От чего погибают рецепторы дофаминовых клеток: Коварный мозг. Почему гибнут «черные» нейроны и как это остановить

Содержание

Коварный мозг. Почему гибнут «черные» нейроны и как это остановить

https://ria.ru/20200611/1572643126.html

Коварный мозг. Почему гибнут «черные» нейроны и как это остановить

Коварный мозг. Почему гибнут «черные» нейроны и как это остановить — РИА Новости, 11.06.2020

Коварный мозг. Почему гибнут «черные» нейроны и как это остановить

В мире, по разным данным, от десяти до шестнадцати миллионов человек страдают болезнью Паркинсона, и ВОЗ прогнозирует, что к середине века этот показатель как… РИА Новости, 11.06.2020

2020-06-11T08:00

2020-06-11T08:00

2020-06-11T17:00

наука

сша

тайвань

воз

российская академия наук

здоровье

дальний восток

биология

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/05/0e/1571456949_0:0:1440:810_1920x0_80_0_0_67ebf7bc435b36961f201d818ef78899.jpg

МОСКВА, 11 июн — РИА Новости, Татьяна Пичугина. В мире, по разным данным, от десяти до шестнадцати миллионов человек страдают болезнью Паркинсона, и ВОЗ прогнозирует, что к середине века этот показатель как минимум удвоится. Патология развивается незаметно долгие годы, затем быстро прогрессирует, сокращая продолжительность жизни. Этот недуг неизлечим, поэтому крайне важно диагностировать его как можно раньше.Нейроны и дофаминВ среднем мозге есть группа нейронов, богатых темным пигментом нейромеланином, — черная субстанция. Их отростки достигают других отделов мозга, в первую очередь стриатума (полосатого тела). Здесь они выделяют дофамин — сигнальную молекулу, регулирующую работу мышц. Если его синтез и обмен в норме, мышцы своевременно сокращаются и расслабляются, нет — их тонус повышен.Гибель нейронов в черной субстанции ведет к постоянной нехватке дофамина и, как следствие, тяжелому нарушению двигательной функции — болезни Паркинсона. Ее симптомы — проблемы с координацией, скованность движений, замедленность, сутулость, тремор конечностей.Заболевание быстро прогрессирует, лечению не поддается, заместительная терапия лишь временно улучшает состояние. Человек постепенно превращается в инвалида, его ждет преждевременная смерть. Болезнью Паркинсона страдали многие известные люди — в том числе американский боксер Мухаммед Али, советский актер Михаил Ульянов, папа римский Иоанн Павел II. Недавно об этом диагнозе сообщил британский рок-певец Оззи Осборн.Сложности ранней диагностикиНекоторые признаки болезни Паркинсона проявляются за несколько лет до явного нарушения движений. Пропадает обоняние, в фазе быстрого сна человек сбрасывает предметы с тумбочки, задевает спящего рядом, может свалиться с верхней полки в поезде. Каждый из этих симптомов характерен для множества патологий, но в совокупности они указывают на скрытое течение болезни Паркинсона (домоторную фазу).Уточнение диагноза занимает несколько месяцев или даже лет. В спорных случаях прибегают к позитронно-эмиссионной (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).»Вводим в организм радиоизотопные препараты, они включаются в метаболизм нейронов, синтезирующих дофамин. Сканируем мозг и смотрим, как идет синтез. Эти методы позволяют поставить диагноз за несколько лет до двигательных нарушений», — рассказывает профессор, член-корреспондент РАН Сергей Иллариошкин, руководитель отдела исследований мозга Научного центра неврологии.Правда, сделать ПЭТ и ОФЭКТ удается очень редко: эти процедуры главным образом предназначены для онкологии. Более доступны транскраниальная сонография (УЗИ головного мозга) и МРТ на аппаратах с высокой интенсивностью магнитного поля, тоже фиксирующие признаки деградации черной субстанции. Однако у всей нынешней диагностики болезни Паркинсона общая проблема — она эффективна только в сочетании с клиническими симптомами.Как любая нейродегенеративная патология, связанная с гибелью определенной группы нейронов, болезнь Паркинсона очень коварна. Все начинается в относительно молодом возрасте и медленно развивается долгие годы, не давая о себе знать. Виной тому — исключительная пластичность мозга. Чтобы компенсировать потерю нервных клеток, оставшиеся работают активнее — больше генерируют дофамина, нейроны-мишени становятся чувствительнее к нему, и только когда все возможности исчерпаны, нервная система выходит из строя с очевидными симптомами.»Клиника возникает после гибели 50-55% клеток в черной субстанции. Лечить уже поздно. Поэтому и превентивная терапия, такая как антиоксиданты и прочее, неэффективна. Ее надо применять, пока погибло не больше 15-20% нейронов. Но как распознать патологию на этой стадии? Отсюда идея биомаркеров — веществ в организме, указывающих на патогенный процесс или предрасположенность к нему задолго до клинических симптомов», — объясняет профессор.РНК как биомаркеры «Одна из серьезных проблем любой нейродегенеративной патологии в том, что для исследования доступна, по сути, только кровь пациентов. Конечно, много работ с мозгом умерших, но искать там маркеры ранней стадии заболевания не очень правильно после многих лет болезни, ее активного лечения, на фоне других частых, характерных для пожилого возраста заболеваний — сердечно-сосудистых, рака», — говорит доктор биологических наук Петр Сломинский, заведующий лабораторией молекулярной генетики наследственных болезней в Институте молекулярной генетики РАН.Его группа ищет в крови пациентов молекулы — предвестники болезни Паркинсона: микро-РНК, мРНК.»Гибель нейронов в черной субстанции сопровождают выраженные изменения в экспрессии генов, и мы предполагаем, что то же самое происходит в клетках крови. Гипотеза основана на том, что в лимфоцитах периферической крови экспрессируется ряд генов, связанных с обменом дофамина», — уточняет ученый.Расчет на то, что гематоэнцефалический барьер — условная граница, запрещающая обмен веществами между мозгом и остальным организмом, — не такой уж непроницаемый и деградация черной субстанции как-то отзовется в периферической крови. Задача — определить группу генов, которые по-разному действуют у больных и здоровых, сравнив их транскриптом — всей совокупностью РНК клеток.»Для такого исследования особенно подходят образцы крови людей на самой начальной стадии заболевания — до лечения, возможно, влияющего на экспрессию генов. Поэтому пробы берут у пациентов с диагнозом «предполагаемая болезнь Паркинсона» и, через несколько месяцев, — у тех, кому диагноз подтвердили», — продолжает он.Чтобы создать полноценную панель биомаркеров, нужно много образцов. Идеально было бы наблюдать большую группу людей, регулярно тестировать, выявлять группы риска и потом сравнивать с теми, у кого диагностируют болезнь, а это один процент среди лиц старше 60 лет, независимо от места проживания, этнического происхождения. Поэтому исследование должно быть длительным — необходимо следить за состоянием человека как минимум несколько лет.Проблема еще и в том, что анализы микро-РНК и мРНК пока неудобны для профилактического скрининга в клинических лабораториях. Требуется ПЦР, а это время, достаточно дорогое оборудование, трудоемкие процедуры. Надежда на то, что когда специфичные для болезни Паркинсона молекулы найдут, появятся и доступные методы их исследования — с учетом того, какой мощный рывок происходит сейчас по экспресс-тестам РНК-содержащих вирусов.Хор генетических мутацийВ мозге много белка альфа-синуклеина, который участвует в обмене сигналами между нервными клетками, но все его функции не до конца понятны. В здоровых нейронах этот белок, отработав, разрушается, при патологии же накапливается, его длинные нити — фибриллы слипаются в конгломераты (тельца Леви) и становятся токсичными. Мутация в гене альфа-синуклеина приводит к одной из наследственных форм болезни Паркинсона.Примерно в одном случае из десяти у этой патологии генетические причины. Чаще всего это мутации в генах LRRK2 или PARK8, кодирующих соответственно белки дардарин и паркин. Они вовлечены в многие биохимические процессы в разных типах клеток, но почему-то сбой в них оборачивается образованием телец Леви и гибелью в первую очередь дофаминергических нейронов в черной субстанции.»Очевидно, белок альфа-синуклеин важен для патологии, но в нем ли первопричина? Есть заболевания, когда он тоже откладывается, например слабоумие с тельцами Леви, — вступает в разговор доктор биологических наук Мария Шадрина, коллега и соавтор Сломинского. — Тут немало параллелей с болезнью Альцгеймера, которая встречается несколько чаще, чем Паркинсона. Там также гибнут нейроны определенного типа, холинергические в гиппокампе, а в мозге накапливается белок бета-амилоид. И эта болезнь скрытно развивается много лет, прежде чем у человека ослабеют память и другие когнитивные функции».В гипотезах, объясняющих возникновение обеих болезней, недостатка нет. Это и нейровоспаление, запускаемое перенесенной в молодости вирусной инфекцией, и нейротоксины в окружающей среде, например гербициды, и модный сейчас микробиом кишечника, который подозревают в порче альфа-синуклеина.Проверить все это в эксперименте не так-то просто. Грызуны — излюбленные лабораторные модели биологов — не болеют Паркинсоном.»Чтобы имитировать болезнь, мыши вводят токсин и уже через шесть часов наблюдают гибель нейронов в черной субстанции, резкое снижение дофамина. У человека эта стадия длится десятки лет. С другой стороны, на грызунах можно промоделировать наследственные формы заболевания, введя в геном мутации», — поясняет Сломинский.Эксперимент с близнецамиСейчас ученым представился уникальный шанс — среди пациентов на Дальнем Востоке нашли троих с монозиготными близнецами, не болеющими болезнью Паркинсона.»Они росли вместе, живут в одном регионе, работа не связана с токсинами. ДНК идентичные, так что если и есть генетическая предрасположенность, то на нее наложились другие факторы», — говорит Мария Шадрина.Задача — проанализировать транскриптом близнецов, найти гены, которые экспрессируются у них по-разному, установить регулирующие их микро-РНК и связать с болезнью Паркинсона. Однако вопрос о первопричинах патологии остается открытым.»Одно из объяснений — митохондриальный геном, который передается от матери. У близнецов он разный. Митохондрии размножаются в клетке простым делением и быстро мутируют. Как раз изменение в энергетике клетки, за которую отвечают митохондрии, — один из признаков болезни Паркинсона, — приводит пример Сергей Иллариошкин. Он не исключает и того, что у второго близнеца болезнь проявится позднее. — Мы можем проверить его на ПЭТ, сделать ЭЭГ-видеополисомнографию, чтобы посмотреть реакции в фазе быстрого сна, оценить структуру нигросомы (скопления дофаминовых нейронов) по данным 3-Тесла МРТ в новом режиме. Не исключено, что болезнь уже развивается. Такие примеры есть». Как растят нейроныПлюрипотентные стволовые клетки также позволяет исследовать болезнь Паркинсона. Фактически это зародыши, способные превратиться в любой вид зрелых клеток, в том числе нейроны.Раньше стволовые клетки брали из абортивного материала, плаценты. Теперь, благодаря открытию японского ученого Синьи Яманаки, их можно получить из ткани взрослого человека. Надо немного похимичить в лаборатории, чтобы искусственно состарить, и пожалуйста — зрелые нейроны в чашке Петри. Других вариантов взять их у живого пациента нет.»Мы создали первую в России коллекцию клеточных линий от пятидесяти пациентов с болезнью Паркинсона. От трех уже есть индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Имеются и трансгенные нейроны, в ДНК которых с помощью системы CRISPR-Cas9 вставили биосенсоры. Они подсвечивают разные процессы на клеточном уровне, например накопление активных форм кислорода», — рассказывает Сергей Медведев из лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН.Вместе с коллегами из Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова и Международного томографического центра СО РАН они на таких искусственных нейронах черной субстанции испытают потенциальные лекарства, замедляющие их гибель, ищут генетические факторы болезни и биомаркеры.Нагрузочный тест»Еще ни одного человека не вылечили от болезни Паркинсона. Мы не можем остановить гибель нейронов, потому что не знаем причины. А их может быть огромное количество. Стратегия борьбы направлена на раннюю диагностику и превентивную нейропротекторную терапию, чтобы максимально замедлить процесс. Идеально, если порог гибели нейронов, при котором проявляются клинические симптомы, — это потеря 70-80 процентов дофамина, наступит в возрасте 120-150 лет. Человек будет болеть, но качество жизни останется приемлемым», — рассуждает академик Михаил Угрюмов, заведующий лабораторией нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития имени Н. К. Кольцова РАН.В его лаборатории получают мышей с самой ранней стадией болезни Паркинсона. Затем в их крови ищут совпадения с потенциальными биомаркерами, обнаруженными в крови пациентов с подтвержденным диагнозом.»Известны десятки биомаркеров и ни одного специфичного, поскольку находим их и при других заболеваниях. В любом случае нужно использовать набор маркеров, но даже по ним диагноз все равно не будет окончательным», — отмечает исследователь.Он предлагает создать нагрузочный тест для выявления болезни. В психиатрии и неврологии этот подход не используют, а в других областях медицины — вполне. Например, есть тест толерантности к глюкозе при диагностике сахарного диабета.Ученые уже подобрали вещество, которое блокирует синтез дофамина в мозге и дозу, временно усиливающую симптомы при патологии, без побочных эффектов. Эксперименты на мышах прошли успешно, теперь вместе коллегами из Тайваня исследователи готовят испытания на приматах.»Есть основания считать, что эта диагностика будет специфична», — подчеркивает академик.Неудача клеточных технологийВ отличие от клеток кожи или крови, нейроны в головном мозге не возобновляются. Они образуются у эмбриона в возрасте от восьми до 15 недель. По мере старения организма гибнут: в среднем каждые десять лет мозг лишается четырех процентов нервных клеток.При нейродегенеративном заболевании, по неизвестным пока причинам, скорость гибели нейронов увеличивается в разы. И хотя в гиппокампе и стриатуме есть стволовые клетки-предшественники, доказать, что они замещают погибшие, не удалось.В начале 1990-х с развитием клеточных технологий возникла идея пересаживать пациентам донорские здоровые нейроны.»Шведский профессор Андрес Бьорклунд провел эксперименты на мышах, у которых нейротоксинами вызывали болезнь Паркинсона. Однако пересаженные от здорового животного нейроны погибали. Тогда он пересадил больным грызунам нейроны от эмбриона, и у них восстановилось поведение. Это был триумф», — вспоминает Михаил Угрюмов.На этой волне Бьорклунд запустил в ЕС программу клинических испытаний клеточных технологий для лечения болезни Паркинсона. В ней участвовали шесть стран. Угрюмов руководил научной группой из России. Всего у нас выполнили 13 операций по пересадке нейронов.»Брали абортивный материал, вырезали ту область мозга, где должны были сформироваться дофаминергические нейроны, делали суспензию и вводили пациенту туда, где был дефицит дофамина. Операция нетравматичная, под местной анестезией. За десять лет во всех европейских странах — участницах консорциума собрали большой материл. Состояние пациентов улучшалось, но через полгода болезнь возвращалась», — говорит ученый.В США получили те же результаты. Усовершенствование клеточных технологий ситуацию не изменило.»Везде применяют одну методологию: испытывают терапию на грызунах, потом на людях. Картина общая: стопроцентный успех на животных, никакого стойкого эффекта на людях», — резюмирует академик.Мозг человека слишком сложно устроен, полагает он. Нейроны нельзя пересадить в черную субстанцию, где для них подходящая окружающая среда, потому что во взрослом мозге они не смогут прорасти в другой отдел. Поэтому их имплантируют сразу туда, где требуется дофамин, — в стриатум.Мозг мыши залит разными сигнальными веществами, все нейроны работают в этом коктейле. У человека нейроны специализированы, у них свои сигнальные вещества, причем доставка их должна быть направленной. Нейрон управляется не по всей поверхности, а в точках — синаптических контактах. И каждый связан с десятью-пятнадцатью тысячами других строго определенных нейронов. Все это должна заново сформировать клетка, которую пересадили. В ближайшие лет пятьдесят, по мнению Михаила Угрюмова, эта задача, скорее всего, неразрешима.

https://ria.ru/20200121/1563686276.html

https://ria.ru/20180411/1518342108.html

https://ria.ru/20200605/1572536474.html

https://ria.ru/20200514/1571367164.html

https://ria.ru/20191122/1561496320.html

https://ria.ru/20200526/1572006965.html

https://ria.ru/20200112/1563266949.html

сша

тайвань

дальний восток

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/05/0e/1571456949_180:0:1260:810_1920x0_80_0_0_abdde4f94106d6b2c6b1a05f7ecbcd11.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

сша, тайвань, воз, российская академия наук, здоровье, дальний восток, биология, генетика, болезнь паркинсона

МОСКВА, 11 июн — РИА Новости, Татьяна Пичугина. В мире, по разным данным, от десяти до шестнадцати миллионов человек страдают болезнью Паркинсона, и ВОЗ прогнозирует, что к середине века этот показатель как минимум удвоится. Патология развивается незаметно долгие годы, затем быстро прогрессирует, сокращая продолжительность жизни. Этот недуг неизлечим, поэтому крайне важно диагностировать его как можно раньше.

Нейроны и дофамин

В среднем мозге есть группа нейронов, богатых темным пигментом нейромеланином, — черная субстанция. Их отростки достигают других отделов мозга, в первую очередь стриатума (полосатого тела). Здесь они выделяют дофамин — сигнальную молекулу, регулирующую работу мышц. Если его синтез и обмен в норме, мышцы своевременно сокращаются и расслабляются, нет — их тонус повышен.

Гибель нейронов в черной субстанции ведет к постоянной нехватке дофамина и, как следствие, тяжелому нарушению двигательной функции — болезни Паркинсона. Ее симптомы — проблемы с координацией, скованность движений, замедленность, сутулость, тремор конечностей.

Заболевание быстро прогрессирует, лечению не поддается, заместительная терапия лишь временно улучшает состояние. Человек постепенно превращается в инвалида, его ждет преждевременная смерть. Болезнью Паркинсона страдали многие известные люди — в том числе американский боксер Мухаммед Али, советский актер Михаил Ульянов, папа римский Иоанн Павел II. Недавно об этом диагнозе сообщил британский рок-певец Оззи Осборн.

Сложности ранней диагностики

Некоторые признаки болезни Паркинсона проявляются за несколько лет до явного нарушения движений. Пропадает обоняние, в фазе быстрого сна человек сбрасывает предметы с тумбочки, задевает спящего рядом, может свалиться с верхней полки в поезде. Каждый из этих симптомов характерен для множества патологий, но в совокупности они указывают на скрытое течение болезни Паркинсона (домоторную фазу).

Уточнение диагноза занимает несколько месяцев или даже лет. В спорных случаях прибегают к позитронно-эмиссионной (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).

«Вводим в организм радиоизотопные препараты, они включаются в метаболизм нейронов, синтезирующих дофамин. Сканируем мозг и смотрим, как идет синтез. Эти методы позволяют поставить диагноз за несколько лет до двигательных нарушений», — рассказывает профессор, член-корреспондент РАН Сергей Иллариошкин, руководитель отдела исследований мозга Научного центра неврологии.

21 января 2020, 18:15КультураУ Оззи Осборна диагностировали болезнь Паркинсона

Правда, сделать ПЭТ и ОФЭКТ удается очень редко: эти процедуры главным образом предназначены для онкологии. Более доступны транскраниальная сонография (УЗИ головного мозга) и МРТ на аппаратах с высокой интенсивностью магнитного поля, тоже фиксирующие признаки деградации черной субстанции. Однако у всей нынешней диагностики болезни Паркинсона общая проблема — она эффективна только в сочетании с клиническими симптомами.

Как любая нейродегенеративная патология, связанная с гибелью определенной группы нейронов, болезнь Паркинсона очень коварна. Все начинается в относительно молодом возрасте и медленно развивается долгие годы, не давая о себе знать. Виной тому — исключительная пластичность мозга. Чтобы компенсировать потерю нервных клеток, оставшиеся работают активнее — больше генерируют дофамина, нейроны-мишени становятся чувствительнее к нему, и только когда все возможности исчерпаны, нервная система выходит из строя с очевидными симптомами.

«Клиника возникает после гибели 50-55% клеток в черной субстанции. Лечить уже поздно. Поэтому и превентивная терапия, такая как антиоксиданты и прочее, неэффективна. Ее надо применять, пока погибло не больше 15-20% нейронов. Но как распознать патологию на этой стадии? Отсюда идея биомаркеров — веществ в организме, указывающих на патогенный процесс или предрасположенность к нему задолго до клинических симптомов», — объясняет профессор.

РНК как биомаркеры

«Одна из серьезных проблем любой нейродегенеративной патологии в том, что для исследования доступна, по сути, только кровь пациентов. Конечно, много работ с мозгом умерших, но искать там маркеры ранней стадии заболевания не очень правильно после многих лет болезни, ее активного лечения, на фоне других частых, характерных для пожилого возраста заболеваний — сердечно-сосудистых, рака», — говорит доктор биологических наук Петр Сломинский, заведующий лабораторией молекулярной генетики наследственных болезней в Институте молекулярной генетики РАН.

Его группа ищет в крови пациентов молекулы — предвестники болезни Паркинсона: микро-РНК, мРНК.

«Гибель нейронов в черной субстанции сопровождают выраженные изменения в экспрессии генов, и мы предполагаем, что то же самое происходит в клетках крови. Гипотеза основана на том, что в лимфоцитах периферической крови экспрессируется ряд генов, связанных с обменом дофамина», — уточняет ученый.

11 апреля 2018, 08:00НаукаЛишенные «гормона счастья»: что известно о болезни Паркинсона

Расчет на то, что гематоэнцефалический барьер — условная граница, запрещающая обмен веществами между мозгом и остальным организмом, — не такой уж непроницаемый и деградация черной субстанции как-то отзовется в периферической крови. Задача — определить группу генов, которые по-разному действуют у больных и здоровых, сравнив их транскриптом — всей совокупностью РНК клеток.

«Для такого исследования особенно подходят образцы крови людей на самой начальной стадии заболевания — до лечения, возможно, влияющего на экспрессию генов. Поэтому пробы берут у пациентов с диагнозом «предполагаемая болезнь Паркинсона» и, через несколько месяцев, — у тех, кому диагноз подтвердили», — продолжает он.

Чтобы создать полноценную панель биомаркеров, нужно много образцов. Идеально было бы наблюдать большую группу людей, регулярно тестировать, выявлять группы риска и потом сравнивать с теми, у кого диагностируют болезнь, а это один процент среди лиц старше 60 лет, независимо от места проживания, этнического происхождения. Поэтому исследование должно быть длительным — необходимо следить за состоянием человека как минимум несколько лет.

Проблема еще и в том, что анализы микро-РНК и мРНК пока неудобны для профилактического скрининга в клинических лабораториях. Требуется ПЦР, а это время, достаточно дорогое оборудование, трудоемкие процедуры. Надежда на то, что когда специфичные для болезни Паркинсона молекулы найдут, появятся и доступные методы их исследования — с учетом того, какой мощный рывок происходит сейчас по экспресс-тестам РНК-содержащих вирусов.

5 июня 2020, 18:00НаукаУченые обосновали необходимость еще одного теста при COVID-19

Хор генетических мутаций

В мозге много белка альфа-синуклеина, который участвует в обмене сигналами между нервными клетками, но все его функции не до конца понятны. В здоровых нейронах этот белок, отработав, разрушается, при патологии же накапливается, его длинные нити — фибриллы слипаются в конгломераты (тельца Леви) и становятся токсичными. Мутация в гене альфа-синуклеина приводит к одной из наследственных форм болезни Паркинсона.

Примерно в одном случае из десяти у этой патологии генетические причины. Чаще всего это мутации в генах LRRK2 или PARK8, кодирующих соответственно белки дардарин и паркин. Они вовлечены в многие биохимические процессы в разных типах клеток, но почему-то сбой в них оборачивается образованием телец Леви и гибелью в первую очередь дофаминергических нейронов в черной субстанции.

«Очевидно, белок альфа-синуклеин важен для патологии, но в нем ли первопричина? Есть заболевания, когда он тоже откладывается, например слабоумие с тельцами Леви, — вступает в разговор доктор биологических наук Мария Шадрина, коллега и соавтор Сломинского. — Тут немало параллелей с болезнью Альцгеймера, которая встречается несколько чаще, чем Паркинсона. Там также гибнут нейроны определенного типа, холинергические в гиппокампе, а в мозге накапливается белок бета-амилоид. И эта болезнь скрытно развивается много лет, прежде чем у человека ослабеют память и другие когнитивные функции».

В гипотезах, объясняющих возникновение обеих болезней, недостатка нет. Это и нейровоспаление, запускаемое перенесенной в молодости вирусной инфекцией, и нейротоксины в окружающей среде, например гербициды, и модный сейчас микробиом кишечника, который подозревают в порче альфа-синуклеина.

Проверить все это в эксперименте не так-то просто. Грызуны — излюбленные лабораторные модели биологов — не болеют Паркинсоном.

«Чтобы имитировать болезнь, мыши вводят токсин и уже через шесть часов наблюдают гибель нейронов в черной субстанции, резкое снижение дофамина. У человека эта стадия длится десятки лет. С другой стороны, на грызунах можно промоделировать наследственные формы заболевания, введя в геном мутации», — поясняет Сломинский.

Эксперимент с близнецами

Сейчас ученым представился уникальный шанс — среди пациентов на Дальнем Востоке нашли троих с монозиготными близнецами, не болеющими болезнью Паркинсона.

«Они росли вместе, живут в одном регионе, работа не связана с токсинами. ДНК идентичные, так что если и есть генетическая предрасположенность, то на нее наложились другие факторы», — говорит Мария Шадрина.

Задача — проанализировать транскриптом близнецов, найти гены, которые экспрессируются у них по-разному, установить регулирующие их микро-РНК и связать с болезнью Паркинсона. Однако вопрос о первопричинах патологии остается открытым.

«Одно из объяснений — митохондриальный геном, который передается от матери. У близнецов он разный. Митохондрии размножаются в клетке простым делением и быстро мутируют. Как раз изменение в энергетике клетки, за которую отвечают митохондрии, — один из признаков болезни Паркинсона, — приводит пример Сергей Иллариошкин. Он не исключает и того, что у второго близнеца болезнь проявится позднее. — Мы можем проверить его на ПЭТ, сделать ЭЭГ-видеополисомнографию, чтобы посмотреть реакции в фазе быстрого сна, оценить структуру нигросомы (скопления дофаминовых нейронов) по данным 3-Тесла МРТ в новом режиме. Не исключено, что болезнь уже развивается. Такие примеры есть».

14 мая 2020, 08:00НаукаПерезагрузка организма. Как одним уколом вернуть здоровье

Как растят нейроны

Плюрипотентные стволовые клетки также позволяет исследовать болезнь Паркинсона. Фактически это зародыши, способные превратиться в любой вид зрелых клеток, в том числе нейроны.

Раньше стволовые клетки брали из абортивного материала, плаценты. Теперь, благодаря открытию японского ученого Синьи Яманаки, их можно получить из ткани взрослого человека. Надо немного похимичить в лаборатории, чтобы искусственно состарить, и пожалуйста — зрелые нейроны в чашке Петри. Других вариантов взять их у живого пациента нет.

«Мы создали первую в России коллекцию клеточных линий от пятидесяти пациентов с болезнью Паркинсона. От трех уже есть индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Имеются и трансгенные нейроны, в ДНК которых с помощью системы CRISPR-Cas9 вставили биосенсоры. Они подсвечивают разные процессы на клеточном уровне, например накопление активных форм кислорода», — рассказывает Сергей Медведев из лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН.

Вместе с коллегами из Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова и Международного томографического центра СО РАН они на таких искусственных нейронах черной субстанции испытают потенциальные лекарства, замедляющие их гибель, ищут генетические факторы болезни и биомаркеры.

Нагрузочный тест

«Еще ни одного человека не вылечили от болезни Паркинсона. Мы не можем остановить гибель нейронов, потому что не знаем причины. А их может быть огромное количество. Стратегия борьбы направлена на раннюю диагностику и превентивную нейропротекторную терапию, чтобы максимально замедлить процесс. Идеально, если порог гибели нейронов, при котором проявляются клинические симптомы, — это потеря 70-80 процентов дофамина, наступит в возрасте 120-150 лет. Человек будет болеть, но качество жизни останется приемлемым», — рассуждает академик Михаил Угрюмов, заведующий лабораторией нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития имени Н. К. Кольцова РАН.

В его лаборатории получают мышей с самой ранней стадией болезни Паркинсона. Затем в их крови ищут совпадения с потенциальными биомаркерами, обнаруженными в крови пациентов с подтвержденным диагнозом.

«Известны десятки биомаркеров и ни одного специфичного, поскольку находим их и при других заболеваниях. В любом случае нужно использовать набор маркеров, но даже по ним диагноз все равно не будет окончательным», — отмечает исследователь.

Он предлагает создать нагрузочный тест для выявления болезни. В психиатрии и неврологии этот подход не используют, а в других областях медицины — вполне. Например, есть тест толерантности к глюкозе при диагностике сахарного диабета.

Ученые уже подобрали вещество, которое блокирует синтез дофамина в мозге и дозу, временно усиливающую симптомы при патологии, без побочных эффектов. Эксперименты на мышах прошли успешно, теперь вместе коллегами из Тайваня исследователи готовят испытания на приматах.

«Есть основания считать, что эта диагностика будет специфична», — подчеркивает академик.

22 ноября 2019, 23:51НаукаУченые назвали новую причину болезни Паркинсона

Неудача клеточных технологий

В отличие от клеток кожи или крови, нейроны в головном мозге не возобновляются. Они образуются у эмбриона в возрасте от восьми до 15 недель. По мере старения организма гибнут: в среднем каждые десять лет мозг лишается четырех процентов нервных клеток.

При нейродегенеративном заболевании, по неизвестным пока причинам, скорость гибели нейронов увеличивается в разы. И хотя в гиппокампе и стриатуме есть стволовые клетки-предшественники, доказать, что они замещают погибшие, не удалось.

В начале 1990-х с развитием клеточных технологий возникла идея пересаживать пациентам донорские здоровые нейроны.

«Шведский профессор Андрес Бьорклунд провел эксперименты на мышах, у которых нейротоксинами вызывали болезнь Паркинсона. Однако пересаженные от здорового животного нейроны погибали. Тогда он пересадил больным грызунам нейроны от эмбриона, и у них восстановилось поведение. Это был триумф», — вспоминает Михаил Угрюмов.

На этой волне Бьорклунд запустил в ЕС программу клинических испытаний клеточных технологий для лечения болезни Паркинсона. В ней участвовали шесть стран. Угрюмов руководил научной группой из России. Всего у нас выполнили 13 операций по пересадке нейронов.

26 мая 2020, 14:36НаукаУченые из стволовых клеток вырастили мозг человеческого эмбриона

«Брали абортивный материал, вырезали ту область мозга, где должны были сформироваться дофаминергические нейроны, делали суспензию и вводили пациенту туда, где был дефицит дофамина. Операция нетравматичная, под местной анестезией. За десять лет во всех европейских странах — участницах консорциума собрали большой материл. Состояние пациентов улучшалось, но через полгода болезнь возвращалась», — говорит ученый.

В США получили те же результаты. Усовершенствование клеточных технологий ситуацию не изменило.

«Везде применяют одну методологию: испытывают терапию на грызунах, потом на людях. Картина общая: стопроцентный успех на животных, никакого стойкого эффекта на людях», — резюмирует академик.

Мозг человека слишком сложно устроен, полагает он. Нейроны нельзя пересадить в черную субстанцию, где для них подходящая окружающая среда, потому что во взрослом мозге они не смогут прорасти в другой отдел. Поэтому их имплантируют сразу туда, где требуется дофамин, — в стриатум.

Мозг мыши залит разными сигнальными веществами, все нейроны работают в этом коктейле. У человека нейроны специализированы, у них свои сигнальные вещества, причем доставка их должна быть направленной.

Нейрон управляется не по всей поверхности, а в точках — синаптических контактах. И каждый связан с десятью-пятнадцатью тысячами других строго определенных нейронов. Все это должна заново сформировать клетка, которую пересадили. В ближайшие лет пятьдесят, по мнению Михаила Угрюмова, эта задача, скорее всего, неразрешима.

12 января 2020, 08:00НаукаЕшь и умней. Какая пища нравится мозгу и от какой он страдает

Расстроенная психика: Как возникает зависимость

Как правило, наградой считается то, что дарит нам чувство счастья или хорошее настроение. Наградой может быть шоколадный торт, новый гаджет или прекрасное произведение искусства. Представления нейробиологов о наградах немного отличаются: по их мнению, награда — это любой объект или процесс, который запускает поведенческую модель приближения, требуя от нас затрат внимания и энергии. Подкрепляя приближение, награда помогает нам учиться.

На ранних этапах эволюции в мозге появились специализированные области, которые регулируют нашу реакцию на приятные стимулы среды, например на пищу, воду, секс и социальные взаимодействия. Все вызывающие привыкание наркотики действуют на эту систему вознаграждения. У наркотиков могут быть разные мишени, но в итоге они повышают концентрацию и длительность нахождения дофамина в мозге. Активация дофаминовых сигналов вкупе с активацией нескольких других сигналов вознаграждения, различающихся в зависимости от наркотика, вызывает тот кайф, который люди поначалу испытывают под влиянием наркотиков.

Нейробиолог Кембриджского университета Вольфрам Шульц изучает роль награды в обучении. Эксперименты Шульца с обезьянами были основаны на ранних экспериментах Павлова, посвященных выработке условных рефлексов у собак. Шульц проигрывал обезьянам громкий звук, ждал несколько секунд, а затем выдавливал им в рот несколько капель яблочного сока. В ходе эксперимента Шульц наблюдал за электрической активностью отдельных производящих дофамин нейронов в мозге обезьян. В первое время нейроны не возбуждались, пока животное не получало сок. Однако как только обезьяны поняли, что звук предваряет получение сока, те же самые нейроны стали возбуждаться, когда раздавался звук, то есть в момент, предвещающий награду, а не после ее получения. По мнению Шульца, дофаминовая система обучения интересна тем, что в ней все основано на предвкушении.

Предвкушение награды помогает нам формировать привычки. Хорошие, адаптивные привычки помогают нам выживать, позволяя выполнять множество важных задач автоматически, даже не думая о них. Адаптивные привычки поощряются высвобождением дофамина в префронтальную кору и полосатое тело, то есть те области мозга, которые задействованы в контроле поведения, вознаграждении и мотивации. Высвобождение дофамина не только дарит человеку чувство удовольствия, но и вырабатывает у него условный рефлекс. Как мы знаем, обусловливание формирует долговременные воспоминания, которые позволяют нам узнавать стимул при следующей встрече с ним и реагировать соответствующе. Если это позитивный стимул, как бывает в случае с адаптивными привычками, обусловливание мотивирует нас стремиться к нему. Например, если вы съели банан и сочли его вкусным, в следующий раз, увидев банан, вы почувствуете желание его съесть.

Вызывающие привыкание наркотики — как легальные, так и нелегальные, ибо наш организм не умеет их различать, — тоже стимулируют производящие дофамин нейроны системы вознаграждения. В этом случае, однако, концентрация дофамина в префронтальной коре и полосатом теле повышается чрезмерно. Избыток дофамина генерирует сильное удовольствие и формирует условную реакцию на внешние стимулы, которые предвещают удовольствие. Подобные стимулы — скажем, запах сигаретного дыма или вид иглы — пробуждают у человека сильнейшую тягу к соответствующему веществу, а это, в свою очередь, толкает его к поиску наркотика.

Почему некоторые вещества — например, кокаин — формируют зависимости, а не адаптивные привычки? В норме вскоре после связывания с рецепторами клеток-мишеней дофамин отсоединяется от них и вычищается из синапсов. Нейровизуализация показывает, что вызывающий быстрое привыкание кокаин препятствует очистке синапсов от дофамина. Получается, дофамин задерживается в синапсах и продолжает вызывать удовольствие, которое в итоге длится дольше, чем удовольствие от обычных физиологических стимулов. Иными словами, кокаин взламывает систему вознаграждения мозга.

Взлом происходит поэтапно, начиная с установления зависимости, когда наркотик завладевает системой вознаграждения мозга, и заканчивая неспособностью противостоять соблазну. Все известные наркотики, вызывающие привыкание, повышают концентрацию дофамина в центрах удовольствия коры, а это, как считается, приводит к подкрепляющим эффектам, определяющим пристрастие к наркотику. Многие подобные наркотики высвобождают и другие химические соединения, опосредующие вознаграждение.

Однако, продолжая принимать наркотик, человек вырабатывает к нему толерантность. Дофаминовые рецепторы начинают реагировать на него не столь активно, как раньше. Того количества наркотика, которое раньше вызывало кайф (удовольствие), перестает хватать. В результате для достижения сравнимого эффекта человеку нужно все больше наркотика. Нора Волкова, директор Национального института по изучению злоупотребления наркотиками и пионер в области исследования механизмов действия зависимости на мозг, зафиксировала этот процесс в серии нейровизуализаций, выявивших, что через какое‑то время после начала употребления кокаина полосатое тело перестает реагировать на него.

На первый взгляд, толерантность к наркотикам кажется феноменом нелепым. Если человек принимает наркотик, чтобы почувствовать себя лучше, но наркотик уже не справляется с повышением концентрации дофамина до требуемого уровня, то зачем вообще принимать этот наркотик? Здесь в игру вступают позитивные ассоциации. Зависимый человек привыкает связывать наркотик с определенным местом, определенными людьми, определенной музыкой и определенным временем суток. Как ни странно, часто не сам наркотик, а именно эти ассоциации приводят к самому трагичному аспекту зависимости — рецидиву.

Рецидив может случиться, когда человек на несколько недель, месяцев или даже лет прекратил прием наркотика. Воспоминания о приятных ощущениях от его приема и связанных с ним стимулах, по сути, сохраняются на всю жизнь. Встретившись с этими стимулами — увидев наркотик, почувствовав его запах, пройдя по улице, где раньше его покупал, или наткнувшись на людей, которые тоже его принимали, — человек может испытать сильнейшую потребность принять наркотик снова.

В одном из самых интересных исследований зависимости социолог Университета Вашингтона в Сент-Луисе Ли Робинс изучал ветеранов Вьетнамской войны, которые приобрели зависимость от высококачественного героина во время службы. Удивительно, что в большинстве своем они сумели побороть зависимость после возвращения в США: дома не было ни одного из тех стимулов, которые подталкивали их к употреблению героина во Вьетнаме.

Ковид ударил в мозг. Как коронавирус меняет наши мысли, ощущения и поведение — Технологии — Новости Санкт-Петербурга

Нейробиолог Илья Мартынов.Фото: из личного архиваПоделиться

Когда COVID-19 обернулся глобальным локдауном, генеральный директор Всемирной организации здравоохранения Тедрос Гебреисус заявил, что пандемия оказала очень серьезное воздействие на психическое здоровье людей. Миллионы столкнулись с бессонницей, психоэмоциональной нестабильностью, депрессией и паническими атаками.

Эти наблюдения в своих публикациях зафиксировал журнал Lancet. Затем появились тревожные публикации о вспышках агрессии у пациентов с коронавирусом и о том, как вызванная болезнью гипоксия оборачивается когнитивными расстройствами.

Автор книги «Мозг. Как он устроен и что с ним делать» нейробиолог Илья Мартынов на своих лекциях рассказывает, как правильно обращаться с главным органом в нашем теле, популяризирует знания о работе мозга и вместе с издательством АСТ (редакция «Аванта») работает над новой книгой. В интервью «Фонтанке» ученый рассказал, как коронавирус влияет на субстрат нашей психики, означает ли потеря обоняния проблемы с головой в целом и что делать, чтобы мозг вас радовал как можно дольше.

— Новостей о том, что ковид серьезно подрывает психическое здоровье человечества уже так много, что они сами по себе могут вызвать стресс. Как обстоит ситуация с точки зрения науки?

— Пандемия привела к тому, что мы столкнулись со стрессом неопределенности. Этот вид стресса опасен тем, что наш мозг, оказавшись в «подвешенном состоянии» незнания, вынужден постоянно выделять «гормоны стресса»: кортизол, норадреналин и адреналин, которые влияют на его работу. Недавно выяснилось, что норадреналин (главный «посредник» в передаче импульсов в симпатической нервной системе, управляющей внутренними органами человека, также она активно задействована при физических и эмоциональных нагрузках) может негативно влиять на взаимодействие между нервными клетками. В результате некоторые важные белки просто перестают вырабатываться в мозге. Это приводит к тому, что вспомогательные клетки мозга — глии, которые помогают нейронам передавать сигналы, перестают работать. В итоге мы получаем искаженную работу мозга. Данные некоторых исследований на животных также указывают, что в результате длительного стресса участки префронтальной коры головного мозга, ответственной за логическое мышление, могут уменьшаться в объеме. А области мозга, отвечающие за страх, напротив, увеличиваются. Таким образом, стресс перестраивает мозг человека.

— Но ведь пандемия — не война, человек сидит не в окопе, а у себя дома, где по идее комфортная для него среда.

— Эта среда комфортная, когда вы знаете, что вас ждет. Другая ситуация — когда человек попадает под сокращение, меняется специфика его занятости, а работы становится больше. К тому же, раньше он знал, что надо продержаться полгода — и будет отпуск на море. А теперь все планы срываются. Неопределенность нарастает — и усугубляет стресс. Кроме того, индекс доверия между людьми понижается, когда они общаются не лично, а через глазок видеокамеры. Сильно удручает однообразность. Дофаминовая система, «встроенная» в наш мозг, придумана природой, чтобы поощрять нас расширять свой ареал обитания. Именно на дофамине основан интерес к жизни и ко всему новому. Древний человек, который осмелился заглянуть в дальние кусты, мог обнаружить там источник опасности и принять меры, или новый фрукт, который можно съесть. Так что выход за пределы своего места обитания поощряется природой. Поэтому самый хороший отдых — это смена места жительства на какое-то время. Если человека переводят на работу из дома, он вообще психологически не «перезапускается».

— Изменение обоняния у перенесших ковид — признак того, что коронавирус влияет на мозг в целом?

— Обонятельные рецепторы — это клетки, которые работают, как ловушки для молекул пахнущего вещества. Они окружены вспомогательными клетками, которые «удерживают» рецепторы в нужном положении, чтобы они захватывали ароматические молекулы. Судя по опубликованным данным, именно эти опорные клетки и разрушаются в результате атаки коронавируса. В результате обонятельные рецепторы хуже выполняют свою функцию. Но через пару месяцев опорные клетки восстанавливаются. Из-за индивидуальных особенностей у некоторых пациентов этот процесс идет очень долго.

Влияние коронавируса на мозг обусловлено другим фактором. По одной из теорий предполагают, что ковид вызывает сгущение крови и образование тромбов. Это приводит к закупорке тонких сосудов мозга и клетки могут начать «голодать». Нечто подобное происходит, когда начинаются старческие изменения — и человек, например, не может что-то вспомнить. Клетки в мозге есть, но кровь туда не поступает, и они не могут нормально активироваться.

— Люди становятся агрессивными, когда болеют ковидом. Это тоже результат «голодания» клеток?

— Поведенческие изменения, скорее всего, связаны со стрессом: у человека «отключаются» лобные доли, которые вытормаживают агрессивное поведение. По-видимому, также сдвигается баланс биологически активных молекул в мозге. В таком состоянии человек может быть более импульсивным и хуже контролирует себя. Люди устают от изоляции, им нужно как-то выпустить накопившееся напряжение. Но это моё предположение, нужно дополнительно изучать этот вопрос.

— Современный человек за год получает больше информации, чем человек прошлого века мог получить за всю жизнь. Значит ли это, что наш мозг отличается от мозга наших предшественников?

— Это очень серьезный вопрос. За последние десятилетия у людей, например, изменилась структура шизофренического бреда. Раньше он был сложным, витиеватым, а у наших современников — довольно примитивный. По мнению некоторых исследователей, связано это с однотипным контентом, который мы потребляем.

Изменения нашей жизни приводят к смене специализаций областей головного мозга. В 19 веке образованный человек знал 5–6 языков, и воспитывался в семье таких же образованных людей. А в начале века 20 людей крестьянского происхождения насильно заставили изучать грамоту. Но, несмотря на все эти исторические изменения, нельзя сказать, что люди в разные века становились умнее или глупее. Просто менялась специфика работы с информацией. Области мозга, которые человек для этого задействует, остались теми же самыми, но выполняют другие функции. Например, часть моторной коры раньше отводилась под навык письма пером, а теперь — под печать на клавиатуре. У детей, которые обучаются музыке или рисованию структуры коры головного мозга «затачиваются» под разную деятельность.

— Раз уж речь зашла о детях, полезно ли с точки зрения нейробиологии раннее развитие? Сделает ли оно ребенка более конкурентоспособным в будущем?

— Никто не знает. Чтобы ответить на этот вопрос, потребовалось бы поставить серию весьма неэтичных и продолжительных во времени экспериментов. Надо взять несколько тысяч детей, поделить на группы и одних обучать с года, других — с двух-трех лет, третьих — не обучать вовсе. А потом наблюдать за ними на протяжении лет 15 и сравнивать результаты. Но в целом многие вещи определяются индивидуальными особенностями мозга. Если у ребенка есть предрасположенность к чему-то, родители это уловили и начали развивать, ребенок получит преимущество по отношению к сверстникам.

— Система школьного образования соответствует современным данным науки о мозге?

— Вы хотите, чтобы я рассказал все, как есть и меня отовсюду уволили? А если серьезно, школьное обучение строится на понятиях успеваемости и обучаемости. Успеваемость — это способность справиться с программой, работать четко по алгоритму. Задали прочитать параграф и выучить формулы — ребенок все это сделал. Обучаемость зачастую означает умение «схватывать на лету», самостоятельно находить ответы, но при этом не всегда уметь это объяснить по учебной программе. Иногда детям с высоким уровнем интеллекта скучно решать стандартные примеры — и они не «успевают» по программе. Но при этом есть и необучаемые дети, у которых может быть нарушена функция внимания. И каждому ребенку в школе приходится учиться быть удобным для системы и государства в целом. На первом этаже сидит охранник, есть строгий распорядок дня, кормят по расписанию. И это не плохо на самом деле. Потому что государство — единственный инструмент, который позволяет незнакомым людям договариваться друг с другом. Самое важное, что родители могут дать своему ребенку — это любовь, принятие и понимание. Если у ребенка все это есть, он переживет любые неприятности или сложности в школе. Достаточно выбрать те предметы, которые ребенку действительно интересны и важны. Ну, будет у него тройка по какому-нибудь ОБЖ — и ладно. Но зато ниже будет общий уровень стресса, что очень важно при нынешней загруженности детей. Иначе ребенок вырастет и будет работать на свою медицинскую карточку.

— Кроме коронавируса у нас, похоже, эпидемия депрессии. Это «болезнь самокопания» или действительно какой-то сбой в организме?

— Депрессия — это не просто «плохое настроение», а утрата способности получать удовольствие, тревожность, нарушения сна и аппетита на протяжении не менее двух недель. С точки зрения науки депрессия — эндокринологическая проблема. Например, происходит изменение уровня таких нейромедиаторов, как серотонин, норадреналин, дофамин и ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Клетки общаются друг с другом путем высвобождения посредника-нейромедиатора. Если его высвобождается мало, то импульс от клетки к клетке не идет. Если области мозга, которые должны выравнивать эмоциональный фон, не вырабатывают серотонин и дофамин в нужных объемах, эту проблему надо решать. Это может происходить из-за наследственности или из-за того, что человек долго находился в состоянии стресса или тревоги, и мозг истощен. Выравнивать ситуацию можно с помощью психотерапии и антидепрессантов, которые помогают накапливать нейромедиаторы в нужном количестве. На это может уйти полгода-год, иногда больше.

— Что делать с мозгом, чтобы он нормально работал и как можно дольше не старел?

— Все банально. Следить за питанием, не налегать на сладкое и жирное, не переедать на ночь. Плюс — физическая активность, например легкая гимнастика по 25–30 минут в день или пробежки для кровотока (при условии отсутствия противопоказаний). Обязательно давайте мозгу нетривиальные задачки: читайте сложные книжки, учите иностранный язык. А еще нужна мотивация — причина, почему вы встаете по утрам с постели. Придумайте себе цель в жизни, по-настоящему интересную и непростую, которая сподвигнет вас развиваться и двигаться дальше. Отсутствие цели приводит к апатии и депрессии, а это не улучшает работу мозга. Выбрали цель — ведите дневник своих достижений, он будет стимулировать выработку дофамина. Найдите единомышленников — людей, которые вас поддерживают, мотивируют и не обесценивают. Помогать друг другу — лучший способ развивать мозги.

Венера Галеева, «Фонтанка.ру»

Нейробиолог Илья Мартынов.Фото: из личного архива

Как запускаются психоз и депрессия – Наука – Коммерсантъ

Ученые из Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН изучили мозг мышей с агрессивной и подавленной формами поведения, появившимися из-за нарушений в психике и моторике. Выяснилось, что у агрессивных мышей ген, отвечающий за настроение и реакцию, работает активнее, чем у депрессивных.

Результаты исследования помогут при создании более эффективных лекарств от болезней нервной системы. Работа — часть проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда.

Головной мозг — процессор человеческого тела. Одна из его структур, полосатое тело, контролирует последовательность движений человека. При многих нейродегенеративных заболеваниях, когда гибнут нервные клетки (например, при болезнях Хантингтона и Паркинсона), нарушается моторика больных. Существующие способы лечения помогают только компенсировать некоторые симптомы, но не устранять их.

Исследователи смоделировали появление моторных нарушений в экспериментах на мышах. Для этого они разработали модель хронического социального конфликта. На фоне психоза и повышенной агрессивности у первой группы мышей развивается гиперактивность, часто они бесцельно повторяют одни и те же движения. У подавленных мышей, наоборот, появляется гипоактивность: они заторможены, медленно реагируют на происходящее.

Ранее ученые выяснили, что при этих состояниях изменяется активность многих генов в разных структурах мозга. В новой работе исследователи проанализировали молекулярные изменения в полосатом теле. Для этого они применяли транскриптомный анализ, который определяет активность генов. Этот метод позволяет увидеть изменения в работе многих участков ДНК в процессе развития психомоторных нарушений.

Авторы провели анализ генов белков, которые передают внутри клеток дофаминовый сигнал, вызывающий у человека разные чувства: любовь, привязанность, удовлетворение. Этот процесс происходит в срединных шипиковых нейронах, которые составляют 90% клеток полосатого тела. У депрессивных мышей авторы обнаружили общее снижение реакции шипиковых нейронов на дофамин — гормон, который как раз передает «чувственный» сигнал, в то время как у агрессивных животных активность генов исследованных белков усилилась. Кроме того, с помощью нового экспериментального подхода авторы определили, где сильнее всего проявляется активность генов, которая влияет на реакцию и настроение.

Оказалось, работа генов существенно меняется под влиянием развития болезней, вызванных социальным стрессом. Сейчас белки нейронов полосатого тела, в том числе дофаминовые рецепторы,— это основные фармацевтические мишени. В частности, нейролептики, используемые в психиатрии, действуют именно на них.

«Мы уточнили механизм передачи дофаминового сигнала шипиковых нейронов стриатума, выявив дополнительные фазы этого процесса. Результаты исследования можно применить для создания более эффективных лекарств против нейродегенеративных и психосоматических заболеваний, сопровождающихся двигательными нарушениями»,— заключает один из авторов исследования Владимир Бабенко, кандидат биологических наук, ведущий сотрудник Института цитологии и генетики СО РАН.

По материалам «Dopamine response gene pathways in dorsal striatum MSNs from a gene expression viewpoint: cAMP-mediated gene networks»; Vladimir Babenko, Anna Galyamina, Igor Rogozin, Dmitry Smagin, Natalia Kudryavtseva; журнал BioRXiv, сентябрь 2019 г.

Приказали долго пить Что превращает людей в пьяниц и алкоголиков?: Книги: Культура: Lenta.ru

Почему одни люди с легкостью отказываются от соблазнов, а другие не в силах им противостоять? Ирина Якутенко в книге «Воля и самоконтроль: Как гены и мозг мешают нам бороться с соблазнами», собрав самые свежие научные данные, доказывает, что люди, которым сложно сопротивляться искушениям, физиологически и биохимически отличаются от тех, у кого этих проблем нет. Из-за генетических особенностей у таких людей иначе распределяются и работают нейромедиаторы — вещества, которые регулируют работу мозга. Книга «Воля и самоконтроль» вышла в финал премии в области научно-популярной литературы «Просветитель». С разрешения издательства «Альпина нон-фикшн» «Лента.ру» публикует фрагмент исследования, посвященный причинам алкоголизма.

Страсть к спиртному передается по наследству

Грустное наблюдение, что склонность к выпивке передается из поколения в поколение, не оспаривают даже те, кто в принципе не верит в генетику. Более того, алкоголизм идеально соответствует критериям, по которым обычно проверяют, является ли та или иная болезнь наследственной. Родственники алкоголиков становятся алкоголиками в четыре раза чаще, чем те, у кого в семье этой привычки не водилось. У однояйцевых близнецов алкоголика шансов спиться больше, чем у разнояйцевых или сводных братьев и сестер. Усыновленные трезвенниками дети алкоголиков рискуют пристраститься к выпивке в те же четыре раза чаще, чем средний человек. Взятые вместе, все эти данные указывают, что роль генов в развитии алкоголизма составляет от 40 до 60%.

Только часть генов, связанных с алкоголизмом, контролируют метаболизм спирта

Некоторые из таких “алкогольных” генов влияют на то, как организм расщепляет алкоголь. Например, гены ADH и ALDH кодируют ферменты семейства алкоголь- и альдегиддегидрогеназ. Алкогольдегидрогеназы (АДГ) окисляют спирт до ацетальдегида, а альдегиддегидрогеназы (АльДГ) превращают ацетальдегид в ацетат, т. е. ион уксусной кислоты. Ацетат расщепляется до воды и углекислого газа, которые легко выводятся из организма. В человеческом геноме есть как минимум 19 генов разных альдегиддегидрогеназ и 7 генов алкогольдегидрогеназ. И у каждого из них есть различные варианты, которые работают с большей или меньшей интенсивностью. Разница между ними может быть очень значительной: например, эффективность работы “крайних” вариантов АльДГ отличается в 800 раз!

Оптимальным в смысле снижения риска алкоголизма считается сочетание высокоактивной алкогольдегидрогеназы и неактивной альдегиддегидрогеназы. Печень носителя такой комбинации (АДГ и АльДГ сидят именно там) очень быстро расщепляет весь поступивший спирт до ацетальдегида, лишая хозяина приятного опьянения. Зато второй фермент работать не торопится, поэтому токсичный ацетальдегид гуляет по телу, отравляя человека и повреждая его клетки: похмелье у обладателей активной АДГ и неактивной АльДГ часто наступает уже в начале вечеринки. Пару раз насладившись волшебными ощущениями, человек вряд ли пристрастится к спиртному. Эта комбинация ферментов — надежная защита от алкоголизма. Но если человек презреет трудности и все-таки начнет регулярно употреблять, он подвергнет себя куда большей опасности, чем выпивоха с другим сочетанием типов АДГ и АльДГ. Ацетальдегид — яд и канцероген, и чем дольше он присутствует в организме, тем серьезнее последствия. Так что в данном случае банальный совет прислушиваться к сигналам тела актуален как никогда.

Гомозиготы по неактивному генетическому варианту АльДГ ALDh3*2 (т. е. люди, у которых он присутствует и на материнской, и на отцовской хромосомах) практически никогда не становятся алкоголиками — в первую очередь потому, что полностью или почти полностью воздерживаются от спиртного. Сложностей с тем, чтобы не пить на корпоративах и дружеских посиделках, у них не возникает: носителям такой комбинации генов очень плохо даже от минимального количества спирта, и никакое обещание веселья и приподнятого настроения не может перевесить этот дискомфорт. Тем более что особого веселья у обладателей двух версий ALDh3*2 не бывает: только они почувствуют расслабляющее действие этанола, как им уже становится плохо.

Фото: Валерий Шарифулин / ТАСС

Нерасторопность или, наоборот, излишняя прыть определенных вариантов АДГ и АльДГ во многом объясняют, почему отдельные нации менее подвержены алкоголизму. В некоторых районах Восточной Азии ALDh3*2 есть у 50% жителей, а у людей европейского и африканского происхождения этот вариант почти не встречается. В Китае, Японии и Корее часто встречается шустрая версия алкогольдегидрогеназы ADh2B*2 (она же ADh3*2), которая очень быстро превращает весь спирт в ацетальдегид и обеспечивает своему носителю жестокую головную боль и прочие неприятные ощущения. У европейцев и африканцев этот защитный вариант редкость. Зато от 15 до 25% людей африканского происхождения несут аллель алкогольдегидрогеназы ADh2B*3, который тоже кодирует высокоактивный фермент. У белых эта удачная в смысле защиты от алкоголизма версия не встречается. Всего исследователи нашли десяток охранительных и рисковых версий АДГ и АльДГ.

Впрочем, даже защитные аллели не спасают, если человек очень сильно старается. В Японии с 1979 по 1992 год среди людей с диагнозом “алкоголизм” количество носителей одной копии спасительной версии гена ацетальдегиддегидрогеназы ALDh3*2 выросло с 2,5 до 13%. А живущие в США индейцы умирают от алкоголизма чаще, чем представители прочих этнических групп, хотя исследователи не обнаружили каких-то радикальных отличий в том, как их организм расправляется со спиртом. Из этих результатов следуют два важных вывода. Первый: риск конкретного человека получить алкогольную зависимость во многом определяется социальными факторами и условиями среды — например, когда в стране растет уровень безработицы, увеличивается и количество сильно пьющих. И второй: предрасположенность к алкоголизму определяется не только генами, которые отвечают за переработку спирта.

Повышенная тяга к спиртному зависит от генов, вовлеченных в регуляцию самоконтроля

Как и в случае наркомании, предрасположенность к алкоголизму выше у людей с определенными эндофенотипами.

Некоторые из них связаны с ответом организма на алкоголь и определяются вариациями в генах АДГ и АльДГ. Другие опасные эндофенотипы характеризуются конкретными личностными особенностями. Черты личности, которые повышают риск, что человек может начать выпивать сверх меры, включают импульсивность, постоянную жажду новых ощущений, неспособность сдерживать эмоциональные реакции. Как мы обсуждали выше, эти качества во многом вызваны расстройствами в системах нейромедиаторов, в первую очередь дофамина и серотонина. Именно по этой причине среди людей, которые страдают от шизофрении или биполярного расстройства, алкоголизм распространен больше, чем в среднем в популяции. Эти заболевания связаны, в том числе, с изменениями в обмене нейромедиаторов, и склонность к выпивке (а заодно и ко всем прочим “веществам”) проявляется как сопутствующее расстройство.

Фото: Олег Харсеев / «Коммерсантъ»

Если речь заходит об изменениях в дофаминовой системе, то первым делом все вспоминают про главный (а точнее, самый изученный) вариант DRD2 / ANKK1 A1, который сопутствует едва ли не всем нарушениям самоконтроля. И действительно, исследования больших групп людей показывают, что носители одного или двух “нехороших” аллелей рискуют спиться больше, чем остальные. Однако тяжесть и выраженность симптомов даже внутри этой группы значительно варьируют. Кроме того, у представителей некоторых этносов связи между этим полиморфизмом и алкогольной зависимостью нет вовсе. Это означает, что помимо DRD2 / ANKK1 A1 на развитие алкоголизма влияют и другие факторы. Еще один “подозреваемый” обнаружился довольно быстро: ученые плотно занялись геном DRD3, кодирующим дофаминовые рецепторы типа D3. В отличие от рецепторов других типов, D3 синтезируются в отдельных зонах лимбической системы вроде прилежащего ядра — именно там, где наблюдается усиленный выброс дофамина после рюмочки чего-нибудь горячительного. Кроме того, рецепторы D3 работают как ауто рецепторы: т. е. они торчат на поверхности самих дофаминергических клеток и тормозят выброс нейромедиатора, если его становится слишком много. Когда подсаженным на спиртное крысам вводили антагонисты к этим рецепторам, они переставали искать алкоголь. Кстати, тот же эффект наблюдался и с мышами-наркоманами, так что дофаминовые рецепторы D3 причастны к обеим этим зависимостям.

У людей все оказалось не так однозначно. Авторы одной из работ обнаружили, что в определенных частях мозга ген DRD3 по-разному работает у алкоголиков и людей без зависимости. Правда, к удивлению исследователей, отличия обнаружились не в системе поощрения, а в гипоталамусе. Основная гипотеза, которая объясняет, почему именно здесь дофаминовые рецепторы интенсивнее работают у тех, кто не может прожить без алкоголя, такова. Когда в гипоталамусе растет количество дофамина, в прилежащем ядре — сердце системы поощрения — увеличивается уровень бета-эндорфина. Как и все эндорфины, это вещество связывается с опиоидными рецепторами, уменьшает боль и поднимает настроение. Ради приятных ощущений, которые дают эндорфины, люди снова и снова употребляют алкоголь. Когда человек потягивает коктейль, лежа в ПЭТ-сканере, прибор показывает, что в вентральном стриатуме (часть системы поощрения) выбрасывается много бета-эндорфина. Вероятно, команду на впрыск дают как раз рецепторы D3, и у склонных к алкоголизму людей из-за “не таких” рецепторов эта команда “громче”, чем у тех, кто свободен от этой зависимости. Кстати, генетически определяемые неполадки в системе бета-эндорфина тоже могут увеличивать риск чрезмерно полюбить спиртное. У людей, которым особенно нравится выпивать, часто наблюдают два отклонения: либо у них понижен базовый уровень бета-эндорфина, либо, наоборот, в “обслуживаемых” этим веществом зонах мозга слишком много рецепторов к нему, особенно рецепторов типа мю.

Дофаминовые рецепторы D4, которых много в лимбической системе, видимо, тоже вносят свой вклад в предрасположенность человека к алкоголизму. Как вы помните, в середине гена DRD4, который кодирует эти рецепторы, есть участок, состоящий из нескольких повторяющихся фрагментов ДНК — их может быть от 2 до 11. Как мы обсуждали в части про наркоманию, рецепторы носителей гена с семью повторами менее чувствительны к дофамину: они хуже активируются молекулами нейромедиатора. В норме активация D4-рецепторов дофамином мешает клеткам “запасать” цАМФ, но в клетках, покрытых “бракованными” рецепторами его скапливается много. Это вещество, особенно если его излишки скапливаются в прилежащем ядре, заставляет мозг активно требовать дофаминовой добавки.

Фото: Владимир Смирнов / ТАСС

Люди, несущие хотя бы одну копию гена DRD4 с семью повторами, чаще курят, их лимбическая система сильнее возбуждается от запаха и вкуса спиртного, они склонны играть в азартные игры и часто менять половых партнеров. Но, пожалуй, самые интересные данные о влиянии полиморфизмов гена DRD4 на отношения с алкоголем были получены исследователями, проверявшими, как носители разных вариантов рецепторов выпивают в компании. Ученые разбивали незнакомых друг с другом добровольцев на группы, наливали по стаканчику водки с клюквенным соком (1 к 3,5; смешать, но не взбалтывать) и оставляли. Для контроля часть испытуемых пила клюквенный сок со швепсом, а чтобы участники ничего не заподозрили, стакан сбрызгивали водкой. Через полчаса добровольцам предлагали оценить, насколько им понравились их товарищи и времяпрепровождение в целом. Обладатели DRD4 с семью повторами, которые пили настоящий алкогольный коктейль, были довольны больше остальных. Иными словами, для носителей этого аллеля дофаминового рецептора D4 особую приятность приобретает именно выпивка в компании.

(…)

Тот факт, что исследования по поиску “причастных” к алкоголизму генов нередко дают противоречивые результаты, имеет еще одно объяснение. Развитие алкогольной зависимости — не мгновенный процесс. Наркоманом можно стать с одной попытки — если начать сразу с тяжелых наркотиков, но для того, чтобы по-настоящему спиться, нужны годы. На разных стадиях отношений со спиртным ключевую роль играют разные гены и создаваемые ими эндофенотипы. Одни увеличивают риск начать употреблять горячительное — скажем, гены, отвечающие за реакцию организма на стресс, или гены, которые влияют на склонность искать новые ощущения. Другие повышают шансы человека полюбить спиртное, если уж он начал иногда выпивать. Сюда, например, относятся гены, контролирующие выброс эндорфинов и других эндогенных опиоидов и рецепторы к ним. И так далее. Для того чтобы отловить все эти гены и исследовать, как разные их варианты повышают или снижают шансы, что на том или ином этапе процесса появится зависимость, нужны исследования с гигантскими выборками. Алкоголизм изучается довольно активно — хотя и не так активно, как, например, рак — так что еще какие-то из причастных к этой беде генов ученые рано или поздно найдут. Многие из них отвечают не конкретно за алкоголизм, — они лишь создают эндофенотипы, уязвимые к спиртному. Модулируя работу этих генов, теоретически, можно будет не только вылечиться от зависимости или снизить риски, что она возникнет, но еще и “подправить” характер в целом. И хотя такие модификации — дело далекого будущего, знать, что в вашей ДНК записана предрасположенность к спиртному, будет нелишне уже сегодня. Хотя бы для того, чтобы избегать опасного соблазна.

Фото: Зотин Игорь / ТАСС

Кортексин | ГЕРОФАРМ

Этот термин часто встречается в медицинских публикациях, СМИ, в рекламе лекарственных препаратов. Возможности нейропротекции заложены в самой природе мозга, в генах, на уровне регуляторных нейропептидов. Суть нейропротекции состоит в том, что лечебный процесс способствует не только защите пострадавшей группы нейронов, но и обеспечивает ее дальнейшее функционирование. Для медицины важен вопрос — существуют ли адекватное фармакологическоое воздействие, способное запускать эти природные механизмы и поддерживать их на необходимом уровне? В этой связи, поиск, создание и апробация новых фармацевтических средств являются и будут являтся одним из наиболее важных направлений современной фармакологии.

Очевидно, что поиск новых нейропротекторов представляет собой сложный процесс, требующий объединенных усилий врачей, биологов, фармакологов на всех этапах. В этом отношении особого внимания заслуживают препараты пептидной природы. Несмотря на их разнообразие, их объединяет ряд общих характеристик: низкая дозировка, отсутствие выраженных токсических эффектов, мягкость и длительность воздействия. В целом, можно утверждать, что система пептидов организма (Королева С. В., Ашмарин И. П., 2006), сформированная миллионами лет эволюции, обеспечивает многоуровневую регуляцию всех функций, в том числе и процессов, приводящих в конечном итоге к нейропротекторному эффекту. В информационном плане именно пептиды являются универсальным языком, понятным и естественным для живых организмов как на системном уровне, так и на клеточном уровне.

Одним из примеров успешной разработки, основанной на перечисленных выше принципах, является Кортексин — препарат, эффективность которого доказана на всех возможных уровнях исследования: клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном.

По данным МРТ в правой височной области головного мозга определяется очаг поражения, объем которого отчетливо нарастает к 3 суткам. При таком поражении на 28 сутки обычно наблюдается формирование глиального рубца и постинсультных кист. При применении Кортексина, когда пациент с ишемическим инсультом начинает получать препарат с первых часов заболевания, наряду с заметным улучшением общего самочувствия, клинической и неврологической картины, объем очага поражения мозга к 28 суткам уменьшается на 40%. Это наблюдение иллюстрирует яркий эффект нейропротекторного действия Кортексина (Скоромец А.А., Скворцова В.И. и др., 2008).

Терминология: Ишемия — Недостаточное кровоснабжение какого-либо органа или участка ткани, вызванное закупоркой или сужением соответствующей артерии;

АТФ — Аденозинтрифосфат — нуклеотид, играет исключительно важную роль в обмене энергии и веществ в организмах; в первую очередь соединение известно как универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Деполяризация клеточной мембраны — изменение электрического потенциала на мембране клетки; Глутамат — аминокислота, основной возбуждающий нейромедиатор. Связывание глутамата со специфическими рецепторами нейронов приводит к возбуждению нейронов. NMDA и AMPA глутаматные рецепторы — рецепторы, обеспечивающие проведение возбуждающего имульса нейронами при связывании глутамата; Каспазы, NO-синтазы — внутриклеточные ферменты, вовлеченные в процессы гибели клеток и развития окислительного стресса.

Нейропротекторное противоапоптозное действие

Кортексин® является нейропротектором, который обладает терапевтическим воздействием, начиная с первых часов после ишемического поражения мозга. Это означает, что основной его мишенью является зона пенумбры — участок нервной ткани, окружающей очаг поражения, испытывающей кислородное и энергетическое голодание, но временно, до 6 часов, остающейся живой. От исхода этого процесса зависит возможность последующего восстановления нервных функций, жизнь и смерть больного. Кортексин

® оказывает воздействие на все звенья патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Показано, что Кортексин® снижает уровень апоптоза нейронов (программируемой клеточной смерти), вызванного избыточным накоплением глутамата (Pinelis et al., 2008).

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором нервной системы. При инсульте происходит избыточное высвобождение глутамата, приводящее к запуску каскада процессов, лежащих в основе гибели нейронов. В культуре нервной ткани введение в среду глутамата также приводит к гибели нейронов. Если одновременно с глутаматом вводится вещество, обладающее нейропротекторным эффектом, то гибель нейронов снижается. На данном рисунке представлены результаты исследования нейропротекторных свойств Кортексина

® in vitro: при одновременном введении с глутаматом Кортексин® оказывает выраженный нейропротекторный эффект в нанограммовом диапазоне концентраций (* p < 0,05 по сравнению с группой контроля) (Гранстрем О.К. и др., 2008).

Восстановление синтеза АТФ

Аденозинтрифосфат (сокр. АТФ) — нуклеотид, играющий исключительно важную роль в обмене энергии и веществ в организмах, универсальный источник энергии для всех клеток организма. Падение содержания АТФ в клетках мозга является центральным звеном всех патологических процессов, протекающих на фоне ишемии мозга. Снижение синтеза и увеличение расхода АТФ показано сразу после начала ишемизации нервной ткани (Сорокина и др., 2007). Недавние исследования продемонстрировали, что Кортексин

® способен восстанавливать содержание АТФ в нейронах.

Исследование продемонстрировало способность Кортексина® запускать процессы естественного восстановления АТФ в митохондриях нервных клеток. Поскольку падение уровня АТФ является одной из основных причин, приводящих к гибели нервных клеток при инсульте, восстановление этого показателя под действием Кортексина® объясняет его клиническую эффективность (Гранстрем О.К. и др., 2008).

Подавление отсроченной кальциевой дисрегуляции (ОКД)

При ишемии мозга и инсульте происходит активное проникновение ионов кальция в нейроны, что приводит к необратимому повышению их концентрации в клетке и последующему нарушению функционирования митохондрий, сопряженным с падением митохондриального потенциала (ΔΨm) (Ходоров и др., 2001; Krieger C. & Duchen M.R., 2002). Как правило, клетки, в которых происходит коллапс ΔΨm, после отмены глутамата не восстанавливают исходный потенциал и, в конечном итоге, погибают — наступает так называемая

отсроченная кальциевая дисрегуляция (ОКД) (De Wied D., 1997; Сорокина Е. Г. и др., 2007).

Исследования митохондрильного потенциала (ΔΨm) методом флуоресцентной микроскопиидемонстрируют, что Кортексин значительно замедляет развитие отсроченной кальциевой дисрегуляции при действии глутамата. Представленная на рисунке запись митохондриальных потенциалов нейронов свидетельствует о сберегающем, защитном действии Кортексина® за счет отсрочки наступления кальциевой дисрегуляции.Таким образом, доказано, что применение Кортексина® способно расширять терапевтическое окно при ишемическом поражении нервной ткани (Отчет об изучении нейропротекторных эффектов Кортексина®, ГУ Научный Центр Здоровья детей РАМН, Москва, 2008).

Нейротрофическое действие

Пептиды Кортексина® оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки. Основные механизмы этого влияния базируются на изменении работы генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов таких, как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF).

Стимуляция роста нейритов в культуре головного мозга эмбриона цыпленка. В культуренервной ткани рост нейритов (отростоков нервной клетки, по которому нервные импульсы идут от тела клетки к органам и другим нервным клеткам) происходит только в присутствии нейротрофических факторов. В этом тесте проба с Кортексином® позволяет определить степень его нейротрофического воздействия: на правой микро-фотографии все поле вокруг островка нервной ткани занято развлетвленной сетью нейритов, в то время как, в контроле (левая микро-фотография) рост нейрональных отростков практически не наблюдается (на фотографиях приведены результы тестирования серии препарата. Подобное тестирование регулярно осуществляется в аналитической лаборатории научно-исследовательского центра ГК «ГЕРОФАРМ».

Таким образом, многочисленные независимые исследования убедительно демонстрируют наличие у Кортексина® множественных эффектов, затрагивающих каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейтрофических факторов, энергетическое обеспечение нервной клетки и митохондриальный потенциал, функционирование рецепторов глутамата и регулирование концентрации ионов кальция в клетке, что в комплексе обеспечивает нейропротекторное и нейротрофическое действие препарата, а, в итоге, высокую эффективность лечения и улучшение качества жизни пациента.

Конкретные результаты клинического опыта отечественной медицины применения Кортексина® более подробно отражены в разделе Научные публикации

Литература:
  1. Герасимова М. М., Петушков А. Ю. / Влияние Кортексина на цитокиновый обмен при пояснично-крестцовых радикулопатиях. // Нейроиммунология. — 2004. — том II. — № 2. — С. 26.
  2. Гранстрем О.К., Сорокина Е.Г., Сторожевых Т.П., Штучная Г.В., Пинелис В.Г., Дьяконов М.М. / Последние новости о Кортексине (нейропротекция на молекулярном уровне). // Terra Medica Nova. — №5. — 2008. — С. 40-44.
  3. Королева С. В., Ашмарин И. П. / Разработка и применение экспертной системы анализа функционального континуума регуляторных пептидов» // Биоорганическая химия. — 2006. — Т. 32. — № 3 — С. 249–257.
  4. Скоромец А. А., Стаховская Л. В., Белкин А. А., Шеховцова К. В., Кербиков О. Б., Буренчев Д. В., Гаврилова О. В., Скворцова В. И. / Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2008. — Т. 22. — С.32–38.
  5. Сорокина Е. Г., Реутов В. П., Сенилова Я. Е., Ходоров Б.И., Пинелис В. Г. / Изменение содержания АТФ в зернистых клетках мозжечка при гиперстимуляции глутаматных рецепторов: возможное участие NO и нитритных ионов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2007. — № 4. — С. 419- 422.
  6. Ходоров Б.И., Сторожевых Т. П., Сурин А. М., Сорокина Е. Г., Юравичус А. И., Бородин А. В., Винская Н. П., Хаспеков Л. Г., Пинелис В. Г. / Митохондриальная деполяризация играет доминирующую роль в механизме нарушения нейронального кальциевого гомеостаза, вызванного глутаматом // Биол. мембраны. — 2001. — Т. 18, N 6. — С. 421–432.
  7. De Wied D. / Neuropeptides in learning and memory processes. // Behav. Brain. Res. — 1997. — Vol. 83. — P. 83–90.
  8. Krieger C. and Duchen MR. / Mitochondria, Ca2+ and neurodegenerative disease. // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — Vol. 447. — P. 177–188.
  9. O’Collins VE., Macleod MR., Donnan GA., Horky LL.,. van der Worp BH, and Howells DW. «1,026 Experimental Treatments in Acute Stroke» // Annals of Neurology. — 2006. — 59:467–477.
  10. Pinelis V. G., Storozhevykh T. P., Surin A. M., Senilova Ya.E., Persiyantzeva N. F., Tukhmatova G. R., Andreeva L. A., Myasoedov N. F., Granstrem O. «Neuroprotective effects of cortagen, cortexin and semax on glutamate neurotoxicity» / 30th European Peptide Symposium (30EPS), Helsinki, 30 August — 5 September 2008.

Тонкие нити судьбы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Во все времена поднимался философский вопрос о свободе воли человека. Кто-то из мыслителей считал, что люди принимают решения самостоятельно; другие утверждали, что всё в мире предопределено, а воля человека — это иллюзия. Современные исследования мозга человека и его поведения вернули старому спору актуальность.

Мозг, клетка, ген

Иногда мы становимся заложниками своего мозга, о чём нам часто напоминают нейробиологи: например, пациент с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) страдает от непроходящей тяги к мытью рук из-за повышенной активности хвостатого ядра. Этот отдел мозга запускает сигналы в орбитофронтальную кору и заставляет человека совершать бессмысленные, на первый взгляд, действия. Эти действия не имеют смысла только для внешнего наблюдателя; пациенту с ОКР они необходимы, чтобы справиться с тревогой, которая изводит его. Сейчас ОКР успешно лечится антидепрессантами, в частности, кломипрамином. (Об истории антидепрессантов как класса лекарств можно узнать в статье «Краткая история антидепрессантов» [1].) Психологи, исследующие когнитивные ошибки и влияние внешних факторов на выбор человека, подливают масла в огонь. Оказывается, музыка, звучащая в супермаркете, влияет на то, какое вино мы купим. Сталкиваясь с такими особенностями нашего мозга, мы можем задать себе вопрос: а является ли человек хозяином себе? Что такое наша жизнь, если не результат игры в кости, которой забавляются разные отделы мозга? Получается, что от деятельности одной или нескольких клеток может зависеть принятие важных для нашей жизни решений. Возможно, вопрос стоит переформулировать, ведь структура и активность клеток человеческого мозга зависят от маленьких, но очень важных составляющих — генов, участвующих в формировании и функционировании мозга.

Как известно, гены представляют собой последовательность нуклеотидов — дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). ДНК кодирует длинную нить белка исходя из правила «три нуклеотида — одна аминокислота» [2]. Замена одного нуклеотида другим называется однонуклеотидным полиморфизмом (Single Nucleotide Polymorphism, SNP, снип) и может привести к изменению белковой последовательности. Например, если в кодоне треонина изменить первый нуклеотид, то вместо него в белковую молекулу встанет аланин. Как следствие, изменится функция белка: если замененная аминокислота находилась в активном центре фермента, то он перестанет выполнять свою функцию. Это может привести к гибели клетки и всего организма. А что произойдёт, если меняется не фермент, а рецептор к нейромедиатору в головном мозге? В этом случае замена одного нуклеотида может привести к разнице в реакции между нейромедиатором и рецептором. Этого так легко не увидеть, но мы заметим, как это повлияет на личность и отразится на поведении человека.

Рецепторы зависимости

Одним из главных медиаторов в центральной нервной системе является дофамин. Дофаминовые пути регулируют работу мышц (снижают тонус и способствуют двигательной активности), входя в экстрапирамидные пути. При нарушенной работе дофамина в центральной нервной системе развивается болезнь Паркинсона. Нервные структуры, «работающие» на дофамине, отвечают за формирование желаний, целенаправленную деятельность и эмоциональное восприятие, т.е. формируют поведение и личность человека. Одна из теорий возникновения шизофрении называется дофаминовой и напрямую связывает нарушение метаболизма этого вещества в нервной системе с симптомами заболевания. При шизофрении пациенты часто бывают пассивными и проявляют мало эмоций, что может быть вызвано дефицитом дофамина в некоторых отделах мозга.

Сами рецепторы к дофамину делятся на пять типов: от D1 до D5. Кодирующие их гены называются соответственно — DRD1, DRD2 и так далее. Исследователи объединяют рецепторы 1-го и 5-го типа в одну группу, а прочие рецепторы — в другую. Это связано с тем, что при активации рецепторов первой группы в клетке повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который передаёт сигнал с поверхности клетки и активирует ферментные системы. При взаимодействии рецепторов второй группы с дофамином концентрация цАМФ снижается с соответствующими последствиями. Рецепторы 1-го и 2-го типа являются наиболее распространенными в нервной системе, и их полиморфизм может влиять на наше поведение за счёт их многочисленности. Достаточно шансов повлиять на поведение человека имеют рецепторы к дофамину 3-го и 4-го типов. У них это может получиться не из-за количества, а из-за специфичности расположения. Эти рецепторы находятся на нейронах, расположенных в системе вознаграждения, миндалине, гиппокампе и коре — в тех отделах, которые напрямую влияют на наше поведение. (Схематично система вознаграждения показана на рисунке 1.)

Рисунок 1. Система вознаграждения (она же — система внутреннего подкрепления) — это совокупность структур нервной системы, участвующих в регуляции и контроле поведения при помощи положительных реакций на действия. На картинке изображен мезолимбический тракт, играющий существенную роль в механизмах памяти, эмоций, обучения и нейроэндокринной регуляции. Он считается важным в продуцировании чувств удовольствия.

Существует достаточно много исследований, указывающих на связь полиморфизма генов рецептора к дофамину с клиническим течением алкогольной или наркотической зависимости (см., например, «Слово о генетике поведения» [4]). Само собой разумеется, что наркологи и психиатры не связывают развитие зависимости как болезни только с генами: человек намного сложнее, а на его выбор могли повлиять и близкое окружение, и социальные условия, и даже прочитанная на досуге книга. Гены влияют на вероятность тех или иных событий, придавая клинической картине зависимости более тонкие оттенки. Например, в работе китайских исследователей [5] было обнаружено, что более долгий срок от первого употребления опиоидов до развития зависимости от них связан с двумя заменами в гене DRD1. Интересно, что, по-видимому, разные гены дофаминовой системы «специализируются» на разных зависимостях: полиморфизм гена DRD3 не оказывает влияние на течение алкоголизма [6].

Рисунок 2. Схема расположения гена DRD2 на 11-й хромосоме

Ещё одной зависимостью можно назвать тягу к сладкому. Замена нуклеотида в гене DRD2 влияет на количество потребляемого сахара [7]. (Схема расположения гена DRD2 на 11-й хромосоме показана на рисунке 2) Учёные из Торонто исследовали больше 300 человек обоих полов: испытуемые заполняли опросник по частоте употребления различных видов пищи, а их ДНК была проверена на полиморфизм C957T в гене DRD2. Оказалось, что у представителей слабого и сильного пола одни и те же варианты гена отвечали за разное пищевое поведение. Тот полиморфизм, который связан с самым низким уровнем потребления сахара у женщин, приводил к наибольшему количеству съедаемой глюкозы у мужчин. Примечательно, что эффект гена DRD2 не распространялся на белки и жиры.

Запутанные нити

Гены дофаминовых рецепторов имеют достоверную связь с поиском нового и риском, а одним из видов рискованного поведения является незащищённый секс. В ходе исследования, продлившегося 8 лет, было выявлено, что определённый вариант гена DRD2 приводит к тому, что подростки чаще занимаются сексом без использования контрацепции. Как и с клинической зависимостью, гены являются лишь одним из факторов, влияющих на использование контрацепции подростками. Наряду с генами к таким факторам относят возраст (более молодые подростки реже пользуются контрацепцией) и принадлежность к национальному меньшинству (представители таких групп реже используют средства защиты) [8].

Рисунок 3. Повторяющиеся элементы в гене DRD4

Однако самым изученным в отношении влияния на поведение геном дофаминовых рецепторов является DRD4. Его иногда называют геном авантюризма, но у этого гена могут быть и другие названия. Один из участков гена DRD4, кодирующий последовательность из 16 аминокислот (экзон 3), может повторяться несколько раз — от 2 до 11 (рис. 3). Эта разница, по-видимому, влияет на качество связи рецептора с молекулой дофамина: более «длинные» варианты реагируют на нейромедиатор хуже, чем «короткие». Обладатели гена DRD4 с семикратным повтором экзона отличаются большей реактивностью системы награды [9]. Люди проявляют больше альтруизма, если в их генотипе нет семикратного повтора этого участка [10]. Также эти повторы влияют на возраст приобретения первого сексуального опыта [11], а семикратный повтор упоминаемой последовательности связан с наибольшей восприимчивостью ребёнка к внешним условиям.

Очевидно, что поведение людей определяется не только генами, но и средой. В 2010-м году греческие учёные исследовали азартное поведение мужчин, имеющих четырёх- и семикратные повторы в экзоне 3, с учётом сезона их рождения [12]. Оказалось, что хуже всех с азартными играми справляются «зимние» мужчины с семью повторами экзона 3. Подобное взаимодействие «ген-среда» описано Александром Марковым в одной из статей для портала «Элементы» [13]. Исследователи Калифорнийского университета на выборке в две с половиной тысячи человек показали, что аллельный вариант DRD4 с семью повторами экзона III приводит к формированию либеральных политических взглядов у тех носителей, которые к тому же обладали большим количеством друзей в детстве. У людей без семикратного повтора количество друзей не оказывало никакого влияния на формирование политических взглядов.

Сейчас учёные только начинают разбираться в генетике поведения, но у этой науки есть важные практические выводы. Люди с определёнными вариантами дофаминовых генов входят в группы риска по срывам при болезненных зависимостях. Возможно, что в будущем при первичном поступлении в наркологическую клинику пациент будет проходить анализ на выявление таких генов, и программа его лечения будет составлена в соответствии с генотипом. Ситуация становится сложнее из-за того, что генов, управляющих нашим поведением, может быть чрезвычайно много, и пока нельзя проследить влияние каждого из них на нас. К тому же их воздействие проявляется на уровне статистики: упомянутые в статье варианты генов скорее увеличивают или уменьшают вероятность некоторых типов поведения, а не строго записывают их в нашей личности. Не нужно переоценивать влияние среды: чьи-то «гены риска» могут себя проявить не в увлечении экстремальными видами спорта, а в активной социальной деятельности.

Так что, даже если предположить, что свобода воли — это иллюзия, а наше поведение определяется генами и раздражителями внешней среды, то количество невидимых управляющих нитей, тянущихся к марионетке, так велико, и они настолько перепутаны, что практически невозможно предсказать, как кукла поведёт себя. Именно эту неописуемую сложность поведения человека, его непредсказуемость мы и называем свободой воли.

  1. Краткая история антидепрессантов;
  2. У истоков генетического кода: родственные души;
  3. Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств;
  4. Слово о генетике поведения;
  5. Feng Zhu, Chun-xia Yan, Yi-chong Wen, Jiayin Wang, Jinbo Bi, et. al.. (2013). Dopamine D1 Receptor Gene Variation Modulates Opioid Dependence Risk by Affecting Transition to Addiction. PLoS ONE. 8, e70805;
  6. P Gorwood, F Limosin, P Batel, E Duaux, L Gouya, J Adès. (2001). The genetics of addiction: alcohol-dependence and D3 dopamine receptor gene. Pathologie Biologie. 49, 710-717;
  7. Karen M. Eny, Paul N. Corey, Ahmed El-Sohemy. (2009). Dopamine D2 Receptor Genotype (C957T) and Habitual Consumption of Sugars in a Free-Living Population of Men and Women. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2, 235-242;
  8. Jonathan Daw, Guang Guo. (2011). The influence of three genes on whether adolescents use contraception, USA 1994–2002. Population Studies. 65, 253-271;
  9. Erika E. Forbes, Daniel S. Shaw, Ronald E. Dahl. (2007). Alterations in Reward-Related Decision Making in Boys with Recent and Future Depression. Biological Psychiatry. 61, 633-639;
  10. Yushi Jiang, Soo H. Chew, Richard P. Ebstein. (2013). The role of D4 receptor gene exon III polymorphisms in shaping human altruism and prosocial behavior. Front. Hum. Neurosci.. 7;
  11. Guang Guo, Yuying Tong. (2006). Age at First Sexual Intercourse, Genes, and Social Context: Evidence from Twins and the Dopamine D4 Receptor Gene. Demography. 43, 747-769;
  12. Panos Roussos, Stella G. Giakoumaki, Panos Bitsios. (2010). Cognitive and emotional processing associated with the Season of Birth and dopamine D4 receptor gene. Neuropsychologia. 48, 3926-3933;
  13. Элементы: «Политические взгляды зависят не только от генов, но и от количества друзей».

Болезнь Паркинсона (БП) Mayfield Brain & Spine Цинциннати, Огайо

Обзор

Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее заболевание, поражающее нервные клетки мозга, отвечающие за движения тела. Когда нейроны, продуцирующие дофамин, умирают, возникают такие симптомы, как тремор, медлительность, жесткость и проблемы с балансом. Лечение направлено на уменьшение симптомов для обеспечения более активного образа жизни и включает прием лекарств, диету, упражнения и операции по глубокой стимуляции мозга.

Нервная система и дофамин

Чтобы понять болезнь Паркинсона, полезно понять, как работают нейроны и как БП влияет на мозг (см. Анатомия мозга).

Нервные клетки или нейроны отвечают за отправку и получение нервных импульсов или сообщений между телом и мозгом. Попробуйте представить себе электропроводку в вашем доме. Электрическая цепь состоит из множества проводов, соединенных таким образом, что при включении выключателя зажигается лампочка.Точно так же возбужденный нейрон будет передавать свою энергию соседним нейронам.

Нейроны имеют клеточное тело с ветвящимися ветвями, называемыми дендритами, которые действуют как антенны и принимают сообщения. Аксоны несут сообщения от тела клетки. Импульсы проходят от нейрона к нейрону, от аксона одной клетки к дендритам другой, пересекая крошечный промежуток между двумя нервными клетками, называемый синапсом. Химические посланники, называемые нейротрансмиттерами, позволяют электрическому импульсу преодолевать разрыв.

Нейроны разговаривают друг с другом следующим образом (рис.1):

Рис. 1. Нейроны общаются друг с другом через крошечный промежуток, называемый синапсом. Входящие сообщения от центра изображения передаются в аксон, где нервная клетка стимулируется высвобождать нейротрансмиттеры в синапс. Соседние рецепторы нервных клеток улавливают эти химические посланники и эффективно передают сообщение следующей нервной клетке.
  1. Входящие сообщения от дендритов передаются к концу аксона, где мешочки, содержащие нейротрансмиттеры (дофамин), открываются в синапс.
  2. Молекулы дофамина пересекают синапс и попадают в специальные рецепторы принимающей клетки.
  3. Эта клетка стимулируется передать сообщение.
  4. После того, как сообщение передано, рецепторы высвобождают молекулы дофамина обратно в синапс, где избыток дофамина «поглощается» или рециркулируется в высвобождающем нейроне.
  5. Химические вещества, называемые MAO-B и COMT, расщепляют любой оставшийся дофамин, так что область синапсов становится «чистой» и готовой к следующему сообщению.

Что такое болезнь Паркинсона?

Болезнь Паркинсона (БП) — дегенеративное прогрессирующее заболевание, поражающее нервные клетки в глубоких частях мозга, называемых базальными ганглиями и черной субстанцией. Нервные клетки в черной субстанции производят нейромедиатор дофамин и отвечают за передачу сообщений, которые планируют и контролируют движения тела. По неизвестным пока причинам у некоторых людей нервные клетки черной субстанции, продуцирующие дофамин, начинают отмирать.Когда теряется 80 процентов дофамина, возникают такие симптомы болезни Паркинсона, как тремор, замедленность движений, скованность и проблемы с балансом.

Движение тела контролируется сложной цепочкой решений с участием взаимосвязанных групп нервных клеток, называемых ганглиями. Информация поступает в центральную область мозга, называемую полосатым телом, которая работает с черной субстанцией, посылая импульсы назад и вперед от спинного мозга к головному мозгу. Базальные ганглии и мозжечок отвечают за плавное и плавное движение (рис.2).

Рисунок 2. Поперечный разрез мозга. Импульс к движению тела начинается в моторной коре головного мозга. Базальные ганглии отвечают за активацию и ингибирование определенных цепей или петель обратной связи.

Эти импульсы передаются от нейрона к нейрону, быстро перемещаясь от головного мозга к спинному мозгу и, наконец, к мышцам. Когда дофаминовые рецепторы в полосатом теле не стимулируются должным образом, части базальных ганглиев либо недостаточно, либо чрезмерно стимулируются.В частности, субталамическое ядро ​​(STN) становится сверхактивным и действует как тормоз на внутреннем бледном шаре (GPi), вызывая остановку движения и жесткость. Когда GPi чрезмерно стимулируется, он оказывает чрезмерно ингибирующее действие на таламус, что, в свою очередь, снижает выход таламуса и вызывает тремор (рис. 3).

Рис. 3. При чрезмерной или недостаточной стимуляции базальных ганглиев возникают симптомы тремора, ригидности и замедленности движений.

Действию дофамина противостоит другой нейротрансмиттер, называемый ацетилхолином.При БП нервные клетки, вырабатывающие дофамин, умирают. Симптомы БП в виде тремора и скованности возникают, когда нервные клетки срабатывают и не хватает дофамина для передачи сообщений. Высокий уровень глутамата, другого нейромедиатора, также появляется при БП, поскольку организм пытается компенсировать недостаток дофамина.

Какие симптомы?

Симптомы болезни Паркинсона варьируются от человека к человеку, как и скорость прогрессирования. Человек, страдающий болезнью Паркинсона, может испытывать некоторые из этих более общих «отличительных» симптомов:

  • Брадикинезия — замедленность движений, нарушение ловкости, снижение моргания, слюни, невыразительное лицо.
  • Тремор в покое — непроизвольное дрожание, которое уменьшается при целенаправленном движении. Обычно начинается на одной стороне тела, обычно на руке.
  • Жесткость — жесткость, вызванная непроизвольным повышением мышечного тонуса.
  • Постуральная нестабильность — чувство неуравновешенности. Пациенты часто компенсируют это, понижая центр тяжести, что приводит к сутулости.

Другие симптомы, которые могут возникнуть или не появиться:

Замерзание или застревание на месте
Шаркающая походка или волочение одной ноги
Наклонная поза
Маленький, сжатый почерк
Проблемы со сном, бессонница
Апатия, депрессия
Пониженная громкость голоса или тремор при разговоре
Затруднения при глотании
Запор
Когнитивные нарушения

Каковы причины?

Причина болезни Паркинсона в значительной степени неизвестна.В настоящее время ученые изучают роль генетики, факторов окружающей среды и естественного процесса старения в гибели клеток и болезни Паркинсона.

Существуют также вторичные формы БП, которые вызваны такими лекарствами, как галоперидол (лекарство, используемое для лечения спутанности сознания и галлюцинаций), резерпин (ингредиент некоторых антигипертензионных препаратов) и метоклопрамид (лекарство от тошноты).

Кто пострадал?

Более 1,5 миллиона американцев имеют PD.Обычно это происходит у мужчин и женщин в возрасте около 60 лет. Раннее начало болезни Паркинсона возникает в возрасте около 40 лет.

Как ставится диагноз?

Поскольку другие состояния и лекарства имитируют симптомы болезни Паркинсона, важно получить точный диагноз от врача. Ни один тест не может подтвердить диагноз БП, потому что симптомы варьируются от человека к человеку. Для постановки диагноза должно быть достаточно тщательного анамнеза и физического осмотра. Другие состояния, которые имеют симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона, включают болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемную атрофию, дистонию и гидроцефалию с нормальным давлением.

Какие методы лечения доступны?

Многие пациенты с болезнью Паркинсона ведут активный образ жизни и имеют нормальную продолжительность жизни. Поддержание здорового образа жизни за счет сбалансированного питания и физической активности способствует общему здоровью и благополучию. С болезнью Паркинсона можно справиться с помощью самолечения, лекарств и хирургического вмешательства.

Уход за собой
Физические упражнения так же важны, как и лекарства при лечении БП. Это помогает поддерживать гибкость и улучшает баланс и диапазон движений.Пациенты могут захотеть присоединиться к группе поддержки и продолжить увлекательные занятия, чтобы улучшить качество своей жизни. Не менее важно здоровье и благополучие семьи и лиц, осуществляющих уход, которые также справляются с болезнью Паркинсона. Дополнительные указания см. В разделе «Как справиться с болезнью Паркинсона».

Вот несколько практических советов, которые могут использовать пациенты:

  • Упражнение для поддержания силы и гибкости. Придерживайтесь здорового питания. Проконсультируйтесь с врачом перед тем, как начать новую диету или план упражнений.
  • Не переусердствуйте с физическими нагрузками; знайте свои пределы и оставайтесь в них.
  • Уберите коврики и низко расположенные препятствия с проходов внутри и снаружи дома.
  • Замените одежду со сложными застежками на одежду, которую можно легко надеть, например спортивные штаны, толстовки или брюки с эластичным поясом.
  • Напольное покрытие в ванной комнате может стать скользким и опасным при намокании. Подумайте о том, чтобы заменить его ковровым покрытием от стены до стены.
  • Преувеличивайте подъем ног и размахивание руками. На каждом шагу представляйте, что вы переступаете через бревно.
  • Ешьте очень маленькие кусочки, тщательно пережевывайте и осторожно глотайте.
  • Сделайте вдох, прежде чем начать говорить, и делайте паузу между каждыми несколькими словами или даже между каждым словом.
  • Вместо того, чтобы писать от руки, используйте компьютер.

Лекарства
Существует несколько типов лекарств, используемых для лечения болезни Паркинсона.Эти лекарства можно использовать по отдельности или в комбинации друг с другом, в зависимости от того, являются ли ваши симптомы легкими или выраженными.

  1. Сохранение дофамина в головном мозге, блокируя расщепляющее действие МАО-B. Эти препараты — селегилин (Элдеприл, Зелапар) и разагилин (Азилект), которые также обладают нейропротективным действием и могут замедлять прогрессирование заболевания.
  2. Блокирует действие нейротрансмиттера глутамата, что способствует увеличению высвобождения дофамина.Этот препарат — амантадин (Симметрел).
  3. Ввести агенты, имитирующие дофамин и связывающиеся с рецепторами в синапсе нейрона. Эти препараты включают прамипексол (Мирапекс), ропинирол (Реквип) и апоморфин (Апокин).
  4. Заменить недостающий дофамин в головном мозге. Препарат леводопа помогает при двигательных проблемах, таких как тремор, скованность, медлительность и ходьба. Леводопа сочетается с карбидопой (синемет), чтобы уменьшить побочные эффекты тошноты и гарантировать, что леводопа превращается в дофамин в головном мозге, а не в кишечнике или крови.
  5. Оптимизируйте доставку леводопы в мозг, блокируя СОМТ, который расщепляет дофамин в пищеварительной системе, обеспечивая стабильное поступление левадопы в кровоток. Эти препараты включают толкапон (Тасмар) и энтакапон (Комтан).
  6. Снижает активность нейромедиатора ацетилхолина. Эти препараты уменьшают тремор и включают тригексифенидил (артан) и бензтропин (когентин).

По прошествии некоторого времени на приеме лекарств пациенты могут заметить, что каждая доза прекращается до того, как можно будет принять следующую дозу (эффект истощения) или беспорядочные колебания эффекта дозы (эффект включения-выключения).Лекарства от болезни Паркинсона могут вызывать дискинезию, которая представляет собой непроизвольные подергивания или покачивания, которые обычно возникают при пиковых дозах и вызваны перегрузкой дофамина. Иногда дискинезия может быть более неприятной, чем симптомы Паркинсона.

Новый метод приема лекарств — это лекарственный насос , который подает гель карбидопы / леводопа (Duopa) непосредственно в кишечник. Требуется хирургическое вмешательство для создания небольшого отверстия (стомы) в желудке, через которое трубка подсоединяется к переносному насосу, который можно носить на поясе.Он предназначен для непрерывной доставки лекарства, понемногу за раз, для улучшения абсорбции и сокращения времени простоя. Duopa похож на инсулиновые помпы, используемые диабетиками.

Хирургия
Когда лекарства не справляются с симптомами из-за сильных колебаний «включено-выключено», недостаточной эффективности или невыносимых побочных эффектов, следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства. Другие хирургические процедуры включают паллидотомию и таламотомию. выполняются для нацеливания на определенные ганглии для разрушения или стимуляции.

  • Глубокая стимуляция мозга (DBS) — это хирургическая процедура по имплантации устройства, похожего на кардиостимулятор, которое посылает электрические сигналы в области мозга, отвечающие за движения тела. Электроды помещаются в определенную область мозга (обычно в субталамическое ядро) в зависимости от симптомов, которые лечат. Электроды размещаются как на левой, так и на правой стороне мозга через небольшие отверстия, сделанные в верхней части черепа. Электроды соединяются длинными удлинительными проводами, которые проходят под кожей и вниз по шее к аккумуляторному стимулятору под кожей грудной клетки (рис.4). При включении стимулятор посылает электрические импульсы, чтобы блокировать ошибочные нервные сигналы, вызывающие тремор, ригидность и другие симптомы.
Рисунок 4. Обзор глубинного стимулятора мозга (DBS). Электроды вводятся глубоко в мозг через небольшие отверстия в черепе. Электроды соединяются удлинительным проводом со стимулятором на батарейках, который помещается под кожу груди. Поскольку левая часть мозга контролирует правую часть тела, и наоборот, DBS обычно выполняется на обеих сторонах мозга.Пациент может включать и выключать стимулятор с помощью портативного контроллера.
  • Настройки стимулятора программируются и могут регулироваться по мере изменения симптомов со временем. DBS улучшает симптомы вялости, тремора и ригидности. Большинство людей могут уменьшить количество принимаемых лекарств и уменьшить побочные эффекты, включая дискинезии. Кроме того, DBS не повреждает ткани мозга. Таким образом, если в будущем будут разработаны более эффективные методы лечения, процедура DBS может быть отменена.
  • Другие хирургические процедуры включают паллидотомию и таламотомию, которые затрагивают определенные области мозга. Но вместо стимуляции используется высокочастотный энергетический ток, чтобы навсегда разрушить клетки. Эти процедуры необратимы и используются только в особых случаях, когда DBS неосуществима.

Пациенты с тяжелой депрессией, запущенной деменцией или нестабильным заболеванием не могут быть кандидатами на операцию.Кроме того, пациенты, у которых есть симптомы, похожие на БП, но которым был поставлен диагноз другого заболевания, например, множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, не должны рассматривать операцию.

Клинические испытания

Клинические испытания — это научные исследования, в которых новые методы лечения — лекарства, средства диагностики, процедуры и другие методы лечения — тестируются на людях, чтобы убедиться, что они безопасны и эффективны. Постоянно проводятся исследования по повышению уровня медицинского обслуживания.Информацию о текущих клинических испытаниях, включая право на участие, протокол и места проведения, можно найти в Интернете. Исследования могут спонсироваться Национальными институтами здравоохранения (см. Clinicaltrials.gov), а также частными промышленными и фармацевтическими компаниями (см. Centerwatch.com).

Источники и ссылки

Если у вас есть какие-либо вопросы, позвоните в Mayfield Brain & Spine по телефону 513-221-1100 или 800-325-7787.

Ссылки
Фонд Паркинсона www.parkinson.org
Американская ассоциация борьбы с болезнью Паркинсона apdaparkinson.org
Общество по борьбе с расстройствами движения motiondisorders.org
Фонд Майкла Дж. Фокса MichaeljFox.org

аксон : длинный отросток нервной клетки (нейрона), который переносит нервные импульсы от тела клетки к другим нервным клеткам.

ацетилхолин : нейромедиатор, позволяющий передавать сообщения от нейрона к нейрону через синапс; выпущен холинергическими нервами.

базальные ганглии : масса тел нервных клеток (серое вещество), расположенная глубоко в белом веществе головного мозга. Имеет связи с областями, которые подсознательно контролируют движение.

брадикинезия : замедленность движений, нарушение ловкости, снижение моргания, слюнотечение, невыразительное лицо.

дендрит : «руки» нервной клетки, которые соединяются с аксонами для передачи импульсов к телу клетки.

дофамин : нейромедиатор, который позволяет передавать сообщения от нейрона к нейрону через синапс.

дистония : двигательное расстройство, которое вызывает устойчивое сокращение мышц, вызывающее повторяющиеся движения или неправильные позы. Спазмы часто можно контролировать с помощью сенсорных уловок, чтобы подавить движение.

эссенциальный тремор : непроизвольный ритмический тремор кистей и кистей рук. Тремор возникает как в покое, так и при целенаправленном движении.Также влияет на голову движением «нет-нет»; часто наследственное состояние.

globus pallidus interna (GPi) : ядра в головном мозге, регулирующие мышечный тонус; часть базальных ганглиев.

глутамат : нейромедиатор, который позволяет передавать сообщения от нейрона к нейрону через синапс.

micrographia : маленький почерк при болезни Паркинсона.

нейрон : основная единица нервной системы, состоящая из тела клетки, дендритов и аксона; также называется нервной клеткой.

нейромедиатор : химическое вещество, которое позволяет передавать электрические импульсы от одной нервной клетки к другой через синапсы.

прогрессирующий надъядерный паралич : дегенеративное неврологическое заболевание, которое вызывает двигательные нарушения, подобные болезни Паркинсона. Заметным симптомом является потеря способности двигать глазами, чтобы смотреть вниз.

полосатое тело (corpus striatum) : часть базальных ганглиев, участвующих в подсознательной регуляции движений.

черная субстанция : группа клеток головного мозга, в которых вырабатывается дофамин.

субталамическое ядро ​​(STN) : группа клеток ниже таламуса, которая связана с базальными ганглиями.

синапс : крошечный промежуток между двумя нервными клетками; по которым проходят импульсы путем высвобождения нейромедиаторов.

таламус : ретрансляционная станция для всех сенсорных сообщений, поступающих в мозг; часть базальных ганглиев.


обновлено> 4.2018
рассмотрено> Джорджем Мендибуром, MD и Морин Гартнер, RN

Сертифицированная медицинская информация Mayfield материалов написаны и разработаны клиникой Mayfield Clinic. Мы соблюдаем стандарт HONcode в отношении достоверной информации о здоровье. Эта информация не предназначена для замены медицинских рекомендаций вашего поставщика медицинских услуг.


Роль дофамина и его дисфункция как следствие окислительного стресса

Дофамин — это нейромедиатор, который вырабатывается в черной субстанции, вентральной тегментальной области и гипоталамусе головного мозга.Дисфункция дофаминовой системы связана с различными заболеваниями нервной системы. Уровень передачи дофамина увеличивается в ответ на любой тип вознаграждения и большое количество сильнодействующих лекарств. Дисфункция дофамина как следствие окислительного стресса влияет на здоровье и болезни. Ввести новые потенциальные цели для разработки терапевтических вмешательств на основе антиоксидантных соединений. В настоящем обзоре обсуждается терапевтический потенциал антиоксидантных соединений в качестве сопутствующего лечения обычных неврологических расстройств.

1. Введение в дофамин

Дофамин (DA) играет жизненно важную роль в регуляции вознаграждения и движений в мозге. В пути вознаграждения продукция DA происходит в вентральной тегментальной области (VTA) в телах нервных клеток. Оттуда он попадает в прилежащее ядро ​​и префронтальную кору. In vivo концентрация DA в VTA составляет нМ, а в красном ядре — нМ [1]. Путь моторных функций различен. На этом пути тела клеток черной субстанции ответственны за выработку и разгрузку DA в полосатое тело.DA выполняет несколько функций в головном мозге. Calabresi et al. сообщили о роли DA в модуляции поведения и познания; добровольное движение; мотивация; наказание и награда; угнетение выработки пролактина; спать; сновидение; настроение; внимание; рабочая память; и обучение [2].

DA может быть предшественником в биосинтезе других родственных катехоламинов, таких как норадреналин и адреналин (рис. 1). Норэпинефрин синтезируется из DA за счет каталитического действия DA β -гидроксилазы в присутствии L-аскорбиновой кислоты и молекулярного кислорода (O 2 ).Затем норэпинефрин под действием фермента фенилэтаноламин N -метилтрансферазы с S -аденозил-L-метионином (SAMe) в качестве кофактора продуцирует эпинефрин.


Биосинтез DA и других катехоламинов может быть ограничен действием фермента тирозингидроксилазы (TH) [3]; следовательно, регуляторные механизмы TH могут быть многообещающими для улучшения подходов к генной терапии и других методов лечения [4]. После синтеза DA он включается в синаптические везикулы под действием везикулярного переносчика моноаминов 2 (VMAT 2 ), где он сохраняется.DA выводится путем экзоцитоза в клеточную мембрану и сбрасывается в синапс.

2. Дофаминовые рецепторы

В синапсе DA связывается либо с постсинаптическими, либо с пресинаптическими рецепторами DA, либо с обоими. Эта связь, независимо от рецептора, генерирует электрический потенциал в пресинаптической клетке [5]. В случае постсинаптических рецепторов DA сигнал распространяется на постсинаптический нейрон, в то время как в случае пресинаптических рецепторов DA сигнал может либо возбуждать пресинаптическую клетку, либо ингибировать ее.Пресинаптические рецепторы с ингибирующим потенциалом, также известные как ауторецепторы, подавляют синтез и высвобождение нейротрансмиттеров и, таким образом, функционируют для поддержания нормального уровня DA. После выполнения своей синаптической функции DA снова попадает в цитозоль пресинаптическими клетками за счет действия либо высокоаффинных переносчиков DA (DAT), либо низкоаффинных переносчиков моноаминов плазматической мембраны. Попадая в синаптический нейрон, амфетамин оказывает обратное влияние на действие транспортеров DA (DAT) и вытесняет молекулы DA из везикул хранения в синаптическую щель [6].Транспортер DA представляет собой связанный с натрием симпортерный белок, ответственный за модуляцию концентрации экстранейронального DA в головном мозге [7]. DA, находящийся теперь в цитозоле, затем переупаковывается в пузырьки под действием везикулярного транспорта моноаминов, VMAT 2 [8].

3. Метаболизм DA

Ферментативное расщепление DA до его неактивных метаболитов осуществляется катехол- O -метилтрансферазой (COMT) и моноаминоксидазой (MAO) (рис. 2). Это разрушающее действие может осуществляться изоформ МАО МАО-А и МАО-В.Следует отметить, что СОМТ преимущественно экспрессируется глиальными клетками. В нейронах этот фермент либо отсутствует, либо обнаруживается на очень низком уровне. MAO-B в основном обнаруживается в астроцитах, тогда как MAO-A преобладает в катехоламинергических нейронах, таких как клетки SN. МАО расщепляет дофамин до 3,4-дигидроксифенилацетальдегида (ДОПАЛ), который, в свою очередь, разлагается с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОПАК) под действием фермента альдегиддегидрогеназы (рис. 3) [9].



Другой путь метаболизма DA включает фермент COMT, который превращает его в 3-метокситирамин (3-MT).Затем 3-МТ восстанавливается МАО до HVA и выводится с мочой. В результате ингибирование моноаминоксидазы рассматривается как дополнительная терапия при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона (БП) [10]. Однако ингибиторы МАО используются для повышения уровня DA, а не для уменьшения выработки перекиси водорода. На самом деле, нейроны имеют разные антиоксидантные системы, например каталазу и глутатион, которые справляются с выработкой H 2 O 2 .Кроме того, производный от МАО метаболит DOPAC, вероятно, намного более токсичен, чем H 2 O 2 . Инактивация DA в головном мозге, полосатом теле и базальных ганглиях опосредуется обратным захватом через DAT с последующим ферментативным действием MAO, который расщепляет его до DOPAC. Тем не менее, во фронтальной коре мало DAT, и это приводит к расщеплению DA через другой путь, который включает транспортер норэпинефрина (NET) на соседние нейроны норэпинефрина, за счет ферментативного действия COMT, который расщепляет DA до 3-MT. [11], что может быть способом разработки методов лечения неврологических расстройств.Скорость деградации DA обычно выше в пути DAT, чем в NET. У мышей DA разлагается в хвостатом ядре посредством DAT-пути в течение 200 миллисекунд по сравнению с 2000 миллисекундами во фронтальной коре головного мозга [11]. Неразложившийся DA переупаковывается VMAT 2 в пузырьки для повторного использования.

Дофаминергические нейроны обнаруживаются главным образом в VTA среднего мозга, компактной части черной субстанции и дугообразном ядре гипоталамуса. Аксоны этих нейронов проецируются в разные области мозга через основные пути, известные как мезокортикальные, мезолимбические и нигростриатальные пути [12].Мезолимбический путь соединяет VTA с прилежащим ядром. Сомы нейронов берут начало в VTA, и оттуда DA транспортируется в прилежащее ядро ​​через миндалину и гиппокамп. Нигростриатальный путь соединяет черную субстанцию ​​с неостриатумом. Сомы нейронов расположены в черной субстанции, а аксоны этих нейронов разветвляются на хвостатое ядро ​​и скорлупу. Этот путь также связан с моторной петлей базальных ганглиев. Все иннервации, происходящие из этих путей, объясняют многие эффекты, производимые при активации DA-системы [13].Например, VTA и прилежащее ядро, соединенные мезолимбическим путем, занимают центральное место в системе вознаграждения мозга [14].

Модуляция внеклеточных уровней DA происходит с помощью двух механизмов, называемых тонической и фазовой передачей DA. Первое имеет место, когда небольшое количество DA выделяется независимо от активности нейронов. Этот тип разряда обычно регулируется активностью нейронов и обратным захватом нейромедиаторов [15]. Последнее происходит, когда DA высвобождается под действием DA-содержащих клеток.Schultz et al. в исследовании, проведенном на обезьянах, сообщалось, что эта активность характеризуется нерегулярной стимуляцией одиночных спайков и быстрыми всплесками, как правило, из 2-6 спайков в быстрой последовательности [16], в то время как Brozoski et al. подтвердили, что концентрированные всплески активности приводят к большему увеличению внеклеточных уровней DA, чем можно было бы ожидать от того же количества всплесков, распределенных в течение более длительного периода времени [17], как следствие метаболизма дофамина.

4. Reuptake
Обратный захват

DA может подавляться кокаином и амфетаминами, но каждый из них имеет свой механизм действия [18].Кокаин является переносчиком DA и блокатором переносчиков норадреналина. Он ингибирует поглощение DA, что приводит к увеличению продолжительности жизни DA, тем самым вызывая переизбыток. Нарушения этих механизмов после хронического употребления кокаина способствуют развитию зависимости, отчасти из-за уникальной архитектуры мезокортикального пути. Блокируя обратный захват дофамина в коре головного мозга, кокаин усиливает передачу сигналов дофамина на внесинаптических рецепторах, продлевая активацию D 1 -рецепторов и последующую активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, и, таким образом, вызывает длительную дезадаптивную пластичность [19].Хотя Barr et al. идентифицировали новый механизм, с помощью которого кокаин способствует активации нейронов, экспрессирующих nAcc D 1 , усилению инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов (IP 3 R), опосредованных ответами через активацию σ 1 R в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к усиленному высвобождению Ca 2+ и усиленной деполяризации из-за последующей стимуляции временных канонических каналов рецепторного потенциала (TRPC) [20].

5.Роль дофамина в окислительном стрессе

Хорошо известно, что митохондриальная дисфункция и окислительный стресс вносят значительный вклад в развитие БП [21].

Потеря 5–10% дофаминергических нейронов обнаруживается в каждом десятилетии старения, и увеличение окислительного повреждения мозга связано с возрастом, а старение считается фактором риска развития болезни Паркинсона. Обширный характер окислительного повреждения включает митохондриальную дисфункцию, автоокисление DA, агрегацию α -синуклеина, активацию глиальных клеток, изменения в передаче сигналов кальция и избыток свободного железа.Повышенная частота БП может быть коррелирована с изменениями транскрипционной активности различных путей, включая фактор 2, связанный с ядерным фактором эритроид 2, киназу гликогенсинтазы 3 β , митоген-активированную протеинкиназу, ядерный фактор каппа B и сниженную активность. супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона с возрастом [22]. БП — нейродегенеративное заболевание, которое обычно поражает людей старше 65 лет [23].

Черепно-мозговое повреждение, вызванное взрывной волной, приводит к повышенной гипоталамической экспрессии маркеров окислительного стресса и активации симпатоадреналовой мозговой оси из-за повышенного симпатического возбуждения.Этот механизм может включать повышенную экспрессию рецептора AT1 и уровни НАДФН-оксидазы в гипоталамусе, что связано с DA [24].

Путь к дисфункции митохондрий начинается с окислительного фосфорилирования, в результате которого образуются супероксидные радикалы, образованные одним супероксидным анионом, одним гидроксильным радикалом, и свободными радикалами (FR), которые происходят из органических соединений. Алкоксил, пероксил, перекись водорода и синглетный кислород [25] являются побочными продуктами, которые откладываются в митохондриях, тем самым делая эту органеллу основным местом для генерации активных форм кислорода (АФК) внутри клетки и первой линией защиты от оксидативный стресс [26].Однако супероксид также действует как сигнальная молекула, отличная от сигналов, передаваемых перекисью водорода, гидроксильными радикалами или пероксинитритом. Хотя хорошо известная роль супероксида является предшественником реакционноспособных гидроксильных радикалов по супероксид-зависимой реакции Фентона, образование пероксинитрита приводит к повреждению целевых молекул и приводит к патологическим нарушениям, как сообщил Афанасьев [27]. . Этот автор предположил, что передача сигналов супероксидом зависит от нуклеофильных реакций.Необходимо уточнить, что окислитель — это элемент или соединение в окислительно-восстановительной (окислительно-восстановительной) реакции, которое принимает электрон от другого вида. Из-за того, что он получает электроны, супероксидант часто представляет собой молекулу, которая содержит много атомов кислорода и обладает высокой окислительной способностью.

Исследования показали, что митохондриальная N-терминальная киназа c-Jun (JNK) играет роль в этиологии оксидативного стресса, вызванного 6-гидроксидофамином (6-OHDA-) [28]. Эти авторы предполагают, что 6-OHDA индуцирует гибель клеток посредством активации пути PI3K / Akt и ингибирования пути JNK.На этом основании было высказано предположение, что ингибиторы, которые блокируют ассоциацию JNK в митохондриях, могут быть полезными нейрозащитными агентами для лечения БП [27] и, вероятно, дисфункции в проекциях дофаминергических нейронов нигростриатного пути DA из черной субстанции. к спинному стриатуму медленно приведет к БП [29].

Окислительный стресс и перекись водорода (H 2 O 2 ) были вовлечены в качестве факторов, лежащих в основе возникновения и прогрессирования БП.Увеличение эндогенного H 2 O 2 в дорсальном полосатом теле ослабляет электрически вызванное высвобождение DA, а также снижает базальные уровни DA [30]. Дегенерация нигростриатного пути при БП связана с окислительным стрессом и окисленным ДА [31]. С другой стороны, транспортный белок селена (селенопротеин P) и Sepp1, экспрессируемые нейронами черной субстанции среднего мозга, указывают на роль Sepp1 в нигростриатальном пути, что предполагает, что локальное высвобождение Sepp1 в полосатом теле может иметь важное значение для передачи сигналов и / или синтез других селенопротеидов с нейропротекторной активностью [32].Селенопротеин P (Sepp1) и его рецептор, рецептор 2 аполипопротеина E (apoER2), объясняют, что мозг удерживает селен лучше, чем другие ткани, взаимодействия Sepp1-apoER2 поставляют селен для поддержания нейронов мозга, чтобы защитить тяжелую нейродегенерацию и смерть при легком дефиците селена. [33].

Фармакологическое подавление воспаления головного мозга и стресса эндоплазматического ретикулума предотвратило непереносимость глюкозы из-за олигомеров A β (A β Os), которые действуют центральным путем, влияя на периферический гомеостаз глюкозы [34].Олигомеры β влияют на гипоталамус и обнаруживают связь между дисфункциями гипоталамуса и метаболическими нарушениями [35]. Потребление пищи, содержащей β -фенэтиламин- ( β -PEA-) в течение длительного времени, представляет собой неврологический риск со многими патологическими последствиями [36]. β -PEA токсичность связана с образованием гидроксильных радикалов (HO) и окислительным стрессом в дофаминергических областях мозга. β -PEA токсичность может быть заблокирована ингибированием митохондриального комплекса-I [37].

ПД имеет многофакторный механизм. Окислительный стресс и нейровоспаление, включая активацию НАДФН-зависимых оксидаз, играют важную роль в прогрессировании дофаминергической гибели клеток [38]. Возможная роль систем репарации ДНК в старении и нейродегенеративных заболеваниях после повреждения ДНК наблюдалась в головном мозге людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями. Исследование полиморфизмов генов репарации ДНК (XRCC1 Arg399Gln, XRCC3 Thr241Met, XPD Lys751Gln, XPG Asp1104His, APE1 Asp148Glu и HOGG1 Ser326Cys) показало, что генетические варианты APE1, XRCC1 и XRCC3 могут быть факторами окислительного стресса, которые могут увеличивать окислительный стресс для PD за счет вызывают потерю дофаминергических клеток в черной субстанции и голубом пятне, что, в свою очередь, может привести к ненормальной передаче сигнала и развитию БП [39].

НАДФН-оксидаза (NOX) была первоначально идентифицирована в иммунных клетках, играя важную микробицидную роль. При нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях все чаще признается, что воспаление отрицательно влияет на неврологический исход, а НАДФН-оксидаза является важным источником супероксида. Активированный ферментный комплекс переносит электроны к кислороду, производя таким образом супероксид-анион (), предшественник активных форм кислорода, и является преимуществом целевого ингибитора НАДФН-оксидазы, который может ингибировать производство супероксида [40].Действительно, Nox1 / Rac1 может служить потенциальной терапевтической мишенью для PD, потому что дофаминергические нейроны оснащены системой генерации супероксида Nox1 / Rac1; однако стресс-индуцированная активация Nox1 / Rac1 вызывает окислительное повреждение ДНК и нейродегенерацию [41].

Другая возможная этиология БП может быть связана с потерей сывороточного фактора ответа (SRF), что приводит к снижению уровней антиапоптотических белков, нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и Bcl-2, все из которых считаются ключевой причиной повышенной чувствительности к окислительному стрессу и дисфункции SRF-активирующего митоген-ассоциированного киназного пути [42].Органы со сниженной способностью к регенерации, такие как мозг, сильно страдают от воспаления, и нейровоспаление считается основным фактором эпилептогенеза [43].

Периферическое воспаление вызывает иммунный ответ мозга, включающий активацию микроглии, выработку провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. Таким образом, воспаление вызывает вторичное повреждение нейронов. Значительная часть этого ответа в головном мозге опосредуется циклооксигеназой (ЦОГ) и ЦОГ-2 посредством передачи сигналов провоспалительного простагландина (PG) ниже по течению [44].Противовоспалительный эффект ЦОГ в головном мозге опосредуется передачей сигналов PGE 2 EP 4 , и результаты Shi et al. [45] идентифицировали рецептор PGE (2) EP3 как новый провоспалительный, проамилоидогенный и синаптотоксический сигнальный путь. Более того, авторы предполагают роль передачи сигналов COX-PGE (2) EP3 в развитии AD. Эти данные предполагают, что LPS-индуцированная экспрессия провоспалительного гена в гиппокампе и изолированной взрослой микроглии снижается селективным агонистом EP 4 .ЕР 4 агонисты значительно снижали уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов в плазме, указывая на то, что активация периферического ЕР 4 обеспечивает защиту мозга от системного воспаления. Это предполагает, что привлекательная стратегия предотвращения начала и / или задержки прогрессирования нейродегенеративных заболеваний должна касаться механизма, который непосредственно участвует в контроле окислительного стресса и воспалительной реакции. Эта гипотеза подтверждается работой Kato et al., которые предположили, что модуляция микроглии может быть ключевой целью при лечении различных психических расстройств [46].

Центральная нервная система и дофаминергическая нейротрансмиссия связаны с развитием зависимости. Это утверждение подтверждается аргументом о том, что наркотики, такие как никотин, кокаин и амфетамин, прямо или косвенно увеличивают мезолимбический путь вознаграждения DA, а также нейробиологической теорией, согласно которой путь DA патологически изменяется у лиц с зависимостью [47].Кокаин, никотин и амфетамин оказывают как прямое, так и последующее воздействие на дофаминергические системы. Кокаин влияет на ось HPA и ядра мозга, ответственные за движения. Положительные эффекты кокаина проявляются в его воздействии на дофаминергические сигнальные пути. Следовательно, любая терапевтическая стратегия злоупотребления этими препаратами должна быть нацелена на улучшение эффективности и переносимости переносчиков DA и других молекулярных мишеней (таблица 1) при клинических расстройствах.

9042 Метамфетамин 9028 9028 Экспресс-мета-422 9031 fosb, fra1 и fra2 в прилежащем ядре (NAc) ↓ героиновая зависимость Кокаинцеллюлярный героин в ЦНС ↑ 90pamin 9042 2 Дофамин 6 6 Дофаминовый рецептор D (3) ↑

Лекарственное средство Клиническое расстройство Дофамин или его метаболиты Ref.

Разагилин Антидепрессант MAO-A и MAO-B в головном мозге ↓ [86]

[87]

Ladostigil Антидепрессант MAO-A и MAO-B в головном мозге [86] ]

Рисперидон / донепезил Паркинсонические особенности Активность переносчика дофамина ↑ [88]


[89]

1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропир идин (MPTP) Паркинсонические признаки Дофамин и TH ↓ [90]

PAOPA Шизофрения Активный сайт дофаминового рецептора 37 D (2) 9028

Метилфенидат Кокаиновая зависимость Переносчик дофамина ↓ [92]

Депрессия и расстройство мозга 9028 93]

Амфетамин Синдром дефицита внимания с гиперактивностью Внеклеточный дофамин ↑ [94]

[95]

3,4-Метилендиоксиметамфетамин Зависимость Уровни дофамина в головном мозге ↑ [96]

Флупентиксол, перфеназин и зотепин Дофамин или зотепин [97]

Азенапин Острая шизофрения, маниакальные эпизоды, биполярное расстройство I типа Уровни дофамина в головном мозге ↑ [98]
[99]

6.Эндокринная система и дофамин

Истощение DA может привести к усилению регуляции ренин-ангиотензиновой системы (RAS), чтобы компенсировать истощение DA [48]. Тем не менее, гиперактивация РАС имеет множество последствий, среди которых усиление активности НАДФН-оксидазы и обострение окислительного стресса, а также воспалительный ответ микроглии и потеря дофаминергических нейронов [49].

DA является основным нейроэндокринным ингибитором секреции пролактина передней долей гипофиза [50].Путь к этому ингибирующему действию начинается в аркуатном ядре гипоталамуса, нейроны которого производят DA, который опорожняется в гипоталамо-гипофизарные кровеносные сосуды среднего возвышения, ответственные за кровоснабжение передней доли гипофиза, где расположены лактотропные клетки. Эти клетки непрерывно секретируют пролактин в отсутствие DA. Таким образом, DA иногда называют пролактин-ингибирующим фактором (PIF), пролактин-ингибирующим гормоном (PIH) или пролактостатином [51].

Wang et al.обнаружили, что рецепторы и ответственны за когнитивные эффекты DA, тогда как рецепторы более специфичны для двигательных действий [52]. У людей антипсихотические препараты, снижающие активность DA, приводят к снижению концентрации внимания, снижению мотивации и неспособности испытывать удовольствие (ангедония) [53]. Длительное использование DA было связано с поздней дискинезией, необратимым двигательным расстройством [54]. На гормоны гонад сильно влияют антипсихотические препараты.У женщин эти препараты связаны с низким уровнем эстрадиола и прогестерона, тогда как у мужчин они значительно снижают уровни тестостерона и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) [55].

Гинекологические эффекты антипсихотических препаратов у женщин связаны с гиперпролактинемией, основными последствиями которой являются аменорея, прекращение нормального овариального цикла, потеря либидо, случайный гирсутизм, ложноположительные тесты на беременность и долгосрочный риск остеопороза [56] . У мужчин гиперпролактинемия, вызванная антипсихотическими средствами, вызывает гинекомастию, лактацию, импотенцию, потерю либидо и гипосперматогенез [57].Другие эффекты этих препаратов включают увеличение веса, слюнотечение, диабет, сексуальную дисфункцию, дисфорию (аномальную депрессию и недовольство), утомляемость, проблемы с сердечным ритмом, инсульт и сердечный приступ [56].

7. Нейропротективные вещества, которые изменяют метаболизм дофамина

В нескольких исследованиях сообщалось, что антиоксиданты играют важную роль в болезни Паркинсона [58], и введение антиоксидантных препаратов может использоваться для предотвращения гибели нейронов, вызванной окислительными механизмами метаболизма дофамина ( Таблица 2).

9045 ±) — α -Липоевая кислота

Вещество Эффекты Модели тканей или животных Ref.

Карнозиновая кислота (CA) Защита от перекисного окисления липидов, уровни восстановления GSH, антиапоптотическое и антиоксидантное действие Нейробластома человека SH-SY5Y клетки 4 [100]
Гесперидин Снижение активности глутатионпероксидазы и каталазы, общий реактивный антиоксидантный потенциал Мыши с полосатым телом [101]

Карнозная кислота Превентосфераза аноптозиновая кислота GSTP) через активацию пути PI3K / Akt / NF- κ B Клетки SH-SY5Y нейробластомы человека [102]

Алкалоиды из

Piper longA
Повышает активность SOD, GSH-Px, CAT, содержания GSH и общего антиоксидантная способность и снижение содержания NOS и содержания MDA, NO Sustantia nigra и полосатое тело крыс [103]

Новый (E) -3,4-дигидроксистирилсульфонил и аралкилсульфат сульфоксиды Нейропротекторные, антиоксидантные и антинейровоспалительные свойства Нейронные клетки [104]

Фенофибрат Избыточное образование ROS4 (ROS) 9028 активных форм кислорода [105]

2 — [[(1,1-Диметилэтил) оксидоимино] -метил] -3,5,6-триметилпиразин (TBN) Замечательные нейроспасательные эффекты для увеличения числа дофаминергических нейронов и снижать АФК Мыши и крысы [106]

D-440 — новинка, пользующаяся большим спросом активный агонист Нейропротекция в выживаемости клеток и апоптозе Дофаминергические клетки MN9D [107]

Галловая кислота Значительно увеличились уровни общего содержания тиолита и GPA. Ткань ниграла [108]

Экстракт Garcinia indica Действовал как эффективное нейропротекторное средство для дофаминергических нейронов полосатого тела Крыса [109]
Индуцированная реверсия окислительного стресса Клетки SH-SY5Y нейробластомы человека [110]

8.Метаболизм дофамина и антидепрессанты

Многие лекарства с антидепрессивными и антипсихотическими свойствами, включая наркотики и эндогенные химические вещества, такие как DA, в основном метаболизируются в печени ферментами цитохрома P450 (CYP). Более того, это разложение также может происходить во внепеченочных органах и головном мозге. Знание метаболизма, опосредованного CYP, может помочь понять, почему пациенты по-разному реагируют на препараты, используемые в психиатрии, и может предсказать риск психических расстройств, включая нейродегенеративные заболевания и злоупотребление психоактивными веществами [59].

Вуд сообщил о роли передачи опиоидов и каннабиноидов в модуляции вкусовых качеств пищи и удовольствия от потребления пищи и отметил, что этот путь не зависит от DA мозга [60]. Это может объяснить, почему пищевая мотивация животных не зависит от концентрации ДА в мозге. Тем не менее, другие приятные ощущения, такие как чувство или мотивация для человека, могут быть больше связаны с DA.

Система поощрений мозга тесно связана с DA, которая действует, чтобы вызывать чувство удовольствия и подкрепления, которые побуждают человека выполнять определенные работы.Высвобождение DA в таких областях, как прилежащее ядро ​​и префронтальная кора головного мозга, в основном происходит из-за положительного опыта, такого как еда, секс, наркотики и нейтральные стимулы, которые с ними связаны [61]. Поведенческая активация и процессы, связанные с усилием, регулируются DA мезолимбической области, критическим компонентом схемы мозга.

Основным источником ДА в головном мозге являются дофаминергические нейроны среднего мозга. DA участвует в управлении движением и в сигналах ошибок для предсказания вознаграждения, мотивации и познания [61].

Шизофрения, аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности и злоупотребление наркотиками — это другие патологические расстройства, которые связаны с дисфункцией DA.

Было высказано предположение, что возбуждение дофаминергических нейронов является мотивационным следствием ожидания вознаграждения. В основе этой гипотезы лежит тот факт, что большее вознаграждение, чем ожидалось, приводит к увеличению активности дофаминергических нейронов, что, следовательно, увеличивает желание или мотивацию к вознаграждению [61].Тем не менее, недавние открытия показали, что некоторые дофаминергические нейроны реагируют в соответствии с ожиданиями нейронов вознаграждения, в то время как другие, похоже, реагируют на непредсказуемость. Более того, те же находки показали преобладание поощрительных нейронов в вентромедиальной области компактной части черной субстанции и в вентральной тегментальной области. Нейроны в этих областях проецируются в основном в брюшное полосатое тело и, таким образом, могут передавать ценностную информацию в отношении значений вознаграждения [62]. Неблагоприятные нейроны преобладают в дорсолатеральной области компактной части черной субстанции, которая проецируется на дорсальный стриатум и может иметь отношение к ориентировочному поведению.Идеи о роли DA в желании, мотивации и удовольствии возникли в результате исследований, проведенных на животных. В одном из таких исследований крысы подвергались истощению неостриатума на 99% с использованием 6-гидроксидофамина и прилежащего ядра DA. Собирательное поведение модулируется DA через активацию систем мозга, которые регистрируют вознаграждение при нахождении источника пищи [63]. Очень вкусная пища повышает уровень DA у обезьян, но длительное присутствие этой вкусной пищи снижает уровень DA [64].

DA в мезолимбическом пути увеличивает общее возбуждение и целенаправленное поведение и снижает латентное торможение.Эти эффекты усиливают творческое стремление к генерации идей. Таким образом, креативность — это трехфакторная модель, в которой участвуют лобные доли, височные доли и мезолимбическая система DA [65]. Некоторые авторы предполагают, что лобная кора и полосатое тело более чувствительны к окислительной нагрузке, что может быть связано с параллельными моноаминовыми нарушениями [66].

9. Рассмотрение вопроса о лечении

У людей, страдающих шизофренией, наблюдается повышение активности дофаминергической системы в мезолимбическом пути.Снижена активность мезокортикального пути. Следовательно, эти два пути являются причиной различных наборов симптомов шизофрении.

Антипсихотические препараты действуют как антагонисты DA [67]. Психоз и шизофрения вызывают крайне ненормальную дофаминергическую передачу. Тем не менее, клинические исследования, связывающие шизофрению с метаболизмом DA в головном мозге, дали противоречивые или отрицательные результаты [68]. Уровни HVA в спинномозговой жидкости одинаковы у шизофреников и контрольной группы [69].Антипсихотические препараты оказывают ингибирующее действие на ДА на уровне рецепторов и блокируют нейрохимические эффекты дозозависимым образом. Типичные нейролептики обычно действуют на рецепторы D 2 , в то время как они атипично действуют на рецепторы D 2 и D 1 , D 3 и D 4 , с низким сродством к рецепторам DA в целом [70].

Леводопа — предшественник DA, используемый в различных формах для лечения БП и допа-зависимой дистонии. Другие ингибиторы, которые можно вводить одновременно с леводопой, используют альтернативный метаболический путь производства DA с участием катехол-O-метилтрансферазы.Однако окислительный стресс и дисфункция митохондрий могут быть вызваны увеличением эндогенного 6-OHDA [71].

Как теоретическая возможность, увеличение эндогенного 6-OHDA будет запускать образование телец Леви в дофаминергических нейронах и в конечном итоге привести к их дегенерации. Такую нейродегенерацию можно ослабить с помощью мощных антиоксидантов вместе с L-DOPA. Это в конечном итоге задержит прогрессирование болезни Паркинсона [72]. L-ДОПА связывается с GPE (Gly-Pro-Glu) с помощью N-концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста-I.Эта связь естественным образом разрывается в плазме и мозге. ГПЭ обладает нейропротекторным действием, поскольку он проникает через барьеры между кровью и спинномозговой жидкостью и функциональными барьерами между спинномозговой жидкостью и головным мозгом и связывается с глиальными клетками, и этот трипептид может представлять собой многообещающую стратегию доставки L-DOPA пациентам с болезнью Паркинсона [73].

Действие DA на иммунные клетки зависит от их физиологического состояния. DA может активировать покоящиеся Т-клетки, но он также может ингибировать их активацию [74].

Эта глава могла бы дать новое понимание нашего понимания биологических механизмов неврологических расстройств и возможное объяснение, которое показало бы перспективы, связанные с дефицитом DA при общих клинических расстройствах, которые остались у людей в процессе эволюции.

9.1. Амфетамины для лечения болезней DA

Амфетамин увеличивает концентрацию DA в синаптической щели посредством механизма, отличного от механизма кокаина. Структуры амфетамина и метамфетамина аналогичны таковым DA [75].

Оба имеют два пути входа в пресинаптический терминальный бутон, прямую диффузию через нейрональную мембрану или захват через транспортеры DA [76]. Основная цель многих наркотиков, таких как психостимуляторы, ноотропы, антидепрессанты и некоторых рекреационных наркотиков, включая кокаин, — это DAT.Некоторые стимуляторы увеличивают концентрацию DA в пресинаптической щели, увеличение, которое вызывает возбуждающий эффект при употреблении этих препаратов [77].

Увеличивая действие прямого пути в базальных ганглиях, DA снижает эффект непрямого пути. Macchi et al. обнаружили, что недостаточный биосинтез DA в дофаминергических нейронах вызывает PD, состояние, при котором человек теряет способность выполнять плавные контролируемые движения [78].

В дополнение к вышеуказанным функциям DA также играет важную роль в нейрокогнитивной функции лобной доли, контролируя поток информации из мозга.Следовательно, нарушения DA в этой области мозга могут вызывать снижение нейрокогнитивных функций, особенно памяти, внимания и решения проблем. Более того, считается, что снижение концентрации DA в префронтальной коре способствует развитию синдрома дефицита внимания [79].

Заболевания, такие как шизофрения и БП, связаны с измененной иммунной функцией и изменениями в рецепторах DA в головном мозге и сигнальных путях DA. L-ДОФА, агонисты DA, ингибиторы метаболизма DA или трансплантаты мозга с клетками, экспрессирующими высокий уровень TH, являются возможными методами лечения PD из-за их способности корректировать или обходить ферментативный дефицит, который является ключевой характеристикой этого заболевания.Другой многообещающей мишенью для лечения БП является PPAR-γ , который является ключевым регулятором иммунного ответа. Лечение также может быть достигнуто с использованием агонистов, которые могут влиять на экспрессию про- и противовоспалительных цитокинов в иммунных клетках на уровне транскрипции [80]. Интрастриатальная экспрессия ферментов, синтезирующих DA, может быть многообещающим подходом к генной терапии. Экспрессия может быть достигнута с использованием аденоассоциированных вирусных векторов / стромальных клеток костного мозга (MSC) или невирусных внутривенных агентов, включающих моноклональные антитела к рецептору трансферрина крысы (TfRmAb), нацеленные на PE-гликированные иммунолипосомы.Задержание или удаление нитрующих агентов может защитить от инактивации белков и ограничить повреждение нейронов при БП, что указывает на необходимость разработки терапевтических агентов, способных делать это без нарушения нормальной функции нейронов [81].

В последние несколько лет произошло появление очень интересной новой области нефармакологического лечения дисфункции ТГ. Нормализация TH может обеспечить нейропротекцию у пациентов с БП. Эти новые подходы сосредоточены на использовании диетической терапии или активных компонентов растений и фитомедицинских препаратов, которые, как считается, обеспечивают защиту людей, страдающих болезнью Паркинсона [82].

Zhang et al. обнаружили, что активация Akt, серин / треонинкиназы, которая способствует выживанию и росту клеток, увеличивает способность нейронов выживать после повреждения и восстанавливает утраченные нейронные связи [83]. Эти авторы предполагают, что растормаживание пути передачи сигналов Akt может обеспечить ценную стратегию для увеличения выживаемости, функции и интеграции привитых DA нейронов в полосатом теле хозяина и улучшения выживаемости и интеграции различных форм нервных трансплантатов.

11.Пятилетний взгляд

В последние несколько лет выявление взаимосвязи между иммунными и нейродегенеративными заболеваниями было продемонстрировано на основе действия моноклональных антител. Некоторые антитела, которые распознают линейные сегменты A β , также реагируют с фибриллами, образованными из неродственных амилоидных последовательностей. Это говорит о том, что реактивность с линейными сегментами A β не означает, что антитело является специфичным для последовательности [84].

Фактически, клинические испытания БП показали, что трансплантаты эмбриональных мезэнцефальных DA нейронов образуют новые функциональные связи в полосатом теле хозяина, но терапевтический эффект сильно варьируется.Одним из препятствий является плохая выживаемость и интеграция привитых DA нейронов [85].

Этот мини-обзор показывает, что новые методы лечения могут предложить значительные улучшения и нацелены на новые механизмы неврологических расстройств. Эти новые терапевтические стратегии включают препараты, которые действуют не только на мишени переносчика дофамина, но и на другие молекулярные мишени, чтобы улучшить эффективность и переносимость лекарств и добиться необходимых улучшений гомеостаза белков для изменения метаболизма DA.Мы рекомендуем провести дальнейшие исследования на различных моделях животных и людей.

Ключевые моменты

(i) Дисфункция дофаминовых путей была вовлечена в развитие паркинсонизма. (Ii) Общие биохимические маркеры дофамина используются для мониторинга его эффекта и его роли в расстройствах.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарность

Окончательная версия была пересмотрена и отредактирована Taylor and Francis Editing Services.

Лекарство, омолаживающее нейроны, может защитить от болезни Паркинсона: Новости Северо-Западного университета

ЧИКАГО — Исследователи Северо-Западного университета обнаружили лекарство, которое замедляет — и может даже остановить — прогрессирование болезни Паркинсона. Препарат омолаживает стареющие дофаминовые клетки, гибель которых в мозгу вызывает симптомы этого разрушительного и широко распространенного заболевания.

Д. Джеймс Сурмайер, профессор Натана Смита Дэвиса и заведующий кафедрой физиологии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета, и его группа исследователей обнаружили, что исрадипин, препарат, широко используемый при гипертонии и инсульте, восстанавливает дофаминовые нейроны в состоянии стресса. энергичные молодые люди.Исследование описано в тематической статье в международном журнале Nature, которая была опубликована в Интернете 10 июня.

Дофамин — это важный химический посредник в мозге, который влияет на способность человека управлять своими движениями. При болезни Паркинсона нейроны, выделяющие дофамин, умирают, что затрудняет движение.

В конечном итоге человек теряет способность ходить, разговаривать или брать стакан с водой. Заболевание является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в стране, от которого страдают около 1 миллиона человек.Заболеваемость болезнью Паркинсона увеличивается с возрастом и резко увеличивается после 60 лет.

«Мы надеемся, что этот препарат защитит дофаминовые нейроны, так что, если вы начнете принимать его достаточно рано, вы не заразитесь болезнью Паркинсона, даже если бы вы были в группе риска». сказал Сюрмайер, который возглавляет Центр передового опыта Морриса К. Удалла по исследованию болезни Паркинсона в Северо-Западном университете. «Это все равно что принимать детский аспирин каждый день, чтобы защитить свое сердце».

Исрадипин также может принести значительную пользу людям, уже страдающим болезнью Паркинсона.На животных моделях болезни команда Сюрмайера обнаружила, что лекарство защищает дофаминовые нейроны от токсинов, которые обычно убивают их, восстанавливая нейроны до более молодого состояния, в котором они менее уязвимы.

В настоящее время основной терапией для пациентов с болезнью Паркинсона является L-ДОФА, которая превращается в головном мозге в дофамин. Хотя L-ДОФА снимает многие симптомы болезни на ранних стадиях, со временем лекарство становится менее эффективным. По мере прогрессирования болезни для помощи пациентам требуются более высокие дозы L-ДОФА, что приводит к нежелательным побочным эффектам, включая непроизвольные движения.Есть надежда, что, замедляя гибель дофаминовых нейронов, исрадипин может значительно продлить время, в течение которого L-DOPA действует эффективно.

«Если бы мы могли удвоить или утроить терапевтическое окно для L-DOPA, это было бы огромным прогрессом», — сказал Сюрмайер.

Работа группы Сюрмайера особенно интересна, потому что ничего не известно о предотвращении или замедлении прогрессирования болезни Паркинсона.

«В фармакологическом лечении болезни Паркинсона не было значительного прогресса в течение 30 лет», — сказал Сюрмайер.

Сюрмайер, который исследовал болезнь Паркинсона в течение 20 лет, долгое время был разочарован, потому что не было известно, как и почему дофаминовые клетки умирают при этой болезни. «Казалось, что мы не добились большого прогресса, несмотря на интенсивные исследования по нескольким направлениям», — сказал он.

Поскольку он физиолог, Сюрмайер решил исследовать, может ли электрическая активность дофаминовых нейронов дать ключ к разгадке их уязвимости. Все нейроны мозга используют электрические сигналы для выполнения своей работы, как в цифровых компьютерах.

Во-первых, Сюрмайер заметил, что дофаминовые нейроны работают без остановки, называемые кардиостимуляторами. Они генерируют регулярные электрические сигналы семь дней в неделю, 24 часа в сутки, как и кардиостимуляторы в сердце. Об этом уже было известно. Но затем он исследовал более глубоко и обнаружил кое-что очень странное в этих дофаминовых нейронах.

Большинство нейронов, задающих ритм, используют ионы натрия (например, содержащиеся в поваренной соли) для выработки электрических сигналов. Но Сюрмайер обнаружил, что взрослые дофаминовые нейроны вместо этого используют кальций.

Натрий — это ион с умеренными манерами, который выполняет свою работу, не причиняя ни малейшего вреда клетке. А вот ионы кальция дикие и буйные. Помните, как Марлон Брандо въехал в город со своей бандой мотоциклистов в «Диком»? Эти парни походили на ионы кальция.

«Использование кальция было для нас красным флагом», — сказал Сюрмайер. Он отметил, что ионы кальция должны сопровождаться клеткой почти сразу после того, как они попадают, чтобы они не вызывали проблем. Клетке приходится их изолировать или продолжать откачивать.На это уходит много энергии.

«Это немного похоже на комнату, полную двухлетних детей, на которую нужно смотреть как ястреб, чтобы они не попали в беду», — сказал Сюрмайер. «Это действительно вызовет у вас стресс». С тремя мальчиками в возрасте до одиннадцати лет он может относиться к стрессовому дофаминовому нейрону.

Сюрмайер предположил, что непрерывный стресс дофаминовых нейронов объясняет, почему они более уязвимы для токсинов и умирают более быстрыми темпами с возрастом.

Но эти открытия все еще не предложили ему новую терапию.

Затем, когда он работал над другой проблемой, его осенила интуиция. Он обнаружил, что молодые дофаминовые нейроны и взрослые действуют совершенно по-разному.

Сюрмайер обнаружил, что когда нейроны еще молоды, они фактически используют ионы натрия для выполнения своей работы. Но по мере старения нейроны становятся все более и более зависимыми от вредного кальция и перестают использовать натрий. Эта кальциевая зависимость и стресс, который она вызывает у нейронов, делают их более уязвимыми перед смертью.

Что бы случилось, подумал Сюрмайер, если бы он просто заблокировал путь кальция во взрослые нейронные клетки? Вернутся ли нейроны к своему юношескому поведению и снова начнут ли употреблять натрий?

«Камеры спрятали свои старые детские инструменты в туалете. Вопрос был в том, если мы остановим их от поведения взрослых, они войдут в шкаф и вытащат их снова? » — спросил Сюрмайер. «Конечно, они сделали».

Когда он давал мышам исрадипин, он блокировал попадание кальция в дофаминовый нейрон.Сначала дофаминовые нейроны замолчали. Но через несколько часов они вернулись к привычкам детства, снова используя натрий для выполнения своей работы.

«Это снижает уровень стресса клеток и делает их более устойчивыми к любому другому оскорблению, которое может произойти в будущем. Они снова начинают вести себя так, как будто они молодые », — сказал Сюрмайер.

Следующим шагом будет запуск клинического исследования безопасности препарата для пациентов с болезнью Паркинсона. Для информации звоните 312-503-2593.

Исследование

Сюрмайера финансировалось Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS) через Центр Удалла Северо-Западного региона и Фондом Пикауэра.

«Это исследование на животных предполагает, что блокаторы кальциевых каналов, лекарства, которые в настоящее время используются для снижения артериального давления, могут когда-нибудь использоваться для замедления неуклонного прогрессирования болезни Паркинсона», — сказал Уолтер Дж. Корошец, доктор медицины, заместитель директора NINDS.

Дофамин | healthdirect

На этой странице

Что такое дофамин?

Дофамин — это химическое вещество, которое выделяется в головном мозге и заставляет вас чувствовать себя хорошо.Правильное количество дофамина важно как для вашего тела, так и для вашего мозга.

Дофамин помогает нервным клеткам отправлять сообщения друг другу. Он вырабатывается группой нервных клеток в центре мозга и отправляет сообщения в другие части мозга.

Какова роль дофамина?

Допамин отвечает за то, чтобы вы чувствовали удовольствие, удовлетворение и мотивацию. Когда вы чувствуете себя хорошо от того, что достигли чего-то, это происходит потому, что в вашем мозгу наблюдается выброс дофамина.

Однако возможно, что вы начнете жаждать большего количества этой дофаминовой «награды», которая вызвана множеством приятных переживаний, включая вкусную еду, секс, победу в игре и зарабатывание денег. Алкоголь и многие запрещенные наркотики также вызывают выброс дофамина, отчасти поэтому люди становятся зависимыми от них.

Допамин также играет роль в управлении памятью, настроением, сном, обучением, концентрацией и движениями тела.

Что произойдет, если у меня слишком много или слишком мало дофамина?

Низкий уровень дофамина может снизить мотивацию и волнение.Это связано с некоторыми психическими заболеваниями, включая депрессию, шизофрению и психоз.

Наличие слишком большого количества дофамина — или слишком большого количества дофамина, сконцентрированного в одних частях мозга и недостаточного в других частях — связано с повышением конкурентоспособности, агрессивностью и плохим контролем над импульсами. Это может привести к состояниям, которые включают СДВГ, переедание, зависимость и азартные игры.

При болезни Паркинсона нервные клетки, вырабатывающие дофамин, постепенно умирают. Поскольку дофамин помогает контролировать мышцы, это приводит к проблемам с жесткостью и подвижностью мышц.

Симптомы дисбаланса дофамина зависят от того, что вызывает проблему. В их числе:

  • мышечные спазмы, спазмы или скованность
  • Проблемы с пищеварением, такие как запор или рефлюкс
  • пневмония
  • Проблемы со сном
  • движется или говорит медленнее, чем обычно
  • Чувство усталости и отсутствия мотивации или грусти и отсутствия надежды
  • с низким либидо (половым влечением)
  • галлюцинации

Как мне отрегулировать уровень дофамина?

Вы можете повысить низкий уровень дофамина, устранив причину проблемы.Это может быть психическое заболевание, стресс, недосыпание, злоупотребление наркотиками, ожирение или употребление слишком большого количества сахара и насыщенных жиров. Низкий уровень дофамина также может быть вызван проблемами с надпочечниками.

Вы можете естественным образом повысить уровень дофамина, соблюдая здоровую диету, включая продукты, богатые L-тирозином (белок, необходимый для производства дофамина). К ним относятся миндаль, авокадо, бананы, говядина, курица и яйца. Также утверждается, что добавки куркумы, витамина D, магния и омега-3 повышают уровень дофамина.

Действия, которые заставляют вас чувствовать себя хорошо, также повышают уровень дофамина. К ним относятся упражнения, медитация, массаж и достаточный сон. Также могут помочь размышления о своих достижениях и обо всем хорошем в вашей жизни.

Если низкий уровень дофамина вызывает депрессию или шизофрению, ваш врач может прописать вам лекарства, такие как антидепрессанты или стабилизаторы настроения, а также другие лекарства от психических заболеваний.

Людям с болезнью Паркинсона обычно дают лекарства для повышения уровня дофамина.Они часто могут вызвать значительное улучшение симптомов.

Объяснитель: Что такое дофамин? | Новости науки для студентов

зависимый Невозможно контролировать употребление наркотика, вызывающего привыкание, или отказаться от нездоровой привычки (например, игры в видеоигры или текстовых сообщений по телефону). Он возникает в результате заболевания, вызванного изменениями в мозге, которые возникают после употребления некоторых наркотиков или занятия некоторыми чрезвычайно приятными занятиями. Люди, страдающие зависимостью, будут испытывать острую потребность в употреблении наркотика (которым может быть алкоголь, никотин в табаке, отпускаемый по рецепту препарат или запрещенное химическое вещество, такое как кокаин или героин), даже если пользователь знает, что это может привести к серьезному ухудшению здоровья или правовые последствия.

ангедония Состояние, в котором животные или люди больше не получают удовольствия от занятий, которыми они раньше наслаждались (от любимого хобби до простого поедания вкусной еды), и у них больше нет мотивации заниматься этим. Люди с некоторыми психическими заболеваниями, такими как депрессия и шизофрения, могут испытывать ангедонию как часть своего заболевания.

поведение То, как человек или другой организм действует по отношению к другим или ведет себя.

клетка Наименьшая структурная и функциональная единица организма.Обычно он слишком мал, чтобы увидеть невооруженным глазом, он состоит из водянистой жидкости, окруженной мембраной или стенкой. Животные состоят из тысяч или триллионов клеток, в зависимости от их размера. Некоторые организмы, такие как дрожжи, плесень, бактерии и некоторые водоросли, состоят только из одной клетки.

химический Вещество, состоящее из двух или более атомов, которые объединяются (становятся связанными вместе) в фиксированной пропорции и структуре. Например, вода — это химическое вещество, состоящее из двух атомов водорода, связанных с одним атомом кислорода.Его химический символ — H 2 O. Химический также может быть прилагательным, описывающим свойства материалов, которые являются результатом различных реакций между различными соединениями.

стыковка Акт объединения и вставки одного объекта в другой.

дофамин Нейромедиатор, это химическое вещество помогает передавать сигналы в мозг.

героин Незаконный наркотик, вызывающий сильную зависимость, полученный из морфина, сильнодействующего обезболивающего.Люди часто принимают героин как наркотик — то, что притупляет чувства, снимает боль и заставляет их спать или терять мотивацию делать что-либо, кроме как лежать в спячке.

молекула Электрически нейтральная группа атомов, представляющая минимально возможное количество химического соединения. Молекулы могут состоять из атомов одного или разных типов. Например, кислород в воздухе состоит из двух атомов кислорода (O 2 ), а вода состоит из двух атомов водорода и одного атома кислорода (H 2 O).

нейромедиатор Химическое вещество, выделяющееся на конце нейрона для передачи сообщения соседней клетке. Это химическое вещество перемещается в пространстве между двумя клетками, а затем связывается с молекулами соседней клетки, чтобы передать сообщение. Нейротрансмиттеры высвобождаются из нейронов и могут связываться с нейронами или с другими типами клеток, включая те, которые составляют мышцы или железы.

никотин Бесцветное маслянистое химическое вещество, производимое табаком и некоторыми другими растениями.Это создает эффект «кайфа», связанный с курением. Это также вызывает сильную зависимость, из-за чего курильщикам трудно дать нам возможность выкурить сигареты. Химическое вещество также является ядом, иногда используемым в качестве пестицида для уничтожения насекомых и даже некоторых агрессивных змей или лягушек.

Болезнь Паркинсона Заболевание мозга и нервной системы, вызывающее тремор и влияющее на движения, память и настроение.

рецептор (в биологии) Молекула в клетках, которая служит док-станцией для другой молекулы.Эта вторая молекула может активировать определенную активность клетки.

подкрепление Некоторое следствие, которое определяет будущее поведение животного или человека. Если крыса нажимает на рычаг и получает гранулу с кормом, эта гранула становится усилением нажатия на рычаг — это награда, которая научит крысу снова нажимать на рычаг.

вознаграждение (В поведении животных) Стимул, например вкусная пищевая гранула, который предлагается животному или человеку, чтобы заставить их изменить свое поведение или изучить задание.

черная субстанция Часть среднего мозга. Он производит дофамин, химическое вещество, передающее сигнал в мозг, которое играет важную роль в помощи людям в инициировании движений. Гибель клеток, продуцирующих дофамин, в этой области мозга приводит к некоторым классическим симптомам болезни Паркинсона.

ткань Любой из отдельных типов материала, состоящего из клеток, из которых состоят животные, растения или грибы. Клетки внутри ткани работают как единое целое, выполняя определенную функцию в живых организмах.Например, разные органы человеческого тела часто состоят из разных типов тканей. И ткань мозга будет сильно отличаться от костной или сердечной ткани.

вентральная покрышка Часть среднего мозга. Он играет важную роль в мышлении, мотивации, эмоциях и зависимости.

Оценка терапевтического потенциала системного антагонизма дофаминового рецептора D3

Многообещающие результаты первоначального гранта:
Болезнь Паркинсона связана с токсичными формами определенных белков (например,g., альфа-синуклеин) в головном мозге, которые вызывают иммунный ответ, управляемый воспалительными лимфоцитами. Эти лимфоциты могут способствовать гибели клеток мозга и прогрессированию болезни Паркинсона. Предыдущие результаты показывают, что в доклинических моделях с дефицитом лимфоцитов болезнь Паркинсона не развивается. Наши недавние результаты показали, что рецептор дофамина (DR), вещества, вырабатываемого нервной системой, играет ключевую роль в гибели клеток мозга, вызванной лимфоцитами. Подавление дофаминового рецептора замедлило развитие болезни Паркинсона в доклинической модели.

Цели дополнительного исследования:
Наша гипотеза состоит в том, что ингибирование рецептора дофамина ослабляет иммунный ответ, управляемый воспалительными лимфоцитами, что, в свою очередь, снижает гибель клеток мозга. Мы дополнительно проверим это на доклинических моделях с патогенными белками в головном мозге, чтобы определить, дает ли ингибирование рецептора дофамина в этой более сложной системе терапевтический эффект. Наша цель — понять, как ингибирование рецептора дофамина влияет на поведение воспалительных лимфоцитов, их инфильтрацию в головном мозге и последующую гибель клеток мозга.

Важность этого исследования для разработки новой терапии БП:
Это исследование позволит нам подтвердить терапевтический потенциал ингибиторов дофаминовых рецепторов на другой модели болезни Паркинсона, шаг, который необходимо включить в доклинические исследования, прежде чем мы сможем продвинуться вперед. клиническим исследованиям на людях. Более того, это исследование даст нам более глубокое понимание биологического механизма, лежащего в основе терапевтического эффекта ингибирования дофаминовых рецепторов. Результаты этого исследования могут расширить наши знания о болезни Паркинсона, что позволит нам разработать новые терапевтические стратегии.

Наркотики, мозг и поведение: наука о зависимости: наркотики и мозг

Знакомство с человеческим мозгом

Человеческий мозг — самый сложный орган в организме. Эта трехфунтовая масса серого и белого вещества находится в центре всей человеческой деятельности — она ​​нужна вам, чтобы водить машину, наслаждаться едой, дышать, создавать художественные шедевры и получать удовольствие от повседневных дел. Мозг регулирует основные функции вашего тела, позволяет вам интерпретировать и реагировать на все, что вы испытываете, и формирует ваше поведение.Короче говоря, ваш мозг — это вы — все, что вы думаете и чувствуете, и кто вы есть.

Как работает мозг?

Мозг часто сравнивают с невероятно сложным и замысловатым компьютером. Вместо электрических цепей на кремниевых микросхемах, которые управляют нашими электронными устройствами, мозг состоит из миллиардов клеток, называемых нейронами, которые организованы в схемы и сети. Каждый нейрон действует как переключатель, контролирующий поток информации. Если нейрон получает достаточно сигналов от других нейронов, к которым он подключен, он срабатывает, посылая свой собственный сигнал другим нейронам в цепи.

Мозг состоит из множества частей с взаимосвязанными цепями, которые работают вместе как одна команда. За координацию и выполнение определенных функций отвечают разные мозговые цепи. Сети нейронов посылают сигналы друг другу и между различными частями головного мозга, спинного мозга и нервов в остальной части тела (периферическая нервная система).

Чтобы отправить сообщение, нейрон выпускает нейромедиатор в промежуток (или синапс ) между ним и следующей клеткой.Нейромедиатор пересекает синапс и прикрепляется к рецепторам принимающего нейрона, как ключ в замке. Это вызывает изменения в принимающей ячейке. Другие молекулы, называемые транспортерами , рециклируют нейротрансмиттеры (то есть возвращают их обратно в нейрон, который их выпустил), тем самым ограничивая или отключая сигнал между нейронами.

Как наркотики действуют в мозгу?

Наркотики влияют на то, как нейроны отправляют, получают и обрабатывают сигналы через нейротрансмиттеры.Некоторые наркотики, такие как марихуана и героин, могут активировать нейроны, потому что их химическая структура имитирует структуру естественного нейромедиатора в организме. Это позволяет лекарствам прикрепляться к нейронам и активировать их. Хотя эти препараты имитируют собственные химические вещества мозга, они не активируют нейроны так же, как естественный нейротрансмиттер, и приводят к отправке аномальных сообщений по сети.

Другие наркотики, такие как амфетамин или кокаин, могут вызывать выброс нейронами аномально большого количества естественных нейротрансмиттеров или препятствовать нормальному рециркуляции этих химических веществ в мозгу, мешая переносчикам.Это тоже усиливает или нарушает нормальную связь между нейронами.

Какие части мозга влияют на употребление наркотиков?

Наркотики могут изменять важные области мозга, которые необходимы для жизнедеятельности, и могут вызывать компульсивное употребление наркотиков, которое свидетельствует о зависимости. Области мозга, затронутые употреблением наркотиков, включают:

  • Базальные ганглии, , которые играют важную роль в позитивных формах мотивации, включая приятные эффекты здоровой деятельности, такой как питание, общение и секс, а также участвуют в формировании привычек и распорядка дня.Эти области образуют ключевой узел того, что иногда называют «цепью вознаграждения» мозга. Наркотики чрезмерно активируют этот контур, вызывая наркотическую эйфорию. Но при многократном воздействии схема адаптируется к присутствию наркотика, уменьшая его чувствительность и затрудняя получение удовольствия от чего-либо, кроме наркотика.
  • Расширенная миндалина играет роль в стрессовых чувствах, таких как тревога, раздражительность и беспокойство, которые характеризуют абстинентный синдром после исчезновения наркотической дозы и, таким образом, побуждают человека снова искать лекарство.Эта схема становится все более чувствительной с увеличением употребления наркотиков. Со временем человек с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, начинает употреблять наркотики для временного облегчения этого дискомфорта, а не для того, чтобы получить кайф.
  • Префронтальная кора дает возможность думать, планировать, решать проблемы, принимать решения и осуществлять самоконтроль над импульсами. Это также последняя часть мозга, которая созревает, что делает подростков наиболее уязвимыми. Изменение баланса между этим контуром и контурами базальных ганглиев и расширенной миндалины заставляет человека с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ, навязчиво искать лекарство с пониженным контролем над импульсами.

Некоторые лекарства, такие как опиоиды, также нарушают работу других частей мозга, таких как ствол мозга, который контролирует основные функции, важные для жизни, включая частоту сердечных сокращений, дыхание и сон. Это вмешательство объясняет, почему передозировка может вызвать угнетенное дыхание и смерть.

Как наркотики вызывают удовольствие?

Простые действия в повседневной жизни могут вызывать небольшие выбросы нейромедиаторов в мозгу, доставляя приятные ощущения. Наркотики могут нарушить этот процесс.

Удовольствие или эйфория — кайф от наркотиков — все еще плохо изучены, но, вероятно, связаны с выбросами химических сигнальных соединений, включая естественные опиоиды организма (эндорфины) и другие нейротрансмиттеры в частях базальных ганглиев (цепь вознаграждения).При приеме некоторых лекарств они могут вызывать выбросы этих нейротрансмиттеров, намного более сильные, чем меньшие выбросы, которые естественным образом производятся в связи со здоровыми наградами, такими как прием пищи, слушание или воспроизведение музыки, творческие занятия или социальное взаимодействие.

Когда-то считалось, что выбросы нейромедиатора дофамина , вырабатываемого лекарствами, напрямую вызывают эйфорию, но теперь ученые считают, что дофамин больше связан с тем, чтобы заставить нас повторять приятные действия (подкрепление), чем с непосредственным получением удовольствия.

Как допамин усиливает употребление наркотиков?

Чувство удовольствия — это то, как здоровый мозг определяет и укрепляет полезные формы поведения, такие как прием пищи, общение и секс. Наш мозг настроен так, чтобы увеличивать вероятность того, что мы будем повторять приятные занятия. Нейромедиатор дофамин играет в этом центральную роль. Каждый раз, когда цепь вознаграждений активируется здоровым,

приятных переживаний, выброс дофамина сигнализирует о том, что происходит что-то важное, о чем нужно помнить.Этот дофаминовый сигнал вызывает изменения в нейронных связях, которые облегчают повторение активности снова и снова, не задумываясь об этом, что приводит к формированию привычек.

Подобно тому, как наркотики вызывают сильную эйфорию, они также вызывают гораздо более сильные выбросы дофамина, сильно усиливая связь между потреблением наркотика, получаемым в результате удовольствием и всеми внешними сигналами, связанными с переживанием. Большие выбросы дофамина «учат» мозг искать наркотики в ущерб другим, более здоровым целям и занятиям.

Сигналы в повседневном распорядке дня или окружающей среде человека, которые стали связаны с употреблением наркотиков из-за изменений в системе вознаграждения, могут вызвать неконтролируемую тягу всякий раз, когда человек сталкивается с этими сигналами, даже если сам наркотик недоступен. Этот усвоенный «рефлекс» может длиться долго, даже у людей, которые не употребляли наркотики много лет. Например, люди, которые не употребляли наркотики в течение десяти лет, могут испытывать тягу, возвращаясь в старый район или дом, где они употребляли наркотики.Мозг запоминает, как езда на велосипеде.

Почему наркотики вызывают большее привыкание, чем естественные награды?

Для мозга разницу между обычными наградами и лекарствами можно сравнить с разницей между кем-то, кто шепчет вам в ухо, и кем-то криком в микрофон. Подобно тому, как мы уменьшаем громкость слишком громкого радио, мозг человека, злоупотребляющего наркотиками, настраивается, производя меньше нейротрансмиттеров в цепи вознаграждения или уменьшая количество рецепторов, которые могут принимать сигналы.В результате способность человека получать удовольствие от естественно вознаграждающих (то есть подкрепляющих) действий также снижается.

Вот почему человек, злоупотребляющий наркотиками, в конечном итоге чувствует себя подавленным, лишенным мотивации, безжизненным и / или подавленным, и не может получать удовольствие от вещей, которые раньше приносили удовольствие. Теперь человеку нужно продолжать принимать наркотики, чтобы получить даже нормальный уровень вознаграждения, что только усугубляет проблему, как порочный круг. Кроме того, человеку часто необходимо принимать большее количество препарата, чтобы вызвать привычный кайф — эффект, известный как толерантность к .

Длительное употребление наркотиков ухудшает работу мозга.

Для получения дополнительной информации о наркотиках и мозге закажите серию NIDA Teaching Addiction Science или серию Mind Matters на сайте www.drugabuse.gov/parent-teacher.html . Эти и другие предметы доступны для всеобщего ознакомления бесплатно.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *