Препараты платины для химиотерапии: Средства для предотвращения потери слуха у детей, получающих химиотерапию рака препаратами платины

Содержание

Средства для предотвращения потери слуха у детей, получающих химиотерапию рака препаратами платины

Вопрос обзора

Мы рассмотрели доказательства эффективности любых медицинских вмешательств для предотвращения потери слуха у детей, получающих химиотерапию рака препаратами платины (такими как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин или их сочетание). Мы также рассмотрели противораковую эффективность, побочные эффекты, помимо потери слуха, и качество жизни.

Актуальность

Химиотерапия препаратами платины, такими как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин или их сочетанием, применяется для лечения различных видов рака у детей. К сожалению, одним из наиболее значимых побочных эффектов препаратов платины является потеря слуха. Этот эффект может возникать не только во время лечения, но и через несколько лет после его завершения. Хотя потеря слуха и не угрожает жизни, особенно в первые три года жизни, она может привести к проблемам в школе и психосоциальным трудностям. Таким образом, профилактика потери слуха, вызванной препаратами платины, очень важна и может улучшить качество жизни детей, получающих лечение по поводу рака, и тех, кто пережил химиотерапию препаратами платины.

Характеристика исследований

Доказательства актуальны по состоянию на январь 2019 года.

Мы нашли два рандомизированных исследования (клинические исследования, в которых людей в случайном порядке определяют в одну из двух или более групп вмешательства) и одно контролируемое исследование (клинические исследования, в которых людей определяют в одну из двух или более групп, но не в случайном порядке) (149 участников), в которых амифостин сравнивали с отсутствием дополнительного лечения. В два исследования были включены дети с остеосаркомой (вид рака костей), а в другое исследование – дети c гепатобластомой (вид рака печени). Объединение результатов включенных исследований было невозможным. Неизвестно, в течение какого периода мониторировали участников.

Мы также нашли одно рандомизированное исследование (109 детей с локализованной гепатобластомой), в котором натрия тиосульфат сравнивали с отсутствием дополнительного лечения. Половину участников мониторировали в течение более четырех лет.

Основные результаты

На настоящий момент нет доказательств из индивидуальных исследований, показывающих, что амифостин предотвращает потерю слуха. Только в одном исследовании сообщали о результатах лечения рака и сведения о побочных эффектах, в связи с чем мы не можем сделать определенные выводы. Ни в одном из исследований не оценивали выживаемость и качество жизни. Потеря слуха, по всей видимости, была меньше при использовании тиосульфата натрия, но влияние тиосульфата натрия на опухолевый ответ и побочные эффекты было неопределенным. Мы не нашли адекватных исследований других лекарств, которые могли бы предотвращать потерю слуха, и исследований, в которых рассматривали другие виды рака. Прежде, чем сделать определенные выводы в отношении эффективности лекарств, предотвращающих потерю слуха (амифостина, натрия тиосульфата и других) у детей, получавших химиотерапию препаратами платины, необходимы исследования более высокого качества.

Качество доказательств

Качество доказательств было от среднего (для оценки потери слуха при использовании натрия тиосульфата) до низкого (для всех других исходов (результатов)). Качество доказательств было ограниченным из-за проблем с дизайном исследований (для всех исходов) и небольшого числа участников в каждом исследовании (для всех исходов, кроме потери слуха при использовании натрия тиосульфата).

Препараты платины в лечении трофобластических опухолей | Маркина

https://doi.org/10.17650/1994-4098-2010-0-4-112-117

Аннотация

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН разработаны и использованы новые схемы полихимиотерапии с включением препаратов платины для лечения больных с трофобластической опухолью. При резистентной к метотрексату местно-распространенной форме заболевания (стадии I–II) в качестве 2-й линии химиотерапии применяли комбинацию ЦЭ/КЭ (цисплатина или карбоплатина + этопозид). В качестве 1-й линии для пациенток с распространенным заболеванием (стадии III–IV) и 2-й линии для больных с резистентной формой (стадии III–IV) использовали схему ЦМДВ/КМДВ (цисплатин или карбоплатин + метотрексат + дактиномицин + винкристин). Благодаря применению схемы ЦЭ/КЭ у 21 пациентки с I–II стадиями больных удалось излечить без использования оперативного вмешательства. При применении в качестве 1-й линии терапии режима ЦМДВ/КМДВ у 24 пациенток с III–IV стадиями заболевания полный лечебный эффект был достигнут у 21 (87,5%) больной, все они живы до настоящего времени. Использование схемы ЦМДВ/КМДВ в качестве 2-й линии химиотерапии у пациенток с резистентной формой заболевания оказалось эффективным в 5 (83,3%) из 6 случаев. Срок наблюдения составил >3 лет. Преимущество разработанных схем с включением препаратов платины заключается в том, что они являются эффективными, менее токсичными, не требуют длительной госпитализации и более просты в техническом исполнении, что позволяет применять их в амбулаторных условиях широкой онкологической сети.

Ключевые слова


Об авторах

И. В. Маркина

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; Кафедра онкологии факультета последипломного образования МГМСУ

Россия

Б. О. Толокнов

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; Кафедра онкологии факультета последипломного образования МГМСУ
Россия

Л. В. Манзюк

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; Кафедра онкологии факультета последипломного образования МГМСУ
Россия

Е. Е. Махова

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; Кафедра онкологии факультета последипломного образования МГМСУ
Россия

Н. Г. Кормош

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; Кафедра онкологии факультета последипломного образования МГМСУ
Россия

Список литературы

1. Новикова Л.А., Григорова Т.М. Хорионэпителиома матки: клиника и лечение. Л.: Медицина, 1968.

2. Толокнов Б.О., Махова Е.Е., Лактионов К.П. и др. Хориокарцинома матки (классификация, диагностика, лечение, прогноз)

Актуальные аспекты применения карбоплатинав современной химиотерапии солидных опухолей

Опубликовано в журнале
«Эффективная фармакотерапия в онкологии,
гематологии и радиологии» №2/2010

А.Ю. Мащелуева, М.Е. Абрамов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина

В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин.

История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Он сделал анализ и понял, что там образовалась платиновая соль, давно известное химическое соединение платины. Так появилась идея развития новых противоопухолевых препаратов на основе платины, которая получила возможность особо бурного развития в последние 20 лет, когда были созданы различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты широко применяются в настоящее время в составе схем химиотерапии различных нозологий.

Препараты платины имеют схожий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена со связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие не зависит от периода клеточного цикла [1].

Из наиболее часто встречаемых побочных эффектов можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе. Со стороны нервной системы и органов чувств возможные осложнения – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1-6% случаев. Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия). Со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель. Со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек. Со стороны кожных покровов – в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы. Со стороны обмена веществ встречаются гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина.

До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась схема цисплатин + циклофосфан, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит ее за счет увеличения частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медианы времени до прогрессирования (13 и 18 мес.) и общей выживаемости (24 и 38 мес.) соответственно [2].

Следующим этапом явилась замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичности, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результатов лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3,4].

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).

Вышеизложенные факты привели к тому, что в настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников стало применение таксола и карбоплатина.

Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5,6].

Возвращаясь к теме научного мониторирования применения препаратов и внедрения их в практику, нельзя не отметить, что после установления таксанов и карбоплатина в виде оптимального режима терапии рака яичников в лечении этой патологии наступило некоторое затишье, которое было нарушено исследованием GOG 182, целью которого представлялось улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью добавления в комбинацию паклитаксела и карбоплатина третьего препарата. Однако по-прежнему неизменной составляющей схем оставался карбоплатин.

Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции. Схема исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии.

Группа 1 (контрольная) Карбоплатин AUC × 6
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа каждые 3 недели × 8 курсов
Группа 2 Карбоплатин AUC × 5 1 день
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа 1 день
Гемцитабин 800 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели × 8 курсов
Группа 3 Карбоплатин AUC × 5
Паклитаксел 175 мг/м
2
3 часа
Доксил 30 мг/м2 каждые 3 недели × 8 курсов
Группа 4 Карбоплатин AUC × 5 3 день
Топотекан 1.5 мг/м2 1-3 дни каждые 3 недели 4 курса
затем
Карбоплатин AUC × 6
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа каждые 3 недели × 4 курса
Группа 5 Карбоплатин AUC × 6 8 день
Гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели × 4 курса
затем
Карбоплатин AUC × 6
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа каждые 3 недели × 4 курса

Однако в ходе исследования было показано, что добавление третьего препарата не улучшало результатов лечения и значительно усиливало гематологическую токсичность [7].

Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182.

  Группа 1Группа 2Группа 3Группа 4Группа 5
Время до прогрессирования 16.1 мес.16.4 мес.16.4 мес.15.3 мес.14.4 мес.
Продолжительность жизни 40.0 мес.40.4 мес.40.8 мес.39.1 мес.40.2 мес.
Нейтропения 4 ст. 5974695756
Тромбоцитопения 3-4 ст. 2264383658

К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению времени до прогрессирования, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].

В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений. Таким образом, был сделан вывод о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].

Следующим шагом на пути к усовершенствованию результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].

Эти данные свидетельствуют об эффективности такой тройной комбинации, однако описанные серьезные нежелательные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. В связи с этим практически окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.

Несомненно, принципиально важным применение препаратов платины, и в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается при лечении рака яичников. Но что касается более широкого обсуждения вопроса использования карбоплатина, возможно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, достаточно хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелколкеточного рака легкого.

Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Если рассматривать вопрос о выборе конкретного производного платины, обычно применяется в комбинации с таксанами цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим лучшая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдали тошноту, рвоту и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина единственным частым проявлением токсичности была тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния тем самым на качество жизни пациентов [11,12].

В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим: карбоплатин AUC 5 и пеметрексед дни 1 и 14 с общей длительностью цикла 28 дней. Результатом такого исследования явилось наличие времени до прогрессирования, равного 26 месяцам, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает в эффективности другим режимам, но имеет меньшую токсичность, что способствует более широкому внедрению ее в практику [13].

Нельзя не отметить важность и актуальность обсуждения вопроса применения карбоплатина в терапии рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что добавление карбоплатина к терапии трастузумабом и паклитакселом в первой линии Her-2-положительного диссеминированного рака молочной железы имеет большую эффективность по сравнению с комбинацией трастузумаба и паклитаксела. При сравнении двух заданных режимов частота объективных ответов составила 53% в группе трастузумаб + паклитаксел и 62% в группе трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин соответственно [14].

Отдельного внимания в современной практике заслуживает тройной негативный рак молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для этих пациентов единственным возможным вариантом лечения остается применение только химиотерапии. В настоящее время в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации таксаны+карбоплатин у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 нед.). Эти данные предварительно свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].

Достаточно хорошие результаты также показал еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].

Интересным можно назвать пилотное исследование по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а пациенты с распространенной метастатической болезнью имеют плохой прогноз. Существуют данные о том, что некоторую эффективность в лечении диссеминированной меланомы показали препараты платины и винкаалкалоиды. Интерлейкин-2, предполагалось, увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. Двадцать два пациента были включены в исследование, 11 из которых имели диссеминированную меланому кожи, 6 – меланому радужной оболочки глаза и 3 – метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов имели стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3.0 до 8.6 месяцев). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1.8 месяца (диапазон 0.7-8.6 мес.), а медиана выживаемости составила 7.2 месяца (диапазон от 1.4 до 42.0 мес.). Токсичность была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Таким образом, был сделан вывод о том, что применение карбоплатина в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может быть рассмотрено в качестве химиотерапии 2 линии у пациентов с прогрессированием после лечения дакарбазином [17].

Эффективность применения карбоплатина в монотерапии была также показана в исследовании Krege et al. по лечению семиномы стадии IIA/B. В исследование было включено 108 больных с указанными стадиями заболевания. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу семиномы. Лечение проводилось карбоплатином в дозе AUC 7 мг мин./мл каждые 4 недели в течение трех циклов при стадии IIA (n=51) или четырех циклов при стадии IIB (n=57). Пациенты, остаточная опухоль у которых была бы после лечения более 3 см, по плану должны были подвергнуться хирургическому лечению. В результате полный эффект был зарегистрирован у 88 (81%) пациентов, у 17(16%) – частичная регрессия, 2 (2%) пациента имели стабилизацию болезни, в одном случае было зарегистрировано прогрессирование. Что касается токсичности, основным видом была гематологическая токсичность III-IV степени, развитие тошноты и рвоты было отмечено лишь в 10% случаев. Несмотря на то, что при наблюдении в среднем в течение 28 месяцев у 13% больных отмечено прогрессирование заболевания (все больные имели частичный эффект при проведении терапии карбоплатином, в последующем рецидив был отмечен в забрюшинных лимфатических узлах), применение карбоплатина было признано достаточно эффективным и безопасным [18].

Хорошее соотношение эффективности и, так сказать, приемлемой токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м2 в 1 и 8 дни и карбоплатина AUC 4 в 8 день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, 15 (32%) и 12 (25%) имели стабилизацию и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4.4 месяца, медиана общей выживаемости – 7.4 месяца, однолетняя выживаемость составила 28%. Токсичность режима была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был выражен значительно уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома и, как следствие, уменьшении количества болеутоляющих препаратов, а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные результаты, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве, в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом снова стоит отметить, что описанный режим имеет приемлемый профиль токсичности, что, в свою очередь, также имеет принципиальное значение для дальнейшего использования его в практике [19]. Достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].

В онкоофтальмологической практике хорошо зарекомендовал себя карбоплатин в лечении ретинобластомы [23].

Таким образом, подводя итог вышесказанному, необходимо сделать вывод о том, что опыт применения карбоплатина, как зарубежный, так и отечественный, достаточно велик, описанные моменты являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение можно сказать, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве, как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Продолжаются исследования по включению карбоплатина в состав новых комбинаций.

Список литературы

  1. E. Chu, Vincent T. DeVita, Jr. Chemotherapy drug manual. 2007 by Jones and Bartlett Publishers.
  2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian Cancer. N Engl J Med. 1996; 334: 1-6.
  3. Ozols, RF, Bundy BN, Fowler J et al. Randomized phase III study of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 1373.
  4. Lokich J, Anderson N. Carboplatin versus cisplatin in solid tumors: An analysis of the literature. Ann. Onc., Jan 1998; 9: 13-21.
  5. Alberts DS, Green S, Hannigan EV et al. J Clin Oncol, 1992, 10: 716-720.
  6. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G et al. J Clin Oncol, 1992, 10: 718-722.
  7. Bookman MA. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combinations with gemcitabine (G), PEG-lipososomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advanced-stage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:256s. Abstract 5002.
  8. Scarfone G, Scambia G, Raspagliesi F et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer (OC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:256s. Abstract 5003.
  9. Aravantinos G, Fountzilas G, Kalofonos HP. Carboplatin and paclitaxel versus cisplatin, paclitaxel and doxorubicin for frontline chemotherapy of advanced ovarian carcinoma (AOC): A Hellenic Cooperative Oncology Group Study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:274s. Abstract 5074.
  10. Cannistra SA, Matulonis U, Penson R et al. Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:257s. Abstract 5006.
  11. Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L et al. CISCA (cisplatin vs. carboplatin) meta-analysis: an individual patient data meta-analysis comparing cisplatin versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:366s. Abstract 7011.
  12. Treat JA, Gonin R, Socinski MA, Edelman MJ et al. A randomized, phase III multicenter trial of gemcitabine in combination with carboplatin or paclitaxel versus paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann. Onc., Mar 2010; 21: 540-547.
  13. Eleni M. Karapanagiotou, Paraskevi G. Boura et al. Carboplatin-Pemetrexed Adjuvant Chemotherapy in Resected Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase II Study. Anticancer Res, Oct 2009; 29: 4297-4301.
  14. Edith A. Perez. Carboplatin in Combination Therapy for Metastatic Breast Cancer. Oncologist, Sep 2004; 9: 518-527.-
  15. Chia JW, Ang P, See H, Wong Z, Soh L, Yap Y, Wong N. Triple-negative metastatic/recurrent breast cancer: Treatment with paclitaxel/carboplatin combination chemotherapy. ASCO Meeting Abstracts, Jun 2007; 25: 1086.
  16. Chen XS, Nie XQ, Chen CM, Wu JY, Wu J, Lu JS, Shao ZM, Shen ZZ, Shen KW. Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Ann. Onc., May 2010; 21: 961-967.
  17. Vuoristo MS, Vihinen P, Skytta T, Tyynela K, Kellokumpu-Lehtinen P. Carboplatin and Vinorelbine Combined with Subcutaneous Interleukin-2 in Metastatic Melanoma with Poor Prognosis. Anticancer Res, May 2009; 29: 1755-1759.
  18. Krege S, Boergermann C, Baschek R, Hinke A, Pottek T, Kliesch S, Dieckmann K.-P., Albers P, Knutzen B, Weinknecht S, Schmoll H.-J., Beyer J, Ruebben H. Single agent carboplatin for CS IIA/B testicular seminoma. A phase II study of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG). Ann. Onc., Feb 2006; 17: 276-280.
  19. Xiros N, Papacostas P, Economopoulos T, Samelis G, Efstathiou E, Kastritis E, Kalofonos H, Onyenadum A, Skarlos D, Bamias A, Gogas H, Bafaloukos D, Samantas E, Kosmidis P. Carboplatin plus gemcitabine in patients with inoperable or metastatic pancreatic cancer: a phase II multicenter study by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann. Onc., May 2005; 16: 773-779.
  20. El-Rayes BF, Shields A, Zalupski M, Heilbrun LK, Jain V, Terry D, Ferris A, Philip PA. A phase II study of carboplatin and paclitaxel in esophageal cancer. Ann. Onc., Jun 2004; 15: 960-965.
  21. Powell MA, Filiaci VL, Rose PG, Mannel RS, Hanjani P, DeGeest K, Miller BE, Susumu N, Ueland FR. Phase II Evaluation of Paclitaxel and Carboplatin in the Treatment of Carcinosarcoma of the Uterus: A Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., Jun 2010; 28: 2727-2731.
  22. Galetta D, Giotta F et al. Carboplatin in Combination with Raltitrexed in Recurrent and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Multicentre Phase II Study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale (G.O.I.M.). Anticancer Res, Nov 2005; 25: 4445-4449.
  23. Leng T, Cebulla CM, Schefler AC, Murray TG. Focal periocular carboplatin chemotherapy avoids systemic chemotherapy for unilateral, progressive retinoblastoma. Retina, Apr 2010; 30(4 Suppl): S66-8.

Роль препаратов платины в лечении злокачественных опухолей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Л. Д. Яценко

удк 616-006. 04-085. 277. 3 Л. Д. Яценко

роль препаратов платины в лечении злокачественных

опухолей

национальный институт рака (г. стадм», № государственной регистрации 010311003014.

Химиотерапия, наряду с хирургическим и лучевым лечением, является важнейшим направлением терапии онкологических больных [28, 29]. Но если возможности дальнейшего прогресса хирургического и лучевого лечения почти исчерпаны (резектабельность опухолей органов пищеварения не превышает 18-20 %, то перспективы химиотерапии весьма значительны, в особенности в лечении неоперабельных и метастатических новообразований [26]. Гигантская исследовательская работа, ведущаяся в мире по поиску и испытанию новых эффективных противоопухолевых препаратов, уже привела к широкому использованию около 50 средств химиотерапии опухолей [34], и еще десятки препаратов проходят различные стадии испытания и отбора. Однако пока эффективность химиотерапии опухолей также оставляет желать много лучшего: 40-50 % больных изначально не реагируют на химиотерапию (в силу первичной устойчивости, недостаточной концентрации препарата в опухоли, ограничиваемой токсичностью и др. побочными эффектами), а чувствительные к химиотерапии опухоли более или менее быстро приобретают резистентность к ней, что делает неэффективным и даже вредным проведение повторных курсов. Пессимизм в отношении химиотерапии рака был в 80-е годы почти всеобщим. Применение алкилирующих химиопрепаратов в 60-70-е годы мало повлияло на исходы рака основных локализаций, сопровождалось даже сокращением жизни больных и развитием тяжелых побочных эффектов. Особенно важно, что у ~85 % больных, например, раком легких, на протяжении курса химиотерапии развивались отдаленные метастазы.

Важнейшим, поистине революционным прорывом в области химиотерапии опухолей в 80-е годы XX столетия, явилось применение препаратов платины, противоопухолевая активность которых была открыта в 1969 г. Препараты платины, в особенности цисплатин, карбоплатин, существенно увеличили процент опухолей, отвечающих на химиотерапию, в особенности распространенных. Рандомизированные исследования 80-х годов [25]

показали, что химиотерапия, базирующаяся на ци-сплатине, существенно повышает выживаемость, качество жизни пациентов, улучшает симптоматику у большинства неоперабельных больных IV стадии. При мелкоклеточном раке легких применение цисплатина увеличило продолжительность жизни больных с 6 до 10 мес., а в 111А и 111В стадии до 14-18 мес. [1]. Цисплатин оказался эффективным и при операбельном раке легких с наличием метастазов в лимфатические узлы [2, 19]. Цитотокси-ческая активность соединений платины, угнетение пролиферации клеток опухоли обусловлены множественностью возникающих повреждений, блокадой клеточного цикла в контрольных пунктах 02-М и 0,-3, угнетением синтеза и повреждением ДНК и хромосом (образованием делеций и др. аберраций хромосом, анеуплоидией), усилением апоптоза [1]. Через 8 лет после открытия противоопухолевой активности координационных соединений платины, в 1977 г. в клиническую практику вошел препарат цисплатин - вначале как эффективное средство лечения семином (опухолей яичек). Сейчас этот препарат применяют при лечении злокачественных новообразований легких, головы и шеи, мочеполовой сферы (прежде всего рака яичников), ЛОР-органов, молочной железы, а также остеогенной саркомы, меланомы, нейробластомы и др. [4, 5, 11]. Цисплатин и карбоплатин увеличили выживаемость больных раком легких IV стадии с 10 до 16-26 недель, а годичная выживаемость достигает 15-25 %.

Однако вскоре выяснилось тяжелое побочное действие цисплатина - нефротоксичность [12]. Препарат второго поколения карбоплатин несколько менее нефротоксичен, но ограничивает его эффективность угнетение функции костного мозга [5]. Еще более важным ограничивающим фактором оказалось быстрое образование резистентных к препаратам платины клеточных популяций опухолей. В механизме формирования устойчивости к цисплатину, как и к другим противоопухолевым препаратам, играют роль несколько факторов. Активируются предсуществующие мембранные транспортные белки - Р-гликопротеин и белки множественной лекарственной устойчивости, осуществляющие ускоренный выброс ксенобиотиков из клетки [25]. Сверхэкспрессия металлотионени-нов - белков, связывающих и детоксицирующих тяжелые металлы, также увеличивает устойчивость

клеток к препаратам платины. Индукция тумор-супрессорных генов (р53 и др.) также вносит свой вклад в этот механизм. Наконец, в формированиии противоопухолевой резистентности клеток участвуют фермент глютатион-Б-трансфераза (изоформа Пи), алкилирующий химиопрепарат глютатионом, экспрессия генов теплового шока с образованием стрессовых белков, ферментов глюкуронизации ксенобиотиков [27]. Исследованы различные пути преодоления лекарственной резистентности опухолей. Предлагается малые дозы цисплатина комбинировать с другими препаратами, обладающими иным механизмом действия [15, 16, 17], либо вводить цисплатин путем длительных инфузий [30, 31], использовать отсутствие перекрестной резистентности к другим препаратам платины; наконец, использовать парадоксальное увеличение чувствительности цисплатин-резистентной опухоли к препаратам таксола [20], что является дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии этими препаратами [7].

Препараты платины (цисплатин, карбоплатин) и по сей день остаются базисным компонентом большинства схем полихимиотерапии опухолей, несмотря на серьезные ограничения в виде токсичности, врожденной и приобретенной резистентности клеток опухоли [32, 33]. В химиотерапии злокачественных новообразований легких, яичников, пищеварительного тракта в 80-90-е годы обычно применялись схемы полихимиотерапии, включающие, наряду с препаратами платины, также митомицин С, ифосфамид, этопозид, 5-фторура-цил ± митомицин, доксорубицин ± этопозид, 5-фто-рурацил ± доксорубицин [21] и т. п. И все же результаты оставались малоудовлетворительными.

Дальнейшие поиски велись и ведутся в двух направлениях. С одной стороны, широко развернулись исследования новых химиотерапевтических средств, с иными механизмами цитотоксического действия, с более избирательным действием на опухоль [22, 24, 25]. С другой стороны, делались попытки модификации координационных соединений платины с целью снижения их токсичности и увеличения биосовместимости [13,14]. Ряд новых платиновых препаратов (оксалиплатин, спиро-платин, ормаллатин) проявили более высокую противоопухолевую активность, но она оказалась сопряженной с нефротоксичностью [18, 23]. Принципиально важным шагом вперед явилось создание комплексов платины с биополимерами в реакциях нуклеофильного замещения, обладающих существенно более высокой биосовместимостью и низкой токсичностью. Нами было установлено, что иммобилизация цис-дихлорамминопдатины (ДДП, цисплатин) на ДНК значительно (~в 10 раз) снижает общую токсичность высоких доз препарата и обеспечивает преодоление лекарственной устойчивости [8, 9, 10]. ДНК в качестве носителя

способствует усиленному накоплению препарата растущей опухолью, при сохранении иммунологической активности, и существенно пролонгирует противоопухолевый эффект комплексного препарата. Ионы платины связываются с Ы7-атомами гуанина и аденина в двухцепочечных молекулах ДНК и с фосфатными группами. В среднем на четырех депротонированных нуклеотидах полианиона ДНК фиксируются до 6 атомов платины. По мере деградации иммобилизованного препарата в растущей опухолевой ткани ионы платины освобождаются и образуют необратимые соединения с ДНК опухолевых клеток, что и является основой эффекта. Фармакопейно полученный препарат полиплатил-лен - родоначальник принципиально нового класса противоопухолевых препаратов платины [3].

Препарат прошел I и II фазы клинических испытаний. В настоящее время начался его серийный выпуск фирмой «Новофарм». Полиплатил-лен преимущественно накапливается в клетках опухоли, выводится главным образом через кишечник (отсюда отсутствие нефротоксичнос-ти), не угнетает костномозговое кроветворение. Основные побочные эффекты - тошнота и рвота (10%) - обусловлены энтеротоксичностью и легко устраняются современными антиэметиками [13]. Возможны кратковременная диаррея, лихорадка, аллергические реакции (5 %). Полиплатиллен наиболее эффективен при лечении опухолей печени [3], легких, яичников, желчного пузыря, кишечника, желудка и поджелудочной железы, канцероматоза брюшины или плевры (внутрибрюшинное, внутри-артериальное или внутриплевральное введение), костей и мягких тканей, местнораспространенных форм рака, не имеющих иной терапевтической перспективы. Противопоказания: генерализация опухолевого процесса, терминальные состояния, тяжелые необратимые нарушения функции печени и почек. У 55 % больных применение полиплатил-лена вызывает стойкую ремиссию, а в 35 % случаев - стабилизацию процесса: увеличивается продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой в 1,3 раза, улучшается качество жизни больных, исчезают боли и проявления эндогенной интоксикации, улучшаются аппетит и настроение; больные становятся подвижными. Пациенты, живущие не более 6-8 месяцев с момента установления диагноза, под влиянием лечения полиплатил-леном в 10-13 % случаев живут более 3-5 лет при регулярном повторении курсов терапии. Препарат весьма перспективен как средство лечения местно распространенных форм злокачественных новообразований грудной и брюшной полости. Получение новых иммобилизованных препаратов платины, вполне реально, приведет к расширению терапевтических возможностей и увеличению противооопу-холевой эффективности соединений платины.

Литература

1. Добродеев А. А. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсибилизации цисплатином : автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.00.14 «Онкология» / А. А. Добродеев- Томск, 2004. - 19 с.

2. Кондратьев В. Б. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами / В. Б. Кондратьев, Н. А. Карасева // Практ. онкология. - 2000. - № 3. - С. 38-41.

3. Монохiмiотерапiя полтлатилленом первинного раку печЫки / С. О. Шалiмов, О. В. Гладкий, I. I. Волченскова [та Ы.] // Журн. практ. мед. - 2006. - Т. 12, № 1. - С. 22-28.

4. Орлова Р. В. Современное стандартное лечение больных немелкоклеточным раком легкого с учетом стадии заболевания / Р. В. Орлова // Практ. онкол. - 2000. - № 3. - С. 17-20.

5.чизняш протипухлинш препарати : матерiали I ВсеукраУн. наук. -практ. конференций м. КиУв, 14-15 жовтня 2004 р. - К., 2004. - С. 17-18.

7. Применение комбинации препаратов паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей / Л. В. Платинский, В. В. Брюзгин, А. Г. Блюменберг [и др.] // Рос. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 24. - С. 1116-1118.

8. Применение полиплатиллена для лечения злокачественных новообразований IV стадии / С. А. Шалимов, Л. В. Кейсе-вич, И. И. Волченскова [и др.] // Клин. хирургия. - 1992. - № 1. - С. 40-41.

9. Результаты и перспективы применения нового химиопрепарата полиплатиллена, обладающего противоопухолевыми и противовирусными свойствами / С. А. Шалимов, Л. В. Кейсевич, И. И. Волченскова [и др.] // Кшн. хiрургiя. - 1997. -№ 12. - С. 9-12.

10.чизняш протипухлинш препарати : матерiали I ВсеукраУн. наук. -практ. конф., м. КиУв, 14-15 жовтня 2004 р. - К., 2004. - С. 18-19.

12. Токсические свойства отечественного противоопухолевого препарата циклоплатама / Л. И. Михайлова, Е. Л. Члено-ва, О. И. Лоняева [и др.] // Циклоплатам. - М., 1998. - С. 16-25.

13. Шалiмов С. О. Лкарська форма протипухлинного препарату та споаб У У одержання / С. О. Шалiмов, I. I. Волченскова, Н. М. Майданевич // Декларацмний патент на винахщ 61543 А вщ 17. 11. 03, Бюл. № 10.

14. Шалiмов С. О. Спосiб одержання комплексноУ сполуки платини (II) з н-ДНК / С. О. Шалiмов, I. I. Волченскова, Н. М. Майданев Декларацмний патент на винахщ 61543 А вщ 17. 11. 03, Бюл. № 10.

15. A phase 1 study of cis-molo-nato(4R5R)-4,5-bis(aminomethy1)-1,3-dioxolane) platinum (11) in patients with advanced malignancies / N. K. Kim, T. J. Kim, S. G. Shin [et al.] // Cancer. - 2001. - Vol. 91. - P. 1549-1556.

16. A phase II trial of gemcitabine-cisplatin-paclitaxel chemotherapy as neoadjuvant treatment of nonresectable stage IIIA (N2)

- IIIB non-small cell lung cancer: preliminary results / F. De Marinis, F. Cappuzzo, F. Nelli [et al.] // Int. J. Cancer. - 2002. -Vol. 100. - P. 413.

17. A phase III trial comparing gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine alone in pancreatic carcinoma / V. Heinemann, D. Qui-etzsch, F. Gieseler [et al.] // Proc. ASCO. - 2003. - Vol. 22. - Abstr. 1003.

18. Bang Y-J. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial / Y-J. Bang, Y-W. Kim, H-K. Yang [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 315-321.

19. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer pftients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin : results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial / P. Bonomi, K. Kim, D. Fairclough, [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 623-625.

20. Docetaxel, cisplatin, UFT and leucovorin combination chemotherapy in advanced gastric cancer / D. C. Ob, S. Sung, J. Park [et al.] // Proc. ASCO. - 2004. - Abstr. 4231.

21. Fuchs C. S. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma using epirubicin, cisplatin, and infusional (CI) 5-FU (ECF) before and after CI 5-FU and radiotherapy (CRT) compared with bolus 5-FU/LVbefore and after CRT: Intergroup trial CALGB 80101 / C. S. Fuchs, J. E. Tepper, D. Niedzwiecki [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 2011. - Vol. 29 (suppl). - P. 256, abstr 4003.

22. Lee J. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial / J. Lee, H. Lim Do, S. Kim [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 268-273.

23. Oxaliplatin (OXA), 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) in patients with advanced or metastatic gastric cancer / L. Cavanna, A. Zaniboni,

24. F. Artioli [et al.] // Proc. ASCO. - 2004. - Abstr. 4068.

25. Paoletti X. Benefit of Adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis /X. Paoletti, K. Oba, T. Burzykowsky [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 303. - P. 1729-1737.

26. Phase II stady of irinotecan and cisplatin in patients wity small-cell lung cancer / J. Fujiwara, M. Yamakido, M. Fukuoka [et al.] // Proc. ASCO. - 1991. - № 10. - P. 189.

27. Randomised phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel alone previously untreated locally advanced or metaststic non-small-cell lung cancer / D. H. Johnson, L. Fehrenbacker, W. F. Novotny [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. -Vol. 22, № 11. - P. 2184-2191.

28. Sasako M. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer / M. Sasako, S. Sakuromoto, H. Katai [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 43874393.

29. Smalley S. R. Updated analysis of SWOG-directed Intergroup study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection / S. R. Smalley, J. K. Benedetti, D. G. Haller [et al.] // J. Clin. Oncol. -2012. - Vol. 30. - P. 2327-2333.

30. Southwest Oncology Group. S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative paclitaxel/carboplatin chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): preliminary results / K. Pisters, P. Bunn, J. Crowley [et al.] // ASCO Annual meeting. - 2005. - Abstr. N: LBA7012.

31. Syntesis and in vitro cytotoxicity of novel lipophilic (diamine) platinum (II) complexes of salicylate derivatives / O. S. Ye, L. G. Lou, W. P. Liu [et al.] // Bioorg med Chem Lett. - 2007. - Vol. 17, № 8. - P. 2146-2149.

32. Thatcher N. Some treatment concepts in SCLC / N. Thatcher // Perspectives in lung cancer : VII Europ. conf. - Athens, 2006. - P. 67-73.

33. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group: cisplatin-based adjuvant chemotherapy in pftients with completely resected nonsmall-cell lung cancer / R. Arriagada, B. Bergman, A. Dunant [et al.] // N. Ebgl. J. Med. - 2004. -Vol. 350, № 4. - P. 351-360.

34. The International Lung Cancer Trial Collaborative Group: cisplatin based / R. Arriagada, B. Bergman, A. Dunant [et al.] // Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of clinical oncology; May 18-21, 2002. - Orlando, Florida, 2002. - Abst. 548.

35. Toffoli G. Pharmacogenetics and stomach cancer: an update /G. Toffoli, E. Cecchin // Pharmacogenetics. - 2007. - Vol. 8, № 5. - P. 497-505.

удк 616-006.в платини являеться основою багатьох хiмiотерапевтичних схем, але висока токсичнють часто обмежуе II застосування. Полтлатил-лен - комплексне поеднання платини з ДНК ноЫем являеться низько токсичним препаратом платини, що дае змогу проводити повноцЫы високоефективн курси хiмiотерапiI.

Kлючовi слова: злояюсы пухлини, препарати платини, полтлаттлен.

УДК 616-006. 04-085. 277. 3

РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Яценко Л. Д.

Резюме. В статье показано, что химиотерапия является одним из главных методов лечения злокачественных опухолей, возможности которого далеко не исчерпаны. Применение препаратов платины прослеживается на протяжении нескольких десятилетий и до сих пор не потеряла свою актуальность. Применение препаратов платины является основой многих химиотерапевтических схем, но высокая токсичность зачастую ограничивает ее применение. Полиплатиллен - комплексное соединение платины с ДНК носителем является низкотоксичным препаратом платины, что дает возможность проводить полноценные высокоэффективные курсы химиотерапии.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, препараты платины, полиплатиллен.

UDC 616-006. 04-085. 277. 3

Platinum Preparations in the Therapy of Malignant Tumors

Yatsenko L. D.

Abstract. Chemotherapy, along with surgery and radiation therapy, is the most important concept in the therapy of cancer patients.

In 1980s the significant, truly revolutionary, breakthrough in the field of cancer chemotherapy was the application of platinum preparations, antitumor activity of which was discovered in 1969. Platinum preparations, especially cys-platinum, carboplatin, considerably increased the percentage of tumors, particularly advanced ones, responding to chemotherapy.

Platinum preparations (cys-platinum, carboplatin) up till now are the basic components of the majority of cancer polychemotherapy regimens, in spite of severe restrictions as for toxicity, inborn and acquired resistance of tumor cells.

A crucial step forward was the creation of complexes of platinum with biopolymers in nucleophilic substitution reactions with significantly higher biocompatibility and low toxicity.

Polyplatillen is the parent agent of fundamentally new class of anticancer platinum preparations, obtained pharmaceutically. The preparation has been clinically tested in two stages. Currently it is being serialized by the

"Novopharm" company. Polyplatillen is mainly accumulated in tumor cells, excreted through bowels (that's why there is no renal toxicity), does not inhibit a bone marrow hematosis. The major side effects, i. e., nausea and vomiting

(10 %) are caused by enterotoxicity and are easily eliminated by current antiemetics. Short-term diarrhea, fever, allergic reactions (5 %) may be occurred. Polyplatillen is the most effective in treatment of liver tumor, lung tumor, ovarian tumor, gallbladder tumor, intestine tumor, gastric and pancreas tumor, peritoneum or pleura carcinomatosis (intraperitoneal, intra-arterial or intrapleural introduction), sarcomas and soft tissue tumor, locally advanced cancer types, having no other therapeutic perspective. Contraindications: generalization of tumor process, terminal states, severe irreversible dysfunctions of liver and kidneys. Application of polyplatillen causes stable remission in

55 % of patients, and in 35 % of cases it leads to stabilization of the process: life expectancy is increased by 1. 3 times in comparison with control group, patients' life quality is improved, pain and manifestations of endogenous intoxication disappear, appetite and mood is ascended; patients become mobile. Patients, living not more than 6-8 months from the moment the diagnosis has been made, under the effect of polyplatillen treatment in 10-13 % of cases live more than 3-5 years under the regular recurrence of therapy courses. The preparation is rather promising as the remedy for treatment of locally advanced forms of thoracic and abdominal cavity malignant tumors. New immobilized platinum preparations are realistic and would lead to enhancement of therapeutic facilities and incensement of antitumoral effectiveness of platinum compounds.

Key words: malignant tumors, platinum preparations, polyplatillen.

Рецензент - проф. Баштан В. П.

Стаття надшшла 29. 01. 2014 р.

ОТВЕТ НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ У БОЛЬНОЙ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ДЕЛЕЦИЕЙ ГЕНА BRCA1 В ОПУХОЛИ | Цыганов

1. Johnson N., Fletcher O., Palles C., Rudd M., Webb E., Sellick G., dos Santos Silva I., McCormack V., Gibson L., Fraser A., Leonard A., Gilham C., Tavtigian S.V., Ashworth A., Houlston R., Peto J. Counting potentially functional variants in BRCA1, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility. Hum Mol Genet. 2007 May 1; 16(9): 1051–7. doi: 10.1093/hmg/ddm050.

2. Kadouri L., Hubert A., Rotenberg Y., Hamburger T., Sagi M., Nechushtan C., Abeliovich D., Peretz T. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet. 2007 Jul; 44(7): 467–71. doi: 10.1136/jmg.2006.048173.

3. Simard J., Tonin P., Durocher F., Morgan K., Rommens J., Gingras S., Samson C., Leblanc J.F., Bélanger C., Dion F. Common origins of BRCA1 mutations in Canadian breast and ovarian cancer families. Nat Genet. 1994 Dec; 8(4): 392–8. doi: 10.1038/ng1294-392.

4. Palmero E.I., Alemar B., Schüler-Faccini L., Hainaut P., MoreiraFilho C.A., Ewald I.P., Santos P.K.D., Ribeiro P.L.I., Oliveira Netto C.B.D., Kelm F.L.C. Screening for germline BRCA1, BRCA2, TP53 and CHEK2 mutations in families at-risk for hereditary breast cancer identified in a population-based study from Southern Brazil. Genet Mol Biol. 2016 May 24; 39(2): 210–22. doi: 10.1590/1678-4685-GMB-2014-0363.

5. Byrski T., Huzarski T., Dent R., Gronwald J., Zuziak D., Cybulski C., Kladny J., Gorski B., Lubinski J., Narod S. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2009 May; 115(2): 359–63. doi: 10.1007/s10549-008-0128-9

6. Byrski T., Huzarski T., Dent R., Marczyk E., Jasiowka M., Gronwald J., Jakubowicz J., Cybulski C., Wisniowski R., Godlewski D., Lubinski J., Narod S.A. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2014 Sep; 147(2): 401–5. doi: 10.1007/s10549-014-3100-x.

7. Гафтон И.Г., Имянитов Е.Н., Семиглазов В.В., Мацко Д.Е., Гафтон Г.И., Семилетова Ю.В., Иевлева А.Г., Михнин А.Е., Лемехов В.Г. Экспрессия гена BRCA1 при нейроэндокринных опухолях желудочнокишечного тракта. Сибирский онкологический журнал. 2014; 16(4): 11–15.

8. Imyanitov E.N., Moiseyenko V.M. Drug therapy for hereditary cancers. Hered Cancer Clin Pract. 2011 Aug 6; 9(1): 5. doi: 10.1186/18974287-9-5.

9. Tsyganov M., Ibragimova M., Deryusheva I., Slonimskaya E., Litviakov N. Expression of the BRCA1 gene in a breast tumor: Correlation with the effect of neoadjuvant chemotherapy. AIP Conference Proceedings. 2017; 1882(1): 1–5.

10. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR. Nucleic acids research. 2001; 29(9): e45e45.

цены, платная химиотерапия при онкологии, курсы химиотерапии в клинике EMC

При химиотерапии используются препараты, разрушающие раковые клетки. Принцип ее действия основан на прекращении или замедлении роста раковых клеток, которые обладают способностью расти и делиться очень быстро.

В Европейском медицинском центре успешно реализуется персонифицированный подход в применении химиотерапии. Комплексная диагностика позволяет анализировать природу и распространенность опухолевого процесса и действовать прицельно. При этом используются международные протоколы, рекомендованные ведущими организациями в области изучения онкологических заболеваний – NCCN, ASCO, ESMO. Таким образом, химиотерапия в Москве проводится по высочайшим международным стандартам.

Химиотерапия используется как в качестве единственного метода лечения рака, так и в комбинации с операцией, лучевой терапией и симптоматической терапией.

Препараты для химиотерапии

В Институте онкологии ЕМС химиотерапия проводится только оригинальными препаратами иностранного производства.

Оригинальный препарат – это лекарство, которое производит фармкомпания, разработавшая препарат. Такой лекарственный препарат защищен патентом. При применении оригинального препарата мы гарантируем обеспечение доказанной эффективности и изученной безопасности. Кроме того, использование оригинальных препаратов позволяет снизить возможные побочные эффекты. Это особенно важно при проведении химиотерапии.

Дженерики – это препараты-аналоги патентованных лекарственных средств, они всегда намного дешевле оригинала по причине того, что производители не тратятся ни на их разработку, ни на клинические исследования. Оригиналы лекарств и дженерики отличаются по качеству субстанции действующего вещества и по наполнителям.

Цели химиотерапии

  • Уменьшение размера опухоли перед операцией или лучевой терапией.
  • Разрушение микроскопических раковых клеток, которые могут оставаться после операции или облучения.
  • Разрушение раковых клеток, которые вновь образовались или распространились на другие части организма.
  • Контроль роста опухоли, когда лечение невозможно.
  • Облегчение симптомов рака, например, уменьшение размера опухоли, которая вызывает боль или оказывает давление на органы.

Частота и продолжительность химиотерапии зависит от:

  • вида и стадии рака,
  • целей лечения (для чего используется химиотерапия: для лечения рака, контроля за его развитием или для облегчения симптомов),
  • типа химиотерапии,
  • реакции организма пациента на химиотерапию.

Химиотерапия проводится циклами. В течение цикла пациенты могут получать лечение ежедневно, каждую неделю или каждый месяц. За каждым циклом лечения следует период отдыха. Этот период отдыха дает организму возможность образовать новые здоровые клетки.

Химиотерапия в Институте онкологии ЕМС

В лечении применяются самые современные и эффективные лекарственные препараты иностранного производства, которые вызывают наименьшие побочные реакции.

  • Для проведения длительного инфузионного лечения устанавливается подкожная имплантируемая порт-система, с помощью которой проводятся регулярные заборы крови, необходимые при лечении. При этом не происходит травмирования вен, как во время регулярных установок катетера.
  • Лечение проводится под двойным врачебным и сестринским контролем.
  • Медицинские сестры, прошедшие специализированное обучение в Университетском госпитале Хадасса, Израиль, обладают знаниями, необходимыми для работы с пациентами онкологического профиля.
  • При отсутствии противопоказаний химиотерапия проводится в дневном стационаре. Это позволяет пациенту не чувствовать себя оторванным от привычных условий жизни, семьи. Химиотерапии в стационаре одного дня существенно оптимизирует расходы на лечение.

Химиотерапия без потери волос

Одним из побочных эффектов от химиотерапии, который зачастую считается неизбежным, - потеря волос. Для большинства пациентов, особенно, что касается женщин, - это тяжелый удар.

В EMC внедрена уникальная технология ORBIS II фирмы Paxman («хладошлем»), разработанная для профилактики алопеции (выпадения волос) при химиотерапии у онкопациентов.

Принцип работы «хладошлема» заключается в охлаждении волосистой части головы до -4 С° за 30 минут до начала введения химиотерапевтических препаратов, непосредственно во время инфузий и после их введения. Под воздействием холода происходит спазм сосудов на коже головы, скорость кровотока замедляется, и приток крови с химиопрепаратом резко снижается. Таким образом, не происходит токсичного влияния на волосяной фолликул, больший их процент сохраняется. «Хладошлем» надевается перед введением химиотерапевтических препаратов и сохраняется на период 60-90 минут после начала терапии.

Эта методика особенно эффективна при лечении злокачественных заболеваний молочной железы, яичников, эндометрия, лёгких, предстательной железы, ЖКТ и др.

Отныне потеря волос не является неизбежной!

Исследование эффекта ототоксичности у детей, получавших химиотерапию препаратами платины | Белогурова

1. Rybak L.P., Whitworth C.A., Mukherjea D., Ramkumar V. Mechanisms of cisplatin-induced ototoxicity and prevention. Hear Res 2007; 226 (1–2): 157–67.

2. Brock P.R., Knight K.R., Freyer D.R., Campbell K.C.M., Steyger P.S., Blakley B.W., et al. Platinum-Induced Ototoxicity in Children: A Consensus Review on Mechanisms, Predisposition, and Protection, Including a New International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale. J Clin Oncol 2012; 30 (19): 2408–17.

3. Yancey A., Harris M.S., Egbelakin A., Gilbert J., Pisoni D.B., Renbarger J. Risk factors for cisplatin-associated ototoxicity in pediatric oncology patients. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (1): 144–8.

4. Nitz A., Kontopantelis E., Bielack S., Koscielniak E., Klingebiel T., Langer T., et al. Prospective evaluation of cisplatin- and carboplatin- mediated ototoxicity in paediatric and adult soft tissue and osteosarcoma patients. Oncol Lett 2013; 5 (1): 311–5.

5. Eiamprapai P., Yamamoto N., Hiraumi H., Ogino-Nishimura E., Kitamura M., Hirano S., et al. Effect of cisplatin on distortion product otoacoustic emissions in Japanese patients. Laryngoscope 2012; 122 (6): 1392–6.

6. Knight K.R., Kraemer D.F., Winter C., Neuwelt E.A. Early changes in auditory function as a result of platinum chemotherapy: use of extended high-frequency audiometry and evoked distortion product otoacoustic emissions. J Clin Oncol 2007; 25 (10): 1190–5.

7. Li Y., Womer R.B., Silber J.H. Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose. Eur J Cancer 2004; 40 (16): 2445–1.

8. Punnett A., Bliss B., Dupuis L.L., Abolell M., Doyle J., Sung L. Ototoxicity following pediatric hematopoietic stem cell transplantation: a prospective cohort study. Pediatr Blood Cancer 2004; 42 (7): 598–603.

9. Qaddoumi I., Bass J.K., Wu J., Billups C.A., Wozniak A.W., Merchant T.E., et al. Carboplatin-associated ototoxicity in children with retinoblastoma. J Clin Oncol 2012; 30 (10): 1034–41.

10. Zuur C.L., Simis Y.J., Landsdaal P.E., Hart A.A., Rasch C.R., Schornagel J.H., et al. Risk factors of ototoxicity after cisplatin-based chemo-irradiation in patients with locally advanced head-and-neck cancer: a multivariate analysis. Int J Radiat. Oncol. Bid. Phys. 2007; 68 (5): 1355–62.

11. Bokemeyer C., Berger C.C., Hartmann J.T., Kollmannsberger C., Schmoll H.J., Kuczyk M.A., et al. Analysis of risk factors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicular cancer. Br J Cancer 1998; 77 (8): 1355–62.

12. Langer T., am Zehnnhoff-Dinnesen A., Radtke S., Meitert J., Zolk O. Understanding platinum-induced ototoxicity. Trends Pharmacol Sci 2013; 34 (8): 458–69.

13. Ross C.J., Katzov-Eckert H., Dube M.P., Brooks B., Rassekh S.R., Barhdadi A., et al. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet 2009; 41 (12): 1345–9.

14. Pussegoda K., Ross C.J., Visscher H., Yazdanpanah M., Brooks B., Rassekh S.R., et al. Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children. Clin Pharmacol Ther 2013; 94 (2): 243–51.

15. Yang J.J., Lim J.Y., Huang J., Bass J., Wu J., Wang C., et al. The role of inherited TPMT and COMT genetic variation in cisplatin-induced ototoxicity in children with cancer. Clin Pharmacol Ther 2013; 94 (2): 252–9.

16. Миронович О.Л., Близнец Е.А., Гарбарук Е.С., Белогурова М.Б., Субора Н.В., Варфоломеева С.Р. и др. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов TPMT, COMT и ABCC3 с развитием нарушения слуха, индуцированного приемом цисплатина. Вестник оториноларингологии 2018 (принято в печать).

17. Brock P.R., Maibach R., Childs M., Rajput K., Roebuk D., Sullivan M.J., et al. Sodium thiosulfat for protection from cisplatin induced hearing loss. N Engl J Med 2018; 378: 2376–85.

Химиотерапия | Альянс по исследованию рака яичников

Типы препаратов для химиотерапии рака яичников

В химиотерапии используются препараты, нацеленные на раковые клетки и убивающие их. После операции большинство женщин с раком яичников получают препараты на основе платины и таксан в качестве комбинированного лечения химиотерапии первой линии.

Лекарства на основе платины (цисплатин, карбоплатин)

Лекарства на основе платины, такие как цисплатин (торговое название Platinol) и карбоплатин (торговое название Paraplatin), содержат химический элемент платину как часть их молекулярной структуры.Эти препараты образуют высокореактивные комплексы платины, которые связывают и сшивают ДНК, двухцепочечную молекулу внутри ядра клетки, которая контролирует клеточную активность. Химическое сшивание внутри ДНК предотвращает рост раковых клеток и заставляет их умирать.

Таксаны (паклитаксел)

Таксаны включают паклитаксел (торговое название Taxol) или доцетаксел (торговое название Taxotere) и представляют собой тип лекарственного средства, первоначально полученного из тихоокеанского тиса, но теперь синтезируемого химическим путем.Таксаны нацелены на микротрубочки, структуры, похожие на внутренние магистрали внутри клеток. Таксаны предотвращают реорганизацию микротрубочек, поэтому раковые клетки больше не могут делиться и расти.

Способы доставки при химиотерапии

Химиотерапия проводится циклами, после каждого периода лечения следует период отдыха. Как проводится химиотерапия, зависит от стадии заболевания и степени удаления опухоли.

Успешность химиотерапии рака яичников при удалении всех следов рака зависит от типа опухоли, подлежащей лечению, стадии постановки диагноза и многого другого.Аналогичным образом, режим химиотерапии каждого пациента индивидуален и также будет зависеть от типа и стадии рака яичников, а также таких факторов, как общее состояние здоровья, эффективность химиотерапевтических процедур в прошлом и многое другое. Как правило, пациенты могут проходить химиотерапию при раке яичников несколько раз в случае рецидива, хотя эффективность может снижаться, и могут потребоваться другие препараты и схемы лечения.

Внутрибрюшинная химиотерапия

Внутрибрюшинная химиотерапия, или IP-химиотерапия, проводится через хирургически имплантированный катетер в брюшину или брюшную полость, чтобы уничтожить рак, расположенный в брюшной полости или тазу.Катетер внутри брюшной полости соединен с портом, который хирург помещает между ребром и мышцей живота. Порт имеет камеру за пределами кожи для доставки лекарств, которые затем попадают в катетер, чтобы омыть внутренние органы. Некоторое количество препарата также попадает в кровоток.

Системная химиотерапия

Системная химиотерапия проводится перорально или внутривенно через вену для уничтожения рака во всем теле или борьбы с ним.

Почему эксперты рекомендуют комбинированный подход к химиотерапии

В январе 2006 года Национальный институт рака объявил, что теперь он рекомендует как системную внутривенную, так и внутрибрюшинную химиотерапию некоторым женщинам с запущенным раком яичников, особенно женщинам с раком III стадии, опухоль которых была уменьшена до размера менее одного сантиметра или не имела видимых признаков. признак болезни.Примерно 60 процентов женщин, у которых диагностирован рак яичников, имеют заболевание III стадии. Комбинированный подход с внутрибрюшинным лечением после внутривенной лекарственной терапии более токсичен, с большим количеством побочных эффектов, но увеличивает общую выживаемость женщин с распространенным раком яичников примерно на год по сравнению с одним внутривенным введением.

Хотя у многих женщин возникают проблемы с завершением всех курсов химиотерапии с помощью комбинированного внутривенного и внутрибрюшинного лечения, все, что они могут выдержать, по-прежнему считается эффективным.Врачи считают, что внутрибрюшинная терапия работает за счет того, что токсичные препараты в более концентрированной форме приближаются к месту заболевания и, следовательно, более эффективны в уничтожении раковых клеток. Внутривенная терапия, будучи более системной, направлена ​​на уничтожение раковых клеток в любом месте тела.

Женщины с более ранней стадией заболевания и женщины с раком, размер которого не может быть уменьшен до одного сантиметра, обычно получают внутривенную химиотерапию препаратом на основе платины и таксаном.

Исследования рака яичников и химиотерапии, финансируемые OCRA

Почему платина входит в состав некоторых химиотерапевтических препаратов и можем ли мы улучшить их?

Упомяните элемент платину нескольким людям, и у вас наверняка возникнут самые разные воспоминания. Если кто-то увлекается автомобилями, он может вспомнить, как в первый раз его автомобиль был оснащен платиносодержащим катализатором. Может быть, некоторые вспомнят обмен свадебными клятвами и платиновыми кольцами. А люди, которые столкнулись с раком, вероятно, знакомы с еще одним применением платины - химиотерапевтическими препаратами.

И вообще, какое отношение платина имеет к медицине? Почему у химиотерапии платиной есть побочные эффекты? И что с этим делать?

По данным Национального института рака, примерно от 10 до 20 процентов всех онкологических больных получают рецепт на препараты на основе платины. Врачи используют препараты платины для лечения многих видов рака, как отдельно, так и в сочетании с другими лекарствами. Цисплатин, самый старый, был одобрен для лечения рака с 1978 года. В США две другие платиносодержащие молекулы также являются одобренными лекарствами от рака: карбоплатин и оксалиплатин.Возможно, самый известный человек в последнее время, получавший лечение цисплатином, - это велосипедист Лэнс Армстронг.

Чтобы ответить на вопрос о том, как препараты платины действуют против рака, очень важно мыслить как химик. А химики любят изучать структуру молекул. Итак, давайте поразмышляем над важной химической структурой в биологии человека - структурой ДНК.

ДНК представляет собой двойную спираль. Он держится вместе за счет взаимодействия между его строительными блоками, называемыми нуклеотидами. Теперь в этих нуклеотидах вы обнаружите мотивы, богатые атомами азота.Ученые называют их «базами», и именно через них платиновые препараты делают свою работу.

Я объясню, как работают препараты платины, на примере цисплатина, потому что цисплатин был первым одобренным препаратом платины. (Каждый препарат работает немного по-разному, если вы полностью увеличите масштаб до уровня отдельных молекул, но результат с точки зрения биологии почти такой же).

Химическая структура цисплатина

Кармен Драл

Благодаря своему месту в периодической таблице, платина может взаимодействовать с другими атомами и молекулами различными способами, и по соображениям стабильности она разрушает одни виды химических связей, чтобы образовать другие.Вот что происходит, когда вы вводите цисплатин в организм человека. Один за другим два атома хлора, взаимодействующие с металлической платиной цисплатина, уходят. Сначала хлор замещается водой, а затем вода вытесняется одним из тех богатых азотом оснований ДНК. Таким образом, цисплатин прикрепляется к ДНК и может сшивать две цепи ДНК вместе. Это довольно стабильная схема. Клетка должна отправить механизмы восстановления, чтобы как бы «отклеить» цисплатин. Накопите достаточное количество такой структуры, и механизмы восстановления клеток будут подавлены.Организм запускает процесс, который навсегда убивает поврежденные клетки.

Когда дело доходит до опухолевых клеток, их уничтожение - это хорошо. Опухолевые клетки копируют свою ДНК быстрее, чем здоровые клетки, потому что они пытаются распространяться со скоростью лесного пожара. Так что, по крайней мере теоретически, раковые клетки должны подвергаться воздействию цисплатина в непропорционально большей степени, чем здоровые клетки. Однако в реальном мире это не совсем так. Нормальные клетки могут быть повреждены или разрушены из-за лечения цисплатином, что потенциально может привести к побочным эффектам.

Давайте отойдем от молекулярного уровня, когда будем говорить о побочных эффектах. Каким бы увлекательным ни был химический состав цисплатина и препаратов платины, важно помнить, что эти препараты являются настоящим испытанием для тысяч пациентов. Они являются эффективными лекарствами и часто работают вместе с новейшими методами лечения рака. Но препараты платины могут вызвать потерю волос, потерю слуха, повреждение нервов и почек, а также другие побочные эффекты.

Я узнал все об этих проблемах от Мэтью Холла, биолога, который работает руководителем группы в Национальном центре развития трансляционных наук (NCATS), входящем в Национальные институты здравоохранения.Хотя он биолог, он в шутку заверяет меня: «Я химик по сути». Холл работал с металлами в медицине более 15 лет, в том числе изучал, как раковые клетки развивают устойчивость к цисплатину. «Если вы изучаете методы лечения рака, вы изучаете сопротивление, потому что природа всегда находит способ», - говорит он. Холл создал трогательную коллекцию твитов от людей, живущих с эффектами платиновых препаратов, получив разрешение от каждого человека на использование своего поста.

С точки зрения Холла, любое решение о будущем препаратов платины должно учитывать мнение пациентов.Он объясняет, что вы можете представить себе обратную связь с пациентом, информирующую о тех вопросах, которые исследуются в лаборатории, а затем, когда-нибудь, в результате появится идея следующего поколения, которая будет проверена в клинике, - объясняет он.

Так что же делать с побочными эффектами препаратов платины? Не существует простых ответов, кого бы вы ни спросили в области исследования рака. У врачей есть способы ослабить некоторые побочные эффекты, например, давать лекарства от тошноты. Конечно, это не идеальное решение. И еще нет профилактических мер для защиты от побочного эффекта потери слуха.Холл недавно опубликовал статью в журнале Journal of Medicinal Chemistry , которая, как он надеется, заставит исследователей поговорить об исследованиях препаратов платины - как о проблемах, которые тормозят прогресс, так и о возможностях улучшения лечения. Несмотря на то, что появились более «адаптированные» методы лечения конкретных видов рака, препараты из платины на долгие годы станут частью инструментария борьбы с раком, поэтому ученым было бы неплохо подумать о новых способах устранения своих недостатков.

Я оставлю вам одну идею, которая близка и дорога сердцу Холла. Я писал о том, что химики являются экспертами в отслеживании крошечных изменений, невидимых невооруженным глазом. Когда Холл получал докторскую степень, он делал именно такую ​​работу. Будучи аспирантом, он использовал метод, называемый синхротронной спектроскопией, чтобы наблюдать, как платина попадает внутрь клеток. (Ранее в этом посте я объяснил, как работает цисплатин, но для простоты я упомянул только его взаимодействие с ДНК. По правде говоря, цисплатин способен к множеству различных химических модификаций молекул и тканей организма, так много, что эксперты еще не подсчитать их всех.)

Оказывается, за годы, прошедшие после того, как Холл защитил докторскую диссертацию, исследователи разработали множество дополнительных инструментов для отслеживания сложных извилин такого лекарства, как цисплатин. Побочные эффекты препаратов платины могут иметь множество причин, но если бы ученые знали больше обо всех способах воздействия препаратов платины на биологию, они могли бы разработать более эффективные препараты на основе платины в будущем.

Все, что позволяет химикам, биологам и врачам совместно работать над достижением этой цели, - это хорошо, - говорит Холл.«Я думаю, мы только начинаем понимать, что еще делает платина и на что она способна».

Раскрытие информации: я бывший сотрудник Chemical & Engineering News, которые, как и Journal of Medicinal Chemistry, издаются Американским химическим обществом.

Обработка клеток платиновыми противораковыми препаратами

  • 1

    Босл, Г. Дж., Баджорин, Д. Ф. и Шейнфельд, Дж. Рак яичка (ред. ДеВита, В. Т. Дж., Хеллман, С.И Розенберг, С. А.) (Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, Филадельфия, 2001).

    Google ученый

  • 2

    Джеймисон, Э. Р. и Липпард, С. Дж. Структура, распознавание и процессинг аддуктов цисплатин-ДНК. Chem. Ред. 99 , 2467–2498 (1999). Этот всесторонний обзор детализирует структурные исследования аддуктов цисплатин-ДНК и описывает клеточные белки, которые распознают аддукты цисплатин-ДНК.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3

    Вонг, Э.И Джандоменико, К. М. Текущее состояние противоопухолевых препаратов на основе платины. Chem. Ред. 99 , 2451–2466 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4

    Декатрис, М. П., Сундар, С. и О'Бирн, К. Дж. Химиотерапия на основе платины при метастатическом раке молочной железы: текущее состояние. Лечение рака. Ред. 30 , 53–81 (2004). В этом недавнем обзоре описаны схемы на основе цисплатина / карбоплатина в сочетании со многими другими цитотоксическими препаратами при лечении метастатического рака молочной железы.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5

    Kelland, L.R. et al. Открытие и разработка комплексов платины, предназначенных для обхода устойчивости к цисплатину. J. Inorg. Biochem. 77 , 111–115 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 6

    Fuertes, M.A., Alonso, C. & Pérez, J. -M. Биохимическая модуляция механизмов действия цисплатина: усиление противоопухолевой активности и обход лекарственной устойчивости. Chem. Ред. 103 , 645–662 (2003). В этой обзорной статье подробно описаны молекулярные основы устойчивости к цисплатину и стратегии биохимической модуляции, направленные на обход устойчивости к цисплатину.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7

    Чейни, С. Г., Кэмпбелл, С. Л., Бассетт, Э. и Ву, Ю. Распознавание и процессинг аддуктов цисплатин и оксалиплатин-ДНК. Crit. Ред.Онкол. Гематол. 53 , 3–11 (2005).

    PubMed Статья Google ученый

  • 8

    Rixe, O. et al. Оксалиплатин, тетраплатин, цисплатин и карбоплатин: спектр активности в линиях клеток, устойчивых к лекарственным средствам, и в клеточных линиях панели Национального института рака по скринингу противораковых препаратов. Biochem. Pharmacol. 52 , 1855–1865 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9

    Ho, Y.П., Ау-Йунг, С. и То, К. К. Противораковые агенты на основе платины: инновационные стратегии дизайна и биологические перспективы. Med. Res. Ред. 23 , 633–655 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 10

    Барнс, К. Р. и Липпард, С. Дж. В Ионы металлов в биологических системах . (ред. Сигель, Х.) 143–177 (Марсель Деккер, Нью-Йорк, 2004).

    Google ученый

  • 11

    Natile, G.& Coluccia, M. в Ионы металлов в биологических системах . (ред. Сигель, Х.) 209–249 (Марсель Деккер, Нью-Йорк, 2004).

    Google ученый

  • 12

    Перес, Дж. М., Фуэртес, М. А., Алонсо, К. и Наварро-Раннингер, К. Текущее состояние разработки трансплатиновых противоопухолевых препаратов. Crit. Преподобный Онкол. Гематол. 35 , 109–120 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13

    Барнс, К.Р., Кутиков А. и Липпард С. Дж. Синтез, характеристика и цитотоксичность ряда связанных с эстрогеном комплексов платины (IV). Chem. Биол. 11 , 557–564 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14

    Хромас, Р. А., Норт, Дж. А. и Бернс, С. П. Снижение поглощения цисплатина резистентными лейкозными клетками L1210. Cancer Lett. 36 , 197–201 (1987).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15

    Манн, С.К., Эндрюс, П. А. и Хауэлл, С. Б. Модуляция накопления и чувствительности цис -диамминдихлорплатины (II) форсколином и 3-изобутил-1-метилксантином в чувствительных и устойчивых клетках карциномы яичников человека. Внутр. J. Cancer 48 , 866–872 (1991).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16

    Бинкс, С. П. и Доброта, М. Кинетика и механизм поглощения фармацевтических препаратов на основе платины тонким кишечником крыс. Biochem. Pharmacol. 40 , 1329–1336 (1990).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 17

    Ishida, S., Lee, J., Thiele, D. J. & Herskowitz, I. Поглощение противоракового лекарственного средства цисплатина, опосредованного переносчиком меди Ctr1, у дрожжей и млекопитающих. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99 , 14298–14302 (2002). Эта новаторская статья идентифицирует неожиданный путь поглощения цисплатина и устанавливает Ctr1 как главный компонент в проникновении цисплатина в клетки млекопитающих.Это указывает на потенциально важный белок для сенсибилизации клеток к препарату.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18

    Holzer, A. K. et al. Переносчик притока меди человеческий белок-переносчик меди 1 регулирует поглощение цисплатина клетками карциномы яичников человека. Мол. Pharmacol. 66 , 817–823 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19

    Komatsu, M.и другие. Транспортирующая медь аденозинтрифосфатаза P-типа (ATP7B) связана с устойчивостью к цисплатину. Cancer Res. 60 , 1312–1316 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 20

    Miyashita, H. et al. Экспрессия медь-транспортирующей аденозинтрифосфатазы P-типа (ATP7B) в качестве маркера химиорезистентности в плоскоклеточной карциноме ротовой полости человека, обработанной цисплатином. Oral Oncol. 39 , 157–162 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21

    Накаяма К. и др. Прогностическое значение Cu-транспортной АТФазы у пациентов с раком яичников, получающих химиотерапию на основе цисплатина. Clin. Cancer Res. 10 , 2804–2811 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22

    Накаяма К. и др. Транспортирующая медь аденозинтрифосфатаза P-типа (ATP7B) как маркер химиорезистентности на основе цисплатина при карциноме яичников: сравнительный анализ с экспрессией MDR1, MRP1, MRP2, LRP и BCRP. Внутр. J. Cancer 101 , 488–495 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 23

    Ohbu, M. et al. Транспортирующая медь аденозинтрифосфатаза P-типа (ATP7B) экспрессируется при карциноме желудка человека. Cancer Lett. 189 , 33–38 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24

    Cui, Y.и другие. Лекарственная устойчивость и АТФ-зависимый транспорт конъюгатов, опосредованный апикальным белком множественной лекарственной устойчивости, MRP2, постоянно экспрессирующимся в клетках человека и собак. Мол. Pharmacol. 55 , 929–937 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25

    Kool, M. et al. Анализ экспрессии cMOAT (MRP2), MRP3, MRP4 и MRP5, гомологов гена белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1), в линиях раковых клеток человека. Cancer Res. 57 , 3537–3547 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26

    Koike, K. et al. Антисмысловая кДНК канальцевого мультиспецифического переносчика органических анионов (cMOAT) повышает лекарственную чувствительность клеток рака печени человека. Cancer Res. 57 , 5475–5479 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 27

    Охаши, К.и другие. Медь (II) защищает дрожжи от токсичности цисплатина независимо от индукции металлотионеина и ингибирования поглощения платины. Biochem. Биофиз. Res. Comm. 310 , 148–152 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28

    Katano, K. et al. Приобретение устойчивости к цисплатину сопровождается изменениями клеточной фармакологии меди. Cancer Res. 62 , 6559–6565 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 29

    Safaei, R. et al. Перекрестная резистентность к цисплатину в клетках с приобретенной резистентностью к меди. Рак химиотерапия. Pharmacol. 53 , 239–246 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30

    Харрап, К. Р. Доклинические исследования, идентифицирующие карбоплатин как жизнеспособную альтернативу цисплатину. Лечение рака. Ред. 12 (Дополнение A), 21–33 (1985).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31

    Tashiro, T., Kawada, Y., Sakurai, Y. & Kidani, Y. Противоопухолевое действие нового комплекса платины, оксалато (транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платины (II): новое экспериментальные данные. Biomed. Фармакотер. 43 , 251–260 (1989).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32

    Чейни, С.G. et al. Взаимодействие белков с аддуктами платина – ДНК: от структуры к функции. J. Inorg. Biochem. 98 , 1551–1559 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33

    Raymond, E., Faivre, S., Chaney, S., Woynarowski, J. & Cvitkovic, E. Клеточная и молекулярная фармакология оксалиплатина. Мол. Рак Тер. 1 , 227–235 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 34

    Юнг Ю.И Липпард, С. Дж. Множественные состояния остановленной РНК-полимеразы Т7 в повреждениях ДНК, вызванных противораковыми агентами платины. J. Biol. Chem. 278 , 52084–52092 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35

    Вайсман А. и др. Влияние ДНК-полимераз и белка 1 группы высокой подвижности на специфичность лиганда-носителя для синтеза трансфузии через аддукты платина-ДНК. Биохимия 38 , 11026–11039 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36

    Здравески, З. З., Мелло, Дж. А., Фаринелли, К. К., Эссигманн, Дж. М. и Маринус, М. Г. MutS предпочтительно распознает ДНК, модифицированную цисплатином, а не оксалиплатином. J. Biol. Chem. 277 , 1255–1260 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37

    Карталу, М. и Эссигманн, Дж.М. Распознавание аддуктов цисплатина клеточными белками. Mutat. Res. 478 , 1–21 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38

    Возняк, К. и Блазиак, Дж. Распознавание и восстановление аддуктов ДНК-цисплатин. Acta Biochim. Pol. 49 , 583–596 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 39

    Суонсон, П.C. Тонкая структура и активность дискретных комплексов RAG-HMG в отношении сигналов рекомбинации V (D) J. Мол. Клетка. Биол. 22 , 1340–1351 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 40

    Aidinis, V. et al. Гомеодомен RAG1 рекрутирует HMG1 и HMG2 для облегчения связывания сигнальной последовательности рекомбинации и для усиления внутренней активности RAG1-RAG2 по изгибу ДНК. Мол.Клетка. Биол. 19 , 6532–6542 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41

    van Gent, D. C., Hiom, K., Paull, T. & Gellert, M. Стимуляция расщепления V (D) J белками группы с высокой подвижностью. EMBO J. 16 , 2665–2670 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42

    Юань, Ф., Gu, L., Guo, S., Wang, C. & Li, G. -M. Доказательства участия белка HMGB1 в репарации несоответствия ДНК человека. J. Biol. Chem. 279 , 20935–20940 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43

    Jayaraman, L. et al. Белок группы высокой подвижности-1 (HMG-1) является уникальным активатором p53. Genes Dev. 12 , 462–472 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44

    Имамура Т.и другие. Взаимодействие с p53 усиливает связывание модифицированной цисплатином ДНК белком группы 1 с высокой подвижностью. J. Biol. Chem. 276 , 7534–7540 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45

    Huang, J. -C., Zamble, DB, Reardon, JT, Lippard, SJ & Sancar, A. Белки HMG-домена специфически ингибируют репарацию основного аддукта ДНК противоракового лекарственного средства цисплатина путем вырезания у человека нуклеаза. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91 , 10394–10398 (1994). Эта статья демонстрирует, что белки HMG-домена HMG1 и человеческий фактор транскрипции митохондрий специфически ингибируют репарацию цисплатиновых 1,2-внутрицепочечных поперечных связей с помощью нуклеазной эксцизии человека. Результаты предполагают, что типы и уровни белков HMG-домена в данной опухоли могут влиять на ее реакцию на цисплатин и обеспечивать рациональную основу для синтеза новых кандидатов в противораковые препараты на основе платины.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46

    Замбл, Д. Б., Мю, Д., Рирдон, Дж. Т., Санкар, А. и Липпард, С. Дж. Ремонт аддуктов цисплатин-ДНК с помощью эксцизионной нуклеазы млекопитающих. Биохимия 35 , 10004–10013 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 47

    Замбл, Д. Б., Миката, Ю., Энг, К.Х., Сандман, К. Э. и Липпард, С. Дж. Яичко-специфический белок HMG-домена изменяет ответы клеток на цисплатин. J. Inorg. Biochem. 91 , 451–462 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48

    He, Q., Liang, C.H. & Lippard, S.J. Стероидные гормоны вызывают сверхэкспрессию HMG1 и повышают чувствительность клеток рака груди к цисплатину и карбоплатину. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97 , 5768–5772 (2000). В этой статье описывается, что лечение раковых клеток человека, имеющих рецепторы стероидных гормонов, соответствующим гормоном, эстрогеном и / или прогестероном, значительно увеличивает эффективность цисплатина и его аналога карбоплатина, вызывая сверхэкспрессию HMGB1.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49

    Brown, S.J., Kellett, P.J. и Lippard, S.J. Ixr1, дрожжевой белок, который связывается с платинированной ДНК и придает чувствительность к цисплатину. Наука 261 , 603–605 (1993).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50

    МакА'Налти, М. и Липпард, С. Дж. Белок HMG-домена Ixr1 блокирует эксцизионную репарацию аддуктов цисплатин-ДНК в дрожжах. Mutat. Res. 362 , 75–86 (1996).

    PubMed Статья Google ученый

  • 51

    Нагатани, Г.и другие. Активация транскрипции человеческого гена HMG1 в устойчивых к цисплатину раковых клетках человека. Cancer Res. 61 , 1592–1597 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 52

    Вей М., Буренкова О. и Липпард С. Дж. Чувствительность к цисплатину в клетках мыши Hmbg1 - / - и Hmbg1 + / + . J. Biol. Chem. 278 , 1769–1773 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 53

    Кунц, К., Zurbriggen, K. & Fleck, O. Мутагенез белка Cmb1 HMGB (группа B с высокой подвижностью) (связывание цитозина-несоответствие 1) Schizosaccharomyces pombe : влияние на распознавание несовпадений и повреждений ДНК. Biochem. J. 372 , 651–660 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 54

    Pallier, C. et al. Ассоциация белков хроматина High Mobility Group Box (HMGB) 1 и HMGB2 с митотическими хромосомами. Мол. Биол. Ячейка 14 , 3414–3426 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 55

    Bonaldi, T., Längst, G., Strohner, R., Becker, P. B. & Bianchi, M. E. ДНК-шаперон HMGB1 способствует ACF / CHRAC-зависимому скольжению нуклеосом. EMBO J. 21 , 6865–6873 (2002). В этой статье описывается, что временное взаимодействие HMGB1 с нуклеосомной линкерной ДНК, перекрывающей сайты связывания ISWI, усиливает способность ACF связывать нуклеосомную ДНК и ускоряет скользящую активность ограничивающих концентраций фактора ремоделирования.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 56

    Scaffidi, P., Misteli, T. & Bianchi, M. E. Высвобождение белка хроматина HMGB1 некротическими клетками вызывает воспаление. Природа 418 , 191–195 (2002). Эта статья показывает, что Hmgb1 - / - некротические клетки обладают значительно сниженной способностью вызывать воспаление, что доказывает, что высвобождение HMGB1 может сигнализировать о гибели клетки ее соседям.В апоптозных клетках HMGB1 прочно связан с хроматином.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57

    Degryse, B. & de Virgilio, M. Ядерный белок HMGB1, новый вид хемокина? FEBS Lett. 553 , 11–17 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 58

    Бьянки, М. Э. и Манфреди, А.Хроматин и гибель клеток. Biochim. Биофиз. Acta 1677 , 181–186 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 59

    Бустин М. На перекрестке некроза и апоптоза: передача сигналов множественным клеточным мишеням с помощью HMGB1. Science's STKE [онлайн], & lt; http: //www.stke.sciencemag.org/cgi/content/full/OC_sigtrans; 2002/151 / pe39 & gt; (2002).

  • 60

    Брюн, С.Л., Пил, П. М., Эссигманн, Дж. М., Хаусман, Д. Э. и Липпард, С. Дж. Выделение и характеристика клонов кДНК человека, кодирующих белок группового бокса с высокой подвижностью, который распознает структурные искажения ДНК, вызванные связыванием противоракового агента цисплатина. Proc. Natl Acad. Sci. USA 89 , 2307–2311 (1992). Клоны кДНК человека, кодирующие структурно-специфический белок распознавания SSRP1, который специфически связывается с ДНК, модифицированной цисплатином, выделены и охарактеризованы в этой статье.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61

    Saunders, A. et al. Отслеживание FACT и комплекса элонгации РНК-полимеразы II через хроматин in vivo . Наука 301 , 1094–1096 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62

    Орфанидес, Г., Ву, У.-Х., Лейн, У. С., Хэмпси, М. и Рейнберг, Д.Хроматин-специфический фактор элонгации транскрипции FACT включает человеческие белки SPT16 и SSRP1. Nature 400 , 284–288 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 63

    Yarnell, A. T., Oh, S., Reinberg, D. & Lippard, S. J. Взаимодействие FACT, SSRP1 и домена группы высокой подвижности (HMG) SSRP1 с ДНК, поврежденной противораковым препаратом цисплатином. Дж.Биол. Chem. 276 , 25736–25741 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64

    Franke, T. F. et al. Протеинкиназа, кодируемая протоонкогеном Akt, является мишенью для активированной PDGF фосфатидилинозитол-3-киназы. Cell 81 , 727–736 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65

    Pommier, Y., Сордет, О., Энтони, С., Хейворд, Р. Л. и Кон, К. В. Дефекты апоптоза и устойчивость к химиотерапии: карты и сети молекулярного взаимодействия. Онкоген 23 , 2934–2949 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 66

    Датта С. Р., Брюне А. и Гринберг М. Э. Выживание клеток: игра в трех актах. Genes Dev. 13 , 2905–2927 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 67

    Fraser, M. et al. p53 является детерминантой X-связанного ингибитора белка апоптоза / Akt-опосредованной химиорезистентности в клетках рака яичников человека. Cancer Res. 63 , 7081–7088 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 68

    Dan, H.C. et al. Фосфорилирование Akt и стабилизация X-связанного ингибитора белка апоптоза (XIAP). J. Biol. Chem. 279 , 5405–5412 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 69

    Асселин, Э., Миллс, Г. Б. и Цанг, Б. К. XIAP регулирует активность Akt и каспазо-3-зависимое расщепление во время индуцированного цисплатином апоптоза в клетках эпителия яичников человека. Cancer Res. 61 , 1862–1868 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 70

    Бартвал, М.K. et al. Отрицательная регуляция киназы 3 смешанного происхождения протеинкиназой B / AKT приводит к выживанию клеток. J. Biol. Chem. 27 , 3897–3902 (2003).

    Артикул CAS Google ученый

  • 71

    Kim, A. H., Khursigara, G., Sun, X., Franke, T. F. и Chao, M. V. Akt фосфорилирует и негативно регулирует киназу, регулирующую сигнал апоптоза 1. Mol. Клетка. Биол. 21 , 893–901 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72

    Viniegra, J. G. et al. Модуляция пути PI3K / Akt с помощью E1a опосредует чувствительность к цисплатину. Онкоген 21 , 7131–7136 (2002).

    CAS Статья Google ученый

  • 73

    Mabuchi, S. et al. Ингибирование NF-κB Повышает эффективность цисплатина в моделях рака яичников in vitro, и in vivo, . J. Biol. Chem. 279 , 23477–23485 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 74

    Шауль, Ю. c-Abl: активация и ядерные мишени. Cell Death Differ. 7 , 10–16 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75

    Theis, S. & Roemer, K. Тирозинкиназа c-Abl может опосредовать апоптоз опухолевых клеток независимо от опухолевых супрессоров Rb и p53. Онкоген 17 , 557–564 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76

    Cong, F. & Goff, S. P. c-Abl-индуцированный апоптоз, но не остановка клеточного цикла, требует активации митоген-активируемой протеинкиназы киназы 6. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96 , 13819–13824 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77

    Гонг, Дж.и другие. Тирозинкиназа c-Abl регулирует p73 в апоптотическом ответе на цисплатин-индуцированное повреждение ДНК. Nature 399 , 806–809 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 78

    Machuy, N., Rajalingam, K. & Rudel, T. Необходимость опосредованного каспазой расщепления c-Abl во время стресс-индуцированного апоптоза. Cell Death Differ. 11 , 290–300 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 79

    Ван Дж.Y. J. Регулирование гибели клеток тирозинкиназой Abl. Онкоген. 19 , 5643–5650 (2000). Этот всесторонний обзор описывает роль ядерной тирозинкиназы c-Abl в регуляции контрольных точек клеточного цикла и репарации ДНК и апоптоза.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80

    Агами Р., Бландино Г., Орен М. и Шауль Ю. Взаимодействие c-Abl и p73alpha и их взаимодействие для индукции апоптоза. Nature 399 , 809–813 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 81

    Юань, З. -М. и другие. p73 регулируется тирозинкиназой c-Abl в апоптотическом ответе на повреждение ДНК. Nature 399 , 814–817 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 82

    Сионов Р.В. и др. c-Abl нейтрализует ингибирующее действие Mdm2 на p53. J. Biol. Chem. 274 , 8371–8374 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 83

    Kharbanda, S. et al. Активация тирозинкиназы c-Abl при стрессовой реакции на ДНК-повреждающие агенты. Nature 376 , 785–788 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 84

    Харбанда, С., Юань, З. -М., Вейксельбаум, Р. и Куфе, Д. Определение судьбы клеток с помощью активации c-Abl в ответ на повреждение ДНК. Онкоген 17 , 3309–3318 (1998).

    PubMed Статья Google ученый

  • 85

    Sanchez-Prieto, R., Sanchez-Arevalo, V.J., Servitja, J. -M. & Gutkind, J. S. Регулирование p73 с помощью c-Abl через путь киназы p38 MAP. Онкоген 21 , 974–979 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 86

    Kharbanda, S. et al. Активация MEK-киназы 1 протеинтирозинкиназой c-Abl в ответ на повреждение ДНК. Мол. Клетка. Биол. 20 , 4979–4989 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87

    Pandey, P. et al. Активация митоген-активируемой протеинкиназы p38 с помощью c-Abl-зависимых и независимых механизмов. J. Biol. Chem. 271 , 23775–23779 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 88

    David-Cordonnier, M. -H. и другие. ДНК-связывающий домен тирозинкиназы c-Abl человека способствует взаимодействию хромосомного белка HMG с ДНК. Nucleic Acids Res. 27 , 2265–2270 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 89

    Мяо, Ю.-J. & Wang, J. Y. J. Связывание A / T-богатой ДНК тремя высокоподвижными группоподобными доменами в тирозинкиназе c-Abl. J. Biol. Chem. 271 , 22823–22830 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90

    Hollstein, M., Sidransky, D., Vogelstein, B. & Harris, C. C. Мутации p53 при раке человека. Наука 253 , 49–53 (1991).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 91

    Орен, М.Принятие решения с помощью p53: жизнь, смерть и рак. Cell Death Differ. 10 , 431–442 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 92

    Geske, F. J. et al. Восстановление ДНК активируется на ранних стадиях апоптоза, индуцированного р53. Cell Death Differ. 7 , 393–401 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93

    Бенчимол, С.р53-зависимые пути апоптоза. Cell Death Differ. 8 , 1049–1051 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 94

    McKay, B.C., Ljungman, M. & Rainbow, A.J. Возможные роли p53 в эксцизионной репарации нуклеотидов. Канцерогенез 20 , 1389–1396 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 95

    Сео, Ю.Р., Фишел, М. Л., Амундсон, С., Келли, М. Р. и Смит, М. Л. Влияние р53 на эксцизионную репарацию ДНК: in vivo доказательств. Онкоген 21 , 731–737 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96

    Adimoolam, S. & Ford, J. M. p53 и регуляция распознавания повреждений ДНК во время эксцизионной репарации нуклеотидов. Восстановление ДНК 2 , 947–954 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97

    Adimoolam, S. & Ford, J. M. p53 и индуцируемая повреждением ДНК экспрессия гена группы C xeroderma pigmentosum. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 12985–12990 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98

    Wang, D. & Lippard, S. J. Посттрансляционная модификация гистонов h4 и h5, индуцированная цисплатином. J. Biol. Chem. 279 , 20622–20625 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 99

    Wang, X. W. et al. Модуляция р53 TFIIH-ассоциированной активности эксцизионной репарации нуклеотидов. Nature Genet. 10 , 188–195 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 100

    Датта, А., Рупперт, Дж.М., Астер, Дж. С. и Винчестер, Е. Ингибирование фактора репликации ДНК RPA с помощью p53. Nature 365 , 79–82 (1993).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101

    Vekris, A. et al. Молекулярные детерминанты цитотоксичности соединений платины: вклад исследований in silico. Cancer Res. 64 , 356–362 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 102

    Канамори, Ю.и другие. Недавно разработанный аденовирус-опосредованный перенос гена р53 дикого типа увеличивает чувствительность к цис-диамминдихлорплатину (II) в клетках рака яичников с удаленным р53. Eur. J. Cancer 34 , 1802–1806 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 103

    Kigawa, J. et al. Эффект переноса гена p53 и цисплатина на модели карциноматозного перитонита с клетками рака яичников с дефицитом p53. Gynecol. Онкол. 84 , 210–215 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104

    Perego, P. et al. Связь между устойчивостью к цисплатину и мутацией гена p53 и сниженной экспрессией bax в клеточных системах карциномы яичников. Cancer Res. 56 , 556–562 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 105

    Пестелл, К.Е., Хоббс, С. М., Титли, Дж. С., Келланд, Л. Р. и Уолтон, М. I. Влияние статуса p53 на чувствительность к комплексам платины в клеточной линии рака яичников человека. Мол. Pharmacol. 57 , 503–511 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106

    Fan, J. & Bertino, J. R. Модуляция цитотоксичности цисплатины с помощью p53: эффект p53-опосредованного апоптоза и репарации ДНК. Мол. Pharmacol. 56 , 966–972 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 107

    Zamble, D. B., Jacks, T. & Lippard, S. J. p53-зависимые и независимые ответы на цисплатин в клетках тератокарциномы яичка мышей. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95 , 6163–6168 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 108

    Катаяма, Х.и другие. Фосфорилирование киназой Aurora A вызывает Mdm2-опосредованную дестабилизацию и ингибирование p53. Nature Genet. 36 , 55–62 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 109

    Ohtsuka, T., Ryu, H., Minamishima, Y. A., Ryo, A. & Lee, S. W. Модуляция уровней p53 и p73 циклином G: следствие регуляции отрицательной обратной связи. Онкоген 22 , 1678–1687 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 110

    Оцука Т., Дженсен М. Р., Ким, Х. Г., Ким, К. Т. и Ли, С. В. Отрицательная роль циклина G в АТМ-зависимой активации p53. Онкоген 23 , 5405–5408 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 111

    Quinn, J. E. et al. BRCA1 действует как дифференциальный модулятор апоптоза, вызванного химиотерапией. Cancer Res. 63 , 6221–6228 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 112

    Gatei, M. et al. Роль ATM в фосфорилировании BRCA1, вызванном повреждением ДНК. Cancer Res. 60 , 3299–3304 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 113

    Husain, A., He, G., Venkatraman, E. S. & Spriggs, D. R. Повышенная регуляция BRCA1 связана с опосредованной репарацией резистентностью к цис -диамминдихлорплатине (II). Cancer Res. 58 , 1120–1123 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114

    Хартман, А. Р. и Форд, Дж. М. BRCA1 индуцирует факторы распознавания повреждений ДНК и усиливает эксцизионную репарацию нуклеотидов. Nature Genet. 32 , 180–184 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 115

    Олсон, Дж.М. и Халлахан, А. Р. Киназа MAP p38: точка конвергенции в терапии рака. Тенденции. Мол. Med. 10 , 125–129 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 116

    Вада Т. и Пеннингер Дж. М. Активированные митогеном протеинкиназы в регуляции апоптоза. Онкоген 23 , 2838–2849 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 117

    Лоса, Дж.H. et al. Роль пути p38 MAPK в терапии на основе цисплатина. Онкоген 22 , 3998–4006 (2003). В этой статье описывается, что путь p38 MAPK является специфической мишенью для терапии на основе цисплатина.

    Артикул CAS Google ученый

  • 118

    Кумар, С., Бем, Дж. И Ли, Дж. С. Киназы MAP p38: ключевые сигнальные молекулы в качестве терапевтических мишеней для воспалительных заболеваний. Nature Rev.Открытие лекарств 2 , 717–726 (2003).

    CAS Статья Google ученый

  • 119

    Пиллер, М. - Дж., Небреда, А. Р. и Дарбон, Дж. - М. Цисплатин и УФ-излучение вызывают активацию стресс-активируемой протеинкиназы p38γ в клетках меланомы человека. Biochem. Биофиз. Res. Comm. 278 , 724–728 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 120

    Мансури, А.и другие. Устойчивая активация путей JNK / p38 MAPK в ответ на цисплатин приводит к индукции лиганда Fas и гибели клеток в клетках карциномы яичников. J. Biol. Chem. 278 , 19245–19256 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 121

    Янг, С.-Х., Шаррокс, А. Д., Уитмарш, А. Дж. Регуляция транскрипции с помощью сигнальных каскадов киназы МАР. Gene 320 , 3–21 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 122

    Soloaga, A. et al. MSK2 и MSK1 опосредуют индуцированное митогеном и стрессом фосфорилирование гистона h4 и HMG-14. EMBO J. 22 , 2788–2797 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123

    Thomson, S. et al. Нуклеосомный ответ, связанный с индукцией немедленного раннего гена, опосредуется альтернативными каскадами киназ MAP: MSK1 как потенциальная киназа гистонов h4 / HMG-14. EMBO J. 18 , 4779–4793 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 124

    Ван, X., Мартиндейл, Дж. Л. и Холбрук, Н. Дж. Потребность в активации ERK при апоптозе, индуцированном цисплатином. J. Biol. Chem. 275 , 39435–39443 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 125

    Лиц, Д.Л., Язловицкая, Э. М., Пеллинг, Дж. С. Влияние киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, на накопление р53 в ответ на цисплатин. J. Biol. Chem. 275 , 35778–35785 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 126

    Cui, W., Yazlovitskaya, EM, Mayo, MS, Pellings, JC & Persons, EL Цисплатин-индуцированный ответ N-концевой киназы 1 c-jun и протеинкиназ 1 и 2, регулируемых внеклеточными сигналами, в серия устойчивых к цисплатину клеточных линий карциномы яичников. Мол. Канцерогенез 29 , 219–228 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 127

    Санчес-Перес, И., Мургуиа, Дж. Р. и Перона, Р. Цисплатин индуцирует стойкую активацию JNK, которая связана с гибелью клеток. Онкоген 16 , 533–540 (1998).

    PubMed Статья Google ученый

  • 128

    Лиц, Д.Л., Язловицкая, Э. М., Цуй, В. и Пеллинг, Дж. С. Цисплатин-индуцированная активация митоген-активированных протеинкиназ в клетках карциномы яичников: ингибирование активности киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, увеличивает чувствительность к цисплатину. Clin. Cancer Res. 5 , 1007–1014 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 129

    Hayakawa, J. et al. Ингибирование регулируемой внеклеточным сигналом протеинкиназы или каскада N-концевой протеинкиназы c-Jun, дифференциально активируемого цисплатином, сенсибилизирует линию клеток рака яичников человека. J. Biol. Chem. 274 , 31648–31654 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 130

    Mandic, A., Viktorsson, K., Heiden, T., Hansson, J. & Shoshan, M. C. Ингибитор MEK1 PD98059 сенсибилизирует клетки меланомы C8161 к индуцированному цисплатином апоптозу. Melanoma Res. 11 , 11–19 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 131

    Йе, П.Y. et al. Повышение устойчивости клеток карциномы шейки матки человека к цисплатину путем ингибирования пути передачи сигналов от MEK к ERK, частично за счет усиления активации NF-κB, индуцированной противораковыми препаратами. Biochem. Pharmacol. 63 , 1423–1430 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 132

    Carter, A. B. & Hunninghake, G. W. Конститутивно активный путь MEK-> ERK отрицательно регулирует экспрессию NF-κB-зависимого гена путем модуляции фосфорилирования TATA-связывающего белка. J. Biol. Chem. 275 , 27858–27864 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 133

    Gao, X. -S. и другие. Чувствительность противоопухолевых препаратов в клетках NIh4T3 ', трансфицированных онкогенами в сопровождении вектора pSV2neo. Anticancer Res. 15 , 1911–1914 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 134

    Занке, Б.W. et al. Стресс-активируемый путь протеинкиназы опосредует гибель клеток после повреждения, вызванного цис-платиной, УФ-облучением или нагреванием. Curr. Биол. 6 , 606–613 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 135

    Санчес-Перес, И. и Перона, Р. Отсутствие активности c-Jun увеличивает выживаемость для цисплатина. FEBS Lett. 453 , 151–158 (1999).

    PubMed Статья Google ученый

  • 136

    Дэвис, Р.J. Передача сигнала группой JNK киназ MAP. Cell 103 , 239–252 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 137

    Levresse, V., Marek, L., Blumberg, D. & Heasley, LE Регулирование цитотоксичности соединений платины с помощью N-концевой киназы c-Jun и сигнального пути c-Jun при мелкоклеточном раке легкого клетки. Мол. Pharmacol. 62 , 689–697 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 138

    Потапова О. и др. Путь Jun-киназы / стресс-активируемой протеинкиназы регулирует репарацию ДНК, а ингибирование этого пути сенсибилизирует опухолевые клетки к цисплатину. J. Biol. Chem. 272 , 14041–14044 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 139

    Чен, Ю.-R., Wang, X., Templeton, D., Davis, R.J. и Tan, T. -H. Роль N-концевой киназы c-Jun (JNK) в апоптозе, индуцированном ультрафиолетом C и гамма-излучением. Продолжительность активации JNK может определять гибель и пролиферацию клеток. J. Biol. Chem. 271 , 31929–31936 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140

    Санчес-Перес, И., Мартинес-Гомарис, М., Уильямс, Д., Кейз, С. М. и Перона, Р.CL100 / MKP-1 модулирует активацию JNK и апоптоз в ответ на цисплатин. Онкоген 19 , 5142–5152 (2000).

    PubMed Статья Google ученый

  • 141

    Franklin, C. C., Srikanth, S. & Kraft, A. S. Условная экспрессия митоген-активированной протеинкиназы фосфатазы-1, MKP-1, является цитопротектором против УФ-индуцированного апоптоза. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95 , 3014–3019 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 142

    Дасика, Г. К. и др. Контрольные точки клеточного цикла, вызванные повреждением ДНК, и восстановление разрыва цепи ДНК в процессе развития и туморогенез. Онкоген 18 , 7883–7899 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 143

    Attardi, L. D., de Vries, A. & Jacks, T. Активация p53-зависимого ответа контрольной точки G1 в фибробластах эмбриона мыши зависит от конкретного индуктора повреждения ДНК. Онкоген 23 , 973–980 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 144

    Соренсон К. М. и Истман А. Влияние цис -диамминдихлороплатины (II) на синтез ДНК и прогрессирование клеточного цикла в опытных и дефицитных клетках яичников китайского хомячка. Cancer Res. 48 , 6703–6707 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 145

    Пэн, К.-Y. и другие. Контроль контрольных точек митоза и G2: регулирование связывания белка 14-3-3 путем фосфорилирования Cdc25C на серин-216. Наука 277 , 1501–1505 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 146

    Sanchez, Y. et al. Сохранение пути контрольной точки Chk1 у млекопитающих: связь повреждений ДНК с регуляцией Cdk через Cdc25. Наука 277 , 1497–1501 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 147

    Фурнари, Б., Райнд, Н. и Рассел, П. Митотический индуктор Cdc25, нацеленный на киназу контрольной точки повреждения ДНК chk1. Наука 277 , 1495–1497 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 148

    Liu, Q. et al. Chk1 является важной киназой, которая регулируется Atr и необходима для контрольной точки повреждения ДНК G (2) / M. Genes Dev. 14 , 1448–1459 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 149

    Мацуока С., Хуанг М. и Элледж С. Дж. Связь ATM с регуляцией клеточного цикла протеинкиназой Chk2. Наука 282 , 1893–1897 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 150

    Мацуока, С.и другие. Мутировавшие в результате телеангиэктазии атаксии фосфорилируют Chk2 in vivo и in vitro . Proc. Natl Acad. Sci. USA 97 , 10389–10394 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 151

    Lopez-Girona, A., Furnari, B., Mondesert, O. & Russell, P. Ядерная локализация Cdc25 регулируется повреждением ДНК и белком 14-3-3. Nature 397 , 172–175 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152

    Коста, Р.-М., Чиганкас, В., Гальхардо Рда, С. Карвалью, Х. и Менк, К. Ф. Путь эксцизионной репарации эукариотических нуклеотидов. Biochimie. 85 , 1083–1099 (2003). Недавний обзор механизмов эксцизионной репарации нуклеотидов (NER). В этой статье описываются основные белковые игроки и различные последовательные этапы в механизме эукариотической NER в клетках человека, от распознавания повреждений до удаления повреждений и синтеза ДНК.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 153

    Бор В. А., Смит К. А., Окумото Д. С. и Ханавальт П. С. Восстановление ДНК в активном гене: удаление димеров пиримидина из гена DHFR клеток CHO происходит намного эффективнее, чем в геноме в целом. Cell 40 , 359–369 (1985). В этой статье описывается репарация, связанная с транскрипцией - подпуть к эксцизионной репарации нуклеотидов.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 154

    Меллон, И., Spivak, G. & Hanawalt, P.C. Селективное удаление повреждений ДНК, блокирующих транскрипцию, из транскрибируемой цепи гена DHFR млекопитающих. Cell 51 , 241–249 (1987).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 155

    Sugasawa, K. et al. Белковый комплекс группы C Xeroderma pigmentosum является инициатором глобальной эксцизионной репарации нуклеотидов в геноме. Мол. Ячейка 2 , 223–232 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 156

    Спивак Г. и др. Клетки чувствительного к ультрафиолету синдрома нарушают связанное с транскрипцией восстановление димеров циклобутан-пиримидина. Восстановление ДНК 1 , 629–643 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 157

    Hanawalt, P. C. Подпути эксцизионной репарации нуклеотидов и их регуляция. Онкоген 21 , 8949–8956 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 158

    Ван Д., Хара Р., Сингх Г., Санкар А. и Липпард С. Дж. Эксцизионная репарация нуклеотидов из сайт-специфичных нуклеосом, модифицированных платиной. Биохимия 42 , 6747–6753 (2003). Эта статья показывает, что мононуклеосомные и посттрансляционные модификации гистонов модулируют эксцизионную репарацию аддуктов платина-ДНК.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 159

    Furuta, T. et al. Связанная с транскрипцией эксцизионная репарация нуклеотидов как детерминанта чувствительности клеток человека к цисплатину. Cancer Res. 62 , 4899–4902 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 160

    Wang, Z., Wu, X. & Friedberg, E.C. Нуклеотидная эксцизионная репарация ДНК в бесклеточных экстрактах дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Proc. Natl Acad. Sci. USA 90 , 4907–4911 (1993).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 161

    Welsh, C. et al. Снижение уровней белков репарации ДНК XPA, ERCC1 и XPF в линиях опухолевых клеток яичка. Внутр. J. Cancer 110 , 352–361 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 162

    Коберле, Б., Мастерс, Дж. Р., Хартли, Дж. А. и Вуд, Р. Д. Дефектная репарация вызванного цисплатином повреждения ДНК, вызванного снижением белка XPA в опухолях семенных клеток яичек. Curr. Биол. 9 , 273–276 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 163

    Ford, J. M. & Hanawalt, P. C. Фибробласты синдрома Ли-Фраумени, гомозиготные по мутациям p53, не обладают глобальной репарацией ДНК, но демонстрируют нормальную репарацию, связанную с транскрипцией, и повышенную устойчивость к ультрафиолетовому излучению. Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 8876–8880 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 164

    Hwang, B.J., Ford, J.M., Hanawalt, P.C. & Chu, G. Экспрессия гена p48 xeroderma pigmentosum зависит от p53 и участвует в глобальной репарации генома. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96 , 424–428 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 165

    Такимото, Р.и другие. BRCA1 транскрипционно регулирует поврежденный ДНК-связывающий белок (DDB2) в ответе на репарацию ДНК после УФ-облучения. Cancer Biol. Ther. 1 , 177–186 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 166

    Smith, M. L. et al. p53-опосредованные реакции репарации ДНК на УФ-излучение: исследования клеток мыши, лишенных генов p53, p21 и / или gadd45. Мол. Клетка. Биол. 20 , 3705–3714 (2000). Эта статья описывает доказательства, подтверждающие роль Gadd45 в репарации ДНК и в ремоделировании хроматина матриц одновременно с репарацией ДНК, таким образом подтверждая, что Gadd45 может участвовать в сцеплении между сборкой хроматина и репарацией ДНК.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 167

    Smith, M. L. et al. Антисмысловая экспрессия GADD45 приводит к снижению репарации ДНК и повышает чувствительность клеток к u.v.-облучение или цисплатин. Онкоген 13 , 2255–2263 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 168

    Bellacosa, A. Функциональные взаимодействия и сигнальные свойства белков репарации несоответствия ДНК млекопитающих. Cell Death Differ. 8 , 1076–1092 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 169

    Нехме, А.и другие. Дифференциальная индукция Nh3-концевой киназы c-Jun и киназы c-Abl в способных к репарации несоответствий ДНК и дефицитных клетках, подвергшихся воздействию цисплатина. Cancer Res. 57 , 3253–3257 (1997).

    PubMed Google ученый

  • 170

    Тофт, Н. Дж. И др. Статус Msh3 модулирует как апоптоз, так и частоту мутаций в тонком кишечнике мышей. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96 , 3911–3915 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 171

    Lage, H. & Dietel, M. Участие системы репарации несоответствия ДНК в устойчивости к противоопухолевым препаратам. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 125 , 156–165 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 172

    Strathdee, G., MacKean, M. J., Illand, M. & Brown, R.Роль метилирования промотора hMLh2 в потере экспрессии hMLh2 и лекарственной устойчивости при раке яичников. Онкоген 18 , 2335–2341 (1999). Эта статья указывает, что метилирование промотора hMLh2 может быть общим механизмом потери экспрессии hMLh2 и, возможно, устойчивости к цисплатину при раке яичников.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 173

    Драммонд, Дж.T., Anthoney, A., Brown, R. и Modrich, P. Устойчивость к цисплатину и адриамицину связана с MutLalpha и дефицитом репарации ошибочного спаривания в клеточной линии опухоли яичника. J. Biol. Chem. 271 , 19645–19648 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 174

    Сансом, О. Дж., Тофт, Н. Дж., Винтон, Д. Дж. И Кларк, А. Р. Msh-2 подавляет in vivo мутацию в зависимости от дозы гена и поражения. Онкоген 20 , 3580–3584 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 175

    де лас Алас, М. М., Эби, С., Финк, Д., Хауэлл, С. Б. и Лос, Г. Потеря репарации несоответствия ДНК: влияние на скорость мутации до устойчивости к лекарствам. J. Natl Cancer Inst. 89 , 1537–1541 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 176

    Самими, Г.и другие. Анализ экспрессии MLh2 и MSh3 при раке яичников до и после химиотерапии препаратами платины. Clin. Cancer Res. 6 , 1415–1421 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 177

    Claij, N. & te Riele, H. Дефицит Msh3 не влияет на устойчивость к цисплатину эмбриональных стволовых клеток мыши. Онкоген 23 , 260–266 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 178

    Филиал, п., Masson, M., Aquilina, G., Bignami, M. & Karran, P. Спонтанное развитие лекарственной устойчивости: восстановление несоответствия и дефекты p53 устойчивости к цисплатину в опухолевых клетках человека. Онкоген 19 , 3138–3145 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 179

    Мэсси, А., Оффман, Дж., Макферсон, П. и Карран, П. Восстановление несоответствия ДНК и приобретенная устойчивость к цисплатину в клетках E. coli и карциномы яичников человека. Восстановление ДНК 2 , 73–89 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 180

    Гонсалес, В. М., Фуэртес, М. А., Алонсо, К. и Перес, Дж. М. Всегда ли индуцированная цисплатином гибель клеток вызывается апоптозом? Мол. Pharmacol. 59 , 657–663 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 181

    Либерталь, W., Triaca, V. и Levine, J. Механизмы смерти, вызванной цисплатином в эпителиальных клетках проксимальных канальцев: апоптоз против некроза. Am. J. Physiol. 270 , 700–708 (1996).

    Google ученый

  • 182

    Нгуева, П. А., Фуэртес, М. А., Алонсо, К. и Перес, Дж. М. Фармакологическая модуляция гибели клеток, опосредованной поли (АДФ-рибозой) полимеразой: использование в химиотерапии рака. Мол. Pharmacol. 64 , 1007–1014 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 183

    Герцег З. и Ван З. К. Функции поли (АДФ-рибоза) полимеразы (ПАРП) в репарации ДНК, целостности генома и гибели клеток. Mutat. Res. 477 , 97–110 (2001). Предполагается, что PARP и поли (ADP-рибозилирование) важны для регуляции многих клеточных процессов, таких как репарация ДНК, гибель клеток, функции хроматина и стабильность генома.В этом обзоре кратко описаны функции PARP в этих процессах.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 184

    Fulda, S., Los, M., Friesen, C. & Debatin, K. -M. Химиочувствительность клеток солидной опухоли in vitro связана с активацией системы CD95. Внутр. J. Cancer 76 , 105–114 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 185

    Li, P.и другие. Цитохром c и dATP-зависимое образование комплекса Apaf-1 / каспаза-9 запускает каскад апоптотических протеаз. Cell 91 , 479–489 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 186

    Кодзима, Х. и др. Прекращение высвобождения митохондриального цитохрома С и активации каспазы-3 при приобретенной множественной лекарственной устойчивости. J. Biol. Chem. 273 , 16647–16650 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 187

    Seki, K. et al. Цисплатин (CDDP) специфически индуцирует апоптоз посредством последовательной активации каспаз-8, -3 и -6 при остеосаркоме. Рак химиотерапия. Pharmacol. 45 , 199–206 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 188

    Шринивасула, С. М., Ахмад, М., Фернадес-Алнемри, Т.& Alnemri, E. S. Автоактивация прекаспазы-9 путем олигомеризации, опосредованной Apaf-1. Мол. Ячейка 1 , 949–957 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 189

    Blanc, C. et al. Каспаза-3 имеет важное значение для процессинга прокаспазы-9 и индуцированного цисплатином апоптоза клеток рака молочной железы MCF-7. Cancer Res. 60 , 4386–4390 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 190

    Хенкельс, К.M. & Turchi, J. J. Цисплатин-индуцированный апоптоз протекает по каспазо-3-зависимым и независимым путям в устойчивых к цисплатину и чувствительных клеточных линиях рака яичников человека. Cancer Res. 59 , 3077–3083 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 191

    Каммингс Б.С. и Шнельманн Р.Г. Цисплатин-индуцированный апоптоз почечных клеток: каспазо-3-зависимые и независимые пути. J. Pharmacol.Exp. Ther. 302 , 8–17 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 192

    Галеа А. М. и Мюррей В. Взаимодействие цисплатина и аналогов с ДНК в восстановленном хроматине. Biochim. Биофиз. Acta 1579 , 142–152 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 193

    Миллард, Дж.T. & Wilkes, E.E. Межцепочечное сшивание цис, - и транс, -диамминдихлорплатина (II) определенной последовательности нуклеосомной коровой частицы. Биохимия 39 , 16046–16055 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 194

    Foka, M. & Paoletti, J. Взаимодействие цис -диамминдихлорплатины (II) с хроматином. Специфика распределения препарата. Biochem. Pharmacol. 35 , 3283–3291 (1986).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 195

    Lippard, S. J. & Hoeschele, J. D. Связывание цис, - и транс, -дихлордиамминплатины (II) с ядром нуклеосомы. Proc. Natl Acad. Sci. США 76 , 6091–6095 (1979).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 196

    Чиккарелли, Р.Б., Соломон, М.Дж., Варшавский, А. и Липпард, С.Дж. In vivo эффекты цис - и транс -диамминдихлороплатины (II) на хромосомах SV40: дифференциальная репарация, сшивание ДНК-белок и ингибирование репликации . Биохимия 24 , 7533–7540 (1985).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 197

    Hayes, J. J. & Scovell, W. M. , модифицированный цис -диамминдихлороплатиной (II) хроматин и ядерная нуклеосомная частица. Biochim. Биофиз. Acta 1089 , 377–385 (1991).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 198

    Hayes, J. J. & Scovell, W. M. модифицированный цис -диамминдихлорплатин (II) хроматин и ядерная нуклеосомная частица, зондированная ДНКазой I. Biochim. Биофиз. Acta 1088 , 413–418 (1991).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 199

    Мымрык, Дж.С., Заневски, Э. и Арчер, Т. К. Цисплатин ингибирует ремоделирование хроматина, связывание факторов транскрипции и транскрипцию с промотора вируса опухоли молочной железы мыши in vivo . Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 2076–2080 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 200

    Циглер, К. Дж., Сильверман, А. П. и Липпард, С. Дж. Высокопроизводительный синтез и скрининг кандидатов в препараты платины. J. Biol. Неорг. Chem. 5 , 774–783 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 201

    Джандоменико, К. М. и др. Карбоксилирование кинетически инертных гидроксокомплексов платины (IV). Вход в активные пероральные противоопухолевые средства на основе платины (IV). Inorg. Chem. 34 , 1015–1021 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 202

    Холл, м.Д., Долман, Р. К. и Хэмбли, Т. В. в книге «Ионы металлов в биологических системах», (изд. Сигель, Х.), 297–322 (Марсель Деккер, Нью-Йорк, 2004 г.).

    Google ученый

  • 203

    Pasqualini, R. et al. Аминопептидаза N является рецептором для пептидов, возвращающих опухоль, и мишенью для ингибирования ангиогенеза. Cancer Res. 60 , 722–727 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 204

    Арап, W., Паскуалини Р. и Руослахти Е. Лечение рака путем направленной доставки лекарственного средства в сосудистую сеть опухоли на мышиной модели. Наука 279 , 377–380 (1998).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 205

    Ханахан Д. и Фолкман Дж. Паттерны и новые механизмы ангиогенного переключения во время онкогенеза. Cell 86 , 353–364 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 206

    Джексон, А., Дэвис, Дж., Питер, Р. Дж., Роджер, А. и Хэннон, М. Дж. Эстрогеновые стероидные комплексы металлов: агенты для клеточной доставки металлических центров в клетки, положительные по рецептору эстрогена. Inorg. Chem. 40 , 3964–3973 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 207

    Банн П. А. Химиотерапия при запущенном немелкоклеточном раке легкого: кто, что, когда, почему? J. Clin. Онкол. 20 , 23С – 33С (2002 г.).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 208

    Мартин, М. Соединения платины в лечении запущенного рака груди. Clin. Рак молочной железы 2 , 190–208 (2001).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 209

    Смит И. Э. и Талбот Д. С. Цисплатин и его аналоги в лечении распространенного рака молочной железы: обзор. руб. J. Cancer 65 , 787–793 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 210

    Cosaert, J. & Quoix, E. Платиновые препараты в лечении немелкоклеточного рака легкого. руб. J. Cancer 87 , 825–833 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 211

    Шелли, М.Д., Бургон, К. и Мейсон, М. Д. Лечение рака семенных клеток яичка: систематический Кокрановский систематический обзор. Лечение рака Ред. 28 , 237–253 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 212

    Лебволь, Д. и Канетта, Р. Клиническая разработка комплексов платины в терапии рака: историческая перспектива и обновление. Eur. J. Cancer 34 , 1522–1534 (1998). Этот обзор охватывает клиническую разработку координационных комплексов платины с акцентом на те соединения, которые все еще активно изучаются.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 213

    де Малдер П. Х. Химиотерапия рака головы и шеи. Противораковые препараты 10 (Приложение 1), S33 – S37 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 214

    Скэнлон, К.Дж., Ньюман, Э. М., Лу, Ю. и Прист, Д. Г. Биохимические основы синергизма цисплатина и 5-фторурацила в клетках карциномы яичников человека. Proc. Natl Acad. Sci. USA 83 , 8923–8925 (1986).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 215

    Scanlon, KJ, Lu, Y., Kashani-Sabet, M., Ma, J. & Newman, E. Механизмы синергизма цисплатин-FUra и устойчивости к цисплатину в клетках карциномы яичников человека как in vitro, и in vivo . Adv. Exp. Med. Биол. 244 , 127–135 (1988).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 216

    Shirasaka, T., Shimamoto, Y., Ohshimo, H., Saito, H. & Fukushima, M. Метаболическая основа синергетической противоопухолевой активности 5-фторурацила и цисплатина на моделях опухолей грызунов in vivo . Рак химиотерапия. Pharmacol. 32 , 167–172 (1993).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 217

    Джонстон, П.G. et al. Клеточное взаимодействие 5-фторурацила и цисплатина в клеточной линии карциномы толстой кишки человека. Eur. J. Cancer 32A , 2148–2154 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 218

    Kim, M. S. et al. Ингибирование гистондеацетилазы увеличивает цитотоксичность противоопухолевых препаратов, нацеленных на ДНК. Cancer Res. 63 , 7291–7300. (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 219

    Бубли, Г.J. et al. Влияние конформации ДНК на образование аддукта цисплатина. Biochem. Pharmacol. 51 , 717–721 (1996).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 220

    Истман А. Сшивание глутатиона с ДНК с помощью химиотерапевтических комплексов платины при раке. Chem. Биол. Взаимодействовать. 61 , 241–248 (1987).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 221

    Гамильтон, Т.C. et al. Повышение цитотоксичности адриамицина, мелфалана и цисплатина в устойчивых к лекарствам и чувствительных клеточных линиях карциномы яичников человека за счет опосредованного бутионинсульфоксимином истощения глутатиона. Biochem. Pharmacol. 34 , 2583–2586 (1985).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 222

    Лай, Г. М., Озолс, Р. Ф., Янг, Р. С. и Гамильтон, Т. С. Влияние глутатиона на репарацию ДНК в линиях клеток рака яичников человека, устойчивых к цисплатину. J. Natl Cancer Inst. 81 , 535–539 (1989).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 223

    Ричон В. М., Шульте Н. и Истман А. Множественные механизмы устойчивости к цис -диамминдихлороплатине (II) в клетках мышиного лейкоза L1210. Cancer Res. 47 , 2056–2061 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 224

    Касахара, К.и другие. Содержание металлотионеина коррелирует с чувствительностью линий клеток мелкоклеточного рака легких человека к цисплатину. Cancer Res. 51 , 3237–3242 (1991).

    CAS PubMed Google ученый

  • 225

    Дабхолкар, М., Вионнет, Дж., Бостик-Брутон, Ф., Ю, Дж. Дж. И Рид, Э. Уровни мессенджера РНК XPAC и ERCC1 в ткани рака яичников коррелируют с ответом на химиотерапию на основе платины. Дж.Clin. Инвестировать. 94 , 703–708 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 226

    Лай, Г. М., Озолс, Р. Ф., Смит, Дж. Ф., Янг, Р. С. и Гамильтон, Т. С. Усиление репарации ДНК и устойчивости к цисплатину при раке яичников человека. Biochem. Pharmacol. 37 , 4597–4600 (1988).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 227

    Zeng-Rong, N.и другие. Повышенная способность к репарации ДНК связана с внутренней устойчивостью рака легких к химиотерапии. Cancer Res. 55 , 4760–4764 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 228

    Mamenta, E. L. et al. Усиленный репликативный обход аддуктов платина-ДНК в цисплатин-устойчивых клеточных линиях карциномы яичников человека. Cancer Res. 54 , 3500–3505 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 229

    Элиопулос, А.G. et al. Контроль апоптоза и лекарственной устойчивости при раке яичников: влияние p53 и Bcl-2. Онкоген 11 , 1217–1228 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • Соединения платины - обзор

    Соединения платины

    Соединения платины продемонстрировали замечательную противораковую активность, поэтому они используются при нескольких типах солидных опухолей, включая, помимо прочего, яички, колоректальные опухоли, желудок, голову и шею. , легкое, мочевой пузырь, яичник и эндометрий (Perry, 2012).Эти лекарства попадают в клетку, где они подвергаются гидролизу и образуют молекулу с положительным зарядом, которая затем связывается с ДНК клетки. Внутри- и межцепочечное сшивание ДНК как с ядерной, так и с митохондриальной ДНК в конечном итоге приводит либо к апоптозу, либо к некрозу клетки (Fehrenbacher, 2015; McWhinney, Goldberg, & McLeod, 2009; Perry, 2012). Центральная нервная система в некоторой степени защищена от нейротоксичности платины из-за наличия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Однако в периферической нервной системе эти препараты в основном накапливаются в ганглиях задних корешков (DRG) и периферических нейронах; Было показано, что уровни лекарств на этих участках коррелируют с тяжестью CIPN (Argyriou et al., 2012). Поскольку препараты платины не специфичны для клеток, подвергающихся активному делению, те же самые аддукты ДНК будут формироваться в нейронах, что приведет к изменениям кинетики клеточного цикла, что в конечном итоге приведет к апоптозу.

    Доклинические данные показывают, что DRG и нейроны, подвергшиеся воздействию препаратов на основе платины, выражают ядерную конденсацию, фрагментацию, сокращение клеток, дисфункцию тубулина, нарушение везикулярного транспорта аксонов и нарушение сборки аксональных микротрубочек (Perry, 2012). Эти препараты воздействуют на несколько нейронных структур - аксоны, миелиновую оболочку, тело нейрональной клетки и глиальный компонент нейронов (McWhinney et al., 2009). Кроме того, было показано, что лечение соединениями платины увеличивает экспрессию мРНК транзиторного рецепторного потенциала (TRP), который играет важную роль в боли и воспалении, вторичном по отношению к токсинам (Ta et al., 2010).

    Другой предполагаемый механизм периферической нейропатии, индуцированной платиной, включает окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию, вторичные по отношению к лекарствам, попадающим в клетку, вызывая серию внутриклеточных событий, которые в конечном итоге вызывают апоптоз или некроз (Argyriou et al., 2012). Со временем из-за многократного введения химиотерапии количество препаратов платины внутри нервных клеток увеличивается, что приводит к хроническим сбоям в работе и симптоматической невропатии (Ewertz, Qvortrup, & Eckhoff, 2015).

    Все химиотерапевтические препараты на основе платины вызывают нейропатию, но цисплатин и оксалиплатин лучше всего изучены на клинических и доклинических моделях, скорее всего, имеют схожие механизмы нейротоксичности (вставка 2.3), но несколько различаются по клинической симптоматике и частоте встречаемости CIPN. за счет различных промежуточных продуктов метаболизма.

    Вставка 2.3

    Сообщения на дом: минералы, микроэлементы и CIPN

    В настоящее время нет минералов или микроэлементов, рекомендованных для профилактики или лечения CIPN.

    Существует ряд важных доказательств против использования инфузий Ca / Mg для профилактики OIPN.

    Селен может оказаться полезным для улучшения переносимости химиотерапии.

    Литий может оказаться полезным в PIPN и VIPN.

    Оксалиплатин уникален среди соединений платины в том смысле, что это единственный препарат, который вызывает форму острой невропатии, которая возникает во время или вскоре после инфузии и характеризуется повышенной возбудимостью периферических нервов. Чаще всего это самоограничение. Проявляется парестезией конечностей или во рту и горле, мышечными спазмами и стеснением челюстей; его частота составляет более 85%, и он вызван воздействием холода (Ewertz et al., 2015).

    Дополнительные острые невропатические симптомы, вызванные оксалиплатином, которые отличает его от других препаратов на основе платины, скорее всего, являются результатом промежуточного соединения оксалиплатин-оксалат. Оксалат вызывает быстрое хелатирование кальция, которое влияет на различные ионные каналы (особенно на натрий), что приводит к повышенной возбудимости нервов, что может быть причиной острой невропатии (Ewertz et al., 2015). Киназа MAP и активация глии также предполагаются механизмами индуцированной оксалиплатином периферической нейропатии (OIPN) (Carozzi, Canta, & Chiorazzi, 2015).

    Цисплатин - Информация о лекарствах - Chemocare

    (табличка SIS)

    Торговые наименования: Platinol®, Platinol®-AQ

    Другое название: CDDP

    Цисплатин - это общее название лекарственных препаратов Platinol® и Platinol®-AQ под торговым наименованием. В некоторых случаях медицинские работники могут использовать торговое название Platinol® и Platinol®-AQ или другие названия, такие как CDDP, при ссылке на название генерического лекарства цисплатин.

    Тип препарата:

    Цисплатин - противораковый («противоопухолевый» или «цитотоксический») химиотерапевтический препарат.Этот препарат классифицируется как «алкилирующий агент». (Подробнее см. Ниже в разделе «Как работает цисплатин»).

    Для чего используется цисплатин:

    • Лечение распространенного рака мочевого пузыря, метастатического рака яичников и метастатического рака яичка. Рак яичек, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи, пищевода, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легких, груди, шейки матки, желудка и предстательной железы. Также для лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, нейробластомы, сарком, множественной миеломы, меланомы и мезотелиомы.

    Примечание. Если препарат был одобрен для однократного применения, врачи могут решить использовать это же лекарство для других проблем, если они считают, что это может быть полезно.

    Как вводится цисплатин:

    • Цисплатин вводится через вену (внутривенно или внутривенно) в виде инфузии.
    • Цисплатин в виде таблеток не существует.
    • Цисплатин является раздражителем. Раздражитель - это химическое вещество, которое может вызвать воспаление вены, через которую оно вводится.
    • Если цисплатин выходит из вены, это может вызвать повреждение тканей. Медсестра или врач, которые вводят цисплатин, должны быть тщательно обучены. Если вы испытываете боль или замечаете покраснение или припухлость в месте внутривенного вливания во время приема цисплатина, немедленно сообщите об этом своему врачу.
    • До и / или после инфузии цисплатина вводятся дополнительные жидкости внутривенно, и для защиты функции почек необходимо обеспечить адекватную гидратацию до и во время, и после введения цисплатина.
    • Цисплатин также применялся в виде инфузии в брюшную полость (содержит органы брюшной полости).

    Количество получаемого вами цисплатина зависит от многих факторов, включая ваш рост и вес, ваше общее состояние здоровья или другие проблемы со здоровьем, а также тип рака, который у вас есть. Ваш врач определит вашу дозу и график.

    Побочные эффекты:

    Что важно помнить о побочных эффектах цисплатина:

    • Большинство людей не испытывают всех перечисленных побочных эффектов цисплатина.
    • Побочные эффекты цисплатина часто предсказуемы с точки зрения их начала, продолжительности и тяжести.
    • Побочные эффекты цисплатина уменьшатся после завершения терапии.
    • Побочные эффекты цисплатина вполне поддаются лечению. Существует множество способов минимизировать или предотвратить побочные эффекты цисплатина.
    • Нет никакой связи между наличием или серьезностью побочных эффектов цисплатина и эффективностью цисплатина.

    Следующие побочные эффекты являются распространенными (встречающимися более чем в 30%) у пациентов, принимающих цисплатин:

    • Тошнота и рвота. Тошнота может длиться до 1 недели после терапии. Перед вливанием назначают лекарство от тошноты, а после него выписывается рецепт.
    • Низкие показатели крови. Ваши белые и красные кровяные тельца и тромбоциты могут временно уменьшиться. Это может повысить риск инфицирования, анемии и / или кровотечения.Надир: Значение «низкая точка» - это момент времени между циклами химиотерапии, в котором у вас низкие показатели крови.
      • Надир: 18-23 дня. Восстановление: 39 дней
    • Токсичность почек. Воздействие на функцию почек зависит от дозы, наблюдается через 10-20 дней после терапии и, как правило, обратимо.
    • Ототоксичность Потеря слуха, звон в ушах.
    • Нарушения анализа крови (низкий уровень магния, низкий уровень кальция, низкий уровень калия)

    Это менее распространенные побочные эффекты (встречающиеся в 10-29%) у пациентов, получающих цисплатин:

    • Периферическая невропатия: хотя встречается реже, можно отметить серьезный побочный эффект в виде снижения чувствительности и парестезии (онемение и покалывание в конечностях).Потеря чувствительности, онемение и покалывание, а также трудности при ходьбе могут длиться, по крайней мере, до тех пор, пока продолжается терапия. Эти побочные эффекты могут становиться все более серьезными при продолжении лечения, и ваш врач может принять решение об уменьшении дозы. Неврологические эффекты могут быть необратимыми.
    • Потеря аппетита
    • Вкусовые изменения, металлический привкус
    • Повышение показателей анализов крови, измеряющих функцию печени. Они возвращаются к норме после прекращения лечения (см. Проблемы с печенью).
    • Выпадение волос может вызвать выпадение волос; однако этот побочный эффект встречается редко.

    Не все побочные эффекты цисплатина перечислены выше, некоторые из них редкие (встречающиеся менее чем у 10% пациентов) здесь не перечислены. Однако вы всегда должны сообщать своему врачу, если у вас возникнут какие-либо необычные симптомы.

    Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

    Свяжитесь с вашим лечащим врачом и предоставьте немедленно, днем ​​или ночью, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов:

    • Лихорадка 100.4 ° F (38 ° C) или выше или озноб (возможные признаки инфекции)

    Следующие симптомы требуют медицинской помощи, но не являются неотложной. Обратитесь к своему поставщику медицинских услуг в течение 24 часов , заметив любое из следующего:

    • Тошнота (мешает принимать пищу и не проходит через назначенные лекарства)
    • Рвота (более 4-5 раз в сутки)
    • Диарея (4-6 эпизодов в течение 24 часов)
    • Отсутствие диуреза в течение 12 часов
    • Кровь в моче
    • Боль или жжение при мочеиспускании
    • Необычное кровотечение или синяк
    • Стул черный или дегтеобразный, либо кровь в стуле или моче
    • Крайняя утомляемость (неспособность заниматься самообслуживанием)
    • Отек, покраснение и боль в одной ноге или руке, а не в другой
    • Пожелтение кожи или глаз
    • Язвы во рту (болезненное покраснение, отек или язвы)

    Всегда сообщайте своему врачу, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

    Меры предосторожности:

    • Перед началом лечения цисплатином обязательно сообщите своему врачу о любых других лекарствах, которые вы принимаете (включая рецептурные, отпускаемые без рецепта, витамины, лечебные травы и т. Д.). Не принимайте аспирин или продукты, содержащие аспирин, если только это не разрешено вашим врачом.
    • Цисплатин может быть нецелесообразным, если у вас в анамнезе имеется тяжелая аллергическая реакция на цисплатин, карбоплатин, другие препараты, содержащие платину, или маннит.
    • При приеме цисплатина запрещается делать какие-либо иммунизацию или вакцинацию без одобрения врача.
    • Цисплатин может повлиять на вашу фертильность, то есть вашу способность зачать или стать отцом ребенка. Пожалуйста, обсудите этот вопрос со своим врачом.
    • Сообщите своему лечащему врачу, если вы беременны или можете забеременеть, прежде чем начать это лечение. Категория беременности D (цисплатин может быть опасен для плода.Беременные или беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальной опасности для плода).
    • Для мужчин и женщин: используйте противозачаточные средства и не зачать ребенка (не забеременеть), принимая цисплатин. Рекомендуются барьерные методы контрацепции, такие как презервативы. Обсудите со своим врачом, когда вы можете безопасно забеременеть или зачать ребенка после терапии.
    • Не кормить грудью, принимая цисплатин.

    Советы по уходу за собой:

    • Чтобы уменьшить тошноту, принимайте лекарства от тошноты в соответствии с предписаниями врача, часто ешьте небольшое количество пищи.
    • Попробуйте сухие хлопья, тосты или крекеры, особенно утром, чтобы уменьшить тошноту.
    • Поддержание хорошего потребления жидкости очень важно для предотвращения повреждения почек. Пейте не менее двух-трех литров жидкости каждые 24 часа, если вам не назначено иное.
    • Вы можете подвергаться риску заражения, поэтому старайтесь избегать скопления людей или людей, болеющих простудой, и немедленно сообщайте своему врачу о повышенной температуре или любых других признаках инфекции.
    • Часто мойте руки.
    • Чтобы вылечить / предотвратить появление язв во рту, используйте мягкую зубную щетку и полощите ее три раза в день 1 чайной ложкой пищевой соды, смешанной с 8 унциями воды.
    • Используйте электрическую бритву и мягкую зубную щетку, чтобы свести к минимуму кровотечение.
    • В целом, употребление алкогольных напитков должно быть сведено к минимуму или полностью исключено. Вам следует обсудить это со своим врачом.
    • Избегайте пребывания на солнце. Используйте солнцезащитный крем SPF 30 (или выше) и защитную одежду.
    • Больше отдыхайте.
    • Поддерживайте полноценное питание.
    • Если вы испытываете симптомы или побочные эффекты, обязательно обсудите их со своим лечащим врачом. Они могут прописать лекарства и / или предложить другие эффективные решения для решения таких проблем.

    Мониторинг и тестирование при приеме цисплатина:

    • Пока вы принимаете цисплатин, ваш врач будет регулярно проверять вас, чтобы отслеживать побочные эффекты и проверять вашу реакцию на терапию.Будет проводиться периодический анализ крови для контроля вашего общего анализа крови (CBC), также будут назначены ваши электролиты (такие как кальций, магний, калий и натрий), а также функция других органов (таких как почки и печень). вашим доктором.
    • Поскольку лекарственная токсичность проявляется в онемении и покалывании пальцев рук и ног, необходимо периодическое медицинское обследование, которое включает проверку ваших рефлексов, чтобы определить необходимость снижения дозировки.
    • При терапии высокими дозами тесты слуха могут быть назначены в качестве исходного уровня и время от времени контролироваться во время терапии.

    Как работает цисплатин:

    Раковые опухоли характеризуются делением клеток, которое больше не контролируется, как в нормальной ткани. «Нормальные» клетки перестают делиться, когда они вступают в контакт с подобными клетками, этот механизм известен как контактное ингибирование. Раковые клетки теряют эту способность. Раковые клетки больше не имеют обычных сдержек и противовесов, которые контролируют и ограничивают клеточное деление.Процесс деления клеток, нормальных или злокачественных, проходит через клеточный цикл. Клеточный цикл переходит от фазы покоя к фазам активного роста, а затем к митозу (делению).

    Способность химиотерапии убивать раковые клетки зависит от ее способности останавливать деление клеток. Обычно лекарства действуют, повреждая РНК или ДНК, которые говорят клетке, как копировать себя при делении. Если клетки не могут делиться, они погибают. Чем быстрее клетки делятся, тем больше вероятность того, что химиотерапия убьет клетки, что приведет к уменьшению опухоли.Они также вызывают самоубийство клеток (самоубийство или апоптоз).

    Химиотерапевтические препараты, влияющие на клетки только при их делении, называются специфическими для клеточного цикла. Химиотерапевтические препараты, которые воздействуют на клетки, когда они находятся в состоянии покоя, называются неспецифическими для клеточного цикла. Планирование химиотерапии основывается на типе клеток, скорости их деления и времени, в течение которого данное лекарство, вероятно, будет эффективным. Вот почему химиотерапия обычно проводится циклами.

    Химиотерапия наиболее эффективна при уничтожении быстро делящихся клеток.К сожалению, химиотерапия не знает разницы между раковыми и нормальными клетками. «Нормальные» клетки вырастут и станут здоровыми, но тем временем будут возникать побочные эффекты. «Нормальные» клетки, на которые чаще всего влияет химиотерапия, - это клетки крови, клетки ротовой полости, желудка и кишечника, а также волосяные фолликулы; что приводит к низким показателям крови, язвам во рту, тошноте, диарее и / или выпадению волос. Различные препараты могут воздействовать на разные части тела.

    Цисплатин классифицируется как алкилирующий агент.Алкилирующие агенты наиболее активны в фазе покоя клетки. Эти препараты неспецифичны для клеточного цикла.

    Примечание. Мы настоятельно рекомендуем вам поговорить со своим лечащим врачом о вашем конкретном заболевании и методах лечения. Информация, содержащаяся на этом веб-сайте, носит полезный и образовательный характер, но не заменяет медицинские консультации.

    Препараты на основе платины: прошлое, настоящее и будущее

  • 1.

    Wiltshaw E (1979) Цисплатин в лечении рака.Platin Met Rev 23: 90–98

    CAS Google ученый

  • 2.

    Galanski M (2006) Последние разработки в области противораковых комплексов платины. Недавние открытия Pat Anticancer Drug Discov 1: 285–295

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Lebwohl D, Canetta R (1998) Клиническая разработка комплексов платины в терапии рака: историческая перспектива и обновление.Eur J Cancer 34: 1522–1534

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4.

    Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M, Kroemer G (2012) Молекулярные механизмы устойчивости к цисплатину. Онкоген 31: 1869–1883 ​​

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Kalayda GV, Wagner CH, Jaehde U (2012) Актуальность переносчика меди 1 для устойчивости к цисплатину в клетках карциномы яичников человека.J Inorg Biochem 116: 1–10

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 6.

    Safaei R (2006) Роль переносчиков меди в поглощении и оттоке препаратов, содержащих платину. Cancer Lett 234: 34–39

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7.

    Holzer AK, Manorek GH, Howell SB (2006) Вклад основного переносчика притока меди CTR1 в клеточное накопление цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.Mol Pharmacol 70: 1390–1394

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Zisowsky J, Koegel S, Leyers S, Devarakonda K, Kassack MU, Osmak M, Jaehde U (2007) Значимость поглощения и оттока лекарств для чувствительности опухолевых клеток к цисплатину. Biochem Pharmacol 73: 298–307

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9.

    Yang T, Chen M, Chen T, Thakur A (2015) Экспрессия переносчиков меди hCtr1, ATP7A и ATP7B связана с ответом на химиотерапию и временем выживания у пациентов с удаленным немелкоклеточным раком легкого .Oncol Lett 10: 2584–2590

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Kalayda GV, Wagner CH, Buss I, Reedijk J, Jaehde U (2008) Измененная локализация переносчиков оттока меди ATP7A и ATP7B, связанных с устойчивостью к цисплатину в клетках карциномы яичников человека. BMC Cancer 8: 175

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 11.

    Samimi G, Safaei R, Katano K, Holzer AK, Rochdi M, Tomioka M, Goodman M, Howell SB (2004) Повышенная экспрессия переносчика оттока меди ATP7A опосредует устойчивость к цисплатину, карбоплатину и оксалиплатину в клетках рака яичников. Clin Cancer Res 10: 4661–4669

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Nakayama K, Kanzaki A, Terada K, Mutoh M, Ogawa K, Sugiyama T, Takenoshita S, Itoh K, Yaegashi N, Miyazaki K, Neamati N, Takebayashi Y (2004) Прогностическая ценность Cu- транспортировка АТФазы у пациентов с раком яичников, получающих химиотерапию на основе цисплатина.Clin Cancer Res 10: 2804–2811

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Schneider V, Krieger ML, Bendas G, Jaehde U, Kalayda GV (2013) Вклад внутриклеточного АТФ в устойчивость опухолевых клеток к цисплатину. J Biol Inorg Chem 18: 165–174

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Planells-Cases R, Lutter D, Guyader C, Gerhards NM, Ullrich F, Elger DA, Kucukosmanoglu A, Xu G, Voss FK, Reincke SM, Stauber T, Blomen VA, Vis DJ, Wessels LF, Brummelkamp TR, Borst P, Rottenberg S, Jentsch TJ (2015) Субъединичный состав каналов VRAC определяет субстратную специфичность и клеточную устойчивость к противораковым препаратам на основе Pt.EMBO J 34: 2993–3008

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Wheate NJ, Walker S, Craig GE, Oun R (2010) Статус платиновых противоопухолевых препаратов в клинике и в ходе клинических испытаний. Dalton Trans 39: 8113–8127

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J (2000) Семейство переносчиков лекарств: белки, связанные с множественной лекарственной устойчивостью.J Natl Cancer Inst 92: 1295–1302

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 17.

    Yamasaki M, Makino T, Masuzawa T., Kurokawa Y, Miyata H, Takiguchi S, Nakajima K, Fujiwara Y, Matsuura N, Mori M, Doki Y (2011) Роль белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2) в химиорезистентности и клинических исходах при плоскоклеточном раке пищевода. Br J Cancer 104: 707–713

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 18.

    Takahara PM, Rosenzweig AC, Frederick CA, Lippard SJ (1995) Кристаллическая структура двухцепочечной ДНК, содержащей основной аддукт противоракового лекарственного средства цисплатина. Nature 377: 649–652

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19.

    Brown SJ, Kellett PJ, Lippard SJ (1993) Ixr1, дрожжевой белок, который связывается с платинированной ДНК и придает чувствительность к цисплатину. Наука 261: 603–605

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Huang JC, Zamble DB, Reardon JT, Lippard SJ, Sancar A (1994) Белки HMG-домена специфически ингибируют репарацию основного аддукта ДНК противоракового лекарственного средства цисплатина с помощью нуклеазы для удаления человека. Proc Natl Acad Sci USA 91: 10394–10398

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 21.

    Furuta T, Ueda T, Aune G, Sarasin A, Kraemer KH, Pommier Y (2002) Связанная с транскрипцией эксцизионная репарация нуклеотидов как детерминанта чувствительности клеток человека к цисплатину.Cancer Res 62: 4899–4902

    CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Вайсман А., Варченко М., Умар А., Кункель Т.А., Райзингер Дж., Барретт Дж. К., Гамильтон Т.К., Чейни С.Г. (1998) Роль дефектов hMLh2, hMSh4 и hMSH6 в устойчивости к цисплатину и оксалиплатину: корреляция с репликативный обход аддуктов платина-ДНК. Cancer Res 58: 3579–3585

    CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Michels J, Vitale I, Senovilla L, Enot DP, Garcia P, Lissa D, Olaussen KA, Brenner C, Soria J, Castedo M, Kroemer G (2013) Синергетическое взаимодействие между цисплатином и ингибиторами PARP при немелкоклеточном раке легких . Ячейочный цикл 12: 877–883

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 24.

    Кирш Д.Г., Кастан М.Б. (1998) Опухолевый супрессор p53: значение для развития опухоли и прогноза. J Clin Oncol 16: 3158–3168

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Feldman DR, Bosl GJ, Sheinfeld J, Motzer RJ (2008) Медицинское лечение распространенного рака яичек. JAMA 299: 672–684

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Peng HQ, Hogg D, Malkin D, Bailey D, Gallie BL, Bulbul M, Jewett M, Buchanan J, Goss PE (1993) Мутации гена p53 не возникают при раке яичка. Cancer Res 53: 3574–3578

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Calvert AH, Harland SJ, Newell DR, Siddik ZH, Jones AC, McElwain TJ, Raju S, Wiltshaw E, Smith IE, Baker JM, Peckham MJ, Harrap KR (1982) Ранние клинические исследования с цис -диаммин-1 , 1-циклобутандикарбоксилат платины II. Cancer Chemother Pharmacol 9: 140–147

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, Mannel RS, De Geest K, Hartenbach EM, Baergen R (2003) по сравнению с испытанием фазы III карбоплатина и паклитаксела с цисплатин и паклитаксел у пациентов с оптимально удаленным раком яичников III стадии: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol 21: 3194–3200

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Stewart DJ (2007) Механизмы устойчивости к цисплатину и карбоплатину. Crit Rev Oncol Hematol 63: 12–31

    PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Kuwahara A, Yamamori M, Nishiguchi K, Okuno T, Chayahara N, Miki I, Tamura T, Kadoyama K, Inokuma T, Takemoto Y, Nakamura T, Kataoka K, Sakaeda T (2010) Эффект дозы -эскалация 5-фторурацила на циркадную вариабельность его фармакокинетики у японских пациентов с плоскоклеточным раком пищевода стадии III / IVa.Int J Med Sci 7: 48–54

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 31.

    Zhang S, Lovejoy KS, Shima JE, Lagpacan LL, Shu Y, Lapuk A, Chen Y, Komori T., Gray JW, Chen X, Lippard SJ, Giacomini KM (2006) Органические переносчики катионов являются определяющими факторами цитотоксичность оксалиплатина. Cancer Res 66: 8847–8857

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 32.

    Tashiro A, Tatsumi S, Takeda R, Naka A, Matsuoka H, ​​Hashimoto Y, Hatta K, Maeda K, Kamoshida S (2014) Высокая экспрессия переносчика органических анионов 2 и переносчиков органических катионов 2 является независимым предиктором хороших результатов в пациенты с метастатическим колоректальным раком, получавшие химиотерапию на основе FOLFOX. Am J Cancer Res 4: 528–536

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Martinez-Balibrea E, Martínez-Cardús A, Ginés A, Ruiz de Porras V, Moutinho C, Layos L, Manzano JL, Bugés C, Bystrup S, Esteller M, Abad A (2015), связанные с опухолями молекулярные механизмы устойчивости к оксалиплатину.Mol Cancer Ther 14: 1767–1776

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    Ди Франческо А.М., Руджеро А., Риккарди Р. (2002) Клеточные и молекулярные аспекты лекарств будущего: оксалиплатин. Cell Mol Life Sci 59: 1914–1927

    PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Holford J, Raynaud F, Murrer BA, Grimaldi K, Hartley JA, Abrams M, Kelland LR (1998) Химическая, биохимическая и фармакологическая активность нового координационного комплекса стерически затрудненной платины, цис - [амминедихлор (2-метилпиридин)] платина (II) (AMD473).Противораковое лекарственное средство Des 13: 1–18

    CAS PubMed Google ученый

  • 36.

    Kelland L (2007) Возрождение химиотерапии рака на основе платины. Nat Rev Cancer 7: 573–584

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Treat J, Schiller J, Quoix E, Mauer A, Edelman M, Modiano M, Bonomi P, Ramlau R, Lemarie E (2002) ZD0473 лечение рака легких: обзор результатов клинических испытаний.Eur J Cancer 38 (Дополнение 8): S13 – S18

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Чан Б.А., Трус Джермейн И.Г. (2013) Успехи химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого. J Thorac Dis 5 (Дополнение 5): S565 – S578

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Buss I, Garmann D, Galanski M, Weber G, Kalayda GV, Keppler BK, Jaehde U (2011) Повышение липофильности как стратегия преодоления устойчивости к комплексам платины? J Inorg Biochem 105: 709–717

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Абрамкин С.А., Юнгвирт У., Валиахди С.М., Дворак К., Хабала Л., Меелик К., Бергер В., Якупек М.А., Хартингер К.Г., Назаров А.А., Галански М., Кепплер Б.К. (2010) {(1 R , 2 R , 4 R ) -4-метил-1,2-циклогександиамин} оксалатоплатина (II): новое энантиомерно чистое производное оксалиплатина, демонстрирующее улучшенную противоопухолевую активность in vivo. J Med Chem 53: 7356–7364

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    Jungwirth U, Xanthos DN, Gojo J, Bytzek AK, Körner W, Heffeter P, Abramkin SA, Jakupec MA, Hartinger CG, Windberger U, Galanski M, Keppler BK, Berger W (2012) Противораковая активность метилзамещенных аналогов оксалиплатина . Mol Pharmacol 81: 719–728

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Tesniere A, Schlemmer F, Boige V, Kepp O, Martins I, Ghiringhelli F, Aymeric L, Michaud M, Apetoh L, Barault L, Mendiboure J, Pignon J, Jooste V, van Endert P, Ducreux M, Zitvogel L, Piard F, Kroemer G (2010) Иммуногенная смерть клеток рака толстой кишки, обработанных оксалиплатином.Онкоген 29: 482–491

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Barnes KR, Kutikov A, Lippard SJ (2004) Синтез, характеристика и цитотоксичность ряда эстроген-связанных комплексов платины (IV). Chem Biol 11: 557–564

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44.

    Saha P, Descôteaux C, Brasseur K, Fortin S, Leblanc V, Parent S, Asselin E, Bérubé G (2012) Синтез, антипролиферативная активность и сродство к рецептору эстрогена α новой эстрадиол-связанной платины (II) сложные аналоги карбоплатина и оксалиплатина.Возможные векторные комплексы для нацеливания на эстроген-зависимые ткани. Eur J Med Chem 48: 385–390

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Brasseur K, Leblanc V, Fabi F, Parent S, Descôteaux C, Bérubé G, Asselin E (2013) ERα-таргетная терапия раковых клеток яичников с помощью нового гибрида эстрадиола и платины (II). Эндокринология 154: 2281–2295

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    van Themsche C, Parent S, Leblanc V, Descôteaux C, Simard A, Bérubé G, Asselin E (2009) VP-128, новый гибрид эстрадиола и платины (II) с селективной противоопухолевой активностью в отношении гормонозависимого рака молочной железы клетки in vivo. Endocr Relat Cancer 16: 1185–1195

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 47.

    Li H, Gao X, Liu R, Wang Y, Zhang M, Fu Z, Mi Y, Wang Y, Yao Z, Gao Q (2015) Комплекс конъюгированной с глюкозой платины (II): противоопухолевое превосходство над оксалиплатином , комбинированный эффект и механизм действия.Eur J Med Chem 101: 400–408

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Bowler BE, Lippard SJ (1986) Модуляция связывания противоопухолевого препарата платины с ДНК связанными и свободными интеркаляторами. Биохимия 25: 3031–3038

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Temple MD, McFadyen WD, Holmes RJ, Denny WA, Murray V (2000) Взаимодействие нацеленных на цисплатин и ДНК комплексов 9-аминоакридина платины с ДНК.Биохимия 39: 5593–5599

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50.

    Holmes RJ, McKeage MJ, Murray V, Denny WA, McFadyen WD (2001) cis -Дихлороплатиновые комплексы (II), связанные с 9-аминоакридин-4-карбоксамидами: синтез и действие в устойчивых клеточных линиях в пробирка. J Inorg Biochem 85: 209–217

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Сурьяди Дж., Бирбах У. (2012) Гибридные агенты, металлирующие-интеркалирующие ДНК для лечения химиорезистентных видов рака. Химия 18: 12926–12934

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Кострунова Х., Малина Дж., Пикард А.Дж., Степанкова Дж., Войтискова М., Каспаркова Дж., Мухова Т., Рольфинг М.Л., Бирбах У., Брабец В. (2011) Замена тиомочевины амидиновой группой в монофункциональной платине -акридиновое противоопухолевое средство.Влияние на взаимодействия ДНК, распознавание и репарацию аддуктов ДНК. Мол Фарм 8: 1941–1954

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 53.

    Smyre CL, Saluta G, Kute TE, Kucera GL, Bierbach U (2011) Ингибирование синтеза ДНК гибридным агентом платина-акридин приводит к сильному уничтожению клеток при немелкоклеточном раке легкого. ACS Med Chem Lett 2: 870–874

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 54.

    Johnstone TC, Wilson JJ, Lippard SJ (2013) Монофункциональные противораковые агенты и препараты с более высокой валентной платиной. Inorg Chem 52: 12234–12249

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55.

    Lovejoy KS, Todd RC, Zhang S, McCormick MS, D'Aquino JA, Reardon JT, Sancar A, Giacomini KM, Lippard SJ (2008) цис -диаммин (пиридин) хлороплатина (II), монофункциональное противоопухолевое средство платины (II): захват, структура, функции и перспективы.Proc Natl Acad Sci USA 105: 8902–8907

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 56.

    Johnstone TC, Park GY, Lippard SJ (2014) Понимание и улучшение противораковых препаратов платины - фенантриплатина. Anticancer Res 34: 471–476

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Lovejoy KS, Serova M, Bieche I, Emami S, D'Incalci M, Broggini M, Erba E, Gespach C, Cvitkovic E, Faivre S, Raymond E, Lippard SJ (2011) Спектр клеточных ответов к пириплатину, монофункциональному катионному противоопухолевому соединению платины (II), в раковых клетках человека.Mol Cancer Ther 10: 1709–1719

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 58.

    Арис С.М., Фаррелл Н.П. (2009) К противоопухолевым активным соединениям транс -платины. Eur J Inorg Chem 2009: 1293

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 59.

    Heringova P, Woods J, Mackay FS, Kasparkova J, Sadler PJ, Brabec V (2006) Трансплатин цитотоксичен при фотоактивации: усиленное образование поперечных связей ДНК.J Med Chem 49: 7792–7798

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Coluccia M, Boccarelli A, Mariggiò MA, Cardellicchio N, Caputo P, Intini FP, Natile G (1995) Комплексы платины (II), содержащие иминоэфиры: транс-платиновый противоопухолевый агент. Chem Biol Interact 98: 251–266

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61.

    Ma ES, Bates WD, Edmunds A, Kelland LR, Fojo T, Farrell N (2005) Повышение растворимости и стабильности в воде с использованием трансацетатной оси в соединениях транспланарной аминоплатины при сохранении биологического профиля.J Med Chem 48: 5651–5654

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Montero EI, Díaz S, González-Vadillo AM, Pérez JM, Alonso C, Navarro-Ranninger C (1999) Получение и характеристика нового trans - [PtCl (2) (амин) (изопропиламин) ] соединения: цитотоксическая активность и индукция апоптоза в ras-трансформированных клетках. J Med Chem 42: 4264–4268

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Quiroga AG, Pérez JM, Alonso C, Navarro-Ranninger C, Farrell N (2006) Новые комплексы трансплатины (II) с наборами доноров [N 2 O 2 ]. Клеточная фармакология и индукция апоптоза в клетках Pam 212-ras. J Med Chem 49: 224–231

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64.

    Новакова О., Каспаркова Дж., Малина Дж., Натил Дж., Брабек В. (2003) Сшивка ДНК-белка с помощью транс - [PtCl (2) (Е-иминоэфир) (2)].Концепция активации геометрии trans в противоопухолевых комплексах платины. Nucleic Acids Res 31: 6450–6460

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Mlcouskova J, Kasparkova J, Suchankova T, Komeda S, Brabec V (2012) Конформация ДНК и репарация полимерной природной ДНК, поврежденной противоопухолевым двоядерным комплексом Pt (II) с азолатным мостиком. J Inorg Biochem 114: 15–23

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Kida N, Katsuda Y, Yoshikawa Y, Komeda S, Sato T, Saito Y, Chikuma M, Suzuki M, Imanaka T, Yoshikawa K (2010) Характерное влияние противоракового двухъядерного комплекса платины (II) на структуру более высокого порядка ДНК. J Biol Inorg Chem 15: 701–707

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Mlcouskova J, Malina J, Novohradsky V, Kasparkova J, Komeda S, Brabec V (2012) Энергетика, конформация и распознавание дуплексов ДНК, содержащих основной аддукт противоопухолевого двухъядерного азолатного моста Pt (II) сложный.Biochim Biophys Acta 1820: 1502–1511

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Комеда С., Такаяма Х., Сузуки Т., Одани А., Ямори Т., Чикума М. (2013) Синтез противоопухолевых азолато-мостиковых двухъядерных комплексов платины (II) с противоопухолевой эффективностью in vivo и уникальными профилями цитотоксичности in vitro. Металломика 5: 461–468

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 69.

    Uemura M, Suzuki T, Nishio K, Chikuma M, Komeda S (2012) Высокоактивный противоопухолевый комплекс диядерной платины (II) с тетразолатным мостиком in vivo в значительной степени обходит устойчивость к цисплатину in vitro: два изомера связи дают один и тот же продукт при реакции с 9-этилгуанином, но проявляют разные цитотоксические профили. Металломика 4: 686–692

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 70.

    Komeda S, Lin Y, Chikuma M (2011) Двухъядерный комплекс платины (II) с тетразолатным мостиком проявляет заметно высокую противоопухолевую активность in vivo против рака поджелудочной железы.ChemMedChem 6: 987–990

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 71.

    Perego P, Gatti L, Caserini C, Supino R, Colangelo D, Leone R, Spinelli S, Farrell N, Zunino F (1999) Клеточная основа эффективности трехъядерного комплекса платины BBR 3464 против цисплатина. -резистентные клетки. J Inorg Biochem 77: 59–64

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 72.

    Kabolizadeh P, Ryan J, Farrell N (2007) Различия в клеточном ответе и сигнальных путях цисплатина и BBR3464 ([[ trans -PtCl (NH 3 ) (2)] 2mu- ( trans -Pt (NH 3 ) (2) (H 2 N (CH 2 ) (6) -NH 2 ) 2 )] 4+) под влиянием гомеостаза меди. Biochem Pharmacol 73: 1270–1279

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Summa N, Maigut J, Puchta R, van Eldik R (2007) Возможные реакции биотрансформации полиядерных комплексов Pt (II).Inorg Chem 46: 2094–2104

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 74.

    Каспаркова Дж., Зехнулова Дж., Фаррелл Н., Брабек В. (2002) Межцепочечные сшивки ДНК нового противоопухолевого трехъядерного комплекса платины BBR3464. Конформация, распознавание белками домена с высокой подвижностью и эксцизионная репарация нуклеотидов. J Biol Chem 277: 48076–48086

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75.

    Зехнулова Дж., Каспаркова Дж., Фаррелл Н., Брабек В. (2001) Конформация, распознавание белками домена с высокой подвижностью и эксцизионная репарация нуклеотидов внутрицепочечных поперечных связей ДНК нового противоопухолевого трехъядерного комплекса платины BBR3464. J Biol Chem 276: 22191–22199

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76.

    Якупек М.А., Галански М., Арион В.Б., Хартингер К.Г., Кепплер Б.К. (2008) Противоопухолевые соединения металлов: больше, чем тема и вариации.Dalton Trans (2): 183–194

  • 77.

    Kasparkova J, Fojta M, Farrell N, Brabec V (2004) Дифференциальное распознавание опухолевым супрессорным белком p53 ДНК, модифицированной новым противоопухолевым трехъядерным препаратом платины BBR3464 и цисплатином . Nucleic Acids Res 32: 5546–5552

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 78.

    Manzotti C, Pratesi G, Menta E, Di Domenico R, Cavalletti E, Fiebig HH, Kelland LR, Farrell N, Polizzi D, Supino R, Pezzoni G, Zunino F (2000) BBR 3464: роман комплекс триплатина, демонстрирующий доклинический профиль противоопухолевой эффективности, отличный от цисплатина.Clin Cancer Res 6: 2626–2634

    CAS PubMed Google ученый

  • 79.

    Джодрелл Д.И., Эванс Т.Р., Стюард В., Кэмерон Д., Прендивилль Дж., Ашеле С., Нобераско С., Линд М., Кармайкл Дж., Доббс Н., Камбони Дж., Гатти Б., де Брауд Ф. (2004) Фаза II исследования BBR3464, нового трехъядерного комплекса платины, у пациентов с аденокарциномой желудка или пищевода. Eur J Cancer 40: 1872–1877

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80.

    Peterson EJ, Menon VR, Gatti L, Kipping R, Dewasinghe D, Perego P, Povirk LF, Farrell NP (2015) Нацеливание на ядро ​​с помощью платины: p53-независимый апоптоз следует за ингибированием рРНК, остановкой клеточного цикла и уплотнением ДНК. Мол Фарм 12: 287–297

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Бенедетти Б.Т., Петерсон Э.Дж., Каболизаде П., Мартинес А., Киппинг Р., Фаррелл Н.П. (2011) Влияние нековалентных взаимодействий между лекарственными средствами и белками платины на эффективность лекарств: использование флуоресцентных конъюгатов в качестве зондов для метаболизма лекарств.Мол Фарм 8: 940–948

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Prisecaru A, Molphy Z, Kipping RG, Peterson EJ, Qu Y, Kellett A, Farrell NP (2014) Фосфатный зажим: селективные профили связывания нуклеиновых кислот в последовательности и конформационная индукция ингибирования эндонуклеаз катионными комплексами триплатина. Nucleic Acids Res 42: 13474–13487

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Малина Дж., Фаррелл Н.П., Брабек В. (2014) Инертные замещения трехъядерные комплексы платины эффективно конденсируют / агрегируют нуклеиновые кислоты и ингибируют ферментативную активность. Angew Chem Int Ed Engl 53: 12812–12816

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 84.

    Wexselblatt E, Gibson D (2012) Что мы знаем о снижении количества пролекарств Pt (IV)? J Inorg Biochem 117: 220–229

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 85.

    Hall MD, Mellor HR, Callaghan R, Hambley TW (2007) Основа для проектирования и разработки противораковых комплексов платины (IV). J Med Chem 50: 3403–3411

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 86.

    Kozubík A, Horváth V, Svihálková-Sindlerová L, Soucek K, Hofmanová J, Sova P, Kroutil A, Zák F, Mistr A, Turánek J (2005) Высокая эффективность комплекса платины (IV) с адамантиламином в преодолении устойчивости к цисплатину и подавлении пролиферации клеток рака яичников in vitro.Biochem Pharmacol 69: 373–383

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 87.

    Ang WH, Khalaila I, Allardyce CS, Juillerat-Jeanneret L, Dyson PJ (2005) Рациональный дизайн соединений платины (IV) для преодоления устойчивости к лекарствам, опосредованной глутатион- S -трансферазой. J Am Chem Soc 127: 1382–1383

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 88.

    Dhar S, Lippard SJ (2009) Митаплатин, мощный сплав цисплатина и дихлорацетата орфанного лекарства. Proc Natl Acad Sci USA 106: 22199–22204

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 89.

    Новоградский В., Зерзанкова Л., Степанкова Дж., Врана О., Равендран Р., Гибсон Д., Каспаркова Дж., Брабек В. (2015) Новые взгляды на молекулярные и эпигенетические эффекты противоопухолевых конъюгатов Pt (IV) с вальпроевой кислотой в раковых клетках яичников человека.Biochem Pharmacol 95: 133–144

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90.

    Butler JS, Sadler PJ (2013) Адресная доставка противораковых комплексов на основе платины. Curr Opin Chem Biol 17: 175–188

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 91.

    Maeda H, Bharate GY, Daruwalla J (2009) Полимерные препараты для эффективной доставки лекарств, нацеленной на опухоль, на основе EPR-эффекта.Eur J Pharm Biopharm 71: 409–419

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 92.

    Оберой Х.С., Нуколова Н.В., Кабанов А.В., Бронич Т.К. (2013) Наноносители для доставки противоопухолевых препаратов платины. Adv Drug Deliv Rev 65: 1667–1685

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 93.

    Boulikas T (2009) Клинический обзор липоплатина: успешный липосомальный препарат цисплатина.Мнение эксперта по исследованию наркотиков 18: 1197–1218

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 94.

    Veal GJ, Griffin MJ, Price E, Parry A, Dick GS, Little MA, Yule SM, Morland B, Estlin EJ, Hale JP, Pearson AD, Welbank H, Boddy AV (2001) A, фаза I исследование на педиатрических пациентах для оценки безопасности и фармакокинетики SPI-77, инкапсулированного в липосомы препарата цисплатина. Br J Cancer 84: 1029–1035

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Kim ES, Lu C, Khuri FR, Tonda M, Glisson BS, Liu D, Jung M, Hong WK, Herbst RS (2001) Исследование фазы II цисплатина STEALTH (SPI-77) у пациентов с развитыми немелкоклеточными образованиями рак легких. Рак легких 34: 427–432

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96.

    Perez-Soler R, Khokhar AR, Lopez-Berestein G (1987) Лечение и профилактика экспериментальных метастазов в печени ретикулосаркомы M5076 с цис- бис-неодеканоато- транс - R , R - 1,2-диаминоциклогексаноплатина (II), инкапсулированная в многослойные везикулы.Cancer Res 47: 6462–6466

    CAS PubMed Google ученый

  • 97.

    Stathopoulos GP, Boulikas T, Kourvetaris A, Stathopoulos J (2006) Липосомальный оксалиплатин в лечении распространенного рака: исследование фазы I. Anticancer Res 26: 1489–1493

    CAS PubMed Google ученый

  • 98.

    Hamelers IH, Staffhorst RW, Voortman J, de Kruijff B, Reedijk J, van Bergen en Henegouwen PM, de Kroon AI (2009) Высокая цитотоксичность нанокапсул цисплатина в клетках карциномы яичников зависит от поглощения их кавеолами. эндоцитоз.Clin Cancer Res 15: 1259–1268

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 99.

    Staffhorst RW, van der Born K, Erkelens CA, Hamelers IH, Peters GJ, Boven E., de Kroon AI (2008) Противоопухолевая активность и биораспределение нанокапсул цисплатина у голых мышей с ксенотрансплантатами карциномы яичников человека. Противораковые препараты 19: 721–727

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 100.

    Rademaker-Lakhai JM, Terret C, Howell SB, Baud CM, De Boer RF, Pluim D, Beijnen JH, Schellens JH, Droz J (2004) Фаза I и фармакологическое исследование полимера платины AP5280, вводимого однократно внутривенно каждые 3 недели у пациентов с солидными опухолями. Clin Cancer Res 10: 3386–3395

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101.

    Новотник Д.П., Цвиткович Э. (2009) ProLindac (AP5346): обзор разработки терапевтического средства на основе платинового полимера HPMA DACH.Adv Drug Deliv Rev 61: 1214–1219

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 102.

    Apps MG, Choi Eugene HY, Wheate NJ (2015) Текущее состояние и будущее платиновых препаратов. Endocr Relat Cancer 22: R219 – R233

    PubMed Google ученый

  • 103.

    Малик Н., Эвагору Э.Г., Дункан Р. (1999) Дендример-платинат: новый подход к химиотерапии рака. Противораковые препараты 10: 767–776

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Haririan I, Alavidjeh MS, Khorramizadeh MR, Ardestani MS, Ghane ZZ, Namazi H (2010) Конъюгаты анионный линейно-глобулярный дендример- цис -платина (II) способствуют цитотоксичности in vitro против различных линий раковых клеток. Int J Nanomed 5: 63–75

    CAS Статья Google ученый

  • 105.

    Ajima K, Yudasaka M, Murakami T., Maigné A, Shiba K, Iijima S (2005) Углеродные нанороги как носители противораковых лекарств. Мол Фарм 2: 475–480

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106.

    Физелл Р.П., Накаяма-Ратчфорд Н., Дай Х., Липпард С.Дж. (2007) Растворимые однослойные углеродные нанотрубки как системы доставки баркасов для разработки противораковых препаратов платины (IV). J Am Chem Soc 129: 8438–8439

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 107.

    Bhirde AA, Patel V, Gavard J, Zhang G, Sousa AA, Masedunskas A, Leapman RD, Weigert R, Gutkind JS, Rusling JF (2009) Целевое уничтожение раковых клеток in vivo и in vitro с помощью EGF -направленная доставка лекарств на основе углеродных нанотрубок.ACS Nano 3: 307–316

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 108.

    Гювен А., Русакова И.А., Льюис М.Т., Уилсон Л.Дж. (2012) Цисплатин в углеродных нанокапсулах в трубках США для усиленной химиотерапевтической доставки. Биоматериалы 33: 1455–1461

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 109.

    Мацумура Ю., Катаока К. (2009) Доклинические и клинические исследования полимерных мицелл, содержащих противораковые агенты.Cancer Sci 100: 572–579

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 110.

    Пламмер Р., Уилсон Р., Калверт Х, Бодди А. В., Гриффин М., Слудден Дж., Тилби М. Дж., Иток М., Пирсон Д. Г., Оттли С. Дж., Мацумура Ю., Катаока К., Нишия Т. (2011), фаза I клиническое исследование полимерных мицелл, содержащих цисплатин (NC-6004), у пациентов с солидными опухолями. Br J Cancer 104: 593–598

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111.

    Chen HH, Chen W, Liang Z, Tsai W, Long Y, Aiba I, Fu S, Broaddus R, Liu J, Feun LG, Savaraj N, Kuo MT (2015) Нацеливание на механизмы транспорта лекарств для улучшения химиотерапии рака на основе платины . Мнение эксперта Ther Targets 19: 1307–1317

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 112.

    Scagliotti G, Novello S, von Pawel J, Reck M, Pereira JR, Thomas M, Abrão Miziara JE, Balint B, de Marinis F, Keller A, Arén O, Csollak M, Albert I, Barrios CH , Grossi F, Krzakowski M, Cupit L, Cihon F, Dimatteo S, Hanna N (2010) Исследование фазы III карбоплатина и паклитаксела отдельно или с сорафенибом при распространенном немелкоклеточном раке легкого.J Clin Oncol 28: 1835–1842

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 113.

    Miller K, Morant R, Stenzl A, Zuna I, Wirth M (2016) Исследование фазы II Группы Центральноевропейского общества по изучению противораковых лекарств (CESAR): результаты открытого исследования Гемцитабин плюс цисплатин с сопутствующим или последовательным применением гефитиниба или без него у пациентов с запущенной или метастатической переходно-клеточной карциномой уротелия.Урол Инт 96: 5–13

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 114.

    Yu H, Zhang J, Wu X, Luo Z, Wang H, Sun S, Peng W, Qiao J, Feng Y, Wang J, Chang J (2014) Рандомизированное испытание фазы II по оценке гефитиниба, интеркалированного с химиотерапия пеметрексед / платина или только химиотерапия пеметрексед / платина у неотобранных пациентов с далеко зашедшим не плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Cancer Biol Ther 15: 832–839

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 115.

    Balmaña J, Tung NM, Isakoff SJ, Graña B, Ryan PD, Saura C, Lowe ES, Frewer P, Winer E, Baselga J, Garber JE (2014) Фаза I испытания олапариба в комбинации с цисплатином для лечения пациентов при запущенных опухолях груди, яичников и других солидных опухолях. Ann Oncol 25: 1656–1663

    PubMed Статья Google ученый

  • 116.

    Novello S, Besse B, Felip E, Barlesi F, Mazieres J, Zalcman G, von Pawel J, Reck M, Cappuzzo F, Ferry D, Carcereny E, Santoro A, Garcia-Ribas I, Scagliotti G , Soria J (2014) Рандомизированное исследование фазы II, в котором оценивается добавление инипариба к гемцитабину плюс цисплатин в качестве терапии первой линии при метастатическом немелкоклеточном раке легкого.Ann Oncol 25: 2156–2162

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 117.

    Nagao S, Fujiwara K, Imafuku N, Kagawa R, Kozuka Y, Oda T, Maehata K, Ishikawa H, Koike H, Aotani E, Kohno I (2005) Разница в клиренсе карбоплатина, оцененная Cockroft- Формула Голта, Джеллиффа, Модифицированного Джеллиффа, Райта или Шателью. Gynecol Oncol 99: 327–333

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Нейротоксичность, вызванная лечением аналогами платины

    Платиновые агенты (цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин) представляют собой класс химиотерапевтических агентов, которые обладают широким спектром активности против нескольких солидных опухолей.Токсичность для периферической нервной системы - это основная ограничивающая дозу токсичность по крайней мере некоторых препаратов платины, представляющих клинический интерес. Среди соединений платины, используемых в клинической практике, цисплатин является наиболее нейротоксичным, вызывая в основном сенсорную невропатию верхних и нижних конечностей. Карбоплатин обычно считается менее нейротоксичным, чем цисплатин, но он связан с более высоким риском неврологической дисфункции при введении в высоких дозах или в сочетании с агентами, которые считаются нейротоксичными.Оксалиплатин вызывает два типа периферической невропатии: острую и хроническую. Частота возникновения нейропатии, вызванной оксалиплатином, связана с различными факторами риска, такими как график лечения, кумулятивная доза и время инфузии. На сегодняшний день несколько нейрозащитных агентов, включая тиоловые соединения, витамин E, различные противосудорожные средства, кальций-магниевые инфузии и другие нефармакологические стратегии, были протестированы на их способность предотвращать индуцированную платиной нейротоксичность с противоречивыми результатами.Необходимы дальнейшие исследования по профилактике и лечению нейротоксичности аналогов платины.

    1. Введение

    Препараты платины - одни из самых важных цитотоксических препаратов, доступных онкологам. Хотя они имеют некоторое структурное сходство, существуют также заметные различия в их терапевтическом применении, фармакокинетике и профилях побочных эффектов [1–3]. Цисплатин является первым препаратом платины, который был одобрен в 1978 г. для лечения рака яичек и яичников [4].Ввиду его значительного профиля токсичности было предпринято множество попыток разработать аналоги с меньшей токсичностью, повышенной эффективностью или и тем, и другим. Карбоплатин - это платиновый препарат второго поколения с активностью, эквивалентной цисплатину при некоторых типах рака. Карбоплатин часто назначают в сочетании с таксаном в качестве терапии первой линии при раке яичников [5, 6]. Рак легкого также лечат карбоплатином в сочетании с винорелбином, гемцитабином или паклитакселом [7]. Оксалиплатин, препарат платины третьего поколения, вместе с 5-фторурацилом / лейковорином (5 FU / LV) является стандартом лечения местнораспространенного и метастатического рака толстой и прямой кишки [8].Эта статья направлена ​​на то, чтобы подчеркнуть нейротоксичность обычно используемых препаратов платины и опубликованные данные о некоторых соединениях, которые, как сообщается, обладают защитным действием при одновременном применении с этими средствами.

    2. Цисплатин

    Периферическая нейротоксичность является наиболее важной проблемой ограничения дозы, связанной с цисплатином [9]. Для объяснения этого феномена был предложен ряд патофизиологических механизмов, при этом некоторые данные свидетельствуют о том, что цисплатин убивает злокачественные клетки и периферические нейроны посредством аналогичного механизма апоптоза [10].Периферическая нейротоксичность развивается примерно у 50% пациентов, получающих цисплатин [11], но начало токсичности откладывается до тех пор, пока не будет введена кумулятивная доза выше 300 мг / м 2 [12, 13]. Признаки и симптомы периферической нейротоксичности затрагивают верхние и нижние конечности и включают потерю чувства вибрации, потерю чувства положения, покалывание, парестезию, слабость, тремор и потерю вкуса [14–16]. Описаны также судороги и лейкоэнцефалопатия [17, 18].После прекращения лечения неврологическая дисфункция может постепенно улучшиться, но может сохраняться в течение определенного периода времени или быть постоянной [11, 19].

    Цисплатин ототоксичен. Шум в ушах и потеря слуха наблюдались у 31% пациентов, получавших начальную внутривенную дозу цисплатина 50 мг / м 2 [20, 21]. Преходящая потеря слуха и легкие аудиометрические нарушения наблюдались у 30% пациентов, получавших 150 мг / м цисплатина 2 [22, 23].Механизмы индуцированного цисплатином повреждения наружных волосистых клеток улитки, вероятно, включают образование активных кислородных радикалов и истощение глутатиона [24]. Другие факторы риска включают одновременное применение других потенциально ототоксичных агентов (например, аминогликозидов), предшествующее краниальное облучение, ранее существовавшую дисфункцию почек или повреждение внутреннего уха [21, 23, 25, 26].

    3. Карбоплатин

    Считается, что карбоплатин менее нейротоксичен, чем цисплатин [27]. Неврологическая дисфункция является побочным эффектом схемы на основе карбоплатина, но появляется позже и в основном после введения карбоплатина в высоких дозах или в комбинации с другими цитотоксическими агентами, которые, как известно, являются нейротоксичными (например,г., таксаны) [5, 6, 28]. Только у 4–6% пациентов, получающих карбоплатин, может развиться периферическая нейропатия [29]. Пациенты, получавшие ранее лечение другими нейротоксическими агентами (например, цисплатин и этопозид), и пациенты старше 65 лет имеют более высокий риск [29, 30].

    Считается, что ототоксичность после терапии карбоплатином встречается редко. У небольшой части пациентов, около 1,1%, наблюдаются такие симптомы, как шум в ушах или субклинические аудиографические изменения [31].

    4. Оксалиплатин

    Оксалиплатин больше похож на цисплатин по своей способности вызывать значительную неврологическую дисфункцию (Таблица 1).Периферическая невропатия - наиболее частая ограничивающая дозу токсичность оксалиплатина и одна из основных причин прекращения терапии. Сенсорная периферическая нейропатия, вызванная введением оксалиплатина, различается в 2 формах: (1) острая периферическая сенсорная нейропатия, которая может появиться во время введения препарата или после нескольких первых инфузий, и (2) хроническая ограничивающая дозу совокупная периферическая сенсорная нейропатия. невропатия. Механизмы, лежащие в основе этих двух форм периферической нейропатии, вызванной оксалиплатином, четко не определены.Острые нейротоксические эффекты могут быть результатом нарушения потенциал-управляемых натриевых каналов и возникают примерно у 85–95% всех пациентов, подвергшихся воздействию оксалиплатина [32, 33]. Симптомы состоят в основном из парестезий и дизестезий в конечностях и периоральной области и усиливаются при воздействии холода.

    Отложенное лечение 935 С отсрочкой по времени 936 935 Отложено 33 9353 9353 9353 3533

    Сравнение нейротоксичности, вызванной цисплатином и оксалиплатином Симптомы Парестезия Парестезия, сенсорная атаксия и дизестезия
    Местоположение Конечности Конечности, периоральная область
    ухудшение Восстановление
    Сопутствующие токсические эффекты Ототоксичность Ларингоспазмы
    Оссаждающие факторы Нет Воздействие холода

    Еще одним очень редким проявлением острой нейротоксичности, вызванной оксалиплатином, является ларингофарингеальная дизестезия, временное ощущение затруднения дыхания без признаков респираторного дистресса [20, 34].Этот преходящий синдром поражает примерно 1-2% пациентов и восстанавливается между циклами [35]. Риск острой невропатии оказывается ниже, если оксалиплатин вводится в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели, а не 130 мг / м 2 каждые 3 недели [33, 34].

    Наиболее распространенным механизмом нейротоксичности, вызванной хронической формой оксалиплатина, является снижение клеточного метаболизма и аксоноплазматического транспорта в результате накопления оксалиплатина в клетках ганглиев дорсальных корешков.В результате оксалиплатин вызывает симметричную аксональную и сенсорную дистальную нейропатию [36]. Среди неврологических симптомов при этой форме сенсорной нейротоксичности преобладают выраженные парестезии и дизестезии конечностей и нарушение тонкой сенсомоторной координации, что может привести к нарушению повседневной жизни [20, 37]. Другими редкими атипичными нейросенсорными симптомами, связанными с более высокой кумулятивной дозой оксалиплатина (более 1000 мг), являются компрессия спинного мозга (признак Лермитта) и задержка мочи [38].Частота возникновения хронической периферической нейропатии, вызванной оксалиплатином, связана с различными факторами риска, такими как кумулятивная доза, схема лечения и время перфузии [39]. Периферическая сенсорная нейропатия, вызванная оксалиплатином, имеет тенденцию улучшаться после прекращения лечения. Симптомы частично обратимы примерно у 80% пациентов и полностью исчезают примерно у 40% пациентов через 6-8 месяцев после прекращения лечения оксалиплатином [36, 40].

    Ототоксичность при введении оксалиплатина встречается очень редко [41, 42].

    5. Профилактика и лечение нейротоксичности, индуцированной платиной

    Во многих исследованиях изучалась эффективность ряда потенциальных нейрозащитных агентов, вводимых вместе с аналогами платины. Использование этих агентов обычно направлено на снижение частоты и тяжести нейротоксичности без ухудшения противоопухолевой эффективности препаратов платины.

    5.1. Тиоловые соединения

    Три тиоловых соединения были изучены в качестве нейрозащитных средств у пациентов, получающих цисплатин: амифостин, глутатион и меланокортин Org 2766.

    Среди этих агентов глутатион, по-видимому, обладает некоторыми нейропротективными эффектами при нейротоксичности, вызванной платиной. Глутатион изучался как химиопротекторный агент у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином в небольших рандомизированных исследованиях. Опубликованные данные противоречивы, поскольку некоторые исследования показали, что глутатион может обеспечивать нейрозащиту у пациентов, получавших цисплатин, без изменения его противоопухолевого действия [37, 43, 44], в то время как другие не обнаружили снижения токсичности [45, 46].Cascinu et al. были первыми, кто изучил потенциально защитный эффект глутатиона на нейротоксичность оксалиплатина в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании [47]. Это исследование показало, что глутатион может оказывать положительное влияние на нейротоксичность, вызванную оксалиплатином, без влияния на противоопухолевую активность оксалиплатина. Однако другие исследования не показали никакой пользы от использования глутатиона для предотвращения периферической нейропатии, вызванной оксалиплатином [48]. Кроме того, тот факт, что повышенные внутриклеточные уровни глутатиона коррелируют с повышенной устойчивостью к препаратам платины, вызывает некоторые опасения по поводу использования глутатиона в качестве нейрозащитного агента [48–50].Необходимы дополнительные испытания, чтобы подтвердить безопасность и полезность глутатиона в качестве защитного агента против нейротоксичности, вызванной платиной.

    Что касается ототоксичности, вызванной цисплатином, есть некоторые свидетельства того, что амифостин может быть полезен в качестве защитного агента [20, 51].

    5.2. Витамин E

    Нейрозащитная роль витамина E против нейротоксичности цисплатина была недавно оценена Pace et al. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [52]. Это было исследование III фазы, в котором 108 пациентов, получавших цисплатин, были рандомизированы для получения витамина Е (альфа-токоферол 400 мг / день) или плацебо.Были представлены доказательства класса II о том, что добавление витамина E значительно снижает относительный риск развития признаков или симптомов нейротоксичности (относительный риск = 0,14) (95% доверительный интервал = 0,02–1,00, <0,05) [52].

    5.3. Инфузии кальция (Ca) и магния (Mg)
    Инфузии

    Ca / Mg использовались для снижения частоты нейропатии, вызванной оксалиплатином, без какого-либо влияния на противоопухолевую активность [53–55]. Однако в исследовании CONCEPT сообщается, что лечение Ca / Mg снижает противоопухолевый эффект у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших оксалиплатин, и, таким образом, их не рекомендуется использовать в сочетании со схемой FOLFOX [56].

    5.4. Противосудорожные препараты (габапентин и прегабалин)

    Габапентин - противоэпилептический препарат, который применялся при лечении нейропатической боли. Некоторые исследования пытались оценить влияние габапентина на нейротоксичность, вызванную оксалиплатином, но они не смогли подтвердить роль габапентина в снижении тяжести нейротоксичности, вызванной оксалиплатином [57-59].

    Прегалин также является противосудорожным препаратом, применяемым при невропатической боли. Описан случай успешного лечения синдрома повышенной возбудимости прегалином после терапии оксалиплатином и гемцитабином рака поджелудочной железы [60].В недавнем исследовании Saif et al. пролечил 23 пациента с опухолями желудочно-кишечного тракта и нейротоксичностью 2 и 3 степени оксалиплатина прегабалином в дозе 150 мг перорально 3 раза в день и обнаружил, что прегабалин снижает тяжесть вызванной оксалиплатином нейропатии [61].

    5.5. Другие стратегии

    Нефармакологические подходы к предотвращению нейротоксичности, вызванной оксалиплатином, включают концепцию «стоп и вперед». Эта стратегия основана на наблюдении обратимости нейротоксических симптомов после отмены оксалиплатина.При таком подходе пациенты получают лечение оксалиплатином плюс 5 FU / LV либо до начала развития периферической нейротоксичности, либо до заранее определенного «времени до наилучшего ответа». Затем продолжайте поддерживать терапию ace с 5 FU / LV без оксалиплатина, чтобы дать время на отступление любому неврологическому повреждению. Впоследствии оксалиплатин вводится повторно, чтобы максимизировать потенциальный эффект комбинированного режима [62].

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *