Невосприимчивость к вич: 3.5. Устойчивость к ВИЧ — Life4me+

Благо и зло испорченного гена — Троицкий вариант — Наука

Светлана Боринская

Появившееся в конце 2018 года сообщение о рождении в Китае двух девочек с отредактированным геномом вызывало волну комментариев о нарушении этических научных норм и недопустимости постановки экспериментов с неизвестными последствиями на людях, тем более на эмбрионах, которые станут детьми. По замыслу автора эксперимента Цзянкуя Хэ (贺建奎, Hè Jiànkuí) из Южного университета науки и технологий (КНР), манипуляции на геноме должны были придать родившимся детям устойчивость к ВИЧ. Он пытался воспроизвести мутацию в гене рецептора хемокинов CCR5 (C–C chemokine receptor type 5), которая появилась тысячи лет назад, распространилась среди древних людей в Европе и действительно делает своих обладателей устойчивыми к инфицированию ВИЧ, однако в то же время имеет некоторые негативные последствия. История этого открытия представляет отдельный интерес.

Как нашли людей, устойчивых к инфицированию ВИЧ

Ген рецептора хемокинов CCR5 привлек внимание ученых и широкой публики в ­1990-х годах, когда выяснилось, что мутация в нем обеспечивает устойчивость к ВИЧ-инфекции, а в случае инфицирования замедляет развитие СПИДа. Ген кодирует белок-рецептор, который участвует в работе иммунной системы. Рецептор расположен в клеточной мембране лейкоцитов и при необходимости сигнализирует им, что пора двигаться в очаг воспаления. Сигнал этот он подает при связывании с хемокинами — небольшими белковыми молекулами, как раз и предназначенными для управления миграциями клеток (подробности в публикации [1]).

Эпидемия СПИДа началась с единичных зарегистрированных случаев в 1981 году, быстро превратившись в проблему здравоохранения глобального значения. Огромные усилия были направлены на поиск лекарственных средств и исследование путей заражения. В 1996 году сразу три группы исследователей обнаружили, что есть люди, устойчивые к инфицированию ВИЧ, и эта устойчивость связана с утратой работающего рецептора CCR5 [2–4]. Этот рецептор используется вирусом иммунодефицита как своего рода посадочная площадка при входе в клетку. Открытие было сделано при обследовании партнеров ВИЧ-инфицированных, многократно подвергавшихся риску инфицирования, но оставшихся ВИЧ-негативными. Оказалось, что у них синтезировался «огрызок» рецептора CCR5 из-за того, что в кодирующем его гене был утрачен небольшой фрагмент (32 «буквы»-нуклеотида), и это приводило к остановке синтеза белка.

Напомним, что каждый человек имеет по две копии гена — один получает от матери, другой от отца. У обследованных устойчивых граждан повреждены были обе копии. А вот если у человека была только одна поврежденная копия, то белок-рецептор синтезировался, но в меньших количествах. При этом заражение ВИЧ возможно, но размножение вируса у такого пациента происходило медленнее. Из-за этого все симптомы инфекции проявлялись позже.

Что именно дефект рецептора CCR5 придает устойчивость к ВИЧ, подтвердили несколькими способами. Исследователи показали, что культуры клеток, полученные от доноров с двумя дефектными копиями гена, не поддерживали размножение ВИЧ. Среди ВИЧ-инфицированных пациенты с двумя дефектными копиями гена попадались крайне редко (всего несколько человек в сотнях исследований; вирус может использовать и другие рецепторы). Даже носители одного дефектного варианта гена реже встречались среди ВИЧ-инфицированных. Оценка защитного эффекта, основанная на нескольких десятках исследований, показывает, что у носителей двух дефектных копий гена риск инфицирования снижен примерно в 17 раз, а у носителей одной дефектной копии — всего лишь на 13% [5].

Много ли устойчивых к ВИЧ?Рис. 1. Карта распределения частот дефектного варианта гена CCR5 в популяциях Евразии и Северной Африки. Слева — фактическое распределение, справа — усредненное (источник: [6])

Частота встречаемости дефектного гена CCR5 сильно отличается у представителей разных этнических групп (рис. 1). Самая высокая частота у эстонцев и северных русских — более четверти являются носителями одной или двух копий дефектного гена. К югу и востоку частота снижается, составляя в Южной Европе лишь 5–10% носителей одной дефектной копии и существенно менее 1% носителей двух таких копий. А у коренного населения Центральной и Южной Африки, Юго-Восточной Азии и Нового Света этот вариант гена практически не встречается ([6, 7]).

Неспециалисты (в том числе журналисты) часто не вникают в то, что одна копия дефектного гена почти не защищает от инфицирования, и пишут, что 25% русских устойчивы к ВИЧ. Как следует из приведенных выше данных, это не так. Защищены лишь носители двух копий дефектного CCR5, а их среди русских 1–2%.

Защитный эффект мутации демонстрирует следующий факт. В начале 1980-х годов, когда вирус иммунодефицита человека уже получил распространение в Европе и Америке, но контроль над ним еще не был установлен, многие больные гемофилией, получавшие регулярные переливания крови, были инфицированы. Обследование неинфицированных пациентов с гемофилией показало, что среди них у 16,3% (7 человек из 43) оба гена CCR5 были дефектны [8]. Это намного больше упомянутой выше популяционной частоты 1–2%. Повышена частота носителей двух дефектных вариантов гена и среди неинфицированных наркоманов, применяющих внутривенное введение наркотика. По сути дела, это иллюстрация процесса отбора устойчивых индивидов, которые остаются неинфицированными даже в условиях высокого риска.

Распространение дефектного гена

Что же могло привести к распространению мутации, защищающей от ВИЧ, в европейских популяциях? Явно не ВИЧ — он появился в Америке и Европе всего лишь 40 лет назад, и защищающий от инфицирования дефектный ген в это время уже существовал. Логично предположить, что это была какая-то инфекция в прошлом. Но какая и когда? Было выдвинуто несколько предположений разной степени обоснованности. Одна из моделей указывала на то, что дефектный вариант CCR5 распространялся в XIII–XIV вв. — именно тогда, когда чума выкосила треть населения Европы. Если мутантный ген защищал от чумы, то его частота должна была возрасти среди выживших. Но более поздние исследования показали, что чума ни при чем. У древних европейцев, из останков которых удалось выделить ДНК, частота дефектного CCR5 была примерно такая же, как у современного населения Европы. К тому же в захоронениях умерших от чумы и умерших от голода этот показатель был одинаковым. Дефектный вариант гена найден и в останках людей бронзового века, живших 5000 лет назад.

Другие модели рассчитывали, могла ли сформироваться современная картина распределения частот в результате миграций викингов, которые разнесли дефектный вариант по всей Европе и ее окрестностям, или в результате римских завоеваний, или по причине иных исторических событий. Но есть две этнические группы, исследование гена CCR5 в которых показывает, что отбор по этому гену происходил относительно недавно. Это евреи, расселявшиеся в Европе в течение последних 2000 лет, и европейские цыгане, предки которых покинули Индию 1000 лет назад.

В различных группах евреев-ашкеназов частота дефектного варианта CCR5 составляет в среднем 13,8%. У евреев-сефардов, марокканских и йеменских евреев она не превышает 2–5%, что соответствует значениям этой частоты у народов, проживающих в тех же регионах (табл. 1).

Популяции

Частота мутации CCR5del32,%

Популяции

Ашкеназы

13,8

3–18

Народы Европы

Сефарды

4,9

0–4

Народы Ближнего Востока

Марокканские евреи

3,0

1,5

Арабы Марокко

Йеменские евреи

3,0

0

Арабы Йемена

Венгерские цыгане

12,2

11,1

Венгры

 

 

менее 5

Народы Индии

Отличия ашкеназов от сефардов и других групп евреев указывают, что частота дефектного гена CCR5 у ашкеназов возросла после того, как они отделились от сефардов [9].

Для того чтобы объяснить столь сильное различие по частоте мутации между ашкеназами и сефардами притоком генов от европейских популяций, надо предположить, что такой приток составил 80%, что не соответствует оценкам по другим системам генетических маркеров [10]. Следовательно, приходят к заключению исследователи, частота мутации у ашкеназов повысилась в результате отбора [9]. Вряд ли осмысленно предположение, что отбор действовал только на ашкеназов, а у остальных народов Европы мутация распространилась в результате миграций. Однако и роль случайных изменений частот дефектного варианта CCR5 нельзя сбрасывать со счетов: этот фактор особенно сильно мог действовать в еврейских популяциях, так как они прошли через многократные периоды снижения и роста численности.

У венгерских цыган частота этого дефектного варианта составляет 12,2% [11]. Цыгане расселились в Европе в Средние века. Частота дефектного CCR5 на их прародине, в Индии, не превышает 3–5%. Для цыган приток генов европейского населения выше, чем для евреев, и роль отбора для них могла быть менее значима.

Однако, как и в еврейских популяциях, все эти процессы настроили частоту дефектного гена на «европейский уровень».

Безусловно, необходимо учитывать эффект основателя (когда от популяции отделяется небольшая по численности группа, которая может иметь сильно отличающиеся от исходной частóты вариантов генов) и случайные изменения частот вариантов генов, особенно в небольших расселяющихся группах. Однако совокупность приведенных данных свидетельствует скорее в пользу отбора, который действовал на территории Европы как до некоторого момента 3 000 лет назад, так и позже, в период расселения описанных выше групп. Причины отбора так и остаются неизвестными. Это может быть какая-либо инфекция, угрожавшая жизни древних европейцев и переставшая быть опасной для современного населения, или инфекционный агент, исчезнувший к настоящему времени.

Логично было бы заключить, что наиболее интенсивным отбор был в тех регионах, где сейчас наиболее высока частота дефектного варианта, то есть у северных русских, эстонцев и финнов. Напомним, там частота носителей составляет 25%. Но почему не близко к 100%? Почему бы всем не обзавестись мутацией, если она защищает от опасного заболевания? Примерно в то же время, что и дефектный ген CCR5, отбору подвергался вариант гена лактазы, обеспечивающий взрослым способность пить цельное молоко. И вот он как раз в Северо-Западной Европе достиг почти 100% частоты, ничто ему не помешало, и теперь практически все датчане и голландцы могут наслаждаться молоком.

Причин того, что повышение частоты определенного варианта гена остановилось, может быть несколько. Во-первых, устойчивость к некоторым инфекционным и паразитарным заболеваниям, например малярии, может обеспечиваться изменениями в нескольких генах. Тогда частота каждого отдельного варианта повышается до такого уровня, чтобы суммарный эффект был достаточен для выживания большинства. Во-вторых, мутация может обладать вредным эффектом, и этот эффект может зависеть еще и от внешних условий, например от климата. Тогда частота повышается до такого уровня, на котором защитный и вредный эффект сбалансированы.

Могут быть и другие причины.

Нужно ли портить ген CCR5 у современных людей?

Ответ на вопрос, стоило ли рисковать, чтобы искусственно испортить ген CCR5 у эмбрионов так, как пытался это сделать Цзянкуй Хэ, уже сформулирован. Защиту от ВИЧ можно обеспечить гораздо более простыми способами, без генетических вмешательств. Кроме того, китайскому ученому не удалось воспроизвести природную мутацию, эффект которой известен. А защищают ли те изменения, которые он внес, от инфицирования ВИЧ, и не дают ли каких-либо побочных эффектов, неизвестно. Именно непредсказуемость вносимых в геном изменений делает использованный метод редактирования генома небезопасным и недозволенным для применения на человеке.

Но если бы удалось воспроизвести проверенную тысячелетиями природную мутацию, какие преимущества могли бы получить носители дефектного варианта гена?

Выясняется, что помимо устойчивости к ВИЧ дефектный CCR5 улучшает прогноз при энтеровирусной кардиомиопатии, понижает риск некоторых аутоиммунных заболеваний и имеет положительные эффекты в случае еще нескольких не очень распространенных нарушений здоровья. Но в то же время у его носителей повышена смертность при гриппе, хуже прогноз при инфицировании вирусом лихорадки Западного Нила, чаще встречается дисфункция сердца при тропической болезни Шагаса, отмечены нарушения функций мозга (обзор и ссылки: [1, 13, 14]).

Новейшее исследование, проведенное на более чем 400 тыс. добровольцев, показывает, что у носителей двух дефектных копий гена на 20% меньше шансов дожить до 76 лет, тогда как носители одной дефектной копии не отличаются по продолжительности жизни от тех, у кого мутации нет [13, 14]. Правда, исследование проведено на людях старше 40 лет, и пока неизвестно, какие эффекты в отношении жизнеспособности и репродуктивной активности имеет мутация у людей более молодых. Тем не менее это исследование также показывает, что цена за ­генетическую устойчивость к ВИЧ — потеря здоровья от других, более распространенных заболеваний.

Светлана Боринская,
докт. биол. наук, зав. лабораторией анализа генома Института общей генетики РАН

От редакции.  Благодарим С. А. Боринскую за оперативный комментарий к заметке К. А. Мошкова «На генетическом олимпе нет ни серебряных, ни бронзовых призеров» [15], куда вкралась мелкая, но досадная неточность, касающаяся геногеографических исследований мутации CCR5delta32. Мы рады, что среди наших читателей и авторов есть чуткие профессионалы с орлиным взором!

См. также: комментарий автора статьи от 03.10.19

  1. Ellwanger J. H., Kaminski V. L., Chies JAB. CCR5 gene editing — Revisiting pros and cons of CCR5 absence // Infect Genet Evol. 2019 Mar; 68:218–220.
  2. Liu R, Paxton W. A., Choe S, Ceradini D, Martin S. R., Horuk R, MacDonald M. E., Stuhlmann H, Koup R. A., Landau N. R. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection // Cell. 1996 Aug 9; 86(3):367–77.
  3. Samson M, Libert F, Doranz B. J., Rucker J, Liesnard C, Farber C.
    M., Saragosti S, Lapoumeroulie C, Cognaux J, Forceille C, Muyldermans G, Verhofstede C, Burtonboy G, Georges M, Imai T, Rana S, Yi Y, Smyth R. J., Collman R. G., Doms R. W., Vassart G, Parmentier M. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene // Nature. 1996 Aug 22; 382(6593):722–5.
    Главный автор статьи Марк Парментье (Marc Parmentier) недавно рассказал захватывающую историю о том, как от исследований гормонов щитовидной железы брюссельская лаборатория пришла к открытию рецептора ВИЧ и его роли в устойчивости к инфекции.
    Дополнительная литература: Parmentier M. CCR5 and HIV Infection, a View from Brussels // Front Immunol. 2015 Jun 8; 6:295.
  4. Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley G. A., Smith M. W., Allikmets R, Goedert J. J., Buchbinder S. P., Vittinghoff E, Gomperts E, Donfield S, Vlahov D, Kaslow R, Saah A, Rinaldo C, Detels R, O’Brien S. J. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene.
    // Science. 1996 Sep 27; 273(5283):1856–62.
    Руководитель этой группы Стефан О’Брайен, сделавший очень много для исследования ВИЧ, в 2011 году возглавил Центр геномной биоинформатики им. Ф. Г. Добржанского, созданный в СПбГУ по мегагранту.
  5. Боринская С. А., Кожекбаева Ж. М., Залесов А. В., Ользеева Е. В., Максимов А. Р., Куцев С. И., Гараев М. М., Рубанович А. В., Янковский Н. К. Снижение риска инфицирования ВИЧ и летальности у гетерозигот по делеционному аллеля CCR5del32 гена хемокинового рецептора: исследование случая фокусной нозокомиальной ВИЧ-инфекции и мета-анализ // Acta Naturae. 2012. Т. 4. № 1 (12). С. 44–54
  6. Balanovsky O., Pshenichnov A., Solovieva D., Kuznetsova M., Voronko O., Balanovska E., Pocheshkhova E., Churnosov M., Tegako O., Atramentova L., Lavryashina M., Evseeva I., Borinska S., Boldyreva M., Dubova N. Is spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5del32 allele formed by ecological factors? // Journal of Physiological Anthropology and Applied Human Science. 2005. 24(4):375–382
  7. Solloch U. V., Lang K, Lange V, Böhme I, Schmidt A. H., Sauter J. Frequencies of gene variant CCR5-Δ32 in 87 countries based on next-generation sequencing of 1.3 million individuals sampled from 3 national DKMS donor centers // Hum Immunol. 2017 Nov; 78(11–12): 710–717
  8. Salkowitz J. R., Purvis S. F., Meyerson H, Zimmerman P, O’Brien T. R., Aledort L, Eyster M. E., Hilgartner M, Kessler C, Konkle B. A., White G. C. 2nd, Goedert J. J., Lederman M. M. Characterization of high-risk HIV-1 seronegative hemophiliacs // Clin Immunol. 2001 Feb; 98(2):200–11
  9. Maayan S, Zhang L, Shinar E, Ho J, He T, Manni N, Kostrikis L. G., Neumann A. U. Evidence for recent selection of the CCR5-delta 32 deletion from differences in its frequency between Ashkenazi and Sephardi Jews // Genes Immun. 2000 Aug; 1(6):358–61
  10. Ostrer H, Skorecki K. The population genetics of the Jewish people // Hum Genet. 2013 Feb; 132(2):119–27
  11. Juhász E, Béres J, Kanizsai S, Nagy K. The Consequence of a Founder Effect: CCR5-∆32, CCR2–64I and SDF1–3’A Polymorphism in Vlach Gypsy Population in Hungary // Pathol Oncol Res. 2012 Apr; 18(2):177–82
  12. База данных частот аллелей ALFRED
  13. Wei X, Nielsen R. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans // Nat Med. 2019 Jun;25(6):909–910
  14. Luban J. The hidden cost of genetic resistance to HIV-1 // Nat Med. 2019 Jun; 25(6):878–879
  15. К. А. Мошков. На генетическом олимпе нет ни серебряных, ни бронзовых призеров // ТрВ-Наука. № 279 от 21.05.2019
См. также:

Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам
    • Популярные темы
      • Загрязнение воздуха
      • Коронавирусная болезнь (COVID-19)
      • Гепатит
    • Данные и статистика »
      • Информационный бюллетень
      • Факты наглядно
      • Публикации
    • Найти страну »
    • А
    • Б
    • В
    • Г
    • Д
    • Е
    • Ё
    • Ж
    • З
    • И
    • Й
    • К
    • Л
    • М
    • Н
    • О
    • П
    • Р
    • С
    • Т
    • У
    • Ф
    • Х
    • Ц
    • Ч
    • Ш
    • Щ
    • Ъ
    • Ы
    • Ь
    • Э
    • Ю
    • Я
    • ВОЗ в странах »
      • Репортажи
    • Регионы »
      • Африка
      • Америка
      • Юго-Восточная Азия
      • Европа
      • Восточное Средиземноморье
      • Западная часть Тихого океана
    • Центр СМИ
      • Пресс-релизы
      • Заявления
      • Сообщения для медиа
      • Комментарии
      • Репортажи
      • Онлайновые вопросы и ответы
      • События
      • Фоторепортажи
      • Вопросы и ответы
    • Последние сведения
    • Чрезвычайные ситуации »
    • Новости »
      • Новости о вспышках болезней
    • Данные ВОЗ »
    • Приборные панели »
      • Приборная панель мониторинга COVID-19
    • Основные моменты »
    • Информация о ВОЗ »
      • Генеральный директор
      • Информация о ВОЗ
      • Деятельность ВОЗ
      • Где работает ВОЗ
    • Руководящие органы »
      • Всемирная ассамблея здравоохранения
      • Исполнительный комитет
    • Главная страница/
    • Центр СМИ/
    • Информационные бюллетени/
    • Подробнее/
    • Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

    Основные факты

    • По состоянию на конец 2020 г. в мире насчитывалось 27,5 млн человек, получающих антиретровирусную терапию. Лекарственная устойчивость ВИЧ может уменьшать способность антиретровирусных препаратов эффективно сокращать масштабы инфицирования ВИЧ, тяжесть ВИЧ-инфекции и смертность от нее.
    • Сведение к минимуму распространения лекарственной устойчивости ВИЧ – важнейшее направление более широких глобальных усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, требующее скоординированных действий всех государственных ведомств и всех слоев общества.
    • Предшествующая лечению устойчивость ВИЧ к невирапину (NVP) и эфавиренцу (EFV) среди пациентов, начинающих терапию антиретровирусными препаратами первой линии, отмечалась более чем в 10% случаев в ходе 21 из 30 обследований, результаты которых были получены ВОЗ.
    • Среди людей, ранее принимавших антиретровирусные препараты, предшествующая лечению лекарственная устойчивость ВИЧ к препаратам класса ННИОТ встречается почти в три раза чаще.
    • Устойчивость ВИЧ к одному или нескольким препаратам ННИОТ имеется почти у половины младенцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.
    • Глобальная распространенность устойчивости к препаратам класса ННИОТ свидетельствует о необходимости ускорить переход к более современным схемам лечения на основе долутегравира.
    • Решение проблемы лекарственной устойчивости ВИЧ – важное условие обеспечения долгосрочной эффективности и пригодности имеющихся препаратов для лечения ВИЧ.
    • Чтобы решить проблему устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам, все заинтересованные стороны в мире должны содействовать повышению доступности оптимальных лекарственных средств для терапии ВИЧ-инфекции, оказывать поддержку пациентам для продолжения приема лекарств и формирования приверженности лечению, повышать доступность и масштабы услуг по мониторингу вирусной нагрузки для контроля эффективности ВИЧ‑терапии и своевременно корректировать схемы лечения, признаваемые неэффективными.

    Общая информация

    За последнее десятилетие антиретровирусная терапия (АРТ) получила беспрецедентно широкое распространение в мире и позволила спасти жизнь десяткам миллионов людей, живущих с ВИЧ/СПИДом. По состоянию на конец 2020 г. АРТ получали 27,5 млн человек из 37,7 млн мирового контингента ВИЧ-инфицированных.

    Распространение препаратов для лечения ВИЧ сопровождается формированием лекарственной устойчивости ВИЧ, масштабы которой в последние годы неуклонно растут.

    Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам вызвана изменениями в генетической структуре ВИЧ, влияющими на способность препаратов блокировать репликацию вируса. Риск частичной или полной утраты активности в результате появления лекарственно устойчивой разновидности вируса угрожает всем антиретровирусным препаратам, в том числе относящимся к более новым классам. В случае отсутствия упреждающих мер лекарственная устойчивость ВИЧ может поставить под угрозу эффективность препаратов, используемых для терапии ВИЧ, что приведет к росту числа случаев заражения ВИЧ и увеличению ВИЧ-ассоциированной заболеваемости и смертности.

    Масштабы проблемы

    Эпиднадзор за лекарственной устойчивостью ВИЧ позволяет странам получать фактические данные, на основании которых можно добиваться оптимальных исходов лечения на уровне отдельных пациентов и соответствующих групп населения. ВОЗ рекомендует странам регулярно проводить репрезентативные в национальном масштабе обследования для отслеживания лекарственной устойчивости ВИЧ среди различных категорий населения, включая взрослых, детей и подростков.

    В Докладе ВОЗ об устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам 2021 г. отмечается значительный прогресс в разработке национальных планов действий по профилактике, мониторингу и сдерживанию лекарственной устойчивости ВИЧ, а также в проведении репрезентативных общенациональных обследований в странах с низким и средним уровнем дохода. По состоянию на 2021 г. национальные планы действий были разработаны в 64% стран с тяжелым бременем ВИЧ. За период с 2004 по 2021 г. обследования по вопросу о лекарственной устойчивости ВИЧ с применением рекомендованных ВОЗ стандартных методов провели 66 стран, а еще 34 страны планируют провести такие обследования в ближайшие два года.

    Лекарственная устойчивость ВИЧ до начала лечения

    У некоторых людей лекарственная устойчивость инфекции может быть установлена еще до начала лечения. Такая устойчивость может быть передана в момент заражения или сформирована в ходе предыдущего лечения, например у женщин, получающих антиретровирусные препараты для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку.

    В целях выбора оптимальных схем первой линии ВОЗ рекомендует контролировать лекарственную устойчивость ВИЧ при первом назначении или возобновлении АРТ у взрослых, а также перед началом лечения ранее не получавших АРТ младенцев.

    Доля взрослых пациентов с лекарственной устойчивостью к препаратам класса ННИОТ в начале лечения может составлять до 10%. Лекарственная устойчивость к препаратам класса ННИОТ до начала лечения почти в три раза чаще встречается среди людей, ранее принимавших антиретровирусные препараты. Высока распространенность лекарственно устойчивой ВИЧ-инфекции среди детей младше 18 лет, у которых выявляется ВИЧ впервые. По данным обследований, проведенных в 10 странах Африки к югу от Сахары (2012–2020 гг.), почти половина младенцев, у которых впервые выявляется ВИЧ-инфекция, перед началом лечения имеют ННИОТ-резистентный вариант вируса.

    Глобальная распространенность устойчивости к ННИОТ среди взрослых и младенцев свидетельствует о необходимости ускорить переход к рекомендованным ВОЗ схемам лечения на основе долутегравира.

    Приобретенная устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

    Подавление вирусной нагрузки, составляющее цель терапии ВИЧ, позволяет предупредить формирование лекарственной устойчивости вируса. Когда подавление вирусной нагрузки достигнуто и поддерживается с течением времени, вероятность формирования лекарственной устойчивости ВИЧ снижается. В ходе 14 репрезентативных национальных обследований, проведенных в 2015–2020 гг., было установлено, что у взрослых, получающих АРТ, терапия обеспечивает в целом высокий уровень подавления вирусной нагрузки. В Африке сводные показатели подавления вирусной нагрузки составили 94% (95%, ДИ 92–96%) среди взрослых, получающих АРТ первой линии, и 84% (95%, ДИ 79–88%) среди взрослых, получающих АРТ второй линии. В странах Америки сводные показатели подавления вирусной нагрузки составили 81% (95%, ДИ 75–87%) среди взрослых, получающих АРТ первой линии, и 70% (95%, ДИ 67–72%) среди взрослых, получающих АРТ второй линии.

    Иногда формирование лекарственной устойчивости ВИЧ нельзя исключать даже при терапии высокоэффективными препаратами и строгом соблюдении схемы лечения. Ведение эпиднадзора за приобретенной устойчивостью ВИЧ в лекарственным препаратам среди пациентов, получающих АРТ, позволяет получить ценную информацию о том, как оптимально подбирать и корректировать схемы АРТ-терапии. Среди пациентов, у которых АРТ на основе ННИОТ не приводит к желаемым результатам, доля случаев устойчивости инфекции к широко применяемым ННИОТ составляет от 50% до 97%.

    Высокая доля случаев лекарственной устойчивости ВИЧ к ННИОТ среди лиц с неудачным результатом лечения говорит о необходимости более широкой диагностики вирусной нагрузки и мотивационного консультирования для повышения приверженности к лечению, а также по своевременной корректировки лечения, если оно оказывается неэффективным.

    К счастью, страны быстро переходят к лечению взрослых и детей при помощи схем на основе долутегравира. Установлено, что применение АРТ на основе долутегравира обеспечивает очень высокие показатели подавления вирусной нагрузки и реже приводит к появлению приобретенной лекарственной устойчивости у не реагирующих на лечение пациентов. На данный момент в мире не имеется достаточных данных о формировании устойчивости ВИЧ-инфекции к долутегравиру.

    ВОЗ рекомендует странам регулярно осуществлять эпиднадзор за приобретенной лекарственной устойчивостью ВИЧ у получающих АРТ взрослых, детей и подростков, используя для этого либо лабораторный метод определения вирусной нагрузки, либо метод выборочного тестирования пациентов на АРТ в медицинских учреждениях. Выбор метода зависит от существующего в стране охвата тестированием на определение вирусной нагрузки и от доступности деперсонализированных демографических данных.

    Предэкспозиционная профилактика ВИЧ-инфекции

    Многие люди, обстоятельства жизни которых, как считается, связаны с высоким риском заражения ВИЧ, ежедневно принимают препараты для снижения вероятности инфицирования. ВОЗ рекомендует обеспечивать возможность прохождения предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) в качестве дополнительного способа предупреждения ВИЧ-инфекции.

    Среди лиц, пользующихся ПрЭП, заражение ВИЧ происходит нечасто, особенно если они соблюдают режим приема препаратов. Вместе с тем у лиц, заражающихся ВИЧ несмотря на применение ПрЭП, часто развивается лекарственная устойчивость. Поскольку профили резистентности антиретровирусных препаратов, используемых для ПрЭП и лечения, частично пересекаются, это может ограничить выбор препаратов на этапе лечения ВИЧ.

    В целях мониторинга дальнейшей эффективности лекарственных препаратов, используемых как для лечения, так для профилактики ВИЧ, ВОЗ рекомендует странам проводить репрезентативные в национальном масштабе обследования, направленные на контроль показателей лекарственной устойчивости ВИЧ среди лиц, начинающих лечение, продолжающих лечение, а также среди лиц, инфицируемых ВИЧ на фоне ПрЭП.

    Деятельность ВОЗ

    Сведение к минимуму интенсивности формирования и распространения лекарственной устойчивости ВИЧ – важнейшее направление более широких глобальных усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, требующее скоординированных действий всех государственных ведомств и всех слоев общества.

    В Глобальном плане действий ВОЗ по проблеме устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам на 2017–2021 гг., который согласован с Глобальным планом действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам и документом «Стратегия вотношении проблемы устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам: обновленноеиздание 2021 г.», представлены ключевые действия, которые должны предприниматься странами и заинтересованными сторонами во всем в мире в целях предупреждения, отслеживания и сдерживания лекарственной устойчивости ВИЧ и сохранения текущего прогресса в достижении намеченных на 2030 г. глобальных целей по борьбе с эпидемией ВИЧ. К этим ключевым действиям относятся:

    1. профилактика и реагирование: принятие высокоэффективных мер по предупреждению и сдерживанию устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам, в том числе внедрение схем антиретровирусной терапии на основе долутегравира, мониторинг оказания медицинской помощи в связи с ВИЧ и стратегии организации бесперебойного лекарственного обеспечения;
    2. мониторинг и эпиднадзор: сбор качественных данных о лекарственной устойчивости ВИЧ и оказании медицинской помощи в связи с ВИЧ-инфекцией в рамках периодических обследований наряду с расширением масштабов регулярного тестирования на вирусную нагрузку и устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам;
    3. исследования и инновации: стимулирование актуальных и новаторских исследований, результаты которых будут иметь наиболее положительный эффект для общественного здравоохранения, позволяя сводить к минимуму устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам;
    4. укрепление лабораторной базы: совершенствование и расширение мероприятий по диагностике вирусной нагрузки и укрепление потенциала в области мониторинга лекарственной устойчивости ВИЧ;
    5. управление и вспомогательные механизмы: обеспечение ответственного участия стран, координация действий, информационно-просветительская работа и стабильное финансирование в поддержку мер по борьбе с устойчивостью ВИЧ к лекарственным препаратам.  

    Устойчивость к ВИЧ-инфекции – ЧВК ​​

    1. Fowke KR, Nagelkerke NJ, Kimani J, et al. Устойчивость к ВИЧ-1 среди устойчиво серонегативных проституток в Найроби, Кения. Ланцет. 1996;348(9038):1347–1351. [PubMed]

    2. Каул Р., Донг Т., Пламмер Ф.А. и соавт. CD8(+)-лимфоциты реагируют на разные эпитопы ВИЧ у серонегативных и инфицированных субъектов. Джей Клин Инвест. 2001;107(10):1303–1310. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    3. Kaul R, Rutherford J, Rowland-Jones SL, et al. Реакция цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для Env-1 ВИЧ, у неинфицированных секс-работников Кении: проспективный анализ. СПИД. 2004;18(15):2087–2089.. [PubMed]

    4. McNicholl JM, Promadej N. Взгляд на роль генетических и Т-клеточных факторов хозяина в устойчивости к передаче ВИЧ на основе исследований тайцев, подверженных высокому риску заражения ВИЧ. Иммунол Рез. 2004;29(1–3):161–174. [PubMed]

    5. Goh WC, Markee J, Akridge RE, et al. Защита от инфекции вирусом иммунодефицита человека типа 1 у лиц с повторным воздействием: доказательства Т-клеточного иммунитета при отсутствии наследственных дефектов корецептора CCR5. J заразить дис. 1999;179(3):548–557. [ПубМед]

    6. Хоффман Р. Гематология: основные принципы и практика . 4-е изд. Эльзевир; 2005.

    7. Farquhar C, Rowland-Jones S, Mbori-Ngacha D, et al. Лейкоцитарный антиген человека (HLA) B*18 и защита от передачи ВИЧ 1 типа от матери ребенку. AIDS Res Hum Retrovir. 2004;20(7):692–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    8. Kuhn L, Coutsoudis A, Moodley D, et al. Реакция Т-хелперных клеток на пептиды оболочки ВИЧ в пуповинной крови: защита от интранатальной передачи и передачи при грудном вскармливании. СПИД. 2001; 15(1):1–9. [PubMed]

    9. Clerici M, Levin JM, Kessler HA, et al. Активность ВИЧ-специфических Т-хелперов у серонегативных медицинских работников, подвергшихся контакту с зараженной кровью. ДЖАМА. 1994;271(1):42–46. [PubMed]

    10. Pinto LA, Sullivan J, Berzofsky JA, et al. ENV-специфические реакции цитотоксических Т-лимфоцитов у ВИЧ-серонегативных медицинских работников, подвергающихся профессиональному контакту с зараженными ВИЧ биологическими жидкостями. Джей Клин Инвест. 1995; 96(2):867–876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    11. Makedonas G, Bruneau J, Lin H, Sekaly RP, Lamothe F, Bernard NF. Активность ВИЧ-специфических Т-клеток CD8 у неинфицированных потребителей инъекционных наркотиков связана с поддержанием серонегативности. СПИД. 2002;16(12):1595–1602. [PubMed]

    12. Barretina J, Blanco J, Gutierrez A, et al. Оценка предполагаемой роли хемокинов С-С как факторов защиты от инфекции ВИЧ-1 у серонегативных больных гемофилией, подвергшихся воздействию контаминированных гемодериватов. Переливание. 2000;40(4):461–467. [PubMed]

    13. Истербрук П.Дж. Длительное отсутствие прогрессирования ВИЧ-инфекции: определения и эпидемиологические проблемы. J заразить. 1999;38(2):71–73. [PubMed]

    14. Мармор М., Шеппард Х.В., Доннелл Д. и соавт. Гомозиготные и гетерозиготные генотипы CCR5-Delta32 связаны с устойчивостью к ВИЧ-инфекции. J Приобретение иммунодефицитного синдрома. 2001;27(5):472–481. [ПубМед]

    15. Salkowitz JR, Bruse SE, Meyerson H, et al. Полиморфизм промотора CCR5 определяет плотность CCR5 макрофагов и степень распространения ВИЧ-1 in vitro. Клин Иммунол. 2003;108(3):234–240. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    16. O’Brien SJ, Moore JP. Влияние генетической изменчивости хемокинов и их рецепторов на передачу ВИЧ и развитие СПИДа. Immunol Rev. 2000; 177:99–111. [PubMed]

    17. de Silva E, Stumpf MP. ВИЧ и аллель резистентности CCR5-Delta32. FEMS Microbiol Lett. 2004;241(1):1–12. [ПубМед]

    18. Pokorny V, McQueen F, Yeoman S, et al. Доказательства отрицательной связи полиморфизма хемокинового рецептора CCR5 d32 с ревматоидным артритом. Энн Реум Дис. 2005;64(3):487–490. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    19. Contopoulos-Ioannidis DG, O’Brien TR, Goedert JJ, Rosenberg PS, Ioannidis JP. Влияние гетерозиготности CCR5-дельта32 на риск перинатальной инфекции ВИЧ-1: метаанализ [ошибки появляются в J Acquir Immune Defic Syndr. 2003 15 апреля; 32 (5): 575]. J Приобретение иммунодефицитного синдрома. 2003;32(1):70–76. [ПубМед]

    20. Philpott S, Weiser B, Tarwater P, et al. Генотип хемокинового рецептора СС 5 и предрасположенность к передаче вируса иммунодефицита человека 1 типа у женщин. J заразить дис. 2003;187(4):569–575. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    21. Hogan CM, Hammer SM. Детерминанты хозяина при ВИЧ-инфекции и заболевании. Часть 2: генетические факторы и значение для антиретровирусной терапии. Энн Интерн Мед. 2001;134(10):978–996. [PubMed]

    22. Кострикис Л.Г. Влияние природных полиморфизмов хемокиновых рецепторов на перинатальную передачу вируса иммунодефицита человека типа 1. Тератология. 2000;61(5):387–39.0. [PubMed]

    23. Louisirirotchanakul S, Liu H, Roongpisuthipong A, et al. Генетический анализ дискордантных пар ВИЧ-1 в Таиланде: ассоциация гомозиготности CCR2 64I с ВИЧ-1-отрицательным статусом. J Приобретение иммунодефицитного синдрома. 2002;29(3):314–315. [PubMed]

    24. Каслоу Р.А., Дорак Т., Танг Дж.Дж. Влияние генетической изменчивости хозяина на восприимчивость к ВИЧ-инфекции 1 типа. J заразить дис. 2005; 191 (Приложение 1): S68–S77. [PubMed]

    25. Ioannidis JP, Rosenberg PS, Goedert JJ, et al. Влияние аллелей CCR5-Delta32, CCR2-64I и SDF-1 3’A на прогрессирование заболевания ВИЧ-1: международный метаанализ данных отдельных пациентов. Энн Интерн Мед. 2001;135(9): 782–795. [PubMed]

    26. Валентин А., Лу В., Розати М. и др. Двойной эффект интерлейкина 4 на экспрессию ВИЧ-1: последствия для вирусного фенотипического переключения и прогрессирования заболевания. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(15):8886–8891. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    27. Nakayama EE, Hoshino Y, Xin X, et al. Полиморфизм в промоторе интерлейкина-4 влияет на приобретение синцитий-индуцирующего фенотипа вируса иммунодефицита человека типа 1. Дж Вирол. 2000;74(12):5452–5459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    28. Nakayama EE, Meyer L, Iwamoto A, et al. Протективное действие полиморфизма интерлейкина-4-589T на прогрессирование заболевания вирусом иммунодефицита человека 1 типа: связь с вирусной нагрузкой. J заразить дис. 2002;185(8):1183–1186. [PubMed]

    29. Kwa D, van Rij RP, Boeser-Nunnink B, Vingerhoed J, Schuitemaker H. Связь между полиморфизмом промотора интерлейкина-4 и приобретением CXCR4 с использованием вариантов ВИЧ-1. СПИД. 2003;17(7):981–985. [PubMed]

    30. Сингх К.К., Хьюз М.Д., Чен Дж., Спектор С.А. Отсутствие защитных эффектов интерлейкина-4-589-C/T-полиморфизм в отношении прогрессирования заболевания, связанного с ВИЧ-1, и поражения центральной нервной системы у детей. J заразить дис. 2004;189(4):587–592. [PubMed]

    31. Коллманн Т.Р., Петтоелло-Мантовани М., Катоподис Н.Ф. и соавт. Ингибирование острой инфекции вируса иммунодефицита человека in vivo путем лечения человеческим интерлейкином 10 мышей SCID с имплантированными тимусом и печенью плода человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(7):3126–3131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    32. Shin HD, Winkler C, Stephens JC, et al. Генетическая рестрикция патогенеза ВИЧ-1 до СПИДа промоторными аллелями IL10. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(26):14467–14472. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    33. Кэррингтон М., О’Брайен С.Дж. Влияние генотипа HLA на СПИД. Анну Рев Мед. 2003; 54: 535–551. [PubMed]

    34. Rowland-Jones SL, Dong T, Fowke KR, et al. Цитотоксические Т-клеточные ответы на множественные консервативные эпитопы ВИЧ у устойчивых к ВИЧ проституток в Найроби. Джей Клин Инвест. 1998;102(9):1758–1765. [Статья PMC бесплатно] [PubMed]

    35. Роуленд-Джонс С.Л., МакМайкл А. Иммунные реакции у ВИЧ-экспонированных серонегативов: отталкивают ли они вирус? Курр Опин Иммунол. 1995;7(4):448–455. [PubMed]

    36. Rowland-Jones SL, Nixon DF, Aldhous MC, et al. ВИЧ-специфическая активность цитотоксических Т-клеток у инфицированного ВИЧ младенца, но не инфицированного. Ланцет. 1993;341(8849):860–861. [PubMed]

    37. Дорак М.Т., Танг Дж., Пенман-Агилар А. и соавт. Передача ВИЧ-1 и совместного использования аллелей HLA-B в серодискордантных гетеросексуальных парах Замбии. Ланцет. 2004;363(9427):2137–2139. [PubMed]

    38. MacDonald KS, Embree J, Njenga S, et al. Конкордантность HLA класса I между матерью и ребенком увеличивает перинатальную передачу вируса иммунодефицита человека типа 1. J заразить дис. 1998;177(3):551–556. [PubMed]

    39. MacDonald KS, Fowke KR, Kimani J, et al. Влияние супертипов HLA на восприимчивость и резистентность к инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. J заразить дис. 2000;181(5):1581–1589. [PubMed]

    40. MacDonald KS, Embree JE, Nagelkerke NJ, et al. Супертип HLA A2/6802 связан со сниженным риском перинатальной передачи вируса иммунодефицита человека типа 1. J заразить дис. 2001;183(3):503–506. [PubMed]

    41. Ahuja SK, Catano G. Совместное использование означает заботу, за исключением случаев, когда речь идет об аллелях HLA-класса I при передаче ВИЧ-1. Ланцет. 2004;363(9427): 2103–2104. [PubMed]

    42. Ян С., Ли М., Лимпакарнянарат К. и соавт. Полиморфизмы в кодирующих и некодирующих областях CCR5 среди подверженных воздействию ВИЧ типа 1, устойчиво серонегативных женщин-работниц секс-бизнеса из Таиланда. AIDS Res Human Retrovir. 2003;19(8):661–665. [PubMed]

    43. Kaul R, Rowland-Jones SL, Kimani J, et al. Новый взгляд на специфические реакции цитотоксических Т-лимфоцитов на ВИЧ-1 у экспонированных, устойчиво серонегативных кенийских секс-работников. Иммунол Летт. 2001;79(1–2):3–13. [ПубМед]

    44. Rowland-Jones SL, Pinheiro S, Kaul R, et al. Насколько важно «качество» ответа цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) для защиты от ВИЧ-инфекции? Иммунол Летт. 2001; 79:15–20. [PubMed]

    45. Kaul R, Plummer FA, Kimani J, et al. ВИЧ-1-специфические реакции CD8+-лимфоцитов слизистой оболочки шейки матки ВИЧ-1-устойчивых проституток в Найроби. Дж Иммунол. 2000;164(3):1602–1611. [PubMed]

    46. Kaul R, Rowland-Jones SL, Kimani J, et al. Поздняя сероконверсия у ВИЧ-устойчивых проституток Найроби, несмотря на ранее существовавшие ВИЧ-специфические ответы CD8+. [комментарий]. Джей Клин Инвест. 2001;107(3):341–349.. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    47. Beyrer C, Artenstein AW, Rugpao S, et al. Эпидемиологическая и биологическая характеристика когорты сильно подверженных воздействию вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчиво серонегативных работниц секс-индустрии в Северном Таиланде. J заразить дис. 1999; 179: 59–67. [PubMed]

    48. Broliden K, Hinkula J, Devito C, et al. Функциональные ВИЧ-1-специфические IgA-антитела у ВИЧ-1-инфицированных, устойчиво серонегативных по IgG женщин-работниц секс-индустрии. Иммунол Летт. 2001; 79: 29–36. [ПубМед]

    49. Belec L, Ghys PD, Hocini H, et al. Цервиковагинальные секреторные антитела к вирусу иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), которые блокируют трансцитоз вируса через плотные эпителиальные барьеры у серонегативных африканских женщин, подвергшихся сильному воздействию ВИЧ-1. J заразить дис. 2001;184(11):1412–1422. [PubMed]

    50. Polgreen PM, Xiang J, Chang Q, Stapleton JT. Вирус ГБ типа С/вирус гепатита G: непатогенный флавивирус, связанный с длительной выживаемостью у ВИЧ-инфицированных. микробы заражают. 2003;5(13):1255–1261. [ПубМед]

    51. Williams CF, Klinzman D, Yamashita TE, et al. Персистирующая инфекция вируса ГБ С и выживаемость у ВИЧ-инфицированных мужчин. N Engl J Med. 2004;350(10):981–990. [PubMed]

    52. Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, et al. Влияние коинфекции вирусом ГБ С на выживаемость пациентов с ВИЧ-инфекцией. N Engl J Med. 2001;345(10):707–714. [PubMed]

    53. Pomerantz RJ, Nunnari G. ВИЧ и вирус ГБ С — могут ли два вируса быть лучше, чем один? N Engl J Med 2004;350(10):963–965. [ПубМед]

    54. Canducci F, Uberti Foppa C, Boeri E, et al. Характеристика GBV-C-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов. Агенты J Biol Regul Homeost. 2003;17(2):191–194. [PubMed]

    55. Ройс Р.А., Сена А., Кейтс В. мл., Коэн М.С. Половой путь передачи ВИЧ. N Engl J Med. 1997;336(15):1072–1078. [PubMed]

    56. Sha BE, Zariffard MR, Wang QJ, et al. ВИЧ-нагрузка женских половых путей обратно коррелирует с видами Lactobacillus, но положительно коррелирует с бактериальным вагинозом и Mycoplasma hominis. J заразить дис. 2005;191(1):25–32. [PubMed]

    57. Celum CL, Robinson NJ, Cohen MS. Потенциальное влияние антиретровирусной терапии ВИЧ 1 типа и противовирусной терапии против вируса простого герпеса 2 типа на передачу и приобретение инфекции ВИЧ 1 типа. J заразить дис. 2005; 191 (Приложение 1): S107–S114. [PubMed]

    58. Сид Дж., Аллен С., Мертенс Т. и соавт. Мужское обрезание, венерические заболевания и риск заражения ВИЧ. J Acquir Immune Defic Syndr Human Retrovirol. 1995;8(1):83–90. [PubMed]

    59. Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, Sobngwi-Tambekou J, Sitta R, Puren A. Рандомизированное контролируемое интервенционное исследование мужского обрезания для снижения риска заражения ВИЧ: исследование ANRS 1265. ПЛОС Мед. 2005;2(11):e298. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

    60. Lowy E, Ross MW. «Со мной этого никогда не случится»: верования, представления и народные конструкции сексуального риска геев. Просвещение по СПИДу Пред. 1994;6(6):467–482. [PubMed]

    61. Halkitis PN, Parsons JT. Оральный секс и снижение риска заражения ВИЧ: предполагаемый риск, поведение и стратегии среди молодых ВИЧ-отрицательных геев. J Психологический секс человека. 2000;11(4):1–24.

    62. Des Jarlais DC, Vanichseni S, Marmor M, et al. «Почему я не инфицирован ВИЧ»: значение для долгосрочного снижения риска заражения ВИЧ и испытания вакцины против ВИЧ. J Acquir Immune Defic Syndr Human Retrovirol. 1997;16(5):393–399. [PubMed]

    63. Фишбейн М. Роль теории в профилактике ВИЧ. Уход за СПИДом. 2000;12(3):273–278. [PubMed]

    64. Cochran SD, Keidan J, Kalechstein A. Заболевания, передающиеся половым путем, и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Изменения в поведении по снижению риска среди молодых людей. Секс Трансм Дис. 1990;17(2):80–86. [PubMed]

    65. Бартолоу Б.Н., Бухбиндер С., Целум С. и соавт. Рискованное сексуальное поведение, связанное с ВИЧ, в течение 36 месяцев наблюдения в ходе первого в мире испытания эффективности вакцины против ВИЧ. J Приобретение иммунодефицитного синдрома. 2005;39(1): 90–101. [PubMed]

    66. Aspinwall LG, Kemeny ME, Taylor SE, Schneider SG, Dudley JP. Психосоциальные предикторы поведения геев, направленного на снижение риска заражения СПИДом. Психология здоровья. 1991;10(6):432–444. [PubMed]

    67. Халкитис П.Н., Заде Д.Д., Шрем М., Мармор М. Представления о незараженности ВИЧ и рискованном сексуальном поведении среди МСМ. Просвещение по СПИДу Пред. 2004;16(5):448–458. [PubMed]

    68. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Быстрый оборот вирионов плазмы и лимфоцитов CD4 при ВИЧ-1-инфекции. Природа. 1995;373(6510):123–126. [PubMed]

    69. Водарз Д., Новак М.А. Математические модели патогенеза и лечения ВИЧ. Биоэссе. 2002;24(12):1178–1187. [PubMed]

    Естественный иммунитет к ВИЧ: тонкий баланс между силой и контролем

    1. http://www.unaids.org/globalreport/Global_report.htm.

    2. Шелленберг Дж.Дж., Пламмер Ф.А. Микробиологический контекст устойчивости к ВИЧ: вагинальная микробиота и воспаление слизистой оболочки в точке проникновения вируса. Международный журнал воспаления . 2012;2012:10 страниц.131243 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    3. Moir S, Fauci AS. В-клетки при ВИЧ-инфекции и заболеваниях. Nature Reviews Immunology . 2009;9(4):235–245. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    4. Bomsel M, Tudor D, Drillet AS, et al. Иммунизация виросомами субъединицы gp41 ВИЧ-1 индуцирует антитела слизистой оболочки, защищающие нечеловекообразных приматов от вагинального заражения SHIV. Иммунитет . 2011;34(2):269–280. [PubMed] [Академия Google]

    5. МакЭлрат М.Дж. На страже слизистой оболочки. Иммунитет . 2011;34(2):146–148. [PubMed] [Google Scholar]

    6. Томарас Г.Д., Хейнс Б.Ф. Стратегии получения ингибирующих антител к ВИЧ-1. Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 2010;5(5):421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    7. Haynes BF, Gilbert PB, McElrath MJ, et al. Иммунокорреляционный анализ испытаний эффективности вакцины против ВИЧ. Медицинский журнал Новой Англии . 2012: 1275–1286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    8. Хладик Ф., МакЭлрат М.Дж. Подготовка сцены: вторжение ВИЧ в хозяина. Nature Reviews Immunology . 2008;8(6):447–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    9. Haase AT. Ранние случаи передачи ВИЧ и СИВ половым путем и возможности для вмешательств. Ежегодный медицинский обзор . 2011;62:127–139. [PubMed] [Google Scholar]

    10. Hickey DK, Patel MV, Fahey JV, Wira CR. Врожденный и адаптивный иммунитет на слизистых оболочках женских половых путей: стратификация и интеграция иммунной защиты от передачи инфекций, передающихся половым путем. Журнал репродуктивной иммунологии . 2011;88(2):185–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    11. Quayle AJ. Врожденный и ранний иммунный ответ на воздействие патогенов в женских половых путях и ключевая роль эпителиальных клеток. Журнал репродуктивной иммунологии . 2002;57(1-2):61–79. [PubMed] [Google Scholar]

    12. Horne AW, Stock SJ, King AE. Врожденный иммунитет и нарушения женской репродуктивной системы. Репродукция . 2008;135(6):739–749. [PubMed] [Google Scholar]

    13. Трифорова Р.Т., Донсель Г.Ф., Фихорова Р.Н. Полианионные микробициды модифицируют опосредованные толл-подобными рецепторами цервиковагинальные иммунные реакции7. Антимикробные агенты и химиотерапия . 2009;53(4):1490–1500. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    14. Gribar SC, Richardson WM, Sodhi CP, Hackam DJ. Больше не невинный наблюдатель: эпителиальные толл-подобные рецепторы сигнализируют о развитии воспаления слизистой оболочки. Молекулярная медицина . 2008;14(9-10):645–659. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    15. Den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TBH. Врожденная передача сигналов лектином C-типа DC-SIGN диктует иммунные ответы. Иммунология рака, иммунотерапия . 2009;58(7):1149–1157. [PubMed] [Google Scholar]

    16. Пала П., Гомес-Роман В.Р., Гилмор Дж., Калибу П. Африканский взгляд на иммунитет слизистых оболочек и ВИЧ-1. Иммунология слизистых оболочек . 2009;2(4):300–314. [PubMed] [Академия Google]

    17. Шеклетт Б.Л. Иммунный ответ на ВИЧ и ВИО в слизистых тканях: «место, место, место» Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 2010;5(2):128–134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    18. Черутти А., Пуга И., Колс М. Врожденный контроль ответов В-клеток. Тенденции в иммунологии . 2011;32(5):202–211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    19. Gaudet RG, Breden F, Plummer F, Berry JD. Молекулярная характеристика репертуара цервикальных и системных В-клеток: уникальные, но перекрывающиеся иммунные компартменты человека, устойчивого к ВИЧ-1. мАТ . 2011;3(2):184–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    20. Дерби Н., Мартинелли Э., Роббиани М. Миелоидные дендритные клетки при ВИЧ-1-инфекции. Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 2011; 6: 379–384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    21. ван дер Влист М., ван дер Аар АМГ, Грингхуис С.И., Гейтенбек Т.Б.Х. Врожденная передача сигналов при ВИЧ-1-инфекции дендритных клеток. Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 2011;6:348–352. [PubMed] [Академия Google]

    22. Смед-Соренсен А., Лоре К. Дендритные клетки на стыке врожденного и адаптивного иммунитета к ВИЧ-1. Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 2011;6:405–410. [PubMed] [Google Scholar]

    23. Бланше Ф., Морис А., Митчелл Дж. П., Пиге В. Взгляд на путь ВИЧ: от дендритных клеток до распространения инфекции в CD4 + Т-клетках. Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 2011 [PubMed] [Google Scholar]

    24. Li Q, Estes JD, Schlievert PM, et al. Глицерин монолаурат предотвращает передачу ВИО через слизистые оболочки. Природа . 2009; 458(7241):1034–1038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    25. Bouschbacher M, Bomsel M, Verronèse E, et al. Ранние случаи передачи ВИЧ через реконструированную слизистую оболочку влагалища человека. СПИД . 2008;22(11):1257–1266. [PubMed] [Google Scholar]

    26. Fox CH, Kotler D, Tierney A, Wilson CS, Fauci AS. Обнаружение РНК ВИЧ-1 в собственной пластинке у больных СПИДом и желудочно-кишечными заболеваниями. Журнал инфекционных болезней . 1989;159(3):467–471. [PubMed] [Google Scholar]

    27. Asin SN, Fanger MW, Wildt-Perinic D, Ware PL, Wira CR, Howell AL. Передача ВИЧ-1 первичными клетками эпителия матки и стромальными фибробластами. Журнал инфекционных болезней . 2004;190(2):236–245. [PubMed] [Google Scholar]

    28. Hocini H, Becquart P, Bouhlal H, et al. Активный и селективный трансцитоз бесклеточного вируса иммунодефицита человека через плотно поляризованный монослой клеток эндометрия человека. Журнал вирусологии . 2001;75(11):5370–5374. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    29. Dezzutti CS, Guenthner PC, Cummins JE, et al. Первичные эпителиальные клетки шейки матки и предстательной железы не продуктивно инфицированы, но секвестрируют вирус иммунодефицита человека типа 1. Journal of Infectious Diseases . 2001;183(8):1204–1213. [PubMed] [Google Scholar]

    30. Wu Z, Chen Z, Phillips DM. Эпителиальные клетки половых органов человека захватывают бесклеточный вирус иммунодефицита человека типа 1 и передают вирус на CD4 9Клетки 0231 + : последствия для механизмов передачи половым путем. Журнал инфекционных болезней . 2003;188(10):1473–1482. [PubMed] [Google Scholar]

    31. Nazli A, Chan O, Dobson-Belaire WN, et al. Воздействие ВИЧ-1 напрямую нарушает целостность эпителиального барьера слизистой оболочки, что способствует микробной транслокации. Патогены PLoS . 2010;6(4)e1000852 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    32. Fontenot D, He H, Hanabuchi S, et al. Продукция TSLP эпителиальными клетками, подвергшимися воздействию вируса иммунодефицита, запускает DC-опосредованную инфекцию слизистой оболочки CD4 + Т-клетки. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 2009;106(39):16776–16781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    33. Fontenot D. Роль эпителиальных клеток слизистой оболочки в ВИЧ-инфекции [диссертации и тезисы] UT Высшая школа биомедицинских наук в Хьюстоне; 2010. http://digitalcommons.library.tmc.edu/utgsbs_dissertations/28. [Google Scholar]

    34. Yu H, Tudor D, Alfsen A, Labrosse B, Clavel F, Bomsel M. Пептид P5 (остатки 628–683), включающий всю проксимальную область мембраны gp41 ВИЧ-1 и его кальций- сайт связывания, является мощным ингибитором инфекции ВИЧ-1. Ретровирусология . 2008;5, статья 93 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    35. McKinnon LR, Kaul R. Качество и количество: слизистые CD4 + Т-клетки и восприимчивость к ВИЧ. Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 2012;7(2):195–202. [PubMed] [Google Scholar]

    36. McKinnon LR, Nyanga B, Chege D, et al. Характеристика подмножества Т-клеток CD4 + шейки матки человека, коэкспрессирующих множественные маркеры восприимчивости к ВИЧ. Журнал иммунологии . 2011;187(11):6032–6042. [PubMed] [Google Scholar]

    37. Gosselin A, Monteiro P, Chomont N, et al. Периферическая кровь CCR4 + CCR6 + и CXCR3 + CCR6 + CD4 + Т-клетки обладают высокой восприимчивостью к ВИЧ-1. Журнал иммунологии . 2010;184(3):1604–1616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    38. Monteiro P, Gosselin A, Wacleche VS, et al. Память CCR6 + CD4 + Т-клетки являются предпочтительными мишенями для продуктивной ВИЧ-инфекции 1 типа независимо от экспрессии ими интегрина β 7. Журнал иммунологии . 2011;186(8):4618–4630. [PubMed] [Google Scholar]

    39. Kader M, Wang X, Piatak M, et al. α 4 + β 7hiCD4 + Т-клетки памяти содержат большинство клеток Th-17 и преимущественно инфицируются во время острой SIV-инфекции. Иммунология слизистых оболочек . 2009;2(5):439–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    40. Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, et al. Дифференциальное истощение Т-клеток Th27 CD4 при патогенных и непатогенных лентивирусных инфекциях. Кровь . 2008;112(7):2826–2835. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    41. Favre D, Lederer S, Kanwar B, et al. Критическая потеря баланса между популяциями регуляторных клеток Th27 и Т при патогенной ВИО-инфекции. Патогены PLoS . 2009;5(2)e1000295 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    42. Arthos J, Cicala C, Martinelli E, et al. Белок оболочки ВИЧ-1 связывается и передает сигналы через интегрин α 4 β 7, рецептор самонаведения слизистой оболочки кишечника для периферических Т-клеток. Природа Иммунология . 2008;9(3):301–309. [PubMed] [Google Scholar]

    43. Манель Н., Унутмаз Д., Литтман Д.Р. Дифференцировка клеток TH-17 человека требует трансформирующего фактора роста- β и индукции ядерного рецептора ROR γ t. Природа Иммунология . 2008;9(6):641–649. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    44. Schutyser E, Struyf S, Van Damme J. Хемокин CC CCL20 и его рецептор CCR6. Обзоры цитокинов и факторов роста . 2003;14(5):409–426. [PubMed] [Google Scholar]

    45. Cremel M, Berlier W, Hamzeh H, et al. Характеристика секреции CCL20 эпителиальными вагинальными клетками человека: участие в привлечении предшественников клеток Лангерганса. Журнал биологии лейкоцитов . 2005;78(1):158–166. [PubMed] [Google Scholar]

    46. Илиев И.Д., Милети Э., Маттеоли Г., Чиеппа М., Рескиньо М. Эпителиальные клетки кишечника способствуют дифференцировке регуляторных Т-клеток, защищающих от колита, посредством кондиционирования дендритных клеток. Иммунология слизистых оболочек . 2009;2(4):340–350. [PubMed] [Google Scholar]

    47. Rescigno M, Di Sabatino A. Дендритные клетки в кишечном гомеостазе и заболеваниях. Журнал клинических исследований . 2009;119(9):2441–2450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    48. Li Q, Agno JE, Edson MA, Nagaraja AK, Nagashima T, Matzuk MM. Трансформирующий фактор роста в рецептор β типа 1 необходим для целостности и функционирования женских половых путей. Генетика PLoS . 2011;7(10)e1002320 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    49. Sharkey DJ, Macpherson AM, Tremellen KP, Mottershead DG, Gilchrist RB, Robertson SA. TGF- β опосредует провоспалительную передачу сигналов семенной жидкости в эпителиальных клетках шейки матки человека. Журнал иммунологии . 2012;189(2):1024–1035. [PubMed] [Google Scholar]

    50. Irnidayanti Y. Влияние ретиноевой кислоты на репродуктивные органы плода мышей ( Mus musculus ) SwissWebster. Международный журнал медицинских и биологических наук . 2012; 6: 223–225. [Google Scholar]

    51. Deng L, Shipley GL, Loose-Mitchell DS, et al. Координация регуляции производства и передачи сигналов ретиноевой кислоты эстрогеном в эндометрии человека. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 2003;88(5):2157–2163. [PubMed] [Google Scholar]

    52. Takahashi T, Eitzman B, Bossert NL, et al. Трансформирующие факторы роста β 1, β 2 и β 3 экспрессия матричной РНК и белка в матке и влагалище мышей во время индуцированного эстрогеном роста: сравнение с другими генами, регулируемыми эстрогеном. Рост и дифференцировка клеток . 1994;5(9):919–935. [PubMed] [Google Scholar]

    53. Lester RT, Yao XD, Ball TB, et al. Экспрессия и реактивность Toll-подобных рецепторов увеличиваются при виремической инфекции ВИЧ-1. СПИД . 2008;22(6):685–694. [PubMed] [Google Scholar]

    54. Пандреа И., Содора Д.Л., Сильвестри Г., Апетрей С. В дикой природе: инфекция вируса иммунодефицита обезьян (SIV) у естественных хозяев. Тенденции в иммунологии . 2008;29(9):419–428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    55. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Микробная транслокация является причиной системной иммунной активации при хронической ВИЧ-инфекции. Природная медицина . 2006;12(12):1365–1371. [PubMed] [Google Scholar]

    56. Mandl JN, Barry AP, Vanderford TH, et al. Различная передача сигналов TLR7 и TLR9 и продукция интерферона типа I отличают патогенные и непатогенные вирусные инфекции СПИДа. Природная медицина . 2008;14(10):1077–1087. [PubMed] [Google Scholar]

    57. Vermund SH, Tabereaux PB, Kaslow R. Учебник по медицине СПИДа . 1999. [Google Scholar]

    58. Tomescu C, Abdulhaqq S, Montaner LJ. Доказательства врожденного иммунного ответа как коррелята защиты у серонегативных субъектов с высоким уровнем воздействия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 (HESN) Clinical and Experimental Immunology . 2011;164(2):158–169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    59. Boulet S, Kleyman M, Kim JY, et al. Комбинированный генотип высокоэкспрессирующих аллелей KIR3DL1 и HLA-B∗57 связан со сниженным риском заражения ВИЧ. СПИД . 2008;22(12):1487–1491. [PubMed] [Google Scholar]

    60. Jennes W, Verheyden S, Demanet C, et al. Передовой опыт: устойчивость к инфекции ВИЧ-1 среди африканских секс-работниц связана с ингибирующим KIR в отсутствие у них лигандов HLA. Журнал иммунологии . 2006; 177(10):6588–659.2. [PubMed] [Google Scholar]

    61. Matte C, Lajoie J, Lacaille J, Zijenah LS, Ward BJ, Roger M. Функционально активные полиморфизмы HLA-G связаны с риском гетеросексуальной инфекции ВИЧ-1 у африканцев. женщины. СПИД . 2004;18(3):427–431. [PubMed] [Google Scholar]

    62. MacDonald KS, Fowke KR, Kimani J, et al. Влияние супертипов HLA на восприимчивость и резистентность к инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. Журнал инфекционных болезней . 2000; 181(5):1581–1589.. [PubMed] [Google Scholar]

    63. Локетт С.Ф., Робертсон Дж.Р., Бреттл Р.П., Яп П.Л., Миддлтон Д., Браун А.Дж.Л. Несовпадающие аллели лейкоцитарного антигена человека защищают от передачи ВИЧ гетеросексуальным путем. Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 2001;27(3):277–280. [PubMed] [Google Scholar]

    64. Liu C, Carrington M, Kaslow RA, et al. Ассоциация полиморфизмов лейкоцитарного антигена человека класса I и транспортера, ассоциированного с генами процессинга антигена, с резистентностью к инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. Журнал инфекционных болезней . 2003;187(9):1404–1410. [PubMed] [Google Scholar]

    65. Dorak MT, Tang J, Penman-Aguilar A, et al. Передача ВИЧ-1 и совместного использования аллелей HLA-B в серодискордантных гетеросексуальных парах Замбии. Ланцет . 2004;363(9427):2137–2139. [PubMed] [Google Scholar]

    66. Ball TB, Ji H, Kimani J, et al. Полиморфизмы IRF-1, связанные с устойчивостью к инфекции ВИЧ-1 у неинфицированных кенийских секс-работников, подвергшихся сильному воздействию. СПИД . 2007;21(9):1091–1101. [PubMed] [Google Scholar]

    67. Bochud PY, Hersberger M, Taffé P, et al. Полиморфизмы Toll-подобного рецептора 9 влияют на клиническое течение ВИЧ-1-инфекции. СПИД . 2007;21(4):441–446. [PubMed] [Google Scholar]

    68. Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Генетическая рестрикция ВИЧ-инфекции и прогрессирования СПИДа делеционным аллелем структурного гена CKR5. Исследование роста и развития гемофилии, Многоцентровое когортное исследование СПИДа, Многоцентровое когортное исследование гемофилии, Городская когорта Сан-Франциско, Исследование ALIVE. Наука . 273: 1856–1862. [PubMed] [Google Scholar]

    69. Huang Y, Paxton WA, Wolinsky SM, et al. Роль мутантного аллеля CCR5 в передаче ВИЧ-1 и прогрессировании заболевания. Природная медицина . 1996;2(11):1240–1243. [PubMed] [Google Scholar]

    70. Eugen-Olsen J, Iversen AKN, Garred P, et al. Гетерозиготность по делеции гена CKR-5 приводит к увеличению выживаемости без СПИДа и более медленному снижению CD4 Т-лимфоцитов в когорте ВИЧ-серопозитивных лиц. СПИД . 1997;11(3):305–310. [PubMed] [Google Scholar]

    71. De Roda Husman AM, Koot M, Cornelissen M, et al. Ассоциация между генотипом CCR5 и клиническим течением ВИЧ-1-инфекции. Анналы внутренней медицины . 1997;127(10):882–890. [PubMed] [Google Scholar]

    72. Meyer L, Magierowska M, Hubert JB, et al. Ранний защитный эффект гетерозиготности CCR-5 Δ32 на прогрессирование заболевания ВИЧ-1: связь с вирусной нагрузкой. СПИД . 1997;11(11):F73–F78. [PubMed] [Академия Google]

    73. Zimmerman PA, Buckler-White A, Alkhatib G, et al. Наследственная устойчивость к ВИЧ-1, обусловленная инактивирующей мутацией хемокинового рецептора 5 CC: исследования в популяциях с контрастными клиническими фенотипами, определенным расовым происхождением и количественным риском. Молекулярная медицина . 1997;3(1):23–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    74. Michael NL, Chang G, Louie LG, et al. Роль вирусного фенотипа и дефектов гена CCR-5 в передаче ВИЧ-1 и прогрессировании заболевания. Природная медицина . 1997;3(3):338–340. [PubMed] [Google Scholar]

    75. Misrahi M, Teglas JP, N’Go N, et al. Вариант хемокинового рецептора CCR5 при передаче ВИЧ-1 от матери ребенку и прогрессировании заболевания у детей. ЯМА . 1998;279(4):277–280. [PubMed] [Google Scholar]

    76. Бакши С.С., Чжан Л., Хо Д., Тан С., Пахва С.Г. Распределение CCR5 δ 32 у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, и его связь с течением заболевания. Клинико-диагностическая лаборатория иммунологии . 1998;5(1):38–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    77. Smith MW, Dean M, Carrington M, et al. Контрастное генетическое влияние вариантов CCR2 и CCR5 на ВИЧ-инфекцию и прогрессирование заболевания. Исследование роста и развития гемофилии (HGDS), Многоцентровое когортное исследование СПИДа (MACS), Многоцентровое когортное исследование гемофилии (MHCS), Городская когорта Сан-Франциско (SFCC), Исследование ALIVE. Наука . 1997; 277: 959–965. [PubMed] [Google Scholar]

    78. Kostrikis LG, Huang Y, Moore JP, et al. Аллель хемокинового рецептора CCR2 задерживает прогрессирование заболевания ВИЧ-1 и связан с мутацией промотора CCR5. Природная медицина . 1998;4(3):350–353. [PubMed] [Google Scholar]

    79. Gonzalez E, Kulkarni H, Bolivar H, et al. Влияние сегментарных дупликаций, содержащих ген CCL3L1, на восприимчивость к ВИЧ-1/СПИДу. Наука . 2005;307(5714):1434–1440. [PubMed] [Google Scholar]

    80. Colobran R, Adreani P, Ashhab Y, et al. Множественные продукты, полученные из двух локусов CCL4: высокая частота нового полиморфизма у пациентов с ВИЧ + . Журнал иммунологии . 2005;174(9):5655–5664. [PubMed] [Google Scholar]

    81. Малим М.Х., Беняш П.Д. Факторы рестрикции ВИЧ и механизмы уклонения. Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 2012;2(5)a006940 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    82. Laguette N, Benkirane M. Как Samhd1 меняет наше представление об ограничении вирусов. Тенденции в иммунологии . 2012; 33:26–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    83. Mous K, Jennes W, Camara M, et al. Анализ экспрессии LEDGF/p75, APOBEC3G, TRIM5alpha и тетерина в сенегальской когорте серонегативных лиц, подвергшихся воздействию ВИЧ-1. PLoS Один . 2012;7e33934 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    84. Ghosh M, Shen Z, Fahey JV, Cu-Uvin S, Mayer K, Wira CR. Trappin-2/Elafin: новая врожденная молекула против вируса иммунодефицита человека-1 женской репродуктивной системы человека. Иммунология . 2010;129(2):207–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    85. Ghosh M, Fahey JV, Shen Z, et al. Анти-ВИЧ-активность цервикально-влагалищных выделений ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных женщин коррелирует с врожденными антимикробными уровнями и антителами IgG. ПлоС Один . 2010;5(6)e11366 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    86. Drannik AG, Nag K, Yao X-D, et al. Активность элафина против ВИЧ-1 выше, чем у его предшественника, траппина-2, в эпителиальных клетках гениталий. Журнал вирусологии . 2012;86(8):4599–4610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    87. Burgener A, Rahman S, Ahmad R, et al. Всестороннее протеомное исследование идентифицирует серпиновые и цистатиновые антипротеазы как новые корреляты устойчивости к ВИЧ-1 в слизистой оболочке шейки и влагалища работниц секс-индустрии. Журнал исследований протеома . 2011;10(11):5139–5149. [PubMed] [Google Scholar]

    88. Rowland-Jones SL, Dong T, Fowke KR, et al. Цитотоксические Т-клеточные ответы на множественные консервативные эпитопы ВИЧ у устойчивых к ВИЧ проституток в Найроби. Журнал клинических исследований . 1998;102(9):1758–1765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    89. Kaul R, Plummer FA, Kimani J, et al. ВИЧ-1-специфические ответы лимфоцитов CD8 + слизистой оболочки шейки матки ВИЧ-1-устойчивых проституток в Найроби. Журнал иммунологии . 2000;164(3):1602–1611. [PubMed] [Google Scholar]

    90. Kaul R, Trabattoni D, Bwayo JJ, et al. ВИЧ-1-специфический IgA слизистых оболочек в группе устойчивых к ВИЧ-1 кенийских секс-работников. СПИД . 1999;13(1):23–29. [PubMed] [Google Scholar]

    91. Fowke KR, Kaul R, Rosenthal KL, et al. ВИЧ-1-специфические клеточные иммунные реакции среди устойчивых к ВИЧ-1 секс-работников. Иммунология и клеточная биология . 2000;78(6):586–595. [PubMed] [Академия Google]

    92. Iqbal SM, Ball TB, Kimani J, et al. Повышенное количество Т-клеток и экспрессия RANTES в слизистой оболочке половых органов у устойчивых к ВИЧ-1 кенийских работников коммерческого секса. Журнал инфекционных болезней . 2005;192(5):728–738. [PubMed] [Google Scholar]

    93. Alimonti JB, Koesters SA, Kimani J, et al. Ответ CD4 + Т-клеток у подвергшихся воздействию ВИЧ серонегативных женщин качественно отличается от такового у ВИЧ-инфицированных женщин. Журнал инфекционных болезней . 2005;191(1):20–24. [PubMed] [Google Scholar]

    94. Devito C, Hinkula J, Kaul R, et al. Нейтрализующий IgA, специфичный к кросс-кладам ВИЧ-1, в слизистых и системных компартментах подверженных воздействию ВИЧ-1 устойчиво серонегативных субъектов. Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 2002;30(4):413–420. [PubMed] [Google Scholar]

    95. Almeida JR, Price DA, Papagno L, et al. Превосходный контроль репликации ВИЧ-1 с помощью Т-клеток CD8 + отражается их авидностью, полифункциональностью и клональным оборотом. Журнал экспериментальной медицины . 2007;204(10):2473–2485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    96. Betts MR, Nason MC, West SM, et al. Непрогрессирующие ВИЧ преимущественно поддерживают высокофункциональные ВИЧ-специфические CD8 + Т-клетки. Кровь . 2006;107(12):4781–4789. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    97. Pereyra F, Addo MM, Kaufmann DE, et al. Генетическая и иммунологическая гетерогенность среди лиц, которые контролируют ВИЧ-инфекцию в отсутствие терапии. Журнал инфекционных болезней . 2008;197(4):563–571. [PubMed] [Google Scholar]

    98. Bélec L, Ghys PD, Hocini H, et al. Цервиковагинальные секреторные антитела к вирусу иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), которые блокируют трансцитоз вируса через плотные эпителиальные барьеры у серонегативных африканских женщин, подвергшихся сильному воздействию ВИЧ-1. Журнал инфекционных болезней . 2001;184(11):1412–1422. [PubMed] [Google Scholar]

    99. Hocini H, Bomsel M. Инфекционный вирус иммунодефицита человека может быстро проникать через плотный эпителиальный барьер человека путем трансцитоза в процессе, нарушенном иммуноглобулинами слизистой оболочки. Журнал инфекционных болезней . 1999; 179 (дополнение 3): S448–S453. [PubMed] [Google Scholar]

    100. Lajoie J, Poudrier J, Massinga-Loembe M, et al. Различия в паттернах экспрессии иммунорегуляторных цитокинов в системных отделах и отделах половых путей ВИЧ-1-инфицированных работников коммерческого секса в Бенине. Иммунология слизистых оболочек . 2008;1(4):309–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

    101. Lajoie J, Poudrier J, Massinga Loembe M, et al. Паттерны экспрессии хемокинов в системных отделах и отделах половых путей связаны с инфекцией ВИЧ-1 у женщин из Бенина. Журнал клинической иммунологии . 2010;30(1):90–98. [PubMed] [Google Scholar]

    102. Fowke KR, Nagelkerke NJD, Kimani J, et al. Устойчивость к ВИЧ-1 среди устойчиво серонегативных проституток в Найроби, Кения. Ланцет . 1996;348(9038):1347–1351. [PubMed] [Google Scholar]

    103. Пламмер Ф.А., Болл Т.Б., Кимани Дж., Фоук К.Р. Устойчивость к ВИЧ-1 среди секс-работников в Найроби: что обеспечивает защиту и почему она возникает? Иммунологические письма . 1999;66(1–3):27–34. [PubMed] [Google Scholar]

    104. Kaul R, Rowland-Jones SL, Kimani J, et al. Поздняя сероконверсия у устойчивых к ВИЧ проституток Найроби, несмотря на ранее существовавшие ВИЧ-специфические ответы CD8 + .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *