Препараты при желчнокаменной болезни: Лекарства для лечения желчнокаменной болезни

Содержание

УРСОХОЛ: время растворять камни | Еженедельник АПТЕКА

Заболевания гепатобилиарной системы — актуальная проблема современной медицины, поэтому появление новых препаратов для лечения этой распространенной патологии закономерно вызывает значительный интерес как специалистов, так и самих пациентов. Совсем недавно на фармацевтический рынок Украины был выведен препарат УРСОХОЛ производства «Фармацевтической фирмы «Дарница». Действующее вещество препарата — урсодезоксихолевая кислота (INN — урсодеоксихоловая кислота), нетоксичная желчная кислота, синтезируемая в печени и являющаяся одним из естественных компонентов желчи. Область терапевтического применения УРСОХОЛА весьма обширна и включает разные заболевания печени и желчевыводящих путей: хронический активный гепатит с холестатическим синдромом, острый гепатит, токсические поражения печени различного генеза, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, дискинезию желчевыводящих путей и др. Но, пожалуй, наибольший интерес представляет возможность использования этого препарата для консервативного лечения желчекаменной болезни (ЖКБ). Следует отметить, что начало применения урсодезоксихолевой кислоты в медицине связано именно с лечением этой патологии: еще в 1975 г. была выявлена способность этого вещества растворять холестериновые камни, а затем стали активно изучать его терапевтические эффекты при патологии печени (Лазебник Л. Б. и соавт., 2002).

ЖКБ — одно из наиболее распространенных заболеваний гепатобилиарной системы. Желчные камни выявляют у 10–15% населения развитых стран. У женщин ЖКБ встречается в 2–3 раза чаще, чем у мужчин; с возрастом отмечается повышение заболеваемости у лиц обоего пола (Лейшнер У., 2001). Это заболевание уже не является казуистикой и в детском возрасте (Харитонова Л.А., 2003). Поэтому в настоящее время ЖКБ — междисциплинарная проблема, ведь лечат пациентов с этой распространенной патологией врачи разных специальностей: гастроэнтерологи, терапевты, хирурги, педиатры.

Каковы же современные подходы к лечению ЖКБ? Очевидно, что на поздних стадиях этого заболевания, характеризующихся выраженной клинической симптоматикой, частым рецидивированием желчных колик, развитием острого или хронического калькулезного холецистита и другими опасными осложнениями (эмпиема, перфорация желчного пузыря, механическая желтуха), пациенты обязательно подлежат хирургическому лечению. Однако у значительной части из них выраженные клинические проявления заболевания отсутствуют и их можно успешно лечить консервативными методами. Кроме того, у многих больных имеются противопоказания к оперативному лечению в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии либо в силу тех или иных субъективных причин они отказываются от хирургического вмешательства. На сегодня единственным неинвазивным методом лечения ЖКБ является пероральная литолитическая терапия — медикаментозное растворение желчных камней. Этот метод лечения ЖКБ имеет ряд существенных преимуществ: не сопряжен с риском развития послеоперационных осложнений, в том числе потенциально летальных, его можно проводить амбулаторно.

Выделяют 3 типа желчных камней: холестериновые, пигментные и смешанные. Следует отметить, что растворению с помощью препаратов желчных кислот поддаются только холестериновые камни. Однако почти в 80% случаев ЖКБ выявляют именно холестериновые и смешанные камни, которые обычно содержат не менее 70% холестерина (Передерий В.Г., Ткач С.М., 1998). По другим данным, холестериновые камни составляют 80–90% всех желчных камней (Лейшнер У., 2001). Медикаментозному растворению подвергаются холестериновые камни диаметром до 20 мм. Обязательными условиями проведения такой терапии является наличие функционирующего желчного пузыря и сохранение проходимости пузырного и общего желчного протоков.

Холестериновые камни образуются в желчном пузыре только при определенных изменениях химических свойств желчи: снижении содержания желчных кислот и повышении содержания холестерина. Наличие желчи, перенасыщенной холестерином, — обязательное условие образования конкрементов. При этом желчных кислот оказывается недостаточно для того, чтобы поддерживать холестерин в растворенном состоянии, и из его выпавших кристаллов под влиянием гликопротеинов слизи желчного пузыря образуются микролиты. Затем из них постепенно формируются конкременты, которые уже можно визуализировать при проведении ультразвукового исследования (УЗИ). Кроме того, немаловажную патогенетическую роль в процессе камнеобразования играет снижение двигательной функции желчного пузыря и застой желчи, наличие анатомических аномалий желчного пузыря, что затрудняет выведение микролитов в кишечник и создает условия для дальнейшего увеличения их размеров.

Поэтому очевидно, что медикаментозная коррекция нарушенного химизма желчи должна быть направлена на стимуляцию синтеза и секреции желчных кислот, а также на подавление синтеза или секреции холестерина (Масловский Л.В. и соавт., 1998). Этим требованиям в полной мере отвечает УРСОХОЛ, применение которого для пероральной литолитической терапии обосновано патогенетически: препарат тормозит синтез холестерина в печени, образует с молекулами холестерина жидкие кристаллы и препятствует его всасыванию в кишечнике, уменьшает литогенность желчи, снижает холато-холестериновый коэффициент, тем самым способствуя растворению холестериновых камней и предупреждая их образование. Следует отметить, что чем раньше начато лечение, тем больше шансов получить хороший результат, ведь при длительном существовании холестериновых камней происходит их кальцинирование и они уже не поддаются растворению. Для контроля эффективности литолитической терапии рекомендуется каждые 6 мес проводить УЗИ и рентгенологическое исследование желчевыводящих путей.

Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что сфера потенциального применения препаратов желчных кислот и, в частности, УРСОХОЛА, при ЖКБ достаточно широка. На сегодняшний день урсодезоксихолевая кислота считается препаратом выбора для консервативного лечения ЖКБ (Логинов А.С. и соавт., 1997). Кроме того, у значительной части больных после проведения литотрипсии либо холецистэктомии вновь происходит образование конкрементов в желчевыводящих путях. Поэтому различные схемы применения урсодезоксихолевой кислоты используются и для предупреждения рецидивов ЖКБ (Лазебник Л.Б. и соавт., 2002). Даже прием низких доз препарата (250 мг 1 раз в сутки) приводит к снижению литогенности желчи и препятствует повторному камнеобразованию (Jungst D. et al., 1989).

Так как лечение препаратами желчных кислот достаточно продолжительно — до нескольких месяцев, а иногда и лет, большое значение имеет комплаенс больного и фармакоэкономические аспекты терапии. Среди других препаратов урсодезоксихолевой кислоты, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, УРСОХОЛ выгодно отличается своей сравнительно низкой стоимостью, поэтому литолитическая терапия становится доступной более широкому кругу потребителей. По результатам анализа оптовых цен с 1 по 12 марта 2004 г. выяснено, что стоимость 50 капсул УРСОХОЛА ниже, чем других зарегистрированных в Украине препаратов, содержащих то же действующее вещество (табл.1).

Таблица 1

Оценка стоимости УРСОХОЛА и других препаратов урсодезоксихолевой кислоты*

Препарат

Медиана оптовой цены, грн.

УРСОХОЛ капс. 250 мг № 50

59,15

Урсофальк капс. 250 мг № 50 (Dr. Falk, Германия)

136,71

Урсосан капс. 250 мг № 50 (PRO.MED.CS Praha, Чешская Республика)

75,08

*По данным справочно-поисковой системы «Лекарственные средства» ООО «МОРИОН» с 1 по 12 марта 2004 г.

Оправдано ли столь длительное лечение? Можно с уверенностью утверждать, что да — ведь эффективность литолитической терапии оказывается достаточно высокой и полного растворения камней удается достичь в 60–70% случаев (Лейшнер У., 2001).

…И ПОЗАБОТИТЬСЯ О ПЕЧЕНИ

Однако сфера применения УРСОХОЛА не ограничивается исключительно ЖКБ. Помимо способности растворять холестериновые камни, этому препарату присущ целый ряд других эффектов: мембраностабилизирующий, гепатопротекторный, желчегонный и иммуномодулирущий. Урсодезоксихолевая кислота встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает печеночную клетку от повреждающих факторов. Кроме того, она индуцирует образование желчи, богатой бикарбонатами, что способствует увеличению ее пассажа и стимулирует выведение токсических желчных кислот через кишечник. Поэтому УРСОХОЛ показан больным с заболеваниями печени, особенно при наличии холестатического синдрома. Эффективность и безопасность применения этого препарата была подтверждена в ходе открытого исследования, проведенного в 2003 г. на кафедре гастроэнтерологии и диетотерапии Киевской медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика. В исследовании приняли участие 60 пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом хронического гепатита с холестатическим синдромом различного генеза: алкогольный, токсический, вирусный гепатит, гепатит смешанной этиологии. При поступлении они жаловались на общую слабость, снижение работоспособности, нарушение сна, раздражительность, головную боль, лабильность настроения, кожный зуд, чувство тяжести в правом подреберье, дискомфорт в эпигастральной области. При объективном обследовании у всех больных отмечали желтушность склер и видимых слизистых оболочек, а также увеличение печени.

Все пациенты были распределены на 2 группы (основная и контрольная) по 30 человек в каждой, сопоставимые по возрасту, полу и длительности заболевания. Пациентам основной группы назначали препарат УРСОХОЛ по 1 капсуле (250 мг) 3 раза в сутки в течение 30 дней, контрольной — по аналогичной схеме референтный препарат — Урсофальк производства компании Dr. Falk (Германия). Сопутствующее лечение включало диетотерапию, дезинтоксикационную терапию, витаминные и ферментные препараты. До начала и после завершения курса лечения всем пациентам проводили объективное обследование, клинические исследования крови и мочи, биохимический анализ крови, УЗИ желчного пузыря.

Через 30 дней приема УРСОХОЛА у пациентов основной группы отмечали выраженную позитивную динамику клинических проявлений заболевания. Аналогичные показатели наблюдались и у пациентов контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Динамика клинических проявлений заболевания

Жалобы

Основная группа (n=30)

Контрольная группа (n=30)

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Слабость, утомляемость

30 (100%)

7 (23,3%)

30 (100%)

8 (26,7%)

Нарушение сна

30 (100%)

9 (30%)

30 (100%)

6 (20%)

Раздражительность

30 (100%)

10 (33%)

30 (100%)

9 (30%)

Горечь, сухость во рту по утрам

22 (73,3%)

7 (23,3%)

25 (83,3%)

4 (13,3%)

Желтушность склер

30 (100%)

5 (16,7%)

30 (100%)

3 (10%)

Тяжесть, дискомфорт в правом подреберье

30 (100%)

7 (23,3%)

30 (100%)

4 (13,3%)

Увеличение печени

30 (100%)

9 (30%)

30 (100%)

7 (23,3%)

Результаты биохимического исследования крови после лечения свидетельствовали об уменьшении выраженности цитолитического (нормализация АлАТ, АсАТ), мезенхимально-воспалительного (снижение показателей тимоловой пробы) и холестатического синдромов (снижение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, холестерина) в связи с приемом УРСОХОЛА. По данным УЗИ у больных основной группы после проведенного лечения отмечено уменьшение размеров желчного пузыря, исчезновение «замазки» в его просвете, что свидетельствовало о снижении интенсивности воспаления в желчевыводящих путях. У больных контрольной группы были выявлены аналогичные положительные изменения.

Побочных явлений в процессе лечения не отмечено, что позволило определить переносимость препарата как хорошую. Оценку эффективности лечения проводили на основании уменьшения субъективных жалоб больного и выраженности объективных признаков заболевания, а также динамики биохимического исследования крови и желчи. Согласно этим критериям УРСОХОЛ оказался эффективным у всех пациентов: высокая эффективность отмечена у 18 (60%), умеренная — у 12 (40%).

Таким образом, результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости препарата УРСОХОЛ, что позволяет рекомендовать его для широкого применения как в стационаре, так и в амбулаторной практике. 

Елена Барсукова

 

Профилактика желчнокаменной болезни — ГУЗ ТО Тульская областная клиническая больница

Желчнокаменная болезнь – заболевание, характеризующееся расстройством синтеза и циркуляции желчи в гепатобилиарной системе в результате нарушения холестеринового или билирубинового обменов, вследствие чего формируются камни (конкременты) в желчных протоках и желчном пузыре. Желчнокаменная болезнь опасна развитием тяжелых осложнений, имеющих высокую вероятность летального исхода.

Факторами риска развития желчнокаменной болезни являются: пожилой и старческий возраст, прием медикаментов, вмешивающихся в обмен холестерина и билирубина, генетические факторы, нарушения питания (ожирение, резкое похудание, голодание, повышенный уровень холестерина и высокоплотных липопротеидов крови, гипертриглицеринемия), множественные беременности, обменные заболевания, заболевания органов желудочно-кишечного тракта, постоперационные состояния (после резекции желудка, стволовой вагоэктомии).

Желчекаменная болезнь намного чаще развивается у женщин.

Причины образования камней.

В случае нарушения количественного соотношения компонентов желчи в организме происходит формирование твердых образований (хлопьев), которые с течением заболевания разрастаются и сливаются в камни. Наиболее часто встречается холелитиаз при нарушенном обмене холестерина (избыточном его содержании в желчи). Перенасыщенная холестерином желчь называется литогенной.

Избыток холестерина образуется вследствие следующих факторов:

  • при ожирении и употреблении большого количества холестеринсодержащих продуктов;
  • при снижении количества желчных кислот, поступающих в желчь;
  • при снижении количества фосфолипидов, которые подобно желчным кислотам не дают холестерину и билирубину переходить в твердое состояние и оседать;
  • при застойных явлениях в системе циркуляции желчи (сгущение желчи вследствие всасывания в желчном пузыре воды и желчных кислот).

Застой желчи в свою очередь может иметь механический и функциональный характер. При механическом застое имеет место препятствие оттоку желчи из пузыря. Функциональные нарушения связаны с расстройством моторики желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Также к развитию желчнокаменной болезни могут вести инфекции, воспаления органов билиарной системы, аллергические реакции, аутоиммунные состояния.

Клинические проявления ЖКБ.

Характерный болевой симптом при ЖКБ – желчная или печеночная колика – выраженная острая внезапно возникающая боль под правым ребром режущего, колющего характера. Через пару часов боль окончательно концентрируется в области проекции желчного пузыря. Может иррадиировать в спину, под правую лопатку, в шею, в правое плечо. Иногда иррадиация в область сердца может вызвать стенокардию.

Боль чаще всего возникает после употребления острых, пряных, жареных, жирных продуктов, алкоголя, стресса, тяжелой физической нагрузки, продолжительной работы в наклонном положении. Причины развития болевого синдрома – спазм мускулатуры желчного пузыря и протоков как рефлекторный ответ на раздражение стенки конкрементами и в результате перерастяжения пузыря избытком желчи при наличии обтурации в желчевыводящих путях.

В зависимости от выраженности интоксикации наблюдается повышение температуры от субфебрильных цифр до выраженной лихорадки. При закупорке конкрементом общего желчного протока и непроходимости его наблюдается обтурационная желтуха и обесцвечивание кала.

Осложнения желчнокаменной болезни.

Наиболее частым осложнением ЖКБ является воспаление желчного пузыря (острое и хроническое) и обтурация желчевыводящих путей конкрементом. Закупорка просвета желчных путей в поджелудочной железе может вызвать острый билиарный панкреатит. Также частым осложнением желчнокаменной болезни является воспаление желчевыводящих протоков – холангит.

Лечение желчнокаменной болезни.

Если развивается острый или хронический калькулезный холецистит, показано удаление желчного пузыря, как источника камнеобразования. Оперативное вмешательство (холецистотомия) полостное или лапароскопическое в зависимости от состояния организма, патологических изменений в стенках пузыря и окружающих тканях, размеров конкрементов.

Существуют методики растворения конкрементов с помощью препаратов урсодезоксихолиевой и хенодезоксихолиевой кислот, но такого рода терапия не приводит к излечению от желчнокаменной болезни и со временем возможно образование новых камней. Прием препаратов, усиливающих секрецию желчи при наличии в пузыре конкрементов, противопоказан.

Прогноз и профилактика при ЖКБ.

Профилактика желчекаменной болезни заключается в избегании факторов, способствующих повышенной холестеринемии и билирубинемии, застою желчи. Сбалансированное питание, нормализация массы тела, активный образ жизни с регулярными физическими нагрузками позволяют избежать обменных нарушений, а своевременное выявление и лечение патологий билиарной системы (дискинезий, обтураций, воспалительных заболеваний) позволяет снизить вероятность стаза желчи и выпадения осадка в желчном пузыре. Особое внимание обмену холестерина и состоянию желчевыводящей системы необходимо уделять лицам, имеющим генетическую предрасположенность к камнеобразованию.

При наличии камней в желчном пузыре профилактикой приступов желчных колик будет соблюдение строгой диеты (исключение из рациона жирных, жареных продуктов, сдобы, кондитерских кремов, сладостей, алкоголя, газированных напитков и т. д.), нормализация массы тела, употребление достаточного количества жидкости. Для снижения вероятности движения конкрементов из желчного пузыря по протокам не рекомендована работа, связанная с продолжительным нахождением в наклонном положении.

Прогноз развития желчнокаменной болезни напрямую зависит от скорости образования камней, их величины и подвижности. В подавляющем количестве случаев присутствие камней в желчном пузыре ведет к развитию осложнений. При успешном хирургическом удалении желчного пузыря – излечение без выраженных последствий для качества жизни пациентов.

Нестероидные противовоспалительные средства при желчной колике

Актуальность

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как диклофенак, кеторолак, теноксикам, флурбипрофен и т.д., как правило, используются для облегчения боли при желчной колике.

Характеристика исследований

Мы провели поиск рандомизированных клинических исследований, в которых участвовали люди, испытывающие желчные колики, и сравнили НПВС с отсутствием вмешательства, плацебо или другими лекарствами.

Основные результаты

Мы включили в обзор 12 рандомизированных клинических испытаний с 828 участниками, из которых 416 получали НПВС и 412 получали плацебо, или спазмолитические препараты, или опиоиды. Учитывая широкую распространенность возникновения желчных колик, эти числа испытаний и участников являются недостаточными. В этих испытаниях были слабо представленыпожилые участники и участники с сопутствующими заболеваниями. Двадцать четыре процента участников были мужчины. Возраст участников колебался от 18 до 86 лет. Все люди были госпитализированы в отделение неотложной помощи с острой желчной коликой (болью). Смертности не было. Ни в одном из включенных исследований не сообщили о качестве жизни. Мы обнаружили, что НПВС значительно уменьшают билиарную боль (боль при желчной колике) по сравнению с плацебо и спазмолитическими лекарствами. НПВС также значительно уменьшили риск осложнений, связанных с холестазом — застоем желчи (например, острый холецистит, острый панкреатит, желтуха, холангит), по сравнению с плацебо и спазмолитическими препаратами. В одном исследовании сравнили НПВС с опиоидами и сообщили об осложнениях: авторы не нашли каких-либо значимых различий между вариантами лечения.

Ни в одном из исследований не сообщалось о серьезных неблагоприятных событиях. В семи из 12 испытаний сообщили о незначительных неблагоприятных явлениях; в двух из восьми исследований нежелательных явлений не наблюдалось, и незначительные события были зарегистрированы в оставшихся пяти исследованиях.

Мы нашли одно продолжающееся рандомизированное клиническое испытание, направленное на оценку обезболивающего эффекта внутривенного введения ибупрофена при желчной колики.

Финансирование

Испытания оказались свободными от спонсорства фармацевтической промышленности или иного вида поддержки коммерческими организациями, которые могут манипулировать дизайном клинического испытания, его проведением, результатами или выводами.

Качество доказательств

Качество доказательств в соответствии с критериями GRADE (система, разработанная для классификации / ранжирования доказательств и рекомендаций в здравоохранении) была средним для сравнения НПВС с плацебо по исходу — отсутствие облегчения боли; и качество было низким или очень низким для других исходов и сравнений.

Только одно из 12 испытаний имело низкий риск смещения, в соответствии с предопределенными разделами (доменами) оценки «Риска смещения».

Результаты настоящего систематического обзора с мета-анализом позволяют предположить, что НПВС могут быть использованы для облегчения боли, но дальнейшие рандомизированные клинические испытания являются оправданными, и НПВС следует использовать с осторожностью в некоторых группах пациентов, таких как пожилые люди и люди с сопутствующими заболеваниями.

Лечение желчекаменной болезни (ЖКБ)

Лечение желчнокаменной болезни и ее осложнений являются приоритетным направлением лечебной и научной деятельности нашего отделения и кафедры военно-морской хирургии. Наши сотрудники ведут научную деятельность по исследованию проблемы желчнокаменной болезни, а также по дифференциальной тактике лечения.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ, син. холелитиаз) – хроническое заболевание с генетической предрасположенностью, при котором наблюдается образование камней в желчных путях.

Факторы развития

Ожирение, метаболический синдром. Происходит увеличение секреции холестерина в желчь, снижение моторики желчного пузыря из-за снижения к пищеварительному гормону- холецистокинину.

  • Сахарный диабет II типа
  • Похудание на фоне низкокалорийной, особенно очень низкокалорийной диеты (≤800 ккал в сутки
  • Прием препаратов эстрогенов
  • Снижение моторики желчного пузыря и образование билиарного сладжа
  • Голодание
  • Беременность
  • Высококалорийное питание с высоким содержанием углеводов.

Основные клинические проявления

Желчная колика -самое частое и характерное проявление ЖКБ. Причиной развития колики служит вклинение камня в шейку желчного пузыря или его попадание в пузырный проток или холедох. Чаще всего она развивается через 1-1.5 часа после употребления жирной, жареной пищи или непривычно большого объема пищи после длительного ограничения.

Боль часто сопровождается тошнотой, рвотой, горечью во рту, а также нарушениями стула.

Осложнение желчнокаменной болезни также может сопровождаться симптомами развивающейся механической желтухи ( желтушность кожного покрова, склер и слизистых, кожный зуб, лихорадка).

Диагностика

УЗИ печени и желчных путей (УЗИ) – метод выбора в диагностике ЖКБ в силу высокой чувствительности в выявлении камней ЖП, безопасности и широкой доступности.

Чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ) представляет собой альтернативный метод контрастирования билиарного дерева в случаях, когда другие способы (МР-ХПГ, ЭРХГ) не применимы.

Эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ) – инвазивный метод, в процессе которого проводится канюлирование большого сосочка с контрастированием холедоха.

Магнитнорезонасная холангиопанкреатография (МР-ХПГ) обладает высокой диагностической ценностью в распознавании холедохолитиаза (порядка 90- 95%), однако камни размером <3 мм могут не обнаруживаться.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндоУЗИ) панкреато-билиарной зоны обладает даже несколько более высокой диагностической ценностью в распознавании холедохолитиаза (порядка 98%), чем МР-ХПГ, так как позволяет выявлять очень мелкие камни, сладж, стриктуры терминальной части холедоха.

Билиосцинтиграфия — радиоизотопное исследование с 99mTc меченными иминодиуксусными кислотами (HIDA, DIDA, DISIDA и др.) основана на быстром захвате из крови радиофармпрепарата, введенного в высокой концентрации, и его экскреции в желчь.

Лечение

Ведущие сотрудники как нашего отделения, так и кафедры военно-морской хирургии осуществляют лечение желчнокаменной болезни.

Выполняются реконструктивные операции на желчных протоках.

Лапароскопическая холецистэктомия.

Выполняется чрежкожная чрезпеченочная холангиостомия (ЧЧХС).

Холелитолитические лекарственные препараты, тормозящие образование желчных конкрементов и облегчающие их выведение с желчью — Справочник лекарств

Холелитолитические препараты (холелитолитики) – это группа лекарственных средств, которые способны растворять желчные камни и используются для лечения желчнокаменной болезни.

К факторам, провоцирующим образование желчных камней, относят: избыточный вес (ожирение), низкую физическую активность (гиподинамию), употребление в больших количествах жирной пищи, красного мяса, длительную голодовку, воспалительные заболевания печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей, сахарный диабет, прием гормональных контрацептивов, препаратов женских половых гормонов и т.д.

Показания к применению

Холелитолитические препараты используют в лечении состояний, которые сопровождаются образованием желчных камней: желчнокаменной болезни и калькулезного холецистита.

Кроме того, холелитолитические средства применяют при различных нарушениях функции печеночно-желчной системы: холангитах (воспалении желчевыводящих протоков), билиарном циррозе печени, гепатитах, которые сопровождаются застоем желчи (холестазом), дискинезии желчевыводящих путей, атрезии (врожденном нарушении проходимости) желчевыводящих путей, обратном забросе желчи в желудок и пищевод – билиарном рефлюкс-гастрите и билиарном рефлюкс-эзофагите.

Холелитолитики дополнительно назначают в комплексной терапии алкогольной болезни печени, а также для профилактики негативного влияния на печень при лечении противоопухолевыми, противовирусными препаратами, антибиотиками, гормональными препаратами (в том числе при использовании гормональных контрацептивов).

Фармакологическое действие

Холелитолитические препараты стабилизируют жидкое состояние желчи, препятствуют выпадению осадок растворенных в желчи кристаллов холестерина и образованию желчных камней. Помимо этого, холелитолитики способны растворять уже образовавшиеся желчные камни.

Также холелитолитические средства обладают гепатопротекторным эффектом – защищают клетки печени (гепатоциты) от негативного влияния неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, оказывают мембраностабилизирующее действие.

Классификация холелитолитических препаратов

К холелитолитикам относят препараты желчных кислот (хенопрепараты) – урсодезоксихолевую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту .

Основы лечения желчнокаменной болезни

Лечение желчнокаменной болезни должно быть комплексным. Особое внимание принадлежит богатой растительной клетчаткой (овощи, фрукты) диете с исключением из рациона высококалорийной, жирной пищи. Важно принимать пищу регулярно – по часам, в одно и то же время. Кроме того, пациенту с желчнокаменной болезнью настоятельно рекомендуются регулярные умеренные физические нагрузки (ходьба, аэробика, плавание).

Препараты холелитолитиков применяют обычно профилактически или в случае бессимптомной желчнокаменной болезни (без желчной колики, желтухи) при так называемых «плавающих» (не спаянных со стенкой желчного пузыря или желчевыводящих протоков) камней небольшого калибра – 5-10 мм в диаметре, наполняющих желчный пузырь не более чем на половину.

Препараты холелитолитиков эффективно растворяют только относительно «свежие» желчные камни – которым не более 2-3 лет.

Урсодезоксихолевую кислоту назначают обычно однократно на ночь, реже – 2 раза в день, в обед и на ночь. Курс лечения длительный, составляет от 6 месяцев до 2 лет. Выраженный фармакологический эффект препаратов урсодезоксихолевой кислоты наблюдается через полтора-два года регулярного их приема.

После курса лечения холелитолитическими препаратами пациенту необходимо минимум раз в полгода делать УЗИ желчного пузыря и желчевыводящих путей на случай появления новых камней. Если камни при обследовании обнаруживаются, курс лечения холелитолитиками повторяют.

Особенности лечения желчнокаменной болезни

В случае полной закупорки желчевыводящего протока камнем, спаянных со стенками пузыря или протоков камней, более чем наполовину забитом камнями желчном пузыре, развития желтухи пациенту с желчнокаменной болезнью назначают хирургическое лечение по удалению заполненного камнями желчного пузыря – холецистэктомию.

Частым осложнением желчнокаменной болезни является желчная колика. Она возникает при движении мелких камней, попадании их из желчного пузыря в желчевыводящие протоки. Сопровождается желчная колика острой болью в животе, обычно после употребления жирной пищи.

В случае развития желчной колики рекомендуют прием обезболивающих препаратов (анальгетиков): парацетамола, диклофенака, кетопрофена, а при особо сильной боли – наркотического анальгетика бупренорфина. Кроме того, пациенту назначают препараты спазмолитиков (папаверин, дротаверин, гиосцин) – для расслабления желчевыводящих путей и облегчения выхода мелких камешков в просвет кишечника.

Камни в желчном пузыре — Сиюхов Руслан Шумафович

Камни в желчном пузыре одно из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Желчнокаменная болезнь хроническое заболевание характеризующиеся образованием камней в печеночных желчных протоках, чаще всего в желчном пузыре, но иногда и в общем желчном протоке.

Последние десятилетия происходит лавинообразное увеличение частоты выявления камней желчного пузыря. По разным данным заболеваемость желчнокаменной болезнью в России за последние 25 лет выросла в 2,8 раза, но еще более тревожный факт — это учащение выявление камней желчного протока у молодых людей в возрасте 16 — 35 лет. В этой группе частота выявления камней желчного пузыря составляет 16%. Желчнокаменная болезнь чаще встречается у женщин, особенно после беременности.

Причины образования камней желчного пузыря и желчнокаменной болезни.

На сегодняшний день точная причина возникновения камней желчного пузыря у конкретного человека выявить невозможно. Но известны факторы, способствующие развитию желчнокаменной болезни.

Это высокое содержание холестерина в организме. В этом случае содержание последнего в желчи значительно увеличивается, и он начинает выпадать в осадок в полости желчного пузыря с формированием камней.

Ожирение приводит к нарушению липидного обмена, вследствие которого образуются камни в желчном пузыре.

Заболевания печени — хронические гепатиты, жировой гепатоз и другие заболевания.

Заболевания приводящие к нарушению выведения желчи в двенадцатиперстную кишку, например язвенная болезнь ДПК.

Способствовать образованию камней в желчном пузыре может прием оральных контрацептивов.

Также к образованию камней может привести не рациональная диета с длительными периодами голодания и чрезмерное употребление алкоголя.

Симптомы образования камней в желчном пузыре.

Сразу нужно отметить, что порядка семидесяти процентов людей, имеющих камни в желчном пузыре, никак их не ощущают. У остальных пациентов на фоне желчнокаменной болезни появляются определенные жалобы.

Наиболее часто это боли в правом подреберье сразу после еды, усиливающиеся в случае употребления жирной, жареной пищи.

Камни желчного пузыря часто сопровождаются диспесией, горечью во рту, тошнотой, тяжестью в эпигастрии. При погрешностях в диете боли могут стать очень интенсивными, иногда нестерпимыми. Связано это с вклинением камней в шейку желчного пузыря или проникновение их в общий желчный проток (холедох). Боли в правом подреберье с присоединившейся высокой температурой при наличии камней в желчном пузыре, говорит об обострении желчнокаменной болезни. Опасным осложнение желчнокаменной болезни является миграция камней желчного пузыря в общий проток. Это состояние вызывает желтуху. Желтуха появляется после сильных болей, при этом моча приобретает цвет темного пива, а кал обесцвечивается. Такое состояние требует экстренной медицинской помощи, впрочем, как и острые боли в правом подреберье.

Диагностика камней в желчном пузыре.

Если говорить о неосложненной желчнокаменной болезни, то подавляющем большинстве случаев для выявления камней в желчном пузыре, достаточно выполнить УЗИ. Во время исследования можно выявить размер камней, состояние стенки желчного пузыря на наличие воспаления, и окружающих органов. Если у пациента есть боли в животе, необходимо выполнить гастроскопию, так как боли могут быть вызваны заболеванием желудка или двенадцатиперстной. При осложнениях выполняют дополнительные исследования, но об этом я напишу в отдельной статье.

Консервативное лечение желчнокаменной болезни.

Самый частый вопрос пациентов с камнями в желчном пузыре, можно ли обойтись без операции. Да в некоторых случаях можно. Давайте разберемся какие препараты применяют при лечение желчнокаменной болезни, а какие строго противопоказаны, и начнем с последних.

При желчнокаменной болезни категорически запрещены желчегонные препараты, а также любые народные средства и методы для “выведения камней”. Не представляете как часто в экстренном приемном покое хирурги слышат, что “решила почистить печень и выгнать камешки, по бабушкину рецепту и вот я тут”. Дело в том, что любые желчегонные препараты будь они заводского производства или сборы трав, вызывают усиленное выделение желчи, в этой ситуации очень высокий риск, что камни из желчного пузыря попадут в общий желчный проток и могут вызвать серьезные осложнения в том числе и летальный исход. Поэтому запоминаем, что при наличии камней в желчном пузыре, прием желчегонных препаратов опасен для жизни.

В лечение желчнокаменной болезни применяют так называемые холеретики. Это препараты, делающие желчь более жидкой, снижая концентрацию желчных кислот, благодаря чему могут растворять некоторые желчные камни. Названий этих препаратов сотня, но нужно знать только действующее вещество, это урсодезоксихолевая кислота. Дозировка препарата зависит от веса пациента, принимать можно только под контролем врача.

Все остальные препараты, используемые при наличии камней в желчном пузыре, являются симптоматическими. При болях принимают спазмолитики, дротаверин, платифиллин, дюспаталин. Принимать эти препараты можно только в соответствии с инструкцией, не допуская превышения суточной дозы.

Также пациентам с желчными камнями в период обострения рекомендуют принимать ферментные препараты (креон, мезим-форте, панкреатин и др.). Главное нужно помнить, что самолечение при желчнокаменной болезни недопустимо.

Хирургическое лечение желчнокаменной болезни

Если консервативная терапия не имела эффекта, приходиться прибегать к хирургическому лечению. Сразу хочу ответить на самый популярный вопрос, камни в желчном пузыре не дробят, потому что это тяжело сделать технически, и потому что высок риск осложнений в случае прохождения мелких осколков камней по общему желчному протоку. Также не выполняется операция по удалению желчных камней, в связи с тем, что последние образуются вновь. Золотым стандартом хирургического лечения желчнокаменной болезни. является лапароскопическая холецистэктомия. Суть этой операции в том, что через 4 прокола вводится видеокамера и инструменты и удаляется желчный пузырь.

Показанием к хирургическому лечению желчнокаменной болезни являются:

  • Наличие приступов болей, вызванных желчнокаменной болезни
  • наличие множества мелких камней в желчном пузыре
  • отключенный желчный пузырь
  • наличие в анамнезе приступов желчной колики с развитием желтухи
  • обострение желчнокаменной болезни

При наличие одиночных или нескольких камней в желчном пузыре, размерами больше 1 см, при отсутствии жалоб, не являются абсолютным показанием к удалению желчного пузыря. В таком случае можно отказаться от оперативного лечения и попробовать консервативную терапию.

Ближайшее время я напишу отдельную статью про удаление желчного пузыря, а пока вы можете позвонить мне, или написать, и задать все интересующие вопросы.

Автор к.м.н. Сиюхов Р.Ш.

Современный подход к желчнокаменной болезни

Интервью с хирургом, д.м.н. Андреем Леонидовичем Андреевым и гастроэнтерологом, к.м.н. Анной Всеволодовной Герасимовой.





Желчнокаменная болезнь относится к числу наиболее распространенных заболеваний современности, при том, что эффективно бороться с этим недугом медицина научилась еще в позапрошлом веке путем удаления «виновника всех бед» – желчного пузыря. На этом тему можно было бы закрыть, если бы не большое количество заблуждений вокруг желчнокаменной болезни (ЖКБ), которыми любителей «самолечения» сегодня активно подпитывает Интернет. Детально разобраться в этом вопросе «Формуле здоровья» помогли специалисты клиники «Скандинавия» – хирург, д.м.н. Андрей Леонидович Андреев и гастроэнтеролог Анна Всеволодовна Герасимова.

Как и в случае других «болезней цивилизации» процент страдающих от желчнокаменной болезни с годами только увеличивается…. Всему виной пресловутый фаст-фуд и малоподвижный образ жизни?

А.В. Болезнь молодеет, но современная медицина на первое место все-таки ставит генетическую предрасположенность – если желчнокаменная болезнь была у матери, то, почти наверняка, ею заболеет и дочь. Имеют значение гормональные сбои, резкое похудание или поздняя беременность…. Все это, по большей части, стрессовые нарушения, поэтому не существует и методов эффективной профилактики заболевания.

На начальном этапе желчнокаменная болезнь протекает бессимптомно. Какие методы ее диагностики существуют?

А.Л. Основной и широкодоступный метод – это УЗИ брюшной полости, которое каждому человеку рекомендуется делать раз в 2-3 года. Для проведения таких обследований в клинике «Скандинавия» сегодня установлены аппараты премиум-класса. Но бывают ситуации, когда камни видны плохо – они либо слишком мелкие, либо УЗИ-негативные по своему составу. При неясной клинической картине выполняется исследование на аппарате МРТ, запрограммированном на выявление желчнокаменной болезни.

Поверхностное знакомство с методами лечения ЖКБ рисует такую картину: наряду с традиционной практикой удаления желчного пузыря в ходу различные «альтернативные» методы растворения камней без хирургического вмешательства…

А.Л. Масса заблуждений на эту тему остается и в традиционной медицине. К примеру, только в нашей стране гастроэнтерологи до сих пор назначают пациентам с камнями препарат Урсофальк (Урсосан). Хотя, даже в его аннотации сказано, что для лечения желчнокаменной болезни и хроническом панкреатите этот медикамент применять нельзя. Да, он действительно растворяет камни, и человек на время забывает про желчнокаменную болезнь. Но, когда камни образуются снова и опускаются в желчные протоки, болезнь может вернуться в самом худшем виде и спровоцировать проблемы с поджелудочной железой.

 

А.В. Существует понятие холестероз желчного пузыря, когда камней еще нет, но весь пузырь уже «выстлан» холестероловыми наслоениями. Эти образования можно растворить без операции. Если этого не сделать, то следующий шаг – желчнокаменная болезнь.


Как выглядит сама операция по удалению желчного пузыря? Насколько она травматична?

А.Л. Опыт традиционной хирургии движется в сторону уменьшения травматичности. Сегодня мы пришли к «золотому стандарту»: вся операция проводится с помощью трех разрезов – 10 мм в области пупка и по 5 мм в зоне мечевидного отростка грудины, и в правом подреберье. Желчный пузырь помещается в контейнер, внутри которого дробятся камни, а затем все удаляется через пупок. Своим пациентам мы делаем косметические швы современными рассасывающимися нитями, поэтому операция не оставляет на теле абсолютно никаких следов.

Сколько времени требует хирургическое вмешательство?

А.Л. Стандартная операция проводится в день обращения и занимает 15-20 минут. Однако, если существует вероятность наличия камней в желчных протоках, мы проводим дополнительное исследование – пускаем контрастное вещество, и на рентгеновском аппарате смотрим, как желчь поступает в кишку. В случае положительного результата мы гарантируем пациенту, что полностью вылечили его от желчнокаменной болезни, и больше она не вернется.

Сколько длится послеоперационный период?

А.Л. Как правило, пациенты выписываются уже на следующий день. Потом приходят на контрольный осмотр через 6-7 дней. С первого дня можно пить, а на следующий день — принимать пищу. К работе и активным физическим нагрузкам пациент может приступить уже через неделю, а соблюдение предписаний по питанию в течение месяца после операции дает возможность полностью адаптироваться к отсутствию желчного пузыря.

Правда ли, что жизнь без этого органа абсолютно такая же, как и с ним?

А.В. Абсолютно. Более того, строгие ограничения в питании и режиме, которые предписывают пациенту на время ЖКБ, уходят вместе с удалением желчного пузыря. Но, важно провести операцию вовремя – если у пациента уже сформировалось заболевание поджелудочной железы (как следствие нарушения работы всей желчевыводящей системы), то хронических болей и ограничений в питании будет уже не избежать.

А.Л. У взрослого человека, в отличие от ребенка, желчный пузырь физиологической роли не играет, точно так же, как и аппендикс. Повторюсь, что если кто-то думает, что можно убрать камни и на этом желчнокаменная болезнь отступит, то, это заблуждение, потому что сам орган со временем превращается в патологический «мусорный мешок». На моем счету уже более 12 000 операций, многие из которых я делал своим родственникам и знакомым. И все они, не соблюдая никакой диеты, через некоторое время и вовсе забывали о том, что им была сделана операция.

Записаться на прием к специалисту можно по телефону или через онлайн запись.

Дата публикации: 05.02.16

Лечение желчнокаменной болезни | Johns Hopkins Medicine

При появлении симптоматических камней в желчном пузыре существует несколько вариантов лечения. Ваш точный курс лечения будет зависеть от ваших симптомов и характеристик желчных камней. Цель лечения — облегчить симптомы и предотвратить развитие осложнений. Лечение камней в желчном пузыре включает:

  • Лекарство
  • Хирургия
  • Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия
  • Чрескожная терапия
  • Эндоскопическое стентирование желчного пузыря
  • Лечение осложнений, связанных с камнями в желчном пузыре

Лечение желчнокаменной болезни: лекарства

Существует несколько лекарств от симптоматических камней в желчном пузыре, предназначенных для:

  • Препятствует развитию желчных камней в желчном пузыре
  • Растворить камни

Эти лекарства могут применяться только у пациентов с небольшими некальцифицированными холестериновыми камнями и у которых желчный пузырь функционирует нормально.Терапия длится от шести до 12 месяцев. Есть шанс, что камни в желчном пузыре вернутся в течение пяти лет.

Лечение желчнокаменной болезни: хирургия

Холецистэктомия — это операция по удалению желчного пузыря. Это единственный вариант лечения симптоматических камней в желчном пузыре. Лапароскопическая холецистэктомия — наиболее распространенная процедура вместо традиционной открытой процедуры. Во время лапароскопической холецистэктомии ваш хирург:

  • Делает несколько маленьких разрезов на животе вместо одного большого
  • Вставляет миниатюрную видеокамеру и лапароскопические инструменты в разрез
  • Удаляет желчный пузырь и закрывает разрезы швами

Преимущества лапароскопической процедуры включают:

  • Меньше боли
  • Более короткое пребывание в больнице
  • Более быстрое возвращение к нормальной деятельности

Иногда хирург начинает операцию, используя лапароскопический доступ, но затем переключается на открытый доступ из-за рубцов, инфекции или других осложнений.Независимо от того, какой подход использует ваш врач, он или она всегда думают о вашем наилучшем результате.

Лечение желчнокаменной болезни: экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия

Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (ЭУВЛ) — это нехирургическая альтернатива лечению камней в желчном пузыре. Вы можете получать это лечение, если желчный пузырь функционирует нормально, а камни маленькие.

Анестезия для ДУВЛ не требуется, процедура может проводиться амбулаторно. В этом методе используются звуковые волны высокой энергии для создания ударных волн.Ударные волны достаточно сильны, чтобы сломать и разрушить желчные камни.

Пациенты, которым нельзя пройти операцию, могут быть хорошими кандидатами на ДУВЛ.

Лечение желчнокаменной болезни: чрескожная терапия

У некоторых пациентов из группы высокого риска хирургическое вмешательство может быть слишком опасным. Может использоваться чрескожный (через кожу) подход к лечению. Во время этой процедуры ваш врач открывает желчный пузырь, расширяет тракт и удаляет все желчные камни с помощью устройства, называемого холецистоскопом.

Другой чрескожный метод называется контактной растворяющей терапией. Во время этой процедуры в желчный пузырь вводится катетер, а растворитель вводится непосредственно в желчный пузырь. Растворитель растворяет холестериновые камни.

Лечение заболеваний желчного пузыря: эндоскопическое стентирование желчного пузыря

Эндоскопическое стентирование желчного пузыря — еще один нехирургический метод лечения желчных камней. Это полезно при лечении пациентов из группы высокого риска, которые не могут перенести операцию, обычно из-за болезни.Во время этой процедуры ваш врач выполняет ERCP и вставляет стент из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку. Стент снимает симптомы и осложнения со стороны желчевыводящих путей.

Лечение осложнений при заболеваниях желчного пузыря

У пациентов с заболеванием желчного пузыря могут возникнуть определенные осложнения. Ваш врач обсудит с вами риски осложнений.

  • Острый холецистит: это наиболее частое осложнение, которое возникает, когда желчный камень попадает в пузырный проток.Затем желчь задерживается в желчном пузыре, вызывая повреждение и воспаление. Обычно лучшим лечением является холецистэктомия (удаление желчного пузыря).
  • Холедохолитиаз: Это происходит, когда желчные камни перемещаются в общий желчный проток, а не в желчный пузырь. Холедохолитиаз может вызвать опасные для жизни состояния. ERCP может быть проведена для диагностики и лечения этих желчных камней.

Менее распространенные осложнения включают:

  • Холецистоэнтерические свищи, которые образуются при эрозии большого камня через желчный пузырь в кишечник.Лечение включает холецистэктомию и резекцию кишечника.
  • Синдром Мириззи является результатом закупорки желчными камнями пузырного протока, сдавливания общего желчного протока и возникновения воспаления. ERCP используется для диагностики и лечения.
  • Фарфоровый желчный пузырь возникает, когда стенка желчного пузыря кальцинируется (затвердевает), обычно из-за желчных камней. Это может привести к раку желчного пузыря, поэтому рекомендуется его удаление.

Использование статинов и риск желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией | Кардиология | JAMA

Контекст Желчнокаменная болезнь является основной причиной заболеваемости в западных странах и несет тяжелое экономическое бремя.Статины снижают биосинтез холестерина в печени и, следовательно, могут снизить риск образования холестериновых камней в желчном пузыре за счет снижения концентрации холестерина в желчи. Данных об этой ассоциации у людей немного.

Цель Изучить связь между применением статинов, фибратов или других гиполипидемических средств и риском развития желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией.

Дизайн, условия и участники Анализ случай-контроль с использованием британской базы данных исследований общей практики.Пациенты, перенесшие инцидент в период с 1994 по 2008 год, и 4 контрольных пациента на каждого пациента были идентифицированы и сопоставлены по возрасту, полу, общей практике, календарному времени и годам истории в базе данных. Исследуемая популяция составляла 76% женщин, а средний возраст (SD) на дату составления индекса составлял 53,4 (15,0) года. Условная логистическая регрессия использовалась для оценки отношения шансов (OR) развития камней в желчном пузыре с последующей холецистэктомией в отношении воздействия гиполипидемических средств, стратифицированного по времени и продолжительности воздействия.OR и 95% доверительные интервалы (ДИ) были скорректированы для курения, индекса массы тела, ишемической болезни сердца, инсульта и использования эстрогенов.

Основной показатель результата Скорректированный OR (AOR) для развития желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией в зависимости от воздействия гиполипидемических средств.

Результаты Всего было идентифицировано 27 035 пациентов с холецистэктомией и 106 531 подобранный контроль, включая 2396 пациентов и 8868 контрольных пациентов, принимавших статины.По сравнению с неиспользованием, текущее использование статинов (последний рецепт был зарегистрирован в течение 90 дней до первой диагностики заболевания) составлял 1,0% для пациентов и 0,8% для контрольной группы (AOR, 1,10; 95% ДИ, 0,95-1,27) для пациентов от 1 до 4 рецепта; 2,6% против 2,4% (AOR, 0,85; 95% ДИ, 0,77–0,93) для 5–19 рецептов и 3,2% против 3,7% (AOR, 0,64; 95% ДИ, 0,59–0,70) для 20 или более рецептов. ЗО для текущего использования статинов, определяемых как 20 или более назначений, были одинаковыми (около 0,6) по возрасту, полу и категориям индекса массы тела, а также по классу статинов.

Заключение Длительное применение статинов было связано со снижением риска образования желчных камней с последующей холецистэктомией.

Приблизительно от 10% до 20% взрослых белых людей в развитых странах имеют камни в желчном пузыре, а желчнокаменная болезнь является основной причиной желудочно-кишечных заболеваний и госпитализации в западных странах. 1 , 2 Колики и осложнения, такие как холецистит, холедохолитиаз или панкреатит, возникают у значительной части носителей желчных камней. 3 , 4 Желчнокаменная болезнь представляет собой серьезное бремя для систем здравоохранения во всем мире; ежегодно в США выполняется более 700 000 холецистэктомий. 5

Желчные камни классифицируются как холестериновые (80–90%) или пигментные (10–20%). Холестериновые камни образуются на основе перенасыщенной холестерином желчи, 3 , 5 , тогда как пигментные камни состоят в основном из полимеризованного билирубината кальция. 3 Факторы риска, такие как возраст, женский пол, ожирение, диета с высоким и высоким содержанием углеводов, использование эстроген-содержащих контрацептивов и эстрогеновая терапия в постменопаузе, предрасполагают к образованию холестериновых желчных камней. 1 , 3 -5

Статины снижают биосинтез холестерина в печени и могут, таким образом, уменьшать секрецию холестерина с желчью, 6 , следовательно, приводя к снижению концентрации холестерина в желчи. Исследования на животных показали положительное влияние статинов на предотвращение образования камней в желчном пузыре. 7 , 8 У людей некоторые авторы сообщили об уменьшении образования желчных камней, снижении содержания холестерина в желчи или растворении желчных камней, 9 -12 , тогда как другие не нашли доказательств такого эффекта. 13 -15 Авторы недавнего обсервационного исследования сообщили о незначительном снижении частоты холецистэктомии у женщин, получавших длительную терапию статинами по собственному заявлению. 16 Два небольших исследования показали противоречивые результаты; один не обнаружил связи между употреблением статинов и риском образования желчных камней, 17 , а другой сообщил о снижении риска с ограниченной статистической мощностью. 18

Фибраты влияют на метаболизм липидов, действуя в основном как синтетические лиганды рецептора α, активируемого пролифератором пероксисом. Активация рецептора α, активируемого пролифератором пероксисом, влияет на многочисленные метаболические пути, включая метаболизм глюкозы и липидов, снижая уровень триглицеридов плазмы и концентрацию глюкозы, а также повышая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. Исследования на людях показали, что кратковременное лечение фибратами связано со снижением синтеза желчных кислот и экскреции с желчью. 19 , 20 В рандомизированном контролируемом исследовании более высокая частота холецистэктомии была отмечена у пациентов, принимавших фибраты, 21 , а в другом исследовании сообщалось о более высокой распространенности камней в желчном пузыре у пациентов, принимавших фибраты. 17

Таким образом, доступные в настоящее время клинические исследования возможного влияния статинов на образование камней в желчном пузыре и риск холецистэктомии ограничены либо небольшим размером выборки, либо отсутствием долгосрочного наблюдения, либо ограничением пола, либо методологическими недостатками.Мы провели большое долгосрочное обсервационное исследование, чтобы изучить связь между применением статинов и риском развития случайного диагноза желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией.

Анализ случай-контроль был проведен с использованием британской базы данных исследований общей практики (GPRD). Британский GPRD был основан примерно в 1987 году и включает данные примерно о 5 миллионах пациентов, зарегистрированных у избранных врачей общей практики.Врачи общей практики предоставляют анонимную медицинскую информацию для исследовательских целей, которая фиксируется стандартным способом. Пациенты, включенные в GPRD, являются репрезентативными для Великобритании в отношении возраста, пола, географического распределения и годовой текучести. Записываемая информация включает демографические данные и характеристики пациента (например, возраст, пол, рост, вес, статус курения), симптомы, медицинские диагнозы, направления к консультантам и госпитализации. Поскольку врачи составляют рецепты на лекарства непосредственно с помощью компьютера, используя закодированный словарь лекарств, все записанные рецепты включают название препарата, способ введения, дозу одной единицы, количество прописанных единиц и режим приема (в большинстве случаев).База данных подробно описана в другом месте: 22 -25 была тщательно проверена, 26 -28 и была источником многочисленных эпидемиологических исследований, опубликованных в рецензируемых журналах.

Протокол исследования был одобрен Независимым научным консультативным комитетом по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения. Для этого исследования базы данных информированное согласие пациентов не требовалось.

Определение случая и установление

Пациенты в возрасте 20 лет и старше с впервые поставленным диагнозом желчнокаменная болезнь или холецистэктомия в период с 1994 по 2008 год были идентифицированы на основе Оксфордской медицинской информационной системы и кодов чтения. Все пациенты должны были иметь как зарегистрированный диагноз желчнокаменной болезни или ее осложнения (например, непроходимость желчных протоков, холецистит или холангит), так и запись о холецистэктомии в течение 2 лет с момента постановки диагноза или только холецистэктомии.Дата первого диагноза желчнокаменной болезни или дата холецистэктомии у пациентов без записи диагноза желчнокаменной болезни называется индексной датой. Пациенты с активным анамнезом в базе данных менее 3 лет до даты индексации, а также пациенты с историей злоупотребления алкоголем или наркотиками, раком (кроме немеланомного рака кожи) или вирусом иммунодефицита человека до даты индексации были исключены.

Всего 300 потенциальных профилей пациентов (выбранных случайным образом) были проанализированы для проверки достоверности критериев отбора пациентов.

Из базовой популяции 4 контрольных пациента были случайным образом определены для каждого пациента с холецистэктомией, сопоставлены по календарному времени (та же дата индекса), возрасту (тот же год рождения), полу, общей практике и количеству лет активного анамнеза в GPRD до даты индексации. В контрольной группе не регистрировались камни в желчном пузыре, клинические осложнения, указывающие на камни в желчном пузыре, или холецистэктомию. Те же критерии исключения применялись к пациентам и контрольной группе.

Воздействие статинов и других гиполипидемических средств

На основании компьютерной записи, воздействие статинов, фибратов или других гиполипидемических агентов (анионообменная смола, пробукол, аципимокс, ниацин, рыбий жир или омега-жирные кислоты) оценивалось до даты индексации для пациентов и контрольной группы. Пациенты классифицировались как принимающие в настоящее время лекарства, если последний рецепт был записан менее чем за 90 дней, или как ранее принимавшие лекарства, если последний рецепт был записан за 90 или более дней до даты индексации.Использование лекарств классифицировалось по продолжительности использования до даты индекса на основе количества назначений (статины: краткосрочные, 1-4; среднесрочные, 5-19; или долгосрочные, ≥20; фибраты и другие липиды). -снижающие препараты: краткосрочные и среднесрочные — 1-9; долгосрочные — ≥10). Использование статинов также классифицировалось в соответствии с дозой таблеток. Наконец, продолжительность и время использования были объединены в одну переменную воздействия.

Анализ условной логистической регрессии был проведен с использованием статистического программного обеспечения SAS версии 9.1 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина) для расчета оценок относительного риска как отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI) при двустороннем значении P , равном 0,05. При предполагаемой распространенности воздействия статинов около 1% требуемый размер выборки составлял около 19 000 пациентов (и в 4 раза больше контрольной группы) для выявления OR 0,75 на уровне значимости 0,05 с мощностью более 90 %.

Возможные искажающие факторы: возраст, пол, общая практика, календарное время и годы зарегистрированной истории в базе данных контролировались путем сопоставления, а OR были дополнительно скорректированы с учетом статуса курения (отсутствие, текущее, бывшее или неизвестное) и индекса массы тела. (ИМТ, ​​рассчитанный как вес в килограммах, разделенный на рост в метрах в квадрате) (категории ИМТ: <18.5, 18,5-24,9, 25,0-29,9, 30-34,9, ≥35 или неизвестно) в многомерной модели. Оценки риска были скорректированы с учетом истории ишемической болезни сердца, ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки и использования противоположных или противоположных эстрогенов (текущее или прошлое использование [определяется как последнее назначение ≤180 дней до даты индекса или после] 1- 9 или ≥10 рецептов). Дальнейшее тестирование включало, не мешают ли другие заболевания (например, цирроз печени, почечные заболевания, язва желудочно-кишечного тракта, запор, дисфункция мочевыводящих путей, гипертония, гипотиреоз, воспалительное заболевание кишечника или сахарный диабет) или другие лекарства (например, тиазиды, противозачаточные средства) основную ассоциацию. представляет интерес.Поскольку этого не произошло, эти параметры не были включены в окончательную модель.

Были проведены различные анализы чувствительности. В первую модель включались только пациенты с абдоминальной болью, зарегистрированные в течение 90 дней до даты индекса, чтобы уменьшить вероятность систематической ошибки обнаружения (т. Е. Включая пациентов, у которых камни в желчном пузыре были обнаружены случайно). Во второй модели исключались пациенты с холецистэктомией при отсутствии зарегистрированного диагноза желчных камней. В третьей модели даты индекса были сдвинуты для всех пациентов и их контрольной группы на 30, 90 и 180 дней назад во времени, потому что желчные камни могли присутствовать до фактической первичной регистрации диагноза; это было сделано, чтобы исключить потенциальную протопатическую предвзятость (то есть возможность того, что врачи общей практики могли прекратить лечение статинами у пациентов из-за боли в животе).В четвертой модели анализ был ограничен пациентами и контрольной группой, дата индекса которых была до 2004 года, поскольку 10 мг симвастатина стали доступны без рецепта в августе 2004 года. 29 В пятой модели текущее долгосрочное использование статинов было по сравнению с текущим краткосрочным использованием статинов для изучения интересующей ассоциации в популяции с диагнозом гиперхолестеринемия; этот анализ, вероятно, исключал пациентов с нормальным уровнем холестерина, у которых риск образования желчных камней может отличаться от риска у пациентов с гиперхолестеринемией.Окончательный анализ чувствительности был проведен с использованием другого показателя продолжительности приема статинов — общего количества таблеток статина, прописанных до даты индекса, что равняется общему количеству дней воздействия. Этот анализ был проведен для более точной оценки времени воздействия, необходимого для снижения риска развития камней в желчном пузыре с последующей холецистэктомией, и поскольку многие, но не все рецепты на статины выписываются на 28 дней.

Всего было идентифицировано 27 035 пациентов (n = 9602 только холецистэктомия; n = 17 433 холецистэктомии после диагностики желчных камней или связанных осложнений) и 106 531 подобранный контроль (таблица 1).Исследуемая популяция составляла 76% женщин, а средний возраст (SD) на дату составления индекса составлял 53,4 (15,0) года. ОШ при диагностике желчных камней после холецистэктомии существенно увеличивалось с увеличением ИМТ.

В исследуемой популяции 11 264 (2396 пациентов и 8868 контрольных) принимали статины, 1514 — фибраты и 1038 — другие гиполипидемические средства. Большинство пациентов (87%), получавших гиполипидемические средства, принимали только статины (т.е. не в комбинации [одновременно или впоследствии] с другими гиполипидемическими средствами).По сравнению с контрольной группой пациентов, которые не принимали статины, скорректированный OR (AOR) развития желчных камней после холецистэктомии составил 0,78 (95% ДИ, 0,73-0,83) для текущего приема статинов и 1,19 (95% ДИ, 1,07-1,32). для прошлого приема статинов (скорректировано в многомерном анализе на возраст, пол, общую практику, календарное время, ИМТ, историю курения, историю ишемической болезни сердца, инсульта, транзиторной ишемической атаки и использования эстрогенов, фибратов и других липидов) понижающие агенты). По сравнению с неиспользованием статинов, AOR для 1–4 текущих рецептов составлял 1.10 (95% ДИ, 0,95–1,27), 0,85 (95% ДИ, 0,77–0,93) для 5–19 текущих рецептов и 0,64 (95% ДИ, 0,59–0,70) для 20 или более действующих рецептов независимо от времени использования (Таблица 2). Результаты были одинаковыми для мужчин и женщин, а также для лиц моложе 60 лет или для лиц в возрасте 60 лет и старше. Анализ также был стратифицирован по отдельным статинам, с аналогичными результатами для всех статинов, с небольшой статистической мощностью для некоторых из новых соединений (таблица 3). Также были оценены ЗО для текущего приема статинов по 20 или более рецептам, стратифицированные по дозам, и результаты представлены в Таблице 3.Текущее долгосрочное использование фибратов было связано с небольшим увеличением AOR 1,39 (95% ДИ, 1,12–1,72) для развития желчных камней с последующей холецистэктомией.

Поскольку сравнение между пациентами, принимающими и не принимающими статины, сравнивает не только воздействие статинов, но и пациентов с гиперхолестеринемией с пациентами без гиперхолестеринемии, анализ был ограничен пациентами, принимающими статины (т. Е. Пациентами с гиперхолестеринемией). Среди этих пациентов длительное применение статинов сравнивалось с кратковременным применением статинов, что дало AOR равное 0.58 (95% ДИ, 0,50–0,68). Когда этот анализ был дополнительно стратифицирован по категориям ИМТ, AOR, связанный с долгосрочным использованием статинов по сравнению с краткосрочным использованием, составил 0,58 (95% ДИ, 0,41-0,81) для нормального веса (ИМТ, ​​20-24,9), 0,63 (95%). % ДИ, 0,48-0,83) для избыточной массы тела (ИМТ, ​​25-29,9) и 0,65 (95% ДИ, 0,50-0,86) для пациентов с ожирением (ИМТ ≥30).

Различные анализы чувствительности (как описано в разделе «Методы»), относящиеся к применению статинов, остались практически неизменными в подгруппе пациентов и их контрольной группе с болью в животе до диагностики желчных камней с помощью холецистэктомии, у пациентов с зарегистрированной желчнокаменной болезнью или без нее до холецистэктомии для анализов, в которых даты индекса были сдвинуты на 30, 90 и 180 дней, а также для пациентов и их контрольной группы с датой индексации до 2004 года.Анализ с общим количеством таблеток в качестве показателя дней воздействия показал, что риск желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией начинает снижаться примерно через 1–1,5 года лечения статинами. Дополнительные данные доступны в eFigure и eTables 1-7.

Это крупное обсервационное исследование предоставляет доказательства того, что пациенты, длительно принимающие статины, имеют более низкий риск желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией по сравнению с пациентами, не принимающими статины.Тем не менее, OR не уменьшился для пациентов, которые принимали статины в течение короткого периода времени, а начал снижаться после 5 назначений, что соответствует примерно 1–1,5 годам лечения. Оценка риска была согласованной для всех возрастных и половых групп. Поправка на важные факторы риска 1 , 18 , 30 для желчнокаменной болезни существенно не изменила результаты. Сахарный диабет не был связан с существенным изменением риска 31 , поэтому он не был включен в окончательную многомерную модель.Ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака являются важными показаниями к применению статинов, но результаты не изменились после поправки на эти сопутствующие заболевания.

OR для желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией для пациентов, длительно принимавших статины, составлял приблизительно 0,6 независимо от выбранной группы сравнения (т.е. [предположительно] пациенты с нормальным уровнем холестерина или [предположительно] пациенты с гиперхолестеринемией и краткосрочным применением статинов. ), предполагая, что возможное влияние статинов на образование камней в желчном пузыре может в значительной степени не зависеть от наличия гиперхолестеринемии.Кроме того, коррекция гиперхолестеринемии у пациентов, принимающих статины, достигается в течение нескольких недель после начала терапии статинами; для сравнения, наблюдаемое снижение риска желчнокаменной болезни с последующей холецистэктомией было очевидным только у пациентов, длительно принимавших статины (> 1–1,5 лет), что указывает на наличие других факторов, помимо гиперхолестеринемии. В предыдущих исследованиях было показано, что уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП лишь слабо связаны с образованием желчных камней, если вообще связаны. 1 , 32 , 33

Наблюдаемое снижение риска желчнокаменной болезни у пациентов, длительно принимающих статины, предполагает классовый эффект для всех статинов при условии, что наблюдаемая связь действительно является причинной. Стратификация текущего длительного использования отдельных статинов по дозам дополнительно указала на тенденцию к более низкому OR для высоких доз по сравнению с воздействием низких доз.

Значительно повышенный риск образования желчных камней при холецистэктомии был обнаружен у пациентов с высоким ИМТ и у пациентов, принимающих эстрогены, а также несколько повышенный риск у пациентов с текущим использованием фибратов, что находится в соответствии с литературными данными. 17 , 21 Эти результаты могут быть несколько искажены показаниями, поскольку большинство пациентов принимают фибраты для лечения высоких уровней триглицеридов и / или низких уровней холестерина липопротеинов высокой плотности, которые оба связаны с образованием желчных камней. 1 , 34 , 35

У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Во-первых, он основан на большой проверенной базе данных с документально подтвержденным высоким качеством и полнотой данных. Во-вторых, оно охватывало более 27 000 пациентов с желчнокаменной болезнью с последующей холецистэктомией, что дает значительную статистическую мощность даже при стратифицированном анализе подгрупп.За всеми пациентами также проводилось долгосрочное наблюдение, которое позволило оценить длительное применение статинов, и было достаточно данных для стратификации по отдельным статинам. В-третьих, была доступна подробная информация о важных сопутствующих заболеваниях, сопутствующей лекарственной терапии и ИМТ. Наконец, анализ чувствительности позволил рассмотреть потенциальную диагностическую или протопатическую ошибку в качестве альтернативного объяснения наблюдаемой связи между применением статинов и риском желчнокаменной болезни при холецистэктомии.

С другой стороны, ограничения включали возможность неправильной классификации некоторых исходов, поскольку оригинальные медицинские записи не использовались для подтверждения диагноза желчных камней и / или холецистэктомии. Однако в предыдущем исследовании на основе GPRD Гонсалес-Перес и Гарсия-Родригес 18 использовали аналогичное определение случая и документально подтвердили высокую достоверность диагнозов желчных камней в GPRD. Они связались с врачами общей практики из случайной выборки из 263 пациентов и обнаружили, что процент подтверждения у пациентов, перенесших холецистэктомию, составляет 90%, а у пациентов, которым холецистэктомия не выполнялась, — 82%.Что касается неправильной классификации, пациенты в этом исследовании также должны были пройти холецистэктомию, четко определенную клиническую конечную точку, в основном из-за желчнокаменной болезни. Кроме того, неправильная классификация исходов или воздействия в обсервационных исследованиях имеет тенденцию приближать оценки относительного риска к нулю, если только неправильная классификация не имеет дифференциального распределения (например, преимущественно затрагивает 1 подгруппу пациентов), что в данном контексте маловероятно.

Другим ограничением является то, что анализы не корректировались с учетом потенциально значимых параметров образа жизни, влияющих на риск желчнокаменной болезни, таких как физическая активность, 36 , 37 диета с высоким содержанием жиров или углеводов, 1 потребление фруктов и овощей , 38 или потребление кофе. 39 Использование тиазидных диуретиков было связано с умеренно повышенным риском заболевания желчного пузыря 30 ; однако включение тиазидных диуретиков в этот анализ не изменило основную интересующую связь. В первую очередь было показано, что физическая активность оказывает защитное действие у пациентов с нормальным весом или у пациентов с умеренным избыточным весом, 36 , 37 , в то время как было отмечено сильное снижение риска, связанного с использованием статинов у пациентов с ожирением с ИМТ 30 или выше (AOR, 0 .65; 95% ДИ, 0,50–0,86), которые с наименьшей вероятностью будут заниматься интенсивной физической активностью. Диета с высоким содержанием жиров и углеводов с низким потреблением фруктов и овощей и низкой физической активностью 36 , 37 явно связана с ожирением 1 и повышенным риском образования камней в желчном пузыре. Поскольку статины чаще используются у пациентов с избыточной массой тела и ожирением (75% всех пациентов, принимавших статины в исследуемой популяции, имели ИМТ ≥25), можно ожидать, что более высокий риск образования желчных камней будет связан с применением статинов.Однако верно обратное, что позволяет предположить, что статины также обладают защитным действием у пациентов с избыточным весом и ожирением.

Кроме того, не было контроля за социально-экономическим статусом. Теоретически пациенты с низким социально-экономическим статусом могут иметь более высокий риск образования желчных камней из-за ожирения, неправильного питания и недостаточной физической активности. Хотя социально-экономический статус не был связан с назначением статинов в Англии, 40 вполне возможно, что пациенты с низким социально-экономическим статусом с меньшей вероятностью будут принимать статины из-за отсутствия понимания или информации.Таким образом, плохой социально-экономический статус может способствовать снижению риска желчнокаменной болезни среди пациентов, принимающих статины. Однако такое смещение должно привести к снижению риска образования желчных камней для всех групп, принимающих статины, а не только для тех, кто длительно принимает статины. Кроме того, случаи и контроль были сопоставлены с общей врачебной практикой, которая может в некоторой степени влиять на социально-экономический статус, поскольку пациенты из одного района, как правило, обращаются за консультацией к одному и тому же терапевту. Несмотря на то, что было рассмотрено большое количество мешающих факторов, а другие влияния пытались свести к минимуму, заявление о причинно-следственной связи между статинами и желчнокаменной болезнью с холецистэктомией не может быть сделано из-за наблюдательного характера данных.

Таким образом, это крупное обсервационное исследование предоставляет доказательства того, что длительное использование статинов связано со снижением риска развития диагноза желчнокаменной болезни, требующего холецистэктомии. Наши результаты могут иметь клиническое значение, учитывая, что желчнокаменная болезнь представляет собой серьезное бремя для систем здравоохранения.

Автор для переписки: Кристоф Р. Майер, доктор философии, магистр наук, Отделение фармакоэпидемиологии Базеля, Больничная аптека, Университетская больница Базеля, Spitalstrasse 26, CH-4031 Базель, Швейцария (meierch @ uhbs.ч).

Вклад авторов: Доктор Мейер имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Доктора Бодмер и Браучли внесли равный вклад в эту статью.

Концепция и дизайн исследования : Бодмер, Браухли, Майер.

Сбор данных : Бодмер, Браучли, Джик, Мейер.

Анализ и интерпретация данных : Бодмер, Браухли, Крахенбюль, Мейер.

Составление рукописи : Бодмер, Браухли.

Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Krähenbühl, Jick, Meier.

Статистический анализ : Браухли.

Административная, техническая или материальная поддержка : Krähenbühl, Jick, Meier.

Кураторская работа : Krähenbühl, Meier.

Раскрытие финансовой информации: Отдел клинической фармакологии и токсикологии, Университетская больница Базеля (доктора Бодмер и Крахенбюль), Базельское отделение фармакоэпидемиологии, Базельский университет (доктора Браухли и Мейер) и Бостонская программа совместного надзора за лекарствами (доктора Джик и Мейер) сообщил о исследовательском сотрудничестве с различными компаниями фармацевтической промышленности.Что касается фармацевтических компаний, производящих и продающих статины, Базельское подразделение фармакоэпидемиологии, а также Бостонская программа совместного надзора за лекарственными средствами имели или в настоящее время сотрудничают в исследованиях с AstraZeneca и Novartis. Отделение клинической фармакологии и токсикологии Университетской клиники Базеля в настоящее время получает безусловный грант от AstraZeneca. Все эти финансируемые совместные исследования не имеют отношения к этой статье. В прошлом мы провели множество исследований с использованием базы данных исследований общей практики в Великобритании, а в настоящее время работаем над несколькими проектами.Некоторые, но не все исследования спонсируются отраслью. Это конкретное исследование не финансировалось. Наша группа уже много лет проводит исследования для фармацевтической промышленности, и в этом сотрудничестве участвует множество компаний, включая Pfizer, Novartis, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca и Merck Sharp & Dohme. Доктора Браухли, Джик и Мейер сообщили о проведении исследований, связанных с псориазом, в прошлом для MerckSerono, Швейцария.

1. советник Shaffer.Желчнокаменная болезнь: эпидемиология желчнокаменной болезни. Лучший Практик Рес Клин Гастроэнтерол . 2006; 20 (6): 981-99617127183PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Сильвестрович Т.А., Шаффер Э.А. Функция желчного пузыря при растворении желчных камней: эффект терапии желчной кислотой у пациентов с желчными камнями. Гастроэнтерология . 1988; 95 (3): 740-7483396819 PubMedGoogle Scholar3.Lammert F, Miquel JF. Желчнокаменная болезнь: от генов к доказательной терапии. Дж. Гепатол . 2008; 48: (приложение 1) S124-S13518308417PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Kallien G, Lange K, Stange EF, Scheibner J. Индуцированное правастатином снижение секреции желчного холестерина не связано напрямую с ингибированием синтеза холестерина у людей. Гепатология . 1999; 30 (1): 14-2010385633PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Абедин М.З., Наринс С.К., Парк Э.Х., Смит П.Р., Кирквуд К.С. Ловастатин изменяет липидный состав желчных путей и растворяет камни в желчном пузыре: долгосрочное исследование на луговых собачках. Dig Dis Sci . 2002; 47 (10): 2192-221012395892PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Дэвис К.Г., Вертин ТМ, Шрайвер Дж. П. Использование симвастатина для профилактики образования камней в желчном пузыре на литогенной модели луговых собачек. Obes Surg . 2003; 13 (6): 865-86814738672PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Чепман Б.А., Берт М.Дж., Чисхолм Р.Дж., Аллан Р.Б., Йео К.Х., Росс АГ. Растворение желчных камней симвастатином, ингибитором HMG CoA редуктазы. Dig Dis Sci . 1998; 43 (2): 349-3539512129PubMedGoogle ScholarCrossref 10. Porsch-Ozçürümez M, Hardt PD, Schnell-Kretschmer H, и другие. Влияние флувастатина на липиды желчных путей у пациентов с повышенным индексом насыщения холестерином. Eur J Clin Pharmacol . 2001; 56 (12): 873-87
  • 7474PubMedGoogle ScholarCrossref 11. Смит Дж. Л., Роуч П. Д., Виттенберг Л. Н., и другие. Влияние симвастатина на метаболизм холестерина в печени, литогенность желчи и гидрофобность желчных кислот у пациентов с камнями в желчном пузыре. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2000; 15 (8): 871-87

    2827PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Уилсон И.Р., Харрелл М.А., Паттинсон Н.Р., Чепмен Б.А. Влияние симвастатина и безафибрата на состав желчи и опорожнение желчного пузыря у женщин с инсулинозависимым диабетом. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 1994; 9 (5): 447-4517827294PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Миеттинен Т.Э., Кивилуото Т., Таавицайнен М., Вуористо М., Миеттинен Т.А. Метаболизм холестерина и сывороточные и билиарные нехолестериновые стерины у пациентов с желчнокаменной болезнью во время лечения симвастатином и урсодезоксихолевой кислотой. Гепатология . 1998; 27 (3): 649-6559500689PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Sharma BC, Agarwal DK, Baijal SS, Saraswat VA. Правастатин не влияет на липидный состав желчи, время зародышеобразования и моторику желчного пузыря у людей с нормальным уровнем холестерина. Дж Клин Гастроэнтерол . 1997; 25 (2): 433-4369412944PubMedGoogle ScholarCrossref 15. Смит JW, ван Эрпекум KJ, Renooij W, и другие. Эффекты 3-гидрокси, 3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы, ингибитора правастатина, на состав желчи и зародышеобразование кристаллов холестерина при холестериновой желчнокаменной болезни. Гепатология . 1995; 21 (6): 1523-15297768495 PubMedGoogle Scholar 16. Цай С.Дж., Лейтцманн М.Ф., Виллетт В.К., Джованнуччи Э.Л. Использование статинов и риск холецистэктомии у женщин. Гастроэнтерология . 2009; 136 (5): 1593-160019208351PubMedGoogle ScholarCrossref 17. Кароли-Боск FX, Ле Галл П., Пульез П., и другие; Группа врачей общей практики Видобана. Роль фибратов и ингибиторов HMG-CoA редуктазы в образовании камней в желчном пузыре: эпидемиологическое исследование в неотобранной популяции. Dig Dis Sci . 2001; 46 (3): 540-54411318529PubMedGoogle ScholarCrossref 18. González-Pérez A, García-Rodriguez LA. Заболевания желчного пузыря в общей популяции: связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями и терапией. Pharmacoepidemiol Drug Saf . 2007; 16 (5): 524-53117103483PubMedGoogle ScholarCrossref 19. Post SM, Duez H, Gervois PP, Staels B., Kuipers F, Princen HM. Фибраты подавляют синтез желчных кислот за счет подавления экспрессии холестерин-7-альфа-гидроксилазы и стерол-27-гидроксилазы, активируемого пролифератором пероксисом, рецептором-альфа. Артериосклерный тромб Vasc Biol . 2001; 21 (11): 1840-184511701475 PubMedGoogle ScholarCrossref 20. Стольберг Д., Рейнер Э., Рудлинг М., Берглунд Л., Эйнарссон К., Ангелин Б.Влияние безафибрата на метаболизм холестерина в печени у пациентов с желчнокаменной болезнью: снижение активности холестерин-7-альфа-гидроксилазы. Гепатология . 1995; 21 (4): 1025-10307705775PubMedGoogle Scholar 21 Дэвидсон М. Х., Армани А., МакКенни Дж. М., Якобсон Т. А.. Соображения безопасности при терапии фибратами. Ам Дж. Кардиол . 2007; 99 (6A): 3C-18C17368275PubMedGoogle ScholarCrossref 22. Гарсия-Родригес Л.А., Перес-Гуттан С. Использование базы данных исследований общей практики Великобритании для фармакоэпидемиологии. Бр. Дж. Клин Фармакол . 1998; 45 (5): 419-4259643612PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Вуд Л., Мартинес С. База данных исследований общей практики: роль в фармаконадзоре. Сейф с наркотиками . 2004; 27 (12): 871-88115366975PubMedGoogle ScholarCrossref 26. Джик Х., Джик С.С., Дерби Л.Е. Подтверждение информации, записанной на компьютеризированном ресурсе данных терапевта в Соединенном Королевстве. BMJ . 1991; 302 (6779): 766-7682021768PubMedGoogle ScholarCrossref 27. Джик Х., Террис Б., Derby LE.Дальнейшая проверка информации, зарегистрированной на компьютеризированном ресурсе данных терапевта в Соединенном Королевстве. Pharmacoepidemiol Drug Saf . 1992; 1: 347-349Google ScholarCrossref 28.Jick SS, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, и другие. Действительность базы данных исследований общей практики. Фармакотерапия . 2003; 23 (5): 686-68

  • 1446PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Filion KB, Delaney JA, Brophy JM, Ernst P, Suissa S. Влияние безрецептурного симвастатина на количество назначений статинов в Соединенном Королевстве: взгляд из базы данных исследований общей практики. Pharmacoepidemiol Drug Saf . 2007; 16 (1): 1-416953516PubMedGoogle ScholarCrossref 30. Leitzmann MF, Tsai CJ, Stampfer MJ, Willett WC, Giovannucci E. Тиазидные диуретики и риск заболевания желчного пузыря, требующего хирургического вмешательства, у женщин. Arch Intern Med . 2005; 165 (5): 567-57315767534PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Pagliarulo M, Fornari F, Fraquelli M, и другие. Желчнокаменная болезнь и связанные с ней факторы риска в большой группе пациентов с диабетом. Dig Liver Dis . 2004; 36 (2): 130-13415002821PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Петитти ДБ, Фридман Г.Д., Клацкий А.Л. Связь истории болезни желчного пузыря со сниженной концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности. N Engl J Med . 1981; 304 (23): 1396-13987231462 PubMedGoogle ScholarCrossref 33. Thijs C, Knipschild P, Brombacher P. Липиды сыворотки и камни в желчном пузыре: исследование случай-контроль. Гастроэнтерология . 1990; 99 (3): 843-8492379787 PubMedGoogle Scholar 34. Фрукарт Дж. К., Брюер Х. Б. Младший, Leitersdorf E. Fibrate Consensus Group. Консенсус в отношении использования фибратов при лечении дислипопротеинемии и ишемической болезни сердца. Ам Дж. Кардиол . 1998; 81 (7): 912-9179555782PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Sun H, Tang H, Jiang S, и другие. Гендерные и метаболические различия желчнокаменной болезни. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2009; 15 (15): 1886-18

    70788PubMedGoogle ScholarCrossref 36. Leitzmann MF, Giovannucci EL, Rimm EB, и другие. Связь физической активности с риском развития симптоматической желчнокаменной болезни у мужчин. Энн Интерн Мед. . 1998; 128 (6): 417-4259499324PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Leitzmann MF, Rimm EB, Willett WC, и другие. Рекреационная физическая активность и риск холецистэктомии у женщин. N Engl J Med . 1999; 341 (11): 777-78410477775PubMedGoogle ScholarCrossref 38. Цай CJ, Leitzmann MF, Willett WC, Giovannucci EL. Употребление фруктов и овощей и риск холецистэктомии у женщин. Am J Med . 2006; 119 (9): 760-76716945611PubMedGoogle ScholarCrossref 39. Leitzmann MF, Willett WC, Rimm EB, и другие. Проспективное исследование потребления кофе и риска развития симптоматической желчнокаменной болезни у мужчин. ЯМА . 1999; 281 (22): 2106-211210367821PubMedGoogle ScholarCrossref 40. Reid FD, Cook DG, Whincup PH. Использование статинов во вторичной профилактике ишемической болезни сердца: справедливо ли лечение? Сердце . 2002; 88 (1): 15-1

    7933PubMedGoogle ScholarCrossref

    Обетихолевая кислота при бариатрической и желчнокаменной болезни — Просмотр полного текста

    Краткое описание:

    Связываясь с ядерным рецептором FXR, желчные кислоты не только регулируют свой собственный обмен, но и, по-видимому, также играют ключевую роль в метаболизме холестерина, триглицеридов и глюкозы, как показано на лабораторных животных.Обетихолевая кислота (ОСК) — полусинтетическая желчная кислота с очень высоким сродством к FXR. В фармакодинамическом исследовании влияние ГКА на обмен желчных кислот, липидов и глюкозы изучается у 20 пациентов с патологическим ожирением и 20 пациентов с желчнокаменной болезнью, соответственно, которым вводили ГКА в дозе 25 мг / день за три недели до ожирения (БК) или желчнокаменной болезни. (GS) хирургия, при которой в дополнение к образцам крови также берутся биопсии печени, а в случае BS — сальниковой и подкожной жировой ткани, а в случае GS — желчи желчного пузыря.


    Состояние Вмешательство / лечение Фаза
    Ожирение Камни в желчном пузыре Лекарственное средство: Обетихолевая кислота. Препарат: плацебо Фаза 2

    В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании 20 здоровым пациентам с патологическим ожирением, которым назначена бариатрическая операция, и 20 в остальном здоровым пациентам с желчнокаменной болезнью будут вводить 25 мг / день INT-747 или плацебо в течение трех недель до дня перед операцией.Сыворотка с 1-го и 21-го дня будет проанализирована на предмет стандартных тестов печени, желчных кислот, полного липидного профиля, включая ЖК и, кроме того, на 7α-гидрокси-4-холестен-3-он и FGF-19, маркеры синтеза желчной кислоты и ее кишечная стимуляция. Для оценки инсулинорезистентности и возможного преддиабета будет взята плазма для оценки индекса HOMA, а пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) будет выполнен на 1-й и 21-й дни. Во время операции проводится биопсия печени (0,5-1 г. ) и образец белой жировой ткани (1 см2) будут взяты и немедленно заморожены в жидком азоте для подготовки мРНК и белка для количественной ОТ-ПЦР и Вестерн-анализа, соответственно, гистопатологической классификации НАЖБП и измерения липазы печени и липазы. деятельность.У пациентов с желчнокаменной болезнью желчный пузырь будет взят для измерения липидов желчных путей (холестерина, фосфолипидов, желчных кислот) и расчета индекса насыщения холестерином.

    Медикаментозное лечение желчнокаменной болезни — wikidoc

    Главный редактор: C. Майкл Гибсон, M.S., M.D. [1]; Заместитель главного редактора: Hadeel Maksoud M.D. [2]

    Обзор

    Пациенты с бессимптомными камнями в желчном пузыре обычно не лечатся, так как вероятность развития осложнений в будущем невысока, однако пациентов с симптоматическими камнями в желчном пузыре можно лечить медикаментозно, например, с помощью урсодезоксихолевой кислоты.Однако основным методом лечения желчнокаменной болезни является хирургическое вмешательство, особенно после введения лапароскопической холецистэктомии. Фибраты, включая гемфиброзил и фенофибраты, являются абсолютным противопоказанием при желчнокаменной болезни.

    Лечебная терапия

    • Фармакологические методы лечения желчнокаменной болезни включают либо терапию растворением, либо контактную терапию растворением. [1] [2]
    • Холестериновые камни в желчном пузыре иногда могут быть растворены пероральной урсодезоксихолевой кислотой.
    • Нехирургические подходы используются только в особых случаях, например, когда у пациента имеется серьезное заболевание, препятствующее хирургическому вмешательству, и только потом при холестериновых камнях.
    • Камни обычно рецидивируют в течение 5 лет у пациентов, лечившихся без хирургического вмешательства.
      • Оральная терапия растворением :
      • Контактная терапия растворением :
        • Эта экспериментальная процедура включает инъекцию лекарства непосредственно в желчный пузырь для растворения холестериновых камней. [8] [9] [10]
        • Препарат, метилтербутиловый эфир, растворяет некоторые камни за 1-3 дня, но вызывает раздражение и некоторые осложнения.
        • Процедура апробируется на симптомных пациентах с небольшими камнями.

    Дозирование

    • 1 Желчнокаменная болезнь
      • 1,1 Желчные пути
        • 1.1.1 Взрослый
          • 1.1.1.1 Растворение желчных камней
            • Предпочтительный режим (1): Урсодиол перорально 8-10 мг / кг каждые 24 часа в 2-3 приема (макс. До 24 месяцев)
          • 1.1.1.2 Профилактика образования желчных камней
            • Предпочтительный режим (1): Урсодиол перорально 300 мг каждые 12 часов
          • Первичный билиарный цирроз
            • Предпочтительный режим (3): (Урсо, Урсо форте): Пероральный: 13-15 мг / кг / день в 2-4 приема (во время еды)
        • 1.1.2 Педиатрический
          • 1.1.2.1 Дети до 8 лет
            • Предпочтительный режим (1): При холестазе, вызванном парентеральным питанием у новорожденных, некоторые эксперты рекомендуют: Перорально: 30 мг / кг / день в 2-3 приема
          • 1.1.2.2 Дети старше 8 лет
          • 1.1.2.2.1 Растворение желчных камней
            • Предпочтительный режим (1): Урсодиол PO 25 мг / кг каждые 24 часа (макс. До 13 месяцев)
    • 2 Другие виды лечения [11] [12] [13] [14] [15]
      • 2.1 Гиполипидемические средства
      • 2.2 Растворяющие вещества
        • 2.2.1 Монотерпены
          • Предпочтительный режим (1): Rowachol
          ПРИМЕЧАНИЕ (1): Rowachol, перорально вводимая смесь циклических монотерпенов, способна растворять рентгеноконтрастные и некоторые рентгеноконтрастные желчные камни.
          ПРИМЕЧАНИЕ (2): Он также увеличивает эффективность урсодезоксихолевой кислоты или литотрипсии при использовании в комбинации.
    • 3 Лечение желчной колики [16] [17] [18] [19]
      • 3.1 Анальгетики
        • 3.1.1 Нестероидные противовоспалительные препараты
          ПРИМЕЧАНИЕ (1): Во время беременности лучше избегать приема НПВП, особенно после 32 недель.
        • 3.1.2 Желчная колика при беременности

    Противопоказанные препараты

    • Камни в желчном пузыре считаются абсолютным противопоказанием к применению следующих медикаментов:
      • Эти препараты увеличивают секрецию холестерина с желчью.

    Список литературы

    1. Дарзи А., Джерати Дж. Г., Уильямс Н. Н., Шихан С. С., Таннер А. Н., Кин Ф. Б. (1994). «Плюсы и минусы лапароскопической холецистэктомии и экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии в лечении желчнокаменной болезни». Ann R Coll Surg Engl . 76 (1): 42–6. PMC 2502162. PMID 8054014.
    2. Portincasa P, van de Meeberg P, van Erpecum KJ, Palasciano G, VanBerge-Henegouwen GP (1997).«Обновленная информация о патогенезе и лечении холестериновых камней в желчном пузыре». Сканд. J. Gastroenterol. Дополнение . 223 : 60–9. PMID 9200309.
    3. Рубин Р.А., Ковальский Т.Э., Ханделвал М., Малет П.Ф. (1994). «Урсодиол при гепатобилиарной недостаточности». Ann. Междунар. Мед . 121 (3): 207–18. PMID 8017748.
    4. Гуарино МП, Конг П., Чикала М., Аллони Р., Каротти С., Бехар Дж. (2007). «Урсодезоксихолевая кислота улучшает сократимость мышц и воспаление желчного пузыря с симптомами холестериновых желчных камней». Кишечник . 56 (6): 815–20. DOI: 10.1136 / gut.2006.109934. PMC 1954869. PMID 17185355.
    5. Hardison WG, Гранди С.М. (1984). «Влияние урсодезоксихолата и его тауринового конъюгата на синтез желчных кислот и абсорбцию холестерина». Гастроэнтерология . 87 (1): 130–5. PMID 6724255.
    6. Учида К., Акиёси Т., Игими Х., Такасе Х., Номура Ю., Исихара С. (1991). «Дифференциальные эффекты урсодезоксихолевой кислоты и урсохолевой кислоты на образование кристаллов билиарного холестерина у мышей». Липиды . 26 (7): 526–30. PMID 1943496.
    7. ван де Хейнинг Б.Дж., ван де Миберг П.К., Портинкаса П., Дорневард Х., Хоберс Ф.Дж., ван Эрпекум К.Дж., Ванберге-Хенегувен Г.П. (1999). «Влияние урсодезоксихолевой кислоты на сократимость желчного пузыря in vitro у пациентов с холестериновыми камнями в желчном пузыре». Dig. Дис. Sci . 44 (1): 190–6. PMID 9952243.
    8. Ward A, Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (1984).«Урсодезоксихолевая кислота: обзор ее фармакологических свойств и терапевтической эффективности». Наркотики . 27 (2): 95–131. PMID 6365507.
    9. Bachrach WH, Hofmann AF (1982). «Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестериновой холелитиаза. Часть I». Dig. Дис. Sci . 27 (8): 737–61. PMID 7094795.
    10. Bachrach WH, Hofmann AF (1982). «Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестериновой холелитиаза.Часть II ». Dig. Dis. Sci. . 27 (9): 833–56. PMID 7049627.
    11. Сондерс К.Д., Кейтс Дж. А., Абедин М. З., Рослин Дж. Дж. (1993). «Ловастатин и растворение желчных камней: предварительное исследование». Хирургия . 113 (1): 28–35. PMID 8417484.
    12. Чепмен Б.А., Берт М.Дж., Чисхолм Р.Дж., Аллан Р.Б., Йео К.Х., Росс А.Г. (1998). «Растворение желчных камней с симвастатином, ингибитором HMG CoA редуктазы». Dig. Дис. Sci . 43 (2): 349–53.PMID 9512129.
    13. де Бари О, Ван Х. Х., Портинкаса П., Пайк С. Н., Лю М., Ван Д. К. (2014). «Эзетимиб предотвращает образование холестериновых камней в желчном пузыре, вызванных эстрогеном, у мышей». евро. J. Clin. Инвестируйте . 44 (12): 1159–68. DOI: 10.1111 / eci.12350. PMC 4659711. PMID 25303682.
    14. Доран Дж., Кейли М.Р., Белл Г.Д. (1979). «Ровахол — возможное средство от холестериновых камней в желчном пузыре». Кишечник . 20 (4): 312–7. PMC 1412390.PMID 447112.
    15. Ellis WR, Somerville KW, Whitten BH, Bell GD (1984). «Пилотное исследование комбинированного лечения желчных камней с использованием средней дозы хенодезоксихолевой кислоты и терпенового препарата». Br Med J (Clin Res Ed) . 289 (6438): 153–6. PMC 1442019. PMID 6430390.
    16. «BestBets: Бускопан (гиосцина бутилбромид) при желчной колике».
    17. Colli A, Conte D, Valle SD, Sciola V, Fraquelli M (2012). «Мета-анализ: нестероидные противовоспалительные препараты при желчной колике». Алимент. Pharmacol. Ther . 35 (12): 1370–8. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2012.05115.x. PMID 22540869.
    18. Хендерсон С.О., Swadron S, Ньютон E (2002). «Сравнение внутривенного введения кеторолака и меперидина при лечении желчной колики». J Emerg Med . 23 (3): 237–41. PMID 12426013.
    19. Акривиадис Э.А., Хацигавриэль М., Капниас Д., Киримлидис Дж., Маркантас А., Гарифаллос А. (1997). «Лечение желчной колики диклофенаком: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Гастроэнтерология . 113 (1): 225–31. PMID 9207282.

    Шаблон: WH Шаблон: WS

    Заболевание желчного пузыря, вызванное лекарственными средствами | SpringerLink

  • Ahrendt SA, McGuire GE, Pitt HA, Lillemoe KD. Почему соматостатин вызывает образование камней в желчном пузыре? Американский журнал хирургии 161: 177–183, 1991

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Alemayehu G, Näslund I.Эритромицин или лекарство от рака и желчнокаменное воспаление. Лякартиднинген 87: 2866, 1990

    PubMed CAS Google ученый

  • Андерсон А., Джеймс О.Ф.В., Макдональд Х.А., Сноуболл С., Тейлор В. Влияние этинилэзирадиола на липидный состав желчных путей у молодых мужчин. Европейский журнал клинических исследований 10: 77–80, 1980

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Барбара Л., Сама С., Морселли Лабате А.М., Тарони Ф., Рустикали АГ и др.Популяционное исследование распространенности желчнокаменной болезни: исследование Сирмионе. Гепатология 5: 913–915, 1987

    Статья Google ученый

  • Беннион Л.Дж., Гинзберг Р.Л., Гарник МБ, Беннетт PH. Влияние оральных контрацептивов на желчный пузырь нормальных женщин. Медицинский журнал Новой Англии 294: 189–192, 1976

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Беннион Л.Дж., Мотт Д.Н., Ховард Б.В.Оральные контрацептивы повышают насыщение желчи холестерином за счет увеличения секреции желчи. Метаболизм 29: 18–22, 1980

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Berk JE. Ведение острого холецистита. Американский журнал болезней пищеварительной системы 7: 325–332, 1940

    Статья Google ученый

  • Boden G, Shimoyama R. Соматостатинома. В Cohen & Soloway (Eds) Гормон-продуцирующие опухоли желудочно-кишечного тракта, стр.85–99, Черчилль-Ливингстон, Нью-Йорк, 1985

    Google ученый

  • Бостонская программа совместного надзора за наркотиками. Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия, хирургически подтвержденное заболевание желчного пузыря и опухоли груди. Ланцет 2: 1399–1404, 1973

    Google ученый

  • Boston Collaborati / e Программа надзора за наркотиками. Хирургически подтвержденное заболевание желчного пузыря, венозная тромбоэмболия и опухоли груди в связи с терапией эстрогенами в постменопаузе.Медицинский журнал Новой Англии 290: 15–19, 1974

    Статья Google ученый

  • Buscail I, Tauber JP, Puel-Bosquet C, Escourrou J, Bayard F и др. Желчные камни и лечение акромегалии октреотидом. Британский медицинский журнал 299: 1162, 1989

    Google ученый

  • Браверман Д.З., Джонсон М.Л., Керн Ф. Влияние беременности и стероидов на функцию желчного пузыря.Медицинский журнал Новой Англии 302: 362–364, 1980

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Кахалан М.Дж., Нойбранд М.В., Кэри М.С. Физико-химический патогенез пигментных желчных камней. Семинары по заболеваниям печени 8: 317–328, 1988

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Кэри М.С. Формирование холестериновых камней в желчном пузыре: новые парадигмы.В Paumgartner et al. (Eds) Trends in biie acid research, стр. 258–281, Kluwer, Dordrecht, 1989

    Google ученый

  • Кэри М.С. Обзор патогенетических событий при камнеобразовании желчных путей. In Tytgat & van Blankenstein (Eds) Текущие темы в гастроэнтерологии и гепатологии, стр. 394–402, Georg Thieme verlag, Штутгарт-Нью-Йорк, 1990

    Google ученый

  • Кэри М.С., Кахалан М.Дж.Куда идет желчный осадок? Гастроэнтерология 95: 508–523, 1988

    PubMed CAS Google ученый

  • Кэри М.С., О’Донован, Массачусетс. Желчнокаменная болезнь: современные концепции эпидемиологии, патогенеза и лечения. В Petersdorf et al. (Редакторы) Харрисона принципы внутренней медицины, обновление V, стр. 139–168, McGraw-Hill, New York, 1984

    Google ученый

  • Carrasco CH, Freeny PC, Chuang VP, Wallace S.Химический холецистит, связанный с химиотерапией инфузией печеночной артерии. Американский журнал радиологии 141: 703–706, 1983

    CAS Google ученый

  • История болезни Массачусетской больницы общего профиля. Дело 12-1973. Медицинский журнал Новой Англии 288: 620–626, 1973

    Google ученый

  • Чой А.М., Ланг СС. Перфорация желчного пузыря после длительной терапии дапсоном.Журнал внутренней медицины 228: 409–410, 1990

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Чанг-Парк М., Ким Б., Мрмоля Г., Карлинс Н., Войчик Э. Бесконтактный лимфоэозинофильный холецистит, связанный с терапией интерлейкином-2 и лимфокин-активированными клетками-киллерами. Архив патологии и лабораторной медицины 114: 1073–1075, 1990

    PubMed CAS Google ученый

  • Комитет главных следователей.Совместное исследование по первичной профилактике ишемической болезни сердца с использованием клофибрата. British Heart Journal 40: 1069–1118, 1978

    Статья Google ученый

  • Купер Дж., Гейзерова Х., Оливье М.Ф. Клофибрат и камни в желчном пузыре. Ланцет 1: 1083, 1975

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Исследовательская группа проекта коронарных препаратов. Клофибрат и ниацин при ишемической болезни сердца.Журнал Американской медицинской ассоциации 231: 360–381, 1975

    Статья Google ученый

  • Исследовательская группа Проекта коронарных препаратов. Заболевание желчного пузыря как побочное действие препаратов, влияющих на липидный обмен. Медицинский журнал Новой Англии 296: 1185–1190, 1977

    Статья Google ученый

  • Dao TH, Rotman N, Mathieu D Vasile N. Гематома, проникшая в pédicule hepatique et de la paroi vésiculaire: aspect échographique et tomodensitométrique.Journal de Radiologie 70: 431–433, 1989

    PubMed CAS Google ученый

  • DeCamp PT, Ochsner A, Baffes TG, Bancroft H, Bendel W. Сроки хирургического лечения острого холецистита. Annals of Surgery 135: 734–750, 1952

    Статья Google ученый

  • Down RHL, Whiting MJ, Watts JMcK, Jones W. Влияние синтетических эстрогенов и прогестагенов в пероральных контрацептивах на липидный состав желчи.Gut 24: 253–259, 1983

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Duane WC, Hunninghake DB, Freeman ML, Pooler PA, Schlasner LA, et al. Симвастатин, конкурентный ингибитор HMG CoA редуктазы, снижает индекс насыщения желчного пузыря холестерином. Гепатология 8: 1147–1150, 1988

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Ensminger WD, Niederhuber JE, Dakhil S, Thrall J, Wheeler R.Полностью имплантированная система доставки лекарств для химиотерапии печеночной артерии. Отчеты о лечении рака 65: 393–400, 1981

    PubMed CAS Google ученый

  • Эриксон С.К., Купер А.Д. Ацил-кофермент A: холестерин-ацилтрансфераза в печени человека: обнаружение in vitro и некоторые характеристики фермента. Метаболизм 29: 991–996, 1980

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Эрикссон М., Берглунд Л., Рудинг М., Хендрикссон П., Ангелин Б.Влияние эстрогена на метаболизм липопротеинов низкой плотности у мужчин: краткосрочные и долгосрочные исследования во время гормонального лечения карциномы простаты. Журнал клинических исследований 84: 802–810, 1989

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Everson RB, Byar DP, Bischoff AJ. Эстроген предрасполагает к холецистэктомии, но не к камням. Гастроэнтерология 82: 4–8, 1982

    PubMed CAS Google ученый

  • Fisher RS, Rock E, Levin G, Malmud L.Влияние соматостатина на опорожнение желчного пузыря. Гастроэнтерология 92: 885–890, 1987

    PubMed CAS Google ученый

  • Фрик М.Х., Эло О, Хаапа К., Хейнонен О.П., Хейнсалми П. и др. Хельсинкское исследование сердца: исследование первичной профилактики гемфиброзила у мужчин среднего возраста с дислипидемией. Безопасность лечения, изменение факторов риска и частота ишемической болезни сердца. Медицинский журнал Новой Англии 317: 1237–1245, 1987

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Гленн Ф.Острый бескаменный холецистит. Анналы хирургии 189: 458–465, 1979

    PubMed CAS Google ученый

  • Гленн Ф., Беккер К.Г. Острый некалькулезный холецистит: состояние нарастающей. Анналы хирургии 195: 131–136, 1982

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Гленн Т.А. 26-летний опыт хирургического лечения 5037 пациентов с доброкачественными заболеваниями желчевыводящих путей.Хирургия, гинекология и акушерство 102: 145–152, 1956

    PubMed CAS Google ученый

  • Голдберг Р., Ла Белль П., Зупкис Р., Ронка Ф. Сравнение эффектов ловастатина и гемфиброзила на липиды и контроль глюкозы при инсулиннезависимом сахарном диабете. Американский журнал кардиологии 66: 16B-21B, 1990

    Статья Google ученый

  • Грейси WA, Ransohoff DF.Естественная история бесшумных камней в желчном пузыре: невинный камень в желчном пузыре — это не миф. Медицинский журнал Новой Англии 307: 798–800, 1982

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Гранди С.М., Аренс-младший Э.Х., Селен Г., Шрейбман PH, Нестель П.Л. Механизмы действия клофибрата на метаболизм холестерина у пациентов с гиперлипидемией. Журнал исследований липидов 13: 531–551, 1972

    PubMed CAS Google ученый

  • Hartmann G, Micheli H, Mordasini R, Noseda G, Stähelin HB.От редакции. Клофибрат — Nutzen или Schaden? Schweizerische Medizinische Wochenschrift 109: 1137–1139, 1979

    CAS Google ученый

  • Hay DW, Carey MC. Патофизиология и патогенез образования холестериновых камней в желчном пузыре. Семинары по заболеваниям печени 10: 159–170, 1990

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Hendriksson P, Einarsson K, Eriksson A, Kelter U, Angelin B.Эстроген-индуцированное образование желчных камней у мужчин. Связь с изменениями липидов сыворотки и желчных путей во время гормонального лечения карциномы простаты. Journal of Clinical Investigation 84: 811–816, 1989

    Статья Google ученый

  • Хо К.Ю., Вайсбергер А.Дж., Марбах П., Лазарус Л. Терапевтическая эффективность аналога соматостатина SMS 201–995 (октреотид) при акромегалии. Annals of Internal Medicine 112: 173–181, 1990

    PubMed CAS Google ученый

  • Hoogerbrugge-vd Linden N, de Rooy FWM, Jansen H, van Blankenstein M.Влияние правастатина на липидный состав желчных путей и синтез желчных кислот при семейной гиперхолестеринемии. Gut 31: 348–350, 1990

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Housholder DF, Hynes HE, Dakhil SR, Marymont JV. Гепатобилиарная сцинтиграфия у пациентов, получающих химиотерапию инфузией печеночной артерии. Журнал ядерной медицины 26: 474–477, 1985

    PubMed CAS Google ученый

  • Ховард Р.Дж.Острый бескаменный холецистит. Американский журнал хирургии 141: 194–198, 1981

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Hunninghake DB. Клинические испытания ловастатина и симвастатина в сравнении с холестирамином. Обзоры атеросклероза 18: 133–138, 1988

    Google ученый

  • Якобс РФ. Цефтриаксон-ассоциированный холецистит. Pédiatrie Infectious Disease Journal 7: 434–436, 1988

    CAS Статья Google ученый

  • Йоргенсен Т.Распространенность камней в желчном пузыре у датского населения. Американский журнал эпидемиологии 126: 912–921, 1987

    PubMed CAS Google ученый

  • Йоргенсен Т. Камни в желчном пузыре у населения Дании: период фертильности, беременности и экзогенные женские половые гормоны. Gut 29: 433–439, 1988

    PubMed Статья Google ученый

  • Джадд Э.С., Филлипс-младший. Острая холециститическая болезнь.Анналы хирургии 98: 771–779, 1933

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Jutrus JA, Longtin JM, Levesque HP. Гиперпластический холецистоз. Американский журнал рентгенологии 83: 795–827, 1960

    Google ученый

  • Кин П.Ф., Кланачан А.С., Скотт Г.В. Влияние возраста, пола и прогестерона на моторику желчного пузыря in vitro. Хирургический форум 35: 467–468, 1984

    Google ученый

  • Kern Jr F, Everson GT.Противозачаточные стероиды повышают уровень холестерина в желчи: механизмы действия. Журнал исследований липидов 28: 828–839, 1987

    PubMed CAS Google ученый

  • Керн-младший Ф., Эверсон ГТ, Демарк Б., Мак-Кинли С., Шоуолтер Р. и др. Желчные липиды, желчные кислоты и функция желчного пузыря у женщин: эффекты противозачаточных стероидов. Журнал лабораторной и клинической медицины 99: 798–805, 1982

    PubMed CAS Google ученый

  • Knodel LC, Talbert RL.Побочные эффекты гиполипидемических препаратов. Медицинская токсикология 2: 10–32, 1987

    PubMed CAS Google ученый

  • Lafon PC, Reed K, Rosenthal D. Острый холецистит, связанный с инфузией флоксуридина в печеночную артерию. Американский журнал хирургии 150: 687–689, 1985

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Лейде П.М., Весси М.П., ​​Йейтс Д.Факторы риска заболевания желчного пузыря: когортное исследование молодых женщин, посещающих клиники планирования семьи. Журнал эпидемиологии и общественного здравоохранения 36: 274–278, 1982

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Leiss O, Bergmann von K, Gnasso A, Augustin J. Влияние гемфиброзила на метаболизм желчных липидов у нормолипемических субъектов. Метаболизм 34: 74–82, 1985

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Leissner K-H, Wedel H, Scherstén T.Сравнение использования оральных контрацептивов и частоты хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни. Скандинавский журнал гастроэнтерологии 12: 893–986, 1977

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Лембке Б., Кройцфельдт В., Шлезер С., Эберт Р., Шоу С. и др. Влияние аналога соматостатина сандостатина (SMS 201–995) на функцию желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и желчевыводящих путей, а также высвобождение гормонов у нормальных мужчин.Пищеварение 36: 108–124, 1987

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Лихтенштейн А.Х., Бречер П. Свойства ацил-КоА: холестерин-ацилтрансферазы в микросомах печени крыс. Журнал биологической химии 255: 9098–9104, 1980

    PubMed CAS Google ученый

  • Программа исследования липидов. Результаты исследований первичной профилактики коронарных заболеваний в клиниках липидных исследований: I.Снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца. Журнал Американской медицинской ассоциации 251: 351–364, 1984

    Статья Google ученый

  • Lorber MI, Van Buren CT, Flechner SM, Williams C, Kahan BD. Гепатобилиарные и панкреатические осложнения терапии циклоспорином у 466 реципиентов почечного трансплантата. Трансплантация 43: 35–40, 1987

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Магнуссон И., Эйнарссон К., Ангелин Б., Ниберг Б., Бергстром К. и др.Влияние соматостатина на образование печеночной желчи. Гастроэнтерология 96: 206–212, 1989

    PubMed CAS Google ученый

  • Malet PF, Dabezies MA, Huang G, Long WB, Gadacz TR, et al. Количественная инфракрасная спектроскопия желчных камней общего желчного протока. Гастроэнтерология 94: 1217–1221, 1988

    PubMed CAS Google ученый

  • Мандельбаум I, Палмер Р.М.Посттравматический бескаменный холецистит. Архив хирургии 97: 601–604, 1968

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Marteau P, Chrétin Y, Calmus Y, Parc R, Poupon R. Фармакологические эффекты соматостатина на секрецию желчи у человека. Дайджест 42: 16–21, 1989

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Marymont JV, Dakhil SR, Travers H, Housholder DF.Химический холецистит, связанный с химиотерапией печеночной артерии с помощью постоянно имплантированной помпы. Патология человека 16: 986–990, 1985

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • McKnight JA, McCance DR, Crothers JG, Atkinson AB. Изменения толерантности к глюкозе и развитие желчных камней во время лечения акромегалией высокими дозами октреотида. Британский медицинский журнал 299: 604–605, 1989

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Meyboom RHB, Kuiper H, Jansen A.Цефтриаксон и обратимый холелитиаз. Британский медицинский журнал 297: 858, 1988

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Михельс Н.А. Кровоснабжение и анатомия верхних органов брюшной полости, Дж. Б. Липпинкотт, Филадельфия, 1955

    Google ученый

  • Михильсен П., Пелькманс П., Ван Маерке Ю. Устная холецистография или УЗИ в диагностике калькулезной болезни желчного пузыря.Acta Gastroenterologica Belgica 51: 215–222, 1988

    CAS Google ученый

  • Nervi FO, Del Pozo R, Covarrubias CF, Ronco BO. Влияние прогестерона на механизмы регуляции секреции холестерина желчных путей у крыс. Гепатология 3: 360–367, 1983

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Niederhuber JE, Ensminger WD. Хирургические аспекты лечения неоплазии печени.Семинары по онкологии 10: 135–147, 1983

    PubMed CAS Google ученый

  • Niederhuber JE, Ensminger W, Gyves J, Thrall J, Walker S и др. Региональная химиотерапия колоректального рака с метастазами в печень. Рак 53: 1336–1343, 1984

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • O’Fallon WM, Labarthe DR, Kurland LT. Производные раувольфии и рак груди.Ланцет 2: 292–296, 1975

    PubMed Статья Google ученый

  • Орландо III Р., Глисон Е., Дрезнер А.Д. Острый бескаменный холецистит у тяжелобольного. Американский журнал хирургии 145: 472–476, 1983

    PubMed Статья Google ученый

  • Ottery FD, Scupham RK, Weese JL. Химический холецистит после внутрипеченочной химиотерапии: случай профилактической холецистэктомии во время установки помпы.Заболевания толстой и прямой кишки 29: 187–190, 1986

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Пейдж, доктор медицины, Millward ME, Taylor A, Preece M, Hourihan M, et al. Длительное лечение акромегалии аналогом соматостатина пролонгированного действия октреотидом. Ежеквартальный медицинский журнал 74: 189–201, 1990

    PubMed CAS Google ученый

  • Палмер РХ.Распространенность желчных камней при гиперлипидемии и заболеваемость во время лечения клофибратом и / или холестирамином. Труды Ассоциации американских врачей 91: 424–428, 1978

    PubMed CAS Google ученый

  • Палмер РХ. Связанный с цефтриаксоном осадок желчного пузыря: что в названии? Гастроэнтерология 100: 1769–1772, 1991

    PubMed CAS Google ученый

  • Park HZ, Lee SP, Schy AL.Цефтриаксон-ассоциированный осадок желчного пузыря: идентификация кальций-цефтриаксоновой соли как основного компонента осадка желчного пузыря. Гастроэнтерология 100: 1665–1670, 1991

    PubMed CAS Google ученый

  • Парри С.В., Пелиас М.Э., Браудер В. Бескаменный гиперчувствительный холецистит: гипотеза новой клинико-патологической сущности. Хирургия 104: 911–916, 1988

    PubMed CAS Google ученый

  • Pertsemlidis D, Panveliwalla D, Ahrens EH.Влияние клофибрата и оральных контрацептивов на липидный состав желчных путей и кинетику желчных кислот у человека. Гастроэнтерология 66: 565–573, 1974

    PubMed CAS Google ученый

  • Pertsemlidis D, Panveliwalla D, Kimball A. Влияние клофибрата и оральных контрацептивов на липидный состав желчных путей и кинетику желчных кислот у человека. Аннотация A99. Гастроэнтерология 64: 782, 1973

    Google ученый

  • Пьетрафитта Дж. Дж., Андерсон Б. Дж., О’Брайен М. Дж., Декерс П. Джей.Холецистит вторичный после инфузионной химиотерапии. Журнал хирургической онкологии 31: 287–293, 1986

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Pigrau C, Pahissa A, Gropper S, Sureda D, Martinez Vazquez JM. Цефтриаксон-ассоциированный билиарный псевдолитиаз у взрослых. Ланцет 2: 165, 1989

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Plöckinger U, Dienemann D, Quabbe HJ.Побочные эффекты октреотида со стороны желудочно-кишечного тракта при длительном лечении акромегалии. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 71: 1658–1662, 1990

    PubMed Статья Google ученый

  • Портер Дж.Б., Джик Х., Динан Б.Дж. Острый холецистит и тиазиды. Медицинский журнал Новой Англии 304: 954–955, 1981

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Робертсон RD.Некалькулезный острый холецистит, возникший после хирургического вмешательства, травмы или болезни. Американский хирург 36: 610–614, 1970

    PubMed CAS Google ученый

  • Римская группа по эпидемиологии и профилактике холелитиаза (GREPCO). Распространенность желчнокаменной болезни среди взрослого женского населения Италии. Американский журнал эпидемиологии 119: 796–805, 1984

    Google ученый

  • Римская группа по эпидемиологии и профилактике холелитиаза (GREPCO).Эпидемиология желчнокаменной болезни в Риме, Италия. Часть 1. Данные о распространенности у мужчин. Часть II. Эпидемиология желчнокаменной болезни в Риме, Италия. Гепатология 8: 904–913, 1988

    Статья Google ученый

  • Розенберг Л., Шапиро С., Слоне Д., Кауфман Д.В., Миеттинен О.С. и др. Тиазиды и острый холецистит. Медицинский журнал Новой Англии 303: 546–548, 1980

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Рослин Дж. Дж., Питт Х.А., Манн Л.Л., Амент МЭ, ДенБестен Л.Заболевания желчного пузыря у пациентов, находящихся на длительном парентеральном питании. Гастроэнтерология 84: 148–154, 1983

    PubMed CAS Google ученый

  • Исследование оральной контрацепции Королевского колледжа врачей общей практики. Оральные контрацептивы и заболевание желчного пузыря. Ланцет 2: 957–959, 1982

    Google ученый

  • Sama C, Morselli Labate M, Taroni F, Barbara L. Эпидемиология и естественная история желчнокаменной болезни.Семинары по заболеваниям печени 10: 149–158, 1990

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Schaad UB, Suter S, Gianelli-Borradori A, Pfenninger J, Auckenthaler R, et al. Сравнение цефтриаксона и цефуроксима для лечения бактериального менингита у детей. Медицинский журнал Новой Англии 322: 141–147, 1990

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Schaad UB, Tschaeppeler H, Lentaz MJ.Преходящее образование осадков в желчном пузыре, связанное с терапией цефтриаксоном. Журнал детских инфекционных болезней 5: 708–710, 1986

    CAS Статья Google ученый

  • Schaad UB, Wedgwood-Krucko J, Tschaeppeler H. Обратимый цефтриаксон-ассоциированный билиарный псевдолитиаз у детей. Ланцет 2: 1411–1413, 1988

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Шиффман М.Л., Кейт Ф. Б., Мур Е. В..Патогенез цефтриаксон-ассоциированного желчного осадка: исследования связывания и растворимости кальций-цефтриаксона in vitro. Гастроэнтерология 99: 1772–1778, 1990

    Google ученый

  • Scragg RKR, McMichael AJ, Seamark RF. Оральные контрацептивы, беременность и эндогенный эстроген при желчнокаменной болезни — исследование случай-контроль. Британский медицинский журнал 288: 1795–1799, 1984

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Spes CH, Angermann CE, Beyer RW, Schreiner J, Lehnert P, et al.Повышенная заболеваемость холелитиазом у реципиентов трансплантата сердца, получающих терапию циклоспорином. Журнал трансплантации сердца 9: 404–407, 1990

    PubMed CAS Google ученый

  • Steiner A, Weisser B, Vetter W. Сравнительный обзор побочных эффектов лечения гиперлипидемии. Безопасность лекарств 6: 118–130, 1991

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Stolley PD, Tonascia JA, Fockman MS, Sartwell PE, Rutledge AH, et al.Тромбоз при применении оральных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов. Американский журнал эпидемиологии 102: 197–208, 1975

    PubMed CAS Google ученый

  • Тилманн К., Шарер К., Удака К. Experimentelle Toxikologie von Ceftriaxone (Ro 13-9904, Rocephin®): цефтриаксон ein neues parenterales Cephalosporin. In Grieshaber (Ed.) Proceedings of the Hahnenklee-Symposium, сентябрь 1981 г., стр. 91–111, Editiones Roche, Basel, 1982

    Google ученый

  • Ван дер Линден В., Риттер Б., Эдлунд Г.Острый холецистит и тиазиды. Британский медицинский журнал 289: 654–655, 1984

    PubMed Статья Google ученый

  • Wass JAH, Anderson JV, Besser GM. Желчные камни и лечение акромегалии октреотидом. British Medical Journal 299: 1162–1163, 1989

    Статья Google ученый

  • Ватт Дж. МакК, Данфи Дж. Э. Роль общего желчного протока в динамике желчевыводящих путей.Хирургия, гинекология и акушерство 122: 1207–1218, 1966

    PubMed Google ученый

  • Уидон Д. Заболевания желчного пузыря. В MacSween et al. (Ред.) Патология печени, стр. 454–477, Черчилль Ливингстон, Эдинбург, Лондон, Мельбурн и Нью-Йорк, 1987

  • White CM, Howat JMT, Shofield PF. Литогенная желчь: исследование на женщинах, принимающих оральные контрацептивы. Британский журнал хирургии 63: 664, 1976

    PubMed CAS Google ученый

  • Xia Y, Lambert KJ, Schteingart CD, Gu JJ, Hofmann AF.Концентрированная экскреция цефтриаксона с желчью: угнетение секреции липидов и осаждение цефтриаксона кальция с желчью. Гастроэнтерология 99: 454–465, 1990

    PubMed CAS Google ученый

  • Йунг Э., Джексон Дж., Фин Дж. П., Томас М.Г., Бенджамин И.С. и др. Бекалькулезный холецистит, осложняющий печеночный внутриартериальный липиодол: клинический случай. Сердечно-сосудистая и интервенционная радиология 12: 80–82, 1989

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • Растворение желчных камней — обзор

    3.3 Модуляция воспаления печени и холестатического поражения печени желчной кислотой

    И CDCA, и UDCA уже много лет используются для эффективного растворения желчных камней у людей (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). В то время как CDCA может вызывать легкую гепатотоксичность у некоторых пациентов, UDCA хорошо растворима и, как было установлено, в целом нетоксична для людей. УДХК (Урсодиол ™) также был одобрен FDA для лечения ПБЦ, и было показано, что он значительно улучшает печеночные тесты и увеличивает время, необходимое для трансплантации печени у этих пациентов (Dyson et al., 2015). Напротив, УДХК неэффективен при лечении пациентов с ПСХ. Текущие данные свидетельствуют о том, что УДХК может обеспечить множество преимуществ, включая снижение гидрофобности пула желчных кислот, усиление гепатобилиарной секреции, уменьшение воспаления и гибели клеток. Норурсодезоксихолевая кислота (норУДХК) является гомологом УДХК C 23 с укороченной боковой цепью (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Его нельзя конъюгировать, и после введения он секретируется с желчью, реабсорбируется холангиоцитами и возвращается в печень.Было показано, что норУДХК увеличивает содержание бикарбонатов в желчи и, как следствие, гиперхолерезис. Было показано, что норУДХК улучшает склерозирующий холангит на модели холангиопатии Mdr2 — / — (Halilbasic et al., 2009).

    Как обсуждалось ранее, активация FXR дает множество преимуществ в облегчении холестатического поражения печени. Исходя из этих соображений, мощный агонист FXR обетихолевая кислота (OCA) был протестирован для лечения холестаза как на экспериментальных моделях животных, так и на людях (Ali, Carey, & Lindor, 2015).OCA представляет собой производное 6α-этил CDCA, которое избирательно активирует FXR с примерно в 100 раз большей эффективностью, чем CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). В моделях холестаза на животных ГКА эффективно защищала от холестатического повреждения и воспаления печени (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Недавние клинические испытания также показали, что ОСА значительно улучшает показатели печени у пациентов с ПБЦ (Hirschfield et al., 2015). Недавно было показано, что FXR не только снижает синтез желчных кислот, увеличивает отток желчи и способствует детоксикации желчных кислот, но и напрямую модулирует иммунный ответ как в печеночных, так и внепеченочных тканях.У мышей с нокаутом Fxr наблюдалось усиление воспаления печени, тогда как активация FXR снижала индуцированное липополисахаридом (LPS) воспаление печени (Wang et al., 2008). Соответственно, активация FXR защищает от повреждения печени в модели хронической холангиопатии у мышей с нокаутом Mdr2 (Baghdasaryan et al., 2011). Было также показано, что FXR играет противовоспалительную роль во внепеченочных тканях. Например, FXR модулирует иммунитет кишечника, а активация FXR снижает воспаление при воспалительном заболевании кишечника (Gadaleta et al., 2011; Вавассори, Менкарелли, Ренга, Диструтти и Фиоруччи, 2009 г.). FXR экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC), и было показано, что агонисты FXR ингибируют воспаление в VSMC и замедляют прогрессирование атеросклероза за счет уменьшения воспаления сосудистой сети (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, He, et al., 2008). Основной молекулярный механизм, с помощью которого FXR модулирует иммунный ответ, до сих пор полностью не ясен. Активация FXR может противодействовать передаче сигналов ядерного фактора κB (NF-κB), снижая продукцию провоспалительных цитокинов в печени (Wang et al., 2008). В некоторых исследованиях сообщалось, что FXR экспрессировался в макрофагах и активация FXR подавляла LPS-индуцированную экспрессию провоспалительных цитокинов, эффект, который был отменен в макрофагах fxr — / — (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). В VSMC FXR может индуцировать SHP для ингибирования экспрессии циклооксигеназы 2 и индуцибельной синтазы оксида азота, которые участвуют в воспалении сосудов и миграции VSMC. Отмечается, что помимо холестаза, агонист FXR OCA также показал себя многообещающим при лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на основании исследований на животных и клинических испытаний (Ali et al., 2015; Нойшвандер-Тетри и др., 2015). OCA улучшает гомеостаз липидов и глюкозы, тесты ферментов печени и чувствительность к инсулину, что может быть связано с ролью FXR в регуляции гомеостаза липидов и глюкозы, воспаления, чувствительности к инсулину и метаболизма желчных кислот (Ali et al., 2015) .

    Рецептор, связанный с G-белком, TGR5 представляет собой мембранный рецептор, активируемый желчной кислотой (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). Активация TGR5 стимулирует аденилатциклазу, внутриклеточную продукцию цАМФ и активацию PKA.Среди всех желчных кислот LCA и 3-кето-LCA являются наиболее сильными агонистами TGR5 с ЕС 50 менее 1 мкМ. DCA, CDCA и CA также активируют TGR5 с EC 50 ~ 1,0, 4,4 и 7,7 мкМ соответственно. Несмотря на то, что печень является основным органом-мишенью желчных кислот, TGR5 не экспрессируется в гепатоцитах. Однако TGR5 экспрессируется в синусоидальных эндотелиальных клетках печени (Keitel et al., 2007), эпителиальных клетках желчного пузыря и клетках Купфера (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008).TGR5 высоко экспрессируется в подвздошной и толстой кишке (Kawamata et al., 2003) и в нетрадиционных органах-мишенях желчных кислот, включая белый и коричневый жир, селезенку, почки, поджелудочную железу, легкие, макрофаги и центральную нервную систему (Kawamata et al. , 2003). Было показано, что активация TGR5 в жировой ткани, мышцах и кишечнике регулирует липидный, глюкозный и энергетический обмен и, таким образом, улучшает метаболический гомеостаз (Li & Chiang, 2014). TGR5 может быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.Метаболическая регуляция с помощью передачи сигналов TGR5 здесь не обсуждается.

    Как TGR5 регулирует синтез и метаболизм желчных кислот при нормальной физиологии, в настоящее время не очень ясно. Однако сообщалось, что у мышей, лишенных TGR5, размер пула желчных кислот уменьшился (Maruyama et al., 2006), был более гидрофобный состав желчных кислот и наблюдалось более серьезное повреждение печени при кормлении желчной кислотой или перевязке желчных протоков (Pean et al., 2013). Исследования показали, что фармакологическая активация TGR5 в макрофагах может играть противовоспалительную роль в иммунной системе, что подтверждается недавними исследованиями, демонстрирующими защитную роль активации TGR5 при холестазе и НАСГ (Kawamata et al., 2003; Кейтель и др., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Активация TGR5 снижает продукцию провоспалительных цитокинов, стимулированную LPS (Keitel et al., 2008). Tgr5 Мыши с нокаутом , зараженные LPS, имели более высокие уровни ферментов печени в плазме и повышенную экспрессию цитокинов, в то время как селективный агонист TGR5 23 (S) -mCDCA антагонировал LPS-индуцированную экспрессию цитокинов в печени мышей (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). В сосудистой сети активация TGR5 6-EMCA или INT-777 ослабляла атеросклероз у мышей.Важно отметить, что было показано, что INT-777 не ослабляет атеросклероз у мышей, которым трансплантирован костный мозг мышей с нокаутом tgr5 , что доказывает противовоспалительную и антиатерогенную роль макрофага TGR5. В кишечнике, где экспрессируется TGR5, селективный агонист TGR5 защищал целостность кишечной барьерной функции, иммунный ответ и продукцию провоспалительных цитокинов в экспериментальных моделях колита (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). Зуд обычно связан с холестазом и лечением производными желчной кислоты.Недавнее исследование предполагает, что TGR5 опосредует вызванный желчной кислотой зуд и обезболивание (Alemi et al., 2013). Желчные кислоты активируют TGR5 на чувствительных нервах и стимулируют высвобождение нейропептидов в спинном мозге, которые передают зуд и анальгезию.

    Новые перспективные направления лечения желчных камней

    Сводка

    Многообещающее экспериментальное соединение предотвращает холестериновую желчнокаменную болезнь у мышей.

    Согласно новым исследованиям исследователей Медицинского института Говарда Хьюза, многообещающее экспериментальное соединение предотвращает холестериновую желчнокаменную болезнь у мышей, стимулируя биохимический путь, контролирующий секрецию желчных кислот печенью.Полученные данные предлагают новые подходы к разработке лекарств для предотвращения болезни, от которой ежегодно страдают около 20 миллионов человек. В исследованиях также предлагаются новые стратегии разработки диагностических тестов для выявления людей с генетически повышенным риском развития желчных камней. Исследовательская группа под руководством Дэвида Дж. Мангельсдорфа, исследователя Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета в Далласе, опубликовала свои выводы 21 ноября 2004 г. в предварительной онлайн-версии журнала. Nature Medicine .Соавторами статьи были научный сотрудник HHMI Антонио Москетта и Энджи Букаут из лаборатории Мангельсдорфа. «То, что мы увидели, было замечательным, — сказал Мангельсдорф. «Спустя всего пять-семь дней лечения у этих животных, которые находились на диете, которая обычно вырабатывала холестериновую желчнокаменную болезнь, не было никаких следов болезни». Камни в желчном пузыре образуются из-за нарушения нормального баланса желчных кислот и фосфолипидов, которые перекачиваются из печени в желчный пузырь. Затем желчь становится перенасыщенной холестерином, который все еще перекачивается в желчь под контролем другого метаболического пути.Это перенасыщение заставляет холестерин выпадать в осадок в виде кристаллов, которые в условиях, создаваемых химическим дисбалансом, могут образовывать желчные камни. Последующее изменение биохимических условий и образование камней в желчном пузыре вызывает воспаление, которое является основным симптомом у пациентов, страдающих холестериновой желчнокаменной болезнью (ХГБ). В своих исследованиях исследователи стремились определить роль белка, известного как рецептор фарнезоида X (FXR), который контролирует гены, белки которых регулируют транспорт желчных кислот и фосфолипидов из печени в желчный пузырь.Предыдущие исследования показали, что активность FXR низкая у линий мышей, которые более восприимчивы к желчнокаменной болезни. Чтобы изучить функцию FXR, исследователи использовали нокаутную мышь, у которой не было FXR ген. Затем они накормили мышей «литогенной» диетой, которая была разработана, чтобы вызвать образование желчных камней, поскольку они содержат много холестерина и других компонентов желчи. По словам Мангельсдорфа, мыши являются хорошими моделями ХГБ, потому что мыши и люди имеют одинаковые генетические регуляторные пути для контроля компонентов желчи.Кроме того, мышиная версия CGD физиологически имитирует заболевание, наблюдаемое у людей. Проведенный исследователями анализ компонентов желчи у мышей с нокаутом выявил насыщение холестерина и более низкие уровни липидов желчных путей, что привело к образованию кристаллов холестерина — условий, которые очень похожи на те, которые наблюдаются у людей с ХГБ. Они также обнаружили, что желчные кислоты создают те же гидрофобные условия и воспаление, которые являются отличительными чертами человеческого заболевания. Наконец, исследователи измерили активность генов, которые, как известно, регулируются FXR, у мышей с нокаутом.Среди них они обнаружили низкую активность у тех, кто участвует в транспортировке липидных компонентов желчи. «После того, как мы установили, что животные с дефицитом FXR были намного более восприимчивы, чем нормальные животные ко всем последствиям CGD, мы решили изучить эффекты повышения активности FXR у линии мышей, которые, как известно, имеют FXR, но которые также был подвержен этой болезни », — сказал Мангельсдорф. «Мы хотели определить, может ли такой препарат восстановить надлежащее равновесие компонентов желчи.” Для этого исследователи дали мышам, чувствительным к CGD, которых кормили литогенной диетой, синтетическое соединение под кодовым названием GW4064, которое, как известно, имитирует природное химическое вещество, которое включает FXR. Мангельсдорф сказал, что действие соединения было поразительным. «Их насыщение холестерином, липиды желчи и гидрофобность желчи были нормальными. И они не показали осаждения кристаллов холестерина или воспаления », — сказал он. Напротив, у восприимчивых мышей, которые не получали GW4064, наблюдались признаки образования желчных камней.Мангельсдорф сказал, что исследования также показали, что мыши с нокаутом FXR, у которых не ожидалось, что препарат будет работать, развивают CGD быстрее, чем у восприимчивых мышей. «Хотя мы не показали в этом исследовании, что лекарство, активирующее FXR, излечивает заболевание, когда оно начинается, оно предотвращает образование камней в желчном пузыре», — сказал Мангельсдорф. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли лекарство, активирующее FXR, растворять камни в желчном пузыре, их результаты имеют клиническое значение как для диагностики, так и для профилактики ХГБ, сказал он.«Известно, что у людей есть генетический компонент риска CGD, который никогда не был идентифицирован», — сказал он. «Хотя хирургическое удаление желчного пузыря останется основным методом лечения существующей ХГБ, если мы сможем выявить тех, кто подвержен генетическому риску, мы сможем предотвратить заболевание. Отсутствие FXR вполне может быть диагностическим маркером генетической предрасположенности к CGD ». По словам Мангельсдорфа, также многообещающим является потенциал такого препарата для предотвращения воспаления поджелудочной железы и «микролитиаза» у людей, которым удалили желчный пузырь из-за камней в желчном пузыре.При этом заболевании осадок желчи, перенасыщенной холестерином, воспаляет желчный проток из-за своих аномальных свойств. Восстановив нормальные свойства желчи, лекарство сделает ее менее вязкой и воспалительной. Хотя препарат, использованный в экспериментах, представляет собой дорогостоящее экспериментальное соединение, сказал Мангельсдорф, «я не сомневаюсь, что фармацевтическая промышленность будет использовать эти результаты в качестве основы для разработки коммерческих лекарств, при условии отсутствия серьезных побочных эффектов у людей».

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *