Пцр инфекции: что это такое? Диагностика инфекционных заболеваний методом полимеразной цепной реакции

Содержание

ПЦР-диагностика «клещевых» инфекций

Комплексное исследование крови, в ходе которого с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявляют возбудителей боррелиоза (Borrelia burgdorferi), моноцитарного эрлихиоза человека (Ehrlichia chaffeensisи анаплазмоза человека (Anaplasma phagocytophilum).

Синонимы русские

ПЦР-диагностика боррелиоза, эрлихиоза и анаплазмоза.

Синонимы английские

Tick-borne diseases, polymerase chain reaction, PCR, Lyme disease, Human ehrlichiosis, Human anaplasmosis.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Клещевые инфекции представляют серьезную проблему для здоровья человека.

Наибольшее значение имеют следующие клещевые инфекции:

  • болезнь Лайма (клещевой боррелиоз), возбудителем заболевания является спирохета Borrelia burgdorferi;
  • анаплазмоз, ранее известный как гранулоцитарный эрлихиоз, возбудителем заболевания является α-протеобактерия Anaplasma phagocytophilum.

В обоих случаях переносчиком инфекции являются иксодовые клещи Ixodess capularis, I. ricinus, I. pacificus и I. persulcatus. В России наибольшее значение имеют виды I. ricinus и I. persulcatus.

  • моноцитарный эрлихиоз, возбудителем заболевания является α-протеобактерия Ehrlichia chaffeensis. Переносчик инфекции – иксодовые клещи Amblyomma americanum.

Клещевые инфекции обладают рядом общих свойств:

  • Клиническая картина клещевых инфекций имеет много общих черт и неспецифична. Как правило, заболевание манифестирует в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головной болью, миалгией и артралгией. Дифференцировать клещевые инфекции между собой и с другими острыми инфекционными на основании только лишь клинической картины заболевания невозможно.
  • Некоторые иксодовые клещи инфицированы сразу двумя (реже тремя) патогенами (коинфекция) и могут приводить к развитию у одного и того же человека сочетанной инфекции. Чаще описаны случаи сочетанного боррелиоза и анаплазмоза.

Учитывая эти особенности, при подозрении на клещевую инфекцию необходимо комплексное лабораторное исследование, включающее анализы на все значимые возбудители клещевых инфекций.

Для лабораторной диагностики клещевых инфекций могут применяться несколько методов, в том числе серологические тесты, анализ окрашенного мазка крови, бактериологический посев, иммуногистохимический анализ и методы молекулярной диагностики. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – это один из методов молекулярной диагностики, позволяющий выявлять в биологическом материале (например, в крови) фрагменты генетического материала (ДНК) возбудителя инфекции. Исследование обладает целым рядом преимуществ по сравнению с другими методами идентификации клещевых инфекций:

  • Быстрота получения результата. ПЦР – это один из самых быстрых на сегодняшний день методов идентификации возбудителя. Благодаря этому, метод ПЦР считается самым опитмальным способом диагностики острой инфекции.
  • Высокая чувствительность метода. Другой «быстрый» метод диагностики эрлихиоза – это окраска мазков крови по Гимзе. Обнаружение в мазках крови так называемых морул (скоплений микроорганизмов внутри лейкоцитов) – это характерный признак эрлихиоза и анаплазмоза. Морулы, однако, удается выявить не всегда: лишь в 3 % случаев моноцитарного эрлихиоза и 25-75 % случаев анаплазмоза. Чувствительность же ПЦР анализа достигает 85 % в отношении E. chaffeensis и 90 % в отношении A. phagocytophilum, что позволяет считать ПЦР самым точным среди быстрых методов диагностики клещевых инфекций.
  • Высокая специфичность (60-85 %). Специфичность метода особенно важна для дифференциальной диагностики клещевых инфекций. Известно, что, например, серологические тесты на клещевые инфекции часто дают ложноположительный результат из-за наличия перекрестных реакций, обусловленных общими антигенными свойствами указанных микроорганизмов. Так как в ПЦР используются специфические для каждого из микроорганизмов праймеры, вероятность ложноположительного результата гораздо ниже.

Следует отметить ограничения метода ПЦР:

  • Так как в реакции определяется ДНК как живых, так и погибших микроорганизмов, метод ПЦР не предназначен для оценки эффективности лечения: результат будет оставаться положительным еще в течение некоторого времени после начала эффективного лечения.
  • Чувствительность ПЦР в меньшей степени, чем других методов идентификации возбудителя, зависит от приема антибиотиков. Наиболее точный результат, однако, будет получен при взятии образца биоматериала до начала лечения антибактериальными препаратами.

В диагностике клещевых инфекций также могут помочь дополнительные лабораторные исследования. Так, характерной чертой эрлихиозов является панцитопения и умеренное повышение печеночных трансаминаз. При тяжелом течении заболевания могу наблюдаться гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, повышение креатинина и мочевины и признаки ДВС-синдрома.

Следует отметить, что иксодовые клещи также являются переносчиками вируса клещевого энцефалита. При необходимости это комплексное ПЦР-исследование может быть дополнено исследованием на вирус клещевого энцефалита.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики боррелиоза, моноцитарного эрлихиоза и анаплазмоза.

Когда назначается исследование?

  • При наличии у пациента гриппоподобного синдрома (лихорадки, головной боли, миалгии и артралгии) в сочетании с указанием на укус клеща;
  • при обнаружении у пациента с лихорадкой «лабораторных» признаков клещевых инфекций: панцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Что означают результаты?

Референсные значения: отрицательно.

Положительный результат:

  • боррелиоз (Borrelia burgdorferi), моноцитарный эрлихиоз человека (Ehrlichia chaffeensis) и/или анаплазмоз человека (Anaplasma phagocytophilum).

Отрицательный результат:

Анализы на инфекции — ПЦР, ИППП, ВИЧ, гепатит, сифилис, вирусы — Лаборатория Прогрессивные Медицинские Технологии в Челябинске

В независимой лаборатории «Прогрессивные Медицинские Технологии» вы можете выполнить широкий перечень лабораторных тестов, направленных на выявление инфекционных заболеваний человека.

Определение специфических антител — иммуноглобулинов классов A, M, G в крови c использованием методов  иммуноферментного анализа (ИФА) или иммунохемилюминесцентного анализа, позволяет выявить факт инфицированности, текущий инфекционный процесс, перенесенную инфекцию, напряженность иммунитета после вакцинации. 

Определение ДНК возбудителя в исследуемом материале  методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (анализ ПЦР Real-Time) — современный метод молекулярной диагностики, способный быстро и с высокой точностью выявить инфекцию даже в случае присутствия в образце единичных возбудителей.

В некоторых случаях для диагностики инфекции достаточным  является только определение антител или ДНК, либо возможности лабораторной диагностики ограничены одним методом. Комплексная диагностика с использованием  2 лабораторных методов дает врачу максимально полную информацию о наличии инфекции, стадии инфекционного процесса и рисках передачи инфекции.

Для диагностики инфекций, передающихся половым путем (анализ ИППП), лаборатория предлагает как отдельные тесты, так и комплексные исследования, позволяющие при минимальных затратах провести полное обследование.


Цены

Уважаемые клиенты! Обращаем Ваше внимание: стоимость услуги проведения медицинских анализов складывается из стоимости исследований и стоимости взятия биологического материала. Сроки выполнения исследований рассчитываются с момента поступления биоматериала в лабораторию.


Лаборатория

Мы работаем на лабораторном оборудовании ведущих мировых производителей, которое обеспечивает максимально точные результаты в кратчайшие сроки.


Наши преимущества

Быстро

Точно

Надежно


Отзывы

Автор: Владимир

Отзыв: Сдавал анализ на гепатит, вежливый персонал, никаких лишних вопросов, все быстро

Автор: Антонина

Отзыв: Сдавала анализ на ЗППП, благодарна медперсоналу за деликатность

Автор: Николай

Отзыв: Детский кал на инфекции можно сдать в течение всего дня и в выходные, это очень удобно.


О методах тестирования на коронавирус

Москва сегодня является лидером среди мировых городов по тестированию горожан на выявление коронавирусной инфекции. Для этого в столице используются самые современные методы диагностики: ПЦР и ИФА (ИХЛА).

О ПЦР-диагностике

ПЦР (полимеразная цепная реакция) – метод, который позволяет выявить присутствие вируса в организме. Для исследования берется мазок из носа и ротоглотки.

Такое тестирование проводится всем жителям с симптомами ОРВИ, пациентам с пневмонией, проживающим с людьми, у которых уже был подтвержден диагноз «коронавирусная инфекция», а также всем пациентам некоронавирусных стационаров Москвы.

Анализ может быть взят врачом поликлиники на дому, в амбулаторном КТ центре или в стационаре.

Всего на сегодняшний день в Москве сделано более 1,7 млн. ПЦР-тестов.

Согласно требованиям Роспотребнадзора, если у пациента выявлен коронавирус, для выписки и подтверждения выздоровления необходимо

два отрицательных результата.

В соответствии с указом Мэра Москвы, работодатели обязаны ПЦР методом тестировать на коронавирус не менее 10% сотрудников, физически посещающих предприятия, каждые две недели.

Об ИФА-тестировании

ИФА (ИХЛА) (иммуноферментный и иммунохемилюминесцентный анализ) – это лабораторное исследование по крови из вены, с помощью которого выявляют иммунный ответ к вирусу.

Анализ показывает количество антител IgM и IgG. Иммуноглобулины М говорят об активном иммунном ответе, то есть о том, что человек сейчас болеет коронавирусом. Иммуноглобулины G говорят о том, что человек уже переболел, и у него выработался иммунитет к вирусу.

Всего с начала применения метода ИФА уже проведено более 235 тысяч исследований. Из них более 18 тысяч тестов были сделаны для пациентов нековидных отделений стационаров.

ИФА-исследования проходят:

  • все сотрудники медицинских организаций Департамента здравоохранения – еженедельно,
  • пациенты стационаров – в день госпитализации,
  • пациенты дневных стационаров и КТ-центров – при первом обращении,
  • пациенты поликлиник (по направлению врача),

Москва также дополнительно обеспечивает проведение ИФА-тестов пациентам медицинских организаций Московской области – до 10 тыс. исследований в сутки. На сегодня для них проведено уже более 15 тысяч тестов.

С 15 мая на ИФА-тестирование в городские поликлиники приглашаются москвичи в рамках исследования формирования иммунитета к коронавирусу. Массовое ИФА-тестирование позволит выявить три категории людей:

  • Бессимптомных носителей, у которых болезнь никак не проявляется, но они могут заражать других, не подозревая об этом.
  • Пациентов с легкой и средней степенью течения болезни, у которых с момента заражения прошло две недели. За это время коронавирус мог опуститься в легкие, и обычный ПЦР-тест может его не обнаружить.
  • Жителей столицы, которые переболели COVID-19 и выработали иммунитет к вирусу.

Пока принять участие в скрининге можно только по приглашению. Участники определяются методом случайной выборки среди всех возрастных групп и городских административных округов. Жителям, выбранным для исследования, приходит смс или e-mail. Тем, у кого подтвержден коронавирус, как и тем, кто болен ОРВИ, такие приглашения не приходят.

В сообщении указана ссылка для онлайн записи в пункт забора крови — запись доступна в течение 3 дней. Возможность сдачи теста всеми желающими в данный момент прорабатывается. Пока отрабатывается логистика и схема работы. Первоначально приглашение было направлено группе из 70 тысяч человек, на сегодняшний день приглашений было отправлено уже порядка 300 тыс.

Пришли и сдали анализболее 27 тыс. человек, записано еще порядка 10 тыс. чел.

Во всех 30 поликлиниках, на базе которых проходит тестирование, действуют строгие правила работы. Сдача крови проводится только по предварительной записи, что позволяет избежать очередей в медицинских учреждениях и не допустить распространения коронавирусной инфекции. Перед кабинетами установлены стойки, на которых администраторы печатают направления – это сокращает время ожидания внутри кабинета.

С начала распространения коронавируса в поликлиниках приняты все необходимые меры безопасности: установлены бактерицидные лампы закрытого типа для обеззараживания воздуха, антисептики для рук, не менее двух раз в сутки проводится дезинфекция всех помещений, нанесены отметки для соблюдения 1,5-метровой дистанции, по возможности оборудован отдельный вход для пациентов с признаками ОРВИ.

Также в рамках государственно-частного партнерства Москва готова будет в ближайшее время в пределах имеющихся мощностей лабораторий предоставить их часть работодателям, которые в инициативном порядке захотят методом ИФА протестировать сотрудников на иммунитет. Работодатели должны будут самостоятельно организовать забор крови и ее доставку в установленный день в одну из лабораторий Департамента здравоохранения города Москвы (заранее определенную для работодателя). Предварительно необходимо будет подключиться к информационной системе «Реестр направлений и учет результатов исследований на COVID-19» для формирования электронных направлений на анализ, поскольку в городе данный процесс автоматизирован. Подробный порядок взаимодействия будет представлен Департаментом здравоохранения в ближайшее время.

О совместном применении тестов

Два вида тестов наилучшим образом работают совместно. ПЦР-диагностика позволяет поймать заболевание на ранней стадии, увидеть вирус, когда он находится в носоглотке. При этом ПЦР-тесты имеют немаленький процент ложных результатов при более поздних стадиях заболевания. В то же время ИФА-тестирование может служить как дополнительный инструмент. Такие тесты помогают выявить заболевания, когда с момента заражения уже прошло 2 недели и вирус опустился в легкие. В сочетании с КТ-диагностикой ИФА позволяет быстро определить наличие изменений в легких и применить необходимую терапию.

ПЦР — диагностика инфекционных заболеваний

ПЦР — диагностика (полимеразная цепная реакция) — высокоточный метод диагностики многочисленных инфекций, который основывается на исследовании генетического материала человека (ДНК и РНК). В зависимости от цели исследования используются кровь, слюна, мокрота, выделения половых органов и прочее биологические материалы.

ПЦР — анализ

Часто бывает, что различные по своей природе вирусы могу вызывать одинаковые симптомы заболевания. ПЦР анализ позволяет определить наличие возбудителя, даже при минимальном содержании его штаммов в биологическом материале, а в отдельных случаях, выявляет даже единичные клетки вирусов или бактерий. Определяется вирус, природа его появления, устанавливается сила его воздействия на организм и количество имеющихся микробов в организме. Эта информация важна для лечащего врача при выборе лекарственных препаратов и назначении методов лечения.

В настоящее время ПЦР тест позволяет выявлять все известные современной медицине вирусные заболевания. В том числе даже те, которые могут годами «жить» в организме человека и не проявлять себя, ожидая наиболее комфортных условий для своей «работы». Диагностика «растущих» длительное время возбудителей особенно актуальна в гинекологии и урологии.

В медицинской лаборатории «Синэво» можно пройти ПЦР — диагностику по следующим заболеваниям:

Гепатит B и C

Проведение ПЦР — диагностики необходимо здесь в силу того, что вирус гепатитов имеет продолжительный инкубационный период (до 180 дней) и достаточно серьезные последствия, вплоть до летального исхода.

ИППП

Заболевания, передающиеся половым путем: уреплазмол половых органов, хламидиоз, трихомониаз, микоплазмоз. Коварство заключается в том, что симптомы данных заболеваний зачастую на ранних стадиях «стерты». Эта группа заболеваний опасна тем, что может вызвать у женщин бесплодие, оказывает серьезное влияние на течение беременности, увеличивает риск развития рака шейки матки. У мужчин снижается подвижность и жизнеспособность сперматозоидов, вызывая мужское бесплодие, поражается мочеиспускательный канал и развивается простатит. Увеличиваются риски заболевания генитальным герпесом, а так же ВИЧ/СПИД. Пакет 18.1 «Обследование на ИППП».

Сдать анализ рекомендуется и супругам, желающим родить здорового ребенка. Ведь только ПЦР — диагностика позволяет выявить скрытые инфекции в организме и предотвратить их проникновение в организм плода.

Герпес

Опасное и устойчивое заболевание. Зачастую болезнь не системна и протекает долгие годы в неактивном режиме. При этом возможны проявления, похожие на симптомы герпеса. Но истекают они так быстро, что не возможно точно поставить диагноз традиционным способом. Опасность герпеса в том, что он может поражать центральную нервную систему и стать причиной развития менингита и энцефалита. См. услуги ДНК вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа (соскоб) и ДНК вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа (кровь, качественное определение).

Тест на отцовство

Благодаря ПЦР — диагностике инфекции выявляются на начальном этапе их развития, что способствует скорейшему выздоровлению и предотвращению серьезных осложнений.

расшифровка и применение — АЛТ Украина ЛТД

К нам часто поступает множество вопросов, касающихся такого метода лабораторной диагностики как ПЦР. В своей статье, мы постарались рассмотреть самые актуальные из них.

Надеемся наш материал будет полезным для Вас!

Что такое ПЦР-диагностика?

ПЦР-анализ (полимеразная цепная реакция) — это высокоточный метод диагностики многочисленных инфекций, основанный на анализе генетического материала (ДНК и РНК). Для диагностики используется слюна, кровь, мокрота, выделения половых органов и прочее биологические материалы, в зависимости от целей исследования.

Какие опасные инфекции можно выявлять в реанимации методом ПЦР?

Методом ПЦР можно выявлять любые опасные инфекции, которые приводят к критическому состоянию пациента. Своевременное выявление инфекционного агента, вызвавшего данное состояние, позволит правильно скорректировать лечение и спасти жизнь.

Подойдёт ли этот метод для скрининга, для подтверждения диагноза?

Скрининговый анализ, в общем понимании, действительно не совсем подходящий метод для неотложной медицины. Скрининг, по большей части, является профилактическим мероприятием и представляет собой массовые тотальные исследования по выявлению скрытых, внешне не проявляющихся или недавно начавшихся патологических процессов у пациентов. Например, ПЦР-диагностика прекрасно используется в гинекологической практике для скрининга вируса папиломы человека (ВПЧ) или болезней, передающихся половым путём (ЗППП). Также ПЦР метод широко используется для скринингового тестирования плазмы крови на предмет выявления вирусов гепатита В, С, D, E. И так далее.

Для скрининга эффективнее использовать ныне устаревающий метод ИФА или современной ИХЛА?

С методами ИФА и ИХЛА не всё так однозначно. Они выявляют косвенные признаки патологических изменений и это является их главным недостатком. Организму на вредное воздействие необходимо вначале сформировать иммунный ответ, наработать антитела, которые в последующем возможно выявить только со временем. Может возникнуть ситуация, когда организм уже заражен какой-либо инфекцией, а антител к ней еще нет или их титр находится ниже порога чувствительности тест-набора. Или наоборот – возбудителя уже нет в организме, а антитела ещё выявляются.

Хронологически метод ПЦР в клинической практике появился позже ИФА и ИХЛА и по факту является более современным. По показателям специфичности и чувствительности ПЦР выше данных иммунологических методов. К тому же ПЦР-анализ выявляет прямую первопричину процессов – их генетическую основу, а не следствие. Для получения нужного результата при постановке ПЦР нет необходимости выявлять весь геном мишени. Задачи по анализу всего генома решаются с помощью других методов (например, таргетный или полногеномный анализ с помощью секвенирования нового поколения – NGS). С помощью ПЦР-теста выявляется высоко консервативный фрагмент ДНК (определённая нуклеотидная последовательность), однозначно характеризующий мишень. А при методе ПЦР в реальном времени можно даже определить изначальное количество мишени в пробе.

Что этот метод даст для лечения и выявления мультирезистентного штама микобактерий?

Выявление мультирезистентных шаммов позволит изначально не использовать те антибиотики, к которым у возбудителя существует генетически обусловленная стойкость, а использовать другие препараты. Например против штаммов Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к Изониазиду и Рифампицину сразу применять фторхинолоны или инъекционные препараты.

Можно ли при ВИЧ вылечить чувствительные штаммы?

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вообще не восприимчив ко антибиотикам и противомикробным препаратам, потому что не является бактерией. Против вирусов необходимо применять противовирусные препараты. Трудность лечения вирусных заболеваний вообще и СПИДа в частности обусловлена их биологической особенностью – активная фаза жизнедеятельности вируса проходит только внутри живой клетки. Поэтому вирусные частицы защищены от воздействий внешней среды. Уничтожить вирус можно только с клеткой, в случае с ВИЧ – с клеткой иммунной системы.

Как исследование соотношения субпопуляций лейкоцитов выявляет онкомаркеры?

Числовое значение соотношения субпопуляций лейкоцитов является индикаторным или маркерным показателем наличия онкологического процесса, т.е. одним из онкомаркеров. В норме и при патологии данное значение отличается. Например, при значениях CD4+/CD8+ в диапазоне от 1,2 до 2,6 может свидетельствовать о возможном наличии в организме множественной миеломы или солидных опухолей. Увеличение значения более до 3 и более может указывать на острый Т-лимфобластный лейкоз или хронический Т-лейкозе. И т.д. Другими словами –в данном случае преобладание Т-хелперов над Т-киллерами специфически информативно.
Но онкомаркеры могут быть и генетическими. На сегодняшний момент обнаружены тысячи мутантных аллелей генов, которые с той или иной вероятностью могут приводить к развитию онкологического процесса. На рынке существует множество тест-систем для выявления онкомаркеров разных производителей.

Рак шейки матки целесообразно предотвращать (или диагностировать на ранней – внутриэпителиальной стадии) до его развития путём разработки и внедрения государственных программ по тотальному скринингу женщин на наличие ВПЧ с регулярными подтверждающими цитологическими исследованиями. Также огромным фактором по своевременному предотвращению данного заболевания будет внедрение вакцинации против ВПЧ всех младенцев при рождении (и мальчиков и девочек).

Анализы на ПЦР-12, цены в лаборатории KDL

Выберите требуемый вид биоматериала

Соскобы из урогенитального тракта не берутся в течение суток после местной терапии (свечи, мази, спринцевания), после полового контакта и во время менструации у женщин. После кольпоскопии, интравагинального УЗИ должно пройти 48 часов. В случае наличия признаков острого воспаления необходимость взятия мазка определяется лечащим врачом. Если необходимо получить соскоб из уретры, то перед взятием материала нужно не мочиться 1,5 — 2 часа. Если исследование назначается для контроля излеченности, то взятие материала на исследование методом ПЦР возможно не ранее, чем через 28 дней после окончания приема антибиотиков, на микробиологические исследования не ранее,чем через 14 дней.

Накануне исследования не применять местные лекарственные препараты и процедуры, исключить половой акт. При взятии соскоба из уретры не мочиться в течение 1,5-2 часов до процедуры. Если исследование назначается для контроля излеченности, то взятие материала на исследование методом ПЦР возможно не ранее, чем через 28 дней после окончания приема антибиотиков, на микробиологические исследования не ранее,чем через 14 дней.

Смешанный соскоб урогенитального тракта не берется на фоне местной терапии (свечи, мази, спринцевания) и во время менструации у женщин. После кольпоскопии, интравагинального УЗИ или полового контакта должно пройти 48 часов. Если есть необходимость взятия материала из уретры, то перед взятием материала нужно не мочиться 1,5 — 2 часа. Если исследование назначается для контроля излеченности, то взятие материала на исследование возможно через 14-21 день после окончания приема антибиотиков.

Соскобы из урогенитального тракта не берутся в течение суток после местной терапии (свечи, мази, спринцевания), после полового контакта и во время менструации у женщин. После кольпоскопии, интравагинального УЗИ должно пройти 48 часов. В случае наличия признаков острого воспаления необходимость взятия мазка определяется лечащим врачом. Если необходимо получить соскоб из уретры, то перед взятием материала нужно не мочиться 1,5 — 2 часа. Если исследование назначается для контроля излеченности, то взятие материала на исследование методом ПЦР возможно не ранее, чем через 28 дней после окончания приема антибиотиков, на микробиологические исследования не ранее,чем через 14 дней.

ПЦР-диагностика (мазок, соскоб из урогенитального тракта) — сдать анализы в Москве. Научный центр «ЭФиС»

ПЦР-ДИАГНОСТИКА (мазок, соскоб из урогенитального тракта)
Бактериальный вагиноз (Gardnerella vaginalis/ Lactobacillus sp/ Atopobium vaginae/ количество клеток), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 1090 р.
Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,56, 58, 59), качественное определение ДНК с указанием типа вируса (генотипирование) до 9 д. 820 р.
Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска, без определения типа (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), определение ДНК, кач.ан. до 5 д. 540 р.
Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска, без определения типа (у женщин) (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), определение ДНК, кол.ан. до 7 д. 1210 р.
Вирус папилломы человека, типы 16,18 (HPV 16,18), определение ДНК, кач.ан. до 5 д. 330 р.
Вирус папилломы человека, типы 16,18 (HPV 16,18), определение ДНК, кол.ан. до 7 д. 610 р.
Вирус папилломы человека, типы 6,11 (HPV 6,11), определение ДНК, кач.ан. до 5 д. 330 р.
Вирус простого герпеса 1 и 2 типа (HSV 1,2), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Возбудители кандидоза (Candida albicans/Candida glabrata/Candida krusei/Candida parapsilosis /Candida tropicalis), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 600 р.
Гарднерелла вагиналис (Gardnerella vaginalis), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Кандида Альбиканс (Candida albicans), определение ДНК, кач. ан. до 4 д. 330 р.
Микоплазма гениталиум (Mycoplasma genitalium), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Микоплазма гениталиум (Mycoplasma genitalium), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 720 р.
Микоплазма хоминис (Mycoplasma hominis), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Микоплазма хоминис (Mycoplasma hominis), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 680 р.
Нейссерия гонореи (Neisseria gonorrhoeae), определение ДНК, кач. ан. до 4 д. 330 р.
Нейссерия гонореи (Neisseria gonorrhoeae), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 720 р.
Типирование уреаплазмы (U.urealyticum / U. parvum), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Типирование уреаплазмы (U.urealyticum / U. parvum), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 550 р.
Трепонема паллидум (Treponema pallidum)(Сифилис), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Трихомонас вагиналис (Trichomonas vaginalis), определение ДНК, кач. ан. до 4 д. 330 р.
Трихомонас вагиналис (Trichomonas vaginalis), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 720 р.
Урогенитальные инфекции (ПЦР 12 соскоб) (Хламидия трахоматис, Микоплазма гениталиум, Трихомонас вагиналис, Нейссерия гонорея, Микоплазма хоминис, Уреаплазма уреалитикум, Уреаплазма парвум, Гарднерелла вагиналис, Кандида альбиканс, Цитомегаловирус, Вирус простого герпеса 1 и 2), кач.ан. до 4 д. 2360 р.
Урогенитальные инфекции (ПЦР 15 соскоб) (Хламидия трахоматис, Микоплазма гениталиум, Трихомонас вагиналис, Нейссерия гонорея, Микоплазма хоминис, Уреаплазма уреалитикум, Уреаплазма парвум, Гарднерелла вагиналис, Кандида альбиканс, Цитомегаловирус, Вирус простого герпеса 1 и 2, Трепонема паллидум, Вирус папилломы человека 6/11), кач. ан. до 4 д. 2860 р.
Урогенитальные инфекции (ПЦР 7 соскоб) (Хламидия трахоматис, Микоплазма гениталиум, Трихомонас вагиналис, Нейссерия гонорея, Микоплазма хоминис, Уреаплазма уреалитикум, Уреаплазма парвум), кач.ан. до 4 д. 1450 р.
Урогенитальные инфекции (ПЦР 9 соскоб) (Хламидия трахоматис, Микоплазма гениталиум, Трихомонас вагиналис, Нейссерия гонорея, Микоплазма хоминис, уреаплазма уреалитикум, Уреаплазма парвум, Гарднерелла вагиналис, Кандида альбиканс), кач.ан. до 4 д. 1920 р.
Урогенитальные инфекции у женщин (Нейссерия гонорея, Хламидия трахоматис, Микоплазма гениталиум, Трихомонас вагиналис, Уреаплазма уреалитикум, Уреаплазма парвум, Микоплазма хоминис, Кандида альбиканс/глабрата/крузей/парапсилозис и тропикалис, Бактериальный вагиноз) определение ДНК, кол. ан. (соскоб) до 5 д. 2700 р.
Урогенитальные инфекции у мужчин (Нейссерия гонорея, Хламидия трахоматис, Микоплазма гениталиум, Трихомонас вагиналис, Уреаплазма уреалитикум, Уреаплазма парвум, Микоплазма хоминис, Кандида альбиканс/глабрата/крузей/парапсилозис и тропикалис), кол.ан.(соскоб) до 5 д. 2400 р.
Фемофлор 16 (Исследование биоценоза урогенитального тракта) до 5 д. 2200 р.
Фемофлор 8 (Исследование биоценоза урогенитального тракта) до 5 д. 1100 р.
Фемофлор скрин (Исследование биоценоза урогенитального тракта) до 5 д. 1650 р.
Флороценоз и NCMT (ДНК Candida albicans, ДНК Candida glabrata, ДНК Candida krusei, ДНК Candida parapsilosis/tropicalis, ДНК Ureaplasma parvum, ДНК Ureaplasma urealyticum, ДНК Mycoplasma hominis, ДНК Cardnerella vaginalis, ДНК Atopobium vaginae, ДНК Enterobacteriaceae, ДНК Staphylococcus spp., ДНК Streptococcus spp., ДНК Lactobacillus spp., ДНК Bacteria spp., ДНК Neisseria gonorrhoeae, ДНК Chlamydia trachomatis, ДНК Mycoplasma genitalium, ДНК Trichomonas vaginalis), кол.ан. до 3 д. 2170 р.
Хламидия трахоматис (Chlamydia trachomatis), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.
Хламидия трахоматис (Chlamydia trachomatis), определение ДНК, кол.ан. до 5 д. 720 р.
Цитомегаловирус (Cytomegalovirus), определение ДНК, кач.ан. до 4 д. 330 р.

Бактериальные инфекции у пациентов с первичной цилиарной дискинезией: сравнение с муковисцидозом

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефектами биогенеза, структуры и функции ресничек, и характеризуется хроническим ото-синопульмональным заболеванием. 1,2 Впервые описанный в 1936 году, 3 PCD не был связан с «неподвижными ресничками» и нарушением мукоцилиарного клиренса до 1976 года. 4

Одним из клинических признаков PCD является стойкая или повторяющаяся бактериальная инфекция пазухи, уши и дыхательные пути. 2,5 Микробиология дыхательных путей PCD недостаточно изучена, и предположения о колонизации основаны на данных муковисцидоза (CF). Однако патофизиология этих двух заболеваний различна. В отличие от PCD, CF вызывается дефектом белка регулятора трансмембранной проводимости CF (CFTR), который приводит к накоплению густой липкой слизи в дыхательных путях. Тем не менее, оба заболевания частично характеризуются нарушением мукоцилиарного клиренса. При PCD нарушение мукоцилиарного клиренса вызвано неправильной работой ресничек, которые не могут продвигать слизь вверх. 1 При МВ наблюдается повышенная секреция слизи и уменьшение жидкости в дыхательных путях из-за чрезмерного поглощения воды эпителием дыхательных путей. Обезвоженный толстый слизистый слой сдавливает реснички, тем самым подавляя их функцию и серьезно нарушая мукоцилиарный клиренс. 6–8

Действительно, микробиология дыхательных путей у пациентов с PCD, кажется, в некоторой степени отражает микробиологию пациентов с CF. 2,9–19 Кроме того, паттерны бактериальной колонизации в дыхательных путях отдельного пациента с МВ меняются относительно мало с течением времени, если пациент клинически стабилен. 20,21 Подобные тенденции были зарегистрированы у пациентов с PCD. 9 Однако есть важные различия в микробиологии дыхательных путей между CF и PCD.

Учитывая тот факт, что бактериальные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности пациентов с МВ, 22 и связаны с заболеваемостью и смертностью пациентов с PCD, глубокое понимание микробиологии дыхательных путей обоих заболеваний имеет фундаментальное значение для улучшения уход за пациентом.Этот обзор призван обобщить текущее понимание бактериальных инфекций у пациентов с PCD по сравнению с бактериальными инфекциями у пациентов с CF.

Патогены, извлеченные из дыхательных путей PCD

В отличие от CF, где Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus являются наиболее распространенными бактериальными патогенами, 10,11,14 Haemophilus influenzae является патогеном, наиболее часто выделяемым от пациентов с PCD, по крайней мере, до подросткового / раннего взросления. 2,17,18 П. aeruginosa также часто встречается, особенно у взрослых пациентов, 2,18,19 , но слизистая P. aeruginosa обычно не выделяется от пациентов с PCD до достижения возраста 30 лет. 2 Другие виды бактерий, обычно выделяемые из образцов мокроты пациенты с PCD включают S. aureus , Streptococcus pneumoniae и нетуберкулезные микобактерии, 2,15,17 и виды рода Ralstonia , Moraxella catarrhalis и Achromobacter xylosoxidans, а также Achromobacter xylosoxidans . 9,16,19 Интересно, что организмов Burkholderia cepacia complex (Bcc), некоторые из которых являются важными бактериальными патогенами у пациентов с CF, 23 до настоящего времени не были изолированы от пациентов с PCD.

Haemophilus influenzae

H. influenzae — это грамотрицательная коккобацилла, которая может расти как в аэробных, так и в анаэробных условиях. 24 Штаммы H. influenzae могут быть подразделены на пронумерованные биотипы (наличие полисахаридной капсулы) серотипы (от a до f) и нетипируемые (отсутствие полисахаридной капсулы) пронумерованные биотипы. 24

H. influenzae обычно выделяется у детей раннего возраста с МВ, по оценкам распространенность составляет 20% у детей в возрасте до 1 года и приблизительно 32% у детей с МВ в возрасте от 2 до 5 лет. 11, 14 Однако после 5 лет распространенность H. influenzae снижается с возрастом, а его предполагаемая распространенность среди взрослых с МВ в возрасте от 18 до 24 лет составляет менее 10%. 11,14 Однако общий процент людей с МВ, инфицированных H.influenzae остается относительно стабильным (от 15% до 20%) с 1995 года. 14 Большинство из штаммов H. influenzae , выделенных от пациентов с МВ, не поддаются типированию, причем наиболее распространенным является биотип 1. 10,11,25

У пациентов с МВ инфекция H. influenzae чаще всего проявляется как хроническая инфекция легких и может быть связана с обострениями. 12 Кроме того, предполагается, что H. influenza является причиной пневмонии у детей и взрослых с МВ, хотя доступные доказательства ограничены. 26 Подобно другим видам бактерий, причины того, почему H. influenzae имеет предрасположенность инфицировать дыхательные пути при МВ, неизвестны и представляют большой интерес для исследований. Хотя H. influenzae обладает множеством факторов вирулентности, образование биопленок этим патогеном, в частности, по-видимому, способствует возникновению хронических инфекций в дыхательных путях при МВ. 12,26,27

У пациентов с PCD H. influenzae сохраняется в подростковом / раннем взрослом возрасте как организм, наиболее часто выделяемый из дыхательных путей, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 80% среди детей в возрасте до 18 лет и распространенность 22% среди взрослых. 2 Однако более поздние исследования показали распространенность 32–65% среди детей и подростков, 9–19 и примерно 21–27% среди взрослых. 18,19 Таким образом, данные этих исследований показывают, что распространенность инфекции H. influenza у пациентов с PCD снижается с возрастом, что сопоставимо с тем, что наблюдается при CF. 2,18,19

Интересно, что в нескольких исследованиях не сообщалось о значительном влиянии инфекции H. influenzae на функцию легких, измеренную объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEV 1 ) у пациентов с PCD. 2,9,16,17

P. aeruginosa (слизистая и немукоидная)

P. aeruginosa — это грамотрицательный палочковидный условно-патогенный микроорганизм, который метаболически разнообразен. 28 Хотя P. aeruginos a отдает приоритет аэробному дыханию, он хорошо адаптирован к анаэробным условиям. 29–31 P. aeruginosa был изолирован из различных сред, включая почву, воду, больницы и кожу человека. 28–32

с.aeruginosa уже давно признан важным патогеном у пациентов с МВ, с оценочной распространенностью примерно 50% в 2014 году. 14 У пациентов с МВ заражение этим патогеном часто происходит в раннем возрасте. В 2014 г. сообщалось, что примерно 20% пациентов в возрасте до 5 лет были инфицированы P. aeruginosa . 14 Кроме того, по оценкам, 60–70% пациентов с МВ инфицированы этим организмом к 20 годам, 33 , а пики распространенности достигают примерно 75% у пациентов в возрасте от 35 до 44 лет. 14 Интересно, что недавние данные свидетельствуют о том, что введение ингаляционных антибиотиков, таких как тобрамицин, колистин, левофлоксацин или азтреонам, может снизить плотность мокроты P. aeruginosa ; а в некоторых случаях ингаляционные антибиотики могут уничтожить его из дыхательных путей пациентов с CF, у которых он был изолирован впервые или не был изолирован в течение 2 лет или более. 34–39 Более того, самые последние руководящие принципы CF Foundation рекомендуют введение ингаляционного тобрамицина (без добавления пероральных антибиотиков) в течение 28 дней для эрадикации ранних P.aeruginosa инфекция. 40 Другие стратегии ликвидации инфекции P. aeruginosa у пациентов с МВ включают введение пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин, отдельно или в комбинации с ингаляционными антибиотиками, 41 или внутривенное введение антибиотиков. 42 Ни одна из этих других стратегий не оценивалась в крупных рандомизированных клинических испытаниях. Хотя существует общее согласие относительно использования ингаляционных антибиотиков, особенно 28 дней тобрамицина, в качестве основной стратегии лечения для эрадикации первых изолятов P.aeruginosa , консенсуса в отношении управления нет, если эта стратегия не приведет к уничтожению P. aeruginosa или если P. aeruginosa повторно выделят в последующих культурах вскоре после этого. В соответствии с этими выводами Фонд CF сообщил о снижении общей распространенности инфекции P. aeruginosa в целом. 14

P. aeruginosa продуцирует множество факторов вирулентности, включая экзоферменты, которые повреждают клетки-хозяева, жгутик для подвижности, образование биопленок для защиты, липополисахариды для проникновения в клетку-хозяина и пили для прикрепления. 10,28 Кроме того, исследования показали, что среда мокроты внутри дыхательных путей при МВ содержит гипоксические / анаэробные зоны и что P. aeruginosa хорошо адаптирован к этим условиям. 30,31,43,44 Двумя важными аспектами, которые позволяют этому организму процветать в этой среде, являются образование биопленки и анаэробное дыхание / денитрификация. Эти функции зависят от множества факторов, включая редуктазу оксида азота (NO) для уменьшения накопления токсичного NO, систему определения кворума rhl и белок внешней мембраны OprF. 31,44 Кроме того, колонизация P. aeruginosa влияет на окислительно-восстановительную экологию азота в легких с МВ. Гастон и его коллеги показали, что мокрота от пациентов с МВ, которые были колонизированы исключительно P. aeruginosa , содержала больше NH 4 + , продукта денитрификации, чем мокрота от контрольных пациентов без МВ. 45 Кроме того, концентрация NH 4 + в мокроте снизилась после антипсевдомонадной терапии. 45 Поскольку высокие концентрации NH 4 + ингибируют транспорт хлоридов в эпителии кишечника, 46 устраняет P.aeruginosa может ослаблять некоторые дефекты эпителиального транспорта хлоридов. 45

Другой важный аспект инфекции P. aeruginosa у пациентов с МВ — это мукоидный фенотип (переход к нему), который характеризуется секрецией большого количества слизистого полисахарида, окружающего бактериальные клетки. 10 На ранних этапах заражения преобладают немукоидные разновидности P. aeruginosa . 47,48 Переход к мукоидному фенотипу, по-видимому, важен для установления хронического P.aeruginosa в дыхательных путях при МВ, поэтому мукоидный фенотип становится наиболее распространенным фенотипом позже в ходе инфекции. 10,49,50 Кроме того, преобразование в мукоидный фенотип было связано с ускоренным ухудшением функции легких. 51

У пациентов с PCD P. aeruginosa также является важным патогеном с зарегистрированной распространенностью 20–36% и 5–7% для немукоидных и мукоидных фенотипов, соответственно, у детей и подростков. 2,16,17 Далее, Chang et al. недавно сообщалось о 35% общей распространенности обоих фенотипов P. aeruginosa у педиатрических пациентов. 18 У взрослых пациентов общая распространенность немукоидных и мукоидных P. aeruginosa выше и оценивается примерно в 27% для каждого фенотипа. 2 Соответственно, недавно сообщалось, что общая распространенность инфекции P. aeruginosa (немукоидной и слизистой) у взрослых пациентов составляет 51%. 18 Таким образом, распространенность P. aeruginosa увеличивается с возрастом, особенно после 30 лет. внутри дыхательных путей пациентов с PCD больше подходит для (хронической) инфекции P. aeruginosa ().

Интересно, что было высказано предположение, что переход к мукоидному фенотипу обычно происходит намного позже у пациентов с PCD, только после 30 лет. 2 У пациентов с МВ превращение в мукоидный фенотип часто является результатом мутации в гене mucA , транскрипция которого обычно предотвращает гиперпродукцию альгината. 8,52 Эта мутация, в свою очередь, может быть вызвана мутагенными реактивными формами кислорода, продуцируемыми нейтрофилами, такими как перекись водорода. 8,53

Кроме того, хотя широко известно, что (хроническая) инфекция, вызванная P. aeruginosa , связана со снижением функции легких и повышенным риском смерти у пациентов с МВ, 10,11, 51,54 неясно до какой степени (хронический) P. aeruginosa способствует клиническим исходам у пациентов с PCD. В 2013 году Роджерс и его коллеги сообщили об отрицательной корреляции между количеством Pseudomonas в дыхательных путях с PCD и функцией легких. 9 В 2004 году Ноун и его коллеги сообщили, что особенно инфекция, вызванная мукоидом P. aeruginosa , может быть связана со снижением функции легких. 2 Однако совсем недавно Маглионе и его коллеги, а также Дэвис и его коллеги не сообщили о значительных корреляциях между P.aeruginosa инфекция и функция легких. 16,17

Золотистый стафилококк

S. aureus — это грамположительные факультативные анаэробные кокковые бактерии, которые являются постоянной частью нормальной флоры ноздрей примерно у 20% населения и периодически переносятся примерно 30% населения. 55 Наиболее опасные штаммы S. aureus — это метициллин-резистентные штаммы (MRSA). В 2004 году Национальный надзор за внутрибольничными инфекциями сообщил, что более 60% из S. Изоляты aureus из отделений интенсивной терапии больниц США представляют собой MRSA. 56

S. aureus был не только первым организмом, который, как было установлено, вызывает хронические инфекции у пациентов с МВ, но также считался ведущей причиной смертности у пациентов с МВ на раннем этапе. 10 В настоящее время S. aureus по-прежнему является одним из патогенов, наиболее часто выделяемых от пациентов с МВ. В частности, в 2014 г. сообщалось, что примерно 80% пациентов с МВ в возрасте от 6 до 17 лет были инфицированы этим патогеном. 14 Кроме того, хотя распространенность инфекции S. aureus несколько снижается по мере того, как пациенты достигают зрелого возраста, она все еще остается значительной и оценивается в пределах от 40% до 50%. 14,57

S. aureus использует множество факторов вирулентности, вызывающих заболевание. Белки адгезии для прикрепления к эпителиальным клеткам дыхательных путей и широкий спектр факторов, участвующих в уклонении организма от иммунитета, являются одними из наиболее значимых. 10,58 Более того, штаммы MRSA обладают геном mecA , который кодирует пенициллин-связывающий белок 2a (PBP2a).Этот белок нечувствителен к действию метициллина и тем самым придает организму устойчивость к метициллину. 59

Метициллин-устойчивые и метициллин-чувствительные штаммы были связаны со снижением функции легких у детей и подростков с МВ. В 2008 году Дасенбрук и его коллеги сообщили, что снижение ОФВ 1 было на 43% быстрее у пациентов с МВ (в возрасте 8–21 лет) с устойчивой инфекцией MRSA, чем у неинфицированных пациентов. 60 В 2013 году Уолтер и его коллеги сообщили, что дети с МВ, инфицированные метициллин-чувствительным S.aureus продемонстрировал снижение ОФВ 1 на 7,9% по сравнению со снижением на 1,9% у неинфицированных пациентов. 61 Интересно, что Рен и его коллеги сообщили о более сильном снижении функции легких у пациентов с МВ, инфицированных MRSA, по сравнению с пациентами, инфицированными метициллин-чувствительным S. aureus . 62

В нескольких исследованиях не было обнаружено связи между стойкой инфекцией, вызываемой S. aureus , и снижением функции легких у пациентов с PCD. 2,9,16,17 Согласно недавним исследованиям, приблизительная распространенность инфекции S. aureus у детей и подростков с PCD составляет 35–46%. 16,17 Интересно, что, по крайней мере, согласно двум недавним исследованиям, распространенность инфекции S. aureus достигает пика в подростковом возрасте. 18,19 Тем не менее, распространенность S. aureus имеет тенденцию к снижению по мере того, как пациенты с PCD достигают зрелого возраста и старше, 2,18,19 с исследованиями, сообщающими о распространенности 6–20% среди взрослых пациентов. 2,18,19

Streptococcus pneumoniae

S. pneumoniae — это грамположительный факультативный анаэробный кокк, который обычно встречается парами, известный как диплококки. В настоящее время известно 92 серотипа этого организма, которые сильно различаются по распространенности и способности вызывать заболевание. 63 S. pneumoniae обычно переносится в верхних дыхательных путях здоровых маленьких детей в возрасте до 6 лет, хотя точная распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 64–66 Однако очевидно, что распространенность носительства S. pneumoniae снижается с возрастом. 64,66 У здоровых младенцев и детей чаще всего переносятся серотипы 3, 19F, 23F, 19A, 6B и 14. 65 Одним из наиболее характерных факторов вирулентности S. pneumoniae является его полисахаридная капсула, которая уникальна для каждого серотипа и способствует защите от иммунной системы хозяина. 67 Исследования показывают, что капсула защищает от фагоцитоза 68 и может влиять на количество антител, способных связываться с поверхностными антигенами организма. 69

Для пациентов с МВ, S. pneumoniae в первую очередь считается преходящим патогеном. 13,70 У детей с МВ распространенность инфекции S. pneumoniae составляет примерно от 5% до 20%. 71–73 У взрослых с МВ распространенность (примерно 5%) этого патогена еще ниже. 70 У пациентов с МВ чаще всего выделяются серотипы 19F, 5, 4, 3, 23F, 6A, 6B и 9V. 71–73

Вклад S.pneumoniae к заболеванию легких у пациентов с МВ неясно, отчасти потому, что S. pneumoniae выделяется вместе с другими бактериальными респираторными патогенами примерно в 84,1% случаев. 73 В 2005 г. Дель Кампо и его коллеги сообщили, что 35% пациентов с МВ с инфекцией S. pneumoniae имели обострения, но только 27% этих пациентов не были колонизированы каким-либо другим распространенным патогеном МВ. 71 Недавно Паганин и его коллеги сообщили о значительной ассоциации между S. pneumonia и снижение функции легких у пациентов с МВ, 74 , но другая группа не обнаружила такой корреляции. 70

S. pneumoniae обычно выделяют также у педиатрических и взрослых пациентов с PCD. 9,15,16,18 В одном исследовании сообщается, что S. pneumoniae является вторым наиболее часто выделяемым патогеном из дыхательных путей педиатрических и подростковых пациентов с PCD после H. influenzae с предполагаемой распространенностью 52%. 17 Дэвис и коллеги и Чанг и коллеги, с другой стороны, недавно сообщили о распространенности 21–30% у детей и подростков. 16,18 Кроме того, по крайней мере одно крупное недавнее исследование предполагает, что распространенность инфекции S. pneumoniae снижается с возрастом. 18 В настоящее время не сообщается о значительной взаимосвязи между инфекцией S. pneumoniae и функцией легких у пациентов с PCD. 9,16,17

Moraxella catarrhalis

М. catarrhalis — неподвижная грамотрицательная аэробная диплококковая бактерия. 75 Среди всей педиатрической популяции заражение этим патогеном является довольно частым явлением, хотя его распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 75 Кроме того, M. catarrhalis является одной из наиболее частых причин острого среднего отита у детей, и, по оценкам, 15–20% эпизодов острого среднего отита вызваны этим патогеном. 75 Кроме того, M.catarrhalis был связан со средним отитом с выпотом, 76 хронической обструктивной болезнью легких, 77 и синуситом. 78

M. catarrhalis обладает широким спектром факторов вирулентности, вызывающих заболевания носовых пазух, ушей и дыхательных путей. Например, биопленок M. catarrhalis часто обнаруживаются у детей с хроническим средним отитом. 79 Другие факторы вирулентности включают адгезины для прикрепления к эпителиальным клеткам человека, 80–82 и белок внешней мембраны OlpA, который служит для защиты M. catarrhalis от бактерицидного действия сыворотки крови человека. 83 Устойчивость к антибиотикам также вызывает озабоченность: исследования показывают, что более 95% клинических изолятов M. catarrhalis устойчивы к антибиотикам семейства β-лактамаз. 84,85 Полимикробные биопленки, состоящие из M. catarrhalis и S. pneumoniae , по-видимому, способствуют устойчивости к антибиотикам у пациентов со средним отитом. 86

Интересно, что м.catarrhalis относительно редко выделяется из дыхательных путей пациентов с МВ, 87–89 , при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 7,40% у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет. 90

У пациентов с PCD M. catarrhalis регулярно выделяется из дыхательных путей. Дэвис и его коллеги сообщают, что M. catarrhalis были изолированы по крайней мере один раз у 19% детей, включенных в их исследование. 16 Кроме того, Аланин и его коллеги сообщили, что 19% образцов от детей младше 12 лет, 9% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 7% образцов от взрослых старше 25 лет. были положительными для M.Катарралис . 19 Таким образом, распространенность инфекции M. catarrhalis у пациентов с PCD, по-видимому, снижается с возрастом. 19 Chang et al. сообщают о подобной тенденции, хотя их исследование показывает, что распространенность инфекции M. catarrhalis резко возрастает в подростковом возрасте, а затем снижается во взрослом возрасте. 18 Наконец, Davis et al. сообщили об отсутствии связи между инфекцией M. catarrhalis и тяжестью заболевания легких у пациентов с PCD. 16

Виды A. xylosoxidans и Ralstonia: новые патогены

A. xylosoxidans — аэробная грамотрицательная палочка, которая считается новым патогеном для пациентов с МВ. Предполагаемая распространенность инфекции A. xylosoxidans у пациентов с МВ варьирует в широких пределах, от 3% до 30%. 14,91–94

К сожалению, мало что известно о факторах патогенеза и вирулентности этого организма на молекулярном уровне. 91 Некоторые факторы вирулентности, такие как цитотоксин, 95 и образование биопленок, 96 еще предстоит охарактеризовать. Кроме того, степень, в которой A. xylosoxidans способствует заболеванию легких при МВ, в настоящее время неясна, поскольку имеются ограниченные данные. 91 Однако по крайней мере одно исследование продемонстрировало, что инфекция A. xylosoxidans может быть связана с более быстрым снижением ОФВ 1 . 97 Напротив, Де Баэтс и его коллеги обнаружили, что инфицированные пациенты с МВ имели тенденцию иметь более низкий ОФВ 1 с во время первой положительной культуры, но не демонстрировали более быстрого снижения функции легких впоследствии. 98 Кроме того, Транкассини и его коллеги обнаружили повышенную распространенность штаммов A. xylosoxidans , продуцирующих биопленку, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции легких. 96 Таким образом, эти результаты предполагают, что пациенты с более тяжелым заболеванием легких могут быть предрасположены к инфекции A. xylosoxidans . Наконец, как вид, способный к денитрификации, было показано, что A. xylosoxidans , выделенные от пациентов с МВ, продуцируют повышенное содержание закиси азота (N 2 O) при добавлении нитрат-иона (NO 3 ). 99 A. xylosoxidans , таким образом, может влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких с МВ.

Виды грамотрицательного рода Ralstonia были идентифицированы как появляющийся патоген у пациентов с МВ за последнее десятилетие или около того. 100–103 Коэнье и его коллеги выделили по крайней мере 5 различных видов Ralstonia от пациентов с МВ: R. mannitolilytica , R. respraculi , R. pickettii , R.basilensis и R. Metallidurans , причем наиболее распространенным является R. mannitolilytica , представляющий 46% изолятов Ralstonia . 101 Точная распространенность инфекции Ralstonia у пациентов с МВ неясна, отчасти потому, что этот микроорганизм трудно изолировать, но он, вероятно, очень низкий. 102 Coenye и его коллеги обнаружили только 42 изолята Ralstonia у 38 пациентов из 4000 общих образцов. 101,103 Кроме того, вклад инфекции Ralstonia в заболевание легких у пациентов с МВ в настоящее время неясен. 102

Оба патогена также были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. 9,19 Аланин и его коллеги извлекли A. xylosoxidans из 1% образцов от детей от 0 до 12 лет, 2% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 6% образцов от взрослых. старше 25 лет, что позволяет предположить, что A. xylosoxidans чаще встречается у взрослых. 19 Роджерс и его коллеги обнаружили вида Ralstonia у 17 из 24 пациентов с PCD, из которых R.pickettii был, безусловно, самым распространенным. 9 Rogers и его коллеги не обнаружили связи между функцией легких и инфекцией Ralstonia , 9 , и в настоящее время отсутствуют данные о вкладе A xylosoxidans в заболевание легких у пациентов с PCD.

Нетуберкулезные микобактерии

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) представляют собой группу палочковидных бацилл микобактериального рода Актинобактерии , которые конкретно не связаны с туберкулезом или лепрой.Заболеваемость НТМ среди населения в целом оценивается в 1–1,8 на 100 000, 104 , но НТМ является гораздо более частой причиной заболевания у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с МВ. 11 Распространенность НТМ-инфекции у пациентов с МВ оценивается в пределах от 6% до 13% 105 и, по-видимому, продолжает расти. 105,106

Подавляющее большинство инфекций НТМ у пациентов с МВ в США вызывается одним из двух видов комплексов: комплексом Mycobacterium avium , на который приходится примерно 72% инфекций НТМ, и Mycobacterium abscessus комплекс, на который приходится 16–68% инфекций НТМ. 105 Были выделены и другие виды, такие как Mycobacterium simiae и Mycobacterium kansasii . 11,105 Интересно, что при МВ инфекция НТМ связана с пожилым возрастом. 105,107–109

Ранее не существовало единого мнения о рисках и клинических исходах, связанных с НТМ-инфекциями для пациентов с МВ. 105 По крайней мере, в двух исследованиях сообщалось, что инфекция NTM не влияла на прогрессирование заболевания у пациентов с МВ. 107,110 Однако становится все более очевидным, что инфекции НТМ представляют собой серьезную угрозу здоровью легких людей с МВ. Более поздние исследования показали, что инфекция NTM может быть связана со снижением ОФВ 1 . 111,112 Кроме того, при МВ увеличивается распространенность НТМ. 14 Кроме того, инфекция NTM, по-видимому, относительно часто встречается у пациентов с терминальной стадией МВ, направленных на трансплантацию легких, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 19.7%. 113 НТМ может быть связан с тяжелыми осложнениями у реципиентов трансплантата легких и поэтому может рассматриваться некоторыми центрами как противопоказание. 114 Тем не менее, есть доказательства того, что посттрансплантационная инфекция NTM может быть успешно вылечена и что может быть достигнута благоприятная выживаемость. 115

Чтобы вызвать заболевание, виды NTM, такие как комплексные виды M. avium , должны проникать в эпителий дыхательных путей. Они, по-видимому, делают это на поврежденных участках, 116 и белки прикрепления фибронектина, по-видимому, играют важную роль в прикреплении и инвазии бактерий. 117,118 Кроме того, клеточная оболочка, по-видимому, важна для внутриклеточного выживания NTM. 119 Наконец, похоже, что некоторые виды NTM способны приобретать гены вирулентности от других бактериальных патогенов МВ, таких как P. aeruginosa и B. cepacia . 120

NTM также чаще выделяют у взрослых, чем у детей, пациентов с PCD, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 18% и 0% соответственно. 2 Одно недавнее исследование показало, что NTM был выделен только у 3 из 118 педиатрических и подростковых пациентов с PCD. 16 С другой стороны, Аланин и его коллеги и Чанг и коллеги сообщили, что НТМ был выделен только у 1 из 107 и 11% пациентов (педиатрических и взрослых) соответственно. 18,19 К сожалению, хотя Ноун и его коллеги отмечают, что НТМ может потребовать агрессивной схемы лечения несколькими лекарствами. 2 Тем не менее, многие знания относительно инфекций NTM у пациентов с PCD требуют дальнейшего изучения.

B. cepacia сложные виды

B. cepacia complex (Bcc) представляет собой группу сходных видов грамотрицательных, метаболически разнообразных бацилл. 121 Некоторые члены комплекса B. cepacia являются условно-патогенными микроорганизмами, которые могут вызывать заболевание у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с гранулематозной болезнью 122 и пациенты с МВ. 123

Виды Bcc, наиболее часто выделяемые из дыхательных путей пациентов с МВ, — это B. multivorans , B. cenocepacia и B.vietnamiensis , на долю которых приходилось примерно 37%, 31% и 5% инфекций Bcc, соответственно, в период с 1997 по 2007 год. 11 В целом, распространенность инфекции Bcc у пациентов с CF относительно низка и составляет менее 3%. примерно до 8% и, по-видимому, выше у взрослых пациентов. 11,14,124,125

Несмотря на их низкую распространенность, клинические последствия инфекции Bcc могут быть серьезными. Например, инфекция Bcc была связана с увеличением заболеваемости и смертности у пациентов с МВ. 126,127 Хотя у некоторых инфицированных пациентов функция легких будет постепенно снижаться, 123 другие (примерно 20%) 128 могут страдать от фатального «синдрома цепации», который характеризуется некротической пневмонией и иногда сепсисом, что может привести к в смерти менее чем за 1 год. 123,128,129

Исследования факторов вирулентности видов Bcc, особенно за последнее десятилетие, улучшили наше понимание того, как виды Bcc вызывают заболевания. 130 Известные факторы вирулентности включают образование биопленок для защиты, 130 жгутиков для подвижности и инвазии клеток-хозяев, 131 и RpoE, альтернативный сигма-фактор, который позволяет B. cenocepacia задерживать фаголизосомное слияние. 132 Еще одним отличительным фактором вирулентности является кабельная ворсинка, которая позволяет бактериям связываться с эпителием дыхательных путей при МВ. 133 Этот конкретный фактор вирулентности связан с определенными штаммами, такими как J2315, штамм с множественной лекарственной устойчивостью, связанный с передачей вируса от пациента к пациенту. 134,135 Кроме того, виды Bcc могут влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких при МВ, поскольку Колпен и его коллеги продемонстрировали, что B. multivorans , выделенные от пациентов с МВ, продуцировали повышенный N 2 O при добавлении NO 3. . 99

Еще одним интересным признаком видов Bcc является то, что они способны «общаться» с P. aeruginosa через определение кворума. Ридель и его коллеги продемонстрировали, что B.cepacia способна использовать сигналы N -ацилгомосеринлактон (AHL), продуцируемые P. aeruginosa , 136 и, действительно, виды Bcc способны образовывать смешанные биопленки с P. aeruginosa . 137 138 Schwab и его коллеги даже предполагают, что виды Bcc могут подавлять рост биопленок P. aeruginosa . 139

Интересно, что виды Bcc до настоящего времени не были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. Роджерс и его коллеги, используя количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР), не обнаружили изолятов Bcc из дыхательных путей пациентов с PCD. 9 Следовательно, остается исследовать, способны ли виды-члены Bcc инфицировать дыхательные пути пациентов с PCD, а если нет, то следует выяснить причины.

Бактериальные инфекции у пациентов с первичной цилиарной дискинезией: сравнение с муковисцидозом

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефектами биогенеза, структуры и функции ресничек и характеризующееся хронической ото-синопульмональной болезнью. 1,2 Впервые описанный в 1936 году, 3 PCD не был связан с «неподвижными ресничками» и нарушением мукоцилиарного клиренса до 1976 года. 4

Одним из клинических признаков PCD является стойкая или повторяющаяся бактериальная инфекция пазухи, уши и дыхательные пути. 2,5 Микробиология дыхательных путей PCD недостаточно изучена, и предположения о колонизации основаны на данных муковисцидоза (CF). Однако патофизиология этих двух заболеваний различна.В отличие от PCD, CF вызывается дефектом белка регулятора трансмембранной проводимости CF (CFTR), который приводит к накоплению густой липкой слизи в дыхательных путях. Тем не менее, оба заболевания частично характеризуются нарушением мукоцилиарного клиренса. При PCD нарушение мукоцилиарного клиренса вызвано неправильной работой ресничек, которые не могут продвигать слизь вверх. 1 При МВ наблюдается повышенная секреция слизи и уменьшение жидкости в дыхательных путях из-за чрезмерного поглощения воды эпителием дыхательных путей.Обезвоженный толстый слизистый слой сдавливает реснички, тем самым подавляя их функцию и серьезно нарушая мукоцилиарный клиренс. 6–8

Действительно, микробиология дыхательных путей у пациентов с PCD, кажется, в некоторой степени отражает микробиологию пациентов с CF. 2,9–19 Кроме того, паттерны бактериальной колонизации в дыхательных путях отдельного пациента с МВ меняются относительно мало с течением времени, если пациент клинически стабилен. 20,21 Подобные тенденции были зарегистрированы у пациентов с PCD. 9 Однако есть важные различия в микробиологии дыхательных путей между CF и PCD.

Учитывая тот факт, что бактериальные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности пациентов с МВ, 22 и связаны с заболеваемостью и смертностью пациентов с PCD, глубокое понимание микробиологии дыхательных путей обоих заболеваний имеет фундаментальное значение для улучшения уход за пациентом. Этот обзор призван обобщить текущее понимание бактериальных инфекций у пациентов с PCD по сравнению с бактериальными инфекциями у пациентов с CF.

Патогены, извлеченные из дыхательных путей PCD

В отличие от CF, где Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus являются наиболее распространенными бактериальными патогенами, 10,11,14 Haemophilus influenzae является патогеном, наиболее часто выделяемым от пациентов с PCD, по крайней мере, до подросткового / раннего взросления. 2,17,18 П. aeruginosa также часто встречается, особенно у взрослых пациентов, 2,18,19 , но слизистая P.aeruginosa обычно не выделяют от пациентов с PCD до достижения возраста 30 лет. 2 Другие виды бактерий, обычно выделяемые из образцов мокроты пациентов с PCD, включают S. aureus , Streptococcus pneumoniae и нетуберкулезные микобактерии, 2,15, 17 и виды рода Ralstonia , Moraxella catarrhalis и Achromobacter xylosoxidans . 9,16,19 Интересно, что организмов Burkholderia cepacia complex (Bcc), некоторые из которых являются важными бактериальными патогенами у пациентов с CF, 23 до настоящего времени не были изолированы от пациентов с PCD.

Haemophilus influenzae

H. influenzae — это грамотрицательная коккобацилла, которая может расти как в аэробных, так и в анаэробных условиях. 24 Штаммы H. influenzae могут быть подразделены на пронумерованные биотипы (наличие полисахаридной капсулы) серотипы (от a до f) и нетипируемые (отсутствие полисахаридной капсулы) пронумерованные биотипы. 24

H. influenzae обычно выделяется у детей раннего возраста с МВ, по оценкам, его распространенность составляет 20% у детей в возрасте до 1 года и приблизительно 32% у детей с МВ в возрасте от 2 до 5 лет. 11,14 Однако после 5 лет распространенность H. influenzae снижается с возрастом, а его оценочная распространенность среди взрослых с МВ в возрасте от 18 до 24 лет составляет менее 10%. 11,14 Однако общий процент людей с МВ, инфицированных H. influenzae , оставался относительно стабильным (от 15% до 20%) с 1995 года. 14 Большинство из штаммов H. influenzae , выделенных из Пациенты с МВ не поддаются типированию, наиболее распространен биотип 1. 10,11,25

У пациентов с МВ инфекция H. influenzae чаще всего проявляется как хроническая инфекция легких и может быть связана с обострениями. 12 Кроме того, предполагается, что H. influenza является причиной пневмонии у детей и взрослых с МВ, хотя доступные доказательства ограничены. 26 Подобно другим видам бактерий, причины того, почему H. influenzae имеет предрасположенность инфицировать дыхательные пути при МВ, неизвестны и представляют большой интерес для исследований.Хотя H. influenzae обладает множеством факторов вирулентности, образование биопленок этим патогеном, в частности, по-видимому, способствует возникновению хронических инфекций в дыхательных путях при МВ. 12,26,27

У пациентов с PCD H. influenzae сохраняется в подростковом / раннем взрослом возрасте как организм, наиболее часто выделяемый из дыхательных путей, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 80% среди детей в возрасте до 18 лет и распространенность 22% среди взрослых. 2 Однако более поздние исследования показали распространенность 32–65% среди детей и подростков, 9–19 и примерно 21–27% среди взрослых. 18,19 Таким образом, данные этих исследований показывают, что распространенность инфекции H. influenza у пациентов с PCD снижается с возрастом, что сопоставимо с тем, что наблюдается при CF. 2,18,19

Интересно, что в нескольких исследованиях не сообщалось о значительном влиянии инфекции H. influenzae на функцию легких, измеренную объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEV 1 ) у пациентов с PCD. 2,9,16,17

P. aeruginosa (слизистая и немукоидная)

с.aeruginosa — это грамотрицательный палочковидный условно-патогенный микроорганизм, который метаболически разнообразен. 28 Хотя P. aeruginos a отдает приоритет аэробному дыханию, он хорошо адаптирован к анаэробным условиям. 29–31 P. aeruginosa был изолирован из различных сред, включая почву, воду, больницы и кожу человека. 28–32

P. aeruginosa уже давно признан важным патогеном у пациентов с МВ, по оценкам, распространенность которого в 2014 г. составляла примерно 50%. 14 У пациентов с МВ заражение этим патогеном часто происходит в раннем возрасте. В 2014 г. сообщалось, что примерно 20% пациентов в возрасте до 5 лет были инфицированы P. aeruginosa . 14 Кроме того, по оценкам, 60–70% пациентов с МВ инфицированы этим организмом к 20 годам, 33 , а пики распространенности достигают примерно 75% у пациентов в возрасте от 35 до 44 лет. 14 Интересно, что недавние данные предполагают, что введение ингаляционных антибиотиков, таких как тобрамицин, колистин, левофлоксацин или азтреонам, может снизить уровень P.aeruginosa плотность в мокроте; а в некоторых случаях ингаляционные антибиотики могут уничтожить его из дыхательных путей пациентов с CF, у которых он был изолирован впервые или не был изолирован в течение 2 лет или более. 34–39 Более того, самые последние руководящие принципы CF Foundation рекомендуют введение ингаляционного тобрамицина (без добавления пероральных антибиотиков) в течение 28 дней для ликвидации ранней инфекции P. aeruginosa . 40 Другие стратегии искоренения P.aeruginosa у пациентов с МВ включает введение пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин, отдельно или в комбинации с ингаляционными антибиотиками, 41 или внутривенное введение антибиотиков. 42 Ни одна из этих других стратегий не оценивалась в крупных рандомизированных клинических испытаниях. Хотя существует общее согласие относительно использования ингаляционных антибиотиков, особенно 28 дней тобрамицина, в качестве основной стратегии лечения для эрадикации первых изолятов P.aeruginosa , консенсуса в отношении управления нет, если эта стратегия не приведет к уничтожению P. aeruginosa или если P. aeruginosa повторно выделят в последующих культурах вскоре после этого. В соответствии с этими выводами Фонд CF сообщил о снижении общей распространенности инфекции P. aeruginosa в целом. 14

P. aeruginosa продуцирует множество факторов вирулентности, включая экзоферменты, которые повреждают клетки-хозяева, жгутик для подвижности, образование биопленок для защиты, липополисахариды для проникновения в клетку-хозяина и пили для прикрепления. 10,28 Кроме того, исследования показали, что среда мокроты внутри дыхательных путей при МВ содержит гипоксические / анаэробные зоны и что P. aeruginosa хорошо адаптирован к этим условиям. 30,31,43,44 Двумя важными аспектами, которые позволяют этому организму процветать в этой среде, являются образование биопленки и анаэробное дыхание / денитрификация. Эти функции зависят от множества факторов, включая редуктазу оксида азота (NO) для уменьшения накопления токсичного NO, систему определения кворума rhl и белок внешней мембраны OprF. 31,44 Кроме того, колонизация P. aeruginosa влияет на окислительно-восстановительную экологию азота в легких с МВ. Гастон и его коллеги показали, что мокрота от пациентов с МВ, которые были колонизированы исключительно P. aeruginosa , содержала больше NH 4 + , продукта денитрификации, чем мокрота от контрольных пациентов без МВ. 45 Кроме того, концентрация NH 4 + в мокроте снизилась после антипсевдомонадной терапии. 45 Поскольку высокие концентрации NH 4 + ингибируют транспорт хлоридов в эпителии кишечника, 46 устраняет P.aeruginosa может ослаблять некоторые дефекты эпителиального транспорта хлоридов. 45

Другой важный аспект инфекции P. aeruginosa у пациентов с МВ — это мукоидный фенотип (переход к нему), который характеризуется секрецией большого количества слизистого полисахарида, окружающего бактериальные клетки. 10 На ранних этапах заражения преобладают немукоидные разновидности P. aeruginosa . 47,48 Переход к мукоидному фенотипу, по-видимому, важен для установления хронического P.aeruginosa в дыхательных путях при МВ, поэтому мукоидный фенотип становится наиболее распространенным фенотипом позже в ходе инфекции. 10,49,50 Кроме того, преобразование в мукоидный фенотип было связано с ускоренным ухудшением функции легких. 51

У пациентов с PCD P. aeruginosa также является важным патогеном с зарегистрированной распространенностью 20–36% и 5–7% для немукоидных и мукоидных фенотипов, соответственно, у детей и подростков. 2,16,17 Далее, Chang et al. недавно сообщалось о 35% общей распространенности обоих фенотипов P. aeruginosa у педиатрических пациентов. 18 У взрослых пациентов общая распространенность немукоидных и мукоидных P. aeruginosa выше и оценивается примерно в 27% для каждого фенотипа. 2 Соответственно, недавно сообщалось, что общая распространенность инфекции P. aeruginosa (немукоидной и слизистой) у взрослых пациентов составляет 51%. 18 Таким образом, распространенность P. aeruginosa увеличивается с возрастом, особенно после 30 лет. внутри дыхательных путей пациентов с PCD больше подходит для (хронической) инфекции P. aeruginosa ().

Интересно, что было высказано предположение, что переход к мукоидному фенотипу обычно происходит намного позже у пациентов с PCD, только после 30 лет. 2 У пациентов с МВ превращение в мукоидный фенотип часто является результатом мутации в гене mucA , транскрипция которого обычно предотвращает гиперпродукцию альгината. 8,52 Эта мутация, в свою очередь, может быть вызвана мутагенными реактивными формами кислорода, продуцируемыми нейтрофилами, такими как перекись водорода. 8,53

Кроме того, хотя широко известно, что (хроническая) инфекция, вызванная P. aeruginosa , связана со снижением функции легких и повышенным риском смерти у пациентов с МВ, 10,11, 51,54 неясно до какой степени (хронический) P. aeruginosa способствует клиническим исходам у пациентов с PCD. В 2013 году Роджерс и его коллеги сообщили об отрицательной корреляции между количеством Pseudomonas в дыхательных путях с PCD и функцией легких. 9 В 2004 году Ноун и его коллеги сообщили, что особенно инфекция, вызванная мукоидом P. aeruginosa , может быть связана со снижением функции легких. 2 Однако совсем недавно Маглионе и его коллеги, а также Дэвис и его коллеги не сообщили о значительных корреляциях между P.aeruginosa инфекция и функция легких. 16,17

Золотистый стафилококк

S. aureus — это грамположительные факультативные анаэробные кокковые бактерии, которые являются постоянной частью нормальной флоры ноздрей примерно у 20% населения и периодически переносятся примерно 30% населения. 55 Наиболее опасные штаммы S. aureus — это метициллин-резистентные штаммы (MRSA). В 2004 году Национальный надзор за внутрибольничными инфекциями сообщил, что более 60% из S. Изоляты aureus из отделений интенсивной терапии больниц США представляют собой MRSA. 56

S. aureus был не только первым организмом, который, как было установлено, вызывает хронические инфекции у пациентов с МВ, но также считался ведущей причиной смертности у пациентов с МВ на раннем этапе. 10 В настоящее время S. aureus по-прежнему является одним из патогенов, наиболее часто выделяемых от пациентов с МВ. В частности, в 2014 г. сообщалось, что примерно 80% пациентов с МВ в возрасте от 6 до 17 лет были инфицированы этим патогеном. 14 Кроме того, хотя распространенность инфекции S. aureus несколько снижается по мере того, как пациенты достигают зрелого возраста, она все еще остается значительной и оценивается в пределах от 40% до 50%. 14,57

S. aureus использует множество факторов вирулентности, вызывающих заболевание. Белки адгезии для прикрепления к эпителиальным клеткам дыхательных путей и широкий спектр факторов, участвующих в уклонении организма от иммунитета, являются одними из наиболее значимых. 10,58 Более того, штаммы MRSA обладают геном mecA , который кодирует пенициллин-связывающий белок 2a (PBP2a).Этот белок нечувствителен к действию метициллина и тем самым придает организму устойчивость к метициллину. 59

Метициллин-устойчивые и метициллин-чувствительные штаммы были связаны со снижением функции легких у детей и подростков с МВ. В 2008 году Дасенбрук и его коллеги сообщили, что снижение ОФВ 1 было на 43% быстрее у пациентов с МВ (в возрасте 8–21 лет) с устойчивой инфекцией MRSA, чем у неинфицированных пациентов. 60 В 2013 году Уолтер и его коллеги сообщили, что дети с МВ, инфицированные метициллин-чувствительным S.aureus продемонстрировал снижение ОФВ 1 на 7,9% по сравнению со снижением на 1,9% у неинфицированных пациентов. 61 Интересно, что Рен и его коллеги сообщили о более сильном снижении функции легких у пациентов с МВ, инфицированных MRSA, по сравнению с пациентами, инфицированными метициллин-чувствительным S. aureus . 62

В нескольких исследованиях не было обнаружено связи между стойкой инфекцией, вызываемой S. aureus , и снижением функции легких у пациентов с PCD. 2,9,16,17 Согласно недавним исследованиям, приблизительная распространенность инфекции S. aureus у детей и подростков с PCD составляет 35–46%. 16,17 Интересно, что, по крайней мере, согласно двум недавним исследованиям, распространенность инфекции S. aureus достигает пика в подростковом возрасте. 18,19 Тем не менее, распространенность S. aureus имеет тенденцию к снижению по мере того, как пациенты с PCD достигают зрелого возраста и старше, 2,18,19 с исследованиями, сообщающими о распространенности 6–20% среди взрослых пациентов. 2,18,19

Streptococcus pneumoniae

S. pneumoniae — это грамположительный факультативный анаэробный кокк, который обычно встречается парами, известный как диплококки. В настоящее время известно 92 серотипа этого организма, которые сильно различаются по распространенности и способности вызывать заболевание. 63 S. pneumoniae обычно переносится в верхних дыхательных путях здоровых маленьких детей в возрасте до 6 лет, хотя точная распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 64–66 Однако очевидно, что распространенность носительства S. pneumoniae снижается с возрастом. 64,66 У здоровых младенцев и детей чаще всего переносятся серотипы 3, 19F, 23F, 19A, 6B и 14. 65 Одним из наиболее характерных факторов вирулентности S. pneumoniae является его полисахаридная капсула, которая уникальна для каждого серотипа и способствует защите от иммунной системы хозяина. 67 Исследования показывают, что капсула защищает от фагоцитоза 68 и может влиять на количество антител, способных связываться с поверхностными антигенами организма. 69

Для пациентов с МВ, S. pneumoniae в первую очередь считается преходящим патогеном. 13,70 У детей с МВ распространенность инфекции S. pneumoniae составляет примерно от 5% до 20%. 71–73 У взрослых с МВ распространенность (примерно 5%) этого патогена еще ниже. 70 У пациентов с МВ чаще всего выделяются серотипы 19F, 5, 4, 3, 23F, 6A, 6B и 9V. 71–73

Вклад S.pneumoniae к заболеванию легких у пациентов с МВ неясно, отчасти потому, что S. pneumoniae выделяется вместе с другими бактериальными респираторными патогенами примерно в 84,1% случаев. 73 В 2005 г. Дель Кампо и его коллеги сообщили, что 35% пациентов с МВ с инфекцией S. pneumoniae имели обострения, но только 27% этих пациентов не были колонизированы каким-либо другим распространенным патогеном МВ. 71 Недавно Паганин и его коллеги сообщили о значительной ассоциации между S. pneumonia и снижение функции легких у пациентов с МВ, 74 , но другая группа не обнаружила такой корреляции. 70

S. pneumoniae обычно выделяют также у педиатрических и взрослых пациентов с PCD. 9,15,16,18 В одном исследовании сообщается, что S. pneumoniae является вторым наиболее часто выделяемым патогеном из дыхательных путей педиатрических и подростковых пациентов с PCD после H. influenzae с предполагаемой распространенностью 52%. 17 Дэвис и коллеги и Чанг и коллеги, с другой стороны, недавно сообщили о распространенности 21–30% у детей и подростков. 16,18 Кроме того, по крайней мере одно крупное недавнее исследование предполагает, что распространенность инфекции S. pneumoniae снижается с возрастом. 18 В настоящее время не сообщается о значительной взаимосвязи между инфекцией S. pneumoniae и функцией легких у пациентов с PCD. 9,16,17

Moraxella catarrhalis

М. catarrhalis — неподвижная грамотрицательная аэробная диплококковая бактерия. 75 Среди всей педиатрической популяции заражение этим патогеном является довольно частым явлением, хотя его распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 75 Кроме того, M. catarrhalis является одной из наиболее частых причин острого среднего отита у детей, и, по оценкам, 15–20% эпизодов острого среднего отита вызваны этим патогеном. 75 Кроме того, M.catarrhalis был связан со средним отитом с выпотом, 76 хронической обструктивной болезнью легких, 77 и синуситом. 78

M. catarrhalis обладает широким спектром факторов вирулентности, вызывающих заболевания носовых пазух, ушей и дыхательных путей. Например, биопленок M. catarrhalis часто обнаруживаются у детей с хроническим средним отитом. 79 Другие факторы вирулентности включают адгезины для прикрепления к эпителиальным клеткам человека, 80–82 и белок внешней мембраны OlpA, который служит для защиты M. catarrhalis от бактерицидного действия сыворотки крови человека. 83 Устойчивость к антибиотикам также вызывает озабоченность: исследования показывают, что более 95% клинических изолятов M. catarrhalis устойчивы к антибиотикам семейства β-лактамаз. 84,85 Полимикробные биопленки, состоящие из M. catarrhalis и S. pneumoniae , по-видимому, способствуют устойчивости к антибиотикам у пациентов со средним отитом. 86

Интересно, что м.catarrhalis относительно редко выделяется из дыхательных путей пациентов с МВ, 87–89 , при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 7,40% у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет. 90

У пациентов с PCD M. catarrhalis регулярно выделяется из дыхательных путей. Дэвис и его коллеги сообщают, что M. catarrhalis были изолированы по крайней мере один раз у 19% детей, включенных в их исследование. 16 Кроме того, Аланин и его коллеги сообщили, что 19% образцов от детей младше 12 лет, 9% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 7% образцов от взрослых старше 25 лет. были положительными для M.Катарралис . 19 Таким образом, распространенность инфекции M. catarrhalis у пациентов с PCD, по-видимому, снижается с возрастом. 19 Chang et al. сообщают о подобной тенденции, хотя их исследование показывает, что распространенность инфекции M. catarrhalis резко возрастает в подростковом возрасте, а затем снижается во взрослом возрасте. 18 Наконец, Davis et al. сообщили об отсутствии связи между инфекцией M. catarrhalis и тяжестью заболевания легких у пациентов с PCD. 16

Виды A. xylosoxidans и Ralstonia: новые патогены

A. xylosoxidans — аэробная грамотрицательная палочка, которая считается новым патогеном для пациентов с МВ. Предполагаемая распространенность инфекции A. xylosoxidans у пациентов с МВ варьирует в широких пределах, от 3% до 30%. 14,91–94

К сожалению, мало что известно о факторах патогенеза и вирулентности этого организма на молекулярном уровне. 91 Некоторые факторы вирулентности, такие как цитотоксин, 95 и образование биопленок, 96 еще предстоит охарактеризовать. Кроме того, степень, в которой A. xylosoxidans способствует заболеванию легких при МВ, в настоящее время неясна, поскольку имеются ограниченные данные. 91 Однако по крайней мере одно исследование продемонстрировало, что инфекция A. xylosoxidans может быть связана с более быстрым снижением ОФВ 1 . 97 Напротив, Де Баэтс и его коллеги обнаружили, что инфицированные пациенты с МВ имели тенденцию иметь более низкий ОФВ 1 с во время первой положительной культуры, но не демонстрировали более быстрого снижения функции легких впоследствии. 98 Кроме того, Транкассини и его коллеги обнаружили повышенную распространенность штаммов A. xylosoxidans , продуцирующих биопленку, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции легких. 96 Таким образом, эти результаты предполагают, что пациенты с более тяжелым заболеванием легких могут быть предрасположены к инфекции A. xylosoxidans . Наконец, как вид, способный к денитрификации, было показано, что A. xylosoxidans , выделенные от пациентов с МВ, продуцируют повышенное содержание закиси азота (N 2 O) при добавлении нитрат-иона (NO 3 ). 99 A. xylosoxidans , таким образом, может влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких с МВ.

Виды грамотрицательного рода Ralstonia были идентифицированы как появляющийся патоген у пациентов с МВ за последнее десятилетие или около того. 100–103 Коэнье и его коллеги выделили по крайней мере 5 различных видов Ralstonia от пациентов с МВ: R. mannitolilytica , R. respraculi , R. pickettii , R.basilensis и R. Metallidurans , причем наиболее распространенным является R. mannitolilytica , представляющий 46% изолятов Ralstonia . 101 Точная распространенность инфекции Ralstonia у пациентов с МВ неясна, отчасти потому, что этот микроорганизм трудно изолировать, но он, вероятно, очень низкий. 102 Coenye и его коллеги обнаружили только 42 изолята Ralstonia у 38 пациентов из 4000 общих образцов. 101,103 Кроме того, вклад инфекции Ralstonia в заболевание легких у пациентов с МВ в настоящее время неясен. 102

Оба патогена также были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. 9,19 Аланин и его коллеги извлекли A. xylosoxidans из 1% образцов от детей от 0 до 12 лет, 2% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 6% образцов от взрослых. старше 25 лет, что позволяет предположить, что A. xylosoxidans чаще встречается у взрослых. 19 Роджерс и его коллеги обнаружили вида Ralstonia у 17 из 24 пациентов с PCD, из которых R.pickettii был, безусловно, самым распространенным. 9 Rogers и его коллеги не обнаружили связи между функцией легких и инфекцией Ralstonia , 9 , и в настоящее время отсутствуют данные о вкладе A xylosoxidans в заболевание легких у пациентов с PCD.

Нетуберкулезные микобактерии

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) представляют собой группу палочковидных бацилл микобактериального рода Актинобактерии , которые конкретно не связаны с туберкулезом или лепрой.Заболеваемость НТМ среди населения в целом оценивается в 1–1,8 на 100 000, 104 , но НТМ является гораздо более частой причиной заболевания у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с МВ. 11 Распространенность НТМ-инфекции у пациентов с МВ оценивается в пределах от 6% до 13% 105 и, по-видимому, продолжает расти. 105,106

Подавляющее большинство инфекций НТМ у пациентов с МВ в США вызывается одним из двух видов комплексов: комплексом Mycobacterium avium , на который приходится примерно 72% инфекций НТМ, и Mycobacterium abscessus комплекс, на который приходится 16–68% инфекций НТМ. 105 Были выделены и другие виды, такие как Mycobacterium simiae и Mycobacterium kansasii . 11,105 Интересно, что при МВ инфекция НТМ связана с пожилым возрастом. 105,107–109

Ранее не существовало единого мнения о рисках и клинических исходах, связанных с НТМ-инфекциями для пациентов с МВ. 105 По крайней мере, в двух исследованиях сообщалось, что инфекция NTM не влияла на прогрессирование заболевания у пациентов с МВ. 107,110 Однако становится все более очевидным, что инфекции НТМ представляют собой серьезную угрозу здоровью легких людей с МВ. Более поздние исследования показали, что инфекция NTM может быть связана со снижением ОФВ 1 . 111,112 Кроме того, при МВ увеличивается распространенность НТМ. 14 Кроме того, инфекция NTM, по-видимому, относительно часто встречается у пациентов с терминальной стадией МВ, направленных на трансплантацию легких, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 19.7%. 113 НТМ может быть связан с тяжелыми осложнениями у реципиентов трансплантата легких и поэтому может рассматриваться некоторыми центрами как противопоказание. 114 Тем не менее, есть доказательства того, что посттрансплантационная инфекция NTM может быть успешно вылечена и что может быть достигнута благоприятная выживаемость. 115

Чтобы вызвать заболевание, виды NTM, такие как комплексные виды M. avium , должны проникать в эпителий дыхательных путей. Они, по-видимому, делают это на поврежденных участках, 116 и белки прикрепления фибронектина, по-видимому, играют важную роль в прикреплении и инвазии бактерий. 117,118 Кроме того, клеточная оболочка, по-видимому, важна для внутриклеточного выживания NTM. 119 Наконец, похоже, что некоторые виды NTM способны приобретать гены вирулентности от других бактериальных патогенов МВ, таких как P. aeruginosa и B. cepacia . 120

NTM также чаще выделяют у взрослых, чем у детей, пациентов с PCD, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 18% и 0% соответственно. 2 Одно недавнее исследование показало, что NTM был выделен только у 3 из 118 педиатрических и подростковых пациентов с PCD. 16 С другой стороны, Аланин и его коллеги и Чанг и коллеги сообщили, что НТМ был выделен только у 1 из 107 и 11% пациентов (педиатрических и взрослых) соответственно. 18,19 К сожалению, хотя Ноун и его коллеги отмечают, что НТМ может потребовать агрессивной схемы лечения несколькими лекарствами. 2 Тем не менее, многие знания относительно инфекций NTM у пациентов с PCD требуют дальнейшего изучения.

B. cepacia сложные виды

B. cepacia complex (Bcc) представляет собой группу сходных видов грамотрицательных, метаболически разнообразных бацилл. 121 Некоторые члены комплекса B. cepacia являются условно-патогенными микроорганизмами, которые могут вызывать заболевание у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с гранулематозной болезнью 122 и пациенты с МВ. 123

Виды Bcc, наиболее часто выделяемые из дыхательных путей пациентов с МВ, — это B. multivorans , B. cenocepacia и B.vietnamiensis , на долю которых приходилось примерно 37%, 31% и 5% инфекций Bcc, соответственно, в период с 1997 по 2007 год. 11 В целом, распространенность инфекции Bcc у пациентов с CF относительно низка и составляет менее 3%. примерно до 8% и, по-видимому, выше у взрослых пациентов. 11,14,124,125

Несмотря на их низкую распространенность, клинические последствия инфекции Bcc могут быть серьезными. Например, инфекция Bcc была связана с увеличением заболеваемости и смертности у пациентов с МВ. 126,127 Хотя у некоторых инфицированных пациентов функция легких будет постепенно снижаться, 123 другие (примерно 20%) 128 могут страдать от фатального «синдрома цепации», который характеризуется некротической пневмонией и иногда сепсисом, что может привести к в смерти менее чем за 1 год. 123,128,129

Исследования факторов вирулентности видов Bcc, особенно за последнее десятилетие, улучшили наше понимание того, как виды Bcc вызывают заболевания. 130 Известные факторы вирулентности включают образование биопленок для защиты, 130 жгутиков для подвижности и инвазии клеток-хозяев, 131 и RpoE, альтернативный сигма-фактор, который позволяет B. cenocepacia задерживать фаголизосомное слияние. 132 Еще одним отличительным фактором вирулентности является кабельная ворсинка, которая позволяет бактериям связываться с эпителием дыхательных путей при МВ. 133 Этот конкретный фактор вирулентности связан с определенными штаммами, такими как J2315, штамм с множественной лекарственной устойчивостью, связанный с передачей вируса от пациента к пациенту. 134,135 Кроме того, виды Bcc могут влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких при МВ, поскольку Колпен и его коллеги продемонстрировали, что B. multivorans , выделенные от пациентов с МВ, продуцировали повышенный N 2 O при добавлении NO 3. . 99

Еще одним интересным признаком видов Bcc является то, что они способны «общаться» с P. aeruginosa через определение кворума. Ридель и его коллеги продемонстрировали, что B.cepacia способна использовать сигналы N -ацилгомосеринлактон (AHL), продуцируемые P. aeruginosa , 136 и, действительно, виды Bcc способны образовывать смешанные биопленки с P. aeruginosa . 137 138 Schwab и его коллеги даже предполагают, что виды Bcc могут подавлять рост биопленок P. aeruginosa . 139

Интересно, что виды Bcc до настоящего времени не были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. Роджерс и его коллеги, используя количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР), не обнаружили изолятов Bcc из дыхательных путей пациентов с PCD. 9 Следовательно, остается исследовать, способны ли виды-члены Bcc инфицировать дыхательные пути пациентов с PCD, а если нет, то следует выяснить причины.

Бактериальные инфекции у пациентов с первичной цилиарной дискинезией: сравнение с муковисцидозом

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефектами биогенеза, структуры и функции ресничек и характеризующееся хронической ото-синопульмональной болезнью. 1,2 Впервые описанный в 1936 году, 3 PCD не был связан с «неподвижными ресничками» и нарушением мукоцилиарного клиренса до 1976 года. 4

Одним из клинических признаков PCD является стойкая или повторяющаяся бактериальная инфекция пазухи, уши и дыхательные пути. 2,5 Микробиология дыхательных путей PCD недостаточно изучена, и предположения о колонизации основаны на данных муковисцидоза (CF). Однако патофизиология этих двух заболеваний различна.В отличие от PCD, CF вызывается дефектом белка регулятора трансмембранной проводимости CF (CFTR), который приводит к накоплению густой липкой слизи в дыхательных путях. Тем не менее, оба заболевания частично характеризуются нарушением мукоцилиарного клиренса. При PCD нарушение мукоцилиарного клиренса вызвано неправильной работой ресничек, которые не могут продвигать слизь вверх. 1 При МВ наблюдается повышенная секреция слизи и уменьшение жидкости в дыхательных путях из-за чрезмерного поглощения воды эпителием дыхательных путей.Обезвоженный толстый слизистый слой сдавливает реснички, тем самым подавляя их функцию и серьезно нарушая мукоцилиарный клиренс. 6–8

Действительно, микробиология дыхательных путей у пациентов с PCD, кажется, в некоторой степени отражает микробиологию пациентов с CF. 2,9–19 Кроме того, паттерны бактериальной колонизации в дыхательных путях отдельного пациента с МВ меняются относительно мало с течением времени, если пациент клинически стабилен. 20,21 Подобные тенденции были зарегистрированы у пациентов с PCD. 9 Однако есть важные различия в микробиологии дыхательных путей между CF и PCD.

Учитывая тот факт, что бактериальные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности пациентов с МВ, 22 и связаны с заболеваемостью и смертностью пациентов с PCD, глубокое понимание микробиологии дыхательных путей обоих заболеваний имеет фундаментальное значение для улучшения уход за пациентом. Этот обзор призван обобщить текущее понимание бактериальных инфекций у пациентов с PCD по сравнению с бактериальными инфекциями у пациентов с CF.

Патогены, извлеченные из дыхательных путей PCD

В отличие от CF, где Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus являются наиболее распространенными бактериальными патогенами, 10,11,14 Haemophilus influenzae является патогеном, наиболее часто выделяемым от пациентов с PCD, по крайней мере, до подросткового / раннего взросления. 2,17,18 П. aeruginosa также часто встречается, особенно у взрослых пациентов, 2,18,19 , но слизистая P.aeruginosa обычно не выделяют от пациентов с PCD до достижения возраста 30 лет. 2 Другие виды бактерий, обычно выделяемые из образцов мокроты пациентов с PCD, включают S. aureus , Streptococcus pneumoniae и нетуберкулезные микобактерии, 2,15, 17 и виды рода Ralstonia , Moraxella catarrhalis и Achromobacter xylosoxidans . 9,16,19 Интересно, что организмов Burkholderia cepacia complex (Bcc), некоторые из которых являются важными бактериальными патогенами у пациентов с CF, 23 до настоящего времени не были изолированы от пациентов с PCD.

Haemophilus influenzae

H. influenzae — это грамотрицательная коккобацилла, которая может расти как в аэробных, так и в анаэробных условиях. 24 Штаммы H. influenzae могут быть подразделены на пронумерованные биотипы (наличие полисахаридной капсулы) серотипы (от a до f) и нетипируемые (отсутствие полисахаридной капсулы) пронумерованные биотипы. 24

H. influenzae обычно выделяется у детей раннего возраста с МВ, по оценкам, его распространенность составляет 20% у детей в возрасте до 1 года и приблизительно 32% у детей с МВ в возрасте от 2 до 5 лет. 11,14 Однако после 5 лет распространенность H. influenzae снижается с возрастом, а его оценочная распространенность среди взрослых с МВ в возрасте от 18 до 24 лет составляет менее 10%. 11,14 Однако общий процент людей с МВ, инфицированных H. influenzae , оставался относительно стабильным (от 15% до 20%) с 1995 года. 14 Большинство из штаммов H. influenzae , выделенных из Пациенты с МВ не поддаются типированию, наиболее распространен биотип 1. 10,11,25

У пациентов с МВ инфекция H. influenzae чаще всего проявляется как хроническая инфекция легких и может быть связана с обострениями. 12 Кроме того, предполагается, что H. influenza является причиной пневмонии у детей и взрослых с МВ, хотя доступные доказательства ограничены. 26 Подобно другим видам бактерий, причины того, почему H. influenzae имеет предрасположенность инфицировать дыхательные пути при МВ, неизвестны и представляют большой интерес для исследований.Хотя H. influenzae обладает множеством факторов вирулентности, образование биопленок этим патогеном, в частности, по-видимому, способствует возникновению хронических инфекций в дыхательных путях при МВ. 12,26,27

У пациентов с PCD H. influenzae сохраняется в подростковом / раннем взрослом возрасте как организм, наиболее часто выделяемый из дыхательных путей, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 80% среди детей в возрасте до 18 лет и распространенность 22% среди взрослых. 2 Однако более поздние исследования показали распространенность 32–65% среди детей и подростков, 9–19 и примерно 21–27% среди взрослых. 18,19 Таким образом, данные этих исследований показывают, что распространенность инфекции H. influenza у пациентов с PCD снижается с возрастом, что сопоставимо с тем, что наблюдается при CF. 2,18,19

Интересно, что в нескольких исследованиях не сообщалось о значительном влиянии инфекции H. influenzae на функцию легких, измеренную объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEV 1 ) у пациентов с PCD. 2,9,16,17

P. aeruginosa (слизистая и немукоидная)

с.aeruginosa — это грамотрицательный палочковидный условно-патогенный микроорганизм, который метаболически разнообразен. 28 Хотя P. aeruginos a отдает приоритет аэробному дыханию, он хорошо адаптирован к анаэробным условиям. 29–31 P. aeruginosa был изолирован из различных сред, включая почву, воду, больницы и кожу человека. 28–32

P. aeruginosa уже давно признан важным патогеном у пациентов с МВ, по оценкам, распространенность которого в 2014 г. составляла примерно 50%. 14 У пациентов с МВ заражение этим патогеном часто происходит в раннем возрасте. В 2014 г. сообщалось, что примерно 20% пациентов в возрасте до 5 лет были инфицированы P. aeruginosa . 14 Кроме того, по оценкам, 60–70% пациентов с МВ инфицированы этим организмом к 20 годам, 33 , а пики распространенности достигают примерно 75% у пациентов в возрасте от 35 до 44 лет. 14 Интересно, что недавние данные предполагают, что введение ингаляционных антибиотиков, таких как тобрамицин, колистин, левофлоксацин или азтреонам, может снизить уровень P.aeruginosa плотность в мокроте; а в некоторых случаях ингаляционные антибиотики могут уничтожить его из дыхательных путей пациентов с CF, у которых он был изолирован впервые или не был изолирован в течение 2 лет или более. 34–39 Более того, самые последние руководящие принципы CF Foundation рекомендуют введение ингаляционного тобрамицина (без добавления пероральных антибиотиков) в течение 28 дней для ликвидации ранней инфекции P. aeruginosa . 40 Другие стратегии искоренения P.aeruginosa у пациентов с МВ включает введение пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин, отдельно или в комбинации с ингаляционными антибиотиками, 41 или внутривенное введение антибиотиков. 42 Ни одна из этих других стратегий не оценивалась в крупных рандомизированных клинических испытаниях. Хотя существует общее согласие относительно использования ингаляционных антибиотиков, особенно 28 дней тобрамицина, в качестве основной стратегии лечения для эрадикации первых изолятов P.aeruginosa , консенсуса в отношении управления нет, если эта стратегия не приведет к уничтожению P. aeruginosa или если P. aeruginosa повторно выделят в последующих культурах вскоре после этого. В соответствии с этими выводами Фонд CF сообщил о снижении общей распространенности инфекции P. aeruginosa в целом. 14

P. aeruginosa продуцирует множество факторов вирулентности, включая экзоферменты, которые повреждают клетки-хозяева, жгутик для подвижности, образование биопленок для защиты, липополисахариды для проникновения в клетку-хозяина и пили для прикрепления. 10,28 Кроме того, исследования показали, что среда мокроты внутри дыхательных путей при МВ содержит гипоксические / анаэробные зоны и что P. aeruginosa хорошо адаптирован к этим условиям. 30,31,43,44 Двумя важными аспектами, которые позволяют этому организму процветать в этой среде, являются образование биопленки и анаэробное дыхание / денитрификация. Эти функции зависят от множества факторов, включая редуктазу оксида азота (NO) для уменьшения накопления токсичного NO, систему определения кворума rhl и белок внешней мембраны OprF. 31,44 Кроме того, колонизация P. aeruginosa влияет на окислительно-восстановительную экологию азота в легких с МВ. Гастон и его коллеги показали, что мокрота от пациентов с МВ, которые были колонизированы исключительно P. aeruginosa , содержала больше NH 4 + , продукта денитрификации, чем мокрота от контрольных пациентов без МВ. 45 Кроме того, концентрация NH 4 + в мокроте снизилась после антипсевдомонадной терапии. 45 Поскольку высокие концентрации NH 4 + ингибируют транспорт хлоридов в эпителии кишечника, 46 устраняет P.aeruginosa может ослаблять некоторые дефекты эпителиального транспорта хлоридов. 45

Другой важный аспект инфекции P. aeruginosa у пациентов с МВ — это мукоидный фенотип (переход к нему), который характеризуется секрецией большого количества слизистого полисахарида, окружающего бактериальные клетки. 10 На ранних этапах заражения преобладают немукоидные разновидности P. aeruginosa . 47,48 Переход к мукоидному фенотипу, по-видимому, важен для установления хронического P.aeruginosa в дыхательных путях при МВ, поэтому мукоидный фенотип становится наиболее распространенным фенотипом позже в ходе инфекции. 10,49,50 Кроме того, преобразование в мукоидный фенотип было связано с ускоренным ухудшением функции легких. 51

У пациентов с PCD P. aeruginosa также является важным патогеном с зарегистрированной распространенностью 20–36% и 5–7% для немукоидных и мукоидных фенотипов, соответственно, у детей и подростков. 2,16,17 Далее, Chang et al. недавно сообщалось о 35% общей распространенности обоих фенотипов P. aeruginosa у педиатрических пациентов. 18 У взрослых пациентов общая распространенность немукоидных и мукоидных P. aeruginosa выше и оценивается примерно в 27% для каждого фенотипа. 2 Соответственно, недавно сообщалось, что общая распространенность инфекции P. aeruginosa (немукоидной и слизистой) у взрослых пациентов составляет 51%. 18 Таким образом, распространенность P. aeruginosa увеличивается с возрастом, особенно после 30 лет. внутри дыхательных путей пациентов с PCD больше подходит для (хронической) инфекции P. aeruginosa ().

Интересно, что было высказано предположение, что переход к мукоидному фенотипу обычно происходит намного позже у пациентов с PCD, только после 30 лет. 2 У пациентов с МВ превращение в мукоидный фенотип часто является результатом мутации в гене mucA , транскрипция которого обычно предотвращает гиперпродукцию альгината. 8,52 Эта мутация, в свою очередь, может быть вызвана мутагенными реактивными формами кислорода, продуцируемыми нейтрофилами, такими как перекись водорода. 8,53

Кроме того, хотя широко известно, что (хроническая) инфекция, вызванная P. aeruginosa , связана со снижением функции легких и повышенным риском смерти у пациентов с МВ, 10,11, 51,54 неясно до какой степени (хронический) P. aeruginosa способствует клиническим исходам у пациентов с PCD. В 2013 году Роджерс и его коллеги сообщили об отрицательной корреляции между количеством Pseudomonas в дыхательных путях с PCD и функцией легких. 9 В 2004 году Ноун и его коллеги сообщили, что особенно инфекция, вызванная мукоидом P. aeruginosa , может быть связана со снижением функции легких. 2 Однако совсем недавно Маглионе и его коллеги, а также Дэвис и его коллеги не сообщили о значительных корреляциях между P.aeruginosa инфекция и функция легких. 16,17

Золотистый стафилококк

S. aureus — это грамположительные факультативные анаэробные кокковые бактерии, которые являются постоянной частью нормальной флоры ноздрей примерно у 20% населения и периодически переносятся примерно 30% населения. 55 Наиболее опасные штаммы S. aureus — это метициллин-резистентные штаммы (MRSA). В 2004 году Национальный надзор за внутрибольничными инфекциями сообщил, что более 60% из S. Изоляты aureus из отделений интенсивной терапии больниц США представляют собой MRSA. 56

S. aureus был не только первым организмом, который, как было установлено, вызывает хронические инфекции у пациентов с МВ, но также считался ведущей причиной смертности у пациентов с МВ на раннем этапе. 10 В настоящее время S. aureus по-прежнему является одним из патогенов, наиболее часто выделяемых от пациентов с МВ. В частности, в 2014 г. сообщалось, что примерно 80% пациентов с МВ в возрасте от 6 до 17 лет были инфицированы этим патогеном. 14 Кроме того, хотя распространенность инфекции S. aureus несколько снижается по мере того, как пациенты достигают зрелого возраста, она все еще остается значительной и оценивается в пределах от 40% до 50%. 14,57

S. aureus использует множество факторов вирулентности, вызывающих заболевание. Белки адгезии для прикрепления к эпителиальным клеткам дыхательных путей и широкий спектр факторов, участвующих в уклонении организма от иммунитета, являются одними из наиболее значимых. 10,58 Более того, штаммы MRSA обладают геном mecA , который кодирует пенициллин-связывающий белок 2a (PBP2a).Этот белок нечувствителен к действию метициллина и тем самым придает организму устойчивость к метициллину. 59

Метициллин-устойчивые и метициллин-чувствительные штаммы были связаны со снижением функции легких у детей и подростков с МВ. В 2008 году Дасенбрук и его коллеги сообщили, что снижение ОФВ 1 было на 43% быстрее у пациентов с МВ (в возрасте 8–21 лет) с устойчивой инфекцией MRSA, чем у неинфицированных пациентов. 60 В 2013 году Уолтер и его коллеги сообщили, что дети с МВ, инфицированные метициллин-чувствительным S.aureus продемонстрировал снижение ОФВ 1 на 7,9% по сравнению со снижением на 1,9% у неинфицированных пациентов. 61 Интересно, что Рен и его коллеги сообщили о более сильном снижении функции легких у пациентов с МВ, инфицированных MRSA, по сравнению с пациентами, инфицированными метициллин-чувствительным S. aureus . 62

В нескольких исследованиях не было обнаружено связи между стойкой инфекцией, вызываемой S. aureus , и снижением функции легких у пациентов с PCD. 2,9,16,17 Согласно недавним исследованиям, приблизительная распространенность инфекции S. aureus у детей и подростков с PCD составляет 35–46%. 16,17 Интересно, что, по крайней мере, согласно двум недавним исследованиям, распространенность инфекции S. aureus достигает пика в подростковом возрасте. 18,19 Тем не менее, распространенность S. aureus имеет тенденцию к снижению по мере того, как пациенты с PCD достигают зрелого возраста и старше, 2,18,19 с исследованиями, сообщающими о распространенности 6–20% среди взрослых пациентов. 2,18,19

Streptococcus pneumoniae

S. pneumoniae — это грамположительный факультативный анаэробный кокк, который обычно встречается парами, известный как диплококки. В настоящее время известно 92 серотипа этого организма, которые сильно различаются по распространенности и способности вызывать заболевание. 63 S. pneumoniae обычно переносится в верхних дыхательных путях здоровых маленьких детей в возрасте до 6 лет, хотя точная распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 64–66 Однако очевидно, что распространенность носительства S. pneumoniae снижается с возрастом. 64,66 У здоровых младенцев и детей чаще всего переносятся серотипы 3, 19F, 23F, 19A, 6B и 14. 65 Одним из наиболее характерных факторов вирулентности S. pneumoniae является его полисахаридная капсула, которая уникальна для каждого серотипа и способствует защите от иммунной системы хозяина. 67 Исследования показывают, что капсула защищает от фагоцитоза 68 и может влиять на количество антител, способных связываться с поверхностными антигенами организма. 69

Для пациентов с МВ, S. pneumoniae в первую очередь считается преходящим патогеном. 13,70 У детей с МВ распространенность инфекции S. pneumoniae составляет примерно от 5% до 20%. 71–73 У взрослых с МВ распространенность (примерно 5%) этого патогена еще ниже. 70 У пациентов с МВ чаще всего выделяются серотипы 19F, 5, 4, 3, 23F, 6A, 6B и 9V. 71–73

Вклад S.pneumoniae к заболеванию легких у пациентов с МВ неясно, отчасти потому, что S. pneumoniae выделяется вместе с другими бактериальными респираторными патогенами примерно в 84,1% случаев. 73 В 2005 г. Дель Кампо и его коллеги сообщили, что 35% пациентов с МВ с инфекцией S. pneumoniae имели обострения, но только 27% этих пациентов не были колонизированы каким-либо другим распространенным патогеном МВ. 71 Недавно Паганин и его коллеги сообщили о значительной ассоциации между S. pneumonia и снижение функции легких у пациентов с МВ, 74 , но другая группа не обнаружила такой корреляции. 70

S. pneumoniae обычно выделяют также у педиатрических и взрослых пациентов с PCD. 9,15,16,18 В одном исследовании сообщается, что S. pneumoniae является вторым наиболее часто выделяемым патогеном из дыхательных путей педиатрических и подростковых пациентов с PCD после H. influenzae с предполагаемой распространенностью 52%. 17 Дэвис и коллеги и Чанг и коллеги, с другой стороны, недавно сообщили о распространенности 21–30% у детей и подростков. 16,18 Кроме того, по крайней мере одно крупное недавнее исследование предполагает, что распространенность инфекции S. pneumoniae снижается с возрастом. 18 В настоящее время не сообщается о значительной взаимосвязи между инфекцией S. pneumoniae и функцией легких у пациентов с PCD. 9,16,17

Moraxella catarrhalis

М. catarrhalis — неподвижная грамотрицательная аэробная диплококковая бактерия. 75 Среди всей педиатрической популяции заражение этим патогеном является довольно частым явлением, хотя его распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 75 Кроме того, M. catarrhalis является одной из наиболее частых причин острого среднего отита у детей, и, по оценкам, 15–20% эпизодов острого среднего отита вызваны этим патогеном. 75 Кроме того, M.catarrhalis был связан со средним отитом с выпотом, 76 хронической обструктивной болезнью легких, 77 и синуситом. 78

M. catarrhalis обладает широким спектром факторов вирулентности, вызывающих заболевания носовых пазух, ушей и дыхательных путей. Например, биопленок M. catarrhalis часто обнаруживаются у детей с хроническим средним отитом. 79 Другие факторы вирулентности включают адгезины для прикрепления к эпителиальным клеткам человека, 80–82 и белок внешней мембраны OlpA, который служит для защиты M. catarrhalis от бактерицидного действия сыворотки крови человека. 83 Устойчивость к антибиотикам также вызывает озабоченность: исследования показывают, что более 95% клинических изолятов M. catarrhalis устойчивы к антибиотикам семейства β-лактамаз. 84,85 Полимикробные биопленки, состоящие из M. catarrhalis и S. pneumoniae , по-видимому, способствуют устойчивости к антибиотикам у пациентов со средним отитом. 86

Интересно, что м.catarrhalis относительно редко выделяется из дыхательных путей пациентов с МВ, 87–89 , при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 7,40% у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет. 90

У пациентов с PCD M. catarrhalis регулярно выделяется из дыхательных путей. Дэвис и его коллеги сообщают, что M. catarrhalis были изолированы по крайней мере один раз у 19% детей, включенных в их исследование. 16 Кроме того, Аланин и его коллеги сообщили, что 19% образцов от детей младше 12 лет, 9% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 7% образцов от взрослых старше 25 лет. были положительными для M.Катарралис . 19 Таким образом, распространенность инфекции M. catarrhalis у пациентов с PCD, по-видимому, снижается с возрастом. 19 Chang et al. сообщают о подобной тенденции, хотя их исследование показывает, что распространенность инфекции M. catarrhalis резко возрастает в подростковом возрасте, а затем снижается во взрослом возрасте. 18 Наконец, Davis et al. сообщили об отсутствии связи между инфекцией M. catarrhalis и тяжестью заболевания легких у пациентов с PCD. 16

Виды A. xylosoxidans и Ralstonia: новые патогены

A. xylosoxidans — аэробная грамотрицательная палочка, которая считается новым патогеном для пациентов с МВ. Предполагаемая распространенность инфекции A. xylosoxidans у пациентов с МВ варьирует в широких пределах, от 3% до 30%. 14,91–94

К сожалению, мало что известно о факторах патогенеза и вирулентности этого организма на молекулярном уровне. 91 Некоторые факторы вирулентности, такие как цитотоксин, 95 и образование биопленок, 96 еще предстоит охарактеризовать. Кроме того, степень, в которой A. xylosoxidans способствует заболеванию легких при МВ, в настоящее время неясна, поскольку имеются ограниченные данные. 91 Однако по крайней мере одно исследование продемонстрировало, что инфекция A. xylosoxidans может быть связана с более быстрым снижением ОФВ 1 . 97 Напротив, Де Баэтс и его коллеги обнаружили, что инфицированные пациенты с МВ имели тенденцию иметь более низкий ОФВ 1 с во время первой положительной культуры, но не демонстрировали более быстрого снижения функции легких впоследствии. 98 Кроме того, Транкассини и его коллеги обнаружили повышенную распространенность штаммов A. xylosoxidans , продуцирующих биопленку, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции легких. 96 Таким образом, эти результаты предполагают, что пациенты с более тяжелым заболеванием легких могут быть предрасположены к инфекции A. xylosoxidans . Наконец, как вид, способный к денитрификации, было показано, что A. xylosoxidans , выделенные от пациентов с МВ, продуцируют повышенное содержание закиси азота (N 2 O) при добавлении нитрат-иона (NO 3 ). 99 A. xylosoxidans , таким образом, может влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких с МВ.

Виды грамотрицательного рода Ralstonia были идентифицированы как появляющийся патоген у пациентов с МВ за последнее десятилетие или около того. 100–103 Коэнье и его коллеги выделили по крайней мере 5 различных видов Ralstonia от пациентов с МВ: R. mannitolilytica , R. respraculi , R. pickettii , R.basilensis и R. Metallidurans , причем наиболее распространенным является R. mannitolilytica , представляющий 46% изолятов Ralstonia . 101 Точная распространенность инфекции Ralstonia у пациентов с МВ неясна, отчасти потому, что этот микроорганизм трудно изолировать, но он, вероятно, очень низкий. 102 Coenye и его коллеги обнаружили только 42 изолята Ralstonia у 38 пациентов из 4000 общих образцов. 101,103 Кроме того, вклад инфекции Ralstonia в заболевание легких у пациентов с МВ в настоящее время неясен. 102

Оба патогена также были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. 9,19 Аланин и его коллеги извлекли A. xylosoxidans из 1% образцов от детей от 0 до 12 лет, 2% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 6% образцов от взрослых. старше 25 лет, что позволяет предположить, что A. xylosoxidans чаще встречается у взрослых. 19 Роджерс и его коллеги обнаружили вида Ralstonia у 17 из 24 пациентов с PCD, из которых R.pickettii был, безусловно, самым распространенным. 9 Rogers и его коллеги не обнаружили связи между функцией легких и инфекцией Ralstonia , 9 , и в настоящее время отсутствуют данные о вкладе A xylosoxidans в заболевание легких у пациентов с PCD.

Нетуберкулезные микобактерии

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) представляют собой группу палочковидных бацилл микобактериального рода Актинобактерии , которые конкретно не связаны с туберкулезом или лепрой.Заболеваемость НТМ среди населения в целом оценивается в 1–1,8 на 100 000, 104 , но НТМ является гораздо более частой причиной заболевания у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с МВ. 11 Распространенность НТМ-инфекции у пациентов с МВ оценивается в пределах от 6% до 13% 105 и, по-видимому, продолжает расти. 105,106

Подавляющее большинство инфекций НТМ у пациентов с МВ в США вызывается одним из двух видов комплексов: комплексом Mycobacterium avium , на который приходится примерно 72% инфекций НТМ, и Mycobacterium abscessus комплекс, на который приходится 16–68% инфекций НТМ. 105 Были выделены и другие виды, такие как Mycobacterium simiae и Mycobacterium kansasii . 11,105 Интересно, что при МВ инфекция НТМ связана с пожилым возрастом. 105,107–109

Ранее не существовало единого мнения о рисках и клинических исходах, связанных с НТМ-инфекциями для пациентов с МВ. 105 По крайней мере, в двух исследованиях сообщалось, что инфекция NTM не влияла на прогрессирование заболевания у пациентов с МВ. 107,110 Однако становится все более очевидным, что инфекции НТМ представляют собой серьезную угрозу здоровью легких людей с МВ. Более поздние исследования показали, что инфекция NTM может быть связана со снижением ОФВ 1 . 111,112 Кроме того, при МВ увеличивается распространенность НТМ. 14 Кроме того, инфекция NTM, по-видимому, относительно часто встречается у пациентов с терминальной стадией МВ, направленных на трансплантацию легких, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 19.7%. 113 НТМ может быть связан с тяжелыми осложнениями у реципиентов трансплантата легких и поэтому может рассматриваться некоторыми центрами как противопоказание. 114 Тем не менее, есть доказательства того, что посттрансплантационная инфекция NTM может быть успешно вылечена и что может быть достигнута благоприятная выживаемость. 115

Чтобы вызвать заболевание, виды NTM, такие как комплексные виды M. avium , должны проникать в эпителий дыхательных путей. Они, по-видимому, делают это на поврежденных участках, 116 и белки прикрепления фибронектина, по-видимому, играют важную роль в прикреплении и инвазии бактерий. 117,118 Кроме того, клеточная оболочка, по-видимому, важна для внутриклеточного выживания NTM. 119 Наконец, похоже, что некоторые виды NTM способны приобретать гены вирулентности от других бактериальных патогенов МВ, таких как P. aeruginosa и B. cepacia . 120

NTM также чаще выделяют у взрослых, чем у детей, пациентов с PCD, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 18% и 0% соответственно. 2 Одно недавнее исследование показало, что NTM был выделен только у 3 из 118 педиатрических и подростковых пациентов с PCD. 16 С другой стороны, Аланин и его коллеги и Чанг и коллеги сообщили, что НТМ был выделен только у 1 из 107 и 11% пациентов (педиатрических и взрослых) соответственно. 18,19 К сожалению, хотя Ноун и его коллеги отмечают, что НТМ может потребовать агрессивной схемы лечения несколькими лекарствами. 2 Тем не менее, многие знания относительно инфекций NTM у пациентов с PCD требуют дальнейшего изучения.

B. cepacia сложные виды

B. cepacia complex (Bcc) представляет собой группу сходных видов грамотрицательных, метаболически разнообразных бацилл. 121 Некоторые члены комплекса B. cepacia являются условно-патогенными микроорганизмами, которые могут вызывать заболевание у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с гранулематозной болезнью 122 и пациенты с МВ. 123

Виды Bcc, наиболее часто выделяемые из дыхательных путей пациентов с МВ, — это B. multivorans , B. cenocepacia и B.vietnamiensis , на долю которых приходилось примерно 37%, 31% и 5% инфекций Bcc, соответственно, в период с 1997 по 2007 год. 11 В целом, распространенность инфекции Bcc у пациентов с CF относительно низка и составляет менее 3%. примерно до 8% и, по-видимому, выше у взрослых пациентов. 11,14,124,125

Несмотря на их низкую распространенность, клинические последствия инфекции Bcc могут быть серьезными. Например, инфекция Bcc была связана с увеличением заболеваемости и смертности у пациентов с МВ. 126,127 Хотя у некоторых инфицированных пациентов функция легких будет постепенно снижаться, 123 другие (примерно 20%) 128 могут страдать от фатального «синдрома цепации», который характеризуется некротической пневмонией и иногда сепсисом, что может привести к в смерти менее чем за 1 год. 123,128,129

Исследования факторов вирулентности видов Bcc, особенно за последнее десятилетие, улучшили наше понимание того, как виды Bcc вызывают заболевания. 130 Известные факторы вирулентности включают образование биопленок для защиты, 130 жгутиков для подвижности и инвазии клеток-хозяев, 131 и RpoE, альтернативный сигма-фактор, который позволяет B. cenocepacia задерживать фаголизосомное слияние. 132 Еще одним отличительным фактором вирулентности является кабельная ворсинка, которая позволяет бактериям связываться с эпителием дыхательных путей при МВ. 133 Этот конкретный фактор вирулентности связан с определенными штаммами, такими как J2315, штамм с множественной лекарственной устойчивостью, связанный с передачей вируса от пациента к пациенту. 134,135 Кроме того, виды Bcc могут влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких при МВ, поскольку Колпен и его коллеги продемонстрировали, что B. multivorans , выделенные от пациентов с МВ, продуцировали повышенный N 2 O при добавлении NO 3. . 99

Еще одним интересным признаком видов Bcc является то, что они способны «общаться» с P. aeruginosa через определение кворума. Ридель и его коллеги продемонстрировали, что B.cepacia способна использовать сигналы N -ацилгомосеринлактон (AHL), продуцируемые P. aeruginosa , 136 и, действительно, виды Bcc способны образовывать смешанные биопленки с P. aeruginosa . 137 138 Schwab и его коллеги даже предполагают, что виды Bcc могут подавлять рост биопленок P. aeruginosa . 139

Интересно, что виды Bcc до настоящего времени не были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. Роджерс и его коллеги, используя количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР), не обнаружили изолятов Bcc из дыхательных путей пациентов с PCD. 9 Следовательно, остается исследовать, способны ли виды-члены Bcc инфицировать дыхательные пути пациентов с PCD, а если нет, то следует выяснить причины.

Бактериальные инфекции у пациентов с первичной цилиарной дискинезией: сравнение с муковисцидозом

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефектами биогенеза, структуры и функции ресничек и характеризующееся хронической ото-синопульмональной болезнью. 1,2 Впервые описанный в 1936 году, 3 PCD не был связан с «неподвижными ресничками» и нарушением мукоцилиарного клиренса до 1976 года. 4

Одним из клинических признаков PCD является стойкая или повторяющаяся бактериальная инфекция пазухи, уши и дыхательные пути. 2,5 Микробиология дыхательных путей PCD недостаточно изучена, и предположения о колонизации основаны на данных муковисцидоза (CF). Однако патофизиология этих двух заболеваний различна.В отличие от PCD, CF вызывается дефектом белка регулятора трансмембранной проводимости CF (CFTR), который приводит к накоплению густой липкой слизи в дыхательных путях. Тем не менее, оба заболевания частично характеризуются нарушением мукоцилиарного клиренса. При PCD нарушение мукоцилиарного клиренса вызвано неправильной работой ресничек, которые не могут продвигать слизь вверх. 1 При МВ наблюдается повышенная секреция слизи и уменьшение жидкости в дыхательных путях из-за чрезмерного поглощения воды эпителием дыхательных путей.Обезвоженный толстый слизистый слой сдавливает реснички, тем самым подавляя их функцию и серьезно нарушая мукоцилиарный клиренс. 6–8

Действительно, микробиология дыхательных путей у пациентов с PCD, кажется, в некоторой степени отражает микробиологию пациентов с CF. 2,9–19 Кроме того, паттерны бактериальной колонизации в дыхательных путях отдельного пациента с МВ меняются относительно мало с течением времени, если пациент клинически стабилен. 20,21 Подобные тенденции были зарегистрированы у пациентов с PCD. 9 Однако есть важные различия в микробиологии дыхательных путей между CF и PCD.

Учитывая тот факт, что бактериальные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности пациентов с МВ, 22 и связаны с заболеваемостью и смертностью пациентов с PCD, глубокое понимание микробиологии дыхательных путей обоих заболеваний имеет фундаментальное значение для улучшения уход за пациентом. Этот обзор призван обобщить текущее понимание бактериальных инфекций у пациентов с PCD по сравнению с бактериальными инфекциями у пациентов с CF.

Патогены, извлеченные из дыхательных путей PCD

В отличие от CF, где Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus являются наиболее распространенными бактериальными патогенами, 10,11,14 Haemophilus influenzae является патогеном, наиболее часто выделяемым от пациентов с PCD, по крайней мере, до подросткового / раннего взросления. 2,17,18 П. aeruginosa также часто встречается, особенно у взрослых пациентов, 2,18,19 , но слизистая P.aeruginosa обычно не выделяют от пациентов с PCD до достижения возраста 30 лет. 2 Другие виды бактерий, обычно выделяемые из образцов мокроты пациентов с PCD, включают S. aureus , Streptococcus pneumoniae и нетуберкулезные микобактерии, 2,15, 17 и виды рода Ralstonia , Moraxella catarrhalis и Achromobacter xylosoxidans . 9,16,19 Интересно, что организмов Burkholderia cepacia complex (Bcc), некоторые из которых являются важными бактериальными патогенами у пациентов с CF, 23 до настоящего времени не были изолированы от пациентов с PCD.

Haemophilus influenzae

H. influenzae — это грамотрицательная коккобацилла, которая может расти как в аэробных, так и в анаэробных условиях. 24 Штаммы H. influenzae могут быть подразделены на пронумерованные биотипы (наличие полисахаридной капсулы) серотипы (от a до f) и нетипируемые (отсутствие полисахаридной капсулы) пронумерованные биотипы. 24

H. influenzae обычно выделяется у детей раннего возраста с МВ, по оценкам, его распространенность составляет 20% у детей в возрасте до 1 года и приблизительно 32% у детей с МВ в возрасте от 2 до 5 лет. 11,14 Однако после 5 лет распространенность H. influenzae снижается с возрастом, а его оценочная распространенность среди взрослых с МВ в возрасте от 18 до 24 лет составляет менее 10%. 11,14 Однако общий процент людей с МВ, инфицированных H. influenzae , оставался относительно стабильным (от 15% до 20%) с 1995 года. 14 Большинство из штаммов H. influenzae , выделенных из Пациенты с МВ не поддаются типированию, наиболее распространен биотип 1. 10,11,25

У пациентов с МВ инфекция H. influenzae чаще всего проявляется как хроническая инфекция легких и может быть связана с обострениями. 12 Кроме того, предполагается, что H. influenza является причиной пневмонии у детей и взрослых с МВ, хотя доступные доказательства ограничены. 26 Подобно другим видам бактерий, причины того, почему H. influenzae имеет предрасположенность инфицировать дыхательные пути при МВ, неизвестны и представляют большой интерес для исследований.Хотя H. influenzae обладает множеством факторов вирулентности, образование биопленок этим патогеном, в частности, по-видимому, способствует возникновению хронических инфекций в дыхательных путях при МВ. 12,26,27

У пациентов с PCD H. influenzae сохраняется в подростковом / раннем взрослом возрасте как организм, наиболее часто выделяемый из дыхательных путей, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 80% среди детей в возрасте до 18 лет и распространенность 22% среди взрослых. 2 Однако более поздние исследования показали распространенность 32–65% среди детей и подростков, 9–19 и примерно 21–27% среди взрослых. 18,19 Таким образом, данные этих исследований показывают, что распространенность инфекции H. influenza у пациентов с PCD снижается с возрастом, что сопоставимо с тем, что наблюдается при CF. 2,18,19

Интересно, что в нескольких исследованиях не сообщалось о значительном влиянии инфекции H. influenzae на функцию легких, измеренную объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEV 1 ) у пациентов с PCD. 2,9,16,17

P. aeruginosa (слизистая и немукоидная)

с.aeruginosa — это грамотрицательный палочковидный условно-патогенный микроорганизм, который метаболически разнообразен. 28 Хотя P. aeruginos a отдает приоритет аэробному дыханию, он хорошо адаптирован к анаэробным условиям. 29–31 P. aeruginosa был изолирован из различных сред, включая почву, воду, больницы и кожу человека. 28–32

P. aeruginosa уже давно признан важным патогеном у пациентов с МВ, по оценкам, распространенность которого в 2014 г. составляла примерно 50%. 14 У пациентов с МВ заражение этим патогеном часто происходит в раннем возрасте. В 2014 г. сообщалось, что примерно 20% пациентов в возрасте до 5 лет были инфицированы P. aeruginosa . 14 Кроме того, по оценкам, 60–70% пациентов с МВ инфицированы этим организмом к 20 годам, 33 , а пики распространенности достигают примерно 75% у пациентов в возрасте от 35 до 44 лет. 14 Интересно, что недавние данные предполагают, что введение ингаляционных антибиотиков, таких как тобрамицин, колистин, левофлоксацин или азтреонам, может снизить уровень P.aeruginosa плотность в мокроте; а в некоторых случаях ингаляционные антибиотики могут уничтожить его из дыхательных путей пациентов с CF, у которых он был изолирован впервые или не был изолирован в течение 2 лет или более. 34–39 Более того, самые последние руководящие принципы CF Foundation рекомендуют введение ингаляционного тобрамицина (без добавления пероральных антибиотиков) в течение 28 дней для ликвидации ранней инфекции P. aeruginosa . 40 Другие стратегии искоренения P.aeruginosa у пациентов с МВ включает введение пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин, отдельно или в комбинации с ингаляционными антибиотиками, 41 или внутривенное введение антибиотиков. 42 Ни одна из этих других стратегий не оценивалась в крупных рандомизированных клинических испытаниях. Хотя существует общее согласие относительно использования ингаляционных антибиотиков, особенно 28 дней тобрамицина, в качестве основной стратегии лечения для эрадикации первых изолятов P.aeruginosa , консенсуса в отношении управления нет, если эта стратегия не приведет к уничтожению P. aeruginosa или если P. aeruginosa повторно выделят в последующих культурах вскоре после этого. В соответствии с этими выводами Фонд CF сообщил о снижении общей распространенности инфекции P. aeruginosa в целом. 14

P. aeruginosa продуцирует множество факторов вирулентности, включая экзоферменты, которые повреждают клетки-хозяева, жгутик для подвижности, образование биопленок для защиты, липополисахариды для проникновения в клетку-хозяина и пили для прикрепления. 10,28 Кроме того, исследования показали, что среда мокроты внутри дыхательных путей при МВ содержит гипоксические / анаэробные зоны и что P. aeruginosa хорошо адаптирован к этим условиям. 30,31,43,44 Двумя важными аспектами, которые позволяют этому организму процветать в этой среде, являются образование биопленки и анаэробное дыхание / денитрификация. Эти функции зависят от множества факторов, включая редуктазу оксида азота (NO) для уменьшения накопления токсичного NO, систему определения кворума rhl и белок внешней мембраны OprF. 31,44 Кроме того, колонизация P. aeruginosa влияет на окислительно-восстановительную экологию азота в легких с МВ. Гастон и его коллеги показали, что мокрота от пациентов с МВ, которые были колонизированы исключительно P. aeruginosa , содержала больше NH 4 + , продукта денитрификации, чем мокрота от контрольных пациентов без МВ. 45 Кроме того, концентрация NH 4 + в мокроте снизилась после антипсевдомонадной терапии. 45 Поскольку высокие концентрации NH 4 + ингибируют транспорт хлоридов в эпителии кишечника, 46 устраняет P.aeruginosa может ослаблять некоторые дефекты эпителиального транспорта хлоридов. 45

Другой важный аспект инфекции P. aeruginosa у пациентов с МВ — это мукоидный фенотип (переход к нему), который характеризуется секрецией большого количества слизистого полисахарида, окружающего бактериальные клетки. 10 На ранних этапах заражения преобладают немукоидные разновидности P. aeruginosa . 47,48 Переход к мукоидному фенотипу, по-видимому, важен для установления хронического P.aeruginosa в дыхательных путях при МВ, поэтому мукоидный фенотип становится наиболее распространенным фенотипом позже в ходе инфекции. 10,49,50 Кроме того, преобразование в мукоидный фенотип было связано с ускоренным ухудшением функции легких. 51

У пациентов с PCD P. aeruginosa также является важным патогеном с зарегистрированной распространенностью 20–36% и 5–7% для немукоидных и мукоидных фенотипов, соответственно, у детей и подростков. 2,16,17 Далее, Chang et al. недавно сообщалось о 35% общей распространенности обоих фенотипов P. aeruginosa у педиатрических пациентов. 18 У взрослых пациентов общая распространенность немукоидных и мукоидных P. aeruginosa выше и оценивается примерно в 27% для каждого фенотипа. 2 Соответственно, недавно сообщалось, что общая распространенность инфекции P. aeruginosa (немукоидной и слизистой) у взрослых пациентов составляет 51%. 18 Таким образом, распространенность P. aeruginosa увеличивается с возрастом, особенно после 30 лет. внутри дыхательных путей пациентов с PCD больше подходит для (хронической) инфекции P. aeruginosa ().

Интересно, что было высказано предположение, что переход к мукоидному фенотипу обычно происходит намного позже у пациентов с PCD, только после 30 лет. 2 У пациентов с МВ превращение в мукоидный фенотип часто является результатом мутации в гене mucA , транскрипция которого обычно предотвращает гиперпродукцию альгината. 8,52 Эта мутация, в свою очередь, может быть вызвана мутагенными реактивными формами кислорода, продуцируемыми нейтрофилами, такими как перекись водорода. 8,53

Кроме того, хотя широко известно, что (хроническая) инфекция, вызванная P. aeruginosa , связана со снижением функции легких и повышенным риском смерти у пациентов с МВ, 10,11, 51,54 неясно до какой степени (хронический) P.aeruginosa способствует клиническим исходам у пациентов с PCD. В 2013 году Роджерс и его коллеги сообщили об отрицательной корреляции между количеством Pseudomonas в дыхательных путях с PCD и функцией легких. 9 В 2004 году Ноун и его коллеги сообщили, что особенно инфекция, вызванная мукоидом P. aeruginosa , может быть связана со снижением функции легких. 2 Однако совсем недавно Маглионе и его коллеги, а также Дэвис и его коллеги не сообщили о значительных корреляциях между P.aeruginosa инфекция и функция легких. 16,17

Золотистый стафилококк

S. aureus — это грамположительные факультативные анаэробные кокковые бактерии, которые являются постоянной частью нормальной флоры ноздрей примерно у 20% населения и периодически переносятся примерно 30% населения. 55 Наиболее опасные штаммы S. aureus — это метициллин-резистентные штаммы (MRSA). В 2004 году Национальный надзор за внутрибольничными инфекциями сообщил, что более 60% из S.Изоляты aureus из отделений интенсивной терапии больниц США представляют собой MRSA. 56

S. aureus был не только первым организмом, который, как было установлено, вызывает хронические инфекции у пациентов с МВ, но также считался ведущей причиной смертности у пациентов с МВ на раннем этапе. 10 В настоящее время S. aureus по-прежнему является одним из патогенов, наиболее часто выделяемых от пациентов с МВ. В частности, в 2014 г. сообщалось, что примерно 80% пациентов с МВ в возрасте от 6 до 17 лет были инфицированы этим патогеном. 14 Кроме того, хотя распространенность инфекции S. aureus несколько снижается по мере того, как пациенты достигают зрелого возраста, она все еще остается значительной и оценивается в пределах от 40% до 50%. 14,57

S. aureus использует множество факторов вирулентности, вызывающих заболевание. Белки адгезии для прикрепления к эпителиальным клеткам дыхательных путей и широкий спектр факторов, участвующих в уклонении организма от иммунитета, являются одними из наиболее значимых. 10,58 Более того, штаммы MRSA обладают геном mecA , который кодирует пенициллин-связывающий белок 2a (PBP2a).Этот белок нечувствителен к действию метициллина и тем самым придает организму устойчивость к метициллину. 59

Метициллин-устойчивые и метициллин-чувствительные штаммы были связаны со снижением функции легких у детей и подростков с МВ. В 2008 году Дасенбрук и его коллеги сообщили, что снижение ОФВ 1 было на 43% быстрее у пациентов с МВ (в возрасте 8–21 лет) с устойчивой инфекцией MRSA, чем у неинфицированных пациентов. 60 В 2013 году Уолтер и его коллеги сообщили, что дети с МВ, инфицированные метициллин-чувствительным S.aureus продемонстрировал снижение ОФВ 1 на 7,9% по сравнению со снижением на 1,9% у неинфицированных пациентов. 61 Интересно, что Рен и его коллеги сообщили о более сильном снижении функции легких у пациентов с МВ, инфицированных MRSA, по сравнению с пациентами, инфицированными метициллин-чувствительным S. aureus . 62

В нескольких исследованиях не было обнаружено связи между стойкой инфекцией, вызываемой S. aureus , и снижением функции легких у пациентов с PCD. 2,9,16,17 Согласно недавним исследованиям, приблизительная распространенность инфекции S. aureus у детей и подростков с PCD составляет 35–46%. 16,17 Интересно, что, по крайней мере, согласно двум недавним исследованиям, распространенность инфекции S. aureus достигает пика в подростковом возрасте. 18,19 Тем не менее, распространенность S. aureus имеет тенденцию к снижению по мере того, как пациенты с PCD достигают зрелого возраста и старше, 2,18,19 с исследованиями, сообщающими о распространенности 6–20% среди взрослых пациентов. 2,18,19

Streptococcus pneumoniae

S. pneumoniae — это грамположительный факультативный анаэробный кокк, который обычно встречается парами, известный как диплококки. В настоящее время известно 92 серотипа этого организма, которые сильно различаются по распространенности и способности вызывать заболевание. 63 S. pneumoniae обычно переносится в верхних дыхательных путях здоровых маленьких детей в возрасте до 6 лет, хотя точная распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 64–66 Однако очевидно, что распространенность носительства S. pneumoniae снижается с возрастом. 64,66 У здоровых младенцев и детей чаще всего переносятся серотипы 3, 19F, 23F, 19A, 6B и 14. 65 Одним из наиболее характерных факторов вирулентности S. pneumoniae является его полисахаридная капсула, которая уникальна для каждого серотипа и способствует защите от иммунной системы хозяина. 67 Исследования показывают, что капсула защищает от фагоцитоза 68 и может влиять на количество антител, способных связываться с поверхностными антигенами организма. 69

Для пациентов с МВ, S. pneumoniae в первую очередь считается преходящим патогеном. 13,70 У детей с МВ распространенность инфекции S. pneumoniae составляет примерно от 5% до 20%. 71–73 У взрослых с МВ распространенность (примерно 5%) этого патогена еще ниже. 70 У пациентов с МВ чаще всего выделяются серотипы 19F, 5, 4, 3, 23F, 6A, 6B и 9V. 71–73

Вклад S.pneumoniae к заболеванию легких у пациентов с МВ неясно, отчасти потому, что S. pneumoniae выделяется вместе с другими бактериальными респираторными патогенами примерно в 84,1% случаев. 73 В 2005 г. Дель Кампо и его коллеги сообщили, что 35% пациентов с МВ с инфекцией S. pneumoniae имели обострения, но только 27% этих пациентов не были колонизированы каким-либо другим распространенным патогеном МВ. 71 Недавно Паганин и его коллеги сообщили о значительной ассоциации между S.pneumonia и снижение функции легких у пациентов с МВ, 74 , но другая группа не обнаружила такой корреляции. 70

S. pneumoniae обычно выделяют также у педиатрических и взрослых пациентов с PCD. 9,15,16,18 В одном исследовании сообщается, что S. pneumoniae является вторым наиболее часто выделяемым патогеном из дыхательных путей педиатрических и подростковых пациентов с PCD после H. influenzae с предполагаемой распространенностью 52%. 17 Дэвис и коллеги и Чанг и коллеги, с другой стороны, недавно сообщили о распространенности 21–30% у детей и подростков. 16,18 Кроме того, по крайней мере одно крупное недавнее исследование предполагает, что распространенность инфекции S. pneumoniae снижается с возрастом. 18 В настоящее время не сообщается о значительной взаимосвязи между инфекцией S. pneumoniae и функцией легких у пациентов с PCD. 9,16,17

Moraxella catarrhalis

М.catarrhalis — неподвижная грамотрицательная аэробная диплококковая бактерия. 75 Среди всей педиатрической популяции заражение этим патогеном является довольно частым явлением, хотя его распространенность широко варьируется в зависимости от исследуемой популяции. 75 Кроме того, M. catarrhalis является одной из наиболее частых причин острого среднего отита у детей, и, по оценкам, 15–20% эпизодов острого среднего отита вызваны этим патогеном. 75 Кроме того, M.catarrhalis был связан со средним отитом с выпотом, 76 хронической обструктивной болезнью легких, 77 и синуситом. 78

M. catarrhalis обладает широким спектром факторов вирулентности, вызывающих заболевания носовых пазух, ушей и дыхательных путей. Например, биопленок M. catarrhalis часто обнаруживаются у детей с хроническим средним отитом. 79 Другие факторы вирулентности включают адгезины для прикрепления к эпителиальным клеткам человека, 80–82 и белок внешней мембраны OlpA, который служит для защиты M.catarrhalis от бактерицидного действия сыворотки крови человека. 83 Устойчивость к антибиотикам также вызывает озабоченность: исследования показывают, что более 95% клинических изолятов M. catarrhalis устойчивы к антибиотикам семейства β-лактамаз. 84,85 Полимикробные биопленки, состоящие из M. catarrhalis и S. pneumoniae , по-видимому, способствуют устойчивости к антибиотикам у пациентов со средним отитом. 86

Интересно, что м.catarrhalis относительно редко выделяется из дыхательных путей пациентов с МВ, 87–89 , при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 7,40% у педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет. 90

У пациентов с PCD M. catarrhalis регулярно выделяется из дыхательных путей. Дэвис и его коллеги сообщают, что M. catarrhalis были изолированы по крайней мере один раз у 19% детей, включенных в их исследование. 16 Кроме того, Аланин и его коллеги сообщили, что 19% образцов от детей младше 12 лет, 9% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 7% образцов от взрослых старше 25 лет. были положительными для M.Катарралис . 19 Таким образом, распространенность инфекции M. catarrhalis у пациентов с PCD, по-видимому, снижается с возрастом. 19 Chang et al. сообщают о подобной тенденции, хотя их исследование показывает, что распространенность инфекции M. catarrhalis резко возрастает в подростковом возрасте, а затем снижается во взрослом возрасте. 18 Наконец, Davis et al. сообщили об отсутствии связи между инфекцией M. catarrhalis и тяжестью заболевания легких у пациентов с PCD. 16

Виды A. xylosoxidans и Ralstonia: новые патогены

A. xylosoxidans — аэробная грамотрицательная палочка, которая считается новым патогеном для пациентов с МВ. Предполагаемая распространенность инфекции A. xylosoxidans у пациентов с МВ варьирует в широких пределах, от 3% до 30%. 14,91–94

К сожалению, мало что известно о факторах патогенеза и вирулентности этого организма на молекулярном уровне. 91 Некоторые факторы вирулентности, такие как цитотоксин, 95 и образование биопленок, 96 еще предстоит охарактеризовать. Кроме того, степень, в которой A. xylosoxidans способствует заболеванию легких при МВ, в настоящее время неясна, поскольку имеются ограниченные данные. 91 Однако по крайней мере одно исследование продемонстрировало, что инфекция A. xylosoxidans может быть связана с более быстрым снижением ОФВ 1 . 97 Напротив, Де Баэтс и его коллеги обнаружили, что инфицированные пациенты с МВ имели тенденцию иметь более низкий ОФВ 1 с во время первой положительной культуры, но не демонстрировали более быстрого снижения функции легких впоследствии. 98 Кроме того, Транкассини и его коллеги обнаружили повышенную распространенность штаммов A. xylosoxidans , продуцирующих биопленку, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции легких. 96 Таким образом, эти результаты предполагают, что пациенты с более тяжелым заболеванием легких могут быть предрасположены к инфекции A. xylosoxidans . Наконец, как вид, способный к денитрификации, было показано, что A. xylosoxidans , выделенные от пациентов с МВ, продуцируют повышенное содержание закиси азота (N 2 O) при добавлении нитрат-иона (NO 3 ). 99 A. xylosoxidans , таким образом, может влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких с МВ.

Виды грамотрицательного рода Ralstonia были идентифицированы как появляющийся патоген у пациентов с МВ за последнее десятилетие или около того. 100–103 Коэнье и его коллеги выделили по крайней мере 5 различных видов Ralstonia от пациентов с МВ: R. mannitolilytica , R. respraculi , R. pickettii , R.basilensis и R. Metallidurans , причем наиболее распространенным является R. mannitolilytica , представляющий 46% изолятов Ralstonia . 101 Точная распространенность инфекции Ralstonia у пациентов с МВ неясна, отчасти потому, что этот микроорганизм трудно изолировать, но он, вероятно, очень низкий. 102 Coenye и его коллеги обнаружили только 42 изолята Ralstonia у 38 пациентов из 4000 общих образцов. 101,103 Кроме того, вклад инфекции Ralstonia в заболевание легких у пациентов с МВ в настоящее время неясен. 102

Оба патогена также были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. 9,19 Аланин и его коллеги извлекли A. xylosoxidans из 1% образцов от детей от 0 до 12 лет, 2% образцов от пациентов от 13 до 25 лет и 6% образцов от взрослых. старше 25 лет, что позволяет предположить, что A. xylosoxidans чаще встречается у взрослых. 19 Роджерс и его коллеги обнаружили вида Ralstonia у 17 из 24 пациентов с PCD, из которых R.pickettii был, безусловно, самым распространенным. 9 Rogers и его коллеги не обнаружили связи между функцией легких и инфекцией Ralstonia , 9 , и в настоящее время отсутствуют данные о вкладе A xylosoxidans в заболевание легких у пациентов с PCD.

Нетуберкулезные микобактерии

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) представляют собой группу палочковидных бацилл микобактериального рода Актинобактерии , которые конкретно не связаны с туберкулезом или лепрой.Заболеваемость НТМ среди населения в целом оценивается в 1–1,8 на 100 000, 104 , но НТМ является гораздо более частой причиной заболевания у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с МВ. 11 Распространенность НТМ-инфекции у пациентов с МВ оценивается в пределах от 6% до 13% 105 и, по-видимому, продолжает расти. 105,106

Подавляющее большинство инфекций НТМ у пациентов с МВ в США вызывается одним из двух видов комплексов: комплексом Mycobacterium avium , на который приходится примерно 72% инфекций НТМ, и Mycobacterium abscessus комплекс, на который приходится 16–68% инфекций НТМ. 105 Были выделены и другие виды, такие как Mycobacterium simiae и Mycobacterium kansasii . 11,105 Интересно, что при МВ инфекция НТМ связана с пожилым возрастом. 105,107–109

Ранее не существовало единого мнения о рисках и клинических исходах, связанных с НТМ-инфекциями для пациентов с МВ. 105 По крайней мере, в двух исследованиях сообщалось, что инфекция NTM не влияла на прогрессирование заболевания у пациентов с МВ. 107,110 Однако становится все более очевидным, что инфекции НТМ представляют собой серьезную угрозу здоровью легких людей с МВ. Более поздние исследования показали, что инфекция NTM может быть связана со снижением ОФВ 1 . 111,112 Кроме того, при МВ увеличивается распространенность НТМ. 14 Кроме того, инфекция NTM, по-видимому, относительно часто встречается у пациентов с терминальной стадией МВ, направленных на трансплантацию легких, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 19.7%. 113 НТМ может быть связан с тяжелыми осложнениями у реципиентов трансплантата легких и поэтому может рассматриваться некоторыми центрами как противопоказание. 114 Тем не менее, есть доказательства того, что посттрансплантационная инфекция NTM может быть успешно вылечена и что может быть достигнута благоприятная выживаемость. 115

Чтобы вызвать заболевание, виды NTM, такие как комплексные виды M. avium , должны проникать в эпителий дыхательных путей. Они, по-видимому, делают это на поврежденных участках, 116 и белки прикрепления фибронектина, по-видимому, играют важную роль в прикреплении и инвазии бактерий. 117,118 Кроме того, клеточная оболочка, по-видимому, важна для внутриклеточного выживания NTM. 119 Наконец, похоже, что некоторые виды NTM способны приобретать гены вирулентности от других бактериальных патогенов МВ, таких как P. aeruginosa и B. cepacia . 120

NTM также чаще выделяют у взрослых, чем у детей, пациентов с PCD, при этом в одном исследовании сообщается о распространенности 18% и 0% соответственно. 2 Одно недавнее исследование показало, что NTM был выделен только у 3 из 118 педиатрических и подростковых пациентов с PCD. 16 С другой стороны, Аланин и его коллеги и Чанг и коллеги сообщили, что НТМ был выделен только у 1 из 107 и 11% пациентов (педиатрических и взрослых) соответственно. 18,19 К сожалению, хотя Ноун и его коллеги отмечают, что НТМ может потребовать агрессивной схемы лечения несколькими лекарствами. 2 Тем не менее, многие знания относительно инфекций NTM у пациентов с PCD требуют дальнейшего изучения.

B. cepacia сложные виды

B.cepacia complex (Bcc) представляет собой группу сходных видов грамотрицательных, метаболически разнообразных бацилл. 121 Некоторые члены комплекса B. cepacia являются условно-патогенными микроорганизмами, которые могут вызывать заболевание у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с гранулематозной болезнью 122 и пациенты с МВ. 123

Виды Bcc, наиболее часто выделяемые из дыхательных путей пациентов с МВ, — это B. multivorans , B. cenocepacia и B.vietnamiensis , на долю которых приходилось примерно 37%, 31% и 5% инфекций Bcc, соответственно, в период с 1997 по 2007 год. 11 В целом, распространенность инфекции Bcc у пациентов с CF относительно низка и составляет менее 3%. примерно до 8% и, по-видимому, выше у взрослых пациентов. 11,14,124,125

Несмотря на их низкую распространенность, клинические последствия инфекции Bcc могут быть серьезными. Например, инфекция Bcc была связана с увеличением заболеваемости и смертности у пациентов с МВ. 126,127 Хотя у некоторых инфицированных пациентов функция легких будет постепенно снижаться, 123 другие (примерно 20%) 128 могут страдать от фатального «синдрома цепации», который характеризуется некротической пневмонией и иногда сепсисом, что может привести к в смерти менее чем за 1 год. 123,128,129

Исследования факторов вирулентности видов Bcc, особенно за последнее десятилетие, улучшили наше понимание того, как виды Bcc вызывают заболевания. 130 Известные факторы вирулентности включают образование биопленок для защиты, 130 жгутиков для подвижности и инвазии клеток-хозяев, 131 и RpoE, альтернативный сигма-фактор, который позволяет B. cenocepacia задерживать фаголизосомное слияние. 132 Еще одним отличительным фактором вирулентности является кабельная ворсинка, которая позволяет бактериям связываться с эпителием дыхательных путей при МВ. 133 Этот конкретный фактор вирулентности связан с определенными штаммами, такими как J2315, штамм с множественной лекарственной устойчивостью, связанный с передачей вируса от пациента к пациенту. 134,135 Кроме того, виды Bcc могут влиять на экологию окислительно-восстановительного потенциала азота в легких при МВ, поскольку Колпен и его коллеги продемонстрировали, что B. multivorans , выделенные от пациентов с МВ, продуцировали повышенный N 2 O при добавлении NO 3. . 99

Еще одним интересным признаком видов Bcc является то, что они способны «общаться» с P. aeruginosa через определение кворума. Ридель и его коллеги продемонстрировали, что B.cepacia способна использовать сигналы N -ацилгомосеринлактон (AHL), продуцируемые P. aeruginosa , 136 и, действительно, виды Bcc способны образовывать смешанные биопленки с P. aeruginosa . 137 138 Schwab и его коллеги даже предполагают, что виды Bcc могут подавлять рост биопленок P. aeruginosa . 139

Интересно, что виды Bcc до настоящего времени не были изолированы из дыхательных путей пациентов с PCD. Роджерс и его коллеги, используя количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР), не обнаружили изолятов Bcc из дыхательных путей пациентов с PCD. 9 Следовательно, остается исследовать, способны ли виды-члены Bcc инфицировать дыхательные пути пациентов с PCD, а если нет, то следует выяснить причины.

Первичная цилиарная дискинезия | NHLBI, NIH

К сожалению, лечения для исправления дефектных ресничек дыхательных путей пока нет. (Реснички — это крошечные, похожие на волосы структуры, выстилающие дыхательные пути.) Таким образом, лечение первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) сосредотачивается на том, какие симптомы и осложнения у вас есть.

Основными целями лечения PCD являются:

  • Контроль и лечение инфекций легких, носовых пазух и уха
  • Удаление скопившейся слизи из легких и дыхательных путей

Привлеченные специалисты

Многие врачи могут помочь лечить тех, у кого есть PCD.Например, неонатолог может заподозрить PCD или другое заболевание легких, если у новорожденного есть проблемы с дыханием при рождении. Неонатолог — это врач, специализирующийся на лечении новорожденных.

Педиатр может заподозрить PCD, если у ребенка хронические (продолжающиеся) инфекции носовых пазух, ушей и / или легких. Педиатр — это врач, специализирующийся на лечении детей. Этот тип врача обеспечивает постоянный уход за детьми с раннего возраста и лечит такие заболевания, как ушные инфекции и проблемы с дыханием.

Отоларинголог также может помочь диагностировать и лечить PCD. Этот тип врача занимается лечением заболеваний ушей, носа и горла, а также называется специалистом по уху, носу и горлу (ЛОР). Если у ребенка хронические инфекции носовых пазух или уха, к уходу за ним может быть привлечен ЛОР.

Пульмонолог может помочь диагностировать или лечить проблемы с легкими, связанные с PCD. Этот тип врачей специализируется на диагностике и лечении заболеваний и состояний легких. У большинства людей с PCD в какой-то момент жизни возникают проблемы с легкими.

Патолог — это врач, специализирующийся на выявлении заболеваний путем изучения клеток и тканей под микроскопом. Этот тип врача может помочь диагностировать PCD, рассматривая реснички под микроскопом.

Патологоанатом также может взглянуть на образцы слизи, чтобы узнать, какие типы бактерий вызывают инфекции. Эта информация может помочь вашему врачу решить, какое лечение назначить.

Лечение проблем с дыханием и легкими

Стандартные методы лечения проблем с дыханием и легких у людей с PCD включают физиотерапию грудной клетки (CPT), упражнения и лекарства.

Одна из основных целей этих процедур — избавить вас от кашля. При кашле из дыхательных путей выводится слизь, что важно для людей с PCD. По этой причине ваш врач также может посоветовать вам избегать лекарств, подавляющих кашель.

Физиотерапия грудной клетки

CPT также называется хлопанием по груди или перкуссией. Это включает в себя удары по груди и спине снова и снова руками или устройством, чтобы вывести слизь из легких, чтобы вы могли ее откашлять.

Вы можете сесть или лечь на живот с опущенной головой, пока делаете CPT. Сила тяжести и силы помогают вывести слизь из легких.

Некоторым людям делать CPT сложно или неудобно. Было создано несколько устройств, помогающих с CPT, например:

  • Электрический нагрудник, известный как механический перкуссор.
  • Надувной терапевтический жилет, использующий высокочастотные радиоволны. Радиоволны направляют слизь, которая находится глубоко в легких, к верхним дыхательным путям, чтобы вы могли ее откашлять.
  • Небольшое портативное устройство, через которое вы выдыхаете. Устройство вызывает вибрацию, которая вытесняет слизь.
  • Маска, которая создает вибрацию, чтобы помочь отделить слизь от стенок дыхательных путей.

Техника дыхания также может помочь удалить слизь, чтобы вы могли ее откашлять. Эти техники включают в себя несколько коротких вдохов или более глубоких вдохов с последующим расслабленным дыханием. Это может помочь разжижить слизь в легких и открыть дыхательные пути.

Exercise

Аэробные упражнения, которые заставляют вас дышать тяжелее, помогают разжижить слизь в дыхательных путях, чтобы вы могли ее откашлять.Физические упражнения также помогают улучшить ваше общее физическое состояние.

Поговорите со своим врачом о том, какие виды и количество упражнений безопасны для вас или вашего ребенка.

Лекарства

Если у вас PCD, ваш врач может назначить антибиотики, бронходилататоры или противовоспалительные лекарства. Эти лекарства помогают лечить инфекции легких, открывают дыхательные пути и уменьшают отек.

Антибиотики являются основным средством профилактики или лечения легочных инфекций. Ваш врач может назначить пероральные или внутривенные (IV) антибиотики.

Пероральные антибиотики часто используются для лечения легких инфекций. При тяжелых или трудноизлечимых инфекциях вам могут вводить внутривенные антибиотики через трубку, введенную в вену.

Чтобы решить, какие антибиотики вам нужны, ваш врач может отправить образцы слизи патологу. Патолог попытается выяснить, какие бактерии вызывают инфекцию.

Бронходилататоры открывают дыхательные пути, расслабляя мышцы вокруг них. Вы вдыхаете эти лекарства. Часто их принимают непосредственно перед CPT, чтобы очистить легкие от слизи.Вы также можете принимать бронходилататоры перед вдыханием других лекарств в легкие.

Противовоспалительные препараты могут помочь уменьшить отек дыхательных путей, вызванный продолжающимися инфекциями. Эти лекарства могут быть ингаляционными или пероральными.

Лечение инфекций носовых пазух и ушей

Для лечения инфекций врач может порекомендовать солевые растворы для носа и противовоспалительный назальный спрей. Если этих методов лечения недостаточно, вам могут потребоваться лекарства, например антибиотики. Если антибиотики не действуют, возможно хирургическое вмешательство.

Тимпаностомия (tim-pan-OS-toe-me) — это процедура, при которой в барабанные перепонки вставляются маленькие трубки, которые помогают отводить слизь из ушей. Эта процедура может помочь детям с проблемами слуха, вызванными PCD.

Хирургия носа или придаточных пазух может помочь дренировать носовые пазухи и обеспечить кратковременное облегчение симптомов. Однако долгосрочные преимущества этого лечения неясны.

Лечение прогрессирующего заболевания легких

У людей с PCD может развиться серьезное заболевание легких, называемое бронхоэктазией.Это состояние часто лечится с помощью лекарств, гидратации (обильного питья) и CPT.

Если бронхоэктаз серьезно поражает часть легкого, может быть применена операция по удалению этой части легкого.

В очень редких случаях, если другие методы лечения не помогли, трансплантация легких может быть вариантом при тяжелом заболевании легких. Трансплантация легкого — это операция по удалению больного легкого человека и замене его здоровым легким от умершего донора.

Симптомы и диагностика первичной цилиарной дискинезии

Каковы симптомы PCD?

Симптомы и тяжесть PCD варьируются от человека к человеку и с течением времени.Обычно первые симптомы появляются в очень раннем возрасте. Новорожденные с PCD часто страдают респираторной недостаточностью, и им может потребоваться кислородная терапия в течение нескольких дней. По мере взросления у них часто появляются ушные инфекции, насморк и кашель, но поскольку это также симптомы многих распространенных детских болезней, на постановку правильного диагноза могут уйти годы.

Наиболее частыми респираторными симптомами PCD являются:

  • Хронический влажный кашель с выделением мокроты, с младенчества, длящийся четыре недели или дольше
  • Хроническая заложенность носа, включая толстый носовой дренаж, который может привести к синуситу
  • Рецидивирующая пневмония или грудная клетка простуда
  • Хронические инфекции среднего уха

Около половины всех людей с PCD страдают синдромом Картагенера.Этот синдром включает три расстройства: хронический синусит, бронхоэктазию и обратное положение (положение внутренних органов противоположно нормальному).

Как диагностируется PCD

Ранняя диагностика PCD важна, поскольку раннее лечение считается важным для замедления прогрессирования заболевания легких, вызванного PCD. Однако диагностика PCD может быть сложной задачей, потому что для нее нет специального теста. Обычно ваш врач начинает с подробного изучения истории болезни и проведения физического осмотра.Затем они могут предложить провести серию анализов, таких как анализы крови, мокроты, дыхательные тесты или визуализационные тесты, такие как компьютерная томография или рентген грудной клетки. Это может помочь им исключить другие возможные диагнозы.

Если после первоначального тестирования подозрение на PCD все еще сохраняется, ваш врач может порекомендовать проконсультироваться со специалистом по уху, носу и горлу или пульмонологом. Хотя есть несколько тестов, которые они могут провести, наиболее полезным в диагностике PCD является генетический тест, чтобы определить, есть ли у вас дефектные гены, связанные с заболеванием.Они также могут использовать электронный микроскоп, чтобы изучить образцы ресничек ваших дыхательных путей.

Недавно стали доступны другие тесты, такие как назальный тест на оксид азота, который измеряет уровень оксида азота при выдохе. Тест на частицы с радиоактивной меткой может помочь вашему врачу понять, насколько хорошо работают ваши реснички, если вы вдыхаете и выдыхаете частицы, которые имеют небольшое безопасное количество радиации.

Узнайте о первичной цилиарной дискинезии

Ключевые факты
  • У людей с этим заболеванием есть мутации в генах, которые контролируют структуру и функцию ресничек, из-за чего они не могут выводить вдыхаемые частицы и бактерии из легких.
  • Когда реснички не работают должным образом, пораженный человек склонен к инфекциям в ушах, носовых пазухах и легких.
  • PCD часто недооценивают, если только он не является относительно серьезным. Впервые это может быть диагностировано как астма, бронхит или бронхоэктазия неизвестной причины.
  • Инфекция и воспаление в конечном итоге приводят к бронхоэктазу почти у всех взрослых с PCD.
  • PCD, по оценкам, встречается примерно у 1 из каждых 15 000–20 000 рождений во всем мире.

Как PCD влияет на ваше тело

Реснички — это крошечные, похожие на волосы структуры на поверхности клеток во многих частях тела, включая легкие.Когда они функционируют правильно, реснички сбиваются вместе волнообразным движением, перемещая слизь, микробы и другие инородные частицы вверх по направлению ко рту, откуда их можно кашлять или чихать. Люди с PCD рождаются с генетическими мутациями, которые вызывают дефекты ресничек, так что они не могут нормально биться. Это называется дискинезией . В результате слизь накапливается в легких, что может вызвать такие инфекции, как бронхит и пневмония. Повторные инфекции могут вызвать повреждение легких и дыхательных путей и привести к развитию бронхоэктазов почти у всех взрослых с PCD.

Реснички, которые не работают должным образом в других частях тела, могут вызывать хронические, повторяющиеся инфекции ушей и носовых пазух.

У некоторых людей с PCD есть состояние, называемое situs inversus. Это состояние, при котором положение внутренних органов в организме не соответствует норме. Это состояние само по себе не является вредным, но может быть ключом к диагностике PCD.

Кто подвержен риску заболевания PCD?

PCD — это рецессивное генетическое заболевание, что означает, что оба родителя должны вносить один и тот же аномальный ген, чтобы кто-то родился с PCD.У людей с PCD было идентифицировано более 30 различных генетических мутаций, влияющих на развитие ресничек, а структура наследования сложна и в настоящее время недостаточно изучена.

Мужчины и женщины с одинаковой вероятностью родятся с PCD. Он затрагивает людей всех расовых и этнических групп.

Рассмотрено и одобрено Редакционной комиссией по научным и медицинским исследованиям Американской ассоциации легких.

Последнее обновление страницы: 6 марта 2020 г.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.