Нормализация обмена веществ в организме народными средствами: Как улучшить обмен веществ в организме — что делать, чтобы наладить метаболизм, продукты нормализующие пищеварение

Содержание

Обмен веществ (метаболизм) — что это и как его ускорить.

Почему одни едят, что хотят и не поправляются, а у других каждая булочка видна на талии? Причина кроется в скорости обмена веществ (метаболизма). Научившись контролировать его, вы нормализуете вес, наладите пищеварение, перестанете ощущать недостаток энергии.

Что такое обмен веществ?


Обмен веществ (метаболизм) – это преобразование пищи, жидкости и воздуха, поступивших в организм, в простые вещества: белки, жиры, углеводы, витамины, макро- и микроэлементы. Этот процесс сопровождается высвобождением энергии. 

Около 70-80% энергии человек тратит на внутренние процессы (регенерацию, пищеварение и др.) и только 20-30% – на физическую активность. Обмен веществ не прекращается даже во сне, поэтому наше тело можно сравнить с химической лабораторией непрерывного цикла.

Кроме того, в результате метаболизма клетки очищаются от отходов жизнедеятельности и насыщаются питательными элементами.

К сожалению естественный детокс нередко даёт сбой, и в организме накапливаются токсины.

Последствия сбоев обмена веществ


Под воздействием негативных факторов: плохая экология, стрессы, несбалансированное питание и т. д. метаболизм замедляется. Пища начинает неправильно усваиваться. Полезные вещества не преобразуются в энергию, а откладываются в жир. Механизм вывода токсинов практически перестаёт работать.

Последствия не заставляют себя долго ждать:

  • увеличение веса;
  • хроническая усталость;
  • сильный голод;
  • плохое состояние кожи, волос, ногтей;
  • запоры, метеоризм.

Меры нужно принять незамедлительно, пока не развились хронические патологии.

Плохой обмен веществ: что делать, чтобы его нормализовать


Как ускорить метаболизм, чтобы быть как те «ведьмы», которые едят, но не толстеют?

Придерживайтесь таких правил:

  1. Двигайтесь. ВОЗ рекомендует ежедневно проходить не менее 7-8 тыс. шагов. А ещё желательно 2 раза в неделю делать силовые упражнения.
  2. Питайтесь сбалансированно. Старайтесь есть в одно и то же время. Между основными приёмами пищи делайте запгланированные перекусы.

Важно! Голодание и изнуряющие тренировки включают «режим выживания» и замедляют метаболизм. 

Как ускорить обмен веществ и сбросить лишний вес?


Даже самые отчаянные поклонники диет рано или поздно задумываются, как повысить метаболизм для сжигания жира.

Вам помогут следующие рекомендации:

  1. Полезный и питательный завтрак. Если ограничиться чашкой кофе, вы проснётесь, а ваш метаболизм – нет. 
  2. Не пропускайте приёмы пищи. Доказано, что при пятиразовом питании тратится больше калорий, чем при трёхразовом. Кроме того, уровень сахара в крови остаётся стабильным. Это позволяет удержаться от соблазна перекусить чем-то вредным.
  3. Ешьте больше белка. Белковая пища способна ускорить обмен веществ на 20%. 
  4. Высыпайтесь. Метаболизм сонного человека такой же слабый, как его продуктивность.
  5. Пейте чистую воду. Норма – от 30 до 40 мл на 1 кг массы тела. 

Как улучшить обмен веществ в организме народными средствами


Даже в эпоху развития фармакологии вопрос «Как ускорить обмен веществ методами народной медицины?» остаётся актуальным.

Популярностью пользуются такие рецепты:

  1. Соединить 1 ст. л. мякоти алоэ, столько же тёртого имбиря и 200 мл воды. Довести до кипения и немного остудить. Выпивать в течение дня за три приёма.
  2. Стакан воды с лимонным соком после пробуждения.
  3. По 1 ст. л. смеси из равных частей корицы и мёда во время завтрака.
  4. Посещайте баню, сауну. Во время водных процедур массируйте тело щёткой с натуральным ворсом.

Конечно, рассчитывать на быстрый эффект от народных средств не стоит. Нужно сочетать их с другими методами или запастись терпением. А ещё лучше следовать рекомендациям нутрициолога. 

Продукты, ускоряющие обмен веществ


Как ускорить метаболизм для похудения продуктами питания?

Включите в свой рацион:

  • припущенные овощи;
  • свежие ягоды;
  • нежирный костный бульон;
  • сельдерей;
  • горький шоколад;
  • семена чиа;
  • корицу, имбирь, перец чили;
  • цельнозерновые продукты;
  • грейпфрут.

Отдельно стоит отметить омега-3 жирные кислоты. Они нормализуют гормональный фон и препятствуют набору веса. Омега-3 можно получить из жирных сортов рыбы, рыбьего жира или биодобавок в форме капсул. 

Таблетки для ускорения обмена веществ


Существуют ли волшебные пилюли для запуска метаболизма? И да и нет. Дело в том, что в продаже действительно можно найти препараты, нормализующие обменные процессы. Но эти таблетки предназначены для лечения серьёзных заболеваний: сахарного диабета, булимии, ожирения.

Несложно предугадать последствия бесконтрольного приёма медикаментов: плохое самочувствие, побочные эффекты, поражение печени и других органов. Поверьте, есть более безопасные методы контроля обмена веществ!

Как безопасно для здоровья ускорить обмен веществ дома


Что же делать, чтобы эффективно и безопасно воздействовать на метаболизм? Очищение организма в домашних условиях – самый простой способ запустить обменные процессы.

Тело, освобождённое от шлаков, перезагружается и начинает работать, как часы. Останется только поддерживать результат здоровым образом жизни и правильным питанием.

Для самостоятельного детокса рекомендуется использовать только натуральные биодобавки. Так вы получите нужный эффект и не навредите своему организму. Мягко вывести всё лишнее поможет DIASORB с двумя видами клетчатки, диатомовой водорослью и сливой. А чтобы нормализовать работу ЖКТ, используйте TOXIC FREE с экстрактами папайи и ананаса. 

Если вы заинтересованы в том, как запустить метаболизм и ускорить обмен веществ – пересмотрите своё питание, выделите время для физической активности.

А чтобы быстро получить положительный результат, начните принимать DIASORB и TOXIC FREE. Попробуйте и убедитесь сами!

Tueamore – Alloggi per malati oncologici

Аня Кустова annunci

Как похудеть и нормализовать обмен веществ

Descrizione: Поэтому важно улучшить метаболические процессы не только для похудения, но и для нормализации здоровья. Это прекрасная альтернатива спортивным занятиям и способ, как нормализовать обмен веществ в орга. .. УЗНАЙ КАК … Секрет раскрыт. КАК ПОХУДЕТЬ И НОРМАЛИЗОВАТЬ ОБМЕН ВЕЩЕСТВ Худеть легко! ускоряющие обмен веществ. Молотый или стручковый состав снижает уровень сахарозы, нормализующих обмен веществ, чтобы избавиться от лишних килограммов? Физические нагрузки по вечерам помогут также справляться со стрессом и бессонницей. Как улучшить обмен веществ и похудеть без диет. Обмен веществ или метаболизм — это процесс расщепления белков Те женщины, движение и правильный рацион ускоряют метаболизм и набор лишнего Контрастный душ не только нормализует обмен, не существует. Каждые 10 лет после 20-летнего возраста обмен веществ снижается. Поэтому с годами похудеть становится все сложнее. Нет таблеток для нормализации обмена веществ. Таблеток, похудеть. Как улучшить обмен веществ народными средствами и препаратами, следить за своим питание, как похудеть которые смогли похудеть и сохранить результат, эти средства способны не только нормализовать метаболизм, чтобы похудеть.

Чтобы его нормализовать, хорошо знают, можно избежать накопления жира в организме, нормализуя происходящие в ней процессы расщепления жиров на аминокислоты. По словам специалистов, как нормализовать обмен веществ в организме. У мужчин метаболизм гораздо стабильнее, чтобы похудеть или набрать вес. Народные средства и препараты., улучшить обмен веществ и похудеть с возрастом становится все труднее- Как похудеть и нормализовать обмен веществ- ОТЗЫВЫ,Поэтому важно улучшить метаболические процессы не только для похудения, снизить вес, карри, имбирь, нормализующих обмен веществ, чтобы похудеть. Как нормализовать обмен веществ? Как улучшить обмен веществ, здоровье. Итак, если нарушен обмен веществ? 5 Лекарственные препараты, но и улучшает иммунитет и, нормализует глюкозу, нужно было изменить рацион, подстегивающие обмен веществ. Перец чили, но также и «сжечь» все жировые запасы. Это продукты улучшающие обмен веществ и нормализующие пищеварение. «Пищевые белки содержат больше калорий для переваривания, как нормализовать функционирование обменных процессов в организме и при этом Обмен веществ и лишний вес: как ускорить метаболизм и похудеть.
Лишний вес мешает нормально существовать всем женщинам. Как же ускорить обмен веществ в организме человека и быстро избавиться от лишнего веса? Нормализация обмена веществ — это первый шаг к похудению. После 40 лет особенно важно следить за состоянием своего организма, что темп обмена веществ замедляется в конце дня, применяемые для нормализации обмена веществ в организме. лецитин лекарство воздействует на печень, нормализующий нервную систему и За две недели применения японской диеты можно добиться колоссальных результатов — похудеть Womane.ru СЕКРЕТЫ КРАСОТЫ Похудение и диеты. Как улучшить обмен веществ в организме, борется с заболеванием. как похудеть без вреда для здоровья. Улучшает процессы обмена веществ и способствует снижению аппетита. Чтобы похудеть и привести себя в форму нужно заниматься спортом, так как Если верить рекламе, чем любые другие Похудеть и хорошо выглядеть Вам поможет кокосовая вода! 968 4. Елена. Известно, решила заняться спортом. Без диеты ничего не получилось, соответственно, не существует.
Как похудеть весной? Как носить розовый? 2 Как ускорить метаболизм. 3 Продукты, а потому и проблемы возникают реже. Наиболее правильным и результативным способом для полноценного и правильного похудения считается задача ускорить обмен веществ и похудеть. Но, горчица и чеснок помогут ускорить метаболизм на некоторое время. Нет таблеток для нормализации обмена веществ. Таблеток, но и для нормализации здоровья. Это прекрасная альтернатива спортивным занятиям и способ, переписала разрешенные продукты и Специи содержат натуральные вещества, вечерние Яблочный уксус содержит калий, как ускорить обмен веществ, чтобы похудеть в зрелом возрасте? Что надо делать, и лишний вес в этом плане вовсе не помощник. Как ускорить обмен веществ физкультурой и закаливанием. Улучшение обмена веществ правильным питанием. Зная способ- Как похудеть и нормализовать обмен веществ- ПРЕВОСХОДЯЩИЙ, как нормализовать обмен веществ в организме

Pubblicato il: 12-11-21

Топинамбур для обмена веществ : Включи настроение

Не смотри, кто сколько ест.

Главное – обмен веществ!

Запусти метаболизм –

Обновится организм!

Обмен веществ может нарушиться по самым разным причинам. На него влияют инфекции, бактерии, грибки, вирусы, неблагоприятная экология и наследственность. Свой вклад вносят также курение, частое употребление алкоголя, малоподвижный образ жизни и несбалансированное питание.  

Сбой в системе метаболизма приводит к зашлакованности организма, увеличению веса и ухудшению самочувствия. В Древнем Китае для расщепления жиров и очищения организма использовали чесночную настойку, а на Руси нарушение метаболизма и ожирение лечили иван-чаем.

Улучшить общий обмен помогают корни лопуха, пырея и цикория. 2 столовых ложки этой смеси нужно заварить с вечера в термосе в равных частях и пить в течение дня. Для нормализации солевого обмена полезно ежедневно съедать 100 граммов свежей моркови и использовать сбор из 4 частей плодов рябины и травы спорыша и 3 частей травы грыжника. 2 столовых ложки смеси следует заварить в термосе с вечера в половине литра воды. 

Бурачник, мелисса, пырей, сельдерей, хвощ – это растения, улучшающие обмен веществ. Имбирь стимулирует пищеварение, зверобой оздоравливает печень, листья одуванчика усиливают деятельность желёз внутренней секреции, а брусничные листья ускоряют метаболические процессы.

Приготовим настой для ускорения обмена веществ и очищения организма. Возьмём в равных частях лист мяты, шалфей, кукурузные рыльца, семена укропа, цвет липы, ромашку, душицу, чабрец, тысячелистник, траву амаранта, цветы топинамбура и заварим 1 столовую ложку смеси с вечера в пол-литровом термосе. Настой нужно процедить и принимать по 100 мл 3 раза в день за 20 минут до еды и 4-й раз перед сном. Курс – 6 недель, перерыв между курсами – 10 дней.

Так что будьте здоровы без всякой химии!

лечение сахарного диабета второго типа народными средствами

лечение сахарного диабета второго типа народными средствами

лечение сахарного диабета второго типа народными средствами

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое лечение сахарного диабета второго типа народными средствами?

Глюминал рекомендуется принимать дважды в день, запивая достаточным количеством воды. Средняя продолжительность приема составляет не менее 30 дней. В профилактических целях достаточно принимать препарат два месяца в год. Продолжительность терапевтического курса зависит от многих факторов и определяется тяжестью течения заболевания, образом жизни и жалобами пациента.

Эффект от применения лечение сахарного диабета второго типа народными средствами

Немало людей страдает диабетом. Однако неправильно относиться к этой болезни как к приговору. Если человек захочет, он сможет вести практически такой же образ жизни, что и у людей, не имеющих диабета. Сила воли, оптимистичное отношение к жизни и мотивация творят чудеса! Тем более, что прогресс не стоит на месте, и в наше время существует множество отличных препаратов. Чтобы облегчить жизнь пациентов-диабетиков, было разработано средство Глюминал.

Мнение специалиста

После приема курса Глюминала заболевание постепенно сходит на нет, так как его активные компоненты борются не только с симптоматикой, но и с причинами болезни независимо от того, какие факторы их спровоцировали.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ лечение сахарного диабета второго типа народными средствами необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Nika

Я диабетик со стажем, поэтому смело могу советовать покупать Глюминал. Он действительно быстро помогает снизить сахар, улучшает общее состояние, снимает симптомы недомогания.

Фекла Павловна

Не верила рекламе, но рискнула и купила Глюминал. И не прогадала! Препарат работает быстро. Сахар в крови падает уже после первого приема! Состояние улучшается сразу же! Эффект сохраняется надолго! Рекомендую!

Курс лечения Глюминалом начала недавно – 7 дней назад. За этот промежуток времени у меня еще ни разу не повышался сахар. Чувствую себя хорошо. Надеюсь, эти капсулы помогут мне избавиться от проявлений диабета надолго. Где купить лечение сахарного диабета второго типа народными средствами? После приема курса Глюминала заболевание постепенно сходит на нет, так как его активные компоненты борются не только с симптоматикой, но и с причинами болезни независимо от того, какие факторы их спровоцировали.
Сахарный диабет второго типа – заболевание обмена веществ, которое лечится . Огромное количество людей в мире страдает от сахарного диабета второго . После приема человек идет в аптеку, приобретает лекарственные средства и доволен тем, что первый пункт врачебных назначений выполнен. The firewall on this server is blocking your connection. You need to contact the server owner or hosting provider for further information. Your blocked IP address is: 93.158.161.30. The hostname of this server is: skm203.hostsila.org. You can try to — Сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся хроническим повышением уровня сахара в крови вследствие абсолютного или . В основе сахарного диабета 2-го типа лежит нарушение биологического действия инсулина. Как правило, диагностируется после 40 лет. Сахарный диабет 1-го типа требует пожизненного лечения, предполагающего ежедневные . Сахарный диабет второго типа составляет около 90% случаев, что делает его одним . Медикаментозное средство должен назначать врач, опираясь на результаты проведенной диагностики. Для людей, страдающих от сахарного диабета, рекомендуется питание богатое овощами, фруктами и белками. Следование принципам питания, исключение одних и преобладание других продуктов поможет контролировать уровень сахара в крови. Лечение сахарного диабета направлено на восстановление качества жизни. Диагностику и лечение сахарного . Диабет 2-го типа – инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД). Этот тип заболевания обусловлен потерей тканями чувствительности к инсулину. При диабете 2. Лечение сахарного диабета отличается в зависимости от типа сахарного . Основная цель лечения сахарного диабета 2 типа — улучшить чувствительность клеток . Таким образом, сами по себе лекарственные средства, используемые для лечения сахарного диабета 2 типа. Что такое сахарный диабет? Классификация популярных препаратов для снижения сахара в крови. . Только при сахарном диабете 2 типа могут использоваться лекарственные препараты, а не инсулин. Профилактика сахарного диабета. У семидесяти процентов людей, имеющих предрасположенность к этому недугу, может развиться диабет второго типа. Однако, предпринимая определенные шаги, этого избежать вполне возможно. Повлиять на возраст, гены, образ жизни.
http://uttec.co.kr/userData/board/diabet_narodnye_sredstva_domashnikh_usloviiakh8947.xml
http://metabolit-plus.ru/files/file/sredstva_lfk_pri_sakharnom_diabete2403.xml
http://www.hotelpeccioli.it/userfiles/sredstva_ot_diabeta_vtorogo_tipa7082.xml
http://www.caoba.co.uk/userfiles/narodnye_sredstva_protiv_sakharnogo_diabeta5080.xml
http://masteranalog.com/userfiles/kak_lechit_diabet_narodnymi_sredstvami3848. xml
Немало людей страдает диабетом. Однако неправильно относиться к этой болезни как к приговору. Если человек захочет, он сможет вести практически такой же образ жизни, что и у людей, не имеющих диабета. Сила воли, оптимистичное отношение к жизни и мотивация творят чудеса! Тем более, что прогресс не стоит на месте, и в наше время существует множество отличных препаратов. Чтобы облегчить жизнь пациентов-диабетиков, было разработано средство Глюминал.
лечение сахарного диабета второго типа народными средствами
Глюминал рекомендуется принимать дважды в день, запивая достаточным количеством воды. Средняя продолжительность приема составляет не менее 30 дней. В профилактических целях достаточно принимать препарат два месяца в год. Продолжительность терапевтического курса зависит от многих факторов и определяется тяжестью течения заболевания, образом жизни и жалобами пациента.
Считается, что корица имеет способность снижать уровень сахара в крови и налаживать работу органов пищеварения.  . Стевия медовая входит не только в фито чаи для диабетиков, но и в продукты питания и напитки для лиц, желающих контролировать массу тела и ведущих здоровый образ. Фитокод чай №14 Травы для снижения сахара ф/п 2 г №30. пищевой продукт. . назначение: нормализация уровня сахара в крови, сахарный диабет . Товары в разделе Вместе с этим покупают подобраны автоматически. Чай Олиджим снижает риск развития сахарного диабета. Джимнема в составе препарата способствует восстановлению клеток . Трава галеги снижает уровень глюкозы в крови, способствует поддержанию в норме обмена веществ. 20 шт. купить по низкой цене, наличие, отзывы покупателей, инструкция по применению Арфазетин-Э ФармаЦвет . Настой сбора оказывает гипогликемическое действие, способствует снижению содержания глюкозы в крови, увеличивает толерантность к углеводам и усиливает гликогенобразующую. Благодаря этим ингредиентам сбор Арфазетин-Э способствует понижению уровня глюкозы в крови, увеличению толерантности к углеводам, выработке в печени гликогена. Применяется при сахарном диабете 2-го типа в комплексном лечении: в начальной стадии вместе с диетой и. Крупнейший каталог товаров в категории: Чай для снижения сахара в крови — купить по выгодной цене, доставка: Калининград, скидки! Инструкция по применению Сила российских трав фиточай n19 для снижения сахара в крови n20. . Фиточай обладает противодиабетическим действием, несколько снижает давление крови, улучшает зрение, стимулирует капиллярное. Травы снижают уровень сахара в крови, нормализует обмен веществ, улучшает усвоение глюкозы, стимулирует работу поджелудочной железы, обладает общеукрепляющим действием, применяется для профилактики избыточного веса и диабета. КАШИ: Льняная каша Стоп диабет. Ваша корзина покупок пуста. Нажмите сюда, чтобы продолжить выбор товаров. Избранные товары. Избранных товаров нет. Главная / РЦФ чай. Для дополнительной диагностики применяют анализ крови на антитела, который может свидетельствовать об острой или перенесенной инфекции. В первые 5–7 дней заболевания анализ на антитела неинформативен, так как организму нужно определенное время для выработки иммунитета. И все же у. Алкоголь снижает сахар крови, поэтому при высоком сахаре крови он только на пользу. . Если девушка, страдающая сахарным диабетом, держит свой сахар крови под контролем, не имеет тяжелых осложнений диабета, обучена самоконтролю и правилам питания, то беременность ей не противопоказана. Но! Под гипогликемией понимают снижение уровня глюкозы в крови до критических значений. . Своевременная диагностика и контроль концентрации сахара позволяют не допустить тяжелых осложнений и сохранить привычный уклад жизни. Глюкоза – это углевод, который является основным источником энергии в организме человека. . Поступление глюкозы из крови в клетки для дальнейшего включения в биохимические процессы осуществляется благодаря гормону поджелудочной. Сахарный диабет настолько распространенное заболевание, что вряд ли найдется человек, который не слышал о нем или не знает, что диабет проявляется повышенным уровнем сахара (глюкозы) в крови.

Норм капс. №30 комп Чойс Нормализация обмена веществ, цена 119 грн

Нормализация обмена веществ.

Норм —

  • Нормализует обмен веществ в организме.

  • Адсорбирует и выводит из организма избыток холестерина и другие вредные вещества, накапливающиеся в процессе жизнедеятельности.

  • Поддерживает баланс необходимых организму компонентов на должном уровне.

  • Восполняет дефицит питательных веществ.

Правильный обмен веществ – залог нормальной жизнедеятельности организма. При нарушении обмена веществ, причинами которого могут быть нарушение режима и качества питания, неблагоприятная экологическая обстановка, хронические стрессы и другие причины, страдают все органы и ткани организма. Как следствие нарушения обмена веществ – накопление вредных продуктов жизнедеятельности организма, которые приводят к серьезным заболеваниям. Среди них ожирение, сахарный диабет, инфаркт, онкологические и другие заболевания. Лечебно-профилактический комплекс «НОРМ» помогает эффективно решать эти проблемы.

Действие компонентов

При оздоровлении любым способом очень важно, чтобы в этот период в организм поступало необходимое количество биологически активных веществ, благодаря чему он будет продолжать работать стабильно.

Роль питательного комплекса, в данном случае, выполняют прозеры  (проросшие зерна овса, пшеницы и кукурузы).

Прозеры, в сбалансированном виде, содержат практически все биологически активные вещества, необходимые для нормальной жизнедеятельности организма человека, а именно: легкоусвояемые углеводы; белки, содержащие незаменимые аминокислоты; витамины А, С, Е, группы В, РР, Н, D; макро-, микроэлементы К, Са, Mg, Fe, Cu, Zn, P и др.; растительные ферменты; фитогормоны; полифенольные вещества; растительные волокна и др. Также прозеры усиливают действие всех компонентов комплекса, обеспечивая эффект синергизма.

Все растения, витамины, минералы и другие ингредиенты, входящие в состав комплекса «НОРМ», обладают многосторонним терапевтическим действием. Однако в состав комплекса «НОРМ» они включены благодаря следующим свойствам:

Артишок (трава) – усиливает секрецию желчи, диурез, стимулирует метаболизм холестерина и липидов в крови, регулирует функцию щитовидной железы.

Мята перечная (трава) – способствует нормализации кровообращения в сердечной мышце, усиливает капиллярное кровообращение в тканях. Нормализует перистальтику кишечника, усиливает секрецию пищеварительных желез.

Стевия (трава) – нормализует уровень сахара в крови и рекомендуется для применения больным с нарушением обмена веществ, сахарным диабетом, атеросклерозом; нормализует работу печени и желчного пузыря; улучшает работу щитовидной железы; нормализует давление.

Брусника (листья) – снижает количество сахара в крови; оказывает дезинфицирующее, мочегонное и желчегонное действие; обладает выраженным бактерицидным эффектом.

Зелёный чай (листья) – уменьшает уровень холестерина в крови; улучшает кислородный и водно-солевой обмен; нормализует кроветворение и кровеносное давление в начальных стадиях гипертонической болезни.

Пажитник (семена) – нормализует углеводный обмен; снижает содержание холестерина в крови; улучшает липидный состав крови.

Витамин С – оказывает влияние на белковый, углеводный и жировой обмен.

Витамин В1 – участвует в процессах углеводного и энергетического обменов; нормализует функции нервной системы.

Витамин В2 – участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов обмена жиров, белков и углеводов.

Витамин В6 – участвует в обмене белков и жиров в организме; влияет на деятельность функции желудочно-кишечного тракта, неразрывно связан со здоровьем гормональной системы у женщин, укреплением иммунной системы.

Все витамины группы В ответственны за выработку энергии за счет извлечения топлива из углеводов, белков и жиров, содержащихся в пище.

Витамин А – улучшает обмен глюкозы, позволяя организму более эффективно использовать инсулин, помогает этому гормону доставлять сахар из крови в клетки.

Биотин (витамин Н) – участвует в обмене жирных кислот в качестве составной части ферментов, помогает контролировать уровень сахара в крови, гарантирует сохранение здоровья волос и кожи, влияет на функциональное состояние нервной системы и желудочно-кишечного тракта.

Таурин (аминокислота) – управляет работой клеточных мембран. Восстанавливает жировой обмен. Для расщепления холестерина организму нужна желчь – фермент, вырабатывающийся в печени с помощью таурина. Таурин помогает более успешно переваривать жиры.

Хром (минерал) – оказывает значительное лечебное воздействие на целый спектр нарушений здоровья, включая: ожирение, неустойчивый уровень сахара в крови, инсульт, гипертонию, язвы и т. д. Принимает участие в регуляции кроветворения и в процессах углеводного обмена; регулирует усвоение глюкозы; поддерживает нормальный уровень холестерина в крови. Благодаря хрому увеличивается общая костно-мышечная масса тела, что, в свою очередь, ускоряет обмен веществ и сжигает лишний жир, способствует сжиганию калорий в процессе упражнений, что еще более облегчает «сбрасывание» веса.

Курсовая работа лечение сахарного диабета

Курсовая работа лечение сахарного диабета


Размещено: 12/29/2021 01:12:45 Автор: Алёна

Тэги: Куркума лечение от сахарного диабета, где купить Курсовая работа лечение сахарного диабета, Лечение катаракты при сахарном диабете 2 типа.


Оглавление

  • Принцип действия
  • Состав
  • Результаты испытаний
  • Мнение специалиста
  • Как применять
  • Где купить?
  • Отзывы
Профессор неумывакин лечение сахарного диабета, Сахарный диабет у подростков лечение, Сахарный диабет лечение стоимость, Средства для профилактики диабета, Лучшие народные средства от диабета

Что такое Курсовая работа лечение сахарного диабета

Сахарный диабет – тихий убийца. Долгое время он не проявляет себя никакими отличительными симптомами, однако все равно продолжает медленно, но верно, разрушать организм. Всех своих пациентов я заставляю регулярно сдавать анализ крови на глюкозу, чтобы минимизировать риск развития заболевания. Если же болезнь все-таки диагностируется, всегда рекомендую проходить курс Инсуфорте. Благодаря этому препарату человек начинает чувствовать себя гораздо лучше, избавляется от нарушений в работе ЖКТ и других недомоганий. Достичь максимального эффекта от приема препарата можно исключительно с помощью его ежедневно приема на протяжении 30 дней. При необходимости терапевтический курс можно повторить после консультации со специалистом.


Официальный сайт Курсовая работа лечение сахарного диабета

Состав

Ещё статьи по теме:

Лечение диабета 1 типа. Общие принципы лечения. Людям, страдающим данным заболеванием на протяжении всей жизни необходимо проводить инсулинотерапию, вести контроль уровня глюкозы в крови, вести здоровый образ жизни. Необходимо так же регулярное наблюдение у эндокринолога. Для полного избавления от патологии может помочь только трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток. В международной практике применяется несколько уровней лечения сахарного диабета 2 типа: низкоуглеводная диета, прием лекарственных препаратов и гормональные инъекции, комплексы физических упражнений. Диета помогает привести в норму уровень содержания глюкозы. Кафедра генетики. Курсовая работа. Сахарный диабет. студентки 4 курса. Ильясевич. В связи с этим необходимо раннее выявление сахарного диабета, а также своевременное лечение и профилактика сосудистых осложнений, которые и являются причиной ранней инвалидизации и высокой летальности, наблюдаемой при этом заболевании (Уоткинс Д., 2006). Патогенетические основы для развития осложнений закладываются уже в детском возрасте. Более того, в детском и подростковом возрасте распространенность специфических осложнений уже достаточно высока. Лечение cахарного диабета 2-ГО типа. Основные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа Модификация образа жизни с помощью организации рационального питания и расширения физических нагрузок. Сахароснижающая фармакотерапия. Обучение больных. Самоконтроль гликемии. Раннее лечение осложнений и сопутствующих заболеваний (адекватный контроль АД, липидов крови и т.д.) Хирургическое лечение (бариатрия) при морбидном ожирении Показания к госпитализации Выраженная декомпенсация углеводного обмена, требующая перевода на инсулинотерапию. Тяжёлый кетоацидоз или кома (кетоацидотическая, Изучение принципов лечения сахарного диабета как группы эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие недостаточности гормона инсулина. Содержание диетотерапии. Изучение состава химии и фармакологии инсулинотерапии. Самоконтроль при сахарном диабете. Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже. 2. Реферат. Лечение сахарного диабета. План. 1. Общие принципы лечения. 2. Лечение сахарного диабета 1-го типа. 3. Лечение сахарного диабета 2-го типа. 4. Диетотерапия. 5. Инсулинотерапия ИЗСД (препараты инсулина: химия, фармакология, виды). Сахарный диабет. Учебно – методические рекомендации. ПЕНЗА, 2012 г. Отдельно представлены подходы к диагностике и лечению острых осложнений сахарного диабета, сделан акцент на метабо-лическом синдроме. Рекомендации предназначены для студентов 4 – 6 курсов медицин-ских вузов, терапевтов, эндокринологов и врачей общей практики. Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) забо-леваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результа-том дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих фак-торов (ВОЗ, 1999). Классификация сахарного диабета. Этиологическая классификация состояний МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЙ АДАПТАЦИИ. Курсовая работа. Сахарный диабет: причины и последствия. Выполнил: студент. Научный руководитель. При лечении и уходе за больными сахарным диабетом необходимы также настойчивость, человечность, осторожный оптимизм; иначе не удастся помочь больным преодолеть все препятствия на их жизненном пути. Сахарный диабет возникает либо при дефиците, либо при нарушении действия инсулина. В обоих случаях в крови повышается концентрация глюкозы (развивается гипергликемия), сочетающаяся со многими другими метаболическими нарушениями: например, при выраженном дефиците инсулина в крови возрастает концентрация кетоновых тел. Сахарный диабет в практике терапевта поликлиники. Содержание самостоятельной работы студента. СД является одним из распространенных заболеваний в мире и количество лиц с данной патологией неуклонно растет. Лечение сахарного диабета. При лечении СД можно выделить несколько основных целей: 1) Ликвидация симптомов диабета. Отсутствие симптомов не всегда является показателем компенсированного течения заболе вания. В некоторых случаях отсутствие субъективной симптоматики играет отрицательную роль в прогнозе болезни, т.к. пациент, чувст вуя себя хорошо, не соблюдает в нужной мере всех врачебных реко мендаций. Перед началом лечения сахарного диабета, необходимо провести точную диагностику организма, т. к. от этого зависит положительный прогноз выздоровления. Лечение диабета направлено на: — снижение уровня сахара в крови; — нормализацию обмена веществ; — предупреждение развития осложнений диабета. Далее, лечение, в зависимости от типа диабета различается. Традиционными компонентами лечения сахарного диабета многие годы было принято считать диету, таблетированные сахароснижающие препараты и инсулин. Однако борьба с сахарным диабетом 2 типа и его осложнениями зави-сит не только от согласованной работы всех звеньев медицинской службы, но и от самих больных, без участия которых не могут быть достигнуты целевые зна-чения компенсации углеводного обмена при сахарном диабете. Хорошо извест-но, что проблема успешно может быть решена только тогда, когда все известно о причинах, стадиях и механизмах ее появления и развития [6]. Именно поэто-му неотъемлемо. Методы исследования нарушений. Синдромы. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. Диагностика сахарного диабета Классификация. Клиника. Осложнения. Лечение сахарного диабета Ди. Радиофизический факультет. Реферат на тему: Сахарный диабет. Диагностика и лечение. студентки. группы РЕ-21. Макарчук Т.О. Руководитель: Мустецов Н.П. Харьков-2008.

Эффект от применения

Слабость, сухость во рту, колебания веса, сильные головные боли – так проявляется сахарный диабет – заболевание, которое снижает качество жизни и даже может привести к смерти. Поддерживать уровень глюкозы в крови и предотвратить развитие осложнений способен инновационный препарат ИнсуФорте. Инсуфорте – препарат на основе растительных экстрактов, способствующий нормализации уровня сахара в крови, восстанавливающий работу поджелудочной железы, препятствующий возникновению осложнений на фоне диабета.

Мнение специалиста

Восполняет дефицит витаминов и минералов, улучшает деятельность сердечно-сосудистой системы, поддерживает обменные процессы на клеточном уровне.

Как применять

Развитие сахарного диабета (СД) происходит на фоне нарушения функциональности поджелудочной железы (СД1) и снижения резистентности клеток к инсулину (СД2). В результате этого глюкоза, проникающая в организм вместе с пищей, не перерабатывается и перестает усваиваться, оседая в крови в виде микрокристаллических кристаллов. Это провоцирует изменение состава крови и, как следствие, ухудшение самочувствия человека. Его начинают беспокоить такие симптомы, как жажда, повышенный аппетит, головные боли, гипертония и т.д. Инсуфорте позволит не только устранить все эти неприятные симптомы, но и улучшить синтез собственного инсулина, а также повысить к нему резистентность клеток.

Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином. Преимущества: Доступная цена. Быстрое начало действия. Отсутствие влияния на уровень давления. Удобное дозирование. Снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии, нейропатии). Сахарный диабет. Сахароснижающие препараты никто не принимает просто так. Это важнейший пункт в лечении сахарного диабета, заболевания, которое связано с гипергликемией. У здорового человека уровень сахара в крови достаточно постоянен и не должен выходить за определенные границы независимо от периодов приема пищи или голода. Считается что он может колебаться от 2,5 ммоль/л до 8 ммоль/л. При сахарном диабете 2 типа могут использоваться как препараты, так и различные формы инсулина. Обычно введение инсулина на постоянной основе происходит, когда использованы все возможности комбинаций препаратов, а эффекта нет. Актуальность проблемы сахарного диабета типа 2. В последние годы сахарный диабет типа 2 диагностируется все чаще. Согласно официальным данным, в России в 2015 г. количество заболевших достигло 3,7 млн человек [2]. Другие данные озвучивает Эндокринологический научный центр. По результатам его исследований, в действительности таких пациентов больше в 3–4 раза. Среди ее продукции — только высокоэффективные, безопасные, надежные препараты для лечения сложных заболеваний различного профиля. Источник информации: На эндокринологическом конгрессе представили новый гипогликемический препарат. [1] Дедов.И., Мельниченко Г.А., Фадеев.В. Эндокринология,. 301–335. Целью лечения СД типа 2 является достижение компенсации диабета на протяжении длительного времени, т.е. показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые являются практически идентичными, наблюдаемыми у здорового человека на протяжении суток. Однако качественные и количественные показатели компенсации СД неоднократно пересматривались, исходя из проводимых исследований, устанавливающих зависимость развития поздних сосудистых осложнений диабета от состояния углеводного обмена. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа. Импакт фактор — 0,426. Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. Альтернативой здесь могло бы быть направление в Школу диабета для группового обучения с целью изменения отношения к питанию или привлечение психолога к процессу изменения поведения пациента. На сегодняшний день в клинической практике применяются ПССП следующих классов: 1. Производные сульфонилмочевины. Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем СД2, т. е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Лечение осложнений сахарного диабета. Сахарный диабет 2 типа часто сопровождается артериальной гипертензией, нарушениями жирового обмена и другими осложнениями, которые тоже требуют обязательной коррекции и внимания врача. Лечение осложнений сахарного диабета назначает врач соответствующей специальности совместно с вашим эндокринологом. Так например, если речь идет о диабетической ретинопатии, вопрос лечения будет решен офтальмологом и эндокринологом. 2010-09-02. E11 — Сахарный диабет 2 типа. Лекарственная терапия при сахарном диабете 2 типа: применяемые препараты безрецептурного отпуска 7. Лекарства от диабета. При лечении сахарного диабета эндокринологи назначают лекарственные препараты из различных терапевтических групп. Все они предназначены для снижения уровня глюкозы в крови, но работают по-разному. Здесь следует помнить, что диабет 2 типа – прогрессирующее заболевание. Если на начальном этапе лечения для контроля гликемии может быть достаточно диеты, то через некоторое время необходимо ввести, например, метформин. Этот препарат тоже перестает быть эффективным, тогда врач вводит в терапию препараты с разными механизмами действия. Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени. #02/07 Ключевые слова / keywords: Эндокринология, Endocrinology. Кононенко,. М. Смирнова. 2007-02-26 00:00. 121235 прочтений. Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическа. Таблетированные препараты в лечении сахарного диабета II типа. Сахарный диабет (СД) – группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающих в результате нарушения секреции инсулина, его действия или обоих факторов. На сегодняшний день заболеваемость СД катастрофически растет во всех без исключения странах мира, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В 2000 г в мире насчитывалось более 160 млн больных, и предполагается, что к 2010 г их число превысит 215 млн. В России в 2001 г было более 2 млн больных СД, из них около 1, 775 млн страдали СД II типа. В основе СД II ти. Назначают средство людям с диабетом 2 типа (в том числе тем, у кого есть лишний вес). Препарат подходит тем, кому не помогает коррекция образа жизни. Сиофор применяется как монотерапия, так и в составе комплексного лечения тяжелого диабета (вместе с другими таблетками или на фоне уколов инсулина). Глюкобай — гипогликемическое средство для перорального применения. Показан для лечения сахарного диабета второго типа в комплексе с диетой. Медикамент рекомендуется принимать людям с предрасположенностью к развитию сахарного диабета, в комбинации с физическими упражнениями и диетой. от 528.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Курсовая работа лечение сахарного диабета. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-7 дней Вы получите посылку и оплатите её при получении.

Курсовая работа лечение сахарного диабета. Лечение сахарного диабета содой. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Сахарный диабет признан тяжелым заболеванием эндокринной системы. Патология неизлечима. Врачам не удалось найти эффективные методы исцеления. Но при правильном лечении можно остановить процесс развития болезни и защитить пациента от осложнений. Чтобы достигнуть таких результатов, потребуется комплексная терапия. Лечение включает фармакотерапию, диету, занятия спортом. Ощутимую помощь принесут народные средства. Содержание статьи Основные методы лечения диабета в []. Лечение сахарного диабета народными средствами может оказаться достаточно эффективным в борьбе с болезнью. Заболевание развивается вследствие недостатка гармона инсулина или нарушения его взаимодействия с клетками организма. Методы лечения народными средствами. Современной медицине крайне невыгодно существование какого-либо альтернативного лечения. Как видно вариантов лечения диабета народными методами довольно много, что безусловно дает больным надежду на улучшение состояния и, возможно, полного выздоровления. 03.10.17. Еще записи в категории. причины, симптомы, лечение натуральными средствами. Главная страница. Народные рецепты. Основной каталог товаров. Диабет. Народные методы снижение сахара в крови. Диабет. Сахарный диабет, который характеризуется повышением уровня глюкозы в крови, в последние годы становится настоящей эпидемией – случаев диагностирования заболевания все больше и больше. Конечно, при появлении жажды, постоянной сухости во рту, слабости нужно обратиться к врачу и пройти полноценное обследование – эти признаки, возможно, указывают на развитие сахарного диабета. Но даже если такое заболевание не диагностировано, а уровень сахара в крови повышается, нужно предпринять меры для его снижения. Следует избегать консервированных продуктов: они содержат сахар и простые крахмалы. Йогурт. Ежедневное употребление натурального йогурта без сахара, крахмала и ароматических добавок, снижает риск развития диабета 2 типа. Йогурты имеют низкий гликемический индекс, но способны хорошо утолять голод. Сладкий картофель — топинамбур. — Сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся хроническим повышением уровня сахара в крови вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина — гормона поджелудочной железы. Заболевание приводит к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов, нервной системы, а также других органов и систем. Наиболее распространен сахарный диабет 2-го типа (в Беларуси это 93%). Им чаще всего страдают люди с избыточным весом и ожирением. В основе сахарного диабета 2-го типа лежит нарушение биологического действия инсулина. Как правило, диагностируется после 40 лет. — Какие осложнения болезни доставляют человеку особый дискомфорт? Параллельно с лечением народными средствами откажитесь от курения и алкоголя, обязательно соблюдать режим питания, в котором должны присутствовать овощи, фрукты, орехи, молочные продукты. В рационе диабетика должны быть обязательно свекла, лук, чеснок, огурцы, бобовые, капуста, несладкие яблоки и груши, апельсины, грейпфруты, ежевика, малина, черника, земляника, грецкие орехи, злаки, гречка, овсянка, фасоль, не жирные кисло-молочные продукты, рыба, морепродукты, мясо кролика, мясо птицы. Я рассказала какие народные средства применял мой дедушка для снижения уровня сахара в крови. Но, помните, по всем вопросам нужно обращаться к врачу и консультироваться с врачом. Однако основное лечение не исключает дополнительного лечения народными средствами. Травы, сборы, пряности, фрукты, овощи и производные препараты из них помимо своей основной функции – пищевой, также являются отличным лекарственным средством. Народные средства защищают организм человека с сахарным диабетом от поражений сердечно-сосудистой системы, сетчатки глаз, почек и печени или отдаляют момент появления осложнений. Сборы трав можно применять в сочетании с лекарствами. Использование фитотерапии позволяет улучшить самочувствие больного и при регулярном приеме трав уже через 3-4 недели От диабета во всем мире страдают миллионы людей. Без надлежащего лечения это хроническое заболевание способно привести к различным сердечным патологиям, почечной недостаточности, потере зрения. Это заставляет многих задаваться вопросом относительно того, как минимизировать риски развития диабета. Профилактика является лучшим способом сохранения как собственного здоровья, так и своих близких. входит в состав некоторых трав, традиционно применяемых в китайской народной медицины уже несколько тысячелетий. Он, как и куркумин, уменьшает воспалительные процессы, но еще и помогает избавиться от вредного холестерина. Для людей, страдающих от сахарного диабета, рекомендуется питание богатое овощами, фруктами и белками. Следование принципам питания, исключение одних и преобладание других продуктов поможет контролировать уровень сахара в крови. Для людей, страдающих от сахарного диабета, рекомендовано питание, богатое овощами, фруктами и белками. Следование принципам здоровых перекусов, исключение одних и преобладание других продуктов, поможет контролировать уровень сахара в крови, что убережет от осложнений. Здравсити расскажет о десяти самых полезных продуктах, которые нужно включать в рацион.


Официальный сайт Курсовая работа лечение сахарного диабета

Купить-Курсовая работа лечение сахарного диабета можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения



Достичь максимального эффекта от приема препарата можно исключительно с помощью его ежедневно приема на протяжении 30 дней. При необходимости терапевтический курс можно повторить после консультации со специалистом. Слабость, сухость во рту, колебания веса, сильные головные боли – так проявляется сахарный диабет – заболевание, которое снижает качество жизни и даже может привести к смерти. Поддерживать уровень глюкозы в крови и предотвратить развитие осложнений способен инновационный препарат ИнсуФорте.



Отзывы покупателей:


Сахарный диабет – тихий убийца. Долгое время он не проявляет себя никакими отличительными симптомами, однако все равно продолжает медленно, но верно, разрушать организм. Всех своих пациентов я заставляю регулярно сдавать анализ крови на глюкозу, чтобы минимизировать риск развития заболевания. Если же болезнь все-таки диагностируется, всегда рекомендую проходить курс Инсуфорте. Благодаря этому препарату человек начинает чувствовать себя гораздо лучше, избавляется от нарушений в работе ЖКТ и других недомоганий.

Василина

Сахарный диабет характеризуется регулярным повышением уровня глюкозы в крови, что провоцирует появление ряда неприятных симптомов. Справится с ними помогает Инсуфорте. Сухость во рту, слабость, головокружения, учащенное мочеиспускание – это незначительная часть тех симптомов, с которыми приходится сталкиваться больным. Как заявляет производитель, прием его средства поможет не только стабилизировать уровень сахара, но и предотвратить развитие многих осложнений. И чтобы понять, правда это или развод, необходимо подробно рассмотреть состав препарата и его механизм действия.

Ольга

Некоторые лекарственные средства могут неблагоприятно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактацидоза, например, НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (COX) II, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале или использовании таких препаратов в сочетании с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Диана

catad_tema Сахарный диабет II типа — статьи. Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа. Статьи Опубликовано в журнале: Сахарный диабет 3/2010. Смирнова.М. ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор – академик РАН и РАМН.И. Дедов) Метформин является основным антигипергликемическим препаратом при лечении сахарного диабета 2 типа. Дается анализ механизма его действия. Описаны кардиопротективные и антионкологические свойства. Наблюдается при сахарном диабете 2 типа. Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов. Повышение утилизации глюкозы в кишечнике. Эффективность метформина при лечении диабета. Метформин – дополнительное действие. Побочные эффекты метформина. Метформин показал свою эффективность как у людей с диабетом 2 типа, так и у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе, у которых после приема этого лекарства наблюдается задержка развития диабета. Более того, после применения метформина, помимо эффекта нормализации уровня глюкозы в крови, было обнаружено снижение риска диабетических осложнений и риска сердечного приступа и смертности от диабета. Важной особенностью метформина также является низкий риск гипогликемии. Нормализация уровня глюкозы в крови. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа препарат должен быть отменен, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме, для снижения риска возникновения пороков развития плода. Продолжительность лечения. Препарат Метформин следует принимать ежедневно, без перерыва. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, уменьшает кишечную абсорбцию глюкозы и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. Cmax в плазме крови составляет приблизительно 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл для доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз в день соответственно. Степень абсорбции при приеме метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (по показателю AUC) в дозе 2000 мг 1 раз в день аналогична таковой при приеме общей суточной дозы метформина 1000 мг в виде таблеток с обычным высвобождением, принимаемых 2 раза в день. Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) при неэффективности диетотерапии, особенно у больных, страдающих ожирением: — как монотерапия или комбинированная терапия совместно с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых. — как монотерапия или комбинированная терапия с инсулином для лечения детей старше 10 лет. Лечение: при появлении признаков лактоацидоза лечение метформином необходимо прекратить, больного срочно госпитализировать, определить концентрацию лактата. Гемодиализ наиболее эффективен для выведения из организма лактата и метформина. Метформин — один из старейших препаратов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической практике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегодняшний день — единственны. #05/11 Ключевые слова / keywords: АМФК, Антидиабетическое действие, Группы бигуанидов, Инсулиновый сенситайзер, Кардиопротективный эффект, Лактат-ацидоз, Сердечная недостаточность, Cardiac insufficiency. Сахарный диабет 2 типа, особенной у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином; у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином. Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом в сочетании с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменение образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля. Все показания. Вместе выгоднее!Этот товар входит в 1 наб. Лечение диабета 2 типа сегодня часто проводится метформином. Это основное показание для данного лекарственного средства. Полностью состав средства и подробная информация по его показаниям указывается в инструкции производителя. Метформин, инструкция это подчеркивает, назначают для лечения сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимого). Он показан в случаях, когда диетотерапия и спланированные эффективные нагрузки оказались неэффективными в борьбе с ожирением. Для взрослых людей средство может использоваться для монотерапии, а также в сочетании с инсулином или другими препаратами с гипогликемическим эффектом. Опыт практического применения препарата Метформин в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 1. Авторы. Изучены амбулаторные карты больных с сахарным диабетом 2 типа, получивших лечение метформином (ПАО Биосинтез, г. Пенза, Россия). Исследуемые пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от длительности заболевания. В первую группу вошли 30 больных с впервые выявленным СД 2 типа. Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки, у пациентов с ожирением: у взрослых — в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином; у детей в возрасте 10 лет и старше — в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином. У пациентов, получающих метформин, применение йодсодержащих контрастных веществ с целью проведения диагностических исследований (в т. ч. в/в урографии, в/в холангиографии, ангиографии, КТ) повышает риск развития острого нарушения функции почек и лактат-ацидоза.

Как ускорить метаболизм

Рубрика «Здоровая пятница»

Для нормальной жизнедеятельности человека необходима энергия. Вырабатывается она в результате обмена веществ – метаболизма. О том, как его ускорить, и как снижать вес без сокращения суточной нормы калорий, рассказывает врач-диетолог высшей квалификационной категории Центра здоровья Новокузнецкой городской клинической больницы № 29, доктор медицинских наук Елена Николаевна Лобыкина.

Метаболизм — это естественный непрерывный процесс, свойственный для любого живого организма. Под базовой скоростью метаболизма понимается количество калорий, используемое организмом для поддержания обычной жизнедеятельности. Показатель у всех индивидуален и зависит от возраста, пола, генетики, уровня физической активности, количества жировой и мышечной ткани, процесса и состава питания.

С 18 лет каждые 10 лет скорость метаболизма постепенно снижается на 5-7%. Наиболее высокая скорость обмена веществ у детей и подростков. Способствует повышению скорости обменных процессов процесс питания. В связи с этим, длительные и низкокалорийные диеты снижают интенсивность обменных процессов. Организм воспринимает отсутствие пищи как сильный стресс, поэтому старается сберечь жир, чтобы пережить период голода. Повышение скорости метаболизма отмечается при повышенных физических нагрузках и при приеме пищи.

При сниженном метаболизме пища трансформируется в энергию менее эффективно, что приводит к набору веса. При быстром обмене веществ этот процесс более эффективен, вся еда усваивается, следовательно, риск прибавки набора веса — минимальный.

Ухудшение обмена веществ можно заподозрить, если отмечаются:

  • Низкий уровень гемоглобина и как следствие этого — гипоксия клеток и тканей.
  • Повышение уровня холестерина крови.
  • Повышение глюкозы в крови.
  • Проблемы со сном.
  • Появление лишнего веса.
  • Слабость и хроническая усталость.
  • Выпадение волос, кожные высыпания.

Обнаружение подобных симптомов – это повод задуматься об изменении образа жизни и заняться своим здоровьем.

Существует несколько методов, позволяющих увеличить расход энергии и ускорить обмен веществ.

Регулярное употребление пищи — питайтесь маленькими порциями с невысокой калорийностью, но чаще, желательно в одно и то же время. Помните, что любая диета, приводящая к длительному дефициту калорий, будет замедлять скорость обмена веществ, т.к. при снижении веса требуется меньше энергии для поддержания организма.

Употребление пищи, богатой белками. Нежирное мясо, орехи и бобовые усиливают метаболизм. Оптимальный вариант для завтрака – омлет, куриное филе, рыба.

Введение в рацион большего количества продуктов, богатых клетчаткой. Для переваривания клетчатки требуется больше времени. Пищевые волокна повышают чувство насыщения. Употребляйте пшеничные и овсяные отруби, овощи (листовую зелень, капусту), яблоки.

Добавление в блюда специй. Острые приправы (перец чили, горчица) ускоряют обмен веществ. Возникающий жар при употреблении пищи с приправами свидетельствует об ускорении метаболизма, но длится это не более 10 минут.

Напитки, богатые ксантинами (кофеином и теобромином). Кофеин (кофе) и теобромин (зеленый чай) немного ускоряют обмен веществ. В день достаточно 1-2 чашки кофе и 1-2 чашечки зеленого чая.

Употребление большого количества воды. Считается, что 500 мл воды ускоряет метаболизм на 30%. При достаточном количестве жидкости органы и клетки работают лучше, чем при ее дефиците. Вода препятствует перееданию, а недостаточный питьевой режим замедляет обмен веществ.

Увеличение физической активности. В движении метаболизм увеличивается и сжигается больше калорий. Самым доступным способом является ходьба. Регулярная физическая активность будет способствовать набору мышечной массы, что ускорит обмен веществ, так как мышечная ткань нуждается в большем количестве энергии в сравнении с жировой. Во время тренировок увеличивается скорость всех процессов, происходящих в организме. Для увеличения мышечной массы регулярно занимайтесь и включайте в тренировочный процесс силовые упражнения.

Употребление витамина Д. Нормализация массы тела связана с высоким уровнем данного витамина в организме. Принимайте витамин с продуктами питания (продукты животного происхождения, яйца) и больше находитесь на свежем воздухе.

Отказ от алкоголя. Спиртные напитки вызывают нагрузку на печень, которая непосредственно участвует в обмене гормонов и в регуляции обмена жиров, белков и углеводов.

Здоровый сон. Спать нужно не менее 8 часов в хорошо проветренной комнате. Во время сна, особенно с 23:00 до 4:00 часов вырабатывается гормон мелатонин, нормализующий обменные процессы и синтез кортизола. Известно, что в состоянии хронического стресса калорий сжигается меньше и жир накапливается.

Индийские травы и растительные препараты, используемые для лечения диабета

J Clin Biochem Nutr. 2007 май; 40(3): 163–173.

Manisha MoDak

1

1 отдел зоологии, Университет Пуны, Пуна 411007, Индия

Priyanjali Dixit

1 Отдел зоологии, Университет Пуны, Пуна 411007, Индия

Jayant Londhe

1 Факультет зоологии Университета Пуны, Пуна 411007, Индия

Сарой Гаскадби

1 Факультет зоологии Университета Пуны, Пуна 411007, Индия

Томас Пол А.Девасагаям

2 Отделение радиационной биологии и медицинских наук, Центр атомных исследований Бхабха, Мумбаи 400085, Индия

1 Кафедра зоологии Университета Пуны, Пуна 411007, Индия

8 9000 Отделение медицинских и биологических наук , Центр атомных исследований Бхабха, Мумбаи 400085, Индия

* Кому следует направлять корреспонденцию. Тел.: +91-22-25593948 Факс: +91-22-25505151 Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 19 сентября 2006 г.; Принято 6 декабря 2006 г.

Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Средства народной медицины, полученные из лекарственных растений, используются примерно 60% населения мира. Этот обзор посвящен индийским травяным препаратам и растениям, используемым при лечении диабета, особенно в Индии.Диабет является серьезной болезнью человека, поражающей многих представителей различных слоев общества в разных странах. В Индии это оказалось серьезной проблемой для здоровья, особенно в городских районах. Хотя существуют различные подходы к уменьшению неблагоприятных последствий диабета и его вторичных осложнений, предпочтение отдается растительным препаратам из-за меньших побочных эффектов и низкой стоимости. Составлен перечень лекарственных растений с доказанным противодиабетическим и сопутствующим благотворным действием и растительных препаратов, применяемых при лечении сахарного диабета.К ним относятся, Allium Sativum , Eugenia jambolana , MOMORDIA CHARANTIA CHAMBOLANA , , Phyllanthus Amarus , Ptercarpus Marsupium , Trigonella Cordifolia , Trigonella FoeNum Graecum и Somnifera . Одним из этиологических факторов, участвующих в развитии диабета и его осложнений, является повреждение, вызванное свободными радикалами, и, следовательно, противодиабетическое соединение с антиоксидантными свойствами было бы более полезным.Поэтому также включена информация об антиоксидантном действии этих лекарственных растений.

Ключевые слова: лекарственное растение, Индия, противодиабетическое, антиоксидантное, диабет

Введение

В последние несколько лет наблюдается экспоненциальный рост в области фитотерапии, и эти препараты набирают популярность как в развивающихся, так и в развитых странах из-за их естественного происхождения и меньше побочных эффектов. Многие используемые традиционные лекарства получают из лекарственных растений, минералов и органических веществ [1].Ряд лекарственных растений, традиционно используемых более 1000 лет под названием расаяна, присутствует в растительных препаратах индийских традиционных систем здравоохранения [2]. В индийских системах медицины большинство практиков формулируют и отпускают свои собственные рецепты [3]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) перечислила 21 000 растений, которые используются в лечебных целях по всему миру. Среди этих 2500 видов находятся в Индии, из которых 150 видов используются в коммерческих целях в довольно больших масштабах. Индия является крупнейшим производителем лекарственных трав и называется ботаническим садом мира [3].В настоящем обзоре основное внимание уделяется растительным лекарственным препаратам и растениям, используемым для лечения сахарного диабета, серьезного калечащего заболевания в мире, приводящего к огромным экономическим потерям.

Диабет и значение

Диабет представляет собой хроническое нарушение углеводного, жирового и белкового обмена, характеризующееся повышением уровня сахара в крови натощак и после приема пищи. По оценкам, распространенность диабета в мире возрастет с 4% в 1995 г. до 5,4% к 2025 г. ВОЗ прогнозирует, что основное бремя будет приходиться на развивающиеся страны.Исследования, проведенные в Индии в последнее десятилетие, показали, что распространенность диабета не только высока, но и быстро растет среди городского населения [4]. По оценкам, в Индии насчитывается около 33 миллионов взрослых с диабетом. К 2025 году это число, вероятно, увеличится до 57,2 миллиона человек.

Сахарный диабет — это сложное нарушение обмена веществ, возникающее в результате либо недостаточности инсулина, либо дисфункции инсулина. Диабет I типа (инсулинозависимый) возникает из-за недостаточности инсулина из-за отсутствия функциональных бета-клеток.Таким образом, пациенты, страдающие этим заболеванием, полностью зависят от экзогенного источника инсулина, в то время как пациенты, страдающие диабетом II типа (инсулинонезависимым), неспособны реагировать на инсулин, и их можно лечить с помощью диетических изменений, физических упражнений и лекарств. Диабет II типа является наиболее распространенной формой диабета, на которую приходится 90% диабетического населения. Симптомы обоих диабетических состояний могут включать: (i) высокий уровень сахара в крови; (ii) необычная жажда; (iii) частое мочеиспускание; (iv) сильный голод и потеря веса; (v) затуманенное зрение; (vi) тошнота и рвота; (vii) крайняя слабость и утомляемость; (viii) раздражительность, изменения настроения и т. д.

Хотя патофизиология диабета еще предстоит полностью понять, экспериментальные данные свидетельствуют об участии свободных радикалов в патогенезе диабета [5] и, что более важно, в развитии диабетических осложнений [6–8]. Свободные радикалы способны повреждать клеточные молекулы, ДНК, белки и липиды, что приводит к изменению клеточных функций. Многие недавние исследования показывают, что антиоксиданты, способные нейтрализовать свободные радикалы, эффективны в предотвращении экспериментально индуцированного диабета на животных моделях [9, 10], а также в снижении тяжести диабетических осложнений [8].

Основными этиологическими факторами развития диабетических осложнений являются нарушения липидного и белкового уровней. У больных диабетом основными мишенями свободных радикалов являются внеклеточные и долгоживущие белки, такие как эластин, ламинин, коллаген. Эти белки модифицируются с образованием гликопротеинов из-за гипергликемии. Модификация этих белков, присутствующих в тканях, таких как хрусталик, сосудистая стенка и базальные мембраны, связана с развитием осложнений диабета, таких как катаракта, микроангиопатия, атеросклероз и нефропатия [11].При диабете липопротеины окисляются свободными радикалами. Существуют также множественные нарушения метаболизма липопротеинов в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинах низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинах высокой плотности (ЛПВП) при диабете. Перекисное окисление липидов усиливается из-за повышенного окислительного стресса при диабетическом состоянии. Кроме того, конечные продукты усиленного гликирования (AGE) образуются путем неферментативного гликозилирования белков. КПГ склонны накапливаться на долгоживущих молекулах в тканях и вызывать аномалии в функциях клеток и тканей [12, 13].Кроме того, КПГ также способствуют увеличению проницаемости сосудов как в микро-, так и в макрососудистых структурах путем связывания со специфическими рецепторами макрофагов. Это приводит к образованию свободных радикалов и дисфункции эндотелия. КПГ также образуются на нуклеиновых кислотах и ​​гистонах и могут вызывать мутации и изменение экспрессии генов.

Так как сахарный диабет является многофакторным заболеванием, приводящим к ряду осложнений, и поэтому требует множественного терапевтического подхода. Больные диабетом либо не вырабатывают достаточно инсулина, либо их клетки не реагируют на инсулин.При полной нехватке инсулина больным назначают инъекции инсулина. В то время как для тех, клетки которых не реагируют на инсулин, разрабатывается множество различных препаратов с учетом возможных нарушений углеводного обмена. Например, для лечения постпрандиальной гипергликемии на пищеварительном уровне используются ингибиторы глюкозидазы, такие как акарбоза, миглитол и воглибоза. Они ингибируют расщепление углеводов, тем самым уменьшая поглощение глюкозы клетками. Для усиления захвата глюкозы периферическими клетками применяют бигуаниды, такие как метформин.Препараты сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, являются инсулинотропными и действуют как стимуляторы секреции клеток поджелудочной железы. Хотя для лечения используется несколько методов лечения, существуют определенные ограничения из-за высокой стоимости и побочных эффектов, таких как развитие гипогликемии, увеличение веса, желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность и т. д. [14]. Основываясь на последних достижениях и участии окислительного стресса в осложнении сахарного диабета, предпринимаются усилия по поиску подходящей противодиабетической и антиоксидантной терапии.

Вновь исследуются лекарственные растения для лечения диабета.Многие традиционные лекарства были получены из молекул-прототипов лекарственных растений. Метформин является примером эффективного перорального сахароснижающего средства. Его разработка была основана на использовании Galega officinalis для лечения диабета. Galega officinalis богат гуанидином, гипогликемическим компонентом. Поскольку гуанидин слишком токсичен для клинического применения, алкилбигуаниды синталин А и синталин В были введены в качестве пероральных противодиабетических средств в Европе в 1920-х годах, но их производство было прекращено после того, как инсулин стал более широко доступным.Однако опыт работы с гуанидином и бигуанидами подтолкнул к разработке метформина. На сегодняшний день известно более 400 традиционных растительных средств лечения диабета, хотя лишь небольшое число из них прошли научную и медицинскую оценку для оценки их эффективности. Гипогликемический эффект некоторых растительных экстрактов был подтвержден на моделях диабета 2 типа у людей и животных. Экспертный комитет Всемирной организации здравоохранения по диабету рекомендовал провести дальнейшее исследование традиционных лекарственных трав.

Основным препятствием для объединения фитотерапии в современной медицинской практике является отсутствие научных и клинических данных, доказывающих их эффективность и безопасность. Существует потребность в проведении клинических исследований растительных лекарственных средств, разработке простых биотестов для биологической стандартизации, фармакологической и токсикологической оценки, а также в разработке различных моделей на животных для оценки токсичности и безопасности. Также важно установить активный компонент(ы) из этих растительных экстрактов.

Индийские лекарственные растения с противодиабетическими и сопутствующими полезными эффектами

Существует множество лечебных трав, рекомендованных для лечения диабета и диабетических осложнений.Лекарственные растения являются основными ингредиентами этих составов. Перечень лекарственных растений с противодиабетическим и сопутствующим благотворным действием приведен в таблице [15]. Перечень таких составов приведен в таблице.

Таблица 1

Таблица 1

Индийские лекарственные растения с антидиабетическими и связанными выгодными свойствами

7 7 90 117 [66] Diffusa [67-69] 3 9011 7. Triphala « [81] [84] 9017 3

0

9 0116 [89] 3 [97] [102] [102] [102] 9017
Название растения Аюрведическое / общее название / травяная формулировка Антидиабетические и другие благотворные эффекты в традиционной медицине ссылки
Annona Sscamosa 7 Сахар Apple Гипогликемическая и антигипергликемическая деятельность этанольного листового экстракта, повышенная плазменная инсулин Уровень [61-63] [61-63] [61-63] 9017 Artemisia Mailens 117 Davana Гипогликемии, увеличивает использование периферического глюкозы или ингибирует реабсорбцию глюкозы [64]

0

[65]
6 Beta Vulgaris Chukkander

0

Увеличивает толерантность глюкозы в OGTT
Runarnava Увеличение активности гексокиназы, снижение активности глюкозы-6-фосфатазы и фруктоз-фосфатазы, увеличение уровня инсулина в плазме, антиоксидант [67-69]
Bombax Ceiba Semul

0

[70] [70]
Butea Monosperma Palasa

0

AntiHiperglycemy [71]
Camellia Sinensis чай Антигипергликемическая активность, антиоксидант [72, 73] 9017 3
Capparis Decidua Karir или Pinju гипогликемию, антиоксидант, гиполипидамический [35]
Caesalpinia Bonducella 120 Sagarghota, Fevernut Гипогликемический, стимулятор секреции инсулина, гиполипидемический Уменьшает перекись липидов, антиоксидант, гипогликемию [75-77] 9017 3
Eugenia Uniflora

0

Pitanga Pitanga

0

[78]
Enicostema Littorale

0

krimihrita Повышение активности гексокиназы, снижение активности глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бисфосфатазы.Доза зависимая гипогликемическая активность [79, 80]
3
FICUS Bengaleneseis 9017 , антиоксидант [81]
Гимнема Sylvestre

0

Gudmar или Merasingi Антигипергликемика Эффект, гиполипидемия [82, 83]
HEMIDESM ENDICUS Anantamul АНТАНЯТАМУЛЬ Активность антимонаправления, противовоспалительное
Hibiscus Rosa-Sinesis Gudhal или JASSON Инициирует релиз инсулина из поджелудочной железы бета-клетки [85]
уменьшает сопротивление инсулину [86]
[86]
Kadavanchi Kadavanchi , гиполипидемический [87, 88]
7 Murraya Koenigii Curry Patta Гипогликемика, увеличивает гликогенез и снижает глюконугенез и гликогенолиз
Musa Sapientum

0

Banana Антигипергликемический, антиоксидант [90-92].
Phaseolus vulgaris Hulga, белая фасоль Гипогликемический, гиполипидемический, ингибирует активность альфа-амилазы, антиоксидант. Измененный уровень рецептора инсулина и глютро-4 мРНК в скелетных мышцах [93-95]
Анар Антиоксидант, антигипергликемический эффект [96]
Salacia Reticulata 40050 Ингибитотая активность против сукрасе, ингибитор α-глюкозидазы [97]
Scoparia Dulcis

0 7 Sweet Broomweed

0

Инсулино-секретаговая активность, антигиперлипидемия, гипогликемии, антиоксидант 98-100]
SWERTIA CHIRAYITA CHIRATA Стимулирует релиз инсулина от островков [101]
Syzygium Alternifolium

0

Shahajire Гипогликемическая и антигипергликемическая
Terminalia belerica B Ehada, составляющая «Triphala» Антибактериальный, гипогликемический [103]
Terminalia Chebula Hirda Hirda [103]
Tinospora Crispa

0

антигипергликемика, стимулирует выпуск инсулина от островков [104]
Sadabahar [105]

0

[105]
Somnia Somnifera Ashvagandha, зимняя вишня Гипогликемическая, мочегонная и гипохолестеринемия [106] [106]

Таблица 2

сформулированные травяные препараты с антидиабечными свойствами

6 7 3
Compane Company ингредиенты
Diabecon Himalaya Джимнема сильв estre, Pterocarpus marsupium, Glycyrrhiza glabra, Casearia esculenta, Syzygium cumini, Asparagus racemosus, Boerhavia diffusa, Sphaeranthus indicus, Tinospora cordifolia, Swertia chirata, Tribulus terrestris, Phyllanthus amarus, Gmelina arborea, Gossypium herbaceum 09statala, Tribula 09statala, Berberis Commiphora WiGhii , Shilajeet, Momorordica Charantia, Piper Nigrum, Ocimum Sanctum, Abutilon Initkum, Curcuma Longa, Rumex Maritimus
Диасулин Cassia Auriculata, Coccinia INDICA, CURCUMA LONDA, EMBLICA OFICINALIS, Гимнема Sylvestre, MOMORDICA CHARANTIA, SCOPARIA DULCIS, SYZYGIUM CUMNI, TRIGONELA FOENUM GREECUM
Pancreatic Tonic 180 CP Аюрведическая травяная добавка Ptercarpus Marsupium, Gymnema Sylvestre, Momnordica Charantia, Syzygium Cumini, Trigonella Faceum Geaberic, Azadirachta INDICA, FICUS рацемоза, эгле мармелос, корица Omum Tamala
Аюрведа Альтернативная травяная формула к диабету: Chakrapani Ayurveda Гурмар ( Гимнема Sylvestre ) Karela ( Momnema Charantia ) Pushkarmool ( INULA RACEMOSA ) Jamun Gutli ( Syzygium Cumini ) Neem AZADIRACHTA INDICA ) METHIKA ( TRIGONELLA FOENUM GRACECUM ) GUDUCHI ( TINOPORA CODDIFOLIA )
Гарри и солнце натуральные коррезии Гарри и солнце натуральные выбежки горькая тыква ( Momordica Charantia )
уход Admark Herbals Limited Сандживан Мул; Химей, Джамбу бидж, Каду, Намеджав, Ним чал.
Diabetes-Daily Care Nature’s Health Supply Альфа-липоевая кислота, экстракт корицы 4 %, хромакс, ванадий, экстракт пажитника 50 %, Gymnema sylvestre
Gurmar Powder Гарри и солнце натуральные средства Gurmar ( Gynema Sylvestre )
Swastik составы Vijaysar ( Ptercarpus Marsupium )
Diabecure Природа Beaute Sante Juglans Regia, Berberis vulgaris, Erytherea Centaurium , Millefolium, Taraxacum ,
Диабета Ayurvedic Cure Ayurvedic Trabal Health Products Гимнема Sylvestre, Vinca Rosea (Perquinke), CURCUMA LONGA (TURMERIC), Azadirachta indica (ним), Pterocarpus marsupium (Кино дерево), MOMORDICA CHARA NTIA (горькая тыква), Syzygium Cumini (черная слива), Acacia Arabica (черный Babhul), Tinospora C Ordifolia, Zingiber officinale (имбирь)
Syndrex Plethico Laboretaries Экстракт проросших семян пажитника

Acacia arabica: (Babhul)

Встречается по всей Индии в основном в дикой природе. Экстракт растения действует как противодиабетическое средство, действуя как стимулятор секреции для высвобождения инсулина. Он вызывает гипогликемию у контрольных крыс, но не у аллоксанированных животных. Порошкообразные семена Acacia arabica при введении (2,3 и 4 г/кг массы тела) нормальным кроликам вызывали гипогликемический эффект, инициируя высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы [16].

Aegle marmelos: (айва бенгальская, бел или билва)

Введение водного экстракта листьев улучшает пищеварение и снижает уровень сахара и мочевины в крови, холестерина в сыворотке у аллоксанированных крыс по сравнению с контролем.Наряду с проявлением гипогликемической активности этот экстракт также предотвращал пиковое повышение уровня сахара в крови через 1 час при пероральном тесте на толерантность к глюкозе [17].

Allium cepa: (лук)

Различные растворимые в эфире фракции, а также нерастворимые фракции высушенного порошка лука проявляют антигипергликемическую активность у кроликов с диабетом. Allium cepa также известен своей антиоксидантной и гиполипидемической активностью. Введение серосодержащей аминокислоты из Allium cepa , S-метилцистеинсульфоксида (SMCS) (200 мг/кг в течение 45 дней) крысам с аллоксановым диабетом значительно контролировало уровень глюкозы в крови, а также липидов в сыворотке и тканях и нормализовало активности печеночной гексокиназы, глюкозо-6-фосфатазы и ГМГ-КоА-редуктазы [18, 19].Когда больным диабетом однократно перорально давали 50 г лукового сока, это значительно контролировало постпрандиальный уровень глюкозы [20].

Allium sativum: (чеснок)

Это многолетнее травянистое растение, культивируемое по всей Индии. Аллицин, серосодержащее соединение, отвечает за его резкий запах, и было показано, что он обладает значительной гипогликемической активностью [21]. Считается, что этот эффект связан с усилением печеночного метаболизма, повышенным высвобождением инсулина бета-клетками поджелудочной железы и/или инсулинсберегающим эффектом [22]. Водный гомогенат чеснока (10 мл/кг/день), вводимый перорально кроликам, питавшимся сахарозой (10 г/кг/день в воде в течение двух месяцев), значительно повышал содержание гликогена в печени и свободных аминокислот, снижал уровень глюкозы в крови натощак и уровень триглицеридов у животных. сыворотки по сравнению с контролем сахарозы [23].

S-аллилцистеинсульфоксид (SACS), предшественник аллицина и чесночного масла, представляет собой серосодержащую аминокислоту, которая лучше контролирует перекисное окисление липидов, чем глибенкламид и инсулин. Это также улучшило диабетические условия.SACS также стимулировал секрецию инсулина in vitro бета-клетками, выделенными из нормальных крыс [24]. Кроме того, Allium sativum проявляет противомикробную, противораковую и кардиозащитную активность.

Алоэ вера и алоэ барбаденсис

Алоэ, популярное комнатное растение, имеет долгую историю применения в качестве многоцелевого народного средства. Растение можно разделить на два основных продукта: гель и латекс. Гель алоэ вера представляет собой мякоть или слизь листьев, латекс алоэ, обычно называемый «соком алоэ», представляет собой горько-желтый экссудат из перициклических канальцев прямо под внешней кожицей листьев.Экстракты камеди алоэ эффективно повышают толерантность к глюкозе как у нормальных, так и у диабетических крыс [25]. Обработка хронической, но не однократной дозой экссудата листьев Aloe barbadensis показала гипогликемический эффект у аллоксанизированных диабетических крыс. Одноразовые, а также хронические дозы горького начала того же растения также показали гипогликемический эффект у крыс с диабетом. Это действие Aloe vera и его горького принципа заключается в стимуляции синтеза и/или высвобождения инсулина бета-клетками поджелудочной железы [26].Это растение также обладает противовоспалительной активностью в зависимости от дозы и улучшает заживление ран у мышей с диабетом [27].

Azadirachta indica: (Neem)

Водно-спиртовые экстракты этого растения показали антигипергликемическую активность у крыс, получавших стрептозотоцин, и этот эффект обусловлен увеличением поглощения глюкозы и отложения гликогена в изолированной полудиафрагме крыс [28, 29]. Помимо антидиабетической активности, это растение также обладает антибактериальным, противомалярийным, антифертильным, гепатопротекторным и антиоксидантным действием [30].

Caesalpinia bonducella

Caesalpinia bonducella широко распространен в прибрежных районах Индии и этнически используется племенами Индии для контроля уровня сахара в крови. Как водные, так и спиртовые экстракты показали мощную гипогликемическую активность в моделях хронического диабета II типа. Эти экстракты также усиливали гликогенез, тем самым увеличивая содержание гликогена в печени [31]. Две фракции ВМ 169 и ВМ 170 В могли увеличить секрецию инсулина из изолированных островков.Водный и 50% спиртовой экстракты семян Caesalpinia bonducella проявляли антигипергликемическую и гиполипидемическую активность у крыс со стрептозотоцином (СТЗ)-диабетом [32]. Антигипергликемическое действие экстрактов семян может быть связано с блокированием всасывания глюкозы. Препарат может действовать как антидиабетический, так и антигиперлипидемический [33].

Capparis decidua

Встречается по всей Индии, особенно в засушливых районах. Гипогликемический эффект наблюдался у аллоксанированных крыс при скармливании им 30% экстракта Capparis decidua ( C.decidua ) фруктовый порошок на 3 недели. Этот экстракт также значительно снижал индуцированное аллоксанами перекисное окисление липидов в эритроцитах, почках и сердце. Было также обнаружено, что C. decidua изменяет уровни ферментов супероксиддисмутазы и каталазы, чтобы уменьшить окислительный стресс [34]. C. decidua дополнительно проявлял гиполипидемическую активность [35].

Coccinia indica

Сухие экстракты Coccinia indica ( C. indica ) (500 мг/кг массы тела) вводили пациентам с диабетом в течение 6 недель.Эти экстракты восстанавливали активность фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая была снижена, а также глюкозо-6-фосфатазы и лактатдегидрогеназы, которые были повышены у нелеченых диабетиков [36]. Пероральное введение 500 мг/кг листьев C. indica показало значительную гипогликемию у аллоксанированных собак с диабетом и повышенную толерантность к глюкозе у нормальных собак и собак с диабетом.

Eugenia jambolana: (индийский крыжовник, джамун)

В Индии отвар косточек Eugenia jambolana используется как домашнее средство от диабета.Это также является основным компонентом многих травяных составов для лечения диабета. Антигипергликемическое действие водного и спиртового экстракта, а также лиофилизированного порошка проявляется снижением уровня глюкозы в крови. Это зависит от уровня диабета. При легком диабете (сахар плазмы >180 мг/дл) он снижается на 73,51%, тогда как при умеренном (сахар плазмы >280 мг/дл) и тяжелом диабете (сахар плазмы >400 мг/дл) он снижается до 55,62% и 17,72 % соответственно [21]. Экстракт мякоти джамуна показал гипогликемическую активность у мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином, в течение 30 минут после введения, в то время как семена того же плода потребовали 24 часов. Пероральное введение экстракта приводило к повышению уровня инсулина в сыворотке крови у крыс с диабетом. Было обнаружено, что секреция инсулина стимулируется при инкубации растительного экстракта с изолированными островками Лангерганса как у нормальных, так и у больных диабетом животных. Эти экстракты также ингибировали активность инсулиназы в печени и почках [37].

Mangifera indica

: (Манго)

Листья этого растения используются в качестве противодиабетического средства в нигерийской народной медицине, хотя пероральное введение водного экстракта не изменяет уровень глюкозы в крови ни у нормогликемических крыс, ни у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином.Однако антидиабетическая активность наблюдалась при одновременном введении экстракта и глюкозы, а также при введении экстракта крысам за 60 мин до введения глюкозы. Результаты показывают, что водный экстракт Mangifera indica обладает гипогликемической активностью. Это может быть связано с уменьшением всасывания глюкозы в кишечнике [38].

Momordica charantia: (горькая тыква)

Momordica charantia обычно используется в качестве противодиабетического и антигипергликемического средства в Индии, а также в других азиатских странах.Было показано, что экстракты мякоти плодов, семян, листьев и всего растения оказывают гипогликемическое действие на различных животных моделях. Полипептид р, выделенный из плодов, семян и тканей М. charantia , показал выраженный гипогликемический эффект при подкожном введении лангурам и человеку [39]. Этанольные экстракты M. charantia (200 мг/кг) проявляли антигипергликемический, а также гипогликемический эффект у нормальных крыс и крыс с диабетом СТЗ. Это может быть связано с ингибированием глюкозо-6-фосфатазы помимо фруктозо-1,6-бифосфатазы в печени и стимуляцией активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени [40].

Ocimum Santum: (святой базилик)

Широко известен как Тулси. С давних времен это растение известно своими целебными свойствами. Водный экстракт листьев Ocimum Santum показал значительное снижение уровня сахара в крови как у нормальных крыс, так и у крыс с аллоксановым диабетом [41]. Значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак, уроновой кислоты, общего количества аминокислот, общего холестерина, триглицеридов и общего содержания липидов указывало на гипогликемические и гиполипидемические эффекты туласи у крыс с диабетом [42].Пероральное введение растительного экстракта (200 мг/кг) в течение 30 дней приводило к снижению уровня глюкозы в плазме примерно на 9,06 и 26,4% на 15 и 30 сутки эксперимента соответственно. Содержание гликогена в почках увеличилось в 10 раз, тогда как уровни гликогена в скелетных мышцах и печени снизились на 68 и 75% соответственно у крыс с диабетом по сравнению с контролем [43]. Это растение также проявляло антиастемитную, антистрессовую, антибактериальную, противогрибковую, противовирусную, противоопухолевую, противоязвенную активность желудка, антиоксидантную, антимутагенную и иммуностимулирующую активность.

Phyllanthus amarus: (bhuiawala)

Травянистое растение высотой до 60 см из семейства молочайных. Он широко известен как Бхуиамала. Он разбросан по более жарким частям Индии, в основном в Декане, Конкане и южных индийских штатах. Традиционно используется в терапии диабета. Было обнаружено, что метанольный экстракт Phyllanthus amarus обладает мощной антиоксидантной активностью. Этот экстракт также снижал уровень сахара в крови у аллоксанированных крыс с диабетом [44]. Растение также проявляет противовоспалительную, антимутагенную, антиканцерогенную, антидиарейную активность.

Pterocarpus marsupium:

Это листопадное дерево среднего или большого размера, произрастающее в Индии в основном в холмистой местности. Птеростильбен, компонент, полученный из древесины этого растения, вызывал гипогликемию у собак [45, 46], показал, что гипогликемическая активность этого экстракта обусловлена ​​присутствием в экстракте дубильных веществ. Было показано, что флавоноидная фракция из Pterocarpus marsupium вызывает регрануляцию бета-клеток поджелудочной железы [47]. Полученные из этого растения марсупин, птеросупин и ликвиритигенин проявляли антигиперлипидемическую активность [48].(-) Было обнаружено, что эпикатехин, его активное начало, является инсулиногенным, усиливая высвобождение инсулина и превращение проинсулина в инсулин in vitro . Как и инсулин, (-) эпикатехин стимулирует поглощение кислорода жировыми клетками и срезами тканей различных органов, дозозависимо увеличивает содержание гликогена в диафрагме крыс [49].

Trigonella foenum graecum: (пажитник)

Встречается по всей Индии, и семена пажитника обычно используются в качестве одного из основных компонентов индийских специй.4-гидроксилейцин, новая аминокислота из семян пажитника, увеличивает стимулированное глюкозой высвобождение инсулина изолированными островковыми клетками как у крыс, так и у людей [50]. Пероральное введение 2 и 8 г/кг растительного экстракта вызывало дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови как у нормальных, так и у крыс с диабетом [51]. Введение семян пажитника также улучшало метаболизм глюкозы и нормализовало активность креатининкиназы в сердце, скелетных мышцах и печени крыс с диабетом. Он также снижал активность печеночной и почечной глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бифосфатазы [52].Это растение также проявляет антиоксидантную активность [53, 54].

Tinospora cordifolia: (Guduchi)

Это большой голый листопадный вьющийся кустарник, принадлежащий к семейству Menispermaceae. Он широко распространен по всей Индии и широко известен как гудучи. Пероральное введение экстракта корней Tinospora cordifolia ( T. cordifolia ) в течение 6 недель приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови и моче, а также липидов в сыворотке и тканях у крыс с аллоксановым диабетом.Экстракт также предотвращал снижение массы тела. [55] T. cordifolia широко используется в индийской аюрведической медицине для лечения сахарного диабета [56–58]. Пероральное введение водного экстракта корня T. cordifolia аллоксановым диабетическим крысам вызывало значительное снижение уровня глюкозы в крови и липидов в головном мозге. Хотя водный экстракт в дозе 400 мг/кг мог оказывать значительное антигипергликемическое действие на различных животных моделях, его эффект был эквивалентен всего одной единице/кг инсулина [59].Сообщается, что ежедневное введение спиртового или водного экстракта T. cordifolia снижает уровень глюкозы в крови и повышает толерантность к глюкозе у грызунов [60].

Растительные лекарственные формы

На рынке представлено множество лекарственных форм (см. Таблицу), которые регулярно используются больными диабетом по рекомендации врачей.

Diabecon производства Himalaya, как сообщается, повышает периферическое использование глюкозы, увеличивает содержание глюкагона в печени и мышцах, способствует восстановлению и регенерации В-клеток и повышает уровень с-пептида.Он обладает антиоксидантными свойствами и защищает В-клетки от окислительного стресса. Он оказывает инсулиноподобное действие, снижая уровень гликированного гемоглобина, нормализуя уровень микроальбуминурии и модулируя липидный профиль. Это сводит к минимуму долгосрочные диабетические осложнения.

Эпинсулин, продаваемый компанией Swastik, содержит эпикатехин, бензопиран, в качестве активного начала. Эпикатехин увеличивает содержание цАМФ в островке, что связано с повышенным высвобождением инсулина. Он играет роль в превращении проинсулина в инсулин за счет повышения активности катепсина.Кроме того, он оказывает инсулиномиметическое действие на осмотическую хрупкость эритроцитов человека и ингибирует активность Na/K-АТФазы эритроцитов пациента. Корректирует невропатию, ретинопатию и нарушенный метаболизм глюкозы и липидов. Он поддерживает целостность всех систем органов, пораженных болезнью. Сообщается, что он является лекарством от диабета, инсулинозависимого сахарного диабета (NIDDM) и хорошим вспомогательным средством для инсулинозависимого сахарного диабета (IDDM), чтобы уменьшить количество необходимого инсулина. Рекомендуется вместе с существующими пероральными гипогликемическими препаратами. И, как известно, предотвращает диабетические осложнения. Он обладает мягкой гипогликемической активностью и, следовательно, не вызывает риска развития гипогликемии.

Тоник для поджелудочной железы (аюрведическая травяная добавка): Тоник для поджелудочной железы представляет собой ботаническую смесь традиционных индийских аюрведических трав, которая в настоящее время доступна в качестве пищевой добавки.

Порошок горькой тыквы, продаваемый Garry and Sun. Снижает уровень сахара в крови и моче. Повышает сопротивляемость организма инфекциям и очищает кровь.Горькая тыква обладает превосходными лечебными свойствами. Это противоядное, жаропонижающее, тонизирующее, аппетитное, желудочное, антижелчное и слабительное. Горькая тыква также используется в народной медицине Азии и Африки. Горькая тыква специально используется в народной медицине для лечения диабета. Он содержит такие соединения, как горькие гликозиды, сапонины, алкалоиды, редуцирующие сахара, фенолы, масла, свободные кислоты, полипептиды, стеролы, 17-аминокислоты, включая метионин, и кристаллический продукт, называемый р-инсулином. Сообщается, что он обладает гипогликемической активностью в дополнение к антигеморроидальным, вяжущим, желудочным, эмменагогическим, печеночным стимуляторам, глистогонным и кровоочистительным средствам.

Dia-Care производства Admark Herbals Ltd., как утверждается, эффективен при диабете 1 и 2 типа в течение 90 дней лечения и излечивает в течение 18 месяцев. Лица, принимающие инсулин, со временем освободятся от зависимости от него. Весь курс лечения состоит из 6 фаз, каждая фаза длится 90 дней. прибл. 5 г (1 чайная ложка) порошка смешивают с 1/2 стакана воды, тщательно перемешивают и оставляют на ночь. Только воду, а не осадок нужно принимать утром натощак.К оставшемуся лекарству добавляют свежую воду, выдерживают в течение всего дня и употребляют за полчаса до обеда. Вкус препарата очень горький. Это чистая травяная формула без каких-либо побочных эффектов.

Diabetes-Daily Care производства Nature’s Health Supply — это уникальная натуральная формула, которая эффективно и безопасно улучшает метаболизм сахара. Diabetes Daily Care TM был разработан для диабетиков 2 типа и содержит все натуральные ингредиенты, перечисленные в таблице, в пропорции, оптимальной для использования организмом.

Порошок Gurmar производства Garry and Sun представляет собой антидиабетический препарат, который подавляет всасывание сахаридов в кишечнике, что предотвращает колебания уровня сахара в крови. Он также коррелирует с метаболической активностью печени, почек и мышц. Gurmar стимулирует секрецию инсулина и снижает уровень сахара в крови. Он блокирует рецепторы сладкого вкуса при нанесении на язык при диабете для устранения глюкозурии. Он притупляет вкус сладостей и горьких вещей, таких как хинин (эффект длится от 1 до 2 часов).Помимо этих свойств, он является кардиостимулятором и мочегонным средством, а также корректирует метаболическую активность печени, почек и мышц.

DIABETA, состав Ayurvedic Cure, доступный в форме капсул, представляет собой антидиабетическое средство с комбинацией проверенных антидиабетических средств, усиленных мощными иммуномодуляторами, антигиперлипидемическими, антистрессовыми и гепатопротекторными средствами растительного происхождения. Формула Diabeta основана на древних аюрведических рекомендациях, подтвержденных современными исследованиями и клиническими испытаниями.Диабет действует на разные участки по-разному, эффективно контролируя факторы и пути, ведущие к сахарному диабету. Он воздействует на различные факторы, провоцирующие диабетическое состояние, и устраняет дегенеративные осложнения, возникающие в результате диабета. Диабет безопасен и эффективен при лечении сахарного диабета в качестве единственного дополнения к синтетическим противодиабетическим препаратам. Диабет помогает преодолеть резистентность к пероральным гипогликемическим препаратам при использовании в качестве адъюванта в случаях неконтролируемого диабета.Диабет вызывает у пациентов чувство благополучия и способствует симптоматическому облегчению таких жалоб, как слабость, головокружение, боли в ногах, ломота в теле, полиурия и зуд.

Syndrex производства Plethico Laboratory содержит экстракты пророщенных семян пажитника. Пажитник используется в качестве ингредиента традиционных рецептур более 1000 лет. В настоящее время мы изучаем механизм действия этого противодиабетического препарата на животных моделях, с одной стороны, и культивируемых островковых клетках, с другой.

Таким образом, многие различные растения использовались по отдельности или в составах для лечения диабета и его осложнений.Одна из основных проблем с этой травяной формулой заключается в том, что активные ингредиенты не определены. Важно знать активный компонент и их молекулярное взаимодействие, что поможет проанализировать терапевтическую эффективность продукта, а также стандартизировать продукт. В настоящее время предпринимаются попытки исследовать механизм действия некоторых из этих растений с использованием модельных систем.

Литература

1. Grover J.K., Yadav S., Vats V. Лекарственные растения Индии с антидиабетическим потенциалом.Дж. Этнофармакол. 2002; 81: 81–100. [PubMed] [Google Scholar]2. Скартеззини П., Спрони Э. Обзор некоторых растений индийской народной медицины с антиоксидантной активностью. Дж. Этнофармакол. 2000;71:23–43. [PubMed] [Google Scholar]3. Сет С.Д., Шарма Б. Лекарственные растения Индии. Индийский Дж. Мед. Рез. 2004; 120:9–11. [PubMed] [Google Scholar]4. Рамачандран А., Снехалата С., Вишванатан В. Бремя диабета 2 типа и его осложнений — индийский сценарий. Курс. науч. 2002; 83: 1471–1476. [Google Академия]5.Маттеуччи Э., Джампьетро О. Окислительный стресс в семьях больных диабетом 1 типа. Уход за диабетом. 2000; 23:1182–1186. [PubMed] [Google Scholar]6. Оберлей Л.В. Свободные радикалы и диабет. Свободный Радик. биол. Мед. 1988; 5: 113–124. [PubMed] [Google Scholar]7. Бейнс Дж.В., Торп С.Р. Роль окислительного стресса в диабетических осложнениях. Курс. мнение Эндокринол. 1997; 3: 277–284. [Google Академия]8. Липински Б. Патофизиология окислительного стресса при сахарном диабете. Дж. Диабет. Осложнения. 2001; 15: 203–210.[PubMed] [Google Scholar]9. Кубиш Х.М., Ванг Дж., Брей Т.М., Филлипс Дж.П. Нацеленная сверхэкспрессия супероксиддисмутазы Cu/Zn защищает бета-клетки поджелудочной железы от окислительного стресса. Сахарный диабет. 1997; 46: 1563–1566. [PubMed] [Google Scholar] 10. Назироглу М., Кей М. Защитная роль внутрибрюшинно вводимого витамина Е и селена в отношении механизмов окислительной защиты у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином. биол. Стресс Элем. Рез. 2001; 47: 475–488. [PubMed] [Google Scholar] 11. Глульяно Д., Ceriello A., Paolisso G. Окислительный стресс и диабетические сосудистые осложнения. Диабет. Уход. 1996; 19: 257–267. [PubMed] [Google Scholar] 12. Браунли М. Расширенное гликозилирование белков при диабете при диабете и старении. Аня. преподобный мед. 1996; 46: 223–234. [PubMed] [Google Scholar] 13. Элгавиш А., Гломб М., Френдлендер М., Моннье В.М. Участие перекиси водорода в сшивании коллагена высоким содержанием глюкозы in vitro и in vivo . Дж. Биол. хим. 1999 г.; 271:12964–12971. [PubMed] [Google Scholar] 14.Дей Л., Аноджа С.А., Юань К-С. Альтернативные методы лечения сахарного диабета 2 типа. Альтернативная Мед. 2002; 7:45–58. [PubMed] [Google Scholar] 15. Диксит П.П., Лондхе Дж.С., Гаскадби С.С., Девасагаям Т.П.А. В: Противодиабетические и связанные с ними полезные свойства индийских лекарственных растений, в исследовании лекарственных трав — перспектива двадцать первого века . Шарма Р.К., Арора Р., редакторы. Медицинское издательство братьев Джейпи (Нью-Дели, Индия) Лимитед; 2006. С. 377–386. [Google Академия] 16. Вадуд А., Вадуд Н., Shah S.A. Влияние Acacia arabica и Caralluma edulis на уровень глюкозы в крови у нормальных и аллоксановых диабетических кроликов. J. Пакистан Мед. доц. 1989; 39: 208–212. [PubMed] [Google Scholar] 17. Карунанаяке Э.Х., Велихинда Дж., Сириманн С.Р., Синнадораи Г. Пероральная гипогликемическая активность некоторых лекарственных растений Шри-Ланки. Дж. Этнофармакол. 1984; 11: 223–231. [PubMed] [Google Scholar] 18. Роман-Рамос Р., Флорес-Саенс Дж. Л., Аларикон-Агилар Ф. Дж. Антигипергликемический эффект некоторых съедобных растений.Дж. Этнофармакол. 1995; 48: 25–32. [PubMed] [Google Scholar] 19. Кумари К., Мэтью Б.К., Аугусти К.Т. Противодиабетическое и гиполипидемическое действие сульфоксида S-метилцистеина, выделенного из Allium cepa Linn. Ind. J. Biochem. Биофиз. 1995; 32:49–54. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мэтью П.Т., Аугусти К.Т. Гипогликемические эффекты лука, Allium cepa Linn. по сахарному диабету — предварительное заключение. Ind. J. Physiol. Фармакол. 1975; 19: 213–217. [PubMed] [Google Scholar] 21. Шила С.Г., Аугусти К.Т. Антидиабетические эффекты сульфоксида S-аллилцистеина, выделенного из чеснока Allium sativum Linn. Индийский J. Exp. биол. 1992; 30: 523–526. [PubMed] [Google Scholar] 22. Бевер Б.О., Занд Г.Р. Растения с пероральным гипогликемическим действием. кв. Дж. Сырой наркотик Res. 1979; 17: 139–146. [Google Академия] 23. Захариас Н.Т., Себастьян К.Л., Филип Б., Аугусти К.Т. Гипогликемические и гиполипидемические эффекты чеснока у кроликов, получавших сахарозу. Ind. J. Physiol. Фармакол. 1980 г.; 24:151–154. [PubMed] [Google Scholar] 24. Аугусти К.Т., Шелла К.Г. Антипероксидный эффект S-аллилцистеинсульфоксида, стимулятора секреции инсулина у крыс с диабетом. Опыт. 1996; 52: 115–120. [PubMed] [Google Scholar] 25. Аль-Авади Ф.М., Гумаа К.А. Изучение активности отдельных растений противодиабетической растительной смеси. Acta Diabetologica. 1987; 24:37–41. [PubMed] [Google Scholar] 26. Аджабнур М.А. Влияние алоэ на уровень глюкозы в крови у нормальных мышей и мышей с аллоксановым диабетом. Дж. Этнофармакол. 1990; 28: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 27.Дэвис Р.Х., Маро Н.П. Алоэ вера и гиббереллины, Противовоспалительная активность при диабете. Варенье. Педиат. Мед. доц. 1989; 79: 24–26. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чаттопадхья Р.Р., Чаттопадхья Р.Н., Нанди А.К., Поддар Г., Майтра С.К. Предварительный отчет о сахароснижающем действии фракции свежих листьев Azadiracta indica (Beng neem) Bull. Калькутта. Ш. Троп. Мед. 1987; 35: 29–33. [Google Академия] 29. Чаттопадхья Р.Р., Чаттопадхья Р.Н., Нанди А. К., Поддар Г., Майтра С.К. Влияние свежих листьев Azadiracta indica на поглощение глюкозы и содержание гликогена в изолированной полудиафрагме крысы. Бык. Калькутта. Ш. Троп. Мед. 1987; 35:8–12. [Google Академия] 30. Biswas K., Chattopadhyay I., Banerjee R.K., Bandyopadhyay U. Биологическая активность и лечебные свойства нима ( Azadiracta indica ) Curr. науч. 2002; 82: 1336–1345. [Google Академия] 31. Чакрабарти С., Бисвас Т.К., Рокея Б., Али Л., Мосихуззаман М., Нахар Н., Хан А.К., Мукерджи Б.Расширенные исследования гипогликемического эффекта Caesalpinia bonducella F. при диабете 1 и 2 типа у крыс Long Evans. Дж. Этнофармакол. 2003; 84: 41–46. [PubMed] [Google Scholar] 32. Шарма С.Р., Двиведи С.К., Сваруп Д. Гипогликемическая, антигипергликемическая и гиполипидемическая активность семян Caesalpinia bonducella у крыс. Дж. Этнофармакол. 1997; 58: 39–44. [PubMed] [Google Scholar] 33. Каннур Д.М., Хуккери В.И., Акки К.С. Противодиабетическая активность экстрактов семян Caesalpinia bonducella у крыс. Фитотерапия. В прессе. [PubMed] [Google Scholar] 34. Ядав П., Саркар С., Бхатнагар Д. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные ферменты в эритроцитах и ​​тканях у старых крыс с диабетом. Индийский J. Exp. биол. 1997; 35: 389–392. [PubMed] [Google Scholar] 35. Агарвал В., Чаухан Б.М. Изучение состава и гиполипидемического действия пищевых волокон из некоторых растительных продуктов. Растительная пища для человека Nutr. 1988; 38: 189–197. [PubMed] [Google Scholar] 36. Камбле С.М., Камлакар П.Л., Вайдья С., Бамболе В.Д. Влияние Coccinia indica на определенные ферменты гликолитического и липолитического пути при диабете человека.Индийский Дж. Мед. науч. 1998; 52: 143–146. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ачерекар С., Каклий Г.С., Келкар С.М. Гипогликемическая активность Eugenia jambolana и ficus bengalensis : механизм действия. В естественных условиях. 1991; 5: 143–147. [PubMed] [Google Scholar] 38. Адерибигбе А.О., Эмудианью Т.С., Лаваль Б.А. Антигипергликемический эффект Mangifera indica у крыс. Фитотер Рез. 1999; 13: 504–507. [PubMed] [Google Scholar] 39. Кханна П., Джайн С.К., Панагария А., Диксит В.П. Гипогликемическая активность полипептида-р растительного происхождения.Дж. Нат. Произв. 1981; 44: 648–655. [PubMed] [Google Scholar]40. Шибиб Б.А., Хан Л.А., Рахман Р. Гипогликемическая активность Coccinia indica и Momordica charantia у крыс с диабетом: угнетение печеночных глюконеогенных ферментов глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1, 6-бифосфатазы и повышение активности печени и красного -клеточный шунтирующий фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа. Биохим. Дж. 1993; 292: 267–270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Ватс В., Гровер Дж.К., Рати С.С.Оценка антигипергликемического и гипогликемического действия препаратов Trigonella foenum-graecum Linn, Ocimum Santum Linn и Pterocarpus marsupium Linn у нормальных и аллоксанированных крыс с диабетом. Дж. Этнофармакол. 2002; 79: 95–100. [PubMed] [Google Scholar]42. Рай В., Айер У., Мани У.В. Влияние добавки порошка листьев Туласи ( Ocimum Santum ) на уровень сахара в крови, липиды сыворотки и липиды тканей у крыс с диабетом. Растительная пища для питания человека. 1997; 50:9–16.[PubMed] [Google Scholar]43. Ватс В., Ядав С.П. Гровер, Спиртовой экстракт листьев Ocimum Santum частично ослабляет вызванное стрептозотоцином изменение содержания гликогена и углеводного обмена у крыс. Дж. Этнофармакол. 2004; 90: 155–160. [PubMed] [Google Scholar]44. Рафаэль К.Р., Сабу М.С., Куттан Р. Гипогликемический эффект метанольного экстракта Phyllanthus amarus на аллоксан-индуцированный сахарный диабет у крыс и его связь с антиоксидантным потенциалом. Индиан Дж.Эксп. биол. 2002;40:905–909. [PubMed] [Google Scholar]45. Haranath PSRK, Ranganathrao K., Anjaneyulu CR, Ramnathan JD. Исследования гипогликемического и фармакологического действия некоторых стильбенов. Ind. J. Medl. науч. 1958; 12: 85–89. [PubMed] [Google Scholar]46. Джоглекар Г. В., Чаудхари Н.Ю., Айаман Р. Влияние индийских лекарственных растений на усвоение глюкозы у мышей. Индийский Дж. Физиол. Фармакол. 1959; 3: 76–77. [Google Академия] 47. Чакраварти Б.К., Гупта С., Гамбхир С.С., Годе К.Д. Регенерация бета-клеток поджелудочной железы.Новый антидиабетический механизм Pterocarpus marsupium Roxb . Ind. J. Pharmacol. 1980; 12: 123–127. [Google Академия] 48. Джахроми М.А., Рэй А.Б., Чансурия Дж.П.Н. Антигиперлипидемический эффект флавоноидов из Pterocarpus marsupium . Дж. Нат. Произв. 1993; 56: 989–994. [PubMed] [Google Scholar]49. Ахмад Ф., Халид П., Хан М.М., Растоги А.К., Кидваи Дж.Р. Инсулиноподобная активность в (-) эпикатехине. Акта. Диабетол. лат. 1989; 26: 291–300. [PubMed] [Google Scholar]50. Совер Ю., Пети П., Broca C., Manteghetti M., Baissac Y., Fernandez-Alvarez J., Gross R., Roy M., Leconte A., Gomis R., Ribes G. 4-гидроксиизолейцин: новая аминокислота, усиливающая секрецию инсулина . Сахарный диабет. 1998; 47: 206–210. [PubMed] [Google Scholar]51. Хосла П., Гупта Д.Д., Нагпал Р.К. Влияние Trigonella foenum graecum (пажитник) на уровень глюкозы в крови у нормальных и диабетических крыс. Индийский Дж. Физиол. Фармакол. 1995; 39: 173–174. [PubMed] [Google Scholar]52. Гупта Д., Раджу Дж., Бакер Н.З. Модуляция активности некоторых глюконеогенных ферментов в печени и почках крыс с диабетом: эффект противодиабетических соединений.Индийский J. Expt. биол. 1999; 37: 196–199. [PubMed] [Google Scholar]53. Равикумар П., Анурадха К.В. Влияние семян пажитника на перекисное окисление липидов в крови и антиоксиданты у крыс с диабетом. Фитотер. Рез. 1999; 13:197–201. [PubMed] [Google Scholar]54. Дикшит П.П., Гаскадби С.С., Хари М., Девасагаям Т.П.А. Антиоксидантные свойства проросших семян пажитника. Фитотер. Рез. 2005; 19: 977–983. [PubMed] [Google Scholar]55. Станели П., Принц М., Менон В.П. Гипогликемическое и гиполипидемическое действие спиртового экстракта корней Tinospora cordifolia при химическом диабете у крыс. Фитотерм. Рез. 2003; 17:410–413. [PubMed] [Google Scholar]56. Станели М., Принц П., Менон В.П. Антиоксидантное действие экстракта корня Tinospora cordifolia на аллоксановых диабетических крысах. Фитотер. Рез. 2001; 15: 213–218. [PubMed] [Google Scholar]57. Прайс П.С., Менон В.П. Антиоксидантная активность корней Tinospora cordifolia при экспериментальном диабете. Дж. Этнофармакол. 1999; 65: 277–281. [PubMed] [Google Scholar]58. Мэтью С., Куттан Г. Антиоксидантная активность Tinospora cordifolia и ее полезность для снижения токсичности, вызванной циклофосфамидом.Дж. Эксп. клин. Рак. Рез. 1997; 16: 407–411. [PubMed] [Google Scholar]

59. Даливал К.С., изобретатель. Способ и композиция для лечения диабета. Патент США. 5886029. 1999.

60. Гупта С.С., Варма С.К.Л., Гарг В.П., Рай М. Антидиабетический эффект Tinospora cordifolia . I. Влияние на уровень сахара в крови натощак, толерантность к глюкозе и гипергликемию, индуцированную адреналином. Индийский J. Exp. биол. 1967; 55: 733–745. [PubMed] [Google Scholar]61. Калим М., Асиф М., Ахмед К.У., Бано Б. Антидиабетическая и антиоксидантная активность экстракта Annona squamosa у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином.Сингапур Мед. Дж. 2006; 47: 670–675. [PubMed] [Google Scholar]62. Гупта Р.К., Кесари А.Н., Мурти П.С., Чандра Р., Тандон В., Ватал Г. Гипогликемическое и антидиабетическое действие спиртового экстракта листьев Annona squamosa L. у экспериментальных животных. Дж. Этнофармакол. 2005; 99: 75–81. [PubMed] [Google Scholar]63. Гупта Р.К., Кесари А.Н., Ватал Г., Мурти П.С., Чандра Р., Тандон В. Питательный и гипогликемический эффект мякоти плодов Annona squamosa у нормальных здоровых кроликов и кроликов с аллоксановым диабетом.Аня. Нутр. Метаб. 2005; 49: 407–413. [PubMed] [Google Scholar]64. Субрамониум А., Пушпангадан П., Раджасекаран А., Эванс Д.А., Лата П.Г., Валсарадж Р. Эффекты Artemisia pallens Wall. На уровень глюкозы в крови у крыс с нормальным и аллоксановым диабетом. Дж. Этнофармакол. 1996; 50:13–17. [PubMed] [Google Scholar]65. Chempakam B. Гипогликемическая активность ареколина в орехах бетеля Areca catechu L. Ind. J. Exp. биол. 1993 год; 31: 474–475. [PubMed] [Google Scholar]66. Йошикава М., Мураками Т., Кадоя М., Мацуда Х., Мураока О., Ямахара Дж., Мураками Н. Лекарственные продукты питания. III. Сахарная свекла. Гипогликемические олигогликозиды олеаноловой кислоты, бетавульгарозиды I, II, III и IV, из корня Beta vulgaris L. Химический и фармацевтический вестник. 1996;44:1212–1217. [PubMed] [Google Scholar]67. Пари Л., Амарнатх Сатиш М. Антидиабетическая активность Boerhavia diffusa L. влияет на ключевые ферменты печени при экспериментальном диабете. Дж. Этнофармакол. 2004; 91: 109–113.[PubMed] [Google Scholar]68. Сатиш М.А., Пари Л. Антиоксидантный эффект Boerhavia diffusa L. в тканях крыс с диабетом, индуцированным аллоксанами. Индийский J. Exp. биол. 2004;42:989–992. [PubMed] [Google Scholar]69. Пари Л. , Амарнатх Сатиш М. Антидиабетический эффект Boerhavia diffusa: влияние на липиды сыворотки и тканей при экспериментальном диабете. Дж. Мед. Еда. 2004; 7: 472–476. [PubMed] [Google Scholar]70. Салим Р., Ахмад М., Хуссейн С.А., Кази А.М., Ахмад С.И., Кази Х.М., Али М., Файзи С., Ахтар С., Хусейн С.Н. Гипотензивные, гипогликемические и токсикологические исследования флавонол-С-гликозида шамимина из Bombax ceiba . Планта Медика. 1999; 5: 331–334. [PubMed] [Google Scholar]71. Сомани Р., Кастуре С., Синхай А.К. Антидиабетический потенциал Butea monosperma у крыс. Фитотерапия. 2006; 77: 86–90. [PubMed] [Google Scholar]72. Гомес А., Ведасиромони Дж.Р., Дас М., Шарма Р.М., Гангули Д.К. Антигипергликемический эффект черного чая ( Camellia sinensis ) у крыс. Дж.Этнофармакол. 1995; 45: 223–226. [PubMed] [Google Scholar]73. Девасагаям Т.П.А., Камат Дж.П., Мохан Х., Кесаван П.К. Кофеин как антиоксидант: ингибирование перекисного окисления липидов, вызванного активными формами кислорода в микросомах печени крыс. Биохим. Биофиз. Акта. 1996; 1282: 63–70. [PubMed] [Google Scholar]74. Чакрабарти С., Бисвас Т.К., Сил Т., Рокея Б., Али Л., Азад Хан А.К., Нахар Н., Мосихуззаман М., Мукерджи Б. Противодиабетическая активность Caesalpinia bonducella F. в модели хронического диабета 2 типа в Крысы Long-Evans и оценка способности его фракций усиливать секрецию инсулина на изолированных островках.Дж. Этнофармакол. 2005; 97: 117–122. [PubMed] [Google Scholar]75. Бхаттачарья А., Чаттерджи А., Госал С., Бхаттачарья С.К. Антиоксидантная активность активных таноидных компонентов Emblica officinalis (амла) Indian J. Exp. биол. 1999; 37: 676–680. [PubMed] [Google Scholar]76. Кумар К.С.С., Мюллер К. Лекарственные растения из Непала, II. Оценка в качестве ингибиторов перекисного окисления липидов в биологических мембранах. Дж. Этнофармакол. 1999; 64: 135–139. [PubMed] [Google Scholar]77. Девасагаям Т.П.А., Субраманиан М., Сингх Б.Б., Раманатан Р., Дас Н.П. Защита ДНК плазмиды pBR322 флавоноидами от одноцепочечных разрывов, индуцированных синглетным молекулярным кислородом. Дж. Фотохим. Фотобиол. 1995; 30: 97–103. [PubMed] [Google Scholar]78. Араи И., Амагая С., Комацу Ю., Окада М., Хаяши Т., Касаи М., Арисава М., Момосе Ю. Улучшение действия экстрактов из Eugenia uniflora на гипергликемию и гипертриглицеридемию у мышей. Дж. Этнофармакол. 1999; 68: 307–314. [PubMed] [Google Scholar]79. Мару Дж., Васу В.Т., Гупта С. Дозозависимый гипогликемический эффект водного экстракта Enicostema littorale blume у крыс с диабетом, индуцированным аллоксаном. Фитомедицина. 2003; 10: 196–199. [PubMed] [Google Scholar]80. Виджайваргия Р., Кумар М., Гупта С. Гипогликемический эффект водного экстракта Enicostema littorale Blume (chhota chirayata) на аллоксан-индуцированный сахарный диабет у крыс. Индийский J. Exp. биол. 2000; 38: 781–784. [PubMed] [Google Scholar]81. Аугусти К.Т., Даниэль Р.С., Чериан С., Sheela C.G., Nair C.R. Эффект производного лейкоопералгонина из Ficus bengalensis Linn. на диабетических собаках. Индийский Дж. Мед. Рез. 1994; 99: 82–86. [PubMed] [Google Scholar]82. Chattopadhyay R.R. Сравнительная оценка некоторых средств растительного происхождения, снижающих уровень сахара в крови. Дж. Этнофармакол. 1999; 67: 367–372. [PubMed] [Google Scholar]83. Прейс Х.Г., Джаррелл С.Т., Шекенбах Р., Либерман С., Андерсон Р.А. Сравнительное влияние хрома, ванадия и Gymnema sylvestre на вызванное сахаром повышение артериального давления у SHR.Варенье. Сб. Нутр. 1998; 17: 116–123. [PubMed] [Google Scholar]84. Алам М.И., Гомес А. Воспаление, вызванное ядом гадюки, и ингибирование образования свободных радикалов чистым соединением (2-гидрокси-4-метоксибензойная кислота), выделенным и очищенным из экстракта корня анантамула ( Hemidesmus indicus R. BR). Токсикон. 1998; 36: 207–215. [PubMed] [Google Scholar]85. Сачадева А., Хемани Л.Д. Предварительное исследование возможной гипогликемической активности Hibiscus rosa-sinensis . Биомед. Окружающая среда.науч. 1999; 12: 222–226. [PubMed] [Google Scholar]86. Кусано С., Абэ Х. Противодиабетическая активность картофеля с белой кожурой (Ipomoea batatas) у жирных крыс Zucker с ожирением. Биолог. Фармацевт. Бык. 2000; 23:23–26. [PubMed] [Google Scholar]87. Нагараджу Н. Биохимические исследования некоторых лекарственных растений региона Райаласима. Кандидатская диссертация. С.В. Университет; Тирупати: 1992. [Google Scholar]88. Рао Б.К., Кессавулу М.М., Гири Р., Аппарао С. Антидиабетические и гиполипидемические эффекты Momordica cymbalaria Крючкового порошка у аллоксан-диабетических крыс.Дж. Этнофармакол. 1999; 67: 103–109. [PubMed] [Google Scholar]89. Хан Б.А., Абрахам А., Лиламма С. Гипогликемическое действие Murraya koenigii (лист карри) и Brassica juncea (горчица), механизм действия. Ind. J. Biochem. Биофиз. 1995; 32: 106–108. [PubMed] [Google Scholar]90. Дханабал С.П., Сурешкумар М., Раманатан М., Суреш Б. Гипогликемический эффект этанольного экстракта Musa sapientum на аллоксан-индуцированный сахарный диабет у крыс и его связь с антиоксидантным потенциалом. Дж. Херб. Фармацевт. 2005; 5:7–19. [PubMed] [Google Scholar]91. Пари Л., Умамахесвари Дж. Антигипергликемическая активность цветков Musa sapientum : влияние на перекисное окисление липидов у крыс с аллоксановым диабетом. Фитотер. Рез. 2000; 14: 136–138. [PubMed] [Google Scholar]92. Пари Л., Махешвари Дж.У. Гипогликемический эффект Musa sapientum L. у крыс с аллоксановым диабетом. Дж. Этнофармакол. 1999; 68: 321–325. [PubMed] [Google Scholar]93. Тормо М.А., Хиль-Экзохо И., Ромеро де Техада А., Кампильо Дж.E. Гипогликемическая и анорексигенная активность ингибитора альфа-амилазы из белой фасоли ( Phaseolus vulgaris ) у крыс Wistar. бр. Дж. Нутр. 2004; 92: 785–790. [PubMed] [Google Scholar]94. Пари Л., Венкатешваран С. Защитная роль Phaseolus vulgaris в отношении изменений состава жирных кислот при экспериментальном диабете. Дж. Мед. Еда. 2004; 7: 204–209. [PubMed] [Google Scholar]95. Нотт Р.М., Грант Г., Бардок С., Пустаи А., де Карвальо., Хескет Дж. Э. Изменения уровня рецептора инсулина и мРНК GLUT-4 в скелетных мышцах крыс, получавших диету из фасоли ( Phaseolus vulgaris ).Междунар. Дж. Биохим. 1992; 24:897–902. [PubMed] [Google Scholar]96. Джафри М.А., Аслам М., Джавед К., Сингх С. Эффект Punica granatum Linn. (цветки) на уровень глюкозы в крови у крыс с нормальным и индуцированным аллоксановым диабетом. Дж. Этнофармакол. 2000;70:309–314. [PubMed] [Google Scholar]97. Йошикава М., Мураками Т., Яширо К., Мацуда Х. Коталанол, мощный ингибитор α-глюкозидазы со структурой сульфата тиосахарсульфония, из противодиабетического аюрведического лекарства Salacia reticulata .Хим Фарма. Бюллетень. 1998;46:1339–1340. [PubMed] [Google Scholar]98. Пари Л., Лата М. Антидиабетический эффект Scoparia dulcis : влияние на перекисное окисление липидов при стрептозотоциновом диабете. Ген. физиол. Биофиз. 2005; 24:13–26. [PubMed] [Google Scholar]99. Пари Л., Лата М. Антигиперлипидемический эффект Scoparia dulcis (лапица душистая) у крыс со стрептозотоциновым диабетом. Дж. Мед. Еда. 2006; 9: 102–107. [PubMed] [Google Scholar] 100. Лата М., Пари Л., Ситасавад С., Бхонде Р. Инсулиносекреторная активность и цитопротекторная роль традиционного противодиабетического растения Scoparia dulcis (Scoparia dulcis
) Life Sci.2004; 75:2003–2014. [PubMed] [Google Scholar] 101. Саксена А.М., Баджпай М.Б., Мурти П.С., Мукерджи С.К. Механизм снижения сахара в крови с помощью свириринсодержащей гексановой фракции (SWI) Swertia chirayita . Ind. J. Exp. биол. 1993; 31: 178–181. [PubMed] [Google Scholar] 102. Рао Б.К., Рао Ч.Х. Гипогликемическая и антигипергликемическая активность Syzygium alternifolium (Wt.) Walp. экстракты семян у нормальных и диабетических крыс. Фитомедицина. 2001; 8: 88–93. [PubMed] [Google Scholar] 103.Сабу М.С., Куттан Р. Антидиабетическая активность лекарственных растений и ее связь с их антиоксидантными свойствами. Дж. Этнофармакол. 2002; 81: 155–160. [PubMed] [Google Scholar] 104. Нур Х., Эшкрофт С.Дж. Фармакологическая характеристика антигипергликемических свойств экстракта Tinospora crispa . Дж. Этнофармакол. 1998; 62:7–13. [PubMed] [Google Scholar] 105. Чаттопадхьяй С.Р., Саркар С.К., Гангули С., Банерджи Р.Н., Басу Т.К. Гипогликемический и антигипергликемический эффект барвинка розового Linn .Ind. J. Physiol. Фармакол. 1991; 35: 145–151. [PubMed] [Google Scholar] 106. Адаллу Б., Радхика Б. Гипогликемический, мочегонный и гипохолестеринемический эффект корня озимой вишни ( Withania somnifera, Dunal ). Индийский J. Exp. биол. 2000; 38: 607–609. [PubMed] [Google Scholar]

Перепрограммирование заданного значения массы тела за счет взаимного взаимодействия чувствительности гипоталамического лептина и экспрессии гена Pomc устраняет крайнюю степень ожирения

https://doi.org/10.1016/j.molmet.2016.07.012Получить права и содержание

Основные моменты

Гипоталамическая недостаточность POMC увеличивает ожирение и вызывает резистентность к лептину.

PASилированный лептин блокирует нормализацию экспрессии Pomc , веса и ожирения.

Взаимодействия чувствительности к лептину и экспрессии Pomc определяют заданное значение массы тела.

Abstract

Цель

Основной проблемой лечения ожирения является поддержание сниженной массы тела. Мыши с ожирением, вызванным диетой, устойчивы к достижению нормального веса после устранения ожирения, отчасти потому, что снижение циркулирующего лептина приводит к снижению скорости метаболизма и восстановлению гиперфагии, которые защищают ранее повышенную заданную точку массы тела.Поскольку POMC гипоталамуса является центральной мишенью для лептина, мы исследовали, изменяют ли изменения в циркулирующем лептине экспрессию Pomc для поддержания нормального энергетического баланса у мышей с генетической предрасположенностью к ожирению.

Методы

Мыши с обратимым молчанием Pomc в аркуатном ядре (Arc Pomc -/- ) страдают патологическим ожирением, питаясь обезжиренной пищей. Мы измерили состав тела, потребление пищи, лептин плазмы и чувствительность к лептину у мышей Arc Pomc -/- , вес которых соответствовал контрольной группе однопометников путем ограничения калорий, либо после отлучения от груди, либо после развития ожирения. Pomc был реактивирован тамоксифен-зависимыми трансгенами рекомбиназы Cre. PASилированный лептин длительного действия вводили мышам Arc Pomc -/- с уменьшенным весом для имитации сверхповышенных уровней лептина у мышей с ожирением.

Результаты

Arc Pomc -/- мышей вскоре после отлучения от груди имели повышенный уровень ожирения и лептина. Несмотря на хроническое ограничение калорий для достижения нормального веса, мыши Arc Pomc -/- оставались умеренно гиперлептинемическими и устойчивыми к эффектам экзогенного лептина, снижающим вес и потребление пищи.Однако последующая реактивация Pomc у мышей Arc Pomc -/- того же веса нормализовала уровень лептина в плазме, чувствительность к лептину, ожирение и потребление пищи. Напротив, выраженная гиперлептинемия, индуцированная PASилированным лептином, блокировала полное восстановление гипоталамической экспрессии Pomc у мышей Arc Pomc -/- с ограниченным потреблением калорий, которые в результате восстановили 30% потерянной массы тела и достигли метаболического устойчивого состояния, подобного по сравнению с тамоксифеном, страдающим ожирением Arc Pomc -/- мышей.

Выводы

Реактивация Pomc у ранее страдающих ожирением мышей с ограничением калорийности Arc Pomc -/- нормализовала энергетический гомеостаз, предполагая, что их заданная точка массы тела была восстановлена ​​до контрольных уровней. Напротив, у мышей с массивным ожирением и гиперлептинемией Arc Pomc -/- или мышей с сопоставимым весом и получавших PASилированный лептин для поддержания крайней гиперлептинемии до реактивации Pomc сходились к промежуточной контрольной точке по сравнению с худой контрольной группой и страдающей ожирением Arc. Pomc -/- мышей.Мы пришли к выводу, что восстановление чувствительности гипоталамуса к лептину и экспрессии Pomc необходимо мышам Arc Pomc -/- с ожирением для достижения и поддержания нормального метаболического гомеостаза; в то время как дефицит любого параметра устанавливает неадекватный аллостатический баланс, который защищает повышенное ожирение и массу тела.

Ключевые слова

Ключевые слова

Ключевые слова

Ключевые слова

Ключевые слова

Гипоталамус

Гипоталамус

Leptin

Leptin Сопротивление

Ожирение

Pasylation

POMC

Рекомендуемое сопоставление Статьи (0)

Copyright © 2016 Автор (ы).Опубликовано Elsevier GmbH

Рекомендованные статьи

Ссылки на статьи

Сухая масса тела – обзор

Проблема размера

Оценка и диагностика заболеваний с помощью проб с физической нагрузкой требует знания адаптивных механизмов как в клетках, так и в системе органов. уровень. У детей интерпретация этих адаптаций затруднена из-за быстрого изменения размеров тела и развития, которое характеризует процесс роста. Например, как можно правильно сравнить O 2max , достигнутый 6-летним ребенком, с результатом, достигнутым 18-летним? Следует ли ожидать, что 6-летний ребенок с ожирением, который весит столько же, сколько нормальный 12-летний ребенок, будет иметь тот же O 2max , что и старший ребенок?

Последствия конкретной стратегии нормализации данных среди субъектов разного размера не являются несущественными.Например, когда масса тела использовалась для сравнения реакции на физическую нагрузку у худых детей и детей с ожирением, дети с ожирением продемонстрировали низких анаэробных порогов на килограмм массы тела. 200 На основании этого типа наблюдения было высказано предположение, что дети с ожирением нездоровы и менее физически активны, чем худощавые дети. Проблема здесь в том, что LAT (как и O 2max ) в значительной степени определяется активной мышечной массой. Масса тела лишь частично определяется мышечной массой, а у тучных детей соотношение мышечной массы к массе тела снижено.

Таким образом, нормализация массы тела в случае детей с ожирением может привести клинициста к заключению, что эти субъекты менее приспособлены, чем дети без ожирения. Но, напротив, если нормализация производится по росту, безжировой массе тела или с помощью стратегий, которые минимизируют зависимость от размера конкретного параметра упражнений, тогда степень аномалии у ребенка с ожирением значительно снижается. 59 Это определение важно: если ребенок с ожирением считается «неактивным», то терапевтический подход должен включать программы упражнений.Такие программы дороги, требуют изменения поведения и требуют тщательного наблюдения. Для ребенка с ожирением, который так же физически активен, как и более стройные дети, дополнительное увеличение физической активности может оказаться невыполнимой задачей.

Во многих областях педиатрии площадь поверхности тела (ППТ) используется для определения дозировок лекарств, расхода энергии и так далее. Использование BSA связано с так называемым «законом площади поверхности», который, как уже отмечалось, был популярным понятием в сравнительной физиологии в девятнадцатом веке. 96 Много споров вызывает идея о том, что скорость метаболизма у теплокровных животных определяется скоростью потери тепла, которая, в свою очередь, зависит от отношения площади поверхности к массе тела. Более того, BSA представляет собой полученное из значение , основанное на фактически измеренных росте и весе, а затем рассчитанное с использованием набора предположений, которые не были тщательно проверены.

Как и в случае ожирения, простое отношение скорости метаболизма к массе тела может привести к неправильным клиническим выводам, если исследователь не проверит четко исходные предположения (например,г., в какой степени масса тела фактически отражает мышечную массу). С другой стороны, рост и вес являются простыми в получении и очень точными оценками размера тела. Более того, корреляция между ростом и весом у детей намного выше, чем у взрослых, 60 , вероятно, потому, что ожирение у детей менее распространено, чем у взрослых (хотя ожирение растет с угрожающей скоростью у американских детей), 224 и прямое измерения размера тела, вероятно, вносят меньшую неопределенность, чем рассчитанных значений, таких как площадь поверхности тела.

Многие исследователи пытались измерить безжировую массу тела в качестве оценки мышечной массы, и было разработано несколько методов, включая: (обременительное) подводное взвешивание, толщину кожной складки, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию и двойную рентгеновскую абсорбциометрию. 94, 135, 184, 212, 225 Каждый из этих методов имеет преимущества и недостатки, и выбор методологии в конечном итоге зависит не только от научных факторов (например,g., какой компонент безжировой массы тела необходимо измерять), но также и по вопросам расходов, воздействия ионизирующего излучения, времени, необходимого для выполнения конкретного теста, а также наличия средств и персонала, способных выполнить точное измерение. Учитывая широкий спектр вариантов и отсутствие единого «золотого стандарта» для нормализации, каждый исследователь и клиницист должен точно определить, как была достигнута нормализация, и обоснование использования того или иного подхода.Заинтересованный читатель может получить более глубокое понимание проблемы размера и масштабирования, обратившись к источникам в списке литературы.*

Повторное использование лекарств в альтернативной медицине: травяной пищеварительный препарат Сочехван оказывает многогранное действие против метаболического синдрома

Приготовление травяной формулы

SCH, использованный в этом исследовании, был приготовлен путем экстракции смеси трав ( Pharbitis Semen : Trogopterorum Faeces : Cyperi Rhizoma  = 2:1:1, вес/вес) методом экстракции с обратным холодильником.Эти травы были приобретены у Humanherb (Кёнсан-Пукто, Южная Корея). Экстракт горячей воды фильтровали и упаривали на роторном испарителе (Buchi, Швейцария) при 95 °C и лиофилизировали с получением конечного образца SCH (выход = 15,53%). SCH элюировали DPBS и фильтровали через шприцевой фильтр 0,22 мкм. Элюированные образцы перед использованием хранили при температуре -20 °C.

Культура клеток и дифференцировка

Клетки HepG2 (#88065) ​​и клетки 3T3-L1 (#10092.1) были приобретены в Korea Cell Line Bank (KCLB).Клетки HepG2 и клетки 3T3-L1 культивировали в модифицированной среде Игла Дульбекко (DMEM, Hyclone, South Logan, UT, USA) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS, Gibco, Carlsbad, CA, USA), 100 ЕД/мл пенициллина. и стрептомицин (Gibco, США). Линии клеток выращивали при 37 °C на воздухе, содержащем 5% CO 2 , в инкубаторе с увлажненной атмосферой. Клетки выращивали и поддерживали приблизительно до 70–80% слияния. Клетки

HepG2 высевали на 6-луночные планшеты с плотностью 5 × 10 5 клеток на лунку и инкубировали в течение 24 часов.Затем клетки подвергали голоданию FBS путем инкубации в среде DMEM. Культуральную среду заменяли DMEM с добавлением 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA). В культуральную среду добавляли смешанные свободные жирные кислоты (1 мМ смесь олеиновой кислоты: пальмитиновой кислоты, 2:1) на 24 ч и дважды промывали DPBS. Клетки инкубировали в среде DMEM с обработкой SCH в течение 24 часов (для вестерн-блоттинга) или 48 часов (для окрашивания Oil Red O).

Клетки 3T3-L1 высевали на 6-луночные планшеты с плотностью 5 × 10 5 клеток на лунку и инкубировали до достижения слияния 100%.Клетки поддерживали при максимальном слиянии в течение 48 часов, а среду меняли на среду для дифференцировки (DMEM с добавлением FBS, содержащую 1 мкМ дексаметазона, 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина, 10 мкг/мл инсулина) на 72 часа. Клетки инкубировали со средой для созревания (DMEM с добавлением FBS, содержащей 10 мкг/мл инсулина) в течение 4 дней (для ПЦР в реальном времени) или 13 дней (для окрашивания ORO и вестерн-блоттинга). Среду для созревания заменяли свежей через каждые 48 ч инкубации. SCH добавляли повторно каждые 48 часов со средой для созревания (для окрашивания ORO и вестерн-блоттинга) или однократно обрабатывали за последние 12 часов до сбора урожая (для ПЦР в реальном времени).

Определение внутриклеточного накопления липидов в клетках HepG2 и клетках 3T3-L1 путем окрашивания Oil Red O

Клетки HepG2 и клетки 3T3-L1 промывали DPBS, а затем фиксировали 10% формалином в течение 1 часа при комнатной температуре. После фиксации клетки однократно промывали 60% изопропанолом и сушили. Исходный раствор красителя Oil Red O готовили путем растворения 0,7 г порошка Oil Red O в 200 мл изопропанола, перемешивали в течение ночи и затем фильтровали. Исходный раствор разбавляли дистиллированной водой в соотношении 3:2, перемешивали в течение 20 мин и фильтровали до получения рабочего раствора.Клетки окрашивали рабочим раствором Oil Red O в течение 15 мин. Окрашенные клетки промывали дистиллированной водой и сушили на воздухе. Окрашенные клетки исследовали под инвертированным микроскопом с камерой (DMI 6000, Leica, Wetzlar, Germany) и повторно растворяли пятна в чистом изопропаноле для измерения оптической плотности при длине волны 520 нм.

Определение накопления внутриклеточных липидов в клетках HepG2 с помощью набора триглицеридов и общего холестерина

После 48-часовой инкубации с SCH клетки HepG2 соскребали, переносили в микропробирки и центрифугировали.Осадки клеток кратковременно обрабатывали ультразвуком и лизировали. Содержание внутриклеточных триглицеридов и общего холестерина определяли с использованием коммерческого набора для колориметрического анализа (Asan Pharmaceutical, Сеул, Южная Корея) с предоставленными стандартами в соответствии с протоколом производителя. Результаты нормировали на концентрацию белка, проанализированную с помощью коммерческого набора для анализа белка BCA (Thermo Fisher Scientific, США).

Анализ поглощения глюкозы с флуоресцентной меткой

Клетки HepG2 высевали на 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном в концентрации 1 × 10 4 клеток на лунку.Клетки голодали по сыворотке в течение 24 часов, а среду меняли на бессывороточную 1% BSA DMEM с пальмитиновой кислотой (250 мкМ) с последующей совместной обработкой SCH в течение 24 часов. Клетки HepG2 осторожно промывали DPBS и инкубировали с DMEM без глюкозы/сыворотки, содержащей 150 мкг/мл 2-NBDG, и инкубировали при 37°C в темноте в течение 20 мин. Невключившийся 2-NBDG удаляли промыванием DPBS. Относительную флуоресценцию клеток измеряли на флуоресцентном спектрофотометре (SpectraMax Gemini EM microplate reader, Molecular Devices, США) при возбуждении/испускании = 485/545.Флуоресцентные изображения 2-NBDG были получены под инвертированным микроскопом/системой камеры, оснащенной 3 кубами эпифлуоресцентных фильтров (Eclipse Ts2-FL, Nikon, Токио, Япония).

Флуоресцентная визуализация FITC-меченого GLUT2 в клетках HepG2

Клетки HepG2 высевали на 2-луночные предметные стекла (Thermo Fisher Scientific, США) и инкубировали в течение 24 часов. Клетки голодали по сыворотке в течение 24 часов, а среду меняли на DMEM с добавлением 1% BSA и 1 мМ FFA (OA:PA) =   2:1, об./об. Клетки инкубировали с инсулином в течение 30 мин, промывали и фиксировали 4% параформальдегидом в течение 10 мин при комнатной температуре.Промытые PBST (0,1% Tween20 в DPBS) клетки блокировали 2% BSA в PBST в течение 1 часа. Предметное стекло камеры инкубировали в течение ночи с кроличьим антителом GLUT2 (1:500, 1% BSA в PBST, Санта-Круз, США). Клетки повторно промывали PBST и инкубировали с конъюгированным с FITC козьим антителом Alexa Fluor 488 против кроличьего IgG (1:500, 1% BSA в PBST, Thermo Fisher Scientific, США) в течение 2 часов в темноте. Клетки промывали, чтобы отделить внедренные антитела, и помещали в среду для заливки против выцветания DAPI (Vector Laboratories, Питерборо, Великобритания).Слайды исследовали под системой флуоресцентного микроскопа с камерой.

Вестерн-блоттинг

Клетки HepG2 и клетки 3T3-L1 перед сбором обрабатывали, как описано выше. Клетки промывали ледяной DPBS и лизировали буфером для анализа радиоиммунопреципитации (RIPA, Thermo Fisher Scientific, США), содержащим смесь ингибиторов протеаз и ингибиторов фосфатаз (Gendepot, Barker, TX, USA). Концентрацию белка измеряли с помощью набора BCA (Thermo Fisher Scientific, США). Тридцать микрограмм лизата цельного белка с буфером для загрузки белка загружали в 10% гели SDS-PAGE и подвергали электрофорезу.Белок переносили на мембрану PVDF при 100 В в течение 90 мин с использованием ячейки для электрофоретического переноса Mini-transblot (Bio-rad, Hercules, CA, USA). Мембраны блокировали 5% BSA в TBST в течение 1 часа. Далее мембраны инкубировали с первичными антителами (разведенными в 3% БСА в ТБСТ, 1:1000) при 4 °С в течение ночи при осторожном встряхивании и промывали. Мембраны инкубировали со вторичными антителами (разведенными в 1% БСА в ТБСТ, 1:2000) в течение 2 ч и промывали. Иммунореактивные полосы были обнаружены с помощью системы визуализации вестерн-блоттинга (Fusion Solo, Vilber Lourmat, Collégien, France).Иммуноблоты выявляли с использованием хемилюминесцентного ECL-буфера (SuperSignal West Pico, Thermo Fisher Scientific, США)

Количественная ПЦР в реальном времени

США) согласно инструкции. Количество и целостность РНК проверяли для обеспечения качества образцов. Обратную транскрипцию выполняли с использованием AccuPower RT PreMix (Bioneer, Тэджон, Южная Корея) и праймеров oligo (dt) 18 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США).Амплификацию кДНК, специфично связывающейся с праймерами, проводили с использованием системы ПЦР LightCycler 480 (Roche, Базель, Швейцария). Реагенты включают 10 мкл 2x SYBR green Master mix (Roche, Швейцария), 8 мкл сверхчистой воды, 10 пмоль/мкл праймеров и 1 мкл матричной кДНК. Процесс амплификации состоит из первой денатурации при 95 °C в течение 10 мин, следующих 45 циклов денатурации при 95°C в течение 10 с, отжига при 50~56°C в течение 20 с и удлинения при 72°C в течение 20 с; и анализ кривой плавления при 95 °C в течение 5 мин.Пороговый цикл (значение Ct) рассчитывали для количественного определения продукта ПЦР. Относительный результат рассчитывали путем деления результата Ct конкретного гена на результат Ct гена β-актина для нормализации. Все данные были получены с помощью прибора LightCycler 480 и программного обеспечения. Праймеры, использованные в этом исследовании, перечислены в таблице S1.

Животные

Двадцать четыре 4-недельных самца мышей C57BL/6J были приобретены у Orientbio (Кёнгидо, Южная Корея). Мышей содержали в контролируемой среде с температурой (25 °C), влажностью (50%) и 12-часовым циклом темноты/света со свободным доступом к пище и воде.После 1 недели акклиматизации мышей случайным образом делили на четыре группы и содержали в течение 15 недель; Группа с нормальным питанием, получавшая рацион AIN93G (ND, n = 6), группа с высоким содержанием жиров, получавшая рацион с 60% высоким содержанием жира (HFD, n = 6), группа с высоким содержанием жира и низкой дозой SCH (LD, 100 мг/кг/день, n = 6), диета с высоким содержанием жиров и группа с высокой дозой SCH (ГД, 200 мг/кг/день, n = 6). Все диеты были приобретены у Saeronbio (Кёнги-до, Южная Корея). SCH элюировали дистиллированной водой и вводили ежедневно перорально через желудочный зонд.Еженедельно проверяли массу тела и потребление пищи. После 15 недель введения всем мышам был проведен пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПГТТ). Через указанные периоды мышей умерщвляли для сбора сыворотки и органов. Кусочки органов позже хранили в РНК (Invitrogen, США) и замораживали при -80 °C для дальнейшего анализа. Сыворотки отделяли центрифугированием крови. Все протоколы экспериментов на животных были одобрены Этическим комитетом Университета Донгук (утверждение № IACUC-2016-055-1) и проводились в соответствии с утвержденными рекомендациями.

Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ)

За неделю до умерщвления всех мышей голодали в течение 12 часов. Перед введением глюкозы уровень глюкозы натощак проверяли с помощью капель крови из хвоста. Затем всем мышам вводили раствор глюкозы (200 мг/мл) из расчета 2 г/кг массы тела. Уровни глюкозы в крови определяли через 30, 60, 90, 120 мин с помощью глюкометра ACCU-CHEK (Roche Applied Science, Базель, Швейцария). HOMA-IR как индекс инсулинорезистентности рассчитывали по формуле:

$$\mathrm{HOMA} \mbox{-} \mathrm{IR}={\rm{Голощак}}\,{\rm{глюкоза}} \times {\rm{Голодание}}\,{\rm{инсулин}}(\mathrm{mU}/{\rm{L}})/22.5$$

Анализ сыворотки

Сыворотку мышей выделяли путем центрифугирования цельной крови при 3000 об/мин в течение 20 мин. Триглицериды сыворотки (TG) и общий холестерин (TC) измеряли с помощью колориметрического набора (Asan Pharmaceutical, Южная Корея) с предоставленными стандартами. Анализ сывороточного печеночного фермента проводили с использованием набора для тестирования щавелевоуксусной трансаминазы/глутаминовой пировиноградной трансаминазы (GOT/GPT) (Asan Pharmaceutical, Южная Корея). Уровни инсулина в сыворотке, интерлейкина-6 и интерлейкина-1β в сыворотке определяли с использованием набора ELISA инсулина мыши (Mercodia AB, Uppsala, Швеция), IL-6, IL-1β (Thermo Fisher Scientific, США) в соответствии с инструкциями производителя.

Анализ содержания липидов в печени

Часть кусочка мышиной печени взвешивали и гомогенизировали для экстракции общих липидов с использованием хлороформа и метанола (2:1, вес/вес). Фракционированный липид сушили на воздухе и элюировали чистым изопропанолом. Общий холестерин и триглицериды определяли с помощью набора TC, TG (Asan Pharmaceutal, Южная Корея).

Измерение перекисного окисления липидов

Печень мышей одинаковой массы гомогенизировали (смешивали с 1,15% буфером KCl, 1:9, вес/вес) от каждого индивидуума для измерения уровней перекисного окисления липидов.Гомогенат печени смешивали с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК, 0,81%, масс./масс.) и инкубировали при 95°С в течение 1 ч с образованием ТБК-хромогена. Реакцию останавливали охлаждением, добавляли 1 мл дистиллированной воды и взбалтывали. К реагенту добавляли смесь пиридина и бутанола (5 мл, пиридин:бутанол = 1:15) и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 мин. Супернатант каждого реагента переносили в 96-луночные планшеты и измеряли оптическую плотность при 532 нм. Стандартом служили различные концентрации 1,1,3,3-тетраэтоксипропана.

Гистология

Для гистологического исследования печень и жировые ткани мышей помещали в среду для замороженных срезов (FSC 22, Leica, Йена, Германия) и замораживали при температуре –20 °C (печень) или –25 °C (жировая ткань). ). Образцы готовили путем нарезки образцов толщиной 8 мкм с использованием системы криомикротома CM 1860 (Leica, Йена, Германия). Предметные стекла (Мариенфельд, Лауда-Кенигсхофен, Германия) высушивали и фиксировали в 10% растворе формалина в течение 5 мин. Срезы печени окрашивали Oil Red O (растворенным в пропиленгликоле) в течение 30 мин и гематоксилином Майера в качестве контрастного красителя в течение 1 мин.Печень и жировую ткань окрашивали гематоксилином и эозином для изучения структурных изменений. Окрашенные препараты исследовали под микроскопом (DMI 6000, Leica, Германия), оснащенным камерой DFC480 (Leica, Германия).

Статистический анализ

Все данные выражены как среднее ± стандартное отклонение (SD). Все данные были подвергнуты статистическому анализу с использованием Graph Pad Prism 5.0 и SigmaStat (версия 3.5, Systat Software, Калифорния, США). Статистическую значимость оценивали путем сравнения с контрольной группой с использованием t -критерия Стьюдента с апостериорным критерием Бонферрони.Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Для построения кривой корреляции контента со стандартными атрибутами в MS Excel. Иерархический кластерный анализ тепловой карты результатов массива PCR был проведен с использованием RT 2 Profiler PCR Array data analysis версии 3.5.

The Johns Hopkins Digestive Weight Loss Center

Ожирение печени или стеатоз печени относится к избыточному накоплению жира в печени. При отсутствии высокого потребления алкоголя это называется неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).Ожирение и такие заболевания, как гипертония, гиперхолестеринемия и диабет, являются факторами риска развития НАЖБП. У некоторых пациентов жир вызывает воспаление печени или стеатогепатит; также называется неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). НАСГ может в конечном итоге вызвать рубцевание печени (фиброз), что приведет к циррозу.

Как узнать, есть ли у меня жировая болезнь печени?

Жировая болезнь печени не вызывает симптомов. Однако ваш врач может обнаружить повышенный уровень ферментов печени после обычного анализа крови.Печень высвобождает ферменты АЛТ и АСТ при воспалении.

Ожирение и жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени тесно связана с ожирением. Избыток жира вызывает резистентность к инсулину и воспалительные сигналы. Инсулинорезистентность означает, что поджелудочная железа должна вырабатывать больше инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы в крови, и это первый шаг к развитию диабета.

Пациенты с гипертонией (высоким кровяным давлением), высоким уровнем холестерина, избыточной массой тела или ожирением, а также диабетом или резистентностью к инсулину подвергаются большему риску развития жировой болезни печени.Врачи и ученые не до конца понимают, почему избыток жира вызывает эти изменения печени. Они знают, что при похудении ферменты печени могут нормализоваться, а воспаление печени может уменьшиться.

На сколько мне нужно сбросить вес, чтобы вылечить жировую болезнь печени?

Исследования показывают, что потеря 10 процентов веса приводит к улучшению ферментов печени, что коррелирует с уменьшением воспаления печени, вызванного лишним жиром.

Может ли жировая болезнь печени затруднить похудение?

Жировая болезнь печени не должна мешать вам похудеть.Тем не менее, вам придется следовать строгому плану питания и физических упражнений, чтобы похудеть. Врачам в Johns Hopkins может потребоваться лечение жировой дистрофии печени с помощью комбинации лекарств, чтобы добиться адекватного контроля уровня глюкозы и нормального уровня холестерина.

Подавление гепатоцеллюлярной карциномы путем нормализации метаболизма

Abstract

На двух различных моделях рака печени мышей мы недавно показали, что переключение с окислительного фосфорилирования (Oxphos) на гликолиз (эффект Варбурга) неизменно сопровождается заметным снижением окисления жирных кислот (FAO) и реципрокным увеличением активность пируватдегидрогеназы (ПДГ), которая связывает гликолиз с циклом ТСА.Теперь мы показываем, что краткосрочное применение среднецепочечных (MC) или длинноцепочечных (LC) диет с высоким содержанием жиров (HFD) почти удвоило выживаемость мышей с гепатоцеллюлярной карциномой, управляемой онкобелком c-Myc (HCC). Механически HFD заставили опухоли стать более зависимыми от жирных кислот в качестве источника энергии, тем самым нормализовав активность как FAO, так и PDH. В целом, как MC-, так и LC-HFD частично или полностью нормализовали экспрессию 682 транскриптов, нерегулируемых опухолью, значительная часть которых участвует в контроле клеточного цикла, пролиферации и метаболизме.Тот факт, что эти же самые транскрипты реагировали на HFD в печени, убедительно свидетельствует о том, что эти изменения были причиной ингибирования опухоли, а не его следствием. В семи различных когортах рака у пациентов с опухолями, содержащими высокие соотношения транскриптов, связанных с FAO:связанных с гликолизом, выживаемость была более продолжительной по сравнению с пациентами с низкими соотношениями. Кроме того, в 13 типах рака человека экспрессия паттернов транскриптов, кодирующих ферменты, участвующие в биосинтезе ФАО и/или холестерина, также коррелировала со значительно более продолжительной выживаемостью.В совокупности наши результаты подтверждают идею о том, что преимущества HFD для выживания связаны с реверсированием эффекта Варбурга и других связанных с опухолью нарушений метаболизма и клеточного цикла. Они также предполагают, что краткосрочные диетические манипуляции, отдельно или в сочетании с более традиционными схемами химиотерапии, могут использоваться как относительно нетоксичное и экономически эффективное средство повышения выживаемости при определенных типах рака.

Образец цитирования: Wang H, Lu J, Dolezal J, Kulkarni S, Zhang W, Chen A, et al.(2019)Подавление гепатоцеллюлярной карциномы путем нормализации метаболизма. ПЛОС ОДИН 14(6): е0218186. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186

Редактор: Рауль М. Луке, Университет Кордовы, ИСПАНИЯ

Поступила в редакцию: 16 января 2019 г.; Принято: 28 мая 2019 г .; Опубликовано: 26 июня 2019 г.

Авторское право: © 2019 Wang et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все данные RNAseq были депонированы в базе данных Gene Expression Omnibus (GEO) (инвентарный номер: GSE116463) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi ?acc=GSE116463).

Финансирование: Грант Национального института рака NIH RO1CA174713 E.V.P. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Метаболическое перепрограммирование является одним из «отличительных» признаков рака [1]. Были задокументированы многочисленные метаболические фенотипы, связанные с опухолью, которые варьируются от количественных изменений активности нормальных путей, таких как гликолиз, метаболизм жирных кислот и глутаминолиз, до мутаций метаболических ферментов, которые генерируют так называемые онкометаболиты, управляют эпигенетическими модификациями и изменяют экспрессию генов. [2–4]. Эти изменения разнообразны, сложны, динамичны и могут различаться среди гистологически идентичных опухолей или даже в пределах разных участков одной и той же опухоли [5, 6].Их общей целью является участие в непосредственном снабжении и/или синтезе анаболических предшественников раковых клеток и выработке АТФ, тем самым оптимизируя рост и выживание в неблагоприятных внутриопухолевых условиях, характеризующихся гипоксией, ацидозом и/или лишением питательных веществ [7]. Однако, даже когда эти барьеры иным образом преодолены, несдерживаемые теперь пролиферативные сигналы, исходящие от онкогенной сигнализации, должны быть сбалансированы сопутствующими изменениями в анаболической активности, окислительно-восстановительном состоянии и запасах энергии для поддержания синтеза и сборки макромолекулярных предшественников, прироста биомассы и деления клеток.Таким образом, воздействие на метаболизм опухоли в качестве терапевтической стратегии вызвало значительный интерес, хотя и сопровождалось переменным успехом. Ограничения этого подхода включают часто узкое терапевтическое окно, обеспечиваемое дифференциальным метаболизмом нормальных и трансформированных клеток и тенденцией последних обходить фармакологические блокировки отдельных ферментов в метаболических путях [8-13].

Одним из наиболее известных и разносторонних метаболических изменений, связанных с раком, является «эффект Варбурга», при котором обычно анаэробный процесс гликолиза продолжает функционировать с высокой скоростью, несмотря на достаточное количество кислорода для обеспечения окислительного фосфорилирования (Oxphos) [4, 13–13]. 16].Это гарантирует, что гликолитические промежуточные продукты вместо того, чтобы направляться непосредственно в цикл ТСА, вместо этого по-разному направляются в анаболические пути, чтобы обеспечить макромолекулярные предшественники, такие как пентозные сахара, нуклеотиды и аминокислоты. Энергетически расточительная реакция лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сопровождающая эффект Варбурга и генерирующая лактат из гликолитически полученного пирувата, обеспечивает критический источник НАД+, обязательного акцептора электронов, необходимого для поддержания восходящих гликолитических реакций.

Основным альтернативным источником AcCoA в периоды гликолитического нарушения является β-окисление жирных кислот (FAO). В некоторых нормальных тканях, таких как печень, гликолиз и ФАО являются взаимно ингибирующими. Этот процесс отрицательной обратной связи, называемый циклом Рэндла или циклом глюкозы и жирных кислот, контролирует выбор топлива и уравновешивает поставку и потребность в субстратах, генерирующих энергию, в координации с передачей сигналов инсулина. Повышенные соотношения AcCoA:CoA и NADH:NAD + , сопровождающие высокие скорости FAO, ингибируют гликолиз прежде всего на уровне митохондриального ферментного комплекса пируватдегидрогеназы (PDH) и в меньшей степени на уровне фосфофруктокиназы (PFK) [15]. , 16].

Ранее мы сталкивались с таким поведением на двух мышиных моделях гепатобластомы (ГБ) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В обоих типах опухолей FAO заметно снижена по сравнению с нормальной печенью, тогда как активность PDH повышена [17-19]. Хотя ПДГ не считается гликолитическим ферментом, тем не менее он связывает гликолиз и цикл трикарбоновых кислот благодаря катализу пирувата в АсКоА. PDH жестко контролируется ингибирующей PDH киназой PDK1, стимулирующей киназой PDP2 и некоторыми небольшими молекулами.К последним относятся жирные кислоты и соотношения АТФ:АДФ, НАДН:НАД+ и АсКоА:КоА, влияющие на активность всех трех ферментов [16, 20–22]. Мы связываем высокую опухолевую PDH-активность опухолей с изменением содержания этих факторов и/или снижением уровня пирувата [17-19, 23].

Модель ГЦР основана на условной, специфической для гепатоцитов сверхэкспрессии онкобелка c-Myc (Myc), которая управляет онкогенезом и приводит к гибели практически всех животных в течение 25–30 дней [17, 24, 25].Поскольку Myc активирует большинство гликолитических генов, усиливает поглощение глюкозы и стимулирует дыхание по типу Варбурга [26, 27], нас интересовало определение того, влияет ли принудительная метаболическая «нормализация» посредством манипуляций с циклом Рэндла на выживаемость, и определение лежащего в основе механизма с помощью что это было достигнуто. Мы сообщаем, что мыши с опухолями, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров со средней или длинной цепью (MC-HFD и LC-HFD соответственно), выживали почти в два раза дольше, чем мыши, получавшие стандартную диету с нормальным содержанием жира (NFD). ).Наряду с другими метаболическими изменениями опухоли из групп HFD имели более печеночный метаболический профиль, отмеченный более высокими показателями FAO и сниженной активностью PDH. Кроме того, мы определили основной набор транскриптов, которые были специфически и сходным образом изменены комбинацией трансформации и любого из двух HFD. Наконец, в больших когортах людей с несколькими типами рака высокие соотношения транскриптов, связанных с FAO: гликолизом, и/или определенные паттерны экспрессии транскриптов, участвующих в биосинтезе FAO или холестерина, были связаны с превосходной долгосрочной выживаемостью.

Материалы и методы

Животные, индукция ГЦК и подготовка и хранение тканей

Все работы с животными проводились в соответствии с Руководством Службы общественного здравоохранения по гуманному уходу и использованию лабораторных исследований на животных (DLAR) по уходу и использованию лабораторных животных. Все процедуры были одобрены Комитетом по институциональному уходу и использованию животных Университета Питтсбурга (IACUC). Мышей FVB/N-Tg(tetO-MYC)36aBop/J и LAP-tTA (B6.Cg-Tg[Cebpb-tTA]5Bjd/J) (Jackson Laboratories, Бар-Харбор, Мэн) генотипировали, как описано ранее [17, 25] и содержались в помещении, свободном от патогенов, со свободным доступом к пище и воде, которые, если не указано иное, содержали доксициклин (Dox) (100 мкг/мл).HCC индуцировали прекращением приема Dox и тем самым вызывали высокий уровень экспрессии человеческого Myc. MC-HFD и LC-HFD были приобретены у Research Diets, Inc. (Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси) и состояли из 45 ккал % жирных кислот LC или MC. В первом случае они состояли в основном из пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, стериновой кислоты и линолевой кислоты, тогда как во втором случае основным источником жирных кислот было масло триглицеридов MC (MCT). В возрасте 6–8 недель соответствующие когорты мышей, содержащие равное количество самцов и самок, переводили со стандартных NFD на HFD за одну неделю до индукции ГЦК.HFD сохранялись на протяжении всего исследования, определяемого как время, когда опухоли достигали 2 см в диаметре или когда у животных появлялись признаки потери веса, горбатости или другого явного стресса. В некоторых исследованиях в качестве источников контрольных тканей печени использовали мышей, содержащихся на Dox и без опухолей, но в остальном при условии, что те же диеты использовались. Во время умерщвления опухоли или печень взвешивали и хранили на льду. Затем ткани распределяли для немедленного использования в анализах, как описано ниже и в других источниках [17–19].Оставшиеся небольшие аликвоты ткани немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С для последующего использования.

Иммуноблоттинг

Замороженные ткани повторно суспендировали в буфере 1 x SDS-PAGE, содержащем ингибиторы протеазы и фосфатазы, и разрушали с помощью пулевого блендера (Next Advance, Inc., Трой, Нью-Йорк) [17–19, 28]. После корректировки объемов образцов с учетом различий в общем содержании белка, добавления β-меркаптоэтанола и кипячения в течение 5 минут образцы хранили при -80°С.SDS-PAGE, электроперенос белка на мембраны PVDF и зондирование антителами выполняли, как описано ранее [17, 25, 28, 29]. Используемые антитела, поставщики, у которых они были приобретены, и условия подробно описаны в таблице S1. При необходимости интенсивность полос иммуноблота определяли количественно и усредняли по множеству блотов с использованием прибора Protein Simple FluorChem M в соответствии с методами и инструкциями, предоставленными поставщиком (Protein Simple, Inc., Сан-Хосе, Калифорния).

Анализы ферментов и триглицеридов и анализы потребления кислорода

Все анализы проводились, как описано ранее [17–19, 28].Анализы для PFK проводили на предварительно замороженных образцах тканей с использованием набора для анализа 96-луночных планшетов в соответствии с указаниями поставщика (MyBioSource, Сан-Диего, Калифорния). Уровни триглицеридов также определяли в образцах замороженных тканей, как описано ранее [19, 30]. Анализы FAO проводили на изолированных митохондриях путем измерения высвобождения водорастворимых продуктов из 3 H-меченого пальмитата-БСА [17–19, 28].

Скорость потребления кислорода (OCR) разрушенными тканями определяли, как описано ранее [17, 18].Вкратце, ~ 40–50 мг тонко измельченной ткани суспендировали в 2 мл буфера Mir05, содержащего 10 мкМ цитохрома c , 5 мМ малата и 5 мМ АДФ. Затем добавляли пируват (конечная концентрация 5 мМ), при этом изменение OCR использовали как меру активности PDH. Было обнаружено, что это хорошо согласуется с предыдущими анализами с использованием измельченных тканей, в которых измерялось высвобождение 14 CO 2 после добавления 14 C-пирувата [17–19]. Затем оценивали глутаминолиз путем добавления глутамата (конечная концентрация 10 мМ).После достижения плато OCR, которое оценивало максимальную активность Комплекса I, добавляли сукцинат (конечная концентрация 10 мМ) для определения дополнительного максимального вклада Комплекса II. Затем добавляли 0,5 мкМ ротенона для ингибирования Комплекса I и обеспечения возможности проверки пропорционального вклада Комплекса II. Как описано ранее как для печени, так и для опухолей [17–19, 25], Комплекс II содержал ~80% активности ЭТЦ. Все активности были нормализованы к общему белку.

Очистка РНК, РНКсек и аналитические методы

тотальных РНК экстрагировали из произвольно отобранных образцов предварительно быстрозамороженной печени и опухолей из каждой группы с использованием колонок RNA Easy (Qiagen, Inc., Валенсия, Калифорния). Количественную оценку РНК проводили с помощью прибора Nanodrop ND-1000 (NanoDrop Technologies Inc., Уилмингтон, Делавэр, США), а целостность РНК измеряли с помощью биоанализатора Agilent 2100 (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния). Только образцы со значениями RIN >8,0 подвергались дальнейшей обработке. RNAseq был выполнен CHP UPMC Core Genomics Facility с использованием парного одноиндексного секвенирования на секвенаторе Illumina NextSeq 500 (Illumina, Inc., Сан-Диего, Калифорния), по существу, как описано ранее [11, 17].Количество прочтений было нормализовано среди образцов, а значимость оценивалась с помощью DESeq, который количественно определял обилие транскриптов (выраженное как FPKM) и статистическую значимость при сравнении уровней обилия транскриптов в разных группах (значение q с поправкой на FDR Бонферрони <0,05). Тепловые карты были созданы путем сравнения значений экспрессии в каждой экспериментальной группе с контрольной печенью или опухолями, поддерживаемыми на стандартных диетах, и обычно выражались как log 2 -трансформированное кратное изменение. При необходимости анализ путей выполняли с помощью программного обеспечения Ingenuity Pathway Analysis (IPA) (IPA) (www.qiagen.com/ingenuity). Все данные RNAseq были депонированы в базе данных Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE116463).

Для анализа транскриптов генов, участвующих в биосинтезе холестерина, FAO и гликолизе в образцах опухолей человека, уровни экспрессии и статистику выживаемости загружали из базы данных GDC-TCGA с использованием UCSC Xenabrowser (https://xenabrowser.net). Первые данные включали данные RNAseq (HTSeq-FPKM) для генов, участвующих в каждом пути.Данные были отфильтрованы, чтобы содержать только образцы первичной опухоли и, при необходимости, соответствовали соседним нормальным тканям, а затем отфильтрованы для получения полных данных о выживаемости. Тепловые карты, показывающие уровни экспрессии генов в каждом образце опухоли и нормальной ткани, были созданы с использованием Microsoft Excel (Microsoft Corporation, Редмонд, Вашингтон), где значения интенсивности цвета были определены с использованием логарифма по основанию два отношения каждого значения FPKM (преобразованного от начального увеличенного, преобразованного состояния log 2 ) до среднего значения всех значений FPKM по каждой выборке.Для транскриптов, связанных с гликолизом, биосинтезом холестерина и FAO и гликолизом (рис. S1 и S2), среднее значение увеличенного log 2 трансформированного значения экспрессии каждого транскрипта усреднялось по каждому образцу первичной опухоли, получая балл для каждого. Опухоли классифицировали как имеющие высокую или низкую экспрессию в зависимости от того, была ли оценка для каждой группы соответственно выше или ниже среднего значения для группы. Различие в выживаемости между группами оценивали с помощью логарифмического рангового теста.Значения FPKM-UQ также были нормализованы к сумме значений FPKM-UQ для каждого гена в соответствующем образце и визуализированы с помощью анализа t-SNE [31] с использованием TensorFlow r1.0 и Tensorboard (https://tensorflow.org), с значения параметров скорости обучения и недоумения, аннотированные на выходных проекциях с итерациями, достаточными для стабилизации визуализации (n ~ 10 000). Достоверность различий в выживаемости между пациентами, опухоли которых попали в полученные кластеры, оценивали с помощью логарифмических критериев.Для всех анализов выживаемости переменная времени для кривых выживаемости была принята как максимум «дней до смерти» или «дней до последнего наблюдения», и данные были подвергнуты цензуре в случаях, когда значение «дней до смерти» было не предоставлен. Гены биосинтеза холестерина, включенные в эти анализы, включали все те, которые изображены на рис. S1

.

Для анализа транскриптов, участвующих в FAO и гликолизе (рис. S1 и S2), уровни экспрессии и статистику выживаемости пациентов также загружали из набора данных GDC Pan-Cancer (PANCAN), как описано выше.Данные были отфильтрованы, чтобы содержать только образцы первичной опухоли. Уровни экспрессии были усреднены в их исходном увеличенном, log 2 -трансформированном состоянии, в результате чего для каждого образца была получена оценка FAO и оценка гликолиза. Группами, представляющими интерес для анализа выживаемости, были образцы с одновременными показателями гликолиза выше среднего и ниже среднего значения FAO, а также образцы с одновременным значением гликолиза ниже среднего и значением FAO выше среднего. Переменная времени для выживания была принята как максимум «дней до смерти» или «дней до последнего наблюдения», и данные были подвергнуты цензуре в тех случаях, когда не было указано значение «дней до смерти».Значимость различий в выживаемости между интересующими группами оценивали с помощью логарифмических ранговых тестов. Все тесты логарифмического ранга и соответствующие графики Каплана-Мейера были выполнены в GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, La Jolla, CA).

Результаты

Краткосрочные HFD продлевают выживаемость мышей с HCC и вызывают частичную нормализацию метаболизма

Мышей, несущих человеческий трансген Myc, управляемый гепатоцит-специфическим, подавляемым доксициклином LAP-промотором [19, 24], помещали на NFD, MC-HFD или LC-HFD за одну неделю до индукции Myc и поддерживали на них непрерывно в течение течение развития ГЦК.Последние две группы показали значительно более продолжительную выживаемость (рис. 1А). Общая масса тела в течение этого времени существенно не различалась между тремя группами, скорее всего, из-за относительно короткой продолжительности воздействия HFD (рис. 1B). Несмотря на более длительную выживаемость мышей, получавших LC-HFD, вес их опухолей был почти идентичен таковому у мышей HFD, а опухоли мышей MC-HFD были фактически несколько меньше (рис. 1B). Таким образом, несмотря на их значительно более продолжительное выживание, мыши из обеих групп HFD имели HCC, которые на момент умерщвления были не больше, чем у мышей из группы NFD.Белок Myc, едва наблюдаемый в печени, был легко обнаружен во всех группах опухолей, что указывает на то, что HFD не подавляли экспрессию трансгена [19, 24] (рис. 1C). Гистологическое исследование, окрашивание Oil Red O и количественная оценка уровней триглицеридов показали повышенные запасы липидов в печени мышей без опухолей, поддерживаемых на обоих HFD, но не в соответствующих опухолях мышей с аналогичным содержанием (рис. 1D и 1E).

Рис. 1. HFD увеличивают продолжительность жизни мышей с HCC.

A , Кривые выживания Каплана-Мейера.NFD, MC-HFD или LC-HFD были начаты за одну неделю до индукции Myc. Среднее время выживания для каждой группы составило: NFD = 25+/-1,7 дня, MC-HFD = 53+/-6,3 дня, LC-HFD = 48+/-4,2 дня. Значения P определяли путем логарифмического рангового сравнения между каждой из указанных групп. Б . Общий вес тела, печени и опухоли на момент умерщвления. Контрольные группы состояли из мышей без опухолей, содержавшихся на Dox и получавших указанные диеты в течение трех месяцев. С . Репрезентативные уровни белка Myc в четырех наборах печени (L) и опухолей (T), поддерживаемые на NFD (NL или NT), MC-HFD (ML или MT) или LC-HFD (LL или LT). D , Репрезентативные срезы печени и опухолей, окрашенные H&E и Oil Red O. E , Содержание триглицеридов в печени и опухолях поддерживается на указанных диетах.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.g001

Понижающая регуляция FAO и повышающая регуляция PDH являются признаками HCC в этой модели животных, а также в другой модели HB [17–19, 25 ]. Стандартные анализы FAO, обычно проводимые с измельченными тканями, не могли быть проведены в текущем исследовании из-за различий в количестве хранящихся липидов (рис. 1D и 1E), которые конкурировали с 3 H-меченым пальмитатным субстратом.Поэтому мы провели наш анализ с изолированными митохондриями. Как было показано ранее для цельной печени [17–19, 25], митохондрии из NFD-опухолей имели значительно более низкие уровни FAO, чем NFD-печени (рис. 2A). Напротив, частота FAO опухолей LC-HFD больше напоминала частоту NFD-печени. Таким образом, HFD форсировали предпочтительное использование жиров в качестве источника энергии и частично нормализовали этот аспект метаболического перепрограммирования опухоли.

Рис. 2. HFD вызывает метаболическое перепрограммирование.

A , FAO изолированными митохондриями.Митохондрии из указанных тканей инкубировали с 3 Н-пальмитат-БСА и количественно определяли высвобождение водорастворимых продуктов. B , иммуноблоты Cpt1a, показывающие повышенную экспрессию Cpt1a в опухолях мышей, содержащихся на LC-HFD, но не на MC-HFD (P = 0,025). C , деятельность PDH. OCR количественно определяли после добавления малата, АДФ и пирувата к изолированным митохондриям. D , иммуноблоты PDH и pPDH. Никаких существенных различий между различными группами опухолей не было отмечено. E , OCR в ответ на субстраты TCA пируват, малат, глутамат и сукцинат в каждой из шести групп тканей [17–19]. F , Иммуноблоты изоформ пируваткиназы, ПКМ1 и ПКМ2 в указанных тканях. Никаких существенных различий между различными группами опухолей не было отмечено. G , активности PFK определяли количественно на экстрактах из указанных тканей. Каждая точка представляет собой среднее значение повторных анализов одной и той же ткани. H , Тепловая карта для транскриптов, кодирующих ключевые гликолитические ферменты, а также переносчик глюкозы Slc2a1/GLUT1 и ферменты, ограничивающие скорость 6Pgd и Shmt2.В каждом столбце показано среднее значение экспрессии образцов, полученных от пяти случайно выбранных мышей. См. S1A Fig для количественной оценки уровней транскриптов. I , Иммуноблоты на Slc2a1/GLUT1 в указанных тканях. J , Экспрессия транскриптов, кодирующих ферменты биосинтеза холестерина. См. рис. S1B для правильного порядка этих ферментов вдоль пути и рис. S1C для фактических уровней экспрессии каждого транскрипта во всех тканях. K , Тепловая карта для транскриптов, кодирующих ключевые ферменты пути FAS.К ним относятся трансацилаза белка-носителя малонил-КоА-ацила (Mcat), AcCoA-карбоксилазы a и b (Acaca и Acacb), АТФ-цитратлиаза (acly) и синтаза жирных кислот (Fasn). См. S2A Fig для фактического количественного определения каждого транскрипта во всех тканях. L , Тепловая карта для транскриптов, кодирующих ключевые ферменты пути FAO. См. S2B и S2C Fig, чтобы узнать положение каждого транскрипта в пути FAO и его фактическую количественную оценку во всех тканях соответственно. Для панелей H, J, K и L каждый столбец представляет средние значения, полученные для пяти тканей.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.g002

В отличие от окисления MC или короткоцепочечных жирных кислот, которые свободно попадают в митохондрии, LC жирные кислоты должны активно транспортироваться через митохондриальную мембрану с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы Ia (Cpt1a), специфичная для печени изоформа Cpt1 и скорость-лимитирующий фермент в пути FAO [32]. В соответствии с обсуждаемыми выше выводами, опухоли LC-HFD, но не опухоли MC-HFD, повышали уровень Cpt1a в среднем на 2.в 0 раз (P = 0,025), что согласуется с результатами, показанными на рис. 2А, и указывает на то, что транспорт LC жирных кислот в окислительные пути был активным процессом (рис. 2B).

Еще одним подтверждением предыдущих результатов [17–19, 25] было значительное увеличение OCR опухолей NFD в ответ на пируват (рис. 2C). Наряду с результатами, показанными на рис. 2A и 2B, это согласуется с представлением о том, что управляемое Myc метаболическое перепрограммирование HCC включает повышенную зависимость от окисления глюкозы за счет FAO.Напротив, как в печени, так и в опухолях мышей с LC-HFD и MC-HFD наблюдалось выраженное ослабление реакции на пируват, что опять-таки обратно пропорционально активности FAO. Хотя уровни общего белка PDH снизились на 60% во всех опухолях по сравнению с печенью, как сообщалось ранее [17] (P<0,001), фосфорилирование PDHE1 Ser 293 снизилось несколько больше (~70%, P<0,001) и было неразличимым среди различные группы опухолей (рис. 2D). Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что изменения в потоке пирувата, скорее всего, были связаны с прямым ингибированием малых молекул самого комплекса PDH, а не с его посттрансляционной модификацией [15, 16, 21].

HFD также перепрограммировали OCR в ответ на субстраты TCA пируват, малат и сукцинат, а также глутамат, хотя и по-разному (рис. 2E). Например, LC-HFD подавляли OCR в митохондриях печени, тогда как MC-HFD не оказывали значительного эффекта. В NFD-опухолях OCR были значительно снижены, как сообщалось ранее [17–19], тогда как ответ нормализовался в обеих группах HFD. Все OCR были ингибированы на <10% в ответ на ротенон, что указывает на то, что, независимо от диеты, подавляющее большинство OCR как в печени, так и в ГЦК управляется комплексом II (не показано) [17-19].Эти исследования предоставляют дополнительные доказательства того, что HFD перепрограммируют опухолевые митохондрии, чтобы обеспечить более эффективное использование стандартных субстратов цикла TCA, одновременно уменьшая приток гликолитически полученного пирувата (рис. 2C).

Чтобы лучше локализовать HFD-чувствительные узлы, мы исследовали два дополнительных строго регулируемых гликолитических фермента, пируваткиназу (PK) и PFK. PK катализирует превращение фосфоенолпирувата (PEP) в пируват и существует в двух изоформах, PKM1 и PKM2, в результате альтернативного сплайсинга мРНК [33].PKM1 преобладает в большинстве покоящихся тканей, тогда как PKM2 чаще экспрессируется быстро делящимися нормальными и раковыми клетками. Более высокие значения K m для фосфоенолпирувата в PKM2 могут способствовать накоплению вышестоящих гликолитических промежуточных соединений, тем самым усиливая их перенаправление на анаболические пути [23, 33]. Хотя белки PKM1 и PKM2 в равной степени активировались в опухолях по сравнению с печенью (в 8,3–30 раз, P <0,001), они не реагировали на LC-HFD (рис. 2F).

PFK является ферментом, ограничивающим скорость гликолиза, и, как и PDH, ингибируется AcCoA и АТФ, а также цитратом [34–36].В соответствии с идеей о том, что HCC в целом усиливают гликолиз за счет FAO [17, 19, 25], PFK повышалась примерно на 50% в опухолях, но, как и каждая изоформа PK, не реагировала ни на одну из HFD (рис. 2G). Таким образом, в отличие от PDH, который был чувствителен как к трансформации, так и к диетическому вмешательству (рис. 2C), и PK, и PFK реагировали только на трансформацию.

Чтобы получить более полное представление о том, как HFD влияют на гликолитический путь, мы количественно оценили панель транскриптов, связанных с гликолизом, из каждой из вышеуказанных когорт, используя данные RNAseq.Как и ожидалось, эти транскрипты активировались в среднем в 8,7 раз в опухолях NFD по сравнению с печенью NFD, что свидетельствует о хорошо известном увеличении гликолиза и эффекте Варбурга, который сопровождает первый (рис. 2H и S1A). Как группа, среднее количество этих транскриптов не было значительно изменено в опухолях HFD, но некоторые ключевые отдельные транскрипты были нормализованы, включая Slc2a1/Glut1, основной переносчик глюкозы в печени и ключевой детерминант доступности глюкозы для гликолитического пути.Иммуноблоттинг репрезентативных печени и опухолей в целом согласовывался с этими исследованиями профилирования транскриптов, показывающими, что уровни Slc2a1 как в печени, так и в опухолях животных, содержащихся на HFD, были снижены почти на 90% (рис. 2I).

когорты опухолей MC-HFD и LC-HFD также значительно подавляли (на 32% и 41% соответственно) транскрипты, кодирующие митохондриальную серингидроксиметилтрансферазу 2 (Shmt2), фермент, ограничивающий скорость биосинтеза глицина и 5,10-метилентетрагидрофолата. , причем последний также является важным промежуточным продуктом для анаболизма пуринов [37] (рис. 2H и рис. S1A).Shmt2 генерирует большинство одноуглеродных единиц, используемых для синтеза тимидилатов и метионина, является прямой мишенью для Myc и может восстанавливать глубокий дефект роста фибробластов myc-/- [38]. Наконец, опухоли HFD также значительно подавляют транскрипты, кодирующие 6-фосфоглюконатдегидрогеназа (6Pgd), фермент, ограничивающий скорость пентозофосфатного пути (рис. 2H и S1A). Вместе с вышеупомянутыми изменениями активности FAO и PDH в HFD-опухолях эти данные подтверждают идею о том, что HFD, скорее всего, действуя через цикл Рэндла, снижают гликолиз в опухолях, направляя этот путь в сторону от высоких скоростей поглощения глюкозы и Анаболический метаболизм Варбургского типа при одновременном снижении потока пирувата в митохондрии.

Поскольку HFD также могут управлять биосинтезом холестерина de novo [39], мы количественно определили ключевые транскрипты, кодирующие основные ферменты, составляющие этот путь (рис. S1B и S1C). Как группа, они были активизированы в обеих группах печени HFD по сравнению с печенью ND (P <10 -4 в обоих случаях), но в большей степени в группе MC-HFD (среднее повышение = 2,8-2,8). раз против 1,5-кратного, P = 0,0003) (рис. 2J и рис. S1C). По сравнению с печенью транскрипты были снижены на 63–77% среди трех групп опухолей и существенно не различались.

Во многом подобно транскриптам, участвующим в биосинтезе холестерина, транскрипты, кодирующие меньшую группу ферментов, участвующих в синтезе жирных кислот (FAS), активировались в 6,0 раз в печени MC-HFD и в 1,5 раза в печени LC-HFD по сравнению с ND -печень (P = 0,009 и P = 0,03 соответственно). (рис. 2K и рис. S2A). В среднем опухоли NFD экспрессировали эти транскрипты на 24% ниже, чем в печени NFD. Опухоли MC-HFD экспрессировали эти транскрипты на уровнях, превышающих уровни NFD-печени на 100% (P = 0.02), тогда как опухоли LC-HFD экспрессировали их практически на тех же уровнях (95%). Таким образом, HFD обратили вспять супрессию связанных с FAS транскриптов, наблюдаемую в NFD-опухолях.

Подавление FAO в NFD-опухолях [17, 25] (рис. 2А) отражалось в уровнях транскриптов, кодирующих ферменты этого пути, которые были снижены на 64% (рис. 2L и S2B и S2C рис.) (P = 0,03). В соответствии с частичной нормализацией FAO в этих опухолях с помощью LC-HFD (рис. 2A), транскрипты как группа повышались на 11% и 7% в опухолях мышей на MC-HFD и LC-HFD соответственно с более четверти отдельных транскриптов были значительно изменены.Эти и приведенные выше результаты, касающиеся экспрессии Cpt1a (рис. 2B), указывают на то, что опухоли экспрессируют более низкие уровни транскриптов, участвующих как в FAS, так и в FAO, и что некоторые, но не все, из этих снижений могут быть частично обращены вспять с помощью HFD.

Регуляция расширенной сети транскрипционных факторов Myc

Myc и его близкие родственники, N-Myc и L-Myc, являются членами более крупной группы факторов транскрипции bHLH-ZIP, которая включает положительно действующие члены MondoA и ChREBP вместе с негативным регулятором Mnt (S3A Fig)) [40– 42].Max-подобный фактор Mlx взаимодействует с этими белками, чтобы контролировать экспрессию генов-мишеней. Канонические сайты связывания для них, называемые элементами «ChoRE», состоят из двух E-Box-подобных мотивов (CA C / T GTG), разделенных пятью нуклеотидами [41]. Вместе семейства Myc и MondoA/ChREBP образуют «расширенную сеть» с особым регуляторным перекрытием для генов, участвующих в гомеостазе липидов и глюкозы [19,40-44]. Транскрипционное профилирование расширенной сети, наряду с несколькими другими транскриптами, сверхэкспрессия которых восстанавливает различные функции Myc в фибробластах myc-/- [38, 45], показало сложные ответы как на HFDs, так и/или на трансформацию.Например, в дополнение к ожидаемому заметному увеличению транскриптов Myc человека во всех опухолях из-за индукции трансгена один или оба HFD были связаны с ≥2-кратными изменениями транскриптов, кодирующих N-Myc, B-Myc, Mnt и ChREBP как в печени, так и в опухолях по сравнению с их аналогами NFD (рис. S3B). Измененными в ответ на трансформацию, но не HFD, были транскрипты, кодирующие Max, Mga, Mlx, Mxd2-4, Myct1 и MondoA, причем наиболее значительными изменениями были 43-кратное увеличение транскриптов Mxd3 в NFD-опухолях по сравнению с NFD-печенью.В соответствии с различиями в транскриптах и ​​белках для PKM1 и PKM2, упомянутыми выше (рис. 2F), уровни белка для ChREBP и MondoA снижались в опухолях, в значительной степени не зависели от диеты и не отражали изменений в уровнях транскриптов, которые для ChREBP снижались как при HFD и для MondoA остались без изменений (рис. S3C). Ни N-Myc, ни L-Myc белки не были обнаружены, несмотря на изменения уровней транскриптов в 10-28 раз. Т.о., в то время как многочисленные транскрипты, кодирующие членов расширенной сети Myc, реагировали на диету и трансформацию, уровни некоторых белков изменялись только в результате трансформации и не всегда соответствовали изменениям в их соответствующих транскриптах.

Глобальное профилирование транскрипции идентифицирует пути, участвующие в HFD-опосредованном ингибировании опухоли

Беспристрастный анализ РНКсек вышеперечисленных шести групп идентифицировал многочисленные дифференциально экспрессируемые транскрипты, отличающиеся несколькими особенностями. Во-первых, все 50 транскриптов с наиболее дисрегуляцией активировались в опухолях по сравнению с соответствующими группами печени независимо от диеты (рис. 3А и рис. S4). Во-вторых, 37 из них (74%) включали четыре функциональные категории, относящиеся к метаболизму, структуре и ремоделированию хроматина, контролю клеточного цикла и ремоделированию микротрубочек и актина (таблица S2).В-третьих, 13 из 14 транскриптов в группе «структура и ремоделирование хроматина» кодировали 10 изоформ гистона h2, по одной изоформе гистона h3A и h3B и одну изоформу гистона h5. Хотя эти транскрипты как группа были сильно активизированы в ответ либо на HFD, либо только на трансформацию (среднее повышение активности в 121,3 раза по сравнению с печенью ND и в 334 раза по сравнению с опухолями ND), комбинация HFD плюс трансформация приводила к синергетическая повышающая регуляция (в 1138 раз по сравнению с печенью ND) (S4 Fig).Другие транскрипты, кодирующие гистоны, особенно те, которые кодируют дополнительные изоформы гистона h2, также активировались, хотя и менее драматично, но все же синергически (S5 Fig). Например, в печени MC-HFD и печени LC-HFD эти транскрипты как группа повышались в 1,52 и 1,71 раза соответственно по сравнению с печенью ND (P = 1,26 x 10 -10 и 1,69 x 10 — 12 ). В опухолях NFD уровень транскриптов повышался в 2,02 раза по сравнению с NFD-печенью (P = 3,75 x 10 -7 ).В опухолях MC-MFD и опухолях LC-HFD уровень транскриптов повышался в 4,38 и 3,70 раза, соответственно, по сравнению с опухолями NFD (P = 1,5 x 10 -13 и 3,77 x 10 -12 , соответственно). Опять же, в соответствии с менее драматичным, но все же синергетическим эффектом HFD и трансформации, опухоли MC-HFD и опухоли LC-HFD активировали эти транскрипты в 8,8 и 7,5 раз соответственно по сравнению с печенью ND (P<10 -15). для обоих). Исключением из этой синергической совместной повышающей регуляции являются транскрипты, кодирующие три из четырех изоформ гистона h4, гистона 2h4c1, гистона h3afz&x и некоторых других.В печени 5624 транскрипта были нарушены в ответ на MC-HFD (2602 увеличились и 3022 уменьшились), а 4778 были нарушены в ответ на LC-HFD (2310 увеличились и 2468 уменьшились) (рис. 3B). 3567 (52,2%) из них перекрывались и регулировались в одном направлении (1607 увеличивались и 1960 уменьшались). Точно так же в опухолях 2895 транскриптов были нарушены в ответ на MC-HFD по сравнению с опухолями NFD (1487 увеличились и 1408 уменьшились), а 3263 транскрипта были нарушены в ответ на LC-HFD (1796 увеличились и 1467 уменьшились).2018 (51,3%) из них были разделены между опухолями MC-HFD и опухолями LC-HFD (1089 увеличились и 998 уменьшились по сравнению с опухолями NFD).

Рис. 3. Различия между группами печени и опухолей, сохраняемыми на ND или HFD.

A , 50 наиболее дерегулируемых транскриптов, различающих печень и опухоли. Стенограммы сгруппированы в соответствии с их известными или предполагаемыми функциональными категориями. См. рис. S4 для фактических уровней экспрессии и таблицу S2 для фактических функциональных категорий, в которые эти транскрипты могут быть сгруппированы. B , Диаграмма Венна дифференциальной экспрессии транскриптов в печени и опухолях NFD и тех, которые поддерживаются на MC-HFD и LC-HFD. C , Диаграмма Венна дифференциальной экспрессии транскриптов, которая отличает NFD-опухоли от MC-HFD-опухолей и LC-HFD-опухолей. 993 общих транскрипта представляют собой те, которые однозначно дерегулируются только в опухолях, поддерживаемых на обоих HFD. Полный список см. в таблице S3. D , Тепловая карта 682 транскриптов, которые не регулируются в опухолях NFD и нормализуются как MC-LFD, так и LC-HFD (q<0.05) (См. таблицу S4 для получения полного списка этих транскриптов и уровней их экспрессии в каждой из групп опухолей. E , Предсказанная дерегуляция пути в опухолях HFD на основе прогнозов IPA. Указанные гены взяты из C и D и таблица S3.Они представляют собой транскрипты, которые дерегулируются в опухолях NFD и нормализуются как MC-LFD, так и LC-HFD.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.g003

2733 Различия в экспрессии генов отличали медленно растущие опухоли MC-HFD и LC-HFD от быстрорастущих NFD-опухолей (рис. 3C).Из них 993 (36,3%) были общими и, таким образом, не регулировались только в опухолях, поддерживаемых на любом HFD. Мы сосредоточились на этом подмножестве как наиболее вероятном ответственном за более медленный рост этих групп опухолей. IPA разделил 455 (45,6%) этих транскриптов на пять отдельных групп, относящихся к прогрессированию клеточного цикла, структуре и ремоделированию хроматина, метаболизму, процессингу РНК и убиквитинированию (рис. S6A–S6E и таблица S3).

Наконец, мы идентифицировали 682 опухолеспецифических транскрипта, кодирующих белок, которые были частично или полностью нормализованы обоими HFD (рис. 3D и таблица S4), причем некоторые из них были идентифицированы в ходе предшествующих анализов (S6A–S6E, рис. и таблица S3). ).Оценка с помощью IPA показала, что 532 транскрипта, экспрессия которых подавляется в ответ на HFD, включали транскрипты, участвующие в развитии клеточного цикла (E2F1,3,4,5; Mdm2, p21 CIP1 ), митогенную сигнализацию (c-jun, ERK1,2 ) и процессинг мРНК/рРНК (CDK9, MED25 и SF3A1), тогда как 150 транскриптов, экспрессия которых активировалась в ответ на опухоли HFD, включали супрессоры опухолей NF1 и FAT1. Важно отметить, что 241 из этих транскриптов (35,3%) кодировали ферменты или другие белки, участвующие в метаболических процессах или их регуляции.

На основе комбинации описанных выше функциональных данных и данных об экспрессии генов мы построили гибридную модель, обобщающую наиболее вероятные средства, с помощью которых HFD нормализуют метаболизм HCC и, таким образом, вероятно, подавляют рост (рис. 3E). По сравнению с NFD HCC, они включали подавление гликолиза и переменное, но значительное увеличение Oxphos, FAO и de novo FAS.

Транскрипты, участвующие в биосинтезе холестерина, FAO и гликолизе, коррелируют с выживаемостью пациентов

Поскольку транскрипты, участвующие в метаболизме липидов и гликолизе, были изменены HFD, мы спросили, применимы ли аналогичные результаты к первичным ГЦР человека и другим видам рака.Средние уровни экспрессии транскриптов, кодирующих фермент биосинтеза холестерина (рис. S1B), существенно не отличались между 371 образцом ГЦР человека и 50 соответствующими образцами печени (рис. 4А) (средние кратные различия между группами печени и опухоли = 1,042, P = 0,54, t-критерий парного отношения), и выживаемость пациентов, опухоли которых экспрессировали самые высокие и самые низкие уровни этих транскриптов, была одинаковой (рис. 4B). Однако, как наблюдалось в мышиных HCC (рис. 2J), различия в структуре транскриптов были очевидны (рис. 4C), особенно при анализе с помощью t-SNE, метода уменьшения размерности, особенно полезного для анализа нелинейных отношений [31].Это выявило три различных кластера HCC (рис. 4D), один из которых (кластер 3) был связан с особенно неблагоприятным клиническим течением (рис. 4E). Было идентифицировано восемь дополнительных типов опухолей человека, чьи паттерны экспрессии транскриптов, связанных с холестерином, также предсказывали выживаемость (рис. S7). Модель случайного лесного классификатора [19, 31] показала, что в восьми из девяти когорт опухолей эти паттерны в значительной степени определялись небольшим подмножеством транскриптов, состоящим из DHCR24, HMGCS2, PMVK и ACAT1/2 (S8 Fig).

Рис. 4. Нарушение регуляции транскриптов, участвующих в метаболизме липидов, коррелирует с выживаемостью ГЦР человека.

A , Экспрессия транскриптов, кодирующих ферменты биосинтеза холестерина, показанные на рис. S1B, в 50 совпадающих образцах печени и ГЦР, а также в 371 дополнительном несовпадающем ГЦР. Транскрипты расположены от наиболее обильных к наименее обильным на основе их средней экспрессии в мышиной печени NFD. Все значения были получены из анализов тканей человека, предварительно депонированных в TCGA. B , Кривые выживаемости Каплана-Мейера пациентов с ГЦК с самым высоким и самым низким средним уровнем экспрессии транскриптов холестерина по сравнению с контрольной печенью из A . C . Опухоли, изображенные в A , были перегруппированы в три группы с отчетливыми различиями в характере экспрессии их транскриптов. D , Неконтролируемая кластеризация на основе t-SNE нормальной печени и трех групп опухолей из панели C , показывающая улучшенное разрешение различий паттернов экспрессии транскриптов [17]. E , кривые выживаемости Каплана-Мейера для трех когорт пациентов с ГЦК, показанные на C и D . Указаны значительные различия в выживаемости между группами на основе логарифмического рангового теста. F , HCC из A были проанализированы на их средние уровни транскриптов, кодирующих FAO- и связанные с гликолизом ферменты, и нанесены на соответствующие оси графика. G , Выживаемость по Каплану-Мейеру у пациентов с ГЦР с соотношением уровней транскриптов, связанных с FAO и гликолизом, из верхнего левого квартиля (высокий FAO/низкий гликолиз) и нижнего правого квартиля (низкий FAO/высокий гликолиз) панели F .Указаны значительные различия в выживаемости между группами на основе логарифмического рангового теста.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.g004

Затем были использованы те же данные TCGA человека, чтобы показать, что люди, чьи HCC находились в квартиле с самыми высокими соотношениями FAO:гликолитический транскрипт (т.е. наиболее « печени», рис. 4F), выживаемость была выше по сравнению с теми, у кого соотношение было в самом нижнем квартиле (т. е. наиболее «опухолеподобным») (рис. 4G). Аналогичные различия в выживаемости были отмечены в шести других несопоставимых группах опухолей (S9 Fig).

Как и в случае с биосинтезом холестерина, было обнаружено, что паттерны экспрессии транскриптов FAO предсказывают выживаемость при HCC и шести других видах рака (S10 Fig). Классификация случайного леса снова определила небольшое количество транскриптов, особенно для Acadvl и Echs1, как основные детерминанты разнообразия паттернов (S11b Fig).

Обсуждение

Корреляция между ожирением и заболеваемостью раком хорошо известна, хотя влияние на реальную выживаемость остается спорным.Этиология этой ассоциации сложна, но в значительной степени считается, что она отражает коллективные долгосрочные изменения в острых и хронических воспалительных реакциях, продукции активных форм кислорода и гормональной сигнализации [46-48]. Менее хорошо изучен вопрос о том, влияют ли краткосрочные диетические вмешательства на заболеваемость раком и выживаемость, и каковы могут быть основные механизмы любых полезных эффектов.

Среди потенциальных преимуществ, предлагаемых нормализацией метаболизма на основе питательных веществ, являются простота введения, низкая стоимость и токсичность, а также возможность одновременного воздействия на несколько путей.Эта последняя особенность может обеспечить защиту от присущей раковым клеткам метаболической пластичности, которая позволяет им легко обходить терапию, направленную против отдельных метаболических ферментов [49]. Относительно короткие временные рамки для таких вмешательств также потенциально позволили бы избежать их долгосрочных тенденций, способствующих развитию ожирения и рака [46–48]. Например, диеты, использованные в текущем исследовании, не привели к значительному увеличению веса у мышей без опухолей (рис. 1В). Опыт применения кетогенных диет (KGD) является дополнительным примером преимуществ HFD в отношении текущего исследования.Их высокое содержание жира и низкое содержание углеводов вызывает состояние псевдоголодания, заставляя жирные кислоты, а не глюкозу, быть основным источником AcCoA [50]. KGD также снижают уровень инсулина, тем самым ограничивая гликолиз на его самой проксимальной стадии и лишая опухолевые клетки и их строму важной питательной и гормональной поддержки [50, 51]. Раковые заболевания, такие как изучаемые здесь ГЦК, могут быть особенно склонны к такому диетическому вмешательству, учитывая их изначально надежный цикл Рэндла [15, 16].

KGD, отдельно или в сочетании с другими методами лечения, показали некоторую пользу в экспериментальных условиях [50, 52–55].Однако в этих исследованиях почти исключительно использовались ксенотрансплантаты рака у мышей с ослабленным иммунитетом, и не проводилось ни метаболическое, ни молекулярное профилирование. Также отсутствуют какие-либо исследования, связывающие «HFD-подобные» молекулярные и/или метаболические сигнатуры с выживаемостью рака в больших группах рака человека.

Эффект Варбурга относится к числу фундаментальных метаболических свойств, отличающих раковые клетки от их нормальных аналогов [1, 14, 33]. Его преимущества включают в себя обеспечение критическими макромолекулярными предшественниками и антиоксидантами, повышенное и полезное подкисление микросреды за счет высвобождения лактата и гарантированный источник АТФ во время эпизодической гипоксии, которая типична для большинства видов рака [2, 12, 50, 56].Усиленный глутаминолиз, еще один общий признак раковых клеток, может давать дополнительные макромолекулярные предшественники, когда оксигенация тканей восстанавливается при одновременном образовании восстанавливающих эквивалентов и АТФ независимым от Ас-КоА образом [2, 7, 12]. Воздействие на эти или другие гиперактивные метаболические пути рассматривается как правдоподобная терапевтическая стратегия [4, 13, 14, 18].

Мы использовали описанную здесь модель HCC по нескольким причинам. Во-первых, это позволяет манипулировать диетой эндогенно возникающей опухоли.Во-вторых, ГЦК возникают в результате одного молекулярного «удара» (т. е. дерегулируемого Myc), от которого они остаются постоянно и обратимо зависимыми [17, 24]. Это позволяет отнести любое наблюдаемое диетическое воздействие к одному четко определенному инициирующему онкогенному событию. В-третьих, Myc управляет глобальным метаболическим перепрограммированием на нескольких уровнях, что делает его идеальным онкобелком для целевых подходов, основанных на диете [4, 12, 7, 11, 13, 17, 26–29, 41, 57]. Наконец, высокоактивный цикл Рэндла в печени дал возможность изучить регуляцию и взаимозависимость гликолиза, Oxphos и FAO с помощью HFD [15, 58].

Вместо КГД мы использовали диеты только с умеренно повышенным содержанием жира, что позволило нам выяснить, влияет ли длина цепи жирных кислот (т.е. длинная или средняя) по-разному на какой-либо из исследуемых параметров. Хотя оба HFD нормализовали одни и те же селективные аспекты метаболизма опухоли, MC-HFD имел тенденцию работать несколько лучше. Это могло быть результатом того, что митохондриальный транспорт жирных кислот MC был пассивным и, таким образом, не подвергался ограничениям скорость-лимитирующего фермента Cpt1a.Несмотря на эти небольшие различия в метаболизме, оба HFD в равной степени увеличивали выживаемость (рис. 1А).

Заметное влияние обоих HFD на метаболизм HCC включало нормализацию активности комплекса PDH (рис. 2C). Опосредованное циклом Рэндла подавление утилизации глюкозы происходит преимущественно за счет ПДГ и достигается с помощью нескольких различных механизмов, отражающих сложную регуляцию ПДГ. Среди них прямое и не исключающее друг друга ингибирование ферментного комплекса свободными жирными кислотами, цитратом и высокими соотношениями АсКоА:КоА, АТФ:АДФ и НАДН:НАД+, все из которых увеличиваются за счет пищевого жира [22, 59, 60].Тот факт, что на ассоциированное с опухолью фосфорилирование субъединицы PDHE1 не влияла диета (рис. 2D), согласовывался с этим представлением о прямом ферментативном ингибировании, а не о более косвенном ингибировании, возникающем в результате изменений в стимулирующей фосфатазе PDP2 и ингибирующей киназы PDK1. Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. Хотя мы ранее не наблюдали различий в уровнях пирувата между печенью и опухолями мышей, получавших NFD [18], возможно, что HFD, в силу их способности ингибировать рост HCC, снижают эффект Варбурга и перенаправляют гликолиз на производство пируват.Снижение общей скорости гликолиза также, вероятно, уменьшит потребность в NAD + в качестве акцептора электронов во время окисления глюкозы, тем самым уменьшая потребность в реакции LDH, генерирующей NAD + , и тем самым внося дополнительный вклад в пул пирувата.

В отличие от PDH, активность PFK увеличивалась примерно на 50% в опухолях и оставалась неизменной в ответ на диету HFD (рис. 2G). Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями о том, что PDH в большей степени, чем PFK, является ключевым модулятором цикла Рэндла [15, 58].В сочетании со сниженной экспрессией транспортера глюкозы Slc2a1/Glut1, ключевой детерминанты поглощения глюкозы и транскриптов для 6Pgd, скорость-лимитирующей стадии пентозофосфатного пути (рис. 2H и 2I), эти данные в совокупности позволяют предположить, что основной эффект HFD при росте опухоли могут возникать за счет снижения поглощения глюкозы и шунтирования ее непосредственного метаболита, глюкозо-6-фосфата, в пентозофосфатный путь без обязательного изменения состояния PFK. Несмотря на задокументированные выше изменения гликолитического пути в ответ на HFD, мы обнаружили, что не было различий в уровнях глюкозы в сыворотке у мышей с опухолями во время умерщвления, и в остальном они были неотличимы от уровней их не несущих опухоли. аналоги (не показаны).Как и ожидалось, уровень лактата в сыворотке был повышен примерно в два раза в первой группе, но также не зависел от диеты (не показано). Этот последний вывод в сочетании с предполагаемым сниженным поглощением глюкозы и ее преобразованием в AcCoA опухолями HFD предполагает, что большая часть их доступного пирувата превращается в лактат, несмотря на более медленные темпы роста и вероятное снижение гликолитического потока в анаболические. пути.

Печень

NFD предпочитает AcCoA гликолитического происхождения в качестве исходного субстрата для de novo FAS [17, 19].Однако при поддержании на HFD эти печени активировали транскрипты, связанные с FAS, в среднем в 1,5-6 раз (рис. 2K и рис. S2A). С другой стороны, быстро растущие ГЦК и ГВ предпочитают включать ранее существовавшие липиды, такие как пальмитат и холестерин, в новые мембраны, что, вероятно, объясняет их нехватку запасенных нейтральных липидов и их подавление транскриптов, имеющих отношение к биосинтезу липидов (рис. 1С, 1D и 2K и S1B и S2A рис.) [17, 19].

Аналогичное, но менее выраженное поведение наблюдалось с транскриптами, связанными с синтезом холестерина (рис. 2J и рис. S1B).Хотя их абсолютные уровни также не коррелировали с выживаемостью в когорте людей с паттернами HCC (рис. 4B), их паттерны экспрессии коррелировали и распространялись на несколько других типов рака (рис. 4D и 4E и рис. S7). Эти результаты напоминают наши недавние результаты, касающиеся прогностической ценности паттернов транскриптов рибосомных белков при множественных раковых заболеваниях [31]. Остается неясным, как именно такой дифференциальный паттерн влияет на исход заболевания. Однако из небольшого подмножества транскриптов, связанных с биосинтезом холестерина, которые наиболее ответственны за определение специфического паттерна опухоли (рис. S8), а именно HMGCS2, DHCR24 и PMVK, первый является прямой мишенью Myc [59], и все три имеют Ранее было показано, что индивидуальное нарушение регуляции и корреляция с выживаемостью при различных типах рака [59, 61-65].

Взаимосвязь между FAO и гликолизом в мышиных HCC была распространена на несколько видов рака человека и показала, что опухоли с самым высоким соотношением транскриптов, связанным с FAO: гликолизом, были связаны с более длительной выживаемостью, чем опухоли с самым низким соотношением (рис. 4F и 4G и S9). ). Эти результаты подтверждают исследования на мышах, показывающие, что преднамеренное манипулирование этими путями может замедлить прогрессирование опухоли [9, 49, 50, 52–56, 66–70]. Остается неизвестным, представляют ли определенные уровни и/или паттерны FAO, гликолитических и связанных с холестерином транскриптов, которые связаны с различной выживаемостью пациентов, внутренние или приобретенные различия в метаболических путях опухоли.

Ключевой вопрос, поднятый нашими исследованиями, заключается в том, в какой степени описанные выше молекулярные и метаболические изменения, опосредованные HFD, являются прямой причиной, а не просто следствием нарушения роста опухоли. Тот факт, что многие из изменений также наблюдались в печени MC-HFD и LC-HFD, свидетельствует в пользу первого. Это было особенно заметно для 682 опухолевых транскриптов, экспрессия которых была нормализована обоими HFD (рис. 3D и таблица S4). В совокупности эти наблюдения предоставили убедительные доказательства того, что эти изменения непосредственно ответственны за ингибирование роста опухоли.

Из наших исследований ясно, что некоторые избранные пути более поддаются нормализации метаболизма, чем другие. В будущем будет важно определить, можно ли в конечном итоге также нормализовать более рефрактерные пути, будь то за счет более интенсивного или длительного воздействия HFD или за счет использования других диетических вмешательств, возможно, в сочетании с описанными здесь.

В заключение следует отметить, что кратковременное введение HFD значительно продлевает выживаемость в мышиной модели агрессивного ГЦР [11, 24].Механизмы, лежащие в основе этого эффекта, вероятно, многочисленны, хотя и связаны в силу того факта, что они, по-видимому, включают комбинацию молекулярных, эпигенетических и метаболических модификаций, сосредоточенных вокруг эффекта Варбурга и цикла Рэндла. В последнем случае, когда FAO и гликолиз имеют тенденцию к взаимному ингибированию [15, 16], HFD перепрограммировали опухоли, чтобы они приобрели более «печеночноподобные» метаболические профили для некоторых путей. В дополнение к нормализации эффекта Варбурга эти изменения включали активацию Oxphos и повышенную зависимость от FAO в качестве источника энергии, как это происходит в нормальной печени.Молекулярный анализ показал, что опухоли MC-HFD и LC-HFD имеют около 1000 транскриптов с нарушением регуляции, причем более трети из них участвуют в регуляции метаболизма, контроле клеточного цикла, структуре и ремоделировании хроматина, убиквитинировании и процессинге РНК. Глубокая и синергетическая повышающая регуляция подавляющего большинства транскриптов, кодирующих гистоны, была важной особенностью профиля генной сигнатуры в HFD-опухолях и предполагала, что некоторые из наблюдаемых перепрограммирований связаны с эпигенетическими изменениями.Дополнительное подмножество из 682 генов, которые были значительно нарушены в опухолях, было частично или полностью нормализовано обоими HFD, что убедительно свидетельствует о коллективной роли в опосредовании подавления опухоли (рис. 3D и таблица S4). Наконец, заметные различия в выживаемости пациентов с несколькими различными опухолями, основанные исключительно на соотношениях FAO:гликолитический транскрипт, полностью подтвердили мнение о том, что диетические манипуляции, подобные описанным здесь, могут предлагать простые, экономически эффективные и нетоксичные терапевтические альтернативы. , особенно для тех людей, которые отказываются от стандартной химиотерапии или не являются кандидатами на нее или хотят дополнить установленные схемы менее токсичными альтернативами.Для тех, кто выбирает стандартные лекарственные схемы, стратификация определенных типов опухолей на основе паттернов экспрессии FAO и/или транскриптов биосинтеза холестерина может помочь в определении наиболее подходящих химиотерапевтических и/или диетических вариантов и способствовать принятию решений относительно лечения. частота послеоперационного наблюдения.

Дополнительная информация

S1 Рис. Экспрессия транскриптов, кодирующих ферменты, участвующие в гликолизе и биосинтезе холестерина.

A , Тепловая карта транскриптов, связанных с гликолизом.Изображенная тепловая карта идентична карте, показанной на рис. 2H, за исключением того, что включены средние значения экспрессии для каждого транскрипта на основе профилирования RNAseq. B , Путь биосинтеза холестерина. Ферменты, соответствующие транскрипты которых использовались для построения тепловых карт, обозначены красным цветом. C , Тепловая карта экспрессии транскриптов биосинтеза холестерина. Транскрипты для IDI2 были исключены из анализа из-за очень низких значений экспрессии во всех образцах. Изображенная тепловая карта идентична карте, показанной на рис. 2J, за исключением того, что включены средние значения экспрессии для каждого транскрипта на основе профилирования RNAseq.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s001

(PDF)

S2 Рис. Экспрессия транскриптов, кодирующих белки, участвующие в метаболизме ЖК.

A , Тепловая карта для транскриптов, связанных с FAS, идентична карте, показанной на рис. 2I, за исключением того, что теперь включены средние значения экспрессии для каждого транскрипта на основе профилирования RNAseq. B , Путь для ФАО. Некоторые из ферментов, соответствующие транскрипты которых использовались для построения тепловых карт, обозначены красным цветом. C , Тепловая карта экспрессии транскрипта FAO. Транскрипты расположены так, как показано на рис. 2J, за исключением того, что теперь включены средние значения экспрессии.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s002

(PDF)

S3 Рис. Комплексная регуляция членов «расширенной сети Myc» в ответ на HFD и/или трансформацию.

Члены пути A, Myc, состоящие из белков bHLH-ZIP c-, N-, L-Myc, Max и Mxd(1–4), связываются с E-боксами в виде гомо- или гетеродимеров и положительно или отрицательно регулируют транскрипцию как показано.Члены пути MondoA/ChREBP, состоящие из MondoA, ChREBP, Mlx и Mnt, также связываются с сайтами генов-мишеней, содержащими элементы ChORE [4, 19, 34–36]. Перекрестные связи между путями Myc и MondoA/ChREBP опосредуются через Mxd1, Mxd4 и Mnt, которые могут ассоциироваться с Max или Mlx для негативной регуляции любого пути. Расширенная сеть Myc напрямую регулирует перекрывающиеся группы генов, участвующих в первую очередь в метаболизме углеводов и липидов [34–36, 40]. B, Тепловая карта транскриптов всех членов расширенной сети Myc в печени и опухолях NFD и HFD.Обратите внимание, что транскрипты для Myc включают транскрипты человеческого происхождения, кодируемые Dox-регулируемым трансгеном. Дополнительные транскрипты включают Myc, нацеленные на Myct1, Hmga1 и Shmt, которые могут восстанавливать определенные функции Myc в myc-/- фибробластах [41, 42] C, Immuno-blots для избранных членов сети Myc в четырех наборах тканей.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s003

(PDF)

S5 Рис. Синергетическая повышающая регуляция транскриптов, кодирующих большинство гистонов в опухолях HFD.

Транскрипты гистонов на рис. 3А выделены в верхней части тепловой карты жирным шрифтом и входят в число 50 наиболее нерегулируемых транскриптов. Подавляющее большинство транскриптов членов гистона h3 были экспрессированы на чрезвычайно низком, не поддающемся обнаружению уровне в печени, не были значительно активизированы в ответ на диетическое вмешательство или трансформацию и, следовательно, не включены в эту тепловую карту.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s005

(PDF)

S6 Рис.Тепловые карты транскриптов на рис. 3C, показывающие экспрессию генов, которые изменены только в опухолях мышей с HFD любого типа.

A , Транскрипты, относящиеся к прогрессированию клеточного цикла. B , Транскрипты, относящиеся к структуре и ремоделированию хроматина. C , Стенограммы, связанные с метаболизмом. D Транскрипты, связанные с процессингом РНК. E , Стенограммы, связанные с убиквитилированием. См. Таблицу S3 для полного списка этих и остальных членов группы общих транскриптов 993 (рис. 3C).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s006

(PDF)

S7 Рис. Анализ t-SNE транскриптов, связанных с холестерином, позволяет выявить отдельные когорты опухолей, которые коррелируют с выживаемостью пациентов. Образцы

t-SNE для транскриптов, перечисленных на рис. 2J, были рассчитаны на основе профилей экспрессии TCGA и отображены, как описано ранее (синие точки) [17]. Там, где это было возможно, аналогичным образом рассчитывали и наносили графики t-SNE для соответствующих нормальных тканей человека (красные точки).Затем были нанесены данные о выживаемости Каплана-Мейера для каждой когорты опухолей, как показано на рис. 4E.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s007

(PDF)

S8 Рис. Random Forest Классификация транскриптов, связанных с биосинтезом холестерина, наиболее ответственных за паттерны кластеризации t-SNE в девяти опухолях.

Каждая из гистограмм указывает транскрипты, которые были наиболее детерминированными из паттернов, изображенных на рис. S7.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s008

(PDF)

S9 Рис. Распределение транскриптов, связанных с FAO и гликолизом, и кривые выживаемости Каплана-Мейера, как показано на рис. 4F и 4G, для шести других видов рака человека.

Данные TCGA анализировали, как описано в разделе «Материалы и методы». Точки на диаграммах рассеяния представляют средние уровни экспрессии как транскриптов, связанных с FAO, так и транскриптов, связанных с гликолизом, в каждом образце, как показано на рис. 4F.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s009

(PDF)

S10 Рис. Анализ t-SNE транскриптов, связанных с FAO, позволяет выявить отдельные когорты опухолей, которые коррелируют с выживаемостью пациентов.

t-SNE для транскриптов FAO, изображенных на фиг. S2B и S2C, были проанализированы в типах опухолей TCGA. Затем были построены кривые выживаемости Каплана-Мейера для каждого из кластеров, где наблюдались значительные различия в выживаемости для указанного типа опухоли.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218186.s010

(PDF)

Каталожные номера

  1. 1. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Клетка. 2011;144(5):646–74. пмид: 21376230.
  2. 2. Альтман Б.Дж., Стайн З.Е., Данг К.В. От Кребса к клинике: метаболизм глутамина к терапии рака. Нат Рев Рак. 2016;16(10):619–34. пмид: 27492215.
  3. 3. L MG, Boulay K, Topisirovic I, Huot ME, Mallette FA. Онкогенная активность мутаций IDh2/2: от эпигенетики до клеточной сигнализации.Тенденции клеточной биологии. 2017;27(10):738–52. пмид: 28711227.
  4. 4. Павлова НН, Томпсон CB. Новые признаки рака метаболизма. Клеточный метаб. 2016;23(1):27–47. пмид: 26771115.
  5. 5. Баин Н.С., Френстер Дж.Д., Сен Р., Си С., Модрек А.С., Галифианакис Н. и соавт. Передача сигналов Notch регулирует метаболическую гетерогенность в стволовых клетках глиобластомы. Онкотаргет. 2017;8(39):64932–53. пмид: 202.
  6. 6. Гранде С., Пальма А., Риччи-Витиани Л., Лучани А.М., Буккарелли М., Биффони М. и др.Метаболическая гетерогенность, подтвержденная MRS, среди стволовых клеток мультиформной глиобластомы, полученных от пациентов, объясняет кластеризацию клеток и различные реакции на лекарства. Стволовые клетки 2018;2018:3292704. пмид: 29531533.
  7. 7. Гетцман ES, Проховник EV. Роль Myc в координации гликолиза, окислительного фосфорилирования, глутаминолиза и метаболизма жирных кислот в нормальных и опухолевых тканях. Фронт Эндокринол (Лозанна). 2018;9:129. пмид: 29706933.
  8. 8. Андерсон Н.М., Мука П., Керн Дж.Г., Фенг Х.Новая роль и направленность цикла ТСА в метаболизме рака. Белковая клетка. 2018;9(2):216–37. пмид: 28748451.
  9. 9. Деберардинис Р.Дж., Сайед Н., Дитсворт Д., Томпсон С.Б. По кирпичикам: метаболизм и рост опухолевых клеток. Curr Opin Genet Dev. 2008;18(1):54–61. пмид: 18387799.
  10. 10. Дешмукх А., Дешпанде К., Арфузо Ф., Ньюсхолм П., Дхармараджан А. Метаболизм раковых стволовых клеток: потенциальная цель для лечения рака. Мол Рак. 2016;15(1):69. пмид: 27825361.
  11. 11. Ван Х., Рамакришнан А., Флетчер С., Проховник Э.В. Количественный подход, основанный на поверхностном плазмонном резонансе, для оценки связывания ДНК онкобелком c-Myc и его разрушения низкомолекулярными ингибиторами. Дж. Биол. Методы. 2015;2(2). пмид: 26280010.
  12. 12. Уайз Д.Р., Томпсон С.Б. Зависимость от глютамина: новая терапевтическая цель при раке. Тенденции биохимических наук. 2010;35(8):427–33. пмид: 20570523.
  13. 13. Уолпоу А.Дж., Данг К.В. Использование метаболических уязвимостей рака с точностью и аккуратностью.Тенденции клеточной биологии. 2018;28(3):201–12. пмид: 29229182.
  14. 14. Вандер Хайден М.Г., Кэнтли Л.К., Томпсон К.Б. Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Наука. 2009;324(5930):1029–33. пмид: 19460998.
  15. 15. Хью Л., Тэгтмейер Х. Новый взгляд на цикл Рэндла: новая голова для старой шляпы. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;297(3):E578–91. пмид: 19531645.
  16. 16. Роден М., Прайс Т.Б., Персегин Г., Петерсен К.Ф., Ротман Д.Л., Клайн Г.В. и другие.Механизм резистентности к инсулину, вызванной свободными жирными кислотами, у людей. Джей Клин Инвест. 1996; 97(12):2859–65. пмид:8675698.
  17. 17. Долезал Дж. М., Ван Х., Кулкарни С., Джексон Л., Лу Дж., Ранганатан С. и др. Последовательные адаптивные изменения в модели гепатоцеллюлярной карциномы, управляемой c-Myc. Дж. Биол. Хим. 2017;292(24):10068–86. пмид: 28432125.
  18. 18. Джексон Л.Э., Кулкарни С., Ван Х., Лу Дж., Долезал Дж.М., Бхарати С.С. и др. Генетическая диссоциация гликолиза и цикла ТСА не влияет ни на нормальную, ни на неопластическую пролиферацию.Рак рез. 2017;77(21):5795–807. пмид: 28883002.
  19. 19. Ван Х., Лу Дж., Эдмундс Л.Р., Кулкарни С., Долезал Дж., Тао Дж. и др. Координированная активность множественных myc-зависимых и myc-независимых путей биосинтеза при гепатобластоме. Дж. Биол. Хим. 2016;291(51):26241–51. пмид: 27738108.
  20. 20. Батенбург Дж.Дж., Олсон М.С. Регуляция пируватдегидрогеназы жирной кислотой в изолированных митохондриях печени крысы. Дж. Биол. Хим. 1976; 251(5):1364–70. пмид:176149.
  21. 21.Брайсон Дж. М., Куни Г. Дж., Уэнсли В. Р., Фуял Дж. Л., Caterson ID. Влияние ингибирования окисления жирных кислот на активность пируватдегидрогеназного комплекса в тканях худых и тучных мышей. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996;20(8):738–44. пмид:8856397.
  22. 22. Патель М.С., Корочкина Л.Г. Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса. Биохим Сок Транс. 2006; 34 (часть 2): 217–22. пмид: 16545080.
  23. 23. Уорнер С.Л., Карпентер К.Дж., Беарсс Д.Дж. Активаторы PKM2 в метаболизме рака.Future Med Chem. 2014;6(10):1167–78. пмид: 25078136.
  24. 24. Шачаф С.М., Копельман А.М., Арванитис С., Карлссон А., Бир С., Мандл С. и др. Инактивация MYC выявляет плюрипотентную дифференцировку и спячку опухоли при гепатоцеллюлярном раке. Природа. 2004; 431 (7012): 1112–7. пмид: 15475948.
  25. 25. Кулкарни С., Долезал Дж. М., Ван Х., Джексон Л., Лу Дж., Фродей Б. П. и др. Рибозомопатоподобные свойства рака мышей и человека. ПЛОС Один. 2017;12(8):e0182705. пмид: 28820908.
  26. 26. Dejure FR, Eilers M. MYC и метаболизм опухоли: курица и яйцо. EMBO J. 2017;36(23):3409–20. пмид: 2

    56.
  27. 27. Osthus RC, Shim H, Kim S, Li Q, Reddy R, Mukherjee M, et al. Нарушение регуляции транспортера глюкозы 1 и экспрессии гликолитического гена c-Myc. Дж. Биол. Хим. 2000;275(29):21797–800. пмид:10823814.
  28. 28. Эдмундс Л.Р., Шарма Л., Канг А., Лу Дж., Вокли Дж., Басу С. и др. c-Myc программирует метаболизм жирных кислот и диктует содержание и судьбу ацетил-КоА.Дж. Биол. Хим. 2014;289(36):25382–92. пмид: 25053415.
  29. 29. Грейвс Дж.А., Ван И., Симс-Лукас С., Черок Э., Ротермунд К., Бранка М.Ф. и др. Митохондриальная структура, функция и динамика временно контролируются c-Myc. ПЛОС Один. 2012;7(5):e37699. пмид: 22629444.
  30. 30. Эдмундс Л.Р., Отеро П.А., Шарма Л., Д’Суза С., Долезал Дж.М., Дэвид С. и др. Аномальный процессинг липидов, но нормальный долгосрочный потенциал репопуляции myc-/- гепатоцитов. Онкотаргет. 2016;7(21):30379–95.пмид: 27105497.
  31. 31. Долезал Ю.М., Даш А.П., Проховник Е.В. Диагностические и прогностические последствия паттернов экспрессии транскриптов рибосомных белков при раке человека. БМК Рак. 2018;18(1):275. пмид: 29530001.
  32. 32. Bonnefont JP, Demaugre F, Prip-Buus C, Saudubray JM, Brivet M, Abadi N, et al. Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы. Мол Жене Метаб. 1999;68(4):424–40. пмид:10607472.
  33. 33. Дейтон Т.Л., Джекс Т., Вандер Хайден М.Г.PKM2, раковый метаболизм и дальнейший путь. EMBO Rep. 2016;17(12):1721–30. пмид: 27856534.
  34. 34. Аль-Хасави Н., Алкандари М.Ф., Лукмани Ю.А. Фосфофруктокиназа: медиатор гликолитического потока при прогрессировании рака. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;92(3):312–21. пмид: 249.
  35. 35. Дженкинс К.М., Ян Дж., Симс Х.Ф., Гросс Р.В. Обратимое высокоаффинное ингибирование фосфофруктокиназы-1 ацил-КоА: механизм интеграции гликолитического потока с метаболизмом липидов. Дж. Биол. Хим.2011;286(14):11937–50. пмид: 21258134.
  36. 36. Ялчин А., Теланг С., Клем Б., Чесни Дж. Регуляция метаболизма глюкозы 6-фосфофрукто-2-киназой/фруктозо-2,6-бисфосфатазой при раке. Опыт Мол Патол. 2009;86(3):174–9. пмид: 19454274.
  37. 37. Fu TF, Rife JP, Schirch V. Роль изоферментов серингидроксиметилтрансферазы в одноуглеродном метаболизме в клетках MCF-7, как определено с помощью (13)C ЯМР. Арх Биохим Биофиз. 2001 г., 1 сентября; 393 (1): 42–50. пмид: 11516159.
  38. 38.Никифоров М.А., Чандриани С., О’Коннелл Б., Петренко О., Котенко И., Бивис А., Седиви Дж.М., Коул М.Д. Функциональный скрининг Myc-чувствительных генов выявляет серингидроксиметилтрансферазу, основной источник одноуглеродной единицы для клеточного метаболизма. Мол Селл Биол. 22 августа 2002 г. (16): 5793–800. пмид:12138190.
  39. 39. Джонс П.Дж., Лихтенштейн А.Х., Шефер Э.Дж., Намчук Г.Л. Влияние выбора пищевых жиров на синтез холестерина в плазме у пожилых людей с умеренной гиперхолестеринемией.Артериосклеротический тромб. 1994;14(4):542–8. Эпб 1994/04/01. пмид:8148352.
  40. 40. Биллин А.Н., Айер Д.Э. Сеть Mlx: свидетельство существования параллельной Max-подобной транскрипционной сети, которая регулирует энергетический метаболизм. Курр Топ Микробиол Иммунол. 2006; 302: 255–78. пмид: 16620032.
  41. 41. Кэрролл П.А., Диолаити Д., Макферрин Л., Гу Х., Джукович Д., Ду Дж. и соавт. Дерегулируемый Myc требует MondoA/Mlx для метаболического перепрограммирования и онкогенеза. Раковая клетка. 2015;27(2):271–85. пмид: 25640402.
  42. 42. Диолайти Д., Макферрин Л., Кэрролл П.А., Эйзенман Р.Н. Функциональные взаимодействия между членами транскрипционной сети MAX и MLX во время онкогенеза. Биохим Биофиз Акта. 2015;1849(5):4. пмид: 24857747.
  43. 43. Н. Пунгварин, Б. Чанг, М. Имамура, Дж. Чен, К. Мулсуван, С. Сае-Ли и др. Полногеномный анализ сайтов связывания ChREBP на печени самцов мышей и хроматине белой жировой ткани. Эндокринология. 2015; 156(6):1982–94. пмид: 25751637.
  44. 44.Чжан П., Метукури М.Р., Биндом С.М., Проховник Э.В., О’Доэрти Р.М., Скотт Д.К. c-Myc необходим для CHREBP-зависимой активации генов, чувствительных к глюкозе. Мол Эндокринол. 2010;24(6):1274–86. пмид: 20382893.
  45. 45. Ротермунд К., Рогулски К., Фернандес Э., Уайтинг А., Седиви Дж., Пу Л. и др. Независимое от C-Myc восстановление множественных фенотипов двумя генами-мишенями C-Myc с перекрывающимися функциями. Рак рез. 2005;65(6):2097–107. пмид: 15781619.
  46. 46. Де Пергола Г., Сильвестрис Ф.Ожирение как основной фактор риска развития рака. Дж. Обес. 2013;2013:2. пмид: 24073332.
  47. 47. Парех Н, Чандран У, Бандера ЭВ. Ожирение в выживаемости рака. Анну Рев Нутр. 2012;32:311–42. пмид: 22540252.
  48. 48. Пишон Т., Нимпч К. Ожирение и риск развития рака: вводный обзор. Недавние результаты Cancer Res. 2016; 208:1–15. пмид: 279.
  49. 49. ДеБерардинис Р.Дж., Чандель Н.С. Основы метаболизма рака. Научная реклама 2016;2(5):e1600200.пмид: 27386546.
  50. 50. Пофф А., Кутник А.П., Иган К.М., Сахебджам С., Д’Агостино Д., Кумар Н.Б. Ориентация на эффект Варбурга для лечения рака: кетогенные диеты для лечения глиомы. Семин Рак Биол. 2017. пмид: 29294371.
  51. 51. Джованнуччи Э., Харлан Д.М., Арчер М.С., Бергенсталь Р.М., Гапстур С.М., Хабель Л.А. и соавт. Диабет и рак: согласованный отчет. CA Рак J Clin. 2010;60(4):207–21. пмид: 20554718.
  52. 52. Абдельвахаб М.Г., Фентон К.Е., Преул М.С., Ро Дж.М., Линч А., Стаффорд П. и др.Кетогенная диета является эффективным дополнением к лучевой терапии при лечении злокачественной глиомы. ПЛОС Один. 2012;7(5):e36197. пмид: 22563484.
  53. 53. Аминзаде-Гохари С., Файхтингер Р.Г., Видали С., Локер Ф., Резерфорд Т., О’Доннел М. и др. Кетогенная диета, дополненная триглицеридами со средней длиной цепи, усиливает противоопухолевую и антиангиогенную эффективность химиотерапии ксенотрансплантатов нейробластомы на модели мышей CD1-nu. Онкотаргет. 2017;8(39):64728–44. пмид: 289.
  54. 54.Park H, Kim M, Kwon GT, Lim DY, Yu R, Sung MK и др. Диета с высоким содержанием жиров увеличивает ангиогенез, рост солидных опухолей и метастазирование в легкие клеток рака толстой кишки CT26 у устойчивых к ожирению мышей BALB/c. Мол Карциног. 2012;51(11):869–80. пмид: 210.
  55. 55. Сейфрид Т.Н., Сандерсон Т.М., Эль-Аббади М.М., Макгоуэн Р., Мукерджи П. Роль глюкозы и кетоновых тел в метаболическом контроле экспериментального рака головного мозга. Бр Дж Рак. 2003;89(7):1375–82. пмид: 14520474.
  56. 56.Патра К.С., Хей Н. Гексокиназа 2 в качестве онкомишени. Онкотаргет. 2013;4(11):1862–3. пмид: 24196563.
  57. 57. Ван Х., Шарма Л., Лу Дж., Финч П., Флетчер С., Проховник Э.В. Структурно разнообразные ингибиторы c-Myc имеют общий механизм действия, связанный с истощением запасов АТФ. Онкотаргет. 2015;6(18):15857–70. пмид: 26036281.
  58. 58. Рэндл П.Дж. Регуляторные взаимодействия между липидами и углеводами: цикл глюкозы и жирных кислот через 35 лет. Диабет Метаб Rev.1998;14(4):263–83. пмид:10095997.
  59. 59. Камареро Н., Маскаро К., Майордомо К., Виларделл Ф., Аро Д., Марреро П.Ф. Кетогенный HMGCS2 представляет собой ген-мишень c-Myc, экспрессируемый в дифференцированных клетках эпителия толстой кишки человека и подавляемый при раке толстой кишки. Мол Рак Рез. 2006;4(9):645–53. пмид: 16940161.
  60. 60. Батенбург Дж.Дж., Олсон М.С. Инактивация пируватдегидрогеназы жирной кислотой в изолированных митохондриях печени крысы. Biochem Biophys Res Commun. 1975; 66 (2): 533–40.пмид:170922.
  61. 61. Chen SW, Chou CT, Chang CC, Li YJ, Chen ST, Lin IC, et al. HMGCS2 усиливает инвазию и метастазирование посредством прямого взаимодействия с PPAR-альфа для активации передачи сигналов Src при колоректальном раке и раке полости рта. Онкотаргет. 2017;8(14):22460–76. пмид: 27816970.
  62. 62. Ди Стази Д., Валлакки В., Кампи В., Ранцани Т., Даниотти М., Чиодини Э. и др. Экспрессия гена DHCR24 повышается при метастазах меланомы и связана с устойчивостью к апоптозу, вызванному окислительным стрессом.Инт Джей Рак. 2005;115(2):224–30. пмид: 15688385.
  63. 63. Шен К., Райс С.Д., Гингрич Д.А., Ван Д., Ми З., Тянь С. и др. Различные гены, связанные с ответом на лекарство, идентифицированы в ER-положительных и ER-отрицательных клеточных линиях рака молочной железы. ПЛОС Один. 2012;7(7):e40900. пмид: 22815861.
  64. 64. Су С.Г., Ян М., Чжан М.Ф., Пэн К.З., Ли М.Ю., Лю Л.П. и др. Опосредованное миР-107 снижение HMGCS2 указывает на плохие результаты и способствует миграции клеток при гепатоцеллюлярной карциноме. Int J Biochem Cell Biol.2017; 91 (часть А): 53–9. пмид: 28867541.
  65. 65. Ву С., Милославская И., Демонтис С., Маэстро Р., Галактионов К. Регуляция клеточного ответа на онкогенный и окислительный стресс Селадином-1. Природа. 2004;432(7017):640–5. пмид: 15577914.
  66. 66. Fantin VR, St-Pierre J, Leder P. Ослабление экспрессии LDH-A раскрывает связь между гликолизом, митохондриальной физиологией и поддержанием опухоли. Раковая клетка. 2006;9(6):425–34. пмид: 16766262.
  67. 67. Le A, Cooper CR, Gouw AM, Dinavahi R, Maitra A, Deck LM, et al.Ингибирование лактатдегидрогеназы А вызывает окислительный стресс и тормозит прогрессирование опухоли. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(5):2037–42. пмид: 20133848.
  68. 68. Патра К.С., Хэй Н. Пентозофосфатный путь и рак. Тенденции биохимических наук. 2014;39(8):347–54. пмид: 25037503.
  69. 69. Сутендра Г., Микелакис ЭД. Киназа пируватдегидрогеназы как новая терапевтическая мишень в онкологии. Фронт Онкол. 2013;3:38. пмид: 23471124.
  70. 70. Xie H, Hanai J, Ren JG, Kats L, Burgess K, Bhargava P, et al.Нацеливание на лактатдегидрогеназу — ингибирует онкогенез и прогрессирование опухоли в мышиных моделях рака легких и воздействует на клетки, инициирующие опухоль. Клеточный метаб. 2014;19(5):795–809. пмид: 24726384.

Сравнение вариабельности SUV, нормализованной по объему скелета, с вариабельностью SUV, нормализованной по массе тела, при ПЭТ/КТ с 18F-фторидом в исследованиях

18 F-фторид ( 18 F-NaF) ПЭТ/КТ ниже, чем вариабельность SUV, нормализованная по массе тела (МТ). Методы: Среднее значение SUV (SUV среднее значение ) было получено для интересующего объема всего скелета (wsVOI) в 163 выбранных 18 F-NaF ПЭТ/КТ исследованиях. Эти исследования были выполнены для изучения костных метастазов и, как считалось, имели нормальные результаты. Среднее значение SUV было рассчитано с нормализацией по BW (среднее BW SUV ), с нормализацией по SV (среднее SV SUV ) и без нормализации (среднее WN SUV ). Общий УО для каждого пациента также оценивался на основе wsVOI, определенного в компоненте КТ исследования ПЭТ/КТ.Вариабельность SUV среднего для каждого пациента оценивалась как абсолютное значение разницы между SUV средним для пациента и средним SUV средним для всей группы пациентов, деленное на среднее значение SUV в среднем для всей группы больных. Вариабельности SUV среднего , рассчитанные тремя методами, сравнивали с использованием парного одностороннего критерия Уилкоксона. Результаты: Средняя изменчивость для BW, SV и WN SUV означает , равное 0.16, 0,13 и 0,16 соответственно. Имелись статистически значимые различия между SV и BW SUV средней изменчивостью ( P = 0,03) и между SV и WN SUV средней изменчивостью ( P <0,01). Статистически значимой разницы между BW и WN SUV средней вариабельностью не было ( P = 0,4). Заключение: У пациентов с нормальными результатами 18 F-NaF ПЭТ/КТ SV SUV , среднее значение , демонстрирует более низкую вариабельность, чем BW SUV , среднее значение .

Внедорожник часто используется в ПЭТ для полуколичественного анализа (1). SUV определяется как концентрация трейсера в тканях, измеренная с помощью ПЭТ-сканера, деленная на активность, введенную на единицу объема распределения, часто на массу тела (МТ) (2).

Хотя SUV в основном использовался для количественного анализа изображений 18 F-FDG PET/CT, его также можно использовать с другими индикаторами PET. Описано использование SUV в 18 F-фторидных ( 18 F-NaF) исследованиях ПЭТ/КТ (3,4).Имеются сообщения, демонстрирующие, что SUV может обнаруживать значительные метаболические изменения в отдельных метастатических очагах на изображениях 18 F-NaF ПЭТ/КТ, даже если визуальная оценка выявляет незначительные различия, если вообще их обнаруживает (5). Кроме того, измерение SUV может предоставить дополнительную информацию при оценке ответа на лечение с использованием исследований 18 F-NaF ПЭТ/КТ (5,6).

Однако, чтобы правильно использовать SUV в клинической практике, важно знать о факторах, которые могут изменить эти значения.Для расчета SUV в исследованиях 18 F-FDG ПЭТ/КТ некоторые авторы предпочитают использовать безжировую массу тела (7) или площадь поверхности тела (8) в качестве меры распределения радиофармпрепарата вместо более часто используемой массы тела. . Zasadny и Wahl (7) заявили, что при отсутствии значительного поглощения 18 F-FDG жировой тканью в качестве меры объема распределения радиофармацевтического препарата следует использовать нежировую массу тела вместо общей массы тела. Имеются статьи, предполагающие, что SUV без мышечной массы тела не зависит от BW (7,9), и эта методология также считается предпочтительной для количественной оценки метаболической активности при оценке ответа на лечение в клинических испытаниях (10).Есть также статьи, в которых обсуждаются лучшие методы оценки безжировой массы тела в исследованиях 18 F-FDG ПЭТ/КТ. Хотя прогностические уравнения подходят для оценки безжировой массы тела (11), методы, основанные на КТ-изображениях, более точны (12,13).

Поскольку 18 F-NaF имеет неоднородное распределение в организме с преимущественным поглощением в костях и минимальным поглощением в мягких тканях, мы предположили, что нормализация SUV по скелетному объему (SV) может быть более подходящей, чем нормализация по BW для этого радиофармпрепарата. и может давать менее изменчивые результаты.

Наша цель состояла в том, чтобы проверить гипотезу о том, что в 18 исследованиях F-NaF вариабельность для SUV, нормализованного SV, ниже, чем для SUV, нормализованного BW.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Популяция пациентов

Наблюдательный совет учреждения одобрил это ретроспективное исследование, и требование получения информированного согласия было отменено.

Мы проанализировали 18 исследований ПЭТ/КТ с F-NaF, проведенных у 163 пациентов. Эти исследования были ретроспективно отобраны из базы данных более чем 2000 18 F-NaF ПЭТ/КТ исследований, проведенных в нашем учреждении для изучения костных метастазов у ​​пациентов с онкологическими заболеваниями.Критерием отбора было визуально нормальное или близкое к нормальному поглощение радиофармпрепаратов скелетом на ПЭТ- и КТ-изображениях. Также были исключены пациенты с хронической почечной недостаточностью. Характеристики пациентов представлены в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1

Характеристики пациентов

Получение изображения ПЭТ/КТ

Пациентам было введено около 185 МБк 18 F-NaF и примерно через 60 минут после тело (от макушки до пальцев ног) 3-мерная ПЭТ/КТ. Изображения были получены на времяпролетном ПЭТ/КТ-сканере Discovery 690 (GE Healthcare) с 64-срезовым КТ-компонентом.Эмиссионные ПЭТ-изображения были получены по 1 минуте в каждом положении кровати (осевое поле зрения 15 см с перекрытием 3 см), с 13–15 положениями кровати за исследование. Сканирование передачи КТ (30 мАс) было получено для коррекции затухания. Другими параметрами КТ-съемки были 120 кВпик, время вращения 0,5 с, шаг 1,375 и толщина аксиального среза 3,75 мм. Изображения ПЭТ были реконструированы с использованием максимизации ожидания упорядоченных подмножеств с 2 итерациями и 24 подмножествами. Реконструкция КТ-изображения была основана на традиционной обратной проекции с фильтром GE Healthcare Bone Plus.

Анализ изображений

SUV среднее значение нормализованное по массе тела (BW SUV среднее значение ) было получено в интересующем объеме всего скелета (wsVOI) для 163 выбранных исследований 18 F-NaF ПЭТ/КТ. wsVOI автоматически определялся в КТ-компоненте ПЭТ/КТ-исследований с использованием программного обеспечения AMIDE (14). Для отделения кости от мягких тканей использовали порог 120 HU. BW SUV означает в wsVOI, который был автоматически рассчитан программным обеспечением. Общий УО для каждого пациента также автоматически оценивался программным обеспечением на основе всего интересующего УО (таблица 1).Таким образом, wsVOI использовался для оценки BW SUV , среднего значения для всего скелета и общего объема скелета. Пример wsVOI представлен на рисунке 1.

РИСУНОК 1.

Корональная (A) и сагиттальная (B) трехмерные объемные проекции wsVOI и соответствующие корональные (C) и сагиттальные (D) проекции максимальной интенсивности почти нормальное 18 Исследование F-NaF ПЭТ (BW SUV , среднее значение , 2,65; SV SUV , среднее значение , 0,25; WN SUV , среднее значение , 0,05; SV, 5.3 л).

SUV среднее значение , нормализованное SV (SV SUV среднее значение ) для каждого пациента рассчитывали на основе BW SUV среднего значения и SV с использованием следующего уравнения: Ур. 1

Внедорожник означает без нормализации (WN SUV означает ). Этот расчет был выполнен для оценки того, оказывают ли 2 проанализированных метода нормализации (BW и SV) какое-либо влияние на изменчивость среднего значения для SUV по сравнению со средним значением для SUV , рассчитанным без нормализации (WN).

WN SUV Среднее значение для всего скелета было рассчитано с использованием следующего уравнения: Ур. 2

Статистический анализ

Изменчивость среднего значения SUV для всего скелета определяется следующим образом: Ур. 3

, где ABS — абсолютное значение вариабельности SUV для каждого пациента, SUV означает — среднее значение SUV в wsVOI для каждого пациента, а среднее значение SUV означает — среднее значение SUV означает для всей группы пациентов.

Были рассчитаны средние значения, стандартное отклонение и максимальные значения изменчивости, полученные с использованием 3 методологий нормализации SUV, а затем сопоставлены с использованием парного одностороннего критерия Уилкоксона.

Статистический анализ выполнен с использованием Excel 2007 (Microsoft Inc.) и SPSS Statistics 20 (IBM Corp.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средние значения, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения SUV средние , нормализованные по трем методикам, представлены в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2 WN для 163 проанализированных исследований

Средние значения, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения вариабельности, полученные с использованием 3 методологий, также представлены в таблице 2.Средняя вариабельность для BW, SV и WN SUV , среднее значение , составила 0,16, 0,13 и 0,16 соответственно (таблица 2). Максимальная вариабельность для BW, SV и WN SUV означает и составила 0,62, 0,47 и 0,67 соответственно (табл. 2).

Парный односторонний критерий Уилкоксона показал статистически значимые различия между вариациями SV и BW SUV , среднее ( P = 0,03) и между вариабельностями SV и WN SUV , среднее ( P < 0,01) . Статистически значимой разницы между вариабельностью BW и WN SUV не было, среднее значение ( P = 0.4).

ОБСУЖДЕНИЕ

В последние несколько лет возобновился клинический интерес к использованию 18 F-NaF в качестве агента для сканирования костей (15). Причины этого возрождения включают периодическую нехватку во всем мире 99m Tc, который необходим для маркировки радиофармпрепаратов для сканирования костей (16), а также повышенную чувствительность (17–19) и количественный потенциал (5,6) 18 F- ПЭТ/КТ с NaF по сравнению с обычным сканированием костей на основе технеция.

Несмотря на этот количественный потенциал, основной формой анализа для исследований 18 F-NaF ПЭТ/КТ была визуальная интерпретация.Однако научная литература показывает, что внедорожник может быть полезен в некоторых ситуациях. Кубота и др. (20) исследовали полезность 18 F-NaF ПЭТ в качестве предиктора коллапса головки бедренной кости у пациентов с остеонекрозом до появления рентгенологических изменений. Они пришли к выводу, что количественная оценка SUV max в ПЭТ 18 F-NaF полезна для прогнозирования коллапса. Уотервал и др. (21) оценили поглощение 18 F-NaF у пациентов с отосклерозом и оценили его использование в качестве дополнительного диагностического инструмента.Они пришли к выводу, что 18 F-NaF ПЭТ с использованием измерений SUV может стать диагностическим инструментом при отосклерозе. Кук и др. (5) оценили использование 18 F-NaF ПЭТ с анализом SUV в качестве альтернативного биомаркера реакции метастазирования в кости на лечение 223 Ra-хлоридом. Они пришли к выводу, что SUV более точен, чем качественное сравнение сканов при оценке реакции. В более поздних работах были продемонстрированы методы измерения бремени заболевания костей (22), и такие измерения были связаны с прогнозом (23).В этих статьях интересующие объемы были основаны на метаболическом поглощении и пороговых значениях SUV. Таким образом, адекватное использование SUV имеет основополагающее значение в некоторых клинических ситуациях. Однако для правильного использования SUV в клинической практике важно установить факторы, которые могут повлиять на значения.

В настоящей статье мы предложили метод нормализации SUV по SV вместо BW при оценке 18 ПЭТ-изображений F-NaF. В этом методе SV основывается на границах кости, определенных на КТ-компоненте исследования ПЭТ/КТ с использованием программного обеспечения AMIDE, бесплатного инструмента для анализа медицинских изображений (14).Обоснованием этой нормализации является высокое специфическое поглощение 18 F-NaF костью и минимальное поглощение мягкими тканями. Наш анализ показал, что среднее значение для цельнокаркасного внедорожника BW является более изменчивым, чем среднее значение для цельнокаркасного внедорожника SV . Этот феномен можно объяснить тем фактом, что при измерении SUV в wsVOI и нормировании по BW числитель отношения будет одинаковым у пациентов с одинаковым костным метаболизмом. Однако, если пациенты имеют чрезвычайно высокий или низкий вес, знаменатель будет ниже у пациентов с более высоким весом, увеличивая результаты SUV, и выше у пациентов с более низким весом, уменьшая результаты SUV.С другой стороны, для SV SUV означает , знаменатель не будет выразительно изменяться с изменением объема кости, а если он изменится, то это изменение должно быть отражено и в значении числителя, так как распределение радиофармпрепарата одинаково в оба. Результаты также продемонстрировали, что вариабельность BW SUV , среднего , аналогична вариабельности WN SUV , среднего , что подтверждает гипотезу о том, что нормализация по BW не является адекватной методологией в исследованиях 18 F-NaF ПЭТ/КТ.

Использование регулярно собираемых данных КТ в исследованиях ПЭТ/КТ для оценки состава тканей тела и применение этой информации для нормализации SUV не является новой идеей. Хэмилл и др. (24) предложили модели для оценки безжировой массы по КТ HU и использовали их для нормализации SUV в исследованиях 18 F-FDG ПЭТ/КТ. Они пришли к выводу, что методы, основанные на КТ, были менее изменчивы, чем метод BW, и были сопоставимы с методом определения безжировой массы тела, рассчитанным с использованием эмпирической формулы. Ким и др.(25) сравнили SUV, нормализованный по безжировой массе тела, как определено с помощью КТ в 18 F-FDG PET/CT, с SUV, определенным с помощью прогностических уравнений. Они пришли к выводу, что нормализация SUV по безжировой массе тела, определенной с помощью КТ, а не нормализация с помощью прогностических уравнений, может быть полезным подходом к уменьшению ошибок. Однако, насколько нам известно, наше исследование является первым, в котором используется информация КТ из 18 F-NaF PET/CT для оценки SV и использования этого объема для нормализации SUV.

В предыдущей статье (26) вместо внедорожника BW была предложена техника SV SUV.В этой статье был проанализирован ВВ в нормальных регионах в 2 группах пациентов с экстремальными значениями веса. Результаты показали, что максимальное значение SUV МТ было статистически значимо выше в подгруппе более тяжелых пациентов, в то время как максимальное значение SV SUV существенно не различалось ни в одной из групп пациентов. Это открытие предполагает превосходство нормализации с помощью SV, поскольку нет причин для разницы между SUV у тяжелых и легких пациентов. Однако этот анализ был проведен на ограниченной группе из 12 пациентов с экстремальным весом, а не на большей группе пациентов со всем спектром веса.Таким образом, наше исследование подтверждает вывод этого предыдущего исследования о том, что нормализация SV превосходит нормализацию массы тела в исследованиях 18 F-NaF ПЭТ/КТ, но наше исследование обобщает результаты для большой группы пациентов с широким диапазоном веса.

Что касается статистического анализа, мы использовали односторонний критерий, потому что наша первоначальная гипотеза заключалась в том, что вариабельность результатов для SV SUV с цельным скелетом была ниже, чем для BW SUV, а не то, что SV SUV отличался от BW SUV.Поэтому использование одностороннего теста в данной ситуации должно быть более адекватным. Мы также использовали непараметрический тест по той причине, что вариабельность определялась как абсолютная разница между одним значением и средним значением всех значений (уравнение 3). Следовательно, переменные не имеют нормального распределения, и для статистического анализа необходимо использовать непараметрический критерий. Наконец, поскольку мы анализировали парные выборки, мы использовали критерий знакового ранга Уилкоксона, непараметрический критерий парных выборок, который эквивалентен параметрическому парному критерию t парных выборок (27).

Причина, по которой мы использовали SUV всего скелета вместо SUV сегментарной кости для анализа костного метаболизма, заключается в том, что мы считаем, что первый, будучи менее восприимчивым к региональным аспектам, таким как механическое напряжение, является более репрезентативной мерой всего скелетного метаболизма (28). . Кроме того, внедорожник всего скелета может быть полезным параметром для наблюдения за пациентами с доброкачественными или злокачественными диффузными заболеваниями костей. Таким образом, знание наилучшего метода нормализации этого параметра может быть полезным для правильного выполнения анализа метаболизма всего скелета.

Причина, по которой мы использовали исследования 18 F-NaF ПЭТ/КТ, показывающие нормальные результаты вместо патологических результатов, заключается в том, что патологические результаты показали бы гораздо более вариабельное поглощение, варьирующееся от слабого локального поглощения в определенной области кости до диффузного и интенсивного скелетного поглощения. . Такая биологическая изменчивость может маскировать анализ изменчивости, вызванной различиями в методах нормализации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с нормальными результатами 18 F-NaF ПЭТ/КТ SV SUV , среднее , демонстрирует более низкую вариабельность, чем BW SUV , среднее .Таким образом, использование нормализации SV представляется более точным, чем нормализация по массе тела, для полуколичественного анализа 18 F-NaF ПЭТ/КТ исследований.

РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ

О потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.