчику;

Т.к. бактериологический посев является многоэтапным исследованием, связанным со сроком выделения и определения различных  микроорганизмов , то для проведения полноценного анализа требуется неделя.

Интерпретация результатов.

На бланках указаны данные о норме содержания тех или иных микроорганизмов и их количестве в поступившем материале. Там же вы найдёте дополнительную информацию.

Однако, напоминаем, что правильно интерпретировать результат бактериологического посева  на дисбактериоз в совокупности с другими анализами, историей болезни пациента и составить полную картину о заболевании с последующим назначением коррекции или лечения микрофлоры кишечника должен только квалифицированный врач.

 

 

Дисбактериоз у собаки: причины, симптомы, лечение, осложнения

Содержание статьи

В организме у собаки живут миллиарды бактерий как вредных, так и дружественных. В отличие от клетки, бактерия — самостоятельный организм, живущий в содружестве с окружающей средой. Патологические состояния кишечной среды (микрофлоры), когда происходит количественное и качественное изменение ее состава, и преобладают опасные микроорганизмы, называется дисбактериозом.

Дисбактериоз у собаки может иметь скрытые симптомы, поэтому хозяин порой не подозревает, что питомцу требуется медикаментозное лечение.

Микрофлора кишечника собаки

У новорожденного щенка микрофлора кишечника в нормальном состоянии стерильна, материнское молозиво постепенно наполняет его «хорошими» бактериями. Взрослея, щенок пробует новую пищу, грызет игрушки, посещает улицу и купается.

Данные факторы способствуют тому, что к дружественным бактериям присоединяются новые. Окончательное формирование совокупности разных типов организмов происходит в 8-12 месяцев. Эта микрофлора выполняет следующие функции:

  • укрепляет иммунитет;
  • нормализует обмен веществ — кишечник всасывает нужные микроэлементы и выводит излишки из организма;
  • защищает организм животного от воздействия вредных бактерий;
  • осуществляет синтез витаминов;
  • абсорбирует, собирает и выводит токсины.

Если микрофлора перестает справляться со своими обязанностями из-за активности патогенных организмов, у собаки развивается дисбактериоз (дисбиоз). Для него характерна потеря полезных микробов — бифидо-, лактобактерий, кишечных палочек и замещение их грибками рода кандида, стафилококками и прочими патогенными и условно патогенными бактериями.

Причины дисбактериоза у собак

Дисбактериоз у собак, лечение которого должно быть начато как можно раньше, может быть результатом воздействия различных факторов. К основным из них можно отнести:

  • нарушение режима кормления, преобладание в рационе большого количества углеводов;
  • стресс, связанный с переездом на новое место жительства, появлением в доме еще одного питомца и т. д.;
  • неблагоприятный экологический фон;
  • дурную привычку подбирать на улице еду;
  • изменение среды обитания;
  • частое и бесконтрольное лечение антибиотиками, которые убивают не только патогенную среду, но и полезную микрофлору;
  • хронические заболевания ЖКТ;
  • гиперчувствительность микрофлоры;
  • глистную инвазию.

Нарушение микрофлоры (дисбактериоз) в основном диагностируют у щенков или пожилых особей старше 8 лет.

Признаки дисбактериоза у пса

Дисбактериоз имеет довольно расплывчатую клиническую картину, поэтому его легко можно спутать с другими заболеваниями — мочекаменной болезнью, нарушениями кровообращения кишечника, поражениями печени.

Ориентироваться нужно на хроническое течение заболевания — состояние не меняется даже при основательной коррекции рациона и режима дня.

Признаками для беспокойства должны послужить:

  • вздутие живота;
  • метеоризм;
  • снижение аппетита или его отсутствие;
  • апатия, подавленное состояние;
  • сонливость;
  • ухудшение внешнего вида шерсти;
  • понос с кровью или запор;
  • проявление интереса к пище, которую собака раньше никогда не ела.

При подозрениях на дисбактериоз нужно понаблюдать за псом в течение нескольких дней. Животное с ослабленным иммунитетом должно быть переведено на молочную диету, включающую в себя козье молоко, творог, простоквашу, домашний йогурт.

Помимо этого, собаке нужно давать иммуностимуляторы, например, Гамавит. Если через несколько дней состояние улучшится, значит, речь действительно идет о дисбактериозе.

Следующим шагом должно стать посещение ветлечебницы, где специалист, принимая во внимание состояние животного, признаки, объяснит, как лечить собаку. Для диагностики заболевания используются следующие методы: биохимический анализ крови, исследования каловых масс, эндоскопические исследования.

Основные принципы лечения

Лечение собаки будет зависеть от степени поражения. На начальном этапе можно ограничиться коррекцией питания, приемом пищевых добавок и ферментированных кисломолочных продуктов, которые помогут восстановить микрофлору.

Если дисбактериоз развивается стремительно, то придется прибегнуть и к другим мерам.

Принципы комплексного лечения основаны на:

  1. Устранении избыточного обсеменения кишечника. Для этого назначаются антибактериальные препараты, бактериофаги, уксусная и молочная кислота для нормализации микрофлоры.
  2. Выведении токсинов, которые накопились за период заболевания. С этой задачей успешно справляются инфузионные растворы, сорбенты.
  3. Восстановлении микрофлоры. Это задача пробиотиков, содержащих полезные бактерии, а также пребиотиков, эубиотиков.
  4. Улучшении пищеварения, восстановлении обмена веществ. Для этого врач назначает специальную лечебную диету, витаминные и минеральные добавки.
  5. Повышении свойства организма реагировать на различные физиологические и болезнетворные раздражители окружающей среды. Реактивности организма способствует прием иммуномодуляторов, иммунокорректоров.

Основной упор в лечении дисбактериоза у собак, в особенности его тяжелой формы, делается на приеме антибиотиков. Хорошо зарекомендовали себя Ампициллин, Амптокс-натрий. Также ветеринар назначает Фурадонин, Левомицетин, подкожно и внутривенно вводятся солевые растворы.

Лечение дисбактериоза у собак также предполагает препараты в виде желудочных ферментов, которые необходимы при пищеварении.

Очень важна роль бактерийных препаратов, которые содержат полноценную жизнеспособную флору: бифидо-, лактобактерии, дрожжи. Она обладает способностью подавлять патогенные бактерии. Лекарственные средства, содержащие в себе вещества, которые являются благотворной средой для нормализации микрофлоры, называются пробиотиками. Такими препаратами являются Лактоферон, Бифитрилак, Фитобактерин.

Пребиотики — вещества немикробного происхождения, представляющие собой питательную среду для развития и роста нормальной микрофлоры кишечника.

Комплексные препараты, содержащие в себе пробиотики и пребиотики, называются синбиотиками.

Очень часто для лечения и профилактики дисбактериоза назначается применение пробиотика «Эмпробио». Данный препарат улучшает процесс пищеварения, у щенка вытесняет патогенную среду и «заселяет» организм правильными бактериями, укрепляет иммунитет.

Во время лечения собака должна употреблять необходимое количество жидкости. Стрессы, нервные потрясения животному противопоказаны. Нужно понимать, что лечение будет длительным (1,5-2 месяца), поэтому от хозяина потребуется немалая выдержка и терпение.

Осложнения от дисбактериоза

Если не лечить заболевание, могут развиться осложнения, порой, очень тяжелые. Дисбактериоз не только угнетает иммунную систему, но и приводит к истощению организма в целом.

Нагрузка на органы увеличивается, что приводит к развитию таких заболеваний, как гастрит, панкреатит, аллергия, кожные болезни. Обезвоживание и снижение иммунитета являются крайне опасными факторами, так как могут привести к летальному исходу.

Диета для собак: как не навредить

На первые сутки лечения собаке назначается голодный режим. Из еды разрешается только куриный бульон. На 3-4 день меню пополняется сырыми яйцами, на 4-5 день — кисломолочной продукцией (молоко, кефир). Однако перед этим нужно выяснить, нет ли у собаки аллергии.

Дальнейшая диета составляется врачом в зависимости от состояния, условий содержания. Основная задача лечебного питания — нормализовать деятельность кишечника, уменьшить активность гнилостных процессов.

Рацион питания должен быть тщательно сбалансированным по энергетической составляющей и составу нутриентов. Содержание белков, жиров, углеводов должно находиться в строгом соответствии.

В собачье меню должны входить блюда, обогащенные витаминами и минералами, пищевыми волокнами, живыми бактериальными культурами.

Жирную пищу, сухой корм необходимо исключить.

Любую болезнь легче предупредить, чем лечить. Дисбактериоза вполне можно избежать, если соблюдать определенные меры профилактики. В некоторых случаях, таких, как стресс, длительная изматывающая болезнь, антибактериальная терапия, лучше сразу начать давать собаке пробиотики. Нанести ими вред здоровью невозможно, а вот предупредить процесс нарушения микрофлоры вполне возможно.

Интересные темы

Дисбактериоз скосил 90 процентов населения: что есть и пить

+ A —

Эксперт о восстановлении микрофлоры кишечника

Почти у каждого из нас есть дисбактериоз. Это не удивительно: экология нарушена, питание неправильное, в нашей жизни присутствуют стрессы, а еще мы периодически пьем антибиотики. Как с этим жить? Что делать? Об этом «МК» рассказала нутрициолог, кандидат биологических наук Юлия Бережная.

Известно, что в кишечнике здорового человека обитает более тысячи видов различных микроорганизмов: бифидобактерии, лактобактерии, непатогенная кишечная палочка и многие другие. Всего же микрофлора, населяющая взрослого человека, весит не менее 4 килограммов! Значение микроорганизмов кишечника велико. Они помогают нам противостоять инфекциям, способствуют процессу поступления в организм минералов и воды, синтезу витаминов группы В и К, участвуют в регуляции липидного и азотистого обменов, регуляции кишечной моторики и многочисленных иммунных функциях. Однако микрофлора будет функционировать нормально лишь при соблюдении ряда условий, самое главное из которых — правильное регулярное сбалансированное питание. Но увы — таким похвастаться могут немногие. Именно поэтому, по экспертным оценкам, не менее чем у 90% россиян эта микрофлора нарушена, то есть, у них есть дисбактериоз.

Как рассказывает нутрициолог, кандидат биологических наук Юлия Бережная, дисбактериоз поддается коррекции. Для этого существуют препараты, которые содержат живые микроорганизмы – так называемые, пробиотики. С их помощью можно нормализовать кишечную микрофлору. И все же эффективность пробиотиков зависит от многих факторов: их состава, состояния микрофлоры организма человека, его образа жизни и пр. Наиболее хорошо изучены пробиотики, изготовленные на основе бифидо- и лактобактерий.

Как они работают? Соляная кислота и пепсин желудка являются довольно серьезным препятствием для продвижения микроорганизмов. Однако значительная часть бифидо- и лактобактерий успешно преодолевают этот барьер и, в конечном итоге, оказываются в толстой кишке. Всего при приеме препаратов сквозь весь пищеварительный тракт проходит от 20% до 40% бифидо- и лактобактерий. Однако важно учитывать, что выживаемость бактерий в желудочно-кишечном тракте повышается при одновременном приеме пищи, которая не только снижает кислотность и играет роль своеобразного буфера, но и создает благоприятные условия для питания микроорганизмов. Несмотря на то, что после приема бактерии обнаруживаются в организме от одной до трех недель, способность к размножению бифидо- и лактобактерий в кишечнике невысока. Поэтому для обеспечения постоянного присутствия микроорганизмов в микрофлоре кишечника и достижения стойкого положительного эффекта от применения бифидо- и лактобактерий, содержащие их препараты должны приниматься непрерывно в течение длительного времени и в значительном количестве, отмечает Бережная.

Кроме специальных препаратов, полезные бактерии можно получать из пищи. В основном, поставщиками пробиотиков в наш организм являются биопродукты — биойогурты и биокефиры. Йогурты появились на российском рынке около 20 лет назад и быстро завоевали популярность. Отличительная особенность йогурта от других кисломолочных продуктов в том, что они сквашиваются молочнокислыми бактериями, в основном, термофильным стрептококком и болгарской палочкой, которые имеют свойство расщеплять часть лактозы (молочного сахара), что является большой помощью тем людям, у кого есть проблемы, связанные с непереносимостью лактозы.

Во многом польза йогурта определяется полезными свойствами молока, из которого он производится. Йогурт, как и молоко, богат кальцием и фосфором, а также содержит полноценный молочный белок. Некоторые йогурты обогащают еще полезными бифидобактериями и другими пробиотиками, которые способствуют поддержанию микрофлоры кишечника. Так что йогурт – прекрасный помощник в борьбе с дисбактериозом и другими проблемами ЖКТ.

В чем отличия биойогуртов от йогуртов обычных? Как рассказывает Бережная, продукция с приставкой «био» предполагает обогащение биокультурами ̶ пробиотиками, или штаммами «положительных» бактерий с клинически изученными свойствами, и (или) пребиотиками – особыми веществами, положительно влияющими на рост бактерий кишечника.

Какие же йогурты могут иметь приставку «био»? Те, что прошли клинические исследования, в процессе которых было доказано, что они и вправду могут способствовать нормализации микрофлоры и улучшению пищеварения. Причем, в последнее время проводят даже метагеномные исследования — этот метод позволяет исследовать ДНК всех бактерий кишечника, в отличие от традиционного микробиологического исследования, при котором определяется лишь ограниченное количество видов, которые можно вырастить в чашке Петри. Так что самыми полезными эксперты сегодня называют йогурты, обогащенные биокультурами. «Однако нужно быть осторожным при выборе продуктов в магазинах. Чтобы быть уверенными, что продукт действительно полезный и безопасный, лучше доверять проверенным производителям, которые следят за качеством и безопасностью продукции», — говорит эксперт.

Нарушение экосистемы кишечника антибиотиками

Yonsei Med J. 2018, 1 января; 59 (1): 4–12.

1, 2 и 1, 2

Mi Young Yoon

1 Отдел микробиологии и иммунологии, Brain Korea 21 Project for Medical Sciences, Сеул, Корея.

2 Институт иммунологии и иммунологических заболеваний, Медицинский колледж Университета Йонсей, Сеул, Корея.

Сан Сун Юн

1 Отдел микробиологии и иммунологии, Проект Brain Korea 21 для медицинских наук, Сеул, Корея.

2 Институт иммунологии и иммунологических заболеваний, Медицинский колледж Университета Йонсей, Сеул, Корея.

1 Отдел микробиологии и иммунологии, Проект Brain Korea 21 для медицинских наук, Сеул, Корея.

2 Институт иммунологии и иммунологических заболеваний, Медицинский колледж Университета Йонсей, Сеул, Корея.

Автор, ответственный за переписку. Автор, ответственный за переписку: д-р Сан Сон Юн, факультет микробиологии и иммунологии, Медицинский колледж Университета Йонсей, 50-1 Йонсей-ро, Содэмун-гу, Сеул 03722, Корея.Тел: 82-2-2228-1824, Факс: 82-2-392-7088, [email protected]_nusgnas © Авторское право: Медицинский колледж Университета Йонсей, 2018 г. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution Non- Коммерческая лицензия (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. другие статьи в PMC.

Abstract

Микробиота кишечника представляет собой сложную экосистему, состоящую из различных микроорганизмов, которая расширяет генетический репертуар человека и, следовательно, влияет на здоровье человека и болезни.Метаболические процессы и пути передачи сигналов хозяина и кишечных микроорганизмов тесно связаны, и ненормальное развитие каждого процесса приводит к изменениям в кишечной среде. Изменения в микробных сообществах приводят к изменениям функциональных структур на основе метаболитов, продуцируемых в кишечнике, и эти изменения окружающей среды приводят к различным бактериальным инфекциям и хроническим кишечным воспалительным заболеваниям. Здесь мы проиллюстрируем, как антибиотики связаны с повышенным риском заболеваний, связанных с антибиотиками, вызывая изменения кишечной среды, которые способствуют распространению и вирулентности патогенов.Понимание патогенеза, вызываемого антибиотиками, будет решающим ключом к лечению заболеваний, связанных с антибиотиками, путем смягчения изменений в кишечной среде и восстановления ее до исходного состояния.

Ключевые слова: Микробиота, антибиотики, трансплантация фекальной микробиоты (FMT), пробиотики, кишечные патогены

ВВЕДЕНИЕ

Кишечная микробиота играет полезную роль во многих физиологических процессах организма хозяина. Он извлекает энергию и питание из пищи, защищает от энтеропатогенов и поддерживает развитие и поддержание иммунной системы хозяина. 1 , 2 , 3 Биоразнообразие кишечной микробиоты среди людей подразумевает, что она поддерживает состояние гомеостатического равновесия на фоне снижения ее состава и функций. 4 , 5 Особые взаимоотношения между кишечной микробиотой и хозяином являются результатом длительного сосуществования и эволюции. 5 , 6 , 7 Дисбиоз, нарушение микробного состава из-за различных стрессов, вызывает воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), рак толстой кишки, ожирение, астму и другие заболевания. 1 , 8 , 9 Первым шагом в лечении этих заболеваний является понимание симбиотических отношений между кишечной микробиотой и ее хозяином. Здесь мы рассматриваем и обрисовываем в общих чертах исследования, которые обнаружили, как антибиотики изменяют микробный состав, как результат физические и химические изменения в организме, и как такие изменения становятся триггером заболевания. Наконец, мы обсуждаем недавний прогресс в подходах, направленных на восстановление нарушенной экосистемы.

СИМБИОЗ И ДИСБИОЗ

Позвоночные животные являются хозяевами плотного микробного сообщества бактерий, вирусов и грибов, а именно микробиоты, в органах, содержащих слизистые оболочки, таких как полость рта и кишечник.У здоровых людей Proteobacteria, Bacteroidetes и Archaebacteria считаются основными таксонами бактерий. 10 Поселяясь в кишечнике, эти разнообразные микроорганизмы образуют сложные экологические сети за счет взаимодействия с другими бактериями для получения питательных веществ, необходимых для их колонизации и размножения. 3 , 4 , 11 , 12 , 13 Взаимодействия между хозяином и микробами и микробно-микробными взаимодействиями устанавливают равновесное состояние микробного состава в кишечном тракте. 6 , 10 , 14 Полная кишечная микробиота поддерживает симбиоз кишечника, подавляя вторжение микроорганизмов извне и регулируя чрезмерное размножение микроорганизмов, которые присутствуют в кишечнике в небольшом количестве. Когда кишечные микробные сообщества разрушаются или становятся неуравновешенными из-за множества причин, таких как антибиотики, химические токсические вещества, патогенные инфекции и резкие изменения в пищевых привычках, иммунные реакции хозяина действуют ненормально, что приводит к ВЗК. 6 , 8 , 15 В частности, чрезмерное дозирование антибиотиков вызывает потерю естественной кишечной микробиоты. Такая потеря увеличивает количество дрожжей, таких как Candida albicans , и бактерий, таких как Proteus , Staphylococcus и Clostridium difficile ( C. difficile ), которые обычно существуют в небольших количествах, что приводит к угнетение пищеварительной функции или возникновение заболеваний кишечника. 8 , 9 , 16 , 17 Подразумевается, что внешние стимулы изначально вызывают нарушения в кишечной среде, которые приводят к одному из четырех состояний — сопротивлению, устойчивости, избыточности или дисбиозу — в зависимости от того, является ли нарушение преодолевается микробной экосистемой кишечника. 4 , 12 , 14 , 18 , 19 , 20 Когда кишечная микробиота соответствующим образом реагирует на любые колебания и восстанавливается до своего исходного состояния до того, как подвергнуться стрессу из-за воздействия окружающей среды, состояние окружающей среды кишечника считается сопротивлением. 7 Однако в случаях, когда стресс очень силен, происходят изменения в сообществе на уровне родов или видов и потеря функций, и кишечная среда начинает изменяться в следующих трех направлениях: если эффект незначителен, экосистема кишечника переходит в состояние устойчивости с микробным сообществом, аналогичным исходному, путем преобразования в исходное состояние. В состоянии избыточности рост бактерий, отличных от бактерий в исходном состоянии, увеличивается, так что разнообразие бактерий увеличивается, хотя гены не претерпевают функциональных изменений.В этом случае продуцируются белки и метаболиты, аналогичные исходным по функциям. 12 , 18 , 21 Устойчивость, устойчивость и избыточность — это атрибуты, которые проявляются, когда кишечная микробиота сильна и показывает функциональное восстановление. 14 , 15 , 18 Напротив, дисбиоз относится к состоянию, при котором необратимые изменения происходят в кишечной микробиоте с вариациями и функциональными нарушениями на уровне генов или белков, что в конечном итоге приводит к нарушениям ответов и иммунной системы. в кишечных эпителиальных клетках вместе с изменениями кишечных метаболитов.

АНТИБИОТИКИ ИЗМЕНЯЮТ БАЛАНС СООБЩЕСТВА И ФУНКЦИЮ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА

Антибиотики могут быть очень мощным фактором, вызывающим дисбаланс микробиоты кишечника. 22 , 23 , 24 В 1954 году Bohnhoff и др. заметили, что мыши, которым давали стрептомицин, легко заражались сероваром Enteritidis Salmonella enterica и представили концепцию, согласно которой кишечная микробиота может подавлять рост бактерий, вторгающихся в мышей извне за счет устойчивости к колонизации. 25 Прямое взаимодействие кишечной микробиоты с бактериями и конкуренция за кишечные питательные вещества являются прямыми методами подавления колонизации кишечника патогенными микроорганизмами. Однако дозирование антибиотиков снижает разнообразие и численность кишечной микробиоты, что приводит к снижению способности конкурентного исключения. 26 , 27 , 28 Косвенно это разрушает структуру сообщества, тем самым нарушая взаимодействия между видами микробов и дополнительные системы метаболических путей питательных веществ, что приводит к широким колебаниям в кишечной среде.Эти изменения полностью не отменяются даже после нескольких месяцев прекращения приема препарата. 16 , 22 В конечном итоге вызванный антибиотиками дисбиоз кишечной микробиоты влияет на развитие и регуляцию иммунной системы и увеличивает риск кишечных заболеваний, таких как ВЗК и инфекционные заболевания, в дополнение к разнообразному иммунитету: связанные расстройства, такие как аллергические или атопические кожные заболевания и диабет 1 типа. 16 , 28 , 29 В эксперименте, в котором мышей лечили антибиотиками в субтерапевтических концентрациях, изменения в составе кишечной микробиоты были связаны с изменениями общей массы тела, содержания жира в организме, плотности костей, продуктивности. короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) и метаболизма жирных кислот в печени.Чтобы понять влияние антибиотиков на гомеостаз иммунной системы, нам сначала нужно понять, как антибиотики сильно меняют микробную экосистему кишечника. Антибиотики обычно вводят для уничтожения определенных микроорганизмов; однако, поскольку большинство антибиотиков обладают широким спектром действия, они также влияют на родственные микроорганизмы. Эти эффекты сохраняются в кишечной среде в течение нескольких месяцев после прекращения приема препарата. 19 , 23 , 30 , 31 Влияние антибиотиков на таксономический состав кишечной микробиоты у разных людей различается, а симптомы, такие как уменьшение разнообразия бактерий, снижение гомологии и относительное чрезмерное увеличение определенных видов восстанавливается или сохраняется.Другие симптомы также могут возникать в зависимости от различий в характеристиках людей.

Исследования воздействия антибиотиков сразу после рождения показывают, что численность и разнообразие кишечной микробиоты меняются независимо от типа антибиотика. 32 , 33 Микробиота кишечника недоношенных детей, рожденных до 33 недель, примерно в 10 раз меньше, чем у доношенных детей. Кроме того, воздействие различных антибиотиков сразу после рождения также приводит к заметным различиям в первоначальном формировании микробных сообществ.В частности, численность и разнообразие кишечной микробиоты быстро снижается при воздействии меропенема, цефотаксима и тикарциллин-клавуланата. В отличие от других антибиотиков, прием ванкомицина и гентамицина не сильно меняет разнообразие, но наблюдается увеличение экспрессии генов, связанных с устойчивостью к этим антибиотикам. Активная регуляция таких генов показывает тесную связь с увеличением количества определенных микроорганизмов. В частности, тикарциллин-клавуланат и ампициллин связаны с заметным увеличением количества Klebsiella pneumoniae вместе с увеличением экспрессии генов, связанных с устойчивостью к антибиотикам. 34

Анаэробные бактерии составляют значительную часть кишечной микробиоты и играют важную роль в развитии кишечного иммунитета. 15 , 26 , 32 , 33 , 35 Эти организмы производят летучие жирные кислоты, такие как бутират, которые активируют иммунные клетки для поддержания здоровья кишечника. Клиндамицин, антибиотик широкого спектра действия против анаэробных бактерий, выделяется из желчи после приема и накапливается в высоких концентрациях в кале, влияя на состав кишечной микробиоты в течение длительного времени, даже после прекращения приема. 22 Известно, что клиндамицин оказывает наибольшее влияние на функцию кишечной микробиоты, которая проявляет устойчивость к патогенным бактериям C. difficile . Исследования влияния кларитромицина, метронидазола и омепразола на состав таксонов глоточных и фекальных бактерий показывают, что эти антибиотики могут влиять на 30% или более состава микробиоты, и, хотя микробиота может частично восстанавливаться, эффекты могут сохраняться до не менее 4 лет после заражения. 33 Кроме того, анализ изменений микробиоты до и после лечения пациентов фторхинолоновыми и β-лактамными антибиотиками в течение 1 недели показал, что количество копий 16S рРНК не изменилось или не увеличилось, в то время как изменения в составе микробиоты и сокращение разнообразия не наблюдалось. В частности, наблюдалось увеличение соотношения Bacteroidetes и Firmicutetes, а распределение бактериальных таксонов имело тенденцию к упрощению. 26

Даже ципрофлоксацин, который проявляет относительно низкую активность в отношении анаэробных бактерий, может оказывать сильное влияние на состав кишечной микробиоты. 36 , 37 Ципрофлоксацин назначался в течение 5 дней пациентам, которые ранее не принимали антибиотик, и были проанализированы изменения микробиоты кишечника между 60 днями до и после дозирования, а также между после дозирования и через 6 месяцев после прекращения дозирования. Результаты показали, что разнообразие бактериальных таксонов уменьшилось примерно на треть, а таксономическая численность, разнообразие и однородность кишечной микробиоты снизились. 36 , 38 Результаты другого исследования показали, что разнообразие бактериальных таксонов уже начало уменьшаться на ранних стадиях воздействия антибиотика, и когда различия в ответах между людьми, а также в степени и времени восстановления микробиота была измерена, наблюдалось повсеместное снижение содержания Ruminococcaceae в дополнение к быстрому разрушению бактериального разнообразия.Хотя некоторые изменения состава сохранялись, даже по прошествии 6 месяцев, большинство композиций демонстрировали тенденцию к почти полному восстановлению через 1 месяц после введения дозы. Было показано, что эти различия объясняются разнообразием кишечной микробиоты на ранней стадии, что указывает на то, что разнообразие бактериальных таксонов кишечной микробиоты играет важную роль в последующем восстановлении разнообразия до состояния избыточности. 5 , 37 Кроме того, повторное воздействие того же количества ципрофлоксацина через 6 месяцев показало аналогичные эффекты на структуру кишечной микробиоты, хотя наблюдалась тенденция к менее эффективному восстановлению. 36

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БАКТЕРИЙ КИШЕЧНИКА

Антибиотики вызывают распространение кишечных патогенных бактерий 22 из-за способности инфекционных бактерий эффективно использовать расстройство, возникающее при разрушении кишечной микробиоты. 10 , 39 Хотя все еще остается много вопросов о причинах увеличения бактериальных инфекций в кишечнике после лечения антибиотиками, наиболее интересные факты, выявленные к настоящему времени, описаны ниже ().

Патогены используют вызванные антибиотиками воспалительные состояния. Патогены используют сахара и неорганические соединения, вырабатываемые кишечной микробиотой, в качестве источников углерода или энергии и выполняют анаэробное дыхание при воспалительных состояниях, вызванных антибиотиками. (A) Когда распределение кишечных микроорганизмов находится в стабильном состоянии, инвазия патогенных бактерий подавляется антимикробными веществами, продуцируемыми кишечными бактериями и клетками-хозяевами, и воспаление контролируется соответствующим образом.(B) При воспалительном состоянии колонизация E. coli и Salmonella расширяется за счет анаэробного дыхания с использованием ROS и RNS, которые высвобождаются DUOX2 и iNOS в эпителиальных клетках. Сероводород, полученный из сульфатредуцирующих бактерий, таких как Desulfovibrio spp. превращается в тиосульфат во время клеточного дыхания в эпителиальных клетках толстой кишки. АФК, генерируемые нейтрофилами, превращают тиосульфат в тетратионат, который можно использовать в качестве акцептора электронов.Во время этого процесса образующийся тетратионат ускоряет рост S. Typhimurium посредством тетратионатного дыхания, которое превращает тетратионат в тиосульфат. E. coli восстанавливает нитраты до нитритов посредством нитратного дыхания. (C) Bacteroides thetaiotaomicron разлагает гликоконъюгаты слизистой оболочки с образованием сиаловой кислоты. EHEC и Salmonella могут использовать сиаловую кислоту в качестве источника углерода. Воспалительные состояния приводят к высвобождению фукозы из гликана хозяина, и высвобожденная фукоза впоследствии потребляется патогенами.Например, известно, что EHEC регулирует экспрессию генов вирулентности, ощущая фукозу. (D) C. difficile , C. rodentium и EHEC используют сукцинат, который продуцируется другими кишечными микроорганизмами. SCFAs выделяются в процессе метаболизма полисахаридов аэробными бактериями, а бутират, пропионат и ацетат преимущественно присутствуют в кишечной среде. Комменсальная бактерия, Bacteroides spp., В основном распределяет сукцинат, который впоследствии в стабильном состоянии потребляется вторичными ферментативными микробами и поэтому редко накапливается в кишечной среде.Однако сукцинат не потребляется при лечении антибиотиками или при воспалительных процессах, что в конечном итоге приводит к его накоплению в просвете кишечника. Сукцинат способствует глюконеогенезу EHEC. Кроме того, усиливается колонизация и пролиферация C. rodentium , особенно с экспрессией генов вирулентности LEE. C. difficile может связывать метаболизм сукцината и превращать его в бутират с ферментацией углеводов, тем самым увеличивая его колонизацию и вирулентность.(E) Антибиотики могут вызвать рост энтеробактерий. АФК в высоких концентрациях приводит к размножению E. coli , несущей дополнительную каталазу, которая генерируется генетически в результате хромосомной модификации, и в конечном итоге способствует колонизации кишечника Vibrio cholerae , штамму, который является высокочувствительным штаммом к АФК, за счет снижения АФК. которые чрезмерно генерируются при воспалительных состояниях. E. coli , Escherichia coli ; АФК, активные формы кислорода; RNS, активные формы азота; iNOS, индуцибельная синтаза оксида азота; EHEC, Enterohemorrhagic Escherichia coli ; С.difficile , Clostridium difficile ; C. rodentium , Citrobacter rodentium ; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; LEE, место сглаживания энтероцитов.

Воспалительные реакции хозяев

В кишечной среде обязательные анаэробные бактерии, такие как Bacteroidia и Clostridia , не имеют генов, связанных с аэробным дыханием, и растут за счет ферментации аминокислот или полисахаридов (). Дисбаланс кишечной микробиоты вызывает воспалительные реакции кишечника, и наиболее важным изменением окружающей среды в этом отношении является увеличение количества активных форм азота (RNS) и активных форм кислорода (ROS).У пациентов, страдающих ВЗК, увеличивается экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота в кишечном эпителии и увеличивается концентрация оксида азота (NO ) в просвете толстой кишки. NO реагирует с супероксидными радикалами (O 2-) с образованием пероксинитрита (ONOO ) с образованием нитрата (NO 3-) или окисляет органические сульфиды и третичные амины до S-оксидов и N- оксиды соответственно. В отличие от обязательных анаэробных бактерий, Enterobacteriaceae способны к анаэробному дыханию, используя нитраты, S-оксиды и N-оксиды в качестве конечных рецепторов переноса электронов. 40 АФК и РНС, продуцируемые иммунной системой хозяина, могут использоваться факультативными анаэробными бактериями, такими как Escherichia coli ( E. coli ) и аэробными бактериями. 41 , 42 E. coli присутствует в небольшом количестве в здоровом кишечнике, но его уровни имеют тенденцию к значительному увеличению у мышей, получавших стрептомицин (). Мутант E. coli , лишенный moaA, гена, необходимого для биосинтеза кофактора молибдена, который абсолютно необходим для активности нитратредуктаз, S-оксидредуктаз и N-оксидредуктаз, имеет тенденцию демонстрировать снижение кишечной пролиферации. у мышей с воспалением, вызванным декстрансульфатом натрия. 42 Salmonella также подвергается аэробному дыханию с использованием АФК, продуцируемых нейтрофилами и тетратионатом (S 4 O 6 2- ), соединением для переноса электрона, образующимся в процессе окисления сероводорода (H 2 ). S), продуцируемые микроорганизмами (). 42 При исследовании патогенеза Vibrio cholerae в условиях окислительного стресса, вызванного различными антибиотиками, после введения стрептомицина наблюдался избыточный рост Enterobacteriaceae и Enterococci. 43 Это исследование показало, что изменения в сообществе кишечной микробиоты, вызванные антибиотиком, приводят к увеличению ROS в кишечной среде. Атипичные E. coli , содержащие дополнительную каталазу ( katE ), адаптированы к этой среде и чрезмерно размножаются, что приводит к временному снижению концентрации АФК, и бактерии холеры могут эффективно использовать такие условия ().

Питательные вещества кишечника

Микроорганизмы производят и потребляют продукты посредством различных метаболических путей, поэтому экосистема состоит из очень сложных сетей. 44 , 45 Archaebacteriae Methanobrevibacter smithii и Bacteroides thethaiotaomicron могут более эффективно внедряться у стерильных крыс вместе, чем по отдельности, благодаря сотрудничеству в метаболизме полисахаридов посредством пути, который превращает фруктан в ацетат и в результате. 46 Кроме того, результаты, показывающие, что Bifidobacterium adolescentis , который разлагает макромолекулярные углеводы, способен предоставлять субстраты лактат и ацетат бактериям, которые продуцируют бутират в кишечнике, демонстрируют способность бактерий использовать друг друга для преодоления условий недостаточного метаболические пути. 47

Сообщалось, что антибиотики изменяют кишечную микробиоту, участвующую в углеводном обмене, тем самым увеличивая кишечную концентрацию углеводов, необходимых для размножения инфекционных бактерий. 48 Большинство кишечных резидентных и патогенных бактерий могут использовать кишечную сиаловую кислоту (Neu5Ac) в качестве питательного вещества (). Bacteroides thetatiotaomicron ( B. thetatiotaomicron ), одна из репрезентативных комменсальных бактерий, обладает ферментом сиалидазой, способным разлагать гликоконъюгаты, присутствующие в слизистой оболочке, для производства сиаловой кислоты , но метаболический путь, который потребляет ее, является неполным. 49 Напротив, Salmonella enterica серовар Typhimurium ( S. Typhimurium здесь и далее) и C. difficile имеют оперон nan , который необходим для использования сиаловой кислоты, но не содержат сиалидазы, которая требуется. для производства сиаловой кислоты из слизистой оболочки кишечника. Когда B. thetatiotaomicron был передан стерильным мышам и степень метаболизма сиаловой кислоты S. Typhimurium и C. difficile у этих мышей сравнивали с таковой у необработанных мышей, экспрессия nanE увеличивалась. (ген в пути деградации сиаловой кислоты) и оперон fuc1 (кластер генов, метаболизирующих фукозу) наблюдались в S.Typhimurium пролиферирует у мышей B. thetatiotaomicron . В случае C. difficile наблюдалось увеличение экспрессии генов nanA и nanE . Кроме того, когда нормальных мышей лечили стрептомицином, производилось относительно больше сиаловой кислоты, и в группе, получавшей антибиотик, было выявлено увеличение экспрессии генов, связанных с метаболизмом сиаловой кислоты. 49 Другое исследование показало, что C.difficile способна размножаться в кишечнике с использованием сукцинат-бутиратного метаболического пути (). В присутствии B. thetatiotaomicron дополнительно индуцируется путь, по которому C. difficile метаболизирует сукцинат, продукт ферментации B. thetatiotaomicron , в бутират. 50 В средах с избытком полисахарида B. thetatiotaomicron производит сукцинат в высокой концентрации, а C. difficile производит бутират.Кроме того, количество сукцината, присутствующего в кишечнике мышей с нормальной бактериальной флорой, увеличивалось после лечения антибиотиками, а мутантные штаммы, лишенные способности использовать сукцинат из-за потери транспортера сукцината, демонстрировали снижение кишечной пролиферации. 50 Фактически, B. thetatiotaomicron — это нормальная кишечная бактериальная флора и полезная бактерия, способная метаболизировать различные углеводы. Следовательно, производство сукцината также происходит в условиях нормальной бактериальной флоры. 51 Однако в этом исследовании уровни ацетата и бутирата SCFAs снизились, в то время как уровень сукцината увеличился в кишечнике, где диарея была вызвана лечением антибиотиками или полиэтиленгликолем, что указывает на повышение уровня сукцината из-за изменений в кишечном глюконеогенезе. вызванные антибиотиками, могут быть одной из различных причин, способствующих пролиферации C. difficile . Использование сукцината также наблюдается в Citrobacter rodentium ( C.rodentium ) (). Известно, что C. rodentium инициирует экспрессию генов патогенных факторов ler, espA, eae, nleAr и stx2, которые являются локусом генов удаления энтероцитов, необходимых для кишечных инфекций, путем распознавания сукцината и регулирования фактора транскрипции Cra. 52

Компоненты респираторной системы транспорта электронов

Воспалительные реакции кишечника помогают S. Typhimurium распространяться в просвет толстой кишки, а миграция в толстую кишку способствует переносу фекалий в полость рта другим высокочувствительным хозяевам. 25 , 53 , 54 Сообщалось, что S. typhimurium , который вызывает сальмонеллез у людей, усиливается у мышей, получавших ванкомицин и стрептомицин. 16 В частности, чрезмерное употребление антибиотиков во время послеоперационного выздоровления может вызвать рецидив бактериальных инфекций и патологических симптомов. Известные патогенные факторы для нетифоидной Salmonella , такие как S. typhimurium , включают связанную с инвазией систему секреции типа III (T3SS-1), необходимую патогену для проникновения в эпителиальные клетки кишечника, и секрецию второго типа III. система (T3SS-2), необходимая для выживания возбудителя в тканях.Увеличение пролиферации S. Typhimurium в кишечнике объясняется увеличением компонентов транспорта респираторных электронов, генерируемых во время воспалительных реакций хозяина (). Например, S. Typhimurium может образовывать нитрат, субстрат для анаэробного дыхания, используя РНС, один из результатов воспаления. 55 Другие примеры объясняются использованием SCFA (). SCFAs, такие как бутират, ацетат и пропионат, продуцируются анаэробными бактериями, присутствующими в толстом кишечнике, и используются для барьерных функций, таких как секреция IL-8 и выработка слизи эпителиальными клетками кишечника, плотное соединение между клетками кишечника и активация кишечных клеток. 44 , 56 , 57 Они также используются в качестве источника энергии для клеток кишечника. Кроме того, бутират играет роль в регуляции фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), фактора транскрипции, который регулирует барьерную функцию, выработку слизи и защищает эпителиальные клетки кишечника от патогенов. 45 , 57 Эпителий толстой кишки относительно гипоксичен, потому что он расположен между просветом кишечника с низким парциальным давлением кислорода и собственной пластинкой с высокой концентрацией кислорода.SCFAs способствуют потреблению O 2 клеток кишечника человека для поддержания анаэробной среды кишечника и стабилизации HIF-1α, субъединицы HIF. После обработки антибиотиками окрашивание чувствительным красителем пимонидазолом O 2- пропадало, и активность HIF-1α снижалась. Кроме того, пероральное введение бутирата приводило к увеличению концентрации HIF-1α и восстановлению барьерного эффекта кишечных клеток в зависимости от концентрации байтрата. 45

Влияние антибиотиков на гипоксический барьер кишечных эпителиальных клеток.(A) В нормальных условиях напряжение кислорода неуклонно снижается от подслизистого слоя кишечника к просвету. Хотя парциальное давление кислорода в базальном слое составляет примерно 100 мм рт. Ст., В просвете оно составляет почти 0 мм рт. При лечении антибиотиками или при воспалительных условиях Clostridia продуцируют бутират, а эпителиальные клетки толстой кишки превращают бутират в диоксид углерода, что приводит к поддержанию гипоксии в просвете. (B) Когда в кишечнике не хватает бутирата, клетки используют глюкозу для клеточного дыхания, а лактат, который выделяется во время процесса, увеличивает оксигенацию в просвете. S. Typhimurium может пролиферировать с использованием цитохрома bd-II оксидазы, кодируемой в cyxB , которая высоко экспрессируется при низких концентрациях кислорода.

Лечение антибиотиками увеличивает производство кислорода в эпителиальных клетках толстой кишки, увеличивая содержание кислорода в просвете кишечника. Ожидается, что снижение уровня Clostridia , продуцента бутирата, усилит реакции окисления кишечных клеток и будет способствовать диффузии кислорода в просвет кишечника (2).Кислород — единственный рецептор респираторного транспорта электронов с большим окислительно-восстановительным потенциалом, чем нитрат, и более эффективно используется аэробными или факультативно анаэробными микроорганизмами. Парциальное давление кислорода, составляющее около 100 мм рт. Ст. В базальном слое, становится 20-40 мм рт. Ст. В слое слизи и достигает почти 0 мм рт. Ст. В просвете, что приводит к гипоксии. 58 Следовательно, изменения парциального давления кислорода в кишечнике, вызванные лечением антибиотиками, являются первым препятствием для выживания кишечной микробиоты и могут быть очень важным фактором в индукции инфекционного заболевания.Клетки толстой кишки окисляют бутират с образованием CO 2 , что приводит к гипоксическому (<7,6 мм рт.ст. или <1% O 2 ) состоянию. Однако в случае новорожденных мышей, поскольку бутират, который является метаболитом кишечной микробиоты, отсутствует, энергия получается путем производства лактата из глюкозы. Этот процесс увеличивает оксигенацию клеток кишечника. 45 Для дыхания с использованием кислорода Salmonella использует цитохром bd оксидазу, продуцируемую cydA , и цитохром bd-II оксидазу, продуцируемую cyxB . Salmonella может размножаться с помощью оксидазы цитохрома bd-II при низком парциальном давлении кислорода (0,8%) (). 54 Кроме того, лечение трибутирином спасало толстую кишку мышей, получавших стрептомицин, от состояния гипоксии и увеличивало концентрацию бутирата в слепой кишке.

ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АНТИБИОТИКАМИ

Самым серьезным заболеванием кишечника, вызываемым антибиотиками, является псевдомембранозное заболевание, которое представляет собой типичную диарею, связанную с антибиотиками, вызванную повышением уровня C.difficile . Инфекция C. difficile (ИКД) является одной из наиболее распространенных патогенных инфекций и особенно распространена среди пациентов, постоянно принимающих антибиотики. 48 , 59 , 60 CDI впервые был признан в развитых странах, таких как США и европейские страны, где наблюдается много случаев. Лечение и рецидивы этого заболевания происходят неоднократно, и, поскольку рецидивирующие случаи не поддаются лечению с помощью общих антибиотиков, эта бактерия классифицируется как возбудитель серьезного заболевания. 59 Контроль и полное лечение C. difficile сложно, потому что его споры могут выжить несколько лет даже в алкоголе. 48 Несмотря на то, что число пациентов с ИКД в зарубежных странах постоянно растет, число случаев заболевания в Южной Корее по-прежнему невелико, хотя коллективные вспышки считаются возможными.

Были предприняты такие подходы, как разработка антибиотиков с новым активным механизмом, нацеливание на патогенные факторы или использование природных микроорганизмов, таких как пробиотики. 61 , 62 Однако такие разработки или попытки все еще вызывают много споров с точки зрения безопасности или эффективности. В следующем разделе представлены репрезентативные методы лечения без применения антибиотиков, используемые для лечения C. difficile и других заболеваний кишечника.

Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), метод, который включает инъекцию фекальных микроорганизмов здоровых людей, которые с высокой вероятностью имеют структуру кишечной микробиоты, аналогичную микробиоте пациента, с целью восстановления нормальной бактериальной флоры в кишечник, было показано, что он эффективен в различных клинических испытаниях.Трансплантация фекальной микробиоты приводит к восстановлению кишечной среды пациентов с составом кишечной микробиоты донора, в конечном итоге вызывая относительный контроль над C. difficile и тем самым обеспечивая эффективное лечение. 63 , 64 Этот метод очень эффективен и, как сообщается, показывает процент излечения в диапазоне 80-100%, в зависимости от количества применений FMT. Это очень эффективно, поскольку обеспечение здоровой кишечной микробиоты позволяет приобрести способность противостоять вторичной проблеме инфицирования другими патогенами, такими как устойчивые к ванкомицину Enterococcus и устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae. 48 , 64 , 65 FMT, по-видимому, является важной альтернативой антибиотикам, которые уничтожают важные комменсальные бактерии и обеспечивают устойчивость к колонизации, например исключение ниш для патогенов, производство противомикробных препаратов и активацию иммунной системы слизистый слой. 64

В недавних исследованиях была предпринята попытка контролировать инфекций, вызываемых Salmonella , с использованием бактериальной флоры, таксоны и характеристики которой были идентифицированы среди бактерий, выделенных из кишечника. 62 Терапевтическая микробная экосистема (MET-1) — это экологическая система из 33 видов микроорганизмов, выделенных из фекалий человека, включая актинобактерии (в основном Bifidobacterium spp.), Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. У мышей, получавших MET-1, наблюдалась потеря массы тела из-за инфекции S. Typhimurium , а также снижение сывороточных цитокинов, ядерное окрашивание NF-κB и инфильтрация нейтрофилов в слепую кишку. Кроме того, в слепой кишке сохранялся ZO-1, белок с плотными контактами, клеточная локализация клаудина-1 уменьшалась и составляла S.Транслокация Typhimurium в селезенку уменьшилась. Однако изменений в колониеобразующих единицах Salmonella в кишечнике не наблюдалось. Следовательно, MET-1 должен был регулировать системные инфекции путем поддержания плотного соединения для контроля доступа к системному кровообращению. 62

Несмотря на многочисленные попытки и положительные результаты, все еще остаются вопросы о безопасности FMT. Взаимодействия между патогенными бактериями и микроорганизмами непростые, и соответствующей информации все еще недостаточно.Кроме того, промышленное использование FMT увеличивается, а использование FMT пациентами, у которых не был определен диагноз ИКД, может вызвать другие проблемы, а также существует возможность существования других патогенов в кишечной микробиоте донора. Следовательно, использование FMT требует строгих критериев в отношении оптимизированного состава кишечной микробиоты, основанных на составе и функциях микроорганизмов, которые подходят для лечения заболевания, вызывающего заболевание, возраста реципиента и стадии прогрессирования заболевания. 63 Получение подтвержденной бактериальной флоры путем полного обследования состояния здоровья донора, определения того, является ли какое-либо генетическое заболевание латентным, и подробный анализ состава кишечной микробиоты очень важны. 64

Пробиотики

Пробиотики начали сосредотачиваться в 1908 году, когда Мечников сообщил о взаимосвязи между ферментированной пищей и долголетием, объяснив, что кишечная микробиота развивает иммунную систему слизистых оболочек и может предотвратить вторжение инфекционных бактерий.После этого различные бактериальные таксоны были протестированы в различных экспериментальных условиях, чтобы определить, могут ли пробиотики лечить различные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, ИКД, инфекционная диарея и некротический энтероколит. 35 , 61 , 66 , 67 Идея о том, что пробиотики могут улучшить или предотвратить диарею, началась с представления о том, что эти ассоциированные с кишечником заболевания были вызваны коллапсом «устойчивости к колонизации» из-за отсутствия нормальных бактериальная флора.Во многих исследованиях пробиотики использовались для лечения заболеваний кишечника путем активации иммунной системы, конкуренции за места поселения в клетках кишечника и выработки бактериоцина. Эти эффекты различаются в зависимости от формы и причин диареи, например, вирусной диареи, диареи, связанной с антибиотиками, или диареи путешественника.

Пробиотики, как известно, очень эффективны для лечения диареи, связанной с антибиотиками, с Saccharomyces boulardii ( S.boulardii ), E. coli Nissle 1917, Lactobacillus и Bifidobacterium в качестве основного объекта исследований. 66 , 68 Положительные эффекты были выявлены в условиях, когда молочнокислые бактерии, такие как Lactobacillus GG (LGG), S. boulardii , E. faecium , Lactobacillus acidophilus ( L. acidophilus) , и Lactobacillus bulgaris принимались вместе с различными типами антибиотиков. 35 Когда здоровые взрослые были проинструктированы о приеме эритромицина и LGG, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов диареи с 8 до 2 дней, а частота сопутствующих симптомов, таких как боль в животе, снизилась с 39% до 23%. В педиатрическом исследовании, проведенном с участием примерно 200 детей, которым вводили антибиотики, назначение LGG снизило частоту диареи с 26% до 8% и сократило период диареи с 5,88 дней до 4,7 дней. 67 Кроме того, л.plantarum 299v, вводимый вместе с пероральными антибиотиками, облегчал симптомы заболеваний, возникших после прекращения использования антибиотиков, а L. rhamnosus предотвращал диарею, вызванную лечением антибиотиками. 68 S. boulardii способен разлагать C. difficile токсин A и токсин B, высвобождая протеазу 54 кДа. В исследовании, проведенном с участием 138 пациентов больницы, в котором пациенты, которым случайным образом назначали пробиотический штамм, сравнивались с пациентами плацебо, только 2.Было обнаружено, что 9% тех, кто принимал пробиотики, оказались токсин-положительными на C. difficile по сравнению с 7,25% пациентов, получавших плацебо.61 Когда были исследованы все образцы кала, только 46% группы, принимавшей пробиотики, показали C. difficile токсин-положительных реакций по сравнению с 78% в группе плацебо. Кроме того, была продемонстрирована эффективность пробиотиков в качестве адъювантных терапевтических агентов. В исследовании, проведенном с участием 124 взрослых пациентов с заболеванием, ассоциированным с Clostridium difficile, примерно 60% пациентов прописали S.boulardii вместе с антибиотиками облегчили симптомы инфекции. Кроме того, S. boulardii также продемонстрировал относительные эффекты для профилактики вторичных заболеваний у пациентов с риском рецидива ИКД, 61 , 67 , хотя это противоречиво.

Результаты исследований, проведенных на данный момент, показывают, что механизмы, с помощью которых пробиотики могут лечить заболевания, весьма разнообразны, и информация о том, какие механизмы индуцируют отдельные пробиотики, полностью не проверена.Эти механизмы варьируются в зависимости от типов бактериальных таксонов, используемых в качестве пробиотиков, и типа экспериментального заболевания, и известные эффекты в основном включают поддержание взаимодействий между хозяином и микроорганизмами, удаление бактерий, секрецию слизи из бокаловидных клеток, контроль функции эпителиального барьера. кишечных клеток, производство антибактериальных факторов, таких как молочная кислота, перекись водорода и бактериоцин, и активация приобретенной иммунной системы хозяина. 20 , 35 , 67 , 68 Однако различные механизмы, используемые для получения положительных эффектов, затрудняют выбор пробиотиков.По сути, для проверки эффектов необходимо определить, выживут ли пробиотики, а также продуцируемые поверхностные белки и бактериоцин. Кроме того, чтобы использовать пробиотики для лечения различных заболеваний, необходимо точно определить как заболевание, так и механизмы действия пробиотиков. Тщательный выбор полностью изученных и проверенных пробиотиков может обеспечить альтернативную терапию для улучшения здоровья и заменить антибиотики в основных терапевтических целях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диарея, связанная с антибиотиками, возникающая у пациентов, принимающих антибиотики, подчеркивает важность сбалансированной кишечной микробиоты.Воздействие антибиотиков на кишечную микробиоту на самом деле является ключом к пониманию того, какие молекулярные вещества или механизмы каждая инфекционная бактерия может эффективно использовать в изменившейся среде, чтобы расти и вызывать заболевание в среде хозяина. Недавние исследования предоставили информацию о том, как антибиотики могут изменять кишечную среду, как реагируют вредные бактерии и полезные бактерии и как патогенные бактерии используют эту среду. Патогены используют сахара, радикалы и кислород, возникающие в результате нарушения кишечной микробиоты и воспалительной реакции хозяина.Применение FMT и пробиотиков для искоренения желудочно-кишечных заболеваний и энтеропатогенов демонстрирует потенциал для восстановления деградированной экосистемы и защиты от колонизации и распространения энтеропатогенов. Это новое исследование дало нам лучшее понимание и новые направления при рассмотрении будущих подходов к лечению инфекционных заболеваний, связанных с антибиотиками.

БЛАГОДАРНОСТИ

Это исследование было поддержано грантами Корейского национального исследовательского фонда (NRF), финансируемых правительством Кореи (MSIP), 2017M3A9F3041233, 2017R1A2A2A05019987, 2015M3C9A2054024 и 2017R1A1A1A0500.

Сноски

У авторов нет финансового конфликта интересов.

Ссылки

1. Кумар Х., Лунд Р., Лайхо А., Лунделин К., Лей Р.Э., Исолаури Э. и др. Микробиота кишечника как эпигенетический регулятор: пилотное исследование на основе анализа метилирования всего генома. MBio. 2014; 5: e02113 – e02114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Ха CW, Лам YY, Холмс AJ. Механические связи между динамикой микробного сообщества кишечника, микробными функциями и метаболическим здоровьем. Мир Дж. Гастроэнтерол.2014; 20: 16498–16517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Соммер Ф., Андерсон Дж. М., Бхарти Р., Раес Дж., Розенштиль П. Устойчивость кишечной микробиоты влияет на здоровье и болезни. Nat Rev Microbiol. 2017; 15: 630–638. [PubMed] [Google Scholar] 5. Наим С., Ли С. Биоразнообразие повышает надежность экосистемы. Природа. 1997; 390: 507–509. [Google Scholar] 6. Guarner F, Malagelada JR. Флора кишечника в норме и при болезнях. Ланцет. 2003. 361: 512–519. [PubMed] [Google Scholar] 7. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, et al.Долгосрочная стабильность микробиоты кишечника человека. Наука. 2013; 341: 1237439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Клементе Дж. К., Урселл Л. К., Парфри Л. В., Найт Р. Влияние микробиоты кишечника на здоровье человека: комплексный взгляд. Клетка. 2012; 148: 1258–1270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Камада Н., Со Су, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 321–335. [PubMed] [Google Scholar] 10. Камада Н., Чен Г.Й., Инохара Н., Нуньес Г.Контроль болезнетворных микроорганизмов и патобионтов микробиотой кишечника. Nat Immunol. 2013; 14: 685–690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Тернбо П.Дж., Бэкхед Ф., Фултон Л., Гордон Дж. Ожирение, вызванное диетой, связано с заметными, но обратимыми изменениями в микробиоме дистального отдела кишечника мыши. Клеточный микроб-хозяин. 2008; 3: 213–223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа.2012; 489: 220–230. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Тамбурини С., Шен Н., Ву ХК, Клементе Дж. Микробиом в раннем возрасте: последствия для здоровья. Nat Med. 2016; 22: 713–722. [PubMed] [Google Scholar] 14. Моя А., Феррер М. Устойчивость кишечной микробиоты, вызванная функциональной избыточностью, подвергается нарушениям. Trends Microbiol. 2016; 24: 402–413. [PubMed] [Google Scholar] 15. Уиллинг Б.П., Рассел С.Л., Финли ББ. Сдвиг баланса: влияние антибиотиков на взаимное влияние микробиоты и хозяина. Nat Rev Microbiol.2011; 9: 233–243. [PubMed] [Google Scholar] 16. Секиров И., Там Н.М., Йогова М., Робертсон М.Л., Ли Ю., Лупп С. и др. Вызванные антибиотиками нарушения микробиоты кишечника изменяют восприимчивость хозяина к кишечной инфекции. Infect Immun. 2008. 76: 4726–4736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Potgieter M, Bester J, Kell DB, Pretorius E. Спящий микробиом крови при хронических воспалительных заболеваниях. FEMS Microbiol Rev.2015; 39: 567–591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Эллисон SD, Мартини JB.Доклад коллоквиума: устойчивость, устойчивость и избыточность в микробных сообществах. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105 (Приложение 1): 11512–11519. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Бекаттини С., Таур Ю., Памер Э.Г. Изменения микробиоты кишечника и заболевания, вызванные антибиотиками. Тенденции Мол Мед. 2016; 22: 458–478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Comte J, Fauteux L, Del Giorgio PA. Связь между метаболической пластичностью и функциональной избыточностью в сообществах пресноводного бактериопланктона.Front Microbiol. 2013; 4: 112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Лэнгдон А., Крук Н., Дантас Дж. Влияние антибиотиков на микробиом на протяжении всего процесса разработки и альтернативные подходы к терапевтической модуляции. Genome Med. 2016; 8: 39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. ДиДжиулио Д.Б., Ромеро Р., Амоган Х.П., Кусанович Дж.П., Бик Э.М., Готч Ф. и др. Распространенность, разнообразие и изобилие микробов в околоплодных водах во время преждевременных родов: молекулярное исследование и исследование на основе культуры.PLoS One. 2008; 3: e3056. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Бонхофф М, Дрейк Б.Л., Миллер С.П. Влияние стрептомицина на восприимчивость кишечного тракта к экспериментальной сальмонеллезной инфекции. Proc Soc Exp Biol Med. 1954. 86: 132–137. [PubMed] [Google Scholar] 26. Панда С., Эль-Хадер I, Каселлас Ф., Лопес Виванкос Дж., Гарсия Корс М., Сантьяго А. и др. Кратковременное действие антибиотиков на микробиоту кишечника человека. PLoS One. 2014; 9: e95476. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Перес-Лопес А., Бенсен Дж., Нуччио С.П., Раффателлу М.Иммунитет слизистой оболочки к болезнетворным кишечным бактериям. Nat Rev Immunol. 2016; 16: 135–148. [PubMed] [Google Scholar] 28. Шуберт AM, Sinani H, Schloss PD. Вызванные антибиотиками изменения микробиоты кишечника мышей и последующие эффекты на устойчивость к колонизации против Clostridium difficile. MBio. 2015; 6: e00974. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Прюдом М., Аттайек Л., Санчес Г., Мартин Б., Claverys JP. Стресс антибиотиками вызывает генетическую трансформируемость человеческого патогена Streptococcus pneumoniae.Наука. 2006; 313: 89–92. [PubMed] [Google Scholar] 30. Gipponi M, Sciutto C, Accornero L, Bonassi S, Raso C, Vignolo C и др. Оценка изменений кишечной бактериальной флоры у пациентов, длительно принимающих пероральный прием бакампициллина или амоксициллина: случайное исследование. Химиотерапия. 1985; 4: 214–217. [PubMed] [Google Scholar] 31. Nord CE, Sillerström E, Wahlund E. Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника. Антимикробные агенты Chemother. 2006; 50: 3375–3380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32.Джернберг С., Лёфмарк С., Эдлунд С., Янссон Дж. Долгосрочное экологическое влияние приема антибиотиков на микробиоту кишечника человека. ISME J. 2007; 1: 56–66. [PubMed] [Google Scholar] 33. Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK, Engstrand L. Кратковременное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS One. 2010; 5: e9836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Гибсон М.К., Ван Б., Ахмади С., Бернем К.А., Тарр П.И., Уорнер Б.Б. и др.Динамика развития микробиоты кишечника недоношенных новорожденных и резистома к антибиотикам. Nat Microbiol. 2016; 1: 16024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. McFarland LV. Использование пробиотиков для коррекции дисбактериоза нормальной микробиоты после болезни или разрушительных событий: систематический обзор. BMJ Open. 2014; 4: e005047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Детлефсен Л., Хусе С., Согин М.Л., Рельман Д.А. Всестороннее воздействие антибиотика на микробиоту кишечника человека, что выявлено глубоким секвенированием 16S рРНК.PLoS Biol. 2008; 6: e280. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Детлефсен Л, Релман Д.А. Неполное восстановление и индивидуальные ответы микробиоты дистальных отделов кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4554–4561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Hill DA, Hoffmann C, Abt MC, Du Y, Kobuley D, Kirn TJ и др. Метагеномные анализы выявляют вызванные антибиотиками временные и пространственные изменения кишечной микробиоты с соответствующими изменениями гомеостаза иммунных клеток.Mucosal Immunol. 2010; 3: 148–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и др. Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: многомерный подход. Кишечник. 2013; 62: 1591–1601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Гарретт В.С., Галлини С.А., Яцуненко Т., Мишо М., Дюбуа А., Делани М.Л. и др. Enterobacteriaceae действуют совместно с микробиотой кишечника, вызывая спонтанный и передаваемый от матери колит.Клеточный микроб-хозяин. 2010. 8: 292–300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Spees AM, Wangdi T., Lopez CA, Kingsbury DD, Xavier MN, Winter SE и др. Воспаление, вызванное стрептомицином, усиливает колонизацию кишечника Escherichia coli за счет нитратного дыхания. MBio. 2013; 4: e00430 – e00413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Winter SE, Winter MG, Xavier MN, Thiennimitr P, Poon V, Keestra AM и др. Нитрат, полученный из организма хозяина, ускоряет рост кишечной палочки в воспаленном кишечнике. Наука. 2013; 339: 708–711.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Yoon MY, Min KB, Lee KM, Yoon Y, Kim Y, Oh YT и др. Один ген комменсального микроба влияет на восприимчивость хозяина к кишечной инфекции. Nat Commun. 2016; 7: 11606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ли М., Ван Б., Чжан М., Ранталайнен М., Ван С., Чжоу Х. и др. Симбиотические кишечные микробы модулируют метаболические фенотипы человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 2117–2122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Келли CJ, Zheng L, Campbell EL, Saeedi B., Scholz CC, Bayless AJ, et al.Перекрестное взаимодействие между короткоцепочечными жирными кислотами, полученными из микробиоты, и HIF кишечного эпителия усиливает барьерную функцию ткани. Клеточный микроб-хозяин. 2015; 17: 662–671. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Самуэль Б.С., Гордон Джи. Гуманизированная модель гнотобиотической мыши мутуализма «хозяин-архей-бактерия». Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103: 10011–10016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Беленгер А., Дункан С.Х., Колдер А.Г., Холтроп Дж., Луис П., Лобли Г.Е. и др. Два пути метаболического перекрестного питания между Bifidobacterium adolescentis и анаэробами, продуцирующими бутират, из кишечника человека.Appl Environ Microbiol. 2006. 72: 3593–3599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Ley RE. Использование микробиоты для уничтожения патогена: сладкоежки Clostridium difficile. Nat Med. 2014; 20: 248–249. [PubMed] [Google Scholar] 49. Нг К.М., Феррейра Дж. А., Хиггинботтом С. К., Линч Дж. Б., Кашьяп П.С., Гопинатх С. и др. Высвобожденные микробиотой сахара хозяина способствуют распространению кишечных патогенов после приема антибиотиков. Природа. 2013; 502: 96–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Грицковиан А. Дж., Були Д. М., Веймер Британская Колумбия, Зонненбург Дж. Л.Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфицированию C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 16: 770–777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Curtis MM, Hu Z, Klimko C, Narayanan S, Deberardinis R, Sperandio V. Кишечный комменсальный Bacteroides thetaiotaomicron обостряет кишечную инфекцию за счет изменения метаболического ландшафта. Клеточный микроб-хозяин. 2014. 16: 759–769. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Winter SE, Thiennimitr P, Winter MG, Butler BP, Huseby DL, Crawford RW и др.Воспаление кишечника является акцептором респираторных электронов для сальмонелл. Природа. 2010; 467: 426–429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ривера-Чавес Ф., Чжан Л.Ф., Фабер Ф., Лопес К.А., Биндлосс МХ, Олсан Э.Е. и др. Истощение кишечной микробиоты клостридий, продуцирующих бутират, вызывает аэробное распространение сальмонелл в просвете. Клеточный микроб-хозяин. 2016; 19: 443–454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Лопес CA, Ривера-Чавес F, Byndloss MX, Bäumler AJ. Периплазматическая нитратредуктаза NapABC поддерживает люминальный рост Salmonella enterica серовара Typhimurium во время колита.Infect Immun. 2015; 83: 3470–3478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. Обилие и разнообразие углеводно-активных ферментов в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 2013; 11: 497–504. [PubMed] [Google Scholar] 57. Донохо Д.Р., Гарге Н., Чжан Х, Сан В., О’Коннелл TM, Бангер М.К. и др. Микробиом и бутират регулируют энергетический обмен и аутофагию в толстой кишке млекопитающих. Cell Metab. 2011; 13: 517–526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58.Эспей МГ. Роль градиентов кислорода в формировании окислительно-восстановительных отношений между кишечником человека и его микробиотой. Free Radic Biol Med. 2013; 55: 130–140. [PubMed] [Google Scholar] 59. Lessa FC, Mu Y, Bamberg WM, Beldavs ZG, Dumyati GK, Dunn JR, et al. Бремя инфекции Clostridium difficile в США. N Engl J Med. 2015; 372: 825–834. [PubMed] [Google Scholar] 60. Келли С.П., Поулакис С., Ламонт Дж. Т.. Колит Clostridium difficile. N Engl J Med. 1994; 330: 257–262. [PubMed] [Google Scholar] 61.Джонстон BC, Ма С.С., Гольденберг Дж. З., Торлунд К., Вандвик П.О., Лоэб М. и др. Пробиотики для профилактики диареи, связанной с Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. Ann Intern Med. 2012; 157: 878–888. [PubMed] [Google Scholar] 62. Martz SL, McDonald JA, Sun J, Zhang YG, Gloor GB, Noordhof C и др. Введение определенной микробиоты оказывает защитное действие на мышиной модели инфекции Salmonella. Научный доклад 2015; 5: 16094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Баккен Дж.С., Бороды Т., Брандт Л.Дж., СП Брилл, Демарко Д.С., Франзос М.А. и др.Лечение инфекции Clostridium difficile с помощью трансплантации фекальной микробиоты. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 1044–1049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Бороды Т.Дж., Хоруц А. Трансплантация фекальной микробиоты и новые области применения. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2011; 9: 88–96. [PubMed] [Google Scholar] 65. Хассетт DJ, Элкинс Дж. Г., Ма Дж. Ф., Макдермотт Т. Р.. Чувствительность биопленок Pseudomonas aeruginosa к биоцидам: использование перекиси водорода в качестве модельного противомикробного агента для изучения механизмов устойчивости.Методы Энзимол. 1999; 310: 599–608. [PubMed] [Google Scholar] 66. Шульц М. Клиническое использование E. coli Nissle 1917 при воспалительном заболевании кишечника. Воспаление кишечника. 2008; 14: 1012–1018. [PubMed] [Google Scholar] 67. Хемпель С., Ньюберри С.Дж., Махер А.Р., Ван З., Майлз Дж. Н., Шанман Р. и др. Пробиотики для профилактики и лечения диареи, связанной с антибиотиками: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА. 2012; 307: 1959–1969. [PubMed] [Google Scholar] 68. Гаро М.Г., Шерман П.М., Уокер В.А. Пробиотики и микробиота кишечника в здоровье и болезнях кишечника.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2010; 7: 503–514. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нарушение микрофлоры во время прогрессирования непереносимости глюкозы и влияние ситаглиптина: исследование на животных

Общие сведения . Новые данные показывают тесную взаимосвязь между ожирением, диабетом и нарушением кишечной флоры. Ингибитор дипептидилпептидазы-4, представленный ситаглиптином, очень эффективен при лечении диабета 2 типа (СД2), однако мало что известно о том, оказывает ли ситаглиптин положительное влияние на микробиоту, связанную с ожирением и СД2.Мы оценили изменения микробиоты кишечника после индукции ожирения и СД2 на модели крыс, получавших стрептозотоцин с высоким содержанием жиров / углеводов (HF / HC-STZ), и исследовали влияние ситаглиптина на микробиоту кишечника у крыс с HF / HC-STZ. Методы . Ситаглиптин вводили крысам с диабетом через желудочный зонд. Экстракция фекальной ДНК и пиросеквенирование 454 на основе анализа генов 16S рРНК были использованы для определения общей структуры микробиоты в образцах фекальной ДНК. Результатов .Результаты показали, что на уровне филума было более высокое содержание Firmicutes и Tenericutes и меньшее количество Bacteroidetes у тучных крыс по сравнению с их худыми собратьями. На уровне рода были идентифицированы бактерии, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA-), Blautia , Roseburia и Clostridium , а также пробиотики Lactobacillus , Bifidobacterium и т.д. друг друга среди условий. Заключение . У крыс наблюдались заметные сдвиги в структуре микробиоты кишечника при развитии непереносимости глюкозы. В процессе непереносимости глюкозы изменилась кишечная флора, а лечение ситаглиптином умеренно корригировало дисбактериоз микробиоты при СД2.

1. Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) во всем мире вызывает огромные страдания пациентов и требует больших социальных затрат. Недавние исследования показали, что измененный состав и разнообразие кишечной микробиоты могут играть важную роль в развитии метаболических нарушений.Как второй геном человека, кишечная флора имеет взаимовыгодные комменсальные отношения с хозяином. Хотя это еще не совсем понятно, микробиота кишечника участвует в различных аспектах целостности кишечной функции, включая обмен эпителиальных клеток, иммунную модуляцию и моторику желудочно-кишечного тракта. Микробиота кишечника также регулирует энергетический метаболизм, такой как расщепление пищевых токсинов и канцерогенов, производство микроэлементов, ферментация неперевариваемых пищевых веществ, облегчение абсорбции определенных электролитов и микроэлементов, а также регулирование роста и дифференциации энтероцитов за счет производства короткоцепочечных жирных кислот. кислоты (SCFA) [1–4].Исследования показали, что ожирение способствует росту типа Firmicutes и снижает долю типа Bacteroidetes в кишечнике [5–9]. Имплантация кишечной флоры мышей с ожирением нормальным и стерильным мышам привела к увеличению массы тела и инсулинорезистентности [9, 10], что подтверждает мнение о том, что виды бактерий из толстого кишечника обладают метаболически неблагоприятными свойствами. Связь между микробиотой и ожирением, инсулинорезистентностью и диабетом, по-видимому, связана с нарушенной способностью микробов извлекать энергию из пищи [9], измененным метаболизмом жирных кислот [11], изменениями секреции гормонов кишечника, таких как пептид YY (PYY) [12], активация липополисахаридного толл-подобного рецептора-2 [13] и изменения целостности кишечного барьера [14].Кажется, очевиден возрастающий интерес к взаимосвязи между кишечными микробами и СД2.

Ситаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы-4, получил одобрение FDA США в 2006 году для лечения сахарного диабета 2 типа. Он предотвращает ферментативную деградацию глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2). GLP-1, по-видимому, увеличивает секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона, снижает глюконеогенез в печени, улучшает чувствительность к инсулину и задерживает опорожнение желудка [15].GLP-2, по-видимому, является специфическим фактором роста кишечника, способствуя росту слизистой оболочки кишечника, восстанавливая поврежденный эпителий кишечника и улучшая целостность барьера слизистой оболочки кишечника [16, 17]. Поскольку ситаглиптин влияет на метаболизм GLP-1 и GLP-2, секретируемых энтероэндокрином, мы задаемся вопросом, регулирует ли ситаглиптин кишечную флору.

Среди доступных методик изучения микробной экологии сложных бактериальных сообществ так называемый метагеномический подход считается «золотым стандартом» [18, 19].В настоящем исследовании мы проанализировали структуру кишечной флоры на модели крыс с прогрессирующей непереносимостью глюкозы HF / HC с лечением ситаглиптином или без него с помощью пиросеквенирования 454; мы попытались выяснить, регулирует ли ситаглиптин микробиоту и в какой степени.

2. Материалы и методы
2.1. Лекарство и диеты

Диета HF / HC (содержащая 19,8 г жира, 44,6 г углеводов и 22,3 г белка на 100 г и 40 ккал% жира, 40 ккал% углеводов и 20 ккал% белка по энергии) была приобретена у Шанхайский центр лабораторных животных Китайской академии наук (SLACCAS), Laboratory Animal Co.Ltd. (Шанхай, Китай). Стрептозотоцин (STZ) был приобретен у Sigma, США. Ситаглиптин был любезным подарком от MSD China.

2.2. Эксперименты на животных

Пятнадцать четырехнедельных самцов крыс Sprague-Dawley (SD) (без патогенов, средняя масса тела 110 г) были приобретены у SLACCAS Laboratory Animal (Шанхай, Китай). Все крысы были акклиматизированы в нашей лаборатории за 7 дней до начала эксперимента. После голодания в течение 12 часов свежие образцы стула собирали путем стимуляции ануса и сразу хранили при -80 ° C для последующего анализа.Затем крыс кормили диетой HF / HC в течение 4 недель, и образцы стула собирали второй раз. После 12 часов голодания был проведен тест OGTT для оценки инсулинорезистентности. Крысы получали 50% раствор D-глюкозы через зонд из расчета 2 г / кг веса тела, и уровни глюкозы в крови измеряли через 0, 30, 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы с использованием образцов крови, собранных путем отрезания хвоста. На следующий день после теста OGTT крысам, получавшим HF / HC (4 недели на диете), внутрибрюшинно вводили STZ (30 мг / кг массы тела) для индукции диабета.Животных постоянно кормили диетой HF / HC на протяжении всего исследования. У 10 крыс развился диабет с уровнем глюкозы в крови натощак (ГСК)> 11,1 ммоль / л через 2 недели после лечения СТЗ [20, 21]. Две крысы умерли, а у трех крыс не развился диабет. Образцы стула собирали у остальных 10 крыс в третий раз через 4 недели после индукции СД2. После этого ситаглиптин (10 мг / кг массы тела, пероральный желудочный зонд, один раз в день) вводили всем 10 диабетическим крысам в течение 12 недель с последующим забором образцов стула (рисунок S1 в дополнительных материалах, доступных на сайте http: // dx.doi.org/10.1155/2016/2093171). В ходе исследования взвешивали массу тела и еженедельно проверяли уровень глюкозы в крови с помощью глюкометра Байера.

Все протоколы экспериментов на животных были одобрены Комитетом по этике животных Центра животных Восточного госпиталя Университета Тунцзи, и все эксперименты на животных проводились в строгом соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Комитета по этике животных Центр животных Восточной больницы Университета Тунцзи. Были приложены все усилия, чтобы минимизировать страдания животных.

2.3. Экстракция фекальной ДНК и 454 пирофосфатное секвенирование

Микробная ДНК была извлечена из образцов стула с использованием E.Z.N.A. Набор Stool DNA Kit (Omega Bio-tek, Norcross, GA, USA) в соответствии с инструкциями производителя. Области V1 – V3 гена рибосомной ДНК бактерий 16S были амплифицированы с помощью полимеразной цепной реакции (95 ° C в течение 2 минут, затем 25 циклов при 95 ° C в течение 30 секунд, 55 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C для 30 с и окончательное удлинение при 72 ° C в течение 5 минут) с использованием праймеров 27F 5 ‘- (CCTATCCCCTGTGTGCCTTGGCAGTCGACT-3’5′-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG) -3’ и 533R 5 ‘- (CCATCTCATCCCTGCGTGTCTCCGACGACT-3’ TTACCGCGGCTGCTGGCAC) -3 ‘.Реакции ПЦР проводили в смеси 20 мкл л, содержащей 4 мкл л 5x FastPfu Buffer, 2 мкл л 2,5 мМ dNTP, 0,8 мкл мкл каждого праймера (5 мк мкМ), 0,4 мкл л полимеразы FastPfu и 10 нг матричной ДНК. После очистки с помощью набора для экстракции ДНК из геля AxyPrep (Axygen Biosciences, Юнион-Сити, Калифорния, США) и количественного определения с помощью QuantiFluor-ST (Promega, США) амплифицированную смесь использовали для пиросеквенирования на платформе Roche 454 GS FLX + Titanium (Roche 454 Life Sciences, Бранфорд, Коннектикут, США) в соответствии со стандартными протоколами Majorbio Bio-Pharm Technology Co., Ltd., Шанхай, Китай. Необработанные чтения были депонированы в базу данных NCBI Sequence Read Archive (SRA) (номер доступа: SRP056522).

Всего было получено 323 039 действительных последовательностей из всех 40 образцов со средней длиной 419 п.н. на последовательность. Полученные последовательности обрабатывали с помощью QIIME (версия 1.17). После удаления последовательностей со средним показателем качества <20 в скользящем окне 50 п.н., последовательностей короче 200 п.н., последовательностей с гомополимерами длиной более шести нуклеотидов и последовательностей с неоднозначными вызовами оснований или неправильными последовательностями праймеров в общей сложности было 241879 последовательностей высокого качества. продуцируются со средней длиной 430 п.н. на последовательность.Операционные таксономические единицы (OTU) были сгруппированы с 97% отсечкой сходства с использованием UPARSE (версия 7.1 http://drive5.com/uparse/), а химерные последовательности были идентифицированы и удалены с помощью UCHIME. Филогенетическая принадлежность каждой последовательности гена 16S рДНК была проанализирована классификатором RDP (Университет штата Мичиган, http://rdp.cme.msu.edu/) в сравнении с базой данных 16S рДНК SILVA (SSU115) с использованием порога достоверности 70% [22] .

2.4. Статистический анализ

Сравнения оценок разнообразия и метаболических индексов между условиями были проанализированы с помощью однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями с использованием SPSS версии 13.0 для Windows. OTU, которые достигли уровня сходства 97%, были использованы для анализа разнообразия (Шеннон), кривой разрежения и кривой Шеннона-Винера с помощью Mothur (версия 1.30.1) [23]. Рисунок тепловой карты был создан с использованием gplots пакета R [24] на уровне рода. Особенность дифференциальной численности была проанализирована на основе множественных гипотез, проверяющих данные о редкой частоте, и анализа частоты ложных обнаружений (FDR) с использованием анализа метастатических данных [25]. Анализ главных координат (PCoA) проводился на основе невзвешенного расстояния UniFrac.Кроме того, сначала был проведен линейный дискриминантный анализ размера эффекта (LEfSe) на основе непараметрического факторного критерия суммы-ранга Краскела-Уоллиса (KW), а затем мы выполнили линейный дискриминантный анализ после теста Wilcoxon Signed-Rank, чтобы оценить размер эффекта каждого дифференцированно. обильный таксон или OTU.

3. Результаты
3.1. Масса тела и уровень глюкозы в крови

Как показано в таблице 1, диета HF / HC приводила к значительному увеличению массы тела (г в состоянии ожирения по сравнению с г в нормальном состоянии).Кроме того, инъекция STZ приводила к резкому увеличению уровня глюкозы в крови при диабете по сравнению с нормальным состоянием или состоянием ожирения (). Как и ожидалось, ситаглиптин приводил к значительному снижению уровня глюкозы в крови (), не оказывая значительного влияния на массу тела.

0

Условия Масса тела (г) Глюкоза крови (ммоль / л)

Нормальный 155.06 ± 6,4 3,83 ± 0,25
Ожирение 398,92 ± 23,06 4,30 ± 0,37

183
9167 836
Ситаглиптин 432,67 ± 58,10 15,54 ± 1,39 ○ ▲

3,2. OGTT Test

Уровень глюкозы в крови натощак у крыс с ожирением был значительно выше, чем в нормальном контрольном состоянии (ммоль / л по сравнению с ммоль / л), а уровень глюкозы в крови через 120 минут составлял ммоль / л, что по определению следует рассматривать как IGT [ 26].Данные выражены как среднее ± стандартное отклонение.

3.3. Характеристики 454 результатов пиросеквенирования

Всего в этом исследовании было получено 241 879 высококачественных последовательностей из 40 образцов, в среднем 6047 последовательностей на образец. Краткое описание и оценки OTU и разнообразия (Шеннон) показаны на рисунке 1, а подробные характеристики каждой выборки перечислены в таблице S1. Были статистически значимые различия индексов Шеннона между состоянием ожирения и состоянием, леченным ситаглиптином (по сравнению), и между диабетическим состоянием и состоянием, леченным ситаглиптином (по сравнению с), что свидетельствует о значительном большем разнообразии, обнаруженном в состоянии ситаглиптина по сравнению с состоянием ожирения или диабетом.

Кривые разрежения для всех четырех условий не выровнялись на глубине секвенирования 6000 (рис. S2). Следовательно, этой глубины секвенирования было недостаточно, чтобы охватить все бактериальное разнообразие. Таким образом, он заслуживает дальнейшего секвенирования для обнаружения большего количества видов бактерий в фекалиях крыс. Однако, когда кривые Шеннона имели тенденцию быть гладкими, количество данных секвенирования стало значительно больше, что отражало подавляющее большинство микробов в образце (рис. S3).

3.4. Микробные структуры достоверно различались в зависимости от условий.

Наблюдались значительные различия на уровне филумов в фекальной микробиоте крыс во время прогрессирования непереносимости глюкозы и после лечения ситаглиптином. На рисунке 2 показано, что Bacteroidetes и Firmicutes составляют большую часть микрофлоры (> 90%) в каждом состоянии. Относительная численность Firmicutes при ожирении была значительно увеличена по сравнению с таковой при нормальном состоянии (86,28% против 66.24%,), тогда как относительная численность Bacteroidetes существенно снизилась (12,16% против 31,64%,). Не было существенной разницы между ожирением и диабетом на уровне филума. Относительное количество Firmicutes в состоянии ситаглиптина было значительно меньше, чем в состоянии диабета (63,19% против 83,56%). Напротив, относительная численность Bacteroidetes резко увеличилась (32,46% против 16,06%). Примечательно, что относительное количество Tenericutes при ожирении значительно увеличилось по сравнению с нормальным состоянием (1.15% против 0,61%,), но резко снизилось после индукции диабета (1,15% против 0,09%), а затем значительно увеличилось после лечения ситаглиптином по сравнению с диабетическим состоянием (0,96% против 0,09%). Подобные изменения наблюдались и в филуме Proteobacteria.


Кроме того, мы исследовали сходства и различия в распространении видов во всех условиях. Как показано на Рисунке 3, мы обнаружили, что 441 вид был общим в четырех условиях, что составляет около половины OTU в каждом состоянии.Примечательно, что около одной трети видов, встречающихся только в нормальном (64 OTU) или ожирении (22 OTU), принадлежали к Lachnospiraceae, которые способны ферментировать сложные углеводы до SCFAs, играющих важную роль в поддержании гомеостаза кишечника [27, 28]. Интересно, что одна треть всех видов, обнаруженных только в состоянии ситаглиптина (94 OTU), принадлежала к Ruminococcaceae, который является основным утилизатором полисахаридов растений [29, 30].


Кроме того, метастатический анализ показал значительные различия в относительной численности на уровне рода или семейства среди условий (таблица 2 и таблица S2).И результат на уровне рода был отмечен на графике тепловой карты (Рисунок S4), который показал значительные различия Blautia, Roseburia, Clostridium и т. Д. Среди четырех условий.

0,6 0,6 907 907 36 907 Bifidobacterium (род) .

Таксономия Норма (%) Ожирение (%) Диабет (%) Ситаглиптин (%) 9041 907 907
Bacteroides (род) 1.4 0,2 0,6 5,4 0,013 0,022 0,005
Prevotellaceae (семейство) 9,9 1,8 6,841 936 9 Blautia (род) 0,2 0,8 7,1 0,3 0,012 0,005 0,005
Roseburia 41 (род) 90,77 0,9 0,3 0,5 0,042
Руминококк (род) 2,5 1,4 1,4 Clostridium (род) 1,3 4,6 0,8 0,7 0,014 0,013
Lactobacillus 90.3 22,5 13,0 6,7 0,028
Бациллы (род) 4,6 4,4 0,024 0,005 0,002 0,085 0,007
Parabacteroides (род)2 0,02 0,1 0,6 0,008 0,024 0,005

Состав исследуемых видов кишечных бактерий имел значительные различия. Кладограмма структуры микробиоты четырех состояний и преобладающих в них бактерий, выполненная с помощью LEfSe, а также наибольшие различия в таксонах среди четырех сообществ показаны на Рисунке 4 и Рисунке S5.


Чтобы сравнить общие структуры микробиоты во всех условиях, невзвешенная матрица расстояний Unifrac была рассчитана на основе OTU каждого образца. Результат PCA выявил значительную разницу в бактериальной структуре кишечника при всех состояниях. Баллы по трем основным компонентам составили 30,57%, 20,06% и 8,6% от общего числа вариаций, соответственно (Рисунок 5).


4. Обсуждение

В ходе исследования мы изучили изменения микробиоты кишечника крыс во время прогрессирования непереносимости глюкозы и влияние ситаглиптина на микробиоту.Мы обнаружили значительно больше Firmicutes и меньше Bacteroidetes у тучных крыс по сравнению с их худыми собратьями, как и в предыдущих исследованиях [31], несмотря на противоречивые данные, показывающие отсутствие различий в Bacteroidetes и Firmicutes между тучными и худыми людьми [32–34]. Повышенное количество Firmicutes у мышей с ожирением может быть связано с генами, кодирующими ферменты, которые расщепляют полисахариды, которые не могут быть переварены хозяином, увеличивая продукцию моносахаридов и короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) и превращая эти SCFA в триглицериды в печень.Связывание SCFA с двумя рецепторами, связанными с G-белком (GPR41 и GPR43), индуцирует секрецию пептида YY, который подавляет перистальтику кишечника, замедляет прохождение через кишечник и, следовательно, приводит к увеличению поглощения и отложения питательных веществ [35]. Интересно, что мы также обнаружили, что количество Prevotellaceae, вырабатывающих водород, значительно снижается при ожирении. Учитывая тот факт, что водород подавляет пищеварение, крысы с ожирением, похоже, могли поглощать больше калорий из аналогичного количества потребляемой энергии.

Еще одним интересным открытием было более высокое содержание филума Tenericutes (класс Mollicutes) у тучных крыс по сравнению с их тощими собратьями.Было доказано, что некоторые виды цветущих молликутов развивают способность импортировать определенные типы углеводов, обычные в вестернизированной диете как для мышей, так и для человека (например, глюкозу, фруктозу и сахарозу), и метаболизировать эти импортированные сахара в SCFA, которые могут быть легко использованы. поглощается хозяином [36]. Ситаглиптин действительно восстанавливал структуру кишечных микробов на уровне филума, аналогично условию контроля постной массы без значительного влияния на массу тела.

Невзвешенный анализ PCA Unifrac подтвердил приведенные выше результаты в отношении микробных структур в целом.Микробиота кишечника крыс в четырех условиях была структурно отделена друг от друга по трем основным компонентам.

Были предложены различные механизмы для объяснения влияния микробиоты на инсулинорезистентность и СД2, включая метаболическую эндотоксемию, модификации секреции инкретинов и продукцию бутирата. Уменьшение количества SCFA-продуцирующих бактерий обычно наблюдается при метаболических заболеваниях, включая T2DM [37] и даже колоректальный рак [38].Ранее было показано, что бактерии, продуцирующие SCFA, приносят пользу хозяину, защищая слизистую от повреждений, вызванных патогенами, снабжая колоноциты питательными веществами, уменьшая воспаление и т. Д. [39, 40]. Недавние исследования на мышах показали, что увеличение производства короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке запускает кишечный глюконеогенез (IGN) посредством дополнительных механизмов. Бутират активирует экспрессию гена IGN через цАМФ-зависимый механизм в энтероцитах, тогда как пропионат, сам по себе субстрат IGN, активирует экспрессию гена IGN через портальную нервную систему и рецептор жирных кислот FFAR3.У грызунов результат повышенного IGN благоприятен для гомеостаза глюкозы и энергии с уменьшением продукции глюкозы в печени, аппетита и массы тела [41]. Принадлежащие к Clostridium , Eubacterium, или Fusobacterium, бактерии, продуцирующие бутират, в основном существуют в слепой и толстой кишке. Fusobacterium prausnitzii и Roseburia Кишечник являются преобладающими видами бактерий, продуцирующих масляную кислоту, в кишечнике человека и животных [42].На уровне рода наши данные свидетельствуют о том, что относительное количество продуцирующих бутират Clostridium и Roseburia у диабетических крыс значительно снизилось по сравнению с худыми и тучными. Кроме того, мы также наблюдали, что количество SCFA-продуцирующих бактерий Blautia значительно увеличивалось при диабете по сравнению с ожирением. Becker et al. продемонстрировали, что добавление Clostridium butyricum в качестве второй бактерии-продуцента бутирата к SIHUMI (упрощенная кишечная микробиота человека: Anaerostipes caccae, Bacteroides thetaiotaomicron, Bifidobacterium longum, Blautia producta, Clostridium 6 ) привел к увеличению бутирата на 56%, но уменьшил Bifidobacterium longum , Blautia producta и E.coli , что указывает на то, что любой из этих организмов конкурирует с Clostridium butyricum за те же субстраты или Clostridium butyricum образует ингибирующие вещества [43]. Таким образом, кажется разумным предположить, что изменения Clostridium , Roseburia, и Blautia демонстрируют противоположную тенденцию. Другими словами, увеличение количества бактерий, продуцирующих SCFA, таких как Blautia , приводит к уменьшению количества бактерий, продуцирующих бутират, таких как Clostridium и Roseburia .В текущем исследовании структура бактерий, продуцирующих SCFA, оказалась ненормальной у крыс с диабетом. После лечения ситаглиптином Roseburia увеличились, а Blautia уменьшились, в то время как Clostridium не показали изменений.

Пробиотики, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium , обычно находятся в кишечном тракте и регулируют микрофлору кишечника и иммунитет слизистых оболочек. Последние данные также предполагают, что микрофлора, особенно пробиотики, оказывает благотворное влияние на желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея, боли в животе и вздутие живота [44]. Lactobacillus продуцирует молочную кислоту, CO 2 , уксусную кислоту и / или этанол, которые могут способствовать более кислой среде посредством гомо- или гетероферментативного метаболизма [45, 46]. Наши данные показали, что Lactobacillus и Bifidobacterium уменьшились при диабете. Однако ситаглиптин увеличивал количество Bifidobacterium без значительного воздействия на Lactobacillus , что, по-видимому, согласуется с идеей, которую мы обсуждали выше.

Заметные изменения в составе микробиоты после лечения метформином наблюдались в условиях кормления с высоким содержанием жиров (HFD-), особенно Akkermansia , принадлежащий к типу Verrucomicrobia, показал наиболее заметные изменения [47], что указывает на возможное взаимодействие между HFD, метформин и кишечная микробиота. Forslund et al. обнаружили значительное увеличение Escherichia spp. и уменьшение Intestinibacter spp. в микробиоме кишечника человека при СД2, леченном метформином; особенно последний устойчив к окислительному стрессу и способен расщеплять фукозу, что указывает на косвенное участие в деградации слизи [41].Интересно, что есть последовательные данные многочисленных исследований, показывающих, что ситаглиптин снижает дискомфорт в желудочно-кишечном тракте в сочетании с метформином, классическим антигипергликемическим средством, также известным своими побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Например, Reasner et al. показали, что комбинация фиксированных доз ситаглиптина и метформина приводит к значительному снижению боли в животе и диареи по сравнению с монотерапией метформином [48]. Кроме того, 104-недельное клиническое исследование (Harmony) также показало, что частота диареи была снижена в группе ситаглиптина плюс метформин по сравнению с группой монотерапии метформином [49].Хотя основной механизм действия метформина и ситаглиптина на кишечную флору остается неясным, наши результаты, кажется, дают возможное объяснение, утверждая, что этот эффект может быть связан с благоприятными изменениями микрофлоры после лечения ситаглиптином.

Мы предположили, что влияние ситаглиптина на микробиоту связано с GLP-2, который помогает улучшить целостность барьера слизистой оболочки кишечника. Кроме того, недавние исследования показали, что DPP-4 может действовать как агонисты рецептора 2, активируемого протеазой (PAR2), участвующие в патофизиологии PAR2, что приводит к пролиферации и воспалению в гладкомышечных клетках.Таким образом, ингибитор ДПП-4 может снимать отек кишечной стенки и снимать воспаление кишечника [50, 51]. Встроенный барьер слизистой оболочки кишечника и улучшенная кишечная среда могут не подходить для колонизации бактерий, связанных с ожирением и диабетом, или условно-патогенных микроорганизмов.

Таким образом, наши данные подчеркивают потенциальное положительное влияние ситаглиптина на кишечные микробы у животных с диабетом или ожирением, что представляет собой новое захватывающее наблюдение, требующее дальнейших исследований на многочисленных затронутых видах микробиоты.Эти данные в сочетании с результатами будущих клинических исследований могут способствовать разработке или оптимизации новых интервенционных стратегий, основанных на микробиоте.

5. Выводы

Взятые вместе, наши данные предполагают, что структура кишечной флоры, особенно SCFA-продуцирующих бактерий, кажется ненормальной в модели на крысах с прогрессирующей непереносимостью глюкозы. Лечение ситаглиптином умеренно улучшило дисбактериоз кишечника. Насколько нам известно, наше исследование, по-видимому, является первым отчетом, показывающим, что ингибитор DPP-4 может оказывать положительное влияние на дисрегуляцию кишечной флоры во время прогрессирования непереносимости глюкозы и ожирения на модели животных.Дальнейшие исследования будут направлены на выяснение того, способствуют ли благоприятные изменения микрофлоры лучшему метаболическому контролю и снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ингибитора DPP4 в сочетании с метформином.

Раскрытие информации

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке статьи.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Вклад авторов

Бо Фэн разработал исследование; Синьфэн Янь, Пэйчэн Ли и Чжаошэн Тан проводили эксперименты; Бо Фэн, Синьфэн Янь, Чжаошэн Тан и Линь Ван проанализировали данные и внесли свой вклад в обсуждение интерпретации данных.Бо Фэн и Синьфэн Янь написали и отредактировали статью. Синьфэн Янь подготовил все рисунки и таблицы. Все авторы рецензировали статью.

Благодарности

Авторы благодарят компанию Majorbio за 454 пирофосфатное секвенирование и статистический анализ; они также благодарят Jayleen Grams, M.D., Ph.D., Zhao Bin, M.D., Ph.D., Zhu Xiaolin, M.D., Ph.D., и Li Huiying, MS, из MSD за научную и редакционную поддержку. Эта работа была предоставлена ​​Национальной программой фундаментальных исследований Китая (программа 973) No.2011CB504006, Проект строительства ключевой специальности Комиссии по здравоохранению и планированию семьи Пудун в Шанхае (№ PWZz2013-04) и Программа клинических исследований Китайской медицинской ассоциации (№ 12030510351).

Дополнительные материалы

Фигура S1. Процесс эксперимента на животных. У крыс SD индуцировали IGT и T2DM с помощью еды с высоким содержанием жира и сахара и инъекцией стрептозоцина в низких дозах. Затем диабетических крыс лечили ситаглиптином. Фекалии собирали в четырех точках процесса, что соответствует нормальному контролю, ожирению, диабету и лечению ситаглиптином соответственно.

  1. Дополнительный материал

Нарушение паразитами в сети микробиоты кишечника человека и его влияние на частоту депрессии

  • 1.

    Адамо, С. А. Модуляция модуляторов: паразиты, нейромодуляторы и изменение поведения хозяина. Мозг, поведение и эволюция 60 , 370–377 (2002).

    PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Гонсалес-Токман, Д., Кордова-Агилар, А., Гонсалес-Сантойо, И. и Ланц-Мендоса, Х. Влияние инфекции на питание и территориальное поведение хищных насекомых в дикой природе. Поведение животных 81 , 1185–1194 (2011).

    Артикул Google ученый

  • 3.

    Романо М. К., Хименес П., Миранда К. и Вальдес Р. А. Паразиты и стероидные гормоны: синтез кортикостероидов и половых стероидов, их роль в физиологии и развитии паразитов. Границы нейробиологии 9 , 224 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 4.

    Шеперд, К. и др. . Выявление иммуномодулирующих компонентов гельминтов. Иммунология паразитов 37 , 293–303 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Джонсон Т.П. и Нат, А. Неврологические синдромы, вызванные постинфекционными процессами или нераспознанными хроническими инфекциями. Текущее мнение в неврологии 31 , 318–324 (2018).

    PubMed Статья Google ученый

  • 6.

    Леунг, Дж. М., Грэм, А. Л. и Ноулз, С. С. Взаимодействие паразитов и микробиоты с кишечником позвоночных: синтез через экологическую призму. Frontiers in Microbiology 9 (2018).

  • 7.

    Торгерсон П. Р. и др. . Оценки Всемирной организации здравоохранения глобального и регионального бремени болезней, вызванных 11 паразитарными болезнями пищевого происхождения, 2010 г .: синтез данных. PLoS медицина 12 , e1001920 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 8.

    Холл А., Хьюитт Г., Таффри В. и Де Сильва Н. Обзор и метаанализ воздействия кишечных червей на рост и питание ребенка. Материнское и детское питание 4 , 118–236 (2008).

    Артикул Google ученый

  • 9.

    Guernier, V. et al. . Нарушение микробиоты кишечника при заражении гельминтами: может ли это повлиять на познание и поведение детей? BMC Инфекционные болезни 17 , 58 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 10.

    Falony, G. и др. . Популяционный анализ изменчивости микробиома кишечника. Наука 352 , 560–564 (2016).

    ADS CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Мойя А. и Феррер М. Устойчивость кишечной микробиоты, вызванная функциональной избыточностью, подвергается нарушениям. Тенденции в микробиологии 24 , 402–413 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Бэкхед Ф., Лей Р. Э., Зонненбург Дж. Л., Петерсон Д. А. и Гордон Дж. И. Бактериальный мутуализм хозяина в кишечнике человека. наука 307 , 1915–1920 (2005).

    ADS PubMed Статья CAS Google ученый

  • 13.

    Мазманян, С. К., Раунд, Дж. Л. и Каспер, Д. Л. Фактор микробного симбиоза предотвращает воспалительные заболевания кишечника. Природа 453 , 620 (2008).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Ли Ю. К. и Мазманян С. К. Играла ли микробиота решающую роль в эволюции адаптивной иммунной системы? Наука 330 , 1768–1773 (2010).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Детлефсен, Л. и Рельман, Д.A. Неполное восстановление и индивидуализированные ответы микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Труды Национальной академии наук 108 , 4554–4561 (2011).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Майер Э. А., Сэвидж Т. и Шульман Р. Дж. Взаимодействие микробиома мозга и кишечника и функциональные расстройства кишечника. Гастроэнтерология 146 , 1500–1512 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17.

    Шервин, Э., Сандху, К. В., Динан, Т. Г. и Крайан, Дж. Ф. Да пребудет с вами сила: светлая и темная стороны оси микробиота-кишечник-мозг в нейропсихиатрии. Препараты для ЦНС 30 , 1019–1041 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 18.

    Валлес-Коломер, М. и др. . Нейроактивный потенциал микробиоты кишечника человека в качестве жизни и депрессии. Природа микробиологии 1 (2019).

  • 19.

    Ву, Г. Д. и др. . Связывание долгосрочных диетических моделей с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334 , 105–108 (2011).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 20.

    Дэвид, Л. А. и др. . Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505 , 559 (2014).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 21.

    Сюй З. и Найт Р. Влияние питания на разнообразие микробиома кишечника человека. Британский журнал питания 113 , S1 – S5 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22.

    Францино, М. Антибиотики и микробиом кишечника человека: дисбиоз и накопление резистентности. Границы микробиологии 6 , 1543 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Уильямсон, Л. Л. и др. . Есть черви? контакт с гельминтами в перинатальном периоде предотвращает стойкую иммунную сенсибилизацию и когнитивную дисфункцию, вызванную инфекцией в раннем возрасте. Мозг, поведение и иммунитет 51 , 14–28 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Крогсгаард Л. Р. и др. . Характеристики бактериального микробиома в связи с распространенными кишечными паразитами при синдроме раздраженного кишечника. Клиническая и трансляционная гастроэнтерология 9 (2018).

    Артикул CAS Google ученый

  • 25.

    Фейт, Дж.J. и др. . Долгосрочная стабильность микробиоты кишечника человека. Наука 341 , 1237439 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 26.

    Койт, К. З., Шлютер, Дж. И Фостер, К. Р. Экология микробиома: сети, конкуренция и стабильность. Наука 350 , 663–666 (2015).

    ADS CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Хуцил С., Сандовал-Мотта С., Франк А. и Алдана М. Моделирование роли микробиома в эволюции. Границы физиологии 9 , 1836 (2018).

    Артикул Google ученый

  • 28.

    Роли, А., Виллани, М., Филизетти, А. и Серра, Р. Динамическая критичность: обзор и открытые вопросы. Журнал системной науки и сложности 31 , 647–663 (2018).

    MATH Статья Google ученый

  • 29.

    Гольдбергер, А. Л. Фрактальные механизмы в электрофизиологии сердца. IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine 11 , 47–52 (1992).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Киёно, К., Струзик, З. Р., Аояги, Н., Того, Ф. и Ямамото, Ю. Фазовый переход в частоте сердечных сокращений здорового человека. Письма с физическими проверками 95 , 058101 (2005).

    ADS PubMed Статья CAS Google ученый

  • 31.

    Массобрио, П., де Арканджелис, Л., Паскуале, В., Йенсен, Х. Дж. И Пленц, Д. Критичность как признак здоровой нервной системы. Границы системной нейробиологии 9 , 22 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 32.

    Rivera, A. L. et al. . Ищем биомаркеры в физиологических временных рядах. В Количественные модели для микроскопических и макроскопических биологических макромолекул и тканей , 111–131 (Springer, 2018).

  • 33.

    Goldberger, A. L. et al. . Фрактальная динамика в физиологии: изменения с болезнями и старением. Известия национальной академии наук 99 , 2466–2472 (2002).

    ADS Статья Google ученый

  • 34.

    Деррида Б. и Помо Ю. Случайные сети автоматов: простое отожженное приближение. EPL (Europhysics Letters) 1 , 45 (1986).

    ADS Статья Google ученый

  • 35.

    Алдана М. Булева динамика сетей с безмасштабной топологией. Physica D: нелинейные явления 185 , 45–66 (2003).

    ADS MathSciNet МАТЕМАТИКА Статья Google ученый

  • 36.

    Алдана, М., Баллеза, Э., Кауфман, С. и Ресендиз, О. Устойчивость и возможность эволюции в генетических регуляторных сетях. Журнал теоретической биологии 245 , 433–448 (2007).

    MathSciNet PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Торрес-Соса, К., Хуанг, С. и Алдана, М. Критичность — это возникающее свойство генетических сетей, которые проявляют способность к эволюции. PLoS вычислительная биология 8 , e1002669 (2012).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 38.

    Лэнгтон, К. Г. Вычисления на грани хаоса: фазовые переходы и эмерджентные вычисления. Physica D: нелинейные явления 42 , 12–37 (1990).

    ADS MathSciNet Статья Google ученый

  • 39.

    Nykter, M. et al. . Критические сети демонстрируют максимальное информационное разнообразие во взаимоотношениях структура-динамика. Письма с физическими проверками 100 , 058702 (2008).

    ADS PubMed Статья CAS Google ученый

  • 40.

    Киноучи, О. и Копелли, М. Оптимальный динамический диапазон возбудимых сетей при критичности. Физика природы 2 , 348 (2006).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 41.

    Шмулевич И., Кауфман С. А. и Алдана М. Эукариотические клетки динамически упорядочены или критичны, но не хаотичны. Proceedings of the National Academy of Sciences 102 , 13439–13444 (2005).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Серра Р., Виллани М., Граудензи А. и Кауфман С. Почему простая модель генетических регуляторных сетей описывает распределение лавин в данных экспрессии генов. Журнал теоретической биологии 246 , 449–460 (2007).

    MathSciNet CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Balleza, E. и др. . Критическая динамика в генетических регуляторных сетях: примеры из четырех царств. PLoS One 3 , e2456 (2008 г.).

    ADS PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 44.

    Daniels, B.C. et al. . Критичность отличает ансамбль биологических регуляторных сетей. Письма с физическим обзором 121 , 138102 (2018).

    ADS CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Аллесина С. и Танг С. Критерии устойчивости сложных экосистем. Природа 483 , 205 (2012).

    ADS CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Гершенсон, К. и Фернандес, Н. Сложность и информация: Измерение возникновения, самоорганизации и гомеостаза в нескольких масштабах. Сложность 18 , 29–44 (2012).

    Артикул Google ученый

  • 47.

    Бак П. и Пацуски М. Сложность, непредвиденность и критичность. Proceedings of the National Academy of Sciences 92 , 6689–6696 (1995).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Кристенсен, К. и Молони, Н. Р. Сложность и критичность , т. 1 (World Scientific Publishing Company, 2005).

  • 49.

    Chin, C.-H. и др. . cytohubba: идентификация узловых объектов и подсетей из сложного интерактома. Системная биология BMC 8 , S11 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 50.

    Сантамария-Бонфил, Г., Гершенсон, К. и Фернандес, Н. Пакет для измерения эмерджентности, самоорганизации и сложности на основе энтропии Шеннона. Границы робототехники и искусственного интеллекта 4 , 10 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 51.

    Рамире з-Каррильо, Э. и др. . Оценка устойчивости экосистем Северной Америки с использованием теории критичности и информации. PloS one 13 , e0200382 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 52.

    Талеб Н. Н. (Анти) ​​ломкость и выпуклые реакции в медицине. В международной конференции по сложным системам , 299–325 (Springer, 2018).

  • 53.

    Лопес-Корона, О. и Падилья, П. Информация о Фишере как объединяющая концепция критичности и антихрупкости, гипотеза праймеров. Исследователей. Один (2019).

  • 54.

    EquihuaZamora, M. et al. . Антихрупкость экосистемы: помимо целостности и устойчивости. Препринты PeerJ 7 , e27813v1.

  • 55.

    Instituto nacional de pueblos indigenas. http://atlas.inpi.gob.mx/. 2019.

  • 56.

    Генрих Дж., Гейне С. Дж. И Норензаян А. Самые странные люди в мире? Поведенческие науки и науки о мозге 33 , 61–83 (2010).

    PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Leongoméz, J. D. et al. . Самостоятельно сообщаемое здоровье связано с ростом и окружностью талии у коренного сельского и урбанизированного населения Латинской Америки. BioRxiv 562942 (2019).

  • 58.

    Эрнандес-Мусиньо, Д. и др. . La comunidad me’phaa construye su futuro: agroecología y Restauración como herramientas de desarrollo village sustentable. Experiencias de colaboración transdisciplinaria para la sustentabilidad 66 (2018).

  • 59.

    DGIS, http://www.dgis.salud.gob.mx/contenidos/sinais/indica_gral.html.

  • 60.

    Кэмпбелл С. Дж. и др. . Сложности и затруднения: критическая оценка доказательств заболеваемости, связанной с гельминтными инфекциями, передаваемыми через почву. Тропические болезни, которым не уделяется должного внимания 10 , e0004566 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 61.

    ИНЕГИ. Datos. https://www.inegi.org.mx/datos/.

  • 62.

    Caporaso, J. G. et al. . Qiime позволяет анализировать данные секвенирования сообщества с высокой пропускной способностью. Природные методы 7 , 335 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 63.

    Каррильо-Араухо, М. и др. . Состав микробиома летучих мышей филлостомид связан с филогенией хозяина и стратегиями питания. Границы микробиологии 6 , 447 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 64.

    Gaona, O., Gómez-Acata, ES, Cerqueda-Garcia, D., Neri-Barrios, CX & Falcón, LI Фекальная микробиота различных стадий размножения центральной популяции малоносых летучих мышей , leptonycteris yerbabuenae. PloS one 14 (2019).

  • 65.

    Аллали И., и др. . Сравнение платформ секвенирования и конвейеров биоинформатики для композиционного анализа микробиома кишечника. BMC microbiology 17 , 194 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 66.

    Katoh, K. & Toh, H. Последние разработки в программе множественного выравнивания последовательностей mafft. Брифинги по биоинформатике 9 , 286–298 (2008).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Bolyen, E. et al. . Воспроизводимые, интерактивные, масштабируемые и расширяемые данные микробиома с использованием qiime 2. Природная биотехнология 37 , 852–857 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 68.

    Мак-Мерди, П. Дж. И Холмс, С. phyloseq: пакет r для воспроизводимого интерактивного анализа и графики данных переписи микробиома. PloS one 8 , e61217 (2013).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 69.

    Wickham, H. ggplot2. Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная статистика 3 , 180–185 (2011).

    Артикул Google ученый

  • 70.

    Оксанен, Дж. и др. . Веганский пакет. Пакет «Экология сообщества» 10 , 631–637 (2007).

    Google ученый

  • 71.

    Полсон, Дж. Н., Поп, М. и Браво, Х. С. metagenomeseq: Статистический анализ для разреженного высокопроизводительного секвенирования. Пакет Bioconductor 1 , 63 (2013).

    Google ученый

  • 72.

    Кринголи, Г., Ринальди, Л., Маурелли, М. П. и Утцингер, Дж. Флотак: новые поливалентные методы качественной и количественной копромикроскопической диагностики паразитов у животных и людей. Природные протоколы 5 , 503 (2010).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Becker, S. L. et al. . К 2020 году цели борьбы с гельминтозами, передаваемыми через почву, и их ликвидации. Тропические болезни, которым не уделяется должного внимания 12 , e0006606 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Team, R.C. и др. . R: Язык и среда для статистических вычислений (2013).

  • 75.

    Шеннон, П. и др. . Cytoscape: программная среда для интегрированных моделей сетей биомолекулярного взаимодействия. Исследование генома 13 , 2498–2504 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 76.

    Малек, М., Ибрагимов, Р., Альбрехт, М., Баумбах, Дж. Цитогедево — глобальное выравнивание биологических сетей с цитопространством. Биоинформатика 32 , 1259–1261 (2015).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 77.

    Ибрагимов, Р., Малек, М., Го, Дж.И Баумбах, Дж. Гедево: алгоритм расстояния редактирования эволюционного графа для выравнивания биологической сети. В German Conference on Bioinformatics 2013 (Schloss Dagstuhl-Leibniz-Zentrum fuer Informatik, 2013).

  • Кишечная микробиота при функциональных расстройствах кишечника: доклад Римского фонда

    Введение

    Функциональные желудочно-кишечные расстройства (FGID) определяются с помощью диагностических критериев, основанных на симптомах, которые объединяют хронические или повторяющиеся симптомы, относящиеся к желудочно-кишечному тракту, в отсутствие других патологических расстройств.1 FGID подразделяются на шесть основных категорий для взрослых: пищевод, гастродуоденальный, кишечный, функциональный абдоминальный болевой синдром, билиарный и аноректальный. Из них функциональные расстройства кишечника (FBD) являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью2, и они связаны с низким качеством жизни, связанным со здоровьем3–5, и значительными затратами для общества6–9. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих заболеваний. расстройства изучены не полностью, но аномальная моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), висцеральная гиперчувствительность, нарушение функции головного мозга и кишечника, слабое воспаление, психосоциальные расстройства и кишечные микробы могут вносить свой вклад.10–12

    Человеческое тело населяет сложное сообщество микробов, вместе называемых микробиотой.13 По оценкам, человеческая микробиота содержит 10 14 клеток, что в десять раз превышает количество человеческих клеток в нашем организме.14 A подавляющее большинство из них обнаруживается в желудочно-кишечном тракте с континуумом от 10 1 –10 3 бактерий на грамм содержимого в желудке и двенадцатиперстной кишке до 10 11 –10 12 клеток на грамм в толстой кишке. .15 Более того, микробный состав в этих участках различается, 16 также существуют значительные различия между микробиотой, присутствующей в просвете кишечника, и микробиотой, прикрепленной к слизистому слою желудочно-кишечного тракта и внедренной в него.17 Микробиота таксономически классифицируется через традиционная биологическая номенклатура (тип — класс — порядок — семейство — род — виды) и в настоящее время описано более 50 бактериальных типов, из которых 10 обитают в толстой кишке и три преобладают: Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria; другие сайты демонстрируют другой микробный состав.18, 19 Проблема для исследователей и клиницистов заключается в том, что большая часть микробного разнообразия в желудочно-кишечном тракте человека в настоящее время не представлена ​​доступными культивируемыми видами, 20 но в последние годы использование независимых от культуры методов изучения микробиоты кишечника увеличилось. понимание роли кишечной микробиоты в здоровье и болезнях14.

    Несколько линий доказательств указывают на то, что бактерии могут участвовать в патогенезе и патофизиологии FBD благодаря метаболической способности микробиоты просвета и способности микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, влиять на хозяина через иммунно-микробные взаимодействия.21 Например, многие субъекты с синдромом раздраженного кишечника (СРК) сообщают о появлении симптомов после кишечной инфекции.22 Есть также исследования, в которых сообщается о положительных эффектах лечения, направленного на микробиоту кишечника у пациентов с FBD.23, 24 Более того, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике ( SIBO) 25 и измененная кишечная микробиота26 участвуют в подгруппах пациентов с FBD. Однако клиническая значимость этих результатов остается неясной, и поэтому мы стремились критически проанализировать существующую литературу о роли кишечной микробиоты в FBD, уделяя основное внимание СРК, и предоставить рекомендации о том, как внедрить современные знания в клиническую практику. и направлять будущие исследования.

    Эта рукопись представляет собой синтез отчета Комитета Римского фонда. Более подробное описание работы, проделанной этой командой, представлено в виде дополнительных онлайн-материалов.

    Современные знания о микробиоте

    Отношения, часто называемые симбиозом, развивались между хозяином и кишечной микробиотой на протяжении миллионов лет. Генетические и иммунные факторы хозяина, а также факторы окружающей среды влияют на состав кишечной микробиоты, которая, в свою очередь, формирует иммунитет и физиологию хозяина в кишечнике и за его пределами (рис. 1).Недавние исследования на людях демонстрируют невообразимую до сих пор сложность микробиоты кишечника человека с сотнями филотипов, из которых 80% остаются некультивированными.19 Из 10 бактериальных типов, обнаруженных в кишечнике, преобладают Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria, из которых Firmicutes являются наиболее распространенными. доминирующий и разнообразный тип в желудочно-кишечном тракте. Факультативные анаэробы составляют <0,1% от общего числа бактерий, обнаруженных в образцах фекалий. В недавней статье было высказано предположение, что микробиоту желудочно-кишечного тракта человека можно разделить на три устойчивых кластера, называемых энтеротипами, образованных группами видов, которые совместно вносят свой вклад в соответствующий предпочтительный состав сообщества.27 Примечательно, что эти энтеротипы не различаются в зависимости от характеристик пациента, таких как нация, пол, возраст или индекс массы тела, хотя эти результаты основаны на относительно небольшом количестве субъектов. Хотя в большинстве исследований использовался фекальный материал, он несколько отличается от бактерий, прикрепленных к слизистой оболочке, которые, вероятно, наиболее сильно взаимодействуют с хозяином.28

    Рисунок 1

    Микробиота кишечника и внутренние и внешние факторы, которые могут влиять на ее распределение и состав. В модуляции микробиоты кишечника участвует ряд механизмов хозяина, включая секрецию желудочного сока, выработку жидкости, антикомменсального sIgA и антимикробного пептида, а также моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).Лекарства, блокирующие секрецию кислоты и влияющие на моторику ЖКТ, могут косвенно изменять микробиоту. Антибиотики, в зависимости от спектра и дозировки, напрямую влияют на состав микробиоты. Изменения в диете, включая добавки с пробиотиками и клетчаткой, также повлияют на состав микробиоты. ММС, мигрирующие двигательные комплексы; Ионы водорода H + ; O 2 , парциальное давление кислорода; sIgA, секреторный иммуноглобулин А; ИПП, ингибитор протонной помпы; НПВП, нестероидное противовоспалительное средство.

    Младенцы рождаются со стерильным кишечником, но быстро колонизируются бактериями из их непосредственного окружения, в первую очередь из влагалища и кишечника их матери.29 Ранние колонизаторы кишечника новорожденных — это в основном аэробы (такие как стафилококки, стрептококки и энтеробактерии), тогда как поздние колонизаторы — это бактерии. строгих анаэробов (таких как эубактерии и клостридии) по мере того, как общая микробиота становится более сложной, более стабильной и сходится к общему образцу.30, 31 Микробиота продолжает развиваться до зрелого возраста с постепенным увеличением количества Bacteroides spp., снижение количества Lactobacillus spp. после пятилетнего возраста и снижение Bifidobacterium spp. в позднем подростковом возрасте.32 Изменения также происходят в глубокой старости, когда Bacteroides spp. уменьшаются, в то время как Enterococcus spp. и Escherichia coli увеличение.33, 34 Индустриализация изменила как нашу диету, так и микробиоту, о чем свидетельствует сравнение фекальной микробиоты африканских сельских детей с богатой полисахаридами диетой с итальянскими городскими детьми, соблюдающими диету с высоким содержанием жиров и высоким содержанием белка.Африканские дети значительно обогащены Bacteroidetes, особенно родов Prevotella и Xylanibacter , которые, как известно, содержат гены гидролиза ксилана35 (рис. 2). Цельнозерновые злаки, 36 резистентный крахмал47, 38 и диеты с низким содержанием остатков коренным образом меняют микробиоту.39 Хотя есть данные, указывающие на то, что у людей с ожирением наблюдается увеличение количества Firmicutes и уменьшение количества Bacteroidetes (разница, вероятно, частично связана с разными диетами40), другие исследования не подтвердили эти наблюдения.41, 42 Многие диетические пребиотики, включая олигофруктозу, 43 лактулозу, 44, 45 ядро ​​люпина, 46 инулинсодержащие соки47 и арабиноксиланолигосахариды48, значительно изменяют микробиоту фекалий человека. Концепция плохо усваиваемых, но ферментируемых олиго-, ди- и моносахаридов и полиолов (FODMAP) включает множество веществ, которые являются субстратами для метаболизма бактерий и, следовательно, могут изменять микробиоту, но это еще не изучено.

    фигура 2

    Состав кишечной микробиоты африканских детей, живущих в сельской местности с богатой полисахаридами пищей, по сравнению с итальянскими городскими детьми.35 (Печатается с разрешения Proc Natl Acad Sci USA).

    Большинство диет с высоким содержанием клетчатки изменяют микробиоту и ускоряют транзит. Ускорение транзита с использованием сенны увеличивает производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), но снижает фекальные метаногены, что противоположно эффекту лоперамида.49 Ускорение транзита с помощью цизаприда также увеличивает производство SCFAs, особенно пропионовой и масляной кислот.50 Ацетат, который преобладает в содержимом толстой кишки в значительной степени ингибирует.Напротив, пропионат и бутират стимулируют моторику, активируют двигательные паттерны подвздошной моторики у людей51 и обеспечивают продвижение бактерий из подвздошной кишки в толстую кишку. Нормальная микробиота также сильно влияет на иммунную систему слизистых оболочек52, 53, которая недостаточно развита у стерильных животных, у которых снижено количество Т-клеток, В-клеток, продуцирующих иммуноглобулин А, и интраэпителиальных Т-клеток.52, 54-56 Исследования близнецов предполагают, что генотип хозяина влияет на влияние генотипа. микробиота кишечника, хотя результаты остаются противоречивыми из-за невозможности контролировать общие факторы окружающей среды.40, 57 Один из наиболее важных генетических эффектов опосредуется врожденным иммунным ответом. Таким образом, мыши, у которых отсутствует белок-2, содержащий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации рецептора бактериального сенсорного восприятия, показали значительно больше Bacteroidetes, а также Firmicutes по сравнению с мышами дикого типа.58

    Модуляция микробиоты вызывает висцеральную гиперчувствительность у мышей, которая снижается за счет продуктов, секретируемых Lactobacillus paracasei NCC2461.59 Lactobacillus acidophilus NCFM и Lactobacillus paracasei NCC2461 также модулируют восприятие висцеральной боли.60, 61 Временное нарушение микробиоты антимикробными препаратами изменяет экспрессию нейротрофического фактора мозга, исследовательское поведение и колонизацию стерильных мышей, что позволяет предположить, что влияние кишечной микробиоты не ограничивается кишечником и иммунной системой, но может затрагивать центральную нервную систему. .62 (Примечание: последнее предложение кажется устаревшим, но я не могу понять, как его исправить.)

    Подходы к изучению микробиоты

    Подходы к изучению микробиоты и относительные преимущества / недостатки представлены во вставке 1.Исследования на основе культур показывают, что микробиота кишечника представляет собой очень сложное сообщество (вставка 1) .63 Хотя культивирование остается ценным для выявления функциональных групп и выборочного подсчета (например, патогенов), новые независимые от культуры подходы обеспечивают более эффективные и удобные методологии. для мониторинга изменений в сообществе желудочно-кишечного тракта (таблица 1). Информация о разнообразии микробов, колонизирующих кишечник, быстро расширилась за последние 15 лет, в основном на основе анализа последовательностей генов малой субъединицы рибосомной РНК (16S рРНК для бактерий и архей, 18S рРНК для эукариот), которые могут быть получены с помощью прямая амплификация нуклеиновых кислот, извлеченных из образцов кишечника или стула.64 Эта информация обеспечивает основу для ряда дополнительных методов подсчета кишечных бактерий, включая методы снятия отпечатков пальцев, такие как денатурирующий градиентный гель-электрофорез65, и целевые методы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ и количественная ПЦР. Появление новых подходов к высокопроизводительному секвенированию и микроматрификации на основе 16S рРНК еще больше ускорило сбор данных, позволив анализировать амплифицированные последовательности 16S рРНК глубже без необходимости использования «классических» методов клонирования и секвенирования.66, 67 Хотя культивирование может иметь смещение в отношении бактерий, которые трудно выращивать в лаборатории, амплификация ПЦР смещает определенные группы кишечных бактерий. Например, последовательности 16S рРНК бифидобактерий часто недостаточно представлены среди амплифицированных продуктов, хотя более надежно подсчитываются с помощью нацеленной на 16S рРНК флуоресцентной гибридизации in situ или количественной ПЦР37. соответствующие гены, например, участвующие в метаногенезе или синтезе бутирата.

    Вставка 1 Подходы к изучению микробиоты кишечника

    • Дыхательные тесты не прошли валидацию для точного определения избыточного бактериального роста в тонком кишечнике.

    • Быстрые молекулярные подходы в значительной степени заменили культурные подходы к подсчету доминирующей микробиоты желудочно-кишечного тракта.

    • Культурная микробиология остается решающей для изучения микробного разнообразия и селективного выделения представителей ключевых функциональных групп, включая патогены.

    • Культурально-независимые подходы к изучению микробиоты желудочно-кишечного тракта могут ответить на вопросы:

      • Какие микробы присутствуют в желудочно-кишечном тракте? (Подходы на основе гена 16S рРНК)

      • Какие микробные гены присутствуют в желудочно-кишечном тракте? (метагеномика)

      • Что делают микробы желудочно-кишечного тракта? (метатранскриптомика, метапротеомика, метабономика / метаболомика).

    • Возможности использования высокопроизводительных подходов и их глубина анализа быстро расширяются, но важно, чтобы они применялись с тщательной ссылкой на четко определенные научные вопросы.

    Таблица 1

    Основные характеристики методов определения микробиоты кишечника, не зависящие от культуры

    Высокопроизводительное секвенирование ДНК предоставляет совершенно новые возможности для анализа кишечной микробиоты на основе «-омики ».19 Черновые варианты геномов культивируемых кишечных бактерий теперь могут быть получены быстро и с небольшими затратами.68 Кроме того, эти методы могут быть применены к ДНК, выделенная из образцов кишечника или стула, и анализ полученной сложной смеси последовательностей называется метагеномикой.69, 70 Возможность анализа последовательностей нескольких генов из большого количества образцов, дополненная функциональным скринингом и характеристикой случайно клонированных фрагментов ДНК из желудочно-кишечного тракта, в настоящее время используется для выявления изменений в болезненных состояниях, в том числе при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК). . Родственная технология, метатранскриптомика, использует высокопроизводительное секвенирование или микроматричный анализ для изучения РНК, экспрессируемой в образцах желудочно-кишечного тракта, с акцентом на бактерии, которые транскрипционно активны.Другой потенциально мощный инструмент, метапротеомика, использует методы разделения и секвенирования белков для описания основных белков, присутствующих в образцах кишечника или стула.71, 72 Эти «мета-омические» подходы основываются на данных первичного секвенирования и аннотации.73, 74 Таким образом, они полагаются на них. в значительной степени зависит от доступности последовательностей генома и функциональной информации от культивируемых эталонных бактерий, что означает значительные преимущества от сочетания различных подходов к анализу микробиоты кишечника. Последний «омический» подход, метабономика, не связан напрямую с генетической информацией о микробах, но изучает профили метаболитов, являющиеся результатом общей микробной активности в кишечнике.Поскольку многие из этих метаболитов оказывают биологические эффекты (некоторые положительные, некоторые отрицательные) на хозяина, такой анализ может обеспечить прямую оценку последствий микробной активности в кишечнике, хотя и исключая клеточно-опосредованные эффекты и прямую идентификацию целевых видов микробов. .

    Дыхательный тест использовался для выявления СИБР у пациентов с СРК путем неинвазивного обнаружения бактерий, продуцирующих водород, или архей, продуцирующих метан, в просвете кишечника. Дыхательный тест основан на концепции, согласно которой водородные газы производятся бактериальной ферментацией толстой кишки в ответ на прием исследуемого сахара.Они быстро диффундируют в кровь, выделяются с дыханием и могут быть собраны и определены количественно. 75 Если существует SIBO, время этого брожения будет изменено, но критерии аномальных тестов не имеют силы (рис. 3).

    Рисунок 3

    Дыхательный тест с водородом лактулозы (LHBT) преимущественно измеряет транзит по тонкому кишечнику, а не избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (SIBO) у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (IBS). Верхняя схема показывает прием пробного завтрака с последующим серийным измерением как газа H 2 , возникающего в результате ферментации лактулозы кишечными бактериями, так и сканирования Tc 99 в слепой кишке.Это последнее измерение определяет, когда пробный завтрак достиг слепой кишки. На стилизованном рисунке ниже показан типичный результат пациента с СРК с последовательными измерениями с течением времени. Tc 99 уже достиг слепой кишки в больших количествах до того, как уровень H 2 PPM достиг порога для аномального теста. Это демонстрирует, что повышенная продукция H 2 является результатом ферментации бактериями толстой кишки, а не патологическими бактериями тонкой кишки (например, SIBO).94

    Различия в микробиоте в FBD и связь с патофизиологией

    О микробиоте тонкого кишечника известно немного, так как тонкий кишечник относительно недоступен (суммировано в таблице 2; вставка 2) .75–85 Исследования культур показывают значительно меньше бактерий по сравнению с толстой кишкой с заметным градиентом от двенадцатиперстной кишки к дистальному отделу подвздошной кишки. Бактерии обычно представляют собой грамположительные аэробы проксимально, грамотрицательные и грамположительные анаэробы и факультативные анаэробы в подвздошной кишке.Независимые от культуры исследования микробиоты тонкого кишечника находятся в зачаточном состоянии, но предполагают сложность, не учитываемую стандартными методами культивирования, включая заметные индивидуальные различия, колебания во времени (даже в течение одного дня), возрастные различия и несколько ранее не идентифицированных филотипов. 86–88 Более того, в недавней статье указано, что микробиота тонкого кишечника управляется быстрым поглощением и преобразованием доступных простых углеводов, в которых Streptococcus spp.играют важную роль.89

    Таблица 2

    Резюме исследований по культивированию микробиома тонкой кишки

    Вставка 2 Актуальность исследований, показывающих изменения микробиоты при синдроме раздраженного кишечника

    • Актуальность избыточного бактериального роста в тонком кишечнике при синдроме раздраженного кишечника (СРК) остается неясной из-за методологических проблем, влияния сопутствующих факторов и больших различий между исследованиями.

    • Неоднородность СРК и различия в методах, используемых для изучения фекальной микробиоты, привели к противоречивым сообщениям об отличиях от здоровой контрольной группы.

    • Микробиом может способствовать развитию симптомов СРК, изменяя нейромоторно-сенсорную функцию кишечника, барьерную функцию и / или ось мозг-кишечник.

    Роль SIBO в патогенезе СРК очень противоречива, потому что дыхательные тесты, использованные для определения этой роли, не были подтверждены.90, 91 Даже валидность «золотого стандарта», культуры тощей кишки> 10 5 КОЕ / мл с бактериями толстого кишечника, были поставлены под сомнение, в основном потому, что это пороговое значение было установлено на основе образцов после хирургического удаления.91 Исследования у пациентов с СРК показали относительно небольшое количество бактерий в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки и отсутствие явных отличий от контроля (таблица 2). Предварительные исследования показывают, что больше пациентов с СРК имеют СИБР при использовании нижнего порога> 10 3 КОЕ / мл, но необходимы хорошо спланированные исследования.82, 85 Доступные молекулярные исследования неадекватно разработаны, чтобы установить, вовлечен ли СИБР. в IBS, но имеют значительный потенциал.

    Несколько смешивающих факторов, включая подавление кислоты ингибиторами протонной помпы (ИПП) и изменение моторики, были задействованы в исследованиях SIBO и IBS.92–94 Некоторые исследования показывают, что использование ИПП может приводить к симптоматическому СИБР или, по крайней мере, к увеличению числа бактерий и что после приема антибиотиков они ускоряют рецидив, но это зависит от используемых тестов и применяемых критериев.95 Хотя связь между СИБР и СРК в значительной степени существует. Основываясь на тестах на дыхание, большинство положительных дыхательных тестов на лактулозу отражают быстрый переход к слепой кишке, а не истинный SIBO94 (рис. 4). Другие факторы, такие как антибиотики, пробиотики и пребиотики, а также другие диетические продукты, такие как FODMAP, также могут влиять на микробиоту у пациентов с СРК и приводить к потенциально ложной ассоциации.

    Рисунок 4

    Графическая диаграмма доступных в настоящее время стратегий изменения микробиоты кишечника с целью продемонстрировать взаимосвязь между эффективностью и инвазивностью / безопасностью предлагаемого подхода. FODMAP, ферментируемые олиго-, ди- и моносахариды и полиолы; ИПП, ингибитор протонной помпы.

    Более ранняя оценка фекальной микробиоты на основе культуры, полученная от пациентов с СРК, показала уменьшение фекальных лактобацилл и бифидобактерий и увеличение количества факультативных бактерий, в которых преобладают стрептококки и Escherichia coli , а также более высокое количество анаэробных организмов, таких как Clostridium. 96, 97 Исследования с использованием молекулярных методов выявили изменения в составе фекальной микробиоты при СРК по сравнению с контрольной группой (таблица 3). Интересно, что недавнее исследование продемонстрировало, что фекальная микробиота пациентов с СРК может быть сгруппирована в кластер, который полностью отличался от такового у здоровых людей.114 Тем не менее, результаты на сегодняшний день противоречивы, а иногда и противоречивы (таблица 3). Это может отражать различия в используемых молекулярных методах, использовании отдельных образцов, которые не связаны с колебаниями симптомов (особенно потому, что исследования показывают, что фекальные микробиомы СРК менее стабильны), и, возможно, другие факторы, такие как диета и фенотипические характеристики пациентов.Кроме того, следует понимать, что образцы фекалий не обязательно отражают другие части желудочно-кишечного тракта.

    Таблица 3

    Резюме культуральных и молекулярных исследований микробиома толстой кишки

    Открытие того, что СРК может развиться после инфекционного гастроэнтерита, побудило к исследованиям, оценивающим роль воспаления в СРК, но существует меньше исследований, посвященных связанным изменениям в микробиоте кишечника, которые могут быть столь же значительными. Инфекционный гастроэнтерит вызывает глубокое истощение комменсальной микробиоты, 118 чья продукция метаболитов, таких как SCFAs и антибиотики, обычно подавляет колонизацию патогенов, что можно увидеть по потере устойчивости к колонизации после приема антибиотиков.119 Неясно, насколько полностью и в течение какого периода времени происходит выздоровление.

    Инфекционный гастроэнтерит является обычным явлением, с заболеваемостью 19 из 100 человеко-лет в Великобритании.120 Треть эпизодов являются вирусными (наиболее распространенными являются норовирус / ротавирус). Наиболее распространенные бактериальные инфекции, Campylobacter и Salmonella , составляют 10% и 3% соответственно. Появление новых симптомов СРК после приступа инфекционного гастроэнтерита является относительно частым явлением, о чем сообщают 6–17% пациентов с СРК, 121 в то время как недавний интернет-опрос сообщил, что 18%, 122 примерно 40% начинаются во время путешествия.Клинические признаки постинфекционного СРК в основном связаны с СРК-диареей (СРК-Д) .123, 124 Недавний метаанализ, объединяющий 18 исследований, показал относительный повышенный риск развития СРК через 1 год после бактериального гастроэнтерита (в основном Shigella , Campylobacter и Salmonella ), ОР = 6,5 ДИ (2,6–15,4), эффект все еще заметен через 36 месяцев, ОР = 3,9 (3,0–5,0) 125. снижение частоты постинфекционных СРК по сравнению с бактериальными инфекциями126, 127, при которых наиболее сильными факторами риска являются бактериальная токсичность 128, длительная продолжительность диареи 124, ректальное кровотечение129 и лихорадка.125 Острый энтерит связан с длительным увеличением цитотоксических Т-лимфоцитов в слизистой оболочке и увеличением энтероэндокринных клеток.123 Другие исследования показали важность увеличения количества 5НТ-содержащих клеток при СРК-D130 и повышенной чувствительности при СРК-Д с увеличением количества клеток ЭК, 131 ускоренный транзит через кишечник и висцеральная гиперчувствительность.132 Эти эффекты на физиологию кишечника будут влиять на среду кишечной микробиоты. Раннее исследование детей с острым гастроэнтеритом продемонстрировало ощелачивание pH стула, вероятно, из-за снижения бактериальных метаболитов (SCFAs) и уменьшения количества Bacteroides, Bifidobacterium, Lactobacillus и Eubacterium .133 Обычный подсчет фекальных бактерий показал 10-кратное снижение количества анаэробов (Bacteroidaceae и Eubacterium ), небольшое изменение аэробов, но 10 9 КОЕ / г патогенов. Другое исследование с использованием традиционных методов культивирования показало изменение нормального доминирования анаэробов / аэробов во время острой инфекции.134 Более поздние исследования на людях с использованием современных методов, не зависящих от культуры, как правило, подтвердили эти результаты.135, 136 ПЦР-денатурирующий градиентный гель-электрофорез профилирования 16S рРНК гены показали пониженное разнообразие, часто связанное с доминантной полосой, предполагающей чрезмерный рост одного подтипа, который не всегда может быть исходным патогеном.В недавнем клиническом испытании раствора для пероральной регидратации, содержащего пребиотик, устойчивый к амилазе крахмал, при острой диарее в Индии, включая детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет, использовали праймеры для ПЦР, направленные на отдельные бактерии, например, Eubacterium spp. и Faecalibacterium prausnitzii , ключевые бактерии, участвующие в ферментации крахмала. Эти исследования показали снижение численности некоторых анаэробов ( Bacteroides spp., Eubacterium spp. И Faecalibacterium prausnitzii) , в то время как другие роды, включая Bifidobacterium spp.не изменились.135 Это истощение анаэробов могло быть связано с ускорением транзита, что могло привести к потере анаэробной ниши. Поскольку они являются ключевыми бактериями, участвующими в утилизации неабсорбированных углеводов в толстой кишке, 137 это также может способствовать фенотипу диареи, предотвращая ферментацию SCFAs, которые, как известно, стимулируют абсорбцию солей и воды в толстой кишке как напрямую, так и за счет увеличения экспрессии переносчиков. 138–140 Предыдущие исследования СРК-Д предполагают снижение концентрации SCFA и скорости продукции при инкубации ex vivo, что также может отражать снижение количества анаэробов.141

    Еще одна причина истощения анаэробов — антибиотики широкого спектра действия. РКИ нет, но эпидемиологические исследования показывают связь между применением антибиотиков и повышенным риском PI-IBS.142 Исследование детей показало, что через 3 месяца после заражения Salmonella рвота, боли в животе и диарея были зарегистрированы в 9,5% случаев. те, кто лечился антибиотиками, но только 2,9% тех, кто не получал антибиотики142.

    Изменения во взаимодействии между кишечной микробиотой и факторами хозяина (например, возрастом, диетой, транзитом, генетическими факторами хозяина, антибиотиками) могут быть важны для патофизиологии СРК.Эти факторы, в свою очередь, могут быть связаны с изменениями в гомеостатических путях, включая барьерную функцию, нейромоторную сенсорную функцию и ось мозг-кишечник.143, 144 Например, двунаправленная передача сигналов между микробиотой и эпителием регулирует эпителиальную секрецию слизи, а также другие защитные факторы, участвующие в регуляции микробиоты. Изменения этих факторов (например, изменения в слое слизи и повышенное содержание пептида β-дефенсин-2) были обнаружены у пациентов с СРК и функциональной диареей и предполагают взаимодействие микробиоты с иммунной системой хозяина.145, 146 В соответствии с этой концепцией, недавно также было продемонстрировано, что у пациентов с СРК наблюдается повышенная экспрессия в слизистой оболочке толстой кишки рецепторов, распознающих специфические вещества, связанные с микробиотой (например, Toll-подобный рецептор-4, который распознает бактериальные липополисахариды) 147 или повышенные титры циркулирующих антитела против компонентов местной микробиоты (например, антифлагеллиновые антитела) .148 Несколько исследований продемонстрировали низкую степень активации врожденного и адаптивного иммунного ответа слизистой оболочки в больших подгруппах пациентов с СРК.12, 149 Повышенное количество активированных тучных клеток, CD3 + ve, CD4 + ve и CD8 + ve Т-клеток было обнаружено как при постинфекционном СРК, так и при неспецифическом СРК. 12, 149 Относительная важность тучных клеток в этих условиях демонстрируется преобладание этого типа иммунных клеток над другими иммуноцитами и повышенное высвобождение гистамина, триптазы и простагландинов из биоптатов слизистой оболочки.150, 151 Тучные клетки располагались в непосредственной близости от иннервации слизистой оболочки и коррелировали с тяжестью и частотой боли в животе у пациентов с СРК. .152 Есть потенциальные последствия активации иммунной системы слизистых оболочек для сенсомоторной дисфункции у пациентов с СРК. Гистамин и триптаза, высвобожденные из биоптатов слизистой оболочки пациентов с СРК, вызвали повышенную активацию сенсорных афферентов брыжейки и индуцировали висцеральную гиперчувствительность через рецепторы гистамина-1 и рецепторы, активируемые протеиназой-2, при применении к крысам-реципиентам.150, 151 Кишечная микробиота вполне может быть активным участником этого процесса. этот сценарий через стимуляцию иммунной системы, 153 вероятно, в подгруппе субъектов, демонстрирующих повышенную проницаемость эпителия, которая может154 подвергать иммунную систему аномальной микробной антигенной нагрузке.В целом, результаты предполагают, что взаимодействия бактерий с хозяином могут быть инициированы компонентами микробиоты, которые могут проходить через слизь и прикрепляться к эпителиальным клеткам, вызывая активацию врожденной системы защиты слизистой оболочки даже при отсутствии разрушения слизистой оболочки.

    Использование пробиотиков, особенно в моделях на животных, также демонстрирует, что их секретируемые продукты или метаболиты могут модулировать сократительную способность гладких мышц кишечника и висцеральную чувствительность.59–61 Более того, применение пробиотиков может восстанавливать нейромоторно-сенсорную дисфункцию на моделях, подобных СРК.

    Модуляция оси мозг – кишечник особенно актуальна при СРК, поскольку психологическая сопутствующая патология является обычным явлением. Некоторые формы психологического стресса в исследованиях на животных могут вызывать сдвиги в бактериальном составе кишечника, которые сопровождаются системным цитокиновым ответом и повышенной кишечной проницаемостью.155 Взаимодействие может быть двунаправленным, как предполагают исследования на животных, показывающие, что микробиота может влиять на химию мозга и поведение.156 Тем не менее, в настоящее время потенциальная значимость взаимодействий мозг-микробиота еще не доказана у людей в целом и у FBD в частности.

    Расстройства желудочно-кишечного тракта, имитирующие и перекрывающиеся с FBD

    Хотя целиакия, ВЗК или дивертикулит могут сосуществовать с СРК, диагностика «СРК» при наличии органического заболевания может быть сложной задачей.

    Глютен вызывает целиакию у генетически предрасположенных людей и вызывает дисфункцию кишечника у мышей и может вызывать симптомы СРК при отсутствии целиакии.157 У некоторых пациентов с СРК отсутствуют антитела к тканевой трансглутаминазе или гистологические маркеры целиакии, но они все еще реагируют симптоматически на глютен. бесплатная диета.Это явление называется «нечувствительностью к глютену, не связанной с глютеном» или «чувствительным к глютену СРК» 157–159. Механизмы, лежащие в основе у людей, остаются неясными. Мышиные модели показывают, что глютен может вызывать активацию врожденного иммунитета, повышенную проницаемость тонкого кишечника, 160 нервно-мышечную дисфункцию159 и дисбактериоз161 в отсутствие аутоиммунитета.

    Симптомы, подобные СРК, распространены у пациентов с ВЗК в длительной ремиссии или часто наблюдаются у пациентов до постановки диагноза ВЗК.162, 163 Возможно, что СРК и ВЗК сосуществуют с большей, чем ожидалось, частотой или могут существовать в континуум, с СРК и ВЗК на разных концах воспалительного спектра.Исследование, посвященное изучению симптомов СРК у пациентов с ВЗК, у которых предполагалась клиническая ремиссия, продемонстрировало высокие уровни кальпротектина; это говорит о том, что в большинстве случаев симптомы СРК являются результатом невыявленного продолжающегося воспаления.164 Основные механистические связи отсутствуют, но есть соблазн выдвинуть гипотезу о том, что кишечная микробиота может быть общим фактором при обоих заболеваниях.165 Фактически, как и в случае с СРК. (таблицы 2 и 3), фекалии166–171 и дисбактериоз слизистых оболочек167, 172–178 были описаны ВЗК.

    У значительной части пациентов, госпитализированных с острым дивертикулитом, сохраняются стойкие симптомы, имитирующие СРК 179, несмотря на отсутствие осложнений.180 В некоторых неконтролируемых исследованиях утверждается, что антибиотики и / или месалазин благоприятны, что указывает на роль микробиоты в этом синдроме 181.

    Значение лечения: антибиотики, пробиотики, пребиотики и синбиотики

    Поскольку микробиота может нарушаться при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта, потенциальным подходом к лечению является попытка исправить дисбактериоз путем введения антибиотика или препарата «полезных» бактерий (вставка 3).

    Вставка 4 Общие рекомендации по диагностике и лечению

    • В настоящее время нет клинически полезного способа определения того, нарушена ли микробиота у конкретных пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК).

    • Оценка диеты и исключение возможных источников неабсорбируемых углеводов, включая ферментируемые олиго-, ди- и моносахариды, полиолы и избыточное количество клетчатки, могут быть полезными для отдельных пациентов.

    • Пробиотики имеют разумную доказательную базу, и их следует опробовать в течение не менее 1 месяца в адекватных дозах, прежде чем будет принято решение о реакции на лечение.

    • Полезность теста на избыточный бактериальный рост тонкого кишечника (SIBO) в условиях СРК остается областью неопределенности.

    • Если на основании клинических проявлений имеется серьезное подозрение на SIBO и рассматривается вопрос об обследовании, то лучшим тестом будет использование строгих критериев для дыхательного теста на глюкозу или аспирата тощей кишки.

    • Следует рассмотреть возможность прекращения приема ингибиторов протонной помпы у пациентов с СИБР.

    • Появляются доказательства того, что невсасывающиеся антибиотики могут уменьшать симптомы у некоторых пациентов с СРК.

    Антибиотики

    Несмотря на доказательства того, что предыдущее использование антибиотиков может быть связано с развитием СРК, 182, 183 и тот факт, что лечение антибиотиками может усилить развитие долгосрочных пищеварительных симптомов после бактериального гастроэнтерита, 142 плохо всасываемые антибиотики все еще могут иметь терапевтический потенциал в этом случае. 184, 185, хотя в настоящее время интерес сосредоточен на неабсорбированном производном рифампицина, называемом рифаксимином.186

    Существует три полностью опубликованных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования рифаксимина в FBD187–189, и данные свидетельствуют об улучшении симптомов, особенно вздутия живота и метеоризма, в течение примерно 10 недель после лечения187, 189 с терапевтическим преимуществом по сравнению с плацебо примерно на 10%. . Дозы, используемые в этих и других исследованиях, варьируются от 600 до 2400 мг в день в течение 7–14 дней190–195, но остаются опасения по поводу устойчивости к антибиотикам и возможной инфекции, вызванной Clostridium difficile , хотя до сих пор эти проблемы не представлялись проблемой.196–200

    Таким образом, короткий курс антибиотиков, специфичных для кишечника, может быть полезен для некоторых пациентов с СРК, но нам нужно больше знать о предикторах реакции на лечение, устойчивости к антибиотикам, эффективности и безопасности режимов повторного лечения, а также об оптимальном режиме дозирования. .201, 202

    Пробиотики

    Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина203, причем наиболее часто используются лактобациллы и бифидобактерии.Пробиотики могут быть упакованы во многие составы, содержащие только один организм или смесь, и обладают широким спектром активности с доказательствами, подтверждающими влияние, по крайней мере, на некоторые предполагаемые патофизиологические механизмы, участвующие в СРК, такие как висцеральная гиперчувствительность, 59, 60, 204, 205 GI нарушение моторики, 206–210 кишечная проницаемость, 204, 211, 212 кишечная микробиота213, 214 и иммунная функция215, хотя эти эффекты могут значительно различаться между одним организмом и другим. Таким образом, то, что один организм полезен, не означает, что связанные организмы будут вести себя одинаково.Для использования в гастроэнтерологии важно, чтобы препарат содержал достаточное количество микробов, которые должны быть устойчивыми к кислотам и ферментам, при этом хорошее прилипание к слизистой оболочке также является преимуществом.

    В таблице 4 перечислены результаты полностью опубликованных на сегодняшний день плацебо-контролируемых исследований пробиотиков.208–210, 212, 214–240 К сожалению, их дизайн значительно различается; 241–244 некоторые из более ранних исследований имеют низкое качество, и лишь немногие пытаются дать определение. механизм действия или оценить, сопровождается ли симптоматическое улучшение изменением микробиоты.В недавнем систематическом обзоре сообщалось, что исследования более низкого качества, как правило, демонстрируют более сильные эффекты, а опубликованные данные указывают на предвзятость публикации, при этом отрицательные эффекты не сообщаются в небольших испытаниях244. Около трех четвертей этих исследований были положительными, из которых четыре были в детей, хотя различные симптомы улучшились, а терапевтический выигрыш по сравнению с плацебо в целом был скромным. Кроме того, остается неясным, какие организмы наиболее эффективны, поскольку, например, некоторые в основном уменьшают вздутие живота и метеоризм 209, 210, 218, тогда как другие улучшают частоту кишечника 222, а некоторые положительно влияют на общую оценку симптомов.214, 215, 224, 226, 229, 230, 233 В некоторых исследованиях лучшего качества бифидобактерии, такие как Bifidobacterium infantis 35624,215, 224, 241 Bifidobacterium lactis DN 173010208, 225 и Bifidumbacterium 226 кажутся полезными, а в других случаях пробиотические смеси оказываются полезными 214, 229, 233 Только в одном исследовании наблюдалось ухудшение симптомов221, хотя некоторые крупные исследования высокого качества дали отрицательные результаты221, 231, 234, 235

    Таблица 4

    Плацебо-контролируемые клинические испытания отдельных или смешанных пробиотических препаратов при СРК

    Диета, клетчатка, пребиотики и синбиотики

    Имеется несколько надлежащих рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний модификации диеты из-за сложности контроля эффекта плацебо.Одно рандомизированное контролируемое исследование показало обострение симптомов отрубей; 245 за исключением отрубей должны помочь, и многие пациенты считают, что это правда.246 Пребиотик — это продукт, который при приеме внутрь стимулирует рост полезных бактерий, уже присутствующих в организме хозяина, что способствует укреплению здоровья. человека.247, 248 Этой функции служат различные олигосахариды, и синбиотик представляет собой комбинированный пребиотик и пробиотик. Одним из первых пребиотиков была лактулоза, неабсорбируемое дисахаридное слабительное, повышающее концентрацию в фекалиях Bifidobacterium spp.45, 249, как и инулин, который, как и лактулоза, увеличивает метеоризм47 и, таким образом, делает маловероятным, что он поможет пациентам с СРК.

    На сегодняшний день было проведено только одно двойное слепое плацебо-контролируемое испытание пребиотика при СРК, в котором использовалась смесь трансгалактоолигосахаридов.250 По сравнению с плацебо этот пребиотик уменьшал симптомы и стимулировал рост бифидобактерий, но очевидно, что необходимы дополнительные исследования дозирования и относительные достоинства других соединений. Что касается синбиотиков, то есть некоторые исследования, но их дизайн недостаточно надежен, чтобы сделать какие-либо твердые выводы251–255, хотя концепция комбинирования пребиотика и пробиотика теоретически привлекательна.Таким образом, попытки изменить микробиоту у пациентов с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта обнадеживают. Однако нам нужно знать, как достигается симптоматическое улучшение: отражается ли оно в изменении микробиоты кишечника или задействован какой-то другой механизм?

    Клинические рекомендации по модуляции кишечной микробиоты при СРК

    В то время как наука о роли микробиоты в FGID остается в зачаточном состоянии, пациенты сталкиваются с противоречивыми заявлениями относительно симптоматической пользы от регулирования микробиоты кишечника.Этот раздел призван помочь клиницистам дать лучший совет, несмотря на ограниченность доказательств (вставка 4).

    Диета в корне меняет микробиоту. Снижение потребления fibre256 или FODMAPs257 — один из самых простых и безопасных способов изменения микробиоты кишечника, который может привести к уменьшению вздутия живота и диареи, эффекту, который может длиться годами258. Однако до сих пор есть доказательства в поддержку широкого использования FODMAP. снижение у пациентов с СРК ограничено и исходит в основном от одной исследовательской группы. Систематические исключающие диеты также могут помочь258, но они трудоемки; Целенаправленное исключение подозреваемых, регулярно употребляемых в пищу, таких как молочные продукты, пшеница, фрукты и овощи, может быть более практичным.

    Безопасность пробиотиков при СРК приемлема, но некоторые симптомы усугубляются221, поэтому пациентов следует предупреждать об этой возможности. В настоящее время наиболее убедительными доказательствами являются Bifidobacterium infantis 35624 в дозе 1 × 10 8 КОЕ / день в течение не менее 4 недель224. Остается неясным, кому какая разновидность пробиотиков приносит пользу, поскольку на многие из них даны неполные ответы. вопросы, связанные с этим терапевтическим подходом, в том числе:

    • Отдельные организмы лучше смесей или наоборот?

    • Содержат ли некоторые смеси организмов штаммы, которые являются конкурентными или антагонистическими без дополнительных эффектов?

    • Можно ли одновременно принимать пробиотические продукты и напитки?

    • Какие системы доставки лучше всего — жидкости или капсулы?

    • Как можно обеспечить жизнеспособность и биодоступность?

    • Каковы оптимальные режимы дозирования и их продолжительность?

    • Какова частота колонизации хозяев?

    • Пробиотики не являются сильнодействующими фармакологическими средствами: на какую группу пациентов следует воздействовать?

    • Существуют ли группы пациентов, которым пробиотики могут быть противопоказаны, например новорожденные, люди с ослабленным иммунитетом или тяжелобольные?

    • Есть ли какие-либо вопросы безопасности в отношении некоторых штаммов пробиотиков, например, штаммов Escherichia coli ?

    • Следует ли назначать разные пробиотики отдельным подгруппам пациентов с СРК?

    • Какие симптомы СРК должны быть основной целью терапии?

    • Каковы возможные механизмы улучшения симптомов?

    • Как следует информировать врачей и пациентов об их применении?

    Значительное подавление кислоты, вызванное ИПП, может изменить микробиоту верхнего отдела кишечника и потенциально может вызвать симптомы СРК.92 Таким образом, стоит рассмотреть возможность отмены ИПП у отдельных пациентов с СРК, принимающих ИПП, по неясным причинам, особенно если их симптомы начались с терапии ИПП.

    Самый прямой способ изменить микробиоту кишечника — это использовать антибиотики широкого спектра действия. Однако быстрое развитие устойчивости к антибиотикам вызывает опасения по поводу использования антибиотиков при таком повсеместном и хроническом состоянии. Более того, вполне вероятно, что пациентам могут потребоваться повторные курсы терапии, поскольку данные испытаний показывают, что польза уменьшается к 12 неделям.189 Наилучшими доказательствами являются рифаксимин в дозе 550 мг трижды в день в течение 2 недель.189 Число пациентов, нуждающихся в лечении, составило 11, что следует сравнить с 4 для плацебо без обмана, 259 7 для алозетрона, 260 8 для линаклотида 261 и 14 для тегасерод.262

    Хотя рифаксимин, по-видимому, хорошо переносится и безопасен, учитывая его относительно низкую эффективность, его использование должно быть ограничено в сложных случаях, поскольку его широкое использование может способствовать развитию устойчивости, такой как устойчивые к рифампину штаммы стапиголококков.196 На рисунке 4 представлена ​​диаграмма доступных в настоящее время стратегий изменения микробиоты кишечника в соответствии с эффективностью и инвазивностью предлагаемого подхода, а общие рекомендации представлены во вставке 4.

    Выводы и рекомендации для будущих исследований и разработок

    Хотя есть убедительные доказательства, подтверждающие концепцию о том, что кишечная микробиота нарушена у пациентов с FBD, у нас все еще отсутствуют данные о механизмах, посредством которых взаимодействия между хозяином и микробиотой лежат в основе патофизиологии и вызывают симптомы; нам необходимо преодолеть несколько границ, которые сдерживают наши знания в этой области.

    Гипотеза SIBO при СРК остается предметом дискуссий, потому что дыхательные тесты и методы посева тонкой кишки не были подтверждены. Кроме того, во многих исследованиях не учитывались смешивающие факторы, включая использование антибиотиков или ИПП. Широкая гетерогенность FBD и индивидуальная изменчивость профилей микробиоты предполагают, что исследования с большим размером выборки (как в патофизиологии, так и в терапевтических условиях) будут иметь ключевое значение в будущем.Следует обратить внимание на оценку корреляции между изменениями микробиоты и симптомами пациента. По возможности, исследования должны быть стратифицированы по факторам, которые, как известно или предполагаются, влияют на микробиоту кишечника (например, возраст, диета, энтеротип), и предназначены для снижения потенциальных мешающих факторов (например, антибиотиков, пробиотиков, слабительных, прокинетиков, ИПП и месалазина). Хотя образцы фекалий получить относительно легко, будущая работа должна лучше охарактеризовать микробные популяции на уровне просвета и слизистой оболочки, которые могут существенно отличаться от микробиоты фекалий.Взаимодействия хозяина и микробиоты — это динамические события, на которые, вероятно, влияют несколько факторов. Это говорит о том, что существует необходимость в продолжительных исследованиях для оценки микробиоты кишечника во время ремиссии и обострения симптомов, стресса, инфекции или после диетических манипуляций и использования пробиотиков, пребиотиков и антибиотиков. Также необходимо оценить влияние кишечного транзита на профили микробиоты и корреляцию с симптомами.

    Одним из важных ограничений доступных исследований является их описательный, а не механистический характер.Соответственно, исследования должны быть направлены на выяснение причинно-следственных связей между изменениями микробиоты и дисфункцией кишечника. Таким образом, можно разработать сигнатуры микробиоты, чтобы помочь идентифицировать биомаркеры СРК, которые, в свою очередь, могут предлагать терапевтические цели. Например, теория о том, что просветные бактерии могут вызывать низкую активацию кишечного иммунитета, теперь должна быть подтверждена механистическими и интервенционными исследованиями. Данные на грызунах предполагают наличие двунаправленного взаимодействия между мозговой и кишечной микробиотой.144 Кроме того, наличие системных иммунных ответов на микробные люминальные антигены (антифлагеллиновые антитела) 148 дает первоначальное свидетельство того, что микробный гомеостаз может нарушаться за пределами желудочно-кишечного тракта. Эти аспекты требуют дальнейшего изучения, чтобы открыть новые возможности для исследований в области FBD.

    В настоящее время есть многообещающие результаты, предполагающие, что подгруппа пациентов с FBD может положительно отреагировать на короткий курс антибиотиков, специфичных для кишечника. Однако большинство исследований пробиотиков и антибиотиков недостаточно мощны и имеют неоптимальный дизайн.Вздутие живота и метеоризм особенно чувствительны к невсасывающимся антибиотикам. Чтобы безопасно направлять эти варианты лечения подходящим пациентам, нам необходимо знать больше о прогностических факторах реакции на лечение, риске развития устойчивости к антибиотикам, эффективности и безопасности схем повторного лечения и оптимальном режиме дозирования.201, 202 Дальнейшие исследования должны также изучить механизм и место действия неабсорбируемых антибиотиков, поскольку уменьшение симптомов, связанных с газами, у пациентов происходило также у пациентов без признаков СИБР.188 Пробиотики, по-видимому, имеют положительный, хотя и умеренный эффект как у детей, так и у взрослых с БЛД, особенно СРК. Тем не менее, прямые сравнения между различными пробиотическими продуктами были бы полезны, и будущие испытания должны быть крупномасштабными, высококачественными и использовать достоверные конечные точки. Испытания также должны изучить механизмы улучшения симптомов.

    Трансплантация фекалий эффективна у 145/166 (87%) пациентов с фульминантной и рефрактерной инфекцией C. difficile . Эта процедура также была предложена для лечения СРК, но необходимы дальнейшие исследования.263

    В заключение, более точное определение роли кишечной микробиоты в патогенезе и патофизиологии FBD представляет собой задачу на будущее. Хотя это многообещающе, терапевтическое значение должно быть лучше определено в хорошо проведенных крупных клинических испытаниях. Строгое сотрудничество опытных клинических исследователей с микробными экологами следует рассматривать как важный фактор успеха этих будущих исследований.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить профессора Виллема де Вос, профессора Эймона Куигли, профессора Патрицию Бриджиди и членов правления Римского фонда за критический пересмотр рукописи.Мы также благодарим Чезаре Кремона за ценную помощь в редактировании рукописей и секретарскую поддержку со стороны Эммы Брэдли.

    Вставка 3 Модуляция кишечной микробиоты при функциональных расстройствах кишечника

    • Было показано, что короткий курс неабсорбируемого антибиотика, такого как рифаксимин, умеренно улучшает симптомы синдрома раздраженного кишечника (СРК), особенно вздутие живота и метеоризм. Улучшение сохраняется после прекращения лечения, но точная продолжительность этого эффекта остается неопределенной.

    • Большинство испытаний пробиотиков при СРК демонстрируют некоторую степень эффективности, хотя некоторые из ранних исследований были очень низкого качества.

    • Пребиотики и синбиотики теоретически должны иметь потенциал в лечении функциональных желудочно-кишечных расстройств, но пока нет надежных данных, подтверждающих это мнение.

    11 способов, которыми ваша жизнь может нарушить микробиом кишечника

    Дисбаланс микробиома кишечника может вызвать хаос для пищеварения, здоровья и благополучия.Это заболевание известно как дисбактериоз, и ваш образ жизни может на него повлиять.

    Ваш желудочно-кишечный тракт является важным связующим звеном между внутренней частью вашего тела и внешним миром. В среднем за свою жизнь вы потребляете около 60 тонн пищи — все они проходят через нее и перевариваются, питательные вещества усваиваются, а продукты жизнедеятельности уходят через черный ход.

    Это означает, что ваш кишечник будет подвергаться воздействию пищи, пищевых токсинов, условно-патогенных микробов и лекарств, которые могут изменить состав и разнообразие кишечной микробиоты: экосистемы бактерий, обитающих в толстой кишке.

    Содержание

    Большинство кишечных бактерий живут с вами в гармонии: вы даете им кров и пищу, а взамен они приносят вам несколько преимуществ для здоровья. Но если у вас слишком много одного микроба, недостаточно другого или отсутствует разнообразие, это может повлиять на ваше здоровье. Это дисбактериоз .

    Дисбактериоз возникает не просто так, внешние факторы влияют на состав микробиома кишечника. Хотя он уникален для вас, некоторые аспекты вашего образа жизни могут нарушить его гармонию, в том числе способ вашего рождения, диета, уровень активности и воздействие антибиотиков.

    1. Ваше рождение и старше

    Родились ли вы естественным путем или в результате кесарева сечения, это может повлиять на микробиоту кишечника с того дня, как вы попали в этот мир.

    Если вы родились естественным путем, микробы заселили ваш кишечник еще при вашем рождении. Потому что, когда вас приветствовали в этом мире, вы были крещены множеством вагинальных и фекальных бактерий вашей матери. Звучит мерзко, правда? Но это помогло вам построить то, что есть сегодня.

    Роды с помощью кесарева сечения могут задержать акклиматизацию кишечных микробов, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus , из-за используемых стерильных методов.Это также означает, что эти дети более подвержены развитию аллергии и астмы. Короче говоря, микробиом кишечника и иммунная система связаны.

    Контакт с определенными бактериями во время рождения помогает развить иммунитет и закладывает основу для прочности вашего микробиома на протяжении всей жизни. Но не беспокойтесь о мелочах, связанных с тем, как вы вошли в этот мир, у вашего чутья еще достаточно времени, чтобы наверстать упущенное, если потребуется. Как говорится, Рим построили не за один день.

    2. Антибиотики не различают

    Антибиотики могут влиять на состав и разнообразие кишечного микробиома.И они были связаны с внесением в него долгосрочных изменений.

    Микробиом кишечника постоянно приспосабливается к изменениям в вас и окружающей среде, чтобы поддерживать стабильность кишечной среды. Но лечение инфекций антибиотиками разрушает ваше микробное сообщество. В конечном итоге это может снизить количество пробиотических микробов, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus .


    Микробиом кишечника — это радуга функций и бактерий

    В конце концов, антибиотики используются для лечения бактериальных инфекций, и они не делают различий.Уничтожая многие микробы, он может оставить место для неконтролируемого роста условно-патогенных микробов, вызывая расстройство пищеварения. Избыточное назначение антибиотиков в последние десятилетия только усугубило проблему.

    Чрезмерное воздействие антибиотиков может иметь долгосрочные последствия для разнообразия кишечного микробиома. Восстановление этой экосистемы после использования антибиотиков может занять несколько месяцев и даже лет, поэтому их следует использовать с осторожностью и только тогда, когда их рекомендует врач.

    3. Диета с низким содержанием клетчатки

    Ваши кишечные микробы любят сложные углеводы, и, расщепляя их, они стимулируют рост других полезных бактерий в кишечнике. Без клетчатки микробиому кишечника не хватает разнообразия.

    Это правда, что употребление большого количества пищевых волокон влияет на состав микробиоты кишечника и улучшает здоровье. Кишечные микробы, такие как Bifidobacteria и Lactobacilli , расщепляют сложные углеводы путем ферментации и превращают их в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), такие как ацетат.

    Пребиотические волокна и ацетат, вырабатываемые другими бактериями, используются полезными микробами, которые производят короткоцепочечную жирную кислоту, называемую бутиратом. Бутират особенно полезен, потому что он является основным источником энергии для особых клеток кишечника, называемых колоноцитами. Он даже предотвращает воспаление и дисбактериоз кишечника.

    В конце концов, если вы хотите здоровый микробиом, ваш кишечник нуждается в клетчатке. Пищевые волокна содержатся во многих продуктах растительного происхождения, а их способность поддерживать триллионы бактериальных клеток в кишечнике делает их пребиотиками .

    Продукты, способствующие увеличению численности определенных бактерий

    Произведено
    Бактерии Источники продовольствия SCFA
    Бифидобактерии свекла, рожь, ячмень, овес, лук, чеснок, топинамбур ацетат, лактат
    Lactobacillus рожь, пшеница, лук, чеснок. цикорий, молоко, бобовые лактат, ацетат, бутират, пропионат
    Бактерии, продуцирующие бутират ячмень, овес, цельнозерновые, рожь, яблоки, лук, грибы, чеснок бутират

    4.Крушение западной диеты

    Классическая западная диета подвергалась критике за отсутствие питательной ценности, а также за беспорядок в кишечных микробах.

    Западная диета характеризуется высоким потреблением мяса, жиров и сахара-рафинада. А если и этого было недостаточно, то в рационе также очень мало клетчатки. В целом западная диета влияет на многие аспекты вашего здоровья, включая риск хронических заболеваний, кишечник и его бактерии.

    Существует множество исследований, подтверждающих изменения микробиоты кишечника, связанные с ожирением и метаболическими заболеваниями, которые связаны с западной диетой.Это также влияет на целостность слизистой оболочки кишечника, где менее разнообразная среда может привести к воспалению и нарушению гомеостаза кишечника.

    Если говорить об этом, то западная диета — САД. Простите за каламбур, но именно так называют это исследователи-медики: S-A-D, стандартная американская диета. Высокое содержание жира увеличивает проницаемость кишечника и риск воспаления — ситуации, которые могут привести к росту условно-патогенных бактерий, уменьшению количества здоровых бактерий, воспалительным реакциям и / или хроническим заболеваниям.

    5. Хроническое заболевание

    Сбалансированный микробиом может сохранить ваше здоровье, а характер дисбактериоза был обнаружен при многих распространенных хронических метаболических и воспалительных заболеваниях.

    Полезные для здоровья бактерии, такие как Bifidobacteria , Lactobacillus , Akkermansia и Faecalibacterium , часто реже встречаются у людей с хроническими заболеваниями, а другие бактерии, включая условно-патогенные микробы, могут присутствовать в повышенных количествах.

    Кишечные микробы могут влиять на прибавку в весе, а также на такие важные маркеры здоровья, как уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови. Все эти маркеры связаны со смертельными заболеваниями обмена веществ, которые становятся все более распространенными, такими как диабет, болезни сердца и ожирение.

    Дисбиоз может также сделать кишечник более восприимчивым к инфекциям и сделать иммунную систему более реактивной, что, как было показано, играет роль в аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, более известное как болезнь Крона и язвенный колит.

    6. Меньше упражнений, меньше микробов

    Если вы хотите разнообразный, обогащенный и счастливый микробиом кишечника, вам нужно попотеть, потому что, как и вы, ваши бактерии процветают во время упражнений.

    Это правда. У людей, ведущих малоподвижный образ жизни, как правило, менее разнообразный микробиом, чем у людей, ведущих активный образ жизни. Важно отметить, что физическая активность увеличивает количество полезных бактерий в кишечнике, обогащает разнообразие микробиома и может увеличить производство полезных соединений, таких как SCFAs и противовоспалительные метаболиты.


    Природа и упражнения полезны для кишечных бактерий и психического здоровья

    Физические упражнения, даже в малых дозах, но при постоянном их соблюдении, увеличивают количество полезных для здоровья бактерий, таких как Bifidobacterium , A. muciniphila и F. Prausnitzii . Кардио-тренировки, также известные как аэробные упражнения, лучше всего. Сюда входят такие занятия, как бег трусцой, ходьба, езда на велосипеде, танцы и плавание. Так чего же ты ждешь?

    Обогащение разнообразия вашего микробиома с помощью упражнений (или иным образом) — отличный способ сдержать дисбактериоз.Увеличение количества полезных бактерий означает, что ваши барьерные функции кишечника улучшаются, воспаление остается на низком уровне и снижается риск заболеваний.

    7. Обман низкоуглеводной диеты

    Низкоуглеводные диеты в моде, но отказ от основных пищевых волокон и питательных веществ растений ограничивает источники пищи, доступные для полезных кишечных бактерий.

    Низкоуглеводная или кетогенная диета требует, чтобы последователь потреблял менее 50 г углеводов в день. Их популярность выросла благодаря средствам массовой информации и защитникам знаменитостей.Хотя в краткосрочной перспективе они могут принести определенную пользу для здоровья, отказ от определенной группы продуктов может уменьшить разнообразие кишечного микробиома.

    Углеводы растительного происхождения, содержащиеся во фруктах, овощах, орехах и цельнозерновых, обеспечивают необходимое питание для полезных микробов кишечника. Поддержание этих сложных углеводов означает, что бактерии могут выполнять свои важные функции, поддерживать разнообразную микробную среду кишечника и приносить вам многочисленные преимущества для здоровья.

    Хотя краткосрочные эффекты таких диет могут быть хорошими, в долгосрочной перспективе вы можете получить несбалансированный кишечник.Другие исследования также показывают, что долгосрочные низкоуглеводные диеты повышают риск смерти от сердечных заболеваний, инсульта и рака.

    8. Стресс слишком болит кишечник

    Психологический стресс влияет на изменение микробиома кишечника. Если вы чувствуете стресс, это может повлиять на некоторые из ваших полезных микробов.

    Короче говоря, стресс связан с изменениями как численности, так и типов кишечных бактерий. А поскольку кишечник и мозг имеют свою собственную систему коммуникации, ваш кишечник может оказывать огромное влияние на ваше настроение.

    Существует множество исследований, которые показывают, что когда мы подвергаемся стрессу, количество полезных для здоровья бактерий, Lactobacillus , снижается. Обилие бифидобактерий также влияет на количество патогенных микробов, таких как E. coli .

    Уменьшение разнообразия и небольшое количество полезных микробов в кишечнике могут влиять на наше настроение, познание и поведение. Система двусторонней коммуникации, известная как ось кишечник-мозг, действительно мощная вещь.

    9. Подводные камни рецептурных лекарств

    Лекарства, такие как нестероидные противовоспалительные средства, статины, нейролептики и обезболивающие, могут изменить структуру микробиома кишечника.

    Растет потребление рецептурных лекарств. Хотя их можно назначать от одного заболевания, изменения, которые они вызывают в микробиоме, могут привести к дисбактериозу кишечника. В частности, может измениться относительная численность некоторых кишечных бактерий.

    Это означает, что некоторые лекарства, отпускаемые по рецепту, могут вызывать неприятные побочные эффекты.Например, опиоиды, такие как морфин, вызывают тяжелые запоры. Одно исследование показало, что до 25% из 835 неантибиотических препаратов подавляли рост как минимум одной бактерии.

    Хотя необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить связь между микробиомом кишечника, лекарствами и общим состоянием здоровья, некоторые лекарства могут влиять на микробиом кишечника и наоборот.

    10. Старение и микробиом

    Как и при рождении, определенный период жизни может влиять на микробиом кишечника.И старение — не исключение.

    К 60 годам, как и многие другие вещи, ваш микробиом начинает сильно отличаться от того, как он выглядел, когда вы были моложе. Количество защитных микробов, таких как Bifidobacteria и Lactobacillus , снижается, но количество условно-патогенных микробов, таких как энтеробактерии , увеличивается.

    Диета оказывает большое влияние с возрастом. Бежевые продукты, такие как белый хлеб и картофель, более вкусны, а диета с чаем и тостами часто является синонимом старшего поколения.Но им не хватает пищевых волокон, необходимых для выживания и функционирования кишечных микробов.

    Добавьте к этому ограниченную подвижность, ограниченные физические нагрузки, хронические заболевания и лекарства, отпускаемые по рецепту для решения других проблем со здоровьем, и это может помочь объяснить, почему микробиом кишечника пожилых людей менее разнообразен и более восприимчив к инфекциям.

    11. Путешествие и живот Дели

    Праздник — идеальный повод, чтобы распустить волосы. Нездоровая еда, алкоголь, поздние ночи и изворотливая вода могут сделать вас идеальным кандидатом на живот Дели.

    Самолеты, смена часовых поясов, еда в аэропорту и местная кухня, недостаток гидратации и даже стресс могут нарушить баланс вашего микробиома и увеличить риск появления условно-патогенных бактерий.

    Живот Дели, или диарея путешественника, может заставить вас чувствовать себя довольно грубо. Жидкий жидкий стул, спазмы и боли в животе — это не то, к чему следует проводить отпуск. Употребление правильных продуктов, особенно растительных, может увеличить количество полезных бактерий в кишечнике.

    Еда в обычное время дня также важна, потому что кишечные микробы будут этого ожидать — заставляя их ждать, они могут запутаться. Вы также должны не забывать пить воду, а не пиво. Правильное питание, питьевая вода и активный образ жизни имеют большое значение для того, чтобы у вас был отпуск без стресса и болезней.

    Запомни это

    Дисбактериоз — это не круто. Это происходит, когда нарушается экосистема микробов, живущих в толстой кишке. Бактерии в кишечнике выполняют важные задачи для вашего организма, такие как расщепление клетчатки, выработка витаминов и поддержка вашей иммунной системы.

    Но дисбактериоз может влиять на эти функции. И как на его развитие, так и на прогресс влияет ваш образ жизни. Некоторые вещи вы не можете контролировать, например, как вы родились, а другие, такие как диета и упражнения, вы контролируете.

    Включение большего количества клетчатки в свой рацион для питания ваших полезных для здоровья бактерий и участие в некоторых кардио-упражнениях может положительно повлиять на микробиом кишечника. Даже принятие мер для снятия стресса или выхода из стрессовых ситуаций — отличный шаг к здоровому кишечнику.

    ☝️СОВЕТ ☝️Откройте свой статус кишечных бактерий с помощью теста микробиома Atlas и получите скидку 10% при подписке на обновления блога!

    Роль кишечных бактерий в СРК

    Кишечные бактерии могут играть роль в синдроме раздраженного кишечника (СРК). Если вы страдаете СРК, вам иногда может казаться, что внутри вашего тела идет война. Что ж, последнее исследование IBS предполагает, что вы можете что-то понять.

    Фото: Rafe Swan / Cultura / Getty Images

    Ваша кишечная система наполнена миллиардами бактерий всех видов; Все вместе эти бактерии называются кишечной флорой.В оптимальном состоянии здоровья все эти бактерии прекрасно взаимодействуют друг с другом. К сожалению, бывают случаи, когда баланс кишечной флоры нарушается, состояние, известное как дисбактериоз кишечника, приводит к неприятным желудочно-кишечным симптомам. Это могло произойти по разным причинам, например из-за приступа гастроэнтерита (желудочного гриппа) или в результате приема антибиотиков. В мире исследований есть несколько новых указаний на то, что продолжающееся нарушение кишечной флоры может способствовать возникновению дискомфорта, который вы знаете как СРК.Эти подсказки исходят из четырех взаимосвязанных областей:

    Постинфекционный СРК

    Накапливаются данные, указывающие на то, что СРК развивается у некоторых людей после острой бактериальной инфекции пищеварительной системы. Исследования людей, переживших такую ​​инфекцию, показали, что примерно 25% будут продолжать испытывать неприятные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта через шесть месяцев после первоначального заболевания. Еще более тревожным является открытие того, что каждый десятый человек, страдающий тяжелой инфекцией желудочно-кишечного тракта, в конечном итоге заболевает хроническим заболеванием, известным как СРК.В этих случаях выявляется четкая связь с острым приступом заболевания пищеварительной системы, классифицируемым как постинфекционный СРК (СРК-ИП).

    Лабораторные исследования предлагают некоторые конкретные подсказки относительно IBS-PI. Используя процедуру биопсии слизистой оболочки прямой кишки, исследователи обнаружили больше воспалительных и связанных с серотонином клеток в ткани прямой кишки людей, у которых развился СРК. Это является дополнительным доказательством роли воспаления и связи между мозгом и кишечником в поддержании симптомов СРК.

    Пробиотики

    Роль вредных бактерий в СРК хорошо известна. Пробиотики известны как «дружественные» бактерии, потому что они считаются полезными для здоровья вашей пищеварительной системы, и появляется все больше доказательств, связывающих пробиотики с улучшением СРК. симптомы.

    Пока еще недостаточно убедительных исследований, чтобы установить прочную связь между пробиотиками и улучшением симптомов СРК, поэтому гастроэнтерологи еще не одобряют добавление пробиотиков для лечения этого состояния.Рекомендации по клинической практике Американской гастроэнтерологической ассоциации на 2020 год рекомендуют пробиотики для лечения СРК только в клинических испытаниях.

    По некоторым данным, клинически показано, что один конкретный тип пробиотика, Bifidobacterium infantis , снижает симптомы СРК. Считается, что прием пробиотических добавок помогает вернуть бактерии кишечной флоры к более оптимальному состоянию баланса.

    Избыточный бактериальный рост тонкого кишечника (СИБР)

    Чрезмерный бактериальный рост в тонком кишечнике (СИБР) — это состояние, при котором в тонком кишечнике присутствует аномально высокое количество бактерий.Новая и несколько спорная теория пытается идентифицировать СИБР как первичную причину СРК. Сторонники теории SIBO считают, что SIBO объясняет симптом вздутия живота, изменения моторики, которые приводят к диарее и запору, а также висцеральную гиперчувствительность, наблюдаемую у пациентов с СРК.

    СИБР обычно диагностируется с помощью теста, который измеряет количество водорода в выдыхаемом воздухе после приема напитков, содержащих лактулозу. Лактулоза — это сахар, который не усваивается нашим организмом, поэтому он ферментируется бактериями в кишечной системе.Если количество водорода в выдыхаемом воздухе высокое через короткое время после употребления раствора лактулозы, считается, что это отражает аномально высокий уровень бактерий в тонком кишечнике.

    Разногласия заключаются в противоречивых отчетах о точности водородного дыхательного теста, а также в противоречивых отчетах о том, сколько пациентов с СРК дают аномально высокий результат теста. На данный момент в области исследований СРК сделан вывод о том, что СИБР может иметь значение для определенной подгруппы пациентов с СРК.

    Антибиотики

    Другая область исследований, которая указывает на то, что кишечные бактерии играют роль в СРК, вытекает из теории СИБР и успешного использования определенных антибиотиков для лечения СРК. Используются два конкретных антибиотика, рифаксимин и неомицин, при этом рифаксимин показывает небольшое преимущество с точки зрения эффективности. Эти антибиотики были выбраны потому, что они не всасываются в желудке, и поэтому считается, что они способны атаковать любые бактерии, скрывающиеся в тонком кишечнике.Исследования показали, что эти антибиотики приводят к значительному улучшению симптомов, а также могут быть связаны с положительными изменениями в водородном дыхательном тесте. Недостатки использования антибиотиков связаны с их высокой стоимостью, а также с опасением, что они способствуют развитию более устойчивых форм бактерий. Антибиотики будут назначены только тем людям, у которых водородный дыхательный тест указывает на наличие избыточного бактериального роста в тонком кишечнике.

    Диетические наночастицы серебра могут нарушить микробиоту кишечника мышей | Токсикология частиц и волокон

  • 1.

    Чаудри К., Скоттер М., Блэкберн Дж., Росс Б., Боксолл А., Касл Л. и др. Применение и значение нанотехнологий для пищевой промышленности. Пищевая добавка Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assessment. 2008. 25: 241–58.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Шринивас П.Р., Филберт М., Ву Т.К., Хуанг К., Кокини Д.Л., Салтос Э. и др. Нанотехнологические исследования: приложения в науках о питании. J Nutr. 2010; 140: 119–24.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Hwang M, Lee EJ, Kweon SY, Park MS, Jeong JY, Um JH и др. Принцип оценки риска для инженерных нанотехнологий в пищевых продуктах и ​​лекарствах. Toxicol Res. 2012; 28: 73–9.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Инвентаризация потребительских товаров, http: //www.nanotechproject.org / cpi /. По состоянию на 29 июня 2016 г.

  • 5.

    Wijnhoven SWP, Peijnenburg WJGM, Herberts CA, Hagens WI, Oomen AG, Heugens EHW, et al. Нано-серебро — обзор имеющихся данных и пробелов в знаниях в области оценки рисков для человека и окружающей среды. Нанотоксикология. 2009; 3: 109–38.

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Бомерт Л., Ниманн Б., Лихтенштейн Д., Юлинг С., Лампен А. Молекулярный механизм наночастиц серебра в клетках кишечника человека.Нанотоксикология. 2015; 9: 852–60.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 7.

    van der Zande M, Vandebriel RJ, Van DE, Kramer E, Herrera RZ, Serrano-Rojero CS, et al. Распределение, удаление и токсичность наночастиц серебра и ионов серебра у крыс после 28-дневного перорального воздействия. САУ Нано. 2012; 6: 7427–42.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8.

    Ли Дж. Х., Ким Ю. С., Сон К. С., Рю Х. Р., Сунг Дж. Х., Пак Дж. Д. и др.Биоперсистенция наночастиц серебра в тканях крыс Sprague – Dawley. Часть Fiber Toxicol. 2013; 10: 36.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Ebabe ER, Gaillet S, Vide J, Romain C, Lauret C, Rugani N, et al. Диетическое воздействие наночастиц серебра у крыс Sprague – Dawley: влияние на окислительный стресс и воспаление. Food Chem Toxicol. 2013; 60: 297–301.

    Артикул Google ученый

  • 10.

    Fondevila M, Herrer R, Casallas MC, Abecia L, Ducha JJ. Наночастицы серебра как потенциальная противомикробная добавка для свиней-отъемышей. Anim Feed Sci Technol. 2009. 150: 259–69.

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Ким Ю.С., Сон М.И., Пак ДжейДи, Сон К.С., Рю Х.Р., Чунг Ю.Х. и др. Субхроническая пероральная токсичность наночастиц серебра. Часть Fiber Toxicol. 2010; 7:20.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Шахаре Б., Яшпал М. Токсические эффекты многократного перорального воздействия наночастиц серебра на слизистую тонкого кишечника мышей. Toxicol Mech Methods. 2013; 23: 161–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Kim YS, Kim JS, Cho HS, Rha DS, Kim JM, Park JD, et al. Двадцать восемь дней пероральной токсичности, генотоксичности и гендерного распределения наночастиц серебра в тканях у крыс Sprague-Dawley. Вдыхать токсикол. 2008. 20: 575–83.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Парк К. Токсикокинетические различия и токсичность наночастиц серебра и ионов серебра у крыс после однократного перорального приема. J. Toxicol Environ Health A. 2013; 76: 1246–60.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Bergin IL, Wilding LA, Morishita M, Walacavage K, Ault AP, Axson JL, et al.Влияние размера частиц и покрытия на токсикологические параметры, кинетику выведения фекалий и тканевое распределение наночастиц серебра, подвергшихся острому проглатыванию, на модели мышей. Нанотоксикология. 2016; 10: 352–60.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Park EJ, Bae E, Yi J, Kim Y, Choi K, Lee SH и др. Токсичность повторных доз и воспалительные реакции у мышей при пероральном введении наночастиц серебра. Environ Toxicol Pharmacol.2010; 30: 162–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Фолькер К., Откен М., Оельманн Дж. Биологические эффекты и возможные способы действия наносеребра. Rev Environ Contam Toxicol. 2013; 223: 81–106.

    PubMed Google ученый

  • 18.

    Aitken JD, Gewirtz AT. Микробиота кишечника в 2012 году: к пониманию и управлению микробиотой кишечника.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 10: 72–4.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Ларссон Э, Тремароли В., Ли Ю.С., Корен О., Нукау И., Фрикер А. и др. Анализ микробной регуляции экспрессии генов хозяина по длине кишечника и регуляции микробной экологии кишечника с помощью MyD88. Кишечник. 2012; 61: 1124–31.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Морис К.Ф., Хайзер Х.Дж., Тернбо П.Дж. Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка. 2013; 152: 39–50.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Флинт Х.Дж., Скотт К.П., Дункан С.Х., Луи П., Форано Э. Микробное разложение сложных углеводов в кишечнике. Кишечные микробы. 2012; 3: 289–306.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Kostic AD, Howitt MR, Garrett WS. Изучение взаимодействий хозяина и микробиоты на животных моделях и людях. Genes Dev. 2013; 27: 701–18.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Яцуненко Т., Рей Ф. Э., Манари М. Дж., Трехан И., Домингес-Белло М. Г., Контрерас М. и др. Микробиом кишечника человека в зависимости от возраста и географии. Природа. 2012; 486: 222–7.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, Zilberman-Schapira G, Suez J, Tengeler AC и др. Транскингдомизированный контроль суточных колебаний микробиоты способствует метаболическому гомеостазу. Клетка. 2014; 159: 514–29.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Ле Шателье Е., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Е., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами. Природа. 2013; 500: 541–6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 26.

    Suez J, Korem T, Zeevi D, Zilberman-Schapira G, Thaiss CA, Maza O, et al. Искусственные подсластители вызывают непереносимость глюкозы, изменяя микробиоту кишечника. Природа. 2014; 514: 181–6.

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, Poole AC, Srinivasan S, Ley RE, et al. Пищевые эмульгаторы влияют на микробиоту кишечника мышей, вызывая колит и метаболический синдром. Природа. 2015; 519: 92–6.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Delzenne NM, Cani PD. Взаимодействие между ожирением и микробиотой кишечника: актуальность для питания. Анну Рев Нутр. 2011; 31: 15–31.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29.

    Хуанг Ю.Дж., Боуши Х.А. Микробиом при астме. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 25–30.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Хадруп Н., Лешнер К., Бергстром А., Уилкс А., Гао Х, Фогель Ю. и др.Исследование подострой пероральной токсичности наночастиц и ионного серебра у крыс. Arch Toxicol. 2012; 86: 543–51.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Хан Х, Геллер Б., Мониз К., Дас П, Чиппиндейл А. К., Уолкер В. К.. Мониторинг влияния воздействия наночастиц меди и серебра на развитие у дрозофилы и их микробиомов. Sci Total Environ. 2014; 487: 822–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Williams K, Milner J, Boudreau MD, Gokulan K, Cerniglia CE, Khare S. Влияние субхронического воздействия наночастиц серебра на кишечную микробиоту и кишечные иммунные ответы в подвздошной кишке крыс Sprague – Dawley. Нанотоксикология. 2015; 9: 279–89.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Das P, McDonald JAK, Petrof EO, Allen-Vercoe E, Walker VK. Изменения микробиоты кишечника человека, опосредованные наносеребром.Журнал наномедицины и нанотехнологий. 2014; 5: 235.

    Google ученый

  • 34.

    Wilding LA, Bassis CM, Walacavage K, Hashway S, Leroueil PR, Morishita M, et al. Повторное введение дозы (28 дней) наночастиц серебра различного размера и покрытия не вызывает значительного изменения местного микробиома кишечника мышей. Нанотоксикология. 2016; 10: 513–20.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Lozupone CA, Knight R. Дивергенция видов и измерение микробного разнообразия. FEMS Microbiol Rev.2008; 32: 557–78.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Ким А. Дисбиоз: обзор ожирения и воспалительных заболеваний кишечника. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 Приложение 1: S20–4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Lozupone C, Hamady M, Knight R. UniFrac — онлайн-инструмент для сравнения разнообразия микробных сообществ в филогенетическом контексте. BMC Bioinformatics. 2006; 7: 371.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Hur KY, Lee MS. Микробиота кишечника и нарушения обмена веществ. Diabetes Metab J. 2015; 39: 198–203.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Schippa S, Conte MP. Дисбиотические явления в микробиоте кишечника: влияние на здоровье человека. Питательные вещества. 2014; 6: 5786–805.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Юнг В.К., Ку ХК, Ким К.В., Шин С., Ким С.Х., Пак Й.Х. Антибактериальная активность и механизм действия иона серебра на Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Appl Environ Microbiol. 2008; 74: 2171–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Пьетроиусти А., Магрини А., Кампаньоло Л. Новые рубежи в нанотоксикологии: микробиота кишечника / микробиом-опосредованные эффекты разработанных наноматериалов. Toxicol Appl Pharmacol. 2016; 299: 90–5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Frohlich EE, Frohlich E. Цитотоксичность наночастиц, содержащихся в пище, на клетки кишечника и микробиоту кишечника. Int J Mol Sci. 2016; 17: 509.

    Артикул PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Vandenberg LN, Welshons WV, Vom Saal FS, Toutain PL, Myers JP. Следует ли отказаться от перорального желудочного зондирования при тестировании на токсичность эндокринных разрушителей? Здоровье окружающей среды. 2014; 13:46.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 44.

    Goodrich JK, Di Rienzi SC, Poole AC, Koren O, Walters WA, Caporaso JG, et al. Проведение исследования микробиома. Клетка. 2014; 158: 250–62.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Salipante SJ, Kawashima T, Rosenthal C, Hoogestraat DR, Cummings LA, Sengupta DJ и др. Сравнение производительности платформ секвенирования нового поколения Illumina и ion torrent для профилирования бактериального сообщества на основе 16S рРНК. Appl Environ Microbiol. 2014; 80: 7583–91.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Джеральдо П., Чиа Н., Голденфельд Н. О пригодности коротких считываний 16S рРНК для филогенетического анализа в экологических исследованиях.Environ Microbiol. 2011; 13: 3000–9.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 47.

    McCafferty J, Muhlbauer M, Gharaibeh RZ, Arthur JC, Perez-Chanona E, Sha W, et al. Стохастические изменения с течением времени, а не эффекты основателя, управляют эффектами клетки в сборке микробного сообщества в модели мыши. ISME J. 2013; 7: 2116–25.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Антонопулос Д.А., Хусе С.М., Моррисон Х.Г., Шмидт TM, Согин М.Л., Янг В.Б. Воспроизводимая динамика сообщества микробиоты желудочно-кишечного тракта после воздействия антибиотиков. Infect Immun. 2009; 77: 2367–75.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Бассис СМ, Териот СМ, Янг В.Б. Изменение микробиоты желудочно-кишечного тракта мышей тигециклином приводит к повышенной восприимчивости к инфекции Clostridium difficile.Антимикробные агенты Chemother. 2014; 58: 2767–74.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Касаи К., Сугимото К., Моритани И., Танака Дж., Оя Й., Иноуэ Х. и др. Сравнение состава кишечной микробиоты у людей с ожирением и без ожирения в популяции Японии, как было проанализировано с помощью полиморфизма длины конечных рестрикционных фрагментов и секвенирования следующего поколения. BMC Gastroenterol. 2015; 15: 100.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Муссо Дж., Гамбино Р., Кассадер М. Ожирение, диабет и кишечная микробиота: гипотеза гигиены расширилась? Уход за диабетом. 2010; 33: 2277–84.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Матур Р., Барлоу Г.М. Ожирение и микробиом. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2015; 9: 1087–99.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 53.

    Лопес-Сеперо А.А., Паласиос С. Ассоциация кишечной микробиоты и ожирения. P R Health Sci J. 2015; 34: 60–4.

    PubMed Google ученый

  • 54.

    Sands SA, Tsau S, Yankee TM, Parker BL, Ericsson AC, LeVine SM. Влияние омепразола на развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей C57BL / 6 J и SJL / J. BMC Res Notes. 2014; 7: 605.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Evans CC, LePard KJ, Kwak JW, Stancukas MC, Laskowski S, Dougherty J, et al. Упражнения предотвращают увеличение веса и изменяют микробиоту кишечника на мышах с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. PLoS One. 2014; 9: e

  • .

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Serino M, Luche E, Gres S, Baylac A, Berge M, Cenac C и др. Метаболическая адаптация к диете с высоким содержанием жиров связана с изменением микробиоты кишечника.Кишечник. 2012; 61: 543–53.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Грачи М.Г., Вейга П., Уордвелл-Скотт Л.Х., Тикл Т., Сегата Н., Мишо М. и др. Состав и функция кишечного микробиома при экспериментальном колите во время активного заболевания и ремиссии, вызванной лечением. ISME J. 2014; 8: 1403–17.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Krych L, Nielsen DS, Hansen AK, Hansen CH. Микробные маркеры кишечника связаны с началом диабета, регуляторным дисбалансом и уровнем IFN-гамма у мышей NOD. Кишечные микробы. 2015; 6: 101–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Изменения микробиоты кишечника контролируют воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, при ожирении и диабете, вызванном диетой с высоким содержанием жиров.Диабет. 2008; 57: 1470–81.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 60.

    Эверард А., Лазаревич В., Дерриен М., Жирар М., Муччиоли Г.Г., Нейринк А.М. и др. Ответы кишечной микробиоты и метаболизма глюкозы и липидов на пребиотики у мышей с генетическим ожирением и резистентностью к лептину, вызванной диетой. Диабет. 2011; 60: 2775–86.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Levard C, Hotze EM, Colman BP, Dale AL, Truong L, Yang XY, et al. Сульфидирование наночастиц серебра: естественное противоядие от их токсичности. Environ Sci Technol. 2013; 47: 13440–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Левард К., Райнш Б.К., Мишель Ф.М., Умахи К., Лоури Г.В., Браун Г.Е. Процессы сульфидирования наночастиц серебра, покрытых ПВП, в водном растворе: влияние на скорость растворения.Environ Sci Technol. 2011; 45: 5260–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Райнш BC, Левард К., Ли З., Ма Р., Мудрый А., Грегори К. Б. и др. Сульфидирование наночастиц серебра снижает ингибирование роста Escherichia coli. Environ Sci Technol. 2012; 46: 6992–7000.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    Дулетт К.Л., Маклафлин М.Дж., Кирби Д.К., Батстон Д.Д., Харрис Х.Х., Ге Х. и др.Трансформация наночастиц серебра, покрытых ПВП, при моделировании процесса очистки сточных вод и влияние на микробные сообщества. Chem Cent J. 2013; 7: 46.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    Рик В.А., Тапперо Р., Арай Ю. Влияние времени пребывания на фазовое превращение наносеребра в восстановленных почвах. Environ Sci Pollut Res Int. 2014; 21: 7828–37.

    Артикул Google ученый

  • 66.

    Chen S, Theodorou IG, Goode AE, Gow A, Schwander S, Zhang JJ и др. Аналитическая электронная микроскопия высокого разрешения выявляет вызванные средой для культивирования клеток изменения химического состава серебряных нанопроволок. Environ Sci Technol. 2013; 47: 13813–21.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    млн лет назад, Бокулич Н.А., Кастильо, Пенсильвания, Кананурак А., Андервуд М.А., Миллс Д.А. и др. Обычное изменение среды обитания: источник нераспознанного временного изменения кишечной микробиоты у лабораторных мышей.PLoS One. 2012; 7: e47416.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Бурковска-Бут А., Сионковский Г., Вальчак М. Влияние стабилизаторов на антимикробные свойства наночастиц серебра, вводимых в природную воду. J Environ Sci (Китай). 2014; 26: 542–9.

    CAS Статья Google ученый

  • 69.

    Сильва Т., Похрел Л.Р., Дубей Б., Толаймат Т.М., Майер К.Дж., Лю Х.Размер частиц, поверхностный заряд и зависящая от концентрации экотоксичность трех наночастиц серебра с органо-покрытием: сравнение токсичности, предсказанной с помощью общей линейной модели, и наблюдаемой токсичности. Sci Total Environ. 2014; 468–469: 968–76.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 70.

    Caporaso JG, Lauber CL, Walters WA, Berg-Lyons D, Lozupone CA, Turnbaugh PJ, et al. Глобальные паттерны разнообразия 16S рРНК на глубине миллионов последовательностей на образец.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 Приложение 1: 4516–22.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 71.

    Эдгар Р. Поиск и кластеризация на порядки быстрее, чем BLAST. Биоинформатика. 2010; 26: 2460–1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Эдгар Р.С. UPARSE: высокоточные последовательности OTU, полученные при считывании микробного ампликона. Нат методы.2013; 10: 996–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    ДеСантис Т.З., Хугенхольц П., Ларсен Н., Рохас М., Броди Е.Л., Келлер К. и др. Greengenes, проверенная химерами база данных генов 16S рРНК и рабочая среда, совместимая с ARB. Appl Environ Microbiol. 2006. 72: 5069–72.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 74.

    Navas-Molina JA, Peralta-Sanchez JM, Gonzalez A, McMurdie PJ, Vazquez-Baeza Y, Xu Z, et al.Улучшение нашего понимания микробиома человека с помощью QIIME. Методы Энзимол. 2013; 531: 371–444.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    МакМурди П.Дж., Холмс С. phyloseq: пакет R для воспроизводимого интерактивного анализа и графики данных переписи микробиома. PLoS One. 2013; 8: e61217.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 76.

    Чен Дж., Биттингер К., Чарлсон Е.С., Хоффманн С., Льюис Дж., Ву Г.Д. и др. Связывание состава микробиома с ковариатами окружающей среды с использованием обобщенных расстояний UniFrac. Биоинформатика. 2012; 28: 2106–13.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Эдгар Р.С. МЫШЦЫ: множественное выравнивание последовательностей с высокой точностью и высокой пропускной способностью. Nucleic Acids Res. 2004; 32: 1792–7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Benjamini YHY. Контроль ложного обнаружения: практичный и эффективный подход к множественному тестированию. J Royal Stat Soc Ser B. 1995; 57: 289–300.

    Google ученый

  • .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *