Онкомаркеры желудок: Онкомаркеры рака желудка: цена в Москве

Содержание

Диагностика рака: почему онкомаркеры «не работают»

Анализ крови на онкомаркеры – одно из самых популярных исследований, которые люди назначают себе «на всякий случай». Почему этого делать нельзя, и какие диагностические методы на самом деле помогают выявить рак на ранней стадии, рассказывает онколог ЕМС, д.м.н. Гелена Петровна Генс.

Гелена Петровна, можно ли с помощью онкомаркеров диагностировать рак на ранней стадии?

Действительно, у многих пациентов существует устойчивая вера в то, что опухолевые клетки выделяют определенные вещества, которые циркулируют в крови с момента зарождения новообразования, и достаточно периодически сдавать анализ крови на онкомаркеры, чтобы удостовериться, что рака нет.

Есть множество материалов в интернете на эту тему, которые содержат, к сожалению, абсолютно ложные утверждения о том, что проверяя кровь на онкомаркеры, возможно обнаружить заболевание на ранней стадии. 

На самом деле использование онкомаркеров для достоверного выявления  рака не показало своей эффективности ни в одном исследовании, соответственно, они не могут быть рекомендованы для первичной диагностики онкологических заболеваний.

Далеко не всегда значения онкомаркеров коррелируют с заболеванием. Для примера приведу случай из своей практики: недавно у меня проходила лечение пациентка – молодая женщина, у которой был диагностирован метастатический рак молочной железы, при этом значения онкомаркера CA 15.3 оставались в пределах нормы.

Какие причины кроме онкологических заболеваний,  могут вызвать повышение онкомаркеров?

В диагностике есть два критерия, которыми мы оцениваем любое исследование – это чувствительность и специфичность. Маркеры могут быть высокочувствительными, но низкоспецифичными. Это говорит о том, что их повышение может зависеть от целого ряда причин, совершенно не связанных с онкологическими заболеваниями. Например, маркер рака яичников CA 125 может быть повышен не только при опухолях или воспалительных заболеваниях яичников, а, например, при нарушении функции печени, воспалительных заболеваниях шейки матки и самой матки. Часто при нарушениях функции печени повышается раковоэмбриональный антиген (РЭА). Таким образом, значения онкомаркеров зависят от целого ряда процессов, в том числе и воспалительных, которые могут происходить в организме.

При этом бывает так, что незначительное повышение онкомаркера служит началом для старта целого ряда диагностических процедур вплоть до такого небезвредного исследования, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ), и  как выясняется впоследствии,  эти процедуры были совсем не нужны этому пациенту. 

Для чего применяются онкомаркеры?

Онкомаркеры в основном используются для мониторинга течения заболевания и оценки эффективности лекарственной терапии опухолевых заболеваний. В том случае, если изначально при установлении диагноза у пациента было обнаружено повышение онкомаркера, в дальнейшем с его помощью мы можем отслеживать, как проходит лечение. Часто после операции или проведенного химиотерапевтического лечения мы видим, как уровень маркера с нескольких тысяч единиц буквально «обваливается» до нормальных значений. Его повышение в динамике может говорить о том что, произошел либо рецидив опухоли,  либо оставшаяся, как говорят врачи, – «резидуальная» опухоль проявила резистентность к лечению.  Наряду с результатами других исследований это может послужить для врачей сигналом о том, что следует подумать о смене тактики лечения и о дальнейшем полном обследовании пациента.

Есть ли исследования, которые действительно помогают выявить рак на ранней стадии?

Существуют исследования для выявления некоторых видов рака, которые показали свою надежность и действенность в больших эпидемиологических исследованиях и рекомендуются для применения в скрининговом режиме.

Так, например, Специальная комиссия США по профилактике заболеваний (United States Preventive Service Task Force — USPSTF) по результатам недавних клинических исследований рекомендует проведение низкодозовой компьютерной томографии для скрининга рака легкого. Низкодозовая КТ рекомендуется людям в возрастной группе от 55 до 80 лет и которые при этом имеют 30-летнюю историю курения или бросили курить не более, чем 15 назад. На сегодняшний день это самый точный метод для раннего выявления рака легкого, эффективность которого подтверждена с точки зрения доказательной медицины.

Ни рентгеновское исследование, ни тем более флюорография органов грудной клетки, которые применялись ранее, не могут заменить низкодозовую КТ, так как их разрешающая способность позволяет выявить только крупноочаговые образования, которые свидетельствуют о поздних стадиях онкологического процесса.

При этом взгляды на некоторые виды скрининга, которые массово применялись в течение нескольких десятилетий, сегодня пересматриваются. Например, раньше мужчинам врачи рекомендовали сдавать анализ крови на ПСА для скрининга рака простаты. Но последние исследования показали, что уровень ПСА не всегда служит надежным основанием для начала диагностических мероприятий. Поэтому сейчас мы рекомендуем сдавать ПСА только после консультации с урологом.

Для скрининга рака молочной железы рекомендации остаются прежними – для женщин, не входящих в группу риска по раку молочной железы, обязательная маммография после 50 лет раз в два года. При повышенной плотности тканей молочной железы (встречается примерно у 40% женщин) необходимо дополнительно к маммографии проводить УЗИ молочных желез.

Еще одно очень распространенное онкологическое заболевание, которое может быть выявлено с помощью скрининга – рак кишечника.

Для выявления рака кишечника рекомендуется колоноскопия, которую достаточно проводить раз в пять лет, начиная с 50 лет, в том случае если нет жалоб и отягощенной наследственности по данному заболеванию. По желанию пациента обследование может быть проведено под анестезией и не доставить никаких неприятных ощущений, при этом оно является самым точным и эффективном методом диагностики колоректального рака.

Сегодня существуют и альтернативные методики: КТ-колонография, или «виртуальная колоноскопия», позволяет провести исследование толстой кишки без введения эндоскопа — на компьютерном томографе. Метод обладает высокой чувствительностью:  90% при диагностике полипов более 1 см при продолжительности исследования около 10 минут. Ее можно рекомендовать тем, кто уже ранее проходил традиционную скрининговую колоноскопию, которая не выявила никаких отклонений.

На что стоит обратить внимание молодым людям?

Скрининг, который начинается в более раннем возрасте – это скрининг на рак шейки матки. Мазок на онкоцитологию (ПАП-тест), по американским рекомендациям, необходимо сдавать с 21 года. Кроме того, необходимо сдавать тест на вирус папилломы человека (ВПЧ), так как длительное носительство определенных онкогенных типов ВПЧ ассоциируется с высоким риском развития рака шейки матки. Надежным методом защиты от рака шейки матки является вакцинация девочек и молодых женщин против ВПЧ.

К сожалению, в последнее время увеличивается заболеваемость раком кожи и меланомой. Поэтому желательно показывать так называемые «родинки» и другие пигментные образования на коже дерматологу раз в год, особенно если вы находитесь в группе риска: у вас светлая кожа, были случаи заболевания раком кожи или меланомой в семье, были случаи солнечных ожогов, или вы любитель посещать солярии, которые, кстати, запрещены в некоторых странах к посещению до 18 лет.  Доказано, что два и больше эпизодов солнечных ожогов кожи повышают риск возникновения рака кожи и меланомы.

Можно ли следить за «родинками» самостоятельно?

К самоосмотрам у специалистов отношение скептическое. Например, самоосмотр молочных желез, который так пропагандировали раньше, не доказал своей эффективности. Теперь это считается вредным, потому что усыпляет бдительность и не позволяет вовремя провести диагностику. Так же и осмотром кожи. Лучше, если его проведет дерматолог.

Могут ли онкологические заболевания передаваться по наследству?

К счастью, большинство онкозаболеваний не передаются по наследству. Из всех видов рака только около 15% являются наследственными. Яркий пример наследственного рака – это носительство мутаций в антионкогенах BRCA 1 и BRCA 2, которое связано с повышенным риском рака молочной железы и в меньшей степени с раком яичников. Всем хорошо известна история Анжелины Джоли, мама и бабушка которой умерли от рака молочной железы. Таким женщинам необходимо регулярно наблюдаться и проходить обследования молочной железы и яичников, чтобы предотвратить развитие наследственного рака.  

Остальные 85% опухолей — это опухоли, которые возникают спонтанно, не зависят от какой-либо наследственной предрасположенности.

Однако если в семье несколько кровных родственников страдали онкологическими заболеваниями, мы говорим о том, что их дети могут иметь сниженную способность к метаболизму канцерогенных веществ, а также к репарации ДНК, то есть к «починке» ДНК, если говорить упрощенно.

Каковы основные факторы риска развития онкологических заболеваний?

К основным факторам риска можно отнести работу на вредных производствах, курение, частое (более трех раз в неделю) и длительное употребление алкоголя, ежедневное употребление красного мяса, постоянное употребление пищи, которая прошла термическую обработку, была заморожена и продается в готовом к употреблению виде. Такая пища бедна волокнами, витаминами и другими необходимыми человеку веществами, что может вести к повышенному риску возникновения, например, рака молочной железы. Курение  — это один из наиболее распространенных и грозных факторов риска – оно приводит не только к раку легких, но и раку пищевода, желудка, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи: раку гортани, раку слизистой щеки, раку языка и т.д.

Для рака кожи и меланомы, как мы уже упоминали, фактором риска является  пребывание на солнце до солнечных ожогов.

Длительное употребление гормональных препаратов, например, заместительной гормональной терапии, более 5 лет и не под наблюдением врачей, может вести к повышению риска заболевания раком молочной железы и раком матки у женщин, поэтому прием таких препаратов должен проводиться под строгим контролем маммолога и гинеколога.

Как мы уже упоминали выше, фактором риска могут являться и вирусы, в том числе онкогенные типы вируса ВПЧ, которые приводят к раку половых органов и раку полости рта. Некоторые неканцерогенные вирусы могут также являться факторами риска. Например, вирусы гепатита B и C: они не вызывают напрямую рак печени, но приводят к хроническому воспалительному заболеванию печени – гепатиту, и через 15 лет у пациента с хроническим гепатитом B и C может развиться гепатоцеллюлярный рак.

Когда стоит проконсультироваться с врачом?

Если есть факторы риска, или человек чувствует беспокойство, лучше проконсультироваться с врачом-онкологом.  Чего точно не стоит делать – назначать обследования самому себе. Вы можете получить массу ложноположительных и ложноотрицательных результатов, которые усложнят Вашу жизнь и могут привести к стрессу, ненужным диагностическим процедурам и вмешательствам. Конечно, если вдруг появились тревожные симптомы, то проконсультироваться с онкологом нужно обязательно, независимо от рисков.

На консультации мы задаем очень много вопросов, нас интересует все: образ жизни, стаж курения, употребление алкоголя, частота стрессов,  характер питания, аппетит, индекс массы тела, наследственность, условия работы, как пациент спит ночью и др. Если это женщина, важен гормональный статус, репродуктивный анамнез: во сколько лет появился первый ребенок, сколько было родов, кормила ли женщина грудью и т.д. Пациенту может показаться, что эти вопросы не имеют отношения к его проблеме, но для нас они важны, они  позволяют составить индивидуальный портрет человека, оценить риски развития у него тех или иных онкологических заболеваний и назначить именно тот комплекс обследований, который ему необходим.

Персонализированный онкологический чек-ап в Европейском медицинском центре.  

Сдать анализ на онкомаркер Cа 72-4 (Углеводный антиген 72-4, CA 72-4)

Метод определения Иммуноферментный анализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: Анализ крови на СА 72-4; Углеводный антиген 72-4; Раковый антиген СА 72-4.

Cancer Antigen 72-4; Carbohydrate Antigen 72-4; Tumor-Associated Glycoprotein 72; Tag 72.

Краткое описание исследования «CA 72-4»

CA 72-4 – высокомолекулярный гликопротеин (молекулярная масса 220-1000 кДа), компонент поверхности эпителия. Этот белок экспрессируется тканями желудочно-кишечного тракта в эмбриональном периоде, а также разнообразными карциномами: молочной железы, толстого кишечника, легких, яичников, эндометрия, поджелудочной железы, желудка. В норме у взрослых практически не экспрессируется здоровыми тканями. Увеличенная концентрация CA 72-4 отмечается в 40% случаев рака желудочно-кишечного тракта, 36% случаев рака легких, 24% случаев рака яичников.

CA 72-4 используют в комбинации с РЭА (см. тест № 141) или CA 19-9 (см. тест № 144) в целях контроля течения и терапии рака желудка, или вместе с CA-125 (см. тест № 143) в целях мониторинга рака яичников, что увеличивает диагностическую чувствительность исследований.

Рак желудка. Идеального онкомаркера для рака желудка пока не существует. В литературе приводят данные по диагностической чувствительности теста CA 72-4 при данной патологии от 28 до 80%, в среднем 40-46%. Степень повышения уровня CA 72-4 коррелирует со стадией заболевания. После хирургического вмешательства уровень CA 72-4 возвращается к норме примерно за 3-4 недели. Данный маркер обладает несколько более высокой чувствительностью к последующим рецидивам заболевания по сравнению с РЭА и CA 19-9. Комплексное применение этих тестов повышает диагностическую чувствительность и специфичность тестирования.

Рак яичников. Данные по диагностической чувствительности исследования варьируют от 47 до 80%. Комбинированное использование CA 72-4 и CA-125 повышает диагностическую чувствительность обследования как при первичной диагностике, так и при дальнейшем мониторинге.

Колоректальный рак. Диагностическая чувствительность метода 20-41%, при этом уровень маркера коррелирует с клинической стадией заболевания. После резекции опухоли концентрация CA 72-4 заметно снижается. При долгосрочном контроле постоянно повышенная концентрация CA 72-4 наблюдается в случае резидуальной опухоли. Комбинированное использование CA 72-4 и РЭА увеличивает чувствительность исследования к рецидивам заболевания.

С какой целью определяют уровень CA 72-4 в сыворотке крови

Определение СА-72-4 в сыворотке крови может применяться для оценки проведенного лечения и последующего наблюдения при раке желудка, яичников, колоректальном раке (если на момент постановки диагноза опухоль характеризовалась повышением уровня маркера).

Что может вызвать повышение уровня СА 72-4, кроме онкопатологий

Повышение уровня CA 72-4 можно обнаружить у 6,7% пациентов с различными доброкачественными заболеваниями (панкреатиты, циррозы печени, легочные заболевания, доброкачественные заболевания яичников, кисты яичников, ревматические заболевания, гинекологические болезни, патологии молочной железы, доброкачественные заболевания желудочно-кишечного тракта).

Литература

  1. Клинические рекомендации. Рак желудка. – 2018 г. 
  2. Клинические рекомендации. Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. – 2018 г. 
  3. Клинические рекомендации. Рак прямой кишки. – 2018 г. 
  4. Материалы фирмы-производителя реагентов.

Сдать анализ: Онкомаркер желудка (СА 72-4)

Описание анализа:

Онкомаркер желудка (СА72-4) — углеводный антиген, онкомаркер для мониторинга рака желудка. СА 72-4 — высокомолекулярный гликопротеин, компонент поверхности эпителия. Этот белок экспрессируется тканями желудочно — кишечного  тракта в эмбриональном периоде, а также разнообразными карциномами — толстого кишечника, легких, яичников, эндометрия, желудка, поджелудочной железы, молочных желез. В норме практически не экспрессируется здоровыми тканями у взрослых.

Увеличение концентрации СА 72-4 отмечается в 40 % случаев рака желудочно — кишечного тракта, в 36% случаев рака легких , в 24% случаев рака яичников.

СА 72-4 может определяться в 6,7 % случаев у пациентов с разнообразными доброкачественными заболеваниями (панкреатиты, циррозы печени, легочные заболевания, кисты яичников, ревматические болезни, доброкачественные заболевания желудочно — кишечного тракта).

СА72 -4 используют преимущественно в комбинации с РЭА или СА 19-9 в целях контроля течения и терапии рака желудка, или вместе с СА -125  в целях мониторинга рака яичников,  что увеличивает диагностическую чувствительность тестирования.

 

Показания к назначению анализа:

1. В комплексе с клиническими методами исследования при первичной диагностике и в прогностических целях в случае рака желудка и яичников.

2. Оценка эффективности хирургического вмешательства и следующий мониторинг при раке желудка, яичников, колоректальном раке ( при повышенной концентрации на момент первичной постановки диагноза).

 

Повышенные значения:

1. Рак желудка, молочных желез, легких, толстого кишечника, эндометрия, поджелудочной железы.

2. Доброкачественные заболевания: панкреатит, цирроз печени, кисты яичников, легочные заболевания, ревматические заболевания.

 

Нормы для онкомаркеру желудка СА 72-4:

  < 2.68 Ед / мл

 

Подготовка к исследованию: не требуется.

Материал для исследования: сыворотка крови.

Метод определения: иммуноферментный.

Запись на анализы

«Онкомаркеры при раке желудка» – Яндекс.Кью

Онкомаркеры — это особые вещества, которые выявляются в анализах крови или мочи у пациентов со злокачественными новообразованиями. На заре изучения этого направления предполагалось, что онкомаркеры будут использоваться для ранней диагностики и скрининга рака.

На деле все оказалось намного сложнее, например повышение уровня многих онкомаркеров не связано со злокачественными процессами, и более того, может проявляться в норме у здоровых людей. Также было выявлено, что у многих пациентов с уже установленным диагнозом злокачественного новообразования, уровень онкомаркеров остается в норме или повышается незначительно.

На сегодняшний день определение онкомаркеров для ранней диагностики используется для ограниченного количества нозологий. В основном их применяют для дополнительной диагностики и динамического наблюдения эффективности лечения и прогрессирования заболевания.

Какие онкомаркеры используются для диагностики рака желудка

CA-19-9

Этот маркер вырабатывается эпителиальными клетками органов желудочно-кишечного тракта. Соответственно, при опухолях, происходящих из этих клеток, уровень СА19-9 существенно повышается. Больше всего показатели изменяются при раке поджелудочной железы, но могут увеличиваться и при раке толстой кишки, печени, желчных протоков и желчного пузыря, панкреатитах, муковисцидозах. Таким образом, учитывая низкую чувствительность и специфичность, данный показатель для самостоятельной диагностики и мониторинга не применяется.

РЭА

РЭА (раково-эмбриональный антиген) — белок, тканевой маркер онкопатологии. Используется при диагностике опухолей толстой кишки, но может быть результативен и при раке желудка. В норме его показатели крайне низки, но при наличии злокачественного новообразования, его уровень резко увеличивается.

СА 72-4

СА 72-4 — это гликопротеин, который располагается на поверхности эпителия органов ЖКТ во время внутриутробного развития человека. У взрослых людей он появляется при колоректальном раке, раке желудка и других злокачественных опухолях. Однако у 6,7% пациентов его увеличение было выявлено и при наличии доброкачественных опухолей.

Чувствительность при раке желудка составляет 40-46%, причем чем выше показатель онкомаркера, тем больше распространен злокачественный процесс, т.е. имеется корреляция со стадией. После радикального удаления рака, показатель СА 72-4 приходит в норму в течение 3-4 недель. Что касается метастазов, то данный онкомаркер рака желудка более чувствителен, чем РЭА или СА 19-9. Определение СА 72-4 проводится для оценки шансов на выживание у больных с установленным диагнозом карциномы желудка. Чем выше показатель онкомаркера, тем выше стадия заболевания.

Что показывают онкомаркеры при раке желудка

В целом, анализы на онкомаркеры рака желудка не отличаются высокой чувствительностью и специфичностью. Это значит, что нормальные значения результатов не гарантируют отсутствие опухоли, а повышенные результаты не означают наличие именно рака. Однако при повышении уровня онкомаркера в десятки раз, вероятность этого увеличивается.

Диагностическая ценность исследования онкомаркеров увеличивается при одновременном исследовании нескольких показателей, например СА 19-9 и РЭА, либо СА 72-4 и РЭА. Но для самостоятельной диагностики рака желудка их использовать все равно нельзя.

СА 19-9

Референсные значения онкомаркера СА19-9 находятся в пределах 0-34 Ед/мл. Такие показатели наблюдаются у 95% здоровых людей.

Повышение уровня онкомаркера может свидетельствовать о следующих заболеваниях:

  • Рак поджелудочной железы. Чем выше уровень СА 19-9, тем более распространен патологический процесс. Наибольшая концентрация наблюдается при наличии отдаленных метастазов, т.е. на 4-й стадии заболевания.
  • Рак желудка.
  • Рак толстой кишки.
  • Карцинома печени.
  • Рак желчных протоков и желчного пузыря.
  • Рак яичников.

Помимо этого, повышение уровня данного онкомаркера наблюдается при некоторых доброкачественных заболеваниях:

  • Гепатит.
  • Цирроз печени.
  • Панкреатит.
  • Желчно-каменная болезнь.
  • Муковисцидоз.

РЭА

Референсные значения РЭА следующие:

  • Для некурящих людей ниже 3,8 нг/мл.
  • Для курящих — 0-5,5 нг/мл.

Это нормальные уровни РЭА, характерные для здоровых людей, но такой результат возможен и при наличии опухоли, нечувствительной к данному тесту.

Повышение уровня данного онкомаркера может наблюдаться как при злокачественных, так и доброкачественных заболеваниях. Злокачественные опухоли:

  • Рак толстой кишки.
  • Рак желудка.
  • Рак легких.
  • Рак молочной и поджелудочной железы.

Неонкологические заболевания:

  • Цирроз печени.
  • Гепатиты.
  • Кишечные полипы.
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника, например, язвенный колит.
  • Некоторые заболевания легких, в том числе туберкулез.
  • Аутоиммунные патологии.

СА 72-4

Референсные значения онкомаркера СА 72-4 0-6,9 Ед/мл. Нормальный показатель анализа характерен для здоровых людей, повышение его значения наблюдается в следующих случаях:

  • Рак желудка.
  • Некоторые формы рака яичника.
  • Колоректальный рак.
  • Рак легких.
  • Гепатиты.
  • Цирроз печени.
  • Киста яичника.
  • Воспаления органов ЖКТ.

Показания к назначению анализа на онкомаркеры желудка

  • Дополнительный метод диагностики заболевания.
  • Отслеживание динамики патологического процесса (прогрессирование заболевания).
  • Контроль лечения.
  • Контроль развития рецидивов.

Подготовка к анализу на онкомаркеры рака желудка

Анализы на онкомаркеры рака желудка сдаются строго натощак, последний прием пищи должен быть не ранее чем за 8 часов до забора крови.

Для исследования берется венозная кровь посредством венепункции. Другой подготовки не требуется.

Надежность и достоверность результатов анализа на онкомаркеры при раке желудка

Надежность и достоверность результатов будет зависеть от следующих аспектов:

  • Особенности забора материала и манипуляции с ним до доставки в лабораторию.
  • Используемые для проведения анализа диагностические системы и оборудование.
  • Наличие сопутствующих заболеваний, которые могут приводить к увеличению концентрации исследуемых онкомаркеров.

Для получения достоверных результатов рекомендуется сдавать анализы в аккредитованных лабораториях, в которых налажены преаналитические и аналитические этапы проведения исследований, а также проведение внутрилабораторного и внешнего контроля качества.

Интерпретация результатов онкомаркеров при раке желудка

Назначать и интерпретировать результаты анализов на онкомаркеры должен врач, который имеет опыт диагностики и лечения рака желудка. Интерпретация осуществляется на основании данных обследования, анамнеза и клинической картины. Изолированное использование онкомаркеров для скрининга или обнаружения рака желудка недопустимо.

Нормальные значение онкомаркеров желудка не гарантируют отсутствие злокачественных опухолей. Такие результаты могут быть при ранней стадии рака, когда уровень маркера еще не повысился, либо есть опухоли, которые вообще не приводят к повышению его уровня.

Повышенные результаты также требуют дополнительного обследования, поскольку могут свидетельствовать о наличии опухоли другой локализации, либо неонкологического заболевания. В сомнительных случаях исследование на онкомаркеры рака желудка назначают в динамике. Нарастание его уровня свидетельствует о наличии прогрессирующего заболевания, уменьшение уровня маркера — о выздоровлении.

Изначально очень высокие показатели онкомаркеров, особенно если их значение превышено в несколько раз, с высокой долей вероятности говорит о наличии злокачественного процесса, но не гарантирует этого на 100% и тем более не позволяет установить вид новообразования.

Наибольшей информативностью при раке желудка обладает динамическое исследование онкомаркеров. Снижение их уровня говорит об эффективно проведенном лечении, нормализация показателей отмечается после радикально проведенной операции.

Если после проведенного лечения уровень онкомаркера начинает расти, это свидетельствует либо о рецидиве заболевания, либо о его прогрессировании. Если показатели увеличиваются в десятки раз, это может свидетельствовать об отдаленных метастазах.

Причины рака желудка

Как и почему развивается рак желудка, до конца не ясно. Но было доказано воздействие некоторых факторов, при которых вероятность возникновения опухоли повышается. Сюда относят:

  • Хронический атрофический гастрит, особенно на фоне гиперпластических процессов эпителия. Данное заболевание обнаруживалось у 60% больных раком желудка. При этом имело значение локализация процесса. Например, при расположении атрофии в антральной части желудка, риски развития рака увеличиваются в 18 раз, а при тотальном поражении органа — в 90 раз.
  • Инфицирование Helicobacter Pylory. Вероятность развития рака желудка у таких пациентов выше в 3-4 раза по сравнению с общепопуляционными показателями.
  • Особенности питания. Содержание в рационе большого количества острых, пряных, маринованных, соленых блюд, фастфуда, копченостей и жиров статистически значимо увеличивает вероятность развития опухолей ЖКТ, в том числе и желудка.
  • Наличие аденоматозных полипов. Такие новообразования имеют относительно высокий риск малигнизации, поэтому их рекомендуют своевременно удалять.
  • Курение.
  • Наличие язвенной болезни желудка в анамнезе. При расположении язвы в теле желудка увеличивается риск развития злокачественного новообразования в 2 раза.
  • Наличие операций на желудке в анамнезе. Увеличивает риск развития рака в 4 раза.
  • Болезнь Менетрие, которая характеризуется гипертрофической гастропатией или гиперпластическим гигантоскладчатым гастритом.
  • Пьянство и алкоголизм.
  • Пернициозная анемия. Анемия со злокачественным течением, которая развивается из-за невозможности усвоения витамина В 12. также она сопровождается иммунодефицитными состояниями, что увеличивает риск развития злокачественной опухоли на 10%.
  • Наследственная предрасположенность. Наличие злокачественных опухолей желудка у ближайших кровных родственников увеличивает риск развития рака данной локализации на 5-20%. Есть мнение, что именно от этого заболевания в свое время богибли Наполеон Бонапарт и его отец.
  • Иммунодефицитные состояния.
  • Работа с канцерогенными веществами.

Запись на консультацию круглосуточно +7 (495) 255-53-51

Материал предоставлен www.euroonco.ru

Анализ крови на онкомаркеры — ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

Очень часто люди живут, не подозревая о том, что у них есть онкологическое заболевание. Это очень опасно и чревато серьезными последствиями, вплоть до ухода из жизни. Чтобы этого не допустить, нужно периодически проводить диагностику состояния своего организма на выявление признаков подобных заболеваний. Для этого врачи рекомендуют сдавать анализ крови на онкомаркеры. С помощью такого исследования выявляются специфические белки и химические соединения, наличие и концентрация которых в крови могут быть вызваны злокачественной опухолью.

Виды онкомаркеров

Одним из наиболее распространенных анализов для выявления онкологического заболевания является анализ на онкомаркер са 125. Он позволяет установить наличие рака или метастазов в яичниках. У здоровых людей показатель данного маркера близок к нулю. Если же он в несколько раз выше нормы, существует высокий риск наличия онкологического заболевания или его рецидива. Однако не всегда стоит паниковать. Например, в первый триместр беременности повышение этого вещества является нормальным физиологическим состоянием.

Другое, не менее известное и часто проводимое исследование — анализ на онкомаркер РЭА. Данная аббревиатура расшифровывается как раковый эмбриональный антиген, представляющий собой белково-углеводное соединение. В небольших количествах это вещество присутствует в клетках даже здорового человека. Однако показатели, превышающие норму, могут свидетельствовать о раке толстой и прямой кишки, желудка, легких, яичников и других внутренних органов. В некоторых случаях повышение РЭА может наблюдаться при воспалительных, аутоиммунных и иных заболеваниях. Поэтому в каждом случае необходимо посещать врача. Отклонение данного маркера от нормы может наблюдаться также у курильщиков и людей, злоупотребляющих алкоголем. Это не исчерпывающий перечень анализов, поскольку для каждого конкретного онклогического заболевания предусмотрен специфический маркер.

Прохождение исследования

Многие люди, решившие проверить состояние своего организма, задаются вопросом, где сдать анализ на онкомаркеры. Такие услуги предлагают многие диагностические клиники. Наш центр профилактической медицины оснащен ультрасовременным оборудованием и имеет в штате ведущих специалистов – академиков и профессоров. Обращение в наше учреждение дает гарантию получения качественных услуг и возможность своевременно выявлять серьезные заболевания. Чтобы узнать, сколько стоит анализ на онкомаркеры, достаточно зайти на сайт конкретного медицинского учреждения.

Анализ крови на онкомаркер представляет собой важное медицинское исследование. Оно не только дает информацию о наличии в организме опухоли или ее отсутствии, но также применяется для определения качества новообразования, оценки эффективности лечения и контроля заболевания.

Страница носит информационный характер. Точный перечень оказываемых услуг и особенности проведения процедур узнавайте по телефонам.

Онкомаркер желудка СА 72-4 в медицинском центре «Мать и Дитя»

Онкомаркер желудка СА 72-4 – высокоспецифичный гликопротеин, который в норме продуцируется клетками зародыша млекопитающих при формировании ЖКТ. У здорового взрослого человека обнаруживаются следы белка. СА 72-4 используется для диагностики стадий злокачественной патологии желудка и других органов ЖКТ.

Краткое описание

Анализ на СА 72-4 применяют для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований желудка, однако на ранних стадиях полученные результаты могут быть ошибочными, так как уровень антигена имеет зависимость от стадии патологического процесса – чем больше количество аномальных клеток, тем выше уровень СА 72-4.

Кроме основного назначения, онкомаркер СА 72-4 используется для:

  • контроля за успешностью терапии;
  • коррекции лечения;
  • выявления метастаз;
  • прогнозирования;
  • предупреждения рецидива;
  • выявления соматических патологий.

Так, например, уровень антигена может повыситься не только при злокачественной патологии ЖКТ, но и при:

  • раковой патологии яичников и легких;
  • доброкачественных образованиях в органах ЖКТ и репродуктивной системе;
  • воспалительных процессах в яичниках, легких, поджелудочной железе;
  • мастопатии;
  • циррозе и гепатите.

Отрицательный результат при исследовании СА 72-4 не гарантирует отсутствия злокачественных новообразований, поэтому для повышения достоверности и точности анализа его проводят в комплексе с аппаратными исследованиями и анализами на присутствие др. онкомаркеров.

Показания к назначению исследований

Врач назначает проведение исследований уровня СА 72-4:

  • в «планшете» онкомаркеров для диагностики злокачественных опухолей ЖКТ и яичников;
  • при подозрении на паранеопластический синдром;
  • при появлении симптомов злокачественных перерождений ЖКТ;
  • при отягощенном семейном анамнезе и вхождении в группу риска;
  • для контроля за лечением, особенно метастазирующего рака.

Специфичность анализа и его невысокая чувствительность не позволяет назначать СА 72-4 для скрининговых исследований.

Как подготовиться к исследованию

Важным этапом сдачи анализа является долабораторная подготовка пациента, которая начинается предварительно и может занимать от 2 суток до нескольких минут:

  • не принимать пищу – минимум за 8 часов;
  • не курить – за 3-4 часа;
  • не пить напитки, содержащие этиловый спирт – за 2-3 суток;
  • не курить – за 1-2 часа;
  • исключить жирную, копченую, острую и пряную пищу – за 2-3 суток;
  • после консультации с лечащим врачом временно остановить прием лекарств или доложить о них лаборанту;
  • не подвергаться физической и нервной перегрузке – за 2-3 суток;
  • после проведения инструментальных исследований и физиопроцедур должно пройти 1-2 суток.

При наличии сопутствующих патологий врач может высказать индивидуальные рекомендации к проведению подготовки.

Норма и расшифровка результата

Когда проводится исследование онкомаркера желудка СА 72 4, норма должна стремиться к 0, допустима верхняя граница нормы, составляющая 2,7-6,9 Ед/мл. При анализе уровня онкомаркера желудка СА 72 4 норма варьирует из-за характеристик применяемого оборудования и химпрепаратов, а так как для получения точных результатов анализ повторяют с определенной периодичностью, то сдавать кровь лучше в одной и той же лаборатории.

Онкомаркер СА 72 4, расшифровка которого должна проводиться только специалистом, должна учитывать факторы, влияющие на результат и риск получения «ложноотрицательного» или «ложноположительного» заключения

Исследования на онкомаркеры

В поликлиническом комплексе ЛДЦ можно сделать исследования крови на онкомаркеры. Обычно лечащий врач выбирает несколько позиций, наиболее информативных в каждом конкретном случае. Наиболее часто используются следующие их них:

для женщин

  • РЭА (Раково эмбриональный антиген) — маркер рака желудка, толстого кишечника,  прямой кишки, легких, молочных желез, яичников, матки;
  • СА 72-4 – маркер рака желудка, карциномы яичников;
  • СА 19-9 —  маркер рака поджелудочной железы, желчного пузыря и желчных путей, желудка, прямой и сигмовидной кишки, молочной железы,  яичника (прежде всего муцинозного типа), матки,  первичного рака печени, метастазы перечисленных выше карцином в печени;
  • СА 242 – маркер рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки
  • СА 125 маркер рака яичников, матки (эндометрия), молочной железы, поджелудочной железы, желудка, бронхогенной карциномы, первичного рака печени, рак прямой и сигмовидной кишки, метастазов представленных выше карцином в печени
  • ROMA (СА 125, НЕ4) – расчет риска рака яичника;
  • СА 15-3 — маркер рака молочной железы, желудка, печени, поджелудочной железы, яичников,  матки, бронхогенной карциномы;
  • NSE – нейронспецифическая энолаза — маркер рака бронхов, щитовидной железы, головного мозга.

для мужчин

  • РЭА (Раково эмбриональный антиген) — маркер рака желудка, толстого кишечника,  прямой кишки, легких, молочных желез, простаты;
  • СА 72-4 – маркер рака желудка;
  • СА 19-9 —  маркер рака поджелудочной железы, желчного пузыря и желчных путей, желудка, прямой и сигмовидной кишки, молочной железы, первичного рака печени, метастазы перечисленных выше карцином в печени;
  • СА 242 – маркер рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки
  • NSE – нейронспецифическая энолаза — маркер рака бронхов, щитовидной железы, головного мозга;
  • PSA общий — маркер рака простаты;
  • PSA свободный — маркер рака простаты;
  • CYFRA 21-1 (Фрагмент цитокератина 19) – маркер рака легкого (немелкоклеточная карцинома легких и плоскоклеточная карцино­ма легких) и мочевого пузыря;
  • Альфа-фетопротеин – маркер рака печени, яичка, желудка, толстого кишечника, поджелудочной железы, молочной железы, бронхиальные опухоли.

Классические онкомаркеры при раке желудка. Действующие стандарты и ограничения

Clujul Med. 2015; 88 (2): 111–115.

CĂLIN CĂINAP

1 Кафедра онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

2 Кафедра онкологии, Институт онкологии им. И. Кирикутэ, Румыния 9000, Клуж-Напока, 9000, Клуж-Напока, Румыния

1 Отделение онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

АЛЕКСАНДРА ГЕРМАН

2 Отделение онкологии, Онкологический институт им. И. Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

САНЗИАНА ЦЕТЕАН

c, Университет Онкологии,

Медицина и фармацевтика, Клуж-Напока, Румыния

ISTVAN LASZLO

2 Отделение онкологии, Онкологический институт им. И. Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

ANNE-MARIE CONSTANTIN

Iulphi 3 9000i Медицинский и фармацевтический университет, Клуж-Напока, Румыния

SIMONA CĂINAP

4 Кафедра педиатрии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

5 2-я педиатрическая клиника, отделение скорой помощи Госпиталь, Клуж-Напока, Румыния

1 Отделение онкологии, Университет М Юлиу Хатиегану edicine and Pharmacy, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

3 Кафедра морфологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

4 Кафедра педиатрии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану Напока, Румыния

5 2-е педиатрическое отделение, педиатрическая клиническая больница скорой помощи, Клуж-Напока, Румыния

Поступило 1 февраля 2015 г .; Принято 13 марта 2015 г.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Международная лицензия

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Прогресс, достигнутый за последние несколько лет, сделал доступным большой объем информации, которую онкологи должны интегрировать и заказывать. Онкомаркеры — это одна из частей, которые врачи должны решить в большую головоломку. В этой статье будут подробно описаны наиболее частые этиологии скачков уровней карциноэмбрионального антигена (CEA), антигена, связанного с раком 72-4 (CA 72-4), антигена, связанного с раком 19-9 (CA 19-9), в сыворотке крови и их показания.

Хотя онкомаркеры являются бесценным активом для медицинской практики, их роль в скрининге, диагностике и онкологическом лечении остается плохо стандартизованной. Текущие или будущие клинические испытания прольют свет на нерешенные проблемы.

Ключевые слова: онкомаркеров, CEA, CA 72-4, CA 19-9, рак желудка

Рак представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, заболеваемость и смертность от него постоянно растут. По оценкам Globocan 2012, ежегодно выявляется 14,1 миллиона новых случаев заболевания при 8 летальных исходах.2 миллиона [1]. Рак желудка — пятая по распространенности форма рака: ежегодно диагностируется около миллиона новых случаев. Это единственная форма рака, заболеваемость которой снизилась [1]. 50% этих случаев приходится на развивающиеся страны. Снижение числа случаев рака желудка не сопровождается снижением уровня смертности. Рак желудка занимает третье место по уровню смертности, что доказывает, что он остается одним из очагов опухоли с чрезвычайно тяжелым прогнозом [1].В Румынии заболеваемость и смертность выше среднего по Европе: 5,2 и 7,1 на 100 000 жителей соответственно по сравнению с 3,5 и 4,9 соответственно [2]. В Румынии рак желудка — это новообразование, заболеваемость которым заметно увеличивается. Число смертей от рака желудка выше, чем в среднем по Европе.

Менее 20% вновь диагностированных случаев относятся к стадии I или II, остальные из них уже являются региональными или отдаленными метастазами, и в этом случае шансы на выздоровление близки к нулю, а средняя выживаемость составляет от 6 месяцев до 1. год [3].

Рак желудка представляет собой трудный участок опухоли из-за поздней диагностики. В свете имеющихся в настоящее время данных, международные руководящие принципы клинической онкологической практики не рекомендуют скрининг населения, а рекомендуют активный мониторинг субъектов высокого риска [4].

Объем информации об этом неопластическом заболевании огромен для читателей, интересующихся последними новостями в этой области. Ежедневно тысячи статей вносят элемент новизны, который способствует лучшему пониманию этого неопластического заболевания.Онкомаркеры представляют собой такой элемент, роль которого в лечении рака давно переоценивалась. Современный медицинский подход к онкологическим заболеваниям является интегративным: информацию из всех областей необходимо собирать вместе, как в пазл. Онкомаркеры — не более чем часть этой головоломки.

Идеальный опухолевый маркер — это биохимический индикатор, который селективно секретируется только раковыми клетками, в кровь или другие жидкости организма, что теоретически должно позволить точный и относительно простой диагноз неоплазии.Тем не менее, в действительности эти маркеры не являются ни специфичными (высокие уровни встречаются при других патологиях, кроме неоплазии), ни чувствительными (метастатические случаи могут включать несекретирующие опухоли). Кроме того, нормальные уровни устанавливались с помощью функции Гаусса. Пороговое значение, по которому можно отличить рак от доброкачественного состояния, несомненно, отличается. Таким образом, исследования, в которых участвовали больные раком, пациенты, страдающие доброкачественными заболеваниями желудка, и группа здоровых субъектов, показали тот факт, что установка более высокого референтного уровня для связанного с раком антигена 72-4 (CA 72-4) с помощью регрессионных кривых увеличивает чувствительность дискриминации. диагностики злокачественных патологий по сравнению с другими патологиями [5,6].Международные руководства не принимают онкомаркеры в процессе диагностики рака желудка [4]. Их полезность при раке желудка может быть подтверждена в:

  • — мониторинг эффективности цитостатиков — радиологическая оценка остается золотым стандартом [4].

  • — период наблюдения — их роль противоречива, поскольку раннее выявление рецидива не улучшает выживаемость [4].

Идеальный онкомаркер соответствует следующим критериям: — определяется простым и недорогим методом; — имеет специфичность не менее 70% и чувствительность 90% [7].На практике основными ограничениями их использования являются: ограниченная органоспецифичность, а также низкая чувствительность, которые предотвращают раннюю диагностику рака или определяют рост даже в доброкачественных состояниях, что влечет за собой ложноположительные результаты.

При раке желудка наиболее часто используются опухолевые маркеры: CA 72-4, карциноэмбриональный антиген (CEA) и связанный с раком антиген 19-9 (CA 19-9).

Раковый антиген 72-4

CA 72-4 — гликопротеин, обнаруживаемый на поверхности опухолевых клеток, с массой 200–420 кДа [8].Спектр опухолей, в которых он выращивается, включает, помимо рака желудка, опухоли поджелудочной железы, яичников, груди и толстой кишки [9,10].

Нормальное значение (в зависимости от лабораторной техники): <6,9 Ед / мл [11]. Предел обнаружения: 0,2 ед / мл [11].

Общая чувствительность этого теста оценивается в 40% при раке желудка (как при колоректальном раке; она составляет 50% при раке яичников) с общей специфичностью 95% [12].

Этот маркер анализируется в периферической крови, но есть исследования, в которых сравнивают уровни в сыворотке крови с уровнями жидкости в перитонеальном лаваже [13].Похоже, что скачок уровней в сыворотке лучше всего коррелирует со стадией поражения лимфатических узлов (категория N), тогда как уровни перитонеальной жидкости также коррелируют со стадией N и стадией T (вовлечение сыворотки), что более точно характеризует продвинутую локорегиональную стадию опухоль желудка, а также прогноз [14,15].

Другие исследования подчеркнули роль CA 72-4 в отборе оперируемых пациентов, причем корреляция между уровнями в сыворотке и резектабельностью опухоли была статистически значимой [16].

Метаанализ Чена [17], который включал 33 опубликованных исследования, обнаружил общую точность 77% для CA 72-4, что намного выше, чем точность других исследуемых маркеров.

Карциноэмбриональный антиген

СЕА — это гликопротеин, прикрепленный к поверхности энтероцитов, с массой 200 кДа и участвующий в запрограммированной гибели клеток и клеточной адгезии [18].

Нормальные значения составляют <3 нг / мл у некурящих или <5 нг / мл у курильщиков [11]. Его период полувыведения составляет в среднем 3 дня, что позволяет повторять маркер каждые 7 дней.

Высокие до терапевтические уровни CEA коррелируют со стадией заболевания, особенно у пациентов с серозной карциномой брюшины [19].

Как и CA 72-4, чувствительность CEA изучалась как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости. В исследовании Мандорвски [20] СА 72-4 является наиболее чувствительным маркером в сыворотке крови, тогда как в перитонеальной жидкости маркером, который лучше всего коррелирует со стадией заболевания (особенно в случае серозной карциномы брюшины), является СЕА.В некоторых исследованиях [21] пороговое значение для CEA в жидкости перитонеального лаважа составляло 100 нг / мл. Метаанализ Сяо доказал, что высокие уровни СЕА в перитонеальной жидкости статистически значительно лучше коррелируют с диагнозом перитонеального рецидива рака желудка, чем стандартная цитология [22].

Некоторые исследования доказали, что корреляция между CEA и локорегиональным рецидивом является статистически значимой [23,24], являясь прогностическим фактором рака желудка. В случае рецидива метастазов в печень уровень СЕА может повыситься примерно за 3 месяца до рентгенологического подтверждения заболевания.

Нормальные до терапевтические уровни могут быть положительным прогностическим фактором, коррелирующим с лучшей выживаемостью, особенно у пациентов, получающих периоперационную химиотерапию [25]. Нормальные послеоперационные уровни в течение периода, не превышающего 2 месяцев, также коррелируют с лучшей общей выживаемостью [26,27]. Повышение его уровня обычно указывает на рецидив, по крайней мере, на перитонеальном уровне. Он менее чувствителен к другим участкам метастазирования рака [28,29].

Интересная клиническая особенность заключается в возникновении рака желудка у молодых пациентов в возрасте от 18 до 30 лет, для которых секреция CEA опухолью статистически значима гораздо чаще, уровни сыворотки намного выше — это является прогностическим признаком. фактор общей выживаемости — опухоли крупнее и чаще поражаются лимфатические сосуды [30].

Раковый антиген 19-9

CA 19-9 представляет собой белок, который играет роль в клеточной адгезии. Его нормальное значение составляет <37 UI / л. Его период полувыведения составляет от 1 до 3 дней [11].

Анализируется в периферической крови. Измерение уровня CA 19-9 в перитонеальной жидкости, по-видимому, имеет более высокую точность с точки зрения предоперационной предсказуемости стадии заболевания [22].

По окончании хирургического лечения CA 19-9 должен вернуться к нормальным значениям максимум за 2 месяца. Повышенные значения в последние 2 месяца влекут за собой осторожный прогноз [27,31].Предоперационный уровень можно привязать к ранней стадии заболевания [14,16].

CA 19-9 был изучен в качестве предоперационной оценки у пациентов с раком желудка. Он статистически коррелировал с поражением лимфатических узлов [32], но не внес такой большой вклад, как CEA в идентификацию оперируемых пациентов [33].

При наблюдении за пациентами с раком желудка регулярная оценка уровня CA 19-9 в сыворотке подтверждает рецидив примерно на 2 месяца раньше, чем рентгенологический метод [24].

CA 19-9, по-видимому, является независимым прогностическим фактором в случае метастатических или рецидивирующих пациентов, а также, возможно, для тех, кто подвергается лечебной хирургии [34].

Сравнение опухолевых маркеров, используемых при раке желудка

CEA по сравнению с CA 19-9

Чувствительность и специфичность опухолевых маркеров сравнивали в различных исследованиях. Багария оценил эти маркеры на разных участках опухоли: пищеводе, желудке и толстой кишке. При раке желудка чувствительность CEA составляет примерно 30% с отрицательной прогностической ценностью (NPV) 58.82% по сравнению с колоректальным раком, при котором его чувствительность составляет 74%, а NPV — 79,36%. Чувствительность CA 19-9 при раке желудка выше, чем CEA, и составляет 42% с NPV 63,29%. Напротив, при колоректальном раке CA 19-9 менее эффективен, его чувствительность составляет всего 26% с NPV 57,47%. Если случаи оцениваются путем связывания двух маркеров, чувствительность повышается до 58% со значением NPV 70,42% [35]. CEA, по-видимому, является предпочтительным маркером при колоректальном раке, тогда как CA 19-9, по-видимому, более чувствителен при раке желудка.

В исследовании Исигами сравнивали CEA и CA 19-9 при предоперационной оценке. Учитывая, что пороговое значение статистического анализа вдвое превышает нормальное значение (10 нг / мл для CEA и 74 U / мл для CA 19-9), было обнаружено, что CEA более ценен для прогнозирования успеха. хирургической резекции, поражения лимфатических узлов и стадии T. У этих пациентов скачки обоих маркеров способствуют гораздо лучшей оценке положительности их метастатического статуса [36].Более недавнее исследование выявило прогностическую роль до терапевтических значений CEA и CA 19-9, которые коррелировали со стадией TNM, инвазией лимфатических узлов и категорией T [37]. Неоадъювантная химиотерапия снижает количество СЕА и СА 19-9, секретируемых примитивной опухолью, количественно определяемое иммуногистохимическим окрашиванием с неясным значением.

CEA по сравнению с CA 19-9 по сравнению с CA 72-4

Что касается периоперационной оценки, корейское исследование пациентов, перенесших лечебную операцию, показало, что CEA, по-видимому, является маркером с самой высокой чувствительностью как при раннем раке желудка, так и на более поздних стадиях заболевания: 40% и 100% соответственно по сравнению с CA 19-9 (5.6% и 68,2%) и CA 72-4 (2,8% и 51,3%) [38]. Послеоперационный уровень CEA является прогностическим фактором рецидива [38].

В других исследованиях CA 72-4 приписывается с точностью 77%, что выше, чем для других онкомаркеров [17]. Использование тестов для всех перечисленных маркеров увеличивает чувствительность до 74% без повышения специфичности [17].

Японский метаанализ изучал роль онкомаркеров в развитии рака желудка. Из доступных публикаций было отобрано более 4900 статей.Из этих статей только 187 имели ссылки на CEA и CA 19-9 и только 19 — на все три маркера. Общий истинно положительный результат составил 21% для CEA, 27,8% для CA 19-9 и 30% для CA 72-4 [24]. Имеющиеся данные предполагают статистически значимую корреляцию между уровнем в сыворотке, с одной стороны, и стадией опухоли и выживаемостью, с другой стороны. Мониторинг пациентов с использованием онкомаркеров позволяет на ранней стадии диагностировать метастазы или рецидив, несмотря на тот факт, что в рекомендациях ESMO подчеркивается, что ранняя диагностика не улучшает выживаемость [4,24].

Данные, касающиеся 1500 пациентов с раком желудка, перенесших радикальные хирургические вмешательства, показали, что существует значимая статистическая корреляция между CEA и риском поражения лимфатических узлов, тогда как CA 19-9 и CA 72-4 были отрицательными прогностическими факторами для общая выживаемость на стадиях N1 – N2 (до 6 пораженных лимфатических узлов) [14].

У пациентов с метастазами и поражениями, не обнаруживаемыми с помощью КТ, оценка эффективности онкологического лечения и, косвенно, терапевтического решения может быть сделана на основе эволюции опухолевых маркеров с положительным статистически значимым влиянием на общую выживаемость. [39].Динамическая оценка онкомаркеров позволяет отбирать пациентов с благоприятным прогнозом [40].

Обнаружение высоких уровней в перитонеальной жидкости может означать, что случай неоперабельный или существует риск образования остатков опухоли после резекции (R1). Это очень полезно при первичной оценке или в конце неоадъювантной химиотерапии, поскольку у этой категории пациентов высок риск раннего рецидива на перитонеальном уровне [41].

Польза маркеров для мониторинга лечения оспаривается.Увеличение маркера после одного цикла или во время лечения не может быть автоматически обозначено как прогрессирование опухоли — это увеличение также может быть вызвано разрушением опухоли, как было доказано в исследовании Кима [42], при этом «феномен всплеска» сочетается с радиологическим ответ на химиотерапию. Продолжительность этого «явления всплеска» зависит от фармакокинетики маркеров. Для достижения пика CEA может потребоваться 2,8 недели, а в целом он может длиться 9,1 недели. Для CA 19-9 эти значения составляют 2,3 недели и 7.1 неделя соответственно. Высокие значения CEA и CA 19-9 в конце адъювантной химиотерапии могут указывать на высокий риск раннего рецидива [43].

Существуют исследования, в которых сравнивается чувствительность и специфичность маркеров, используемых при раке желудка в период последующего наблюдения. Среди них CA 72-4, по-видимому, имеет самую высокую чувствительность и специфичность (Se = 50%, Sp = 100%) по сравнению с CEA (Se = 16%, Sp = 100%) и CA 19-9 (Se = 33,3%, Sp = 93,3%) [44,45]. Некоторые авторы считают, что CEA представляет больший интерес в ущерб CA 72-4 [45].Пороговые значения для CEA и CA 19-9 во время наблюдения составляют 5 нг / мл и 100 UI / мл соответственно.

Заключение

Полезность онкомаркеров, а также их показания в настоящее время обсуждаются. Они могут сыграть роль в отборе пациентов, которым их использование принесет наибольшую пользу во время последующего наблюдения, или в оценке лечения в случае рецидива или метастазирования. Текущие данные в основном предоставлены ретроспективными исследованиями, в которых участвовало небольшое количество пациентов и которые пока не позволяют сделать однозначные выводы.Это причина того, что международные руководящие принципы не очень точны.

Благодарность

Этот документ был опубликован в рамках Оперативной программы развития человеческих ресурсов на 2007–2013 гг. Европейского социального фонда, проект № POSDRU / 159 / 1.5 / 138776.

Ссылки

1. Ферли Дж., Стелиарова-Фуше Э., Лорте-Тьелент Дж., Россо С., Коберг Дж. В., Комбер Х. и др. Заболеваемость и смертность от рака в Европе: оценки для 40 стран в 2012 г. Eur J Cancer. 2013. 49 (6): 1374–1403.[PubMed] [Google Scholar] 2. Форман Д., Брей Ф., Брюстер Д.Х., Гомбе Мбалава С., Колер Б., Пиньерос М. и др., Редакторы. Заболеваемость раком на пяти континентах, Том X (электронная версия) Лион: IARC; 2013. Цитировано [01-12-2013]. Доступно по адресу: http://ci5.iarc.fr. [Google Scholar] 3. Американское онкологическое общество. Факты и цифры о раке, 2014 г. Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество; 2014. [Google Scholar] 4. Уодделл Т., Верхей М., Аллум В., Каннингем Д., Сервантес А., Арнольд Д. и др. Рак желудка: Руководство по клинической практике ESMO-ESSO-ESTRO по диагностике, лечению и последующему наблюдению.Энн Онкол. 2013; 24 (Дополнение 6): 57–63. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ян А.П., Лю Дж., Лэй Х.Й., Чжан К.В., Чжао Л., Ян Г.Х. CA72-4 в сочетании с CEA, CA125 и CAl9-9 повышает чувствительность для ранней диагностики рака желудка. Clin Chim Acta. 2014; 437: 183–186. [PubMed] [Google Scholar] 6. He CZ, Zhang KH, Li Q, Liu XH, Hong Y, Lv NH. Комбинированное использование AFP, CEA, CA125 и CAl9-9 повышает чувствительность диагностики рака желудка. BMC Gastroenterol. 2013; 13:87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Cooner WH. Определение идеального онкомаркера. Urol Clin North Am. 1993. 20 (4): 575–579. [PubMed] [Google Scholar] 8. Sun Z, Zhang N. Клиническая оценка CEA, CA19-9, CA72-4 и CA125 у пациентов с раком желудка с неоадъювантной химиотерапией. Мир J Surg Oncol. 2014; 12: 397. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Louhimo J, Alfthan H, Stenman UH, Haglund C. Сыворотка HCG beta и CA 72-4 являются более сильными прогностическими факторами, чем CEA, CA 19-9 и CA 242 при раке поджелудочной железы. Онкология. 2004. 66 (2): 126–131.[PubMed] [Google Scholar] 10. Louhimo J, Carpelan-Holmström M, Alfthan H, Stenman UH, Järvinen HJ, Haglund C. Сывороточный ХГЧ бета, CA 72-4 и CEA являются независимыми прогностическими факторами при колоректальном раке. Int J Cancer. 2002. 101 (6): 545–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Emoto S, Ishigami H, Yamashita H, Yamaguchi H, Kaisaki S, Kitayama J. Клиническое значение CA125 и CA72-4 при раке желудка с перитонеальной диссеминацией. Рак желудка. 2012. 15 (2): 154–161. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фернандес Л.Л., Мартинс Л.С., Нагашима Калифорния, Нагае А.С., Вайсберг Д.Р., Вайсберг Дж.Уровни антигена CA72-4 в сыворотке и перитонеальном смыве при раке желудка. Корреляция с морфологическими аспектами новообразований. Арк Гастроэнтерол. 2007. 44 (3): 235–239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ли Ф, Ли С., Вэй Л., Лян Х, Чжан Х., Лю Дж. Корреляция между предоперационными маркерами опухолей сыворотки и метастазами в лимфатические узлы у пациентов с раком желудка, проходящих лечебное лечение. Биомаркеры. 2013. 18 (7): 632–637. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ямамото М., Йошинага К., Мацуяма А., Цуцуи С., Исида Т. Уровни CEA / CA72-4 в жидкости перитонеального лаважа являются прогностическими факторами у пациентов с карциномой желудка.J Cancer Res Clin Oncol. 2014. 140 (4): 607–612. [PubMed] [Google Scholar] 16. Cidón EU, Bustamante R. Рак желудка: онкомаркеры как прогностические факторы для предоперационного определения стадии. J Gastrointest Cancer. 2011; 42 (3): 127–130. [PubMed] [Google Scholar] 17. Чен XZ, Чжан В.К., Ян К., Ван Л.Л., Лю Дж., Ван Л. и др. Корреляция между CA724 в сыворотке и раком желудка: множественные анализы на основе населения Китая. Mol Biol Rep. 2012; 39 (9): 9031–9039. [PubMed] [Google Scholar] 18. Телес-Авила FI, Гарсия-Осогобио SM.Карциноэмбриональный антиген: по поводу старого друга. Rev Invest Clin. 2005. 57 (6): 814–819. [PubMed] [Google Scholar] 19. Чжан Й.Х., Ли И., Чен Ц., Пэн Ц.В. Уровень карциноэмбрионального антигена связан с инвазией опухоли в серозную оболочку желудка: исследование на 166 случаях и предложение новой терапии. Гепатогастроэнтерология. 2009. 56 (96): 1750–1754. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мандорвски С, Лоуренсо Л.Г., Форонес Н.М. CA72-4 и CEA в сыворотке и промывании брюшины при раке желудка. Арк Гастроэнтерол. 2002. 39 (1): 17–21.[PubMed] [Google Scholar] 21. Канетака К., Ито С., Сусуму С., Йонеда А., Фудзита Ф., Такацуки М. и др. Клиническое значение карциноэмбрионального антигена в перитонеальном лаваже больных раком желудка. Операция. 2013. 154 (3): 563–572. [PubMed] [Google Scholar] 22. Li GC, Zhang Z, Ma XJ, Gu WL, Wang YN, Li J. Коррелируют ли биомаркеры с характером рецидивов у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка. Mol Biol Rep. 2012; 39 (1): 399–405. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сяо Ю., Чжан Дж., Хэ Икс, Джи Дж., Ван Г.Диагностические значения карциноэмбрионального антигена в прогнозировании рецидива брюшины после радикальной резекции рака желудка: метаанализ. Ir J Med Sci. 2014. 183 (4): 557–564. [PubMed] [Google Scholar] 24. Шимада Х., Нойе Т., Охаши М., Оба К., Такахаши Ю. Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для рака желудка: систематический обзор литературы Целевой группой Японской ассоциации рака желудка. Рак желудка. 2014. 17 (1): 26–33. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chen S, Chen YB, Li YF, Feng XY, Zhou ZW, Yuan XH и др.Нормальный карциноэмбриональный антиген указывает на пользу периоперационной химиотерапии для пациентов с карциномой желудка. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2012. 18 (29): 3910–3916. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Чен С., Фэн XY, Ли ЮФ, Чжао Б.В., Чжоу З.В., Чен Ю.Б. Прогноз для пациентов с раком желудка с незначительно повышенными значениями карциноэмбрионального антигена (CEA) после радикальной гастрэктомии D2. J Surg Oncol. 2013. 107 (6): 641–645. [PubMed] [Google Scholar] 27. Нам Д.Х., Ли Ю.К., Пак Дж.С., Ли Х., Шин С.К., Ли С.К. и др.Прогностическое значение раннего послеоперационного ответа онкомаркера при раке желудка. Энн Сург Онкол. 2013. 20 (12): 3905–3911. [PubMed] [Google Scholar] 28. Хан Э.С., Ли Х. Х., Ли Дж. С., Сон К. Ю., Пак Ч., Чон Х. М.. На какой стадии прогрессирования рака желудка повышаются уровни карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9? Применение при лечении запущенного рака желудка. J Рак желудка. 2014. 14 (2): 123–128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Таката А., Курокава Ю., Фудзивара Ю., Накамура Ю., Такахаши Т., Ямасаки М. и др.Прогностическое значение мРНК CEA и CK20 в жидкости перитонеального лаважа пациентов, перенесших лечебные операции по поводу рака желудка. Мир J Surg. 2014. 38 (5): 1107–1111. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пак Х.Дж., Ан Дж.Й., Юнг Х.Й., Лим Х., Ли Дж.Х., Чой К.С. и др. Клинические характеристики и исходы у больных раком желудка в возрасте 18–30 лет. Рак желудка. 2014. 17 (4): 649–660. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kwon OK, Yu W, Chung H. Прогностическое значение послеоперационной нормализации CA19-9 у пациентов с распространенным раком желудка.Гепатогастроэнтерология. 2013. 60 (122): 240–243. [PubMed] [Google Scholar] 32. Диледж Э., Михманли М., Демир Ю., Озер К., Бостанчи О, Кая С. и др. Прогностическое значение предоперационных уровней CEA и CA 19-9 при резектабельном раке желудка. Гепатогастроэнтерология. 2010. 57 (99–100): 674–677. [PubMed] [Google Scholar] 33. Дуракер Н, Челик АН. Прогностическое значение предоперационной сыворотки CA 19-9 у пациентов с резектабельной карциномой желудка: сравнение с CEA. J Surg Oncol. 2001. 76 (4): 266–271. [PubMed] [Google Scholar] 34.Jo JC, Ryu MH, Koo DH, Ryoo BY, Kim HJ, Kim TW и др. CA 19-9 в сыворотке как прогностический фактор у пациентов с метастатическим раком желудка. Азия Пак Дж. Клин Онкол. 2013. 9 (4): 324–330. [PubMed] [Google Scholar] 35. Багария Б., Суд С., Шарма Р., Лалвани С. Сравнительное исследование CEA и CA19-9 при раке пищевода, желудка и толстой кишки по отдельности и в комбинации (анализ кривой ROC) Cancer Biol Med. 2013. 10 (3): 148–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Исигами С., Нацуго С., Хокита С., Че Икс, Токуда К., Накаджо А. и др.Клиническое значение предоперационных уровней карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 при раке желудка. J Clin Gastroenterol. 2001. 32 (1): 41–44. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ван Дж. Х., Май С., Хун Дж., Чжан Кью, Тан Х.С., Тан Й.К. и др. Прогнозирование значения CEA и CA19-9 в сыворотке при неоадъювантной химиотерапии распространенной карциномы желудка. Чжунхуа Вэй Чанг Вай Кэ За Чжи. 2012. 15 (12): 1273–1276. [PubMed] [Google Scholar] 38. Kim DH, Oh SJ, Oh CA, Choi MG, Noh JH, Sohn TS и др. Взаимосвязь между периоперационным CEA, CA 19-9 и CA 72-4 и рецидивом у пациентов с раком желудка после радикальной радикальной гастрэктомии.J Surg Oncol. 2011. 104 (6): 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 39. Хасегава Х., Фудзитани К., Накадзуру С., Хирао М., Ямамото К., Мита Е. и др. Критерии изменения оптимального лечения распространенного рака желудка с неизмеримыми перитонеальными метастазами: на основе симптомов / опухолевых маркеров по сравнению с КТ. Anticancer Res. 2014. 34 (9): 5169–5174. [PubMed] [Google Scholar] 40. Komatsu S, Ichikawa D, Nishimura Y, Kubota T, Okamoto K, Shiozaki A и др. Лучшие результаты за счет мониторинга динамики опухоли с использованием чувствительных онкомаркеров у пациентов с рецидивирующим раком желудка.Anticancer Res. 2013. 33 (4): 1621–1627. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хосковец Д., Варга Дж., Конечна Э., Антос Ф. Уровни CEA и Ca 19-9 в сыворотке крови и брюшной полости у пациентов с раком желудка и поджелудочной железы. Acta Cir Bras. 2012. 27 (6): 410–416. [PubMed] [Google Scholar] 42. Kim HJ, Lee KW, Kim YJ, Oh DY, Kim JH, Im SA и др. Вызванные химиотерапией преходящие выбросы CEA и CA19-9 у пациентов с метастатическим или рецидивирующим раком желудка. Acta Oncol. 2009. 48 (3): 385–390. [PubMed] [Google Scholar] 43.Li Y, Yang Y, Lu M, Shen L. Прогностическое значение сывороточного CEA, CA19-9 и CA72.4 в ранней диагностике рецидива после радикальной резекции рака желудка. Гепатогастроэнтерология. 2011. 58 (112): 2166–2170. [PubMed] [Google Scholar] 44. Патрити А., Грациози Л., Баффа Н., Пасифико Е., Ламприни П., Валиани С. и др. Послеоперационное наблюдение за аденокарциномой желудка с неопластическими маркерами и 18-FDG-PET / TC. Ann Ital Chir. 2007. 78 (6): 481–485. [PubMed] [Google Scholar] 45. Qiu MZ, Lin JZ, Wang ZQ, Wang FH, Pan ZZ, Luo HY и др.Пороговое значение повышения уровней карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 для мониторинга рецидива у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка. Маркеры Int J Biol. 2009. 24 (4): 258–264. [PubMed] [Google Scholar]

Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для запущенного рака желудка с химиотерапией первой линии — Sun

Чживэй Сунь, Цзюнь Цзя, Фэн Ду, Инь Ян, Чуаньлин Лю, Яньцзе Сяо, Цзин Ю, Сяодун Чжан


Аннотация

Предпосылки: Онкомаркеры играют важную роль в диагностике, мониторинге и прогнозировании рака.Но прогностическая ценность сывороточных онкомаркеров при раке желудка все еще неясна.
Методы: В этом исследовании мы обнаружили уровни опухолевых маркеров в сыворотке, чтобы оценить их связь с ответом на лечение и прогнозом у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка.
Результаты: Мы собрали клинические данные 109 пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка, которые прошли курс химиотерапии первой линии в онкологической больнице Пекинского университета с июля 2013 года по май 2015 года, и собрали значение сывороточного карциноэмбрионального антигена (CEA ), углеводный антиген 199 (CA199), углеводный антиген 72.4 (CA72.4) и углеводный антиген 125 (CA125) до и после химиотерапии. При постановке диагноза частота положительных результатов CEA, CA199, CA72.4 и CA125 составила 46,8%, 40,2%, 53,5% и 35,0% соответственно. А положительный результат комбинированного обнаружения четырех маркеров составил 87,2%. Хотя пациенты с прехимиотерапией CA199 ≥80 Ед / мл (92,3% против , 68,5%, P = 0,016) или CA72,4 ≥20 Ед / мл (91,4% против ,62,5%, P = 0,003) имели более высокие клинические показатели. после химиотерапии они показали худший прогноз (P = 0.023 и P = 0,006 соответственно). CA72.4 ≥20 Ед / мл был независимым неблагоприятным прогностическим фактором (коэффициент опасности 4,84; 95% доверительный интервал: 1,910–12,262; P = 0,001). У пациентов с повышенным уровнем опухолевых маркеров до лечения уровни опухолевых маркеров снизились после химиотерапии, особенно у пациентов с клиническим преимуществом (CEA, CA72.4 достигли статистической значимости, P = 0,013 и P = 0,029, соответственно). Снижение CEA ≥35%, CA199 ≥30% или CA72,4 ≥40% после химиотерапии имело положительное значение для прогноза ответа на химиотерапию (P = 0.016, P = 0,029 и P = 0,008 соответственно).
Выводы: Результаты показали, что как высокие уровни онкомаркеров в сыворотке крови до химиотерапии (CA199 ≥80 Ед / мл или CA72.4 ≥20 Ед / мл), так и значительное снижение онкомаркеров после химиотерапии (CEA ≥35%). , CA199 ≥30% или CA72.4 ≥40%) может прогнозировать более высокую клиническую эффективность у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка. Однако это преимущество в краткосрочной реакции на химиотерапию не превратилось в увеличение продолжительности жизни.

Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для запущенного рака желудка с химиотерапией первой линии — Sun

Чживэй Сунь, Цзюнь Цзя, Фэн Ду, Инь Ян, Чуаньлин Лю, Яньцзе Сяо, Цзин Ю, Сяодун Чжан


Аннотация

Предпосылки: Онкомаркеры играют важную роль в диагностике, мониторинге и прогнозировании рака. Но прогностическая ценность сывороточных онкомаркеров при раке желудка все еще неясна.
Методы: В этом исследовании мы обнаружили уровни опухолевых маркеров в сыворотке, чтобы оценить их связь с ответом на лечение и прогнозом у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка.
Результаты: Мы собрали клинические данные 109 пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка, которые прошли курс химиотерапии первой линии в онкологической больнице Пекинского университета с июля 2013 года по май 2015 года, и собрали значение сывороточного карциноэмбрионального антигена (CEA ), углеводный антиген 199 (CA199), углеводный антиген 72.4 (CA72.4) и углеводный антиген 125 (CA125) до и после химиотерапии. При постановке диагноза частота положительных результатов CEA, CA199, CA72.4 и CA125 составила 46,8%, 40,2%, 53,5% и 35,0% соответственно. А положительный результат комбинированного обнаружения четырех маркеров составил 87,2%. Хотя пациенты с прехимиотерапией CA199 ≥80 Ед / мл (92,3% против , 68,5%, P = 0,016) или CA72,4 ≥20 Ед / мл (91,4% против ,62,5%, P = 0,003) имели более высокие клинические показатели. после химиотерапии они показали худший прогноз (P = 0.023 и P = 0,006 соответственно). CA72.4 ≥20 Ед / мл был независимым неблагоприятным прогностическим фактором (коэффициент опасности 4,84; 95% доверительный интервал: 1,910–12,262; P = 0,001). У пациентов с повышенным уровнем опухолевых маркеров до лечения уровни опухолевых маркеров снизились после химиотерапии, особенно у пациентов с клиническим преимуществом (CEA, CA72.4 достигли статистической значимости, P = 0,013 и P = 0,029, соответственно). Снижение CEA ≥35%, CA199 ≥30% или CA72,4 ≥40% после химиотерапии имело положительное значение для прогноза ответа на химиотерапию (P = 0.016, P = 0,029 и P = 0,008 соответственно).
Выводы: Результаты показали, что как высокие уровни онкомаркеров в сыворотке крови до химиотерапии (CA199 ≥80 Ед / мл или CA72.4 ≥20 Ед / мл), так и значительное снижение онкомаркеров после химиотерапии (CEA ≥35%). , CA199 ≥30% или CA72.4 ≥40%) может прогнозировать более высокую клиническую эффективность у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка. Однако это преимущество в краткосрочной реакции на химиотерапию не превратилось в увеличение продолжительности жизни.

Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для запущенного рака желудка с химиотерапией первой линии — Sun

Чживэй Сунь, Цзюнь Цзя, Фэн Ду, Инь Ян, Чуаньлин Лю, Яньцзе Сяо, Цзин Ю, Сяодун Чжан


Аннотация

Предпосылки: Онкомаркеры играют важную роль в диагностике, мониторинге и прогнозировании рака. Но прогностическая ценность сывороточных онкомаркеров при раке желудка все еще неясна.
Методы: В этом исследовании мы обнаружили уровни опухолевых маркеров в сыворотке, чтобы оценить их связь с ответом на лечение и прогнозом у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка.
Результаты: Мы собрали клинические данные 109 пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка, которые прошли курс химиотерапии первой линии в онкологической больнице Пекинского университета с июля 2013 года по май 2015 года, и собрали значение сывороточного карциноэмбрионального антигена (CEA ), углеводный антиген 199 (CA199), углеводный антиген 72.4 (CA72.4) и углеводный антиген 125 (CA125) до и после химиотерапии. При постановке диагноза частота положительных результатов CEA, CA199, CA72.4 и CA125 составила 46,8%, 40,2%, 53,5% и 35,0% соответственно. А положительный результат комбинированного обнаружения четырех маркеров составил 87,2%. Хотя пациенты с прехимиотерапией CA199 ≥80 Ед / мл (92,3% против , 68,5%, P = 0,016) или CA72,4 ≥20 Ед / мл (91,4% против ,62,5%, P = 0,003) имели более высокие клинические показатели. после химиотерапии они показали худший прогноз (P = 0.023 и P = 0,006 соответственно). CA72.4 ≥20 Ед / мл был независимым неблагоприятным прогностическим фактором (коэффициент опасности 4,84; 95% доверительный интервал: 1,910–12,262; P = 0,001). У пациентов с повышенным уровнем опухолевых маркеров до лечения уровни опухолевых маркеров снизились после химиотерапии, особенно у пациентов с клиническим преимуществом (CEA, CA72.4 достигли статистической значимости, P = 0,013 и P = 0,029, соответственно). Снижение CEA ≥35%, CA199 ≥30% или CA72,4 ≥40% после химиотерапии имело положительное значение для прогноза ответа на химиотерапию (P = 0.016, P = 0,029 и P = 0,008 соответственно).
Выводы: Результаты показали, что как высокие уровни онкомаркеров в сыворотке крови до химиотерапии (CA199 ≥80 Ед / мл или CA72.4 ≥20 Ед / мл), так и значительное снижение онкомаркеров после химиотерапии (CEA ≥35%). , CA199 ≥30% или CA72.4 ≥40%) может прогнозировать более высокую клиническую эффективность у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка. Однако это преимущество в краткосрочной реакции на химиотерапию не превратилось в увеличение продолжительности жизни.

Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для запущенного рака желудка с химиотерапией первой линии — Sun

Чживэй Сунь, Цзюнь Цзя, Фэн Ду, Инь Ян, Чуаньлин Лю, Яньцзе Сяо, Цзин Ю, Сяодун Чжан


Аннотация

Предпосылки: Онкомаркеры играют важную роль в диагностике, мониторинге и прогнозировании рака. Но прогностическая ценность сывороточных онкомаркеров при раке желудка все еще неясна.
Методы: В этом исследовании мы обнаружили уровни опухолевых маркеров в сыворотке, чтобы оценить их связь с ответом на лечение и прогнозом у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка.
Результаты: Мы собрали клинические данные 109 пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка, которые прошли курс химиотерапии первой линии в онкологической больнице Пекинского университета с июля 2013 года по май 2015 года, и собрали значение сывороточного карциноэмбрионального антигена (CEA ), углеводный антиген 199 (CA199), углеводный антиген 72.4 (CA72.4) и углеводный антиген 125 (CA125) до и после химиотерапии. При постановке диагноза частота положительных результатов CEA, CA199, CA72.4 и CA125 составила 46,8%, 40,2%, 53,5% и 35,0% соответственно. А положительный результат комбинированного обнаружения четырех маркеров составил 87,2%. Хотя пациенты с прехимиотерапией CA199 ≥80 Ед / мл (92,3% против , 68,5%, P = 0,016) или CA72,4 ≥20 Ед / мл (91,4% против ,62,5%, P = 0,003) имели более высокие клинические показатели. после химиотерапии они показали худший прогноз (P = 0.023 и P = 0,006 соответственно). CA72.4 ≥20 Ед / мл был независимым неблагоприятным прогностическим фактором (коэффициент опасности 4,84; 95% доверительный интервал: 1,910–12,262; P = 0,001). У пациентов с повышенным уровнем опухолевых маркеров до лечения уровни опухолевых маркеров снизились после химиотерапии, особенно у пациентов с клиническим преимуществом (CEA, CA72.4 достигли статистической значимости, P = 0,013 и P = 0,029, соответственно). Снижение CEA ≥35%, CA199 ≥30% или CA72,4 ≥40% после химиотерапии имело положительное значение для прогноза ответа на химиотерапию (P = 0.016, P = 0,029 и P = 0,008 соответственно).
Выводы: Результаты показали, что как высокие уровни онкомаркеров в сыворотке крови до химиотерапии (CA199 ≥80 Ед / мл или CA72.4 ≥20 Ед / мл), так и значительное снижение онкомаркеров после химиотерапии (CEA ≥35%). , CA199 ≥30% или CA72.4 ≥40%) может прогнозировать более высокую клиническую эффективность у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка. Однако это преимущество в краткосрочной реакции на химиотерапию не превратилось в увеличение продолжительности жизни.

Прогностическое значение предоперационных и послеоперационных онкомаркеров для пациентов с раком желудка

  • 1.

    Ферлей, Дж., Сурджоматарам, И., Дикшит, Р., Эзер, С., Мазерс, К., Ребело, М. . и другие. Заболеваемость и смертность от рака во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Int. J. Рак. 136 , E359 – E386 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 2.

    Амин, М. Б., Эдж, С. Б., Грин, Ф. Л., Берд, Д. Р., Брукленд, Р. К., Вашингтон, М. К. и др. AJCC Руководство по стадированию рака 8-е изд (Springer, New York, 2010).

  • 3.

    Ferrone, C. R., Finkelstein, D. M., Thayer, S. P., Muzikansky, A., Fernandez-delCastillo, C. & Warshaw, A. L. Периоперационные уровни CA19-9 могут прогнозировать стадию и выживаемость у пациентов с резектабельной аденокарциномой поджелудочной железы. J. Clin. Онкол. 24 , 2897–2902 (2006).

    CAS Статья Google ученый

  • 4.

    Маррелли Д., Пинто Э., Де Стефано А., де Манцони Г., Фарнетани М., Гарози Л. и др. Предоперационная положительность сывороточных онкомаркеров является сильным предиктором гематогенного рецидива рака желудка. J. Surg. Онкол. 78 , 253–258 (2001).

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Wang, W., Seeruttun, S. R., Fang, C., Chen, J., Li, Y., Liu, Z. et al. Прогностическое значение окрашивания карциноэмбриональных антигенов в раковых тканях больных раком желудка. Ann. Surg. Онкол. 23 , 1244–1251 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Чой, А. Р., Парк, Дж. К., Ким, Дж. Х., Шин, С. К., Ли, С. К., Ли, Ю. К. и др. Высокий уровень предоперационного углеводного антигена 19-9 является плохим предиктором выживаемости при раке желудка. World J. Gastroenterol. 19 , 5302–5308 (2013).

    Артикул Google ученый

  • 7.

    Lin, J. X., Wang, W., Lin, J. P., Xie, J. W., Wang, J. B., Lu, J. et al. Предоперационные опухолевые маркеры независимо предсказывают выживаемость у пациентов с раком желудка III стадии: следует ли включать опухолевые маркеры в определение стадии AJCC? Ann. Surg. Онкол. 25 , 2703–2712 (2018).

    Артикул Google ученый

  • 8.

    Накане, Ю., Окамура, С., Акейра, К., Боку, Т., Окуса, Т., Танака, К. и др. Корреляция предоперационного уровня карциноэмбрионального антигена и прогноза больных раком желудка. Рак 73 , 2703–2708 (1994).

    CAS Статья Google ученый

  • 9.

    Suenaga, Y., Kanda, M., Ito, S., Mochizuki, Y., Teramoto, H., Ishigure, K. et al. Прогностическое значение периоперационных уровней онкомаркеров при раке желудка II / III стадии. World J. Gastrointest. Онкол. 11 , 17–27 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 10.

    Уда, Х., Канда, М., Танака, К., Кобаяси, Д., Инаока, К., Танака, Ю. и др. Периоперационные уровни карциноэмбрионального антигена в сыворотке позволяют прогнозировать рецидив и выживаемость пациентов с патологическим раком желудка T2–4, получавших лечебную гастрэктомию. Dig. Surg. 35 , 55–63 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Японская ассоциация рака желудка. Японское руководство по лечению рака желудка, 2010 г. (вер. 3). Рак желудка 14 , 113–123 (2011).

    Артикул Google ученый

  • 12.

    Банг, Ю. Дж., Ким, Ю. В., Янг, Х. К., Чанг, Х. К., Пак, Ю. К., Ли, К. Х. и др. Адъювант капецитабин и оксалиплатин при раке желудка после гастрэктомии D2 (CLASSIC): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 379 , 315–321 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 13.

    Sasako, M., Sakuramoto, S., Katai, H., Kinoshita, T., Furukawa, H., Yamaguchi, T. et al. Пятилетние результаты рандомизированного исследования фазы III, сравнивающего адъювантную химиотерапию с S-1 и только хирургическое вмешательство при раке желудка II или III стадии. J. Clin. Онкол. 29 , 4387–4393 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Нам Д. Х., Ли Ю. К., Парк Дж. К., Ли, Х., Шин, С. К., Ли, С. К. и др. Прогностическое значение раннего послеоперационного ответа онкомаркера при раке желудка. Ann. Surg. Онкол. 20 , 3905–3911 (2013).

    Артикул Google ученый

  • 15.

    Осетр, К. М., Даффи, М. Дж., Хофманн, Б. Р., Ламерц, Р., Фриче, Х. А., Гааренструм, К. и др. Практические рекомендации Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицине по использованию онкомаркеров при раке печени, мочевого пузыря, шейки матки и желудка. Clin. Chem. 56 , e1 – e48 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Кочи, М., Фудзи, М., Канамори, Н., Кайга, Т., Каваками, Т., Айзаки, К. и др. Оценка сывороточных уровней CEA и CA19-9 как прогностических факторов у пациентов с раком желудка. Рак желудка 3 , 177–186 (2000).

    Артикул Google ученый

  • 17.

    Lin, J. X., Lin, J. P., Xie, J. W., Wang, J. B., Lu, J., Chen, Q. Y. et al. Прогностическое значение предоперационной модифицированной оценки системного воспаления для пациентов с раком желудка. Рак желудка 22 , 403–412 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 18.

    Wang, S.C., Chou, J.F., Strong, V.E., Brennan, M.F., Capanu, M. & Coit, D.G. Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам перед лечением независимо предсказывает специфическую выживаемость при резектабельном гастроэзофагеальном переходе и аденокарциноме желудка. Ann. Surg. 263 , 292–297 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 19.

    Судзуки Ю., Окабаяси К., Хасегава Х., Цурута М., Сигета К., Кондо Т. и др. Сравнение предоперационных прогностических оценок на основе воспаления у пациентов с колоректальным раком. Ann. Surg. 267 , 527–531 (2018).

    Артикул Google ученый

  • 20.

    Азиз, М. Х., Сидерас, К., Азиз, Н. А., Мауфф, К., Хаен, Р., Роос, Д. и др. Индекс системного иммунного воспаления независимо предсказывает выживаемость и рецидив при операбельном раке поджелудочной железы, а его прогностическая ценность зависит от уровня билирубина: ретроспективное многоцентровое когортное исследование. Ann. Surg. 270 , 139–146 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 21.

    Диледж Э., Михманли М., Демир У., Озер К., Бостанси О., Кая К. и др. Прогностическое значение предоперационных уровней CEA и CA 19-9 при резектабельном раке желудка. Гепатогастроэнтерология 57 , 674–677 (2010).

    PubMed Google ученый

  • 22.

    Тачибана, М., Такемото, Ю., Накашима, Ю., Кинугаса, С., Кото, Т., Дхар, Д. К. и др. Сывороточный карциноэмбриональный антиген как прогностический фактор при резектабельном раке желудка. J. Am. Coll. Surg. 187 , 64–68 (1998).

    CAS Статья Google ученый

  • 23.

    Toyoda, H., Kumada, T., Tada, T., Niinomi, T., Ito, T., Kaneoka, Y. et al. Прогностическое значение комбинации онкомаркеров до и после лечения для гепатоцеллюлярной карциномы, леченной с помощью гепатэктомии. J. Hepatol. 57 , 1251–1257 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 24.

    Сафи, Ф., Шлоссер, В., Фалькенрек, С. и Бегер, Х. Г. Прогностическая ценность курса сыворотки CA 19-9 при раке поджелудочной железы. Гепатогастроэнтерология 45 , 253–259 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Шлиман, М. Г., Хо, Х. С. и Болд, Р. Дж. Полезность онкомаркеров в определении резектабельности рака поджелудочной железы. Arch. Surg. 138 , 951–955 (2003). 955-956.

    Артикул Google ученый

  • 26.

    Парк, И. Дж., Чой, Г. С., Лим, К. Х., Канг, Б. М. и Джун, С. Х. Мониторинг карциноэмбрионального антигена в сыворотке после лечебной резекции колоректального рака: клиническое значение дооперационного уровня. Ann. Surg. Онкол. 16 , 3087–3093 (2009).

    Артикул Google ученый

  • 27.

    Toyoda, H., Кумада, Т., Тада, Т., Нииноми, Т., Ито, Т., Канеока, Ю. и др. Прогностическое значение комбинации онкомаркеров до и после лечения для гепатоцеллюлярной карциномы, леченной с помощью гепатэктомии. J. Hepatol. 57 , 1251–1257 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 28.

    Steyerberg, E. W. & Harrell, F. J. Модели прогнозирования нуждаются в соответствующей внутренней, внутренней, внешней и внешней проверке. J. Clin. Эпидемиол. 69 , 245–247 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 29.

    Като С., Окамура Р., Баумгартнер Дж. М., Патель Х., Лейхман Л., Келли К. и др. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК и клинических корреляторов у пациентов с пищеводом, гастроэзофагеальным переходом и аденокарциномой желудка. Clin. Рак. Res. 24 , 6248–6256 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 30.

    Wang, Y., Zhao, C., Chang, L., Jia, R., Liu, R., Zhang, Y. et al. Анализы циркулирующей ДНК опухоли позволяют прогнозировать прогрессирующее заболевание и указывать на механизм резистентности к трастузумабу при распространенном раке желудка. EBioMedicine 43 , 261–269 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Национальная комиссия по здравоохранению и планированию семьи Китайской Народной Республики. Руководящие принципы стандартизированной диагностики и лечения рака желудка (испытание). Подбородок. J. Front. Med. Sci. (Электрон. Версия) 5 , 29–36 (2013).

    Google ученый

  • Текущие темы и перспективы на будущее

    ВВЕДЕНИЕ

    Рак желудка (РЖ) является четвертым по распространенности злокачественным заболеванием и второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире [1]. Несмотря на значительное улучшение выживаемости пациентов с ГК за последние несколько десятилетий, ГК часто диагностируется на поздней стадии, и прогнозы все еще неудовлетворительны из-за высокой частоты рецидивов [2].Поскольку ГК в основном протекает бессимптомно, пока не прогрессирует до поздних стадий, раннее выявление с использованием эффективных подходов скрининга важно для снижения смертности от ГК [2]. Биомаркеры — это характеристики, которые объективно измеряются и оцениваются как индикатор нормального биологического процесса, патогенных процессов или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство. Различные биомаркеры, относящиеся к ДНК, РНК, экзосомам и т. Д., Были обнаружены недавними достижениями в области анализа генома. Ожидается, что разработка этих биомаркеров в области лечения рака внесет большой вклад в прогрессирование рака, выбор соответствующих терапевтических стратегий и эффективных программ последующего наблюдения.

    GC — это гетерогенное заболевание, при котором каждый больной раком имеет свой генетический и молекулярный профиль. К сожалению, хотя было проведено множество исследований молекулярных биомаркеров, большинство идентифицированных биомаркеров не прошли валидационные исследования. Почти пациенты с поздними стадиями ГК все еще не могут получать таргетную терапию, и в настоящее время не видно диагностических маркеров для вторичной профилактики. Чтобы иметь возможность использовать биомаркеры, связанные с GC, в клинической помощи пациентам, необходимо провести всесторонний обзор, чтобы определить направление для определения точного биомаркера, который может быть исследован для персонализированной терапии.

    Этот обзор направлен на классификацию тем, которые развиваются в отношении биомаркеров в ГХ, и при этом дает представление о потенциальных кандидатах на основе новой молекулярной классификации, которая в конечном итоге подчеркивает молекулярные исследования и клиническую реализацию. Эти результаты должны быть полезны для перевода молекулярной классификации и профилирования опухолей в терапевтические цели и прогностические биомаркеры для достижения персонализированного лечения в будущем.

    БИОМАРКЕРЫ ГК, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

    Онкомаркеры желудка использовались для диагностики, определения клинической стадии, оценки реакции на лечение и скрининга рецидивов после успешной терапии [3].Хотя сообщалось о многих биомаркерах для GC, включая углеводный антиген (CA) 72-4, альфа-фетопротеин, углеводный антиген (CA) 12-5, SLE, BCA-225, hCG и пепсиноген I / II, карциноэмбриональный антиген (CEA) и CA19-9 по-прежнему являются наиболее часто используемыми биомаркерами в клинической практике для GC.

    CEA

    CEA является наиболее широко и часто используемым в клинической практике маркером рака желудочно-кишечного тракта. CEA известен как независимый фактор риска прогнозируемого рецидива метастазов в печень [3].Повышенные уровни CEA обнаруживаются на поздних стадиях GC у части всех пациентов GC; поэтому уровни CEA не являются эффективным методом скрининга. Считается, что уровни CEA в жидкости перитонеального лаважа точно предсказывают рецидив брюшины после радикальной резекции GC [4]. Добавление иммуногистохимического измерения СЕА к стандартной цитологии привело к повышению чувствительности. Измерение мРНК СЕА с помощью ОТ-ПЦР полезно для обнаружения микрометастазов в брюшной полости [5].

    CA19-9

    CA19-9 — это гликолипидный антиген, который был идентифицирован при колоректальном раке, и это лиганд для E-селектина, который экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток [3]. CA19-9 ранее был широко используемым маркером рака желудочно-кишечного тракта; однако он присутствует при нескольких типах рака, в частности рака поджелудочной железы и рака поджелудочной железы. CA19-9-положительные ГК продемонстрировали отчетливые клинико-патологические характеристики, такие как антральное расположение, дифференцированная гистология, выраженная лимфатическая и венозная инвазия, более высокая доля метастазов в лимфатические узлы и продвинутая стадия [6].В предыдущих исследованиях сообщалось, что чувствительность к рецидиву CA19-9 составляла 56%, а специфичность — 74% [7]. Более того, комбинация CA19-9 и других онкомаркеров предоставила более полезную информацию для прогнозирования рецидива [8]. Сообщалось о повышении чувствительности до 87% при сочетании CA19-9 с CEA.

    Другие традиционные биомаркеры

    Онкомаркеры, такие как CA72-4, альфа-фетопротеин и CA125, широко используются для диагностики ГК.

    Хотя CA72-4 часто обеспечивает более высокую чувствительность и точность по сравнению с CEA, исследований по прогностическому скринингу или раннему выявлению CA72-4 в данных обстоятельствах немного.AFP-положительный GC имеет характеристики высокой стадии и легкого возникновения метастазов в печень [9]. AFP, продуцирующий GC в AFP-положительной группе, также демонстрирует агрессивную пролиферацию и усиленную неоваскуляризацию по сравнению с AFP-отрицательной группой [10]. Считается, что уровень CA12-5 в значительной степени связан с возникновением перитонеальной диссеминации при РЖ [3]. У пациентов, перенесших лечебную операцию, положительность CA125 может служить предиктором перитонеальной диссеминации [11].

    HER2

    HER2 — это первый молекулярный биомаркер, доступный для пациентов с ГК в клинической практике.HER2 (протоонкоген, кодируемый ERBB2 на хромосоме 17) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, связанную с клеточной мембраной, и является одним из четырех членов семейства EGFR человека, включая EGFR / HER1, HER2 / neu, HER3, и HER4 [12]. Хотя значимость прогностической и прогностической ценности HER2 при GC не установлена, важность HER2 как биомаркера, как известно, возрастает. Изученная амплификация HER2 у пациентов с ГК колеблется от 6% до 23% [13-15]. Гистологическая оценка показала, что уровень сверхэкспрессии / амплификации HER2 преимущественно наблюдался при раке кишечного типа, чем при раке диффузного типа (32% против 6%) [15-18].

    Трастузумаб, агент, нацеленный на HER2, ингибирует HER2-опосредованную передачу сигналов и предотвращает расщепление внеклеточного домена HER2 [13]. Трастузумаб — первый препарат молекулярного таргетинга, одобренный в качестве стандартного лечения при ГЖ. Исследование трастузумаба для лечения рака желудка (ToGA), открытая фаза III, рандомизированное контролируемое исследование, показало, что добавление трастузумаба к капецитабину или 5-ФУ и цисплатину продемонстрировало клиническую пользу по сравнению с одной химиотерапией с точки зрения ответа опухоли и в настоящее время считается стандартом лечения HER2-положительных ГК [13].Более того, оценка экспрессии HER2 в первичной опухоли желудка является надежным основанием для изучения лечения анти-HER2 агентами у пациентов со вторичными очагами [17,18]. Есть несколько других агентов, нацеленных на HER2, таких как пертузумаб, лапатиниб и трастузумаб эмтанзин, которые исследуются в рандомизированных клинических испытаниях у пациентов с HER2-положительным ГК [19–21]. Однако никаких существенных доказательств пока не обнаружено. Несколько препятствий, таких как определение подходящей дозы трастузумаба, идентификация прогностического биомаркера, существуют для продвижения HER2-таргетной терапии при ГК [22].Некоторые исследования доказали полезность нескольких факторов для мониторинга эффективности одного трастузумаба или комбинированной химиотерапии, таких как p27 Kip1 и внеклеточный домен HER2 [23,24]. Устойчивость к трастузумабу также в настоящее время является предметом изучения HER2-положительных ГК. Одним из наиболее важных механизмов, лежащих в основе устойчивости к трастузумабу, является нарушение регуляции пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt / mTOR. Хорошо известно, что мутации PIK3CA и инактивация гомологов фосфатов и тензинов (PTEN) могут влиять на эффективность HER2-таргетной терапии [25].Таким образом, комбинированная терапия трастузумабом с ингибиторами PI3K может дать существенный эффект у пациентов с HER2-положительным ГК. Амплификация CCNE1 , одно из наиболее популярных сопутствующих изменений числа копий, отрицательно связано с ответом на HER2-направленную терапию, предполагая ее потенциальную роль в качестве биомаркера устойчивости у пациентов с GC, амплифицированным ERBB2 [26].

    ТЕКУЩИЕ ТЕМЫ БИОМАРКЕРОВ В GC

    Измерение обычных сывороточных биомаркеров опухолей широко используется для диагностики и прогнозирования рецидивов в GC.Однако из-за их недостаточной специфичности и чувствительности эти молекулярные маркеры не могут применяться для раннего обнаружения GC. Поэтому срочно необходимы новые и надежные биомаркеры опухолей.

    Гены, связанные с метастазами

    FGFR2: С развитием молекулярно-биологических методов за последние несколько лет, исследователи значительно расширили понимание механизмов онкогенеза. Помимо хорошо известного патогенного фактора, с помощью разнообразных экспериментальных процедур были установлены многочисленные онкогены и гены-супрессоры опухолей, включая гены клеточного цикла в клеточном росте и сигнальных путях [27-29].Хорошо организованное разъяснение этой сложности молекулярных и генетических профилей приведет к точным стратегиям индивидуального лечения. Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) состоит из четырех членов: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Эти рецепторы связываются со своими высокоаффинными лигандами, факторами роста фибробластов (FGF) [30]. Амплификация гена FGFR вызывает сверхэкспрессию рецептора, хромосомную транслокацию и точечную мутацию или усиление киназной активности [31]. Различное базовое разнообразное клеточное поведение и клеточные процессы, такие как митогенез, дифференцировка, пролиферация клеток, ангиогенез и инвазия, опосредуются посредством сигнального пути FGFRs [30].Частота сверхэкспрессии FGFR2 составляла 31,1% и была более распространена, чем EGFR (23,5%), HER2 (11,8%), MET (24,9%) [32]. Таким образом, FGFR должны привлекать значительное внимание как полезный терапевтический кандидат для нацеленных противораковых агентов. Было обнаружено, что амплификация FGFR2 связана с более высокой стадией pT, более высокой стадией pN, метастазами в лимфатические узлы и связана с плохой общей выживаемостью [33]. Недавнее исследование показало, что экспрессия FGFR была положительно связана с частотой рецидивов более 5 лет у пациентов со стадией II / III GC, перенесших лечебную операцию и адъювантную химиотерапию с S-1 [34].Этот результат указывает на то, что FGFR2 может быть биомаркером для прогнозирования долгосрочной неудачи адъювантного лечения S-1 у пациентов с радикальной резекцией по поводу поздней стадии GC.

    E-кадгерин: E-кадгерин представляет собой трансмембранную молекулу, которая участвует в клеточной адгезии, опосредованной кальцием. Он кодируется CDh2 , расположенным на хромосоме 16 (q22.1). E-кадгерин тесно связан с адгезией и дифференцировкой эпителиальных клеток желудка, что является важной профилактикой злокачественного образования [35]. CDh2 является одним из основных генов-супрессоров опухолей в GC, и было доказано, что нарушение его активности тесно связано с инвазивной способностью и способностью к метастазированию [36]. Ген E-кадгерина может быть инактивирован несколькими механизмами, включая мутации CDh2, , гиперметилирование, потерю гетерозиготности (LOH), инфекцию H pylori , связывание репрессии транскрипции с элементом CDh2-E box и фосфолилирование тирозина (например, ). ., EGFR, MET и FGFR) [36].Наследственный диффузный GC (HDGC) — это аутосомно-доминантный онкологический синдром, составляющий примерно 2% всех GC [37]. Мутации зародышевой линии в гене CDh2 идентифицированы в HGDC, что приводит к гистологическим характеристикам, аналогичным GC диффузного типа. Кумулятивный риск GC к 80 годам у мужчин-носителей мутации CDh2 составляет 83% для продвинутых GC [38]. К сожалению, пациенты с метастатическим HGDC показывают более низкую выживаемость по сравнению с другими спорадическими GC. Недавнее исследование показало, что перекрестные помехи E-кадгерин / катенин-EGFR тесно связаны с HDGC.Повышенная чувствительность к ингибированию киназы EGFR и PI3K была вызвана потерей взаимодействия E-кадгерин / катенин-EGFR в семьях HDGC с мутациями зародышевой линии CDh2 , что позволяет предположить, что эти ингибиторы будут привлекательным инструментом для таргетной терапии у пациентов с HGC в ближайшем будущем. будущее.

    Пациенты с GC, показывающие соматические CDh2 эпигенетические и структурные изменения, имеют худшую общую выживаемость, чем пациенты с опухолями, отрицательными для CDHI изменений.Это открытие указывает на то, что наличие CDh2 эпигенетических и структурных изменений в диагностической / предоперационной биопсии может служить клинически полезным биомаркером [39]. Недавнее исследование изучило диагностическую роль статуса метилирования промотора CDh2 в образцах крови пациентов с GC [40]. Интересно, что значительное облегчение метилирования промотора CDh2 было показано в образцах крови, предполагая, что метилирование промотора CDh2 может быть хорошим кандидатом в биомаркеры у пациентов с GC.

    PI3K / Akt / mTOR: PI3K / Akt / механистическая мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR) является важным медиатором многих важных клеточных процессов; геномная нестабильность, клеточный цикл, рост, метаболизм, выживаемость, метастазирование и устойчивость к химиотерапии [41]. Ген PIK3CA , кодирующий каталитическую изоформу PI3K p110α, является вторым наиболее часто мутируемым онкогеном, а PTEN , кодирующий главную фосфатидилизозитолфосфатазу, является одним из наиболее мутировавших генов-супрессоров опухолей. Дерегуляция пути PI3K / Akt / mTOR может происходить. онкогенные мутации PIK3CA [42,43].Генетическая дерегуляция пути PI3K / Akt / mTOR часто выявляется при GC. Экспрессия PI3K / Akt / mTOR была связана со статусом лимфатических узлов и плохой выживаемостью [44]. Сообщается, что PI3KCA выявляется у 4–25% пациентов с ГК [25]. Хотя мутации PIK3CA играют решающую роль в устойчивости к противоопухолевым препаратам и приобретении метастатического потенциала, их мутации вряд ли имеют установленную эффективность для прогноза. Сообщалось, что не существует этнических различий в частотах мутаций PIK3CA, тогда как мутации PIK3CA преимущественно обнаруживаются в 80% подгрупп, положительных по вирусу Эпштейна-Барра (EBV) [45].Недавнее исследование показало, что p-AKT-отрицательные опухоли более злокачественны, чем p-AKT-положительные, но их спасает адъювантная химиотерапия для пациентов с GC, перенесших гастрэктомию, независимо от статуса мутации PIK3CA [46].

    MET: MET представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, идентифицированный как рецептор фактора роста гепатоцитов / фактора рассеяния (HGF / SF). Активация МЕТ фосфорилирует несколько каскадов передачи сигналов, приводящих к росту раковых клеток, ангиогенезу, миграции и метастазам [47].Сообщалось, что амплификация MET и / или сверхэкспрессия его секретируемого белка участвует в канцерогенезе, эффективности терапии и исходе GC [48,49]. Измерение и оценка активности HGF сыграли решающую роль в понимании микросреды опухоли, которая вызывает метастазирование опухоли и устойчивость к лекарствам [47]. Недавний эксперимент по иммуноокрашиванию показал, что экспрессия MET в значительной степени связана с инвазией лимфатических сосудов и плохой общей выживаемостью (OS), подразумевая, что экспрессия пути HGF / c-Met может служить предполагаемым прогностическим фактором у пациентов с GC [50,51 ].Интересно, что пациенты с более низким уровнем HGF до лечения показали положительный ответ на лечение трастузумабом. Уровень HGF в сыворотке крови был повышен у пациентов, у которых не было эффекта на тастузумаб, по сравнению с уровнем до лечения [52]. Между тем, MET может быть полезным прогностическим маркером для химиотерапии, поскольку передача сигналов MET положительно связана с химиорезистентностью терапии GC через , увеличивая уровень UGT1A1 [53].

    Фактор роста эндотелия сосудов: Доказано, что несколько путей передачи сигнала связаны с опухолевым ангиогенезом, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [54].VEGF — это ключевой фактор роста и сигнальная молекула, способствующая образованию новых кровеносных сосудов. Связывание с его рецептором, VEGFR, активирует сложный каскад нижестоящих сигнальных путей, что приводит к неоваскуляризации и расширению сосудов [54]. Ингибирование активности VEGF и / или VEGFR нарушает эти пути, что приводит к снижению пролиферации, выживаемости и инвазии опухоли. VEGF и его рецепторы активируются в 40–36% случаев соответственно при GC [55].

    Было показано, что антитела против VEGF и VEGFR обладают противоопухолевым эффектом, и на сегодняшний день комбинированная терапия с цитотоксической химиотерапией адаптирована как стандартное лечение первой или второй линии ГК.Рамуцирумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (mAb), специфичное к VEGF-R2 и нарушающее его активность за счет VEGF. Рамуцирумаб проявил противоопухолевый эффект в клинической практике в качестве единственного агента (исследование REGARD) и в комбинации с паклитакселом (исследование RAINBOW) [56,57]. Недавно VEGFR-2 как прогностический биомаркер был показан в двух независимых исследованиях фазы III, оценивающих роль рамуцирумаба при ГК. В исследовании RAISE лечение второй линии ремуцирумабом в сочетании с FOLFORI показало, что группа с высокой экспрессией VEGF-D имела более длительную выживаемость по сравнению с группой с низкой экспрессией VEGF-D при колоректальном раке [58].Таким образом, вполне вероятно, что VEGF-D будет многообещающим прогностическим биомаркером эффективности рамуцирумаба при ГК.

    TP53: Ген TP53 является чрезвычайно важным супрессором опухолей, который играет роль важного регулятора различных клеточных процессов, включая остановку роста и апоптоз, повреждение ДНК и аберрантные пролиферативные сигналы [59]. Мутационный сайт p53 в GC обширен, и сообщаемая частота мутаций p53 колеблется от 3,2% до 65% [60]. Частота мутации p53 была значительно ниже у EBV-GC ( n = 1) по сравнению с non-EBV-GC ( n = 10) [61].Мутация TP53 чаще всего выявляется при кишечном типе ГК [62]. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) кодона 72 TP53 Arg72Pro коррелировал с более коротким исходом у пациентов с GC. Было показано, что SNP кодона 72 TP53 предсказывает ответ на химиотерапию и связан со временем до прогрессирования у пациентов с прогрессирующим РЖ, получавших химиотерапию паклитакселом и цисплатином [63].

    Иммунная контрольная точка

    Запрограммированная клеточная смерть 1 (PD-1) и 2 (PD-2) — ключевые рецепторы иммунных контрольных точек, экспрессируемые на активированных Т- и В-лимфоцитах, естественных Т-клетках-киллерах и моноцитах [64].Связывание двух его лигандов, лигандов запрограммированной смерти-1 (PD-Ls) 1 и 2, с PD-1 на активированных Т-клетках приводит к подавлению активности цитотоксических Т-клеток, а также вызывает иммунную толерантность к опухоли. Экспрессия PD-L1 у пациентов с ГК находится в диапазоне от 15% до 70% случаев, и они коррелируют с плохим исходом [65]. Нацеливание на путь PD-1 и блокада иммунных контрольных точек оказались новым инструментом для лечения GC. Пембролизумаб и ниволумаб представляют собой моноклональные антитела против PD1, и они способствуют укреплению иммунной системы.Исследование фазы II (KEYNOTE-059) продемонстрировало, что применение одного пембролизумаба показало клиническую эффективность при ранее леченных поздних стадиях ГК [66]. Лечение пембролизумабом показало более высокую частоту общего ответа (ЧОО) у пациентов с PD-L1-положительными опухолями, чем у пациентов с PD-L1-отрицательными опухолями. Интересно, что пациенты с высоким уровнем микросателлит (MSI-High) показали более высокий ответ по сравнению с пациентами с опухолями без MSI-High, что позволяет предположить, что уровни PD-L1 и MSI-High могут служить прогностическими биомаркерами эффективности пембролизумаба.Кроме того, повышенная экспрессия PD-L1 / 2 была показана в EBV-положительном подтипе опухолей [67]. Результаты этих исследований способствовали адаптации ингибиторов иммунных контрольных точек в целом у пациентов с ГК.

    Всесторонний анализ генов

    Секвенирование всего генома до целевого секвенирования сыграло решающую роль в идентификации генетических вариаций и аномалий, что привело к развитию GC. Инициирование GC тесно связано с эпигенетическими модификациями и изменениями генома.Недавно был завершен проект генома человека, и было разработано исследование профилей экспрессии генов. Несколько критических генов как биомаркеров были идентифицированы с помощью полногеномного профиля экспрессии GC [68-70]. Для анализа генома в основном использовались микроматрицы кДНК и серийный анализ экспрессии генов (SAGE) [71]. Подобно методу микроматрицы, SAGE представляет собой мощный метод количественного анализа экспрессии генов во всем мире без предварительного понимания последовательностей генов [72].Недавний анализ микроматрицы кДНК предположил, что семь генов экспрессируются исключительно у пациентов с положительными метастазами в лимфатические узлы, а пять генов полностью экспрессируются у пациентов с отрицательными лимфатическими узлами. Гены (включая Egr-1 ), которые участвуют в росте, транскрипции и васкуляризации клеток, были активированы, тогда как гены в апоптозе и дифференцировке клеток были подавлены [73]. Было показано, что повышающая регуляция CEACEM6, APOC1 и YF13h22 часто повышается в GC [74].Между тем, достоверная корреляция FUS , CDh27 , COLIA1 , COLIA2 и APOE с инвазией и метастазированием была доказана. Недавний комплексный анализ с использованием SAGE и ловушки секреции ампициллина Escherichia coli (CAST) обнаружил несколько изменений генов в GC. Среди них CDh27 , REG4 , OLFM4 , HOXA10 , DSC2 , TSPAN8 и TM9SF3 были активированы, а CLDN18 подавлены [75] в GC.Эти молекулы могут служить не просто биомаркерами, а терапевтической мишенью.

    MSI

    Микросателлиты — это повторяющиеся единицы последовательностей ДНК длиной от 1 до 6 нуклеотидов, которые могут быть обнаружены как в некодирующих, так и в кодирующих белки последовательностях ДНК [76]. MSI определяется как соматические изменения в микросателлитных последовательностях из-за вставки или удаления этих повторяющихся единиц, которые приводят к геномной нестабильности и увеличению восприимчивости к развитию опухоли. Опухоли, демонстрирующие 10–29% нестабильного микросателлита, считаются с низким MSI, в то время как опухоли с ≥ 30% нестабильного микросателлита классифицируются как MSI с высоким.При GC 15-30% опухоли демонстрируют MSI, в основном из-за эпигенетического подавления полного гиперметилирования промотора MLh2 [77]. Недавний комплексный анализ, проведенный в Корее, показал, что более 63% ГХ с высоким уровнем MSI идентифицировали мутации в мононуклеотидных трактах в TGFBR2 , CEP164 , MIS18BP1 , RNPC3 , KIAA2018 , , CCDC150 генов [78]. Высокий статус мутаций PIK3CA в MSI-положительных ГК показал эффективность ингибиторов PIK3CA в персонализированном лечении MSI-положительных пациентов [79].Исследования показали сильную ассоциацию локусов MSI в GC с кишечным типом, который подвергается большей геномной нестабильности по сравнению с диффузным типом [80]. Интересно, что опухоли с высоким уровнем MSI имели лучший прогноз, чем опухоли с низким уровнем MSI, потому что опухоли с высоким уровнем MSI показали меньшую способность к инвазии и метастазам в лимфатические узлы [81]. Недавнее рандомизированное клиническое исследование (исследование MAGIC) показало, что прогноз у пациентов с раком желудочно-пищеводного тракта с высоким уровнем MSI был значительно дольше по сравнению с пациентами с MSS / MSI-низким при лечении только хирургическим вмешательством.Напротив, когда пациенты получали хирургическое лечение и периоперационную химиотерапию, прогноз был короче у пациентов с высоким MSI, что позволяет предположить, что периоперационная химиотерапия не может принести пользу пациентам с высоким MSI [82]. Эти показательные результаты предполагают, что частота MSI может быть полезным прогностическим биомаркером у пациентов с GC.

    Эпигенетические изменения

    Нарушение эпигенетической системы вызвано патогенетическим механизмом, который приводит к канцерогенезу нескольких видов рака.Было проведено множество исследований, связывающих аберрантные профили метилирования ДНК и модификации гистонов с прогрессирующими заболеваниями, включая рак. Наиболее широко изученным эпигенетическим изменением при раке является аберрантное метилирование ДНК [83]. У человека метилирование ДНК происходит по остаткам цитозина, предшествующим гуанинам, которые называются динуклеотидами CpG (C-фосфодиэфир-G). Аномальное метилирование ДНК в промоторной области генов, приводящее к инактивации супрессора опухолей и других генов, имеющих отношение к раку, является наиболее четко определенной эпигенетической полосой в GC.Различные факторы риска, такие как возраст, хроническое воспаление и инфицирование H. Pylori и EBV, могут вызывать аберрантное метилирование гена в GC [84]. Дефектное метилирование ДНК в CDh2 , CHFR , DAPK , GSTP1 , p15 , p16 , RAR β, RASSF1A , RUNX3 RUNX3 считалось RUNX3 биомаркер для диагностики ГК [84,85]. Среди них ген митотической контрольной точки, метилирование CHFR , было обнаружено значительно выше в слизистой оболочке пациентов с GC по сравнению со слизистой оболочкой нормальной ткани желудка. Метилирование промотора CHFR связано с дифференцировкой опухоли и вовлечением лимфатических узлов [86]. Аберрантное метилирование ДНК в доброкачественной слизистой оболочке желудка участвует в канцерогенезе желудка и может быть полезным биомаркером для оценки риска GC. Недавнее исследование показало, что дефект экспрессии гена FAT4 был обнаружен в высокометилированных линиях клеток GC, а нарушение метилирования снижает его экспрессию. Инфекция H. Pylori также связана с частотой метилирования гена FAT4 [87].Понимание, полученное в результате генетических исследований молекулярного патогенеза GC, может служить побудительной причиной для различных экспериментов по выявлению различных генетических биомаркеров для ранней диагностики и прогноза этого типа злокачественного новообразования.

    Генетический полиморфизм

    Генетический полиморфизм играет ключевую роль в злокачественных новообразованиях человека, а тесная связь между раком и генетическим полиморфизмом для инициации опухоли была продемонстрирована в различных экспериментальных исследованиях [88]. Одним из важных генетических полиморфизмов в GC является интерлейкин-1β (IL1-β).IL1-β и IL-1RN имеют много функционально родственных полиморфизмов, которые связаны с секрецией IL1-β. Было показано, что наличие полиморфизмов IL-1β и IL-1RN с инфекцией H. pylori обеспечивает прогрессирование хронического атрофического гастрита и GC в алжирской популяции [89]. На сегодняшний день достижения в исследованиях доказали важность SNP в отображении индивидуальных специфических вариаций генных аберраций. Недавнее исследование показало, что CD44 SNP генотип, rs187116 был значимым прогностическим фактором для раннего рецидива GC, а переключение изоформы CD44 с CD44v на CD44s было тесно связано с этим эффектом CD44 rs187116 на рецидив опухоли [90].Кроме того, этот SNP CD44, был независимым фактором риска выживания без болезней, что позволяет предположить, что CD44 rs187116 может служить полезным биомаркером у пациента с GC в популяции Японии. Исследование по обнаружению вариаций числа копий и мутаций показало, что наиболее часто встречающиеся мутировавшие гены: TP53 , SYNE1 , CSMD3 , LRP1B , CDh2 , PIK3CA , ARID1A и [91].Вариация количества копий была идентифицирована для генов KRAS , JAK2 , CD274 и PDCD1LG2 с использованием повторного секвенирования одной клетки, амплифицированного различными амплификациями трех полных геномов [92].

    НЕИНВАЗИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ; ЖИДКИЕ БИОПСИИ

    Основная проблема диагностики, лечения и наблюдения за солидным раком заключается в необходимости частого получения опухоли соответствующего объема, а производные опухоли не полностью отражают характер всей опухоли.«Жидкая биопсия» — это, в принципе, образец любой жидкости организма, которая может содержать генетический материал опухоли, например кровь, мочу, слюну или спинномозговую жидкость [93]. Прогресс в области жидкой биопсии может решить проблемы с биопсией тканей за счет использования биопсийных жидкостей для исследования биомаркеров заболеваний. Среди вариантов жидкостной биопсии наиболее широко изучаются образцы крови [93]. Образцы периферической крови больных раком содержат циркулирующие опухолевые клетки (ЦКО), внеклеточную ДНК, микро РНК, внеклеточную РНК и везикулы клеточного происхождения, такие как экзосомы.

    ЦОК

    ЦОК представляют собой диссеминированные опухолевые клетки в виде отдельных клеток или, реже, в виде кластеров клеток, происходящих из первичных опухолей или метастазов, циркулирующих в кровотоке [94]. Считается, что наличие ЦКО клинически связано с прогрессирующим или метастатическим заболеванием. Следовательно, ЦКО можно использовать для мониторинга запущенной стадии заболевания без использования других маркеров наблюдения. В частности, ЦОК могут быть обнаружены на ранней стадии до появления метастазов [94,95]. Таким образом, ЦКО могут выявлять пациентов, которым адъювантное лечение будет лучше после хирургического вмешательства по поводу первичного рака [94].

    В GC, недавний метаанализ ЦОК у пациентов с ГК предположил ассоциации ЦКО с прогнозом, стадией опухоли, гистологическим типом и лимфоваскулярной инвазией [96]. Подмножество обнаруженных ЦОК с подобными стволовым клеткам характеристиками или свойствами эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), которые должны обладать способностью выживать и мигрировать во вторичные очаги, могут играть ключевую роль в оценке стадии опухоли и прогнозировании рецидива. CD44 был идентифицирован как маркер стволовых клеток GC, а в CD44-положительных клетках GC была обнаружена повышенная устойчивость к гибели клеток, вызванной химиотерапией или радиацией [97].Экспрессия эпителиальных маркеров pan-CK, E-cadherin была снижена, а мезенхимальные маркеры N-cadherin, vimentin были сверхэкспрессированы в желудочных ЦКО, что может предоставить более полезную информацию для прогнозирования рецидива [98]. К сожалению, на сегодняшний день использование ЦОК при РЖ не вошло в клиническую практику. Необходимо разработать новые инновационные подходы к обнаружению ЦКО ЕМТ или циркулирующих стволовых клеток, и необходима оценка в клинических испытаниях. Интересно, что недавнее исследование фазы II показало, что предварительно отобранные пациенты с первичными опухолями HER2-, но у которых было HER2 + ЦКО, имели показатели ответа, эквивалентные тем, о которых сообщалось в группе трастузумаб плюс химиотерапия в исследовании ToGA [99].

    Циркулирующая внеклеточная ДНК

    Циркулирующая внеклеточная ДНК (вкДНК) — это внеклеточная внеклеточная ДНК, происходящая из нормальных и раковых клеток, идентичных в крови (плазме или сыворотке) [100]. Фракция внеклеточной ДНК, полученная из первичных опухолей, метастазов или из ЦКО, называется цтДНК. В настоящее время использование ctDNA в лечении рака является наиболее изученным вопросом в исследованиях cfDNA. По сравнению с ограничениями традиционной биопсии, которая приводит к значительным травмам и дает небольшой размер образца, обнаружение цДНК дает несколько преимуществ, включая удобный отбор образцов, минимальную инвазивность и высокую повторяемость.Более того, было показано, что ктДНК более чувствительна, чем СТС [100]. Потенциальная диагностическая и / или прогностическая ценность количественного определения cf-ДНК у пациентов с GC по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы оценивалась в различных исследованиях.

    В GC области метилированного промотора широко используются для идентификации ctDNA как в сыворотке, так и в плазме с помощью специфичной к метилированию ПЦР. Недавнее исследование метаанализа показало, что обнаружение ctDNA имеет очевидное преимущество в специфичности диагностики GC, хотя не было обнаружено превосходства ctDNA над традиционными белковыми биомаркерами по чувствительности, такими как CEA, CA125 и CA72-4 [101].Что касается прогностической ценности, у пациентов были выявлены значительно худшие DFS и OS. Недавнее исследование показало, что гиперметилирование промотора 1A APC и промотора RASSF1A в cfDNA было частым эпигенетическим событием у пациентов с ранним операбельным GC [102]. Интересно, что cfDNA, показывающая ДНК вируса Эпштейна-Барра (EBV), оказалась полезной для идентификации подтипа GC, связанного с EBV, мониторинга развития опухоли и управления ответом у пациентов с этим подтипом [103]. Опухолевые ответы на лапатиниб плюс капецитабин были тесно связаны с изменениями количества копий ERBB2 в плазме, обнаруженных посредством серийного секвенирования вкДНК [26].

    MicroRNA

    Нарушение регуляции некодирующих регуляторных РНК может способствовать инициации и развитию рака [104]. Класс малых клеточных РНК, называемых микроРНК (миРНК), представляет собой некодирующие фрагменты РНК длиной от 18 до 24 нуклеотидов, функция которых заключается в связывании области 3’UTR их гена-мишени и регулировании его экспрессии путем нарушения трансляции [105-107]. МикроРНК являются ключевыми игроками в регуляции нескольких биологических процессов клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции и инвазии [105].

    Профили экспрессии микроРНК показали отличительные сигнатуры этих малых регуляторных РНК при различных формах рака, включая GC [108]. Было идентифицировано множество микроРНК и признано их участие в GC [108,109]. MiRNA могут играть решающую роль в прогрессировании раковых клеток через EMT в метастазы. Семейство miR-200 способствует EMT, что приводит к миграции раковых клеток путем подавления экспрессии E-cadherin и ZEB2 [110]. Известно, что miRNA могут увеличивать экспрессию онкогенов или снижать экспрессию генов-супрессоров опухолей [111]. Большое количество дифференциально экспрессируемых miRNAs связано с различными стадиями GC.miRNA, такие как miR-21, miR-23a, miR-27a, miR-106b-25, miR-130b, miR-199a, miR-215, miR-222-221 и miR-370, были связаны с онкогенной активностью GC. Принимая во внимание, что miR-29a, miR-101, miR-125a, miR-129, miR-148b, miR-181c, miR-212, miR-218, miR-335, miR-375, miR-449, miR-486 и miR-512 обнаруживает опухолевую супрессивную активность [108].

    Недавно исследование miRNA как биомаркера злокачественных новообразований человека облегчилось благодаря уникальной особенности miRNA. Бесклеточные миРНК (cfmiRNA) могут быть получены из раковых клеток в жидкости организма через секретирующих частиц экзосом, которые приводят к защите от опосредованной РНКазой деградации в кровообращении и, таким образом, легко извлекаются из различных жидкостей организма, включая кровь, слюну. , моча, кал пр. .Таким образом, cf-miRNA может быть полезным неинвазивным биомаркером для диагностики и рецидива GC. Недавний экспериментальный анализ подтвердил, что уровни экспрессии cfmiRNAs в сыворотке согласуются с тканью опухоли желудка [112]. Исследование, основанное на анализе всестороннего профилирования экспрессии miRNA, показало, что высокая экспрессия двух потенциальных биомаркеров (miR-331 и miR-21) наблюдалась в периферической крови, чем в вене, дренирующей первичную опухоль, и было предложено в качестве потенциального диагностического биомаркера [113 ].Значительно более низкая ОС была показана в группе с высокой экспрессией miR-21 по сравнению с группой с низкой экспрессией miR-21 в исследовании метаанализа. Несколько других miRNA показали значительную прогностическую ценность в этом исследовании. Среди них miR-20b, 125a, 137, 141, 146a, 196a, 206, 218, 486-5p и 506 убедительно показали себя в качестве прогностических биомаркеров у пациентов с GC [114]. Сверхэкспрессия шести сывороточных miRNA (miR10b-5p, miR132-3p, miR185-5p, miR195-5p, miR-20a3p и miR296-5p) была показана в GC по сравнению с нормальным контролем с использованием панели Exiqon на основе qRT-PCR [115].В руке, не получающей химиотерапию, высокая экспрессия miR10b-5p или miR296-5p в тканях коррелировала с более коротким OS. Следовательно, cfmiRNA будут играть все более важную роль в диагностике, прогнозе и / или прогнозировании рецидива GC. Напротив, было сказано, что трудно использовать miRNA в качестве биомаркера рака в клинической практике [116]. Однако на сегодняшний день продолжаются клинические исследования по анализу уровня экспрессии miRNA с использованием секвенирования следующего поколения (NGS) в ткани GC и крови по ответу на химиотерапию (NCT03253107).Сходным образом, в настоящее время проводится исследование фазы II, чтобы выяснить, можно ли предсказать ответ на пралатрексат с помощью miR-215-5p (NCT02050178). Когда эти испытания завершатся убедительными доказательствами, miRNA станут многообещающими маркерами или новыми терапевтическими мишенями для прогнозирования и контроля лекарственного ответа, а также для модификации традиционной адъювантной терапии.

    Длинные некодирующие РНК

    Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой последовательности нуклеотидов длиной более 200, которые могут действовать как онкогенные или опухолевые супрессоры [117].LncRNA действуют как медиатор транскрипции, регулятор сплайсинга, посттранскрипционный процессор, энхансер, молекулярная губка для miRNA, ремоделирующий хроматин. LncRNAs часто экспрессируются в зависимости от заболевания или развития и, таким образом, являются потенциальными биомаркерами [111]. В настоящее время идентифицировано более 56000 днРНК человека, населяющих геном человека, и около 135 днРНК признаны нерегулируемыми в GC, поэтому они тесно связаны с онкогенезом, метастазами и прогнозом [117,118].Нарушение экспрессии ncRuPAR в значительной степени связано с метастазами в лимфатические узлы, отдаленными метастазами, размером опухоли и стадией TNM у пациентов с ГК [119]. Подавление экспрессии AI364715, GACAT1 и GACAT2 в тканях GC также может служить прогностическим маркером [120]. LncRNA PVT1 был заметно сверхэкспрессирован в тканях GC по сравнению с таковым в нормальном контроле и мог быть независимым прогностическим маркером [121, 122]. Однако необходимы дальнейшие исследования днРНК, чтобы определить их возможное клиническое использование.

    Экзосомы

    Экзосомы, везикулы, полученные из мелких клеток, могут защищать РНК и миРНК от разрушения [123-127]. Когда экзосомы подвергались действию РНКазы, содержащиеся в них РНК были защищены от деградации, в то время как клеточная РНК расщеплялась той же самой РНКазой [126]. Экзосомы обладают большим потенциалом как для диагностики, так и для прогноза заболеваний и исключительно полезны в качестве биомаркеров рака [128]. miR-19b и miR-106a, идентифицированные в экзосомах, циркулирующих в сыворотке крови, значительно сверхэкспрессируются у людей с GC по сравнению со здоровым контролем.Более того, подтвержденные miRNAs коррелировали с лимфатическими метастазами и экспрессировались на более высоких уровнях на стадиях III и IV по сравнению с I и II стадиями в GC [129]. Сходным образом, повышенная экспрессия экзосомальных miR-21 и miR-1225-5p, выделенная жидкость для перитонеального лаважа, была обнаружена у пациентов с раком стадии T4 по сравнению с таковой у пациентов стадии T1-T3 [130]. Эти данные свидетельствуют о том, что экзосомы могут служить новыми диагностическими и терапевтическими биомаркерами для GC.

    БИОМАРКЕР ДЛЯ ЖЕЛУДКА

    Промывание желудка / желудочный сок

    Поскольку в желудочном соке можно найти много клеток слизистой оболочки, обнаружение молекулярных маркеров в желудочном соке является возможным неинвазивным подходом к скринингу на ГК.Желудочный сок может служить отличным источником биомаркеров GC, потому что они напрямую выделяются опухолью, не исключаясь печенью. Таким образом, промывание желудка представляет собой альтернативный источник для обнаружения аберрантного метилирования ДНК. Анализ уровней метилирования шести генов ( ADAM23 , GDNF , MINT25 , MLF1 , PRDM5 , RORA ) показал, что комбинация маркеров MINT25 , PRDM GDNF обладает высокой чувствительностью (95%) и специфичностью (92%) [131].Также, метилирование BARHL2 в ДНК промывания желудка или экзосомальной ДНК желудочного сока значительно ослабляется после эндоскопической резекции, указывая тем самым, что метилирование BARHL2 может быть полезным для прогнозирования рецидива опухоли [132]. Уровни PVT1 в желудочном соке пациентов с желудком были значительно выше, чем у здоровых людей. PVT1 может служить многообещающим биомаркером для раннего выявления и прогноза GC [121]. Желудочный сок miR-421, miR-21 , miR-106a и miR-129 представляют собой потенциальные биомаркеры для скрининга GC [133].

    Другой специфический биомаркер

    Микроаэрофильная спиралевидная грамотрицательная бактерия Инфекция Helicobacter pylori (H.pylori), как сообщается в клинико-эпидемиологических исследованиях, связана с инициированием GC [134]. H. pylori Цитотоксин-ассоциированный ген A (CagA) — первый идентифицированный бактериальный белок, играющий положительную роль в прогрессировании GC [135]. Молекулярный механизм, лежащий в основе CagA-позитивного H. pylori -индуцированного GC, широко изучен.CagA вызывает нарушение регуляции различных сигнальных путей, включая Wnt / β-catenin, PI3K / Akt, JNK, NF-κB, Hedgehog, JAK / ATAT, что приводит к канцерогенезу GC [136]. Интересно, что развитие EBV-позитивных GC, как было показано, вызывается активностью H. pylori CagA, через ингибирование SHP1 через проявление гиперметилирования PTPN6 [137]. Аналогичным образом, инфекция H. pylori , продуцирующая другой бактериальный токсин, вакуолизирующая токсин A (vacA), была значимо связана с повышенным риском GC [138].

    Гастрокин 1 (GKN1) представляет собой тканеспецифический белок массой 18 кДа, который значительно экспрессируется в ткани желудка и секретируется в желудок, но отсутствует в GC. Его биологическая функция до сих пор неясна, но считается, что он служит для восполнения поверхностного слоя эпителиальных клеток просвета при поддержании целостности слизистой оболочки [139]. GKN1 действует как опухолевый супрессор и модулятор апоптотических сигналов в GC. Из-за повышенного риска желудочного канцерогенеза у пациентов с более низкой экспрессией белка GKN1 также можно рассматривать как биомаркер рака, специфичного для желудка.Эпигенетические механизмы, приводящие к инактивации GKN1 , играют ключевую роль в многоступенчатом процессе желудочного канцерогенеза.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Благодаря недавнему быстрому углубленному пониманию биологии рака, особенно в области передачи сигналов молекулярными клетками и генетической и / или эпигенетической дисрегуляции, структура желудочного канцерогенеза и задействованные пути стали более ясными. Эти данные могут предоставить ценные цели для ранней диагностики ГК.Надежные прогностические и прогностические маркеры, упомянутые выше, могут способствовать улучшению результатов расширенного GC. Текущие темы биомаркера GC, основанные на различных молекулярных и генетических характеристиках в этой обзорной статье, были обобщены в таблице 1. Мы также классифицировали эти биомаркеры для ранней диагностики, прогноза рецидивов и оценки преимуществ химиотерапии (дополнительная таблица 1). Использование этих новых биомаркеров, таких как оценка уровней экспрессии различных белков и генов ( т.е.., FGFR, CDh2, PI3K, MET, VEGFR, TP53 и PD-1) и различные образцы биологических жидкостей (CTC, cfDNA, miRNAs и экзосомы) открыли новые возможности для диагностики и мониторинга пациентов с GC. И эти маркеры будут продолжать тестироваться на основе знания нового подхода, такого как NGS [140]. Это способствовало бы более индивидуализированным подходам к лечению.

    Таблица 1 Актуальные темы молекулярных маркеров, связанных с диагностикой, прогнозом, предсказанием терапевтического ответа при раке желудка. Аналитическое изменение терапевтический Прогноз Прогноз Ткань Избыточное Диаметр 9095 Tissue 9095 Tissue 9095 Tissue 9095 AI364715, GACAT1, GACAT2 Exnostic Ex- 9095 7 Диагностический / терапевтический сок Диагностика Ткань 9 0952
    Маркер Изменение Клиническое назначение Метод обнаружения Ref .
    Гены, связанные с метастазами
    Факторы роста
    HER2, FGFR, PI3K / Akt / mTOR ( PIK3CA ), VEGFR-2 Сверхэкспрессия Диагностическая / прогностическая / терапевтическая Ткань [16-18,25,32,33, 44-46,55,58]
    Регуляция клеточного цикла
    TP53 Мутация
    TP53 Мутация Диагностика Ткань [60,61,63]
    Молекула адгезии
    Е-кадгерин ( CDh2 ) Мутация / эпигенетическое изменение крови [39,40]
    Контрольная точка иммунитета
    PD-L1 Мутация Прогностическая / терапевтическая Ткань [66,67]
    Co mprehensive генный анализ
    CEACEM6, APOC1, YF13h22, CDh27, REG4, OLFM4, HOXA10, DSC2, TSPAN8, TM9SF3, FUS, COLIA1, COLIA2, APOE Прогноз терапевтического [74,75]
    ATP4B, S100A9, CYP20A1, ARPC3, DDX5 CLDN18 С пониженным регулированием Диагностический / прогностический / терапевтический Микросателлитная нестабильность Высокий уровень Прогностический / терапевтический Ткань [79,81,82]
    Эпигенетические изменения
    CDh2, CHFR, DAPK, p15297, p15297, p15297, R1529716, R1529716, R1529716, R1529716, R1529716, R15297, R15297, GSTP1 RASSF1A, RUNX3, TFPI2 Гиперметилирование Диагностическое Ткань [84-86]
    Генетический полиморфизм
    β, IL-1RN , CD44 SNP Prognostic Ткань [89, 90]
    TP53, SYNE1, PKMD1, LRP1BIK3, CDH2, PKKID2, LRP1BIK3, CDH2, P CD274, PDCD1LG2 Варианты / мутации числа копий Диагностический / прогностический / терапевтический Ткань [91,92]
    Циркулирующие опухолевые клетки
    CD446, ​​v957 в кислороде Диагностическое / терапевтическое Кровь [96]
    пан-СК, Е-кадгерин Снижение экспрессии Процесс EMT Кровь [97]
    HER2 Кровь [99]
    Циркулирующая бесклеточная ДНК
    Промотор APC 1, RASSF1A Гиперметилирование гностик Кровь / плазма [102]
    ERBB2 Варианты количества копий Терапевтический Плазма [26]
    MicroRNA 23 miRNA 9095a2 9095-21 , miR-27a, miR-106b-25, miR-130b, miR-199a, miR-215, miR-222-221, miR-370 Повышенная регуляция Диагностический / прогностический / терапевтический Кровь / плазма [108,111]
    miR-29a, miR-101, miR-125a, miR-129, miR-148b, miR-181c, miR-212, miR-218, miR-335, miR-375, miR- 449, miR-486, miR-512 Повышенная регуляция Диагностическая / прогностическая / терапевтическая Кровь / плазма [108,111]
    Бесклеточные miRNA
    miR-21 и mi Повышенная регулировка Диагностика / прогноз Кровь [113]
    miR-20b, 125a, 137, 141, 146a, 196a, 206, 2 18, 486-5p Повышенная регуляция Прогноз Кровь / плазма [114]
    miR10b-5p, miR132-3p, miR185-5p, miR195-5p, miR-20a3p, miR2929 с повышенной регуляцией Prognostic Plasma [115]
    Длинные некодирующие РНК
    ncRuPAR с пониженной регуляцией С пониженной регулировкой Prognostic Ткань [120]
    PVT1 Сверхрегулируемая Prognostic MiR-19b, miR-106a с повышением уровня Диагностический / прогностический Плазма [129]
    miR-21, miR-1225-5p с повышением PLF [130]
    Желудочно-специфический биомаркер
    ADAM23, GDNF, MINT25, MLF1, PRDM5, RORA Гиперметилирование Gastric Диагностическое промывание желудка
    BARHL2 Гиперметилирование Диагностическое / терапевтическое Промывание желудка / сок [132]
    PVT1 Регулируемый с повышением Диагностический / прогностический miR-421, miR-21, miR-106a, miR-129 Повышенная регуляция Диагностика Желудочный сок [133]
    CagA Диагностика [137]
    VacA с повышенным регулированием Диагностика Ткань [138]
    Гастрокин 1 Инактивация Прогностический Ткань [139]

    ПЕРСПЕКТИВЫ НА БУДУЩЕЕ

    Хотя биологические исследователи показали множество новых открытий в отношении биомаркеров GC в многочисленных публикациях, только обычные биомаркеры (CEA, CA19-9, и т. Д. .) и HER2 все еще используются в клинической практике. Срочно ожидается разработка биомаркеров, которые будут обычными, неинвазивными, высокоспецифичными, способными к раннему обнаружению и ведущими к выбору лечения. Идеальные биомаркеры для раннего выявления рака должны быть активированы у большинства пациентов с высоким уровнем в раковых тканях.

    GC — очень гетерогенное заболевание, при котором даже сходные клинические и патологические признаки приводят к разным результатам, что позволяет предположить, что предыдущие системы стадирования, возможно, расширились до предела их полезности для прогнозирования результатов и лечения пациентов.Таким образом, необходима новая классификация пациентов с ГК для обеспечения профилактических и терапевтических подходов на основе анализа генома и клинических данных. В последнее время геномная характеристика GC привела к разработке новой классификации Исследовательской сетью Атласа генома рака (TCGA). Разделение GC на четыре молекулярных типа: (1) опухоли, положительные для EBV, (2) опухоли с высоким MSI, (3) геномно стабильные опухоли и (4) опухоли с хромосомной нестабильностью, позволяет идентифицировать пациентов на основе молекулярной особенности [67].Будущие стратегии, направленные на преобразование молекулярной классификации и профилирования опухолей в терапевтические мишени и прогностические биомаркеры в GC, будут полезны. Подтип EBV-позитивного рака характеризуется повторяющимися мутациями PIK3CA и ARID1A и высокой экспрессией PD-L1 и PD-L2, крайним гиперметилированием ДНК, что должно быть хорошим кандидатом в качестве диагностических и терапевтических биомаркеров. Ингибирование метилирования ДНК и подавление иммунных контрольных точек являются многообещающей мишенью этого подтипа.Подтип MSI-high часто обнаруживает мутации нескольких генов, таких как HER2 и HER3. Таким образом, помимо MSI, семейство ErB может быть значительным биомаркером этого подтипа. Как упоминалось ранее, опухоли желудка с высоким MSI представляют собой высокую частоту экспрессии PD-L1. Следовательно, этот подтип может быть основным кандидатом на терапию против PD-1. Геномно стабильный подтип имеет несколько соматических изменений числа копий, но включает мутации ARID1A и RHOA или слияния генов CLDN18-ARHGAP .RhoA и родственные ему гены могут действовать как терапевтический биомаркер этого подтипа. Подтип с хромосомной нестабильностью богат мутациями TP53 и имеет относительно многочисленные амплификации генов RTK. Следовательно, этот подтип может быть целевой терапией для RTK, включая EGFR и VEGF. Молекулярная классификация ГХ дополнительно подчеркнет необходимость идентификации и использования молекулярных биомаркеров.

    Полногеномное исследование транскриптомов рака выявило много новых генов-кандидатов.Напротив, списки генов-кандидатов, полученные на основе всестороннего анализа генов, значительно различаются в отдельных исследованиях. Следовательно, важно определить ключевых игроков, которые могут быть исследованы для разработки биомаркеров и потенциальных клиентов для более эффективного лечения рака. С другой стороны, что касается молекулярных нацеленных агентов, их молекулы-мишени и родственные гены могут быть пригодны для более точного прогнозирования ответа на лечение.

    Открытие точного биомаркера, тесно связанного с разработкой ГК, также может быть применено к лечению.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *