Нарушение микрофлоры кишечника: Нарушение микрофлоры кишечника: восстановление, нарушение, профилактика

Содержание

Дисбактериоз кишечника: симптомы, коррекция и лечение дисбиоза у взрослых и детей, степени, анализы и профилактика

Дисбактериозом (дисбиоз) называют симптоматическое состояние, характеризующееся нарушением микрофлоры кишечника. В кишечнике в этот момент размножаются патологические бактерии, и нарушается естественный микробный баланс.

Причины дисбактериоза

Существуют различные предпосылки и состояния, которые способны привести к развитию дисбактериоза:

  • заболевания органов ЖКТ,
  • прием лекарственных препаратов, нарушающих микрофлору кишечника (антибиотики),
  • неправильное питание,
  • физиологические возрастные изменения,
  • прием гормональных препаратов,
  • курсы лучевой и химиотерапии,
  • стрессы и неправильный режим дня,
  • пищевые отравления,
  • инфекционные процессы в организме.

Банальные респираторные инфекции или аллергические заболевания могут стать причиной нарушения микрофлоры кишечника, так как в этот период пациенту могут назначаться различные лекарственные препараты, негативно влияющие на микробный баланс.

Как понять, что у вас дисбиоз?

На разных стадиях заболевания симптоматика дисбактериоза различна. Специалисты рекомендуют обращать внимание на следующие проявления:

  • отрыжка,
  • тошнота,
  • урчащие звуки в животе,
  • вздутие и метеоризм,
  • ноющие или режущие боли в области живота,
  • запоры либо диарея и жидкий стул,
  • сухость кожных покровов,
  • неприятный привкус и запах изо рта,
  • утомляемость и нарушение сна.

Наличие одного или нескольких перечисленных симптомов – повод обратиться к врачу.

Диагностика дисбактериоза

Самостоятельно диагностировать состояние дисбактериоза невозможно. Поставить точный диагноз способен только опытный специалист, который обследует пациента при помощи лабораторных методов и специальной аппаратуры. Обратившись за медицинской помощью, пациент проходит обследование, которое включает:

  • исследования мочи и кала,
  • ПЦР-диагностику микрофлоры,
  • визуальный осмотр кожных покровов.

Профилактика дисбактериоза

Развитие заболевания можно предотвратить, если внимательно следить за питанием, избегать стрессовых состояний, соблюдать режим сна и отдыха, не употреблять необоснованных лекарственных препаратов, занимаясь самолечением, контролировать состояние органов желудочно-кишечного тракта.

Что будет, если не лечить дисбактериоз?

Если не лечить дисбиоз, заболевание может перейти в более тяжелую форму, и не исключено появление осложнений. В результате этих процессов в кишечнике будут образовываться токсические вещества, которые с кровотоком будут разнесены по всем органам и тканям. Всасывание и усвоение минералов и витаминов будет нарушено, иммунитет организма ослабнет, и защитные свойства значительно снизятся. Пациент будет легко подвержен различным инфекциям, банальное расстройство кишечника может привести к серьезным заболеваниям, лечение которых нередко требует оперативного вмешательства.

Как вылечить дисбактериоз?

При лечении дисбактериоза важнейшим шагом становится лечение основного заболевания, которое вызвало патологию в кишечнике пациента. Затем проводится терапия по восстановлению микрофлоры кишечника, наиболее правильно подбирать препараты на основе лабораторных исследований посева.

Диета при дисбактериозе

В период лечения и для предупреждения рецидивов необходимо исключить употребление жирного, острого, соленого, жареного, не пить алкоголь. Питание должно быть сбалансированным и щадящим, в рационе должны присутствовать кисломолочные продукты.

Проконсультироваться о диагностике и лечении дисбактериоза и записаться к специалисту вы можете, позвонив в нашу клинику или записавшись через форму на сайте.

УЗНАТЬ ЦЕНЫ

Дисбактериоз влагалища: причины, профилактика и лечение

Дисбиоз (дисбактериоз) влагалища — это нарушение нормальной микрофлоры влагалища. Этим заболеванием в той или иной степени страдает большая часть женщин.

При нарушении микрофлоры изменяется равновесие между бактериями-нормальными обитателями влагалища. При этом снижается количество лакто- и бифидобактерий и увеличивается количество какого-то другого возбудителя.

Этим другим возбудителем может быть одна из ключевых клеток (тогда развиваются гарднереллез, кандидоз и т.д.), может быть одна из половых инфекций (трихомониаз, хламидиоз), или же может быть любой сапрофитный возбудитель (кишечная палочка, протей, стрептококки, стафилококки и т.д.).

Дисбиоз влагалища и половые инфекции

Половые инфекции всегда связаны с нарушением микрофлоры влагалища. С одной стороны, нормальная микрофлора не допустит развития половой инфекции у женщины, и если обнаруживается половая инфекция, микрофлора не может быть не нарушена. С другой стороны, появление возбудителя какого-либо заболевания, передающегося половым путем (ЗППП) во влагалище смещает pH, вызывает воспалительную реакцию и еще больше способствует прогрессированию нарушения микрофлоры.

Ситуация, при которой во влагалище у женщины обитает только один лишь возбудитель ЗППП, почти никогда не возникает. Половая инфекция, одна или несколько, всегда находятся в ассоциации с условно-патогенной микрофлорой. И это всегда должно учитываться при лечении ЗППП. Иначе может возникнуть ситуация, при которой антибиотиками полностью убивается возбудитель ЗППП, а количество условно-патогенной инфекции лишь возрастает.

Лечение ЗППП

у женщин обязательно должно завершаться восстановлением микрофлоры влагалища. Если речь идет о серьезных инфекциях (хламидия, трихомонада) или нескольких ЗППП, то сначала есть смысл провести антибактериальную терапию против них, а затем заняться восстановлением микрофлоры влагалища следующим курсом. В менее сложных ситуациях есть смысл проводить сначала комплексную диагностику всей урогенитальной микрофлоры, а затем ее восстановление с одновременным устранением половой инфекции.

Дисбиоз влагалища и заболевания кишечника

Многие заболевания желудочно-кишечного тракта ведут к нарушению нормальной микрофлоры кишечника и развитию дисбактериоза. При дисбактериозе кишечника происходит примерно тоже самое, что и при дисбактериозе влагалища — в кишечнике живет большое количество какой-нибудь бактерии.

Стенка прямой кишки плотно соприкасается со стенкой влагалища, бактерии легко проходят через нее. При выраженном дисбактериозе кишечника нарушение вагинальной микрофлоры всегда обусловлено именно этим, и как правило из влагалища высевается одна из кишечных инфекций — кишечная палочка, энтерококки и др.

Лечение дисбиоза влагалища

в такой ситуации крайне затруднено, вероятность рецидива заболевания очень высока. Восстановление нормальной микрофлоры влагалища в такой ситуации возможно лишь при одновременном лечении заболеваний кишечника.

Дисбиоз влагалища и половой партнер

Чаще всего нарушение микрофлоры влагалища у женщины не вызывает никаких проблем у ее полового партнера, даже при регулярной половой жизни без использования средств контрацепции. В отдельных случаях, когда имеет место выраженный дисбиоз влагалища, у мужчины могут развиваться явления баланопостита и неспецифического уретрита.

Но это обычно бывает только в том случае, если у мужчины уже была предрасположенность к этим заболеваниям, в полностью здоровом организме они не разовьются.

Никакое заболевание полового партнера, за исключением венерических заболеваний, не оказывает влияния на микрофлору влагалища у женщины. Лечение дисбиоза влагалища у женщин не предполагает обязательного лечения полового партнера, если только хотя бы у одного из них не выявляется присутствие половой инфекции.

Дисбиоз влагалища и беременность

Беременность является одним из факторов, которые могут провоцировать обострение вагинального дисбиоза. На фоне беременности могут появляться или усиливаться выделения, зуд или жжение в половых органах, боль при половом акте и т.д. Это связано с тем, что во время беременности организм женщины подвергается серьезной гормональной перестройке, что не может не сказаться как на состоянии иммунитета, так и на вагинальной микрофлоре.

Спасибо за обращение.
Ваша заявка принята. Наш специалист свяжется с Вами в ближайшее время

Полноценное лечение дисбиоза влагалища во время беременности возможным не представляется. Даже если это лечение не связано с приемом антибиотиков, что крайне нежелательно во время беременности, оно всегда связано с иммунокоррекцией, а это во время беременности совершенно недопустимо. Поэтому задачей доктора при обострении дисбиоза влагалища у беременной женщины является лишь устранение симптомов и подготовка женщины к родам.

В нашей клинике с этой целью проводится курс процедур, которые если не нормализуют ситуацию, то делают ее более терпимой. Местное лечение, проводимое при этом, совершенно безвредно для плода. Если есть необходимость, это лечение на протяжении беременности можно проводить неоднократно.

Дисбиоз влагалища у девушек

Нарушение микрофлоры влагалища встречается у девушек, не начинавших половую жизнь, примерно с такой же частотой, как и у живущих активной половой жизнью женщин. Это связано несколько с другими факторами — нестабильность гормонального фона, становление цикла, а также с анатомическими особенностями строения девственной плевы.

Дисбиоз влагалища у девушек редко проявляется обильными выделениями, поскольку отверстия девственной плевы как правило не позволяют им выводиться из влагалища в том количестве, в каком они образуются. Поэтому развивается застой выделений во влагалище, и вероятность развития воспалительных заболеваний у девственниц выше. С другой стороны, при начале половой жизни с первыми половыми актами происходит заброс большого количества бактерий из влагалища в мочевой пузырь, и это может привести к возникновению так называемого «цистита медового месяца».

Лечение дисбиоза влагалища у девушек-девственниц несколько затруднительно из-за того, что строение девственной плевы не всегда позволяет проводить обработки влагалища лекарствами должным образом. В отдельных случаях даже приходится прибегать к искусственному нарушению целостности девственной плевы — гименэктомии.

В «СМ-Клиника» врачи-гинекологи после проведения обследования и анализов выявят точные причины дисбактериоза влагалища и назначат эффективное комплексное лечение, которое приведет к восстановлению нормальной микрофлоры влагалища.

Дисбактериоз у новорожденных и грудных детей | Bifiform ru

В норме микрофлора кишечника состоит в среднем из 1 млн микробов на 1 мл содержимого. Нормальную микрофлору составляют 15-20 представителей анаэробных (бактерии, которые не могут жить в присутствии кислорода) и аэробных (способных существовать в присутствии кислорода) бактерий основных родов: бактероиды, бифидобактерии, лактобактерии и другие. Бифидобактерии относятся к доминирующей микрофлоре (Ig10-11)1,2

Здоровая микрофлора участвует в пищеварительных процессах организма, усиливает активность пищеварительных ферментов, действует на моторику желудочно-кишечного тракта, способствует выработке витаминов, гормонов, аминокислот и повышает иммунитет.

Также микрофлора выполняет детоксикационную и антиаллергенную функции. Защитные функции кишечника сводятся к созданию барьера для размножения болезнетворных бактерий и разрушения аллергенов. Нормальная микрофлора также обладает антиоксидантными, антимутагенными и противораковыми функциями1,2

Формирование микрофлоры

Формирование и функционирование иммунной системы происходит в 2 этапа. Первый заключается в формировании клонов Т- и В-лимфоцитов на основе генетического материала, который был представлен в период раннего эмбриогенеза (ранние этапы беременности).

Второй этап — начинается после рождения человека и заселения микробами слизистых оболочек, в том числе и ЖКТ. Кишечник –  представляет собой не только часть пищеварительной системы, но и является иммунным органом, до 80% иммунных клеток располагаются именно в кишечнике. Таким образом, формирование собственного кишечного иммунитета у грудного ребенка происходит с период ранней микробной колонизации и начинается сразу после рождения ребенка. Поэтому момент появления на свет является одним из ключевых этапов в формировании здорового ЖКТ3.

В становлении нормальной микрофлоры ребенка особенно важную роль играют бифидобактерии. Количество бифидобактерий в кишечнике ребенка, находящегося на грудном вскармливании, быстро нарастает в первые недели его жизни. В течение первого года жизни меняется видовой состав кишечной микрофлоры, что связано с различными периодами в жизни ребенка: периодом грудного вскармливания до введения прикорма, после введения прикорма, после появления в рационе твердой пищи, после прекращения грудного вскармливания. Беременность мамы, микрофлора родовых путей, течение родов, рождение раньше срока, наличие и продолжительность грудного вскармливания, раннее введение прикорма, частые простудные заболевания определяют становление этого процесса.

Нормальная микрофлора ребенка

Микрофлора обусловливает защиту слизистой кишечника от внедрения патогенных микроорганизмов, поддерживает и активирует иммунную систему, участвует в обмене белков, липидов, углеводов, выполняет антиаллергическую функцию, участвует в синтезе аминокислот, витаминов, гормонов, влияет на пищеварительные функции желудочно-кишечного тракта 1.

Пробиотический комплекс Бифиформ Бэби можно давать даже новорожденным с первых дней жизни. Его основное назначение – формирование сбалансированной микрофлоры кишечника, в том числе, при различных проблемах, связанных с кормлением. Особый комплекс бактерий  может способствовать профилактикекишечных расстройств различного характера, включая колики 4.

Нормальную микрофлору кишечника составляют множество видов микроорганизмов. Одни из значимых и изученных на сегодняшний день:

Бифидобактерии

Представители рода Bifidobacterium являются наиболее важным компонентом нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Большая часть бифидобактерий находится в толстой кишке, составляя у детей более 90% всех микроорганизмов 5 Начинают доминировать в кишечной микрофлоре младенцев к концу первой недели жизни. Синтезируют аминокислоты и белки, витамин К, пантотеновую кислоту, витамины группы В: B1 — тиамин, B2 — рибофлавин, B3 — никотиновую кислоту, фолиевую кислоту, B6 — пиридоксин. Способствуют усилению процессов всасывания через стенки кишечника ионов кальция, железа, витамина D 6.

Лактобактерии

Уменьшают активность пероксидазы, оказывая антиоксидантный эффект, обладают противоопухолевой активностью, стимулируют продукцию иммуноглобулина А (IgA), подавляют рост патогенной микрофлоры и стимулируют рост лакто- и бифидофлоры, оказывают противовирусное действие 6

Нарушения микрофлоры

Дисбактериоз является нарушением качественного и количественного состава микрофлоры кишечника. Это означает, что патогенных микроорганизмов может стать значительно больше, чем полезных. Иногда сам организм может справиться с временно возникшими изменениями в кишечной микрофлоре, но при определенных ситуациях для лечения дисбактериоза используются пробиотики, содержащие полезные микроорганизмы 2.

Дисбактериоз у грудных детей может проявляться в виде изменения частоты, состава и цвета стула, нарушения процессов переваривания пищи, повышенного газообразования, беспокойного поведения ребенка, плача, повышенной раздражительности, плохого аппетита и сна, ухудшение состояния кожного покрова и даже аллергических реакций 3.

Причины возникновения дисбактериоза у новорожденных и грудничков

В группе риска по нарушению баланса микрофлоры находятся дети, мамы которых имели различные осложнения в период беременности и родах, а также дети, находящиеся на искусственном вскармливании, недоношенные. Простудные заболевания, прием некоторых лекарственных препаратов (лечение антибиотиками) могут приводить к нарушениям баланса микрофлоры кишечника. Внешними проявлениями этого состояния могут быть нарушения сна, плаксивость, нарушение аппетита, аллергические высыпания, колики и постоянное бурчание в животе после кормления 1,3.

Сдача анализов

При возникновении симптомов недомогания у Вашего ребенка, обязательно проконсультируйтесь с врачом. Для постановки диагноза дисбактериоза врач может порекомендовать сдать анализ кала на дисбактериоз.

Как правильно собрать кал для анализа на дисбактериоз:

Кал собирается в стерильную баночку, предварительно прокипяченную вместе с крышкой в течение 20 минут. Посуда для анализа, на основании результатов которого будет проводиться лечение дисбактериоза у грудных детей, должна храниться в холодильнике не более суток. Собранный в стерильную емкость анализ доставляется в лабораторию в течение 2 часов (не позднее). Результаты подготавливаются через 7-10 дней.

Для получения информации о том, где можно приобрести Бифиформ Бэби , посетите раздел «Где купить».

БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
  1. Донских Е.Е. Микрофлора — Дисбактериоз у детей http://lekmed.ru/info/literatyra/disbakterioz-y-detei.html
  2. Корниенко Е.А., Мазанкова Л.Н., Горелов А.В. Применение пробиотиков в педиатрии: анализ лечебного и профилактического действия с позиций доказательной медицины. Лечащий врач 2015.
  3. И.А. Беляева. Пробиотические добавки для коррекции младенческих колик: перспективы использоавния.
  4. Беляева И.А., Митиш М.Д., Катосова Л.К. Эффективность использования пробиотиков у недоношенных детей. РМЖ 2009.
  5. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М. Оценка микробиоты и пробиотических штаммов с позиций новых научных технологий. Фарматека №11, 2016
  6. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования. Лечащий врач 2006, 4

PP-BIB-RUS-0082

Причины и следствия нарушения микрофлоры кишечника птиц Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ

ПРИЧИНЫ И СЛЕДСТВИЯ НАРУШЕНИЯ МИКРОФЛОРЫ

КИШЕЧНИКА ПТИЦ Четвергова И.А.

Четвергова Ирина Александровна — магистрант, кафедра биохимии и микробиологии, химико-биологический факультет, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Оренбургский государственный университет, г. Оренбург

Аннотация: в статье рассматриваются причины и следствия нарушения микрофлоры кишечника птиц. Микрофлора, обитающая в слепых отростках кишечника, выполняющая многочисленные функции по поддержанию гомеостаза макроорганизма, в том числе играющая важную роль в процессах переваривания кормов. Препараты пробиотиков, антибиотиков, пребиотиков, симбиотиков, ферментов способны прямо или косвенно влиять на микрофлору кишечника птицы и, следовательно, увеличивают суточный прирост живой массы цыплят, сохранность, убойный выход, улучшают переваримость питательных веществ корма, качество и санитарную безопасность тушек.

Ключевые слова: микробное разнообразие, кишечник, бройлеры, нарушение микрофлоры, микроорганизмы, корм, питательные вещества, микрофлора.

Сосредоточение на ограниченных площадях большого поголовья кур и цыплят-бройлеров, применение многоярусных клеточных батарей, создание искусственного микроклимата в помещениях с птицей, использование в рационах нетрадиционных кормов — все это ведет к изменению микробиоценоза кишечника птиц. В связи с этим создается благоприятный фон для развития гастроэнтеритов алиментарного происхождения, длительных кишечных расстройств на фоне снижения естественной резистентности и иммунной реактивности организма больной птицы [1].

При выборе способа борьбы с какой-либо инфекционной болезнью бактериальной этиологии, прежде всего, обращают внимание на патогенные микроорганизмы, забывая о постоянном спутнике любого живого организма -условно-патогенной микрофлоре, которая представляет серьезную опасность для здоровья птицы и имеет огромное значение в возникновении и развитии болезни, оказывает влияние на экономические показатели птицехозяйств, обусловленные прямыми и косвенными потерями [2].

Здоровье кишечника зависит от поддержания деликатного баланса между организмом птицы, кишечной микрофлорой, кишечной средой и питательными веществами корма. Этот баланс может нарушаться при снижении эффективности технологии или условий содержания. Возможный дисбаланс этой взаимосвязи ведет к нарушению здоровья кишечника. При здоровом кишечнике переваривание и усвоение питательных веществ наиболее эффективно. Жиры, сахар и протеиновые соединения абсорбируются из тонкого кишечника, и оставшиеся неусвоенные компоненты проходят в слепой отросток, где ферментирующие бактерии конвертируют эти волокна в дополнительную энергию для организма птицы. Это может происходить по причине увеличения выделения слизи, повреждения ворсинок или выделения иммунных клеток в кишечник. Нарушение усвоения питательных веществ ведет к увеличению объема неусвоенных питательных веществ в тонком кишечнике, доступных для кишечных бактериальных микроорганизмов, что вызывает избыточный рост бактериального сообщества [3].

Изменения в бактериальном составе тонкого кишечника и слепого отростка, которые происходят при наступлении дисбаланса, часто называются дисбактериозом и через определенный промежуток времени могут иметь отрицательное влияние на организм птицы. Изменение бактериального состава слепого отростка ведет к созданию различных бактериальных метаболитов. Некоторые метаболиты, как например амины, являются результатом бактериального метаболизма аминокислот и могут вызывать раздражение кишечника, что еще более усугубляет расстройство кишечника. Присутствие некоторых видов бактерий увеличивается при дисбактериозе, и эти бактерии могут влиять на усвоение питательных веществ. Например, некоторые виды бактерий могут снижать усвояемость нейтрализацией желчной кислоты, которая улавливает жиры из корма. Другие виды бактерий могут разрушать поверхность ворсинок кишечника, снижая тем самым общую площадь усвоения питательных веществ [3].

В процессе эволюции сложилась микроэкологическая система кооперации автохтонной флоры кишечника с одновременной четкой дифференциацией функций между отдельными видами микроорганизмов, что позволяет микрофлоре пищеварительного тракта выступать как единое целое, обеспечивающее потребности всей экологической системы и организма хозяина. Нормальная микрофлора имеет элементы саморегуляции и, в известных пределах, способна противостоять воздействию вредных условий, сохраняя численность микробных популяций [3].

Большое значение во взаимоотношениях макроорганизма и микроорганизмов играет адгезивная способность автохтонной микрофлоры. Процесс специфической адгезии позволяет на слизистой формировать видовую строго анатомическую биопленку, состоящую из муцина, бактериального экзополисахарида и заключенных в этом матриксе микроколоний бактерий, что обеспечивает высокую устойчивость бактерий к неблагоприятным воздействиям. Однако при определенных стрессовых и физиологических состояниях состав бактериальной популяции в биопленке может изменяться, в результате чего биопленка из облигатной флоры может заменяться биопленкой с популяцией других микроорганизмов. Подобная трансформация может явиться следствием дисбактериоза или инфекционного процесса [4].

С учетом исключительно важной роли нормального кишечного биоценоза бактерий для сохранения здоровья и мощного отрицательного влияния антибиотиков и других лекарственных препаратов на состояние микроэкологической системы в организме необходимо принципиально пересмотреть стратегию и тактику подбора и рационального использования с лечебной и профилактической целью антибиотиков и химиопрепаратов с тем, чтобы свести к минимуму их отрицательное влияние на автохтонную микрофлору хозяина, предусмотреть надежные методы надзораза кишечной микрофлорой, а также эффективные способы и средства коррекции нормальной микрофлоры [5].

В результате таких нарушений, кишечник заселяется видами микробов,

которые ранее не встречались в нормальной микрофлоре макроорганизма, а в микробиотипах начинают превалировать штаммы бактерий, которые, хотя и относятся к естественной микрофлоре, но обладают свойствами, отличающими их от облигатных бактерий тех же видов. Так, при дисбактериозах более 50% Escherichia coli обладают гемолитической активностью, что является признаком повышения вирулентности. Характерной отличительной особенностью бактерий, выделяемых при дисбактериозах, является их множественная лекарственная устойчивость. Дисбактериозы могут вызывать инфекционные осложнения различных локализаций, которые порой не связаны с анатомическим местом, в котором возникли нарушения микрофлоры [6].

Таким образом, актуальным считается поиск эффективных и безопасных средств, усиливающих иммунную защиту, устойчивость к стрессам, стимулирующих обменные процессы в организме птиц, позитивно влияющих на кишечный биоценоз.

6

В связи с этим остро встает проблема неспецифической профилактики кишечных инфекций у птиц, направленной на поддержание и сохранение, формирование и коррекцию видового и численного состава микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Поддержание баланса и здоровья кишечника является ключевым аспектом. Многие ученые пытаются лучше понять состав микрофлоры, функцию и иммунные свойства кишечника. Сейчас становится все более очевидно, что кишечник является очень сложной системой для изучения. Региональные колебания производства птицы, технологии, климата, заболеваний и состава корма делают еще более сложным поддержание высокого здоровья кишечника, которое достигается с помощью эффективной технологии содержания и имеет прямое влияние на здоровье, благополучие и продуктивность поголовья.

Список литературы

1. Тимошко М.А. Микрофлора пищеварительного тракта сельскохозяйственных животных / М.А. Тимошко. Кишинев: Штиинца, 1990. 161 с.

2. Каблучеева Т.И. Пищеварение в толстом кишечнике птиц / Т.И. Каблучеева. Краснодар: КГАУ, 2001. 230 с.

3. Бакулин В.А. Болезни птиц / В.А. Бакулин. Санкт-Петербург, 2006. 688 с.

4. Бессарабов Б.Ф. Ветеринарно-санитарные мероприятия по профилактике болезней птиц / Б.Ф. Бессарабов. Москва: Россельхозиздат, 1983. 173 с.

5. Сопиков П.Н. Болезни птиц / П.Н. Сопиков. Москва: Сельхозгиз, 1953. 288 с.

6. Карпов В.П. Болезни птицы / В.П. Карпов. Москва: Агропромиздат, 1985. 349 с.

Дисбактериоз – это гражданская война внутренней микрофлоры кишечника

Характерный симптом дисбактериоза –
вздутие живота.
Фото Depositphotos/PhotoXPress.ru
Термин «дисбактериоз» сегодня на слуху. Существует ошибочное мнение, что это – самостоятельное заболевание. Однако в новой международной классификации болезней дисбактериоз кишечника не значится. Не используется он в качестве медицинского диагноза и в нашей стране. То есть дисбактериоз кишечника не является самостоятельным недугом. Под ним понимается синдром (совокупность симптомов), обусловленный, например, нерациональным питанием или различными недугами, связанными с расстройством нормальной деятельности кишечника. При этом зачастую происходит количественное и качественное нарушение обитающей в нем микрофлоры. Между прочим, масса всех проживающих в кишечнике одного человека микроорганизмов (а их около 500 видов) может составлять более 2 кг.

Среди микроорганизмов, входящих в нормальную микрофлору, есть как полезные, так и вредные бактерии. К первым относятся, например, бифидобактерии и лактобактерии, ко вторым – стафилококки и стрептококки. Полезные микроорганизмы всегда входят в состав нормальной микрофлоры, их еще называют обязательными. Они участвуют в процессе пищеварения, способствуют усвоению витаминов, регулируют водно-солевой обмен, стимулируют иммунитет, обладают антиаллергическим действием, помогают выводить из организма различные токсины. Словом, их значение трудно переоценить.

Что касается вредных (болезнетворных) бактерий, то они считаются необязательными и непостоянными представителями нормальной микрофлоры. Вредные бактерии попадают в кишечник, например, с недостаточно обработанной в термическом отношении пищей. Примечательно, что эти микроорганизмы до поры до времени мирно сосуществуют с полезными бактериями, не вызывая проблем у здорового человека.

Однако данное равновесие неустойчивое. Стоит ему под влиянием какого-либо негативного фактора нарушиться, как болезнетворные микроорганизмы начинают активно размножаться, вызывая расстройство нормальной микрофлоры кишечника и способствуя возникновению дисбактериоза.

Распространенной причиной его появления является нерациональное питание, например преобладание в рационе белков и жиров животного происхождения и недостаток свежих овощей, фруктов, кисломолочных продуктов. Другая причина – длительный и бесконтрольный прием антибактериальных и некоторых других лекарств и, как следствие, ослабление иммунитета. А это, в свою очередь, приводит к развитию дисбактериоза. Размножение патогенной флоры происходит также при различных желудочно-кишечных заболеваниях, инфекциях и ряде других недугов.

Один из признаков нарушения микрофлоры – нарушение стула, обусловленное повышенным образованием желчных кислот и усилением перистальтики кишечника. В других случаях (чаще у пожилых людей) дисбактериоз, наоборот, проявляется запором. Еще один характерный симптом – вздутие живота, вызванное усиленным образованием газов в толстой кишке. Кроме того, при дисбактериозе снижается аппетит, бывают тошнота, отрыжка. У больного наблюдаются также нарушение обмена веществ, расстройство сна, повышенная утомляемость, сухость кожи.

Теперь о лечении. Медикаментозная терапия направлена на устранение причины, вызвавшей недуг, и восстановление нормальной микрофлоры кишечника. С этой целью применяются лекарства, стимулирующие размножение полезных бактерий, а также содержащие живые микроорганизмы (лактобактерии и бифидобактерии). Для уничтожения патогенных микроорганизмов назначают антибактериальные препараты, а при выраженном нарушении процесса пищеварения – ферменты. Активно используются также фитотерапевтические рекомендации.

Важную роль в восстановлении нормальной микрофлоры играет диета. Из пищевого рациона следует исключить острую и жирную пищу, копчености, продукты, усиливающие бродильные процессы в кишечнике, – сладости, квашеную капусту, газированные напитки. Не следует также употреблять бобовые (фасоль, горох), свежий хлеб, алкоголь. В меню могут присутствовать блюда из нежирного мяса (вареного или тушеного), каши (рисовая, гречневая, овсяная), зелень (петрушка, укроп) и молочнокислые продукты (кефир, простокваша).  

Диагноз, которого нет › Статьи и новости › ДокторПитер.ру

Лечить дисбактериоз сегодня и модно, и прибыльно с коммерческой точки зрения. На самом же деле в нашей стране нет единого мнения о том, является ли нарушение равновесия микрофлоры в кишечнике заболеванием. Как нет такого диагноза и в принятой в большинстве стран мира «Международной классификации болезней». С другой стороны, ведутся научные исследования, показывающие, насколько серьезное влияние на здоровье человека оказывает микрофлора кишечника. О том, что такое дисбактериоз и как с ним бороться, «Доктор Питер» спросил у Карины Райхельсон, к.м.н., доцента кафедры гастроэнтерологии и диетологии СПб МАПО.

— Карина Леонидовна, почему все же нам нередко ставят диагноз, которого в мировой медицинской практике нет? Более того, у нас часто называют дисбактериоз болезнью века…

— Отсутствие этого диагноза говорит не о том, что дисбактериоза не существует, а о том, что это явление не самостоятельное. То есть это не болезнь, а синдром. А значит, его лечение должно проводиться параллельно с лечением основного заболевания, это помогает справиться с ним быстрее и улучшить общее состояние организма.

Действительно, о дисбактериозе часто говорят, как о болезни века, о том, что он вызывает множество проблем. На самом деле, существует, скорее, обратная зависимость – болезни желудочно-кишечного тракта или общее состояние организма способствуют развитию дисбактериоза, а в здоровом организме и микрофлора здоровая, она самостоятельно восстанавливается даже после короткого курса антибиотиков. Но если желудочно-кишечный тракт не в порядке, то результатом их приема обязательно будет дисбактериоз, выраженный в той или иной степени. Как на неудобренной почве выживают только сорняки, так и в нездоровой кишке легче выжить условно-патогенной флоре и легче заселиться патогенной, провоцирующей развитие болезней.

— Какое состояние микрофлоры считается нормальным, а какое – нарушенным?

— В норме в организме человека живет множество бактерий. Их можно разделить на три группы. Первая представляет нормальную микрофлору (бифидо-, лакто-, эубактерии и другие), которая приносит человеку пользу. Она участвует в пищеварении и обезвреживании токсинов, синтезирует вещества, поддерживающие вводно-электролитный баланс в организме, и витамины, например, группы В и К, вырабатывает полезные газы, питающие клетки толстой кишки, и улучшает обменные процессы в них. Кроме того, она продуцирует ферменты, поддерживает иммунитет. «Хорошие» бактерии защищают кишечник от «заселения» патогенной и условно патогенной микрофлоры.

Количество условно-патогенных микроорганизмов строго ограничено, если в какой-то момент их становится больше, чем требуется, они становятся причиной развития болезни. Патогенная флора – та, которой вообще не должно быть. Если нормальная флора вытесняется условно-патогенной, а тем более патогенной, возникают проблемы: от повышенного газообразования или нарушения консистенции стула, до тяжелых проявлений колита, реже, энтерита.

— Что становится причиной развития дисбактериоза?

— К этому состоянию приводят любые заболевания желудочно-кишечного тракта, даже его верхних отделов, поскольку их следствие – нарушение первичной обработки пищи (она поступает в кишечник в необработанном состоянии), изменение качественного состава желчи, желудочного сока… Любые заболевания, ослабляющие иммунитет и ухудшающие общее состояние организма (иммунные, инфекционные), также отражаются на состоянии кишечника, поскольку создают условия для дисбактериоза.

– Как правило, выявляя дисбактериоз, нам назначают препараты, корректирующие микрофлору…

— Это, конечно, правильно, но прежде чем это делать, следует установить причину развития этого состояния. Если она неочевидна, то есть человек не перенес кишечную инфекцию, не принимал антибиотики, не переусердствовал с приемом лекарств, влияющих на работу ЖКТ, то корректировать микрофлору можно бесконечно, тем более что с коммерческой точки зрения это очень прибыльное занятие. Правильная схема – выявление причины, лечение основного заболевания желудочно-кишечного тракта, общее оздоровление организма и лишь затем – коррекция микрофлоры.

— Летом на фоне избыточного употребления фруктов и овощей мы склонны любые проблемы «списывать» на дисбактериоз…

— На него мало чего можно «списать»… Тем более на фоне приема большого количества овощей и фруктов. Клетчатка, которую мы с ними получаем, – это основная пища для нашей микрофлоры, чем ее больше, тем лучше условия для размножения нормальной микрофлоры. Неслучайно ряд препаратов для лечения дисбактериоза содержит клетчатку. Однако иногда действительно возможны проблемы, когда на ее усвоение «хороших» бактерий начинает не хватать – ничего страшного в этом нет, если это разовая ситуация.

Но если вы съели что-то из скоропортящихся продуктов и не выходите из туалета, то это все-таки инфекция. Летом не раз и не два у кого-то случаются нарушения стула – пару дней «полечился» активированным углем, полегчало… Но последствием недолеченных кишечных инфекций становится дисбактериоз и не только. ..

— Возвращаясь из туристических поездок, как раз многие часами не покидают туалет, а врачи объясняют это чем угодно – акклиматизацией, «встречей» с непривычной для организма микрофлорой…

— Просто так подселить в организм какую-то флору непросто — он сам в состоянии справиться с поддержанием процесса гомеостаза (стабильности). Организм так устроен, что спокойно встречается с бактериями, попадающими в него из пищи, воздуха, воды и оставляет в живых только те, что ему необходимы. И нужно очень сильно повлиять на него, чтобы он вел себя по-другому. А длительное нарушение стула по приезду с курорта – веский повод для обследования, повторяю, скорее всего, в таких ситуациях речь идет об инфекции.

— Часто говорят, что дисбактериоз является причиной плохого цвета лица, угревой или гнойничковой сыпи…

— Дерматологи склонны объяснять многие болезни кожи гастроэнтерологическими проблемами. Это и так, и не так. Если у больного есть проблемы с кожей и дерматолог не видит в этом проявлений специфического кожного заболевания, то одной из возможных причин может быть гастроэнтерология. И действительно, когда нормализуется функция желудочно-кишечного тракта, кожа становится лучше. Но только лечением дисбактериоза этого эффекта не добьешься, требуется нормализация питания, соблюдение режима труда и отдыха, изменение образа жизни, загар или, наоборот, его ограничение… Кроме того, врачи не должны забывать и о том, что на фоне дисбактериоза могут усугубляться аллергические кожные проявления.

— В чем заключается лечение дисбактериоза? И помогут ли справиться с ним молочные продукты, в которых содержатся бифидо- или лактобактерии?

— К сожалению, все биопродукты требуют определенных условий хранения, так что невелика гарантия того, что на стол к нам попадают продукты с тем количеством бифидобактерий, что заявлено на упаковке. С другой стороны, обычная здоровая пища  предполагает, что в ней есть все для выживания нормальной микрофлоры, поэтому если человек здоров и регулярно полноценно питается, то дисбактериоз ему не грозит. А когда он уже развился, кефиром с бифидобактериями ситуацию не изменишь.

Лечение дисбактериоза – дело, требующее дисциплины и терпения. В первую очередь необходимо нормализовать питание — употреблять пищу, полезную при разных видах дисбиоза. Для большинства это продукты с большим количеством клетчатки (хлеб с отрубями, бурый рис, овощи, фрукты), ограничение слишком горячих и слишком холодных блюд (в том числе мороженого), исключение жареного, копченого, маринованного. При этом овощи надо подбирать в соответствии с индивидуальной переносимостью, например, содержащие эфирные масла (редиска, лук) не у всех хорошо усваиваются, а белокочанная капуста, особенно квашенная – вообще, продукт для совершенно здоровых людей.

Параллельно назначаются антибактериальные препараты, если они необходимы. Это могут быть антибиотики или антисептики. И тут антибиотиков опасаться не стоит, поскольку их назначают, когда патогенная флора более вредна, чем антибиотики, кроме того, далеко не все они оказывают губительное воздействие на нормальную кишечную микрофлору, есть и такие, что вообще на ее состав не действуют. Затем врач назначает препараты-бактериофаги – по сути это живые микроорганизмы, которые поглощают вредные бактерии. При выраженном дисбалансе флоры пробиотики (живые бактерии) и пребиотики – препараты, которые способствуют росту микрофлоры, назначаются на заключительном этапе после избавления от патогенной микрофлоры. В любом случае принимать их необходимо долго, вылечить дисбактериоз за три дня невозможно.

Ирина Донцова

© Доктор Питер

Лекарство от дисбактериоза: как выбрать лучший препарат?

Лекарство от дисбактериоза должно быть направлено не только на снятие симптомов, но и благоприятно устранять патологическую микрофлору, которая вызывает это кишечное заболевание. Что такое дисбактериоз, и какие препараты эффективно справятся с ним?


Дисбактериоз. Симптомы

Когда состав микрофлоры кишечника по каким-либо патогенным причинам меняется, то наступает дисбактериоз – нарушение работы желудка и пищеварительной системы, в связи с появлением патогенной микрофлоры.

Здоровый кишечник богат полезными бактериями – бифидобактериями, лактобактериями, бактероидами. Данные микроорганизмы помогают в работе желудка, и имеет защитную функцию. При попадании нежелательных бактерий – стрептококков, протея, грибков рода кандида или стафилококков, происходит дисбаланс здоровой и патогенной микрофлоры.

В процессе борьбы этих двух групп за выживание, человек и ощущает на себе проявление дисбактериоза. Правильное лекарство от дисбактериоза восстанавливает работу кишечника, и человек вновь чувствует себя здоровым.

Но что это за симптомы? Во-первых, это – вздутие живота, болезненные ощущение в области кишечника, поносы, продолжительные запоры и неустойчивый стул (чередование проноса и запора). Также заболевание может проявляться в виде общей слабости и снижении работоспособности, постоянной усталости, снижении аппетита.

Причинами дисбактериоза могут быть следующие факторы:

  • Нерациональное употребление антибиотиков;
  • Кишечные инфекции;
  • Болезни пищеварительных органов, такие как: гастрит, язвы, панкреатит;
  • Перенесенные операции на органах пищеварения;
  • Неправильное питание, недостаток природных витаминов в пище;
  • Снижение иммунитета.

В случае возникновения заболевания после антибиотиков применяют лекарство от дисбактериоза, которые нормализируют микрофлору, уравновешивают баланс бифидобактерий.

Нарушение работы на фоне неправильного питания устраняется путем составления диеты, анализом образа жизни и его коррекции.

Лечение дисбактериоза

Лечение дисбактериоза проводится препаратами двух групп: пробиотики и пребиотики.

Пробиотики – лекарство от дисбактериоза, наиболее эффективные преператы, так как имеют высокую концентрацию бактерий, которые угнетают рост патогенных микроорганизмов. Эта группа представлена следующими препаратами: Бифидумбактерин форте (для ректального применения), порошок Пробифор, Флорин Форте в виде порошка и другие.

Пребиотики – механизм действия основан на процессе расщепления фруктозно-галактозного дисахарида на органические кислоты, что подавляет активность патогенной микрофлоры кишечника. Представители: Дюфалак, сироп Нормазе, Порталак, Ромфалак и другие.

Профилактика дисбактериоза

Для профилактики заболевания рекомендуется больше времени проводить на воздухе, употреблять свежие продукты, особенно в осенне-зимний период. Лучшее лекарство от дисбактериоза это правильно соблюденная диета и хорошее настроение. Стрессы могут провоцировать кишечные заболевания, и осознание этого факта позволяет эффективно справиться с заболеванием или вовсе его избежать.


Регулярные консультации у гастроэнтеролога — это верный способ всегда быть осведомленным о состоянии своего здоровья. Также, соблюдая правила питания и приема лекарств мы можем избежать появления дисбактериоза в нашей жизни.

Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека | BMC Immunology

Влияние нуклеиновых кислот, полученных из кишечных микробов, на иммунитет

TLR9 распознает неметилированные цитидин-фосфат-гуанозиновые (CpG) мотивы ДНК

Клетки-хозяева могут инициировать передачу сигналов врожденного иммунитета при распознавании PAMP (а именно, консервативных структур в патогенных структурах). микробы), ключевыми структурами которых являются нуклеиновые кислоты. Рецепторы для чужеродных нуклеиновых кислот включают членов TLR, включая TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, а также внутриклеточные ДНК-сенсоры [17].Эндосомная локализация TLR3 [активируется двухцепочечной (ds) РНК], TLR7 и 8 [активируется одноцепочечной (ss) РНК], TLR9 [активируется мотивами CpG в ssDNA] отражает защитный механизм, посредством которого нежелательные взаимодействия TLR с собственными нуклеиновыми кислотами можно было обойти. Другой защитный механизм может включать модификации нуклеиновых кислот млекопитающих [18]. Обнаружение внутриклеточных патогенов достигается эндосомно экспрессируемыми TLR3 и TLR 7–9, что в конечном итоге приводит к удалению патогенов.

Среди тех TLR, связанных с внутриклеточными захватчиками, TLR9 и его передача сигналов исследованы более широко, чем другие. Неметилированные динуклеотиды CpG, которые обогащены прокариотической ДНК кишечной флоры, могут распознаваться TLR9. Установлено, что определение ДНК конститутивной флоры кишечника модулирует равновесие между регуляторными и эффекторными Т-клетками в желудочно-кишечном тракте мышей, что позволяет предположить, что ДНК кишечной флоры является иммунологическим адъювантом [19]. Более того, неметилированный CpG имеет иммуностимулирующее действие у мышей и других млекопитающих, а также на линии клеток человека in vitro [20, 21].Бактериальная ДНК и синтетические олигонуклеотиды (ODN), которые содержат неметилированные CpG в целом, способны активировать врожденную и адаптивную иммунную систему через плазматических дендритных клеток (pDC) и макрофагов у млекопитающих [22].

При стимуляции CpG запускается сигнальный каскад, который приводит к продукции провоспалительных цитокинов и IFN типа I [23, 24], причем последние преимущественно секретируются pDC. Эти растворимые компоненты координируют ранние врожденные и последовательные адаптивные иммунные ответы [24].Считается, что тканевая специфичность и клеточный паттерн экспрессии TLR различаются у разных видов, даже у млекопитающих. Например, мышиный TLR9 экспрессируется не только в pDC и B-клетках, как TLR9 человека, но также в макрофагах и миелоидных DCs [21]. Таким образом, следует с осторожностью прогнозировать эффекты активации TLR9 на людей путем экстраполяции данных на мышах.

Передача сигналов TLR9 и аутоиммунитет

Несколько линий доказательств выявили несоответствующую активацию TLR7, TLR8 и TLR9 при системной красной волчанке (СКВ) и некоторых других аутоиммунных заболеваниях.Т- и В-клетки, специфичные для аутоантигенов, могут быть обнаружены у здоровых людей, но этого недостаточно, чтобы спровоцировать развитие аутоиммунных заболеваний. Напротив, люди с СКВ страдают нарушенным клиренсом апоптотических клеток и повышенным уровнем нуклеосом в крови [18]. Мотивы CpG, полученные из апоптозного дебриса, могут активировать TLR9, особенно в том случае, если они превращаются в иммунные комплексы с уже существующими аутоантителами с последующей стимуляцией B-клеток через TLR9 и рецептор B-клеток, что, в свою очередь, приводит к аутоиммунным и системное аутоиммунное заболевание [25].У таких индивидуумов с СКВ комплексы ДНК хозяина / антитело запускают и поддерживают иммунный ответ, опосредованный pDC- и B-клетками [26, 27], что указывает на собственную ДНК как на молекулярный паттерн, связанный с повреждениями (DAMP), модулирующий саморазрушающую хроническую иммунную активацию. [28].

Исследования охарактеризовали несколько белков в качестве промежуточных кофакторов (шаперонов), инициирующих активацию TLR9 при восприятии CpG, включая кателицидин человека LL-37 и групповой бокс с высокой подвижностью (HMGB). Кателицидин LL-37, катионный пептид с широким спектром антимикробной активности, оказывает хемотаксическое действие на нейтрофилы, тучные клетки, моноциты и Т-клетки [29].У пациентов с псориазом LL-37 может служить преобразователем собственной ДНК в патогенный лиганд из-за его связывания с собственной ДНК. Обнаружено, что образующийся комплекс LL37-ДНК способствует пути эндоцитоза и поддерживает активацию TLR9 путем модификации взаимодействия с ДНК [30]. Соответственно, LL37 способствует активации TLR9 собственной ДНК и синтетической CpG ДНК. Было продемонстрировано, что исследуемые CpG-островки обладают иммуностимулирующим действием в сочетании с человеческим кателицидином LL-37, что убедительно свидетельствует о критической роли LL-37 в иммуностимулирующих эффектах фрагментов мтДНК, содержащих мотив CpG [24].

TLR9 распознает не только мотивы CpG, «встроенные» в бактериальную ДНК, но также аналогичные мотивы в ДНК позвоночных, указывая на то, что один и тот же рецептор воспринимает PAMP и DAMP, что соответствует представлению о том, что иммунная система больше озабочена объектами, которые наносят ущерб, чем иностранные [31]. Это также указывает на сходство между реакциями, вызванными патогенами, и неинфекционными воспалительными реакциями [32]. Мотивы CpG в прокариотической ДНК, как известно, в 20 раз более обогащены, чем мотивы в ДНК млекопитающих; и даже обнаруженные в геномной ДНК млекопитающих, они специфически метилированы.МтДНК преимущественно неметилирована ввиду ее прокариотического происхождения, основанного на теории эндосимбиоза [33]. Как только эукариотические клетки подвергаются апоптозу, некрозу, некроптозу и гибели клеток в связи с аутофагией, мтДНК высвобождается, действуя как mtDAMP. С другой стороны, нейтрофилы, базофилы и эозинофилы при стимуляции могут высвобождать внеклеточные ловушки мтДНК или геномной ДНК. Эти ловушки содержат такие антимикробные пептиды, как кателицидины и клеточно-специфические протеазы. Все больше данных показывает, что повышенные уровни циркулирующей мтДНК могут вызывать синдром системного воспалительного ответа у пациентов с травмами, а также действовать как триггер нейродегенерации [34, 35].ПДК может стимулироваться притоком нейтрофилов, высвобождающих внеклеточные ловушки ДНК [36], и впоследствии рекрутируются в толстую кишку и слизистую оболочку кишечника [37, 38]. Соответственно, фрагментированная мтДНК, несущая мотив CpG, может вносить вклад в управление поляризацией Th2 при аутоиммунном расстройстве и хронических вирусных заболеваниях [24].

Передача сигналов TLR9 и канцинома кишечника

CpG-опосредованная активация TLR9 может служить новой терапевтической мишенью для нескольких раковых состояний. Возможности агонистов TLR9 (синтетический CpG ODN) в терапевтических целях при инфекционных заболеваниях, раке и астме / аллергии были рассмотрены в другом месте [21].

Недавние исследования определили связь полиморфизмов TLR9 с предрасположенностью человека к карциноме желудка и ее прогнозом в популяции Китая [39]. Работа Wang et al. Убедительно свидетельствует о том, что носители TLR9-1486C связаны с повышенным риском и плохим прогнозом рака желудка у человека [39]. Другая независимая группа продемонстрировала способность коротких последовательностей ДНК и бактериальной ДНК индуцировать клеточную инвазию в тестируемых клеточных линиях, включая рак груди MDA-MB-231 человека, аденокарциному пищевода OE33, аденокарциному желудка AGS и карциному толстой кишки Caco-2 [40].Был исследован ряд ДНК-лигандов, включая короткие последовательности ДНК, такие как CpG-ODN M362, 9-мер (шпилька), человеческая теломерная последовательность h-Tel22 G-квадруплекс и бактериальные ДНК, полученные из Escherichia coli и Helicobacter pylori [ 40]. Было показано, что индуцированная ДНК инвазия подавляется ингибитором матриксной металлопротеиназы (ММП) широкого спектра действия и частично хлорохином, что указывает на его опосредование через передачу сигналов внутри эндосом, активацию TLR9 и ММП. Это представление напоминает ассоциацию сверхэкспрессии ММП с метастазами рака груди в мозг [41].Работа Kauppila et al. настоятельно предполагает, что бактериальные ДНК могут действовать как эндогенные и запускающие инвазию лиганды TLR9 и тем самым ускорять локальное прогрессирование и метастазирование карциномы в пищеварительном тракте [40].

Иммуномодулирующие эффекты ДНК, полученной из кишечной микробиоты

Ожидается выяснение того, как комменсалы взаимодействуют с клетками-хозяевами для обеспечения иммунного гомеостаза. Как широко известно, комменсалы содержат большое количество олигодезоксинуклеотидов с мотивами CpG (CpG-ODN), последний из которых, как было показано, костимулирует Т-клетки, аналогично тому, что достигается стимуляцией CD28, независимо от антигенпрезентирующих клеток (APC).Присущее CpG-ODN свойство по отношению к Т-клеткам может вносить вклад в адъювантное действие микробитальной ДНК и CpG-ODN на опосредованные Т-клетками иммунные ответы [42].

Недавняя работа с кишечными комменсалами продемонстрировала ДНК, полученную из кишечника (gfDNA), как внутренний адъювант для первичных кишечных иммунных реакций, в которых участвует передача сигналов TLR9 [19]. Было обнаружено, что передача сигналов TLR9 снижает порог активации за счет отрицательного и положительного разрастания Treg и Teff (эффекторных Т) клеток, соответственно, в кишечнике, и вызывает развитие защитных реакций при оральной инфекции.Таким образом, настоятельно предполагается, что gfDNA является естественным адъювантом для инициации защитных иммунных ответов посредством модуляции соотношения Treg / Teff клеток в местах заражения слизистой, что предлагает многообещающую терапевтическую стратегию против инфекции полости рта [19].

Другая независимая работа с супрессивными мотивами ДНК комменсального происхождения показала, что эти олигонуклеотиды могут вносить вклад в иерархию сигналов, происходящих из комменсала, и тем самым способствовать поддержанию иммунного гомеостаза кишечника [43].Ранее было продемонстрировано, что комменсальная ДНК способствует развитию кишечного иммунитета. Было обнаружено, что иммуномодулирующая способность ДНК бактерий по видам коррелирует с частотой мотивов, оказывающих иммуносупрессивное действие [43]. Например, известно, что ДНК видов Lactobacillus , вместе с ДНК различных пробиотиков, обогащены супрессивными мотивами, способными ингибировать активацию DC в собственной пластинке кишечника. Кроме того, иммуносупрессивные олигонуклеотиды могут поддерживать конверсию Treg-клеток во время воспаления и регулировать иммунопатологию и колит, вызванные патогенами.В совокупности эти данные указывают на то, что супрессивные мотивы ДНК являются молекулярными лигандами, типичными для комменсалов, подтверждая идею о том, что баланс между стимулирующими и регуляторными мотивами ДНК может способствовать индукции контролируемых иммунных ответов в желудочно-кишечном тракте, тем самым влияя на поддержание гомеостаза кишечника. [43]. Вышеупомянутые результаты позволяют предположить, что эндогенные регуляторные мотивы ДНК, в изобилии встречающиеся у определенных комменсальных бактерий, могут служить ядром терапевтических вакцин на основе ДНК.

Влияние метаболитов кишечных микробов на иммунитет

Метаболиты, выделяемые кишечной микробиотой, которые являются промежуточными и / или конечными продуктами пищевых компонентов посредством комменсального метаболизма, могут оказывать незаменимое влияние на иммунитет и здоровье хозяина [44]. Некоторые из анаэробных кишечных микробов обладают потенциалом превращения пищевых углеводов в органические кислоты, включая лактат и короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), причем последние в основном относятся к ацетату, пропионату и бутирату.У млекопитающих бутират служит преобладающим энергетическим субстратом для колоноцитов и энтероцитов [45, 46]. Пропионат в первую очередь абсорбируется печенью, а ацетат выделяется в периферические ткани [46]. В кишечнике человека бактерии типа Bacteroidetes секретируют высокие уровни ацетата и пропионата, тогда как бактерии типа Firmicutes производят большое количество бутирата [47]. В соответствии с растущим интересом SCFAs, относящимся к типу Bacteroidetes и Clostridia в кишечнике человека [48], некоторые другие метаболиты могут служить сигнальными молекулами для межбактериальной коммуникации и восприятия кворума.Среди них бактериальные QS-сигналы (также называемые аутоиндукторами или феромонами) и поли-γ-глутаминовая кислота, последняя из которых недавно была охарактеризована в Bacillus subtilis . Был достигнут значительный прогресс в расширении нашего понимания модулирующих эффектов этих кишечных микробных метаболитов на иммунитет хозяина (рис. 1).

Рис. 1

Метаболиты кишечных микробов и иммунные ответы хозяина. CSF: фактор компетентности и споруляции; IECs: эпителиальные клетки кишечника.G и G + указывают на грамотрицательные и -положительные бактерии соответственно

.
Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs)

Все больше данных показывает, что SCFAs являются ключевыми метаболическими и иммунными медиаторами [49, 50]. Различная биоактивность SCFAs может быть объяснена их быстрым всасыванием, при этом лишь 5% выводится с фекалиями. Например, помимо преобладающего источника энергии для колоноцитов, бутират обладает противовоспалительным действием, главным образом, за счет подавления NF-κB [51], способен изменять состав слизистого слоя, индуцируя синтез муцина [52–2]. 54] и проявлением противораковой активности [55, 56].Таким образом, предполагается, что функциональные связи между диетическими компонентами, составом микробиоты кишечника и иммунным гомеостазом хозяина могут, по крайней мере частично, способствовать расовому и региональному расхождению в восприимчивости человеческой популяции к аутоиммунным нарушениям, воспалительным заболеваниям и ракам.

Дальнейшие исследования экспериментальных моделей колита и артрита продемонстрировали, что SCFAs могут связывать GPR43 (рецептор 43, связанный с G-белком, также известный как рецептор свободных жирных кислот 2, FFAR2) и, таким образом, подавлять воспаление посредством взаимодействия с FFAR2- экспрессирующие нейтрофилы [49, 57].SCFAs, как эндогенные лиганды для рецепторов, связанных с G-белком, GPR41 (например, FFAR3) и GPR43 (например, FFAR2), как было показано, опосредуют ряд метаболических процессов, таких как синтез глюкагоноподобного пептида 1 в энтероэндокринной системе. клетки [45, 58].

Имеется достаточно доказательств того, что SCFAs могут активировать экспрессию GPR41 и GPR43 в эпителиальных клетках кишечника (ЭК), что приводит к передаче сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и продукции хемокинов и цитокинов, которые опосредуют защитный иммунный ответ и воспаление тканей мыши [59].Кишечные иммунные ответы мышей исследовали против иммунологических проблем, включая нарушение кишечного барьера (введение этанола), лечение 2, 4, 6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) и инфицирование Citrobacter rodentium . У мышей GPR41 — / — и GPR43 — / — наблюдались пониженные воспалительные реакции в толстой кишке, на что указывало низкая индукция воспалительных хемокинов, цитокинов и инфильтрации лейкоцитов. Кроме того, у мышей, лишенных GPR41 или GPR43, не удалось получить нормальный ответ Th2 на лечение TNBS, что соответствовало понятию, полученному на основе введения этанола, о том, что сигналы SCFA необходимы для оптимальных острых воспалительных реакций в кишечнике. Результаты четко очерчивают полезную роль SCFAs и их рецепторов в кондиционировании кишечных ECs для создания быстрого иммунитета в ответ на иммунологические стимулы GPR41- и GPR43-зависимым образом [59].

Бутират, как широко известно, способен подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-12 и TNF-α [60, 61]. Также показано, что бутират индуцирует экспрессию белка теплового шока кишечного эпителия (HSP) 25 и 72. Более того, HSP 25 и 72, в дополнение к молекулярным шаперонам, были задокументированы как подавляющие в отношении экспрессии провоспалительных цитокинов. при стрессе, таком как инфекция и воспаление толстой кишки [62].Напротив, либо диета, не содержащая ферментируемых волокон, либо химические факторы, влияющие в основном на анаэробные бактерии (путем введения метронидазола), могут явно снизить экспрессию HSP в эпителии кишечника. Принимая во внимание участие HSP в клеточных ответах на стрессовые факторы и их гиперэкспрессию в условиях воспаления, было высказано предположение, что бутират может быть связан с противовоспалительным действием.

Бутират известен своей противовоспалительной активностью и тем самым влияет на здоровье толстой кишки хозяина [63, 64].Накапливающиеся данные показали, что бутират может ослаблять бактериальную транслокацию через эпителий при метаболическом стрессе [65] и повышать барьер кишечника за счет увеличения сборки плотных контактов [66]. Кроме того, рандомизированное двойное слепое клиническое исследование показало влияние бутирата в качестве дополнительной терапии в сочетании с антибиотиками на лечение пациентов с шигеллезом [67].

Пропионат, полученный из кишечной микробной ферментации диетических фруктанов инулин-типа (ITF, также известный как питательный пребиотик), как сообщается, снижает пролиферацию клеток рака печени [68].Как было описано ранее, ITF может изменять состав и активность кишечной микробиоты [69]. Чтобы выяснить, как ITF влияет на пролиферацию новообразований за пределы кишечника, исследователи использовали мышей, которым трансплантировали клетки BaF3, трансфицированные Bcr-Abl, которые получали добавку ITF. Эктопически экспрессируемые Bcr-Abl pro-B мышиные клетки BaF3 были выбраны в качестве исследуемой модели из-за их инвазивного и пролиферативного потенциала в лимфоидных органах, таких как ткани печени, которые могут активно поглощать SCFAs кишечного происхождения [70, 71].Авторы, используя анализ микробиоты кишечника, анализы пролиферации клеток in vitro и in vivo, а также количественное определение SCFA в сыворотке крови, продемонстрировали in vivo, что ITF ослабляет инфильтрацию клеток BaF3 в печени, увеличивает количество пропионата в воротной вене и уменьшает системное воспаление. Они также показали in vitro, что пропионат снижает пролиферацию клеток BaF3 посредством цАМФ-зависимого пути и что активация FFAR2 (а именно GPR43) изменяет пролиферацию BaF3 и других линий раковых клеток человека.Эти данные представляют собой первое сообщение о том, что микробиотическое преобразование пребиотических питательных веществ (ITF) в пропионат может подавлять пролиферацию злокачественных клеток за пределы кишечника.

Накапливающиеся свидетельства показывают, что различные комменсальные микробы могут формировать иммунную систему кишечника. Сообщалось, что колонизация Clostridia индуцирует дифференцировку периферических Treg-клеток, которые играют решающую роль в подавлении воспалительных и аллергических реакций [72, 73].Однако молекулярные признаки такой индукции Treg, опосредованной микробами, остаются неизвестными. Две недавние статьи в журнале Nature демонстрируют, что бутират продукта микробной ферментации толстой кишки значительно усиливает дифференцировку Treg-клеток толстой кишки и, таким образом, облегчает колит, который зависит от усиленного ацетилирования гистона h4 на промоторе Foxp3 [74, 75]. Широко известно, что бутират и, в меньшей степени, пропионат, являются ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), которые эпигенетически регулируют экспрессию генов.В вышеупомянутых исследованиях пропионат показывает умеренное влияние на индукцию экстратимических Treg-клеток. Эти данные позволяют предположить, что бутират является индуктором экстратимических Treg-клеток в слизистой оболочке толстой кишки, и дают молекулярное понимание того, как метаболит кишечного микробиотического происхождения может модулировать перекрестное взаимодействие между комменсальным сообществом и иммунной системой хозяина для поддержания гомеостаза кишечника.

SCFAs, включая пропионат и бутират, могут активировать глюконеогенез (IGN) посредством дополнительных механизмов.Кишечный IGN, как известно, опосредует гомеостаз глюкозы и энергии в организме [45]. Де Ваддер и др. [45] показали, что бутират способен активировать экспрессию гена IGN посредством цАМФ-зависимого механизма, тогда как пропионат, также субстрат IGN, может стимулировать экспрессию гена IGN через нервную цепь кишечник-мозг с участием рецептора жирных кислот FFAR3. Напротив, несмотря на аналогичные модификации в составе микробиоты кишечника, индуцированные SCFA положительные эффекты на массу тела и контроль глюкозы, наблюдаемые у нормальных мышей, у мышей с дефицитом IGN отменяются.В целом регуляция IGN важна для метаболически полезных функций SCFAs и растворимой клетчатки [45]. Несмотря на метаболические преимущества, приписываемые богатым клетчаткой диетам в последние десятилетия, эта работа раскрывает, что IGN может способствовать благоприятному действию SCFAs на массу тела и контроль уровня глюкозы [45].

Сигналы контроля кворума

Сигналы контроля кворума (QS), один из бактериальных регуляторных механизмов для восприятия и поощрения синхронизированного поведения, зависит от плотности популяции бактерий.Эта система, зависящая от плотности клеток, действует через секретируемые низкомолекулярные соединения, называемые QS-сигналами [76], которые используются патогенами для инициирования экспрессии факторов вирулентности и образования биопленок и, таким образом, облегчения их инвазии и колонизации хозяевами [77, 78] . Доказательства показали, что такие QS-сигналы могут также действовать как важный антииммунный арсенал и ключевые медиаторы антагонистических отношений между царствами (хозяин-бактерия) [78, 79].

Ответы хозяина на патогены включают в себя врожденные и адаптивные иммунные реакции, обе из которых направлены на ограничение распространения захватчиков.Тем не менее, чтобы контролировать возможные пагубные последствия патогенов, могут действовать различные регуляторные элементы хозяина, включая Treg. CD103 + DC слизистой оболочки, как известно, вносят вклад в превращение Treg, которое зависит от TGF-β и ретиноевой кислоты [80, 81].

Pseudomonas aeruginosa , условно-патогенный микроорганизм, является возбудителем таких заболеваний, как кистозный фиброз, и часто вызывает опасные для жизни нозокомиальные инфекции среди лиц с ослабленным иммунитетом [82, 83]. P. aeruginosa производит более одного класса сигналов QS для координации его патогенеза. В P. aeruginosa идентифицированы два химически различных класса QS-сигналов: N-ацилгомосериновые лактоны (AHL) и 4-гидрокси-2-алкилхинолины (HAQ) [84, 85]. Среди них лактон N- (3-оксододеканоил) -L-гомосерина (3O-C 12 -HSL) продуцируется с помощью LasI-синтазы и воспринимается с помощью активатора транскрипции LasR, который, в свою очередь, модулирует экспрессию факторов вирулентности и усиливает биопленку. созревание [86].Многочисленные доказательства выявили участие P. aeruginosa 3O-C 12 -HSL как в установлении бактериального патогенеза, так и в подрыве иммунной системы хозяина, что указывает на его иммуносупрессивные эффекты [86]. Кравченко и др. [87] сообщили, что бактериальный ( P. aeruginosa ) 3O-C 12 -HSL может избирательно нарушать регуляцию функций NF-κB в активированных клетках млекопитающих, специфически подавляя индукцию NF-κB-чувствительных генов, которые кодируют воспалительные цитокины и другие иммуномодуляторы [87].Их результаты впервые демонстрируют противовоспалительное действие бактериального 3O-C 12 -HSL посредством модуляции пути NF-κB хозяина in-vivo, что, вероятно, способствует установлению и поддержанию локальной устойчивой инфекции бактерий. .

В дополнение к хорошо изученным AHL, HAQ — второй класс сигналов P. aeruginosa QS включает производные 4-гидрокси-2-гептилхинолина (HHQ) и соответствующие дигидроксилированные производные, такие как 2-гептил-3. , 4-дигидроксихинолин (PQS, pseudomonas quinolone signal) [84]. Регуляторные эффекты HAQ были исследованы на врожденный иммунитет хозяина с использованием дикого типа (PA14) и двух мутантов P. aeruginosa . Результаты показали, что бактериальные HHQ и PQS могут активно ингибировать врожденные иммунные ответы in vitro и in vivo через путь NF-κB. В частности, было обнаружено, что HHQ и PQS ослабляют связывание NF-κB с его сайтами связывания и подавляют экспрессию генов-мишеней NF-κB, а также было обнаружено, что PQS задерживает деградацию IκB (ингибитор κB) [84].Вышеупомянутая работа представляет собой парадигму, согласно которой подавление бактериальной иммунной системы хозяина с помощью сигналов QS является эффективной стратегией уклонения от бактериального иммунитета и выживания во враждебной среде хозяина.

Растущее количество доказательств демонстрирует влияние бактериальных AHL на нейтрофилы, макрофаги и другие клетки млекопитающих. Обнаружено, что нейтрофилы человека притягиваются молекулами QS 3O-C 12 -HSL и -C 10 -HSL к участкам инфекции и развивающимся биопленкам [88]. Похоже, что первичные нейтрофилы человека могут сильно стимулироваться 3O-C 12 -HSL и -C 10 -HSL дозозависимым образом, без явных эффектов в случае C 4 -HSL добавка [88]. Далее были изучены механизмы, посредством которых эти QS-сигналы были способны индуцировать хемотаксис в нейтрофилах человека. Результаты показали, что эти AHL жирных кислот с длинной и средней цепью могут действовать посредством мобилизации Са и ремоделирования актина, что позволяет предположить, что AHL являются ключевыми медиаторами во время рекрутирования воспалительных клеток в места инфекции [88].

Учитывая потенциалы 3O-C 12 -HSL, активирующие фагоцитарные клетки человека и полиморфноядерные нейтрофилы (PMN) -HSL in vitro, были проведены дальнейшие исследования для изучения того, как 3O-C 12 -HSL активирует нейтрофилы и для анализа сигнальных путей, относящихся к миграции [89]. Работа была сосредоточена на киназе р38, активированной митогеном (MAP), поскольку было известно, что ингибитор р38 (SB203580) предотвращает хемотаксис, опосредованный 30-C 12 -HSL. Данные показали, что 30-C 12 -HSL быстро индуцировал активацию MAP-киназы p38, которая, в свою очередь, активировала MAPKAP-киназу 2 (MK2) и ее мишень, лейкоцит-специфический белок 1 (LSP1), причем последний был способен напрямую взаимодействовать с F-актином.LSP1 был активирован (фосфорилирован) и совместно локализован с F-актином в поляризованном PMN при воздействии 30-C 12 -HSL, что позволяет предположить, что: (1) 3O-C 12 -HSL может индуцировать p38-зависимый хемотаксис; (2) передача сигналов p38 функционально связана с динамикой цитоскелета через LSP1 [89].

Молекула QS 3O-C 12 -HSL играет важную роль не только в межбактериальной коммуникации, но и в передаче сигналов между царствами. Считается, что способность 30-C 12 -HSL подавлять выработку TNF-α (ключевого провоспалительного цитокина) в стимулированных макрофагах может способствовать возникновению хронических инфекций такими условно-патогенными бактериями, как P. aeruginosa [90]. Авторы (2013) показали, что, в отличие от подавления секреции TNF-α, 30-C 12 -HSL может усиливать продукцию основного противовоспалительного цитокина IL-10 в мышином RAW264, стимулированном липополисахаридом (LPS). 7 макрофагов, а также перитонеальные макрофаги [90]. Кроме того, 3O-C 12 -HSL может увеличивать уровни мРНК IL-10 и репортерную активность промотора IL-10 в LPS-стимулированных макрофагах RAW264.7, что указывает на его модулирующее действие на IL-10 на уровне транскрипции.Наконец, 3O-C 12 -HSL может заметно усиливать LPS-стимулированные уровни связывания ДНК NF-κB и продлевать фосфорилирование p38 MAPK в макрофагах RAW264.7, предполагая, что повышенная транскрипционная активность NF-κB и / или p38- Активированные факторы транскрипции могут усиливать продукцию ИЛ-10 в макрофагах при воздействии как ЛПС, так и 30-С 12 -HSL. Эти результаты в совокупности раскрывают еще одну схему сложной системы смены хозяина, посредством которой условно-патогенные бактерии подавляют иммунные ответы хозяина, чтобы развиваться и вызывать хроническую инфекцию.

В дополнение к сигналам QS, производимым бактериями G , такими как P. aeruginosa , обнаружено, что сигналы, полученные от грамположительных (G + ) бактерий, оказывают иммуномодулирующее действие на хозяев [91]. Было продемонстрировано, что своего рода QS-сигнал от Bacillus subtilis , также называемый фактором компетентности и споруляции (CSF), является стимулятором ключевых путей выживания, включая киназу p38 MAP и протеинкиназу B (Akt), в эпителиальных клетках кишечника млекопитающих [92 ].Более того, CSF, по-видимому, индуцирует HSP для защиты эпителиальных клеток кишечника от оксидантного стресса и для предотвращения потери барьерной функции. Обнаружено, что способность CSF поддерживать гомеостаз в кишечнике зависит от его абсорбции апикальным мембранным транспортером органических катионов-2 (OCTN2). Соответственно, открытие OCTN2-опосредованного транспорта CSF раскрывает новый аспект взаимодействий между хозяином и бактериями, который облегчает мониторинг хозяина и реагирование на поведенческие или композиционные изменения микробиоты толстой кишки. Совсем недавно та же группа исследовала СМЖ B. subtilis , определив его влияние на ослабление воспаления кишечника. Результаты показали, что противовоспалительный эффект CSF был опосредован подавлением провоспалительных медиаторов (IL-4, IL-6 и CXCL-1), повышением уровня противовоспалительного цитокина IL-10 и индукцией цитопротекторного белка. HSP в клетках Caco-2 / bbe (эпителиальные клетки кишечника человека). Гистологическая оценка воспаления кишечника у мышей, которым вводили 2% декстрансульфат натрия (DSS) при введении 10 нМ CSF, была значительно ниже, чем у контрольных мышей.Кроме того, было замечено, что CSF может улучшить коэффициент выживаемости мышей, ранее получавших летальную дозу DSS. Таким образом, сделан вывод, что CSF может представлять собой одну из потенциальных терапевтических стратегий при воспалении кишечника [92].

Сигналы QS, секретируемые патогенами, могут влиять на миграцию и активацию кишечных DC. Бактериальный 3O-C 12 -HSL и Pseudomonas хинолоновый сигнал (PQS) подтверждены для участия в программах настройки DC для регулирования эффекторной функции Т-клеток, которая действует путем снижения продукции DCs IL-12 без изменения их высвобождения IL-10. [93].Это говорит о том, что 3O-C 12 — HSL и PQS будут управлять паттерном созревания стимулированных DC, отклоняющимся от провоспалительного ответа Т-хелперов типа I (Th2), и тем самым снижать антибактериальную активность адаптивной иммунной защиты. Таким образом, 3O-C 12 -HSL и PQS, по-видимому, обладают двойной активностью во время процесса инфицирования — индукторами факторов вирулентности и иммуномодуляторами, способствующими стойкой инфекции патогена.

Было продемонстрировано, что некоторые инфекционные заболевания препятствуют возникновению аутоиммунных нарушений, как это наблюдалось на животных моделях, что позволяет предположить возможное влияние этих инфекционных агентов на патологию аутоиммунных заболеваний млекопитающих.Было показано, что эти защитные эффекты объясняются небольшими молекулами / белками, изолированными от инфекционных агентов [94]. Предыдущие исследования показали, что P. aeruginosa QS-сигнал OdDHL (а именно, 3O-C 12 — HSL) может задерживать начало диабета 1 типа (T1D) в модели мышей с диабетом без ожирения (NOD). Более того, используя бесклеточную систему, представляющую антиген, авторы показали, что 30-C 12 -HSL может не только ингибировать пролиферацию наивных Т-клеток, но и непосредственно подавлять дифференцировку субпопуляций Т-клеток; тем не менее, 30-C 12 -HSL не оказал никакого влияния на ингибирование примированных и коммитированных дифференцированных Т-клеточных ответов, что позволяет предположить, что 3O-C 12 -HSL-опосредованный иммунный механизм может быть ограничен начальными стадиями инфекции [ 94].

Непатогенные, проживающие в кишечнике Escherichia coli могут секретировать сигналы QS, включая аутоиндуктор 2 (AI-2). Принимая во внимание важность AI-2 как бактериальной сигнальной молекулы, его действие в клетках HCT-8 (кишечные эпителиальные клетки, IEC) недавно было исследовано [95]. Было обнаружено, что воспалительный цитокин IL-8, ключевой игрок в привлечении нейтрофилов, первоначально подвергался повышенной регуляции на всех уровнях AI-2, исследованных через 6 и 12 часов после лечения, с последующим явным понижением регуляции через 24 часа после лечения. В совокупности непатогенный бактериальный QS-сигнал AI-2, вероятно, представляет собой сигнальную молекулу IEC и может стимулировать транскрипцию иммуно-ассоциированных путей с последующей активацией элементов отрицательной обратной связи, которые могут блокировать воспалительные реакции.

Кишечные микробы могут продуцировать метаболиты, отличные от SCFA и сигнальных молекул QS, например поли-γ-глутаминовую кислоту (γ-PGA) во время ферментации соевых бобов. Гамма-ПГК присутствует преимущественно в Bacillus subtilis , но отсутствует у млекопитающих [96].Исследования показали, что γ-PGA, полученный из Bacillus , может регулировать развитие клеток Th2 / Th3 в зависимости от APC, в частности, путем стимуляции DC, чтобы способствовать поляризации наивных CD4 + Т-клеток в сторону Th2, а не Th3-клеток, а также контролирует развитие клеток Th27. через APC-зависимые и -независимые механизмы [96].

Имеются данные, показывающие, что γ-PGA, полученный из Bacillus , может передавать сигналы наивным CD4 + Т-клеткам, чтобы способствовать селективной дифференцировке Treg-клеток и подавлять дифференцировку клеток Th27 [97]. Инициирование экспрессии FoxP3 с помощью γ-PGA было частично приписано индукции TGF-β посредством TLR-4 / миелоидного дифференцирующего фактора 88 (MyD88) -зависимого пути; однако этот путь был незаменим для подавления дифференцировки Th27 с помощью γ-PGA. Интересно, что добавление γ-PGA in vivo оказалось способным ослабить симптомы экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) одновременно со снижением инфильтрации Th27-клеток в центральной нервной системе. Таким образом, γ-PGA был охарактеризован как тип молекулярного паттерна, ассоциированного с микробами (MAMP), а также как новый медиатор аутоиммунных ответов, который позволяет селективную дифференцировку противовоспалительных Treg-клеток и подавляет дифференцировку провоспалительных клеток Th27.Вышеупомянутые данные напоминают предыдущую демонстрацию на мышиной модели, что воздействия γ-PGA может быть достаточно для облегчения Th3-опосредованной аллергической астмы, вероятно, путем активации DC, чтобы способствовать индукции Th2 по сравнению с Th3 клетками [98]. В целом, эти результаты могут лежать в основе терапевтического потенциала γ-PGA при аутоиммунных нарушениях с преобладанием Th27 [97].

Комменсалы и гомеостаз кишечника

Комменсалы, индуцированные Treg, опосредуют иммунопатологию

Было показано, что кишечная комменсальная микробиота модулирует обычные Т-клеточные и Treg-ответы, которые необходимы для эффективной защиты хозяина от патогенов, в то же время обходя аутоиммунные реакции и другие иммунопатологические последствия.Присутствие Treg-клеток обычно может предотвращать несоответствующие Т-клеточные реакции на комменсальные бактерии, которые в противном случае могут привести к воспалительным заболеваниям.

Штамм Bifidobacterium infantis 35624, первоначально выделенный из слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта человека, привлек большое внимание в последнее десятилетие. Сообщалось, что добавление комменсала B. infantis 35624 индуцирует образование и функцию Treg-клеток, которые контролируют чрезмерную активацию NF-κB у мышей, тем самым способствуя поддержанию гомеостаза хозяина и обеспечивая защиту от неправильной активации врожденного иммунитета против транслокации и распространяющийся патоген, такой как Salmonella typhimurium [99]. Дальнейшие исследования той же группы продемонстрировали, что введение этого комменсала здоровым добровольцам может привести к увеличению количества Т-клеток Foxp3 и усилению секреции мононуклеарных клеток периферической крови IL-10 [100]. Известно, что взаимодействия микробиоты с DC способны индуцировать Treg-клетки. Было обнаружено, что B. infantis -стимулированные человеческие DC индуцируют Foxp3 и IL-10 секретирующие Т-клетки [100]. Вообще говоря, подмножества DC, относящиеся к DC из моноцитов (MDDC), миелоидным DC (mDC) и плазмоцитоидным DC (pDC), используют различные рецепторы распознавания паттернов для координации индукции Treg-клеток, в частности, MDDC IL-10 и mDC IL- 10 секреций зависели от TLR-2 и ретиноевой кислоты, тогда как секреция IL-10 с помощью pDC зависела от TLR-9 и требовала индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) [100].

Комменсальная микробиота была подтверждена как способствующая гомеостатической пролиферации Foxp3 обычных CD4 + Т-клеток и Foxp3 + Treg [101]. При длительном введении антибиотиков явное снижение обычной пролиферации Т-лимфоцитов CD4 + было обнаружено в системном паттерне, тогда как пролиферация Treg Foxp3 + наблюдалась локально в дренирующих кишечник мезентериальных лимфатических узлах и пейеровских бляшках.Более того, пролиферативный ответ на микробные компоненты не был опосредован TLR, поскольку различные мыши с дефицитом TLR и MyD88 демонстрировали нормальную или даже повышенную обычную пролиферацию T-клеток и Foxp3 + Treg. Взятые вместе, стимулы, происходящие из комменсальной микробиоты, способны стимулировать циклическое движение как обычных CD4 + T, так и Foxp3 + Treg-клеток, независимо от передачи сигналов TLR.

Тщательно разработанное исследование показало, что сложная смесь 46 штаммов Clostridium , в частности Clostridium кластеров IV и XIVa, может индуцировать TGF-β в эпителиальных клетках кишечника, чтобы усилить последующее накопление продуцирующих IL-10 индуцированные Т-регуляторные (iTreg) клетки, которые, как известно, подавляют колит на модели колита, вызванного DSS [72]. Было обнаружено, что определенных видов Clostridium , а не Lactobacillus или Bacteroides достаточно для увеличения частоты клеток Foxp3 + Treg в толстой кишке при переносе мышам без микробов (GF). Следовательно, пероральное введение Clostridium в ранний период жизни мышей, выращиваемых обычным способом, может придать устойчивость к колиту и системные ответы IgE у взрослых мышей, что указывает на новый подход к лечению аутоиммунитета и аллергии [72].

Становится очевидным, что разнообразие и состав комменсальной микробиоты в кишечнике человека могут влиять на равновесие обычных T- и Treg-клеток, тем самым модулируя иммунитет кишечника хозяина.

Комменсальные бактерии и барьерная функция кишечного эпителия

Пищеварительный тракт млекопитающих эволюционировал и развил множество характеристик защиты от микробной инфекции. Монослой столбчатых эпителиальных клеток, называемых кишечными эпителиальными клетками (IEC), соединяется друг с другом плотными контактами и, как известно, выстилает тонкий и толстый кишечник, а также области пейеровских пятен. Считается, что плотные контакты ограничивают диффузию фрагментов между эпителиальными клетками [102]. IECs как барьер между просветом кишечника и соединительной тканью хозяина постоянно подвергаются многочисленным иммунологическим стимулам [60]. Считается, что комменсалы способствуют образованию и созреванию организованных лимфоидных тканей, ассоциированных с кишечником (GALT), поскольку они способствуют привлечению иммунных клеток к слизистой оболочке [14]. Доказательства показали, что GALT и другие лимфоидные ткани плохо развиты у мышей GF, однако этот недостаток можно исправить инокуляцией обычной флоры или пероральным добавлением лигандов TLR, что указывает на то, что: (1) сигналы / продукты, полученные из комменсалы играют незаменимую роль в развитии иммунных тканей; (2) Передача сигналов TLR важна для созревания развивающейся иммунной системы [103].

Аберрантный эпителиальный барьер может быть в первую очередь вовлечен в хронические воспалительные заболевания и даже рак [104]. Показано, что нарушение целостности эпителия активирует резидентные воспалительные клетки в ответ на патогенных захватчиков или эндогенных лигандов, что в сочетании с отказом нормальных регуляторных механизмов, ограничивающих активацию лейкоцитов, может инициировать каскад, ведущий к хроническому воспалению [104]. Кроме того, целостность эпителиального барьера зависит от гомеостатических регуляторных механизмов, включающих индукцию Treg-клеток слизистой оболочкой, где, несомненно, играют роль взаимодействия комменсал-хозяин.Считается, что секреторный IgA (SIgA) взаимодействует с врожденными защитными компонентами для защиты эпителия и усиления его барьерной функции [105]. Сегментированные нитчатые бактерии (SFB), класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в кишечнике млекопитающих (то есть мышей и людей), как обнаружено, тесно прикреплены к эпителиальной выстилке желудочно-кишечного тракта млекопитающих [106, 107], а также активно взаимодействовать с иммунной системой [107]. Было подтверждено, что прививка SFB мышам GF индуцирует продукцию SIgA и рекрутирование интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в кишечник [73, 108].Работа с иммунокомпетентными мышами показала, что колонизация кишечного SFB способна стимулировать продукцию SIgA слизистой оболочки, дифференцировку эффекторных Т-хелперов 1 (Th2), эффекторных Т-хелперов 2 (Th3) и Th27 клеток, а также развитие клеток Treg [ 109]. Предыдущие экспериментальные данные показали, что IEL, особенно γδIEL, может участвовать в регуляции генерации и дифференцировки IECs [110]. В совокупности SFB, вероятно, активно участвует в регуляции пролиферации IEC, что указывает на его вклад в барьерные функции кишечного эпителия.

Еще одна парадигма кишечного комменсала, которая влияет на охранную функцию эпителия, — это Akkermansia muciniphila [111]. A. muciniphila , обладающая муцин-разлагающей активностью, является доминирующей бактерией человека, колонизирующей слизистый слой кишечника. Было продемонстрировано, что присутствие A. muciniphila обратно коррелирует с массой тела у мышей и людей [111]. Введение A. muciniphila , по-видимому, повышает уровни эндоканнабиноидов в кишечнике, которые контролируют воспаление, кишечный барьер и секрецию кишечных пептидов.Была выдвинута гипотеза о том, что A. muciniphila может играть решающую роль в мутуализме между кишечной микробиотой и хозяином, который регулирует барьерную функцию кишечника и другие физиологические функции во время ожирения и диабета 2 типа (T2D). Более того, просто жизнеспособный A. muciniphila способен проявлять вышеописанные действия, поскольку добавление убитых нагреванием клеток не улучшило метаболический профиль или не увеличило толщину слоя слизи [111].

Комменсальные бактерии модулируют гомеостаз кишечника

Предыдущие исследования показали, что Bacteroides thetaiotaomicron , доминирующий член микрофлоры кишечника мышей и человека, потенциально может запускать развитие подслизистой капиллярной сети кишечника [112]. Было показано, что стимуляция ангиогенеза B. thetaiotaomicron осуществляется через чувствительные к бактериям клетки Панета в эпителиальном крипте. Известно, что клетки Панета, ключевой компонент врожденного иммунитета кишечника, секретируют арсенал антимикробных пептидов и белков в просвет кишечника [113]. Таким образом, установлено, что коренной житель B. thetaiotaomicron участвует как в укреплении слизистого барьера, так и в иммунной модуляции.

Колонизация SFB, как ранее описано в контексте барьерной функции кишечного эпителия, может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать компартмент Т-клеток и активизируют медиаторы врожденной защиты кишечника, предполагая иммуностимулирующие способности SFB [114, 115].Помимо их способности обучать иммунную систему кишечника, становится очевидным, что колонизация SFB может действовать как адъювант в отношении системных реакций и тем самым обострять патологии на мышиных моделях энцефалита и артрита, одновременно обеспечивая генетически предрасположенным мышам защиту от развития инфекции. T1D [98, 116–118]. Считается, что SFB представляют собой вид между облигатными и факультативными симбионтами из-за их высоких ауксотрофных требований, о чем свидетельствует геномное секвенирование этих симбионтов с грызунами.Эти находки в совокупности предполагают, что SFB могут получать пользу, по крайней мере, с точки зрения питания, от их взаимодействия с хозяином и, таким образом, развили адаптивные стратегии, чтобы справиться с иммунными ответами хозяина для поддержания своих кишечных ниш [119–121]. Используя систему совместного культивирования SFB-клетки-хозяина, Schnupf и соавторы [107] обнаружили, что одноклеточные SFB, выделенные из моноколонизированных мышей, претерпели морфологическое развитие и дифференцировку с высвобождением жизнеспособных инфекционных частиц, названных внутриклеточными потомками, что позволило им колонизация внутри хозяина для индукции характерных иммунных ответов.Исследования in vitro также продемонстрировали, что эти внутриклеточные потомки обладают способностью прикрепляться к клеткам-хозяевам и рекрутировать актин. Более того, было обнаружено, что активация генов врожденной защиты хозяина, воспалительных цитокинов и хемокинов вызывается SFB [107].

В новых исследованиях группы Littman [122] сообщается, что после инокуляции SFB индуцировалась дифференцировка клеток Th27, во время которой продукция IL-22 врожденными лимфоидными клетками 3-го типа (ILC3) требовалась для усиления эпителиальной секреции сывороточного амилоида A. (SAA).Более того, в то время как Т-клетки в «уравновешенном состоянии», экспрессирующие главный регулятор Th27 RORγt (RORγt + Th27), были распределены по кишечнику, экспрессирующие IL-17 клетки Th27 были ограничены подвздошной кишкой тонкой кишки, совпадающей с местом прикрепления SFB к эпителий. Еще одна независимая работа Atarashi et. al. проиллюстрировали, что эта преимущественная индукция IL-17 в клетках Th27 может быть приписана тесному прикреплению SFB к эпителию тонкой кишки [123]. В целом, эти недавние открытия выявили новую схему восприятия эпителиальными клетками кишечных комменсалов, таких как SFB, последний из которых может модулировать иммунные ответы хозяина, включая продукцию цитокинов, тем самым облегчая наше дальнейшее использование роли клеток Th27 в регуляции защитных сил слизистой оболочки и борьба с аутоиммунными заболеваниями.

Микробиота, создавая взаимосвязанные метаболические / пищевые сети и создавая биопленки среди их компонентов, может ограничивать ресурсы для потенциальных патогенов, которые вытесняют хорошо адаптированные местные микробы за экологические ниши [124]. Помимо занятия экологических ниш комменсалами, задокументированы и другие механизмы, такие как поддержание гомеостаза комменсалов по отношению к хозяину. Исследования продемонстрировали возможности невирулентных бактерий Lactobacillus spp., Bacteroides spp. И Escherichia coli для подавления полиубиквитилирования и последующего разложения IκB-α, что, в свою очередь, ингибирует активацию NF-κB и тем самым приводит к иммунной гипореактивности в кишечнике [125]. Подтверждая это открытие, было подтверждено, что B. thetaiotaomicron стимулирует экспорт RelA (субъединица p65 NF-κB) из ядра хозяина, что снижает транскрипцию NF-κB-зависимых генов [126]. Более того, было показано, что Lactobacillus casei оказывает противовоспалительное действие, подавляя деградацию ингибитора NF-κB (IκB) [127]. Последующие исследования с L. casei DG (пробиотический штамм) показали, что ректальное введение L. casei DG в сочетании с 5-аминосалициловой кислотой (5-ASA), а не 5-ASA в сочетании с пероральным приемом этого пробиотика. штамм, может изменить состав микробиоты толстой кишки за счет увеличения Lactobacillus spp. и снижение Enterobacteriaceae . Кроме того, этот подход заметно снижал уровни мРНК TLR-4 и IL-1β при одновременном повышении уровня IL-10 слизистой оболочки.Соответственно, модификация микробиоты слизистой оболочки с помощью L. casei DG и ее влияние на иммунитет слизистой оболочки, по-видимому, имеют решающее значение для благоприятной роли этих пробиотиков у пациентов с язвенным колитом [128].

Другое независимое исследование представляет индукцию Treg-клеток хозяина и толерантность слизистой оболочки с помощью капсульного полисахарида (PSA) Bacteroides fragilis [129]. Основной механизм может быть связан с восприятием B. fragilis- высвобождаемого PSA клетками хозяина через TLR2, что приводит к повышенной продукции Treg-клеток и противовоспалительных цитокинов и тем самым способствует облегчению колита [129].Обнаружение ПСА, ассоциированного с везикулами внешней мембраны (OMV), не только выявляет иммуномодулирующие эффекты B. fragilis , но также представляет новый механизм перекрестного взаимодействия между царствами между комменсальными клетками и клетками млекопитающих, опосредованным бактериальной молекулой.

Вполне вероятно, что все больше и больше иммуномодуальных комменсалов будет раскрыто благодаря достижениям в наших исследовательских методах, таких как культивирование гнотобиотиков, подход к сравнительной метагеномике / метапротеомике, глубокое секвенирование, исследования микробиома, исследования системной биологии, связанные с метаболомикой, ин- situ 3D-визуализация, молекулярно-биологические и иммунологические методы, тем самым углубляя наше понимание механизмов, лежащих в основе взаимодействия иммунной системы комменсала с хозяином. В дополнение к документально подтвержденным эффектам комменсалов на гомеостаз кишечника (рис. 2), ожидаемые результаты комменсалов, большинство из которых могут попадать в некультивируемые клады, прольют свет на наш новый терапевтический режим для лечения аутоиммунных заболеваний и воспалений, связанных с дисбиозом у детей. кишечник человека.

Рис. 2

Комменсалы и гомеостаз кишечника. * Сегментированные нитчатые бактерии (SFB) также обладают иммуностимулирующим действием, включая индукцию ответа SIgA, постнатальное созревание кишечной лимфоидной ткани (GALT) и стимуляцию компартмента Т-клеток.IE: эпителий кишечника

Межвидовые сигналы среди комменсалов в кишечнике

Равновесие между кишечником, его полезной микробиотой (комменсалами) и патогенами жизненно важно для здоровья человека, что представляет собой результат сложной и тонко настроенной коммуникации между микробами и хозяином, а также это перекрестный разговор между микробами. Индол, присутствующий в больших количествах (250–1100 мкМ) в кишечнике, вероятно, служит сигналом между царствами во время взаимодействия комменсалов и клеток кишечника хозяина [78].

Предыдущая работа продемонстрировала, что индол, секретируемый комменсалом E. coli , может снижать хемотаксис, подвижность и адгезию патогенных E. coli к эпителиальным клеткам кишечника хозяина [130]. Кроме того, было обнаружено, что воздействие физиологически релевантных уровней индола активирует гены, связанные с усилением слизистого барьера и выработкой муцина, что соответствует повышению трансэпителиальной резистентности клеток человеческого энтероцита НСТ-8.Кроме того, было подтверждено, что индол снижает показатели воспаления, такие как TNF-α-опосредованная активация NF-κB, экспрессия провоспалительного IL-8, и ослабляет прикрепление патогенных E. coli к HCT-8. клетки; наоборот, он может повысить экспрессию противовоспалительного ИЛ-10. Аналогично наблюдениям со штаммами пробиотиков, это исследование убедительно показало, что секретируемый комменсалом индол может служить полезной сигнальной молекулой для кишечных эпителиальных клеток и, таким образом, иметь решающее значение в защитных ответах на кишечные патогены [130].

Независимое исследование на мышиной модели выявило связь между комменсальным индолом и усилением функции эпителиального барьера. Мыши GF продемонстрировали пониженную экспрессию молекул соединительного комплекса в ЭК толстой кишки. Было обнаружено, что пероральное введение индолсодержащих капсул вызывает повышенную экспрессию молекул, связанных с плотным соединением (TJ) и сращением (AJ), в ЭК толстой кишки мышей GF. Было обнаружено, что в соответствии с повышенной экспрессией этих молекул соединительного комплекса, мыши GF, получавшие индол, проявляли повышенную устойчивость к DSS-индуцированному колиту.Защитный потенциал индола от вызванных DSS эпителиальных поражений был обнаружен у мышей GF, а также у мышей, свободных от специфических патогенов (SPF). В целом полученные данные свидетельствуют об участии индола, производного от комменсала кишечника, в усилении эпителиального барьера в толстой кишке [131].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что секреция глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) энтероэндокринными клетками мыши модифицируется воздействием индола на уровне, аналогичном тому, который обнаруживается в толстом кишечнике человека [132]. Поразительно, что индол увеличивает высвобождение GLP-1 в течение короткого времени воздействия, но снижает секрецию GLP-1 в течение более длительного времени. Считалось, что двойное действие индола связано с двумя ключевыми молекулярными механизмами в кишечных энтероэндокринных L-клетках. Индол, с одной стороны, может подавлять потенциал-зависимый канал K + , увеличивать временную ширину потенциалов действия, вызываемых L-клетками, и приводить к увеличению входа Ca 2+ , тем самым вызывая резкую секрецию GLP-1.С другой стороны, индол может снижать продукцию АТФ за счет блокирования НАДН-дегидрогеназы и, таким образом, приводить к длительному снижению секреции GLP-1. Соответственно, считается, что индол, происходящий из кишечной микробиоты, оказывает заметное влияние на метаболизм хозяина, поддерживая индол как сигнальную молекулу, которая опосредует связь кишечной микробиоты с энтероэндокринными L-клетками [132].

Широко известно, что индол регулирует разнообразные аспекты индолпродуцирующих бактерий, такие как образование спор [133], стабильность плазмид [134], устойчивость к лекарствам [135], образование биопленок [136, 137] и вирулентность [138]. Интересно отметить, что помимо продуцентов индола, индол также влияет на некоторые физиологические особенности у бактерий, не продуцирующих индол. Например, Salmonella enterica серовар Typhimurium, кишечный патоген, не способный продуцировать индол, полагается на индол в своей лекарственной устойчивости и вирулентности, о чем свидетельствует подавление генов, связанных с инвазией клеток-хозяев, и продукции жгутиков бактерий при воздействии индола. [139]. Индол, присутствующий в кишечном комменсальном консорциуме, был утвержден как ключевая сигнальная молекула для межвидовой коммуникации с целью контроля лекарственной устойчивости и вирулентности S.enterica , возбудитель гастроэнтерита, бактериемии и брюшного тифа человека [140].

Было проведено тщательно продуманное исследование динамики популяции во время разработки устойчивых к антибиотикам штаммов E. coli [141]. Непрерывное культивирование E. coli проводили при воздействии повышенных уровней антибиотика. У подавляющего большинства вышеуказанных изолятов устойчивость наблюдалась меньше, чем у общей популяции E. coli .Были доказательства того, что несколько высокоустойчивых мутантов могут повысить выживаемость менее устойчивых клеток E. coli в той же популяции, частично за счет индола, который является бактериальным сигналом, продуцируемым нестрессорными и устойчиво растущими клетками E. coli клеток. Индол, как известно, транскрипционно активирует насосы оттока лекарств и запускает защитные механизмы при окислительном стрессе. Внутри популяции синтез индола может стоить дорого обходиться высокоустойчивым бактериальным изолятам, что достигается мутациями устойчивости к лекарствам, не имеющими отношения к синтезу индола, как определено с помощью полногеномного секвенирования.Соответственно, эта работа подтверждает, что популяционный механизм устойчивости может представлять собой форму родственного отбора, с помощью которого меньшинство устойчивых мутантов может, за определенную плату, обеспечить защиту других более восприимчивых клеток и тем самым способствовать выживанию всей популяции в неблагоприятных условиях. в том числе антибиотики стресса [141].

Было показано, что кроме самого индола, его производное индол-3-ацетонитрил (IAN) влияет на вирулентность условно-патогенных микроорганизмов C.albicans за счет ослабления прикрепления грибов к эпителиальным клеткам кишечника HT-29, а также за счет ингибирования грибковой филаментации и образования биопленок [142]. Более того, индол и IAN могут специфически стимулировать транскрипцию NRG1, репрессора транскрипции, который влияет на патогенез C. albicans . Далее в работе была принята модель-хозяин Caenorhabditis elegans для демонстрации in vivo, что воздействие индола или IAN может подавлять грибковую инфекцию и снижать C.albicans колонизация кишечника нематод. Это соответствовало предыдущей демонстрации того, что внеклеточный индол способен активировать гены, связанные с производством полисахарида Vibrio (VPS), а также влиять на экспрессию различных бактериальных генов, касающихся вирулентности, транспорта, утилизации железа и подвижности. указывает на индол как на сигнал в Vibrio [143].

Совсем недавно сообщалось, что индол-3-пропионовая кислота (IPA), другое производное индола, вызывает понижающую регуляцию TNF-α в энтероцитах и ​​повышающую регуляцию мРНК, кодирующих соединительный белок, одновременно действуя как ин- vivo лиганд для рецептора прегнана X (PXR), сенсора ксенобиотиков [144].PXR ранее был охарактеризован как медиатор в микробной индол-зависимой регуляции барьерной функции кишечника хозяина [144]. В их работе явно негерметичный кишечный эпителий наблюдался одновременно с активацией пути передачи сигналов TLR у мышей с дефицитом PXR (Nr1i2 — / -). Кроме того, вышеупомянутая утечка эпителиального барьера была устранена у мышей Nr1i2 — / — Tlr4 — / -. Таким образом, была предложена прямая химическая связь между кишечными симбионтами и PXR для регулирования целостности слизистой оболочки посредством индольного сигнального пути в кишечнике [144].Индол широко признан ключевым игроком в экологическом балансе, физиологии бактерий и, возможно, в здоровье человека [145]. В целом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить, что индол и связанные с ним сигнальные молекулы могут быть незаменимыми в межцарствовых регуляторных сетях, имеющих отношение к здоровью кишечника.

Микробиота и метаболические нарушения

С метаболической точки зрения микробиота кишечника может быть признана консорциумом, способным регулировать физиологию и иммунитет хозяина [146].Микробы кишечника воздействуют на местное и системное воспаление через рецепторы распознавания образов (PRR) [147, 148]. Накапливающиеся данные показали, что кишечные микробы могут регулировать увеличение жировой массы посредством своих ферментативных продуктов и опосредовать подавление индуцированного голоданием фактора жировой ткани [69, 149–152]. Дисбактериоз кишечника, относящийся к «изменениям в составе и численности микробиоты кишечника по сравнению со здоровыми людьми» [153], как полагают, является причиной воспалительных, метаболических заболеваний и даже дисфункций центральной нервной системы (рис. 3).

Рис. 3

Влияние микробиоты кишечника на периферические ткани за пределами кишечника. ЦНС: центральная нервная система

Диабет и ожирение

Считается, что комменсалы способны оказывать решающее биологическое воздействие на ткани своего хозяина, начиная от регуляции метаболизма до иммуномодуляции. Любое неравновесие между хозяином и комменсалами приведет к прохождению содержимого просвета в подлежащие ткани и, таким образом, в кровоток, вызывая активацию иммунного ответа и последующее воспаление кишечника, которое может способствовать развитию различных заболеваний, включая инфекционный энтероколит, ВЗК, ожирение. , диабет, синдром раздраженного кишечника, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, фиброз печени, пищевая непереносимость и атопические проявления [154].

T1D и аутоиммунитет

Данные, полученные до настоящего времени, лежат в основе развивающейся теории о том, что микробиота кишечника служит органом с множеством ранее игнорировавшихся или плохо изученных метаболических, иммунологических и эндокринных эффектов на здоровье человека [155]. Была подтверждена очевидная корреляция между измененным составом кишечной микробиоты и началом аутоиммунных заболеваний, таких как СД1 [156]. Обнаружено, что микробиота кишечника участвует в прогрессировании ранней заболеваемости T1D, которая возникает в результате опосредованного T-клетками разрушения инсулин-продуцирующих панкреатических β -клеток.Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что диалог между кишечной микробиотой и врожденным иммунитетом хозяина тесно связан с разрушением островков [156, 157]. Следовательно, предполагается, что ось микробиоты кишечника — врожденный иммунитет имеет решающее значение в развитии T1D.

Накопление данных, полученных на моделях человека и животных, предполагает, что внешние факторы (включая микробную среду человека) могут быть незаменимыми в этиологии СД1 [158]. Существенный рост заболеваемости СД1 в последние десятилетия наблюдается у детей раннего возраста во всем мире, особенно в развитых странах. У детей, у которых развился СД1, со временем наблюдалось уменьшение количества Firmicutes и увеличение Bacteroidetes, тогда как для здоровых детей соответствующего возраста ситуация была противоположной (с увеличением Firmicutes и уменьшением Bacteroidetes). В отличие от детей с продолжающимся аутоиммунным заболеванием, здоровые дети обладают более разнообразным и стабильным кишечным микробиомом [157]. Исследования на мышах, не страдающих ожирением и диабетом (NOD), показали, что на частоту их спонтанного СД1 может влиять микробная среда в помещении для содержания животных или воздействие микробных стимулов, таких как введение микобактерий или различных микробных продуктов [158, 159] .

Кишечник младенца демонстрирует профиль цитокинов с перекосом по Th3, что способствует запуску иммунологического игнорирования бактериальных и пищевых компонентов [160]. Hansen et al. [160] протестировали влияние ванкомицина (антибиотика, ингибирующего биосинтез стенки бактериальных клеток G + ) на раннюю микробную колонизацию кишечника путем введения препарата мышам на неонатальной стадии. Результаты показали, что ванкомицин истощил многие основные роды бактерий G + и G , тогда как один вид, Akkermansia muciniphila , не пострадал, а стал доминирующим.Кроме того, было обнаружено, что общая заболеваемость диабетом была явно ниже у новорожденных мышей, получавших ванкомицин, чем у необработанных контрольных мышей, тогда как уровни глюкозы в крови значительно ниже у мышей, получавших лечение как взрослые, чем в других группах. Кроме того, у новорожденных мышей, получавших ванкомицин, наблюдалось увеличение кластера дифференцированных CD4 + Т-клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины. В совокупности предполагается, что ранний постнатальный период будет иметь решающее значение для микробной защиты от T1D и A.muciniphila считается полезной бактерией для защиты хозяина от начала T1D, особенно в младенчестве [160].

Белок

MyD88, адаптер для множественных рецепторов врожденного иммунитета, распознающих микробные стимулы, широко считается одной из основных сигнальных молекул, участвующих в активации TLR (кроме TLR3) [161]. Исследования показали, что у мышей SPF NOD, лишенных белка MyD88, начало T1D не наблюдается [158]. Проявление может быть связано с комменсальной микробиотой, потому что: (1) у мышей NOD с дефицитом GF MyD88 развился отчетливый диабет; (2) T1D уменьшался после колонизации этих мышей NOD с дефицитом GF MyD88 определенным бактериальным типом здорового кишечника.Авторы также показали, что истощение MyD88 может приводить к изменению состава микробиоты дистального отдела кишечника, и что воздействие микробиоты SPF MyD88-дефицитных доноров NOD может облегчить T1D у реципиентов GF NOD. Следовательно, взаимодействие кишечной микробиоты с врожденным иммунитетом может быть ключевым игроком в эпигенетической модуляции восприимчивости к T1D [158].

Существует давняя правдоподобная теория, называемая гипотезой гигиены, означающая, что снижение воздействия микробов (как патогенных, так и симбиотических) в раннем детстве увеличивает восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям за счет подавления естественного развития иммунной системы, что приводит к нарушению индукции Treg-клеток и последовавшая потеря самотолерантности. Эта гипотеза развивалась и привела к предположению, что микробиотические изменения кишечника могут быть одним из факторов, предрасполагающих к возникновению и развитию аутоиммунитета, такого как СД1.

Недавняя работа Toivonen et al. [162] выявили связь ферментируемых волокон (FF) с риском развития T1D на мышах NOD. Их результаты показали, что мыши NOD, получавшие полусинтетические диеты без FF, были явно защищены от диабета, тогда как их аналоги, получавшие полусинтетические диеты с богатыми FF, демонстрировали повышенную заболеваемость T1D.Было обнаружено, что это проявление коррелирует с изменениями в составе микробиоты кишечника, о чем свидетельствует большее доминирование Bacteroidetes и снижение количества Firmicutes на уровне филума у ​​мышей NOD, получавших пищу с высоким содержанием FF, чем у мышей без FF. Высокий диабетогенный потенциал FF, в частности пектина и ксилана, был связан с экспрессией в толстой кишке провоспалительных и стресс-ассоциированных генов [162]. Этот таксономический сдвиг в микробиоте кишечника, связанный с высоким риском заболеваемости T1D, Bacteroidetes доминирует на уровне филума по сравнению с Firmicutes, напоминает задокументированные особенности у людей с болезнью Крона [163], которая является одним из аутоиммунных расстройств в желудочно-кишечном тракте человека.Другое исследование предположило, что характерное проявление СД1 — высокое соотношение Bacteroidetes к Firmicutes, отсутствие бактерий, продуцирующих бутират, снижение бактериального разнообразия и слабая стабильность сообщества — произошло после появления аутоантител, что указывает на возможное участие кишечной микробиоты в прогрессировании от аутоиммунитет β-клеток поджелудочной железы к клиническому заболеванию, но не в начале болезненного процесса [164].

Хотя точный механизм индукции местной толерантности микробиотой остается неуловимым, открытие того, что нормальная кишечная микробиота может ослаблять прогрессирование аутоиммунного T1D независимым от MyD88 образом, дало бы другую точку зрения на этиологию заболевания. Рациональное использование живых микробных штаммов или их микробных продуктов может дать новые терапевтические перспективы для лечения СД1 [157]. Продолжение усилий по определению специфической роли кишечного микробиома (коллективных геномов микробиоты) в возникновении СД1 срочно необходимо для разработки и разработки нового режима профилактики или лечения заболеваний.

СД2 и ожирение

Помимо СД1, обширные исследования показывают, что кишечные микробы влияют на сбор энергии хозяина у млекопитающих, что предполагает связь кишечной микробиоты с ожирением [155].Известно, что Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria и Proteobacteria доминируют в кишечной микробиоте человека взрослых [155]. Хорошо известно, что габитус тела хозяина имеет отношение к составу микробиоты кишечника. Ley et al. Проанализировали микробиом худых (ob / + или + / +) мышей в сравнении с микробиомом их братьев и сестер с ожирением (ob / ob), которые гомозиготны по мутации в гене лептина с результирующим фенотипом тяжелого ожирения [ 158]. Аналогично человеку, Firmicutes и Bacteroidetes являются преобладающими типами бактерий в здоровом кишечнике мыши. Мыши ob / ob характеризуются повышенной распространенностью Firmicutes и пониженной численностью Bacteroidetes по сравнению с тощими мышами-братьями и сестрами. Кроме того, микробиом мышей с ожирением, по-видимому, более эффективен в сборе энергии, о чем свидетельствует меньшее количество энергии, остающееся в кале мышей с ожирением, чем у худых контрольных [152].

Новаторская работа демонстрирует связь диабета 2 типа (T2D) с транслокацией комменсальных бактерий [161]. Авторы представили, что во время раннего начала диабета, вызванного диетой с высоким содержанием жиров (HFD), живые комменсальные кишечные бактерии активно перемещались через слизистую кишечника в кровь и брыжеечную жировую ткань (ЖТТ), где они вызывали бактериемию низкой степени [ 161]. Транслокация зависела от микробных PRR CD14 и Nod1, поскольку транслокация не наблюдалась у мышей, лишенных CD14 или Nod1; однако он был повышен у мышей с дефицитом Myd88 и ob / ob. Эта метаболическая бактериемия характеризовалась повышенной совместной локализацией с DC из собственной пластинки кишечника и повышенной адгезией к слизистой оболочке кишечника непатогенной E. coli . Кроме того, это проявление можно исправить путем 6-недельного введения пробиотиков с Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420, штамм, который, как известно, способствует воспалительному и метаболическому статусу млекопитающих. В этой работе впервые был предложен новый терапевтический режим для метаболического заболевания — кишечная бактериальная адгезия, бактериальная транслокация или рецепторы бактериальных фрагментов могут быть многообещающими целями для предотвращения / или снижения заболеваемости диабетом и ожирением [161].Это открытие также расширяет возможности лечения метаболических нарушений с использованием пробиотических стратегий.

Заболевания печени

Обширные исследования на животных моделях показали, что: (1) прогрессирование хронических заболеваний печени, таких как фиброз печени, зависит от продуктов, полученных из кишечных бактерий [165, 166], что может быть связано с повышенной проницаемостью кишечника; (2) бактериальная транслокация играет решающую роль в прогрессировании фиброза при развитии хронических заболеваний печени [167]. Однако точные механизмы, лежащие в основе нарушения барьера слизистой оболочки или бактериальной транслокации, остаются неуловимыми. Считается, что микробиота необходима для гомеостаза печени при хроническом повреждении печени [167]. Постулируется, что низкий исходный уровень бактериальных продуктов обеспечивает защиту печени от токсических факторов, что подтверждается: (1) подавлением экспрессии в печени ферментов P450 (т.е. Cyp26a1) у мышей GF после хронического повреждения печени; (2) большая уязвимость гепатоцитов к индуцированной токсином гибели клеток у мышей с дефицитом Myd88 / Trif, лишенных нижестоящей передачи сигналов TLR, чем у контрольных животных дикого типа.Примечательно, что более высокие системные уровни микробных продуктов не могут обеспечить дополнительную устойчивость, но активируют звездчатые клетки печени и клетки Купфера / рекрутированные макрофаги, чтобы усугубить повреждение печени. Кроме того, индол-3-пропионовая кислота (IPA) микробного происхождения может обеспечивать защиту печени от окислительного стресса. В целом, комменсальная микробиота обеспечивает профилактику фиброза при хроническом повреждении печени у мышей, представляя собой новый потенциальный терапевтический режим при заболеваниях печени.

Тщательно спланированное исследование выявило связь между дисбиозом, опосредованным инфламмасомами, и прогрессированием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [168].НАЖБП является распространенным хроническим заболеванием печени в развитых странах, 20% которого может перерасти в хроническое воспаление печени (неалкогольный стеатогепатит, НАСГ), причем последнее связано с циррозом, портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной карциномой. Однако точный механизм, лежащий в основе прогрессирования НАЖБП в НАСГ, еще предстоит выяснить. Henao-Mejia и его коллеги продемонстрировали, что инфламмасомы NLRP6 и NLRP3 и их эффекторный IL-18 могут отрицательно регулировать прогрессирование НАЖБП / НАСГ, а также различные аспекты метаболического синдрома, модулируя микробиоту кишечника [168]. Изменения в конфигурации кишечной микробиоты у мышей наблюдаются при дефиците инфламмасом, который связан с обострением стеатоза печени и воспалением через приток агонистов TLR4 и TLR9 в портальный кровоток, что приводит к усиленной экспрессии TNF-α в печени, что способствует прогрессированию НАСГ. Более того, наблюдали обострение стеатоза печени и ожирения, когда мышей, лишенных инфламмасом, содержали вместе с контрольными животными дикого типа. Взятые вместе, изменения во взаимодействии кишечной микробиоты-хозяина, происходящие из нарушения чувствительности NLRP3 и NLRP6 инфламмасом, могут управлять склонностью к развитию аномалий, связанных с множественными метаболическими синдромами, таких как прогрессирование НАЖБП-НАСГ [168].Вышеупомянутые результаты проливают свет на решающую роль микробиоты в патогенезе системных аутовоспалительных и метаболических расстройств, которые, по-видимому, не имеют отношения к делу. По аналогии с метаболическими нарушениями (т. Е. Ожирением) повышенная распространенность Phylum Firmicutes является окончательным признаком дисбактериоза кишечника после начала токсических заболеваний печени, включая фиброз печени и НАСГ [168, 169], что лежит в основе участия микробиоты кишечника в метаболические и иммунологические аспекты здоровья человека.

Воспалительные тоны

Недавно были проиллюстрированы функциональные связи между кишечной микробиотой и воспалительными / метаболическими заболеваниями [170, 171]. Рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), представляет собой хорошо известный фактор транскрипции, связывающий метаболизм с воспалением в кишечнике . Помимо желудочно-кишечного тракта, PPARγ преимущественно экспрессируется в жировой ткани и, таким образом, участвует в метаболической регуляции липидов, гомеостазе глюкозы, пролиферации и дифференцировке клеток, а также в местном воспалении.В этом отношении неудивительно, что индуцированный микробиотой PPARγ способен проявлять различные действия за пределами кишечника, о чем свидетельствуют его регулирующие эффекты на экспрессию ангиопоэтин-подобного белка-4 (Angptl 4), последний из которых отвечает за запасы липидов в жировой ткани [149, 172, 173]. Streptococcus salivarius , один из основных колонизаторов поверхностей слизистой оболочки полости рта и кишечника человека, ранее было показано, что он влияет на воспаление путем подавления NF-κB в клетках кишечника [174], а недавно было обнаружено, что он ингибирует транскрипционную активность PPARγ [172]. При воздействии супернатанта S. salivarius уровни экспрессии I-FABP (кишечного белка, связывающего жирные кислоты) и Angptl 4, как было обнаружено, заметно снизились среди PPARγ-индуцированных метаболических генов в IEC [172]. В целом, данные убедительно свидетельствуют о том, что S. salivarius может оказывать двойное действие как на воспалительную регуляцию организма, так и на процессы метаболизма. Это напоминает предыдущую демонстрацию PPARγ-зависимого противовоспалительного механизма, индуцированного непатогенным B.thetaiotaomicron , который избирательно противодействует NF-κB. Оказалось, что B. thetaiotaomicron может нацеливаться на NF-κB субъединицу RelA, усиливая его ядерный экспорт посредством механизма, независимого от ядерного экспортного рецептора Crm-1. PPARγ вместе с ядерным RelA претерпевало ядерно-цитоплазматическое перераспределение при воздействии B. thetaiotaomicron [126]. Снижение PPARγ способно отменить как ядерный экспорт RelA, так и противовоспалительный эффект B. thetaiotaomicron [126].

Особый интерес представляет улучшающая роль микробиоты кишечника, продемонстрированная на мышах BaF3, модели лейкемии мышей, созданной путем трансплантации клеток BaF3, содержащих эктопическую экспрессию онкогена Bcr-Abl и характерных для кахектических симптомов, таких как потеря жировой массы, атрофия мышц, анорексия и воспаление на завершающей стадии [70]. Микробный анализ 16S рДНК кишечника выявил дисбактериоз и селективную модуляцию Lactobacillus spp. (убыль л.reuteri и L. johnsonii / gasseri в пользу L. murinus / animalis ) у мышей BaF3 по сравнению с контролем. Восстановление Lactobacillus spp. при пероральном введении с L. reuteri 100-23 и L. gasseri 311476 было обнаружено снижение экспрессии маркеров атрофии (Атрогин-1, MuRF1, LC3, катепсин L) в икроножной и большеберцовой мышцах, проявление коррелировал с понижением воспалительных цитокинов (ИЛ-6, хемоаттрактантный белок моноцитов-1, ИЛ-4, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).Считается, что эти положительные эффекты зависят от штамма и / или вида, поскольку при изучаемом введении L. acidophilus NCFM не наблюдалось никакого воздействия на маркеры мышечной атрофии и системное воспаление [70]. Вышеупомянутая работа в совокупности предполагает, что микробиота кишечника является многообещающей терапевтической мишенью для контроля воспаления, связанного с лейкемией, и соответствующих нарушений в мышцах.

Центральная нервная система (ЦНС) и микробиом кишечника

Растущее количество доказательств указывает на то, что изменения микробиома кишечника могут привести к нарушению регуляции иммунных ответов как в кишечнике, так и в дистальных эффекторных участках иммунной системы, включая центральную нервную систему (ЦНС). ).Недавние исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) — животной модели рассеянного склероза человека — показали, что изменение определенных кишечных бактериальных популяций может вызвать провоспалительное проявление, которое, в свою очередь, способствует возникновению и развитию аутоиммунных заболеваний, например, человека. рассеянный склероз. И наоборот, некоторые комменсальные бактерии и их антигенные продукты, хотя и представлены в правильном контексте, могут защищать от воспаления в ЦНС [175].

Постулируется, что механизм, управляющий этой двунаправленной связью между ЦНС и микробиомом кишечника, связан с микробной эндокринологией — способностью бактерий реагировать, а также производить те же нейрохимические вещества, действующие как нейрогормоны в организме хозяина [176]. Область микробной эндокринологии была основана несколько десятилетий назад, когда этот термин был впервые введен в употребление Лайтом [177, 178].

Способность микробиоты вырабатывать нейрохимические вещества с гормональной активностью предполагает, что влияние микробиома, взаимодействующего с хозяином, может не ограничиваться кишечником, а выходить за пределы кишечника.Исследования на животных с GF и животных, получавших патогенные инфекции, штаммы пробиотиков или антибиотики, выявили важную роль кишечной микробиоты в модуляции тревоги, депрессии, когнитивных функций и боли [176, 179–182].

У людей с синдромом раздраженного кишечника (СРК), которые характеризуются измененным микробным составом и разнообразием по сравнению со здоровым контролем, были обнаружены эмоциональные дисфункции, включая тревогу и депрессию [183]. Было показано, что увеличение близости нерва к тучным клеткам в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с СРК коррелирует с тяжестью и частотой боли в животе [179].

Cryan и его коллеги [180] показали, что Lactobacillus rhamnosus , пробиотическая молочнокислая бактерия, может оказывать прямое воздействие на эмоциональное поведение мышей, такое как тревога и депрессия, вероятно, опосредуя рецепторы нейротрансмиттеров (ГАМК) [180]. Более того, нейрофизиологические эффекты L. rhamnosus были отменены у мышей, подвергнутых ваготомии, что указывает на вагусную передачу сигналов как преобладающий конститутивный путь коммуникации для модулирования взаимодействия бактерий и мозга.Было показано, что диетические изменения, такие как кормление мясом, которые могут существенно повлиять на состав микробиома, способствуют запоминанию и обучению у мышей [181].

В дополнение к бактериальному биосинтезу и восприятию аналогичных нейрогормонов, обнаруженных у млекопитающих, постулируется, что бактериальный симбиоз с кишечником играет преобладающую роль в постнатальном развитии и созревании иммунной и эндокринной системы хозяина, которая лежит в основе функции ЦНС [ 182].Недавние исследования показали, что микробиота хозяина контролирует созревание и функцию микроглии в ЦНС [184]. Микроглия, как тканевые макрофаги головного мозга, имеет решающее значение для поддержания гомеостаза тканей, для удаления умирающих клеток / компонентов и для уничтожения патогенов с помощью связанных с микробами молекулярных структур, зависимых от рецепторов и независимых механизмов [185]. Помимо своих вышеупомянутых функций, микроглия играет центральную роль в сокращении и ремоделировании аксонов во время развития и во взрослом возрасте, указывая на то, что они играют важную роль в развитии мозга [186].

Микробиота хозяина явно связана с гомеостазом микроглии, что подтверждается мышами GF, демонстрирующими глобальные дефекты микроглии с измененным процентным содержанием клеток и незрелым фенотипом, что приводит к нарушению врожденных иммунных ответов. Ограниченная сложность микробиоты или временное истощение микробиоты может способствовать дефектной микроглии у мышей. Реинтродукция сложной микробиоты мышам-хозяину может до некоторой степени исправить свойства микроглии [184]. Кроме того, было обнаружено, что SCFAs, категория продуктов кишечной микробиоты, описанная ранее в этом обзоре, способны модулировать гомеостаз микроглии [184].Таким образом, неудивительно, что мыши, лишенные рецептора SCFA FFAR2, будут имитировать нарушенную микроглию, как ранее наблюдалось у мышей GF [184].

Нарушение иммунной системы влияет на состав микробиоты кишечника

Иммунная система слизистой оболочки, состоящая из клеток адаптивного, врожденного иммунитета и эпителия, в значительной степени зависит от микробной среды [187]. Накапливаются доказательства, позволяющие выявить и , что ослабленная иммунная система влияет на состав кишечной микробиоты и, в свою очередь, связана с заболеваниями.

Нарушение механизмов врожденного иммунитета может вызвать изменения в микробиоте кишечника. Например, Nod2, разновидность PRR в ответ на бактериальный мурамилдипептид, связан с восприимчивостью к болезни Крона. Анализ кишечных бактерий из терминальной подвздошной кишки мышей без Nod2 продемонстрировал повышенную нагрузку резидентных комменсальных бактерий. Более того, у мышей с дефицитом Nod2 отсутствует способность предотвращать колонизацию патогенными бактериями из кишечника [188].Другое независимое исследование показало, что Nod2 может глубоко влиять на раннее развитие и состав кишечной микробиоты [189]. Помимо Nods, TLR — важная часть врожденного иммунитета — также могут влиять на микробиоту кишечника. Известно, что TLR5, экспрессируемый в слизистой оболочке кишечника, участвует в защите от патогенов. Недавние эксперименты с мышами, лишенными TLR5, выявили дисбактериоз (с избыточным номером E. coli ) и последующее хроническое воспаление, которое, в свою очередь, приводит к проявлению метаболического синдрома [187, 190].

Исследование на мышах MyD88 — / — NOD также подтверждает вышеупомянутое предположение, что нарушение иммунной системы влияет на состав кишечной микробиоты. Мыши MyD88 — / — NOD обладали высокой численностью Bacteroidetes и, таким образом, избегали развития T1D у хозяина [158]. Более того, в тонком кишечнике мышей MyD88 — / — наблюдалось больше SFB, чем у аналогов дикого типа [191], указывая тем самым, что истощение сигналов MyD88 может изменять состав кишечной микробиоты.

Недавние исследования показали, что пациенты с болезнью Крона (БК) с ослабленной иммунной системой демонстрируют снижение биоразнообразия и преобладание кишечных бактерий. В частности, повышенный риск рецидива БК после операции связан со снижением численности Faecalibacterium prausnitzii на резецированной слизистой оболочке подвздошной кишки по Крону [192]. F. prausnitzii , видный представитель Firmicutes и отсутствующий в микробиоте пациентов с БК, обладает противовоспалительным действием in vitro и in vivo.В клетках Сасо-2 метаболитов F. prausnitzii , кроме бутирата, могут препятствовать активации NF-κB и секреции IL-8. Кроме того, в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) F. prausnitzii было способно индуцировать снижение высвобождения провоспалительных цитокинов IL-12 и IFN-γ и повышенную секрецию противовоспалительного цитокина IL-10. Спектр цитокинов, секретируемых PBMC, был задокументирован как индикатор для оценки иммуномодулирующего потенциала in vitro и in vivo различных штаммов бактерий [193].Следовательно, F. prausnitzii может управлять иммунными ответами по пути Th3. F. prausnitzii демонстрирует большее соотношение IL10 / IL12, чем L. salivarius Ls33, известный противовоспалительный пробиотический штамм, что указывает на F. prausnitzii как на более сильные пробиотические виды. Его эффекты in vitro были подтверждены in vivo на мышиной модели TNBS-индуцированного колита. Вышеупомянутые данные в совокупности показали, что дисбактериоз, связанный с TNBS-индуцированным колитом (одновременно с нарушением иммунной системы), был частично исправлен F.prausnitzii или его супернатант [192].

Приобретенный иммунодефицит может повлиять на состав микробиоты, как показано на примере пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Считается, что передача, распространение и персистенция ВИЧ в основном происходят в тканях слизистой оболочки хозяина [194]. Быстрое истощение памяти CD4 + Т-клеток слизистой оболочки наблюдается во время острой инфекции и поддерживается на протяжении всей хронической фазы заболевания, одновременно со снижением соотношения Th27 / Tregs, увеличением количества Т-лимфоцитов CD8 + и падением в клетках NK.Более того, у ВИЧ-инфицированных субъектов наблюдается повышенная проницаемость эпителия, системная микробная транслокация и повышенный воспалительный статус в сыворотке крови, что, как считается, способствует прогрессированию заболевания до СПИДа [195, 196]. Недавние исследования оценили микробиом слизистой оболочки и фекалий пролеченных пациентов с ВИЧ по сравнению с нелеченными, что подтверждает изменение микробной флоры у пациентов с ВИЧ [196–198]. В работе группы МакКьюна изучали состав микробиоты толстой кишки нелеченных виремических ВИЧ-инфицированных субъектов в сравнении с неинфицированными здоровыми людьми из контрольной группы [196].Было выявлено, что у ВИЧ-инфицированных людей наиболее многочисленным было семейство Erysipelotrichaceae , а вторым по численности — Enterobacteriaceae , включая виды Salmonella , Escherichia , Serratia , Shigella и

0 Klebsiella generabsiella. признаны провоспалительными патобионтами. Напротив, у ВИЧ-инфицированных было обнаружено заметно уменьшенное количество родов Bacteroides и Alistipes по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [196].В другом исследовании микробиоты слизистой оболочки прямой кишки сообщалось о сдвигах в составе, связанных с ВИЧ-инфекцией [198]. Относительная численность Fusobacteria , Anaerococcus , Peptostreptococcus и Porphyromonas была значительно увеличена у ВИЧ-инфицированных субъектов, не получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ), в то время как у представителей родов, включая Roseburia c, Coproproc, Coproproc. Ruminococcus , Eubacterium , Alistipes и Lachnospira истощились [198].ВИЧ-положительные субъекты на КАРТ демонстрировали аналогичную тенденцию к изменениям микробиоты (обогащение и истощение для каждого рода, как описано выше), что и у ВИЧ-инфицированных субъектов, не получавших КАРТ, которые находились в пределах промежуточной величины вариации и не были статистически значимыми по сравнению с здоровый контроль [198].

Приобретенный иммунодефицит также может наблюдаться у пациентов после операции, которым была проведена трансплантация твердых органов и которым вводили иммунодепрессанты.Сообщалось, что у реципиентов трансплантата изменился микробный состав в бактериальных сообществах слюны, о чем свидетельствует рост доли патобионтов, таких как Klebsiella , Acenitobacter , Staphylococcus , Enterococcus и Pseudomonas [199]. Результаты показали, что иммуносупрессия существенно не повлияла на доминирующие бактериальные таксоны (например, Streptococcus, Prevotella ), но увеличила распространенность или относительную численность таксонов, задокументированных как условно-патогенные микроорганизмы у хозяев с ослабленным иммунитетом [199].Среди всех исследованных иммунодепрессантов только преднизон и микофенолят мофетил показали дозозависимую связь с микробной колонизацией полости рта. В частности, было обнаружено, что доза преднизона положительно коррелирует с распространенностью двух родов Klebsiella и Acenitobacter [199].

Функция кишечного барьера и метаболические заболевания / заболевания печени

Резюме

Диетические, экологические или генетические изменения способствуют развитию нескольких метаболических и неврологических заболеваний.Обширные исследовательские усилия были направлены на изучение того, как эти факторы влияют на бактериальный состав кишечника. Однако механизмы, с помощью которых изменения бактериального разнообразия кишечника влияют на функцию хозяина, полностью не определены. Дисфункция кишечного барьера все чаще рассматривается как ранний или начальный шаг в передаче хозяину изменений, зависящих от бактериального разнообразия. Здесь мы рассматриваем функциональный состав кишечного барьера и описываем последствия нарушения этого барьера.Функциональные слои кишечного барьера обеспечивают начальную защиту и предотвращают проникновение бактерий или бактериальных продуктов из просвета кишечника в подлежащую собственную пластинку. Брыжеечные лимфатические узлы впоследствии действуют как первый брандмауэр, через который дендритные клетки из собственной пластинки переносят проникшие бактерии или бактериальные продукты на ранних стадиях дисфункции барьера. При перегрузке печень действует как второй брандмауэр для детоксикации бактериальных эндотоксинов, таких как липополисахарид (ЛПС), и ограничения системного поражения.Непрерывная транслокация ЛПС из проницаемой кишки в печень приводит к повреждению или дисфункции печени, что приводит к развитию диабета 2 типа, атеросклероза, сердечных заболеваний, сердечной недостаточности, а также неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Таким образом, целенаправленное восстановление барьерной функции кишечника представляет собой новую стратегию ослабления многих заболеваний.

Ключевые слова

Кишечный барьер

Дисфункция печени

Липополисахарид (ЛПС)

Воспаление

Ось кишечник-печень

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Просмотр аннотации

© 2020 The Third Affatiliated University Hospital of Sun .Издательские услуги Elsevier B. V. от имени KeAi Communications Co., Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирование статей

Ось кишечник-мозг: является ли воспаление кишечника скрытой движущей силой патогенеза болезни Паркинсона?

В научных и медицинских кругах растет понимание тесной связи между состоянием кишечной среды и функцией центральной нервной системы (ЦНС). Эта так называемая «ось кишечник-мозг» включает двунаправленную связь между центральной и кишечной нервной и эндокринной системами, а также регуляцию иммунных ответов в кишечнике и головном мозге, и все аспекты этой системы, по-видимому, находятся под сильным влиянием активности кишечные микробы. 1,2 Многое еще предстоит открыть в отношении содержания и последствий богатого диалога, поддерживаемого между ЦНС и желудочно-кишечной (ЖКТ) системой. Здесь мы сосредотачиваемся на способности здоровья кишечника влиять на мозг и рассматриваем доказательства, подтверждающие возможность того, что хроническое воспаление кишечника может способствовать развитию нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Паркинсона (БП).

Механизмы кишечной модуляции активности ЦНС

Множество механизмов опосредуют соответствие между мозгом и кишечником.Самый прямой путь — через блуждающий нерв, который берет начало от дорсального двигательного ядра в продолговатом мозге и проходит через брюшную полость к внутренним органам. Блуждающий нерв обеспечивает первичный парасимпатический контроль основных функций кишечника с обильной иннервацией желудка, тонкой кишки и аппендикса, которая уменьшается проксимальнее к дистальному, заканчиваясь перед дистальным отделом толстой кишки. 3 Стимулы в кишечнике могут запускать афферентную передачу сигналов блуждающего нерва, которая является важным компонентом нейроиммунных воспалительных рефлекторных цепей, которые способствуют тонической периферической регуляции иммунитета. 4 Данные также свидетельствуют о том, что блуждающий нерв может действовать как прямой канал, по которому материал из кишечника может проходить в мозг. 5,6

Все чаще живое микробное сообщество, населяющее кишечник, также определяется как ключевой регулятор активности ЦНС. Изменения в составе кишечных бактериальных популяций были связаны с широким спектром состояний, включая неврологические расстройства и нарушения развития нервной системы, такие как рассеянный склероз, 7 аутизм, депрессия, шизофрения и болезнь Паркинсона, 8 , и начинаются исследования некоторых из них. механизмы, способствующие мощному влиянию микробиоты.Кишечные бактерии могут оказывать прямое влияние на процессы в организме хозяина за счет выработки сигнальных молекул, которые взаимодействуют с нервной системой хозяина, включая гормоны и нейротрансмиттеры, такие как моноамины и ГАМК. 9,10 Было показано, что сдвиги в составе кишечной микробиоты могут изменять уровни некоторых из этих молекул наряду с уровнями факторов роста и сигнальных белков в головном мозге, 9 создавая потенциал для значительных функциональных изменений.Микробиом также играет значительную роль в контроле высвобождения различных кишечных пептидов, таких как лептин и нейропептид Y, из энтероэндокринных клеток. Многие из этих молекул могут воздействовать на нервную систему хозяина и фактически играть ключевую роль в регулировании циркадных ритмов, уровней тревожности и поведения. 10,11 Кишечные бактерии ответственны за превращение первичных желчных кислот, вырабатываемых печенью, во вторичные желчные кислоты, которые легче всасываются через эпителий кишечника.Эти желчные кислоты могут действовать как мощные сигнальные молекулы и регулировать различные процессы, связанные как с нервной, так и с иммунной системами. 12 Кишечные микробы также являются основным источником короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). Эти молекулы, как известно, значительно влияют на кишечную среду и метаболизм хозяина, а также обладают мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. 2 У крыс SCFAs, такие как бутират, связаны с увеличением перистальтики толстой кишки. 13 Было даже показано, что присутствие SCFA-продуцирующих бактерий в кишечнике усиливает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) за счет повышения экспрессии и организации белков плотного соединения ГЭБ. 14 Сообщалось также о том, что метаболиты кишечных микробов, таких как описанные здесь, изменяют экспрессию генов-хозяев в головном мозге, предоставляя микробиоте дополнительные возможности влиять на активность ЦНС. 9 Интересно, что многие, хотя и не все, микробные воздействия на мозг, по-видимому, опосредуются через блуждающий нерв. 15

Активность кишечных микробов неразрывно связана с состоянием иммунной системы кишечника.В нормальных, здоровых условиях слизь и плотный барьер из эпителиальных клеток ограничивают большинство микробов просветом кишечника или эпителиальной поверхностью. Здесь они стимулируют гомеостатические иммунные ответы, которые в основном способствуют толерантности к комменсальным микробам и поддержанию целостности барьера 14 , но не вызывают значительного воспаления, позволяя микробам сохраняться в кишечнике и выполнять свои симбиотические функции. 16 Однако появление воспалительных триггеров может нарушить эти деликатные отношения.Повреждение кишечной ткани, проникновение агрессивных патогенов или воздействие веществ, вызывающих сильные иммунные реакции, могут усилить воспалительные процессы в кишечной среде. В свою очередь, воспаление кишечника может вызывать ряд эффектов, которые в конечном итоге изменяют функцию ЦНС.

Иммунные клетки способны напрямую общаться с нейронами. 4 Степень функционального воздействия нейроиммунных синапсов неизвестна, но ясно, что активированные иммунные клетки могут модулировать активность нейронов посредством высвобождения нейротрансмиттеров и цитокинов. 4 Локальные эффекты воспаления на кишечные нейроны стимулируют реакцию ЦНС через блуждающий нерв. 4,17 Провоспалительные цитокины и активированные иммунные клетки в кровообращении также могут получить доступ к мозгу, особенно при нарушении ГЭБ, как это часто бывает у пожилых людей или в контексте нейродегенеративных заболеваний. 18,19,20,21 Системное воспаление может напрямую опосредовать проницаемость ГЭБ. Сообщалось об обширных доказательствах связи молекул, связанных с воспалительными состояниями, включая цитокины, активные формы кислорода, матриксные металлопротеазы и медиаторы ангиогенеза, с нарушением ГЭБ. 22 Кроме того, петля положительной обратной связи с участием традиционно провоспалительного цитокина IL-6 в сочетании с нейроиммунными рефлекторными цепями была вовлечена в активацию «шлюзов» ГЭБ, через которые периферические Т-клетки получают доступ к ЦНС. 20 Нарушения в ГЭБ могут значительно изменить иммунный ответ на антигены ЦНС. 23 и поставить под угрозу защиту ЦНС от потенциально вредных веществ.

Возможно, наиболее хорошо изученные эффекты кишечного воспаления на ЦНС включают гиперреактивность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и дисбаланс серотонинергической активности. 24,25 Эти изменения были связаны с проявлением «болезненного поведения», а также с тревогой и депрессией, 26,27 , и эти психологические состояния часто наблюдаются как сопутствующие заболевания у людей с заболеваниями, характеризующимися стойким воспалением кишечника, такими как как синдром раздраженного кишечника (СРК) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). 25,28 Эти и другие системные эффекты воспаления кишечника почти наверняка опосредуются множеством иммунных факторов, но в настоящее время цитокины интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и опухоль фактор некроза (TNF) был наиболее часто вовлечен. 26,27,29 Исследования на грызунах, а также клинические испытания на людях продемонстрировали смягчение этих изменений ЦНС, вызванных воспалением кишечника, с помощью специфических ингибиторов или антагонистов этих цитокинов, 26,30 с ингибиторами циклооксигеназы, 31 и с нарушением вагусной передачи сигналов. 29

Системные эффекты воспаления кишечника могут быть дополнительно усилены увеличением проницаемости кишечника. Острое повреждение ткани может быть вызвано тяжелой инфекцией кишечного патогена или некоторыми формами колита, и это может вызвать временные, но существенные дефекты кишечного эпителиального барьера.Воспаление слабой степени обычно вызывает более избирательное увеличение параклеточной проницаемости за счет регулирования плотных контактов. 32 Кишечные микробы регулируют экспрессию обеспечивающих барьер белков плотных контактов, 14 и многие провоспалительные цитокины, секретируемые активированными иммунными клетками, включая TNF, IL-1β и IL-6, действуют на плотные контакты, увеличивая проницаемость барьера 33 , 34 , чтобы способствовать привлечению дополнительных иммунных клеток и компонентов из кровотока к участкам воспалительного поражения.Ослабление кишечного барьера позволяет более широко задействовать иммунную систему, но также ставит под угрозу сдерживание содержимого кишечника, особенно микробных продуктов, которые могут просачиваться из кишечника в брюшную полость и в кровоток, вызывая системные провоспалительные иммунные реакции. 14 Обычно, если источник иммунного заражения быстро устраняется, провоспалительные реакции прекращаются и функция кишечного барьера восстанавливается. Однако уникальные особенности кишечника делают его особенно восприимчивым к развитию стойкого воспаления и дисфункции барьера.

При примерно 100 триллионах бактерий в кишечнике, а также большом количестве грибков и вирусов иммунная система кишечника постоянно подвергается воздействию микробных антигенов, которые могут служить стимулами, продлевающими воспалительные реакции. Если иммунная толерантность микробиоты хозяина в достаточной степени нарушена, могут развиться хронические заболевания, характеризующиеся аномальным воспалением кишечника и проницаемостью, такие как СРК или ВЗК. Даже если хроническое заболевание не проявляется, низкие уровни воспаления кишечника, например, связанные с ожирением, могут значительно повлиять на микробиом, уменьшая разнообразие и изменяя состав бактериальной популяции. 35 Воспаление, по-видимому, способствует избирательному выживанию более агрессивных микробов, у которых есть механизмы для подрыва или противодействия провоспалительным иммунным ответам хозяина — качества, характерные для патогенов. 35 Таким образом, при воспалительных заболеваниях кишечные бактерии обычно проявляют более патогенную и меньшую комменсальную активность, дополнительно усугубляя воспаление и увеличивая вероятность стойких иммунных ответов в кишечнике.

Устойчивая проницаемость кишечного барьера может иметь пагубные последствия для многих систем организма.Многие микробные компоненты, такие как липополисахарид (ЛПС), которые попадают в кровоток с повышенной кишечной проницаемостью, обладают высокой иммуногенностью и вызывают системные воспалительные реакции. Эти ответы, в свою очередь, могут способствовать дальнейшему ухудшению барьерной функции кишечника. 36 Так называемый «синдром дырявого кишечника» был предложен как фактор, способствующий возникновению множества заболеваний. К ним относятся явно связанные с желудочно-кишечным трактом состояния, такие как СРК, ВЗК, метаболический синдром и диабет, но кишечная проницаемость также влияет на состояния ЦНС, включая аутизм, шизофрению, 37 рассеянный склероз, 38 депрессию, беспокойство и пост -травматическое стрессовое расстройство. 39 Повышение системного LPS может поставить под угрозу как пассивные 40 , так и активные 41 механизмы ГЭБ, делая ЦНС уязвимой для нейротоксических веществ и активированных иммунных клеток с периферии. Иммунные ответы на циркулирующие микробные антигены вызывают увеличение провоспалительных цитокинов на периферии, но также устойчивое и стойкое увеличение в головном мозге. 42 Этому, вероятно, способствует, по крайней мере частично, активация микроглии, резидентных иммунных клеток ЦНС. 42 Провоспалительные реакции в головном мозге могут изменить функцию и поведение ЦНС, как описано ранее, и были зарегистрированы коррекции психологических и поведенческих аномалий, сопровождающие разрешение воспаления и восстановление функции кишечного барьера. 43 Иммунные ответы ЦНС могут иметь серьезные и длительные последствия, особенно если воспаление становится хроническим. Провоспалительные цитокины и окислительный стресс были причинно связаны с гибелью нейронов, и сейчас нейровоспаление считается ключевым фактором многих нейродегенеративных заболеваний. 44

Многие из этих заболеваний связаны с пожилым возрастом, и, поскольку было зарегистрировано, что воспаление кишечника и формы кишечной проницаемости увеличиваются с возрастом, 45 иммунное опосредование взаимодействий кишечника и мозга может быть особенно актуальным при патологии нейродегенеративные заболевания старения. Одним из наиболее существенных доказательств вовлечения желудочно-кишечного тракта является PD.

Клинические признаки PD

PD диагностируется на основе классических моторных симптомов, которые вызваны, главным образом, потерей дофамина полосатого тела в результате дегенерации и гибели дофаминергических нейронов среднего мозга.Эти симптомы обычно лечат с помощью заместительной дофаминовой терапии, но в настоящее время лечение не замедляет прогрессирование нейродегенерации, связанной с БП. Точные причины нейродегенерации при этом заболевании окончательно не установлены; однако накоплено множество доказательств, демонстрирующих наличие нейровоспаления у пациентов с БП, а активация глиальных клеток, провоспалительные сигнальные молекулы и окислительный стресс теперь считаются ключевыми механизмами, которые способствуют нейродегенерации при БП. 46 Другим важным фактором патогенеза БП является белок альфа-синуклеин (αSYN). Эта молекула присутствует во многих типах клеток по всему телу с высокой экспрессией в пресинаптических окончаниях нейронов, где, как считается, она играет роль в регуляции высвобождения везикул. 47 Новые исследования продолжают пересматривать наше понимание существенной конформационной пластичности αSYN в нормальной физиологии, 48 , но ясно, что при определенных обстоятельствах этот белок принимает структуру β-слоя, теряет мембранно-связывающую способность и агрегирует.Это приводит к гистологическому признаку PD — нейритам Леви и тельцам Леви, состоящим из фибриллярных, фосфорилированных, убиквитинированных αSYN. 49 Эти скопления обнаруживаются при вскрытии в головном мозге людей с БП, деменцией с тельцами Леви и множественной системной атрофией, и менее надежно при других нейродегенеративных заболеваниях. 49 Остается неясным, являются ли тельца Леви нейротоксичными сами по себе или они формируются в качестве защитной реакции на секвестр токсичных агрегированных белков от разрушения клеточных органелл.Однако факт остается фактом: у людей с мутациями или сверхэкспрессией гена αSYN SNCA обычно развивается быстро прогрессирующая БП с ранним началом. 50 Точечные мутации в SNCA , связанные с этим фенотипом, стабилизируют конформации β-листов, способствуя агрегации с эффектами увеличения функции, 51 и избыточная экспрессия αSYN, как было показано, достаточны для индукции агрегации и нейродегенерации. дофаминергических нейронов 52 и фактически является основой для нескольких животных моделей PD-подобной патологии.Учитывая обилие доказательств по этому поводу, весьма вероятно, что αSYN прямо или косвенно способствует патогенезу БП.

В дополнение к хорошо известным двигательным дефицитам, БП также часто характеризуется набором немоторных симптомов (НМС). Одно исследование показало, что 98,6% пациентов с БП сообщают по крайней мере об одной НМС, и в среднем на каждого человека выявляется восемь НМС. 53 Наиболее распространенные из этих симптомов включают гипосмию, запор, беспокойство, нарушение поведения во сне с быстрым движением глаз, депрессию, чрезмерную дневную сонливость, нарушение времени реакции и нарушение исполнительной функции. 54 Некоторые НМС при БП могут быть дополнительными последствиями недостаточности дофаминергической активности ЦНС или побочных эффектов заместительной терапии дофамином, но другие НМС не могут быть учтены таким образом, и как таковые могут дать представление о лежащих в основе патологических механизмах БП. Кроме того, ЗНС часто присутствуют на доклинических стадиях и чаще наблюдаются у лиц, у которых позже развивается БП, по сравнению с теми, у кого это состояние не диагностировано, 54 предполагая, что ЗНС может быть проявлением самых ранних стадий БП. до того, как затронуты дофаминергические нейроны среднего мозга.Распознавание домоторных элементов этого заболевания и определение механизмов, которые их регулируют, может предложить потенциал для более ранней диагностики и более своевременного терапевтического вмешательства, которое могло бы отсрочить или даже предотвратить развитие прогрессирующих моторных симптомов БП.

Поражение кишечника при БП

Недавние данные свидетельствуют о том, что дисфункция кишечника является немоторным симптомом, постоянно связанным с БП, который может предшествовать двигательным симптомам на десятилетия. Запор является наиболее частой жалобой на желудочно-кишечный тракт 55 и второй по частоте НМС после гипосмии при БП. 54 Исследования сообщают о запорах у 20-80% пациентов с БП, 56,57 и мета-анализ показывает, что заболеваемость составляет 50%. 54 Запор при БП, вероятно, в значительной степени связан с длительным периодом прохождения через кишечник, который, как сообщается, влияет как на тонкий кишечник 58 , так и на толстую кишку. 59 Периодичность кишечника в значительной степени контролируется кишечной нервной системой (ENS), 60 , но в настоящее время нет единого мнения о том, возникает ли запор, связанный с ПД, в результате нейродегенерации в ENS, ЦНС или в результате следствие совсем другого процесса.Однако ясно, что запор может проявляться как домоторный симптом за годы до того, как дегенерация ЦНС заставит поставить диагноз БП. Одно исследование показало, что у мужчин среднего возраста, у которых было менее одного испражнения в день, риск развития болезни Паркинсона в течение следующих 24 лет был более чем в четыре раза выше, чем у мужчин с регулярным испражнением. 61 Другое исследование показало, что у мужчин с запором (три или меньше испражнений в неделю) в пять раз чаще, а у женщин с запором в три раза чаще диагностируется болезнь Паркинсона в течение 6 лет по сравнению с людьми, которые не страдали запором. 62 Мета-анализ показывает, что запор более чем в два раза чаще встречается у людей, у которых развивается БП, чем у тех, у кого нет, 54 и что у людей, страдающих запором, вероятность развития БП в два раза выше в течение 10 лет после обследования. 63 Продолжительность времени, в течение которого запор является прогностическим фактором развития БП, значительна, но как проспективные, так и ретроспективные исследования показали, что запор проявляется в среднем за 15,6–24 года до постановки диагноза БП, 57,61,64, 65 , что делает его одним из первых индикаторов патологических процессов, которые в конечном итоге приводят к БП.

Еще одна кишечная особенность БП, о которой широко сообщалось, — наличие кишечных аномалий в αSYN. Этот белок экспрессируется как нормальный компонент ENS, и он может быть обнаружен в кишечной ткани у большого процента неврологически интактных людей, 66,67,68 с уровнями, потенциально повышающимися с возрастом. 68 Однако многочисленные исследования показывают, что αSYN выявляется чаще и на более высоких уровнях в кишечнике пациентов с БП, чем у здоровых людей соответствующего возраста. 66,69,70,71,72,73 Это важно, поскольку известно, что избыточная экспрессия αSYN вызывает агрегацию αSYN как в кишечнике, так и в мозге мышей и людей. 50,74,75 Примеры фосфорилированного и агрегированного αSYN наблюдались в пищеводе, желудке, тонком кишечнике, толстой и прямой кишке у пациентов с БП, но было высказано предположение, что они возникают в проксимальном и дистальном градиенте, с самая низкая частота в прямой кишке. 76,77 Исследования, которые оценивали кишечный αSYN у пациентов с БП, сообщили об обнаружении фосфорилированного αSYN у 61.580% образцов PD и тельца Леви / нейриты Леви в 72,4–100% образцов PD, по сравнению с обнаружением только в 0–33% здоровых контролей. 77,78,79,80,81 Это предполагает, что кишечная синуклеинопатия является относительно чувствительным и специфическим индикатором патологии БП. Кроме того, в дополнительных исследованиях сообщается об особой иммунореактивности αSYN в биоптатах кишечника, взятых у клинически здоровых людей, у которых позже разовьется PD, 69,70,71 , что указывает на то, что аномальный кишечный αSYN присутствует до того, как нейродегенерация ЦНС разовьется в достаточной степени, чтобы вызвать двигательные симптомы.

Эти выводы относительно отличительных особенностей кишечного αSYN при БП не являются общепринятыми. Некоторые исследователи утверждают, что фосфорилированный αSYN и тельца Леви в кишечнике не являются специфическими признаками БП, поскольку они были идентифицированы в кишечнике пациентов с другими заболеваниями, такими как ахалазия, слабоумие с тельцами Леви, случайная болезнь с тельцами Леви и болезнь Альцгеймера с Тела Леви. 77 Стоит отметить, однако, что эти расстройства имеют много общих патологических черт с БП, и было высказано предположение, что по крайней мере некоторые из этих неврологических состояний могут фактически представлять ранние, домоторные стадии БП. 83,84 Эта концепция может быть подтверждена наблюдениями о том, что степень кишечной синуклеинопатии в этих условиях не так высока, как наблюдаемая в системе желудочно-кишечного тракта пациентов с БП. 77

Вариабельность результатов, касающихся кишечного αSYN в различных исследованиях, может быть связана с многочисленными факторами, включая квалификацию субъектов для включения или исключения, возраст субъектов, стадию БП, тип ткани и конкретное исследованное сплетение слизистой оболочки. подготовка образцов, тип используемого анализа, использованные антитела или красители, а также определения, применяемые для классификации образцов как «положительные» или «отрицательные».Кроме того, неясно, существуют ли половые различия при кишечной синуклеинопатии или могут ли проявления патологии различаться при наследственной и идиопатической БП, поскольку эти различия редко упоминаются в современной литературе. Отчеты по этой теме также сосредоточены исключительно на αSYN в кишечных нейронах, хотя он также экспрессируется и может иметь значительные эффекты, связанные с PD, в других типах клеток, таких как иммунные клетки, или в других тканях, помимо кишечника и мозга. Наконец, может быть полезно учитывать не только наличие или отсутствие кишечного αSYN и синуклеинопатии, но и совокупную нагрузку αSYN.В частности, если PD представляет собой крайнюю степень в спектре аномалий αSYN, тогда уровни экспрессии, степень посттрансляционной модификации, пропорции пораженных клеток и изобилие агрегатов могут дать более полное представление о роли этого белка в патогенезе заболевания, чем двоичные данные, которые в настоящее время представлены в литературе. Прежде чем можно будет рассматривать энтеральную синуклеинопатию в качестве раннего индикатора риска БП, необходимо провести более обширные исследования, а также определить и стандартизировать оптимальные методы сбора и обработки тканей.

Еще одним кишечным компонентом БП, которому уделяется все больше внимания, являются изменения барьерной функции. Ряд отчетов теперь показывает, что пациенты с БП имеют повышенную кишечную проницаемость по сравнению со здоровыми людьми. 39,73,81,85,86 Результаты, полученные в результате нескольких из этих исследований, конкретно указывают на дефекты плотных контактов кишечника без грубого повреждения слизистой оболочки, включая снижение уровней белков, способствующих созданию барьера, и разрушение сетей плотных контактов, 81, 85,86 фенотип, соответствующий слабому воспалению. 32 Дефекты могут также присутствовать в других кишечных барьерах, которые ограничивают прямое микробное взаимодействие с тканью, поскольку случаи проникновения Escherichia coli в слизистую оболочку кишечника были более частыми у пациентов с БП, чем контрольная группа, и коррелировали, как и можно было ожидать, с увеличением при кишечной проницаемости и при окислительном стрессе. 73 Интересно, что уровни энтерального αSyn также положительно коррелируют с проницаемостью кишечника. 73 До сих пор не было опубликовано сообщений, оценивающих функцию кишечного барьера у бессимптомных лиц, у которых позже развивается БП, поэтому степень, в которой повышенная проницаемость является домоторным симптомом БП, не была окончательно установлена.Однако повышенная кишечная проницаемость была обнаружена у недавно диагностированных пациентов с БП, поэтому можно сделать вывод, что она присутствует, по крайней мере, на самых ранних клинических стадиях заболевания. 73

В последние годы отношения между кишечными микробами и патологией БП стали предметом активного исследования. Сообщалось о большей частоте избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO), состоящего из повышенной плотности бактерий и дисбактериоза в тонком кишечнике, у пациентов с БП по сравнению с здоровой контрольной группой. 87,88,89,90 Распространенность СИБР у пациентов с БП в этих исследованиях варьировала от 25–54,5% по сравнению с 8,33–20% в здоровой группе контроля. Одно исследование сообщает о большей частоте SIBO у недавно диагностированных пациентов с БП, 89 , в то время как другое обнаружило повышенную частоту при запущенной стадии заболевания, 88 , поэтому нет единого мнения о том, когда этот симптом развивается в ходе заболевания. Поскольку SIBO может быть вызван нарушением кишечно-мигрирующих моторных комплексов, которые снижают перистальтику кишечника, 91 может быть, что это состояние возникает, когда PD-ассоциированная невропатология в кишечнике достаточно продвинулась, чтобы увеличить время прохождения через тонкий кишечник.Это подтверждается тем фактом, что СИБР также часто встречается при сахарном диабете, другом состоянии, связанном с нарушением моторики ЖКТ. 92 Присутствие SIBO было связано с большим двигательным нарушением в PD 89 и с колебаниями ответа на леводопу, и было показано, что лечение антибиотиками временно улучшает эти симптомы. 87

Только совсем недавно были начаты более подробные оценки кишечной микробиоты при БП. Было опубликовано четыре исследования, которые охарактеризовали состав популяций фекальных или кишечных бактерий при БП, и из них начинают вырисовываться значимые закономерности.При сравнении микробиоты в биоптатах фекалий или толстой кишки было обнаружено больше различий между пациентами с БП и контрольной группой в фекальных, а не прикрепленных к тканям бактериях. 93 Некоторые из отмеченных различий включали снижение численности фекалий Bacteroidetes , Lactobacillaceae, Faecalibacterium prausnitzii, Enterococcaceae, 94 Prevotella , 94,95 и Clostridium spp 85,93 при БП, повышенное содержание Bifidobacterium и Lactobacillus spp , 85 и повышенное содержание Enterobacteriaceae у пациентов с БП 95 В одном исследовании сообщалось, что относительная численность четырех семейств бактерий ( Prevotellaceae , Lactobacillaceae , Bradyrhizobiaceae и Clostridiales Incertae Sedis IV ) может быть использована для выявления случаев БП со специфичностью более 90%, но только 47,2%. чувствительность, предполагая, что эта микробная подпись может быть репрезентативной, по крайней мере, для подгруппы пациентов с БП. 95 Метагеномический анализ показывает, что функциональные эффекты этих изменений микробиоты при БП включают значительное снижение нормальной метаболической активности и значительное увеличение ресурсов, затрачиваемых на синтез компонента ЛПС клеточной стенки и системы секреции бактерий III типа, 93 , которые являются часто участвует в патогенных взаимодействиях с клетками-хозяевами.Короче говоря, состав фекальной микробиоты у пациентов с БП кажется недостаточным по микробам, которые опосредуют мутуалистическую противовоспалительную и метаболическую активность, и обогащен патобионтами, которые стимулируют воспаление и могут вызывать повреждение ткани хозяина.

Как отмечалось в этих исследованиях, организмы из таксонов Prevotella и Clostridiales , которые, как сообщается, менее распространены у пациентов с БП, являются известными продуцентами SCFAs, таких как бутират, а также фолат и тиамин, все из которых были связаны с улучшение патологии БП. 95 В подтверждение этого недавнее исследование подтвердило снижение концентрации SCFAs бутирата, ацетата и пропионата в кале пациентов с БП по сравнению с контрольной группой, которая превышает снижение, связанное с нормальным старением. 94 Хотя члены семейства Enterobacteriaceae , которые более многочисленны, по крайней мере, у части пациентов с БП, могут быть компонентом нормальной микробиоты, этот таксон также явно связан с воспалением и заболеванием. Enterobacteriaceae Уровни в кишечнике сильно коррелируют с уровнями показателей воспаления. 96 Относительная численность Enterobacteriaceae резко возрастает при уменьшении микробного разнообразия, как это часто бывает при воспалительных или дисбиотических состояниях. Кроме того, уровни Enterobacteriaceae при БП положительно коррелировали с тяжестью определенных двигательных симптомов, 95 , что позволяет предположить, что эти микробы или воспаление, которое они вызывают, непосредственно способствуют патологии БП.

В настоящее время неясно, являются ли наблюдаемые изменения микробиоты у пациентов с БП первоначальным явлением, которое способствует развитию неврологической дисфункции и дегенерации, или они возникают в ответ на связанную с БП патологию в кишечнике и / или или ЦНС, которая нарушает перистальтическую активность и вызывает воспаление.И то, и другое может быть возможным, как четко продемонстрировало недавнее исследование, обнаружив, что врожденная кишечная иммунная дисрегуляция и увеличенное время прохождения через кишечник на модели мышей изменили состав популяций кишечных микробов, и что эта дисбиотическая флора может затем воспроизвести кишечную дисфункцию у мышей дикого типа. 97 У пациентов с БП уровни продуцирующих бутират Lachnospiraceae отрицательно коррелировали с продолжительностью БП, 93 , что позволяет предположить, что эти полезные микробы утрачиваются с течением болезни, или, что интересно, большее количество определенных таксонов может отсрочить появление клинических симптомов болезни Паркинсона.Генетические исследования обеспечивают дополнительную поддержку связи между кишечными микробами, иммунными реакциями и болезнями. Многие из генетических вариантов, связанных с семейной, а также спорадической БП, влияют на воспалительные реакции, 98 , и они могут быть особенно актуальны в кишечнике. Существует интригующая степень совпадения между генетическими факторами риска болезни Крона (БК) — хронической воспалительной реакцией кишечника против микробиоты — и БП. Варианты гена LRRK2 распространены как при БК, так и при БП, и хотя патогенетические механизмы не совсем понятны, как и другие генетические факторы риска БП, известно, что LRRK2 регулирует воспалительные реакции. 99 Несколько SNP CARD15 / NOD2 связаны с CD и вносят вклад в риск заболевания, возраст начала и патологические проявления с нарушением регуляции активности NFκB в качестве возможного механизма. По крайней мере, один из этих вариантов также чрезмерно представлен у пациентов с БП. 100 Недавнее исследование предполагает, что перекрытие между локусами риска CD и PD выходит за рамки этих известных общих ассоциаций, 101 , поэтому может быть еще большее сходство в генетической предрасположенности к этому воспалительному процессу кишечника и этому нейродегенеративному расстройству.

Временные отношения между кишечными микробами, кишечной дисфункцией и развитием БП также обсуждались в отношении факторов образа жизни, связанных с риском БП. В частности, как курение, так и употребление кофе связаны со значительным снижением заболеваемости БП, и было высказано предположение, что защитные эффекты табака и кофе могут быть опосредованы, по крайней мере частично, модуляцией микробиоты. 92,102 Теперь некоторые данные свидетельствуют о том, что изменения в определенных бактериальных таксонах, наблюдаемые при курении и употреблении кофе, напоминают различия микробиоты, о которых сообщалось в контрольной группе, по сравнению со случаями БП. 102 Это увеличивает вероятность того, что некоторые состояния микробиома могут быть защитными в отношении PD, но также возможно, что микробные композиции, связанные с курением и кофе, отражают изменения в кишечной среде или функции. Никотин обладает хорошо зарекомендовавшими себя противовоспалительными свойствами, а кофе увеличивает перистальтику кишечника, 102 , оба из которых могут способствовать созданию кишечной среды, устойчивой к патологии, связанной с БП. В качестве альтернативы, некоторые предположили, что связанное с БП нарушение нейрохимических систем вознаграждения может привести к тому, что люди с БП даже на предмоторных стадиях потребляют меньше никотина и кофеина, 92 делая связанные кишечные различия артефактом образа жизни.Однако это объяснение не является полностью удовлетворительным, так как некоторые связанные с БП различия в популяциях бактерий сохраняются даже при учете таких факторов, как практика курения. 95,102 Несмотря на многие оставшиеся без ответа вопросы относительно роли кишечных микробов в развитии БП, из-за их известной способности воздействовать на ЦНС, и поскольку различия в их относительной численности были связаны с симптомами БП, 95 они представляют собой потенциальную цель для вмешательства, которое могло бы, по крайней мере, помочь уменьшить тяжесть симптомов и в лучшем случае подавить патогенез БП.

Модель патогенеза БП, происходящего из кишечника и вызванного воспалением

Мы описали, как кишечные микробы и молекулы, которые они производят, влияют на функцию ЦНС, которые вместе действуют, стимулируя кишечную иммунную активность и регулируя проницаемость кишечника. Устойчивые воспалительные состояния в кишечнике могут способствовать развитию системного воспаления и нейровоспаления. БП характеризуется дисфункцией кишечника, которая может начаться более чем за два десятилетия до появления двигательных симптомов, а наблюдаемые запоры, кишечная проницаемость, дисбактериоз и повышенные уровни потенциально патогенных форм кишечного αSYN соответствуют условиям воспаления желудочно-кишечного тракта. 32,35,103,104 Фактически, исследования показали, что пациенты с БП действительно проявляют воспаление и окислительный стресс в кишечнике. 73,105 На основании этой накопленной информации можно сформулировать следующую модель патогенеза БП (рис. 1).

Фиг.1

Модель патогенеза БП, обусловленного воспалением кишечника. У восприимчивого человека воспалительные триггеры (1) инициируют иммунные реакции в кишечнике, которые пагубно влияют на микробиоту, увеличивают кишечную проницаемость и вызывают повышенную экспрессию и агрегацию αSYN (2).Синуклеинопатия может передаваться из кишечника в мозг через блуждающий нерв (3b), а хроническое воспаление кишечника и его проницаемость способствуют системному воспалению, которое, среди прочего, может увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера (3a). Воспаление кишечника, системное воспаление и патология синуклеина в головном мозге — все это способствует нейровоспалению (4), которое вызывает нейродегенерацию, которая характеризует БП (5)

Введен начальный триггер воспаления

Это может быть токсичное вещество (например, пестициды или загрязнители, связанные с PD 1 ), которое вызывает повреждение и последующее воспаление в кишечнике.Многие предположили, что инфекция, которая прямо или косвенно влияет на систему ЖКТ, может быть инициирующим фактором; или, возможно, это более точно накопленное воспалительное бремя множественных инфекций, которое недавно было связано с БП. 106 Даже IBS или IBD, которые, как сообщается, увеличивают риск развития PD, 107,108 могут служить катализатором провоспалительного кишечного иммунного ответа, который в конечном итоге может способствовать развитию PD.

Развивается стойкое воспаление низкого уровня

Если иммунные реакции, вызванные триггером, не разрешаются быстро, можно ожидать, что они будут способствовать пагубным изменениям в составе микробиоты и проницаемости кишечника, что приведет к утечке микробных продуктов и медиаторов воспаления из кишечника.Это может вызвать системные иммунные реакции, которые, среди прочего, могут увеличить проницаемость ГЭБ. Системное воспаление, на самом деле, часто встречается у пациентов с БП, 109–112 , как и дисфункция ГЭБ, особенно на поздних стадиях заболевания. 21,113

Синуклеинопатия развивает и обостряет воспаление

Было показано, что провоспалительная иммунная активность и вызывающие ее состояния повышают уровни αSYN в кишечнике и мозге. 104,114 сверхэкспрессия αSyn будет запускать его агрегацию. 52 Чрезмерно экспрессированный и агрегированный αSYN, в свою очередь, будет стимулировать провоспалительные реакции иммунных клеток, инициируя петлю положительной обратной связи, которая может способствовать распространению агрегированного αSYN в другие ткани. 115116

Патология αSYN на периферии может передаваться в мозг

Хотя длительного системного воспаления может быть достаточно для патологического изменения αSYN в ЦНС, периферическое воспаление может также увеличить поглощение αSYN из кровотока в ЦНС, способствуя нарушение работы BBB. 117 Более того, недавно было продемонстрировано, что человеческий α-СИН, введенный в стенку кишечника крыс, может мигрировать вверх по блуждающему нерву к дорсальному двигательному ядру в стволе мозга. 6 Эта транслокация опосредована транспортом, связанным с микротрубочками в нейронах, и в равной степени наблюдалась для мономерных, олигомерных и фибриллярных форм αSYN. 6 Это экспериментальное исследование предполагает, что изменения, вызванные αSYN в кишечнике, могут напрямую влиять на мозг через блуждающий нерв.В головном мозге αSYN активирует микроглию 115 , которая уже может быть активирована текущими GI и системными иммунными ответами. Было показано, что периферическое воспаление усугубляет воспалительные реакции на αSYN в ЦНС, 116 , увеличивая вероятность и ускоряя сроки, в которых нейровоспаление вызывает нейродегенерацию.

Патология ЦНС при БП начинается в дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва (DMV).

Многочисленные отчеты показывают, что DMV постоянно поражается у пациентов с БП, 60 демонстрируют включения αSYN 118 и нейродегенерацию. 119 Хайко Браак и его коллеги предложили систему стадирования для прогрессирования патологии БП через головной мозг с участием DMV в качестве первой стадии. 120 Были подняты вопросы относительно постановочной схемы Браака и методологии его исследования. Однако многочисленные публикации поддержали большую часть постановки Браака, а исследования, призванные опровергнуть его предложение, по-прежнему показали, что в большинстве случаев БП (53–81,7%) его полностью придерживаются, и лишь небольшая часть (7– 8.3%) не обнаруживают патологии в DMV, если она присутствует в другом месте головного мозга. 121,122 Таким образом, похоже, что большинство пациентов с БП проявляют форму заболевания, которая следует за определенным патологическим прогрессированием, при котором заметно поражается ДМВ. Не исключено, что небольшой процент отклонений от стандартных результатов может быть результатом различий в проявлениях болезни между наследственными, возможно моногенными формами БП и спорадическими случаями, так как мало исследований сообщают об этой классификации.

Патология БП распространяется по всему мозгу

Из DMV синуклеинопатия, воспаление и дисфункция нейронов затем распространяются на другие области мозга, в конечном итоге достигая черной субстанции, где дофаминергические нейроны, особенно чувствительные к воспалению, 115 начинаются выродиться. Когда происходит достаточное истощение дофамина полосатого тела в результате потери этих дофаминергических нейронов, начинают проявляться двигательные нарушения и развиваются клинические симптомы БП.

Это только одна модель патогенеза БП, которая может применяться только к подгруппе пациентов, но она имеет надежную поддержку в литературе, а ее элементы становятся все более распространенными предложениями в области исследований БП. 93 В дополнение к набору кишечных симптомов, давно связанных с БП, которые предполагают кишечное происхождение заболевания, несколько лет назад сообщалось, что на мышиной модели с избыточной экспрессией мутантного человеческого αSYN кишечные аномалии появлялись раньше, чем любая ЦНС патология. 123 В другом исследовании, когда ротенон, пестицид, обычно используемый для индукции паркинсонической патологии у грызунов, был доставлен в желудок мышей, было обнаружено, что кишечные нейроны высвобождают αSYN, который затем распространяется на другие нейроны посредством ретроградного аксонального транспорта. 124 сопровождается местным воспалением. 125 Накопление и фосфорилирование αSYN появлялось последовательно в ENS, DMV, а затем в других областях мозга в соответствии с предложенной Брааком стадией PD. 125 Это прогрессирование можно остановить резекцией вегетативных нервов. 124 Соответственно, недавно было обнаружено, что разрыв блуждающего нерва связан со снижением риска болезни Паркинсона у людей. 126 Воспалительные аспекты БП в настоящее время хорошо изучены, и концепция иммунной активации, происходящей в кишечнике, может связать многочисленные факторы риска, домоторные, немоторные и моторные симптомы в единую гипотезу патогенеза БП, которая может объяснить во многом наблюдаемые проявления болезни.

НАРУШЕНИЕ МИКРОБНОГО И ЭНДОГЕННОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ЦЕЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ | Орешко

Терсби, Э., Джуге, Н. (2017). Введение в микробиоту кишечника человека. Биохимический журнал, 474 (11), 1823–1836. DOI: http://doi.org/10.1042/bcj20160510

Верду, Э. Ф., Галипо, Х. Дж., Джабри, Б. (2015). Новые участники патогенеза целиакии: роль микробиоты кишечника. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 12 (9), 497–506. doi: http://doi.org/10.1038 / nrgastro.2015.90

Marasco, G., Di Biase, A. R., Schiumerini, R., Eusebi, L.H., Iughetti, L., Ravaioli, F. et. al. (2016). Микробиота кишечника и целиакия. Болезни пищеварения и науки, 61 (6), 1461–1472. DOI: http://doi.org/10.1007/s10620-015-4020-2

Лазебник Л. Б., Ткаченко Е. И., Орешко Л. С., Ситкин С. И., Карпов А. А., Немцов В. И. и др. al. (2015). Рекомендации по диагностике и лечению целиакии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 5 (117), 3–12.

Вапенаар, М. К., Монсуур, А. Дж., Ван Бодегравен, А. А., Веерсма, Р. К., Бевова, М. Р., Линскенс, Р. К. и др. al. (2007). Связь с генами плотного соединения PARD3 и MAGI2 у голландских пациентов указывает на общий дефект барьера для целиакии и язвенного колита — необычный случай асцита. Gut, 57 (4), 463–467. DOI: http://doi.org/10.1136/gut.2007.133132

Майнер-Уильямс, В. М., Моуган, П. Дж. (2016). Дисфункция кишечного барьера: последствия для хронических воспалительных состояний кишечника.Обзоры исследований питания, 29 (1), 40–59. DOI: http://doi.org/10.1017/s0954422416000019

Пасторелли, Л., Де Сальво, К., Меркадо, Дж. Р., Векки, М., Писарро, Т. Т. (2013). Центральная роль кишечного эпителиального барьера в патогенезе хронического воспаления кишечника: уроки, извлеченные из животных моделей и генетики человека. Frontiers in Immunology, 4, 280. doi: http://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00280

Маккол, Д. Ф. (2014). Гены-кандидаты ВЗК и регуляция кишечного барьера.Воспалительные заболевания кишечника, 20 (10), 1829–1849. DOI: http://doi.org/10.1097/mib.0000000000000090

Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Вахитов Т. Я., Орешко Л. С., Жигалова Т. Н., Авалуева Е. Б. (2014). Метаболом сыворотки и микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, 6 (3), 12–22.

Де Пальма, Г., Надаль, И., Колладо, М. К., Санс, Ю. (2009). Влияние безглютеновой диеты на микробиоту кишечника и иммунную функцию у здоровых взрослых людей.Британский журнал питания, 102 (8), 1154–1160. DOI: http://doi.org/10.1017/s0007114509371767

Браун, К., ДеКоффе, Д., Молчан, Э., Гибсон, Д. Л. (2012). Диета-индуцированный дисбактериоз кишечной микробиоты и влияние на иммунитет и болезни. Питательные вещества, 4 (8), 1095–1119. DOI: http://doi.org/10.3390/nu4081095

Verbeke, K. A., Boobis, A. R., Chiodini, A., Edwards, C. A., Franck, A., Kleerebezem, M. et. al. (2015). К метаболитам микробной ферментации как маркерам пользы пребиотиков для здоровья.Обзоры исследований питания, 28 (1), 42–66. DOI: http://doi.org/10.1017/s0954422415000037

Осипов Г.А., Зыбина Н.Н., Родионов Г.Г. (2013). Опыт использования масс-спектрометрии микробных маркеров в лабораторной диагностике. Медицинский алфавит, 1 (3), 64–67.

Аль-Тома, А., Вольта, У., Ауриккио, Р., Кастильехо, Г., Сандерс, Д. С., Селье, К. и др. al. (2019). Руководство Европейского общества по изучению целиакии (ESsCD) по глютеновой болезни и другим заболеваниям, связанным с глютеном.United European Gastroenterology Journal, 7 (5), 583–613. DOI: http://doi.org/10.1177/2050640619844125

Смит, Б., Ли, Н., Андерсен, А. С., Слотвед, Х. К., Крогфельт, К. А. (2011). Оптимизация экстракции бактериальной ДНК из образцов фекалий: сравнение трех методов. Открытый микробиологический журнал, 5 (1), 14–17. DOI: http://doi.org/10.2174/1874285801105010014

Psychogios, N., Hau, D. D., Peng, J., Guo, A. C., Mandal, R., Bouatra, S. et. al. (2011). Метаболом сыворотки человека.PLoS ONE, 6 (2), e16957. doi: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0016957

Wishart, D. S., Jewison, T., Guo, A. C., Wilson, M., Knox, C., Liu, Y. et. al. (2012). HMDB 3.0 — База данных метаболизма человека в 2013 году. Исследование нуклеиновых кислот, 41 (D1), D801 – D807. DOI: http://doi.org/10.1093/nar/gks1065

Рассел, В. Р., Дункан, С. Х., Скобби, Л., Дункан, Г., Кантли, Л., Колдер, А. Г. и др. al. (2013) Основные производные фенилпропаноидов метаболиты в кишечнике человека могут возникать в результате микробной ферментации белка.Молекулярное питание и исследования пищевых продуктов, 57 (3), 523–535. DOI: http://doi.org/10.1002/mnfr.201200594

Гонтье, М. П., Ремези, К., Скальберт, А., Шенье, В., Суке, Дж. М., Поутанен, К., Аура, А. М. (2006). Микробный метаболизм кофейной кислоты и ее эфиров, хлорогеновой и кафтаровой кислот фекальной микробиотой человека in vitro. Биомедицина и фармакотерапия, 60 (9), 536–540. DOI: http://doi.org/10.1016/j.biopha.2006.07.084

Куэхенбергер, О., Армандо, А.М., Браун, А. Х., Милн, С. Б., Майерс, Д. С., Меррилл, А. Х. и др. al. (2010). Липидомика показывает удивительное разнообразие липидов в плазме человека. Журнал исследований липидов, 51 (11), 3299–3305. DOI: http://doi.org/10.1194/jlr.M009449

Почему возникает нарушение микрофлоры кишечника

Как показывают недавние исследования, существует прямая связь между микрофлорой кишечника и здоровьем всего организма. Не нарушайте баланс, который существует в кишечнике: микрофлора находится в состоянии равновесия из-за наличия тех бактерий, которые очищают организм от шлаков и шлаков.Как только происходит сбой, возникает множество проблем со здоровьем.

Согласно исследованиям, в кишечнике приблизительно 500 видов микробов. У только что родившегося ребенка количество полезных бактерий составляет около 96%, а у взрослого человека в идеале должно быть больше, чем болезнетворных микроорганизмов, но чаще всего около 12%, иногда бывают случаи, когда этот процент составляет снижено до 1.

Нарушение микрофлоры кишечника приводит к серьезным нарушениям здоровья человека. Возможны анемия, гопополивитаминоз или признаки дистрофии.Более того, этот список далеко не полный. Каждый, у кого есть такие проблемы, подвергает свой организм опасности развития многих болезней. Конечно, сейчас сложно встретить людей с идеальным состоянием организма, но нарушение микрофлоры отрицательно сказывается на развитии человека и приводит к возникновению ряда заболеваний.

Часто причиной такого рода неудач становится сам человек. Потому что, принимая те или иные лекарства, не соблюдая диету и не придерживаясь здорового образа жизни, мы подвергаем себя риску.Наиболее частым фактором, вызывающим нарушение микрофлоры кишечника, является прием антибиотиков. Именно эти препараты вместе с патогенными микроорганизмами уничтожают и полезны. Также к основным причинам, которые возглавляют список факторов риска, можно отнести курение, употребление алкоголя, наличие в рационе острой и жирной пищи, сладкого.

Если вы употребляете продукты, в составе которых мало растительной клетчатки, это может спровоцировать нарушение микрофлоры кишечника. Дело в том, что это необходимая пища для полезных бактерий.

Гормональные препараты и гормоны стресса, которые вырабатываются в нашем организме при сильном нервном напряжении, оказывают негативное воздействие. Они провоцируют гибель нужных нам бактерий.

Лактобациллы, входящие в состав полезной микрофлоры кишечника, обитают не только в кишечнике. Они защищают слизистую влагалища от болезнетворных грибков и бактерий. Нарушение их баланса приводит к появлению неприятных выделений, от которых женщина может потом лечить несколько месяцев.

Полезная микрофлора кишечника состоит из лактобацилл и бифидобактерий.Это анаэробные элементы, размножающиеся без кислорода. Молочнокислые бактерии производят молочную и уксусную кислоты, которые помогают поддерживать уровень pH в кишечнике в пределах нормы. Выработка других полезных веществ способствует снижению уровня холестерина, борьбе с инфекциями желудочно-кишечного тракта, а также стимулирует перистальтику кишечника.

Если вам нужно восстановить микрофлору кишечника, нужно немедленно приступить к этому. Для этого нужно обогатить свой рацион бифидобактериями, приняв специальные препараты или биологические добавки.Их имена может назвать только врач, изучавший вашу болезнь и ее причины. Самолечение негативно скажется на вашем здоровье.

Мало кто знает, что нарушается микрофлора кишечника, приводит к увеличению массы тела. Дело в том, что пробиотики (полезные бактерии) помогают нормализовать пищеварение, и изменяется процесс усвоения и отложения жира. Следовательно, поддержание необходимого баланса этих веществ приводит к снижению массы тела.

Поскольку 80% иммунной системы сосредоточено в кишечнике, поддержание баланса микрофлоры является необходимостью для каждого человека.

Поэтому, если вы хотите быть здоровым и долгой жизнью, не торопитесь лечиться таблетками и антибиотиками. Возможно, вам следует сначала проверить свой кишечник и вылечить его. Это поможет избавиться от многих проблем.

ВЫБОР «Брейкблок», нормализация функции кишечника, 30 капсул по 400 мг, купить в Киеве, Львове

ВЫБОР «Брейкблок», нормализация функции кишечника, 30 капсул по 400 мг

«БрейкБлок» — фитокомплекс, предназначенный для нормализации всех функций кишечника и поддержания его в здоровом состоянии.Действие комплекса:

— очищение кишечника от шлаков, ядов, токсинов и каловых камней;

— способствующий нормализации микрофлоры кишечника;

— активация перистальтики кишечника;

— восполнение недостатка питательных веществ;

— Повышенная выработка желчи и пищеварительных соков.

От правильного функционирования кишечника во многом зависит состояние здоровья человека в целом. При нарушении абсорбционной функции кишечника человеческий организм хронически недоедает питательными веществами, поступающими с пищей, и это приводит к истощению организма.При нарушении перистальтики кишечника в кишечнике задерживаются остатки продуктов обмена и не полностью переваренная пища. В свою очередь, эти остатки начинают ферментировать и гнить, становясь токсичными веществами, которые могут вызвать развитие опухоли, интоксикацию, повреждение слизистой оболочки и ряд других заболеваний.

Компоненты и их действия.

В период восстановления организма (независимо от способа восстановления) необходимо поступление в организм определенного количества биологически активных веществ для обеспечения его стабильной работы.В данном случае источником питания являются прокуроры (проросшие зерна овса, пшеницы и кукурузы). Практически все физиологически активные вещества, необходимые для нормального функционирования человеческого организма, содержатся в прозере (причем в сбалансированном виде). В частности: витамины A, C, E, группы B, PP, H, D; белки, содержащие незаменимые аминокислоты; легкоусвояемые углеводы; макро-, микроэлементы K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, P и др .; фитогормоны; растительные ферменты и волокна; полифенольные вещества и др.Кроме того, прозеры усиливают действие всех без исключения компонентов фитокомплекса.

Каламус (корень) — нормализует деятельность желудочно-кишечного тракта; способствует нормализации микрофлоры кишечника, задерживая рост болезнетворных бактерий; усиливает желчь и желудочную секрецию, тем самым улучшая пищеварение.

Мята перечная (трава) — подавляет процессы брожения и гниения в пищеварительном тракте; обладает спазмолитическим, антисептическим, желчегонным, обезболивающим и болеутоляющим свойствами; нормализует перистальтику кишечника; усиливает желчеобразующую функцию печени и секрецию пищеварительных желез.

Бессмертник песчаный (трава) — благоприятно влияет на желчь: способствует увеличению выработки желчи; увеличивает секрецию желчи; изменяет химический состав желчи (снижает концентрацию желчной кислоты). Стимулирует секреторную функцию поджелудочной железы и желудка. Обладает спазмолитическим, антибактериальным и противовоспалительным действием.

Ромашка (цветки) — обладает антисептическим, противовоспалительным и обезболивающим действием, является мощным противогрибковым средством; повышает секреторную активность пищеварительных желез; усиливает выделение желчи и снимает спазмы желчевыводящих путей.

Зверобой (трава) — улучшает пищеварительную способность желудочно-кишечного тракта, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру желчных протоков, нормализует перистальтику, снимает спазмы толстого и тонкого кишечника.

Фенхель (семена) — увеличивает секрецию пищеварительных соков; обладает желчегонным и спазмолитическим действием; устраняет метеоризм; уравновешивает перистальтику кишечника.

Способ применения: взрослым по 1 капсуле 2 раза в день, детям от 5 до 12 лет — по 1 капсуле в день перед едой, запивая водой.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов.

Срок годности — 24 месяца.

микрофлора кишечника — Traduction en français — examples anglais

Ces examples peuvent contenir des mots vulgaires liés à votre recherche

Примеры peuvent contenir des mots familiers liés à votre recherche

Ключевые слова: микрофлора кишечника , новорожденный, мать, стафилококки, числовая систематика.

Может происходить передача плазмид и генов между резидентной микрофлорой кишечника и поглощенными рекомбинантными ДНК микроорганизмами.

Передача плазмид и генов в кишечнике микрофлоры, и микроорганизмов в рекомбинантном продукте ADN.

Перечень препаратов, способствующих нормализации микрофлоры кишечника , с каждым годом растет.

Таким образом, микрофлора кишечника необходима для оптимальной работы защитного механизма.

В соответствии с принципом действия микрофлора кишечника является незаменимой для обеспечения оптимального функционирования средств защиты.

Тегопен увеличивает эффективность антикоагулянтов, подавляя микрофлору кишечника , снижая протромбиновый индекс.

Активировать эффективные антикоагулянты и сообщать о микрофлоре кишечника и сокращать показатели протромбинов.

Его пробиотические свойства питают микрофлору кишечника , укрепляя нашу иммунную систему.

Ses propriétés probiotiques nourrissent la микрофлора кишечника , renforçant ainsi notre systèmemunitaire.

Поддерживает здоровый баланс микрофлоры кишечника .

Стафилококки являются частью нормальной микрофлоры кишечника .

Нейтрализовать вредное воздействие антибиотиков на микрофлору кишечника .

Укрепление иммунной системы щенка стимулирует работу желудочно-кишечного тракта, помимо баланса и стабилизации микрофлоры кишечника .

модуляция баланса между иммунной системой слизистой оболочки кишечника и микрофлорой кишечника

модуляция неуравновешенности в системе иммунитета слизистой кишечника и кишечника микрофлора кишечника

Этот ингредиент представляет собой тип углеводов, который действует как ферментируемый субстрат для микрофлоры кишечника после пищеварения.

В то же время приняли бифидобактерии для защиты микрофлоры кишечника . ~ Кристина Доннелли: Да, это хороший антибиотик (если это можно так назвать).

Dans le même temps, содержит бифидобактерии для защиты микрофлоры кишечника . ~ Рауль Рене Уи, c’est un bon antibiotique (si on peut appeler ça com ça).

Но во многих случаях наблюдается нарушение микрофлоры кишечника , и бактерии не справляются со своими функциями.

Mais dans de nombreux cas, il existe une нарушение микрофлоры кишечника et les bactéries ne peuvent plus assumer leurs fonctions.

Также в меде содержится пребиотик (не усваиваемый организмом), который способствует стабильности микрофлоры кишечника .

Aussi le miel a un effet prébiotique (глюцид, не усваиваемый организмом), новый для стабилизации микрофлоры кишечника .

Чтобы действительно нормализовать микрофлору кишечника , нужно знать, зачем нам пробиотики и пребиотики.

Afin de normaliser réellement la микрофлора кишечника , vous devez savoir pourquoi nous avons besoin de probiotiques et de prébiotiques.

Был разработан ряд пищевых продуктов, которые могут изменять микрофлору кишечника и, возможно, приносить пользу здоровью.

Plusieurs производит пищевые продукты, разработанные в соответствии с модификатором микрофлоры кишечника для чистой воды.

Bacillus pumilus, Bacillus coagulans или их смеси в форме спор скармливают домашней птице для модификации их кишечной микрофлоры .

Он создан как волейбол Bacillus pumilus, Bacillus coagulans, или меланж, образованный спорами и модификатором микрофлоры кишечника .

Лакторал помогает поддерживать естественную микрофлору кишечника во время путешествий, смены климатической зоны или режима питания, особенно в плохих гигиенических условиях

ЛАКТОРАЛЬНЫЙ помощник по обслуживанию микрофлоры кишечника naturelle en voyage, lors d’un change de zone climatique ou d’habitudes alimentaires, особенно в соответствии с условиями гигиены precaires

Напротив, он гарантирует отсутствие вредного воздействия на микрофлору кишечника .(13) История стевии и ее активных соединений представляет особый интерес для лоббистов и крупного бизнеса.

En revanche, cela nous assure qu’il n’a pas d’effet délétère sur la микрофлора кишечника . (13) L’histoire du stévia et de ses Principes actifs en est une d’intérêts speculiers, de lobbys et de gros су. .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *