Нарушена микрофлора кишечника симптомы у женщин: Дисбиоз кишечника — симптомы и диагностика, цены на лечение дисбактериоза в Москве в клинике Хадасса

Содержание

Дисбактериоз кишечника: симптомы, коррекция и лечение дисбиоза у взрослых и детей, степени, анализы и профилактика

Дисбактериозом (дисбиоз) называют симптоматическое состояние, характеризующееся нарушением микрофлоры кишечника. В кишечнике в этот момент размножаются патологические бактерии, и нарушается естественный микробный баланс.

Причины дисбактериоза

Существуют различные предпосылки и состояния, которые способны привести к развитию дисбактериоза:

  • заболевания органов ЖКТ,
  • прием лекарственных препаратов, нарушающих микрофлору кишечника (антибиотики),
  • неправильное питание,
  • физиологические возрастные изменения,
  • прием гормональных препаратов,
  • курсы лучевой и химиотерапии,
  • стрессы и неправильный режим дня,
  • пищевые отравления,
  • инфекционные процессы в организме.

Банальные респираторные инфекции или аллергические заболевания могут стать причиной нарушения микрофлоры кишечника, так как в этот период пациенту могут назначаться различные лекарственные препараты, негативно влияющие на микробный баланс.

Как понять, что у вас дисбиоз?

На разных стадиях заболевания симптоматика дисбактериоза различна. Специалисты рекомендуют обращать внимание на следующие проявления:

  • отрыжка,
  • тошнота,
  • урчащие звуки в животе,
  • вздутие и метеоризм,
  • ноющие или режущие боли в области живота,
  • запоры либо диарея и жидкий стул,
  • сухость кожных покровов,
  • неприятный привкус и запах изо рта,
  • утомляемость и нарушение сна.

Наличие одного или нескольких перечисленных симптомов – повод обратиться к врачу.

Диагностика дисбактериоза

Самостоятельно диагностировать состояние дисбактериоза невозможно. Поставить точный диагноз способен только опытный специалист, который обследует пациента при помощи лабораторных методов и специальной аппаратуры. Обратившись за медицинской помощью, пациент проходит обследование, которое включает:

  • исследования мочи и кала,
  • ПЦР-диагностику микрофлоры,
  • визуальный осмотр кожных покровов.

Профилактика дисбактериоза

Развитие заболевания можно предотвратить, если внимательно следить за питанием, избегать стрессовых состояний, соблюдать режим сна и отдыха, не употреблять необоснованных лекарственных препаратов, занимаясь самолечением, контролировать состояние органов желудочно-кишечного тракта.

Что будет, если не лечить дисбактериоз?

Если не лечить дисбиоз, заболевание может перейти в более тяжелую форму, и не исключено появление осложнений. В результате этих процессов в кишечнике будут образовываться токсические вещества, которые с кровотоком будут разнесены по всем органам и тканям. Всасывание и усвоение минералов и витаминов будет нарушено, иммунитет организма ослабнет, и защитные свойства значительно снизятся. Пациент будет легко подвержен различным инфекциям, банальное расстройство кишечника может привести к серьезным заболеваниям, лечение которых нередко требует оперативного вмешательства.

Как вылечить дисбактериоз?

При лечении дисбактериоза важнейшим шагом становится лечение основного заболевания, которое вызвало патологию в кишечнике пациента. Затем проводится терапия по восстановлению микрофлоры кишечника, наиболее правильно подбирать препараты на основе лабораторных исследований посева.

Диета при дисбактериозе

В период лечения и для предупреждения рецидивов необходимо исключить употребление жирного, острого, соленого, жареного, не пить алкоголь. Питание должно быть сбалансированным и щадящим, в рационе должны присутствовать кисломолочные продукты.

Проконсультироваться о диагностике и лечении дисбактериоза и записаться к специалисту вы можете, позвонив в нашу клинику или записавшись через форму на сайте.

УЗНАТЬ ЦЕНЫ

причины, жалобы, диагностика и методы лечения на сайте клиники «Альфа-Центр Здоровья»

Признаки дисбактериоза влагалища знакомы 75 — 90% женщин разного возраста. Это нарушения микрофлоры, которая в норме состоит из 90% лактобактерий, 9% бифидобактерий и до 1% условно-патогенных микроорганизмов. К ним относятся грибки Candida, гарднереллы, микоплазмы, другие организмы. При таком составе микрофлора сама ограничивает рост количества болезнетворных микроорганизмов, противостоит инфекциям на слизистой оболочке.

Причины и симптомы дисбактериоза влагалища

Баланс микрофлоры чутко реагирует на внутренние, внешние факторы. Нарушения могут происходить на фоне:

  • Гинекологических заболеваниях;
  • гормональных изменениях при половом созревании, беременности, нерегулярных сексуальных контактах, климаксе;
  • стрессов;
  • переохлаждения, которое влияет на иммунитет;
  • резкой смены климата;
  • недостаточного соблюдения правил гигиены, редкой смене прокладок, тампонов;
  • длительного или самолечения антибиотиками;
  • кишечных инфекций;
  • незащищенных половых контактов с разными партнерами;
  • системных заболеваний, ослабления иммунитета.

Любая из этих причин или их комбинация приводит к появлению признаков дисбактериоза влагалища. Однако это не значит, что каждая поездка на отдых или переживания при сдаче экзамена закончатся дисбактериозом. Защитные силы организма успешно поддерживают баланс, восстанавливают равновесие. Но вероятность того, что когда-то сбой произойдет велика.

Особенность дисбактериоза влагалища в симптомах, которые практически незаметны. Выделения белого или желтоватого цвета единственные изменения, заметные на начальной стадии. Рост патогенных микроорганизмов приводит к воспалительным процессам, тогда и появляются другие признаки:

  • жжение, боли в гениталиях;
  • уменьшение смазки;
  • покраснение, отечность слизистой.

Как выявить и чем лечить дисбактериоз влагалища

Для диагностики проводится осмотр с зеркалами и лабораторные тесты:

  • анализ мазка для оценки микрофлоры и степени воспаления;
  • ПЦР-тест для определения типа имеющихся микроорганизмов, их чувствительности к группам антибиотиков;
  • микробиологическое исследование – подсчет количества лакто-, бифидо-, других бактерий.

По результатам анализов врач определит, как лечить дисбактериоз влагалища. Терапию проводят комплексно, поэтапно:

  • подавление болезнетворной микрофлоры антибиотиками, антисептиками;
  • восстановление концентрации лакто-, бифидобактерий;
  • укрепление иммунитета приемом иммуномодуляторов.

При дисбактериозе влагалища лечение занимает около 3 недель. В ряде случаев терапия потребуется и половому партнеру. Курс заканчивается повторной сдачей анализов для контроля эффективности принятых мер.

Лечение дисбактериоза влагалища важно доверить врачу и пройти курс до конца. Самолечение или просто невнимание к возникшей ситуации опасно инфицированием органов мочеполовой системы. Цистит, уретрит, эндометрит, аднексит, другие заболевания – не полный перечень последствий нарушения баланса микрофлоры.

Дисбактериоз кишечника у детей: симптомы, признаки, лечение

Появление на свет нового человечка — самая главная страница в жизни каждой женщины. И конечно, маме необходимо быть во всеоружии при обнаружении любых возможных недомоганий у малыша. Зачастую детские слезы вызваны болями в животике, а причиной дискомфорта в кишечнике является дисбиоз.

Чтобы не запутать читателя терминами, отметим, что дисбактериоз представляет собой дисбаланс только бактериальной составной микрофлоры. Дисбиоз же — более широкое понятие, под которым подразумевается нарушение баланса всей микрофлоры: и бактерий, и вирусов, и грибов, и простейших. И во многих случаях врачи под привычным нам термином «дисбактериоз» подразумевают именно дисбиоз.

Причины дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у ребенка

Простыми словами, дисбиоз — это состояние микрофлоры, при котором количество полезных микроорганизмов меньше, чем патогенных или условно-патогенных. Давайте разберемся, почему появляется дисбиоз и каким он бывает.

Различают два вида дисбиоза:

  • транзиторный (от нуля до семи дней после рождения). Это нормальное состояние, ведь малыш только знакомится с нашим миром. Микрофлора начинает формироваться буквально после первого прикладывания к груди — в кишечник с молоком попадают питательные вещества, полезные бактерии, гормоны.
  • истинный (с седьмого дня). Малыш растет, растут и крошечные колонии микроорганизмов в его желудочно-кишечном тракте. Теперь мама должна учитывать все аспекты повседневной жизни, влияющие на физиологическое развитие малыша.

Вот ряд факторов, способствующих развитию дисбиоза у ребенка:

  • недоношенность,
  • длительное пребывание малыша отдельно от матери,
  • искусственное вскармливание,
  • прием антибиотиков,
  • инфекционные заболевания,
  • снижение иммунитета по различным причинам.

Конечно, на некоторые из этих факторов мы повлиять никак не можем. Поэтому так важно проводить профилактику дисбиоза. Не стоит менять рацион грудничков без рекомендации педиатра, кормить нужно каждые три-четыре часа, не чаще. Необходимо, чтобы пища была теплой и нежирной. Добавьте в рацион малыша молочнокислые продукты, например кефир. Кроме того, если ребенку выписали антибиотик, можно и даже нужно параллельно давать пробиотики (подробнее об их пользе для здоровья кишечника мы расскажем ниже). Очень велика ценность грудного вскармливания: оно положительно влияет на развитие нормальной микрофлоры кишечника грудничка и на его иммунитет, ведь с грудным молоком в организм ребенка поступают иммуноглобулины IgA, IgМ и IgG, интерферон, а также макрофаги и лимфоциты.

Признаки дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у детей: маме на заметку

Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника выражается у малышей следующими симптомами:

  • пенистый кал с неприятным кислым запахом,
  • колики,
  • беспокойство и постоянный плач, ребенок подтягивает ножки к животу,
  • обильное срыгивание,
  • рвота,
  • вздутие живота,
  • запоры,
  • диарея,
  • аллергические реакции, дерматит.

Если вы заметили такие симптомы у вашего малыша, важно вовремя обратиться к педиатру. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника у детей до года — это распространенная проблема, которую довольно просто решить при правильном подходе. Однако необходимо исключить вероятность болезней желудочно-кишечного тракта — у них могут быть похожие симптомы.

Меры по устранению дисбактериоза (дисбиоза)

Хоть термин «дисбиоз» и звучит как название болезни, это все-таки не болезнь. И все мероприятия по нормализации микрофлоры — скорее, не лечение, а коррекция, устранение патогенных бактерий из организма и восстановление (или создание) нормальной микрофлоры.

В начале коррекции нужно провести специальное микробиологическое исследование кала. Оно позволит определить количество потенциально-патогенных микроорганизмов. Если их количество превышает допустимый уровень, назначают специальные средства — бактериофаги. Это предшественники антибиотиков, вирусы, выборочно угнетающие рост «вредных» микроорганизмов. Бактериофагами в нашей стране лечили еще до появления антибиотиков, и их лечебная эффективность доказана на практике многих поколений.

Это важно

Давать антибактериальные средства малышу необходимо строго по рекомендации лечащего врача — самостоятельное назначение может только усугубить ситуацию. Впрочем, любое самолечение в принципе недопустимо.

Как еще можно лечить дисбактериоз (дисбиоз) кишечника у ребенка?

  1. Для уменьшения агрессивности содержимого кишечника применяют сорбенты (Энтеросгель®, Смекта®). Это средства, связывающие и выводящие из организма малыша токсины.
  2. Нормализовать моторную функцию кишечника можно с помощью пребиотиков (лактулоза, клетчатка). Эти вещества активизируют содержащиеся в кишечнике полезные бактерии и способствуют оздоровлению микрофлоры.
  3. Для улучшения переваривания пищи назначают ферменты, расщепляющие белки, жиры и углеводы для их полноценного усвоения.
  4. Рациональное и полноценное питание — одно из важнейших условий поддержания здоровья ребенка. При дисбиозе исключают из меню сырые овощи и фрукты, кислые соки. В первые два дня лечения малышам до года дают овощные пюре, каши и слизистые супы, компот и запеченные яблоки. На третий день разрешается добавлять в рацион бульоны из нежирных сортов рыбы и мяса.
  5. Восстановить микрофлору помогает и прием пробиотиков. Это культуры лактобацилл и бифидобактерий, которые участвуют в выработке собственного витамина B5 (пантотеновой кислоты), стимулируют местный иммунитет, выводят токсины, поддерживают пристеночное пищеварение, участвуют в процессе всасывания и усвоения питательных веществ, улучшают перистальтику кишечника и нормализуют процесс эвакуации непереваренных остатков.

Лакто- и бифидобактерии «по умолчанию» содержатся в кишечнике с первых дней жизни. Однако их количественная пропорция в организме малыша варьируется в зависимости от ряда индивидуальных показателей: характера питания, наличия заболеваний, особенностей метаболизма и других. Понять, в каком именно виде полезных микроорганизмов нуждается детский организм, непросто, поэтому оптимален прием комплексного пробиотика, в котором содержатся и бифидо-, и лактобактерии. Такой состав предпочтителен и потому, что лактобациллы синтезируют молочную кислоту, которая обеспечивает благоприятную для полезных бифидобактерий кислую среду.

При выборе пробиотика стоит обратить внимание не только на состав, но и на форму выпуска средства. Для коррекции дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у детей до трех лет оптимальная форма — это капли. Как правило, их можно смешивать с теплым молоком или добавлять в пищу, что обеспечивает комфортное применение у малыша. К тому же капли часто оснащают удобным дозатором, позволяющим отмерить необходимое количество средства.

В настоящее время много споров о том, является ли дисбиоз отклонением от нормы и стоит ли его лечить. Тем не менее дисбиоз имеет вполне конкретные причины и симптомы, своевременная корректировка которых крайне важна для растущего детского организма.


Что такое сальмонеллез — ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» МЗ КК

Сальмонеллез — острое инфекционное кишечное заболевание, вызываемое многочисленными возбудителями из рода сальмонелл. Ученым известно более 700 разновидностей сальмонелл. Они устойчивы во внешней среде, переносят низкие температуры, но быстро погибают при высоких. Способны активно размножаться в пищевых продуктах, особенно в мясе, яйцах, масле, молоке и изделиях из него. Особенно тяжело переносят эту инфекцию грудные дети.

Источник инфекции — больные животные

Наибольшую опасность представляет инфицированные домашние животные (крупный рогатый скот, свиньи, овцы, кошки, собаки). Часто бывают заражены яйца домашней птицы, особенно водоплавающей.

Основной путь заражения сальмонеллезом — пищевой. Сальмонеллы попадают в организм чаще всего с молоком и молочными продуктами, мясными суфле, студнем, салатами, яичными продуктами, кремовыми пирожными, (т. е. с той пищей, которая не подвергается кулинарной обработке непосредственно перед едой). Еще один путь передачи инфекции — водный (вода в озере, реке, т. е. открытых водоемов или водопроводная вода при аварийных ситуациях). У детей раннего возраста инфекция распространяется контактно-бытовым способом, иногда даже при вдыхании инфицированной пыли.

Сальмонеллез встречается в течение всего года, но чаще летом, это связано с ухудшением условий хранения пищевых продуктов.

Попав в организм, сальмонеллы внедряются в слизистую оболочку тонкой кишки. Они выделяют токсины, повреждающие слизистую оболочку кишечника. Под влиянием токсинов развивается понос и обезвоживание организма, боли в животе.

Симптомы сальмонеллеза

Инкубационный период колеблется от 6 часов до 2–3 суток, в среднем 12–24 часа.

Как правило, начало заболевания острое: озноб, повышение температуры до 38–39 градусов, головная боль, общая слабость, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота. Стул жидкий, водянистый, пенистый, зловонный, зеленоватого цвета от 5 до 10 раз в сутки. Через несколько дней после начала болезни в стуле появляется примесь слизи, изредка даже крови. Как правило, болезнь длится от 2 до 10 суток.

Диагностика

Обязательно проводят бактериологическое исследование. Материалом служат кровь, испражнения, моча, рвотные массы, промывные воды желудка, желчь. В случае вспышки сальмонеллёза проводят бактериологический анализ остатков пищи, подозреваемой на заражённость, а также смывов с посуды.

Лечение сальмонеллеза

При появлении симптомов заболевания обратитесь к врачу. Самостоятельное лечение может навредить. Врач правильно поставит диагноз и назначит адекватную терапию.

Госпитализируют только при тяжёлом или осложнённом течении и по эпидемиологическим показаниям. При выраженных проявлениях интоксикации назначают строгий постельный режим.

Заболевшему сальмонеллезом показано частое дробное питье, солевые препараты. Для подавления возбудителя назначают антибиотикотерапию. Для восстановления кишечной микрофлоры рекомендуются биопрепараты. Правильный подбор лекарственных препаратов — залог Вашего выздоровления.

Рекомендуется максимально щадящая кишечник диета: каши на воде, вареная рыба, паровые котлеты.

Осложнения

Если болезнь протекала в легкой форме и не было вовремя проведено соответствующее лечение, то оно переходит в разряд хронических. Так как была нарушена микрофлора, даже хорошо пролеченные и полностью выздоровевшие больные будут долго чувствовать различные симптомы дисбактериоза (нарушение стула, боли в области кишечника и т. п.).

Профилактика сальмонеллеза

Прежде всего, это предупреждение распространения сальмонеллеза среди домашних животных, соблюдение санитарного режима на предприятиях пищевой промышленности и общественного питания.

Большое значение имеет соблюдение правил личной гигиены, сроков и условий хранения продуктов.

Старайтесь не есть белковых десертов и суфле на летнем отдыхе, в отелях и кафе.

При возникновении симптомов болезни обязательно обратитесь к врачу.

Дисбактериоз влагалища (дисбиоз)|Симптомы, причины, лечение

Дисбактериоз влагалища: причины и особенности

Слишком влажно или слишком сухо? И то, и другое – в равной степени отклонение от нормы. И то, и другое – может говорить о дисбактериозе влагалища.

Дисбактериоз (дисбиоз) влагалища – это нарушение микробного баланса. Оно выражается в изменении количественного соотношения компонентов микрофлоры.

Состав нормальной флоры влагалища у женщин:

  • более 85% лактобактерий (ацидофильные палочки Додерляйна),
  • 10% бифидумбактерии,
  • пептострептококки и другие анаэробные бактерии,
  • другие кокки и  грибы (в том числе и кандида).

 

Нормальная микрофлора защищает слизистую от воздействия патогенных и  условно-патогенных микроорганизмов. Лацидобактерии и бифидумбактерии поддерживают кислотность на уровне ph 3,5 – 4,5. Кислая среда неблагоприятна для размножения условных патогенов и других возбудителей. Сокращение лацидобактерий ведет к ощелачиванию влагалищной среды. В такой среде быстро размножаются кокки. Когда уровень ацидофильных бактерий падает еще ниже, к ним присоединяются и грибы.

Симптомы дисбактериоза влагалища

  • Изменение объема или характера выделений

В норме выделения прозрачного цвета, по консистенции схожи с яичным белком, не имеют запаха. При нарушении микробного баланса они меняют запах (запах рыбы, кислый запах), цвет (становятся желтоватые или зеленоватые, серые, коричневые) и консистенцию  (густая и более вязкая или творожистого типа).

  • ощущение зуда, жжения во влагалище,
  • дискомфорт (сухость) и/или боль во время полового акта,
  • тянущие боли внизу живота.

Почему возникает дисбактериоз?

Типичными причинами  могут стать:

  • Переохлаждение (однократное сильное или регулярное).
  • Изменения гормонального фона

Половое созревание, беременность, аборт, нерегулярная половая жизнь, менопауза, нарушение цикла.

  • Частая смена половых  партнеров (при условии незащищенного полового акта)
  • Инфекции органов малого таза
  • Половые инфекции (трихомониаз, гонорея, хламидиоз)
  • Прием антибиотиков,  противогрибковых препаратов, цитостатиков

Они подавляют патогенную флору по всему организму, в том числе и во влагалище.

  • Проблемы с кишечником (дисбактериоз, запоры)
  • Смена климата
  • Стресс
  • Неправильное использование тампонов (менять их следует каждые 2-3 часа)
  • Эндокринные заболевания (диабет, гипотериоз).

К какому врачу обращаться при дисбиозе влагалища?

Дисбактериоз может быть как самостоятельным заболеванием, так и сопутствовать нарушениям в разных системах – мочевыделительной, эндокринной, а также ЖКТ.

Если вы испытываете один или несколько симптомов из перечисленных, обязательно пройдите осмотр у гинеколога!

Исследование мазка на флору, бактериального посева поможет определить соотношение всех компонентов флоры и поставить диагноз. В зависимости от этой картины врач гинеколог может направить пациентку на консультацию к венерологу, гастроэнтерологу, гинекологу-эндокринологу.

            Посетить всех этих врачей вы можете в нашем центре. Обследование строго конфиденциально!

Анализы на микрофлору кишечника

Сдать анализы на микрофлору кишечника необходимо в том случае, если возникает подозрение на изменение баланса микроорганизмов. Для исследования микрофлоры выполняют копрограмму и анализ кала на дисбактериоз.

Показания

Для проведения данного лабораторного исследования есть ряд причин:

  • метеоризм,
  • нарушения стула различного характера,
  • дискомфорт в области живота,
  • подозрение на инфекционное поражение кишечника,
  • прием антибиотиков более недели,
  • терапия гормональными препаратами,
  • аллергия на продукты питания,
  • регулярное появление высыпаний на коже,
  • хронические заболевания ЖКТ.

Подготовка и сбор материала

Чтобы результат анализов на микрофлору кишечника оказался достоверным, важно соблюдать определенные правила.

  • После окончания терапии антибактериальными препаратами должно пройти не менее двух недель.
  • За несколько дней до предполагаемого анализа нужно прекратить введение ректальных суппозиториев и отменить прием лекарств с содержанием бифидо- и лактобактерий.
  • Для исследования не подходит кал, полученный при искусственной стимуляции с помощью слабительных препаратов. Кишечник должен опорожниться самопроизвольно. Только тогда анализы позволят точно определить круг проблем.
  • Для сбора материала выбирают стерильную емкость. Лучше всего для этой цели подходит специальный контейнер с ложечкой, который Вы можете получить бесплатно в одном из наших медицинских офисов.
  • Важно исключить попадание мочи в испражнения.
  • Собранный материал следует сдать лаборанту в течение двух часов. При необходимости контейнер можно хранить в холодильнике 4 часа.

Получить результаты анализов на микрофлору кишечника Вы сможете в максимально короткие сроки — от 2 до 6 дней. Если возникают отклонения от допустимых норм, гастроэнтеролог назначит лечение с учетом индивидуальных особенностей. Для устранения симптомов дисбактериоза строго соблюдайте предписания врача. Терапия дисбактериоза обычно занимает около шести недель, после чего обязательно проводят контрольное исследование. Если пациент страдает хроническими системными заболеваниями, дополнительно следует сдать анализ крови.

Специалисты профессиональной лаборатории «Литех» выполняют все виды анализов, в том числе и на исследование микрофлоры кишечника. Действует гибкая система скидок на все услуги.

Все статьи

причины, симптомы и пути лечения

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей представляет собой первую линию защиты организма против разнообразных патогенных факторов окружающей среды, таких как бактериальные, грибковые, вирусные, промышленные химические раздражители и загрязнения  и обеспечивает противовирусный иммунитет.  Повреждение слизистой или сухость облегчают проникновение вируса в организм. После того, как враг попал в организм и начал повреждать клетки, огромное значение играет выработка интерферонов, которые обеспечивают их невосприимчивость к действию вируса.

Противовирусный иммунитет – это очень сложный процесс, в котором участвует множество ресурсов иммунной системы. К сожалению, иммунные реакции не всегда срабатывают так, как об этом пишут в учебниках по биологии. Часто какой-либо процесс может быть нарушен, что приводит к осложнениям и проблемам. Когда снижен иммунный ответ, нужны средства, поднимающие иммунитет. Они могут быть природными, либо купленными в аптеке, главное – это эффективность и безопасность.

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей большей частью покрыта тонким специализированным эпителием, создающим восприимчивый (чувствительный) барьер, который постоянно бомбардируется экзогенным живым или мертвым антигенным материалом.

Вдыхаемый воздух содержит значительное количество потенциально вредных веществ (газы, взвешенные корпускулярные частицы, бактерии, вирусы, микоплазмы, грибы, в том числе дрожжи, риккетсии, пыльцу, частицы слущенного эпителия человека и животных и др.). Согласно концепции местного иммунитета, слизистые оболочки и кожа как покровы, обращенные во внешнюю среду, защищают внутреннюю среду организма и сохраняют постоянство внутренней среды путем тесного взаимодействия эволюционно выработанного комплекса неспецифических и специфических механизмов защиты.

Местный иммунитет ЛОР-органов — это барьерная функция слизистых оболочек, включающая лимфоэпителиальные органы глотки, расположенные на пересечении воздухоносных и пищепроводных путей, первыми реагирующие на очередное антигенное раздражение (инфекцию) включением механизмов иммунной защиты, и неспецифические защитные факторы слизистой оболочки (мукоцилиарный транспорт, продукция лизоцима, лактоферрина, интерферона и др.)

А теперь непосредственно о микрофлоре верхних дыхательных путей и полости рта. Важно понимать, что ЛОР-органы не являются исключением в отношении микробной стерильности, т. е. в норме мы можем выявлять определенные микроорганизмы в носу, глотке и наружном ухе. Эти микробы в условиях сохранения иммунной резистентности не только не приносят нам никакого вреда, но и наоборот, оказывают положительное влияние. Они образуют так называемую биопленку (толщиной от 0,1 до 0,5 мм) – полисахаридный каркас которой, состоящий из микробных полисахаридов и муцина, предотвращает заселение организма патогенными микроорганизмами. Благодаря выделению микроорганизмами биопленки различных кислот, спирта, лизоцима (антибактериальное вещество) и стимуляции образования иммуноглобулина А тормозится развитие патогенных микробов. Кроме того, нормальные микроорганизмы препятствуют выделению токсинов патогенными бактериями.

Иллюстрацией работы «полезных» микроорганизмов является, например, следующий факт: с каждым вдохом мы в среднем вдыхаем около 1400-1700 микробов, а благодаря, в частности, биологическим факторам неспецифической защиты в глотке их количество сокращается до 300, в гортани и нижележащих отделах эти микроорганизмы не обнаруживаются вообще.

Это лишний раз подтверждает важность сбалансированной микрофлоры для полноценной жизнедеятельности всего организма.

Нормальная микрофлора глотки разнообразна, поскольку здесь смешивается микрофлора полости рта и воздухоносных путей. Представителями резидентной микрофлоры считаются: нейссерии, дифтероиды, и гемолитические стрептококки, энтерококки, микоплазмы, коагулазоотрицательные стафилококки, моракселлы, бактероиды, боррелии, трепонемы, актиномицеты. В верхних дыхательных путях преобладают стрептококки и нейссерии, помимо этого встречаются стафилококки, дифтероиды, гемофильные бактерии, пневмококки, микоплазмы, бактероиды. Слизистая оболочка гортани, трахеи, бронхов в норме стерильна. Следует сказать, что вышеуказанный видовой спектр микроорганизмов не является неизменным. Его состав зависит от многих факторов: сопутствующей патологии, возраста, условий внешней среды, условий труда, питания, перенесенных заболеваний, травм и стрессовых ситуаций и т.д.

Такие состояния, как острые и хронические заболевания всего организма, а особенно уха, горла, носа и полости рта, аллергия, неблагоприятные физические факторы (переохлаждение, инсоляция и т. д.), химические агенты, физическое, интеллектуальное и психоэмоциональное перенапряжение, прием антибактериальных, гормональных и цитостатических препаратов, недостаточное питание, гиповитаминоз, профессиональные вредности, курение, алкоголь провоцируют нарушение нормального микробиологического равновесия в ЛОР-органах и являются причинами нарушения качественного и количественного состава микрофлоры ротоглотки. Существует бактериологическое понятие, которое характеризует изменение соотношения представителей нормальной микрофлоры, снижение числа или исчезновение некоторых видов микроорганизмов за счет увеличения количества других и появления микробов – это дисбактериоз.

Терапия дисбактериоза должна быть строго индивидуальной и направленной в первую очередь на ликвидацию источника проблемы. Например, пока не будет адекватно пролечен аденоидит (консервативно или оперативно), от дисбактериоза вряд ли возможно избавиться. Вопрос о необходимости приема антибиотика определяется исключительно течением основного заболевания: если дисбактериоз глотки вызван наличием у ребенка хронического панкреатита, то антибактериальные средства тут неуместны; если же дисбактериоз связан с запущенной формой хронического синусита или аденоидита – без этой группы лекарственных препаратов, скорее всего, не обойтись. Воспалительные очаги в носо- и ротоглотке должны быть обязательно устранены – кариозные зубы пролечены, аденоидные вегетации, небные миндалины санированы и т.д. Помните, что они могут не только вызывать местные воспалительно-инфекционные процессы и дисбактериоз ротоглотки, но и являться источником аутоинфекции и аутоинтоксикации всего организма. Убедительные данные свидетельствуют, что возникновение ряда заболеваний респираторной, желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой систем, опорно-двигательного аппарата обусловлено очаговой инфекцией в ротоглотке. Поэтому санация полости рта и ЛОР-органов – это обязательное условие и первый шаг к выздоровлению при многих патологических процессах.

Не стоит также забывать о мерах профилактики развития инфекционно-воспалительных процессов ротоглотки и ЛОР-органов. Так, стандартными мерами профилактики являются: ежедневные гигиенические мероприятия (туалет носа), регулярное посещение врача, рациональное питание, закаливание, создание оптимального микроклимата (влажность, температура), лечение сопутствующей патологии.

Кроме вышеперечисленных мер профилактики, помочь решить проблему инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов и помочь восстановить нормальный микробиоценоз слизистой оболочки может прием средств растительного происхождения на основе прополиса.

Прополис – это смесь природных смол, вырабатываемых пчёлами из соединений, собираемых с разных частей растений, бутонов и выделений. Современные противомикробные применения прополиса включают рецептуры для лечения синдрома простуды (инфекции верхних дыхательных путей, обычная простуда и гриппоподобные инфекции), для заживления ран, лечения ожогов, акне, простого и генитального герпеса, и нейродермита.

В настоящее время, прополис является природным лечебным средством, он применяется и в косметике и является популярным альтернативным лекарственным средством для самолечения различных заболеваний. Современное применение прополиса предполагает его использование для лечения синдрома простуды (инфекции верхних дыхательных путей, обычная простуда и гриппоподобные инфекции), а также в качестве дерматологических препаратов, полезных для заживления ран, лечения ожогов, акне, простого и генитального герпеса, и нейродермита. Прополис также применяют для полоскания рта для предупреждения кариеса и для лечения гингивита и стоматита. На рынке он представлен в комбинации с экстрактом тимьяна, меда и витамина С  в форме спрея для полости рта и горла Санорин Лорис, который не содержит спирта и является водно-глицериновым раствором. Благодаря комбинации натуральных компонентов и их свойствам, спрей Санорин Лорис эффективен для гигиены полости рта и для профилактики раздражения, увлажнения и защиты слизистой горла, а также как дополнение к комплексному лечению и профилактике ОРЗ. Важно отметить, что это удобный спрей для использования в любой ситуации, достаточно встряхнуть флакон и направить распылитель на проблемный участок.

Воздействие кишечных бактерий на здоровье и болезни человека

Abstract

Кишечные бактерии являются важным компонентом экосистемы микробиоты в кишечнике человека, который заселен 10 14 микробами, что в десять раз больше, чем человеческие клетки. Кишечные бактерии играют важную роль в здоровье человека, например, поставляют необходимые питательные вещества, синтезируют витамин К, способствуют перевариванию целлюлозы и способствуют ангиогенезу и функции кишечных нервов. Однако они также могут быть потенциально вредными из-за изменения их состава, когда экосистема кишечника претерпевает аномальные изменения в свете использования антибиотиков, болезней, стресса, старения, неправильных диетических привычек и образа жизни.Дисбактериоз кишечных бактерий может вызывать многие хронические заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника, ожирение, рак и аутизм. В этом обзоре суммируются и обсуждаются роли и потенциальные механизмы кишечных бактерий в здоровье и болезнях человека.

Ключевые слова: кишечные бактерии, здоровье человека, рак, ожирение

1. Введение

Слизистая оболочка кишечника человека состоит из эпителиальных клеток, собственной ламии и слизистой оболочки muscularis, которые колонизированы 10 14 микробами [1 ].Количество этих микробов в десять раз больше, чем клеток человека. Кишечные бактерии — важные компоненты экосистемы микробиоты кишечника человека. Комменсальные бактерии колонизируют в кишечнике вскоре после рождения и составляют около 1000 видов, большинство из которых являются неизвестными видами, принадлежащими к анаэробным штаммам [2,3]. Состав и временные характеристики кишечной микробиоты у младенцев сильно различаются и сильно отличаются от таковых у взрослых. Кроме того, микробиота кишечника стабилизируется до более взрослого профиля примерно в возрасте одного года, обычно после введения твердой пищи [4].Кроме того, состав сообщества кишечных бактерий в желудке и толстой кишке является отличительным, что в основном связано с различными физико-химическими условиями, такими как перистальтика кишечника, значение pH, окислительно-восстановительное состояние, питательные вещества, секреции хозяина (например, желудочная кислота, желчь, пищеварительные ферменты и слизь), а также наличие неповрежденного илеоцекального клапана [5]. Кроме того, на них могут влиять многие факторы, такие как использование антибиотиков, болезнь, стресс, старение, неправильное питание и образ жизни [5,6].

Обычно кишечные бактерии и хозяин живут комменсально. С одной стороны, они могут поставлять необходимые питательные вещества, синтезировать витамин К, способствовать перевариванию целлюлозы и способствовать ангиогенезу и функции кишечных нервов [7,8,9]. Bacteroidetes и Firmicutes — основные бактерии, участвующие в метаболизме непереваренных остатков пищи. Они помогают переваривать пищевые волокна и полифенолы с помощью сложного метаболического механизма сбора энергии, который основан на перекрестном питании и совместном метаболизме.В свою очередь, комменсальные бактерии пользуются защитной и богатой питательными веществами окружающей средой хозяина [10]. Тем не менее, специализированные кишечные бактерии выполняют восстановительные реакции, такие как метаногенез, ацетогенез, восстановление нитратов и восстановление сульфатов [11]. С другой стороны, комменсальные бактерии и пробиотики могут способствовать целостности барьера и предотвращать проникновение антигенов и патогенов в ткани слизистой оболочки [12]. Кроме того, комменсальные бактерии способствуют защите хозяина, регулируя гомеостаз иммунной системы хозяина [13].Однако кишечные бактерии могут быть потенциально опасными, когда экосистема кишечника претерпевает аномальные изменения. Дисбиоз кишечных бактерий у пациентов или животных моделей может вызывать аллергию, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ожирение, диабет и даже рак [8,9]. Состав кишечных бактерий может указывать на риск заболевания у каждого человека [14]. В данном обзоре суммируются и освещаются роли и потенциальные механизмы кишечных бактерий в здоровье и болезнях человека. Понимание взаимосвязи между кишечными бактериями и здоровьем человека может быть полезным для разработки новых методов лечения пробиотиками и новых стратегий лечения и управления широким спектром заболеваний человека.Литература была запрошена в базах данных PubMed и ISI Web of Knowledge, и цитированные ссылки были в основном оригинальными статьями за 2005–2014 гг.

2. Кишечные бактерии в здоровье

Основными типами кишечных бактерий в порядке численного значения являются Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria , Proteobacteria , Verrucomicrobia 1520 и Fusobacteria [ . Firmicutes — грамположительные бактерии с низким содержанием G + C, включая большой класс Clostridia и молочнокислые бактерии, а Actinobacteria — грамположительные бактерии с высоким содержанием G + C, включая Colinsella и Bifidobacterium spp.Молочнокислые бактерии и бифидобактерии — это два важных типа кишечных бактерий, которые являются автохтонными от рождения или приобретены из переваренной пищи. Lactobacillus и Leuconostoc spp. являются основными молочнокислыми бактериями, обнаруженными в кишечнике человека. Бифидобактерии виды . — это преобладающая бактерия, обнаруженная среди первых колонизаторов новорожденных, и сохраняется на низком уровне у взрослых [16]. Кишечные бактерии играют важную роль в здоровье человека, в том числе вносят вклад в защитную систему кишечника хозяина и помогают кишечнику поддерживать нормальное функционирование, в то время как на его состав может влиять хозяин ().

Взаимные отношения между кишечными бактериями человека и хозяином.

2.1. Кишечные бактерии и иммунная система кишечника

Кишечник сопротивляется патогенным бактериям через два барьера: механический барьер и иммунный барьер. Механический барьер состоит из одного слоя поляризованных эпителиальных клеток кишечника, энтероцитов и слизи. С другой стороны, секретируемый иммуноглобулин A (IgA), интраэпителиальные лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, естественные клетки-киллеры, бляшки Пейера и мезентериальный лимфатический узел составляют иммунный барьер.Комменсальные бактерии и пробиотики могут способствовать целостности кишечных барьеров. Комменсальные бактерии вносят вклад в защитную систему кишечника хозяина, в основном, сопротивляясь вторжению патогенных бактерий и помогая развитию иммунной системы хозяина. Кишечные бактерии поддерживают устойчивость против колонизации патогенными бактериями, конкурируя за питательные вещества и места прикрепления на поверхности слизистой оболочки толстой кишки, явление, известное под общим названием «устойчивость к колонизации» [17]. Инвазию патогенных бактерий также предотвращают комменсальные бактерии из-за снижения pH в кишечнике за счет производства лактата и короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) [9].Другой способ — производство токсичных или канцерогенных метаболитов для подавления роста или уничтожения потенциально патогенных бактерий вместе с летучими жирными кислотами, которые могут препятствовать колонизации патогенных бактерий. Например, протеолитическая ферментация в дистальном отделе толстой кишки может производить токсичные канцерогенные метаболиты, такие как бактериоцины, аммиак, индолы и фенолы, кишечными бактериями [18]. Компоненты липополисахаридов (LPS) и пептидогликана (PGN) в стенке бактериальной клетки представляют собой два типа патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, и они могут индивидуально или синергетически активировать эффектор ядерного фактора κB (NF-κB) и дополнительно индуцировать продукцию воспалительных цитокинов, таких как как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин 1β (IL-1β) и антимикробные пептиды для защиты от чужеродных патогенов.Хроническая стимуляция рецепторов распознавания образов (PRR) PGN также может минимизировать чрезмерное повреждение тканей, вызванное кишечными антигенпрезентирующими клетками, которые могут продуцировать ингибирующие цитокины, такие как трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и IL-10 через домен ядерной олигомеризации. -2 зависимых пути [19].

Пейеровские бляшки, лимфоциты собственной пластинки, внутриэпителиальные лимфоциты и брыжеечные лимфатические узлы составляют лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (GALT), которая является основной частью иммунной системы кишечника.Кишечные бактерии запускают дендритные клетки (принадлежащие лимфоцитам собственной пластинки) иммунной системы. L. plantarum , как предполагалось, регулирует белки плотных контактов эпителия кишечника человека и проявляет защитные эффекты против химического разрушения эпителиального барьера [12]. Было обнаружено, что диверсификация репертуара антител происходит в GALT после рождения и стимулируется кишечными бактериями у овец, крупного рогатого скота, свиней и кроликов [20]. Было высказано предположение, что это действие может также происходить у людей.Кишечные бактерии, включая Bacteroides fragilis и Bacillus , вероятно, необходимы для нормального развития GALT и иммунитета слизистых оболочек у всех млекопитающих. Они также необходимы для соматической диверсификации генов иммуноглобулинов (Ig). Колонизация кишечными бактериями вызывает заметный ответ кишечной иммунной системы на выработку IgA, который играет решающую роль в регуляции кишечных бактериальных сообществ в тонком кишечнике. Другим фактором, который может играть активную роль в индукции местных иммунных ответов, являются ИЛ, которые могут функционировать как сенсоры кишечных бактерий [10].

Исследования животных, выращенных в стерильных условиях, показали, что у стерильных животных наблюдались морфологические, структурные и функциональные аномалии, в том числе «пониженная васкуляризация, активность пищеварительных ферментов, толщина мышечной стенки, выработка цитокинов и уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови, более мелкие пейеровы пятна и меньше внутриэпителиальных лимфоцитов »[21]. Другое исследование показало, что животные, получавшие клетки от свободных от микробов мышей, у них развилось более раннее начало колита, а клетки CD4 + CD62L от стерильных мышей не смогли уменьшить колит по сравнению с мышами, восстановленными лимфоцитами от животных, содержащихся в обычном помещении [22 ].В исследовании также предполагалось отсутствие Treg-клеток у свободных от микробов мышей, наблюдая более высокий процент лимфоцитов, экспрессирующих CD4 + GITR + , и продукцию IL-10 после примирования дендритными клетками, что предполагало наличие Treg-клеток внутри субпопуляция лимфоцитов CD4 + CD62L + , полученная от обычных мышей, содержащихся в жилище. Бутират, продуцируемый комменсальными микроорганизмами во время ферментации крахмала, может способствовать экстратимической генерации Treg-клеток [23].

2.2. Кишечные бактерии приносят пользу хозяину

Кишечные бактерии не только приносят пользу хозяину, внося свой вклад в систему защиты кишечника хозяина, они также помогают кишечнику поддерживать нормальные функции. Кишечные бактерии приносят пользу хозяину различными способами, такими как регулирование перистальтики кишечника, выработка витаминов, преобразование желчной кислоты и стероидов, метаболизм ксенобиотических веществ, поглощение минералов, активация и уничтожение токсинов, генотоксинов и мутагенов [24]. Проксимальный отдел толстой кишки производит большое количество короткоцепочечных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая и масляная кислоты.Эти органические кислоты являются источниками энергии для слизистой оболочки толстой кишки и периферических тканей тела, и они являются метаболитами непереваренных сложных углеводов в результате ферментации бактериями толстой кишки. В свою очередь, эти органические кислоты влияют на рост бактерий в толстой кишке, влияя на абсорбцию воды в толстой кишке и снижая pH кала. Кроме того, Oxalibacterium formigenes , бета-протеобактерия порядка Burkholderiales , которая входит в число предполагаемых основных бактерий, является одной из немногих бактерий толстой кишки с четко определенными преимуществами для здоровья.Они регулируют гомеостаз щавелевой кислоты и предотвращают образование камней в почках [25].

Кишечные бактерии необходимы для преобразования природных соединений (например, лигнанов) для выполнения своей биоактивности. Лигнаны присутствуют в широком спектре пищевых продуктов, таких как льняное семя, овощи, фрукты и напитки. Лигнаны обеспечивают защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, гиперлипидемии, рака груди, рака толстой кишки, рака простаты, остеопороза и менопаузального синдрома, в зависимости от биоактивации этих соединений до энтеролактона (ЭНЛ) и энтеродиола [26,27].Кишечные бактерии необходимы для производства и биодоступности этих энтеролигнанов. Секоизоларицирезинол является одним из наиболее распространенных диетических лигнанов, и он может быть деметилирован и дегидроксилирован двумя кишечными бактериями, выделенными из фекалий человека, названными Peptostre ptococcus SECO-Mt75m3 и Eggerthella lenta SECO-Mt75m2 [28]. Кишечные бактерии также играют важную роль в метаболизме изофлавонов, а их метаболиты более биологически активны, чем их предшественники.Изофлавоны структурно похожи на эстроген млекопитающих, и соевые продукты являются преобладающим их источником. Изофлавоны обладают защитной активностью при раке груди, раке простаты, сердечно-сосудистых заболеваниях, остеопорозе и симптомах менопаузы [29]. Кроме того, De Fillippo et al. [14] сообщил, что кишечные бактерии защищают африканских детей от риска инфекционных и неинфекционных заболеваний толстой кишки за счет одновременного перехода на диету, богатую полисахаридами, что также позволяет им максимально увеличить потребление энергии из волокон.

2.3. Влияние питания на кишечные бактерии

Колонизация кишечных бактерий зависит от многих факторов, таких как среда обитания и диета (). Сообщалось, что способ кормления младенцев влияет на состав кишечных бактерий. Младенцы, которых кормили грудным молоком, имели более высокие уровни Bifidobacteria spp . , в то время как младенцы, которых кормили смесью, имели более высокие уровни Bacteroides spp., Clostridium coccoides и Lactobacillus spp.[30,31,32]. Кроме того, основными факторами являются физиологический процесс хозяина, анатомическая структура и физиология пищеварительного тракта [24]. Они могут вызвать изменения в структуре болезни хозяина. Было доказано, что диета может влиять на состав кишечных бактерий. Исследование показало, что у мышей, получавших западную диету и низкожировую диету, наблюдалась разная структура кишечных бактерий. Относительная численность увеличилась примерно в 1,2 раза для Bacteroidetes и в 18 раз для Proteobacteria , в то время как снизилась примерно в 1 раз.Пятикратно для Firmicutes у мышей, получавших западную диету. Члены семейства Desulfovibrionaceae были значительно обогащены содержимым слепой кишки здоровых мышей, получавших западную диету. Было обнаружено, что видов Lactobacillus gasseri составляют в среднем 4,3% от общего числа бактерий, а Ruminococcus и другие представители Lachnospiraceae и Bacteroidales также были обогащены у мышей, получавших низкожировую диету. Lactobacillus gasseri видов даже отсутствовали у мышей, получавших западную диету [33].Есть также исследования, в которых сообщается, что долгосрочные и краткосрочные диеты влияют на состав и функцию кишечной микробиоты у людей. В исследовании инвентаризации рациона и секвенирования 16S рДНК для характеристики образцов фекалий 98 человек энтеротипы были сильно связаны с длительным питанием, в частности, белок и животный жир ( Bacteroides ) по сравнению с углеводами ( Prevotella ). Состав микробиома заметно изменился в течение 24 часов после начала диеты с высоким содержанием жиров / низким содержанием клетчатки или с низким содержанием жиров / высоким содержанием клетчатки, но идентичность энтеротипа оставалась стабильной в течение 10 дней в исследовании контролируемого кормления с участием 10 субъектов [34]. .Другое исследование показало, что кратковременное употребление диет, состоящих исключительно из мяса животных, яиц и сыров или растений, богатых зерном, бобовыми, фруктами и овощами, изменило структуру микробного сообщества и подавило межличностные различия в экспрессии микробных генов. Диета на основе животных увеличила количество устойчивых к желчи микроорганизмов и снизила уровни Firmicutes , которые метаболизируют полисахариды пищевых растений. Устойчивые к желчи микроорганизмы включали Alistipes , Bilophila и Bacteroides и Firmicutes , включая Roseburia , Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii .Обе диеты также изменили метаболическую активность микробов. Диета на основе животных привела к значительно более низким уровням продуктов ферментации углеводов и более высокой концентрации продуктов ферментации аминокислот по сравнению с диетой на основе растений и исходными образцами [35].

Несколько факторов влияют на плотность, разнообразие и активность кишечных бактерий.

Дальнейшее исследование показало, что диетические факторы, такие как полифенолы, клетчатка и углеводы, обладают способностью изменять баланс кишечных бактерий.Фенольные кислоты и флавоноиды являются основными полифенолами, поступающими с пищей. Было показано, что фенольные соединения чая и их производные подавляли рост некоторых патогенных бактерий, таких как Clostridium perfringens , Clostridium difficile и Bacteroides spp., В то время как они в меньшей степени влияли на комменсальные анаэробы, такие как Clostridium spp. , Bifidobacterium spp. И Lactobacillus sp . [36]. Parkar et al. [37] обнаружил, что диетические полифенолы могут изменять баланс кишечных бактерий косвенно за счет продуктов их биотрансформации, а не исходных растительных соединений. В этом исследовании ферментация полифенолов увеличивала пролиферацию Bifidobacteria и уменьшала соотношение Firmicutes к Bacteroidetes по сравнению с контролем. Кроме того, среди изученных полифенолов кофейная кислота в концентрации 100 мг / мл стимулировала наибольшее абсолютное увеличение количества кишечных бактерий. Полифенолы также стимулировали выработку короткоцепочечных органических кислот кишечными бактериями.Клетчатка была еще одним диетическим фактором, влияющим на состав кишечных бактерий. Исследование показало, что пациенты, получавшие энтеральную смесь, обогащенную клетчаткой, имели меньше негативных симптомов, связанных с позывами к дефекации, а уменьшение общего количества бактерий и Bifidobacteria было менее серьезным по сравнению с формулой без волокон [38]. Считалось, что полифенолы и клетчатка являются полезными диетическими факторами. Функциональные продукты, основанные на этих полезных диетических факторах, могут дать возможность регулировать баланс бактерий в кишечнике.Кроме того, недавнее исследование показало, что pH питьевой воды также может влиять на состав и разнообразие комменсальных бактерий в кишечнике [39].

Однако некоторые диетические факторы могут быть вредными, например, пищевое железо. Железо, поступающее с пищей, в основном из красного мяса и обогащенных злаков, также может изменить состав кишечных бактерий. Другое железо в просвете — от курения сигарет. Повышенная доступность железа может увеличить пролиферацию и вирулентность кишечных бактерий и увеличить проницаемость кишечного барьера.Исследование показало, что повышенное воздействие железа способствовало колонизации определенных бактериальных патогенов, включая Salmonella [40]. Это может быть фактором риска колоректального рака. Состав кишечных бактерий также можно регулировать с помощью традиционных китайских трав. Пять производных гидроксиантрахинона из Rheum palmatum оказывали ингибирующее действие на рост Bifidobacterium adolescentis [41]. Самый эффективный компонент в R. palmatum для сдерживания роста B.adolescentis был rhein.

Было доказано, что пребиотики могут влиять на состав кишечных бактерий, принося пользу хозяину. Пребиотики определяются как неперевариваемый пищевой ингредиент, который благотворно влияет на хозяина, избирательно стимулируя рост и / или активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке и, таким образом, улучшая здоровье хозяина [42]. Пребиотики представляют собой углеводоподобные соединения, такие как лактулоза и резистентный крахмал, и в последние годы использовались в пищевой промышленности для изменения состава видов микробиоты с целью улучшения здоровья человека [43].Инулин — это один из видов пребиотиков. Эти пребиотики в основном нацелены на бифидобактерии и лактобациллы, которые являются двумя видами пробиотиков [44]. Пробиотики — это живые непатогенные организмы, используемые в качестве ингредиентов пищи для здоровья хозяев. Это могут быть молочнокислые бактерии, Bifidobacteria , или дрожжи, такие как Saccharomyces cerevisiae [45,46]. Кроме того, пробиотики можно использовать при лечении печеночной энцефалопатии, воспалительных заболеваний кишечника, инфекций, гипертонии, рака и атопического дерматита у детей [46,47,48,49,50].

3. Кишечные бактерии и болезни

Обычно кишечные бактерии и хозяин живут комменсально. Однако кишечные бактерии могут быть потенциально опасными, когда экосистема претерпевает аномальные изменения. Дисбактериоз кишечных бактерий у пациентов или животных моделей может вызывать многие заболевания. Например, лечение антибиотиками и хирургическое вмешательство вызывают псевдомембранозный колит из-за выработки токсина Clostridium difficile и сепсис Escherichia coli , Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium и внутрибрюшные абсцессы из-за Bacteroides fragilis [51] ].Дисбаланс в составе кишечных бактерий был связан с кишечными симптомами, такими как вздутие живота, боль в животе и диарея. Не культивируемые филотипы из Clostridium кластеров IV и XIVa имели статистически значимую положительную корреляцию с вздутием живота. Anaerotruncus colihominis , Ruminococcus callidus и Lachnospira pectinoschiza были выше при регистрации вздутия живота. Обилие бифидобактерий может иметь отрицательную корреляцию с болью в животе.В дополнение к бифидобактериям, один филотип в пределах Ruminococcus lactaris , Clostridium cluster IV, был значительно снижен в образцах, связанных с болью. Среди положительных корреляций некультивируемые, потенциально патогенные филотипы в некультивируемых Clostridiales II, Anaerotruncus colihominis и Ruminococcus callidus увеличивались более чем в десять раз при регистрации боли [25]. Диарея была связана с уменьшением числа представителей рода Streptococcus , особенно S.alactolyticus [15]. Кроме того, с кишечными бактериями связаны многие другие заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника, ожирение, диабет, заболевания печени, хронические сердечные заболевания, рак, ВИЧ и аутизм.

3.1. Кишечные бактерии и воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) наиболее распространены в развитых странах Европы, США и Скандинавии [24]. Взаимное взаимодействие между комменсальными кишечными бактериями и хозяином может вызывать аллергию и ВЗК. Чрезмерно агрессивный ответ цитокинов, опосредованный Th-1, на комменсальные бактерии может быть патогеном хронического воспаления кишечника [52].Кроме того, нарушение распознавания бактерий макрофагами тесно связано с патогенезом ВЗК. Кроме того, ВЗК может быть результатом аномального иммунного ответа против комменсальной микробиоты у генетически восприимчивого хозяина. Jostins et al. [53] идентифицировали 163 локуса риска, связанных с ВЗК, и обнаружили, что многие локусы участвуют в распознавании и уничтожении бактерий. Гипотеза состоит в том, что врожденная иммунная система у пациентов с ВЗК может быть недостаточной, что, в свою очередь, приводит к неконтролируемому адаптивному ответу.

Язвенный колит (ЯК) — одно из двух основных идиопатических ВЗК [54]. У пациентов с ЯК заболевание ограничивается толстой кишкой. Количество лактобацилл было значительно ниже во время активной фазы заболевания, а анализ денатурирующего градиентного гель-электрофореза показал, что Lactobacillus salivarus , Lactobacillus manihotivorans и Pediococcus acidilactici присутствовали в стадии ремиссии, но не во время активного воспаления [55]. Кроме того, бактериальные сообщества толстой кишки больных мышей были менее сложными, что указывает на меньшее разнообразие бактериального состава во время острого воспаления.Бактерии группы Clostridiales были более заметны в образцах из воспаленной толстой кишки, что указывает на то, что эти бактерии могут накапливаться во время колита [56]. В исследовании модели колита у животных E. coli , возможно, служили биомаркером тяжести колита. Развитие колита связано с более высокой нагрузкой E. coli , а бактериальные лиганды TLR2 могут вносить вклад в патологию колита. Бактериальные продукты усугубляют острое воспаление посредством передачи сигналов TLR2 и TLR4 и потенциально запускают TLR-зависимое накопление нейтрофилов и Т-клеток.У мышей IL-10 — / — развился Th2-доминантный колит из-за гиперпродукции IL-12 и IL-23 за счет распознавания бактериями аномально дифференцированных субпопуляций кишечных макрофагов [57]. Недавнее исследование выявило снижение содержания Roseburia hominis и Faecalibacterium prausnitzii в образцах фекалий пациентов с ЯК, и оба вида показали обратную корреляцию с активностью заболевания [58]. У пациентов с ЯК были разные профили экспрессии генов и более низкий уровень биоразнообразия, чем у их здоровых близнецов, а также необычные аэробные бактерии.У них также был более низкий процент потенциально защитных видов бактерий (например, семейства Lachnospiraceae и Ruminococcaceae ), чем у их здоровых близнецов. Микробиота толстой кишки, по-видимому, взаимодействует с транскрипционным профилем слизистой оболочки. Это взаимодействие было потеряно в толстой кишке пациентов с ЯК. Бактериальные функции, такие как продукция бутирата, могут влиять на экспрессию генов слизистой оболочки [59]. Было высказано предположение, что комбинация пребиотиков (комбинация длинноцепочечного инулина, полученного из цикория, и олигофруктозы) уменьшает колит у трансгенных крыс HLA-B27, что связано с изменениями кишечных бактерий, снижением провоспалительных цитокинов и увеличением иммуномодулирующих молекул [52].

Болезнь Крона (БК) — еще один тип ВЗК. Считается, что это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма атакует желудочно-кишечный тракт и вызывает воспаление [60]. Seksik et al. [61] обнаружил, что фекальная микрофлора у пациентов как с неактивной, так и с активной БК толстой кишки содержала значительно больше энтеробактерий, чем у здоровых людей. Кроме того, около 30% доминантных бактерий не принадлежали к обычным доминантным филогенетическим группам.Другое исследование показало, что пять видов бактерий, характеризующих дисбактериоз у пациентов с БК, представляли собой снижение Dialister invisus , не охарактеризованных видов Clostridium , кластера XIVa, Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium adolescentis и увеличение Ruminococ. . Состав кишечной микробиоты здоровых родственников пациентов с БК отличался по сравнению со здоровой контрольной группой. Этот дисбактериоз не характеризовался отсутствием бактерий, продуцирующих бутират, как это наблюдается при БК, но предполагал способность микроорганизмов разлагать муцин [62].Кроме того, увеличение численности бактерий, включая Enterobacteriaceae , Pasteurellacaea , Veillonellaceae и Fusobacteriaceae , и снижение численности в Erysipelotrichales , Bacteroidales и Clostridiales сильно коррелировали со статусом болезни, статусом заболевания, педиатрическое когортное исследование CD. Исследование также показало, что использование антибиотиков усиливает микробный дисбактериоз, связанный с CD. Также было высказано предположение, что оценка микробиома, связанного со слизистой оболочкой прямой кишки, открывает уникальные возможности для удобной и ранней диагностики БК на этой ранней стадии заболевания [63].Эксклюзивное лечение энтеральным питанием значительно изменило бактериальный состав кишечника, а изменения видов кишечника Bacteroides были связаны со снижением воспаления у пациентов с БК [64]. Однако резидентные Bifidobacteria и Lactobacilli не подавляли рост вызывающих заболевание видов Bacteroides или клостридий для обеспечения защитного действия. Кроме того, несколько исследований показали, что использование пребиотиков и пробиотиков влияет на индукцию ремиссии у пациентов с ВЗК [65].В целом кишечные бактерии играют решающую роль в развитии ВЗК, регулируя воспаление в кишечнике.

3.2. Кишечные бактерии и ожирение

Нормальные кишечные бактерии играют важную роль в ожирении, вызванном диетой, поскольку, как сообщается, стерильные мыши худеют и не становятся жировыми при употреблении диеты с высоким содержанием жиров [66]. Диета с высоким содержанием жиров изменила состав бактерий, чтобы отобразить более высокие уровни просвета Firmicutes и Proteobacteria и более низкие уровни Bacteroidetes [67], что указывает на то, что ожирение может быть связано с уменьшением разнообразия и изменениями в составе кишечника. бактерии.Кишечные бактерии являются важным фактором, определяющим предрасположенность к ожирению и связанным с ним метаболическим заболеваниям. Было обнаружено, что соотношение Firmicutes и Bacteroides коррелирует с массой тела, причем это соотношение выше у людей с ожирением [68]. Кишечные бактерии также могут влиять на ожирение, способствуя хроническому воспалительному статусу [69]. Кроме того, инфекция Clostridium difficile может быть еще одной причиной ожирения [70]. Кишечные бактерии могут влиять на ожирение, регулируя ось микробиота-мозг-кишечник своими метаболитами.У людей с избыточным весом больше SCFA в фекалиях, чем у худощавых людей, со значительно повышенным уровнем пропионата. Сообщалось, что бутират и пропионат защищают от ожирения, вызванного диетой, и регулируют гормоны кишечника через механизмы, независимые от рецептора 3 свободных жирных кислот (FFAR3), у мышей [71]. SCFAs (пропионат и бутират) активируют кишечный глюконеогенез (IGN) с помощью дополнительных механизмов. Бутират напрямую активировал экспрессию гена IGN за счет увеличения цАМФ в энтероцитах. Пропионат, действующий как агонист FFAR3 в перипортальной афферентной нервной системе, индуцировал IGN через ось микробиота-кишечник-мозг.Сенсор глюкозы в воротной вене обнаруживает глюкозу, продуцируемую IGN и передаваемую в мозг периферической нервной системой, что способствует благотворному влиянию на потребление пищи и метаболизм глюкозы [72].

Конъюгированная линолевая кислота (CLA) обладает действием против ожирения. Некоторые бактерии рубца обладают способностью образовывать CLA из продуктов питания, таких как пищевые продукты из говядины, молочного жира, натуральных и плавленых сыров, йогурта и растительного масла. Считается, что количество CLA в жировой ткани человека напрямую связано с потреблением с пищей.Было обнаружено, что шесть штаммов (четыре штамма Bifidobacterium breve , штамм Bifidobacterium bifidum и штамм Bifidobacterium pseudolongum ) были способны продуцировать различные изомеры CLA и конъюгированной α-линоленовой кислоты из свободной линолевой кислоты и α-линоленовой кислоты. [73]. Lactobacillus rhamnosus PL60 — это бактерия человеческого происхождения, продуцирующая t10, c12-CLA. Исследование показало, что после восьми недель кормления грибок L. rhamnosus PL60 снижал массу тела мышей с ожирением, вызванным диетой, без снижения потребления энергии, и вызывал значительное специфическое уменьшение белой жировой ткани, включая эпидидимальную и периренальную [74]. .Не наблюдалось стеатоза печени, хорошо известного побочного эффекта CLA при лечении L. rhamnosus PL60. Кроме того, пероральная терапия Lactobacillus reuteri предотвратила патологию абдоминального ожирения и возрастную прибавку в весе у мышей независимо от их исходного рациона, а также изменила профиль провоспалительных иммунных клеток, который особенно зависел от CD4 + Т-клеток. и наличие противовоспалительного ИЛ-10 [75]. Кроме того, эпидемиологическое исследование показало, что употребление йогурта неожиданно предотвратило увеличение веса, связанное с возрастом, что может быть связано с механизмом, опосредованным пробиотическими бактериями [76].Потребление пробиотиков с пищей изменяет кишечные бактерии, которые могут влиять не только на здоровье кишечника, но и на отдаленные ткани, а также на общее состояние здоровья и долголетие посредством иммуноопосредованных механизмов. Пребиотики и пробиотики также могут использоваться в комбинации, а именно синбиотики, для борьбы с ожирением [77,78]. Кроме того, с микробиотой также можно манипулировать с помощью трансплантации фекальной микробиоты (FMT). Животные, получившие трансплантат от доноров-близнецов с ожирением (Ob), развили увеличенную массу тела и ожирение по сравнению с животными, получавшими трансплантаты от доноров-близнецов с ожирением (Ln).Совместное использование мышей Ln и Ob предотвращало развитие повышенного ожирения у товарищей по клетке Ob и преобразовывало метаболический профиль их микробиоты в состояние, подобное худому. Однако микробная защита от повышенного ожирения была возможна только на фоне подходящей диеты хозяина [79].

Помимо пробиотиков, другие кишечные бактерии также могут защитить людей от ожирения. Было высказано предположение, что Bacteroidetes phylum , в частности Bacteroides spp., В основном отвечает за защиту от повышенного ожирения [80].Более сложные бактериальные взаимодействия и связанные с ними метаболические нарушения были вовлечены в защиту от повышенного ожирения. Исследование также показало, что микробная защита от увеличения массы тела возможна только тогда, когда хозяева имеют подходящую диету. Кроме того, исследование показало, что мыши были защищены от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, с помощью модифицированной E. coli Nissle 1917 , экспрессирующей либо N -ацилэтаноламины, либо их предшественники [81]. Следовательно, нацеливание на кишечные бактерии может предоставить новый способ лечения ожирения.

3.3. Кишечные бактерии и диабет

Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, связано с воспалением, которое способствует развитию инсулинорезистентности, которая может вызвать диабет 2 типа (T2D). Диабет (нарушение обмена веществ) — большая проблема во всем мире, и было показано, что он тесно связан с кишечными бактериями. Существует два типа диабета: диабет 1 типа (СД1) и СД2. Изменения кишечных бактерий способствуют развитию диабета. На возникновение диабета влияет ранняя микробная колонизация кишечника при рождении, на которую влияют способы кормления, масса тела при рождении и способ родоразрешения [82].Кроме того, считалось, что ЛПС является новым фактором, запускающим начало СД2, вызванного диетой с высоким содержанием жиров [83].

T1D — это аутоиммунное заболевание, специфичное для деструктивных островковых β-клеток, с потерей способности вырабатывать инсулин в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. Манипуляции с кишечными бактериями модулируют окислительный стресс слизистой оболочки и про / противовоспалительный баланс для защиты от T1D и в конечном итоге восстанавливают барьерную функцию слизистой оболочки кишечника [84]. Нарушение барьера слизистой оболочки кишечника и измененный иммунитет слизистой оболочки были вовлечены в патогенез СД1.Аберрантные кишечные бактерии могут вносить вклад в патогенез T1D, так как перекрестное взаимодействие между кишечными бактериями и врожденной иммунной системой может быть вовлечено в разрушение островков [85].

Данные по добыче 16S рРНК показали более низкую долю бактерий, продуцирующих бутират и деградирующих муцин, в то время как те бактерии, которые продуцируют органические кислоты с короткой цепью, отличные от бутирата, были выше в случаях T1D по сравнению с контролем [86]. Бутират и муцин необходимы для поддержания целостности кишечника. Murri et al. [87] обнаружил, что количество Clostridium , Bacteroides и Veillonella значительно увеличилось, а количество Lactobacillus , Bifidobacterium , Blautia coccoides / Eubacterium rectale group и 19 Prevotella значительно уменьшилось. у детей с СД1.Они также обнаружили, что соотношение количества Bifidobacterium , Lactobacillus и Firmicutes к Bacteroidetes имело значительную отрицательную корреляцию с уровнем глюкозы в плазме, в то время как количество Clostridium имело значимо положительную корреляцию с уровнем глюкозы в плазме. уровень глюкозы в группе диабетиков. Тем не менее, другое исследование показало, что Clostridia класса значительно снизилась при СД2 по сравнению с контролем.Тип Firmicutes также был сокращен. Кроме того, отношения Bacteroidetes к Firmicutes имели значительную положительную корреляцию с концентрацией глюкозы в плазме, что согласуется с данными Murri et al. [87]. Соотношения группы Bacteroides Prevotella к группе C. coccoide E. rectale также имели положительную корреляцию с концентрацией глюкозы в плазме. Уровень бетапротеобактерий класса был значительно повышен у диабетиков по сравнению с людьми, не страдающими диабетом, и положительно коррелировал с уровнем глюкозы в плазме [88].

Bifidobacterium spp . имел значительно отрицательную корреляцию с эндотоксемией, которая была связана с механизмом диабета и / или ожирения. Между тем, Bifidobacterium spp . имел значительную положительную корреляцию с улучшенной толерантностью к глюкозе, индуцированной глюкозой секрецией инсулина и нормализованным воспалительным тонусом у мышей, получавших пребиотики с высоким содержанием жира [83]. Другое исследование показало, что Bifidobacterium animalis обращает вспять метаболическую бактериемию, которая была вызвана перемещением бактерий из кишечника в брыжеечную жировую ткань и кровь во время раннего начала СД2, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.Лечение улучшило общий воспалительный и метаболический статус животных, поскольку непереносимость глюкозы была умеренно притупленной, а чувствительность к инсулину и гиперинсулинемия натощак полностью нормализовались [89]. Кроме того, антибиотикотерапия дала положительный результат на моделях диабета на животных. Исследование показало, что частота диабета у самок мышей с диабетом без ожирения, получавших корм, содержащий доксициклин, была значительно ниже, чем у животных, получавших стандартную пищу [90].

3.4. Кишечные бактерии и заболевания печени

Кишечник и печень тесно взаимодействуют, что подтверждается данными о том, что кишечник поглощает полезные вещества, вырабатываемые печенью. Печень получает примерно 70% своего кровоснабжения из кишечного венозного оттока, который представляет собой первую линию защиты от антигенов кишечного происхождения и оснащен широким спектром иммунных клеток, включая макрофаги, лимфоциты, естественные клетки-киллеры и дендритные клетки. клетки, чтобы выполнить эту функцию [91].Кишечные бактерии играют ключевую роль в поддержании здоровья оси кишечник-печень. Этанол, аммиак и ацетальдегид, продуцируемые микрофлорой кишечника, обычно метаболизируются в печени и контролируют активность клеток Купфера и выработку цитокинов.

Чрезмерный рост бактерий тонкого кишечника (СИБР) может быть важным патогенезом неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Движение тонкого кишечника было уменьшено из-за чрезмерного роста бактерий тонкого кишечника у крыс с НАСГ. Антибактериальное лечение может облегчить тяжесть НАСГ [92].В исследовании E. coli был чрезмерно повышен у крыс с НАСГ, как и уровень аминоферазы в сыворотке. TNF-α может быть важным медиатором в стимулировании НАСГ с помощью SIBO, что подтверждается тем фактом, что уровень аминоферазы повышался и понижался вместе с уровнем TNF-α в сыворотке. Тем не менее, другое исследование показало, что тяжесть гепатита, вызванного Конканавалином-А (ConA), увеличивалась, когда бактериальная флора кишечника подавлялась антибиотиками. Восстановление кишечной флоры с помощью H 2 , продуцирующих E.coli облегчает вызванное ConA воспаление печени. Но H 2 -дефицитный мутант E. coli не имел такого эффекта. Эти результаты свидетельствуют о том, что H 2 , выделяемый кишечными бактериями, может подавлять вызванное ConA воспаление в печени [93]. Недавние данные [94] также показали, что микробиота кишечника связана с поражением печени, вызванным алкоголем. Эндотоксин кишечного происхождения и другие бактериальные продукты просвета могут быть кофакторами развития алкогольной болезни печени.Ежедневное употребление алкоголя может повлиять на состав микробиома толстой кишки, что предполагает, что дисбактериоз кишечных бактерий может быть важным механизмом алкогольной эндотоксемии [94].

У многих пациентов с гепатитом может развиться цирроз печени, который протекает бессимптомно. Различия в количественном и качественном содержании кишечных бактерий приводят к увеличению кишечной проницаемости и транслокации эндотоксинов. Следовательно, действие вызывает активацию транскрипции довольно большого количества провоспалительных генов и цитокинов в печени.Перемещенные кишечные бактерии могут вызывать спонтанный бактериальный перитонит у крыс с циррозом, что усугубляет цирроз [95]. Печеночная энцефалопатия (HE) — частое и опасное осложнение заболевания печени. Существуют уреаза-положительные бактерии, которые могут продуцировать аммиак из аминокислот путем деаминирования, что является важным критическим фактором в патогенезе HE. Лечение ПЭ пробиотиками оказалось более эффективным, чем пребиотики и антибиотики [46].

3.5. Кишечные бактерии и хронические болезни сердца

Кишечные бактерии имеют прямую связь с риском сердечно-сосудистых заболеваний.Они образуют триметиламин (ТМА) из пищевого холина после его превращения в N-оксид ТМА в печени [96]. ТМА может действовать как проатерогенное соединение. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) повышалась кишечная концентрация в основном прикрепившихся бактерий, и были идентифицированы прикрепленные инвазивные бактерии Escherichia coli [97]. Нарушение кишечной микроциркуляции и барьерной функции при хроническом сердечном заболевании, вероятно, запускает выработку цитокинов, способствуя дальнейшему нарушению сердечной функции.Дисфункция миокарда может привести к повреждению микроциркуляторного русла, уменьшая нарушение кишечного барьера, что усиливает воспалительную реакцию [98]. Колонизация Lactobacillus brevis уменьшала проницаемость кишечника, тогда как колонизация Escherichia coli , Klebsiella pneumonia и Streptococcus viridians показала противоположный эффект. Было высказано предположение, что стенка кишечника с высокой проницаемостью может приводить к транслокации бактерий и / или эндотоксинов, что может быть важным стимулом для активации воспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности [99].

Гиперхолестеринемия играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца. Три штамма Lactobacillus plantarum (CECT 7527, 7528 и 7529) показали высокую способность выживать в условиях желудочно-кишечного тракта и прикрепляться к клеткам кишечника с большим продуцированием гидролазы солей желчных кислот, особенно в сочетании [100]. Кроме того, штаммы ассимилировали холестерин непосредственно из среды. Три штамма, особенно CECT 7529, продуцировали большое количество пропионовой и масляной кислот.Крысы Dahl S, получавшие коммерчески доступный пробиотический продукт Goodbelly, который содержит подавляющие лептин бактерии Lactobacillus plantarum 299v, приводили к снижению уровней циркулирующего лептина, уменьшению инфарктов миокарда и большему восстановлению постишемической механической функции [101]. Эффекты были аналогичны эффектам у крыс, получавших минимально абсорбированный антибиотик ванкомицин. Эти результаты показывают, что штаммы Lactobacillus plantarum могут быть полезными при сердечно-сосудистых заболеваниях.Вдобавок было высказано предположение, что кишечные бактерии играют ключевую роль в пероральной фармакокинетике байкалина, представляющего собой флавоноид, очищенный из Scutellaria baicalensis Georgi, который использовался для лечения гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний и вирусных гепатитов [102].

3.6. Кишечные бактерии и рак

Присутствие микробных патогенов или нарушение в сообществе местных кишечных бактерий способствует развитию рака, например рака желудочно-кишечного тракта и рака простаты.Комменсальные бактерии были признаны важными кофакторами канцерогенеза толстой кишки. Сообщалось, что кишечные бактерии могут запускать макрофаги для производства диффундирующих кластогенов или факторов разрушения хромосом. Это действие происходило из-за эффекта свидетеля, который опосредовал повреждение ДНК и индуцировал хромосомную нестабильность в соседних клетках. Кроме того, перекисный стресс может играть важную роль в патологии подвздошной и толстой кишки и воспалении при бактериально-ассоциированном раке кишечника [103].

Состав сообщества кишечных бактерий у здоровых людей и больных раком толстой кишки различается.Несколько родов бактерий, продуцирующих бутират, были недостаточно представлены в стуле пациентов с колоректальным раком по сравнению со здоровыми людьми. Два из идентифицированных видов Prevotella полностью отсутствовали в проанализированных образцах рака толстой кишки. Было высказано предположение, что Prevotella поможет максимизировать сбор энергии из растительной диеты. Более высокие уровни Prevotella в когорте здоровых людей могут отражать различия в потреблении клетчатки и других растительных соединений по сравнению с людьми с раком толстой кишки.С другой стороны, Acidaminobacter , Phascolarctobacterium , Citrobacter Farmer и Akkermansia muciniphila значительно преобладают в образцах стула при колоректальном раке (CRC) [104]. Akkermansia muciniphila — виды, разлагающие муцин. Они могут влиять на количество метаболитов в кишечном тракте. Масляная кислота была значительно ниже в фекалиях больных раком толстой кишки, поскольку виды бактерий, продуцирующих бутират (например, Ruminococcus spp . и Pseudobutyrivibrio ruminis ) были ниже в образцах стула от пациентов с CRC по сравнению со здоровым контролем. Бутират является довольно важным питательным веществом для нормальных клеток толстой кишки, которое, как было показано, снижает пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток карциномы толстой кишки человека отдельно или в сочетании с пропионатом. В другом исследовании было идентифицировано более 26 новых видов, отнесенных к роду Helicobacter (сходство более 90%), только некоторые из них были напрямую связаны с раком желудочно-кишечного тракта [105].

Диетическое введение Bifidobacterium longum имело значительное подавление заболеваемости опухолью толстой кишки, множественности опухоли и объема опухоли. Было высказано предположение, что пероральная добавка B. longum проявляла сильную противоопухолевую активность, поскольку модуляция промежуточных биомаркеров рака толстой кишки указывала на антимутагенные эффекты [106]. Кроме того, было показано, что прием внутрь B. longum значительно ингибирует индуцированную азоксиметаном пролиферацию клеток, активность орнитиндекарбоксилазы и экспрессию активности онкопротеина ras-p21.

Кишечные бактерии также играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе. Было продемонстрировано, что циклофосфамид изменяет состав кишечных бактерий в тонком кишечнике на моделях мышей и индуцирует транслокацию выбранных видов грамположительных бактерий во вторичные лимфоидные органы, где эти бактерии стимулируют образование определенного подмножества «патогенных» Т-хелперов. 17 (pTh27) и иммунные ответы Th2 памяти. Несущие опухоли мыши, которые были свободны от микробов или которых лечили антибиотиками для уничтожения грамположительных бактерий, показали снижение ответов pTh27, и их опухоли были устойчивы к циклофосфамиду.Результаты показали, что кишечные бактерии могут способствовать формированию противоопухолевого иммунного ответа [107].

Кишечные бактерии тесно связаны не только с раком желудочно-кишечного тракта, но и с раком простаты. Системное воспаление, вызванное патогенными кишечными бактериями, сыграло решающую роль в развитии рака простаты. Poutahidis et al. [108] обнаружил, что Helicobacter hepaticus инфицированных мышей Apc Min / + имели значительно повышенную частоту интраэпителиальной неоплазии простаты и микроинвазивных поражений аденокарциномы в простате.Однако у мышей не было явной ВЗК или больших аденоматозных полипов в их миске. В исследовании также предполагается, что TNF-α и протеазы тучных клеток, находящихся в строме простаты, усиливают канцерогенный процесс. Кроме того, неоплазия передавалась неинфицированным мышам при получении только клеток лимфатических узлов от мутантных мышей, инфицированных H. hepaticus . Комменсальные кишечные бактерии могут быть полезны при раке простаты при правильном питании. Значительная разница в уровне заболеваемости раком простаты среди азиатского и европейского / североамериканского населения может быть связана с потреблением пищевых продуктов, полученных из сои, и метаболитов изофлавонов, которые они содержат, в результате ферментации кишечных бактерий [14,109].

3,7. Кишечные бактерии и ВИЧ

Недавняя гипотеза состоит в том, что микробные изменения на уровне желудочно-кишечного тракта играют ключевую роль в патогенезе хронической ВИЧ-инфекции [110]. Было обнаружено, что кишечные бактерии пациентов с ВИЧ / СПИДом имеют более 90% последовательностей ВИЧ-1. Эти бактерии в основном были указаны как E. coli (отрицательная серотипизация), Proteus mirabilis , Citrobacter freundii , Staphylococcus sp . и Enterobacter aerogenes [111].Эти результаты позволили предположить, что кишечные бактерии участвуют в патогенезе ВИЧ. ВИЧ-инфекция приводит к ухудшению гомеостаза кишечника, что приводит к увеличению количества бактериальных соединений в кровообращении. Эти бактериальные компоненты, включая ЛПС, пептидогликан и бактериальную ДНК, могут дополнительно стимулировать порочный круг иммунной активации, что, в свою очередь, способствует репликации вируса и прогрессированию заболевания [110]. Считалось, что дисбаланс кишечного иммунного барьера, перемещение иммуностимулирующих микробных продуктов и хроническое системное воспаление приводят к развитию СПИДа.

Vujkovic-Cvijin et al. [112] обнаружил, что 579 таксонов были обогащены и 45 таксонов истощены у необработанных (VU) ВИЧ-инфицированных субъектов по сравнению с образцами ВИЧ . Наиболее богатым таксоном был Erysipelotrichaceae из класса Mollicutes , который ассоциировался с ожирением и повышенной заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями. Члены филума Proteobacteria были включены в наиболее обогащенные таксоны у субъектов VU. Обогащенные роды из семейства Enterobacteriaceae включали виды Salmonella , Escherichia , Serratia , Shigella и Klebsiella , известные как провоспалительные патобионты.Кроме того, Staphylococcus , Pseudomonas и Campylobacter spp . были сильно обогащены слизистой оболочкой субъектов с VU, и они известны как условно-патогенные микроорганизмы и источники бактериемии у ВИЧ-инфицированных субъектов. Относительная численность конкретных представителей Clostridia и Bacteroidia была значительно снижена у субъектов VU, с наибольшей степенью истощения среди представителей родов Bacteroides и Alistipes .Что еще более важно, исследование также показало, что ВИЧ-инфицированные субъекты, по-видимому, являются укрытием сообщества энтеропатогенных бактерий, которые могут катаболизировать триптофан до иммуномодулирующих производных кинуренина, которые, как известно, коррелируют с прогрессированием заболевания и способствуют нарушению иммунной системы слизистых оболочек.

Пациенты, живущие с ВИЧ, показали резкое снижение количества лактобацилл и бифидобактерий и более высокую концентрацию патогенных видов, включая Candida albicans и Pseudomonas aeruginosa [113,114].Пробиотики, такие как Lactobacillus rhamnosus GR-1, имеют большое значение для поддержки иммунной функции людей, живущих с ВИЧ [115]. Гори и др. [110] обнаружил, что бифидобактерий значительно увеличились с уменьшением Clostridium coccoides , Eubacterium rectale , Clostridium lituseburense и Clostridium histolyticum при добавлении пребиотиков. Исследование также показало, что добавление к пище смеси пребиотических олигосахаридов снижает sCD14, CD4 + активацию Т-клеток (CD25) и улучшает активность NK-клеток у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию.

3.8. Кишечные бактерии и аутизм

Расстройства аутистического спектра (РАС) — это нарушения развития нервной системы, которые характеризуются когнитивными нарушениями, стереотипным поведением и нарушениями социальных навыков. РАС включают аутизм, синдром Аспергера и распространенное нарушение развития, не указанное иначе (обычно сокращенно PDD-NOS). Число людей, у которых диагностирован аутизм, резко возросло с 1980-х годов. Считается, что аутизм связан с желудочно-кишечными симптомами, такими как диарея, в сочетании с генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды [116].В патогенезе аутизма может быть ось кишечник-мозг. Кишечные бактерии, возможно, общаются с центральной нервной системой через нейронные, эндокринные и иммунные пути, чтобы влиять на функции и поведение мозга [117]. В патогенез аутизма вовлечены несколько кишечных бактерий. Лица с РАС хорошо реагировали на антибиотики ванкомицин и метронидазол, хотя ванкомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Чрезмерный рост Clostridia и уменьшение Bifidobacteria могут быть вовлечены в патогенез РАС [118], поскольку клостридий продуцирует экзотоксины и пропионат, последний ухудшает поведение, подобное РАС.

Дети с аутизмом (БА) имеют отчетливую и менее разнообразную структуру микробного сообщества кишечника и демонстрируют значительно более низкие уровни родов Prevotella , Coprococcus и неклассифицированных Veillonellaceae [119]. Два организма ( Bacteroides vulgatus и Desulfovibrio видов, включая D. desulfuricans , D. fairfieldensis и D. piger ) чаще встречались в стуле детей с БА, чем в стуле детей контрольной группы. Firmicutes и Actinobacteria составляли меньше общей флоры стула детей с БА, чем стула контрольных детей [120]. Самым поразительным открытием было то, что значительное количество неспорообразующих анаэробов и микроаэрофильных бактерий было обнаружено в образцах желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с аутизмом, в то время как такие бактерии полностью отсутствуют в кишечнике и двенадцатиперстной кишке у детей контрольной группы [121]. Другое исследование также показало, что Desulfovibrio чаще встречается у детей с БА, чем в контрольной группе.Кроме того, у братьев и сестер детей с БА было промежуточное количество Desulfovibrio , что свидетельствует о возможном распространении этого микроорганизма в семейной среде [122].

На основании 16S-рРНК и данных, зависящих от культуры, De Angelis et al. [123] обнаружил, что Caloramator , Sarcina и Clostridium родов были выше у детей с БА по сравнению со здоровыми детьми. Состав семейства Lachnospiraceae также отличался у детей AD.Уровень Eubacteriaceae в образцах фекалий детей с БА был ниже, за исключением Eubacterium siraeum . Уровни примерно видов Alistipes и Akkermansia , а также почти всех идентифицированных видов Sutterellaceae и Enterobacteriaceae также были выше у детей с AD. Если различия кишечных бактерий между БА и здоровыми детьми являются одной из причин или следствий аутизма, они могут быть подсказками для конкретного диагностического теста и / или для профилактики и лечения.

3.9. Бактерии кишечника и другие заболевания

Бактерии кишечника также связаны с некоторыми другими заболеваниями и недомоганиями, такими как плохой сон, ревматические заболевания и болезни почек. Сон у субъектов с функциональным запором может быть хуже, чем у контрольных субъектов, то есть бодрствование после начала сна (WASO) и WASO (%) (WASO / общее время сна, умноженное на 100) у пациентов с функциональным запором было дольше и больше. Исследование также показало, что количество бифидобактерий на грамм влажного стула и их доля в общем количестве бактериальных клеток были значительно ниже у пациентов с функциональным запором [124].Плохой сон, функциональный запор и низкая доля Bifidobacterium могут иметь некоторую связь.

Выявлена ​​взаимосвязь между ревматическими заболеваниями (РА) и микробными компонентами. Было обнаружено, что воспаление суставов не развивалось в условиях отсутствия микробов на животных моделях спондилоартропатии человека у трансгенных крыс HLA-B27 или у мышей B10.BR [125, 126]. У пациентов с ревматическим артритом значительно снизилось фекальное носительство Bifidobacteria и Bacteroides fragilis .Ожирение может быть фактором этиологии РА. Повышенное поглощение ЛПС через просвет кишечника в другие ткани наблюдается на моделях мышей с ожирением, а повышенное системное воздействие ЛПС может увеличивать риск РА [127].

Кроме того, кишечные бактерии могут быть вовлечены в хроническое заболевание почек. Предполагалось, что кишечные бактерии способствуют развитию уремического синдрома за счет продукции уремических токсинов [128]. Ферментация тирозина или фенилаланина кишечными бактериями приводит к образованию пара-крезола, который циркулирует в основном в виде p -крезилсульфата ( p CS). p CS, известный как удерживающий уреми раствор, накапливается в крови пациентов с хроническим заболеванием почек. Было высказано предположение, что состав микробиоты влияет на выработку п-крезола. Bacteroides fragilis и Clostridium difficile , как сообщалось, продуцируют п-крезол in vitro [129]. Клеточный иммунный ответ Th2-типа, играющий важную роль в защите от инфекционных заболеваний, подавлялся кишечными бактериями p CS [130].Некоторые примеры дисбактериоза, обнаруживаемого при заболеваниях человека, показаны в.

Таблица 1

Некоторые примеры дисбактериоза при заболеваниях человека.

Firmicutes ↑ 19 907 9070 [Firmicutes] 19 907
Болезнь Модель Дисбиоз Образец Источники
Язвенный колит Мыши 5
Мыши ↑ E.coli Толстая кишка [57]
Люди R. hominis
F. prausnitzii
Фекальные [58]
Crocans Bacteroides
Bifidobacteria
Фекальный [61]
Ожирение Мыши Bacteroides
Firmicutes ↑ 19 907 9070
Диабет 1 типа Люди (дети) Lactobacillus
Bifidobacterium
Blautia coccoides
Eubacterium rectal↑
↓ 19 Eubacterium rectal↑
↓ 19 Eubacterium rectal↑
↓ 19 ↑ Veillonella
Фекальный [87]
Тип. e-2 диабет Люди Clostridia
Firmicutes
Betaproteobacteria
Фекальные [88]
Безалкогольный стеатогепатитcoli Проксимальный отдел тонкой кишки [92]
Колоректальный рак Люди Prevotella
Ruminococcus spp.
Pseudobutyrivibrio ruminis
Acidaminobacter ,
Phascolarctobacterium ,
Citrobacter farmer
Akkermansia muciniphila
9070 9070 9070 904 9070 9070 9070 9070 9070 9070 9070 Fecal Erysipelotrichaceae
Proteobacteria
Enterobacteriaceae
Клостридии
Bacteroidia
Проктосигмоид ↑ [112] Humansobactobacterium Humansobactobacter Candida albicans
Pseudomonas aeruginosa
Фекальные [113,114]
Аутичные Люди (дети) Bacteroides vulgates 119 907 Bacteroides vulgates 10 Актинобактер ia Фекалии [122]
Ревматический артрит Люди Бифидобактерии
Bacteroides fragilis
0 Фекальные бактерии Здоровье и болезни

Abstract

Кишечные бактерии являются важным компонентом экосистемы микробиоты в кишечнике человека, который заселен 10 14 микробами, что в десять раз больше, чем человеческие клетки.Кишечные бактерии играют важную роль в здоровье человека, например, поставляют необходимые питательные вещества, синтезируют витамин К, способствуют перевариванию целлюлозы и способствуют ангиогенезу и функции кишечных нервов. Однако они также могут быть потенциально вредными из-за изменения их состава, когда экосистема кишечника претерпевает аномальные изменения в свете использования антибиотиков, болезней, стресса, старения, неправильных диетических привычек и образа жизни. Дисбактериоз кишечных бактерий может вызывать многие хронические заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника, ожирение, рак и аутизм.В этом обзоре суммируются и обсуждаются роли и потенциальные механизмы кишечных бактерий в здоровье и болезнях человека.

Ключевые слова: кишечные бактерии, здоровье человека, рак, ожирение

1. Введение

Слизистая оболочка кишечника человека состоит из эпителиальных клеток, собственной ламии и слизистой оболочки muscularis, которые колонизированы 10 14 микробами [1 ]. Количество этих микробов в десять раз больше, чем клеток человека. Кишечные бактерии — важные компоненты экосистемы микробиоты кишечника человека.Комменсальные бактерии колонизируют в кишечнике вскоре после рождения и составляют около 1000 видов, большинство из которых являются неизвестными видами, принадлежащими к анаэробным штаммам [2,3]. Состав и временные характеристики кишечной микробиоты у младенцев сильно различаются и сильно отличаются от таковых у взрослых. Кроме того, микробиота кишечника стабилизируется до более взрослого профиля примерно в возрасте одного года, обычно после введения твердой пищи [4]. Кроме того, состав сообщества кишечных бактерий в желудке и толстой кишке различен, что в основном связано с различными физико-химическими условиями, такими как перистальтика кишечника, значение pH, окислительно-восстановительное состояние, питательные вещества, секреты хозяина (например,g., желудочная кислота, желчь, пищеварительные ферменты и слизь), а также наличие неповрежденного илеоцекального клапана [5]. Кроме того, на них могут влиять многие факторы, такие как использование антибиотиков, болезнь, стресс, старение, неправильное питание и образ жизни [5,6].

Обычно кишечные бактерии и хозяин живут комменсально. С одной стороны, они могут поставлять необходимые питательные вещества, синтезировать витамин К, способствовать перевариванию целлюлозы и способствовать ангиогенезу и функции кишечных нервов [7,8,9]. Bacteroidetes и Firmicutes — основные бактерии, участвующие в метаболизме непереваренных остатков пищи. Они помогают переваривать пищевые волокна и полифенолы с помощью сложного метаболического механизма сбора энергии, который основан на перекрестном питании и совместном метаболизме. В свою очередь, комменсальные бактерии пользуются защитной и богатой питательными веществами окружающей средой хозяина [10]. Тем не менее, специализированные кишечные бактерии выполняют восстановительные реакции, такие как метаногенез, ацетогенез, восстановление нитратов и восстановление сульфатов [11].С другой стороны, комменсальные бактерии и пробиотики могут способствовать целостности барьера и предотвращать проникновение антигенов и патогенов в ткани слизистой оболочки [12]. Кроме того, комменсальные бактерии способствуют защите хозяина, регулируя гомеостаз иммунной системы хозяина [13]. Однако кишечные бактерии могут быть потенциально опасными, когда экосистема кишечника претерпевает аномальные изменения. Дисбиоз кишечных бактерий у пациентов или животных моделей может вызывать аллергию, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ожирение, диабет и даже рак [8,9].Состав кишечных бактерий может указывать на риск заболевания у каждого человека [14]. В данном обзоре суммируются и освещаются роли и потенциальные механизмы кишечных бактерий в здоровье и болезнях человека. Понимание взаимосвязи между кишечными бактериями и здоровьем человека может быть полезным для разработки новых методов лечения пробиотиками и новых стратегий лечения и управления широким спектром заболеваний человека. Литература была запрошена в базах данных PubMed и ISI Web of Knowledge, и цитированные ссылки были в основном оригинальными статьями за 2005–2014 гг.

2. Кишечные бактерии в здоровье

Основными типами кишечных бактерий в порядке численного значения являются Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria , Proteobacteria , Verrucomicrobia 1520 и Fusobacteria [ . Firmicutes — грамположительные бактерии с низким содержанием G + C, включая большой класс Clostridia и молочнокислые бактерии, а Actinobacteria — грамположительные бактерии с высоким содержанием G + C, включая Colinsella и Bifidobacterium spp.Молочнокислые бактерии и бифидобактерии — это два важных типа кишечных бактерий, которые являются автохтонными от рождения или приобретены из переваренной пищи. Lactobacillus и Leuconostoc spp. являются основными молочнокислыми бактериями, обнаруженными в кишечнике человека. Бифидобактерии виды . — это преобладающая бактерия, обнаруженная среди первых колонизаторов новорожденных, и сохраняется на низком уровне у взрослых [16]. Кишечные бактерии играют важную роль в здоровье человека, в том числе вносят вклад в защитную систему кишечника хозяина и помогают кишечнику поддерживать нормальное функционирование, в то время как на его состав может влиять хозяин ().

Взаимные отношения между кишечными бактериями человека и хозяином.

2.1. Кишечные бактерии и иммунная система кишечника

Кишечник сопротивляется патогенным бактериям через два барьера: механический барьер и иммунный барьер. Механический барьер состоит из одного слоя поляризованных эпителиальных клеток кишечника, энтероцитов и слизи. С другой стороны, секретируемый иммуноглобулин A (IgA), интраэпителиальные лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, естественные клетки-киллеры, бляшки Пейера и мезентериальный лимфатический узел составляют иммунный барьер.Комменсальные бактерии и пробиотики могут способствовать целостности кишечных барьеров. Комменсальные бактерии вносят вклад в защитную систему кишечника хозяина, в основном, сопротивляясь вторжению патогенных бактерий и помогая развитию иммунной системы хозяина. Кишечные бактерии поддерживают устойчивость против колонизации патогенными бактериями, конкурируя за питательные вещества и места прикрепления на поверхности слизистой оболочки толстой кишки, явление, известное под общим названием «устойчивость к колонизации» [17]. Инвазию патогенных бактерий также предотвращают комменсальные бактерии из-за снижения pH в кишечнике за счет производства лактата и короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) [9].Другой способ — производство токсичных или канцерогенных метаболитов для подавления роста или уничтожения потенциально патогенных бактерий вместе с летучими жирными кислотами, которые могут препятствовать колонизации патогенных бактерий. Например, протеолитическая ферментация в дистальном отделе толстой кишки может производить токсичные канцерогенные метаболиты, такие как бактериоцины, аммиак, индолы и фенолы, кишечными бактериями [18]. Компоненты липополисахаридов (LPS) и пептидогликана (PGN) в стенке бактериальной клетки представляют собой два типа патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, и они могут индивидуально или синергетически активировать эффектор ядерного фактора κB (NF-κB) и дополнительно индуцировать продукцию воспалительных цитокинов, таких как как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин 1β (IL-1β) и антимикробные пептиды для защиты от чужеродных патогенов.Хроническая стимуляция рецепторов распознавания образов (PRR) PGN также может минимизировать чрезмерное повреждение тканей, вызванное кишечными антигенпрезентирующими клетками, которые могут продуцировать ингибирующие цитокины, такие как трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и IL-10 через домен ядерной олигомеризации. -2 зависимых пути [19].

Пейеровские бляшки, лимфоциты собственной пластинки, внутриэпителиальные лимфоциты и брыжеечные лимфатические узлы составляют лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (GALT), которая является основной частью иммунной системы кишечника.Кишечные бактерии запускают дендритные клетки (принадлежащие лимфоцитам собственной пластинки) иммунной системы. L. plantarum , как предполагалось, регулирует белки плотных контактов эпителия кишечника человека и проявляет защитные эффекты против химического разрушения эпителиального барьера [12]. Было обнаружено, что диверсификация репертуара антител происходит в GALT после рождения и стимулируется кишечными бактериями у овец, крупного рогатого скота, свиней и кроликов [20]. Было высказано предположение, что это действие может также происходить у людей.Кишечные бактерии, включая Bacteroides fragilis и Bacillus , вероятно, необходимы для нормального развития GALT и иммунитета слизистых оболочек у всех млекопитающих. Они также необходимы для соматической диверсификации генов иммуноглобулинов (Ig). Колонизация кишечными бактериями вызывает заметный ответ кишечной иммунной системы на выработку IgA, который играет решающую роль в регуляции кишечных бактериальных сообществ в тонком кишечнике. Другим фактором, который может играть активную роль в индукции местных иммунных ответов, являются ИЛ, которые могут функционировать как сенсоры кишечных бактерий [10].

Исследования животных, выращенных в стерильных условиях, показали, что у стерильных животных наблюдались морфологические, структурные и функциональные аномалии, в том числе «пониженная васкуляризация, активность пищеварительных ферментов, толщина мышечной стенки, выработка цитокинов и уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови, более мелкие пейеровы пятна и меньше внутриэпителиальных лимфоцитов »[21]. Другое исследование показало, что животные, получавшие клетки от свободных от микробов мышей, у них развилось более раннее начало колита, а клетки CD4 + CD62L от стерильных мышей не смогли уменьшить колит по сравнению с мышами, восстановленными лимфоцитами от животных, содержащихся в обычном помещении [22 ].В исследовании также предполагалось отсутствие Treg-клеток у свободных от микробов мышей, наблюдая более высокий процент лимфоцитов, экспрессирующих CD4 + GITR + , и продукцию IL-10 после примирования дендритными клетками, что предполагало наличие Treg-клеток внутри субпопуляция лимфоцитов CD4 + CD62L + , полученная от обычных мышей, содержащихся в жилище. Бутират, продуцируемый комменсальными микроорганизмами во время ферментации крахмала, может способствовать экстратимической генерации Treg-клеток [23].

2.2. Кишечные бактерии приносят пользу хозяину

Кишечные бактерии не только приносят пользу хозяину, внося свой вклад в систему защиты кишечника хозяина, они также помогают кишечнику поддерживать нормальные функции. Кишечные бактерии приносят пользу хозяину различными способами, такими как регулирование перистальтики кишечника, выработка витаминов, преобразование желчной кислоты и стероидов, метаболизм ксенобиотических веществ, поглощение минералов, активация и уничтожение токсинов, генотоксинов и мутагенов [24]. Проксимальный отдел толстой кишки производит большое количество короткоцепочечных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая и масляная кислоты.Эти органические кислоты являются источниками энергии для слизистой оболочки толстой кишки и периферических тканей тела, и они являются метаболитами непереваренных сложных углеводов в результате ферментации бактериями толстой кишки. В свою очередь, эти органические кислоты влияют на рост бактерий в толстой кишке, влияя на абсорбцию воды в толстой кишке и снижая pH кала. Кроме того, Oxalibacterium formigenes , бета-протеобактерия порядка Burkholderiales , которая входит в число предполагаемых основных бактерий, является одной из немногих бактерий толстой кишки с четко определенными преимуществами для здоровья.Они регулируют гомеостаз щавелевой кислоты и предотвращают образование камней в почках [25].

Кишечные бактерии необходимы для преобразования природных соединений (например, лигнанов) для выполнения своей биоактивности. Лигнаны присутствуют в широком спектре пищевых продуктов, таких как льняное семя, овощи, фрукты и напитки. Лигнаны обеспечивают защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, гиперлипидемии, рака груди, рака толстой кишки, рака простаты, остеопороза и менопаузального синдрома, в зависимости от биоактивации этих соединений до энтеролактона (ЭНЛ) и энтеродиола [26,27].Кишечные бактерии необходимы для производства и биодоступности этих энтеролигнанов. Секоизоларицирезинол является одним из наиболее распространенных диетических лигнанов, и он может быть деметилирован и дегидроксилирован двумя кишечными бактериями, выделенными из фекалий человека, названными Peptostre ptococcus SECO-Mt75m3 и Eggerthella lenta SECO-Mt75m2 [28]. Кишечные бактерии также играют важную роль в метаболизме изофлавонов, а их метаболиты более биологически активны, чем их предшественники.Изофлавоны структурно похожи на эстроген млекопитающих, и соевые продукты являются преобладающим их источником. Изофлавоны обладают защитной активностью при раке груди, раке простаты, сердечно-сосудистых заболеваниях, остеопорозе и симптомах менопаузы [29]. Кроме того, De Fillippo et al. [14] сообщил, что кишечные бактерии защищают африканских детей от риска инфекционных и неинфекционных заболеваний толстой кишки за счет одновременного перехода на диету, богатую полисахаридами, что также позволяет им максимально увеличить потребление энергии из волокон.

2.3. Влияние питания на кишечные бактерии

Колонизация кишечных бактерий зависит от многих факторов, таких как среда обитания и диета (). Сообщалось, что способ кормления младенцев влияет на состав кишечных бактерий. Младенцы, которых кормили грудным молоком, имели более высокие уровни Bifidobacteria spp . , в то время как младенцы, которых кормили смесью, имели более высокие уровни Bacteroides spp., Clostridium coccoides и Lactobacillus spp.[30,31,32]. Кроме того, основными факторами являются физиологический процесс хозяина, анатомическая структура и физиология пищеварительного тракта [24]. Они могут вызвать изменения в структуре болезни хозяина. Было доказано, что диета может влиять на состав кишечных бактерий. Исследование показало, что у мышей, получавших западную диету и низкожировую диету, наблюдалась разная структура кишечных бактерий. Относительная численность увеличилась примерно в 1,2 раза для Bacteroidetes и в 18 раз для Proteobacteria , в то время как снизилась примерно в 1 раз.Пятикратно для Firmicutes у мышей, получавших западную диету. Члены семейства Desulfovibrionaceae были значительно обогащены содержимым слепой кишки здоровых мышей, получавших западную диету. Было обнаружено, что видов Lactobacillus gasseri составляют в среднем 4,3% от общего числа бактерий, а Ruminococcus и другие представители Lachnospiraceae и Bacteroidales также были обогащены у мышей, получавших низкожировую диету. Lactobacillus gasseri видов даже отсутствовали у мышей, получавших западную диету [33].Есть также исследования, в которых сообщается, что долгосрочные и краткосрочные диеты влияют на состав и функцию кишечной микробиоты у людей. В исследовании инвентаризации рациона и секвенирования 16S рДНК для характеристики образцов фекалий 98 человек энтеротипы были сильно связаны с длительным питанием, в частности, белок и животный жир ( Bacteroides ) по сравнению с углеводами ( Prevotella ). Состав микробиома заметно изменился в течение 24 часов после начала диеты с высоким содержанием жиров / низким содержанием клетчатки или с низким содержанием жиров / высоким содержанием клетчатки, но идентичность энтеротипа оставалась стабильной в течение 10 дней в исследовании контролируемого кормления с участием 10 субъектов [34]. .Другое исследование показало, что кратковременное употребление диет, состоящих исключительно из мяса животных, яиц и сыров или растений, богатых зерном, бобовыми, фруктами и овощами, изменило структуру микробного сообщества и подавило межличностные различия в экспрессии микробных генов. Диета на основе животных увеличила количество устойчивых к желчи микроорганизмов и снизила уровни Firmicutes , которые метаболизируют полисахариды пищевых растений. Устойчивые к желчи микроорганизмы включали Alistipes , Bilophila и Bacteroides и Firmicutes , включая Roseburia , Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii .Обе диеты также изменили метаболическую активность микробов. Диета на основе животных привела к значительно более низким уровням продуктов ферментации углеводов и более высокой концентрации продуктов ферментации аминокислот по сравнению с диетой на основе растений и исходными образцами [35].

Несколько факторов влияют на плотность, разнообразие и активность кишечных бактерий.

Дальнейшее исследование показало, что диетические факторы, такие как полифенолы, клетчатка и углеводы, обладают способностью изменять баланс кишечных бактерий.Фенольные кислоты и флавоноиды являются основными полифенолами, поступающими с пищей. Было показано, что фенольные соединения чая и их производные подавляли рост некоторых патогенных бактерий, таких как Clostridium perfringens , Clostridium difficile и Bacteroides spp., В то время как они в меньшей степени влияли на комменсальные анаэробы, такие как Clostridium spp. , Bifidobacterium spp. И Lactobacillus sp . [36]. Parkar et al. [37] обнаружил, что диетические полифенолы могут изменять баланс кишечных бактерий косвенно за счет продуктов их биотрансформации, а не исходных растительных соединений. В этом исследовании ферментация полифенолов увеличивала пролиферацию Bifidobacteria и уменьшала соотношение Firmicutes к Bacteroidetes по сравнению с контролем. Кроме того, среди изученных полифенолов кофейная кислота в концентрации 100 мг / мл стимулировала наибольшее абсолютное увеличение количества кишечных бактерий. Полифенолы также стимулировали выработку короткоцепочечных органических кислот кишечными бактериями.Клетчатка была еще одним диетическим фактором, влияющим на состав кишечных бактерий. Исследование показало, что пациенты, получавшие энтеральную смесь, обогащенную клетчаткой, имели меньше негативных симптомов, связанных с позывами к дефекации, а уменьшение общего количества бактерий и Bifidobacteria было менее серьезным по сравнению с формулой без волокон [38]. Считалось, что полифенолы и клетчатка являются полезными диетическими факторами. Функциональные продукты, основанные на этих полезных диетических факторах, могут дать возможность регулировать баланс бактерий в кишечнике.Кроме того, недавнее исследование показало, что pH питьевой воды также может влиять на состав и разнообразие комменсальных бактерий в кишечнике [39].

Однако некоторые диетические факторы могут быть вредными, например, пищевое железо. Железо, поступающее с пищей, в основном из красного мяса и обогащенных злаков, также может изменить состав кишечных бактерий. Другое железо в просвете — от курения сигарет. Повышенная доступность железа может увеличить пролиферацию и вирулентность кишечных бактерий и увеличить проницаемость кишечного барьера.Исследование показало, что повышенное воздействие железа способствовало колонизации определенных бактериальных патогенов, включая Salmonella [40]. Это может быть фактором риска колоректального рака. Состав кишечных бактерий также можно регулировать с помощью традиционных китайских трав. Пять производных гидроксиантрахинона из Rheum palmatum оказывали ингибирующее действие на рост Bifidobacterium adolescentis [41]. Самый эффективный компонент в R. palmatum для сдерживания роста B.adolescentis был rhein.

Было доказано, что пребиотики могут влиять на состав кишечных бактерий, принося пользу хозяину. Пребиотики определяются как неперевариваемый пищевой ингредиент, который благотворно влияет на хозяина, избирательно стимулируя рост и / или активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке и, таким образом, улучшая здоровье хозяина [42]. Пребиотики представляют собой углеводоподобные соединения, такие как лактулоза и резистентный крахмал, и в последние годы использовались в пищевой промышленности для изменения состава видов микробиоты с целью улучшения здоровья человека [43].Инулин — это один из видов пребиотиков. Эти пребиотики в основном нацелены на бифидобактерии и лактобациллы, которые являются двумя видами пробиотиков [44]. Пробиотики — это живые непатогенные организмы, используемые в качестве ингредиентов пищи для здоровья хозяев. Это могут быть молочнокислые бактерии, Bifidobacteria , или дрожжи, такие как Saccharomyces cerevisiae [45,46]. Кроме того, пробиотики можно использовать при лечении печеночной энцефалопатии, воспалительных заболеваний кишечника, инфекций, гипертонии, рака и атопического дерматита у детей [46,47,48,49,50].

3. Кишечные бактерии и болезни

Обычно кишечные бактерии и хозяин живут комменсально. Однако кишечные бактерии могут быть потенциально опасными, когда экосистема претерпевает аномальные изменения. Дисбактериоз кишечных бактерий у пациентов или животных моделей может вызывать многие заболевания. Например, лечение антибиотиками и хирургическое вмешательство вызывают псевдомембранозный колит из-за выработки токсина Clostridium difficile и сепсис Escherichia coli , Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium и внутрибрюшные абсцессы из-за Bacteroides fragilis [51] ].Дисбаланс в составе кишечных бактерий был связан с кишечными симптомами, такими как вздутие живота, боль в животе и диарея. Не культивируемые филотипы из Clostridium кластеров IV и XIVa имели статистически значимую положительную корреляцию с вздутием живота. Anaerotruncus colihominis , Ruminococcus callidus и Lachnospira pectinoschiza были выше при регистрации вздутия живота. Обилие бифидобактерий может иметь отрицательную корреляцию с болью в животе.В дополнение к бифидобактериям, один филотип в пределах Ruminococcus lactaris , Clostridium cluster IV, был значительно снижен в образцах, связанных с болью. Среди положительных корреляций некультивируемые, потенциально патогенные филотипы в некультивируемых Clostridiales II, Anaerotruncus colihominis и Ruminococcus callidus увеличивались более чем в десять раз при регистрации боли [25]. Диарея была связана с уменьшением числа представителей рода Streptococcus , особенно S.alactolyticus [15]. Кроме того, с кишечными бактериями связаны многие другие заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника, ожирение, диабет, заболевания печени, хронические сердечные заболевания, рак, ВИЧ и аутизм.

3.1. Кишечные бактерии и воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) наиболее распространены в развитых странах Европы, США и Скандинавии [24]. Взаимное взаимодействие между комменсальными кишечными бактериями и хозяином может вызывать аллергию и ВЗК. Чрезмерно агрессивный ответ цитокинов, опосредованный Th-1, на комменсальные бактерии может быть патогеном хронического воспаления кишечника [52].Кроме того, нарушение распознавания бактерий макрофагами тесно связано с патогенезом ВЗК. Кроме того, ВЗК может быть результатом аномального иммунного ответа против комменсальной микробиоты у генетически восприимчивого хозяина. Jostins et al. [53] идентифицировали 163 локуса риска, связанных с ВЗК, и обнаружили, что многие локусы участвуют в распознавании и уничтожении бактерий. Гипотеза состоит в том, что врожденная иммунная система у пациентов с ВЗК может быть недостаточной, что, в свою очередь, приводит к неконтролируемому адаптивному ответу.

Язвенный колит (ЯК) — одно из двух основных идиопатических ВЗК [54]. У пациентов с ЯК заболевание ограничивается толстой кишкой. Количество лактобацилл было значительно ниже во время активной фазы заболевания, а анализ денатурирующего градиентного гель-электрофореза показал, что Lactobacillus salivarus , Lactobacillus manihotivorans и Pediococcus acidilactici присутствовали в стадии ремиссии, но не во время активного воспаления [55]. Кроме того, бактериальные сообщества толстой кишки больных мышей были менее сложными, что указывает на меньшее разнообразие бактериального состава во время острого воспаления.Бактерии группы Clostridiales были более заметны в образцах из воспаленной толстой кишки, что указывает на то, что эти бактерии могут накапливаться во время колита [56]. В исследовании модели колита у животных E. coli , возможно, служили биомаркером тяжести колита. Развитие колита связано с более высокой нагрузкой E. coli , а бактериальные лиганды TLR2 могут вносить вклад в патологию колита. Бактериальные продукты усугубляют острое воспаление посредством передачи сигналов TLR2 и TLR4 и потенциально запускают TLR-зависимое накопление нейтрофилов и Т-клеток.У мышей IL-10 — / — развился Th2-доминантный колит из-за гиперпродукции IL-12 и IL-23 за счет распознавания бактериями аномально дифференцированных субпопуляций кишечных макрофагов [57]. Недавнее исследование выявило снижение содержания Roseburia hominis и Faecalibacterium prausnitzii в образцах фекалий пациентов с ЯК, и оба вида показали обратную корреляцию с активностью заболевания [58]. У пациентов с ЯК были разные профили экспрессии генов и более низкий уровень биоразнообразия, чем у их здоровых близнецов, а также необычные аэробные бактерии.У них также был более низкий процент потенциально защитных видов бактерий (например, семейства Lachnospiraceae и Ruminococcaceae ), чем у их здоровых близнецов. Микробиота толстой кишки, по-видимому, взаимодействует с транскрипционным профилем слизистой оболочки. Это взаимодействие было потеряно в толстой кишке пациентов с ЯК. Бактериальные функции, такие как продукция бутирата, могут влиять на экспрессию генов слизистой оболочки [59]. Было высказано предположение, что комбинация пребиотиков (комбинация длинноцепочечного инулина, полученного из цикория, и олигофруктозы) уменьшает колит у трансгенных крыс HLA-B27, что связано с изменениями кишечных бактерий, снижением провоспалительных цитокинов и увеличением иммуномодулирующих молекул [52].

Болезнь Крона (БК) — еще один тип ВЗК. Считается, что это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма атакует желудочно-кишечный тракт и вызывает воспаление [60]. Seksik et al. [61] обнаружил, что фекальная микрофлора у пациентов как с неактивной, так и с активной БК толстой кишки содержала значительно больше энтеробактерий, чем у здоровых людей. Кроме того, около 30% доминантных бактерий не принадлежали к обычным доминантным филогенетическим группам.Другое исследование показало, что пять видов бактерий, характеризующих дисбактериоз у пациентов с БК, представляли собой снижение Dialister invisus , не охарактеризованных видов Clostridium , кластера XIVa, Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium adolescentis и увеличение Ruminococ. . Состав кишечной микробиоты здоровых родственников пациентов с БК отличался по сравнению со здоровой контрольной группой. Этот дисбактериоз не характеризовался отсутствием бактерий, продуцирующих бутират, как это наблюдается при БК, но предполагал способность микроорганизмов разлагать муцин [62].Кроме того, увеличение численности бактерий, включая Enterobacteriaceae , Pasteurellacaea , Veillonellaceae и Fusobacteriaceae , и снижение численности в Erysipelotrichales , Bacteroidales и Clostridiales сильно коррелировали со статусом болезни, статусом заболевания, педиатрическое когортное исследование CD. Исследование также показало, что использование антибиотиков усиливает микробный дисбактериоз, связанный с CD. Также было высказано предположение, что оценка микробиома, связанного со слизистой оболочкой прямой кишки, открывает уникальные возможности для удобной и ранней диагностики БК на этой ранней стадии заболевания [63].Эксклюзивное лечение энтеральным питанием значительно изменило бактериальный состав кишечника, а изменения видов кишечника Bacteroides были связаны со снижением воспаления у пациентов с БК [64]. Однако резидентные Bifidobacteria и Lactobacilli не подавляли рост вызывающих заболевание видов Bacteroides или клостридий для обеспечения защитного действия. Кроме того, несколько исследований показали, что использование пребиотиков и пробиотиков влияет на индукцию ремиссии у пациентов с ВЗК [65].В целом кишечные бактерии играют решающую роль в развитии ВЗК, регулируя воспаление в кишечнике.

3.2. Кишечные бактерии и ожирение

Нормальные кишечные бактерии играют важную роль в ожирении, вызванном диетой, поскольку, как сообщается, стерильные мыши худеют и не становятся жировыми при употреблении диеты с высоким содержанием жиров [66]. Диета с высоким содержанием жиров изменила состав бактерий, чтобы отобразить более высокие уровни просвета Firmicutes и Proteobacteria и более низкие уровни Bacteroidetes [67], что указывает на то, что ожирение может быть связано с уменьшением разнообразия и изменениями в составе кишечника. бактерии.Кишечные бактерии являются важным фактором, определяющим предрасположенность к ожирению и связанным с ним метаболическим заболеваниям. Было обнаружено, что соотношение Firmicutes и Bacteroides коррелирует с массой тела, причем это соотношение выше у людей с ожирением [68]. Кишечные бактерии также могут влиять на ожирение, способствуя хроническому воспалительному статусу [69]. Кроме того, инфекция Clostridium difficile может быть еще одной причиной ожирения [70]. Кишечные бактерии могут влиять на ожирение, регулируя ось микробиота-мозг-кишечник своими метаболитами.У людей с избыточным весом больше SCFA в фекалиях, чем у худощавых людей, со значительно повышенным уровнем пропионата. Сообщалось, что бутират и пропионат защищают от ожирения, вызванного диетой, и регулируют гормоны кишечника через механизмы, независимые от рецептора 3 свободных жирных кислот (FFAR3), у мышей [71]. SCFAs (пропионат и бутират) активируют кишечный глюконеогенез (IGN) с помощью дополнительных механизмов. Бутират напрямую активировал экспрессию гена IGN за счет увеличения цАМФ в энтероцитах. Пропионат, действующий как агонист FFAR3 в перипортальной афферентной нервной системе, индуцировал IGN через ось микробиота-кишечник-мозг.Сенсор глюкозы в воротной вене обнаруживает глюкозу, продуцируемую IGN и передаваемую в мозг периферической нервной системой, что способствует благотворному влиянию на потребление пищи и метаболизм глюкозы [72].

Конъюгированная линолевая кислота (CLA) обладает действием против ожирения. Некоторые бактерии рубца обладают способностью образовывать CLA из продуктов питания, таких как пищевые продукты из говядины, молочного жира, натуральных и плавленых сыров, йогурта и растительного масла. Считается, что количество CLA в жировой ткани человека напрямую связано с потреблением с пищей.Было обнаружено, что шесть штаммов (четыре штамма Bifidobacterium breve , штамм Bifidobacterium bifidum и штамм Bifidobacterium pseudolongum ) были способны продуцировать различные изомеры CLA и конъюгированной α-линоленовой кислоты из свободной линолевой кислоты и α-линоленовой кислоты. [73]. Lactobacillus rhamnosus PL60 — это бактерия человеческого происхождения, продуцирующая t10, c12-CLA. Исследование показало, что после восьми недель кормления грибок L. rhamnosus PL60 снижал массу тела мышей с ожирением, вызванным диетой, без снижения потребления энергии, и вызывал значительное специфическое уменьшение белой жировой ткани, включая эпидидимальную и периренальную [74]. .Не наблюдалось стеатоза печени, хорошо известного побочного эффекта CLA при лечении L. rhamnosus PL60. Кроме того, пероральная терапия Lactobacillus reuteri предотвратила патологию абдоминального ожирения и возрастную прибавку в весе у мышей независимо от их исходного рациона, а также изменила профиль провоспалительных иммунных клеток, который особенно зависел от CD4 + Т-клеток. и наличие противовоспалительного ИЛ-10 [75]. Кроме того, эпидемиологическое исследование показало, что употребление йогурта неожиданно предотвратило увеличение веса, связанное с возрастом, что может быть связано с механизмом, опосредованным пробиотическими бактериями [76].Потребление пробиотиков с пищей изменяет кишечные бактерии, которые могут влиять не только на здоровье кишечника, но и на отдаленные ткани, а также на общее состояние здоровья и долголетие посредством иммуноопосредованных механизмов. Пребиотики и пробиотики также могут использоваться в комбинации, а именно синбиотики, для борьбы с ожирением [77,78]. Кроме того, с микробиотой также можно манипулировать с помощью трансплантации фекальной микробиоты (FMT). Животные, получившие трансплантат от доноров-близнецов с ожирением (Ob), развили увеличенную массу тела и ожирение по сравнению с животными, получавшими трансплантаты от доноров-близнецов с ожирением (Ln).Совместное использование мышей Ln и Ob предотвращало развитие повышенного ожирения у товарищей по клетке Ob и преобразовывало метаболический профиль их микробиоты в состояние, подобное худому. Однако микробная защита от повышенного ожирения была возможна только на фоне подходящей диеты хозяина [79].

Помимо пробиотиков, другие кишечные бактерии также могут защитить людей от ожирения. Было высказано предположение, что Bacteroidetes phylum , в частности Bacteroides spp., В основном отвечает за защиту от повышенного ожирения [80].Более сложные бактериальные взаимодействия и связанные с ними метаболические нарушения были вовлечены в защиту от повышенного ожирения. Исследование также показало, что микробная защита от увеличения массы тела возможна только тогда, когда хозяева имеют подходящую диету. Кроме того, исследование показало, что мыши были защищены от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, с помощью модифицированной E. coli Nissle 1917 , экспрессирующей либо N -ацилэтаноламины, либо их предшественники [81]. Следовательно, нацеливание на кишечные бактерии может предоставить новый способ лечения ожирения.

3.3. Кишечные бактерии и диабет

Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, связано с воспалением, которое способствует развитию инсулинорезистентности, которая может вызвать диабет 2 типа (T2D). Диабет (нарушение обмена веществ) — большая проблема во всем мире, и было показано, что он тесно связан с кишечными бактериями. Существует два типа диабета: диабет 1 типа (СД1) и СД2. Изменения кишечных бактерий способствуют развитию диабета. На возникновение диабета влияет ранняя микробная колонизация кишечника при рождении, на которую влияют способы кормления, масса тела при рождении и способ родоразрешения [82].Кроме того, считалось, что ЛПС является новым фактором, запускающим начало СД2, вызванного диетой с высоким содержанием жиров [83].

T1D — это аутоиммунное заболевание, специфичное для деструктивных островковых β-клеток, с потерей способности вырабатывать инсулин в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. Манипуляции с кишечными бактериями модулируют окислительный стресс слизистой оболочки и про / противовоспалительный баланс для защиты от T1D и в конечном итоге восстанавливают барьерную функцию слизистой оболочки кишечника [84]. Нарушение барьера слизистой оболочки кишечника и измененный иммунитет слизистой оболочки были вовлечены в патогенез СД1.Аберрантные кишечные бактерии могут вносить вклад в патогенез T1D, так как перекрестное взаимодействие между кишечными бактериями и врожденной иммунной системой может быть вовлечено в разрушение островков [85].

Данные по добыче 16S рРНК показали более низкую долю бактерий, продуцирующих бутират и деградирующих муцин, в то время как те бактерии, которые продуцируют органические кислоты с короткой цепью, отличные от бутирата, были выше в случаях T1D по сравнению с контролем [86]. Бутират и муцин необходимы для поддержания целостности кишечника. Murri et al. [87] обнаружил, что количество Clostridium , Bacteroides и Veillonella значительно увеличилось, а количество Lactobacillus , Bifidobacterium , Blautia coccoides / Eubacterium rectale group и 19 Prevotella значительно уменьшилось. у детей с СД1.Они также обнаружили, что соотношение количества Bifidobacterium , Lactobacillus и Firmicutes к Bacteroidetes имело значительную отрицательную корреляцию с уровнем глюкозы в плазме, в то время как количество Clostridium имело значимо положительную корреляцию с уровнем глюкозы в плазме. уровень глюкозы в группе диабетиков. Тем не менее, другое исследование показало, что Clostridia класса значительно снизилась при СД2 по сравнению с контролем.Тип Firmicutes также был сокращен. Кроме того, отношения Bacteroidetes к Firmicutes имели значительную положительную корреляцию с концентрацией глюкозы в плазме, что согласуется с данными Murri et al. [87]. Соотношения группы Bacteroides Prevotella к группе C. coccoide E. rectale также имели положительную корреляцию с концентрацией глюкозы в плазме. Уровень бетапротеобактерий класса был значительно повышен у диабетиков по сравнению с людьми, не страдающими диабетом, и положительно коррелировал с уровнем глюкозы в плазме [88].

Bifidobacterium spp . имел значительно отрицательную корреляцию с эндотоксемией, которая была связана с механизмом диабета и / или ожирения. Между тем, Bifidobacterium spp . имел значительную положительную корреляцию с улучшенной толерантностью к глюкозе, индуцированной глюкозой секрецией инсулина и нормализованным воспалительным тонусом у мышей, получавших пребиотики с высоким содержанием жира [83]. Другое исследование показало, что Bifidobacterium animalis обращает вспять метаболическую бактериемию, которая была вызвана перемещением бактерий из кишечника в брыжеечную жировую ткань и кровь во время раннего начала СД2, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.Лечение улучшило общий воспалительный и метаболический статус животных, поскольку непереносимость глюкозы была умеренно притупленной, а чувствительность к инсулину и гиперинсулинемия натощак полностью нормализовались [89]. Кроме того, антибиотикотерапия дала положительный результат на моделях диабета на животных. Исследование показало, что частота диабета у самок мышей с диабетом без ожирения, получавших корм, содержащий доксициклин, была значительно ниже, чем у животных, получавших стандартную пищу [90].

3.4. Кишечные бактерии и заболевания печени

Кишечник и печень тесно взаимодействуют, что подтверждается данными о том, что кишечник поглощает полезные вещества, вырабатываемые печенью. Печень получает примерно 70% своего кровоснабжения из кишечного венозного оттока, который представляет собой первую линию защиты от антигенов кишечного происхождения и оснащен широким спектром иммунных клеток, включая макрофаги, лимфоциты, естественные клетки-киллеры и дендритные клетки. клетки, чтобы выполнить эту функцию [91].Кишечные бактерии играют ключевую роль в поддержании здоровья оси кишечник-печень. Этанол, аммиак и ацетальдегид, продуцируемые микрофлорой кишечника, обычно метаболизируются в печени и контролируют активность клеток Купфера и выработку цитокинов.

Чрезмерный рост бактерий тонкого кишечника (СИБР) может быть важным патогенезом неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Движение тонкого кишечника было уменьшено из-за чрезмерного роста бактерий тонкого кишечника у крыс с НАСГ. Антибактериальное лечение может облегчить тяжесть НАСГ [92].В исследовании E. coli был чрезмерно повышен у крыс с НАСГ, как и уровень аминоферазы в сыворотке. TNF-α может быть важным медиатором в стимулировании НАСГ с помощью SIBO, что подтверждается тем фактом, что уровень аминоферазы повышался и понижался вместе с уровнем TNF-α в сыворотке. Тем не менее, другое исследование показало, что тяжесть гепатита, вызванного Конканавалином-А (ConA), увеличивалась, когда бактериальная флора кишечника подавлялась антибиотиками. Восстановление кишечной флоры с помощью H 2 , продуцирующих E.coli облегчает вызванное ConA воспаление печени. Но H 2 -дефицитный мутант E. coli не имел такого эффекта. Эти результаты свидетельствуют о том, что H 2 , выделяемый кишечными бактериями, может подавлять вызванное ConA воспаление в печени [93]. Недавние данные [94] также показали, что микробиота кишечника связана с поражением печени, вызванным алкоголем. Эндотоксин кишечного происхождения и другие бактериальные продукты просвета могут быть кофакторами развития алкогольной болезни печени.Ежедневное употребление алкоголя может повлиять на состав микробиома толстой кишки, что предполагает, что дисбактериоз кишечных бактерий может быть важным механизмом алкогольной эндотоксемии [94].

У многих пациентов с гепатитом может развиться цирроз печени, который протекает бессимптомно. Различия в количественном и качественном содержании кишечных бактерий приводят к увеличению кишечной проницаемости и транслокации эндотоксинов. Следовательно, действие вызывает активацию транскрипции довольно большого количества провоспалительных генов и цитокинов в печени.Перемещенные кишечные бактерии могут вызывать спонтанный бактериальный перитонит у крыс с циррозом, что усугубляет цирроз [95]. Печеночная энцефалопатия (HE) — частое и опасное осложнение заболевания печени. Существуют уреаза-положительные бактерии, которые могут продуцировать аммиак из аминокислот путем деаминирования, что является важным критическим фактором в патогенезе HE. Лечение ПЭ пробиотиками оказалось более эффективным, чем пребиотики и антибиотики [46].

3.5. Кишечные бактерии и хронические болезни сердца

Кишечные бактерии имеют прямую связь с риском сердечно-сосудистых заболеваний.Они образуют триметиламин (ТМА) из пищевого холина после его превращения в N-оксид ТМА в печени [96]. ТМА может действовать как проатерогенное соединение. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) повышалась кишечная концентрация в основном прикрепившихся бактерий, и были идентифицированы прикрепленные инвазивные бактерии Escherichia coli [97]. Нарушение кишечной микроциркуляции и барьерной функции при хроническом сердечном заболевании, вероятно, запускает выработку цитокинов, способствуя дальнейшему нарушению сердечной функции.Дисфункция миокарда может привести к повреждению микроциркуляторного русла, уменьшая нарушение кишечного барьера, что усиливает воспалительную реакцию [98]. Колонизация Lactobacillus brevis уменьшала проницаемость кишечника, тогда как колонизация Escherichia coli , Klebsiella pneumonia и Streptococcus viridians показала противоположный эффект. Было высказано предположение, что стенка кишечника с высокой проницаемостью может приводить к транслокации бактерий и / или эндотоксинов, что может быть важным стимулом для активации воспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности [99].

Гиперхолестеринемия играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца. Три штамма Lactobacillus plantarum (CECT 7527, 7528 и 7529) показали высокую способность выживать в условиях желудочно-кишечного тракта и прикрепляться к клеткам кишечника с большим продуцированием гидролазы солей желчных кислот, особенно в сочетании [100]. Кроме того, штаммы ассимилировали холестерин непосредственно из среды. Три штамма, особенно CECT 7529, продуцировали большое количество пропионовой и масляной кислот.Крысы Dahl S, получавшие коммерчески доступный пробиотический продукт Goodbelly, который содержит подавляющие лептин бактерии Lactobacillus plantarum 299v, приводили к снижению уровней циркулирующего лептина, уменьшению инфарктов миокарда и большему восстановлению постишемической механической функции [101]. Эффекты были аналогичны эффектам у крыс, получавших минимально абсорбированный антибиотик ванкомицин. Эти результаты показывают, что штаммы Lactobacillus plantarum могут быть полезными при сердечно-сосудистых заболеваниях.Вдобавок было высказано предположение, что кишечные бактерии играют ключевую роль в пероральной фармакокинетике байкалина, представляющего собой флавоноид, очищенный из Scutellaria baicalensis Georgi, который использовался для лечения гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний и вирусных гепатитов [102].

3.6. Кишечные бактерии и рак

Присутствие микробных патогенов или нарушение в сообществе местных кишечных бактерий способствует развитию рака, например рака желудочно-кишечного тракта и рака простаты.Комменсальные бактерии были признаны важными кофакторами канцерогенеза толстой кишки. Сообщалось, что кишечные бактерии могут запускать макрофаги для производства диффундирующих кластогенов или факторов разрушения хромосом. Это действие происходило из-за эффекта свидетеля, который опосредовал повреждение ДНК и индуцировал хромосомную нестабильность в соседних клетках. Кроме того, перекисный стресс может играть важную роль в патологии подвздошной и толстой кишки и воспалении при бактериально-ассоциированном раке кишечника [103].

Состав сообщества кишечных бактерий у здоровых людей и больных раком толстой кишки различается.Несколько родов бактерий, продуцирующих бутират, были недостаточно представлены в стуле пациентов с колоректальным раком по сравнению со здоровыми людьми. Два из идентифицированных видов Prevotella полностью отсутствовали в проанализированных образцах рака толстой кишки. Было высказано предположение, что Prevotella поможет максимизировать сбор энергии из растительной диеты. Более высокие уровни Prevotella в когорте здоровых людей могут отражать различия в потреблении клетчатки и других растительных соединений по сравнению с людьми с раком толстой кишки.С другой стороны, Acidaminobacter , Phascolarctobacterium , Citrobacter Farmer и Akkermansia muciniphila значительно преобладают в образцах стула при колоректальном раке (CRC) [104]. Akkermansia muciniphila — виды, разлагающие муцин. Они могут влиять на количество метаболитов в кишечном тракте. Масляная кислота была значительно ниже в фекалиях больных раком толстой кишки, поскольку виды бактерий, продуцирующих бутират (например, Ruminococcus spp . и Pseudobutyrivibrio ruminis ) были ниже в образцах стула от пациентов с CRC по сравнению со здоровым контролем. Бутират является довольно важным питательным веществом для нормальных клеток толстой кишки, которое, как было показано, снижает пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток карциномы толстой кишки человека отдельно или в сочетании с пропионатом. В другом исследовании было идентифицировано более 26 новых видов, отнесенных к роду Helicobacter (сходство более 90%), только некоторые из них были напрямую связаны с раком желудочно-кишечного тракта [105].

Диетическое введение Bifidobacterium longum имело значительное подавление заболеваемости опухолью толстой кишки, множественности опухоли и объема опухоли. Было высказано предположение, что пероральная добавка B. longum проявляла сильную противоопухолевую активность, поскольку модуляция промежуточных биомаркеров рака толстой кишки указывала на антимутагенные эффекты [106]. Кроме того, было показано, что прием внутрь B. longum значительно ингибирует индуцированную азоксиметаном пролиферацию клеток, активность орнитиндекарбоксилазы и экспрессию активности онкопротеина ras-p21.

Кишечные бактерии также играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе. Было продемонстрировано, что циклофосфамид изменяет состав кишечных бактерий в тонком кишечнике на моделях мышей и индуцирует транслокацию выбранных видов грамположительных бактерий во вторичные лимфоидные органы, где эти бактерии стимулируют образование определенного подмножества «патогенных» Т-хелперов. 17 (pTh27) и иммунные ответы Th2 памяти. Несущие опухоли мыши, которые были свободны от микробов или которых лечили антибиотиками для уничтожения грамположительных бактерий, показали снижение ответов pTh27, и их опухоли были устойчивы к циклофосфамиду.Результаты показали, что кишечные бактерии могут способствовать формированию противоопухолевого иммунного ответа [107].

Кишечные бактерии тесно связаны не только с раком желудочно-кишечного тракта, но и с раком простаты. Системное воспаление, вызванное патогенными кишечными бактериями, сыграло решающую роль в развитии рака простаты. Poutahidis et al. [108] обнаружил, что Helicobacter hepaticus инфицированных мышей Apc Min / + имели значительно повышенную частоту интраэпителиальной неоплазии простаты и микроинвазивных поражений аденокарциномы в простате.Однако у мышей не было явной ВЗК или больших аденоматозных полипов в их миске. В исследовании также предполагается, что TNF-α и протеазы тучных клеток, находящихся в строме простаты, усиливают канцерогенный процесс. Кроме того, неоплазия передавалась неинфицированным мышам при получении только клеток лимфатических узлов от мутантных мышей, инфицированных H. hepaticus . Комменсальные кишечные бактерии могут быть полезны при раке простаты при правильном питании. Значительная разница в уровне заболеваемости раком простаты среди азиатского и европейского / североамериканского населения может быть связана с потреблением пищевых продуктов, полученных из сои, и метаболитов изофлавонов, которые они содержат, в результате ферментации кишечных бактерий [14,109].

3,7. Кишечные бактерии и ВИЧ

Недавняя гипотеза состоит в том, что микробные изменения на уровне желудочно-кишечного тракта играют ключевую роль в патогенезе хронической ВИЧ-инфекции [110]. Было обнаружено, что кишечные бактерии пациентов с ВИЧ / СПИДом имеют более 90% последовательностей ВИЧ-1. Эти бактерии в основном были указаны как E. coli (отрицательная серотипизация), Proteus mirabilis , Citrobacter freundii , Staphylococcus sp . и Enterobacter aerogenes [111].Эти результаты позволили предположить, что кишечные бактерии участвуют в патогенезе ВИЧ. ВИЧ-инфекция приводит к ухудшению гомеостаза кишечника, что приводит к увеличению количества бактериальных соединений в кровообращении. Эти бактериальные компоненты, включая ЛПС, пептидогликан и бактериальную ДНК, могут дополнительно стимулировать порочный круг иммунной активации, что, в свою очередь, способствует репликации вируса и прогрессированию заболевания [110]. Считалось, что дисбаланс кишечного иммунного барьера, перемещение иммуностимулирующих микробных продуктов и хроническое системное воспаление приводят к развитию СПИДа.

Vujkovic-Cvijin et al. [112] обнаружил, что 579 таксонов были обогащены и 45 таксонов истощены у необработанных (VU) ВИЧ-инфицированных субъектов по сравнению с образцами ВИЧ . Наиболее богатым таксоном был Erysipelotrichaceae из класса Mollicutes , который ассоциировался с ожирением и повышенной заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями. Члены филума Proteobacteria были включены в наиболее обогащенные таксоны у субъектов VU. Обогащенные роды из семейства Enterobacteriaceae включали виды Salmonella , Escherichia , Serratia , Shigella и Klebsiella , известные как провоспалительные патобионты.Кроме того, Staphylococcus , Pseudomonas и Campylobacter spp . были сильно обогащены слизистой оболочкой субъектов с VU, и они известны как условно-патогенные микроорганизмы и источники бактериемии у ВИЧ-инфицированных субъектов. Относительная численность конкретных представителей Clostridia и Bacteroidia была значительно снижена у субъектов VU, с наибольшей степенью истощения среди представителей родов Bacteroides и Alistipes .Что еще более важно, исследование также показало, что ВИЧ-инфицированные субъекты, по-видимому, являются укрытием сообщества энтеропатогенных бактерий, которые могут катаболизировать триптофан до иммуномодулирующих производных кинуренина, которые, как известно, коррелируют с прогрессированием заболевания и способствуют нарушению иммунной системы слизистых оболочек.

Пациенты, живущие с ВИЧ, показали резкое снижение количества лактобацилл и бифидобактерий и более высокую концентрацию патогенных видов, включая Candida albicans и Pseudomonas aeruginosa [113,114].Пробиотики, такие как Lactobacillus rhamnosus GR-1, имеют большое значение для поддержки иммунной функции людей, живущих с ВИЧ [115]. Гори и др. [110] обнаружил, что бифидобактерий значительно увеличились с уменьшением Clostridium coccoides , Eubacterium rectale , Clostridium lituseburense и Clostridium histolyticum при добавлении пребиотиков. Исследование также показало, что добавление к пище смеси пребиотических олигосахаридов снижает sCD14, CD4 + активацию Т-клеток (CD25) и улучшает активность NK-клеток у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию.

3.8. Кишечные бактерии и аутизм

Расстройства аутистического спектра (РАС) — это нарушения развития нервной системы, которые характеризуются когнитивными нарушениями, стереотипным поведением и нарушениями социальных навыков. РАС включают аутизм, синдром Аспергера и распространенное нарушение развития, не указанное иначе (обычно сокращенно PDD-NOS). Число людей, у которых диагностирован аутизм, резко возросло с 1980-х годов. Считается, что аутизм связан с желудочно-кишечными симптомами, такими как диарея, в сочетании с генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды [116].В патогенезе аутизма может быть ось кишечник-мозг. Кишечные бактерии, возможно, общаются с центральной нервной системой через нейронные, эндокринные и иммунные пути, чтобы влиять на функции и поведение мозга [117]. В патогенез аутизма вовлечены несколько кишечных бактерий. Лица с РАС хорошо реагировали на антибиотики ванкомицин и метронидазол, хотя ванкомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Чрезмерный рост Clostridia и уменьшение Bifidobacteria могут быть вовлечены в патогенез РАС [118], поскольку клостридий продуцирует экзотоксины и пропионат, последний ухудшает поведение, подобное РАС.

Дети с аутизмом (БА) имеют отчетливую и менее разнообразную структуру микробного сообщества кишечника и демонстрируют значительно более низкие уровни родов Prevotella , Coprococcus и неклассифицированных Veillonellaceae [119]. Два организма ( Bacteroides vulgatus и Desulfovibrio видов, включая D. desulfuricans , D. fairfieldensis и D. piger ) чаще встречались в стуле детей с БА, чем в стуле детей контрольной группы. Firmicutes и Actinobacteria составляли меньше общей флоры стула детей с БА, чем стула контрольных детей [120]. Самым поразительным открытием было то, что значительное количество неспорообразующих анаэробов и микроаэрофильных бактерий было обнаружено в образцах желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с аутизмом, в то время как такие бактерии полностью отсутствуют в кишечнике и двенадцатиперстной кишке у детей контрольной группы [121]. Другое исследование также показало, что Desulfovibrio чаще встречается у детей с БА, чем в контрольной группе.Кроме того, у братьев и сестер детей с БА было промежуточное количество Desulfovibrio , что свидетельствует о возможном распространении этого микроорганизма в семейной среде [122].

На основании 16S-рРНК и данных, зависящих от культуры, De Angelis et al. [123] обнаружил, что Caloramator , Sarcina и Clostridium родов были выше у детей с БА по сравнению со здоровыми детьми. Состав семейства Lachnospiraceae также отличался у детей AD.Уровень Eubacteriaceae в образцах фекалий детей с БА был ниже, за исключением Eubacterium siraeum . Уровни примерно видов Alistipes и Akkermansia , а также почти всех идентифицированных видов Sutterellaceae и Enterobacteriaceae также были выше у детей с AD. Если различия кишечных бактерий между БА и здоровыми детьми являются одной из причин или следствий аутизма, они могут быть подсказками для конкретного диагностического теста и / или для профилактики и лечения.

3.9. Бактерии кишечника и другие заболевания

Бактерии кишечника также связаны с некоторыми другими заболеваниями и недомоганиями, такими как плохой сон, ревматические заболевания и болезни почек. Сон у субъектов с функциональным запором может быть хуже, чем у контрольных субъектов, то есть бодрствование после начала сна (WASO) и WASO (%) (WASO / общее время сна, умноженное на 100) у пациентов с функциональным запором было дольше и больше. Исследование также показало, что количество бифидобактерий на грамм влажного стула и их доля в общем количестве бактериальных клеток были значительно ниже у пациентов с функциональным запором [124].Плохой сон, функциональный запор и низкая доля Bifidobacterium могут иметь некоторую связь.

Выявлена ​​взаимосвязь между ревматическими заболеваниями (РА) и микробными компонентами. Было обнаружено, что воспаление суставов не развивалось в условиях отсутствия микробов на животных моделях спондилоартропатии человека у трансгенных крыс HLA-B27 или у мышей B10.BR [125, 126]. У пациентов с ревматическим артритом значительно снизилось фекальное носительство Bifidobacteria и Bacteroides fragilis .Ожирение может быть фактором этиологии РА. Повышенное поглощение ЛПС через просвет кишечника в другие ткани наблюдается на моделях мышей с ожирением, а повышенное системное воздействие ЛПС может увеличивать риск РА [127].

Кроме того, кишечные бактерии могут быть вовлечены в хроническое заболевание почек. Предполагалось, что кишечные бактерии способствуют развитию уремического синдрома за счет продукции уремических токсинов [128]. Ферментация тирозина или фенилаланина кишечными бактериями приводит к образованию пара-крезола, который циркулирует в основном в виде p -крезилсульфата ( p CS). p CS, известный как удерживающий уреми раствор, накапливается в крови пациентов с хроническим заболеванием почек. Было высказано предположение, что состав микробиоты влияет на выработку п-крезола. Bacteroides fragilis и Clostridium difficile , как сообщалось, продуцируют п-крезол in vitro [129]. Клеточный иммунный ответ Th2-типа, играющий важную роль в защите от инфекционных заболеваний, подавлялся кишечными бактериями p CS [130].Некоторые примеры дисбактериоза, обнаруживаемого при заболеваниях человека, показаны в.

Таблица 1

Некоторые примеры дисбактериоза при заболеваниях человека.

Firmicutes ↑ 19 907 9070 [Firmicutes] 19 907
Болезнь Модель Дисбиоз Образец Источники
Язвенный колит Мыши 5
Мыши ↑ E.coli Толстая кишка [57]
Люди R. hominis
F. prausnitzii
Фекальные [58]
Crocans Bacteroides
Bifidobacteria
Фекальный [61]
Ожирение Мыши Bacteroides
Firmicutes ↑ 19 907 9070
Диабет 1 типа Люди (дети) Lactobacillus
Bifidobacterium
Blautia coccoides
Eubacterium rectal↑
↓ 19 Eubacterium rectal↑
↓ 19 Eubacterium rectal↑
↓ 19 ↑ Veillonella
Фекальный [87]
Тип. e-2 диабет Люди Clostridia
Firmicutes
Betaproteobacteria
Фекальные [88]
Безалкогольный стеатогепатитcoli Проксимальный отдел тонкой кишки [92]
Колоректальный рак Люди Prevotella
Ruminococcus spp.
Pseudobutyrivibrio ruminis
Acidaminobacter ,
Phascolarctobacterium ,
Citrobacter farmer
Akkermansia muciniphila
9070 9070 9070 904 9070 9070 9070 9070 9070 9070 9070 Fecal Erysipelotrichaceae
Proteobacteria
Enterobacteriaceae
Клостридии
Bacteroidia
Проктосигмоид ↑ [112] Humansobactobacterium Humansobactobacter Candida albicans
Pseudomonas aeruginosa
Фекальные [113,114]
Аутичные Люди (дети) Bacteroides vulgates 119 907 Bacteroides vulgates 10 Актинобактер ia Фекальные [122]
Ревматический артрит Люди Бифидобактерии
Bacteroides fragilis
болезнь

Microb Ecol Health Dis.2015; 26: 10.3402 / mehd.v26.26191.

Саймон Кардинг

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Кристин Вербеке

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, Калифорния Левен, Левен, Бельгия

Daniel T. Vipond

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Бернард М.Corfe

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

5 Институт медицины in silico, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

Lauren J. Owen

6 Отделение питания человека, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных заболеваний, KU Leuven, Левен, Бельгия

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Великобритания

5 Insigneo Institute for in silico Medicine, Университет Шеффилда , Шеффилд, Великобритания

6 Отделение питания человека, Департамент онкологии, Университет Шеффилда , Шеффилд, Великобритания

* Для корреспонденции: Бернарда М.Корф, Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Бич Хилл Роуд, Шеффилд, S10 2RX, Великобритания, электронная почта: [email protected]

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Лицензия Creative Commons Attribution-Noncommercial 3.0 Unported, разрешающая любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Появляется все больше доказательств того, что дисбактериоз кишечной микробиоты связан с патогенезом как кишечных, так и внекишечных заболеваний.Кишечные расстройства включают воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и целиакию, тогда как внекишечные расстройства включают аллергию, астму, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение.

Во многих из этих состояний механизмы, ведущие к развитию заболевания, включают в себя основную взаимозависимость между микробиотой толстой кишки, продуктами их метаболизма и иммунной системой хозяина. Установление «здоровых» отношений в раннем возрасте, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника.Хотя у нас еще нет четкого понимания того, что представляет собой «здоровая» микробиота толстой кишки, картина вырисовывается из многих недавних исследований, идентифицирующих определенные виды бактерий, связанных со здоровой микробиотой. В частности, виды бактерий, проживающие в слизистом слое толстой кишки, либо посредством прямого контакта с клетками-хозяевами, либо посредством непрямого взаимодействия через бактериальные метаболиты, могут влиять на то, сохраняется ли гомеостаз клеток-хозяев или запускаются ли воспалительные механизмы.Помимо воспаления, есть некоторые свидетельства того, что нарушения микробиоты кишечника связаны с развитием колоректального рака. В этом случае дисбактериоз может быть не самым важным фактором, а скорее продуктом взаимодействия диеты и микробиома. Считается, что диета с высоким содержанием белка приводит к выработке канцерогенных метаболитов из микробиоты толстой кишки, что может привести к индукции неоплазии в эпителии толстой кишки.

Все более чувствительные методологии метаболомики выявляют набор небольших молекул, вырабатываемых в микробиоме, которые имитируют или действуют как нейросигналеры или нейротрансмиттеры.В сочетании с доказательствами того, что пробиотические вмешательства могут изменять психологические конечные точки как у людей, так и на моделях грызунов, эти данные предполагают, что сопутствующие заболевания ЦНС, часто связанные с заболеванием ЖКТ, могут возникать в кишечнике в результате микробного дисбиоза.

В этом обзоре представлены текущие данные, показывающие, в какой степени микробиота кишечника способствует развитию заболеваний. Основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, мы можем оценить потенциал положительного изменения состава микробиоты толстой кишки и улучшения активности заболевания посредством бактериального вмешательства.

Ключевые слова: Микробиом, короткоцепочечные жирные кислоты, здоровье кишечника, метаболом толстой кишки, ось кишечник – мозг, воспаление

Микробиота кишечника человека состоит из триллионов микроорганизмов, большинство из которых имеют бактериальное и вирусное происхождение. считаются непатогенными (1, 2). Микробиота функционирует в тандеме с защитой хозяина и иммунной системой для защиты от колонизации и вторжения патогенов. Он также выполняет важную метаболическую функцию, действуя как источник необходимых питательных веществ и витаминов и помогая извлекать энергию и питательные вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и аминокислоты, из пищи.В конечном счете, хозяин зависит от своей кишечной микробиоты для ряда жизненно важных функций, и, таким образом, кишечная микробиота может способствовать здоровью. Однако трудно описать точное влияние кишечной микробиоты на здоровье человека и участие в заболеваниях человека.

Изменения в микробиоте могут быть результатом воздействия различных факторов окружающей среды, включая диету, токсины, лекарства и патогены. Из них кишечные патогены обладают наибольшим потенциалом вызывать микробный дисбиоз, как это видно на экспериментальных моделях животных, где вирусные патогены пищевого происхождения могут вызывать как локальное, так и системное воспаление, изменяя состав микробиоты и барьерную функцию, как механизм развития аутоиммунитета, как показано. при диабете 1 типа и опосредованном Т-клетками разрушении инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы (3–5).Документирование дисбактериоза традиционно основывалось на классических микробиологических методах и способности культивировать чистые изоляты для идентификации и классификации, что обязательно ограничивается «культивируемыми» микроорганизмами. Появление высокопроизводительной технологии пиросеквенирования на основе ДНК для классификации бактерий и архей в соответствии с отдельными последовательностями 16S рРНК непосредственно из образцов человека (обычно фекального происхождения) без необходимости культивирования теперь обеспечивает быстрые и подробные средства профилирования сложных сообществ микроорганизмов.С момента первого применения этой технологии было показано, что состав кишечной микробиоты существенно различается у разных людей (6). Частично это можно объяснить генетическими различиями между хозяевами с положительной взаимосвязью между сходством доминирующих фекальных микробных сообществ и генетическим родством наблюдаемого хозяина (7). На уровне филума доминируют Bacteroidetes и Firmicutes , также присутствуют Proteobacteria , Actinobacteria , Fusobacteria , Spriochaetes , Verrucomicrobia и Lentisphaerae (8, 9).Используя метагеномный анализ для исследования функциональной способности генома кишечной микробиоты (микробиома), было показано, что почти 40% микробных генов, присутствующих у каждого человека, являются общими, по крайней мере, с половиной населения в целом, что свидетельствует о существовании функциональных генов. core, или стержневой микробиом (10). Основной подход к изучению изменений в составе кишечной микробиоты в связи с заболеванием основывается, прежде всего, на филогенетической характеристике микробиоты больных людей по сравнению с внешне здоровыми людьми.Однако, поскольку помимо возрастных изменений в составе кишечной микробиоты существуют существенные межиндивидуальные и внутрииндивидуальные различия, трудно установить точную взаимосвязь между здоровьем человека и наличием и относительной численностью конкретных микробных сообществ. Возможно, в будущем можно будет использовать конкретные изменения в разнообразии композиций или даже в функциональном разнообразии в качестве биомаркеров здоровья или конкретных заболеваний. Однако важно отметить, что сомнительно, являются ли изменения филогенетического состава причиной или следствием данного заболевания.

Пожалуй, наиболее убедительные доказательства прямого участия кишечной микробиоты в патогенезе заболевания или потребности в нем получены из исследований с использованием стерильных мышей моделей аутоиммунного заболевания человека, в которых требуется воздействие и колонизация микроорганизмами окружающей среды при возникновении и прогрессировании заболевания. можно определить (). В большинстве, но не во всех моделях болезни, тяжесть и / или частота заболевания снижается в условиях отсутствия микробов, что соответствует микробиоте, являющейся «спусковым крючком» для прогрессирования заболевания.Однако попытки идентифицировать представителей «патогенной» микробиоты (патобионтов), которые могут воспроизводить эффект микробиоты в целом, до сих пор не увенчались успехом.

Таблица 1

Кишечная микробиота и аутоиммунитет

9974 Неудивительно, что дисбактериоз кишечника чаще всего связан с заболеваниями, связанными с желудочно-кишечным трактом, при которых изменения во взаимодействии хозяина (иммунной системы) со стимулами и антигенами просвета вызывают и / или сохраняют неконтролируемое воспаление в слизистой оболочке кишечника, а в некоторых случаях вне.

Метаболомическое влияние взаимодействия диеты и микробиома на здоровье человека

Компоненты пищи, которые не перевариваются в тонком кишечнике, а также эндогенные соединения, такие как пищеварительные ферменты и выделяющие эпителиальные клетки и связанную слизь, попадают в толстую кишку и становятся доступными для ферментации кишечной микробиотой. Бактериальное превращение этих соединений приводит к появлению большого количества метаболитов, находящихся в тесном контакте с клетками хозяина. Таким образом, эти метаболиты могут влиять на метаболический фенотип хозяина и влиять на риск заболевания (11).

Непереваренные углеводы и белки являются основными субстратами в распоряжении микробиоты. Ферментация этих субстратов приводит к образованию ряда метаболитов, включая SCFA, жирные кислоты с разветвленной цепью, аммиак, амины, фенольные соединения и газы, включая водород, метан и сероводород. Кроме того, кишечная микробиота участвует в производстве витаминов, активации или инактивации биоактивных компонентов пищи, таких как изофлаваноиды и лигнаны растений, превращении пролекарств в их биоактивные формы и преобразовании желчных кислот и ксенобиотиков (12, 13 ).

Механистическое влияние метаболитов на здоровье хозяина

SCFA ацетат, пропионат и бутират являются основными анионами в толстой кишке и в основном образуются в результате бактериальной ферментации непереваренных углеводов. До 95% продуцируемых SCFA легко абсорбируются колоноцитами для использования в качестве энергетических субстратов. Поскольку колоноциты получают до 60–70% своей потребности в энергии за счет окисления SCFA (14), SCFA обеспечивают около 10% суточной потребности в калориях у человека (15). Фракция, которая не потребляется колоноцитами, транспортируется через базолатеральную мембрану в печень через портальный кровоток.Помимо своей локальной роли в качестве энергетических субстратов в толстой кишке, SCFA действуют как сигнальные молекулы, участвующие в системном метаболизме липидов и регуляции глюкозы / инсулина (16). Эти эффекты, по крайней мере частично, опосредованы взаимодействием с двумя специфическими рецепторами, связанными с G-белками — GPR41 и GPR43 (позже переименованные в FFAR3 и FFAR2 соответственно) (17), которые широко распространены в организме человека, включая тонкий кишечник. и толстая кишка (18). Внутри клеток SCFA могут действовать как ингибиторы гистоновых деацетилаз, вызывая гиперацетилирование гистонов, что влияет на экспрессию генов и приводит к противовоспалительным свойствам, индукции остановки роста и апоптозу (19).Однако комплексное понимание влияния SCFA на метаболизм хозяина требует большего количества количественных данных о потоках SCFA в различных компартментах тела. Из-за его недоступности имеется мало информации о скорости продукции in vivo SCFA и кинетике абсорбции в толстом кишечнике.

Растительные полифенолы связаны с преимуществами для здоровья, включая противовоспалительные, антиэстрогенные, кардиозащитные, химиозащитные и нейрозащитные эффекты (10).Однако механистические доказательства in vivo еще полностью не изучены. Большинству полифенолов растений требуется метаболическая трансформация (включая дегликацию и гидролиз), чтобы сделать их биологически активными. Внутри толстой кишки они расщепляются микробиотой на множество небольших фенольных соединений, физиологическое значение которых недостаточно хорошо известно (20). Кроме того, недавние исследования указывают на избирательную модуляцию состава микробиоты после потребления полифенолов (21).Например, потребление полифенолов красного вина значительно увеличивает количество Enterococcus , Prevotella , Bacteroides , Bifidobacterium , Bacteroides uniformis , Eggerthella lenta и Blautia coccoides-Eubacterium rectale ). Следовательно, польза для здоровья, связанная с полифенолами, должна быть связана не только с их биоактивными метаболитами, но и с модуляцией кишечной микробиоты.

Другие продукты бактериального метаболизма связаны с заболеваниями печени, сердечно-сосудистой системы и почек.

В последние годы все большее внимание уделяется оси кишечник – печень и влиянию кишечной микробиоты на функцию печени. Печень подвергается интенсивному воздействию метаболитов, образующихся при внутриполостной ферментации, поскольку она получает 70% своего кровоснабжения из кишечника через воротную вену (23). В начале 1980-х годов была высказана предположение о возможной причинной роли микробиоты в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).У пациентов, перенесших операцию шунтирования кишечника, стеатоз печени развивался параллельно с избыточным бактериальным ростом. Интересно, что стеатоз регрессировал после лечения антибиотиком метронидазолом (24). Одним из механизмов, связывающих микробиоту с НАЖБП, является бактериальный метаболизм холина. У мышей, восприимчивых к НАЖБП и получавших диету с высоким содержанием жиров, холин все больше метаболизировался до метиламинов, что приводило к высокой экскреции с мочой диметиламина (DMA) и триметиламина (TMA) и, соответственно, к низким уровням фосфатидилхолина в сыворотке (25).

Из-за превращения холина в метиламины микробиотой биодоступность холина снижается, что приводит к невозможности синтеза фосфатидилхолина с последующим накоплением триглицеридов в печени. Это имитирует диету с дефицитом холина, которая постоянно ассоциируется со стеатозом печени (26).

Бактериальный метаболит ТМА абсорбируется слизистой оболочкой кишечника и транспортируется в печень через воротную вену, где он окисляется до триметиламина N -оксида (ТМАО) ферментным комплексом флавинмонооксигеназа (FMO).В метаболомическом исследовании плазмы пациентов, проходящих плановую кардиологическую оценку, было выявлено и подтверждено, что ТМАО является прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Последующие эксперименты на мышах подтвердили облигатную роль кишечной микробиоты в образовании ТМАО и указали на проатерогенную природу ТМАО за счет увеличения нагруженных холестерином макрофагов и образования пенистых клеток (27). Точно так же метаболизм кишечной микробиотой диетического L-карнитина, ТМА, который содержится в большом количестве в красном мясе, также продуцирует ТМАО и ускоряет атеросклероз у мышей (28).

Дисбиоз при заболевании

Дисбиоз и расстройства, связанные с желудочно-кишечным трактом

Воспалительное заболевание кишечника

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются наиболее распространенными формами воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), характеризующимися хроническим рецидивом воспаление, поражающее слизистую кишечника. Хотя этиология обоих заболеваний неизвестна, появляется все больше доказательств того, что микробный дисбиоз кишечника играет роль в патогенезе ВЗК (29). В целом у пациентов наблюдается снижение микробной популяции, функционального разнообразия и стабильности кишечной микробиоты с уменьшением специфического Firmicutes и сопутствующим увеличением Bacteroidetes и факультативных анаэробов, таких как Enterobacteriaceae (30).Также были отмечены значительные различия в микробиоте пациентов с БК и ЯК (31, 32). При БК преобладающий дисбактериоз, как было описано, связан с пятью видами бактерий, среди которых изменения численности Faecalibacterium prausnitzii связаны с продлением ремиссии заболевания (32, 33), причем эта бактерия оказывает терапевтический эффект в экспериментальных условиях. модели колита (34). Напротив, адгезивно-инвазивные E. coli и Mycobacterium paratuberculosis были вовлечены в патогенез БК, хотя причинно-следственная связь еще не продемонстрирована (35, 36).Действительно, до сих пор неясно, является ли микробный дисбиоз кишечника прямой причиной воспаления при ВЗК или просто результатом нарушения среды в желудочно-кишечном тракте. Одно исследование, которое было направлено на определение статуса микробиоты в случаях ранней диагностики CD, — это исследование Gevers et al. (Cell Host Microbe 2014) (37). Это исследование проанализировало микробиоту большой когорты недавно диагностированных педиатрических пациентов с CD и обнаружило четкие различия в бактериальных популяциях между CD и здоровыми пациентами из контрольной группы.У пациентов с БК было увеличено количество Enterobacteriaceae , Pasteurellaceae , Veillonellaceae и Fusobacteriaceae и уменьшилось количество Erysipelotrichales , Bacteroidales и Clostridiales по сравнению со здоровыми контрольными пациентами. Интересно, что эти различия были выявлены только при анализе образцов слизистой оболочки (а не образцов фекалий), что указывает на то, что бактерии, находящиеся в слое слизистой оболочки, могут иметь большее значение для этиологии заболевания.

Дисбиоз и другие расстройства желудочно-кишечного тракта

Помимо ВЗК, метаболических нарушений, ожирения и диабета 2 типа (СД2), кишечная микробиота также участвует в ряде других (хронических) заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как как синдром раздраженного кишечника (СРК), целиакия и колоректальный рак (CRC). При СРК изменения в составе микробиоты были описаны при различных подтипах заболевания по сравнению со здоровыми людьми (38, 39), хотя изменения не являются однородными (40).Целиакия и CRC также были связаны с изменениями в составе микробиоты с увеличением разнообразия и разнообразия по сравнению с контрольными субъектами (41, 42). Однако при всех этих заболеваниях не наблюдается последовательного изменения микробиоты. Однако в случае целиакии недавнее исследование пролило свет на взаимодействие между генетикой хозяина и составом микробиоты в отношении развития болезни. Экспрессия лейкоцитарного антигена DQ2 является сильным фактором риска развития целиакии.Дети с этим гаплотипом имеют измененный состав микробиоты (по сравнению с людьми без HLA DQ2) до клинически очевидного заболевания (43). Глютеновая болезнь возникает в результате реактивности CD4 Т-клеток на пищевой глиадин, при этом некоторые виды бактерий способны переваривать глиадин и, возможно, таким образом снижать иммунопатогенность проглоченного глиадина.

Дисбиоз при системном заболевании

Нарушения обмена веществ

Увеличение относительной численности Firmicutes и снижение уровня Bacteroidetes наблюдались как у мышей с ожирением (44), так и у людей (45), хотя эти данные не были воспроизведены во всех исследованиях (46–52).Следует отметить, что дисбактериоз кишечника в настоящее время не используется в качестве фактора для диагностики или прогнозирования начала метаболического заболевания, такого как ожирение или сахарный диабет 2 типа. Более тонкие изменения в составе кишечной микробиоты были описаны у лиц с ожирением с меньшим микробным разнообразием состава по сравнению с худыми людьми (7). Дополнительные доказательства причастности кишечной микробиоты к ожирению получены от мышей с ожирением (o b / ob ), у которых отсутствует экспрессия гена, кодирующего лептин, продукт которого способствует насыщению.В подтверждение участия микробиоты в развитии ожирения у этих мышей лечение антибиотиками вызвало изменения в микробиоте кишечника, снизив частоту метаболической эндотоксемии, воспаления и некоторых параметров, связанных с ожирением (53). В человеческих популяциях очевидно, что диета с высоким содержанием жиров и чрезмерное потребление пищи ответственны за более широкую распространенность ожирения и СД2 на Западе, тем самым способствуя изменению метаболизма хозяина и иммунного гомеостаза за счет вызванных диетой изменений в кишечнике. микробиота.Действительно, роль микробиоты в метаболизме и, в частности, ее способность собирать энергию из пищи, подчеркивает значительный экологический фактор, влияющий на риск метаболических заболеваний. Прямая связь между составом кишечной микробиоты и массой тела проистекает из исследований с использованием стерильных мышей, чтобы показать, что отсутствие кишечных микробов защищает от ожирения, вызванного диетой, и что кишечная микробиота участвует в регулировании накопления жира. (54–56). Эти и аналогичные исследования привели к предположению, что люди с ожирением более эффективно превращают пищу в полезную энергию и накапливают эту энергию в жире, чем худые люди, что связано с функциональностью кишечной микробиоты и может быть ее следствием. .Поэтому основное понимание различий между различными физиологическими состояниями организма-хозяина, например, у людей с ожирением и у худых, должно быть получено путем изучения функционального микробного разнообразия в дополнение к филогенетическому разнообразию. Действительно, было обнаружено, что измененное представление бактериальных генов и метаболических путей, включая те, которые участвуют в сборе питательных веществ, связано с ожирением (7). Кроме того, количество SCFA, продуцируемых кишечной микробиотой, а не изменения в составе микробиоты, играет важную роль в развитии ожирения (51).Возможно, неудивительно, что сдвиги в типах микробиоты также были описаны при СД2 (57), при этом исследования, основанные на метагеномике, выявляли дискриминантные метагеномные маркеры, которые могут различаться у разных этнических групп пациентов (58, 59). Остается вопрос, является ли дисбактериоз кишечной микробиоты прямой причиной какого-либо нарушения обмена веществ, или же изменения в кишечных микробных сообществах у пораженных и страдающих ожирением людей являются адаптацией к изменению диеты хозяина. Два наблюдения, имеющих отношение к ответу на этот вопрос: одно: перенос микробиоты от худых доноров к людям с метаболическим синдромом может повысить чувствительность к инсулину и общее улучшение симптомов метаболического заболевания (60), а второе, диетические изменения у людей приводят к быстрым и обратимым последствиям. изменение относительной численности доминантных представителей кишечной микробиоты (61).

Потенциальное взаимодействие между физиологией, поведением, микробиомом и диетой хозяина подтверждается исследованиями как на животных, так и на людях, показывающими быстрые изменения в составе микробиоты после операции обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB) (52, 62), хотя влияние на уровне метаболитов менее изучен. Тем не менее, в модели крыс, не страдающих ожирением, операция RYGB привела к глубоким метаболическим нарушениям (63). Помимо более низких концентраций олигосахаридов и более высоких концентраций SCFA, в образцах фекалий, полученных после операции, были обнаружены повышенные уровни метаболитов ферментации белков толстой кишки.Эти результаты могут указывать на неполное переваривание белков в тонком кишечнике в результате обхода, ведущего к увеличению поступления белка в толстую кишку с усилением ферментации белка. Интересно, что образцы фекальной воды, полученные через 2 и 8 недель после операции, показали значительно большую цитотоксичность по сравнению с образцами, полученными от искусственно оперированных животных (64). Необходимо исследовать, включает ли наблюдаемая связь между повышенными уровнями метаболитов ферментации аминокислот и повышенной цитотоксичностью причинно-следственную связь.У здоровых субъектов с нормальным весом повышенная ферментация белка после диеты с высоким содержанием белка не была связана с повышенной цитотоксичностью фекальной воды (65).

Кроме того, между толстой кишкой и почкой существует двунаправленная функциональная связь. Уремия влияет на метаболизм микробов в толстой кишке, тогда как метаболиты, связанные с микробами, участвуют в прогрессировании заболевания почек (66). п-Крезилсульфат и индоксилсульфат изучены наиболее широко и считаются прототипами так называемых уремических токсинов.Они получены в результате бактериальной ферментации ароматических аминокислот тирозина и триптофана, соответственно, с последующей сульфатацией в слизистой оболочке толстой кишки или печени. В плазме они сильно связываются с белками и накапливаются при нарушении функции почек. Свободные, несвязанные уровни этих растворенных веществ увеличиваются больше, чем их общие уровни в плазме из-за конкуренции за сайты связывания на белках плазмы (67). У пациентов с хроническим заболеванием почек уровни п-крезилсульфата и индоксилсульфата связаны с общей смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и прогрессированием заболевания почек (68).

Дисбактериоз и расстройства, связанные с ЦНС

Кишечный микробный дисбиоз также наблюдался при внекишечных заболеваниях и, в частности, тех, которые могут воздействовать на «ось кишечник – мозг», влияя на ЦНС, поведение и когнитивные функции.

Несколько исследований были сосредоточены на возможности того, что кишечная микробиота может влиять на когнитивные функции и поведение путем прямого перепрограммирования оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), общего пути, активируемого в ответ на инфекцию и нарушенного психологическими стрессорами.Известно, что кишечные инфекции могут вызывать беспокойство, депрессию и когнитивную дисфункцию; У беспроблемных мышей, у которых нет кишечной микробиоты, наблюдаются изменения в стрессореактивности, центральной нейрохимии и поведении, свидетельствующие о снижении тревожности по сравнению с обычными мышами (43). Например, у мышей, свободных от микробов, повышенное тревожное поведение было связано с изменениями в продукции нейротрофических факторов и гормонов и экспрессии их рецепторов (69).У мышей, инфицированных патогенами (70–73), Campylobacter jejuni (частая причина гастроэнтерита) может вызывать у мышей тревожное поведение и активацию ствола головного мозга (солитарное ядро ​​и латеральное парабрахиальное ядро). Комменсальные бактерии могут влиять на изменения в головном мозге через ГАМК, которая может напрямую влиять на рецепторы как иммунные, так и нервные в ENS и CNS (74, 75). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором ЦНС и участвует в регуляции физиологических и психологических процессов.Изменения экспрессии центрального рецептора ГАМК участвуют в патогенезе тревоги и депрессии (76).

Известно, что ранняя колонизация кишечного тракта микробами важна для постнатального развития кишечной нервной системы (77). Соответственно, кишечная микробиота может влиять на развитие и функцию ЦНС (78, 79).

Доказательства возможной причинной роли кишечной микробиоты в развитии расстройства аутистического спектра (РАС) получены на мышиной модели материнской иммунной активации (МИА), в которой беременным животным после введения вирусного миметика, уловка (I: C) , проявляют повышенную кишечную проницаемость и развивают стереотипные отклонения в поведении, социальных способностях и общении, напоминающие РАС (80).Потомство MIA демонстрирует дисбактериоз кишечника и измененный метаболомный профиль сыворотки, характеризующийся чрезмерным уровнем 4-этилфенилсульфата (4EPS), полученного из микробиоты, по сравнению с контрольным потомством, с восстановлением функции кишечного барьера и облегчением симптомов, подобных ASD, после введения пробиотических бактерий. Особо следует отметить, что экзогенно вводимый 4EPS, который структурно связан с токсичной сульфатированной формой p -крезола, вызывал тревожное поведение у наивных мышей, предполагая, что аутизм и, возможно, другие поведенческие состояния затрагивают желудочно-кишечный тракт. в конечном итоге влияя на иммунную, метаболическую и нервную системы.

С появлением доклинических данных и показаний к нарушениям развития, возможно, не случайно, что расстройства желудочно-кишечного тракта, включая ВЗК и СРК, являются частыми сопутствующими заболеваниями при изнурительных расстройствах, связанных со стрессом, включая депрессию и тревогу (81, 82). Недавние исследования показали, что кишечная проницаемость и бактериальная транслокация могут управлять иммуновоспалительными, окислительными и нитрозативными путями (IO&NS) при депрессии и, таким образом, играть роль в ее патофизиологии.Было показано, что хроническая депрессия у людей сопровождается повышенным иммунным ответом (сывороточные IgM- и IgA-ответы), направленным против липополисахаридных (ЛПС) продуктов грамотрицательных кишечных энтеробактерий, то есть Hafnia alvei , Pseudomonas aeruginosa , Morganella morganii, Pseudomonas putida , Citrobacter koseri и Klebsiella pneumonia (83). Были предприняты попытки изучить потенциальное влияние бактериотерапии на ЦНС и поведение на стерильных и инфицированных патогенами грызунах.Свободные от зародышей мыши проявляют гиперчувствительную активность оси HPA после стресса по сравнению с мышами, свободными от специфических патогенов (78), и этот гиперреагент оси HPA был отменен с помощью Bifidobacterium infantis (84). B. infantis повышал уровень триптофана в плазме, снижал концентрацию метаболита серотонина в лобной коре и концентрацию метаболита дофамина в миндалевидной коре (85), оба из которых участвовали в депрессии (86, 87). У людей эффективность пробиотиков для регуляции настроения была предложена в исследовании Lactobacillus casei , которое показало, что у субъектов с самыми низкими показателями депрессии / приподнятого состояния на исходном уровне наблюдалось значительное улучшение показателей настроения после приема пробиотика по сравнению с группой плацебо. (88).Комбинация L. helveticus и B. longum уменьшала тревожность и оказывала положительный психологический эффект в виде снижения уровня кортизола в сыворотке у здоровых добровольцев (89).

Функциональная активность мозга, измеренная с помощью функционального магнитного резонанса (фМРТ), показала, что пробиотический состав снижает внутреннюю связь мозга и реакцию на эмоциональные стимулы и изменения в связности среднего мозга (90).

Однако следует отметить, что в нескольких исследованиях не удалось наблюдать влияние пробиотических добавок на показатели тревожности в клинических популяциях, включая СРК (91, 92), шизофрению (93) и ревматоидный артрит (94).Частично это можно объяснить спектром доз, видами (и их комбинациями) и сроками, используемыми в пробиотических вмешательствах, а также отсутствием стандартного дизайна испытаний.

Будущие подходы: восстановление кишечной микробиоты с помощью бактериотерапии

Существует огромный потенциал для манипулирования микробиотой для поддержания, улучшения или восстановления микробиоты у лиц из группы риска или больных.

Важным предварительным условием для бактериальной терапии (бактериотерапии) является определение того, что составляет «здоровую» микробиоту в течение и на протяжении всей жизни, что может быть определено по-разному на уровне популяции и индивидуума.Необходимы дополнительные исследования для изучения разнообразия видов и штаммов в желудочно-кишечном тракте, разнообразия микробных генов (микробиома) и их функций в желудочно-кишечном тракте на протяжении всего человеческого развития — от колыбели до могилы! В терапевтическом плане подходы на основе пробиотиков использовались с некоторым успехом на протяжении веков (95, 96), как и более радикальный и грубый подход к оптовым стратегиям замещения микробиоты, основанным на трансплантации фекалий (97). Применение этих процедур более подробно обсуждается в отдельном обзоре этого дополнения — «Манипулирование кишечной микробиотой для поддержания здоровья и лечения болезней».Разработка и использование этих и других более совершенных подходов с использованием химически определенных бактериальных продуктов в клинике будет зависеть от понимания их молекулярных механизмов действия и конкретных характеристик хозяина, требующих персонализации подхода, чтобы позволить бактериальной / пробиотической терапии полностью раскрыть свой потенциал. в лечении и управлении здоровьем человека.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Ника Чедвика за его поддержку и критический обзор во время создания этой рукописи.Авторы выражают признательность Европейскому научному фонду (ESF) за поддержку в рамках программы исследовательской сети Европейской сети исследований здоровья желудочно-кишечного тракта.

Примечания

Этот документ является частью материалов конференции ENGIHR 2013 в Валенсии, Испания . Еще документы из этого приложения можно найти на http://www.microbecolhealthdis.net

Конфликт интересов и финансирование

Авторы не получали никакого финансирования или льгот от промышленности или других источников для проведения этого исследования.

Ссылки

1. Savage DC. Микробная экология желудочно-кишечного тракта. Ann Rev Microbiol. 1977; 31: 107–33. [PubMed] [Google Scholar] 2. Рейес А., Хейнс М., Хэнсон Н., Энгли Ф.И., Хит А.С., Ровер Ф. и др. Вирусы фекальной микробиоты однояйцевых близнецов и их матерей. Природа. 2010; 466: 334–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Камада Н., Со Су, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 321–35.[PubMed] [Google Scholar] 5. Вен Л., Лей Р.Е., Волчков П.Ю., Странджес ПБ, Аванесян Л., Стоунбрейкер А.С. и др. Врожденный иммунитет и микробиота кишечника в развитии диабета 1 типа. Природа. 2008; 455: 1109–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Зоетендал Э.Г., Аккерманс А.Д., Де Вос ВМ. Анализ гель-электрофореза в градиенте температуры 16S рРНК из образцов фекалий человека выявляет стабильные и специфичные для хозяина сообщества активных бактерий. Appl Environ Microbiol. 1998; 64: 3854–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и др. Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа. 2009; 457: 480–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Rajilic-Stojanovic M, Smidt H, de Vos WM. Пересмотр разнообразия микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Environ Microbiol. 2007; 9: 2125–36. [PubMed] [Google Scholar] 9. Зоетендал Э.Г., Раджилич-Стоянович М, де Вос ВМ. Высокопроизводительный анализ разнообразия и функциональности микробиоты желудочно-кишечного тракта.Кишечник. 2008; 57: 1605–15. [PubMed] [Google Scholar] 10. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C и др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Природа. 2010; 464: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Николсон Дж. К., Холмс Э., Кинросс Дж., Бурселин Р., Гибсон Дж., Джиа В. и др. Метаболические взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Наука. 2012; 336: 1262–7. [PubMed] [Google Scholar] 12. Блаут М., Клавель Т. Метаболическое разнообразие кишечной микробиоты: последствия для здоровья и болезней.J Nutr. 2007; 137: 751С – 5С. [PubMed] [Google Scholar] 13. Марчези Дж., Шанахан Ф. Нормальная кишечная микробиота. Curr Opin Infect Dis. 2007. 20: 508–13. [PubMed] [Google Scholar] 14. Roediger WEW. Использование питательных веществ изолированными эпителиальными клетками толстой кишки крысы. Гастроэнтерология. 1982; 83: 424–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бергман ЭН. Энергетический вклад летучих жирных кислот из желудочно-кишечного тракта у различных видов. Physiol Rev.1990; 70: 567–90. [PubMed] [Google Scholar] 16. ден Бестен Г., ван Ойнен К., Гроен А. К., Венема К., Рейнгуд Д. Д., Баккер Б. М..Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим обменом хозяина. J Lipid Res. 2013; 54: 2325–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Браун А.Дж., Голдсуорси С.М., Барнс А.А., Эйлерт М.М., Чанг Л., Дэниэлс Д. и др. Рецепторы GPR41 и GPR43, связанные с белками G-сирот, активируются пропионатом и другими карбоновыми кислотами с короткой цепью. J Biol Chem. 2003. 278: 11312–19. [PubMed] [Google Scholar] 18. Layden BT, Angueira AR, Brodsky M, Durai V, Lowe WL.Короткоцепочечные жирные кислоты и их рецепторы: новые метаболические мишени. Перевод Рез. 2013; 161: 131–40. [PubMed] [Google Scholar] 19. Schilderink R, Verseijden C, de Jonge WJ. Диетические ингибиторы гистоновых деацетилаз в кишечном иммунитете и гомеостазе. Фронт Иммунол. 2013; 4: 226. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00226. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Сельма М.В., Эспин Ю.С., Томаш-Барберан Ф.А. Взаимодействие фенольных соединений и микробиоты кишечника: роль в здоровье человека. J. Agric Food Chem. 2009; 57: 6485–501.[PubMed] [Google Scholar] 21. Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Польза полифенолов для микробиоты кишечника и их влияние на здоровье человека. J Nutr Biochem. 2013; 24: 1415–22. [PubMed] [Google Scholar] 22. Queipo-Ortuno MI, Boto-Ordonez M, Murri M, Gomez-Zumaquero JM, Clemente-Postigo M, Estruch R, et al. Влияние полифенолов красного вина и этанола на экологию кишечной микробиоты и биохимические биомаркеры. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 1323–34. [PubMed] [Google Scholar] 23.Арон-Висневски Дж., Габорит Б., Дютур А., Клемент К. Микробиота кишечника и неалкогольная жировая болезнь печени: новые идеи. Clin Microbiol Infect. 2013; 19: 338–48. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дреник Э.Дж., Фислер Дж., Джонсон Д. Стеатоз печени после кишечного анастомоза — профилактика и устранение метронидазолом, независимо от белково-калорийной недостаточности. Гастроэнтерология. 1982; 82: 535–48. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дюма М.Э., Бартон Р.Х., Той А., Клорек О., Бланшер С., Ротвелл А. и др. Метаболическое профилирование показывает вклад микробиоты кишечника в фенотип жировой дистрофии печени у инсулинорезистентных мышей.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 12511–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Корбин KD, Zeisel SH. Метаболизм холина позволяет по-новому взглянуть на неалкогольную жировую болезнь печени и ее прогрессирование. Курр Опин Гастроэнтерол. 2012; 28: 159–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван З., Клипфелл Э., Беннетт Б.Дж., Коэт Р., Левисон Б.С., Дугар Б. и др. Метаболизм фосфатидилхолина в кишечной флоре способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 2011; 472: 57–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT и др. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества красного мяса, микробиоты кишечника способствует развитию атеросклероза. Nat Med. 2013; 19: 576–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Баумгарт, округ Колумбия, Кардинг SR. Воспалительное заболевание кишечника: причины и иммунобиология. Ланцет. 2007; 369: 1627–40. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хансен Дж., Гулати А., Сартор РБ. Роль иммунитета слизистой оболочки и генетики хозяина в определении кишечных комменсальных бактерий. Курр Опин Гастроэнтерол.2010; 26: 564–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Франк Д. Н., Сент-Аманд А. Л., Фельдман Р. А., Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 13780–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др. Faecalibacterium prausnitzii — это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона.Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 16731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Joossens M, Huys G, Cnockaert M, De Preter V, Verbeke K, Rutgeerts P и др. Дисбиоз фекальной микробиоты у пациентов с болезнью Крона и их здоровых родственников. Кишечник. 2011; 60: 631–7. [PubMed] [Google Scholar] 34. Микель С., Мартин Р., Росси О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Шатель Дж. М., Сокол Н. и др. Faecalibacterium prausnitzii и здоровье кишечника человека. Curr Opin Microbiol. 2013; 16: 255–61. [PubMed] [Google Scholar] 35.Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N и др. Высокая распространенность адгезивно-инвазивной кишечной палочки, связанной со слизистой оболочкой подвздошной кишки, при болезни Крона. Гастроэнтерология. 2004; 127: 412–21. [PubMed] [Google Scholar] 36. Розенфельд Г., Бресслер Б. Mycobacterium avium paratuberculosis и этиология болезни Крона: обзор противоречий с точки зрения клинициста. Можно J Гастроэнтерол. 2010; 24: 619–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Геверс Д., Кугатасан С., Денсон Л.А., Васкес-Баеза И., Ван Треурен В., Рен Б. и др.Микробиом, ранее не получавший лечения, при впервые возникшей болезни Крона. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 15: 382–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Carroll IM, Chang YH, Park J, Sartor RB, Ringel Y. Микробиота кишечника, связанная с просветом и слизистыми оболочками, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Gut Pathog. 2010; 2:19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Крогиус-Курикка Л., Лира А., Малинен Е., Арникуннас Дж., Туймала Дж., Паулин Л. и др. Анализ микробного сообщества выявляет филогенетические изменения высокого уровня в общей микробиоте желудочно-кишечного тракта у людей, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи.BMC Gastroenterol. 2009; 9: 95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Салонен А., де Вос В.М., Палва А. Желудочно-кишечная микробиота при синдроме раздраженного кишечника: современное состояние и перспективы. Микробиология. 2010; 156: 3205–15. [PubMed] [Google Scholar] 41. Де Пальма Дж., Надаль И., Медина М., Донат Е., Рибес-Конинккс С., Калабуиг М. и др. Дисбактериоз кишечника и уменьшение количества бактерий, покрытых иммуноглобулином, связанных с глютеновой болезнью у детей. BMC Microbiol. 2010; 10: 63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Шен XJ, Ролз JF, Randall T., Burcal L, Mpande CN, Jenkins N, et al. Молекулярная характеристика бактерий, прикрепленных к слизистой оболочке, и ассоциации с колоректальными аденомами. Кишечные микробы. 2010; 1: 138–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Olivares M, Neef A, Castillejo G, Palma GD, Varea V, Capilla A и др. Генотип HLA-DQ2 выбирает ранний состав кишечной микробиоты у младенцев с высоким риском развития глютеновой болезни. Кишечник. 2014 г. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306931. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102: 11070–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Микробная экология: микробы кишечника человека, связанные с ожирением. Природа. 2006; 444: 1022–3. [PubMed] [Google Scholar] 46. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Отличный состав кишечной микробиоты во время беременности у женщин с избыточным и нормальным весом. Am J Clin Nutr.2008; 88: 894–9. [PubMed] [Google Scholar] 47. Дункан С.Х., Лобли Г.Е., Холтроп Дж., Инс Дж., Джонстон А.М., Луис П. и др. Микробиота толстой кишки человека связана с диетой, ожирением и потерей веса. Int J Obes. 2008. 32: 1720–4. [PubMed] [Google Scholar] 48. Каллиомаки М., Колладо М.К., Салминен С., Изолаури Э. Ранние различия в составе фекальной микробиоты у детей могут предсказать избыточный вес. Am J Clin Nutr. 2008; 87: 534–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Надаль I, Сантакруз А., Маркос А., Варнберг Дж., Гарагорри Дж. М., Морено Л.А. и др.Изменения клостридий, бактероидов и фекальных бактерий, покрывающих иммуноглобулин, связанные с потерей веса у подростков с ожирением. Int J Obes. 2009. 33: 758–67. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сантакрус А., Маркос А., Варнберг Дж., Марти А., Мартин-Матиллас М., Кампой С. и др. Взаимодействие между потерей веса и составом микробиоты кишечника у подростков с избыточным весом. Ожирение. 2009; 17: 1906–15. [PubMed] [Google Scholar] 51. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, Beijer S, Bos NA, Donus C и др. Микробиота и SCFA у здоровых людей с худым и избыточным весом.Ожирение. 2010; 18: 190–5. [PubMed] [Google Scholar] 52. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y и др. Микробиота кишечника человека при ожирении и после желудочного обходного анастомоза. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 2365–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Изменения микробиоты кишечника контролируют воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, при ожирении и диабете, вызванном диетой с высоким содержанием жиров. Диабет. 2008; 57: 1470–81.[PubMed] [Google Scholar] 54. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию. Природа. 2006; 444: 1027–31. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бэкхед Ф., Манчестер Дж. К., Семенкович Ф. К., Гордон Дж. Механизмы, лежащие в основе устойчивости к ожирению, вызванному диетой, у стерильных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 979–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Ридаура В.К., Фейт Дж. Дж., Рей Ф. Е., Ченг Дж., Дункан А. Э., Кау А. Л. и др.Микробиота кишечника близнецов, не согласных с ожирением, модулирует метаболизм у мышей. Наука. 2013; 341: 1241214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Ларсен Н., Фогенсен Ф.К., ван ден Берг Ф.В., Нильсен Д.С., Андреасен А.С., Педерсен Б.К. и др. Микробиота кишечника взрослых людей с диабетом 2 типа отличается от взрослых людей, не страдающих диабетом. PLoS One. 2010; 5: e9085. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. 2012; 490: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 59. Карлссон Ф. Х., Тремароли В., Нукау И., Бергстром Дж., Бехре С. Дж., Фагерберг Б. и др. Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. 2013; 498: 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 60. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojarvi J, Kootte RS, Bartelsman JF и др. Перенос кишечной микробиоты от худых доноров увеличивает чувствительность к инсулину у людей с метаболическим синдромом. Гастроэнтерология. 2012; 143: 913–16, e7.[PubMed] [Google Scholar] 61. Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Дж., Зе Х и др. Доминирующие и зависимые от диеты группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ISME J. 2011; 5: 220–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, Pelloux V, Basdevant A, Bouillot JL и др. Микробиота кишечника после обходного желудочного анастомоза при ожирении человека: повышенное богатство и ассоциации родов бактерий с генами жировой ткани. Am J Clin Nutr. 2013; 98: 16–24. [PubMed] [Google Scholar] 63.Ли СП, Ашрафиан Х., Буэтер М., Кинросс Дж., Сэндс С., Ле Ру К.В. и др. Метаболическая хирургия сильно влияет на обмен веществ между кишечными микробами и хозяевами. Кишечник. 2011; 60: 1214–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Ли СП, Решат Р., Ву Кью, Ашрафиан Х., Буэтер М., Ле Ру К.В. и др. Экспериментальная бариатрическая хирургия у крыс создает цитотоксическую химическую среду в содержимом кишечника. Front Microbiol. 2011; 2: 183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Windey K, De Preter V, Louat T, Schuit F, Herman J, Vansant G.Модуляция белковой ферментации не влияет на токсичность фекальной воды: рандомизированное перекрестное исследование на здоровых людях. PLoS One. 2012; 7: e52387. DOI: 10.1371 / journal.pone.0052387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BRM, Verbeke K. Уремические токсины, происходящие из кишечного микробного метаболизма. Kidney Int Suppl. 2009; 76: S12 – S9. [PubMed] [Google Scholar] 67. Сирич Т.Л., Мейер Т.В., Гондуин Б., Брюне П., Нива Т. Молекулы, связанные с белками: большая семья с плохим характером.Семин Нефрол. 2014; 34: 106–17. [PubMed] [Google Scholar] 68. Поесен Р., Мейерс Б., Эвенепоэль П. Ободочная кишка: пропущенное место для лечения пациентов на диализе. Semin Dial. 2013; 26: 323–32. [PubMed] [Google Scholar] 69. Нойфельд К., Канг Н., Биненшток Дж., Фостер Дж. Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011; 23: 255–64, e119. [PubMed] [Google Scholar] 70. Gaykema R, Goehler LE, Lyte M. Ответ мозга на инфекцию слепой кишки с помощью Campylobacter jejuni: анализ с помощью иммуногистохимии Fos.Иммунное поведение мозга. 2004; 18: 238–45. [PubMed] [Google Scholar] 71. Goehler LE, Gaykema R, Opitz N, Reddaway R, Badr N, Lyte M. Активация афферентов блуждающего нерва и центральных вегетативных путей: ранние реакции на кишечную инфекцию с помощью Campylobacter jejuni. Иммунное поведение мозга. 2005; 19: 334–44. [PubMed] [Google Scholar] 72. Goehler LE, Park SM, Opitz N, Lyte M, Gaykema R. Инфекция Campylobacter jejuni усиливает тревожное поведение в дырочной доске: возможные анатомические субстраты для висцеросенсорной модуляции исследовательского поведения.Иммунное поведение мозга. 2008. 22: 354–66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Lyte M, Li W, Opitz N, Gaykema R, Goehler LE. Индукция тревожного поведения у мышей на начальных этапах заражения возбудителем гиперплазии толстой кишки мышей Citrobacter rodentium. Physiol Behav. 2006; 89: 350–7. [PubMed] [Google Scholar] 74. Ли Х, Цао Ю. Фабрики молочнокислых бактериальных клеток для гамма-аминомасляной кислоты. Аминокислоты. 2010; 39: 1107–16. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лайт М. Пробиотики механически действуют как средства доставки нейроактивных соединений: микробная эндокринология при разработке и использовании пробиотиков.Биологические исследования. 2011; 33: 574–81. [PubMed] [Google Scholar] 76. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG и др. Проглатывание штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 16050–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Коллинз Дж., Бороевич Р., Верду Э. Ф., Хейзинга Дж. Д., Ратклифф Э. М.. Кишечная микробиота влияет на раннее постнатальное развитие кишечной нервной системы.Нейрогастроэнтерол Мотил. 2014; 26: 98–107. [PubMed] [Google Scholar] 78. Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др. Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. 2004; 558: 263–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Bjorkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 3047–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80.Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T. и др. Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка. 2013; 155: 1451–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Камара Р.Дж., Зиглер Р., Бегре С., Шёпфер А.М., фон Канель Р. Роль психологического стресса в воспалительном заболевании кишечника: оценка качества методов 18 проспективных исследований и предложения для будущих исследований. Пищеварение. 2009. 80: 129–39. [PubMed] [Google Scholar] 82.Модсли Дж., Рэмптон Д. Психологический стресс при ВЗК: новые взгляды на патогенные и терапевтические последствия. Кишечник. 2005; 54: 1481–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Маес М., Кубера М., Леунис Дж. С., Берк М. Повышенные ответы IgA и IgM против кишечных комменсалов при хронической депрессии: дополнительные доказательства повышенной бактериальной транслокации или повышенной проницаемости кишечника. J влияют на Disord. 2012; 141: 55–62. [PubMed] [Google Scholar] 84. О’Махони Л., Маккарти Дж., Келли П., Херли Дж., Луо Ф, Чен К. и др. Lactobacillus и bifidobacterium при синдроме раздраженного кишечника: реакции симптомов и взаимосвязь с профилями цитокинов.Гастроэнтерология. 2005; 128: 541–51. [PubMed] [Google Scholar] 85. Десбоннет Л., Гарретт Л., Кларк Дж., Кили Б., Крайан Дж., Динан Т. Эффекты пробиотика Bifidobacterium infantis в модели депрессии материнского отделения. Неврология. 2010; 170: 1179–88. [PubMed] [Google Scholar] 86. Мьинт А.М., Ким Ю.К., Веркерк Р., Шарпе С., Стейнбуш Х., Леонард Б. Путь кинуренина при большой депрессии: свидетельства нарушения нейрозащиты. J влияют на Disord. 2007. 98: 143–51. [PubMed] [Google Scholar] 87. Песня C, Ван Х.Цитокины опосредуют воспаление и снижение нейрогенеза на животных моделях депрессии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 760–8. [PubMed] [Google Scholar] 88. Бентон Д., Уильямс С., Браун А. Влияние употребления молочного напитка, содержащего пробиотик, на настроение и познание. Eur J Clin Nutr. 2006. 61: 355–61. [PubMed] [Google Scholar] 89. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, et al. Оценка психотропных свойств пробиотического препарата (Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175) на крысах и людях.Br J Nutr. 2011; 105: 755–64. [PubMed] [Google Scholar] 90. Тиллиш К., Лабус Дж., Килпатрик Л., Цзян З., Пятна Дж., Эбрат Б. и др. Потребление кисломолочного продукта с пробиотиком модулирует деятельность мозга. Гастроэнтерология. 2013; 144: 1394–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Dapoigny M, Piche T., Ducrotte P, Lunaud B, Cardot J-M, Bernalier-Donadille A. Профиль эффективности и безопасности полной лиофилизированной культуры LCR35 при синдроме раздраженного кишечника: рандомизированное двойное слепое исследование. Мир Дж. Гастроэнтерол.2012; 18: 2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L. и др. Эффективность инкапсулированного пробиотика Bifidobacterium infantis 35624 у женщин с синдромом раздраженного кишечника. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1581–90. [PubMed] [Google Scholar] 93. Дикерсон Ф. Б., Столлингс С., Оригони А., Кацафанас Е., Сэвидж К. Л., Швайнфурт Л. А. и др. Влияние пробиотических добавок на симптомы шизофрении и связь с функционированием желудочно-кишечного тракта: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Компаньон по уходу за ЦНС. 2014; 16: pii, PCC.13m01579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Vaghef-Mehrabany E, Alipour B, Homayouni-Rad A, Sharif S-K, Asghari-Jafarabadi M, Zavvari S. Добавление пробиотиков улучшает воспалительный статус у пациентов с ревматоидным артритом. Питание. 2014; 30: 430–5. [PubMed] [Google Scholar] 95. Gismondo MR, Drago L, Lombardi A. Обзор пробиотиков, доступных для изменения желудочно-кишечной флоры. Int J Antimicrob Agents. 1999; 12: 287–92. [PubMed] [Google Scholar] 96.Вильгельм С.М., Брубакер С.М., Варчак Е.А., Кале-Прадхан ПБ. Эффективность пробиотиков при лечении синдрома раздраженного кишечника. Фармакотерапия. 2008. 28: 496–505. [PubMed] [Google Scholar] 97. Brandt LJ, Aroniadis OC. Обзор трансплантации фекальной микробиоты: техники, показания и результаты. Gastrointest Endosc. 2013; 78: 240–9. [PubMed] [Google Scholar]

Дисбактериоз кишечной микробиоты при заболевании

Microb Ecol Health Dis. 2015; 26: 10.3402 / mehd.v26.26191.

Саймон Кардинг

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Кристин Вербеке

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, Калифорния Левен, Левен, Бельгия

Daniel T.Vipond

1 Институт исследований пищевых продуктов, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Бернард М. Корф

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии , Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

5 Insigneo Институт in silico медицины, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

Лорен Дж. Оуэн

6 Отделение питания человека, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, KU Leuven, Leuven, Бельгия

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

900 05 5 Insigneo Institute for in silico Medicine, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

6 Отделение питания людей, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

* Для корреспонденции: Бернарда М.Корф, Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Бич Хилл Роуд, Шеффилд, S10 2RX, Великобритания, электронная почта: [email protected]

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Лицензия Creative Commons Attribution-Noncommercial 3.0 Unported, разрешающая любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Появляется все больше доказательств того, что дисбактериоз кишечной микробиоты связан с патогенезом как кишечных, так и внекишечных заболеваний.Кишечные расстройства включают воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и целиакию, тогда как внекишечные расстройства включают аллергию, астму, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение.

Во многих из этих состояний механизмы, ведущие к развитию заболевания, включают в себя основную взаимозависимость между микробиотой толстой кишки, продуктами их метаболизма и иммунной системой хозяина. Установление «здоровых» отношений в раннем возрасте, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника.Хотя у нас еще нет четкого понимания того, что представляет собой «здоровая» микробиота толстой кишки, картина вырисовывается из многих недавних исследований, идентифицирующих определенные виды бактерий, связанных со здоровой микробиотой. В частности, виды бактерий, проживающие в слизистом слое толстой кишки, либо посредством прямого контакта с клетками-хозяевами, либо посредством непрямого взаимодействия через бактериальные метаболиты, могут влиять на то, сохраняется ли гомеостаз клеток-хозяев или запускаются ли воспалительные механизмы.Помимо воспаления, есть некоторые свидетельства того, что нарушения микробиоты кишечника связаны с развитием колоректального рака. В этом случае дисбактериоз может быть не самым важным фактором, а скорее продуктом взаимодействия диеты и микробиома. Считается, что диета с высоким содержанием белка приводит к выработке канцерогенных метаболитов из микробиоты толстой кишки, что может привести к индукции неоплазии в эпителии толстой кишки.

Все более чувствительные методологии метаболомики выявляют набор небольших молекул, вырабатываемых в микробиоме, которые имитируют или действуют как нейросигналеры или нейротрансмиттеры.В сочетании с доказательствами того, что пробиотические вмешательства могут изменять психологические конечные точки как у людей, так и на моделях грызунов, эти данные предполагают, что сопутствующие заболевания ЦНС, часто связанные с заболеванием ЖКТ, могут возникать в кишечнике в результате микробного дисбиоза.

В этом обзоре представлены текущие данные, показывающие, в какой степени микробиота кишечника способствует развитию заболеваний. Основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, мы можем оценить потенциал положительного изменения состава микробиоты толстой кишки и улучшения активности заболевания посредством бактериального вмешательства.

Ключевые слова: Микробиом, короткоцепочечные жирные кислоты, здоровье кишечника, метаболом толстой кишки, ось кишечник – мозг, воспаление

Микробиота кишечника человека состоит из триллионов микроорганизмов, большинство из которых имеют бактериальное и вирусное происхождение. считаются непатогенными (1, 2). Микробиота функционирует в тандеме с защитой хозяина и иммунной системой для защиты от колонизации и вторжения патогенов. Он также выполняет важную метаболическую функцию, действуя как источник необходимых питательных веществ и витаминов и помогая извлекать энергию и питательные вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и аминокислоты, из пищи.В конечном счете, хозяин зависит от своей кишечной микробиоты для ряда жизненно важных функций, и, таким образом, кишечная микробиота может способствовать здоровью. Однако трудно описать точное влияние кишечной микробиоты на здоровье человека и участие в заболеваниях человека.

Изменения в микробиоте могут быть результатом воздействия различных факторов окружающей среды, включая диету, токсины, лекарства и патогены. Из них кишечные патогены обладают наибольшим потенциалом вызывать микробный дисбиоз, как это видно на экспериментальных моделях животных, где вирусные патогены пищевого происхождения могут вызывать как локальное, так и системное воспаление, изменяя состав микробиоты и барьерную функцию, как механизм развития аутоиммунитета, как показано. при диабете 1 типа и опосредованном Т-клетками разрушении инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы (3–5).Документирование дисбактериоза традиционно основывалось на классических микробиологических методах и способности культивировать чистые изоляты для идентификации и классификации, что обязательно ограничивается «культивируемыми» микроорганизмами. Появление высокопроизводительной технологии пиросеквенирования на основе ДНК для классификации бактерий и архей в соответствии с отдельными последовательностями 16S рРНК непосредственно из образцов человека (обычно фекального происхождения) без необходимости культивирования теперь обеспечивает быстрые и подробные средства профилирования сложных сообществ микроорганизмов.С момента первого применения этой технологии было показано, что состав кишечной микробиоты существенно различается у разных людей (6). Частично это можно объяснить генетическими различиями между хозяевами с положительной взаимосвязью между сходством доминирующих фекальных микробных сообществ и генетическим родством наблюдаемого хозяина (7). На уровне филума доминируют Bacteroidetes и Firmicutes , также присутствуют Proteobacteria , Actinobacteria , Fusobacteria , Spriochaetes , Verrucomicrobia и Lentisphaerae (8, 9).Используя метагеномный анализ для исследования функциональной способности генома кишечной микробиоты (микробиома), было показано, что почти 40% микробных генов, присутствующих у каждого человека, являются общими, по крайней мере, с половиной населения в целом, что свидетельствует о существовании функциональных генов. core, или стержневой микробиом (10). Основной подход к изучению изменений в составе кишечной микробиоты в связи с заболеванием основывается, прежде всего, на филогенетической характеристике микробиоты больных людей по сравнению с внешне здоровыми людьми.Однако, поскольку помимо возрастных изменений в составе кишечной микробиоты существуют существенные межиндивидуальные и внутрииндивидуальные различия, трудно установить точную взаимосвязь между здоровьем человека и наличием и относительной численностью конкретных микробных сообществ. Возможно, в будущем можно будет использовать конкретные изменения в разнообразии композиций или даже в функциональном разнообразии в качестве биомаркеров здоровья или конкретных заболеваний. Однако важно отметить, что сомнительно, являются ли изменения филогенетического состава причиной или следствием данного заболевания.

Пожалуй, наиболее убедительные доказательства прямого участия кишечной микробиоты в патогенезе заболевания или потребности в нем получены из исследований с использованием стерильных мышей моделей аутоиммунного заболевания человека, в которых требуется воздействие и колонизация микроорганизмами окружающей среды при возникновении и прогрессировании заболевания. можно определить (). В большинстве, но не во всех моделях болезни, тяжесть и / или частота заболевания снижается в условиях отсутствия микробов, что соответствует микробиоте, являющейся «спусковым крючком» для прогрессирования заболевания.Однако попытки идентифицировать представителей «патогенной» микробиоты (патобионтов), которые могут воспроизводить эффект микробиоты в целом, до сих пор не увенчались успехом.

Таблица 1

Кишечная микробиота и аутоиммунитет

Болезнь Статус микробиоты Воздействие болезни
Воспалительное заболевание кишечника без микробов, антибиотики без микробов, антибиотики отсутствуют.
Спонтанный артрит Без микробов Без болезней
Аутоиммунный артрит Без микробов Без микробов
7 на аутоиммунный энцефаломиелит 9070 без микробов Без микробов Без изменений
Сахарный диабет 1 типа Без микробов Без микробов
Спонтанная анкилозирующая энтеропатия Без микробов или пробиотиков Без микробов
9974 Неудивительно, что дисбактериоз кишечника чаще всего связан с заболеваниями, связанными с желудочно-кишечным трактом, при которых изменения во взаимодействии хозяина (иммунной системы) со стимулами и антигенами просвета вызывают и / или сохраняют неконтролируемое воспаление в слизистой оболочке кишечника, а в некоторых случаях вне.

Метаболомическое влияние взаимодействия диеты и микробиома на здоровье человека

Компоненты пищи, которые не перевариваются в тонком кишечнике, а также эндогенные соединения, такие как пищеварительные ферменты и выделяющие эпителиальные клетки и связанную слизь, попадают в толстую кишку и становятся доступными для ферментации кишечной микробиотой. Бактериальное превращение этих соединений приводит к появлению большого количества метаболитов, находящихся в тесном контакте с клетками хозяина. Таким образом, эти метаболиты могут влиять на метаболический фенотип хозяина и влиять на риск заболевания (11).

Непереваренные углеводы и белки являются основными субстратами в распоряжении микробиоты. Ферментация этих субстратов приводит к образованию ряда метаболитов, включая SCFA, жирные кислоты с разветвленной цепью, аммиак, амины, фенольные соединения и газы, включая водород, метан и сероводород. Кроме того, кишечная микробиота участвует в производстве витаминов, активации или инактивации биоактивных компонентов пищи, таких как изофлаваноиды и лигнаны растений, превращении пролекарств в их биоактивные формы и преобразовании желчных кислот и ксенобиотиков (12, 13 ).

Механистическое влияние метаболитов на здоровье хозяина

SCFA ацетат, пропионат и бутират являются основными анионами в толстой кишке и в основном образуются в результате бактериальной ферментации непереваренных углеводов. До 95% продуцируемых SCFA легко абсорбируются колоноцитами для использования в качестве энергетических субстратов. Поскольку колоноциты получают до 60–70% своей потребности в энергии за счет окисления SCFA (14), SCFA обеспечивают около 10% суточной потребности в калориях у человека (15). Фракция, которая не потребляется колоноцитами, транспортируется через базолатеральную мембрану в печень через портальный кровоток.Помимо своей локальной роли в качестве энергетических субстратов в толстой кишке, SCFA действуют как сигнальные молекулы, участвующие в системном метаболизме липидов и регуляции глюкозы / инсулина (16). Эти эффекты, по крайней мере частично, опосредованы взаимодействием с двумя специфическими рецепторами, связанными с G-белками — GPR41 и GPR43 (позже переименованные в FFAR3 и FFAR2 соответственно) (17), которые широко распространены в организме человека, включая тонкий кишечник. и толстая кишка (18). Внутри клеток SCFA могут действовать как ингибиторы гистоновых деацетилаз, вызывая гиперацетилирование гистонов, что влияет на экспрессию генов и приводит к противовоспалительным свойствам, индукции остановки роста и апоптозу (19).Однако комплексное понимание влияния SCFA на метаболизм хозяина требует большего количества количественных данных о потоках SCFA в различных компартментах тела. Из-за его недоступности имеется мало информации о скорости продукции in vivo SCFA и кинетике абсорбции в толстом кишечнике.

Растительные полифенолы связаны с преимуществами для здоровья, включая противовоспалительные, антиэстрогенные, кардиозащитные, химиозащитные и нейрозащитные эффекты (10).Однако механистические доказательства in vivo еще полностью не изучены. Большинству полифенолов растений требуется метаболическая трансформация (включая дегликацию и гидролиз), чтобы сделать их биологически активными. Внутри толстой кишки они расщепляются микробиотой на множество небольших фенольных соединений, физиологическое значение которых недостаточно хорошо известно (20). Кроме того, недавние исследования указывают на избирательную модуляцию состава микробиоты после потребления полифенолов (21).Например, потребление полифенолов красного вина значительно увеличивает количество Enterococcus , Prevotella , Bacteroides , Bifidobacterium , Bacteroides uniformis , Eggerthella lenta и Blautia coccoides-Eubacterium rectale ). Следовательно, польза для здоровья, связанная с полифенолами, должна быть связана не только с их биоактивными метаболитами, но и с модуляцией кишечной микробиоты.

Другие продукты бактериального метаболизма связаны с заболеваниями печени, сердечно-сосудистой системы и почек.

В последние годы все большее внимание уделяется оси кишечник – печень и влиянию кишечной микробиоты на функцию печени. Печень подвергается интенсивному воздействию метаболитов, образующихся при внутриполостной ферментации, поскольку она получает 70% своего кровоснабжения из кишечника через воротную вену (23). В начале 1980-х годов была высказана предположение о возможной причинной роли микробиоты в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).У пациентов, перенесших операцию шунтирования кишечника, стеатоз печени развивался параллельно с избыточным бактериальным ростом. Интересно, что стеатоз регрессировал после лечения антибиотиком метронидазолом (24). Одним из механизмов, связывающих микробиоту с НАЖБП, является бактериальный метаболизм холина. У мышей, восприимчивых к НАЖБП и получавших диету с высоким содержанием жиров, холин все больше метаболизировался до метиламинов, что приводило к высокой экскреции с мочой диметиламина (DMA) и триметиламина (TMA) и, соответственно, к низким уровням фосфатидилхолина в сыворотке (25).

Из-за превращения холина в метиламины микробиотой биодоступность холина снижается, что приводит к невозможности синтеза фосфатидилхолина с последующим накоплением триглицеридов в печени. Это имитирует диету с дефицитом холина, которая постоянно ассоциируется со стеатозом печени (26).

Бактериальный метаболит ТМА абсорбируется слизистой оболочкой кишечника и транспортируется в печень через воротную вену, где он окисляется до триметиламина N -оксида (ТМАО) ферментным комплексом флавинмонооксигеназа (FMO).В метаболомическом исследовании плазмы пациентов, проходящих плановую кардиологическую оценку, было выявлено и подтверждено, что ТМАО является прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Последующие эксперименты на мышах подтвердили облигатную роль кишечной микробиоты в образовании ТМАО и указали на проатерогенную природу ТМАО за счет увеличения нагруженных холестерином макрофагов и образования пенистых клеток (27). Точно так же метаболизм кишечной микробиотой диетического L-карнитина, ТМА, который содержится в большом количестве в красном мясе, также продуцирует ТМАО и ускоряет атеросклероз у мышей (28).

Дисбиоз при заболевании

Дисбиоз и расстройства, связанные с желудочно-кишечным трактом

Воспалительное заболевание кишечника

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются наиболее распространенными формами воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), характеризующимися хроническим рецидивом воспаление, поражающее слизистую кишечника. Хотя этиология обоих заболеваний неизвестна, появляется все больше доказательств того, что микробный дисбиоз кишечника играет роль в патогенезе ВЗК (29). В целом у пациентов наблюдается снижение микробной популяции, функционального разнообразия и стабильности кишечной микробиоты с уменьшением специфического Firmicutes и сопутствующим увеличением Bacteroidetes и факультативных анаэробов, таких как Enterobacteriaceae (30).Также были отмечены значительные различия в микробиоте пациентов с БК и ЯК (31, 32). При БК преобладающий дисбактериоз, как было описано, связан с пятью видами бактерий, среди которых изменения численности Faecalibacterium prausnitzii связаны с продлением ремиссии заболевания (32, 33), причем эта бактерия оказывает терапевтический эффект в экспериментальных условиях. модели колита (34). Напротив, адгезивно-инвазивные E. coli и Mycobacterium paratuberculosis были вовлечены в патогенез БК, хотя причинно-следственная связь еще не продемонстрирована (35, 36).Действительно, до сих пор неясно, является ли микробный дисбиоз кишечника прямой причиной воспаления при ВЗК или просто результатом нарушения среды в желудочно-кишечном тракте. Одно исследование, которое было направлено на определение статуса микробиоты в случаях ранней диагностики CD, — это исследование Gevers et al. (Cell Host Microbe 2014) (37). Это исследование проанализировало микробиоту большой когорты недавно диагностированных педиатрических пациентов с CD и обнаружило четкие различия в бактериальных популяциях между CD и здоровыми пациентами из контрольной группы.У пациентов с БК было увеличено количество Enterobacteriaceae , Pasteurellaceae , Veillonellaceae и Fusobacteriaceae и уменьшилось количество Erysipelotrichales , Bacteroidales и Clostridiales по сравнению со здоровыми контрольными пациентами. Интересно, что эти различия были выявлены только при анализе образцов слизистой оболочки (а не образцов фекалий), что указывает на то, что бактерии, находящиеся в слое слизистой оболочки, могут иметь большее значение для этиологии заболевания.

Дисбиоз и другие расстройства желудочно-кишечного тракта

Помимо ВЗК, метаболических нарушений, ожирения и диабета 2 типа (СД2), кишечная микробиота также участвует в ряде других (хронических) заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как как синдром раздраженного кишечника (СРК), целиакия и колоректальный рак (CRC). При СРК изменения в составе микробиоты были описаны при различных подтипах заболевания по сравнению со здоровыми людьми (38, 39), хотя изменения не являются однородными (40).Целиакия и CRC также были связаны с изменениями в составе микробиоты с увеличением разнообразия и разнообразия по сравнению с контрольными субъектами (41, 42). Однако при всех этих заболеваниях не наблюдается последовательного изменения микробиоты. Однако в случае целиакии недавнее исследование пролило свет на взаимодействие между генетикой хозяина и составом микробиоты в отношении развития болезни. Экспрессия лейкоцитарного антигена DQ2 является сильным фактором риска развития целиакии.Дети с этим гаплотипом имеют измененный состав микробиоты (по сравнению с людьми без HLA DQ2) до клинически очевидного заболевания (43). Глютеновая болезнь возникает в результате реактивности CD4 Т-клеток на пищевой глиадин, при этом некоторые виды бактерий способны переваривать глиадин и, возможно, таким образом снижать иммунопатогенность проглоченного глиадина.

Дисбиоз при системном заболевании

Нарушения обмена веществ

Увеличение относительной численности Firmicutes и снижение уровня Bacteroidetes наблюдались как у мышей с ожирением (44), так и у людей (45), хотя эти данные не были воспроизведены во всех исследованиях (46–52).Следует отметить, что дисбактериоз кишечника в настоящее время не используется в качестве фактора для диагностики или прогнозирования начала метаболического заболевания, такого как ожирение или сахарный диабет 2 типа. Более тонкие изменения в составе кишечной микробиоты были описаны у лиц с ожирением с меньшим микробным разнообразием состава по сравнению с худыми людьми (7). Дополнительные доказательства причастности кишечной микробиоты к ожирению получены от мышей с ожирением (o b / ob ), у которых отсутствует экспрессия гена, кодирующего лептин, продукт которого способствует насыщению.В подтверждение участия микробиоты в развитии ожирения у этих мышей лечение антибиотиками вызвало изменения в микробиоте кишечника, снизив частоту метаболической эндотоксемии, воспаления и некоторых параметров, связанных с ожирением (53). В человеческих популяциях очевидно, что диета с высоким содержанием жиров и чрезмерное потребление пищи ответственны за более широкую распространенность ожирения и СД2 на Западе, тем самым способствуя изменению метаболизма хозяина и иммунного гомеостаза за счет вызванных диетой изменений в кишечнике. микробиота.Действительно, роль микробиоты в метаболизме и, в частности, ее способность собирать энергию из пищи, подчеркивает значительный экологический фактор, влияющий на риск метаболических заболеваний. Прямая связь между составом кишечной микробиоты и массой тела проистекает из исследований с использованием стерильных мышей, чтобы показать, что отсутствие кишечных микробов защищает от ожирения, вызванного диетой, и что кишечная микробиота участвует в регулировании накопления жира. (54–56). Эти и аналогичные исследования привели к предположению, что люди с ожирением более эффективно превращают пищу в полезную энергию и накапливают эту энергию в жире, чем худые люди, что связано с функциональностью кишечной микробиоты и может быть ее следствием. .Поэтому основное понимание различий между различными физиологическими состояниями организма-хозяина, например, у людей с ожирением и у худых, должно быть получено путем изучения функционального микробного разнообразия в дополнение к филогенетическому разнообразию. Действительно, было обнаружено, что измененное представление бактериальных генов и метаболических путей, включая те, которые участвуют в сборе питательных веществ, связано с ожирением (7). Кроме того, количество SCFA, продуцируемых кишечной микробиотой, а не изменения в составе микробиоты, играет важную роль в развитии ожирения (51).Возможно, неудивительно, что сдвиги в типах микробиоты также были описаны при СД2 (57), при этом исследования, основанные на метагеномике, выявляли дискриминантные метагеномные маркеры, которые могут различаться у разных этнических групп пациентов (58, 59). Остается вопрос, является ли дисбактериоз кишечной микробиоты прямой причиной любого нарушения, связанного с метаболизмом, или же изменения в кишечных микробных сообществах у пораженных и страдающих ожирением людей являются адаптацией к изменению диеты хозяина. Два наблюдения, имеющих отношение к ответу на этот вопрос: одно: перенос микробиоты от худых доноров к людям с метаболическим синдромом может повысить чувствительность к инсулину и общее улучшение симптомов метаболического заболевания (60), и второе, диетические изменения у людей приводят к быстрым и обратимым последствиям. изменения относительной численности доминантных представителей кишечной микробиоты (61).

Потенциальное взаимодействие между физиологией, поведением, микробиомом и диетой хозяина подтверждается исследованиями как на животных, так и на людях, показывающими быстрые изменения в составе микробиоты после операции шунтирования желудка по Ру (RYGB) (52, 62), хотя влияние на уровне метаболитов менее изучен. Тем не менее, в модели крыс, не страдающих ожирением, операция RYGB привела к глубоким метаболическим нарушениям (63). Помимо более низких концентраций олигосахаридов и более высоких концентраций SCFA, в образцах фекалий, полученных после операции, были обнаружены повышенные уровни метаболитов ферментации белков толстой кишки.Эти результаты могут указывать на неполное переваривание белков в тонком кишечнике в результате обхода, ведущего к увеличению поступления белка в толстую кишку с усилением ферментации белка. Интересно, что образцы фекальной воды, полученные через 2 и 8 недель после операции, показали значительно большую цитотоксичность по сравнению с образцами, полученными от искусственно оперированных животных (64). Необходимо исследовать, включает ли наблюдаемая связь между повышенными уровнями метаболитов ферментации аминокислот и повышенной цитотоксичностью причинно-следственную связь.У здоровых субъектов с нормальным весом повышенная ферментация белка после диеты с высоким содержанием белка не была связана с повышенной цитотоксичностью фекальной воды (65).

Кроме того, между толстой кишкой и почкой существует двунаправленная функциональная связь. Уремия влияет на метаболизм микробов в толстой кишке, тогда как метаболиты, связанные с микробами, участвуют в прогрессировании заболевания почек (66). п-Крезилсульфат и индоксилсульфат изучены наиболее широко и считаются прототипами так называемых уремических токсинов.Они получены в результате бактериальной ферментации ароматических аминокислот тирозина и триптофана, соответственно, с последующей сульфатацией в слизистой оболочке толстой кишки или печени. В плазме они сильно связываются с белками и накапливаются при нарушении функции почек. Свободные, несвязанные уровни этих растворенных веществ увеличиваются больше, чем их общие уровни в плазме из-за конкуренции за сайты связывания на белках плазмы (67). У пациентов с хроническим заболеванием почек уровни п-крезилсульфата и индоксилсульфата связаны с общей смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и прогрессированием заболевания почек (68).

Дисбактериоз и расстройства, связанные с ЦНС

Кишечный микробный дисбиоз также наблюдался при внекишечных заболеваниях и, в частности, тех, которые могут воздействовать на «ось кишечник – мозг», влияя на ЦНС, поведение и когнитивные функции.

Несколько исследований были сосредоточены на возможности того, что кишечная микробиота может влиять на когнитивные функции и поведение путем прямого перепрограммирования оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), общего пути, активируемого в ответ на инфекцию и нарушенного психологическими стрессорами.Известно, что кишечные инфекции могут вызывать беспокойство, депрессию и когнитивную дисфункцию; У беспроблемных мышей, у которых нет кишечной микробиоты, наблюдаются изменения в стрессореактивности, центральной нейрохимии и поведении, свидетельствующие о снижении тревожности по сравнению с обычными мышами (43). Например, у мышей, свободных от микробов, повышенное тревожное поведение было связано с изменениями в продукции нейротрофических факторов и гормонов и экспрессии их рецепторов (69).У мышей, инфицированных патогенами (70–73), Campylobacter jejuni (частая причина гастроэнтерита) может вызывать у мышей тревожное поведение и активацию ствола головного мозга (солитарное ядро ​​и латеральное парабрахиальное ядро). Комменсальные бактерии могут влиять на изменения в головном мозге через ГАМК, которая может напрямую влиять на рецепторы как иммунные, так и нервные в ENS и CNS (74, 75). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором ЦНС и участвует в регуляции физиологических и психологических процессов.Изменения экспрессии центрального рецептора ГАМК участвуют в патогенезе тревоги и депрессии (76).

Известно, что ранняя колонизация кишечного тракта микробами важна для постнатального развития кишечной нервной системы (77). Соответственно, кишечная микробиота может влиять на развитие и функцию ЦНС (78, 79).

Доказательства возможной причинной роли кишечной микробиоты в развитии расстройства аутистического спектра (РАС) получены на мышиной модели материнской иммунной активации (МИА), в которой беременным животным после введения вирусного миметика, уловка (I: C) , проявляют повышенную кишечную проницаемость и развивают стереотипные отклонения в поведении, социальных способностях и общении, напоминающие РАС (80).Потомство MIA демонстрирует дисбактериоз кишечника и измененный метаболомный профиль сыворотки, характеризующийся чрезмерным уровнем 4-этилфенилсульфата (4EPS), полученного из микробиоты, по сравнению с контрольным потомством, с восстановлением функции кишечного барьера и облегчением симптомов, подобных ASD, после введения пробиотических бактерий. Особо следует отметить, что экзогенно вводимый 4EPS, который структурно связан с токсичной сульфатированной формой p -крезола, вызывал тревожное поведение у наивных мышей, предполагая, что аутизм и, возможно, другие поведенческие состояния затрагивают желудочно-кишечный тракт. в конечном итоге влияя на иммунную, метаболическую и нервную системы.

С появлением доклинических данных и показаний к нарушениям развития, возможно, не случайно, что расстройства желудочно-кишечного тракта, включая ВЗК и СРК, являются частыми сопутствующими заболеваниями при изнурительных расстройствах, связанных со стрессом, включая депрессию и тревогу (81, 82). Недавние исследования показали, что кишечная проницаемость и бактериальная транслокация могут управлять иммуновоспалительными, окислительными и нитрозативными путями (IO&NS) при депрессии и, таким образом, играть роль в ее патофизиологии.Было показано, что хроническая депрессия у людей сопровождается повышенным иммунным ответом (сывороточные IgM- и IgA-ответы), направленным против липополисахаридных (ЛПС) продуктов грамотрицательных кишечных энтеробактерий, то есть Hafnia alvei , Pseudomonas aeruginosa , Morganella morganii, Pseudomonas putida , Citrobacter koseri и Klebsiella pneumonia (83). Были предприняты попытки изучить потенциальное влияние бактериотерапии на ЦНС и поведение на стерильных и инфицированных патогенами грызунах.Свободные от зародышей мыши проявляют гиперчувствительную активность оси HPA после стресса по сравнению с мышами, свободными от специфических патогенов (78), и этот гиперреагент оси HPA был отменен с помощью Bifidobacterium infantis (84). B. infantis повышал уровень триптофана в плазме, снижал концентрацию метаболита серотонина в лобной коре и концентрацию метаболита дофамина в миндалевидной коре (85), оба из которых участвовали в депрессии (86, 87). У людей эффективность пробиотиков для регуляции настроения была предложена в исследовании Lactobacillus casei , которое показало, что у субъектов с самыми низкими показателями депрессии / приподнятого состояния на исходном уровне наблюдалось значительное улучшение показателей настроения после приема пробиотика по сравнению с группой плацебо. (88).Комбинация L. helveticus и B. longum уменьшала тревожность и оказывала положительный психологический эффект в виде снижения уровня кортизола в сыворотке у здоровых добровольцев (89).

Функциональная активность мозга, измеренная с помощью функционального магнитного резонанса (фМРТ), показала, что пробиотический состав снижает внутреннюю связь мозга и реакцию на эмоциональные стимулы и изменения в связности среднего мозга (90).

Однако следует отметить, что в нескольких исследованиях не удалось наблюдать влияние пробиотических добавок на показатели тревожности в клинических популяциях, включая СРК (91, 92), шизофрению (93) и ревматоидный артрит (94).Частично это можно объяснить спектром доз, видами (и их комбинациями) и сроками, используемыми в пробиотических вмешательствах, а также отсутствием стандартного дизайна испытаний.

Будущие подходы: восстановление кишечной микробиоты с помощью бактериотерапии

Существует огромный потенциал для манипулирования микробиотой для поддержания, улучшения или восстановления микробиоты у лиц из группы риска или больных.

Важным предварительным условием для бактериальной терапии (бактериотерапии) является определение того, что составляет «здоровую» микробиоту в течение и на протяжении всей жизни, что может быть определено по-разному на уровне популяции и индивидуума.Необходимы дополнительные исследования для изучения разнообразия видов и штаммов в желудочно-кишечном тракте, разнообразия микробных генов (микробиома) и их функций в желудочно-кишечном тракте на протяжении всего человеческого развития — от колыбели до могилы! В терапевтическом плане подходы на основе пробиотиков использовались с некоторым успехом на протяжении веков (95, 96), как и более радикальный и грубый подход к оптовым стратегиям замещения микробиоты, основанным на трансплантации фекалий (97). Применение этих процедур более подробно обсуждается в отдельном обзоре этого дополнения — «Манипулирование кишечной микробиотой для поддержания здоровья и лечения болезней».Разработка и использование этих и других более совершенных подходов с использованием химически определенных бактериальных продуктов в клинике будет зависеть от понимания их молекулярных механизмов действия и конкретных характеристик хозяина, требующих персонализации подхода, чтобы позволить бактериальной / пробиотической терапии полностью раскрыть свой потенциал. в лечении и управлении здоровьем человека.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Ника Чедвика за его поддержку и критический обзор во время создания этой рукописи.Авторы выражают признательность Европейскому научному фонду (ESF) за поддержку в рамках программы исследовательской сети Европейской сети исследований здоровья желудочно-кишечного тракта.

Примечания

Этот документ является частью материалов конференции ENGIHR 2013 в Валенсии, Испания . Еще документы из этого приложения можно найти на http://www.microbecolhealthdis.net

Конфликт интересов и финансирование

Авторы не получали никакого финансирования или льгот от промышленности или других источников для проведения этого исследования.

Ссылки

1. Savage DC. Микробная экология желудочно-кишечного тракта. Ann Rev Microbiol. 1977; 31: 107–33. [PubMed] [Google Scholar] 2. Рейес А., Хейнс М., Хэнсон Н., Энгли Ф.И., Хит А.С., Ровер Ф. и др. Вирусы фекальной микробиоты однояйцевых близнецов и их матерей. Природа. 2010; 466: 334–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Камада Н., Со Су, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 321–35.[PubMed] [Google Scholar] 5. Вен Л., Лей Р.Е., Волчков П.Ю., Странджес ПБ, Аванесян Л., Стоунбрейкер А.С. и др. Врожденный иммунитет и микробиота кишечника в развитии диабета 1 типа. Природа. 2008; 455: 1109–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Зоетендал Э.Г., Аккерманс А.Д., Де Вос ВМ. Анализ гель-электрофореза в градиенте температуры 16S рРНК из образцов фекалий человека выявляет стабильные и специфичные для хозяина сообщества активных бактерий. Appl Environ Microbiol. 1998; 64: 3854–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и др. Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа. 2009; 457: 480–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Rajilic-Stojanovic M, Smidt H, de Vos WM. Пересмотр разнообразия микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Environ Microbiol. 2007; 9: 2125–36. [PubMed] [Google Scholar] 9. Зоетендал Э.Г., Раджилич-Стоянович М, де Вос ВМ. Высокопроизводительный анализ разнообразия и функциональности микробиоты желудочно-кишечного тракта.Кишечник. 2008; 57: 1605–15. [PubMed] [Google Scholar] 10. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C и др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Природа. 2010; 464: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Николсон Дж. К., Холмс Э., Кинросс Дж., Берселин Р., Гибсон Дж., Джиа В. и др. Метаболические взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Наука. 2012; 336: 1262–7. [PubMed] [Google Scholar] 12. Блаут М., Клавель Т. Метаболическое разнообразие кишечной микробиоты: последствия для здоровья и болезней.J Nutr. 2007; 137: 751С – 5С. [PubMed] [Google Scholar] 13. Марчези Дж., Шанахан Ф. Нормальная кишечная микробиота. Curr Opin Infect Dis. 2007. 20: 508–13. [PubMed] [Google Scholar] 14. Roediger WEW. Использование питательных веществ изолированными эпителиальными клетками толстой кишки крысы. Гастроэнтерология. 1982; 83: 424–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бергман ЭН. Энергетический вклад летучих жирных кислот из желудочно-кишечного тракта у различных видов. Physiol Rev.1990; 70: 567–90. [PubMed] [Google Scholar] 16. ден Бестен Г., ван Ойнен К., Гроен А. К., Венема К., Рейнгуд Д. Д., Баккер Б. М..Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим обменом хозяина. J Lipid Res. 2013; 54: 2325–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Браун А.Дж., Голдсуорси С.М., Барнс А.А., Эйлерт М.М., Чанг Л., Дэниэлс Д. и др. Рецепторы GPR41 и GPR43, связанные с белками G-сирот, активируются пропионатом и другими карбоновыми кислотами с короткой цепью. J Biol Chem. 2003. 278: 11312–19. [PubMed] [Google Scholar] 18. Layden BT, Angueira AR, Brodsky M, Durai V, Lowe WL.Короткоцепочечные жирные кислоты и их рецепторы: новые метаболические мишени. Перевод Рез. 2013; 161: 131–40. [PubMed] [Google Scholar] 19. Schilderink R, Verseijden C, de Jonge WJ. Диетические ингибиторы гистоновых деацетилаз в кишечном иммунитете и гомеостазе. Фронт Иммунол. 2013; 4: 226. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00226. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Сельма М.В., Эспин Ю.С., Томаш-Барберан Ф.А. Взаимодействие фенольных соединений и микробиоты кишечника: роль в здоровье человека. J. Agric Food Chem. 2009; 57: 6485–501.[PubMed] [Google Scholar] 21. Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Польза полифенолов для микробиоты кишечника и их влияние на здоровье человека. J Nutr Biochem. 2013; 24: 1415–22. [PubMed] [Google Scholar] 22. Queipo-Ortuno MI, Boto-Ordonez M, Murri M, Gomez-Zumaquero JM, Clemente-Postigo M, Estruch R, et al. Влияние полифенолов красного вина и этанола на экологию кишечной микробиоты и биохимические биомаркеры. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 1323–34. [PubMed] [Google Scholar] 23.Арон-Висневски Дж., Габорит Б., Дютур А., Клемент К. Микробиота кишечника и неалкогольная жировая болезнь печени: новые идеи. Clin Microbiol Infect. 2013; 19: 338–48. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дреник Э.Дж., Фислер Дж., Джонсон Д. Стеатоз печени после кишечного анастомоза — профилактика и устранение метронидазолом, независимо от белково-калорийной недостаточности. Гастроэнтерология. 1982; 82: 535–48. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дюма М.Э., Бартон Р.Х., Той А., Клорек О., Бланшер С., Ротвелл А. и др. Метаболическое профилирование показывает вклад микробиоты кишечника в фенотип жировой дистрофии печени у инсулинорезистентных мышей.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 12511–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Корбин KD, Zeisel SH. Метаболизм холина позволяет по-новому взглянуть на неалкогольную жировую болезнь печени и ее прогрессирование. Курр Опин Гастроэнтерол. 2012; 28: 159–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван З., Клипфелл Э., Беннетт Б.Дж., Коэт Р., Левисон Б.С., Дугар Б. и др. Метаболизм фосфатидилхолина в кишечной флоре способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 2011; 472: 57–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT и др. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества красного мяса, микробиоты кишечника способствует развитию атеросклероза. Nat Med. 2013; 19: 576–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Баумгарт, округ Колумбия, Кардинг SR. Воспалительное заболевание кишечника: причины и иммунобиология. Ланцет. 2007; 369: 1627–40. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хансен Дж., Гулати А., Сартор РБ. Роль иммунитета слизистой оболочки и генетики хозяина в определении кишечных комменсальных бактерий. Курр Опин Гастроэнтерол.2010; 26: 564–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Франк Д. Н., Сент-Аманд А. Л., Фельдман Р. А., Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 13780–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др. Faecalibacterium prausnitzii — это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона.Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 16731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Joossens M, Huys G, Cnockaert M, De Preter V, Verbeke K, Rutgeerts P и др. Дисбиоз фекальной микробиоты у пациентов с болезнью Крона и их здоровых родственников. Кишечник. 2011; 60: 631–7. [PubMed] [Google Scholar] 34. Микель С., Мартин Р., Росси О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Шатель Дж. М., Сокол Н. и др. Faecalibacterium prausnitzii и здоровье кишечника человека. Curr Opin Microbiol. 2013; 16: 255–61. [PubMed] [Google Scholar] 35.Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N и др. Высокая распространенность адгезивно-инвазивной кишечной палочки, связанной со слизистой оболочкой подвздошной кишки, при болезни Крона. Гастроэнтерология. 2004; 127: 412–21. [PubMed] [Google Scholar] 36. Розенфельд Г., Бресслер Б. Mycobacterium avium paratuberculosis и этиология болезни Крона: обзор противоречий с точки зрения клинициста. Можно J Гастроэнтерол. 2010; 24: 619–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Геверс Д., Кугатасан С., Денсон Л.А., Васкес-Баеза И., Ван Треурен В., Рен Б. и др.Микробиом, ранее не получавший лечения, при впервые возникшей болезни Крона. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 15: 382–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Carroll IM, Chang YH, Park J, Sartor RB, Ringel Y. Микробиота кишечника, связанная с просветом и слизистыми оболочками, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Gut Pathog. 2010; 2:19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Крогиус-Курикка Л., Лира А., Малинен Е., Арникуннас Дж., Туймала Дж., Паулин Л. и др. Анализ микробного сообщества выявляет филогенетические изменения высокого уровня в общей микробиоте желудочно-кишечного тракта у людей, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи.BMC Gastroenterol. 2009; 9: 95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Салонен А., де Вос В.М., Палва А. Желудочно-кишечная микробиота при синдроме раздраженного кишечника: современное состояние и перспективы. Микробиология. 2010; 156: 3205–15. [PubMed] [Google Scholar] 41. Де Пальма Дж., Надаль И., Медина М., Донат Е., Рибес-Конинккс С., Калабуиг М. и др. Дисбактериоз кишечника и уменьшение количества бактерий, покрытых иммуноглобулином, связанных с глютеновой болезнью у детей. BMC Microbiol. 2010; 10: 63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Шен XJ, Ролз JF, Randall T., Burcal L, Mpande CN, Jenkins N, et al. Молекулярная характеристика бактерий, прикрепленных к слизистой оболочке, и ассоциации с колоректальными аденомами. Кишечные микробы. 2010; 1: 138–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Olivares M, Neef A, Castillejo G, Palma GD, Varea V, Capilla A и др. Генотип HLA-DQ2 выбирает ранний состав кишечной микробиоты у младенцев с высоким риском развития глютеновой болезни. Кишечник. 2014 г. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306931. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102: 11070–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Микробная экология: микробы кишечника человека, связанные с ожирением. Природа. 2006; 444: 1022–3. [PubMed] [Google Scholar] 46. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Отличный состав кишечной микробиоты во время беременности у женщин с избыточным и нормальным весом. Am J Clin Nutr.2008; 88: 894–9. [PubMed] [Google Scholar] 47. Дункан С.Х., Лобли Г.Е., Холтроп Дж., Инс Дж., Джонстон А.М., Луис П. и др. Микробиота толстой кишки человека связана с диетой, ожирением и потерей веса. Int J Obes. 2008. 32: 1720–4. [PubMed] [Google Scholar] 48. Каллиомаки М., Колладо М.К., Салминен С., Изолаури Э. Ранние различия в составе фекальной микробиоты у детей могут предсказать избыточный вес. Am J Clin Nutr. 2008; 87: 534–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Надаль I, Сантакруз А., Маркос А., Варнберг Дж., Гарагорри Дж. М., Морено Л.А. и др.Изменения клостридий, бактероидов и фекальных бактерий, покрывающих иммуноглобулин, связанные с потерей веса у подростков с ожирением. Int J Obes. 2009. 33: 758–67. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сантакрус А., Маркос А., Варнберг Дж., Марти А., Мартин-Матиллас М., Кампой С. и др. Взаимодействие между потерей веса и составом микробиоты кишечника у подростков с избыточным весом. Ожирение. 2009; 17: 1906–15. [PubMed] [Google Scholar] 51. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, Beijer S, Bos NA, Donus C и др. Микробиота и SCFA у здоровых людей с худым и избыточным весом.Ожирение. 2010; 18: 190–5. [PubMed] [Google Scholar] 52. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y и др. Микробиота кишечника человека при ожирении и после желудочного обходного анастомоза. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 2365–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Изменения микробиоты кишечника контролируют воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, при ожирении и диабете, вызванном диетой с высоким содержанием жиров. Диабет. 2008; 57: 1470–81.[PubMed] [Google Scholar] 54. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию. Природа. 2006; 444: 1027–31. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бэкхед Ф., Манчестер Дж. К., Семенкович Ф. К., Гордон Дж. Механизмы, лежащие в основе устойчивости к ожирению, вызванному диетой, у стерильных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 979–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Ридаура В.К., Фейт Дж. Дж., Рей Ф. Е., Ченг Дж., Дункан А. Э., Кау А. Л. и др.Микробиота кишечника близнецов, не согласных с ожирением, модулирует метаболизм у мышей. Наука. 2013; 341: 1241214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Ларсен Н., Фогенсен Ф.К., ван ден Берг Ф.В., Нильсен Д.С., Андреасен А.С., Педерсен Б.К. и др. Микробиота кишечника взрослых людей с диабетом 2 типа отличается от взрослых людей, не страдающих диабетом. PLoS One. 2010; 5: e9085. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. 2012; 490: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 59. Карлссон Ф. Х., Тремароли В., Нукау И., Бергстром Дж., Бехре С. Дж., Фагерберг Б. и др. Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. 2013; 498: 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 60. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojarvi J, Kootte RS, Bartelsman JF и др. Перенос кишечной микробиоты от худых доноров увеличивает чувствительность к инсулину у людей с метаболическим синдромом. Гастроэнтерология. 2012; 143: 913–16, e7.[PubMed] [Google Scholar] 61. Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Дж., Зе Х и др. Доминирующие и зависимые от диеты группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ISME J. 2011; 5: 220–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, Pelloux V, Basdevant A, Bouillot JL и др. Микробиота кишечника после обходного желудочного анастомоза при ожирении человека: повышенное богатство и ассоциации родов бактерий с генами жировой ткани. Am J Clin Nutr. 2013; 98: 16–24. [PubMed] [Google Scholar] 63.Ли СП, Ашрафиан Х., Буэтер М., Кинросс Дж., Сэндс С., Ле Ру К.В. и др. Метаболическая хирургия сильно влияет на обмен веществ между кишечными микробами и хозяевами. Кишечник. 2011; 60: 1214–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Ли СП, Решат Р., Ву Кью, Ашрафиан Х., Буэтер М., Ле Ру К.В. и др. Экспериментальная бариатрическая хирургия у крыс создает цитотоксическую химическую среду в содержимом кишечника. Front Microbiol. 2011; 2: 183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Windey K, De Preter V, Louat T, Schuit F, Herman J, Vansant G.Модуляция белковой ферментации не влияет на токсичность фекальной воды: рандомизированное перекрестное исследование на здоровых людях. PLoS One. 2012; 7: e52387. DOI: 10.1371 / journal.pone.0052387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BRM, Verbeke K. Уремические токсины, происходящие из кишечного микробного метаболизма. Kidney Int Suppl. 2009; 76: S12 – S9. [PubMed] [Google Scholar] 67. Сирич Т.Л., Мейер Т.В., Гондуин Б., Брюне П., Нива Т. Молекулы, связанные с белками: большая семья с плохим характером.Семин Нефрол. 2014; 34: 106–17. [PubMed] [Google Scholar] 68. Поесен Р., Мейерс Б., Эвенепоэль П. Ободочная кишка: пропущенное место для лечения пациентов на диализе. Semin Dial. 2013; 26: 323–32. [PubMed] [Google Scholar] 69. Нойфельд К., Канг Н., Биненшток Дж., Фостер Дж. Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011; 23: 255–64, e119. [PubMed] [Google Scholar] 70. Gaykema R, Goehler LE, Lyte M. Ответ мозга на инфекцию слепой кишки с помощью Campylobacter jejuni: анализ с помощью иммуногистохимии Fos.Иммунное поведение мозга. 2004; 18: 238–45. [PubMed] [Google Scholar] 71. Goehler LE, Gaykema R, Opitz N, Reddaway R, Badr N, Lyte M. Активация афферентов блуждающего нерва и центральных вегетативных путей: ранние реакции на кишечную инфекцию с помощью Campylobacter jejuni. Иммунное поведение мозга. 2005; 19: 334–44. [PubMed] [Google Scholar] 72. Goehler LE, Park SM, Opitz N, Lyte M, Gaykema R. Инфекция Campylobacter jejuni усиливает тревожное поведение в дырочной доске: возможные анатомические субстраты для висцеросенсорной модуляции исследовательского поведения.Иммунное поведение мозга. 2008. 22: 354–66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Lyte M, Li W, Opitz N, Gaykema R, Goehler LE. Индукция тревожного поведения у мышей на начальных этапах заражения возбудителем гиперплазии толстой кишки мышей Citrobacter rodentium. Physiol Behav. 2006; 89: 350–7. [PubMed] [Google Scholar] 74. Ли Х, Цао Ю. Фабрики молочнокислых бактериальных клеток для гамма-аминомасляной кислоты. Аминокислоты. 2010; 39: 1107–16. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лайт М. Пробиотики механически действуют как средства доставки нейроактивных соединений: микробная эндокринология при разработке и использовании пробиотиков.Биологические исследования. 2011; 33: 574–81. [PubMed] [Google Scholar] 76. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG и др. Проглатывание штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 16050–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Коллинз Дж., Бороевич Р., Верду Э. Ф., Хейзинга Дж. Д., Ратклифф Э. М.. Кишечная микробиота влияет на раннее постнатальное развитие кишечной нервной системы.Нейрогастроэнтерол Мотил. 2014; 26: 98–107. [PubMed] [Google Scholar] 78. Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др. Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. 2004; 558: 263–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Bjorkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 3047–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80.Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T. и др. Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка. 2013; 155: 1451–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Камара Р.Дж., Зиглер Р., Бегре С., Шёпфер А.М., фон Канель Р. Роль психологического стресса в воспалительном заболевании кишечника: оценка качества методов 18 проспективных исследований и предложения для будущих исследований. Пищеварение. 2009. 80: 129–39. [PubMed] [Google Scholar] 82.Модсли Дж., Рэмптон Д. Психологический стресс при ВЗК: новые взгляды на патогенные и терапевтические последствия. Кишечник. 2005; 54: 1481–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Маес М., Кубера М., Леунис Дж. С., Берк М. Повышенные ответы IgA и IgM против кишечных комменсалов при хронической депрессии: дополнительные доказательства повышенной бактериальной транслокации или повышенной проницаемости кишечника. J влияют на Disord. 2012; 141: 55–62. [PubMed] [Google Scholar] 84. О’Махони Л., Маккарти Дж., Келли П., Херли Дж., Луо Ф, Чен К. и др. Lactobacillus и bifidobacterium при синдроме раздраженного кишечника: реакции симптомов и взаимосвязь с профилями цитокинов.Гастроэнтерология. 2005; 128: 541–51. [PubMed] [Google Scholar] 85. Десбоннет Л., Гарретт Л., Кларк Дж., Кили Б., Крайан Дж., Динан Т. Эффекты пробиотика Bifidobacterium infantis в модели депрессии материнского отделения. Неврология. 2010; 170: 1179–88. [PubMed] [Google Scholar] 86. Мьинт А.М., Ким Ю.К., Веркерк Р., Шарпе С., Стейнбуш Х., Леонард Б. Путь кинуренина при большой депрессии: свидетельства нарушения нейрозащиты. J влияют на Disord. 2007. 98: 143–51. [PubMed] [Google Scholar] 87. Песня C, Ван Х.Цитокины опосредуют воспаление и снижение нейрогенеза на животных моделях депрессии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 760–8. [PubMed] [Google Scholar] 88. Бентон Д., Уильямс С., Браун А. Влияние употребления молочного напитка, содержащего пробиотик, на настроение и познание. Eur J Clin Nutr. 2006. 61: 355–61. [PubMed] [Google Scholar] 89. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, et al. Оценка психотропных свойств пробиотического препарата (Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175) на крысах и людях.Br J Nutr. 2011; 105: 755–64. [PubMed] [Google Scholar] 90. Тиллиш К., Лабус Дж., Килпатрик Л., Цзян З., Пятна Дж., Эбрат Б. и др. Потребление кисломолочного продукта с пробиотиком модулирует деятельность мозга. Гастроэнтерология. 2013; 144: 1394–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Dapoigny M, Piche T., Ducrotte P, Lunaud B, Cardot J-M, Bernalier-Donadille A. Профиль эффективности и безопасности полной лиофилизированной культуры LCR35 при синдроме раздраженного кишечника: рандомизированное двойное слепое исследование. Мир Дж. Гастроэнтерол.2012; 18: 2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L. и др. Эффективность инкапсулированного пробиотика Bifidobacterium infantis 35624 у женщин с синдромом раздраженного кишечника. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1581–90. [PubMed] [Google Scholar] 93. Дикерсон Ф. Б., Столлингс С., Оригони А., Кацафанас Е., Сэвидж К. Л., Швайнфурт Л. А. и др. Влияние пробиотических добавок на симптомы шизофрении и связь с функционированием желудочно-кишечного тракта: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Компаньон по уходу за ЦНС. 2014; 16: pii, PCC.13m01579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Vaghef-Mehrabany E, Alipour B, Homayouni-Rad A, Sharif S-K, Asghari-Jafarabadi M, Zavvari S. Добавление пробиотиков улучшает воспалительный статус у пациентов с ревматоидным артритом. Питание. 2014; 30: 430–5. [PubMed] [Google Scholar] 95. Gismondo MR, Drago L, Lombardi A. Обзор пробиотиков, доступных для изменения желудочно-кишечной флоры. Int J Antimicrob Agents. 1999; 12: 287–92. [PubMed] [Google Scholar] 96.Вильгельм С.М., Брубакер С.М., Варчак Е.А., Кале-Прадхан ПБ. Эффективность пробиотиков при лечении синдрома раздраженного кишечника. Фармакотерапия. 2008. 28: 496–505. [PubMed] [Google Scholar] 97. Brandt LJ, Aroniadis OC. Обзор трансплантации фекальной микробиоты: техники, показания и результаты. Gastrointest Endosc. 2013; 78: 240–9. [PubMed] [Google Scholar]

Дисбактериоз кишечной микробиоты при заболевании

Microb Ecol Health Dis. 2015; 26: 10.3402 / mehd.v26.26191.

Саймон Кардинг

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Кристин Вербеке

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, Калифорния Левен, Левен, Бельгия

Daniel T.Vipond

1 Институт исследований пищевых продуктов, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Бернард М. Корф

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии , Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

5 Insigneo Институт in silico медицины, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

Лорен Дж. Оуэн

6 Отделение питания человека, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, KU Leuven, Leuven, Бельгия

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

900 05 5 Insigneo Institute for in silico Medicine, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

6 Отделение питания людей, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

* Для корреспонденции: Бернарда М.Корф, Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Бич Хилл Роуд, Шеффилд, S10 2RX, Великобритания, электронная почта: [email protected]

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Лицензия Creative Commons Attribution-Noncommercial 3.0 Unported, разрешающая любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Появляется все больше доказательств того, что дисбактериоз кишечной микробиоты связан с патогенезом как кишечных, так и внекишечных заболеваний.Кишечные расстройства включают воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и целиакию, тогда как внекишечные расстройства включают аллергию, астму, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение.

Во многих из этих состояний механизмы, ведущие к развитию заболевания, включают в себя основную взаимозависимость между микробиотой толстой кишки, продуктами их метаболизма и иммунной системой хозяина. Установление «здоровых» отношений в раннем возрасте, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника.Хотя у нас еще нет четкого понимания того, что представляет собой «здоровая» микробиота толстой кишки, картина вырисовывается из многих недавних исследований, идентифицирующих определенные виды бактерий, связанных со здоровой микробиотой. В частности, виды бактерий, проживающие в слизистом слое толстой кишки, либо посредством прямого контакта с клетками-хозяевами, либо посредством непрямого взаимодействия через бактериальные метаболиты, могут влиять на то, сохраняется ли гомеостаз клеток-хозяев или запускаются ли воспалительные механизмы.Помимо воспаления, есть некоторые свидетельства того, что нарушения микробиоты кишечника связаны с развитием колоректального рака. В этом случае дисбактериоз может быть не самым важным фактором, а скорее продуктом взаимодействия диеты и микробиома. Считается, что диета с высоким содержанием белка приводит к выработке канцерогенных метаболитов из микробиоты толстой кишки, что может привести к индукции неоплазии в эпителии толстой кишки.

Все более чувствительные методологии метаболомики выявляют набор небольших молекул, вырабатываемых в микробиоме, которые имитируют или действуют как нейросигналеры или нейротрансмиттеры.В сочетании с доказательствами того, что пробиотические вмешательства могут изменять психологические конечные точки как у людей, так и на моделях грызунов, эти данные предполагают, что сопутствующие заболевания ЦНС, часто связанные с заболеванием ЖКТ, могут возникать в кишечнике в результате микробного дисбиоза.

В этом обзоре представлены текущие данные, показывающие, в какой степени микробиота кишечника способствует развитию заболеваний. Основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, мы можем оценить потенциал положительного изменения состава микробиоты толстой кишки и улучшения активности заболевания посредством бактериального вмешательства.

Ключевые слова: Микробиом, короткоцепочечные жирные кислоты, здоровье кишечника, метаболом толстой кишки, ось кишечник – мозг, воспаление

Микробиота кишечника человека состоит из триллионов микроорганизмов, большинство из которых имеют бактериальное и вирусное происхождение. считаются непатогенными (1, 2). Микробиота функционирует в тандеме с защитой хозяина и иммунной системой для защиты от колонизации и вторжения патогенов. Он также выполняет важную метаболическую функцию, действуя как источник необходимых питательных веществ и витаминов и помогая извлекать энергию и питательные вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и аминокислоты, из пищи.В конечном счете, хозяин зависит от своей кишечной микробиоты для ряда жизненно важных функций, и, таким образом, кишечная микробиота может способствовать здоровью. Однако трудно описать точное влияние кишечной микробиоты на здоровье человека и участие в заболеваниях человека.

Изменения в микробиоте могут быть результатом воздействия различных факторов окружающей среды, включая диету, токсины, лекарства и патогены. Из них кишечные патогены обладают наибольшим потенциалом вызывать микробный дисбиоз, как это видно на экспериментальных моделях животных, где вирусные патогены пищевого происхождения могут вызывать как локальное, так и системное воспаление, изменяя состав микробиоты и барьерную функцию, как механизм развития аутоиммунитета, как показано. при диабете 1 типа и опосредованном Т-клетками разрушении инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы (3–5).Документирование дисбактериоза традиционно основывалось на классических микробиологических методах и способности культивировать чистые изоляты для идентификации и классификации, что обязательно ограничивается «культивируемыми» микроорганизмами. Появление высокопроизводительной технологии пиросеквенирования на основе ДНК для классификации бактерий и архей в соответствии с отдельными последовательностями 16S рРНК непосредственно из образцов человека (обычно фекального происхождения) без необходимости культивирования теперь обеспечивает быстрые и подробные средства профилирования сложных сообществ микроорганизмов.С момента первого применения этой технологии было показано, что состав кишечной микробиоты существенно различается у разных людей (6). Частично это можно объяснить генетическими различиями между хозяевами с положительной взаимосвязью между сходством доминирующих фекальных микробных сообществ и генетическим родством наблюдаемого хозяина (7). На уровне филума доминируют Bacteroidetes и Firmicutes , также присутствуют Proteobacteria , Actinobacteria , Fusobacteria , Spriochaetes , Verrucomicrobia и Lentisphaerae (8, 9).Используя метагеномный анализ для исследования функциональной способности генома кишечной микробиоты (микробиома), было показано, что почти 40% микробных генов, присутствующих у каждого человека, являются общими, по крайней мере, с половиной населения в целом, что свидетельствует о существовании функциональных генов. core, или стержневой микробиом (10). Основной подход к изучению изменений в составе кишечной микробиоты в связи с заболеванием основывается, прежде всего, на филогенетической характеристике микробиоты больных людей по сравнению с внешне здоровыми людьми.Однако, поскольку помимо возрастных изменений в составе кишечной микробиоты существуют существенные межиндивидуальные и внутрииндивидуальные различия, трудно установить точную взаимосвязь между здоровьем человека и наличием и относительной численностью конкретных микробных сообществ. Возможно, в будущем можно будет использовать конкретные изменения в разнообразии композиций или даже в функциональном разнообразии в качестве биомаркеров здоровья или конкретных заболеваний. Однако важно отметить, что сомнительно, являются ли изменения филогенетического состава причиной или следствием данного заболевания.

Пожалуй, наиболее убедительные доказательства прямого участия кишечной микробиоты в патогенезе заболевания или потребности в нем получены из исследований с использованием стерильных мышей моделей аутоиммунного заболевания человека, в которых требуется воздействие и колонизация микроорганизмами окружающей среды при возникновении и прогрессировании заболевания. можно определить (). В большинстве, но не во всех моделях болезни, тяжесть и / или частота заболевания снижается в условиях отсутствия микробов, что соответствует микробиоте, являющейся «спусковым крючком» для прогрессирования заболевания.Однако попытки идентифицировать представителей «патогенной» микробиоты (патобионтов), которые могут воспроизводить эффект микробиоты в целом, до сих пор не увенчались успехом.

Таблица 1

Кишечная микробиота и аутоиммунитет

Болезнь Статус микробиоты Воздействие болезни
Воспалительное заболевание кишечника без микробов, антибиотики без микробов, антибиотики отсутствуют.
Спонтанный артрит Без микробов Без болезней
Аутоиммунный артрит Без микробов Без микробов
7 на аутоиммунный энцефаломиелит 9070 без микробов Без микробов Без изменений
Сахарный диабет 1 типа Без микробов Без микробов
Спонтанная анкилозирующая энтеропатия Без микробов или пробиотиков Без микробов
9974 Неудивительно, что дисбактериоз кишечника чаще всего связан с заболеваниями, связанными с желудочно-кишечным трактом, при которых изменения во взаимодействии хозяина (иммунной системы) со стимулами и антигенами просвета вызывают и / или сохраняют неконтролируемое воспаление в слизистой оболочке кишечника, а в некоторых случаях вне.

Метаболомическое влияние взаимодействия диеты и микробиома на здоровье человека

Компоненты пищи, которые не перевариваются в тонком кишечнике, а также эндогенные соединения, такие как пищеварительные ферменты и выделяющие эпителиальные клетки и связанную слизь, попадают в толстую кишку и становятся доступными для ферментации кишечной микробиотой. Бактериальное превращение этих соединений приводит к появлению большого количества метаболитов, находящихся в тесном контакте с клетками хозяина. Таким образом, эти метаболиты могут влиять на метаболический фенотип хозяина и влиять на риск заболевания (11).

Непереваренные углеводы и белки являются основными субстратами в распоряжении микробиоты. Ферментация этих субстратов приводит к образованию ряда метаболитов, включая SCFA, жирные кислоты с разветвленной цепью, аммиак, амины, фенольные соединения и газы, включая водород, метан и сероводород. Кроме того, кишечная микробиота участвует в производстве витаминов, активации или инактивации биоактивных компонентов пищи, таких как изофлаваноиды и лигнаны растений, превращении пролекарств в их биоактивные формы и преобразовании желчных кислот и ксенобиотиков (12, 13 ).

Механистическое влияние метаболитов на здоровье хозяина

SCFA ацетат, пропионат и бутират являются основными анионами в толстой кишке и в основном образуются в результате бактериальной ферментации непереваренных углеводов. До 95% продуцируемых SCFA легко абсорбируются колоноцитами для использования в качестве энергетических субстратов. Поскольку колоноциты получают до 60–70% своей потребности в энергии за счет окисления SCFA (14), SCFA обеспечивают около 10% суточной потребности в калориях у человека (15). Фракция, которая не потребляется колоноцитами, транспортируется через базолатеральную мембрану в печень через портальный кровоток.Помимо своей локальной роли в качестве энергетических субстратов в толстой кишке, SCFA действуют как сигнальные молекулы, участвующие в системном метаболизме липидов и регуляции глюкозы / инсулина (16). Эти эффекты, по крайней мере частично, опосредованы взаимодействием с двумя специфическими рецепторами, связанными с G-белками — GPR41 и GPR43 (позже переименованные в FFAR3 и FFAR2 соответственно) (17), которые широко распространены в организме человека, включая тонкий кишечник. и толстая кишка (18). Внутри клеток SCFA могут действовать как ингибиторы гистоновых деацетилаз, вызывая гиперацетилирование гистонов, что влияет на экспрессию генов и приводит к противовоспалительным свойствам, индукции остановки роста и апоптозу (19).Однако комплексное понимание влияния SCFA на метаболизм хозяина требует большего количества количественных данных о потоках SCFA в различных компартментах тела. Из-за его недоступности имеется мало информации о скорости продукции in vivo SCFA и кинетике абсорбции в толстом кишечнике.

Растительные полифенолы связаны с преимуществами для здоровья, включая противовоспалительные, антиэстрогенные, кардиозащитные, химиозащитные и нейрозащитные эффекты (10).Однако механистические доказательства in vivo еще полностью не изучены. Большинству полифенолов растений требуется метаболическая трансформация (включая дегликацию и гидролиз), чтобы сделать их биологически активными. Внутри толстой кишки они расщепляются микробиотой на множество небольших фенольных соединений, физиологическое значение которых недостаточно хорошо известно (20). Кроме того, недавние исследования указывают на избирательную модуляцию состава микробиоты после потребления полифенолов (21).Например, потребление полифенолов красного вина значительно увеличивает количество Enterococcus , Prevotella , Bacteroides , Bifidobacterium , Bacteroides uniformis , Eggerthella lenta и Blautia coccoides-Eubacterium rectale ). Следовательно, польза для здоровья, связанная с полифенолами, должна быть связана не только с их биоактивными метаболитами, но и с модуляцией кишечной микробиоты.

Другие продукты бактериального метаболизма связаны с заболеваниями печени, сердечно-сосудистой системы и почек.

В последние годы все большее внимание уделяется оси кишечник – печень и влиянию кишечной микробиоты на функцию печени. Печень подвергается интенсивному воздействию метаболитов, образующихся при внутриполостной ферментации, поскольку она получает 70% своего кровоснабжения из кишечника через воротную вену (23). В начале 1980-х годов была высказана предположение о возможной причинной роли микробиоты в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).У пациентов, перенесших операцию шунтирования кишечника, стеатоз печени развивался параллельно с избыточным бактериальным ростом. Интересно, что стеатоз регрессировал после лечения антибиотиком метронидазолом (24). Одним из механизмов, связывающих микробиоту с НАЖБП, является бактериальный метаболизм холина. У мышей, восприимчивых к НАЖБП и получавших диету с высоким содержанием жиров, холин все больше метаболизировался до метиламинов, что приводило к высокой экскреции с мочой диметиламина (DMA) и триметиламина (TMA) и, соответственно, к низким уровням фосфатидилхолина в сыворотке (25).

Из-за превращения холина в метиламины микробиотой биодоступность холина снижается, что приводит к невозможности синтеза фосфатидилхолина с последующим накоплением триглицеридов в печени. Это имитирует диету с дефицитом холина, которая постоянно ассоциируется со стеатозом печени (26).

Бактериальный метаболит ТМА абсорбируется слизистой оболочкой кишечника и транспортируется в печень через воротную вену, где он окисляется до триметиламина N -оксида (ТМАО) ферментным комплексом флавинмонооксигеназа (FMO).В метаболомическом исследовании плазмы пациентов, проходящих плановую кардиологическую оценку, было выявлено и подтверждено, что ТМАО является прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Последующие эксперименты на мышах подтвердили облигатную роль кишечной микробиоты в образовании ТМАО и указали на проатерогенную природу ТМАО за счет увеличения нагруженных холестерином макрофагов и образования пенистых клеток (27). Точно так же метаболизм кишечной микробиотой диетического L-карнитина, ТМА, который содержится в большом количестве в красном мясе, также продуцирует ТМАО и ускоряет атеросклероз у мышей (28).

Дисбиоз при заболевании

Дисбиоз и расстройства, связанные с желудочно-кишечным трактом

Воспалительное заболевание кишечника

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются наиболее распространенными формами воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), характеризующимися хроническим рецидивом воспаление, поражающее слизистую кишечника. Хотя этиология обоих заболеваний неизвестна, появляется все больше доказательств того, что микробный дисбиоз кишечника играет роль в патогенезе ВЗК (29). В целом у пациентов наблюдается снижение микробной популяции, функционального разнообразия и стабильности кишечной микробиоты с уменьшением специфического Firmicutes и сопутствующим увеличением Bacteroidetes и факультативных анаэробов, таких как Enterobacteriaceae (30).Также были отмечены значительные различия в микробиоте пациентов с БК и ЯК (31, 32). При БК преобладающий дисбактериоз, как было описано, связан с пятью видами бактерий, среди которых изменения численности Faecalibacterium prausnitzii связаны с продлением ремиссии заболевания (32, 33), причем эта бактерия оказывает терапевтический эффект в экспериментальных условиях. модели колита (34). Напротив, адгезивно-инвазивные E. coli и Mycobacterium paratuberculosis были вовлечены в патогенез БК, хотя причинно-следственная связь еще не продемонстрирована (35, 36).Действительно, до сих пор неясно, является ли микробный дисбиоз кишечника прямой причиной воспаления при ВЗК или просто результатом нарушения среды в желудочно-кишечном тракте. Одно исследование, которое было направлено на определение статуса микробиоты в случаях ранней диагностики CD, — это исследование Gevers et al. (Cell Host Microbe 2014) (37). Это исследование проанализировало микробиоту большой когорты недавно диагностированных педиатрических пациентов с CD и обнаружило четкие различия в бактериальных популяциях между CD и здоровыми пациентами из контрольной группы.У пациентов с БК было увеличено количество Enterobacteriaceae , Pasteurellaceae , Veillonellaceae и Fusobacteriaceae и уменьшилось количество Erysipelotrichales , Bacteroidales и Clostridiales по сравнению со здоровыми контрольными пациентами. Интересно, что эти различия были выявлены только при анализе образцов слизистой оболочки (а не образцов фекалий), что указывает на то, что бактерии, находящиеся в слое слизистой оболочки, могут иметь большее значение для этиологии заболевания.

Дисбиоз и другие расстройства желудочно-кишечного тракта

Помимо ВЗК, метаболических нарушений, ожирения и диабета 2 типа (СД2), кишечная микробиота также участвует в ряде других (хронических) заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как как синдром раздраженного кишечника (СРК), целиакия и колоректальный рак (CRC). При СРК изменения в составе микробиоты были описаны при различных подтипах заболевания по сравнению со здоровыми людьми (38, 39), хотя изменения не являются однородными (40).Целиакия и CRC также были связаны с изменениями в составе микробиоты с увеличением разнообразия и разнообразия по сравнению с контрольными субъектами (41, 42). Однако при всех этих заболеваниях не наблюдается последовательного изменения микробиоты. Однако в случае целиакии недавнее исследование пролило свет на взаимодействие между генетикой хозяина и составом микробиоты в отношении развития болезни. Экспрессия лейкоцитарного антигена DQ2 является сильным фактором риска развития целиакии.Дети с этим гаплотипом имеют измененный состав микробиоты (по сравнению с людьми без HLA DQ2) до клинически очевидного заболевания (43). Глютеновая болезнь возникает в результате реактивности CD4 Т-клеток на пищевой глиадин, при этом некоторые виды бактерий способны переваривать глиадин и, возможно, таким образом снижать иммунопатогенность проглоченного глиадина.

Дисбиоз при системном заболевании

Нарушения обмена веществ

Увеличение относительной численности Firmicutes и снижение уровня Bacteroidetes наблюдались как у мышей с ожирением (44), так и у людей (45), хотя эти данные не были воспроизведены во всех исследованиях (46–52).Следует отметить, что дисбактериоз кишечника в настоящее время не используется в качестве фактора для диагностики или прогнозирования начала метаболического заболевания, такого как ожирение или сахарный диабет 2 типа. Более тонкие изменения в составе кишечной микробиоты были описаны у лиц с ожирением с меньшим микробным разнообразием состава по сравнению с худыми людьми (7). Дополнительные доказательства причастности кишечной микробиоты к ожирению получены от мышей с ожирением (o b / ob ), у которых отсутствует экспрессия гена, кодирующего лептин, продукт которого способствует насыщению.В подтверждение участия микробиоты в развитии ожирения у этих мышей лечение антибиотиками вызвало изменения в микробиоте кишечника, снизив частоту метаболической эндотоксемии, воспаления и некоторых параметров, связанных с ожирением (53). В человеческих популяциях очевидно, что диета с высоким содержанием жиров и чрезмерное потребление пищи ответственны за более широкую распространенность ожирения и СД2 на Западе, тем самым способствуя изменению метаболизма хозяина и иммунного гомеостаза за счет вызванных диетой изменений в кишечнике. микробиота.Действительно, роль микробиоты в метаболизме и, в частности, ее способность собирать энергию из пищи, подчеркивает значительный экологический фактор, влияющий на риск метаболических заболеваний. Прямая связь между составом кишечной микробиоты и массой тела проистекает из исследований с использованием стерильных мышей, чтобы показать, что отсутствие кишечных микробов защищает от ожирения, вызванного диетой, и что кишечная микробиота участвует в регулировании накопления жира. (54–56). Эти и аналогичные исследования привели к предположению, что люди с ожирением более эффективно превращают пищу в полезную энергию и накапливают эту энергию в жире, чем худые люди, что связано с функциональностью кишечной микробиоты и может быть ее следствием. .Поэтому основное понимание различий между различными физиологическими состояниями организма-хозяина, например, у людей с ожирением и у худых, должно быть получено путем изучения функционального микробного разнообразия в дополнение к филогенетическому разнообразию. Действительно, было обнаружено, что измененное представление бактериальных генов и метаболических путей, включая те, которые участвуют в сборе питательных веществ, связано с ожирением (7). Кроме того, количество SCFA, продуцируемых кишечной микробиотой, а не изменения в составе микробиоты, играет важную роль в развитии ожирения (51).Возможно, неудивительно, что сдвиги в типах микробиоты также были описаны при СД2 (57), при этом исследования, основанные на метагеномике, выявляли дискриминантные метагеномные маркеры, которые могут различаться у разных этнических групп пациентов (58, 59). Остается вопрос, является ли дисбактериоз кишечной микробиоты прямой причиной любого нарушения, связанного с метаболизмом, или же изменения в кишечных микробных сообществах у пораженных и страдающих ожирением людей являются адаптацией к изменению диеты хозяина. Два наблюдения, имеющих отношение к ответу на этот вопрос: одно: перенос микробиоты от худых доноров к людям с метаболическим синдромом может повысить чувствительность к инсулину и общее улучшение симптомов метаболического заболевания (60), и второе, диетические изменения у людей приводят к быстрым и обратимым последствиям. изменения относительной численности доминантных представителей кишечной микробиоты (61).

Потенциальное взаимодействие между физиологией, поведением, микробиомом и диетой хозяина подтверждается исследованиями как на животных, так и на людях, показывающими быстрые изменения в составе микробиоты после операции шунтирования желудка по Ру (RYGB) (52, 62), хотя влияние на уровне метаболитов менее изучен. Тем не менее, в модели крыс, не страдающих ожирением, операция RYGB привела к глубоким метаболическим нарушениям (63). Помимо более низких концентраций олигосахаридов и более высоких концентраций SCFA, в образцах фекалий, полученных после операции, были обнаружены повышенные уровни метаболитов ферментации белков толстой кишки.Эти результаты могут указывать на неполное переваривание белков в тонкой кишке в результате обхода, ведущего к увеличению поступления белка в толстую кишку с усилением ферментации белка. Интересно, что образцы фекальной воды, полученные через 2 и 8 недель после операции, показали значительно большую цитотоксичность по сравнению с образцами, полученными от искусственно оперированных животных (64). Необходимо исследовать, включает ли наблюдаемая связь между повышенными уровнями метаболитов ферментации аминокислот и повышенной цитотоксичностью причинно-следственную связь.У здоровых субъектов с нормальным весом повышенная ферментация белка после диеты с высоким содержанием белка не была связана с повышенной цитотоксичностью фекальной воды (65).

Кроме того, между толстой кишкой и почкой существует двунаправленная функциональная связь. Уремия влияет на метаболизм микробов в толстой кишке, тогда как метаболиты, связанные с микробами, участвуют в прогрессировании заболевания почек (66). п-Крезилсульфат и индоксилсульфат изучены наиболее широко и считаются прототипами так называемых уремических токсинов.Они получены в результате бактериальной ферментации ароматических аминокислот тирозина и триптофана, соответственно, с последующей сульфатацией в слизистой оболочке толстой кишки или печени. В плазме они сильно связываются с белками и накапливаются при нарушении функции почек. Свободные, несвязанные уровни этих растворенных веществ увеличиваются больше, чем их общие уровни в плазме из-за конкуренции за сайты связывания на белках плазмы (67). У пациентов с хроническим заболеванием почек уровни п-крезилсульфата и индоксилсульфата связаны с общей смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и прогрессированием заболевания почек (68).

Дисбактериоз и расстройства, связанные с ЦНС

Кишечный микробный дисбиоз также наблюдался при внекишечных заболеваниях и, в частности, тех, которые могут воздействовать на «ось кишечник – мозг», влияя на ЦНС, поведение и когнитивные функции.

Несколько исследований были сосредоточены на возможности того, что кишечная микробиота может влиять на когнитивные функции и поведение путем прямого перепрограммирования оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), общего пути, активируемого в ответ на инфекцию и нарушенного психологическими стрессорами.Известно, что кишечные инфекции могут вызывать беспокойство, депрессию и когнитивную дисфункцию; У беспроблемных мышей, у которых нет кишечной микробиоты, наблюдаются изменения в стрессореактивности, центральной нейрохимии и поведении, свидетельствующие о снижении тревожности по сравнению с обычными мышами (43). Например, у мышей, свободных от микробов, повышенное тревожное поведение было связано с изменениями в продукции нейротрофических факторов и гормонов и экспрессии их рецепторов (69).У мышей, инфицированных патогенами (70–73), Campylobacter jejuni (частая причина гастроэнтерита) может вызывать у мышей тревожное поведение и активацию ствола головного мозга (солитарное ядро ​​и латеральное парабрахиальное ядро). Комменсальные бактерии могут влиять на изменения в головном мозге через ГАМК, которая может напрямую влиять на рецепторы как иммунные, так и нервные в ENS и CNS (74, 75). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором ЦНС и участвует в регуляции физиологических и психологических процессов.Изменения экспрессии центрального рецептора ГАМК участвуют в патогенезе тревоги и депрессии (76).

Известно, что ранняя колонизация кишечного тракта микробами важна для постнатального развития кишечной нервной системы (77). Соответственно, кишечная микробиота может влиять на развитие и функцию ЦНС (78, 79).

Доказательства возможной причинной роли кишечной микробиоты в развитии расстройства аутистического спектра (РАС) получены на мышиной модели материнской иммунной активации (МИА), в которой беременным животным после введения вирусного миметика, уловка (I: C) , проявляют повышенную кишечную проницаемость и развивают стереотипные отклонения в поведении, социальных способностях и общении, напоминающие РАС (80).Потомство MIA демонстрирует дисбактериоз кишечника и измененный метаболомный профиль сыворотки, характеризующийся чрезмерным уровнем 4-этилфенилсульфата (4EPS), полученного из микробиоты, по сравнению с контрольным потомством, с восстановлением функции кишечного барьера и облегчением симптомов, подобных ASD, после введения пробиотических бактерий. Особо следует отметить, что экзогенно вводимый 4EPS, который структурно связан с токсичной сульфатированной формой p -крезола, вызывал тревожное поведение у наивных мышей, предполагая, что аутизм и, возможно, другие поведенческие состояния затрагивают желудочно-кишечный тракт. в конечном итоге влияя на иммунную, метаболическую и нервную системы.

С появлением доклинических данных и показаний к нарушениям развития, возможно, не случайно, что расстройства желудочно-кишечного тракта, включая ВЗК и СРК, являются частыми сопутствующими заболеваниями при изнурительных расстройствах, связанных со стрессом, включая депрессию и тревогу (81, 82). Недавние исследования показали, что кишечная проницаемость и бактериальная транслокация могут управлять иммуновоспалительными, окислительными и нитрозативными путями (IO&NS) при депрессии и, таким образом, играть роль в ее патофизиологии.Было показано, что хроническая депрессия у людей сопровождается повышенным иммунным ответом (сывороточные IgM- и IgA-ответы), направленным против липополисахаридных (ЛПС) продуктов грамотрицательных кишечных энтеробактерий, то есть Hafnia alvei , Pseudomonas aeruginosa , Morganella morganii, Pseudomonas putida , Citrobacter koseri и Klebsiella pneumonia (83). Были предприняты попытки изучить потенциальное влияние бактериотерапии на ЦНС и поведение на стерильных и инфицированных патогенами грызунах.Свободные от зародышей мыши проявляют гиперчувствительную активность оси HPA после стресса по сравнению с мышами, свободными от специфических патогенов (78), и этот гиперреагент оси HPA был отменен с помощью Bifidobacterium infantis (84). B. infantis повышал уровень триптофана в плазме, снижал концентрацию метаболита серотонина в лобной коре и концентрацию метаболита дофамина в миндалевидной коре (85), оба из которых участвовали в депрессии (86, 87). У людей эффективность пробиотиков для регуляции настроения была предложена в исследовании Lactobacillus casei , которое показало, что у субъектов с самыми низкими показателями депрессии / приподнятого состояния на исходном уровне наблюдалось значительное улучшение показателей настроения после приема пробиотика по сравнению с группой плацебо. (88).Комбинация L. helveticus и B. longum уменьшала тревожность и оказывала положительный психологический эффект в виде снижения уровня кортизола в сыворотке у здоровых добровольцев (89).

Функциональная активность мозга, измеренная с помощью функционального магнитного резонанса (фМРТ), показала, что пробиотический состав снижает внутреннюю связь мозга и реакцию на эмоциональные стимулы и изменения в связности среднего мозга (90).

Однако следует отметить, что в нескольких исследованиях не удалось наблюдать влияние пробиотических добавок на показатели тревожности в клинических популяциях, включая СРК (91, 92), шизофрению (93) и ревматоидный артрит (94).Частично это можно объяснить спектром доз, видами (и их комбинациями) и сроками, используемыми в пробиотических вмешательствах, а также отсутствием стандартного дизайна испытаний.

Будущие подходы: восстановление кишечной микробиоты с помощью бактериотерапии

Существует огромный потенциал для манипулирования микробиотой для поддержания, улучшения или восстановления микробиоты у лиц из группы риска или больных.

Важным предварительным условием для бактериальной терапии (бактериотерапии) является определение того, что составляет «здоровую» микробиоту в течение и на протяжении всей жизни, что может быть определено по-разному на уровне популяции и индивидуума.Необходимы дополнительные исследования для изучения разнообразия видов и штаммов в желудочно-кишечном тракте, разнообразия микробных генов (микробиома) и их функций в желудочно-кишечном тракте на протяжении всего человеческого развития — от колыбели до могилы! В терапевтическом плане подходы на основе пробиотиков использовались с некоторым успехом на протяжении веков (95, 96), как и более радикальный и грубый подход к оптовым стратегиям замещения микробиоты, основанным на трансплантации фекалий (97). Применение этих процедур более подробно обсуждается в отдельном обзоре этого дополнения — «Манипулирование кишечной микробиотой для поддержания здоровья и лечения болезней».Разработка и использование этих и других более совершенных подходов с использованием химически определенных бактериальных продуктов в клинике будет зависеть от понимания их молекулярных механизмов действия и конкретных характеристик хозяина, требующих персонализации подхода, чтобы позволить бактериальной / пробиотической терапии полностью раскрыть свой потенциал. в лечении и управлении здоровьем человека.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Ника Чедвика за его поддержку и критический обзор во время создания этой рукописи.Авторы выражают признательность Европейскому научному фонду (ESF) за поддержку в рамках программы исследовательской сети Европейской сети исследований здоровья желудочно-кишечного тракта.

Примечания

Этот документ является частью материалов конференции ENGIHR 2013 в Валенсии, Испания . Еще документы из этого приложения можно найти на http://www.microbecolhealthdis.net

Конфликт интересов и финансирование

Авторы не получали никакого финансирования или льгот от промышленности или других источников для проведения этого исследования.

Ссылки

1. Savage DC. Микробная экология желудочно-кишечного тракта. Ann Rev Microbiol. 1977; 31: 107–33. [PubMed] [Google Scholar] 2. Рейес А., Хейнс М., Хэнсон Н., Энгли Ф.И., Хит А.С., Ровер Ф. и др. Вирусы фекальной микробиоты однояйцевых близнецов и их матерей. Природа. 2010; 466: 334–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Камада Н., Со Су, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 321–35.[PubMed] [Google Scholar] 5. Вен Л., Лей Р.Е., Волчков П.Ю., Странджес ПБ, Аванесян Л., Стоунбрейкер А.С. и др. Врожденный иммунитет и микробиота кишечника в развитии диабета 1 типа. Природа. 2008; 455: 1109–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Зоетендал Э.Г., Аккерманс А.Д., Де Вос ВМ. Анализ гель-электрофореза в градиенте температуры 16S рРНК из образцов фекалий человека выявляет стабильные и специфичные для хозяина сообщества активных бактерий. Appl Environ Microbiol. 1998; 64: 3854–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и др. Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа. 2009; 457: 480–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Rajilic-Stojanovic M, Smidt H, de Vos WM. Пересмотр разнообразия микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Environ Microbiol. 2007; 9: 2125–36. [PubMed] [Google Scholar] 9. Зоетендал Э.Г., Раджилич-Стоянович М, де Вос ВМ. Высокопроизводительный анализ разнообразия и функциональности микробиоты желудочно-кишечного тракта.Кишечник. 2008; 57: 1605–15. [PubMed] [Google Scholar] 10. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C и др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Природа. 2010; 464: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Николсон Дж. К., Холмс Э., Кинросс Дж., Бурселин Р., Гибсон Дж., Джиа В. и др. Метаболические взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Наука. 2012; 336: 1262–7. [PubMed] [Google Scholar] 12. Блаут М., Клавель Т. Метаболическое разнообразие кишечной микробиоты: последствия для здоровья и болезней.J Nutr. 2007; 137: 751С – 5С. [PubMed] [Google Scholar] 13. Марчези Дж., Шанахан Ф. Нормальная кишечная микробиота. Curr Opin Infect Dis. 2007. 20: 508–13. [PubMed] [Google Scholar] 14. Roediger WEW. Использование питательных веществ изолированными эпителиальными клетками толстой кишки крысы. Гастроэнтерология. 1982; 83: 424–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бергман ЭН. Энергетический вклад летучих жирных кислот из желудочно-кишечного тракта у различных видов. Physiol Rev.1990; 70: 567–90. [PubMed] [Google Scholar] 16. ден Бестен Г., ван Ойнен К., Гроен А. К., Венема К., Рейнгуд Д. Д., Баккер Б. М..Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим обменом хозяина. J Lipid Res. 2013; 54: 2325–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Браун А.Дж., Голдсуорси С.М., Барнс А.А., Эйлерт М.М., Чанг Л., Дэниэлс Д. и др. Рецепторы GPR41 и GPR43, связанные с белками G-сирот, активируются пропионатом и другими карбоновыми кислотами с короткой цепью. J Biol Chem. 2003. 278: 11312–19. [PubMed] [Google Scholar] 18. Layden BT, Angueira AR, Brodsky M, Durai V, Lowe WL.Короткоцепочечные жирные кислоты и их рецепторы: новые метаболические мишени. Перевод Рез. 2013; 161: 131–40. [PubMed] [Google Scholar] 19. Schilderink R, Verseijden C, de Jonge WJ. Диетические ингибиторы гистоновых деацетилаз в кишечном иммунитете и гомеостазе. Фронт Иммунол. 2013; 4: 226. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00226. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Сельма М.В., Эспин Ю.С., Томаш-Барберан Ф.А. Взаимодействие фенольных соединений и микробиоты кишечника: роль в здоровье человека. J. Agric Food Chem. 2009; 57: 6485–501.[PubMed] [Google Scholar] 21. Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Польза полифенолов для микробиоты кишечника и их влияние на здоровье человека. J Nutr Biochem. 2013; 24: 1415–22. [PubMed] [Google Scholar] 22. Queipo-Ortuno MI, Boto-Ordonez M, Murri M, Gomez-Zumaquero JM, Clemente-Postigo M, Estruch R, et al. Влияние полифенолов красного вина и этанола на экологию кишечной микробиоты и биохимические биомаркеры. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 1323–34. [PubMed] [Google Scholar] 23.Арон-Висневски Дж., Габорит Б., Дютур А., Клемент К. Микробиота кишечника и неалкогольная жировая болезнь печени: новые идеи. Clin Microbiol Infect. 2013; 19: 338–48. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дреник Э.Дж., Фислер Дж., Джонсон Д. Стеатоз печени после кишечного анастомоза — профилактика и устранение метронидазолом, независимо от белково-калорийной недостаточности. Гастроэнтерология. 1982; 82: 535–48. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дюма М.Э., Бартон Р.Х., Той А., Клорек О., Бланшер С., Ротвелл А. и др. Метаболическое профилирование показывает вклад микробиоты кишечника в фенотип жировой дистрофии печени у инсулинорезистентных мышей.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 12511–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Корбин KD, Zeisel SH. Метаболизм холина позволяет по-новому взглянуть на неалкогольную жировую болезнь печени и ее прогрессирование. Курр Опин Гастроэнтерол. 2012; 28: 159–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван З., Клипфелл Э., Беннетт Б.Дж., Коэт Р., Левисон Б.С., Дугар Б. и др. Метаболизм фосфатидилхолина в кишечной флоре способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 2011; 472: 57–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT и др. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества красного мяса, микробиоты кишечника способствует развитию атеросклероза. Nat Med. 2013; 19: 576–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Баумгарт, округ Колумбия, Кардинг SR. Воспалительное заболевание кишечника: причины и иммунобиология. Ланцет. 2007; 369: 1627–40. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хансен Дж., Гулати А., Сартор РБ. Роль иммунитета слизистой оболочки и генетики хозяина в определении кишечных комменсальных бактерий. Курр Опин Гастроэнтерол.2010; 26: 564–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Франк Д. Н., Сент-Аманд А. Л., Фельдман Р. А., Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 13780–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др. Faecalibacterium prausnitzii — это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона.Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 16731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Joossens M, Huys G, Cnockaert M, De Preter V, Verbeke K, Rutgeerts P и др. Дисбиоз фекальной микробиоты у пациентов с болезнью Крона и их здоровых родственников. Кишечник. 2011; 60: 631–7. [PubMed] [Google Scholar] 34. Микель С., Мартин Р., Росси О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Шатель Дж. М., Сокол Н. и др. Faecalibacterium prausnitzii и здоровье кишечника человека. Curr Opin Microbiol. 2013; 16: 255–61. [PubMed] [Google Scholar] 35.Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N и др. Высокая распространенность адгезивно-инвазивной кишечной палочки, связанной со слизистой оболочкой подвздошной кишки, при болезни Крона. Гастроэнтерология. 2004; 127: 412–21. [PubMed] [Google Scholar] 36. Розенфельд Г., Бресслер Б. Mycobacterium avium paratuberculosis и этиология болезни Крона: обзор противоречий с точки зрения клинициста. Можно J Гастроэнтерол. 2010; 24: 619–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Геверс Д., Кугатасан С., Денсон Л.А., Васкес-Баеза И., Ван Треурен В., Рен Б. и др.Микробиом, ранее не получавший лечения, при впервые возникшей болезни Крона. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 15: 382–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Carroll IM, Chang YH, Park J, Sartor RB, Ringel Y. Микробиота кишечника, связанная с просветом и слизистыми оболочками, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Gut Pathog. 2010; 2:19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Крогиус-Курикка Л., Лира А., Малинен Е., Арникуннас Дж., Туймала Дж., Паулин Л. и др. Анализ микробного сообщества выявляет филогенетические изменения высокого уровня в общей микробиоте желудочно-кишечного тракта у людей, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи.BMC Gastroenterol. 2009; 9: 95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Салонен А., де Вос В.М., Палва А. Желудочно-кишечная микробиота при синдроме раздраженного кишечника: современное состояние и перспективы. Микробиология. 2010; 156: 3205–15. [PubMed] [Google Scholar] 41. Де Пальма Дж., Надаль И., Медина М., Донат Е., Рибес-Конинккс С., Калабуиг М. и др. Дисбактериоз кишечника и уменьшение количества бактерий, покрытых иммуноглобулином, связанных с глютеновой болезнью у детей. BMC Microbiol. 2010; 10: 63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Шен XJ, Ролз JF, Randall T., Burcal L, Mpande CN, Jenkins N, et al. Молекулярная характеристика бактерий, прикрепленных к слизистой оболочке, и ассоциации с колоректальными аденомами. Кишечные микробы. 2010; 1: 138–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Olivares M, Neef A, Castillejo G, Palma GD, Varea V, Capilla A и др. Генотип HLA-DQ2 выбирает ранний состав кишечной микробиоты у младенцев с высоким риском развития глютеновой болезни. Кишечник. 2014 г. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306931. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102: 11070–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Микробная экология: микробы кишечника человека, связанные с ожирением. Природа. 2006; 444: 1022–3. [PubMed] [Google Scholar] 46. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Отличный состав кишечной микробиоты во время беременности у женщин с избыточным и нормальным весом. Am J Clin Nutr.2008; 88: 894–9. [PubMed] [Google Scholar] 47. Дункан С.Х., Лобли Г.Е., Холтроп Дж., Инс Дж., Джонстон А.М., Луис П. и др. Микробиота толстой кишки человека связана с диетой, ожирением и потерей веса. Int J Obes. 2008. 32: 1720–4. [PubMed] [Google Scholar] 48. Каллиомаки М., Колладо М.К., Салминен С., Изолаури Э. Ранние различия в составе фекальной микробиоты у детей могут предсказать избыточный вес. Am J Clin Nutr. 2008; 87: 534–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Надаль I, Сантакруз А., Маркос А., Варнберг Дж., Гарагорри Дж. М., Морено Л.А. и др.Изменения клостридий, бактероидов и фекальных бактерий, покрывающих иммуноглобулин, связанные с потерей веса у подростков с ожирением. Int J Obes. 2009. 33: 758–67. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сантакрус А., Маркос А., Варнберг Дж., Марти А., Мартин-Матиллас М., Кампой С. и др. Взаимодействие между потерей веса и составом микробиоты кишечника у подростков с избыточным весом. Ожирение. 2009; 17: 1906–15. [PubMed] [Google Scholar] 51. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, Beijer S, Bos NA, Donus C и др. Микробиота и SCFA у здоровых людей с худым и избыточным весом.Ожирение. 2010; 18: 190–5. [PubMed] [Google Scholar] 52. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y и др. Микробиота кишечника человека при ожирении и после желудочного обходного анастомоза. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 2365–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Изменения микробиоты кишечника контролируют воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, при ожирении и диабете, вызванном диетой с высоким содержанием жиров. Диабет. 2008; 57: 1470–81.[PubMed] [Google Scholar] 54. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию. Природа. 2006; 444: 1027–31. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бэкхед Ф., Манчестер Дж. К., Семенкович Ф. К., Гордон Дж. Механизмы, лежащие в основе устойчивости к ожирению, вызванному диетой, у стерильных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 979–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Ридаура В.К., Фейт Дж. Дж., Рей Ф. Е., Ченг Дж., Дункан А. Э., Кау А. Л. и др.Микробиота кишечника близнецов, не согласных с ожирением, модулирует метаболизм у мышей. Наука. 2013; 341: 1241214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Ларсен Н., Фогенсен Ф.К., ван ден Берг Ф.В., Нильсен Д.С., Андреасен А.С., Педерсен Б.К. и др. Микробиота кишечника взрослых людей с диабетом 2 типа отличается от взрослых людей, не страдающих диабетом. PLoS One. 2010; 5: e9085. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. 2012; 490: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 59. Карлссон Ф. Х., Тремароли В., Нукау И., Бергстром Дж., Бехре С. Дж., Фагерберг Б. и др. Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. 2013; 498: 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 60. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojarvi J, Kootte RS, Bartelsman JF и др. Перенос кишечной микробиоты от худых доноров увеличивает чувствительность к инсулину у людей с метаболическим синдромом. Гастроэнтерология. 2012; 143: 913–16, e7.[PubMed] [Google Scholar] 61. Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Дж., Зе Х и др. Доминирующие и зависимые от диеты группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ISME J. 2011; 5: 220–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, Pelloux V, Basdevant A, Bouillot JL и др. Микробиота кишечника после обходного желудочного анастомоза при ожирении человека: повышенное богатство и ассоциации родов бактерий с генами жировой ткани. Am J Clin Nutr. 2013; 98: 16–24. [PubMed] [Google Scholar] 63.Ли СП, Ашрафиан Х., Буэтер М., Кинросс Дж., Сэндс С., Ле Ру К.В. и др. Метаболическая хирургия сильно влияет на обмен веществ между кишечными микробами и хозяевами. Кишечник. 2011; 60: 1214–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Ли СП, Решат Р., Ву Кью, Ашрафиан Х., Буэтер М., Ле Ру К.В. и др. Экспериментальная бариатрическая хирургия у крыс создает цитотоксическую химическую среду в содержимом кишечника. Front Microbiol. 2011; 2: 183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Windey K, De Preter V, Louat T, Schuit F, Herman J, Vansant G.Модуляция белковой ферментации не влияет на токсичность фекальной воды: рандомизированное перекрестное исследование на здоровых людях. PLoS One. 2012; 7: e52387. DOI: 10.1371 / journal.pone.0052387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BRM, Verbeke K. Уремические токсины, происходящие из кишечного микробного метаболизма. Kidney Int Suppl. 2009; 76: S12 – S9. [PubMed] [Google Scholar] 67. Сирич Т.Л., Мейер Т.В., Гондуин Б., Брюне П., Нива Т. Молекулы, связанные с белками: большая семья с плохим характером.Семин Нефрол. 2014; 34: 106–17. [PubMed] [Google Scholar] 68. Поесен Р., Мейерс Б., Эвенепоэль П. Ободочная кишка: пропущенное место для лечения пациентов на диализе. Semin Dial. 2013; 26: 323–32. [PubMed] [Google Scholar] 69. Нойфельд К., Канг Н., Биненшток Дж., Фостер Дж. Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011; 23: 255–64, e119. [PubMed] [Google Scholar] 70. Gaykema R, Goehler LE, Lyte M. Ответ мозга на инфекцию слепой кишки с помощью Campylobacter jejuni: анализ с помощью иммуногистохимии Fos.Иммунное поведение мозга. 2004; 18: 238–45. [PubMed] [Google Scholar] 71. Goehler LE, Gaykema R, Opitz N, Reddaway R, Badr N, Lyte M. Активация афферентов блуждающего нерва и центральных вегетативных путей: ранние реакции на кишечную инфекцию с помощью Campylobacter jejuni. Иммунное поведение мозга. 2005; 19: 334–44. [PubMed] [Google Scholar] 72. Goehler LE, Park SM, Opitz N, Lyte M, Gaykema R. Инфекция Campylobacter jejuni усиливает тревожное поведение в дырочной доске: возможные анатомические субстраты для висцеросенсорной модуляции исследовательского поведения.Иммунное поведение мозга. 2008. 22: 354–66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Lyte M, Li W, Opitz N, Gaykema R, Goehler LE. Индукция тревожного поведения у мышей на начальных этапах заражения возбудителем гиперплазии толстой кишки мышей Citrobacter rodentium. Physiol Behav. 2006; 89: 350–7. [PubMed] [Google Scholar] 74. Ли Х, Цао Ю. Фабрики молочнокислых бактериальных клеток для гамма-аминомасляной кислоты. Аминокислоты. 2010; 39: 1107–16. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лайт М. Пробиотики механически действуют как средства доставки нейроактивных соединений: микробная эндокринология при разработке и использовании пробиотиков.Биологические исследования. 2011; 33: 574–81. [PubMed] [Google Scholar] 76. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG и др. Проглатывание штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 16050–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Коллинз Дж., Бороевич Р., Верду Э. Ф., Хейзинга Дж. Д., Ратклифф Э. М.. Кишечная микробиота влияет на раннее постнатальное развитие кишечной нервной системы.Нейрогастроэнтерол Мотил. 2014; 26: 98–107. [PubMed] [Google Scholar] 78. Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др. Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. 2004; 558: 263–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Bjorkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 3047–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80.Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T. и др. Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка. 2013; 155: 1451–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Камара Р.Дж., Зиглер Р., Бегре С., Шёпфер А.М., фон Канель Р. Роль психологического стресса в воспалительном заболевании кишечника: оценка качества методов 18 проспективных исследований и предложения для будущих исследований. Пищеварение. 2009. 80: 129–39. [PubMed] [Google Scholar] 82.Модсли Дж., Рэмптон Д. Психологический стресс при ВЗК: новые взгляды на патогенные и терапевтические последствия. Кишечник. 2005; 54: 1481–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Маес М., Кубера М., Леунис Дж. С., Берк М. Повышенные ответы IgA и IgM против кишечных комменсалов при хронической депрессии: дополнительные доказательства повышенной бактериальной транслокации или повышенной проницаемости кишечника. J влияют на Disord. 2012; 141: 55–62. [PubMed] [Google Scholar] 84. О’Махони Л., Маккарти Дж., Келли П., Херли Дж., Луо Ф, Чен К. и др. Lactobacillus и bifidobacterium при синдроме раздраженного кишечника: реакции симптомов и взаимосвязь с профилями цитокинов.Гастроэнтерология. 2005; 128: 541–51. [PubMed] [Google Scholar] 85. Десбоннет Л., Гарретт Л., Кларк Дж., Кили Б., Крайан Дж., Динан Т. Эффекты пробиотика Bifidobacterium infantis в модели депрессии материнского отделения. Неврология. 2010; 170: 1179–88. [PubMed] [Google Scholar] 86. Мьинт А.М., Ким Ю.К., Веркерк Р., Шарпе С., Стейнбуш Х., Леонард Б. Путь кинуренина при большой депрессии: свидетельства нарушения нейрозащиты. J влияют на Disord. 2007. 98: 143–51. [PubMed] [Google Scholar] 87. Песня C, Ван Х.Цитокины опосредуют воспаление и снижение нейрогенеза на животных моделях депрессии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 760–8. [PubMed] [Google Scholar] 88. Бентон Д., Уильямс С., Браун А. Влияние употребления молочного напитка, содержащего пробиотик, на настроение и познание. Eur J Clin Nutr. 2006. 61: 355–61. [PubMed] [Google Scholar] 89. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, et al. Оценка психотропных свойств пробиотического препарата (Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175) на крысах и людях.Br J Nutr. 2011; 105: 755–64. [PubMed] [Google Scholar] 90. Тиллиш К., Лабус Дж., Килпатрик Л., Цзян З., Пятна Дж., Эбрат Б. и др. Потребление кисломолочного продукта с пробиотиком модулирует деятельность мозга. Гастроэнтерология. 2013; 144: 1394–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Dapoigny M, Piche T., Ducrotte P, Lunaud B, Cardot J-M, Bernalier-Donadille A. Профиль эффективности и безопасности полной лиофилизированной культуры LCR35 при синдроме раздраженного кишечника: рандомизированное двойное слепое исследование. Мир Дж. Гастроэнтерол.2012; 18: 2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L. и др. Эффективность инкапсулированного пробиотика Bifidobacterium infantis 35624 у женщин с синдромом раздраженного кишечника. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1581–90. [PubMed] [Google Scholar] 93. Дикерсон Ф. Б., Столлингс С., Оригони А., Кацафанас Е., Сэвидж К. Л., Швайнфурт Л. А. и др. Влияние пробиотических добавок на симптомы шизофрении и связь с функционированием желудочно-кишечного тракта: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Компаньон по уходу за ЦНС. 2014; 16: pii, PCC.13m01579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Vaghef-Mehrabany E, Alipour B, Homayouni-Rad A, Sharif S-K, Asghari-Jafarabadi M, Zavvari S. Добавление пробиотиков улучшает воспалительный статус у пациентов с ревматоидным артритом. Питание. 2014; 30: 430–5. [PubMed] [Google Scholar] 95. Gismondo MR, Drago L, Lombardi A. Обзор пробиотиков, доступных для изменения желудочно-кишечной флоры. Int J Antimicrob Agents. 1999; 12: 287–92. [PubMed] [Google Scholar] 96.Вильгельм С.М., Брубакер С.М., Варчак Е.А., Кале-Прадхан ПБ. Эффективность пробиотиков при лечении синдрома раздраженного кишечника. Фармакотерапия. 2008. 28: 496–505. [PubMed] [Google Scholar] 97. Brandt LJ, Aroniadis OC. Обзор трансплантации фекальной микробиоты: техники, показания и результаты. Gastrointest Endosc. 2013; 78: 240–9. [PubMed] [Google Scholar]

Дисбактериоз кишечной микробиоты при заболевании

Microb Ecol Health Dis. 2015; 26: 10.3402 / mehd.v26.26191.

Саймон Кардинг

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Кристин Вербеке

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, Калифорния Левен, Левен, Бельгия

Daniel T.Vipond

1 Институт исследований пищевых продуктов, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

Бернард М. Корф

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии , Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

5 Insigneo Институт in silico медицины, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

Лорен Дж. Оуэн

6 Отделение питания человека, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

1 Институт пищевых исследований, Норвич, Великобритания

2 Норвичская медицинская школа, Университет Восточной Англии, Норвич, Великобритания

3 Трансляционные исследования желудочно-кишечных расстройств, KU Leuven, Leuven, Бельгия

4 Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

900 05 5 Insigneo Institute for in silico Medicine, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

6 Отделение питания людей, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Шеффилд, Великобритания

* Для корреспонденции: Бернарда М.Корф, Исследовательская группа молекулярной гастроэнтерологии, Отделение онкологии, Университет Шеффилда, Бич Хилл Роуд, Шеффилд, S10 2RX, Великобритания, электронная почта: [email protected]

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Лицензия Creative Commons Attribution-Noncommercial 3.0 Unported, разрешающая любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Появляется все больше доказательств того, что дисбактериоз кишечной микробиоты связан с патогенезом как кишечных, так и внекишечных заболеваний.Кишечные расстройства включают воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и целиакию, тогда как внекишечные расстройства включают аллергию, астму, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение.

Во многих из этих состояний механизмы, ведущие к развитию заболевания, включают в себя основную взаимозависимость между микробиотой толстой кишки, продуктами их метаболизма и иммунной системой хозяина. Установление «здоровых» отношений в раннем возрасте, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника.Хотя у нас еще нет четкого понимания того, что представляет собой «здоровая» микробиота толстой кишки, картина вырисовывается из многих недавних исследований, идентифицирующих определенные виды бактерий, связанных со здоровой микробиотой. В частности, виды бактерий, проживающие в слизистом слое толстой кишки, либо посредством прямого контакта с клетками-хозяевами, либо посредством непрямого взаимодействия через бактериальные метаболиты, могут влиять на то, сохраняется ли гомеостаз клеток-хозяев или запускаются ли воспалительные механизмы.Помимо воспаления, есть некоторые свидетельства того, что нарушения микробиоты кишечника связаны с развитием колоректального рака. В этом случае дисбактериоз может быть не самым важным фактором, а скорее продуктом взаимодействия диеты и микробиома. Считается, что диета с высоким содержанием белка приводит к выработке канцерогенных метаболитов из микробиоты толстой кишки, что может привести к индукции неоплазии в эпителии толстой кишки.

Все более чувствительные методологии метаболомики выявляют набор небольших молекул, вырабатываемых в микробиоме, которые имитируют или действуют как нейросигналеры или нейротрансмиттеры.В сочетании с доказательствами того, что пробиотические вмешательства могут изменять психологические конечные точки как у людей, так и на моделях грызунов, эти данные предполагают, что сопутствующие заболевания ЦНС, часто связанные с заболеванием ЖКТ, могут возникать в кишечнике в результате микробного дисбиоза.

В этом обзоре представлены текущие данные, показывающие, в какой степени микробиота кишечника способствует развитию заболеваний. Основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, мы можем оценить потенциал положительного изменения состава микробиоты толстой кишки и улучшения активности заболевания посредством бактериального вмешательства.

Ключевые слова: Микробиом, короткоцепочечные жирные кислоты, здоровье кишечника, метаболом толстой кишки, ось кишечник – мозг, воспаление

Микробиота кишечника человека состоит из триллионов микроорганизмов, большинство из которых имеют бактериальное и вирусное происхождение. считаются непатогенными (1, 2). Микробиота функционирует в тандеме с защитой хозяина и иммунной системой для защиты от колонизации и вторжения патогенов. Он также выполняет важную метаболическую функцию, действуя как источник необходимых питательных веществ и витаминов и помогая извлекать энергию и питательные вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и аминокислоты, из пищи.В конечном счете, хозяин зависит от своей кишечной микробиоты для ряда жизненно важных функций, и, таким образом, кишечная микробиота может способствовать здоровью. Однако трудно описать точное влияние кишечной микробиоты на здоровье человека и участие в заболеваниях человека.

Изменения в микробиоте могут быть результатом воздействия различных факторов окружающей среды, включая диету, токсины, лекарства и патогены. Из них кишечные патогены обладают наибольшим потенциалом вызывать микробный дисбиоз, как это видно на экспериментальных моделях животных, где вирусные патогены пищевого происхождения могут вызывать как локальное, так и системное воспаление, изменяя состав микробиоты и барьерную функцию, как механизм развития аутоиммунитета, как показано. при диабете 1 типа и опосредованном Т-клетками разрушении инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы (3–5).Документирование дисбактериоза традиционно основывалось на классических микробиологических методах и способности культивировать чистые изоляты для идентификации и классификации, что обязательно ограничивается «культивируемыми» микроорганизмами. Появление высокопроизводительной технологии пиросеквенирования на основе ДНК для классификации бактерий и архей в соответствии с отдельными последовательностями 16S рРНК непосредственно из образцов человека (обычно фекального происхождения) без необходимости культивирования теперь обеспечивает быстрые и подробные средства профилирования сложных сообществ микроорганизмов.С момента первого применения этой технологии было показано, что состав кишечной микробиоты существенно различается у разных людей (6). Частично это можно объяснить генетическими различиями между хозяевами с положительной взаимосвязью между сходством доминирующих фекальных микробных сообществ и генетическим родством наблюдаемого хозяина (7). На уровне филума доминируют Bacteroidetes и Firmicutes , также присутствуют Proteobacteria , Actinobacteria , Fusobacteria , Spriochaetes , Verrucomicrobia и Lentisphaerae (8, 9).Используя метагеномный анализ для исследования функциональной способности генома кишечной микробиоты (микробиома), было показано, что почти 40% микробных генов, присутствующих у каждого человека, являются общими, по крайней мере, с половиной населения в целом, что свидетельствует о существовании функциональных генов. core, или стержневой микробиом (10). Основной подход к изучению изменений в составе кишечной микробиоты в связи с заболеванием основывается, прежде всего, на филогенетической характеристике микробиоты больных людей по сравнению с внешне здоровыми людьми.Однако, поскольку помимо возрастных изменений в составе кишечной микробиоты существуют существенные межиндивидуальные и внутрииндивидуальные различия, трудно установить точную взаимосвязь между здоровьем человека и наличием и относительной численностью конкретных микробных сообществ. Возможно, в будущем можно будет использовать конкретные изменения в разнообразии композиций или даже в функциональном разнообразии в качестве биомаркеров здоровья или конкретных заболеваний. Однако важно отметить, что сомнительно, являются ли изменения филогенетического состава причиной или следствием данного заболевания.

Пожалуй, наиболее убедительные доказательства прямого участия кишечной микробиоты в патогенезе заболевания или потребности в нем получены из исследований с использованием стерильных мышей моделей аутоиммунного заболевания человека, в которых требуется воздействие и колонизация микроорганизмами окружающей среды при возникновении и прогрессировании заболевания. можно определить (). В большинстве, но не во всех моделях болезни, тяжесть и / или частота заболевания снижается в условиях отсутствия микробов, что соответствует микробиоте, являющейся «спусковым крючком» для прогрессирования заболевания.Однако попытки идентифицировать представителей «патогенной» микробиоты (патобионтов), которые могут воспроизводить эффект микробиоты в целом, до сих пор не увенчались успехом.

Таблица 1

Кишечная микробиота и аутоиммунитет

Болезнь Статус микробиоты Воздействие болезни
Воспалительное заболевание кишечника без микробов, антибиотики без микробов, антибиотики отсутствуют.
Спонтанный артрит Без микробов Без болезней
Аутоиммунный артрит Без микробов Без микробов
7 на аутоиммунный энцефаломиелит 9070 без микробов Без микробов Без изменений
Сахарный диабет 1 типа Без микробов Без микробов
Спонтанная анкилозирующая энтеропатия Без микробов или пробиотиков Без микробов
9974 Неудивительно, что дисбактериоз кишечника чаще всего связан с заболеваниями, связанными с желудочно-кишечным трактом, при которых изменения во взаимодействии хозяина (иммунной системы) со стимулами и антигенами просвета вызывают и / или сохраняют неконтролируемое воспаление в слизистой оболочке кишечника, а в некоторых случаях вне.

Метаболомическое влияние взаимодействия диеты и микробиома на здоровье человека

Компоненты пищи, которые не перевариваются в тонком кишечнике, а также эндогенные соединения, такие как пищеварительные ферменты и выделяющие эпителиальные клетки и связанную слизь, попадают в толстую кишку и становятся доступными для ферментации кишечной микробиотой. Бактериальное превращение этих соединений приводит к появлению большого количества метаболитов, находящихся в тесном контакте с клетками хозяина. Таким образом, эти метаболиты могут влиять на метаболический фенотип хозяина и влиять на риск заболевания (11).

Непереваренные углеводы и белки являются основными субстратами в распоряжении микробиоты. Ферментация этих субстратов приводит к образованию ряда метаболитов, включая SCFA, жирные кислоты с разветвленной цепью, аммиак, амины, фенольные соединения и газы, включая водород, метан и сероводород. Кроме того, кишечная микробиота участвует в производстве витаминов, активации или инактивации биоактивных компонентов пищи, таких как изофлаваноиды и лигнаны растений, превращении пролекарств в их биоактивные формы и преобразовании желчных кислот и ксенобиотиков (12, 13 ).

Механистическое влияние метаболитов на здоровье хозяина

SCFA ацетат, пропионат и бутират являются основными анионами в толстой кишке и в основном образуются в результате бактериальной ферментации непереваренных углеводов. До 95% продуцируемых SCFA легко абсорбируются колоноцитами для использования в качестве энергетических субстратов. Поскольку колоноциты получают до 60–70% своей потребности в энергии за счет окисления SCFA (14), SCFA обеспечивают около 10% суточной потребности в калориях у человека (15). Фракция, которая не потребляется колоноцитами, транспортируется через базолатеральную мембрану в печень через портальный кровоток.Помимо своей локальной роли в качестве энергетических субстратов в толстой кишке, SCFA действуют как сигнальные молекулы, участвующие в системном метаболизме липидов и регуляции глюкозы / инсулина (16). Эти эффекты, по крайней мере частично, опосредованы взаимодействием с двумя специфическими рецепторами, связанными с G-белками — GPR41 и GPR43 (позже переименованные в FFAR3 и FFAR2 соответственно) (17), которые широко распространены в организме человека, включая тонкий кишечник. и толстая кишка (18). Внутри клеток SCFA могут действовать как ингибиторы гистоновых деацетилаз, вызывая гиперацетилирование гистонов, что влияет на экспрессию генов и приводит к противовоспалительным свойствам, индукции остановки роста и апоптозу (19).Однако комплексное понимание влияния SCFA на метаболизм хозяина требует большего количества количественных данных о потоках SCFA в различных компартментах тела. Из-за его недоступности имеется мало информации о скорости продукции in vivo SCFA и кинетике абсорбции в толстом кишечнике.

Растительные полифенолы связаны с преимуществами для здоровья, включая противовоспалительные, антиэстрогенные, кардиозащитные, химиозащитные и нейрозащитные эффекты (10).Однако механистические доказательства in vivo еще полностью не изучены. Большинству полифенолов растений требуется метаболическая трансформация (включая дегликацию и гидролиз), чтобы сделать их биологически активными. Внутри толстой кишки они расщепляются микробиотой на множество небольших фенольных соединений, физиологическое значение которых недостаточно хорошо известно (20). Кроме того, недавние исследования указывают на избирательную модуляцию состава микробиоты после потребления полифенолов (21).Например, потребление полифенолов красного вина значительно увеличивает количество Enterococcus , Prevotella , Bacteroides , Bifidobacterium , Bacteroides uniformis , Eggerthella lenta и Blautia coccoides-Eubacterium rectale ). Следовательно, польза для здоровья, связанная с полифенолами, должна быть связана не только с их биоактивными метаболитами, но и с модуляцией кишечной микробиоты.

Другие продукты бактериального метаболизма связаны с заболеваниями печени, сердечно-сосудистой системы и почек.

В последние годы все большее внимание уделяется оси кишечник – печень и влиянию кишечной микробиоты на функцию печени. Печень подвергается интенсивному воздействию метаболитов, образующихся при внутриполостной ферментации, поскольку она получает 70% своего кровоснабжения из кишечника через воротную вену (23). В начале 1980-х годов была высказана предположение о возможной причинной роли микробиоты в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).У пациентов, перенесших операцию шунтирования кишечника, стеатоз печени развивался параллельно с избыточным бактериальным ростом. Интересно, что стеатоз регрессировал после лечения антибиотиком метронидазолом (24). Одним из механизмов, связывающих микробиоту с НАЖБП, является бактериальный метаболизм холина. У мышей, восприимчивых к НАЖБП и получавших диету с высоким содержанием жиров, холин все больше метаболизировался до метиламинов, что приводило к высокой экскреции с мочой диметиламина (DMA) и триметиламина (TMA) и, соответственно, к низким уровням фосфатидилхолина в сыворотке (25).

Из-за превращения холина в метиламины микробиотой биодоступность холина снижается, что приводит к невозможности синтеза фосфатидилхолина с последующим накоплением триглицеридов в печени. Это имитирует диету с дефицитом холина, которая постоянно ассоциируется со стеатозом печени (26).

Бактериальный метаболит ТМА абсорбируется слизистой оболочкой кишечника и транспортируется в печень через воротную вену, где он окисляется до триметиламина N -оксида (ТМАО) ферментным комплексом флавинмонооксигеназа (FMO).В метаболомическом исследовании плазмы пациентов, проходящих плановую кардиологическую оценку, было выявлено и подтверждено, что ТМАО является прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Последующие эксперименты на мышах подтвердили облигатную роль кишечной микробиоты в образовании ТМАО и указали на проатерогенную природу ТМАО за счет увеличения нагруженных холестерином макрофагов и образования пенистых клеток (27). Точно так же метаболизм кишечной микробиотой диетического L-карнитина, ТМА, который содержится в большом количестве в красном мясе, также продуцирует ТМАО и ускоряет атеросклероз у мышей (28).

Дисбиоз при заболевании

Дисбиоз и расстройства, связанные с желудочно-кишечным трактом

Воспалительное заболевание кишечника

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются наиболее распространенными формами воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), характеризующимися хроническим рецидивом воспаление, поражающее слизистую кишечника. Хотя этиология обоих заболеваний неизвестна, появляется все больше доказательств того, что микробный дисбиоз кишечника играет роль в патогенезе ВЗК (29). В целом у пациентов наблюдается снижение микробной популяции, функционального разнообразия и стабильности кишечной микробиоты с уменьшением специфического Firmicutes и сопутствующим увеличением Bacteroidetes и факультативных анаэробов, таких как Enterobacteriaceae (30).Также были отмечены значительные различия в микробиоте пациентов с БК и ЯК (31, 32). При БК преобладающий дисбактериоз, как было описано, связан с пятью видами бактерий, среди которых изменения численности Faecalibacterium prausnitzii связаны с продлением ремиссии заболевания (32, 33), причем эта бактерия оказывает терапевтический эффект в экспериментальных условиях. модели колита (34). Напротив, адгезивно-инвазивные E. coli и Mycobacterium paratuberculosis были вовлечены в патогенез БК, хотя причинно-следственная связь еще не продемонстрирована (35, 36).Действительно, до сих пор неясно, является ли микробный дисбиоз кишечника прямой причиной воспаления при ВЗК или просто результатом нарушения среды в желудочно-кишечном тракте. Одно исследование, которое было направлено на определение статуса микробиоты в случаях ранней диагностики CD, — это исследование Gevers et al. (Cell Host Microbe 2014) (37). Это исследование проанализировало микробиоту большой когорты недавно диагностированных педиатрических пациентов с CD и обнаружило четкие различия в бактериальных популяциях между CD и здоровыми пациентами из контрольной группы.У пациентов с БК было увеличено количество Enterobacteriaceae , Pasteurellaceae , Veillonellaceae и Fusobacteriaceae и уменьшилось количество Erysipelotrichales , Bacteroidales и Clostridiales по сравнению со здоровыми контрольными пациентами. Интересно, что эти различия были выявлены только при анализе образцов слизистой оболочки (а не образцов фекалий), что указывает на то, что бактерии, находящиеся в слое слизистой оболочки, могут иметь большее значение для этиологии заболевания.

Дисбиоз и другие расстройства желудочно-кишечного тракта

Помимо ВЗК, метаболических нарушений, ожирения и диабета 2 типа (СД2), кишечная микробиота также участвует в ряде других (хронических) заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как как синдром раздраженного кишечника (СРК), целиакия и колоректальный рак (CRC). При СРК изменения в составе микробиоты были описаны при различных подтипах заболевания по сравнению со здоровыми людьми (38, 39), хотя изменения не являются однородными (40).Целиакия и CRC также были связаны с изменениями в составе микробиоты с увеличением разнообразия и разнообразия по сравнению с контрольными субъектами (41, 42). Однако при всех этих заболеваниях не наблюдается последовательного изменения микробиоты. Однако в случае целиакии недавнее исследование пролило свет на взаимодействие между генетикой хозяина и составом микробиоты в отношении развития болезни. Экспрессия лейкоцитарного антигена DQ2 является сильным фактором риска развития целиакии.Дети с этим гаплотипом имеют измененный состав микробиоты (по сравнению с людьми без HLA DQ2) до клинически очевидного заболевания (43). Глютеновая болезнь возникает в результате реактивности CD4 Т-клеток на пищевой глиадин, при этом некоторые виды бактерий способны переваривать глиадин и, возможно, таким образом снижать иммунопатогенность проглоченного глиадина.

Дисбиоз при системном заболевании

Нарушения обмена веществ

Увеличение относительной численности Firmicutes и снижение уровня Bacteroidetes наблюдались как у мышей с ожирением (44), так и у людей (45), хотя эти данные не были воспроизведены во всех исследованиях (46–52).Следует отметить, что дисбактериоз кишечника в настоящее время не используется в качестве фактора для диагностики или прогнозирования начала метаболического заболевания, такого как ожирение или сахарный диабет 2 типа. Более тонкие изменения в составе кишечной микробиоты были описаны у лиц с ожирением с меньшим микробным разнообразием состава по сравнению с худыми людьми (7). Дополнительные доказательства причастности кишечной микробиоты к ожирению получены от мышей с ожирением (o b / ob ), у которых отсутствует экспрессия гена, кодирующего лептин, продукт которого способствует насыщению.В подтверждение участия микробиоты в развитии ожирения у этих мышей лечение антибиотиками вызвало изменения в микробиоте кишечника, снизив частоту метаболической эндотоксемии, воспаления и некоторых параметров, связанных с ожирением (53). В человеческих популяциях очевидно, что диета с высоким содержанием жиров и чрезмерное потребление пищи ответственны за более широкую распространенность ожирения и СД2 на Западе, тем самым способствуя изменению метаболизма хозяина и иммунного гомеостаза за счет вызванных диетой изменений в кишечнике. микробиота.Действительно, роль микробиоты в метаболизме и, в частности, ее способность собирать энергию из пищи, подчеркивает значительный экологический фактор, влияющий на риск метаболических заболеваний. Прямая связь между составом кишечной микробиоты и массой тела проистекает из исследований с использованием стерильных мышей, чтобы показать, что отсутствие кишечных микробов защищает от ожирения, вызванного диетой, и что кишечная микробиота участвует в регулировании накопления жира. (54–56). Эти и аналогичные исследования привели к предположению, что люди с ожирением более эффективно превращают пищу в полезную энергию и накапливают эту энергию в жире, чем худые люди, что связано с функциональностью кишечной микробиоты и может быть ее следствием. .Поэтому основное понимание различий между различными физиологическими состояниями организма-хозяина, например, у людей с ожирением и у худых, должно быть получено путем изучения функционального микробного разнообразия в дополнение к филогенетическому разнообразию. Действительно, было обнаружено, что измененное представление бактериальных генов и метаболических путей, включая те, которые участвуют в сборе питательных веществ, связано с ожирением (7). Кроме того, количество SCFA, продуцируемых кишечной микробиотой, а не изменения в составе микробиоты, играет важную роль в развитии ожирения (51).Возможно, неудивительно, что сдвиги в типах микробиоты также были описаны при СД2 (57), при этом исследования, основанные на метагеномике, выявляли дискриминантные метагеномные маркеры, которые могут различаться у разных этнических групп пациентов (58, 59). Остается вопрос, является ли дисбактериоз кишечной микробиоты прямой причиной любого нарушения, связанного с метаболизмом, или же изменения в кишечных микробных сообществах у пораженных и страдающих ожирением людей являются адаптацией к изменению диеты хозяина. Два наблюдения, имеющих отношение к ответу на этот вопрос: одно: перенос микробиоты от худых доноров к людям с метаболическим синдромом может повысить чувствительность к инсулину и общее улучшение симптомов метаболического заболевания (60), и второе, диетические изменения у людей приводят к быстрым и обратимым последствиям. изменения относительной численности доминантных представителей кишечной микробиоты (61).

Потенциальное взаимодействие между физиологией, поведением, микробиомом и диетой хозяина подтверждается исследованиями как на животных, так и на людях, показывающими быстрые изменения в составе микробиоты после операции шунтирования желудка по Ру (RYGB) (52, 62), хотя влияние на уровне метаболитов менее изучен. Тем не менее, в модели крыс, не страдающих ожирением, операция RYGB привела к глубоким метаболическим нарушениям (63). Помимо более низких концентраций олигосахаридов и более высоких концентраций SCFA, в образцах фекалий, полученных после операции, были обнаружены повышенные уровни метаболитов ферментации белков толстой кишки.Эти результаты могут указывать на неполное переваривание белков в тонкой кишке в результате обхода, ведущего к увеличению поступления белка в толстую кишку с усилением ферментации белка. Интересно, что образцы фекальной воды, полученные через 2 и 8 недель после операции, показали значительно большую цитотоксичность по сравнению с образцами, полученными от искусственно оперированных животных (64). Необходимо исследовать, включает ли наблюдаемая связь между повышенными уровнями метаболитов ферментации аминокислот и повышенной цитотоксичностью причинно-следственную связь.У здоровых субъектов с нормальным весом повышенная ферментация белка после диеты с высоким содержанием белка не была связана с повышенной цитотоксичностью фекальной воды (65).

Кроме того, между толстой кишкой и почкой существует двунаправленная функциональная связь. Уремия влияет на метаболизм микробов в толстой кишке, тогда как метаболиты, связанные с микробами, участвуют в прогрессировании заболевания почек (66). п-Крезилсульфат и индоксилсульфат изучены наиболее широко и считаются прототипами так называемых уремических токсинов.Они получены в результате бактериальной ферментации ароматических аминокислот тирозина и триптофана, соответственно, с последующей сульфатацией в слизистой оболочке толстой кишки или печени. В плазме они сильно связываются с белками и накапливаются при нарушении функции почек. Свободные, несвязанные уровни этих растворенных веществ увеличиваются больше, чем их общие уровни в плазме из-за конкуренции за сайты связывания на белках плазмы (67). У пациентов с хроническим заболеванием почек уровни п-крезилсульфата и индоксилсульфата связаны с общей смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями и прогрессированием заболевания почек (68).

Дисбактериоз и расстройства, связанные с ЦНС

Кишечный микробный дисбиоз также наблюдался при внекишечных заболеваниях и, в частности, тех, которые могут воздействовать на «ось кишечник – мозг», влияя на ЦНС, поведение и когнитивные функции.

Несколько исследований были сосредоточены на возможности того, что кишечная микробиота может влиять на когнитивные функции и поведение путем прямого перепрограммирования оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), общего пути, активируемого в ответ на инфекцию и нарушенного психологическими стрессорами.Известно, что кишечные инфекции могут вызывать беспокойство, депрессию и когнитивную дисфункцию; У беспроблемных мышей, у которых нет кишечной микробиоты, наблюдаются изменения в стрессореактивности, центральной нейрохимии и поведении, свидетельствующие о снижении тревожности по сравнению с обычными мышами (43). Например, у мышей, свободных от микробов, повышенное тревожное поведение было связано с изменениями в продукции нейротрофических факторов и гормонов и экспрессии их рецепторов (69).У мышей, инфицированных патогенами (70–73), Campylobacter jejuni (частая причина гастроэнтерита) может вызывать у мышей тревожное поведение и активацию ствола головного мозга (солитарное ядро ​​и латеральное парабрахиальное ядро). Комменсальные бактерии могут влиять на изменения в головном мозге через ГАМК, которая может напрямую влиять на рецепторы как иммунные, так и нервные в ENS и CNS (74, 75). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором ЦНС и участвует в регуляции физиологических и психологических процессов.Изменения экспрессии центрального рецептора ГАМК участвуют в патогенезе тревоги и депрессии (76).

Известно, что ранняя колонизация кишечного тракта микробами важна для постнатального развития кишечной нервной системы (77). Соответственно, кишечная микробиота может влиять на развитие и функцию ЦНС (78, 79).

Доказательства возможной причинной роли кишечной микробиоты в развитии расстройства аутистического спектра (РАС) получены на мышиной модели материнской иммунной активации (МИА), в которой беременным животным после введения вирусного миметика, уловка (I: C) , проявляют повышенную кишечную проницаемость и развивают стереотипные отклонения в поведении, социальных способностях и общении, напоминающие РАС (80).У потомков с МИА наблюдается дисбактериоз кишечника и измененный метаболомный профиль сыворотки, характеризующийся чрезмерным уровнем 4-этилфенилсульфата (4EPS), полученного из микробиоты, по сравнению с контрольным потомством, с восстановлением функции кишечного барьера и облегчением симптомов, подобных РАС, после введения пробиотических бактерий. Особо следует отметить, что экзогенно вводимый 4EPS, который структурно связан с токсичной сульфатированной формой p -крезола, вызывал тревожное поведение у наивных мышей, предполагая, что аутизм и, возможно, другие поведенческие состояния затрагивают желудочно-кишечный тракт. в конечном итоге влияя на иммунную, метаболическую и нервную системы.

С появлением доклинических данных и показаний к нарушениям развития, возможно, не случайно, что расстройства желудочно-кишечного тракта, включая ВЗК и СРК, являются частыми сопутствующими заболеваниями при изнурительных расстройствах, связанных со стрессом, включая депрессию и тревогу (81, 82). Недавние исследования показали, что кишечная проницаемость и бактериальная транслокация могут управлять иммуновоспалительными, окислительными и нитрозативными путями (IO&NS) при депрессии и, таким образом, играть роль в ее патофизиологии.Было показано, что хроническая депрессия у людей сопровождается повышенным иммунным ответом (сывороточные IgM- и IgA-ответы), направленным против липополисахаридных (ЛПС) продуктов грамотрицательных кишечных энтеробактерий, то есть Hafnia alvei , Pseudomonas aeruginosa , Morganella morganii, Pseudomonas putida , Citrobacter koseri и Klebsiella pneumonia (83). Были предприняты попытки изучить потенциальное влияние бактериотерапии на ЦНС и поведение на стерильных и инфицированных патогенами грызунах.Свободные от зародышей мыши проявляют гиперчувствительную активность оси HPA после стресса по сравнению с мышами, свободными от специфических патогенов (78), и этот гиперреагент оси HPA был отменен с помощью Bifidobacterium infantis (84). B. infantis повышал уровень триптофана в плазме, снижал концентрацию метаболита серотонина в лобной коре и концентрацию метаболита дофамина в миндалевидной коре (85), оба из которых участвовали в депрессии (86, 87). У людей эффективность пробиотиков для регуляции настроения была предложена в исследовании Lactobacillus casei , которое показало, что у субъектов с самыми низкими показателями депрессии / приподнятого состояния на исходном уровне наблюдалось значительное улучшение показателей настроения после приема пробиотика по сравнению с группой плацебо. (88).Комбинация L. helveticus и B. longum уменьшала тревожность и оказывала положительный психологический эффект в виде снижения уровня кортизола в сыворотке у здоровых добровольцев (89).

Функциональная активность мозга, измеренная с помощью функционального магнитного резонанса (фМРТ), показала, что пробиотический состав снижает внутреннюю связь мозга и реакцию на эмоциональные стимулы и изменения в связности среднего мозга (90).

Однако следует отметить, что в нескольких исследованиях не удалось наблюдать влияние пробиотических добавок на показатели тревожности в клинических популяциях, включая СРК (91, 92), шизофрению (93) и ревматоидный артрит (94).Частично это можно объяснить спектром доз, видами (и их комбинациями) и сроками, используемыми в пробиотических вмешательствах, а также отсутствием стандартного дизайна испытаний.

Будущие подходы: восстановление кишечной микробиоты с помощью бактериотерапии

Существует огромный потенциал для манипулирования микробиотой для поддержания, улучшения или восстановления микробиоты у лиц из группы риска или больных.

Важным предварительным условием для бактериальной терапии (бактериотерапии) является определение того, что составляет «здоровую» микробиоту в течение и на протяжении всей жизни, что может быть определено по-разному на уровне популяции и индивидуума.Необходимы дополнительные исследования для изучения разнообразия видов и штаммов в желудочно-кишечном тракте, разнообразия микробных генов (микробиома) и их функций в желудочно-кишечном тракте на протяжении всего человеческого развития — от колыбели до могилы! В терапевтическом плане подходы на основе пробиотиков использовались с некоторым успехом на протяжении веков (95, 96), как и более радикальный и грубый подход к оптовым стратегиям замещения микробиоты, основанным на трансплантации фекалий (97). Применение этих процедур более подробно обсуждается в отдельном обзоре этого дополнения — «Манипулирование кишечной микробиотой для поддержания здоровья и лечения болезней».Разработка и использование этих и других более совершенных подходов с использованием химически определенных бактериальных продуктов в клинике будет зависеть от понимания их молекулярных механизмов действия и конкретных характеристик хозяина, требующих персонализации подхода, чтобы позволить бактериальной / пробиотической терапии полностью раскрыть свой потенциал. в лечении и управлении здоровьем человека.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Ника Чедвика за его поддержку и критический обзор во время создания этой рукописи.Авторы выражают признательность Европейскому научному фонду (ESF) за поддержку в рамках программы исследовательской сети Европейской сети исследований здоровья желудочно-кишечного тракта.

Примечания

Этот документ является частью материалов конференции ENGIHR 2013 в Валенсии, Испания . Еще документы из этого приложения можно найти на http://www.microbecolhealthdis.net

Конфликт интересов и финансирование

Авторы не получали никакого финансирования или льгот от промышленности или других источников для проведения этого исследования.

Ссылки

1. Savage DC. Микробная экология желудочно-кишечного тракта. Ann Rev Microbiol. 1977; 31: 107–33. [PubMed] [Google Scholar] 2. Рейес А., Хейнс М., Хэнсон Н., Энгли Ф.И., Хит А.С., Ровер Ф. и др. Вирусы фекальной микробиоты однояйцевых близнецов и их матерей. Природа. 2010; 466: 334–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Камада Н., Со Су, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 321–35.[PubMed] [Google Scholar] 5. Вен Л., Лей Р.Е., Волчков П.Ю., Странджес ПБ, Аванесян Л., Стоунбрейкер А.С. и др. Врожденный иммунитет и кишечная микробиота в развитии диабета 1 типа. Природа. 2008; 455: 1109–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Зоетендал Э.Г., Аккерманс А.Д., Де Вос ВМ. Анализ гель-электрофореза в градиенте температуры 16S рРНК из образцов фекалий человека выявляет стабильные и специфичные для хозяина сообщества активных бактерий. Appl Environ Microbiol. 1998; 64: 3854–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и др. Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа. 2009; 457: 480–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Rajilic-Stojanovic M, Smidt H, de Vos WM. Пересмотр разнообразия микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Environ Microbiol. 2007; 9: 2125–36. [PubMed] [Google Scholar] 9. Зоетендал Э.Г., Раджилич-Стоянович М, де Вос ВМ. Высокопроизводительный анализ разнообразия и функциональности микробиоты желудочно-кишечного тракта.Кишечник. 2008; 57: 1605–15. [PubMed] [Google Scholar] 10. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C и др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Природа. 2010; 464: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Николсон Дж. К., Холмс Э., Кинросс Дж., Бурселин Р., Гибсон Дж., Джиа В. и др. Метаболические взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Наука. 2012; 336: 1262–7. [PubMed] [Google Scholar] 12. Блаут М., Клавель Т. Метаболическое разнообразие кишечной микробиоты: последствия для здоровья и болезней.J Nutr. 2007; 137: 751С – 5С. [PubMed] [Google Scholar] 13. Марчези Дж., Шанахан Ф. Нормальная кишечная микробиота. Curr Opin Infect Dis. 2007. 20: 508–13. [PubMed] [Google Scholar] 14. Roediger WEW. Использование питательных веществ изолированными эпителиальными клетками толстой кишки крысы. Гастроэнтерология. 1982; 83: 424–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бергман ЭН. Энергетический вклад летучих жирных кислот из желудочно-кишечного тракта у различных видов. Physiol Rev.1990; 70: 567–90. [PubMed] [Google Scholar] 16. ден Бестен Г., ван Ойнен К., Гроен А. К., Венема К., Рейнгуд Д. Д., Баккер Б. М..Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим обменом организма. J Lipid Res. 2013; 54: 2325–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Браун А.Дж., Голдсуорси С.М., Барнс А.А., Эйлерт М.М., Чанг Л., Дэниэлс Д. и др. Рецепторы GPR41 и GPR43, связанные с белками G-сирот, активируются пропионатом и другими карбоновыми кислотами с короткой цепью. J Biol Chem. 2003. 278: 11312–19. [PubMed] [Google Scholar] 18. Layden BT, Angueira AR, Brodsky M, Durai V, Lowe WL.Короткоцепочечные жирные кислоты и их рецепторы: новые метаболические мишени. Перевод Рез. 2013; 161: 131–40. [PubMed] [Google Scholar] 19. Schilderink R, Verseijden C, de Jonge WJ. Диетические ингибиторы гистоновых деацетилаз в кишечном иммунитете и гомеостазе. Фронт Иммунол. 2013; 4: 226. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00226. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Сельма М.В., Эспин Ю.С., Томаш-Барберан Ф.А. Взаимодействие фенольных соединений и микробиоты кишечника: роль в здоровье человека. J. Agric Food Chem. 2009; 57: 6485–501.[PubMed] [Google Scholar] 21. Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Польза полифенолов для микробиоты кишечника и их влияние на здоровье человека. J Nutr Biochem. 2013; 24: 1415–22. [PubMed] [Google Scholar] 22. Queipo-Ortuno MI, Boto-Ordonez M, Murri M, Gomez-Zumaquero JM, Clemente-Postigo M, Estruch R, et al. Влияние полифенолов красного вина и этанола на экологию кишечной микробиоты и биохимические биомаркеры. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 1323–34. [PubMed] [Google Scholar] 23.Арон-Висневски Дж., Габорит Б., Дютур А., Клемент К. Микробиота кишечника и неалкогольная жировая болезнь печени: новые идеи. Clin Microbiol Infect. 2013; 19: 338–48. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дреник Э.Дж., Фислер Дж., Джонсон Д. Стеатоз печени после кишечного анастомоза — профилактика и устранение метронидазолом, независимо от белково-калорийной недостаточности. Гастроэнтерология. 1982; 82: 535–48. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дюма М.Э., Бартон Р.Х., Той А., Клорек О., Бланшер С., Ротвелл А. и др. Метаболическое профилирование показывает вклад микробиоты кишечника в фенотип жировой дистрофии печени у инсулинорезистентных мышей.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 12511–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Корбин KD, Zeisel SH. Метаболизм холина позволяет по-новому взглянуть на неалкогольную жировую болезнь печени и ее прогрессирование. Курр Опин Гастроэнтерол. 2012; 28: 159–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ван З., Клипфелл Э., Беннетт Б.Дж., Коэт Р., Левисон Б.С., Дугар Б. и др. Метаболизм фосфатидилхолина в кишечной флоре способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 2011; 472: 57–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT и др. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества красного мяса, микробиоты кишечника способствует развитию атеросклероза. Nat Med. 2013; 19: 576–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Баумгарт, округ Колумбия, Кардинг SR. Воспалительное заболевание кишечника: причины и иммунобиология. Ланцет. 2007; 369: 1627–40. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хансен Дж., Гулати А., Сартор РБ. Роль иммунитета слизистой оболочки и генетики хозяина в определении кишечных комменсальных бактерий. Курр Опин Гастроэнтерол.2010; 26: 564–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Франк Д. Н., Сент-Аманд А. Л., Фельдман Р. А., Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 13780–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др. Faecalibacterium prausnitzii — это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона.Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 16731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Joossens M, Huys G, Cnockaert M, De Preter V, Verbeke K, Rutgeerts P и др. Дисбиоз фекальной микробиоты у пациентов с болезнью Крона и их здоровых родственников. Кишечник. 2011; 60: 631–7. [PubMed] [Google Scholar] 34. Микель С., Мартин Р., Росси О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Шатель Дж. М., Сокол Н. и др. Faecalibacterium prausnitzii и здоровье кишечника человека. Curr Opin Microbiol. 2013; 16: 255–61. [PubMed] [Google Scholar] 35.Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N и др. Высокая распространенность адгезивно-инвазивной кишечной палочки, связанной со слизистой оболочкой подвздошной кишки, при болезни Крона. Гастроэнтерология. 2004; 127: 412–21. [PubMed] [Google Scholar] 36. Розенфельд Г., Бресслер Б. Mycobacterium avium paratuberculosis и этиология болезни Крона: обзор противоречий с точки зрения клинициста. Можно J Гастроэнтерол. 2010; 24: 619–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Геверс Д., Кугатасан С., Денсон Л.А., Васкес-Баеза И., Ван Треурен В., Рен Б. и др.Микробиом, ранее не получавший лечения, при впервые возникшей болезни Крона. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 15: 382–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Carroll IM, Chang YH, Park J, Sartor RB, Ringel Y. Микробиота кишечника, связанная с просветом и слизистыми оболочками, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Gut Pathog. 2010; 2:19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Крогиус-Курикка Л., Лира А., Малинен Е., Арникуннас Дж., Туймала Дж., Паулин Л. и др. Анализ микробного сообщества выявляет филогенетические изменения высокого уровня в общей микробиоте желудочно-кишечного тракта у людей, страдающих синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи.BMC Gastroenterol. 2009; 9: 95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Салонен А., де Вос В.М., Палва А. Желудочно-кишечная микробиота при синдроме раздраженного кишечника: современное состояние и перспективы. Микробиология. 2010; 156: 3205–15. [PubMed] [Google Scholar] 41. Де Пальма Дж., Надаль И., Медина М., Донат Е., Рибес-Конинккс С., Калабуиг М. и др. Дисбактериоз кишечника и уменьшение количества бактерий, покрытых иммуноглобулином, связанных с глютеновой болезнью у детей. BMC Microbiol. 2010; 10: 63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Шен XJ, Ролз JF, Randall T., Burcal L, Mpande CN, Jenkins N, et al. Молекулярная характеристика бактерий, прикрепленных к слизистой оболочке, и ассоциации с колоректальными аденомами. Кишечные микробы. 2010; 1: 138–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Olivares M, Neef A, Castillejo G, Palma GD, Varea V, Capilla A и др. Генотип HLA-DQ2 выбирает ранний состав кишечной микробиоты у младенцев с высоким риском развития глютеновой болезни. Кишечник. 2014 г. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306931. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102: 11070–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Микробная экология: микробы кишечника человека, связанные с ожирением. Природа. 2006; 444: 1022–3. [PubMed] [Google Scholar] 46. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Отличный состав кишечной микробиоты во время беременности у женщин с избыточным и нормальным весом. Am J Clin Nutr.2008; 88: 894–9. [PubMed] [Google Scholar] 47. Дункан С.Х., Лобли Г.Е., Холтроп Дж., Инс Дж., Джонстон А.М., Луис П. и др. Микробиота толстой кишки человека связана с диетой, ожирением и потерей веса. Int J Obes. 2008. 32: 1720–4. [PubMed] [Google Scholar] 48. Каллиомаки М., Колладо М.К., Салминен С., Изолаури Э. Ранние различия в составе фекальной микробиоты у детей могут предсказать избыточный вес. Am J Clin Nutr. 2008; 87: 534–8. [PubMed] [Google Scholar] 49. Надаль I, Сантакруз А., Маркос А., Варнберг Дж., Гарагорри Дж. М., Морено Л.А. и др.Изменения клостридий, бактероидов и фекальных бактерий, покрывающих иммуноглобулин, связанные с потерей веса у подростков с ожирением. Int J Obes. 2009. 33: 758–67. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сантакрус А., Маркос А., Варнберг Дж., Марти А., Мартин-Матиллас М., Кампой С. и др. Взаимодействие между потерей веса и составом микробиоты кишечника у подростков с избыточным весом. Ожирение. 2009; 17: 1906–15. [PubMed] [Google Scholar] 51. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, Beijer S, Bos NA, Donus C и др. Микробиота и SCFA у здоровых людей с худым и избыточным весом.Ожирение. 2010; 18: 190–5. [PubMed] [Google Scholar] 52. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y и др. Микробиота кишечника человека при ожирении и после желудочного обходного анастомоза. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 2365–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Изменения микробиоты кишечника контролируют воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, при ожирении и диабете, вызванном диетой с высоким содержанием жиров. Диабет. 2008; 57: 1470–81.[PubMed] [Google Scholar] 54. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию. Природа. 2006; 444: 1027–31. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бэкхед Ф., Манчестер Дж. К., Семенкович Ф. К., Гордон Дж. Механизмы, лежащие в основе устойчивости к ожирению, вызванному диетой, у стерильных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 979–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Ридаура В.К., Фейт Дж. Дж., Рей Ф. Е., Ченг Дж., Дункан А. Э., Кау А. Л. и др.Микробиота кишечника близнецов, не согласных с ожирением, модулирует метаболизм у мышей. Наука. 2013; 341: 1241214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Ларсен Н., Фогенсен Ф.К., ван ден Берг Ф.В., Нильсен Д.С., Андреасен А.С., Педерсен Б.К. и др. Микробиота кишечника взрослых людей с диабетом 2 типа отличается от взрослых людей, не страдающих диабетом. PLoS One. 2010; 5: e9085. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. 2012; 490: 55–60. [PubMed] [Google Scholar] 59. Карлссон Ф. Х., Тремароли В., Нукау И., Бергстром Дж., Бехре С. Дж., Фагерберг Б. и др. Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. 2013; 498: 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 60. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojarvi J, Kootte RS, Bartelsman JF и др. Перенос кишечной микробиоты от худых доноров увеличивает чувствительность к инсулину у людей с метаболическим синдромом. Гастроэнтерология. 2012; 143: 913–16, e7.[PubMed] [Google Scholar] 61. Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Дж., Зе Х и др. Доминирующие и зависимые от диеты группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ISME J. 2011; 5: 220–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, Pelloux V, Basdevant A, Bouillot JL и др. Микробиота кишечника после обходного желудочного анастомоза при ожирении человека: повышенное богатство и ассоциации родов бактерий с генами жировой ткани. Am J Clin Nutr. 2013; 98: 16–24. [PubMed] [Google Scholar] 63.Ли СП, Ашрафиан Х., Буэтер М., Кинросс Дж., Сэндс С., Ле Ру К.В. и др. Метаболическая хирургия сильно влияет на обмен веществ между кишечными микробами и хозяевами. Кишечник. 2011; 60: 1214–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Ли СП, Решат Р., Ву Кью, Ашрафиан Х., Буэтер М., Ле Ру К.В. и др. Экспериментальная бариатрическая хирургия у крыс создает цитотоксическую химическую среду в содержимом кишечника. Front Microbiol. 2011; 2: 183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Windey K, De Preter V, Louat T, Schuit F, Herman J, Vansant G.Модуляция белковой ферментации не влияет на токсичность фекальной воды: рандомизированное перекрестное исследование на здоровых людях. PLoS One. 2012; 7: e52387. DOI: 10.1371 / journal.pone.0052387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BRM, Verbeke K. Уремические токсины, происходящие из кишечного микробного метаболизма. Kidney Int Suppl. 2009; 76: S12 – S9. [PubMed] [Google Scholar] 67. Сирич Т.Л., Мейер Т.В., Гондуин Б., Брюне П., Нива Т. Молекулы, связанные с белками: большая семья с плохим характером.Семин Нефрол. 2014; 34: 106–17. [PubMed] [Google Scholar] 68. Поесен Р., Мейерс Б., Эвенепоэль П. Ободочная кишка: пропущенное место для лечения пациентов на диализе. Semin Dial. 2013; 26: 323–32. [PubMed] [Google Scholar] 69. Нойфельд К., Канг Н., Биненшток Дж., Фостер Дж. Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011; 23: 255–64, e119. [PubMed] [Google Scholar] 70. Gaykema R, Goehler LE, Lyte M. Ответ мозга на инфекцию слепой кишки с помощью Campylobacter jejuni: анализ с помощью иммуногистохимии Fos.Иммунное поведение мозга. 2004; 18: 238–45. [PubMed] [Google Scholar] 71. Goehler LE, Gaykema R, Opitz N, Reddaway R, Badr N, Lyte M. Активация афферентов блуждающего нерва и центральных вегетативных путей: ранние реакции на кишечную инфекцию с помощью Campylobacter jejuni. Иммунное поведение мозга. 2005; 19: 334–44. [PubMed] [Google Scholar] 72. Goehler LE, Park SM, Opitz N, Lyte M, Gaykema R. Инфекция Campylobacter jejuni усиливает тревожное поведение в дырочной доске: возможные анатомические субстраты для висцеросенсорной модуляции исследовательского поведения.Иммунное поведение мозга. 2008. 22: 354–66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Lyte M, Li W, Opitz N, Gaykema R, Goehler LE. Индукция тревожного поведения у мышей на начальных этапах заражения возбудителем гиперплазии толстой кишки мышей Citrobacter rodentium. Physiol Behav. 2006; 89: 350–7. [PubMed] [Google Scholar] 74. Ли Х, Цао Ю. Фабрики молочнокислых бактериальных клеток для гамма-аминомасляной кислоты. Аминокислоты. 2010; 39: 1107–16. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лайт М. Пробиотики механически действуют как средства доставки нейроактивных соединений: микробная эндокринология при разработке и использовании пробиотиков.Биологические исследования. 2011; 33: 574–81. [PubMed] [Google Scholar] 76. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG и др. Проглатывание штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 16050–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Коллинз Дж., Бороевич Р., Верду Э. Ф., Хейзинга Дж. Д., Ратклифф Э. М.. Кишечная микробиота влияет на раннее постнатальное развитие кишечной нервной системы.Нейрогастроэнтерол Мотил. 2014; 26: 98–107. [PubMed] [Google Scholar] 78. Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др. Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. 2004; 558: 263–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Bjorkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 3047–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80.Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T. и др. Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка. 2013; 155: 1451–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Камара Р.Дж., Зиглер Р., Бегре С., Шёпфер А.М., фон Канель Р. Роль психологического стресса в воспалительном заболевании кишечника: оценка качества методов 18 проспективных исследований и предложения для будущих исследований. Пищеварение. 2009. 80: 129–39. [PubMed] [Google Scholar] 82.Модсли Дж., Рэмптон Д. Психологический стресс при ВЗК: новые взгляды на патогенные и терапевтические последствия. Кишечник. 2005; 54: 1481–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Маес М., Кубера М., Леунис Дж. С., Берк М. Повышенные ответы IgA и IgM против кишечных комменсалов при хронической депрессии: дополнительные доказательства повышенной бактериальной транслокации или повышенной проницаемости кишечника. J влияют на Disord. 2012; 141: 55–62. [PubMed] [Google Scholar] 84. О’Махони Л., Маккарти Дж., Келли П., Херли Дж., Луо Ф, Чен К. и др. Lactobacillus и bifidobacterium при синдроме раздраженного кишечника: реакции симптомов и взаимосвязь с профилями цитокинов.Гастроэнтерология. 2005; 128: 541–51. [PubMed] [Google Scholar] 85. Десбоннет Л., Гарретт Л., Кларк Дж., Кили Б., Крайан Дж., Динан Т. Эффекты пробиотика Bifidobacterium infantis в модели депрессии с разделением матери. Неврология. 2010; 170: 1179–88. [PubMed] [Google Scholar] 86. Мьинт А.М., Ким Ю.К., Веркерк Р., Шарпе С., Стейнбуш Х., Леонард Б. Путь кинуренина при большой депрессии: свидетельства нарушения нейрозащиты. J влияют на Disord. 2007. 98: 143–51. [PubMed] [Google Scholar] 87. Песня C, Ван Х.Цитокины опосредуют воспаление и снижение нейрогенеза на животных моделях депрессии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 760–8. [PubMed] [Google Scholar] 88. Бентон Д., Уильямс С., Браун А. Влияние употребления молочного напитка, содержащего пробиотик, на настроение и познание. Eur J Clin Nutr. 2006. 61: 355–61. [PubMed] [Google Scholar] 89. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, et al. Оценка психотропных свойств пробиотического препарата (Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175) на крысах и людях.Br J Nutr. 2011; 105: 755–64. [PubMed] [Google Scholar] 90. Тиллиш К., Лабус Дж., Килпатрик Л., Цзян З., Пятна Дж., Эбрат Б. и др. Потребление кисломолочного продукта с пробиотиком модулирует деятельность мозга. Гастроэнтерология. 2013; 144: 1394–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Dapoigny M, Piche T., Ducrotte P, Lunaud B, Cardot J-M, Bernalier-Donadille A. Профиль эффективности и безопасности полной лиофилизированной культуры LCR35 при синдроме раздраженного кишечника: рандомизированное двойное слепое исследование. Мир Дж. Гастроэнтерол.2012; 18: 2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L. и др. Эффективность инкапсулированного пробиотика Bifidobacterium infantis 35624 у женщин с синдромом раздраженного кишечника. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1581–90. [PubMed] [Google Scholar] 93. Дикерсон Ф. Б., Столлингс С., Оригони А., Кацафанас Е., Сэвидж К. Л., Швайнфурт Л. А. и др. Влияние пробиотических добавок на симптомы шизофрении и связь с функционированием желудочно-кишечного тракта: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Компаньон по уходу за ЦНС. 2014; 16: pii, PCC.13m01579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Vaghef-Mehrabany E, Alipour B, Homayouni-Rad A, Sharif S-K, Asghari-Jafarabadi M, Zavvari S. Добавление пробиотиков улучшает воспалительный статус у пациентов с ревматоидным артритом. Питание. 2014; 30: 430–5. [PubMed] [Google Scholar] 95. Gismondo MR, Drago L, Lombardi A. Обзор пробиотиков, доступных для изменения желудочно-кишечной флоры. Int J Antimicrob Agents. 1999; 12: 287–92. [PubMed] [Google Scholar] 96.Вильгельм С.М., Брубакер С.М., Варчак Е.А., Кале-Прадхан ПБ. Эффективность пробиотиков при лечении синдрома раздраженного кишечника. Фармакотерапия. 2008. 28: 496–505. [PubMed] [Google Scholar] 97. Brandt LJ, Aroniadis OC. Обзор трансплантации фекальной микробиоты: техники, показания и результаты. Gastrointest Endosc. 2013; 78: 240–9. [PubMed] [Google Scholar] Дисбиоз

— обзор | Темы ScienceDirect

36.5.2 Дисбиоз

Дисбиоз часто определяют как «дисбаланс» микробного сообщества кишечника, связанный с заболеванием.Этот дисбаланс может быть вызван приростом или потерей членов сообщества или изменениями в относительной численности микробов. Эта теория в первую очередь фокусируется на изменениях в таксономическом составе микробного сообщества и функциях, связанных с отдельными членами или подмножествами членов сообщества. 126 Характеристика дисбиоза традиционно основывалась на таксономических каталогах кишечных микробов, созданных у разных людей в единичные моменты времени с использованием секвенирования 16S или 18S рРНК. 127 Более поздние попытки были попытаться каталогизировать не виды микробов, а скорее микробные гены в кишечнике с использованием метагеномики дробовика. 128,129 Таксономическая характеристика или генетический состав сообщества затем используется для вывода его функций на основе литературных данных исследований с использованием эталонных штаммов микробов. Обычно эти модельные микробы изучаются как отдельные организмы и часто in vitro, чтобы получить эти функциональные данные.

Огромное количество исследований выявило значительные различия в таксономическом составе кишечных микробных сообществ между пациентами с ВЗК и здоровыми людьми из контрольной группы. 130 Эти различия были выявлены в бактериальном, грибковом и вирусном компонентах сообщества. 131,132 Однако конкретные таксономические различия микроорганизмов широко варьируются в зависимости от исследований, и окончательная структура сообщества, связанного с заболеванием, не установлена. Это может быть связано с большими различиями в составе микробного сообщества кишечника среди людей и / или с техническими различиями между исследованиями. Поэтому пока неясно, как определить дисбактериоз и диагностировать «дисбиотическое сообщество».Также неясно, является ли дисбактериоз причиной, следствием или одновременно причиной и следствием заболевания, поскольку воспаление само по себе может приводить к изменениям в составе микробного сообщества в кишечнике. 133

Дисбиоз может вызывать или способствовать развитию ВЗК несколькими способами. Это может привести к появлению одного или нескольких микробов с функциями, вредными для хозяина, или потере одного или нескольких микробов с функциями, полезными для хозяина. Поскольку многие микробы в кишечном сообществе имеют важные функциональные отношения друг с другом, изменения в небольшом количестве микробов и / или их функциях могут иметь широкое влияние на сообщество.Конкретные функции, которые могут представлять интерес, включают изменения доступности ниш или характеристик, которые влияют на принятие или устойчивость к колонизации, изменения микробных продуктов или физических характеристик, которые изменяют взаимодействия между бактериями или с хозяином, и изменения в сообществе, которые активируют механизмы вирулентности в в противном случае комменсальные микробы. Наиболее устойчивой характеристикой микробных сообществ больных пациентов является потеря таксономического разнообразия. 134 Однако снова неясно, является ли потеря биоразнообразия в кишечнике причиной или следствием заболевания.Также в настоящее время неясно, как такая потеря разнообразия сама по себе может привести к заболеванию, тем более что животные-гнотобиоты, колонизированные одним или небольшим количеством микробов, не проявляют болезни, связанной с колонизацией только ограниченным сообществом. Это говорит о том, что конкретные микробы в сообществе и их функции имеют первостепенное значение.

Состав и поведение микробного сообщества чрезвычайно чувствительны к окружающей среде. 9 Среда кишечного микробного сообщества состоит как из компонентов, полученных из организма хозяина, так и из проглоченных веществ.Каждый из этих факторов может иметь огромное влияние на состав и поведение кишечного микробного сообщества. Компоненты, производные от хозяина, определяются генетикой хозяина и, возможно, воздействием диеты или других потребляемых веществ непосредственно на хозяина. Наиболее хорошо охарактеризованными детерминантами состава и поведения микробного сообщества-хозяина являются системы противомикробной защиты хозяина. Когда эти системы нарушаются из-за генетического нокаута отдельных компонентов у модельных животных, возникает дисбиоз. 135 Проглоченное содержимое просвета кишечника в основном поступает с пищей. Вклад диеты в микробный дисбактериоз представляет особый интерес для многих исследователей, поскольку ВЗК распространяется вместе с распространением западного образа жизни по всему миру, а западная диета сильно отличается от традиционных диет в незападнических обществах. 136 Диетические компоненты состоят из макроэлементов, таких как жиры и сахар, микронутриентов, таких как витамины и минералы, и непитательных компонентов, таких как диетические эмульгаторы.Западная диета, как правило, сильно переработана и содержит большое количество насыщенных жиров и простых сахаров. Было показано, что этот тип диеты способствует выработке метаболитов, вредных для тканей хозяина. 137 И наоборот, диета с низким содержанием субстратов, необходимых микробам для выработки метаболитов, способствующих здоровью тканей хозяина, также может способствовать развитию болезней. Например, неперевариваемые пищевые волокна используются микробами для производства короткоцепочечных жирных кислот, а пищевой триптофан используется для производства лигандов арилуглеводородных рецепторов, которые способствуют здоровью кишечника. 95,138 Наконец, диетические эмульгаторы часто добавляют в обработанные пищевые продукты для улучшения их текстуры или стабильности. In vitro эти соединения активируют образование фибр в E. coli , что приводит к прилипанию и повреждению тканей этими обычно комменсальными бактериями. 139 Было показано, что потребление пищевых эмульгаторов in vivo вызывает дисбактериоз и обострение колита у мышей IL-10 — / — . 140 Другие типы экологического стресса, такие как прием антибиотиков, также могут привести к изменениям в микробном сообществе посредством прямого уничтожения микробов или горизонтального переноса генов. 141,142 Экологический стресс также может определять, ведут ли бактериофаги лизогенный или литический образ жизни. 143 Фаговый лизис не только убивает бактерии, но и потенциально приводит к инфицированию новых бактериальных мишеней с изменением поведения этих бактерий.

Открытым вопросом в области дисбактериоза является важность того, когда происходят дисбиотические изменения в микробном сообществе. Кесарево сечение приводит к изменениям в ранних событиях колонизации, а раннее введение антибиотиков может значительно нарушить развивающиеся сообщества. 144 Оба эти фактора были связаны с рядом иммуноопосредованных заболеваний в более позднем возрасте, но окончательных доказательств причинно-следственной связи или понимания механизмов все еще нет. 145 Кроме того, у многих пациентов развивается ВЗК без событий в раннем возрасте, которые могли бы вызвать дисбактериоз. Таким образом, дополнительные неизвестные события могут способствовать раннему, давнему дисбактериозу на момент постановки диагноза ВЗК, или более острые дисбиотические события также могут способствовать развитию ВЗК. Также ожидается, что тип дисбиотического события будет ключевым фактором в том, как дисбактериоз способствует развитию ВЗК.Остается определить, являются ли это широкими изменениями в сообществе или небольшими кардинальными изменениями в конкретных микробах. Эта неопределенность, по крайней мере частично, связана с техническими проблемами, которые могут переоценивать значимость очень распространенных микробов и недооценивать функциональную важность менее многочисленных членов сообщества. Технические ограничения доступных в настоящее время методов и данных также могут переоценить важность известных микробов с установленными функциональными данными по сравнению с неизвестными микробами, которые могут быть столь же важны для болезни.Наконец, до сих пор неизвестно, как дисбактериоз вызывает или способствует развитию ВЗК. Есть некоторые свидетельства того, что определенные дисбиотические микробные сообщества могут вызывать заболевание у нормальных хозяев. 146 Однако есть гораздо более убедительные доказательства того, что дисбактериоз работает в сочетании с дополнительными факторами, такими как лежащая в основе генетическая предрасположенность или повреждение кишечника, вызывая заболевание. Например, перенос микробных сообществ от пациентов с ВЗК стерильным мышам не вызывает спонтанного колита. 69,70,146 Однако он, по-видимому, способствует развитию заболевания на моделях мышей, предрасположенных к заболеванию, таких как мыши IL-10 — / — или с химической индукцией колита. 69,70,146 Кроме того, дисбактериоз, связанный с диетами западного типа, по-видимому, допускает колонизацию организмами, ассоциированными с ВЗК. Свободные от зародышей мыши, колонизированные микробами от мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и сахара, имеют повышенную восприимчивость к колонизации AIEC. 147 Следовательно, дисбиоз может по-разному влиять на разных хозяев в зависимости от природы дисбиотического сообщества и лежащих в основе генетической предрасположенности к заболеванию в хозяине.Независимо от того, возникает ли дисбактериоз первым и вызывает заболевание или он является результатом болезни, однажды возникнув, он почти наверняка способствует сохранению болезни.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Вся информация, размещенная на сайте, носит ознакомительный характер и не является руководством к действию. Перед применением любых лекарств и методов лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Администрация ресурса osteohondroz24.ru не несет ответственность за использование материалов, размещенных на сайте. Копирование материалов разрешается только с указанием активной ссылки на сайт.

Болезнь Статус микробиоты Воздействие болезни
Воспалительное заболевание кишечника без микробов, антибиотики без микробов, антибиотики отсутствуют.
Спонтанный артрит Без микробов Без болезней
Аутоиммунный артрит Без микробов Без микробов
7 на аутоиммунный энцефаломиелит 9070 без микробов Без микробов Без изменений
Сахарный диабет 1 типа Без микробов Без микробов
Спонтанная анкилозирующая энтеропатия Без микробов или пробиотиков Без микробов