Неоперабельная: Неоперабельная (2017) смотреть онлайн бесплатно в хорошем качестве

Содержание

Неоперабельная, 2017 — Фильмы — смотреть онлайн легально на MEGOGO.RU

В центре сюжета тридцатилетняя женщина по имени Эми Барретт. Она приходит в себя в больнице и не может понять, что с ней случилось. Последнее, что осталось в ее памяти, это огромная пробка, в которую она попала. Со слов врача девушка узнает, что она попала в аварию и получила серьезные травмы, а из-за надвигающегося урагана госпиталь подлежит эвакуации. Но когда, Эми вновь очнулась в своей палате, она не обнаружила на себе никаких повреждений.

Главная героиня не понимает, что происходит вокруг и отправляется на поиски информации по бесконечным пустым коридорам. Изредка встречающиеся на ее пути люди не обращают на женщину никакого внимания. В больнице остались некоторые врачи, которые собираются проводить неотложные операции. Но донорами для них могут стать любые пациенты. В очередной раз потеряв сознание, Эми приходит в себя снова в палате. На этот раз она встречает помощника шерифа по имени Райан и свидетельницу преступления Джен Ардсен.

От них девушка узнаёт, что на самом деле она попала во временную петлю, а над ее сознанием проводятся страшные эксперименты. Сможет ли Эми вырваться из ловушки и вернуть свой разум?

Фильм ужасов Неоперабельная — дебютная полнометражная работа режиссера Кристофера Лоуренса Чэпмена. В отзывах зрители отметили напряженную атмосферу, неожиданную развязку и отличную игру звезды многочисленных триллеров и хорроров Даниэль Харрис, выступившей в главной роли. Зрителям актриса запомнилась по лентам Канун Дня всех святых, Фатальный звонок, Земля вампиров.

В центре сюжета тридцатилетняя женщина по имени Эми Барретт. Она приходит в себя в больнице и не может понять, что с ней случилось. Последнее, что осталось в ее памяти, это огромная пробка, в которую она попала. Со слов врача девушка узнает, что она попала в аварию и получила серьезные травмы, а из-за надвигающегося урагана госпиталь подлежит эвакуации. Но когда, Эми вновь очнулась в своей палате,

Жителю Краснодара успешно удалили неоперабельную опухоль — Российская газета

Пожалуй, самое страшное для онкопациента, когда ему говорят: «Ваша опухоль неоперабельна. Кардинально помочь нельзя». Помните, как у Солженицына в его изумительном романе «Раковый корпус» герой выписывается из клиники довольный, радуясь, что ему операция не показана. А в руках у него выписка из истории болезни, где черным по белому: «опухоль в некурабельной стадии». Герой пока не ведает, что его выписали… умирать.

Лестно, что директор клиники факультетской хирургии Сеченовского медуниверситета профессор Роман Николаевич Комаров не только читал, но и помнит это произведение Солженицына. А разговор начался с этого экскурса в литературу потому, что Роман решил наконец рассказать, что пациент, которому он некоторое время назад удалил «неоперабельную» опухоль поджелудочной железы, жив, нормально себя чувствует, вернулся к активному образу жизни, к любимым мотогонкам.

А теперь подробности. Итак, пятидесятилетний житель Краснодара заболел раком поджелудочной железы год назад. Сама по себе опухоль поджелудочной чрезвычайно опасна. В данном случае дело осложнялось тем, что она умудрилась прорасти в сосуды ближайших органов. Пациента лечили весьма активно. За полтора года он перенес 23 (!) курса химиотерапии. При этом опухоль не только не уменьшилась в размерах, но, напротив, продолжала расти. Захватила территорию шести рядом расположенных органов: ворота печени, желудок, поперечную и восходящую кишки, двенадцатиперстную кишку, магистральные сосуды.

— Фактически опухоль заполонила верхний этаж брюшной полости. Пациент таял от рака, — говорит Роман. — Его жена обратилась к нам. Сказала: «Дайте мужу шанс. И он сможет им воспользоваться!»

— Что вы ответили жене?

— Будем готовить к операции.

— Жена вам поверила?

— Не совсем. По той простой причине, что до нас она была во многих центрах онкохирургии.

За полтора года пациент перенес 23 (!) курса химиотерапии

— Ее недоверие вас не смутило?

— Напротив. Подстегнуло.

Для справки. Не только в Центре имени Петровского, но и далеко за его пределами выпускник Нижегородского мединститута профессор Роман Комаров известен, можно сказать, пристрастием к необычным операциям. Операциям, которые мало кто или вовсе никто не проводит.

Операция краснодарского пациента длилась 12 часов. Комарову ассистировал доцент Сергей Осминин. Хирурги вместе с головкой поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишкой удалили часть желудка, желчный пузырь, часть тонкой и толстой кишки. А портальную вену и магистральную артерию заменили протезами.

— Какими протезами?

— Синтетическими. Кровоток в печени и кишечнике был полностью восстановлен.

— А сам пациент? Через какое время он пришел в себя?

— Не поверите! Но на следующее после операции утро он был переведен в обычную палату . А через неделю уехал домой в Краснодар.

— Связь с этим пациентом поддерживаете?

— Конечно! Он сейчас проходит дополнительный курс химиотерапии. Возможно, будет не один такой курс.

— А качество жизни пациента, на ваш взгляд, удовлетворительное?

— Вполне. А рассказать вам об этой операции решил потому, что, к сожалению, немало случаев, когда ставится вот этот страшный диагноз: «неоперабелен». И в поисках спасения начинаются хождения по мукам.

— А спасение действительно есть?

— Современные возможности хирургии позволяют оперировать практически любые «неоперабельные» опухоли. Да, таких центров немного. Но они есть! И об этом нужно не только рассказывать, но и знать их адреса и направлять в них пациентов. Нельзя отнимать шанс на спасение.

современные и устаревшие способы лечения

Хирургическая операция – основной метод лечения больных с доброкачественными опухолями и один из наиболее эффективных способов борьбы с абсолютным большинством злокачественных новообразований, обнаруженных на ранних стадиях. Однако если патологический очаг находится в головном мозге, он может быть признан неоперабельным даже тогда, когда «ведет себя» неагрессивно, растет медленно и выявляется своевременно.

К неоперабельным опухолям головного мозга относят новообразования, удаление которых хирургическим путем связано с угрозой для жизни пациента, высоким риском его инвалидизации или резкого прогрессирования заболевания.

В том числе, такой диагноз может быть поставлен, если:

  • опухоль расположена в труднодоступном месте (например, в области турецкого седла) или рядом с жизненно-важными центрами, такими, как сосудодвигательный (отвечает за работу сердца) либо дыхательный;Неоперабельная опухоль в стволе головного мозга
  • в процесс вовлечены крупные сосуды или нервные волокна;
  • новообразование имеет диффузное строение (например, фибриллярная астроцитома) и широко распространилось в окружающие ткани;
  • обнаружен очаг больших размеров (свыше 7 см), удаление которого может спровоцировать появление метастазов или рост более агрессивной опухоли;Множественные метастазы в головном мозге
  • в мозге определяются множественные первичные очаги или первичная опухоль с метастазами, которые после операции начинают усиленно расти и развиваться;
  • имеются другие объективные факторы, принимаемые во внимание врачами при выборе тактики лечения.

Чем больше из вышеперечисленных особенностей присуще конкретному новообразованию, тем выше вероятность, что в диагнозе может появиться фраза «неоперабельная опухоль головного мозга», которую человек нередко воспринимает, как приговор. Эти опасения нельзя назвать беспочвенными, ведь еще несколько десятилетий назад у такого пациента действительно было мало шансов победить болезнь или, хотя бы, замедлить ее развитие.

Причины неэффективности химиотерапевтического и лучевого лечения устаревшими методами

В связи с особой организацией и функциями центральной нервной системы, эффективность облучения опухоли мозга на традиционных радиотерапевтических установках была крайне низкой, равно как и польза от приема химиопрепаратов предыдущего поколения. Происходило это потому, что:

  • радиотерапевты не могли использовать достаточно высокие дозы ионизирующего излучения, так как оно разрушало не только опухоль, но и находящиеся на пути потока радиации здоровые ткани мозга;
  • в распоряжении химиотерапевтов практически не было лекарств, обладающих способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, действовать избирательно и не наносить существенного вреда.

С появлением в арсенале нейроонкологов новых технологий, оборудования и препаратов ситуация кардинальным образом изменилась.

Современные подходы к лечению больных с неоперабельными опухолями головного мозга

Решить проблему с эффективным и безопасным лучевым лечением позволило внедрение в клиническую практику радиохирургических аппаратных комплексов Гамма-нож и Кибер-нож, систем TrueBeam и Triology с инновационными линейными ускорителями, томотерапевтических установок с многолепестковыми коллиматорами, а также открытие центров протонной терапии.

Выбор наиболее подходящего метода, аппарата и схемы лечения определяется с учетом особенностей технологии, опухоли и больного.

Так, например:

  • С помощью протонной терапии можно успешно лечить детей и подростков с неоперабельными опухолями мозга. При этом не только сводится к минимуму риск возникновения побочных эффектов непосредственно после процедуры, но и сохраняется возможность дальнейшего нормального развития центральной нервной системы ребенка в отдаленном периоде.

  • Новое поколение установок Гамма-нож, таких как последняя модель аппарата производства шведской компании Elekta, позволяет обеспечить оптимальное распределение дозы радиации в тканях опухоли и повысить дозу при необходимости усиления разрушающего действия. При этом жесткое облучение не затрагивает прилегающие здоровые ткани, а также не требуется использование стереотаксической рамки, что повышает комфортность процедуры, расширяет ее возможности и снижает вероятность осложнений.
  • С помощью Кибер-ножа специалисты получают возможность облучать более крупные опухоли, чем на гамма-ноже, а также новообразования неправильной формы.
  • Установки True-Beam и Triology позволяют разрушать новообразования размером более 6 см.

С помощью конформной лучевой терапии на установке TrueBeam STx можно быстро и эффективно разрушать неоперабельные новообразования большого размера и сложной формы

  • При использовании метода томотерапии радиотерапветы могут прицельно облучать сразу несколько опухолевых узлов без ущерба для здоровых тканей мозга. Такие возможности не предоставляет ни одна другая технология.

Современные препараты и схемы лечения и щадяще. Это дает возможность свести к минимуму вероятность и тяжесть побочных эффектов химиотерапии. Кроме того, в последнее время были синтезированы лекарства, способные успешно преодолевать гематоэнцефалический барьер.

  • В последние годы появилась возможность минимально инвазивной лазерной абляции опухолей головного мозга.

Используемая технология дает надежду значительному числу пациентов с глубокорасположенными/труднодоступными опухолями головного мозга, которым было отказано в оперативном лечении, поскольку оно имело неоправданно высокий риск повреждения жизненно важных отделов головного мозга.

При этом также снижается риск инфицирования, не требуется длительного пребывания в стационаре (1 день по сравнению с 5-10 днями после открытой операции на головном мозге), уменьшается время восстановления, практически не требуется удаления волос и почти не остается рубцов.

Профессор K.Ashkan, нейрохирург клиники Харли Стрит, одной из наиболее авторитетных онкологических клиник Великобритании, подчеркнул, что: «Технология Visualase объединяет лазерную хирургию и робототехнику с использованием принципа «замочной скважины». Точность лазерной абляции обеспечивается МРТ-контролем в реальном времени и роботизированной системой управления ROSA. Гибкий катетер диаметром 1,65 мм и неглубокий костный фиксатор обеспечивают широкий хирургический доступ. Все это позволяет безопасно лечить опухоли головного мозга в местах, которые ранее считались недоступными. Минимально инвазивный характер вмешательства позволяет быстро восстановиться после терапии с минимальной продолжительностью пребывания в больнице. Visualase будет полезен пациентам с целым рядом неврологических и нейрохирургических расстройств, особенно с эпилепсией и опухолями головного мозга».

Таким образом, сегодня шанс на выход в ремиссию с сохранением качества жизни есть даже в самых тяжелых ситуациях – в том числе и у больных, ранее считавшихся безнадежными.

Немного о терминах и ошибочных выводах

У не имеющих медицинского образования пациентов или их родственников иногда возникают сомнения в необходимости удаления опухолевого узла с помощью радиохирургической установки. Связано это с тем, что во врачебном заключении не написано (и не может быть написано) «неоперабельный рак головного мозга», а идет речь об опухоли, новообразовании, очаге неопластического роста и др. Особенно много вопросов вызывает обоснованность облучения доброкачественной опухоли.

В данном случае людей вводят в заблуждение особенности медицинской терминологии. Нужно иметь в виду, что в тканях мозга нет клеток эпителия, которые способны переродиться и дать начало истинной раковой опухоли – карциноме. То есть, рака мозга как такового не существует. Но данное обстоятельство отнюдь не означает, что обнаруженный очаг безобиден. Напротив, высокозлокачественные опухоли мозга отличаются крайне агрессивным «поведением», хотя и не относятся к раковым.

Более того, в ряде случаев доброкачественные узлы могут доставлять не менее серьезные проблемы. Например, если они нарушают кровообращение, сдавливают центры нервной и нейрогуморальной регуляции.

Прогнозы

Эффективность лечения больных с неподлежащими удалению новообразованиями мозга зависит от ряда факторов, среди которых:

  • степень злокачественности опухоли и другие особенности заболевания;
  • технические возможности оборудования;
  • квалификация специалистов – нейроонколога, радиолога, радиохирурга, химиотерапевта;
  • общее состояние здоровья и самочувствие пациента;
  • соблюдение рекомендаций в отношении дальнейшего образа жизни и графика контрольных профилактических обследований.

Если вам требуется второе мнение для уточнения диагноза или плана лечения, отправьте нам заявку и документы для консультации, или запишитесь на очную консультацию по телефону.

+7 499 490-24-13

Экспертное мнение

Ласков Михаил Савельевич

Научная степень: кандидат медицинских наук

Специализация: онколог, гематолог, химиотерапевт

Должность: главврач

Место работы: «Клиника амбулаторной онкологии и гематологии»

Город: Москва

Работал в ведущих онкоцентрах США и Великобритании. Стажировался по медицинскому менеджменту в Канаде, Германии, Сингапуре. Автор ряда публикаций, участвует в научных программах в качестве главного исследователя. Приглашенный эксперт тематических радио- и теле-эфиров на ТВ-каналах «Дождь», «Мир», «РБК» и др., радио «Свобода», «Эхо Москвы», «Маяк» и др. Публикует статьи и дает интервью журналистам популярных изданий «АИФ», «Женское здоровье» и др.

Неоперабельная (2017) смотреть онлайн бесплатно в хорошем hd качестве

Общий бал: 4.7

Проголосовало людей: 3

Название:

Inoperable

Время:

85 мин. / 01:25

В ролях:

Даниэль Харрис, Кэти Кин, Крис Хан, Isabella Sofia Menna, Джефф Дентон, Cher Hubsher, Джин Майкл, Crystal Cordero, Philip Schene, Мишель Марин

Режиссер:

Christopher Lawrence Chapman

Смотреть онлайн

Один из американских городов угождает в область природной стихии. Угроза страшного урагана вынуждает городские власти эвакуировать местных жителей в безопасное место. Не являются исключением и обитатели здешней клиники. Больные и врачи покидают госпитальные покои. Но горстка докторов продолжает срочные операции.
Молодая горожанка впадает в беспамятство накануне стихийного бедствия, и приходит в себя в безлюдном госпитале. В первые минуты проблеска сознания она не может понять, где находится в данный момент. Странная тишина вызывает приступ беспричинного страха. Окончательно очнувшись, девушка бродит по опустевшим больничным палатам в надежде найти хоть одну живую душу. Вскоре она становится свидетелем жестокой погони персонала за уцелевшими пациентами. Ситуация разъясняется, когда героине удается выведать зловещие планы оперирующих хирургов. Им необходимы доноры для чудовищных медицинских экспериментов. Эми считается неоперабельной, но внезапно осознает, что в любую секунду может стать жертвой охотников за донорскими телами. Она пытается вырваться на свободу, но попадает во временную ловушку и вновь оказывается в замкнутом кругу клинических коридоров.

Смотреть онлайн фильм Неоперабельная (2017) в хорошем качестве

  • Просмотр онлайн
  • Плеер №2
  • Трейлер

Для посетителей, которые предпочитают смотреть фильмы и сериалы на Android и IPhone, на нашем ресурсе имеется возможность смотреть Неоперабельная (2017) бесплатно в HD 720p качестве

на андроиде, айфоне и айпад без каких-либо ограничений. Не забудьте после просмотра написать ваше мнение в комментариях, а также поделиться ссылкой в социальных сетях со своими друзьями.

Мясников назвал фактор, вызывающий неоперабельный рак легких

https://ria.ru/20210405/myasnikov-1604328729.html

Мясников назвал фактор, вызывающий неоперабельный рак легких

Мясников назвал фактор, вызывающий неоперабельный рак легких — РИА Новости, 05.04.2021

Мясников назвал фактор, вызывающий неоперабельный рак легких

Врач и телеведущий Александр Мясников в эфире телеканала «Россия 1» заявил, что курение является основной причиной рака легких. РИА Новости, 05.04.2021

2021-04-05T17:10

2021-04-05T17:10

2021-04-05T17:15

общество

здоровье

александр мясников (врач)

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/05/15/1571790705_0:95:599:432_1920x0_80_0_0_52fbf0a01219a157092ffa31a1538bd1.jpg

МОСКВА, 5 апр — РИА Новости. Врач и телеведущий Александр Мясников в эфире телеканала «Россия 1» заявил, что курение является основной причиной рака легких.По словам медика, у курильщиков высокий риск развития именно мелкоклеточного рака легких, который не оперируют. «На время диагностики мы не предлагаем больному операцию. Мы можем давать химиотерапию, мы можем давать иммунотерапию. Но мы не оперируем, поскольку операция не увеличивает выживаемость, уже поздно», — объяснил он. Среди других причин, приводящих к раковому заболеванию, Мясников перечислил вдыхание частиц дыма при пассивном курении, дыма от крупных промышленных производств и растопки углем или даже дыма от мангала. Врач предупредил, что вдыхание радона и асбеста также служит провокатором возникновения рака легких. По мнению Мясникова, отказ от курения позволит снизить риски и «выйти на плато» уже через пять лет. Однако риски заболеть раком легких останутся пожизненно вдвое выше по сравнению с теми, кто никогда не курил, заключил он.

https://ria.ru/20210330/rak-1603484798.html

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/05/15/1571790705_0:18:600:467_1920x0_80_0_0_441304fcc74b450207a1bfeee8b16168.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

общество, здоровье, александр мясников (врач)

МОСКВА, 5 апр — РИА Новости. Врач и телеведущий Александр Мясников в эфире телеканала «Россия 1» заявил, что курение является основной причиной рака легких.

По словам медика, у курильщиков высокий риск развития именно мелкоклеточного рака легких, который не оперируют.

«На время диагностики мы не предлагаем больному операцию. Мы можем давать химиотерапию, мы можем давать иммунотерапию. Но мы не оперируем, поскольку операция не увеличивает выживаемость, уже поздно», — объяснил он.

Среди других причин, приводящих к раковому заболеванию, Мясников перечислил вдыхание частиц дыма при пассивном курении, дыма от крупных промышленных производств и растопки углем или даже дыма от мангала. Врач предупредил, что вдыхание радона и асбеста также служит провокатором возникновения рака легких.

30 марта, 16:41

Мясников рассказал, как распознать развитие рака у мужчин

По мнению Мясникова, отказ от курения позволит снизить риски и «выйти на плато» уже через пять лет. Однако риски заболеть раком легких останутся пожизненно вдвое выше по сравнению с теми, кто никогда не курил, заключил он.

«Плачу навзрыд»: Неоперабельная экс-жена Аршавина написала пугающее послание, заявив, что будет скучать по детям

39-летняя Алиса Казьмина (Аршавина) не так давно появилась в Сети, сообщив о новых проблемах со здоровьем, которые добавились к её аутоиммунному заболеванию, вызвавшему некроз на лице. Но её поклонникам было интересно, где бывшая жена футболиста Андрея Аршавина пропадала два месяца. И вот наконец блогерша призналась в «Инстаграме», что всё это время пыталась выехать из дома, который экс-супруг отсудил у неё в этом году.

Я пережила кому, сепсис, порядка шести операций, полное разрушение лица, но не думала, что меня сломает прощание с домом: это ответ тем, кто говорил, что это не её дом, у неё большие алименты, снимет другой. И я умирала там по-настоящему, уезжая, вспоминая слова Андрея: «Я никогда не заберу у тебя дом, уйду сам»

Алиса Аршавина

Несмотря на то что женщине суд дал отсрочку на выселение по состоянию здоровья, она всё же собралась с силами и выехала из него сама. Алиса уже сняла другой дом, сделав в нём всё по-другому, чтобы дети поскорее забыли свой старый, подарила им собаку и теперь всё время проводит с ними. Ухудшают ситуацию и болезни Аршавиной, которые привели её к страшному итогу — она неоперабельна. «Каждое завтра очень важно. И не так страшно сгорать, как жить, зная, что горишь«, — поделилась Алиса.

<…> Придя к врачу, одному, потом другому, услышала страшную фразу «неоперабельна, приговор». Сейчас, даже если скажут «давай ложись, сделаем», страшно. Я спокойно перенесла все операции — и сейчас лучше так заканчивать, чем боясь на столе. <…> Я устала болеть, дети тоже устали от такой жизни, но они борются, как бы им тяжело ни было. Я готова к этим физическим и моральным страданиям болезни, взяв на себя грехи всего человечества. Свои я уже искупила, но мои дети не заслужили такой мучительной жизни

Алиса Аршавина

Бывшая жена футболиста уже не верит в счастливый финал. Подписчикам она заявила, что торопится доделать все дела и устроить детям максимально комфортное будущее. «Сейчас ремиссия, моё мнимое благополучие, и я поймала себя на мысли, что сейчас на 5-й скорости доделываю дела, чтобы детям всё сделать хорошо«, — отметила экс-модель. Алиса призналась, что постоянно плачет навзрыд, понимая, что будет «очень скучать по своим клёвым детям».

Значение слова «неопера́бельный»

неорганический

неоперабельность

ая, ое; неопера́белен, льна, льно.

1. Мед.Не подлежащий оперированию по каким-л. причинам (о человеке).

Неоперабельный больной. Пациентка неоперабельна.

2. Мед.Неизлечимый оперативным путем.

Неоперабельный рак.

Данные других словарей

Большой толковый словарь русского языка

Под ред. С. А. Кузнецова

неопера́бельный

-ая, -ое; -лен, -льна, -льно.

1. Мед. Не способный выдержать операцию (о больном).

Н. пациент.
Словарь трудностей русского произношения

М. Л. Каленчук, Р. Ф. Касаткина

неопера́бельный

[п’]; [б’]

Отзыв о неисправности

— разновидность

«Неработоспособный» невыносимо. Дешевый, небрежный триллер ужасов о возможно нестабильной и определенно сбитой с толку женщине, попавшей в петлю времени типа «День сурка» в больнице, с упором на нанесение вреда, а не на исцеление, он одновременно пуглив и вял, зигзагообразно перемещаясь по произвольной форме. сюжетная линия, предлагающая нечеткую концепцию, воплощенную в отчаянной повседневной импровизации.

Фильм воспроизводится как ничто иное, как короткометражка с прямой передачей видео из расцвета VHS, впечатление усиливается всеми ретроградными атрибутами и технологиями, которые так ярко отображены: телефон с откидным верхом здесь, Corvette Stingray там, ранний … ПК 21 века повсюду.Бывают моменты, когда все эти неподходящие для периода вещи могут заставить поклонников жанра ожидать чего-то вроде увлекательного финального поворота, завершающего «Final Destination 5». Но нет: Хелмер Кристофер Лоуренс Чепмен и соавтор сценария Джефф Миллер явно неспособны на такую ​​вдохновенную дерзость.

Вместо этого создатели фильма следуют за Эми Барретт (Даниэль Харрис), когда она прыгает взад и вперед между вышеупомянутым Stingray, застрявшим в пробке во время эвакуации из-за приближающегося урагана 5-й категории, и зловещей малонаселенной больницей, где ее постоянно преследуют. по византийским коридорам скелетная бригада медсестер, врачей и санитаров с хирургическим оборудованием.

В какой-то момент кто-то выдвигает гипотезу о том, что из-за того, что ураган обрушился на военный исследовательский центр, возникли «парадоксальные временные аномалии», вынудившие Эми неоднократно возвращаться туда, где она и два других мошенника — послушный полицейский (Джефф Дентон) и возлюбленная под его опекой (Кэти Киф) — возможно, встретила или встретится с кровавым тихим. Или что-то подобное. У копа есть более простое объяснение: «Это черт побери или что-то в этом роде».

Главный герой Харрис — опытный игрок, когда дело касается героики фильмов ужасов (ее резюме включает эпизоды из франшиз «Топор» и «Хэллоуин»), что тем более разочаровывает, что в «Неоперабельном» ей мало что дается. делай что-нибудь кроме бега, а потом беги еще, а потом беги еще больше.Хуже того, поскольку она проявляет преувеличенно решительное выражение лица и агрессивно качает руками, некоторые из этих бега выглядят на грани комичности. Еще одна проблема: ее повторяющиеся попытки позвонить за помощью всякий раз, когда Эми возвращается к своему скату, очень быстро превращаются в своего рода затычку для бега, которая вдохновляет на игры с алкоголем.

Есть еще более непреднамеренная комедия, когда во время перерывов между столкновениями с кровожадным персоналом больницы две главные женщины разговаривают о туши для ресниц, а полицейский говорит о том, чтобы взять женщину под свою опеку на свидание на своем любимом маслкаре.Действительно, во время этих и других сцен возникает соблазн предположить, что «Неоперабельный» на самом деле пародия, а не просто плохой фильм. К сожалению, это намеренно недостаточно забавно, чтобы его можно было квалифицировать как притворство.

Раздел 8.14 УРЯЖНЫЕ И НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ СРЕДСТВА

Глава 8.14


УРЯЖНЫЕ И НЕПОЛЬЗОВАТЕЛЬСКИЕ ТРАНСПОРТНЫЕ СРЕДСТВА

Ячейки:

8.14.010 Назначение.

8.14.020 Определения.

8.14.030 Объявлено неудобство.

8.14.040 Сертификация стартовой техники.

8.14.050 Правоприменение.

8.14.060 Снижение и удаление.

8.14.070 Затраты на борьбу с загрязнением — Залог.

8.14.010 Назначение.

Целью данной главы является сохранение характера и безопасности кварталов города путем запрещения и устранения в качестве общественных неудобств мусора или вышедших из строя транспортных средств из частной собственности, а также обеспечение процедур по уменьшению опасности и удалению таких транспортных средств.(Приказ 1221-15 § 1)

8.14.020 Определения.

Определения, содержащиеся в RCW 46.55.010, должны применяться к толкованию и применению данной главы. Для целей данной главы следующие слова имеют следующие значения:

A. «Город» означает город Султана, Вашингтон.

B. «Забор» означает конструкцию, построенную из твердого материала, через которую не могут быть видны визуальные изображения или свет.

C. «Конфискация» означает задержание транспортного средства на законном основании.

D. «Неработающее транспортное средство» означает любой автомобиль, грузовик, фургон, прогулочный транспорт, мотоцикл, снегоход или другое транспортное средство, обычно приводимое в действие двигателем, за исключением гидроцикла, который находился в неподвижном положении более 14 календарных дней, очевидно неработоспособный. или требует ремонта, чтобы быть работоспособным, или не может самостоятельно двигаться на расстояние 20 футов по ровной поверхности; «Вышедший из строя автомобиль» может включать в себя транспортные средства, не подпадающие под определение старья.

E. «Мусорное транспортное средство» имеет значение, указанное в RCW 46.55.010 (5), в действующей редакции или с поправками, внесенными в нее.

F. «Землевладелец» означает владельца частной собственности или лицо, владеющее или контролирующее частную собственность.

г. «Мэр» означает мэра города Султан, штат Вашингтон.

H. «Непрозрачный ландшафтный дизайн» означает экран, непрозрачный от земли до высоты не менее шести футов. Непрозрачный экран предназначен для исключения любого визуального контакта между использованием и для создания сильного впечатления пространственного разделения.Непрозрачная часть экрана должна быть непрозрачной в любое время года.

I. «Транспортное средство» имеет то же значение, что и определение «автотранспортное средство» в RCW 46.04.320, как сейчас, так и в дальнейшем. (Порядок 1256-16 § 1; Порядок 1221-15 § 1)

8.14.030 Заявлено о неудобствах.

A. Все старые или вышедшие из строя транспортные средства, размещенные или находящиеся на частной собственности в черте города, за исключением случаев, предусмотренных в подразделе (B) этого раздела, представляют собой общественное неудобство, подлежащее применению и устранению процедур, предусмотренных настоящей главой.

B. Данная глава не применяется к транспортному средству или его части, которые:

1. Полностью огорожен в здании на законных основаниях и не виден с улицы или другой общественной или частной собственности; или

2. Заключен в непрозрачную автомобильную крышку, специально разработанную для автомобиля, которая полностью закрывает автомобиль от посторонних взглядов. Крышка должна быть в хорошем состоянии и подлежит замене, если она порвалась, подверглась погодным воздействиям или приобрела какие-либо другие дефекты.Брезент и самодельные покрывала не удовлетворяют требованиям этого подраздела; или

3. Полностью экранирован (непрозрачный забор или ландшафтный дизайн) законным образом и не виден с улицы или другой общественной или частной собственности; или

4. Хранится или припарковано на законных основаниях в частной собственности в связи с деятельностью лицензированного демонтажника или лицензированного продавца транспортных средств и огорожено в соответствии с RCW 46.80.130. (Приказ 1256-16 § 2; Приказ.1221-15 § 1)

8.14.040 Сертификация стартовой техники.

Любой сотрудник правоохранительных органов, обладающий юрисдикцией, или любой сотрудник по обеспечению соблюдения законов или другое лицо, уполномоченное мэром, может проверить и подтвердить в письменной форме, что транспортное средство соответствует определению мусорного транспортного средства в соответствии с RCW 46.55.230. Лицо, проводящее осмотр, должно записать марку транспортного средства и, если его можно различить, идентификационный номер транспортного средства и номер лицензии, а также подтвердить, что транспортное средство соответствует по крайней мере трем требованиям, предъявляемым к мусорным транспортным средствам, как определено в RCW 46.55.010 (5). (Приказ 1221-15 § 1)

8.14.050 Правоприменение.

A. Процедура. Положения этой главы должны выполняться с использованием процедур, установленных в SMC 1.10.080–1.10.180, с учетом дополнительных требований этого раздела.

B. Нарушение — Уведомление. В случае нарушений настоящей главы уведомление о гражданском правонарушении должно быть доставлено последнему зарегистрированному собственнику транспортного средства и землевладельцу собственности, на которой находится транспортное средство, и должно содержать в основном следующую информацию:

1.Имя и адрес зарегистрированного землевладельца, в собственности которого находится транспортное средство;

2. Имя и адрес последнего зарегистрированного владельца транспортного средства, предоставленные права или идентификационные номера транспортного средства доступны;

3. Описание транспортного средства, включая номерной знак и / или идентификационный номер транспортного средства, год, марку и модель транспортного средства, а также факторы, которые делают транспортное средство неприятным для населения;

4.Уличный адрес, достаточный для идентификации собственности, в которой находится автомобиль;

5. Необходимые корректирующие действия, а также дата и время, к которым коррекция должна быть завершена; и

6. Заявление о том, что если не требуется слушания для оспаривания или смягчения нарушения, транспортное средство будет удалено.

C. Слушание — Уведомление. Когда запрос о слушании получен, город должен направить землевладельцу уведомление о времени, месте и дате слушания заказным письмом с запрошенной пятидневной квитанцией о вручении землевладельцу, как показано в последнем оценочном листе, и в последний зарегистрированный и законный владелец транспортного средства, если транспортное средство не находится в таком состоянии, что идентификационные номера не доступны для определения права собственности.

D. Слушание — определение ответственности. Владелец собственности, на которой находится транспортное средство, может лично явиться на слушание или своевременно представить письменное заявление для рассмотрения на слушании и снять с себя ответственность за присутствие транспортного средства на земле с указанием причин отказа. Если эксперт по слушанию определяет, что транспортное средство было размещено на земле без согласия землевладельца, и что землевладелец впоследствии не согласился с его присутствием, то город не должен взимать с землевладельца штрафы или компенсационные расходы.(Приказ 1221-15 § 1)

8.14.060 Устранение и устранение загрязнений.

A. После того, как было направлено уведомление о том, что город намеревается продать транспортное средство или его часть, и после проведения слушания, если слушание было запрошено, и собственник или землевладелец не выполнил приказ о сокращении выбросов или в противном случае удалите транспортное средство, транспортное средство или его часть должны быть удалены по требованию сотрудника правоохранительных органов и отправлены в лицензированную автоавтоматическую мастерскую, грузовую машину для перевозки грузов или переработчик металлолома.

B. После удаления хлама или вышедшего из строя транспортного средства в соответствии с данным разделом город должен уведомить Патруль штата Вашингтон и Департамент лицензирования штата Вашингтон о том, что транспортное средство разбилось. (Приказ 1221-15 § 1)

8.14.070 Затраты на борьбу с загрязнением — Залог.

A. Расходы на вывоз и утилизацию старого или вышедшего из строя транспортного средства должны быть начислены на (1) зарегистрированного владельца транспортного средства, если он известен, если только владелец не передал право собственности на транспортное средство в соответствии с RCW 46.12,520; или (2) владелец собственности, на которой хранилось транспортное средство, в соответствии с положениями SMC 8.14.050 (D).

B. В дополнение к любым другим государственным или местным положениям или вместо них по возмещению затрат на борьбу с загрязнением, возникших в результате применения настоящей главы, город может после удаления утиля или вышедшего из строя транспортного средства в соответствии с настоящей главой подать в аудитор округа Снохомиш потребовал залогового удержания в отношении затрат на сокращение выбросов, как это определено в SMC 1.10.020 (H), что должно в основном соответствовать положениям, касающимся залогового удержания механиков в Главе 60.04 RCW, и указанное право удержания должно быть изъято таким же образом, как и удержание механиков. (Приказ 1221-15 § 1)

[Результаты длительного лечения неоперабельного рака мочевого пузыря цисплатином и одновременным облучением: прогностические факторы местного контроля и выживаемости]

Цель: В настоящее время разрабатываются терапевтические стратегии при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Недавнее европейское рандомизированное исследование показало, что неоадъювантная химиотерапия не улучшает шансы на излечение или лучевая терапия дает лучшие результаты, но существует необходимость в выявлении с помощью прогностических факторов пациентов, которым может помочь такая консервативная стратегия.

Материал и методы: Сто девять пациентов с локализованным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которые не были кандидатами на радикальную цистэктомию, лечились одновременно цисплатином и лучевой терапией. Их средний возраст составлял 71 год. Тридцать шесть процентов пациентов имели опухоли T3B-4, и 37% перенесли предшествующую макроскопически полную трансуретральную резекцию (ТУР).Облучение таза составляло от 40 до 45 Гр, после чего следовало усиление мочевого пузыря до общей дозы от 55 до 60 Гр. Непрерывная инфузия цисплатина (от 20 до 25 мг / м 2 / сут в течение 5 дней) проводилась в течение второй и пятой недель лучевой терапии.

Полученные результаты: Средний срок наблюдения составил 73 месяца. Прогнозируемая 5-летняя частота локорегионального контроля составила 43% для 109 пациентов и 55% для 86 пациентов с полным ответом.Прогнозируемая общая 5-летняя выживаемость составила 36% для всех пациентов и 44% для полностью ответивших. Однофакторный анализ прогностических факторов проводился для местного контроля и выживаемости. Местный контроль был статистически лучше у пациентов с хорошим статусом работоспособности, T2-3A, полной начальной ТУР и у пациентов без гидронефроза. С точки зрения общей выживаемости, четыре фактора были значимыми: работоспособность, Т-стадия, отсутствие гидронефроза и полный ответ. Согласно многомерному анализу, статус работоспособности, гидронефроз и Т-стадия были значимыми факторами для местного контроля, тогда как Т-стадия и полный ответ были самыми сильными детерминантами выживаемости.

Заключение: Одновременное лечение цисплатином и лучевой терапией является потенциально местным лечебным средством для 43% пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, не являющихся кандидатами на радикальное хирургическое вмешательство. Клиническая Т-стадия и гидронефроз имеют значительную и независимую прогностическую ценность для местного контроля, но, по-видимому, недостаточно различимы для выбора пациентов для консервативного лечения.

Резекция глиом, признанных нейрохирургами неоперабельной на основании предоперационных визуализационных исследований

ЗАДАЧА Максимально безопасная резекция — основная цель лечения глиом. Несмотря на эту цель, хирурги и лечащие врачи могут на основании только радиологических исследований предположить, что глиома неоперабельна. Поскольку визуализирующие исследования, включая функциональную МРТ, могут не локализовать функции мозга (такие как язык) с высокой точностью, этот упрощенный подход может исключить некоторых пациентов из того, что могло быть безопасной резекцией.Интраоперационная прямая электрическая стимуляция (DES) позволяет точно локализовать функциональные области, тем самым обеспечивая максимальную резекцию опухолей, в том числе тех, которые могут оказаться неоперабельными только на основании радиологических исследований. В этой статье авторы описывают степень резекции (EOR) и функциональные результаты после резекции опухолей, признанных неоперабельными врачами и нейрохирургами. МЕТОДЫ Авторы ретроспективно изучили случаи 58 взрослых пациентов, которым была выполнена резекция глиомы в течение 6 месяцев после биопсии головного мозга того же очага в другой больнице.Все пациенты имели одноочаговое супратенториальное заболевание и дооперационные баллы по шкале Karnofsky Performance ≥ 70. Были охарактеризованы EOR и 6-месячные функциональные исходы для этой популяции. РЕЗУЛЬТАТЫ Интраоперационное картирование DES выполнено 96,6% (56 из 58) пациентов. Около половины пациентов (46,6%, 27 из 58) перенесли хирургическую операцию в сознании с помощью DES. В целом, средний EOR составил 87,6% ± 13,6% (диапазон 39,0% -100%). Гросс-тотальная резекция (резекция более 99% предоперационного объема опухоли) выполнена у 29 пациентов.3% (17 из 58) пациентов. Субтотальная резекция (резекция 95–99%) и частичная резекция (PR; резекция <95%) были выполнены у 12,1% (7 из 58) и 58,6% (34 из 58) пациентов соответственно. В случаях, связанных с PR, средний EOR составил 79,4% ± 12,2%. Через шесть месяцев после операции ни у одного пациента не было обнаружено нового послеоперационного неврологического дефицита. Большинство пациентов (89,7%, 52 из 58) не имели неврологического дефицита как до, так и после операции. У остальных пациентов наблюдался остаточный, но стабильный дефицит (5.2%, 3 из 58) или полная коррекция предоперационного дефицита (5,2%, 3 из 58). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Использование DES позволило максимально безопасно удалить глиомы, признанные неоперабельными по направлению нейрохирургов. За редким исключением, резектабельность опухоли не может быть определена только радиологическими исследованиями.

Ключевые слова: ADP = потенциал после разряда; DES = прямая электростимуляция; DTI = диффузионная тензорная визуализация; EOR = степень резекции; GTR = общая резекция; KPS = Шкала эффективности Карновского; MAC = минимальная альвеолярная концентрация; MSI = изображение магнитного источника; PR = частичная резекция; STR = субтотальная резекция; ТМС = транскраниальная магнитная стимуляция; прямая электростимуляция; красноречивая опухоль; глиома; онкология; резекция.

Борьба с несправедливыми законами о неработающих транспортных средствах

Руководство по работе с правительством вашего штата или местного самоуправления

Любители все больше обеспокоены тем, что многие штаты и населенные пункты в настоящее время применяют или пытаются ввести в действие строгие законы о собственности или зонировании, которые включают ограничения на видимые неработающие автомобильные кузова и детали. Часто удаление этих транспортных средств из частной собственности осуществляется в соответствии с местными законами о неудобствах с минимальным уведомлением владельца или без него.Юрисдикции принимают эти законы по разным причинам, в первую очередь потому, что они считают:

  1. Неработающие автомобили — это бельмо на глазу, которое отрицательно сказывается на стоимости имущества.
  2. Неработающие автомобили представляют опасность для здоровья, связанную с утечкой жидкостей и химикатов.

Многие такие законы составлены широко, что позволяет конфисковывать ремонтируемые или восстанавливаемые автомобили.

Для целей этих законов «вышедшие из строя транспортные средства» чаще всего определяются как те, на которых двигатель, колеса или другие части были сняты, изменены, повреждены или вышли из строя, так что транспортное средство не может двигаться.Ниже приведены некоторые общие условия, при которых автомобили нарушают эти законы:

  • Отсутствуют шины
  • Автомобиль на блоках
  • Переднее лобовое стекло отсутствует
  • Нет двигателя
  • Отсутствует рулевое колесо
  • Приводной вал свисает
  • Номерной знак с истекшим сроком регистрации
  • Без бирки лицензии

Должны быть проведены четкие юридические различия между владельцем, использующим частную собственность в качестве свалки, и любителем транспортных средств, работающим для обслуживания, восстановления или строительства транспортного средства.Активная коалиция энтузиастов обнаружит, что в некоторых случаях удастся успешно отменить обременительные законы, позволяющие правительственным властям удалять вышедшие из строя автомобили с минимальным уведомлением. В других случаях, однако, будет необходимо согласовать разумный и справедливый компромиссный закон. В этих случаях группы энтузиастов могут рассмотреть вопрос о поддержке законодательства, разрешающего хранение автомобиля на открытом воздухе, если он поддерживается таким образом, чтобы не представлять опасности для здоровья.Кроме того, эти автомобили могут быть расположены вдали от поля зрения публики или могут быть защищены подходящим забором, деревьями, кустарниками, непрозрачным покрытием или другими подходящими средствами. Это поможет успокоить тех, кто считает эти машины бельмом на глазу.

Законопроект о модели неисправного транспортного средства

SEMA содержит формулировки, которые могут быть предоставлены законодателям и членам совета. Поскольку все штаты и населенные пункты разные, язык часто переписывается, чтобы соответствовать существующим законам. При разработке законов о неработающих транспортных средствах следует учитывать следующие важные моменты, которые не будут чрезмерно запретительными для любителей:

  1. Четкое положение, запрещающее местным территориям принимать или применять постановления или правила землепользования, которые запрещают лицу заниматься сборщиком автомобилей на территории, зонированной муниципалитетом.
  2. Определение инкассаторских автомобилей, включающее запчасти для автомобилей.
  3. Положение, позволяющее сборщику автомобилей проводить механический ремонт и модификацию транспортного средства на частной собственности.
  4. Положение, обязывающее государственные органы предоставлять фактическое уведомление последнему зарегистрированному владельцу транспортного средства и предоставлять возможность добровольного соблюдения требований до конфискации.
  5. Положение, обязывающее соблюдать надлежащую правовую процедуру (надлежащее уведомление, право на выслушивание и т. Д.) до изъятия транспортного средства из частной собственности.

Наш опыт показывает, что при работе в вашем штате или местности будет полезно провести некоторые подготовительные мероприятия, чтобы изменить язык предлагаемого неработоспособного автомобиля, который может быть опасным:

  1. Разработайте определение специального транспортного средства (например, транспортное средство старше 25 лет; транспортное средство ограниченного производства; транспортное средство особого интереса и т. Д.).
  2. Создайте коалицию заинтересованных клубов и организаций.
  3. Предложите справедливую альтернативную формулировку, которая принесет пользу как любителю, так и сообществу (например, скрытая от обычного общественного взгляда подходящим забором, деревьями, кустами и т. Д.)
  4. Заручитесь поддержкой местных СМИ.
  5. Будьте настойчивы в своих усилиях.

Персонал SEMA Action Network (SAN) следит за законодательной и нормативной деятельностью штата, чтобы определить, рассматриваются ли ограничительные законы или постановления о неработающих транспортных средствах. SAN продолжит предупреждать энтузиастов, когда мы узнаем о предлагаемых законах и постановлениях, которые повлияют на автомобильное хобби.

Если вам нельзя сделать операцию (неоперабельный рак)

Какие у меня варианты лечения?

Вы можете пройти курс лечения, чтобы попытаться контролировать рак, например, химиотерапию. Также существуют методы лечения любых симптомов. Целью лечения будет контроль роста рака, устранение любых симптомов и общее улучшение самочувствия.

Какими бы ни были варианты, лечение — это ваше решение, и вам не нужно решать что-либо сразу.Если вам нужно обсудить какие-либо вопросы, вам может быть предложено другое посещение.

Лечение местнораспространенного рака

Если у вас местнораспространенный рак поджелудочной железы, вам могут предложить химиотерапию отдельно или вместе с лучевой терапией (химиолучевой терапией). Это делается для того, чтобы попытаться уменьшить рак, замедлить его рост и контролировать свои симптомы. У небольшого числа людей это лечение может уменьшить рак настолько, чтобы сделать операцию по его удалению возможной.

Лечение рака на поздних стадиях

Если у вас рак на поздней стадии и вы достаточно хорошо себя чувствуете, вы можете пройти курс химиотерапии. Химиотерапия не вылечит рак, но может помочь вам прожить дольше и облегчить симптомы.

Если у вас есть симптомы рака, есть также лекарства от них. Команда специалистов по паллиативной помощи или группа поддерживающей помощи могут помочь справиться с симптомами. Они также оказывают эмоциональную и практическую поддержку. Они могут помочь вам прожить как можно дольше и комфортнее, а также спланировать будущее.Они также могут поддержать вашу семью.

Некоторых людей огорчает мысль о паллиативной помощи. Но эти услуги предназначены не только для людей в конце своей жизни. Они доступны в любой момент во время лечения или ухода.

Некоторые люди с запущенным раком поджелудочной железы могут быть не в состоянии лечиться от рака. Это будет зависеть от вашей ситуации. Например, вы можете физически недостаточно хорошо себя чувствовать для таких процедур, как химиотерапия. Некоторые люди могут отказаться от лечения по разным причинам.Какой бы ни была ваша ситуация, вам будет оказана медицинская, эмоциональная и практическая поддержка, и вы сможете получить лечение от любых симптомов, которые у вас есть. Узнайте больше о том, как вам будут оказаны медицинские услуги, если вы не можете пройти курс лечения для борьбы с раком.

Клинические испытания

Клинические испытания — это тщательно контролируемые медицинские исследования с участием пациентов. Большинство исследований рака поджелудочной железы нацелены на поиск более эффективных методов лечения. Спросите свою медицинскую бригаду, есть ли какие-либо клинические испытания, в которых вы могли бы принять участие.Клинические испытания могут дать вам возможность попробовать новое лечение, хотя нет гарантии, что оно будет лучше, чем существующие.

Получение второго мнения

Вы можете запросить второе мнение о вариантах лечения у другой медицинской бригады, если хотите. Большинство врачей помогут вам в этом, если вы их попросите. Но не откладывайте лечение, пока получите другое мнение, это может занять несколько недель.

границ | Нимотузумаб для пациентов с неоперабельным раком головы и шеи

Введение

Во всем мире плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN) является шестой по частоте и девятой причиной смерти от рака (1).Классическими факторами риска, связанными с развитием заболевания, являются употребление табака и алкоголя (2). По оценкам экспертов, риск рака у курильщиков в 3–15 раз выше, чем у некурящих, и он напрямую зависит от продолжительности употребления и начала употребления (3). Во всем мире потребление алкоголя и табака вызывает почти 65% SCCHN (4, 5). В последнее время вирусные инфекции Эпштейна-Барра и вируса папилломы человека (ВПЧ) также были связаны с возникновением новообразований головы и шеи (6–8).

Хирургия и лучевая терапия (ЛТ) являются классическим терапевтическим оружием, используемым при лечении SCCHN (9, 10). В целом, оба метода лечения можно считать одинаково эффективными для небольших опухолей. Большие опухоли обычно требуют комбинированного использования обоих вариантов лечения (11). Лечебно-целенаправленная терапия пациентов с III или IV стадией SCCHN требует мультимодального подхода. Для неоперабельных опухолей предпочтительной альтернативой является химиолучевая терапия или лучевая терапия плюс моноклональные антитела (МАт) (12, 13).

Несмотря на хорошо изученный эффект у некоторых пациентов, комбинированная терапия вызывает побочные эффекты, такие как дерматит, мукозит и дисфагия. Лечение также связано с гематологической токсичностью, которая увеличивает угрозу кровотечения или инфекции (12, 13). После терапии качество жизни обычно ухудшается из-за поздних осложнений, включая нейросенсорную тугоухость, полинейропатию, стойкую ксеростомию и дисгевзию (14).

EGFR в опухолевом генезе

Рецептор эпидермального фактора роста типа I (EGFR или HER 1) представляет собой онкоген, член семейства ErbB / HER, с тирозинкиназной активностью во внутриклеточном домене (15, 16).Активация EGFR трансдуцирует сигнал, включающий пролиферацию клеток, ингибирование апоптоза, ангиогенеза и метастазирования (16). Сверхэкспрессия EGFR обнаруживается примерно в 90% SCCHN (17, 18). Недавний многомерный анализ продемонстрировал, что сверхэкспрессия EGFR у субъектов с новообразованиями головы и шеи II – IV стадий была связана с ранними рецидивами, более низкой безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью (19, 20). Два типа молекул, малые ингибиторы тирозинкиназы (STKI) и антитела, были разработаны для предотвращения передачи сигналов EGFR (20).MAb против EGFR распознают внеклеточную область рецептора, предотвращая активацию лигандами (20, 21). Разрушение опухолевых клеток также может быть опосредовано антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC) или комплемент-зависимой цитотоксичностью (CDC) (22, 23). Альтернативно, STKI связываются с внутрицитоплазматическим доменом HER1, ингибируя его фосфорилирование (23, 24).

Нимотузумаб Механизм действия

Нимотузумаб представляет собой гуманизированное анти-EGFR MAb, которое было получено в 1996 году после генетической модификации родительской молекулы мыши ior egf / r3 (25, 26).Нимотузумаб ингибирует фосфорилирование EGFR в нескольких клеточных линиях, сверхэкспрессирующих этот онкоген (27–34). Антитело продемонстрировало значительную антипролиферативную, антиангиогенную и проапоптотическую активность in vitro и у мышей с трансплантированной опухолью (32).

В модели глиомы антитело увеличивало радиочувствительность за счет уменьшения количества раковых стволовых клеток (33). Недавно Мазорра с соавторами продемонстрировали, что нимотузумаб активирует естественные клетки-киллеры (NK), стимулирует созревание дендритных клеток и индуцирует распознающие опухоль цитотоксические Т-клетки (34).Кроме того, антитело восстанавливает экспрессию MHC-I на опухолевых клетках, препятствуя одному из путей иммунного ускользания EGFR (35, 36).

Сайт узнавания нимотузумаба во внеклеточном домене EGFR был создан с использованием технологии фагового дисплея вместе с обширным мутагенезом EGFR и Fab-фрагмента антитела (37). Функциональный эпитоп нимотузумаба содержал участок смежных аминокислот (S356-h459) и несмежный остаток (R353). Затем сайт взаимодействия с нимотузумабом сравнивали с местом связывания цетуксимаба, антитела, одобренного для лечения пациентов с запущенным раком головы и шеи.Участие R353, расположенного в структурном эпитопе цетуксимаба, указывает на некоторую степень перекрытия между обоими эпитопами и объясняет конкуренцию между антителами (37). На рис. 1 показаны относительные сайты узнавания нимотузумаба и цетуксимаба в домене III EGFR.

Рисунок 1 . Относительные сайты узнавания нимотузумаба и цетуксимаба в домене III EGFR. Остатки, распознаваемые Fab-фрагментом цетуксимаба, окрашены в желтый цвет, а остатки, распознаваемые нимотузумабом, окрашены в красный цвет.Перекрывающееся распознавание между нимотузумабом и цетуксимабом отмечено оранжевым цветом (рисунок воспроизведен с разрешения авторов).

Согласно математической модели, разработанной нашей группой, антитела с промежуточным сродством, такие как нимотузумаб, будут преимущественно накапливаться в опухолях с более высокой экспрессией EGFR по сравнению с нормальными тканями (38). Математическая модель состояла из 4 дифференциальных уравнений, отражающих поведение антитела в 4 компартментах (плазма, опухоль, печень и кожа).Кривые концентрации были получены для каждой ткани путем интегрирования дифференциальных уравнений во времени; AUC была получена путем повторного интегрирования уравнений. Предполагалось, что AUC является суррогатом фармакодинамического эффекта антитела в указанной ткани (38). Модель объяснила, что антитела с более высокой аффинностью распознают опухоли с более низкой экспрессией-мишенью, но также и нормальные ткани (38). Несколько недавних отчетов подтверждают эту гипотезу (39–41). Акаши и кол. показали, что связывание нимотузумаба и последующее ингибирование фосфорилирования EGFR было обнаружено только в линиях опухолевых клеток со средней или высокой экспрессией EGFR (10 4 рецепторов на клетку или выше) (39).Кроме того, согласно Garrido et al. Связывание Fab-фрагментов нимотузумаба было обнаружено только в клеточной линии A431 (10 6 рецепторов на клетку), тогда как Fab-фрагменты цетуксимаба также связывались с опухолевыми клетками с более низкими уровнями EGFR (40). Как следствие, антитела с более высокой аффинностью сохраняют эффективность даже в опухолях с более низкой экспрессией EGFR. Эти антитела также будут более токсичными, вызывая токсичность, не относящуюся к опухоли, например кожную сыпь и гипомагниемию (42). При применении нимотузумаба пациенты с высокой экспрессией EGFR или амплификацией гена будут иметь большее преимущество.Помимо предыдущих доказательств в доклинических (39–41) и клинических условиях (43–52) о корреляции между экспрессией EGFR и эффективностью, этот прогностический биомаркер должен быть дополнительно подтвержден в проспективных клинических испытаниях. В таблице 1 сравниваются наиболее важные характеристики нимотузумаба по сравнению с цетуксимабом и панитумумбом (37, 41, 53), другими утвержденными на рынке анти-EGFR моноклональными антителами для лечения распространенного рака головы и шеи и колоректального рака.

Таблица 1 . Сравнение нимотузумаба, цетуксимаба и панитумумаба по основным характеристикам, определяющим их биологическую активность.

Ранние клинические испытания

С 1998 г. во всем мире было завершено более 50 клинических испытаний нимотузумаба. Исследование фазы I было проведено для характеристики его безопасности и фармакологических свойств (54). Для таких антител, как нимотузумаб, оптимальная биологическая доза определяется как самая низкая доза, при которой происходит насыщение системного клиренса, исходя из предположения, что элиминация нулевого порядка связана с целевым насыщением периферического компартмента (54).Согласно фармакокинетическим данным фазы I, 200 мг было определено как оптимальная биологическая доза. Исследователи пришли к выводу, что антитело было очень безопасно в дозах от 50 до 400 мг (54). За исключением других молекул в своем классе, нимотузумаб не вызывает гипомагниемию, диарею, тяжелые кожные реакции или тромбоэмболические явления, которые обычно возникают после использования EGFR, нацеленного на MAb или STKI (29). Нимотузумаб использовался как минимум в 7 завершенных клинических испытаниях у пациентов с распространенным SCCHN одновременно с лучевой или химиолучевой терапией.В этой статье обобщены наиболее важные данные, полученные после добавления антитела к лучевой терапии или радио- / химиотерапии в соответствии с развивающимися рекомендациями для пациентов с местно-диссеминированными карциномами.

В клиническом исследовании фазы I / II оценивались 4 индивидуальные дозы, включая 50, 100, 200 и 400 мг нимотузумаба (6 еженедельных доз) (38). Комбинированная терапия состояла из ионизирующего излучения в дозах 200 сГр в течение 6 или 7 недель до 6000–7 200 Гр (38). В целом нимотузумаб очень хорошо переносился, поскольку не сообщалось о серьезных или очень тяжелых побочных реакциях.Наиболее частые явления, связанные с нимотузумабом, включали легкую или умеренную анорексию, озноб, головную боль, утомляемость и лихорадку (38). Наиболее частыми событиями, связанными с лучевой терапией, были мукозит, одинофагия, сухость во рту и радиодермит (38). Авторы пришли к выводу, что не было обострения токсичности, связанной с облучением, после применения нимотузумаба (38). Общая выживаемость значительно увеличилась при лучевой терапии плюс нимотузумаб в дозах выше 200 мг по сравнению с 50 и 100 мг ( p = 0,03) (38).Средняя выживаемость субъектов, получавших 200 или 400 мг, составила 44, 30 месяцев, и 66,7% пациентов были живы через 3 года (38). Важно подчеркнуть, что на момент проведения исследования пациенты с местнораспространенным SCCHN получали только облучение, а не комбинацию химиотерапии и лучевой терапии, в соответствии с руководящими принципами.

Во втором исследовании с одной группой, проведенном в госпитале принцессы Маргарет в Канаде, нимотузумаб оценивался вместе с облучением. У подходящих пациентов была впервые диагностирована стадия III / IV SCCHN, не поддающаяся хирургическому вмешательству (55).Пациенты с отдаленными метастазами или серьезными сопутствующими заболеваниями были исключены (55). Лучевая терапия включала 7000 сГр в 35 фракциях без сопутствующей химиотерапии (55). Нимотузумаб вводили в дозе 100 или 200 мг в течение 7 недель (55). Плановую терапию получили 24 пациента. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота 1 и 2 степени, рвота, головная боль и усталость (55). Из 12 субъектов, оцениваемых по ответу в каждой когорте, 10 в группе 100 мг и 11 в группе 200 мг достигли полного или частичного ответа, соответственно (55).Авторы пришли к выводу, что нимотузумаб хорошо переносится большинством пациентов и улучшает ответ на радикальную лучевую терапию у пациентов с SCCHN (55).

Фармакодинамические данные

Фармакодинамика оценивалась в 2 исследованиях, в которых нимотузумаб применялся в комбинации с облучением в той же популяции (38, 56). Пролиферацию измеряли путем окрашивания ядерного антигена Ki67, а ангиогенез оценивали с использованием антитела против фактора фон-Виллебранда. Пролиферативная активность значительно снизилась после приема нимотузумаба в течение 3 недель (38).Точно так же биопсия опухоли показала заметное снижение плотности кровеносных сосудов (38). Второе фармакодинамическое исследование было проведено у пациентов с неоперабельным SCCHN, непригодных для одновременной лучевой и химиотерапии (56). Парные биопсии кожи и опухоли были получены до и после первого введения нимотузумаба (56). Иммуногистохимия использовалась для оценки влияния нимотузумаба на каскад передачи сигнала на парных биопсиях кожи и опухоли. Экспрессия EGFR (независимо от статуса активации) не изменялась антителом ни на коже, ни на биоптатах опухоли (56).В коже p-EGFR (фосфорилированный EGFR) в кератиноцитах не уменьшался после использования нимотузумаба по сравнению с биопсиями до лечения (56). Напротив, нимотузумаб был способен значительно ингибировать активацию (фосфорилирование) HER1 в образцах опухолей (56).

Вакцинальный эффект

Некоторые моноклональные антитела могут оказывать противоопухолевый эффект за счет привлечения эффекторных клеток из врожденной и адаптивной иммунной системы (57, 58).

В дополнение к эффекту в каскаде передачи сигнала у субъектов с SCCHN оценивалась способность нимотузумаба увеличивать долю Т-лимфоцитов, распознающих HER1 (EGFR) пептиды in vivo (59).Мононуклеарные клетки периферической крови пациентов, получавших несколько доз нимотузумаба, культивировали с пулом пептидов HER1. Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон гамма (IFN γ), были количественно определены с помощью ELISpot и сравнены с пациентами, ранее не получавшими нимотузумаб. У субъектов, получавших длительную терапию нимотузумабом, была значительно более высокая фракция IFN-γ-секретирующих Т-лимфоцитов, узнающих пептиды EGFR (59). Механизм действия вакцины можно объяснить стимуляцией иммуногенного апоптоза или активацией NK-клеток, проявляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).NK-клетки запускают активацию дендритных клеток, которые стимулируют HER1-распознающие Т-лимфоциты у субъектов, получавших повторные дозы нимотузумаба (34, 59). Таким образом, помимо блокирования EGFR или индукции лизиса опухоли через NK-клетки, нимотузумаб индуцирует специфические Т-клетки памяти против EGFR, ответственные за длительные клинические реакции.

Кроме того, процент регуляторных Т-клеток (Tregs) значительно увеличился у этих пациентов с SCCHN после получения радиохимиотерапии и нимотузумаба.Однако частота Treg снижалась до исходных значений при поддерживающей терапии нимотузумабом (59). Регуляторные Т-клетки представляют собой важный механизм иммунного ускользания опухолей (60). Авторы пришли к выводу, что нимотузумаб может оказывать «вакцинный эффект» и обходить один из способов иммуносупрессии, вызванного опухолью (59).

Рандомизированные исследования

В первое контролируемое исследование было включено 106 пациентов с распространенным локорегиональным SCCHN, не подходящим для одновременной химиолучевой терапии (43).Пациенты были рандомизированы для получения лучевой терапии плюс нимотузумаб или плацебо (43). В экспериментальной группе у 70,37% включенных субъектов наблюдались побочные эффекты любой принадлежности, в то время как в контрольной группе у 57,69% пациентов, получавших облучение и плацебо, наблюдались побочные эффекты (43). Приписываемые нимотузумабом реакции заключались в основном в утомляемости 1 или 2 степени, лихорадке, ознобе, головной боли и потере аппетита (43). Побочными реакциями, связанными с лучевой терапией, в обеих группах были мукозит, радиодермит, одинофагия и сухость во рту (43).Авторы пришли к выводу, что нимотузумаб не увеличивает токсичность облучения (43).

Конечной точкой исследования была оценка степени ответа в обеих группах (43). Частота полного ответа составила 59,5% в когорте антитела плюс лучевая терапия по сравнению с 34,2% в контрольной группе. Различия в полном ответе были статистически значимыми (43). Средняя общая выживаемость составила 12,50 против 9,47 месяцев в экспериментальной и контрольной группах (43). Медиана общей выживаемости была ниже ожидаемой для вновь диагностированных субъектов, что обусловлено плохим статусом работоспособности и сопутствующими патологиями включенной популяции, что препятствовало лечению с одновременной химиолучевой терапией (43).Различия в выживаемости были значительными согласно Harrington-Fleming, высокочувствительному тесту для выявления различий, отложенных во времени (43).

После утверждения химиолучевой терапии в качестве рекомендуемой схемы для прогрессирующего SCCHN, нимотузумаб был объединен с химиотерапией на основе цисплатина и облучением.

В контролируемом исследовании, проведенном в Индии под руководством Мемориального онкологического института Кидваи в Бангалоре, 92 пациента со стадией III / IVA были случайным образом разделены на 2 группы: группа A (радиация vs.радиация + нимотузумаб) и группа B (химиолучевая терапия против химиолучевой терапии + нимотузумаб). Субъекты получали 60–66 Гр в сочетании с 6 еженедельными дозами антител (61).

Химиотерапия состояла из цисплатина, 50 мг / нед. В течение 6 недель в группе B (61). После комбинации трех агентов наиболее частыми токсическими эффектами были астения от легкой до умеренной, головокружение, микроскопическая гематурия, рвота, лихорадка, озноб, зуд, кожная сыпь, головная боль и гипертония (61). В группе А объективный противоопухолевый ответ составил 76% у субъектов, получавших радиацию и нимотузумаб по сравнению с37%, у пациентов, получающих только лучевую терапию (61). В группе B степень локорегионального контроля составила 100% у пациентов, получавших нимотузумаб в сочетании с химиолучевой терапией, по сравнению с 70% у пациентов, получавших химиолучевую терапию (61).

После длительного наблюдения 5-летняя выживаемость составила 39% при лучевой терапии + нимотузумаб по сравнению с 26% при использовании только лучевой терапии ( p > 0,05) (62). Выживаемость составила 57% в группе химиолучевой терапии и нимотузумаба по сравнению с 26% в группе химиолучевой терапии ( p = 0.03), через 5 лет (62). Риск смерти был на 24% ниже, если пациенты получали лучевую терапию + нимотузумаб по сравнению с одной лучевой терапией, в то время как риск смерти был на 64% ниже при химиолучевой терапии + нимотузумаб по сравнению с химиолучевой терапией (62).

Недавно было завершено исследование III фазы, предназначенное для оценки влияния нимотузумаба плюс цисплатин и облучения на выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) (63). Другими целями исследования были оценка выживаемости без признаков заболевания, локально-региональный контроль (LRC) и общая выживаемость по сравнению сцисплатин / облучение. Также оценивались безопасность и завершение режима лечения (63). Пятьсот тридцать шесть (536) субъектов были включены в исследование фазы III, проведенное в больнице Тата Мемориал в Мумбаи, Индия (63). Критериями отбора были возраст> 18 лет, подтверждение плоскоклеточного рака полости рта, ротоглотки, гипофаринкса или гортани III – IV стадии и отсутствие отдаленных метастазов. Пациенты имели надлежащее функционирование органов и систем и были пригодны для химиолучевой терапии (63).

На момент включения 2 когорты были сбалансированы по ключевым демографическим и опухолевым переменным (63). В целом, у большинства испытуемых была хорошая работоспособность, и первичные опухоли были в основном из ротоглотки и гортани (63). Более 75% пациентов имели объемные опухоли (T3 или T4), а более 50% пациентов имели N2 или N3 (52). У значительной части пациентов (65%) на момент набора были опухоли стадии IVA. Примечательно, что примерно 70% проанализированных образцов оказались отрицательными на ВПЧ (63).

Пациентам была назначена химиотерапия (еженедельная доза цисплатина 30 мг / м 2 , 7 недель) + лучевая терапия (общая доза 6 600–7 000 сГр) или такое же лечение плюс нимотузумаб (200 мг / доза) еженедельно для завершения 7 доз. (63). В целом соблюдение режима химиотерапии и лучевой терапии было хорошим. Среднее количество циклов цисплатина для обеих рук составляло 7 (63). Более 80% пациентов в обеих когортах получили 7 циклов цисплатина, и менее 10% пациентов потребовалось снижение дозы цисплатина (63).Более 75% пациентов получили общую дозу цисплатина> 200 мг / м 2 , что сопоставимо с дозой цисплатина, вводимой в схемах высокодозной химиотерапии (цисплатин 100 мг / м 2 каждые 3 недели) (63 ). Пациенты получили 7 доз нимотузумаба (среднее количество доз) по запланированной схеме. Не было обнаружено различий в соблюдении режима лечения, и исследователи пришли к выводу, что использование нимотузумаба не повлияло на завершение курса цисплатина и облучения (63).

Субъекты, получавшие нимотузумаб вместе с цисплатином и лучевой терапией, имели значительное и клинически значимое преимущество в ВБП: 60.3 месяца (группа нимотузумаба) по сравнению с 21 месяцем (контрольная группа) (HR 0,69; p = 0,004) (52). Частота ВБП через 2 года составила 61,8% (группа нимотузумаба) по сравнению с 50,1% (контрольная группа) (63). Субъекты, получавшие совокупную дозу цисплатина ≥200 мг / м 2 , также имели лучшую ВБП (HR 0,73; p = 0,036). ВБП для пациентов с раком ротоглотки, который был отрицательным по p16, составлял 0,54 (63).

Различия в DFS также были значительными (HR 0,71; p = 0,008) (63).Двухлетний DFS составил 60,2% (группа нимотузумаба) по сравнению с 48,5% (контроль). Пациенты, получавшие нимотузумаб, также имели лучший ответ. Двухлетний LRC составил 67,5% (группа нимотузумаба) по сравнению с 57,6% (контрольная группа) (HR 0,67; p = 0,006) (63).

Частота нежелательных явлений была одинаковой в 2 группах (63). Наиболее частые события были связаны с естественным течением запущенного заболевания головы и шеи и одновременным применением химиотерапии и облучения (63). Кожная сыпь чаще встречалась у пациентов, получавших нимотузумаб в сочетании с химиолучевой терапией (63).Несмотря на тройную комбинацию, только у 17% пациентов появилась сыпь любой степени (63). Доля пациентов, у которых развились явления 3-5 степени, не различалась в обеих группах лечения, за исключением мукозита. Мукозит 3-5 степени чаще встречался в экспериментальной группе (63).

После того, как нимотузумаб был утвержден на рынке на Кубе, было проведено исследование фазы IV с участием 225 пациентов (64). Пациенты с новым диагнозом лечились нимотузумабом в сочетании с облучением и химиотерапией, в то время как пациенты, не подходящие для лучевой или химиотерапии, получали другие методы лечения (64).Цисплатин вводили каждые 21 день в дозе 75–100 мг / м 2 или еженедельно (40 мг / м 2 ), в зависимости от состояния здоровья каждого пациента или сопутствующих заболеваний (64). ВБП в течение одного и двух лет для субъектов, получавших цисплатин, облучение плюс нимотузумаб, составила 67,3 и 46,3% соответственно (64). У пациентов, получавших лучевую терапию и нимотузумаб, ВБП за 1 и 2 года составила 42,9 и 28,6% соответственно (53). Наиболее частыми событиями, связанными с антителами, были тошнота (25%), нейтропения (13.9%), анорексия (19,4%), лихорадка (11,1%), анемия (13,9%), астения (16,7%) и рвота (8,3%). Побочные реакции были 1 или 2 степени и не были серьезными (64).

Сравнение химиотерапии с высокой дозой и химиотерапией с низкой дозой для SCCHN

Совместное облучение и химиотерапия — рекомендуемый режим для пациентов с местнораспространенным SCCHN (65). Текущий стандартный протокол химиолучевой терапии включает использование лучевой терапии одновременно с болюсной дозой цисплатина 100 мг / м 2 , вводимой каждые 21 день (65).Несмотря на хорошие результаты этого протокола, токсичность, связанная с лечением, остается серьезной проблемой. Неприемлемая токсичность вызывает отсрочку окончательной лучевой терапии, что, в свою очередь, отрицательно влияет на общий терапевтический результат, особенно у пожилых пациентов или у пациентов с плохим общим состоянием (65).

В самых последних исследованиях нимотузумаб использовался в сочетании с низкими дозами цисплатина и радиацией (62–64).

Есть много недавних доказательств, подтверждающих не меньшую эффективность низких доз цисплатина по сравнению с режимом высоких доз.Доказательства получены из ретроспективного метаанализа, систематических обзоров или проспективных рандомизированных исследований (65–72). Mohamed и соавторы провели систематический обзор, в котором сравнивали побочные эффекты и эффективность цисплатина один раз в неделю и каждые 3 недели при III / IV стадии SCCHN (66). Авторы изучили 1500 исследований, опубликованных в период с 1970 по 2015 год, из которых 39 исследований соответствовали критериям отбора. Недельные дозы цисплатина составляли от 30 до 40 мг / м 2 . Локорегиональный контроль составил 58% против 61% ( p = 0.7), еженедельно по сравнению с трехнедельным (66). Общая выживаемость через 2 года также была аналогичной: 74% (раз в неделю) против 67% (каждые 3 недели) ( p = 0,67) (66). Частота ВБП через 24 месяца составила 69% против 62% (1 раз в неделю и каждые 3 недели) ( p = 0,9) (66). Авторы пришли к выводу, что обе схемы эквивалентны в отношении клинической пользы (66).

Szturz et al. Провели метаанализ 59 исследований, в которых приняли участие более 5000 пациентов (67). Для традиционной одновременной химиотерапии и облучения схемы с высокими и низкими дозами имели сопоставимую выживаемость (67).Однако трехнедельный протокол показал более выраженные гематологические побочные реакции, тошноту, рвоту и почечные проблемы, обычно побочные эффекты, связанные с цисплатином (67). Соблюдение режима лечения было лучше в режиме низких доз по сравнению с режимом высоких доз (88 против 71%, p = 0,0017) (67).

Гуань и кол. выполнили метаанализ нескольких исследований, сравнивающих еженедельные низкие и высокие дозы цисплатина каждые 3 недели (68). В исследовании, в котором участвовали 779 пациентов, выживаемость в двух группах была одинаковой.Субъекты, получавшие цисплатин еженедельно, имели меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, но более выраженный мукозит 3-5 степени (68).

Jacinto et al., Провели еще один метаанализ опубликованных статей, чтобы оценить эффективность цисплатина один раз в неделю по сравнению с трехнедельным при окончательной и адъювантной терапии пациентов с SCCHN (69). В обзор было включено семь исследований. Авторы пришли к выводу, что ВБП и выживаемость через 1 год были одинаковыми в группах, получавших еженедельно и каждые 3 недели. Такие же результаты были подтверждены через 5 лет наблюдения (69).

В другом исследовании Bauml и cols изучали исходы пациентов с местнораспространенным SCCHN, получавших одновременное облучение и цисплатин в высоких (HDC) или низких дозах (LDC), используя данные по делам ветеранов США (70). . В исследовании участвовал 2901 человек. После корректировки состояния работоспособности высокая доза не улучшила общую выживаемость (HR 0,94) (70). Однако в группах HDC был повышен риск почечной недостаточности, лейкопении и нарушения слуха (70).

Помимо этих ретроспективных метаанализов, Lee et al.провели проспективное исследование с участием 220 южнокорейских пациентов, из которых 65 получали цисплатин в дозе 100 мг / м 2 каждые 21 день, а 155 субъектов получали цисплатин в еженедельных дозах 30-40 мг / м 2 (60) . В этом контролируемом исследовании медиана ВБП в группе, получавшей еженедельно, не отличалась от группы, получавшей высокие дозы ( p = 0,81) (71). 3-летняя общая выживаемость и ВБП были одинаковыми между группами (71).

Helfenstein и соавторы в Швейцарии провели проспективное клиническое исследование, в котором 314 пациентов получали цисплатин еженедельно или трижды в неделю (72).Средняя общая доза составляла 200 мг / м 2 для субъектов при трехнедельном режиме и 160 мг / м 2 при еженедельной схеме. Кумулятивная доза цисплатина ≥200 мг / м 2 не повлияла на выживаемость (72).

Мы пришли к выводу, что альтернативные схемы с более низкой дозой цисплатина снижают токсичность, позволяют хорошо завершить лечение и сохранять противоопухолевый эффект. Именно такая схема была выбрана для недавнего исследования, проведенного под контролем нимотузумаба.

Химиолучевая терапия в сочетании с другими моноклональными антителами против EGFR

Цетуксимаб показал эффективность при лечении рецидивирующих или метастатических опухолей головы и шеи (73).Однако для недавно диагностированных продвинутых пациентов с PS 0–1 рекомендуется одновременная системная терапия цисплатином или карбоплатином и лучевая терапия (74). Цетуксимаб также может быть рекомендован в сочетании с лучевой терапией для системного лечения местнораспространенного рака головы и шеи (74). В исследовании Bonner 424 пациента с местнораспространенным плоскоклеточным раком III / IV стадии гипофаринкса, ротоглотки и гортани получали окончательную лучевую терапию с цетуксимабом или без него (75).Среднее время выживания составило 49 против 29,3 месяца (75). В исследование были включены в основном пациенты с опухолями ротоглотки (60%) (75). При вторичном анализе исследования, включающего только пациентов с опухолями гортани или гортани, различий в сохранности гортани, выживаемости без ларингэктомии и общей выживаемости не выявлено (65). В целом комбинация цетуксимаба и лучевой терапии назначается пациентам, не подходящим для лечения цисплатином и лучевой терапией, при условии, что несколько исследований, в основном проведенных в сценарии HPV-положительного рака ротоглотки, продемонстрировали, что цетуксимаб / ЛТ уступает цисплатину / ЛТ (76– 78).

В двух клинических испытаниях цетуксимаба и панитумумаба цетуксимаб и панитумумаб анти-HER1 не удалось усилить эффект лучевой терапии и высоких доз цисплатина у пациентов с SCCHN с опухолями III / IV стадии (79, 80).

RTOG 0522 был исследованием фазы III, в котором проверялась гипотеза о том, что добавление цетуксимаба к лучевой терапии-цисплатину (100 мг / м 2 ) улучшает ВБП (79). Пациенты с местнораспространенным SCCHN получали лечение цисплатином / облучением с цетуксимабом или без него (79). Добавление цетуксимаба не увеличивало ВБП, общую выживаемость, локально-региональный контроль или отдаленные метастазы (79).Схема вызвала более серьезные побочные эффекты, которые отрицательно повлияли на соблюдение режима лучевой терапии, нейтрализуя любую потенциальную пользу в борьбе с опухолью (79). В когорте цетуксимаба было больше смертей, связанных с лечением, и событий 3-4 степени, включая сыпь, утомляемость, анорексию, гипокалиемию, а также более острый лучевой мукозит (79). Авторы пришли к выводу, что добавление цетуксимаба к стандартному лечению лучевой терапией цисплатином не улучшило клинического эффекта, ухудшило соблюдение режима лечения и увеличило токсичность (79).В таблице 2 сравниваются клинические испытания фазы III нимотузумаба и цетуксимаба в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией для лечения местнораспространенного рака головы и шеи.

Таблица 2 . Сравнение клинических испытаний фазы III нимотузумаба и цетуксимаба в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией для лечения местнораспространенного рака головы и шеи.

В Концерте 1 153 пациента со стадией III, IVa или IVb SCCHN были распределены на химиолучевую терапию или панитумумаб плюс химиолучевую терапию (80).Основной переменной в исследовании был двухлетний LRC, в то время как вторичными конечными точками были ВБП и общая выживаемость (80). Не было обнаружено различий в локо-региональном контроле, ВБП и выживаемости между двумя группами (80). Тяжелые и очень тяжелые побочные реакции (дисфагия, воспаление слизистых оболочек и радиодермит) чаще встречались в группе панитумумаба. Авторы не рекомендовали добавлять панитумумаб к облучению и цисплатин для лечения пациентов с SCCHN (80).

Заключительные замечания

Плоскоклеточный рак головы и шеи включает большое разнообразие опухолей, возникающих в полости рта, ротоглотке, гортани, губе, носоглотке или гортани.Большая часть пациентов с SCCHN дебютирует с опухолью на местнораспространенной стадии (11). Этим пациентам требуется многопрофильная помощь. В этом случае стандартным подходом является химиолучевая терапия (9, 12).

Экспрессия

EGFR связана с радиорезистентностью опухолей головы и шеи (81, 82). Следовательно, молекулярное нацеливание EGFR для радиосенсибилизации остается очень привлекательной стратегией.

Нимотузумаб — это генно-инженерные MAb с промежуточным сродством к EGFR.Нимотузумаб — самое безопасное антитело в своем классе, поскольку оно избирательно нацелено на те опухолевые клетки с высокой экспрессией рецептора, не связываясь с нормальными тканями. Это как раз случай SCCHN, который демонстрирует очень высокую экспрессию рецепторов. Отличительный эффект в опухолевых и нормальных тканях демонстрируется низкой частотой кожной сыпи при хорошей противоопухолевой активности. Другой фармакодинамический эффект был подтвержден при сравнении серийной биопсии опухоли и кожи: нимотузумаб был способен аннулировать передачу сигнала в опухоли, но не в кератиноцитах.

Помимо ингибирования каскада передачи сигнала, нимотузумаб действует как активная иммунотерапия, индуцируя EGFR-специфические Т-клетки и уменьшая количество Treg. Эти иммуномодулирующие свойства могут объяснить длительный эффект антител.

В этом обзоре обобщены результаты семи индивидуальных или рандомизированных клинических испытаний, в которых нимотузумаб сочетался с лучевой терапией или облучением и цисплатином. В совокупности эти данные подтверждают эффективность ингибирования HER1 нимотузумабом при лечении опухолей III / IV стадии в полости рта, ротоглотки, гортани и гортани.

Авторские взносы

TC и NI участвовали в разработке клинических испытаний, проведенных на Кубе. ZM охарактеризовал механизм действия нимотузумаба с точки зрения индукции клеточного иммунитета. BM участвовал в качестве клинического исследователя в некоторых исследованиях, в качестве KOL из Кубинского института онкологии и радиобиологии. Все авторы рассмотрели опубликованную литературу по нимотузумабу и окончательную рукопись.

Финансирование

Испытания, представленные здесь, были профинансированы Центром молекулярной иммунологии, Куба, Министерством здравоохранения Кубы, YMBiosciences (Канада) / Innocimab (Сингапур), Biocon LTD (Индия) и Советом администрации исследовательского центра Мемориального центра ТАТА (Индия). ).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что клинические испытания, описанные здесь, получили финансирование от Центра молекулярной иммунологии Кубы, Министерства здравоохранения Кубы, YMBiosciences (Канада), Biocon LTD (Индия) и Совета администрации исследовательского центра Мемориального центра ТАТА ( Индия). YMBiosciences, Biocon LTD и Административный совет исследовательского центра Мемориального центра ТАТА не участвовали в разработке, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.Три автора (TC, ZM, NI) в настоящее время работают или работали в Центре молекулярной иммунологии, учреждении, которое владеет патентом и производит нимотузумаб. Позднее NI был принят на работу в Biocubafarma.

Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо других коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим пациентов с раком головы и шеи и их родственников, принявших участие в клинических испытаниях нимотузумаба.

Список литературы

1. Виньесваран Н., Уильямс, доктор медицины. Эпидемиологические тенденции рака головы и шеи и средства диагностики. Оральный Maxillofac Surg Clin North Am . (2014) 26: 123–41. DOI: 10.1016 / j.coms.2014.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Бейнон Р.А., Ланг С., Шимански С., Пенфолд С.М., Уэйлен А., Томас С.Дж. и др. Табакокурение и употребление алкоголя при диагностике рака головы и шеи и общей смертности: результаты исследования 5000 человек — проспективной наблюдательной группы людей с раком головы и шеи. Инт Дж. Рак . (2018) 143: 1114–27. DOI: 10.1002 / ijc.31416

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Шинглер Э., Роблес Л.А., Перри Р., Пенфолд К., Несс А.Р., Томас С. и др. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований вмешательств по отказу от курения и алкоголя у людей с раком головы и шеи и дисплазией полости рта. Голова Шея . (2018) 40: 1845–53. DOI: 10.1002 / hed.25138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Бовер Мандерски М.Т., Блэк К., Удасин И.Г., Джулиано А.Р., Стейнберг М.Б., Оман Стрикленд П. и др. Факторы риска рака головы и шеи в общей когорте респондентов программы здравоохранения Всемирного торгового центра: результаты вложенного исследования случай-контроль. Оккуп Энвирон Мед . (2019) 76: 854–60. DOI: 10.1136 / oemed-2019-105890

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Vannimenus C, Bricout H, Le Rouzic O, Mouawad F, Chevalier D, Dansin E, et al. Сравнительные характеристики тока vs.курильщики в прошлом на момент постановки диагноза впервые выявленного рака легких или головы и шеи: перекрестное исследование. BMC Рак . (2018) 18: 372. DOI: 10.1186 / s12885-018-4253-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Оофт М.Л., ван Ипенбург Дж., Ван де Лоо Р. Дж. М., де Йонг Р., Моэланс С. Б., де Бри Р. и др. Различия в изменении числа копий гена рака между положительной по вирусу Эпштейна-Барра и отрицательной по вирусу Эпштейна-Барром карциномой носоглотки. Голова Шея .(2018) 40: 1986–98. DOI: 10.1002 / hed.25195

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Shui CY, Li C, Liu W., Cai YC, Jiang J, Sun RH, et al. Прогресс исследований в области патогенеза, лечения и прогноза плоскоклеточного рака головы и шеи с положительным результатом ВПЧ. Чжунхуа Эр Би Ян Хоу Тоу Цзин Вай Кэ За Чжи . (2018) 53: 392–6. DOI: 10.3760 / cma.j.issn.1673-0860.2018.05.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Антонссон А., Найт Л., Паницца Б.Дж., Порседду С.В., Эммет С., Уайтман, округ Колумбия. Вирусная нагрузка HPV-16 при плоскоклеточном раке ротоглотки с использованием цифровой ПЦР. Акта Отоларингол . (2018) 138: 843–7. DOI: 10.1080 / 00016489.2018.1461239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Иокка О., Фаркомени А., Ди Рокко А., Ди П., Голусински П., Пардиньяс Лопес С. и др. Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи: систематический обзор и метаанализ байесовской сети доступных в настоящее время вариантов лечения. Oral Oncol . (2018) 80: 40–51. DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2018.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Маццола Р., Фиорентино А., Риккетти Ф., Грегуччи Ф., Коррадини С., Алонги Ф. Обновленная информация о лучевой терапии при раке головы и шеи. Expert Rev Anticancer Ther. (2018) 18: 359–64. DOI: 10.1080 / 14737140.2018.1446832

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Клауснер Г., Брюссье И., Блейс Е., Карсуза Ф., Зилли Т., Миралбелл Р. и др.Ведение шеи при плоскоклеточном раке головы и шеи: где мы находимся? Мед Онкол . (2019) 36:40. DOI: 10.1007 / s12032-019-1265-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Козакевич П., Гжибовска-Шатковска Л. Применение молекулярной таргетной терапии при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи. Онкол Летт . (2018) 15: 7497–505. DOI: 10.3892 / ol.2018.8300

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Ди Марко Е., Пирс Дж. Х., Флеминг Т. П., Краус М. Х., Моллой С. Дж., Ааронсон С. А.. Аутокринное взаимодействие между TGF-альфа и EGF-рецептором: количественные требования для индукции злокачественного фенотипа. Онкоген . (1989) 4: 831–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

16. Мендельсон Дж., Базельга Дж. Нацеливание на рецепторы эпидермального фактора роста при раке. Semin Oncol. (2006) 33: 369–85. DOI: 10.1053 / j.seminoncol.2006.04.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Вебер Р.С., Патак С., Франкенталер Р., Галлик Г.Е., Сакс П.Г. Влияние эпидермального фактора роста (EGF) на недавно созданную линию клеток плоскоклеточного рака головы и шеи. Отоларингол Хирургия головы и шеи . (1988) 99: 567–73. DOI: 10.1177 / 019459988809

5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ким Би Джей, Чжон Дж. Х., Ким Х. С., Ким Дж. Х. Роль агентов против EGFR у пациентов с местно-регионарно распространенным раком головы и шеи: метаанализ рандомизированных исследований. Онкотоваргет . (2017) 8: 102371–80. DOI: 10.18632 / oncotarget.21987

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Сантини Дж., Форменто Дж. Л., Франсуаль М., Милано Дж., Шнайдер М., Дассонвиль О. Характеристика, количественная оценка и потенциальное клиническое значение рецептора эпидермального фактора роста при плоскоклеточном раке головы и шеи. Голова Шея. (1991) 13: 132–9. DOI: 10.1002 / хед.2880130209

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Триведи А., Стиенен С., Чжу М., Ли Х., Юрасек Т., Гиббс Дж. И др. Клиническая фармакология и трансляционные аспекты биспецифических антител. Clin Transl Sci. (2017) 10: 147–62. DOI: 10.1111 / cts.12459

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Морейра Дж., Тобиас А., О’Брайен М. П., Агульник М. Таргетная терапия при раке головы и шеи: обновленная информация о текущих клинических разработках в области терапии, направленной на рецепторы эпидермального фактора роста, и иммунотерапии. Наркотики. (2017) 77: 843–57. DOI: 10.1007 / s40265-017-0734-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Голд К.А., Кис М.С., Уильям В.Н.-младший, Джонсон Ф.М., Ли Дж.Дж., Глиссон Б.С. Эрлотиниб в лечении рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи: клиническое испытание фазы 2 в одной группе. Рак . (2018) 124: 2169–273. DOI: 10.1002 / cncr.31346

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Матео К., Морено Е., Амур К., Ломбардеро Дж., Харрис В., Перес Р.Гуманизация мышиных моноклональных антител, которые блокируют рецептор эпидермального фактора роста: восстановление антагонистической активности. Иммунотехнологии . (1997) 3: 71–81. DOI: 10.1016 / S1380-2933 (97) 00065-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Моралес А.А., Дюконге Дж., Альварес-Руис Д., Беккер-Виарт М.Л., Нуньес-Гандольф Г., Фернандес Э. и др. Гуманизированные по сравнению с мышиными моноклональными антителами против рецептора эпидермального фактора роста человека для иммуноцинтиграфических исследований. Nucl Med Biol . (2000) 27: 199–206. DOI: 10.1016 / S0969-8051 (99) 00094-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Вилория-Пети А., Кромбет Т., Джоти С., Хиклин Д., Болен П., Шлаеппи Дж. М. и др. Приобретенная устойчивость к противоопухолевому эффекту антител, блокирующих рецептор эпидермального фактора роста in vivo : роль в измененном ангиогенезе опухоли. Cancer Res . (2001) 61: 5090–10.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28.Диас Микели А., Бланко Р., Гарсия Б., Бадиа Т., Батиста А. Е., Алонсо Р. и др. Биологическая активность in vitro моноклональных антител против рецептора эпидермального фактора роста с различным сродством. Гибридома . (2007) 26: 423–3. DOI: 10.1089 / hyb.2007.0516

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Перес Р., Морено Е., Гарридо Г., Кромбет Т. Нацеливание на EGFR как биологическая терапия: понимание клинических эффектов нимотузумаба. Раки .(2011) 3: 2014–31. DOI: 10.3390 / Cancers3022014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Цюй YY, Hu SL, Xu XY, Wang RZ, Yu HY, Xu JY, et al. Нимотузумаб усиливает радиочувствительность раковых клеток in vitro , ингибируя репарацию повреждений ДНК, вызванных радиацией. PLOS ONE . (2013) 8: e70727. DOI: 10.1371 / journal.pone.0070727

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Диас А., Батиста А. Е., Монтеро Е.Обусловленная интерфероном-альфа чувствительность к моноклональным антителам рецептора противоэпидермального фактора роста в линии клеток рака легких человека с промежуточной экспрессией рецептора. J Интерферон Цитокин Res . (2009) 29: 433–40. DOI: 10.1089 / jir.2008.0079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Кромбет-Рамос Т., Рак Дж., Перес Р., Вилориа-Пети А. Антипролиферативная, антиангиогенная и проапоптотическая активность h-R3: гуманизированного антитела против EGFR. Инт Дж. Рак . (2002) 101: 567–75. DOI: 10.1002 / ijc.10647

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Диас-Микели А., Мартинес Г.С. Нимотузумаб как радиосенсибилизирующий агент в лечении глиомы высокой степени злокачественности: проблемы и возможности. Онко Мишеники . (2013) 6: 931–42. DOI: 10.2147 / OTT.S33532

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Mazorra Z, Lavastida A, Concha-Benavente F, Valdés A, Srivastava RM, García-Bates TM и др.Нимотузумаб вызывает активацию NK-клеток, цитотоксичность, созревание дендритных клеток и распространение egfr-специфических Т-клеток у пациентов с раком головы и шеи. Front Pharmacol. (2017) 8: 382. DOI: 10.3389 / fphar.2017.00382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Гарридо Г., Рабаса А., Санчес Б. Связывание онкогенеза и уклонения иммунной системы от приобретенной устойчивости к антителам, нацеленным на EGFR: уроки доклинической модели. Онкоиммунология .(2013) 2: e26904. DOI: 10.4161 / onci.26904

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Гарридо Г., Рабаса А., Гарридо С., Лопес А., Чао Л., Гарсиа-Лора А.М. и др. Доклиническое моделирование резистентности к EGFR-специфическим антителам: онкогенные и иммунно-ассоциированные механизмы ускользания. Онкоген . (2014) 33: 3129–39. DOI: 10.1038 / onc.2013.288

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Tundidor Y, García-Hernández CP, Pupo A, Cabrera Infante Y, Rojas G.Составление функциональной карты взаимодействия нимотузумаба и рецептора эпидермального фактора роста. МАб. (2014) 6: 1013–25. DOI: 10.4161 / mabs.28915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Кромбет Т., Осорио М., Круз Т., Рока С., дель Кастильо Р., Мон Р. и др. Использование гуманизированного моноклонального антитела против рецептора эпидермального фактора роста h-R3 в сочетании с лучевой терапией при лечении пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи. Дж. Клин Онкол . (2004) 22: 1646–54. DOI: 10.1200 / JCO.2004.03.089

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Акаси Ю., Окамото И., Иваса Т., Ёсида Т., Сузуки М., Хатасита Е. и др. Повышение противоопухолевой активности ионизирующего излучения нимотузумабом, гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецептору эпидермального фактора роста, в клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого с различным статусом рецептора эпидермального фактора роста. Br J Рак. (2008) 98: 749–55.DOI: 10.1038 / sj.bjc.6604222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Гарридо Г., Тихомиров И.А., Рабаса А., Ян Э., Грация Э., Изнага Н. и др. Бивалентное связывание за счет промежуточного сродства нимотузумаба: вклад в объяснение клинического профиля антител. Cancer Biol Ther . (2011) 11: 373–82. DOI: 10.4161 / cbt.11.4.14097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Чао Л., Перес Д., Санчес Б. Нимотузумаб-опосредованная антителозависимая клеточная цитотоксическая активность на линиях опухолевых клеток-мишеней зависит от уровня экспрессии рецептора эпидермального фактора роста. Biotecnol Aplicada . (2017) 34: 1201–5.

Google Scholar

43. Родригес Миссури, Риверо ТС, дель Кастильо Бахи Р, Мучули ЧР, Бильбао Массачусетс, Винагерас ЭН и др. Нимотузумаб плюс лучевая терапия при неоперабельной плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Cancer Biol Ther . (2010) 9: 343–9. DOI: 10.4161 / cbt.9.5.10981

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Лу И, Чен Д., Лян Дж., Гао Дж., Луо З., Ван Р. и др.Назначение нимотузумаба в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом в качестве индукционной терапии улучшает ответ на лечение и переносимость у пациентов с местнораспространенной карциномой носоглотки, получающих сопутствующую радиохимиотерапию: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. BMC Рак. (2019) 19: 1262. DOI: 10.1186 / s12885-019-6459-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Du XJ, Li XM, Cai LB, Sun JC, Wang SY, Wang XC и др. Эффективность и безопасность нимотузумаба в дополнение к лучевой терапии и темозоломиду при церебральной глиобластоме: многоцентровое клиническое испытание фазы II. J Рак. (2019) 10: 3214–23. DOI: 10.7150 / jca.30123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Мао Л., Тан Дж., Ван Ф., Ло И., Лю В., Цзэн Ф. и др. Ретроспективное исследование, сравнивающее моноклональные антитела против EGFR в сочетании с химиолучевой терапией на основе цисплатина и только химиолучевой терапией для рака носоглотки стадии II-IVb и прогностическое значение экспрессии EGFR и VEGF. Клин Отоларингол. (2019) 44: 572–80. DOI: 10.1111 / coa.13340

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Si X, Wu S, Wang H, Zhang X, Wang M, Zeng X и др. Нимотузумаб в сочетании с химиотерапией в качестве лечения первой линии при запущенной плоскоклеточной карциноме легкого. Рак грудной клетки . (2018) 9: 1056–61. DOI: 10.1111 / 1759-7714.12789

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Wang CY, Deng JY, Cai XW, Fu XL, Li Y, Zhou XY и др. Высокий EGFR и низкая экспрессия p-Akt связаны с лучшим исходом после лечения нимотузумабом у пациентов с раком пищевода: предварительный клинический результат и проверяемая гипотеза. Oncotarget. (2015) 6: 18674–82. DOI: 10.18632 / oncotarget.4367

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Сато Т., Ли К.Х., Ра С.И., Сасаки Ю., Пак С.Х., Комацу И. и др. Рандомизированное испытание фазы II по сравнению нимотузумаба в сочетании с иринотеканом в сравнении с одним иринотеканом в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенным раком желудка. Рак желудка. (2015) 18: 824–32. DOI: 10.1007 / s10120-014-0420-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Рамос-Сюзарте М., Лоренцо-Луасес П., Лазо Н.Г., Перес М.Л., Сориано Дж.Л., Гонсалес К.Э. и др. Лечение злокачественных, неоперабельных опухолей пищевода эпителиального происхождения гуманизированными антителами против эпидермального фактора роста нимотузумабом в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией. Cancer Biol Ther. (2012) 13: 600–5. DOI: 10.4161 / cbt.19849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Basavaraj C, Sierra P, Shivu J, Melarkode R, Montero E, Nair P.Нимотузумаб с химиолучевой терапией дает преимущество в выживаемости при опухолях головы и шеи, не получавших лечения, по сравнению с опухолями, экспрессирующими EGFR. Cancer Biol Ther. (2010). 10: 673–81. DOI: 10.4161 / cbt.10.7.12793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Окамото В., Ёсино Т., Такахаши Т., Окамото И., Уэда С., Цуя А. и др. Фаза I, фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование нимотузумаба у японских пациентов с запущенными солидными опухолями. Cancer Chemother Pharmacol. (2013) 72: 1063–71. DOI: 10.1007 / s00280-013-2277-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Гарсия-Фонсильяс Дж., Сунакава И., Адерка Д., Вайнберг З., Ронга П., Витцлер П. и др. Отличительные особенности цетуксимаба и панитумумаба при колоректальном раке и других солидных опухолях. Front Oncol. (2019) 9: 849. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кромбет Т., Торрес Л., Ненингер Э., Катала М., Солано М.Э., Перера А. Т. и др.Фармакологическая оценка гуманизированного рецептора противоэпидермального фактора роста, моноклонального антитела h-R3, у пациентов с распространенным раком эпителиального происхождения. J Immunother. (2003) 26: 139–48. DOI: 10.1097 / 00002371-200303000-00006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Набид А., Гамгулы П., Венкатесан В., Шнайдер К., Сичери Д., Маккиннон Дж. Исследование фазы I повышения дозы гуманизированного моноклонального антитела к EGFR (hR3) у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. (SCCHN) лечили лучевой терапией (ЛТ). Proc Am Soc Clin Oncol . (2002) 21. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (02) 03557-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Рохо Ф., Грасиас Э., Виллена Н., Круз Т., Короминас Дж. М., Коррадино И. и др. Фармакодинамические испытания нимотузумаба при неоперабельной плоскоклеточной карциноме головы и шеи: исследование фонда SENDO. Clin Cancer Res. (2010) 16: 2474–82. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-3042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57.Abès R, Gélizé E, Fridman WH, Teillaud JL. Длительная противоопухолевая защита антителом к ​​CD20 за счет клеточного иммунного ответа. Кровь. (2010) 116: 926–34. DOI: 10.1182 / кровь-2009-10-248609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Мазорра З., Чао Л., Лавастида А., Санчес Б., Рамос М., Изнага Н. Нимотузумаб: за пределами подавления сигнального каскада EGFR. Семин Онкол . (2018) 45: 18–26. DOI: 10.1053 / j.seminoncol.2018.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Элкорд Э., Алькантар-Ороско Э.М., Доведи С.Дж., Тран DQ, Хокинс РЭ, Гилхэм ДЕ. Т-регуляторные клетки при раке: последние достижения и терапевтический потенциал. Экспертное мнение Biol Ther. (2010) 10: 1573–86. DOI: 10.1517 / 14712598.2010.529126

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Рамакришнан М.С., Эшварайя А., Кромбет Т., Пьедра П., Саурез Г., Айер Х. и др. Нимотузумаб — перспективный терапевтический моноклональный препарат для лечения опухолей эпителиального происхождения. МАб. (2009) 1: 41–8. DOI: 10.4161 / mabs.1.1.7509

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Редди Б.К., Локеш В., Видьясагар М.С., Шеной К., Бабу К.Г., Шеной А. и др. Нимотузумаб обеспечивает выживаемость пациентов с неоперабельной запущенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи: рандомизированное открытое 5-летнее исследование фазы IIb на индийских пациентах. Oral Oncol. (2014) 50: 498–505. DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2013.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63.Патил В.М., Норонья В., Джоши А., Агарвал Дж., Гош-Ласкар С., Будруккар А. и др. Рандомизированное исследование фазы 3, сравнивающее химиолучевую терапию нимотузумабом плюс цисплатин с химиолучевой терапией только цисплатином при местнораспространенном раке головы и шеи. Рак . (2019) 125: 3184–97. DOI: 10.1002 / cncr.32179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Vega A, Vila L, Venereo P, Valls A, De Armas E, Romero M и др. Безопасность и эффективность нимотузумаба в лечении пациентов с запущенным раком головы и шеи.Клинические испытания фазы IV: окончательные результаты. JJ Cancer Sci Res . (2019) 4: 057.

Google Scholar

65. Мацкевич Дж., Рыбарчик-Касючник А., Ласинска И., Мазур-Рошак М., Свинюч Д., Михалак М. и др. Сравнение острой токсичности двух курсов лечения: трехнедельного и еженедельного лечения цисплатином с лучевой терапией у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Медицина. (2017) 96: e9151. DOI: 10.1097 / MD.0000000000009151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Мохамед А., Тварди Б., Зордок М.А., Ашраф К., Алкодер А., Шрапп К. и др. Сопутствующая химиолучевая терапия с еженедельным и трехнедельным цисплатином при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы и шеи: сравнительный анализ. Голова Шея . (2019) 41: 1490–8. DOI: 10.1002 / hed.25379

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Szturz P, Wouters K, Kiyota N, Tahara M, Prabhash K, Noronha V, et al. Низкие и высокие дозы цисплатина: уроки, извлеченные из 59 испытаний химиолучевой терапии при раке головы и шеи. Передний Oncol . (2019) 9:86. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00086

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Гуань Дж., Чжан И, Ли Кью, Чжан И, Ли Л., Чен М. и др. Мета-анализ еженедельного цисплатина по сравнению с трех еженедельной химиотерапией цисплатином плюс одновременная лучевая терапия (CRT) для распространенного рака головы и шеи (HNC). Oncotarget. (2016) 7: 70185–93. DOI: 10.18632 / oncotarget.11824

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Хасинто JK, Co J, Mejia MB, Regala EE. Доказательства эффективности еженедельного и трехнедельного приема цисплатина одновременно с лучевой терапией при местнораспространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC): систематический обзор и метаанализ. Br J Радиол . (2017) 90: 1079. DOI: 10.1259 / bjr.20170442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Баумл Дж. М., Виннакота Р., Анна Парк Ю. Х., Бейтс С. Е., Фоджо Т., Аггарвал С. и др. Цисплатин каждые 3 недели по сравнению с еженедельной одновременной радикальной лучевой терапией плоскоклеточного рака головы и шеи. Национальный институт рака . (2019) 111: 490–7. DOI: 10.1093 / jnci / djy133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Ли С.Ю., Чой Ю.С., Сонг И.С., Пак С.Г., Ким Б., Ян Ю.Дж. и др. Сравнение стандартной трехнедельной дозы цисплатина и низкой еженедельной дозы цисплатина для одновременной химиолучевой терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи: многоцентровый ретроспективный анализ. Медицина . (2018) 97: e10778. DOI: 10.1097 / MD.0000000000010778

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72.Helfenstein S, Riesterer O, Meier UR, Papachristofilou A, Kasenda B, Pless M и др. 3-недельный или еженедельный прием цисплатина одновременно с лучевой терапией для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи — многоцентровый ретроспективный анализ. Radiat Oncol. (2019) 14:32. DOI: 10.1186 / s13014-019-1235-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Химиотерапия на основе платины плюс цетуксимаб при раке головы и шеи. N Engl J Med. (2008) 359: 1116–27. DOI: 10.1056 / NEJMoa0802656

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Боннер Дж. А., Харари П. М., Гиралт Дж., Азарния Н., Шин Д. М., Коэн Р. Б. и др. Лучевая терапия плюс цетуксимаб при плоскоклеточном раке головы и шеи. N Engl J Med . (2006) 354: 567–7. DOI: 10.1056 / NEJMoa053422

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Механна Х., Робинсон М., Хартли А., Конг А., Форан Б., Фултон-Лью Т. и др.Лучевая терапия плюс цисплатин или цетуксимаб при раке ротоглотки с низким риском папилломавируса человека (De-ESCALaTE HPV): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. (2019) 393: 51–60. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32752-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Гиллисон М.Л., Тротти А.М., Харрис Дж., Эйсбрух А., Харари П.М., Адельштейн Д.Д. и др. Лучевая терапия в сочетании с цетуксимабом или цисплатином при раке ротоглотки с положительным вирусом папилломы человека (NRG Oncology RTOG 1016): рандомизированное многоцентровое исследование не меньшей эффективности. Ланцет. (2019) 393: 40–50. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32779-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Магрини С.М., Бульоне М., Корво Р., Пиртоли Л., Пайар Ф., Понтичелли П. и др. Цетуксимаб и лучевая терапия в сравнении с цисплатином и лучевой терапией при местнораспространенном раке головы и шеи: рандомизированное исследование фазы II. J Clin Oncol. (2016) 34: 427–35. DOI: 10.1200 / JCO.2015.63.1671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, Nguyen-Tan PF, Sherman EJ, Weber RS ​​и др. Рандомизированное исследование III фазы одновременного применения ускоренной радиации и цисплатина с цетуксимабом или без цетуксимаба при раке головы и шеи стадии III – IV: RTOG 0522. J Clin Oncol . (2014) 32: 2940–50. DOI: 10.1200 / JCO.2013.53.5633

CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Месия Р., Хенке М., Фортин А., Минн Х., Юнес Анкона С., Чмелак А. и др. Химиолучевая терапия с панитумумабом или без него у пациентов с нерезецированной местнораспространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи (КОНЦЕРТ-1): рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы 2. Ланцет Онкол . (2015) 16: 208–20. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71198-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Курейши А., Ренье Г., Шах К.А., Алексич Т., Винтер С.К., Мёллер Х. и др. Радиорезистентный рак гортани активирует рецептор IGF 1 типа и демонстрирует повышенную клеточную зависимость от передачи сигналов IGF и EGF. Клин Отоларингол . (2019) 44: 1026–36. DOI: 10.1111 / coa.13434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Боннер Дж., Гиральт Дж., Харари П., Спенсер С., Шультен Дж., Хоссейн А. и др. Цетуксимаб и лучевая терапия в сохранении гортани при раке гортани и гортани: вторичный анализ рандомизированного клинического исследования. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. (2016) 142: 842–9. DOI: 10.1001 / jamaoto.2016.1228

CrossRef Полный текст | Google Scholar

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *