Профилактика нефрита: ᐈ Диагноз: «Нефрит» ➔【Симптомы и лечение】

Содержание

Новости Ревматологии — «ИнфоМедФармДиалог»

Пациенты с ревматоидным артритом подвергаются более высокому риску сердечно‑сосудистых заболеваний, в том числе и тяжелых, в случае приема ингибитора янус‑киназы тофацитиниба. Об этом свидетельствовал анализ постмаркетингового исследования, проведенного по требованию FDA. Данные были представлены на виртуальном ежегодном собрании Американского колледжа ревматологии.

В исследованиях ORAL Surveillance фазы 3b/4 сравнивали дозы тофацитиниба 5 мг (1455 пациентов) и 10 мг (1456 пациентов), вводимые 2 раза в день, и ингибитор ФНО (1451 пациент) у людей со средним и тяжелым ревматоидным артритом в возрасте старше 50 лет. Исследования показали, что прием тофацитиниба лицами хотя бы с одним фактором риска сердечно‑сосудистых заболеваний приводил к более высокому риску развития MACE, чем прием ингибитора ФНО. Риск MACE возрастал на 24% у пациентов в группе получавших 5 мг и на 43% – в группе получавших 10 мг тофацитиниба.


При этом риск был более выражен у мужчин, курильщиков, лиц, принимающих аспирин, и в возрастной группе старше 65 лет.

Кроме того, авторы исследования ORAL Surveillance провели анализ еще двух показателей у пациентов, принимающих тофацитиниб и имеющих хотя бы один из факторов риска сердечно‑сосудистых заболеваний. Они обнаружили, что у этой группы больных возрастает также риск частоты развития злокачественных новообразований и венозных тромбоэмболических событий. Независимыми предикторами риска были пожилой возраст (≥65 лет по сравнению с 50–64 годами) и курение в настоящее время или в прошлом. События тромбоэмболии легочной артерии пропорционально увеличивались и при венозных тромбоэмболиях в анамнезе, исходном использовании оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, у пациентов с ожирением и артериальной гипертонией.

По мнению авторов этого первого крупного рандомизированного исследования безопасности тофацитиниба, полученные данные подчеркивают важность оценки исходного риска сердечно‑сосудистых заболеваний при лечении пациентов с РА.

Стратификация риска может включать КТ сердца с оценкой коронарного кальция или КТ‑ангиографию сердца для определения атеросклеротической нагрузки.

подготовила Татьяна Шемшур по материалам зарубежных источников

Что такое нефрит и причины его возникновения

27.09.2021

Одними из органов человека важных для жизни являются почки. Они отвечают за метаболизм углеводов и белков, кроветворение, нормализацию давления артериального, а также почки вырабатывают вещества необходимые организму для нормальной работы. Такое заболевание как нефрит достаточно распространённое и, к сожалению, может привести не только к неприятным болевым ощущениям, но и может быть причиной необходимости пересадки почек.

Что такое нефрит и причины возникновения данного заболевания

Многие считают, что нефрит это одно заболевание почек, но на самой деле это группа болезней, что имеют различные причины, но один общий симптом, это воспалительный процесс той или иной части почек. Самые распространение причины заболевания:

  • Такие возбудители как стрептококк, гонококк, менингококк, пневмококк
  • Такие заболевания как: онкология, сифилис, грипп, красная волчанка, малярия, заболевания по гинекологии, сахарный диабет и т.д.
  • Может также возникнуть после того как организм переохладится
  • После отправления металлами и ядами
  • Алкоголь
  • Частое употребление антибактериальных препаратов в большом количестве
  • Возможные травмы ЖКТ

Виды нефрита. Нефрит имеет пять разновидностей:

  • Гломерулонефрит — возникает после перенесения ангины, а также заболеваний спровоцированных стафилококком гемолитическим
  • Нефрит интерстициальный – характеризуется повреждение тканей и каналов межуточных. Возникает после употребления антибиотиков, мочегонных препаратов и при наличии инфекций вирусных
  • Пиелонефрит – при этой разновидности нефрита поражается лоханка почечная, паренхимы и чашечки
  • В результате ионизирующего излучения возникает лучевой нефрит
  • Существует наследственный нефрит. Его диагностируют в раннем возрасте, и он характеризуется близорукостью, почечной недостаточностью, гематурией, ухудшением слуха

Основные симптомы при нефрите. Симптомы при нефрите ярко выражены, они не имеют никакого отношения к причинам заболевания и это:

  • Высокая температура, озноб
  • Потливость
  • Жажда и сухость во рту
  • Отечность конечностей, а также лица
  • Поясничная боль
  • Отсутствие аппетита

Диагностика заболевания

При диагностике данной болезни врач назначает анализы, такие как анализ мочи общий, по Нечипоренко, а также анализ крови биохимический.
В случае если в моче обнаружены эритроциты, высокий показатель лейкоцитов, а также изменения плотности мочи это подтверждает диагноз — нефрит.
Ну и конечно неотъемлемой частью диагностики является ультразвуковое обследование.

Методы лечения при нефрите

Нефрит, как и любое заболевание, лечится медикаментозно, в большинстве случаев применяют стационарное лечение. Используются такие препараты как уросептики, мочегонные, гистаминные, а также при сильном воспалении назначают антибиотики. Существует также множество рецептов народного лечения, но его нежелательно применять без консультации с врачом.

Профилактика нефрита

Основными методами профилактики являются санация инфекции, проведённая вовремя, избежание переохлаждения, регулярные занятия спортом, вести правильный образ жизни, не провоцировать переутомление как физическое, так и психологическое.

Последствия нефрита. При несвоевременном или неправильном лечении возникают такие последствия как:

· Уремия хлоропривная;
· Явления застойные в легких;
· Психоз острый;
· Отек легких;
· Бронхит;
· Апоплексия мозговая;
· Приступы экламптические;
· Гипертоний;
· Отек мозга.

При возникновении тех или иных симптомов нефрита необходимо обратится к специалисту, и пройти полный курс обследования для проведения своевременного и правильного лечения, во избежание нежелательных последствий.

Навигация по записям

Нефрит (nephritis) / Внутренние незаразные болезни cельскохозяйственных животных и птиц / Московский Ветеринарный WEB-Центр

Нефрит (nephritis) – заболевание характеризуется воспалением почек (нередко на иммунной основе) с последующим нарушением их функции. В воспалительный процесс могут вовлекаться все отделы нефрона, интерстициальная ткань почки, сосуды и нервные окончания. В зависимости от степени поражения основных структур почек выделяют гломерулонефрит и интерстициальный нефрит. По величине поражения нефрит бывает очаговым и диффузным, по течению — острым и хроническим.

Этиология. Главной причиной нефрита являются различные инфекции, аллергизирующий фактор, проникающая радиация или попадание радиоактивных веществ в организм. Из всех паренхиматозных органов почки наиболее чувствительны к облучению, особенно у молодняка. Нефрит может развиваться при скармливании испорченного сена, хвойных веток, молодых листьев березы, ольхи, в результате неправильного применения некоторых лекарственных веществ (скипидар, деготь, фосфор, мышьяк, антибиотики и др.), а также как осложнение различных желудочно-кишечных и респираторных болезней.

Симптомы. При остром нефрите отмечают общее угнетение, потерю аппетита, повышение температуры тела, болезненность в области почек, частое мочеиспускание малыми порциями. В тяжелых случаях появляются отеки подкожной клетчатки в области век, подгрудка, живота, конечностей, повышается кровяное давление с усилением второго тона на аорте. С развитием уремии усиливается жажда, сухость во рту, появляется рвота. При хроническом течении наблюдается быстрая утомляемость, снижается упитанность, усиливаются признаки сердечной недостаточности, уремии, прогрессируют отеки и развивается анемия.

Моча повышенной плотности, мутная и нередко с хлопьями. В ней обнаруживаются форменные элементы крови, цилиндры, спущенный эпителий, белок, сахар и нередко микроорганизмы. В крови — лейкоцитоз.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Характерными признаками является повышение температуры тела, болезненность при мочеиспускании и пальпации в области почек, резкое уменьшение выделения мочи. Решающее значение имеет лабораторное исследование мочи.

Необходимо дифференцировать нефрит от пиелонефрита и нефроза. При пиелонефрите характерно стойкое повышение температуры, частое мочеиспускание и чрезмерная болезненность. В моче наряду с клетками крови, большое количество клеток почечной лоханки и микробов. При нефрозе отсутствует болезненность, температура не повышена, повышенное мочеотделение, в моче высокое содержание белка и спущенного эпителия извитых канальцев.

Лечение. Улучшают содержание и кормление больных животных. Назначают корма, богатые витаминами. Ограничивают дачу белков и поваренной соли. Для улучшения диуреза и обменных процессов внутривенно вводят 40%-ный раствор глюкозы, гемодез, полиглюкин в дозе 0,5-1,0 мл/кг массы животного. Назначают также мочегонные и дезинфицирующие средства: калия ацетат внутрь по 0,04-0,1 г/кг, темисал—соответственно по 0,01-0,02 г/кг, внутривенно 20-25%-ный раствор магния сульфата в дозе 0,2-0,4 мл/кг, гексаметилентетрамин — внутрь и внутривенно по 0,01-0,04 г/кг.

Обязательно используют противоаллергические и противовоспалительные лекарственные препараты: новокаин в виде паранефральной блокады и внутривенно кальция хлорид или глюконат, а также гормональные препараты (АКТГ и кортикотропин внутримышечно крупным животным 3-10 ИЕ/кг, кортизон внутрь 0,002- 0,003 г/кг, преднизолон внутрь 1 мг/кг).

Для подавления микрофлоры применяют сульфаниламиды (уросульфан, этазол), антибиотики группы пенициллина, тетрациклина, левомицетина, гентамицина, а также препараты нитрофуранового ряда.

Профилактика заключается в предупреждении осложнений инфекционных и других заболеваний, рациональном использовании веществ, обладающих раздражающим действием. Следует также предохранять животных от  переохлаждения, повышать их естественную резистентность.

Описание, причины, симптомы, профилактика и терапия хронического нефрита

Почки — один из важнейших органов выделительной системы человека. В случае если нормальная деятельность этого фильтрационного аппарата нарушится, это чревато самоотравлением организма, развитием отеков, повышенным кровяным давлением, нарушением обмена веществ.

Строение почек

Почек в организме две, по виду они напоминают бобы и располагаются в забрюшинном пространстве по обе стороны от позвоночника на уровне талии. Каждый человек, хоть однажды перенесший воспалительное заболевание выделительной системы, и знающий симптомы хронического нефрита, отлично представляет, где они находятся. Размеры почек невелики, а масса не превышает 200 г. Орган состоит из двух слоев: наружного (коркового) и внутреннего (мозгового). Со стороны позвоночника почка соединяется с кровеносными сосудами, там же находится специальная полость – почечная лоханка, из которой выходит мочеточник.

Строение данных органов очень сложное и изучается на микроскопическом уровне. Известен основной структурный и рабочий элемент почек — нефрон, расположенный в корковом слое и состоящий из клубочков кровеносных капилляров, заключенных в капуслы, и канальцев. Капилляры образованы в результате ветвления приносящей почечной артерии, и, надо сказать, давление в ней весьма велико. Подумать только: за 4-5 минут вся кровь в организме человека успевает пройти через почки, а общая длина канальцев почек достигает 100 км.

Функции почек

Количество нефронов в почках впечатляет: их по миллиону в каждой из них. Сквозь клубочки этих структурных единиц за сутки фильтруется порядка 200 л первичной мочи, которая по составу похожа на плазму крови, только лишена белков и содержит множество нужных организму веществ. В извитых канальцах происходит обратное всасывание в кровь большинства веществ, а также секреция, то есть выделение из крови в мочу ряда веществ. Окончательное количество мочи составляет уже 1,7-2 л. Она попадает в почечные лоханки и мочевой пузырь. Работа почек постоянно меняется в зависимости от условий внешней и внутренней среды и регулируется центральной нервной системой.

Помимо выделительной функции, почки выполняют еще эндокринную и метаболическую, а также поддерживают стабильный водо-солевой и кислотно-щелочной баланс, принимают активное участие в кроветворении, неоднократно в течение суток прокачивая через себя всю кровь в организме человека и очищая ее от ненужных веществ.

Заболевания почек

Для заболеваний почек характерны некоторые общие симптомы. О нарушениях их работы сигнализирует боль, локализованная в области поясницы, с одной или с обеих сторон. Отеки на лице и конечностях также свидетельствуют о нарушении функции этих органов. Болезненность и увеличение частоты мочеиспусканий, изменение цвета мочи, наличие в ней крови – эти симптомы явно говорят о том, что работа почек нарушена. Воспалительные заболевания этих органов часто сопровождаются повышением температуры тела и некоторыми общими симптомами: повышенной утомляемостью, изменением цвета кожного покрова, плохим аппетитом и другими.

Нефриты — это не одно, а группа заболеваний, которые объединяет наличие воспалительного процесса в тканях почек. По характеру течения различают острый и хронический нефрит. Различаются они также по причинам воспалений и по пораженным участкам почек. Воспаление может распространяться на всю почку (диффузная форма), а может затрагивать только ее честь (очаговавая форма). При острых формах симптомы явно выражены, температура тела сильно повышается, а вот хронический нефрит – болезнь, которая вполне может протекать бессимптомно.

Основные виды нефритов. Пиелонефрит

Пиелонефрит – самое распространенное воспалительное заболевание почек, и вызвано оно бактериальной инфекцией, которая попадает в почки либо с током крови, либо по мочевыводящим путям. При этом поражается чашечно-лоханочная система почки. Страдать от хронического нефрита этого вида могут те, кто в свое время перенес острую фазу заболевания и не довел его лечение до конца. Таким людям стоит более внимательно следить за своим состоянием: правильно выстраивать рацион питания, избегать переохлаждения. Подвержены риску заболеть пиелонефритом будущие мамы, так как растущий плод сдавливает мочеточники.

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит называют еще клубочковым нефритом. В его основе часто лежит иммунное воспаление клубочков нефронов, возникающее под действием собственных антител организма, но болезнь может носить и аллергический характер после перенесенных инфекций как вирусной, так и бактериальной природы. Действие токсических веществ (алкоголя, наркотиков, ртути) тоже может быть причиной гломерулонефрита.

Выше уже упоминалось о том, что именно клубочки выполняют роль фильтров в организме. Если нарушается их правильная работа, в мочу начинают попадать нужные организму вещества, а из него перестают выводиться продукты распада. Человек страдает от общей слабости, болей в пояснице, тошноты, отеков, одышки и нарушения мочеиспускания. Особенностью хронического нефрита этого типа является чередование периодов ремиссии с эпизодами обострений симптомов. Заболевание при отсутствии адекватного лечения может закончиться хронической почечной недостаточностью.

Интерстициальный нефрит

Интерстициальный нефрит – заболевание, при котором происходит поражение промежуточной ткани и канальцев нефронов. Случается это в результате применения лекарств, в частности антибиотиков и диуретиков, а также противовоспалительных средств, на фоне некоторых бактериальных и вирусных инфекций, которые в данном случае служат не причиной, а катализатором, провоцирующим фактором заболевания. Еще среди причин этой болезни встречаются отравления токсинами и поражение от действия ионизирующего излучения. Поскольку при интерстициальном нефрите наблюдается нарушение функции канальцев, а на почечные лоханки воспаление не распространяется, данную патологию еще называют тубулоинтерстициальным нефритом.

Следует учесть, что описываемая форма заболевания имеет особенность протекать неявно, пока не перейдет в хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Развивающийся патологический процесс в итоге приводит к появлению симптоматики интоксикации организма. Достаточно сложно диагностировать этот вид хронического нефрита. Больные жалуются на сухость во рту, постоянную жажду, а вот нарушения мочеиспускания, столь характерные для других почечных заболеваний, могут на начальной стадии и не наблюдаться, боли в пояснице выражены слабо, зато нередкое явление – появление аллергической сыпи на теле. Если хронический тубулоинтерстициальный нефрит — неуточненный диагноз, то достоверно убедиться в наличии или отсутствии этого заболевания поможет такой диагностический тест, как пункционная биопсия почки.

Лечение хронических нефритов

Хронический нефрит почек — это почти всегда следствие недолеченного острого нефрита. Иногда, правда хроническая форма может развиваться и без острой стадии в прошлом, но тогда, скорее всего, имели место какие-то другие инфекционные заболевания. При хроническом заболевании почек в них происходят анатомические изменения, вплоть до сморщивания органов.

Лечение хронического нефрита, зависит, безусловно, от вида заболевания. Но можно выделить ряд общих правил. В первую очередь необходимо с помощью медикаментов устранить очаги инфекций в организме. Следует избегать физических нагрузок, стрессов, переохлаждения. В период обострений необходим строгий постельный режим. Допускается назначение мочегонных препаратов, проведение гормональной терапии. Впрочем, лекарственные средства должны назначаться только врачом. Проблемы с почками – это слишком серьезно, чтобы позволить себе заниматься самолечением.

Диета при лечении заболеваний почек направлена на то, чтобы не перегружать больной орган и улучшить выведение из организма азотистых веществ, но при этом пища должна быть богата витаминами. Обязательно ограничивается или вовсе исключается потребление соли. Мясо и рыбу рекомендуется отваривать или запекать, но не жарить. Употребление жидкости врачи советуют снизить до 1 л в сутки. Алкоголь, шоколад, кофе, острые приправы под запретом.

Профилактика

При хронических нефритах профилактика сводится к тому, чтобы всеми способами избегать обострения заболевания. А для этого рекомендуется беречься от инфекций, переохлаждений и не нагружатьорганизм интенсивными физическими нагрузками. Кроме того, любые медикаментозные препараты, в том числе противовоспалительные средства и анальгетики, необходимо применять с осторожностью, только по показаниям и под контролем врача.

Профилактика радиационного нефрита с помощью инфузии вазоконстрикторов в почечную артерию

Многочисленные радиобиологические эксперименты подтвердили достоверность первоначальных наблюдений (1, 2) о том, что состояние оксигенации во время облучения заметно влияет на лучевую реакцию. Клинические попытки использовать этот так называемый «кислородный эффект» принимали различные формы. К ним относятся усилия по увеличению оксигенации опухоли за счет вдыхания кислорода в условиях гипербарии (3), а также в условиях окружающей среды (4, 5). С аналогичной целью справилось внутриартериальное введение перекиси водорода (6). И наоборот, снижение токсичности нормальных тканей за счет ишемии было результатом наложения жгута проксимальнее места облучения при саркомах мягких тканей и новообразованиях костей конечностей (7, 8).

Настоящее исследование представляет собой попытку ослабить радиочувствительность нормальной почки путем создания гипоксии во время облучения с помощью внутриартериального вливания сосудосуживающего агента.Доклинические эксперименты на собаках, о которых сообщалось ранее в части (9), продемонстрировали значительную защиту от развития радиационного нефрита. Было предпринято клиническое испытание, и в этой статье рассматривается наш первоначальный опыт лечения пациентов, а также завершенные исследования на собаках.

Доклинические исследования

Физиологические исследования на собаках влияния инфузии адреналина в почечную артерию показаны на рисунке 1. Было показано, что инфузия адреналина приводит к заметному снижению почечного кровотока, падению почечного венозного p H и насыщение кислородом и повышение соотношения лактат/пируват в венозной крови. Эти изменения указывают на значительную степень почечной ишемии и тканевой аноксии, которая была быстро обратима при прекращении инфузии эпинефрина.

Дополнительные исследования на собаках установили, что вызывающие ишемию однократные инфузии адреналина продолжительностью от 10 до 15 минут не вызывали функциональных или гистологических изменений в нормальных почках, и подтвердили, что 1500 рад, доставленных за один раз, привели к серьезному повреждению в течение трех месяцев (10, 11).

Изменения артериографии и радиоизотопной ренограммы, вызванные инфузией эпинефрина в нормальных почках собак, показаны на рисунках 2 и 3.Ренограммы были получены с помощью гамма-сцинтилляционной камеры, как описано в другом месте (12, 13).

Последняя серия экспериментов состояла из оценки потенциальной защиты облученных почек путем инфузии адреналина в почечную артерию. Техника, описанная ранее (9), включала чрескожное введение артериального катетера в почечную артерию одной почки через бедренную артерию. Эпинефрин в физиологическом растворе вводили в течение пяти минут со скоростью 1.3 мкг в минуту, чтобы вызвать ишемию. Затем, не прерывая инфузии, в обе почки однократно вводили 1500 рад ( 60 Co). По завершении облучения инфузию прекращали и удаляли катетер.

Профилактика иммунного нефрита низкомолекулярным иммуномодулятором игуратимод у мышей MRL/lpr

Аннотация

Цель

Это исследование было проведено для изучения терапевтических эффектов игуратимода на мышиной модели волчанки.

Методы

самкам мышей MRL/lpr вводили игуратимод, раствор носителя или циклофосфамид. Протеинурия контролировалась, а повреждение почек слепо оценивалось нефропатологом. Сывороточные антитела против двухцепочечной ДНК контролировали с помощью радиоиммуноанализа. Почечный IgG и CD20 окрашивали с помощью иммуногистохимии. Фенотипы лимфоцитов селезенки анализировали с помощью проточной цитометрии. Уровни BAFF, IL-17A, IL-6 и IL-21 в сыворотке и лимфоцитах селезенки определяли с помощью ELISA или количественной ПЦР.

Результаты

По сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, у мышей MRL/lpr, получавших игуратимод, наблюдалась меньшая протенурия, менее острые патологические поражения и отсутствие хронических изменений в почках. Существовали значительные различия в показателях гломерулярного повреждения и васкулита, а также в полуколичественном анализе отложения иммунных комплексов между двумя группами. Маркеры активности заболевания в сыворотке крови (антитела против двухцепочечной ДНК и уровни иммуноглобулинов) были снижены, а гипокомплементемия ослабла.Лимфоцитарная экспрессия BAFF, IL-6, IL-17A и IL-21 была снижена. Аномальные популяции Т-клеток селезенки B220+ и плазматических клеток у мышей MRL/lpr были снижены при лечении игуратимодом с восстановлением общей популяции В-клеток и ингибированием инфильтрации В-клеток в ткани почек. Дозировка игуратимода, использованная в этом исследовании, не показала значительных цитотоксических эффектов

in vivo и никаких явных побочных эффектов не наблюдалось.

Заключение

Игуратимод облегчает течение иммунного нефрита у мышей MRL/lpr за счет неантипролиферативного механизма.Наши данные свидетельствуют о потенциальной терапевтической роли игуратимода при волчанке.

Образец цитирования: Yan Q, Du F, Huang X, Fu Q, Chen S, Dai D, et al. (2014) Профилактика иммунного нефрита низкомолекулярным иммуномодулятором игуратимодом у мышей MRL/lpr. ПЛОС ОДИН 9(10): е108273. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273

Редактор: Жан Канеллопулос, University Paris Sud, Франция

Получено: 18 июля 2014 г.; Принято: 22 августа 2014 г .; Опубликовано: 1 октября 2014 г.

Copyright: © 2014 Yan et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

Доступность данных: Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные содержатся в документе и файлах со вспомогательной информацией.

Финансирование: Эта работа была поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (грант №.81373207) и Фонд докторских инноваций Школы медицины Шанхайского университета Цзяо Тонг (грант № bxj201221). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Игуратимод (игуратимод, N-[7-[(метансульфонил)амино]-4-оксо-6-фенокси-4H-1-бензопиран-3-ил] формамид) представляет собой иммуномодулятор с небольшой молекулярной массой.Мы и другие исследователи продемонстрировали терапевтический эффект игуратимода как на модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) [1], [2], так и в клинических испытаниях при ревматоидном артрите (РА).

[3]–[5] Этот препарат был одобрен для лечения РА в нескольких странах за последние 3 года.

В течение последних двух десятилетий серия исследований продемонстрировала многочисленные иммуномодулирующие эффекты игуратимода. Этот агент ингибирует активность ядерного фактора-κB, [6] блокирует передачу сигналов IL-17, [7] стабилизирует мембрану лизосом [8] и подавляет воспалительные цитокины [1] как in vivo , так и in vitro .Примечательно, что игуратимод снижает выработку иммуноглобулинов, действуя непосредственно на В-клетки как у мышей, так и у людей, несмотря на отсутствие заметного влияния на пролиферацию В-клеток. [9] Мы также наблюдали снижение титров сывороточных антител против коллагена II типа в модели CIA после лечения игуратимодом. [1] В клинических испытаниях уровни ревматоидного фактора и иммуноглобулина в сыворотке также снижались у пациентов с РА после лечения игуратимодом. [4]

На основании этих наблюдений мы предположили, что игуратимод является вероятным кандидатом для лечения другого аутоиммунного заболевания, системной красной волчанки (СКВ), поскольку все описанные механизмы участвуют в развитии этого заболевания. [10]–[13]

Мы проверили нашу гипотезу на мышиной модели волчанки MRL/lpr. У этого штамма спонтанно развивается аутоиммунный синдром, характеризующийся иммунным нефритом и продукцией аутоантител, который очень напоминает человеческий (СКВ). У этих мышей Fas-зависимый апоптоз недостаточен из-за мутации в гене lpr [14], что приводит к быстрому ускорению и ухудшению аутоиммунного состояния, вызванного генами линии мышей MRL. [15]

Таким образом, мы лечили мышей MRL/lpr игуратимодом, раствором носителя или циклофосфамидом.Мы оценили влияние игуратимода на иммунный нефрит, протеинурию, гистологию почек и сывороточные маркеры, а также его клеточные и молекулярные эффекты на лимфоциты у мышей MRL/lpr.

Материалы и методы

Лечение мышей

Игуратимод любезно предоставлен Simcere Pharmaceutical Group (Нанкин, Китай). Самок мышей MRL/lpr приобретали в Шанхайском центре лабораторных животных и содержали в специальных условиях, свободных от патогенов. Все экспериментальные протоколы с участием животных и ухода за ними были одобрены Комитетом по использованию людей и животных в обучении и исследованиях Медицинской школы Шанхайского университета Цзяотун и проводились в соответствии с правилами Департамента здравоохранения. Шанхай.Все операции проводились под анестезией хлоралгидратом, и были приложены все усилия, чтобы свести к минимуму страдания. Всех мышей умерщвляли с помощью шейного смещения.

Для оценки влияния на лечение нефрита 8-недельных мышей случайным образом отбирали для перорального введения игуратимода (30 мг/кг в сутки, n = 14) или раствора носителя (1% карбоксиметилцеллюлоза, раствор КМЦ, n = 15) в течение 20 недель до умерщвления. Для анализа иммунологии сыворотки и субпопуляций лимфоцитов самкам мышей MRL/lpr (в возрасте 10 недель) вводили перорально игуратимод (30 мг/кг в сутки, n = 5), раствор носителя (1% раствор CMC, n = 5) или циклофосфан (20 мг/кг массы тела, n = 5) внутрибрюшинно в качестве положительного контроля. Животных забивали через 8 недель лечения.

Анализ сыворотки и мочи

Образцы крови собирали каждые 4 недели, начиная с 7-недельного возраста. С3 в сыворотке определяли с помощью ELISA (лаборатория ICL, Портленд, штат Орегон, США), титры антител против двухцепочечной ДНК (дцДНК) определяли количественно с помощью радиоиммуноанализа и аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке, количество креатинина и клеток крови анализировали с помощью автоанализатора. .

Для определения повреждения почек у мышей MRL/lpr образцы мочи собирали каждые 3 недели, начиная с 7-недельного возраста, путем индивидуального помещения мышей в метаболические клетки на 24 часа.Концентрацию белка в моче измеряли с помощью анализа белка на бицинхониновую кислоту (BCA) (Thermo Fisher, Уолтем, Массачусетс, США).

Для гистологического анализа почки фиксировали в параформальдегиде, заливали в парафин, окрашивали гематоксилин-эозином и оценивали нефрологом, который не знал о методах лечения мышей. Повреждение клубочков оценивали по шкале от 0 до 4 для каждого клубочка, и каждый образец включал оценку 30 клубочков, по крайней мере, в трех отдельных частях одного среза. Среднее из этих 30 значений рассчитывали как оценку травмы отдельной выборки.

Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание образцов почек

Иммуногистохимию для определения отложения IgG и инфильтрации В-клеток CD20+ проводили в срезах почек, фиксированных параформальдегидом. После депарафинизации в ксилоле, абсолютном этаноле и 95% этаноле срезы тканей помещали в цитратный буфер (рН 6,0) и нагревали при 99,0°С в течение 20 минут. Активность эндогенной пероксидазы подавлялась обработкой 0,3% перекисью водорода в течение 15 минут при комнатной температуре. Срезы ткани блокировали в козьей сыворотке в течение 20 минут при комнатной температуре, инкубировали в течение ночи при 4°C с козьим анти-мышиным поликлональным IgG (ICL Lab) или кроличьим моноклональным CD20 против человека (Abcam, Кембридж, Массачусетс, США). антитела.Для окрашивания CD20 срезы инкубировали еще в течение 2 часов при комнатной температуре с меченым пероксидазой хрена козьим анти-кроличьим IgG (Abcam) в качестве антитела для вторичной детекции. Иммунную реактивность определяли с помощью набора DAB (Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния, США), а затем предметные стекла докрашивали гематоксилином. Данные иммуногистохимического окрашивания были получены с использованием системы OlyVIA (Olymphus, Саутенд-он-Си, Великобритания) и полуколичественно проанализированы с помощью Image Pro Plus 6.0 (Media Cybernetics, Рочвилл, Мэриленд, США).

Иммуноферментный анализ (ИФА) для выявления сывороточных иммунных маркеров

Подтипы фактора активации В-клеток (BAFF), С3 и иммуноглобулина в сыворотке мыши были обнаружены с помощью коммерческих наборов ELISA (R&D system, Minneapolis, MN and ICL Lab).

Количественный анализ экспрессии цитокинов полимеразной цепной реакцией (ПЦР) в реальном времени

Тотальную РНК из лимфоцитов селезенки выделяли с помощью реагента TRIzol (Life Technologies, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) и подвергали обратной транскрипции с использованием набора Sensiscript RT (Life Technologies). Экспрессию мРНК мышиных GAPDH, BAFF, IL-6, IL-21 и IL-17 определяли с помощью ПЦР в реальном времени с использованием SYBR Green Master Mix (Life Technologies) с использованием следующих праймеров: GAPDH (прямой) 5′-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3 ‘, (обратный) 5′-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3′; BAFF (прямой) 5′-CCACCGTGCCTCTGTTTTTG-3′, (обратный) 5′-TGCGGAGTGATGGGATCATATC-3′; ИЛ-6 (прямой) 5′-CTGCAAGAGACTTCCATCCAG-3′, (обратный) 5′-AGTGGTATAGACAGGTCTGTTGG-3′; IL-17A (прямой) 5′-TCAGCGTGTCCAAACACTGAG-3′, (обратный) 5′-GACTTTGAGGTTGACCTTCACAT-3’IL-21 (прямой) 5′-GGGGACAGTGGCCCATAAATC-3′, (обратный) 5′-TGGAGCTGATAGAAGTTCAGGA-3’.Условия термоциклера включали начальную инкубацию при 95°С в течение 15 с. Затем следовала двухэтапная программа ПЦР: 95°С в течение 5 с и 60°С в течение 30 с в течение 40 циклов. Каждую реакцию проводили в трехкратной повторности. Данные собирали и количественно анализировали с помощью системы обнаружения последовательностей ABI PRISM 7900 (Applied Biosystems, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США). Ген GAPDH использовали в качестве эндогенного контроля. Затем рассчитывали степень экспрессии гена как разницу в пороге цикла (ΔCT) между значением CT целевого гена и β-актина.ΔΔCT – разница между значениями ΔCT испытуемого образца и контроля. Относительную экспрессию генов-мишеней рассчитывали как 2-ΔΔ CT .

Проточный цитометрический анализ субпопуляций лимфоцитов селезенки мыши

Клетки селезенки мыши выделяли путем разрушения селезенки. Эритроциты лизировали гипотоническим шоком в растворе ацетата калия. Затем клетки инкубировали в течение 30 мин при 4°С со следующими антителами: PercpCy5.5-CD19, PE-CD138 (BD Biosciences) и APC-B220 (Miltenyi, Teterow , Германия).Данные о суспензии клеток селезенки были получены на проточном цитометре FACSCalibur (BD Biosciences) и проанализированы с использованием программного обеспечения FlowJo (Tree Star, Ashland, OR, USA).

Проточный цитометрический анализ апоптоза лимфоцитов селезенки мыши

in vivo

селезеночных лимфоцита выделяли, как описано ранее. Ранние и поздние апоптотические клетки дважды окрашивали аннексином V и йодидом пропидия (PI) с использованием коммерческого набора (BD Pharmingen).

Статистический анализ

Статистическую значимость всех количественных данных анализировали с помощью двустороннего непарного критерия Стьюдента t-; полуколичественные данные (включая значение целостности оптической плотности и показатель повреждения почек), относительные уровни экспрессии цитокинов и пропорции лимфоцитов анализировали с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Данные представлены в виде среднего значения ±SEM при применении критерия Стьюдента t- или медианы с квартильным диапазоном (QR) при применении непараметрических критериев. Звездочка (*) обозначает p <0,05, ** обозначает p <0,01 и *** обозначает p <0,001.

Результаты

Игуратимод ослаблял повреждение почек и другие проявления, связанные с волчанкой, у мышей MRL/lpr

Терапия игуратимодом значительно замедляла развитие протеинурии у мышей MRL/lpr. В возрасте 24 недель у мышей, получавших игуратимод, в моче обнаруживались лишь следовые количества белка, в то время как у контрольных мышей заметная протеинурия начала развиваться с 15-недельного возраста. В конце наблюдения уровень протеинурии у мышей, получавших игуратимод, составлял менее 40% от такового в контрольной группе (рис. 1А). В соответствии с влиянием на протеинурию игуратимод предотвращал повышение уровня креатинина в сыворотке у мышей MRL/lpr на поздней стадии наблюдения (рис. S1).

Рисунок 1. Игуратимод ослабляет протеинурию и повреждение почек у мышей MRL/lpr.

(A) Концентрация белка в 24-часовой моче мышей, получавших игуратимод, и контрольных мышей. Каждая точка представляет среднее ± SEM в момент времени. (B) Репрезентативные окрашенные H&E срезы почек мышей в возрасте 28 недель, получавших игуратимод или раствор носителя. У контрольных мышей развиваются полулуния (стрелка), гломерулярный склероз (звездочка), лимфоцитарная инфильтрация и цилиндры в почках. Поля при 200-кратном увеличении. (C) Травма клубочков и васкулит оценивались почечным патологом вслепую. Каждая точка представляет собой средний балл отдельной мыши.Горизонтальные линии представляют носитель. (D) Репрезентативные срезы почек, окрашенные IgG, после 20-недельного лечения раствором игуратимода или носителя. Поля имеют 400-кратное увеличение. (E) Анализируются полуколичественные значения IOD всех образцов (справа). Каждая точка представляет среднее значение IOD отдельной мыши. Горизонтальные линии представляют носитель. Статистические данные рассчитываются с помощью непарного критерия Стьюдента (А) или U-критерия Манна-Уитни (С и Е). * р <0,05, *** р <0.001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273.g001

Отражая влияние на протеинурию, у контрольных мышей развилась инвазия большого количества лимфоцитов, креазанты, гломерулярный склероз, цилиндры в канальцах и васкулит в почках; гистологическая оценка, проведенная патологом вслепую, выявила повреждение клубочков от умеренной до тяжелой степени и признаки периваскулярного воспаления у всех контрольных мышей (рис. 1В). Напротив, в почках мышей, получавших игуратимод, наблюдалось гораздо более мягкое повреждение клубочков (медиана: 1.615, QR 1,360–3,895 против медианы: 3,385, QR 2,665–4,0, p  = 0,0376) и периваскулярного воспаления (медиана: 1, QR 1–2 против медианы: 2, QR 2–2, p  = 0,0447) (рис. 1С). Следует отметить, что хронические патологические изменения, включая склероз сосудов и фиброз, присутствовали только у контрольных мышей, что указывает на то, что игуратимод сдерживал прогрессирование нефрита.

Окрашивание

IgG IHC ткани почек выявило заметное мембранное и субэндотелиальное отложение иммунных комплексов IgG и случайное окрашивание капилляров в клубочках мышей, получавших раствор носителя.Напротив, в клубочках мышей, получавших игуратимод, отложение IgG было незначительным или отсутствовало совсем. (Рис. 1D) Полуколичественный анализ сканирования целостности оптической плотности (IOD) подтвердил этот результат (медиана: 44,73, QR 13,06–132,5 против медианы: 363,2, QR 254,3–587,1, p <0,0001) (рис. 1E).

Помимо поражения почек, у мышей MRL/lpr развиваются другие симптомы, обусловленные аутоиммунитетом, включая артрит. [15] В нашем исследовании опухшие лапы были очевидны у контрольных мышей в возрасте 18 недель, однако у мышей, получавших игуратимод, наблюдалось лишь минимальное увеличение толщины лап (1.342±0,0084 мм против 1,554±0,054 мм, p  = 0,0012) (рис. S2).

Игуратимод улучшает сывороточные маркеры нефрита у мышей MRL/lpr

Аутоантитела присутствуют перед протеинурией у мышей MRL/lpr [15]. В нашем исследовании у большинства мышей, получавших раствор носителя, вырабатывались высокие уровни антител против двухцепочечной ДНК в возрасте до 15 недель, что указывает на прогрессирование заболевания. У мышей, получавших игуратимод, уровень антител оставался стабильным около исходного уровня в возрасте 19 недель и составлял примерно половину уровня, обнаруженного в контроле в конце исследования.Следует отметить, что игуратимод задерживает появление антител и снижает титры антител, даже когда у мышей, получавших игуратимод, уровни антител были выше, чем у контрольных мышей в начале исследования. (рис. 2А).

Рисунок 2. Игуратимод улучшил сывороточные маркеры активации нефрита у мышей MRL/lpr.

(A) Уровни антител к двухцепочечной ДНК в сыворотке мышей, получавших игуратимод, и контрольных мышей с помощью радиоиммуноанализа. Каждая точка представляет среднее ± SEM в момент времени. (B) Подтип концентрации сывороточного иммуноглобулина после 8-недельного лечения игуратимодом, Cyc или раствором носителя.Данные представлены как среднее ± SEM. (C) Уровни комплемента C3 в сыворотке мышей, получавших игуратимод или раствор носителя. Каждая точка представляет среднее ± SEM в момент времени. Статистические данные рассчитываются с помощью непарного критерия Стьюдента. * р <0,05, ** р <0,01, *** р <0,001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273.g002

Все обнаруженные концентрации изотипов иммуноглобулинов в сыворотке крови, включая IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgM и IgA, значительно снизились после 8 недель лечения игуратимодом, в то время как у контрольных мышей, получавших носитель, развилась тяжелая гиперглобулинемия. У некоторых мышей, получавших игуратимод, уровни были даже ниже, чем у мышей, получавших циклофосфамид (Cyc) (рис. 2В).

Лечение игуратимодом также заметно уменьшало гипокомплементемию, которая является еще одним сывороточным маркером, характерным для волчаночного нефрита у мышей MRL/lpr. [16] Уровни С3 комплемента в сыворотке оставались стабильно высокими после лечения игуратимодом, особенно на поздней стадии исследования. Напротив, уровни комплемента C3 в сыворотке у контрольных мышей снизились с 19-недельного возраста примерно до половины исходных уровней в конце исследования.(Рис. 2С)

Игуратимод поражает субпопуляции лимфоцитов без явной цитотоксичности

Множественные аномалии в субпопуляциях лимфоцитов развиваются у мышей MRL/lpr в возрасте около 10 недель; даже раньше, чем может быть обнаружено присутствие аутоантител. [17] Мышей MRL/lpr лечили раствором игуратимода, Cyc или носителя с 10-недельного возраста, а селезенку вырезали после лечения в течение 8 недель. Игуратимод и Цик снижали общее количество лимфоцитов в селезенке, хотя снижение, опосредованное игуратимодом, было более мягким, чем у Цика, и не было обнаружено существенной разницы по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель (рис. S3)

Из-за нарушения апоптоза лимфоцитов аномальные Т-клетки В220+ накапливаются на периферии с аутоиммунной прогрессией и снижают долю нормальных В =  и Т-клеток у мышей MRL/lpr.[15], [18], [19] Мы обнаружили, что популяция Т-клеток селезенки B220+ значительно сократилась после лечения игуратимодом, что привело к увеличению общей доли В-клеток. Cyc также показал аналогичное снижение популяции Т-клеток B220+ и умеренное увеличение доли В-клеток (рис. 3А-С), что согласуется с предыдущими отчетами. [20] Кроме того, мы обнаружили, что популяция плазматических клеток уменьшилась примерно на 50% после лечения игуратимодом или циклоциклом по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель.(Рис. 3D). Это уменьшение популяции плазматических клеток, как терминально дифференцированного типа клеток-продуцентов антител, согласуется с нашими предыдущими наблюдениями, касающимися уровней сывороточного иммуноглобулина и аутоантител.

Рисунок 3. Подмножества лимфоцитов, пораженных игуратимодом.

(A) Стратегия гейтирования для B220+T-клеток и общего количества B-клеток после 8-недельного лечения. Шестиугольные ворота обозначают В-клетки, а прямоугольные ворота обозначают аномальные клетки B220+T. (B) Игуратимод и Cyc значительно восстанавливают популяцию В-клеток в селезенке.Данные представлены как среднее ± SEM. (C) Игуратимод уменьшает аномальную популяцию клеток B220+T у мышей MRL/lpr. Данные представлены как среднее ± SEM. (D) Игуратимод снижает популяцию плазматических клеток (CD138+) в селезенке. Данные представлены как среднее ± SEM. (E) Репрезентативные срезы почек, окрашенные CD20, после 20-недельного лечения игуратимодом или раствором носителя. В-клеточные инфильтраты в клубочках и интерстициальной ткани почек у контрольных мышей. (F) Анализируются полуколичественные значения IOD всех образцов. Каждая точка представляет среднее значение IOD отдельной мыши.Горизонтальные линии представляют носитель. Статистика рассчитывается с помощью непарного t-критерия Стьюдента (B, C и D) или U-критерия Манна-Уитни (F). * р <0,05, *** р <0,001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273.g003

Дальнейшее исследование апоптоза лимфоцитов показало, что игуратимод не обладает очевидной способностью индуцировать апоптоз по сравнению с эффектами Cyc in vivo . (Рис. S4). Это может объяснить наблюдение, что игуратимод не снижает общее количество лимфоцитов до уровня, индуцированного Cyc.Наши данные свидетельствуют о том, что игуратимод снижает популяции B220+ Т-клеток и плазматических клеток посредством нецитотоксического механизма.

Несмотря на увеличение числа клеток на периферии, инфильтрация В-клеток в ткани-мишени ингибировалась игуратимодом. Окрашивание срезов почек на CD20 показало меньшую инфильтрацию CD20+B-клетками как клубочков, так и интерстициального пространства у мышей, получавших игуратимод, по сравнению с контрольной группой (рис. 3E) (медиана IOD: 42,39, QR 3,581–135,4 по сравнению со медианой: 555,3, QR 163,1–945,5, р <0.0001) (фиг. 3F).

Игуратимод сократил производство БАФФ, Ил-6, Ил-17А и Ил-21

Цитокины, включая фактор активации В-клеток (BAFF), интерлейкин (ИЛ)-21, ИЛ-6 и ИЛ-17, играют ключевую роль в развитии СКВ [21] и особенно важны для дифференцировки В-клеток и выживания плазматических клеток. [22], [23]. Игуратимод значительно снижал концентрацию BAFF в сыворотке (рис. 4А), а также экспрессию мРНК в клетках селезенки мышей MRL/lpr. Аналогичное снижение экспрессии IL-21, IL-6 и IL-17A в клетках селезенки также наблюдалось у мышей, получавших игуратимод, с эффектами, сравнимыми с эффектами циклофосфамида (рис.4Б).

Рисунок 4. Игуратимод снижает продукцию BAFF, IL-6, IL-17A и IL-21.

(A) Концентрации BAFF в сыворотке тех же мышей, что и выше. Каждая точка представляет отдельную мышь. Горизонтальные полосы представляют среднее значение. (B) Относительные уровни экспрессии мРНК BAFF, IL-6, IL-21 и IL-17A в клетках селезенки. Мышей в течение 8 недель лечили раствором игуратимода, циклофосфамида или носителя. Данные представлены как среднее ± SEM. Статистика рассчитывается с помощью непарного критерия Стьюдента (А) или двустороннего U-критерия Манна-Уитни (В).* р <0,05, ** р <0,01, *** р <0,001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273.g004

Отсутствие явной токсичности

В предыдущих клинических испытаниях, проведенных нашей группой по ревматоидному артриту, игуратимод не показал серьезных побочных эффектов у пациентов с ревматоидным артритом при дозе 50 мг/сут. [3], [4], [24]. Наиболее частыми проявлениями были обратимое повышение активности печеночных ферментов и снижение числа лейкоцитов в периферической крови [4], [24]. Следовательно, мы контролировали сывороточную аланинтрансаминазу (ALT) и полный анализ крови (CBC) мышей MRL/lpr в возрасте 15, 19 и 27 недель во время лечения игуратимодом.Доза, введенная мышам в этом исследовании, была примерно в два-три раза выше, чем у пациентов с РА, согласно уравнению преобразования дозы [25]. Не было никаких существенных различий между обработанными и контрольными мышами ни по уровням АЛТ, ни по общему анализу крови в любое время в ходе исследования (рис. S5). Кроме того, у мышей, получавших игуратимод, не было признаков тяжелых инфекций в среде, не свободной от патогенов, что указывает на то, что длительное лечение игуратимодом не связано с тяжелой иммуносупрессией.

Обсуждение

СКВ — осложненное и не поддающееся лечению аутоиммунное заболевание. Нефрит является наиболее частым осложнением, которое может привести к летальному исходу. В отличие от высокой гетерогенности заболевания, современные варианты лекарств, модифицирующих заболевание, все еще ограничены [26], и срочно необходимы новые препараты для лечения волчанки. Здесь мы описываем новый низкомолекулярный иммуномодулятор игуратимод, который облегчает множественные проявления волчаночноподобного заболевания у мышей MRL/lpr, включая иммунный нефрит, отек суставов и изменения серологических биомаркеров. Наши результаты на склонной к волчанке линии мышей предполагают потенциальную терапевтическую роль этого агента при СКВ у человека.

Как препарат с небольшой молекулярной массой, игуратимод демонстрировал ингибирующее действие на функции как Т-, так и В-клеток в предыдущих исследованиях. Мы обнаружили, что игуратимод индуцировал Т-клеточный ответ, отличающийся от Th27 в модели CIA [1] и Luo et al. дополнительно продемонстрировал прямое влияние игуратимода на передачу сигналов IL-17. [7] При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите игуратимод напрямую ингибировал активацию Т-клеток, специфичных к основному белку миелина, и продукцию провоспалительных цитокинов.[27] Игуратимод также эффективно снижал выработку иммуноглобулина В-клетками человека и мыши и подавлял переключение класса антител. [9] В этом исследовании мы обнаружили, что игуратимод значительно снижает количество B220+ «аутореактивных» Т-клеток и плазматических клеток в селезенке. Этого супрессивного эффекта было достаточно, чтобы значительно уменьшить гипергаммаглобулинемию и аутоантитела против двухцепочечной ДНК как основные признаки поликлонального аутоиммунитета при СКВ.

Мы наблюдали снижение инфильтрации В-клеток в тканях почек после лечения игуратимодом, что также наблюдается при некоторых других эффективных методах лечения пациентов с волчанкой или мышей.[28], [29] Можно предположить, что этот эффект является результатом индуцированного игуратимодом подавления BAFF, что, по-видимому, имеет решающее значение для инфильтрации почек В-клетками у пациентов с волчаночным нефритом. [30] Этот фенотип, вероятно, имеет клиническое значение, поскольку инфильтрация В-клеток in situ сильно коррелирует с тяжелым нефритом и плохим прогнозом у пациентов с волчанкой [30]. положительно коррелирует с активацией заболевания как у пациентов, так и у мышей.[29], [31] Функция инфильтрирующих В-клеток не ясна; тем не менее, несколько исследований, сообщающих о продукции антител местными плазматическими клетками в почках [32], [33], могут пролить некоторый свет на этот вопрос.

В этом исследовании мы обнаружили, что IL-6, BAFF, IL-17A и IL-21 подавлялись игуратимодом. Все эти цитокины играют важную патогенную роль в аутореактивной активации Т- или В-клеток у мышей MRL/lpr [34]–[37], а также у больных волчанкой. [26]. Нацеливание на эти цитокины может эффективно лечить волчаночноподобное заболевание на моделях мышей; таким образом, ингибирование этих цитокинов может помочь объяснить терапевтический эффект игуратимода при нефрите, а также его клеточные эффекты на популяции аутореактивных Т-клеток и плазматических клеток.Более того, IL-6 [23] и BAFF [22] также необходимы для выживания плазматических клеток, которое в решающей степени зависит от сложного микроокружения — так называемых «ниш плазматических клеток». Следовательно, модуляция микроокружения игуратимодом может также способствовать уменьшению популяции плазматических клеток.

По сравнению с ревматоидным артритом в последние годы для лечения СКВ было одобрено меньше новых лекарств. Наши данные показали, что игуратимод эффективно ослабляет иммунный нефрит у мышей MRL/lpr, а также другие симптомы волчанки с относительно низким риском побочных эффектов. В совокупности эти результаты показывают, что исследования терапевтической эффективности игуратимода при СКВ у людей в хорошо спланированных клинических исследованиях оправданы.

Выводы

Игуратимод облегчал течение опосредованного антителами нефрита у мышей MRL/lpr. Этот агент модифицировал дисбаланс дифференцировки периферических В-клеток, вероятно, посредством неантипролиферативного механизма. Наши данные указывают на потенциальную терапевтическую роль игуратимода при волчанке.

Дополнительная информация

Рисунок S4.

Игуратимод не оказывает существенного влияния на апоптоз лимфоцитов в естественных условиях . Слева: стратегия двойного окрашивания аннексина V/PI. Окрашивание применяют к клеткам селезенки мышей, получавших лечение в каждой группе в течение 8 недель, идентифицируя апоптотические клетки (аннексин V+, PI-). Справа: процент апоптотических клеток селезенки у каждой мыши из разных групп. Разница между группами игуратимода и носителя не является статистически значимой. Данные представлены как среднее ± SEM. Статистические данные рассчитываются с помощью непарного критерия Стьюдента.* р <0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273.s004

(TIF)

Рисунок S5.

Явных токсических эффектов игуратимода обнаружено не было. АЛТ в сыворотке и количество клеток периферической крови у мышей MRL/lpr, обработанных игуратимодом и раствором носителя, и у мышей BABL/c без лечения. Каждая точка представляет среднее ± SEM в момент времени. Статистику рассчитывали по непарному критерию Стьюдента t .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108273.s005

(ТИФ)

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить всех координаторов лаборатории Шанхайского института ревматологии: г-жу Е Пин, г-жу Сун Жуй, г-жу Ван Чжэнни ​​и г-на Чжу Хаомина. Доктор Цюй Бо из Института наук о здоровье Китайской академии наук и Медицинской школы Шанхайского университета Цзяо Тонг оказал любезную поддержку в анализе данных. Доктор Ян Юйчэн из отделения нефрологии шанхайской больницы Ренцзи оценил повреждение почек у мышей.Simcere Pharmaceutical Group представила игуратимод.

Авторские взносы

Задумал и спроектировал эксперименты: CB. Проведены эксперименты: QY. Проанализированы данные: QY XH SC. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: SC DD. Написал статью: QY. Спроектировал эксперимент на животных, выполнил его часть: ФД. Отредактировал рукопись: QF.

Каталожные номера

  1. 1. Du F, Lü L-j, Fu Q, Dai M, Teng J-l и др. (2008) T-614, новый иммуномодулятор, ослабляет воспаление суставов и повреждение суставов при артрите, вызванном коллагеном.Исследования и лечение артрита 10.
  2. 2. Du F, Lü L-j, Teng J-l, Shen N, Ye P и др. (2012) Т-614 изменяет продукцию матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3) и ингибирует миграционную экспансию ревматоидных синовиальных фибробластов in vitro. Международная иммунофармакология 13: 54–60.
  3. 3. Lü LJTJ, Bao CD, Han XH, Sun LY, Xu JH и др. (2008)Безопасность и эффективность Т-614 при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое и многоцентровое исследование.Чин Мед J 121: 615–619.
  4. 4. Лу Л.Дж., Бао К.Д., Дай М., Тенг Дж.Л., Фань В. и др. (2009) Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование лечения активного ревматоидного артрита с помощью Т-614 по сравнению с метотрексатом. Артрит Реум 61: 979–987.
  5. 5. Хара М., Абэ Т., Сугавара С., Мидзусима Ю., Хоши К. и др. (2007)Эффективность и безопасность игуратимода по сравнению с плацебо и салазосульфапиридином при активном ревматоидном артрите: контролируемое, многоцентровое, двойное слепое исследование с параллельными группами.Современная ревматология/Японская ассоциация ревматизма 17: 1–9.
  6. 6. Кохно М., Айкава Ю., Цубоути Ю., Хасирамото А., Ямада Р. и др. (2001)Ингибирующее действие Т-614 на продукцию цитокинов, индуцированную фактором некроза опухоли-альфа, и активацию ядерного фактора-каппаВ в культивируемых синовиальных клетках человека. Журнал ревматологии 28: 2591–2596.
  7. 7. Луо К., Сунь Ю., Лю В., Цянь С., Джин Б. и др. (2013) Новый противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни, игуратимод, облегчает артрит мышей за счет блокирования передачи сигналов IL-17, в отличие от метотрексата и лефлуномида.Журнал иммунологии 191: 4969–4978.
  8. 8. Савада Т., Хашимото С., Тома С., Нисиока Й., Нагаи Т. и др. (2000) Ингибирование опосредованного метиловым эфиром L-лейцина уничтожения THP-1, моноцитарной клеточной линии человека, новым противовоспалительным препаратом T614. Иммунофармакология 49: 285–294.
  9. 9. Танака К., Ямамото Т., Айкава Ю., Кизава К., Мурамото К. и др. (2003) Ингибирующее действие антиревматического агента Т-614 на продукцию иммуноглобулина культивируемыми В-клетками и ревматоидными синовиальными тканями, привитыми мышам SCID. Ревматология (Оксфорд, Англия) 42: 1365–1371.
  10. 10. Sanz I, Lee FE-H (2010)В-клетки как терапевтические мишени при СКВ. Nat Rev Rheumatol 6: 326–337.
  11. 11. Zhou X, Cheng F, Zhang H (2014) Новый взгляд на аутофагию при системной красной волчанке. Международные обзоры иммунологии 0: ноль.
  12. 12. Вонг Х.К., Каммер Г.М., Деннис Г., Цокос Г.К. (1999) Аномальная активность NF-κB в Т-лимфоцитах пациентов с системной красной волчанкой связана со снижением экспрессии белка p65-RelA.Журнал иммунологии 163: 1682–1689.
  13. 13. Martin JC, Baeten DL, Josien R (2014)Возникающая роль клеток IL-17 и Th27 в системной красной волчанке. Клиническая иммунология 154: 1–12.
  14. 14. Watson ML, Rao JK, Gilkeson GS, Ruiz P, Eicher EM, et al. (1992)Генетический анализ мышей MRL-lpr: взаимосвязь гена апоптоза Fas с проявлениями заболевания и локусами, модифицирующими заболевание почек. Журнал экспериментальной медицины 176: 1645–1656.
  15. 15.Cohen P, Eisenberg R (1991)Lpr и gld: одногенные модели системного аутоиммунитета и лимфопролиферативного заболевания. Ежегодный обзор иммунологии 9: 243–269.
  16. 16. Hunsicker LG, Ruddy S, Carpenter CB, Schur PH, Merrill JP, et al. (1972) Метаболизм третьего компонента комплемента (С3) при нефрите. Медицинский журнал Новой Англии 287: 835–840.
  17. 17. Нижник А., Ферри Х., Льюис Г., Рапсоманики Э., Леунг Дж. и др. (2006)Спонтанная гиперактивность В-клеток у мышей MRL, склонных к аутоиммунным заболеваниям.Международная иммунология 18: 1127–1137.
  18. 18. Giese T, Davidson WF (1992) Доказательства раннего начала поликлональной активации субпопуляций Т-клеток у мышей, гомозиготных по lpr. Журнал иммунологии 149: 3097–3106.
  19. 19. Морс Х.К., Дэвидсон В.Ф., Йеттер Р.А., Мерфи Э.Д., Ротс Дж.Б. и др. (1982) Аномалии, вызванные мутантным геном Ipr: экспансия уникальной субпопуляции лимфоцитов. Журнал иммунологии 129: 2612–2615.
  20. 20. Smith HR, Chused TM, Steinberg AD (1984)Вызванные циклофосфамидом изменения у мышей MRL-lprlpr: влияние на клеточный состав, иммунную функцию и заболевание.Клиническая иммунология и иммунопатология 30: 51–61.
  21. 21. Ronnblom L, Elkon KB (2010)Цитокины как терапевтические мишени при СКВ. Nat Rev Rheumatol 6: 339–347.
  22. 22. Боссен С., Качеро Т.Г., Тардивел А., Ингольд К., Уиллен Л. и др. (2008) TACI, в отличие от BAFF-R, активируется исключительно олигомерными BAFF и APRIL для поддержки выживания активированных В-клеток и плазмобластов. Кровь 111: 1004–1012.
  23. 23. Kawano M, Mihara K, Huang N, Tsujimoto T, Kuramoto A (1995)Дифференцировка ранних плазматических клеток на стромальных клетках костного мозга требует интерлейкина-6 для предотвращения апоптоза.Кровь 85: 487–494.
  24. 24. Хара М., Абэ Т., Сугавара С., Мидзусима Ю., Хоши К. и др. (2007) Долгосрочное исследование безопасности игуратимода у пациентов с ревматоидным артритом. Современная ревматология/Японская ассоциация ревматологов 17: 10–16.
  25. 25. Рейган-Шоу С., Нихал М., Ахмад Н. (2008) Пересмотр переноса дозы от исследований на животных к исследованиям человека. Журнал FASEB 22: 659–661.
  26. 26. Цокос Г. (2011)Системная красная волчанка. Медицинский журнал Новой Англии 365: 2110–2121.
  27. 27. Айкава Ю., Танума Н., Шин Т., Макино С., Танака К. и др. (1998) Новый противоревматический препарат Т-614 эффективно подавляет развитие аутоиммунного энцефаломиелита. Журнал нейроиммунологии 89: 35–42.
  28. 28. Cunnane G, Chan OTM, Cassafer G, Brindis S, Kaufman E, et al. (2004)Профилактика повреждения почек при волчаночном нефрите мышей с помощью CTLA-4Ig и циклофосфамида. Артрит и ревматизм 50: 1539–1548.
  29. 29. Ли Х.Т., Шиао Ю.М., Ву Т.Х., Чен В.С., Хсу Ю.Х. и др.(2010)Концентрации BLC/CXCL13 в сыворотке и почечная экспрессия CXCL13/CXCR5 у пациентов с системной красной волчанкой и волчаночным нефритом. Журнал ревматологии 37: 45–52.
  30. 30. Sun C-Y, Shen Y, Chen X-W, Yan Y-C, Wu F-X и др. (2013) Характеристики и значение локально инфильтрирующих В-клеток при волчаночном нефрите и их связь с локальной экспрессией BAFF. Международный журнал ревматологии 2013: 9.
  31. 31. Шиффер Л., Синха Дж., Ван Х., Хуанг В., фон Гонсдорф Г. и др.(2003) Краткосрочное введение костимуляторной блокады и циклофосфамида вызывает ремиссию системной красной волчанки нефрита у мышей NZB/W F1 с помощью механизма, расположенного ниже почечного иммунного комплекса. Журнал иммунологии 171: 489–497.
  32. 32. Эспели М., Бёкерс С., Джаннико Г., Дикинсон Х.А., Бардсли В. и др. (2011) Местное производство почечных аутоантител при волчаночном нефрите. Журнал Американского общества нефрологов 22: 296–305.
  33. 33. Лакотт С., Декоссас М., Ле Коз С., Брун С., Мюллер С. и др.(2013)Ранние дифференцированные CD138(высокие) плазматические клетки MHCII+ IgG+ экспрессируют CXCR3 и локализуются в воспаленных почках мышей с волчанкой. ПЛОС ОДИН 8: e58140.
  34. 34. Ранкин А.Л., Гуай Х., Гербер Д., Бертино С.А., Дузански Т.А. и соавт. (2012) Рецептор IL-21 необходим для системного накопления активированных В- и Т-лимфоцитов у мышей MRL/MpJ-Faslpr/lpr/J. Журнал иммунологии 188: 1656–1667.
  35. 35. Мюррей Л.Дж., Ли Р., Мартенс С. (1990)Экспрессия генов цитокинов in vivo в субпопуляциях Т-клеток аутоиммунных мышей MRL/Mp-lpr/lpr.Европейский журнал иммунологии 20: 163–170.
  36. 36. Jiang C, Loo WM, Greenley EJ, Tung KS, Erickson LD (2011) Дефицит антигена созревания B-клеток усугубляет лимфопролиферацию и аутоиммунитет при мышиной волчанке. Журнал иммунологии 186: 6136–6147.
  37. 37. Kyttaris VC, Zhang Z, Kuchroo VK, Oukka M, Tsokos GC (2010) Передний край: дефицит рецептора IL-23 предотвращает развитие волчаночного нефрита у мышей C57BL/6–lpr/lpr. Журнал иммунологии 184: 4605–4609.

Диабетическая нефропатия: диагностика, профилактика и лечение | Лечение диабета

У пациентов с микроальбуминурией, страдающих диабетом 1 и 2 типа, многочисленные исследования показали, что лечение артериальной гипертензии, независимо от используемого препарата, оказывало положительное влияние на альбуминурию (115). Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ингибиторами АПФ или БРА оказывает дополнительное положительное влияние на функцию почек. Этот ренопротекторный эффект не зависит от снижения артериального давления (115, 116) и может быть связан со снижением внутриклубочкового давления и прохождением белков в проксимальные канальцы (117).Эти препараты уменьшают ЭМА и скорость прогрессирования от микроальбуминурии до более поздних стадий диабетической нефропатии. Метаанализ 12 исследований, в которых оценивались 698 пациентов с микроальбуминурией без гипертензии, страдающих диабетом 1 типа, показал, что лечение ингибиторами АПФ снижает риск прогрессирования до макроальбуминурии на 60% и повышает вероятность регрессии до нормоальбуминурии (118). БРА также были эффективны в снижении развития макроальбуминурии у пациентов с микроальбуминурией, страдающих диабетом 2 типа.Ирбесартан (300 мг/день) снижал риск прогрессирования диабетической нефропатии на 70% в 2-летнем последующем исследовании 590 пациентов с гипертензией и микроальбуминурией, страдающих диабетом 2 типа (119). Кроме того, наблюдалось снижение ЭМА на 38%, при этом у 34% пациентов развилась нормоальбуминурия. Также интересно отметить, что ЭМА по-прежнему снижалась через 1 месяц после отмены ирбесартана (120). В другом исследовании валсартан в дозе 80 мг/сут вызывал большее снижение ЭМА, чем амлодипин (44 против 8%), при той же степени снижения артериального давления (116).Эти данные подтверждают идею о том, что антипротеинурический эффект БРА не зависит от артериального давления. Несмотря на отсутствие долгосрочных исследований, сравнивающих эффекты ингибиторов АПФ и БРА на прогрессирование от микроальбуминурии до явной диабетической нефропатии, оба препарата приводили к сходному снижению альбуминурии в 12-недельном исследовании (121) и 1-летнем исследовании. (122). Таким образом, использование ингибиторов АПФ или БРА рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов с диабетом 1 и 2 типа с микроальбуминурией, даже если они являются нормотензивными (14).

У пациентов с протеинурией Mogensen (123) был первым, кто почти 30 лет назад продемонстрировал, что лечение гипертензии снижает альбуминурию и скорость снижения СКФ у пациентов с диабетом 1 типа. Впоследствии другие исследования ясно продемонстрировали, что агрессивное лечение артериальной гипертензии имеет сильный положительный эффект в снижении снижения СКФ у пациентов с протеинурическим диабетом 1 типа (124). Это снижение снижения СКФ было предсказано уменьшением альбуминурии (125).Согласно исследованию MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), чем ниже артериальное давление, тем выше сохранность почечной функции у пациентов без диабета (126). У пациентов с протеинурией >1 г/сут и почечной недостаточностью снижение почечной функции происходило медленнее, когда артериальное давление было <125/75 мм рт.ст. (126). Хотя это исследование включало в основном пациентов без диабета, эта цель также была рекомендована для пациентов с протеинурическим диабетом (127). Добавление ингибиторов АПФ у пациентов с протеинурическим диабетом 1 типа (128) или БРА у пациентов с макроальбуминурическим диабетом 2 типа (129 130) уменьшало протеинурию и снижение почечной функции.Хотя не было различий в частоте сердечно-сосудистых событий, среди пациентов, получавших БРА, наблюдалась значительно более низкая частота застойной сердечной недостаточности (129). Антипротеинурический эффект БРА имеет определенные особенности. Он возникает рано (в течение 7 дней) после начала лечения и после этого остается стабильным (131), не зависит от снижения артериального давления (116) и имеет дозозависимый эффект за пределами доз, необходимых для контроля артериального давления (132). У пациентов с протеинурией и уровнем креатинина >1 может наблюдаться резкое повышение уровня креатинина в сыворотке до 30–35%, стабилизирующееся через 2 месяца.4 мг/дл стартовых ингибиторов АПФ. Это повышение уровня креатинина связано с длительным сохранением функции почек, поэтому прием ингибиторов АПФ не следует прекращать (133). Большее увеличение должно вызвать подозрение на стеноз почечной артерии. Ингибирование РАС, особенно ингибиторами АПФ, может повышать уровень калия в сыворотке, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (134). По этим причинам альбуминурию, сывороточный креатинин и калий следует проверять ежемесячно в течение первых 2-3 месяцев после начала лечения ингибиторами АПФ или БРА. Недавно Могенсен и соавт. (121) разработали новую концепцию двойной блокады РАН. Ингибиторы АПФ и БРА прерывают РАС на разных уровнях, и комбинация этих классов препаратов может иметь аддитивный эффект на ренопротекцию. Комбинация кандесартана (16 мг/день) и лизиноприла (20 мг/день) была более эффективной в снижении артериального давления и коэффициента ЭМА у пациентов с артериальной гипертензией и диабетом 2 типа, чем каждый препарат по отдельности (121). Другие исследования также продемонстрировали, что комбинация ингибиторов АПФ и БРА оказывает синергетический эффект на снижение артериального давления и ЭАЭ у пациентов с диабетом 1 и 2 типа с диабетической нефропатией.Двойная блокада РАС более эффективна в снижении ЭМА, чем максимальные рекомендуемые дозы монотерапии ингибиторами АПФ (135). Несмотря на отсутствие долгосрочных исследований, анализирующих преимущества двойной блокады RAS при диабетической нефропатии, у пациентов с протеинурией без диабета исследование COOPERATE (комбинированное лечение блокатора рецепторов ангиотензина II и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента при недиабетическом заболевании почек) показало что двойная терапия превосходила монотерапию в максимальных дозах в замедлении прогрессирования почечной недостаточности в течение 3 лет наблюдения (136). Комбинация спиронолактона, антагониста альдостерона, с ингибитором АПФ также была более эффективной в снижении ЭМА и артериального давления у пациентов с микро- и макроальбуминурией, страдающих сахарным диабетом 2 типа, чем монотерапия ингибитором АПФ (137).

Контраст-индуцированная нефропатия после ангиографии и кардиохирургических вмешательств

Ссылка на раздел учебного плана и рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC)

  • 2.4 Инвазивная визуализация: катетеризация сердца и ангиография.

  • ESC: обновленные рекомендации по профилактике контраст-индуцированной нефропатии (CIN) 2014 г. это обычное и серьезное осложнение у восприимчивых пациентов, получающих внутрисосудистое контрастное вещество.

  • Понимать возможные патологические механизмы, лежащие в основе CIN.

  • Опишите клинические и перипроцедурные факторы риска CIN и проведите оценку риска для пациентов, получающих контрастное вещество.

  • Оцените общепринятые стратегии, используемые для предотвращения CIN, и будьте в курсе новых методов лечения.

  • Распознайте начало CIN и лечите это осложнение надлежащим образом.

Введение

Контраст-индуцированная нефропатия (CIN), также известная как контраст-индуцированное острое повреждение почек, представляет собой ятрогенное повреждение почек, возникающее после внутрисосудистого введения рентгеноконтрастных веществ (КМ) у восприимчивых лиц.CIN была впервые описана в 1950-х годах в сообщениях о фатальной острой почечной недостаточности, возникшей после внутривенной пиелографии у пациентов с почечной недостаточностью, возникшей в результате множественной миеломы.1,2 Несмотря на технологический прогресс, CIN остается причиной трети всех внутрибольничных острых повреждением почек (ОПН)3,4 и поражает от 1% до 2% населения в целом и до 50% подгрупп высокого риска после коронарной ангиографии (КА) или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). 5

Распространение методов визуализации и интервенционных процедур, включающих внутрисосудистое введение КМ как внесердечными методами (например, сосудистая КТ-ангиография и интервенционная сосудистая ангиография), так и уже устоявшимися (например, СА и ЧКВ) и появляющимися кардиальными методами (например, КТ-коронарография (CTCA) и транскатетерная имплантация аортального клапана (TAVI)) значительно увеличили количество пациентов, подвергшихся CM, и, следовательно, число пациентов с риском CIN. Широкое внедрение первичного ЧКВ для лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ), несмотря на значительное улучшение сердечно-сосудистых исходов, увеличило частоту КИН из-за трудностей, присущих быстрой оценке риска КИН, инициации профилактических мер, сопутствующих нарушений гемодинамики и более высокой контрастности. объемы, все известные факторы риска развития КИН.6 Несмотря на несколько терапевтических подходов, возрастающий возраст и частота сопутствующих заболеваний в широкой когорте кардиологических пациентов, получающих КМ, гарантируют, что профилактика КИН остается серьезной клинической проблемой. 7

индивидуального развития CIN можно рассчитать с использованием известных ранее существовавших клинических и перипроцедурных факторов, которые согласуются с предполагаемыми патологическими механизмами CIN. Предсуществующая стадия III хронической болезни почек (ХБП), определяемая как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/л.73 м 2 в течение более 3  месяцев, является наиболее часто выявляемым фактором риска CIN; тем не менее, КИН может возникать при отсутствии лежащей в основе ХБП, если также присутствует ряд других факторов риска.5 Системы оценки риска были разработаны на основе когортных исследований8,9, что позволило клиницистам предсказать вероятность возникновения КИН и сделать возможным целевое использование профилактических терапий. Полностью ятрогенный и предсказуемый характер CIN делает его особенно подходящей областью для текущих сердечно-сосудистых и нефрологических исследований с упором на патофизиологические механизмы, а также на новые методы оценки риска, профилактические, диагностические и терапевтические меры.

Определение и диагностические критерии CIN

Общепринятым определением CIN является относительное увеличение на 25% или абсолютное увеличение на 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) сывороточного креатинина (СКр) в течение 72 ч после воздействия контраста , в отсутствие альтернативного объяснения.10 Критика этого определения включает отсутствие чувствительности к незначительным повышениям SCr, которые, как было показано, коррелируют с неблагоприятными событиями,11,12 сочетание как относительных, так и абсолютных изменений SCr и отсутствие любая функциональная оценка, такая как изменения диуреза, используемые в системах классификации RIFLE13, AKIN14 и KDIGO15.Однако это определение имеет то преимущество, что оно широко используется в качестве конечной точки в большинстве исследований CIN и хорошо коррелирует с неблагоприятными клиническими конечными точками.

Альтернативное определение, предложенное Harjai et al. 16, направлено на классификацию CIN по трем степеням, соответствующим трем относительным и абсолютным пороговым значениям повышения креатинина, включая группу с незначительным повышением (<25% или 0,5 мг/дл) , что также коррелирует с отдаленными неблагоприятными исходами (таблица 1).

Таблица 1

Система классификации тяжести CIN (адаптировано из Harjai el al 16)

Серьезная проблема с SCr заключается в том, что он относительно нечувствителен к быстрым изменениям СКФ, наблюдаемым при ОПП, особенно у пациентов с нормальной исходной функцией почек.17 Повышение SCr обычно занимает 2-3 дня, чтобы достичь текущего диагностического порога после острого почечного инсульта, что снижает его полезность в качестве маркера ОПП. Однако ранние и незначительные постепенные изменения SCr могут быть полезным маркером CIN; недавнее клиническое исследование, проведенное Ribichini et al. ,18 которое включало 216 пациентов из группы риска, перенесших СА, продемонстрировало, что на 12  га увеличение SCr на 5% по сравнению с исходным уровнем было чувствительным (75%) и специфическим (72%) маркером CIN через 48 часов и стойкое ухудшение функции почек через 30 дней.

Было предложено несколько новых почечных биомаркеров, включая NGAL,19 цистатин C,20 мочевой Kim-121 и интерлейкин-1822, для специфического выявления CIN в течение нескольких минут или часов после почечного инсульта. К сожалению, на сегодняшний день эти биомаркеры еще не вышли за рамки клинических исследований; существует явная клиническая потребность в крупном испытании, подтверждающем их использование для раннего выявления и вмешательства при ОПП.

Неблагоприятные исходы после CIN

CIN часто рассматривается в клинической практике как преходящее событие; примерно в 80% случаев уровни SCr нормализуются примерно через 1–3  недель.23 Тем не менее, CIN имеет клиническое значение, поскольку ряд клинических испытаний показал, что он предвещает множество краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов. 24 После поправки на сопутствующие заболевания обсервационные исследования показали, что внутрибольничная смертность составляет раз выше у пациентов, страдающих CIN, по сравнению с пациентами, получающими CM, у которых нет, 25 а показатели смертности в течение 1 и 5  лет примерно в четыре раза выше, 26 при этом некоторые демонстрируют 1-летнюю смертность от 20% 12 до 38%.27 В других обсервационных исследованиях до 20% пациентов с развившейся CIN страдают стойким ухудшением функции почек после воздействия CM28, при этом заместительная почечная терапия встречается у 0,7%25 и 7%27 пациентов с CIN (таблица 2). Таким образом, дополнительные расходы на здравоохранение, связанные с CIN, считаются значительными. исследования.Начало CIN чаще всего возникает при наличии тяжелой сердечной травмы или заболевания, что само по себе указывает на неблагоприятный прогноз. Таким образом, CIN может быть маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, а не независимым фактором риска. Недавний метаанализ, проведенный James et al. ,29, рассмотрел 39 обсервационных исследований, в которых изучались сердечно-сосудистые исходы у пациентов с CIN и продемонстрировал повышенный риск смертности, сердечно-сосудистых событий, почечной недостаточности и длительной госпитализации.Однако было обнаружено, что исходные клинические характеристики, которые одновременно предрасполагают как к CIN, так и к смертности, были сильными факторами, особенно в нескорректированных исследованиях. Даже с соответствующей поправкой на сопутствующую патологию авторы рекомендуют с осторожностью интерпретировать любые твердые выводы о причинно-следственной связи.

Тем не менее, существует ряд вероятных патологических механизмов, которые могут объяснить прямую связь между CIN и серьезными неблагоприятными сердечными событиями (MACE). В краткосрочной перспективе они включают острую перегрузку объемом, нарушение электролитного баланса, уремию или гемодиализ (ГД) в случаях тяжелой КИН.Долгосрочные MACE у пациентов с персистирующим повреждением почек могут быть повышены вторично по отношению к сердечно-сосудистому риску, связанному с прогрессирующей ХБП и ее многочисленными патологическими проявлениями, включая ускоренный атеросклероз, кальцификацию сосудов и гипертрофию левого желудочка (ЛЖ). незначительные или временные изменения функции почек могут увеличить риск MACE.

Чтобы продемонстрировать определенную причинно-следственную связь между CIN и MACE, необходимы крупные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), чтобы продемонстрировать, что эффективные стратегии профилактики CIN также способны уменьшить краткосрочные и долгосрочные MACE, особенно с использованием методов лечения, которые предлагают никаких дополнительных преимуществ снижения сердечно-сосудистого риска. Учитывая сходство, которое существует между почечными и сердечно-сосудистыми заболеваниями и их соответствующими методами лечения, это вряд ли осуществимо. Ввиду многих сложных искажающих факторов, связанных с MACE, клинические испытания CIN, которые сосредоточены исключительно на клинически значимых почечных исходах, таких как стойкое ухудшение почечной функции, новое начало протеинурии и прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности (ESRF), могут в некоторой степени обойти любые ложные отношения, которые видны с коррелятами MACE.

Несмотря на отсутствие доказательств, подтверждающих какое-либо прямое причинно-следственное влияние на MACE, начало CIN после кардиологических процедур остается зловещим событием, которое должно требовать дополнительной клинической бдительности и раннего вмешательства.

Предполагаемые механизмы, лежащие в основе CIN

Внутрисосудистая СМ представляет собой концентрированные трийодсодержащие соединения бензола, которые являются рентгеноконтрастными из-за связанных с ними йодсодержащих групп. Все агенты CM цитотоксичны, и это может усугубляться ионной силой, осмоляльностью или вязкостью каждого конкретного агента.31 Ионные «гиперосмолярные» растворы были использованы первыми; однако было обнаружено, что эти агенты обладают высокой нефротоксичностью и в настоящее время редко применяются.32 В качестве таковых были разработаны более безопасные агенты, в том числе неионогенные «низкоосмолярные» (LOCM) или «изоосмолярные» (IOCM) растворы.Эти составы значительно более вязкие, чем плазма крови, при этом вязкость обратно пропорциональна осмоляльности33 (таблица 3). Считается, что эти два физико-химических свойства КМ участвуют в патогенезе КИН в дополнение к прямым вазоактивным и цитотоксическим эффектам.34

Таблица 3

Сравнение агентов КМ по осмоляльности и вязкости

подвергается высокому метаболическому и осмотическому стрессу и снабжается сложным микрососудистым кровообращением, подверженным локальной и системной гипоперфузии.Это наиболее заметно в наружной мозговой области почки, где потребность в кислороде высока из-за активной резорбции натрия в восходящей петле Генле, а парциальное давление кислорода низкое и составляет примерно 20 мм рт. ст.35. Эта относительная ишемия связана с деликатной кровоснабжение обеспечивается нисходящим сосудом прямой кишки (DVR), который представляет собой длинный сосуд узкого диаметра с высоким сосудистым сопротивлением, который может дополнительно осложняться артериовенозным шунтированием.36 Пациенты с ХБП подвергаются дополнительному риску почечной ишемии из-за повышенные метаболические потребности, связанные с уменьшенным ложем нефронов, что часто сочетается с нарушением микро- и макрососудистого кровообращения.37

Хотя понимание сложного патогенеза CIN является неполным, первичная модель определяет ишемию в уязвимой наружной мозговой области почки как ключевую.36 После внутрисосудистого введения КМ возникает длительный период почечной вазоконстрикции из-за дисбаланса местных вазоактивных медиаторов, таких как закись азота,38 аденозин, эндотелин,39 простагландин и активные формы кислорода (АФК)40, которые высвобождаются сосудистым эндотелием в прямом ответе на цитотоксичность КМ.В результате ишемическая ткань высвобождает дополнительные вредные вазоактивные медиаторы, включая АФК, тем самым продлевая продолжительность вазоконстрикции.

Повышенная вязкость смеси КМ и плазмы крови в DVR приводит к дальнейшему снижению мозгового кровотока41, а гиперосмоляльность КМ в плазме вызывает деформацию и агрегацию эритроцитов, что также может способствовать снижению перфузии из-за к обструкции капилляров. 42 Поскольку СМ фильтруется и концентрируется в канальцах, результирующее увеличение вязкости вызывает обструкцию канальцев, что в сочетании с высвобождением АФК вызывает острое повреждение канальцев.43 Таким образом, комбинация цитотоксичности, вазоконстрикции и вязкости представляет собой мощную комбинацию для индукции медуллярной ишемии/реперфузионного повреждения (рис. 1).

Рисунок 1

Показан патофизиологический механизм, лежащий в основе CIN. CIN, контраст-индуцированная нефропатия; NO, оксид азота, АФК, активные формы кислорода. Адаптировано из Seeliger et al. .89

Риск КИН повышен у пожилых пациентов и пациентов с диабетом или ХБП, что может быть связано с наличием эндотелиальной дисфункции и усиленной вазоконстриктивной реакцией на КС. 44 В равной степени пациенты с плохой преренальной перфузией, например, с застойной сердечной недостаточностью (CCF), реноваскулярным заболеванием или истощением внутрисосудистого объема, также подвержены повышенному риску CIN из-за пагубного эффекта почечной вазоконстрикции в сочетании с низкой преднагрузкой. Как показали клинические исследования, наличие анемии и, следовательно, снижение кислородной емкости крови, как ожидается, усугубит ишемию в наружной мозговой области почки.45

Факторы риска и оценка риска

Чтобы уменьшить вероятность При возникновении CIN важно проанализировать факторы риска и показания для введения КМ до любой процедуры КМ.Большинство факторов риска CIN можно оценить на основании клинического анамнеза, физикального осмотра и обычных лабораторных исследований. Другие факторы риска могут стать очевидными перипроцедурно.

Ранее существовавшая ХБП, вероятно, является наиболее важным предоперационным фактором риска КИН. Консенсусная рабочая группа Европейского общества урогенитальной радиологии46 в 1999 г. заявила, что риск CIN становится клинически значимым, когда исходная концентрация SCr составляет ≥1,3 мг/дл (≥115 ммоль/л) у мужчин и ≥1,0 мг/дл (≥88,4 ммоль/л) у женщин.Эти цифры приблизительно соответствуют рСКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 , что определяет стадии ХБП 3–5 и в настоящее время общепризнано как пороговое значение для риска CIN.47 Эта простая биохимическая оценка является наиболее широко применяемым инструментом скрининга. ; однако важно понимать, что SCr является нечувствительным показателем почечной функции и что другие факторы риска в значительной степени способствуют КИН, которая может возникать у пациентов без ранее существовавшей ХБП. фактор риска КИН; однако, поскольку это в значительной степени клинический диагноз и его сложно определить количественно, он никогда официально не исследовался в клинических испытаниях.Гипотензия, определяемая как систолическое артериальное давление <80 мм рт.ст. в течение более 60 мин, является признанным фактором риска КИН, связанного с истощением внутрисосудистого объема (например, тяжелой дегидратацией, кровотечением или сепсисом), кардиогенным шоком (например, ОИМ) или чрезмерная вазодилатация (например, анафилаксия), которая приводит к почечной гипоперфузии и, таким образом, к повышенной чувствительности к СМ-индуцированной почечной ишемии. Было показано, что наличие CCF, классифицированного в соответствии с III или IV Нью-Йоркской ассоциацией сердечной недостаточности, отек легких в недавнем анамнезе,9 ОИМ6 или фракция выброса ЛЖ менее 45% являются независимыми факторами риска.48,49 Сахарный диабет также является независимым фактором риска КИН, что было продемонстрировано в ряде клинических испытаний,9,48 особенно при сосуществовании с ХБП.50 Пожилой возраст, обычно определяемый количественно как более 75  лет,9 также связан с КИН. Еще одним важным фактором риска является анемия, обычно определяемая как гематокрит (HCT) менее 0,39 у мужчин или 0,36 у женщин. Считается, что совместное введение нефротоксических агентов (см. недостаточно хорошо задокументированы в клинических исследованиях.51 Имеются противоречивые данные относительно риска одновременного лечения ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), однако, если это часть установленной терапии, продолжение считается более безопасным, чем риск отмены. 47

Процедурные факторы, такие как общий объем CM9 (>350 мл или>4 мл/кг) и предыдущее воздействие CM в течение 72 h8 напрямую связаны с развитием CIN. Конкретный метод количественного определения максимального безопасного объема контрастного вещества был предложен Laskey et al. 52, которые продемонстрировали, что отношение объема контрастного вещества к клиренсу креатинина (V/CrCl) превышает 3.7:1 сильно коррелирует с риском развития КИН у пациентов с умеренной ХБП, перенесших КА. Кроме того, наличие перипроцедурной гемодинамической нестабильности, требующей применения инотропных препаратов или внутриартериальной баллонной терапии9, является признаком высокого риска. Ряд этих факторов риска был включен в хорошо известную систему оценки риска после процедуры и подтвержден в крупном когортном исследовании Mehran et al 9 (таблица 4). Таблица 4 и ≥300 мл объема контраста также были независимыми предикторами CIN.Ограничением этих систем оценки является то, что расчет возможен только после введения СМ. Однако с клинической точки зрения желательно иметь возможность предсказать риск КИН до того, как пациент подвергнется воздействию КМ, что позволит принять соответствующие меры предосторожности. Такая предоперационная оценка риска CIN была предложена Maioli et al ,8 после проверки в проспективном когортном исследовании (таблица 5).

Таблица 5

Оценка риска CIN до процедуры (адаптировано из Maioli et al 8)

Был идентифицирован ряд других новых факторов риска CIN, включая уровень глюкозы перед процедурой54,55 и холестерин липопротеинов низкой плотности ;56 однако их еще предстоит интегрировать в системы оценки риска.Можно использовать общепринятые методы оценки сердечно-сосудистого риска для аппроксимации риска КИН, например, было показано, что показатель Глобального регистра острых коронарных событий >140 у пациентов с ОИМ с нормальной исходной функцией почек позволяет прогнозировать риск КИН в небольшое когортное исследование.57 Новый метод оценки жидкостного статуса с использованием векторного анализа биоимпеданса также продемонстрировал независимое предсказание CIN58 в небольшом клиническом испытании; тем не менее, он еще не был преобразован в систему оценки риска CIN или в стратегию восполнения объема.

Установленные профилактические меры

В 2014 г. Европейское общество кардиологов опубликовало обновленные рекомендации по профилактике CIN59, которые обеспечивают основу для использования следующих научно обоснованных стратегий (рисунок 2 и таблица 6). Для всех пациентов, направленных на процедуры КМ, должна быть проведена оценка риска КИН, которая включает исходное измерение SCr и расчет рСКФ с использованием подходящей формулы, например, Модификация диеты при заболеваниях почек или Хронических заболеваниях почек – эпидемиология.Если установлено, что пациенты подвержены риску КИН, особенно если рСКФ <40 мл/мин, следует пересмотреть клинические показания для процедуры КМ и принять профилактические меры. В идеале следует применять один инвазивный подход, с КА с последующим ЧКВ ad hoc, чтобы снизить риск атероэмболических осложнений при минимизации объемов контраста до <4 мл/кг или V/CrCl <3,7:1. Однако, если требуется повторная процедура КМ, рекомендуется отложить ее до тех пор, пока не произойдет адекватный клиренс КМ и восстановление после любого повреждения почек, что может занять до 2  недель или до тех пор, пока это клинически приемлемо. Следует признать, что из-за совпадения общих факторов риска пациенты с риском КИН также подвержены значительно более высокому риску сердечно-сосудистых событий, и поэтому не следует исключать или без необходимости откладывать прогностические процедуры КМ, за исключением случаев, когда риски считаются чрезмерными. .

Таблица 6

Рекомендации Европейского общества кардиологов по профилактике КИН, 2014 г.

Рисунок 2

Показан алгоритм предотвращения КИН. ОПП, острое повреждение почек; АД, артериальное давление; ХСН, хроническая сердечная недостаточность; CIN, контраст-индуцированная нефропатия; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; IOCM, изоосмолярное контрастное вещество; LOCM, низкоосмолярное контрастное вещество; ИМ, инфаркт миокарда; NaCl, хлорид натрия; NaHCO 3 , бикарбонат натрия; Scr, сывороточный креатинин; V/CrCl, отношение объема контрастного вещества к клиренсу креатинина.

Пациентам следует рекомендовать прекратить прием всех второстепенных нефротоксических препаратов (таблица 7) за 24  часа до и в течение 48  часов после процедуры КМ в ожидании измерения SCr. Также рекомендуется, чтобы пациенты, получающие внутриартериальное КМ с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 , или получающие внутривенное КМ с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м 2 , прекратили прием метформина. в течение 48  часов до воздействия CM и перезапустить после 48 h измерения SCr, исключающего CIN. Это делается для снижения риска лактоацидоза из-за снижения почечного клиренса метформина, который может возникнуть после потенциального эпизода КИН, а не из-за нефротоксичности метформина как таковой.

Таблица 7

Нефротоксические препараты, требующие отмены за 24  часа до процедуры

В недавних исследованиях изучалось, являются ли составы ВОКМ, которые, как считается, вызывают меньший осмотический стресс, несмотря на то, что обычно имеют более высокую вязкость, предпочтительнее LOCM. Был проведен ряд метаанализов, некоторые из которых предполагают превосходство ВОКМ; однако другие не показали никакой пользы.60,61 Текущие рекомендации рекомендуют использовать либо ВОКМ, либо LOCM, хотя предпочтение отдается ВОКМ, с более важным условием, что используется минимальное количество КМ, необходимое для диагностической точности. Во время СА или ЧКВ использование двухплоскостной визуализации опытными операторами может снизить количество необходимого контраста, поскольку после каждой инъекции КМ можно получить одновременные ортогональные проекции.62

Наиболее эффективным профилактическим вмешательством является обеспечение адекватной гидратации перед экспозицией КМ. Дополнение внутрисосудистого объема обеспечивает поддержание почечного кровотока и способствует разбавлению CM как в плазме крови, так и в канальцевом фильтрате. У амбулаторных пациентов с низким риском пероральный путь может быть целесообразным, если обеспечено достаточное потребление жидкости.Однако при умеренном/высоком риске или у госпитализированных пациентов внутривенная гидратация кристаллоидной жидкостью предпочтительнее пероральной, поскольку она гарантирует доставку соответствующих объемов жидкости и была продемонстрирована в клинических испытаниях. однако менее ясно; по сравнению с изотоническим (нормальным) солевым раствором (0,9%), внутривенный бикарбонат натрия (1,26%) может обладать дополнительными свойствами удаления АФК, опосредованными защелачиванием мочи64, и не содержит ионов хлорида, которые, как считается, усугубляют почечную вазоконстрикцию. 65 Два недавних мета-анализа продемонстрировали умеренное снижение CIN при внутривенном введении бикарбоната натрия 1,26% по сравнению с изотоническим солевым раствором,66,67 хотя не было продемонстрировано значительного снижения смертности. Ввиду отсутствия в настоящее время доказательств, подтверждающих использование 1,26% бикарбоната натрия, и некоторых исследований, предлагающих противоречивые данные68, текущие рекомендации ESC рекомендуют предварительную гидратацию 0,9% натрия хлоридом в дозе 1–1,5 мл/кг/ч в течение 12 ч. до процедуры и до 24 часов после процедуры.Для плановых пациентов дневного стационара и пациентов с CCF, у которых большие объемы внутривенной жидкости могут спровоцировать отек легких,69 также целесообразно использовать альтернативный протокол, предусматривающий более короткую продолжительность введения и объем 0,9% натрия хлорида (таблица 8).

Таблица 8

Режимы внутривенной предварительной гидратации, обновленные рекомендации ESUR 201147

У всех пациентов с риском CIN должны измеряться уровни SCr между 48 и 72 часами после воздействия CM. Если диагностирована CIN, ее следует лечить с использованием рекомендуемых руководств по ОПП, таких как недавнее заявление о передовой европейской практике в отношении ОПП.70 Это включает в себя последующие измерения SCr, отмену нефротоксичных препаратов и ненужных петлевых диуретиков, оптимизацию электролитов и гидратации, рекомендации по питанию и, в случае тяжелого ОПП, раннюю госпитализацию с направлением к специалисту-нефрологу.

Новые профилактические меры

Был исследован ряд профилактических фармакологических средств; однако в настоящее время данные о пользе профилактики КИН ограничены. Первоначально один из самых многообещающих агентов, N -ацетилцистеин (NAC), недорог, хорошо переносится и обладает как антиоксидантными, так и сосудорасширяющими свойствами.В нескольких крупных РКИ было показано, что NAC перорально в дозе 600 мг два раза в день в течение 24 часов до и после процедуры снижает частоту CIN. неоднородность, различные отчеты и предвзятость публикаций во включенных исследованиях. 75 Таким образом, в руководствах ESC рекомендуется не использовать NAC отдельно, хотя его можно использовать в дополнение к стандартным режимам внутривенной гидратации. 70 В последнее время терапия высокими дозами статинов ( например, розувастатин 40/20 мг, аторвастатин 80 мг или симвастатин 80 мг) продемонстрировал эффективность в предотвращении CIN у пациентов, ранее не получавших статины, в нескольких клинических исследованиях76,77 и поэтому считается разумной профилактической терапией в текущих рекомендациях ESC.Другие фармацевтические агенты с антиоксидантными (например, аскорбиновой кислотой) и сосудорасширяющими свойствами также были исследованы, и, хотя некоторые из них продемонстрировали многообещающие результаты, необходимы дальнейшие исследования (таблица 9).

Таблица 9

Потенциальные фармакологические профилактические средства

Также наблюдается значительный интерес к новым интервенционным методам лечения, которые могут обеспечить дополнительную защиту в сочетании с традиционной терапией. Их можно разделить на три категории: непосредственная защита почек, оптимизация гидратации и технологии доставки и извлечения CM.Прототипом подхода к защите почек служит дистанционное ишемическое прекондиционирование, которое, как было показано во многих моделях, обладает цитопротекторным действием против ишемического/реперфузионного повреждения, которое считается характерным для CIN. отдаленная ишемия тканей для запуска почечной защиты. Как надувание манжеты для измерения артериального давления на плече до воздействия КМ (прекондиционирование)79, так и надувание баллона катетера в целевой коронарной артерии после ЧКВ (посткондиционирование)80,81 продемонстрировали снижение частоты CIN на 60–70%. .Несмотря на обнадеживающие результаты, необходимы более масштабные исследования фазы II/III для подтверждения эффективности этого безопасного и рентабельного вмешательства.

Две стратегии оптимизации гидратации были опробованы при CIN: увеличение объема под контролем конечного диастолического давления (LVEDP) и восполнение жидкости при высоком диурезе (RENALGUARD). Оптимальная скорость и объем внутривенного введения жидкости представляет серьезную проблему: недостаточная гидратация увеличивает риск КИН, тогда как избыточная гидратация может спровоцировать острый отек легких у уязвимых пациентов с тяжелой ХБП и ХСН.Недавнее РКИ POSEIDON82 продемонстрировало, что увеличение объема LVEDP под контролем у пациентов из группы риска было безопасным и значительно снижало частоту CIN с 16,3% (28/172) в контрольной группе до 6,7% (12/178) в группе, получавшей инфузионную терапию. Альтернативной системой инфузионной терапии является система RENALGUARD, которая поддерживает высокий диурез (>300 мл/ч) с использованием сбалансированного внутривенного изотонического раствора (0,9%) и внутривенной инфузии фуросемида (0,25 мг/кг). Исследование REMEDIAL II83 продемонстрировало превосходство системы RENALGUARD плюс пероральный NAC в предотвращении КИН (11%, 16/146) по сравнению с контрольной группой, получавшей бикарбонат натрия (1.26%) режим плюс пероральный NAC (20,5%, 30/146; ОШ 0,47; 95% ДИ от 0,24 до 0,92). Таким образом, эти новые методы лечения перспективны для пациентов с более высоким риском, особенно для тех, кто физиологически не может переносить большие объемы внутривенной жидкости.

Чтобы свести к минимуму нагрузку КМ, были разработаны новые автоматические устройства для введения контраста, которые уменьшают объем используемого КМ и, как было показано, снижают частоту CIN.84 Было высказано предположение, что быстрое удаление КМ из пула крови может иметь преимущество в предотвращении CIN; хотя не было показано, что профилактическая ГД снижает частоту КИН,85 некоторая польза наблюдалась как при гемофильтрации (ГФ) до, так и после процедуры,86 и одновременной ГФ,87 что может быть частично объяснено оптимизацией перипроцедурных внутрисосудистых объемов.Тем не менее, HF является ресурсоемкой терапией, которую следует зарезервировать для пациентов с очень высоким риском, таких как пациенты с преддиализным ESRF88 или пациенты с тяжелой ХБП, подвергающиеся комплексному ЧКВ. Прямая экстракция КМ из коронарной венозной крови, захваченной с помощью катетера коронарного синуса, представляет собой интересное экспериментальное вмешательство89, которое еще предстоит доказать в клинических испытаниях.

Резюме и заключение

CIN представляет собой серьезную клиническую и экономическую проблему здравоохранения, которая может недооцениваться из-за ограничений доступных в настоящее время биомаркеров.Хотя ЦИН часто представляет собой преходящее повреждение, он может прогрессировать до значительной стойкой почечной недостаточности, ТПН и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Существует ряд признанных факторов риска, хотя прогнозирование CIN, особенно до введения контраста, остается сложной задачей. Текущие вмешательства в основном сосредоточены на предотвращении обезвоживания, отмене нефротоксических агентов и минимизации контрастной нагрузки, что имеет ограниченную эффективность в предотвращении КИН у уязвимых пациентов.Таким образом, неудовлетворенная клиническая потребность в CIN заключается в точном прогнозировании, эффективном вмешательстве и быстром обнаружении для предотвращения неблагоприятных кардиоренальных исходов. Каждая из этих областей, в частности системы прогнозирования риска, инновационные фармакологические и механические вмешательства и новые биомаркеры, в настоящее время являются предметом интенсивных исследований и разработок, которые могут привести к разработке эффективных стратегий для снижения риска CIN в будущем.

Вы можете получить кредиты CPD/CME для программы «Образование в сердце»

Статьи «Образование в сердце» аккредитованы Королевским колледжем врачей Великобритании (Лондон) и Европейским советом по аккредитации в области кардиологии — вам необходимо ответить на сопутствующие вопросы с несколькими вариантами ответов. (MCQ).Чтобы получить доступ к вопросам, нажмите на BMJ Learning: возьмите этот модуль на BMJ Learning из поля содержимого в верхнем правом и нижнем левом углу онлайн-статьи. Для получения дополнительной информации перейдите по ссылке: http://heart.bmj.com/misc/education.dtl

  • Кредиты RCP: Зарегистрируйте свою деятельность в онлайн-дневнике НПР (http://www.rcplondon.ac.uk/members/CPDdiary/index.asp) — проходной балл составляет 80%.

  • Кредиты EBAC: Распечатайте и сохраните сертификат BMJ Learning после прохождения MCQ — проходной балл составляет 60%.Кредиты EBAC/EACCME теперь могут быть конвертированы в кредиты CME категории 1 AMA PRA и признаются всеми национальными органами по аккредитации в Европе (http://www. ebac-cme.org/newsite/?hit=men02).

Обратите внимание: MCQ размещены на BMJ Learning — лучшем доступном обучающем веб-сайте для медицинских работников группы BMJ. При появлении запроса подписчики должны войти в Heart , используя имя пользователя и пароль своего журнала. Все пользователи также должны пройти однократную регистрацию на BMJ Learning и впоследствии входить в систему (с именем пользователя и паролем BMJ Learning) при каждом посещении.

Обновленная информация о волчаночном нефрите | Американское общество нефрологов

Abstract

СКВ представляет собой хроническое воспалительное заболевание, поражающее почки примерно у 50% пациентов. Волчаночный нефрит является основным фактором риска общей заболеваемости и смертности при СКВ и, несмотря на мощную противовоспалительную и иммуносупрессивную терапию, у слишком многих пациентов все еще заканчивается ХБП или терминальной почечной недостаточностью. В этом обзоре освещаются последние обновления в нашем понимании эпидемиологии, генетики, патогенеза и лечения заболеваний, чтобы создать основу для лечения волчаночного нефрита, которая является индивидуальной для пациента и ориентирована на поддержание долгосрочной функции почек у пациентов с волчанкой.

Эпидемиология

СКВ — хроническое воспалительное заболевание, которое может поражать любой орган, но очень часто повреждает почки. СКВ чаще встречается у женщин, чем у мужчин во всех возрастных группах и популяциях; соотношение женщин и мужчин самое высокое в репродуктивном возрасте, от 8:1 до 15:1, и самое низкое у детей препубертатного возраста, примерно 4:3 (1–3). Распространенность СКВ и вероятность развития волчаночного нефрита (ВН) значительно различаются в разных регионах мира и у разных рас и этнических групп (таблица 1) (2,4–14).В Соединенных Штатах более высокая частота ВН среди чернокожего населения сохраняется после поправки на социально-экономические факторы (15). Кроме того, у чернокожих и латиноамериканских пациентов с СКВ ВН развивается раньше (16) и имеют худшие исходы, чем белые пациенты с СКВ, включая смерть и терминальную почечную недостаточность (10). Это может объяснить, почему чернокожие составляют почти половину пациентов с тХПН из-за ВН (17). Более агрессивное течение болезни у чернокожих может быть результатом более высокой частоты диффузного пролиферативного ВН или наличия признаков более высокого риска в пределах одного и того же гистологического класса ВН по сравнению с белыми людьми (18). Эти различия могут возникать из-за генетической предрасположенности, поскольку некоторые генотипы «высокого риска» и аутоантитела чаще встречаются у чернокожих пациентов (19–21). Например, чернокожие популяции имеют более высокую частоту аллеля Fcγ RIIA -R131, который участвует в опосредовании фагоцитоза иммунных комплексов IgG2 (20). Ген APOL1, который участвует в развитии ТХПН у чернокожих пациентов, также связан с прогрессированием и развитием ТХПН в популяции ВН (22, 23).У пациентов с ВН с двумя аллелями риска APOL1 отношение шансов (ОШ) для ТХПН составило 2,72 (95% доверительный интервал [95% ДИ], от 1,76 до 4,19; P <6,2×10 -6 ). Подтип HLA-DR2 (HLA-DRB181503), характерный для чернокожего населения, был связан с ухудшением протеинурии (24). Чернокожие также чаще имеют положительные анти-Ro, анти-Sm и анти-RNP антитела, которые тесно связаны с ВН (25).

Таблица 1.

Распространенность СКВ и частота волчаночного нефрита

ВН является основным фактором риска заболеваемости и смертности при СКВ, и у 10% пациентов с ВН развивается терминальная почечная недостаточность (26). Риск терминальной почечной недостаточности выше при определенных подмножествах ВН. Например, при ВН 4 класса риск может достигать 44% в течение 15 лет (27). Пациенты с ВН также имеют более высокий стандартизированный коэффициент смертности (6–6,8 по сравнению с 2,4) и умирают раньше, чем больные СКВ без ВН (28–31). Важно отметить, что 10-летняя выживаемость улучшается с 46% до 95%, если удается достичь ремиссии заболевания (32).

Генетика и патогенез

Подробное обсуждение генетики и патогенеза ВН выходит за рамки данного обзора, но его можно найти у Munroe and James (33).Здесь мы сосредоточимся на недавних открытиях, которые могут быть применимы к клиническому лечению ВН.

Системная красная волчанка в сравнении с ВН

Учитывая заболеваемость, связанную с ВН, возможность точного выявления пациентов с СКВ, у которых предрасположена к развитию ВН, может сместить текущую парадигму ведения с лечения на профилактику. Хотя маловероятно, что можно полностью избежать ХБП и ТХПН, поскольку у многих пациентов ВН является начальным проявлением их СКВ, профилактическая стратегия лечения может значительно снизить ХБП и ТХПН. Например, за пациентами с СКВ, которым предопределено развитие ВН, можно было бы наблюдать гораздо более внимательно, возможно, с домашним мониторингом мочи, чтобы биопсия почки и лечение могли быть начаты без промедления. В качестве альтернативы, таким пациентам может быть назначена упреждающая терапия для ослабления аутоиммунитета до того, как станут очевидными какие-либо клинические проявления поражения почек. Хотя в настоящее время невозможно определить априори , у кого с СКВ разовьется ВН, несколько исследований генетики волчанки подошли к этому вопросу.

СКВ возникает у лиц с соответствующим генетическим фоном, подвергающихся воздействию определенных триггеров окружающей среды. Несколько генов были связаны с восприимчивостью к СКВ, наиболее заметно в локусах человека HLA . Мета-анализ аллелей HLA-DRB1 при СКВ показал, что носители HLA-DR4 и DR11 были защищены от ВН с ОШ 0,55 (95% ДИ от 0,39 до 0,79; P <0,01) и 0,6 (95% ДИ, от 0,37 до 0,96; P <0. 05) соответственно (34). Наоборот, HLA-DR3 и DR15 приводили к повышенному риску ВН с ОШ 2,0 (95% ДИ, от 1,49 до 2,7; P <0,05) и 1,6 (95% ДИ, от 0,37 до 0,96; P < ). 0,05). Эти ассоциации были основаны на 473 пациентах из пяти исследований случай-контроль и включали в основном белых и азиатских пациентов. Контролем были здоровые люди. Механизмы восприимчивости и защиты от болезней на основе HLA остаются неизвестными. Было высказано предположение, что это может быть связано со степенью стабильности взаимодействия между собственным пептидом и его HLA-связывающим партнером (35,36).Более стабильные взаимодействия могут привести к защите, как и при других аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит.

В рамках другого подхода был проведен метаанализ трех полногеномных ассоциативных исследований для выявления аллелей риска ВН у пациентов, уже известных как СКВ (37). Все пациенты были женщинами европейского происхождения ( n = 2000), и у 588 был ВН. ВН определяли по критериям Американской коллегии ревматологов в виде стойкой протеинурии и аномалий осадка мочи. Здесь наиболее значимые ассоциации LN картированы с геном А рецептора PDGF (OR, 3.41; 95% ДИ от 2,10 до 5,54; P =4,52×10 -7 ) и ген натрийзависимого котранспортера глюкозы SLC5A11 (ОШ 2,85; 95% ДИ от 1,93 до 4,22; P =5,08×10 -7 ). Локусы HLA были менее сильно связаны с ВН в этом анализе, возможно, потому, что в группе сравнения была волчанка, и, следовательно, они уже были тесно связаны с HLA . При ВН PDGF может опосредовать пролиферацию почечных клеток, накопление матрикса и внутрипочечное воспаление.Связь между SLC5A11 и LN более запутанная. Несколько генов семейства переносчиков растворенных веществ ( SLC ) связаны с ХБП (38). Варианты в SLC5A11 могут опосредовать снижение уровня мио-инозитола в сыворотке и увеличение содержания мио-инозитола в моче, что указывает на активную роль SLC5A11 в реабсорбции инозитола в проксимальных канальцах (38). Кроме того, или посредством регуляции инозитола, SLC5A11 может опосредовать апоптоз через запрограммированную гибель клеток и пути TNF- α (39).

Ограничениями этих и других генетических ассоциативных исследований являются относительно небольшое число пораженных пациентов, доступных для анализа, а также ограниченное расовое и этническое разнообразие исследуемых когорт, которые до настоящего времени были в основном сосредоточены на белых и азиатских пациентах.

Патогенез

Подсказки относительно того, как развивается ВН у пациентов с СКВ, были получены в результате исследования изменения транскриптома клеток периферической крови с течением времени в когорте педиатрических пациентов с ВН (40). ВН возникала, когда увеличивалась экспрессия генов, связанных с нейтрофилами. Активации нейтрофилов предшествовало увеличение IFN и связанных с плазмобластом транскриптов, после чего последовала активация других миелоидных клеток и провоспалительных транскриптов. Эти данные были синтезированы на модели волчанки, при которой заболевание начинается доклинически с IFN-ответа и дифференцировки B-клеток в плазмобласты и прогрессирует до тканеспецифического (900–37 e. g., почки) и системное воспаление по мере активации нейтрофилов и миелоидных клеток.

Нейтрофилы могут участвовать в патогенезе СКВ и ВН даже в случае смерти. Когда нейтрофилы погибают, они часто высвобождают нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET), которые состоят из хроматиновых фибрилл, гистонов и нейтрофильных антибактериальных и иммуностимулирующих белков. Этот тип гибели клеток, называемый НЕТозом, обычно является защитным механизмом хозяина для захвата и уничтожения микроорганизмов. Однако НЭО и нейтрофилы НЭТ также могут быть обнаружены в почках пациентов с СКВ (41).НЭО являются источником ядерных антигенов при СКВ и могут способствовать поддержанию продукции антиген-специфических аутоантител. NETS и нейтрофилы NETing облегчают воспаление, могут вызывать повреждение эндотелия и могут индуцировать плазмацитоидные дендритные клетки для продукции IFN- α (41), усиливая аутоиммунитет. Важно отметить, что деградация NET нарушена у пациентов с СКВ и, главным образом, у пациентов с ВН (42).

Система C обычно активируется при ВН и может непосредственно опосредовать повреждение почек через терминальный путь или косвенно усиливать почечное воспаление путем рекрутирования лейкоцитов в почку.Поскольку C также помогает очищать апоптотические остатки, он важен для снижения воздействия аутоантигенов. В связи с этим аутоантитела к компонентам С, обнаруживаемые у больных волчанкой, могут иметь значение в развитии ВН. В когорте из 114 больных волчанкой у 23% пациентов были обнаружены аутоантитела к С-компоненту C1q и C3b (43). У этих пациентов с двойным антителом, которые наблюдались проспективно, уровни анти-C3b и анти-C1q имели тенденцию к увеличению в течение нескольких месяцев, предшествовавших почечному обострению. Эксперименты in vitro показали, что анти-C1q связывает C1q на ранних апоптотических клетках и предотвращает их поглощение макрофагами (44).Anti-C1q также блокирует связывание иммунных комплексов с эритроцитами, механизм безопасного удаления иммунных комплексов. Эти данные свидетельствуют о том, что антитела против C1q могут усиливать воздействие аутоантигенов и способствовать отложению иммунных комплексов в органах-мишенях, таких как почки. В соответствии с этим было показано, что отсутствие анти-C1q аутоантител качественно связано с защитой от ВН у небольшой когорты пациентов с волчанкой (45). Кроме того, C3b на иммунных комплексах способствует связыванию иммунных комплексов с эритроцитами для очистки.Это может быть заблокировано анти-C3b, тем самым усиливая про-ЛН эффекты анти-C1q.

Наконец, недавнее исследование связало концепции, важные для вирусного иммунитета, с аутоиммунитетом, что дало представление о рецидивирующем аутоиммунном заболевании (46), проблеме, которая особенно актуальна для ВН. Т-клетки CD8 становятся «истощенными» в условиях постоянного воздействия антигена и отсутствия костимуляции Т-клеток CD4. Эти истощенные клетки CD8 теряют эффекторную функцию и экспрессируют ингибиторные рецепторы на высоком уровне.Это приводит к неспособности избавиться от вирусных инфекций, но может защитить от рецидивирующего аутоиммунного заболевания. У пациентов с СКВ (не обязательно ВН) ограниченная группа активированных коингибиторных рецепторов характеризовалась истощением Т-клеток, что приводило к пациентам с нерецидивирующим течением волчанки. Активированными генами были 4–1BB, CTLA4, PDCD1, LILRB4, и KLG1 . Истощенный фенотип можно восстановить с помощью костимуляции, и определенные гены, такие как KAT2B , могут способствовать этому. KAT2B обладает антиапоптотическими свойствами и обеспечивает защиту от метаболического стресса. В этой парадигме рецидива заболевания, которую еще предстоит протестировать при ВН, терапевтические вмешательства, направленные на увеличение истощения Т-клеток, возможно, путем повышения экспрессии ингибирующих рецепторов или блокирования костимуляции для поддержания фенотипа истощения, могут помочь предотвратить почечные обострения. Интересно предположить, что стабильная HLA-презентация аутоантигенов приводит к истощению и защите Т-клеток при СКВ, тогда как нестабильные ассоциации HLA с аутоантигенами приводят к прерывистой активации Т-клеток, усиленной костимуляции и подавлению исчерпывающей (защитной) Т-клеток. клеточный фенотип.

Клинико-патологические корреляции

Клинические проявления ВН часто малозаметны и чаще всего обнаруживаются при исследовании мочи, а не при физикальном обследовании (таблица 2). Таким образом, все пациенты с СКВ должны быть обследованы на предмет поражения почек при первоначальном диагнозе и, по крайней мере, ежегодно после этого, даже если у них нет симптомов заболевания почек. Также рекомендуется повторное обследование пациентов на предмет ВН в случае обострения СКВ. Оценка проста и должна включать анализ мочи и измерение функции почек, как правило, концентрацию креатинина в сыворотке или рСКФ.Поскольку пациенты с СКВ часто имеют несколько сопутствующих заболеваний и могут принимать потенциально нефротоксичные препараты, важно исключить неволчаночные причины почечной недостаточности, особенно если анализ мочи не показывает аномальной протеинурии и гематурии. При подозрении на поражение почек следует рассмотреть вопрос о биопсии почки (см. ниже). Клинический порог для выполнения биопсии почки точно не определен, но мы предлагаем выполнять биопсию, если протеинурия ≥500 мг/сут, с другими клиническими отклонениями или без них, или любой уровень протеинурии или гематурии с нарушением функции почек, который нельзя отнести к другая причина. Имеются данные наблюдений, что протеинурия 500–1000 мг/сут (или ниже) может быть связана со значительной патологией почек (47), и хорошо известно, что ранняя диагностика и лечение ВН улучшают прогноз (48).

Таблица 2.

Распространенность клинических проявлений у пациентов с волчаночным нефритом

Биопсия почки в лимфатических узлах

Хотя решение о проведении биопсии почки у пациентов с СКВ при наличии клинических признаков поражения почек кажется очевидным, оно стало несколько спорным из-за преобладающего мнения, что все формы ВН можно адекватно лечить кортикостероидами в сочетании с микофенолата мофетилом (ММФ) (49).Тем не менее, биопсия почки важна для определения характера поражения почек. Хотя ГН, опосредованный иммунными комплексами, является наиболее частой причиной поражения почек при СКВ, существуют и другие механизмы, приводящие к повреждению почек, которые могут быть диагностированы только с помощью биопсии и требуют другого подхода к лечению, чем иммунокомплексный ВН. Примеры включают тромботическую микроангиопатию и волчаночную подоцитопатию (определяемую как нефротический синдром при СКВ, который при биопсии почки показывает диффузное сглаживание отростков стопы и отсутствие субэндотелиальных или субэпителиальных иммунных отложений), которые можно увидеть в 24% случаев и 1.3% пациентов с ВН соответственно (50,51). Изолированный тубулоинтерстициальный нефрит встречается редко (52).

Иммунокомплексный ВН описывается патологически с использованием номенклатуры Международного общества нефрологии/Общества почечной патологии (ISN/RPS) 2003 г. (53). Система ISN/RPS классифицирует ВН на основании места накопления иммунных комплексов в клубочках, наличия или отсутствия мезангиальной или эндокапиллярной пролиферации, общей степени вовлечения клубочков (очагового или диффузного) и повреждения клубочков (глобального или сегментарного), а также поражение клубочков бывает активным (воспалительным) или хроническим (склеротическим) (табл. 3).В целом классы ISN/RPS определяют решения о лечении. Пациенты с заболеванием, ограниченным мезангием (класс 2), как правило, не нуждаются в специфической терапии почечного заболевания, но могут нуждаться в иммуносупрессивной терапии при внепочечных проявлениях СКВ. Пациенты с преимущественно хроническим повреждением (любой класс) или терминальной стадией повреждения (класс 6) также не нуждаются в иммуносупрессии по поводу ВН, но могут получить пользу от антипротеинурических, ренопротекторных мер. Пролиферативные классы (3 и 4) часто лечат мощной иммуносупрессией, тогда как непролиферативный мембранозный ВН (класс 5) можно лечить консервативно (антипротеинурическая терапия), если у пациентов имеется субнефротическая протеинурия, или иммуносупрессией, если у пациентов имеется протеинурия нефротического диапазона.

Таблица 3.

Гистологическая классификация волчаночного нефрита

По мере того, как терапия ВН выходит за рамки доступных в настоящее время нецелевых иммуносупрессивных схем высоких доз кортикостероидов в сочетании с циклофосфамидом или ММФ и переходит к вмешательствам, направленным на специфические иммунные пути, более полная картина почек патологии с помощью молекулярной визуализации биопсии почки может быть желательным. Иммунные пути, активные в почках во время диагностики ВН, значительно различаются у разных пациентов.Например, когда из биоптатов ЛУ человека вырезали клубочки и подвергали транскриптомному анализу, пациенты разделялись на группы, показывающие доминантную экспрессию генов В-клеток, миеломоноцитарных генов, генов, индуцируемых IFN, или генов, связанных с фиброзом (54). Было показано, что аналогичные пути активируются в почках мышей, склонных к волчанке (55). Эти молекулярные вариации могут отражать присущую ВН гетерогенность или могут возникать из-за того, что пациентам проводят биопсию в разные моменты течения быстро развивающегося заболевания.Независимо от того, как возникает гетерогенность ВН, эти молекулярные различия предполагают, что таргетная терапия, вероятно, не будет работать для всех пациентов, а только для тех, у кого есть активность в определенном аутоиммунном или воспалительном пути. Применимость молекулярного анализа биопсии почки для лечения ВН иллюстрируется недавним исследованием экспрессии транскриптов иммунных генов в биоптатах почек, проведенных при обострении ВН. Пациентов с ранним полным клиническим почечным ответом на стандартную индукционную терапию можно было отличить от пациентов, не ответивших на лечение, на основании профилей экспрессии транскриптов (56).Аналогичный подход, вероятно, можно было бы применить к пациентам, получающим лечение с помощью новых методов лечения, чтобы определить, какие пациенты, вероятно, ответят на конкретное лечение.

Роль протокольных повторных биопсий почек при ВН противоречива, но новые данные свидетельствуют о том, что серийные биопсии могут информировать о текущих решениях по лечению и предсказывать долгосрочный почечный прогноз. Повторные биопсии продемонстрировали значительное несоответствие между клинически и гистологически определяемой активностью заболевания. После завершения 6–8 месяцев иммуносупрессивной терапии у 20–50 % пациентов с полным клиническим почечным ответом все еще были гистологические признаки продолжающегося активного воспаления, а у 40–60 % пациентов без гистологических признаков активности заболевания по-прежнему сохранялись стойкие, высокие протеинурия степени (57,58). Даже после нескольких лет иммуносупрессивной терапии гистологическая активность была обнаружена примерно у 20% пациентов, находившихся в устойчивой клинической ремиссии. И наоборот, 40% пациентов с полной гистологической ремиссией после длительного лечения имели стойкие клинические признаки (59). Эти результаты позволяют предположить, что немедленное применение повторных биопсий может заключаться в оценке пациента на предмет отмены поддерживающей иммуносупрессивной терапии. В настоящее время нет основанных на фактических данных рекомендаций относительно продолжительности поддерживающей терапии ВН (60).

Прогностическая ценность диагностической биопсии почки для прогнозирования долгосрочного здоровья почек при ВН была разочаровывающей (61). Тем не менее, повторные биопсии после, по крайней мере, 6 месяцев иммуносупрессивной терапии дают лучшую прогностическую информацию. Стойкие гистологические признаки гломерулярного и интерстициального воспаления, клубочковые капиллярные иммунные комплексы и макрофаги в просвете канальцев после завершения индукционной терапии были факторами риска будущего удвоения концентрации креатинина в сыворотке (62, 63). Увеличение хронического повреждения при постиндукционной биопсии также предсказывало отдаленные почечные исходы в некоторых исследованиях (57, 58). Национальные институты здравоохранения (NIH) активность и индексы хронизации (64) измеряли при повторных биопсиях через 12–18 месяцев после начала лечения, когда пациенты находились на поддерживающей иммуносупрессии (65). Через 10 лет наблюдения вероятность удвоения уровня креатинина в сыворотке крови составила около 56 % у пациентов, у которых вторая биопсия показала постоянную активность (индекс активности >2), по сравнению с 20 % у пациентов с индексом активности ≤2 (90 037 P). <0.001). Точно так же 10-летняя почечная выживаемость составляла >90%, если индекс хронизации при повторной биопсии был <3, и 55%, если индекс хроничности >6 ( P =0,10).

Повторные биопсии почек также выполняются в ВН по клиническим показаниям, при условии, что биопсия может способствовать изменению терапии. В большинстве случаев это связано с обострением ВН, стойкой протеинурией или снижением функции почек (66–70). Рассматривая эти исследования вместе, можно сделать некоторые обобщения относительно клинически показанных повторных биопсий.Пациенты, у которых изначально был пролиферативный ВН, часто обнаруживают пролиферативный ВН при обострении, тогда как у многих пациентов, у которых изначально был мембранозный ВН, часто развивается пролиферативный компонент при обострении. Точно так же у пациентов с классом 2 ВН нет ничего необычного в том, чтобы обнаружить более агрессивный характер повреждения при повторной биопсии. Эти данные свидетельствуют о том, что повторная биопсия почки при воспалении наиболее полезна для пациентов с предшествующим ВН класса 2 или 5, поскольку существует разумная вероятность того, что терапия может быть усилена. Биопсия при стойкой или усугубляющейся протеинурии или повышении концентрации креатинина в сыворотке не обязательно отражает активный ВН; биопсийный диагноз хронического повреждения и неактивного заболевания может позволить сократить терапию.

На основании имеющихся данных о том, как биопсия почки может способствовать лечению ВН, предлагаемый алгоритм первичной и повторной биопсии почки при волчанке представлен на рис. 1.

Рис. для выполнения биопсии почки у больных с волчаночным нефритом (ВН).

Лечение ВН

Стратегия лечения

Главной целью лечения ВН является профилактика ХБП и ТХПН. Поскольку неблагоприятные почечные исходы встречаются гораздо чаще при пролиферативном ВН, мы сосредоточимся на лечении классов 3 и 4.Для предотвращения ХБП и терминальной стадии почечной недостаточности стратегии краткосрочного лечения были сосредоточены на полном или частичном устранении клинических признаков повреждения почек, обсуждавшихся ранее. К тому времени, когда ВН становится клинически очевидным, почки уже умеренно или сильно воспалены из-за накопления иммунных комплексов, содержащих аутоантитела. Таким образом, пациентов лечат противовоспалительным средством, чтобы немедленно ослабить внутрипочечное воспаление и позволить начаться заживлению, в сочетании с мощным иммунодепрессантом, чтобы прервать аутоиммунные пути, которые могут повторно активировать образование почечного иммунного комплекса и снова запустить цикл воспалительного повреждения (почечная вспышка). ).Эта вводная фаза лечения обычно длится 3–6 месяцев, после чего следует более длительная, но менее интенсивная поддерживающая фаза, часто длящаяся годы. Неясно, когда можно отменить поддерживающую терапию. Повторная биопсия почки, показывающая гистологическую ремиссию во время поддерживающей терапии у пациентов, достигших полной клинической ремиссии или имеющих стабильную, но персистирующую протеинурию, может помочь в принятии решения о снижении терапии. В настоящее время проводится рандомизированное клиническое исследование для решения вопроса о продолжительности поддерживающей терапии (Clinicaltrials.идентификатор правительства: NCT01946880).

Табель успеваемости для этой стратегии управления неоднозначен. Индукционная и поддерживающая терапия улучшили общую выживаемость пациентов примерно до 80 % в течение 5 лет, однако 12-месячная частота полного почечного ответа составляет всего 10–40 %, и до 30 % пациентов с ВН все еще прогрессируют до ТХПН (71). –75). Кроме того, хотя нет оценок того, сколько пациентов с ВН остаются с ХБП после лечения, это число, вероятно, будет большим. Например, биопсия почек после индукционной терапии высокими дозами кортикостероидов и циклофосфамида или ММФ обычно показывает усиление хронического повреждения даже у тех пациентов, которые достигли полной клинической ремиссии только после индукции (57).Обострение ВН также является важным фактором риска ХБП и прогрессирования ХБП (76), и обострения могут возникать у 25% пациентов (77,78). Эти статистические данные показывают, что существуют значительные возможности для улучшения лечения ВН.

Современные подходы к лечению

Все современные широко распространенные схемы лечения ВН (обобщенные на рис. 2) включают высокие дозы кортикостероидов для быстрого контроля воспаления и ММФ или циклофосфамид для контроля воспаления и аутоиммунитета (60,79).Всех пациентов (если нет противопоказаний) следует лечить противомалярийными препаратами, учитывая доказательства того, что недостаточное применение противомалярийных препаратов может быть связано с увеличением случаев неэффективности лечения ВН (80). Циклофосфамид можно вводить перорально или внутривенно, а при внутривенном введении либо в стандартной дозе (обозначается NIH схема), либо в низкой дозе (называется низкой дозой или Euro-lupus). Иммуносупрессия высокой интенсивности проводится в течение первых 3-6 месяцев, а затем заменяется ММФ (или более низкой дозой ММФ, если она использовалась для индукции) или азатиоприном для поддержания подавления аутоиммунитета и воспаления и, таким образом, предотвращения обострения.

Рисунок 2.

Современные варианты индукционной и поддерживающей терапии пролиферативного волчаночного нефрита. Считается, что у пациентов тяжелый волчаночный нефрит, если у них имеется функциональное повреждение почек с повышенным уровнем креатинина в сыворотке и/или тяжелой протеинурией, свидетельство того, что потеря почечной функции произошла в течение относительно короткого периода времени, и активное гистологическое повреждение с полулуниями клубочков и некрозами поражает несколько клубочков. АЗА, азатиоприн; ЦСА, циклоспорин А; ММФ, микофенолата мофетил; ТАС, такролимус.

Стандартная доза циклофосфамида (перорально или NIH) улучшила долгосрочную выживаемость почек по сравнению с монотерапией кортикостероидами и установила стандарт лечения ВН (81). Из-за проблем токсичности, связанных с циклофосфамидом, MMF и циклофосфамид NIH сравнивали напрямую в большом рандомизированном контролируемом исследовании, и было обнаружено, что они эквивалентны в отношении индукции почечных ответов после 6 месяцев лечения (73). Хотя в группе ММФ было такое же количество нежелательных явлений, как и в группе циклофосфамида, и его долгосрочная способность сохранять почечную функцию не была ясна, ММФ заменил циклофосфамид в качестве индукционной терапии первой линии ВН во многих областях.Повышенное воздействие ММФ на пациентов с ВН вызвало некоторые опасения относительно того, эквивалентно ли оно индукции циклофосфамидом в отношении отдаленных почечных исходов (77). Недавний метаанализ показал, что в период с 1970-х по 1990-е годы риск терминальной почечной недостаточности из-за ВН снизился и стабилизировался, и это совпало с тем, что лечение циклофосфамидом стало рутинным (27). В 2000-х годах, когда ММФ стал доминирующим препаратом для индукции ВН, риск ТХПН увеличился и был самым высоким на уровне 44% в течение 15 лет у пациентов с диффузным пролиферативным ВН.

В другой попытке уменьшить долгосрочную и краткосрочную токсичность циклофосфамида было обнаружено, что низкие дозы циклофосфамида при евроволчанке эквивалентны циклофосфамиду NIH для индукции ремиссии и сохранения почечной функции через 5 и 10 лет, но с меньше побочных эффектов (78). Первоначальное исследование Eurolupus было проведено в когорте преимущественно белых с ВН легкой и средней степени тяжести, но недавно было обнаружено, что низкие дозы циклофосфамида эффективны в многоэтнической/многорасовой когорте с более тяжелым ВН (82).

Продолжительность введения кортикостероидов при ВН остается спорной и не имеет доказательной базы. Было проведено небольшое, но интересное пилотное исследование для оценки возможности проведения окончательного исследования необходимости поддерживающей терапии кортикостероидами при ВН (83). В исследование были включены 15 пациентов с пролиферативным (±мембранозным) ВН, индуцированным циклофосфамидом или ММФ, у которых был достигнут по крайней мере частичный ответ и дозу преднизолона снизили до ≤20 мг. Через 3 недели дозу преднизолона снизили до 5–7.5 мг/сут у восьми пациентов, и эта доза сохранялась. Преднизолон был полностью отменен у семи пациентов к 17-й неделе. Пациенты наблюдались в среднем в течение 12 месяцев, и конечной точкой был почечный или большой непочечный рецидив. Рецидив возник только у одного пациента из группы отмены (14%; одно почечное обострение), но у 50% пациентов, получавших низкие дозы преднизолона (три почечных и одно крупное непочечное обострение). Эти данные, хотя и неубедительные, носят провокационный характер.

Возможности в лечении ЛН

Для снижения заболеваемости тХПН необходимо будет предотвратить ХБП.Для предотвращения ХБП потребуется более быстрый и полный контроль над воспалительным поражением почек и минимизация обострений ВН. Существует несколько возможностей для реализации такой парадигмы, включая разработку методов ранней диагностики и лечения, улучшение соблюдения пациентом режима лечения и применение новых методов лечения. Здесь мы сосредоточимся на создании возможностей с помощью новых терапевтических подходов.

Контроль надпочечного воспаления при ВН

Исторически внутрипочечное воспаление контролировалось при индукции высокими дозами кортикостероидов, которые эффективны, но токсичны (81).Вполне вероятно, что многие неблагоприятные исходы, возникающие в течение первого года лечения ВН, могут быть связаны с кортикостероидами, а их побочные эффекты часто затрудняют соблюдение пациентом режима лечения. Заимствование существующих методов лечения других заболеваний для лечения воспаления почек может уменьшить или устранить потребность в кортикостероидах. В этом контексте ингибиторы C, хинолоновые иммуномодуляторы и ингибиторы протеасом следует рассматривать для клинических испытаний ВН.

Несколько исследований на животных продемонстрировали положительный эффект блокирования альтернативного пути С при ВН (84). Хотя было проведено мало исследований по ингибированию C в ВН человека, доступны эффективные ингибиторы, в том числе моноклональные антитела против C5 (экулизумаб) и низкомолекулярный блокатор рецептора C5a (CCX168) (85). Интересно, что способность кортикостероидов ослаблять внутрипочечную активность C в ВН не ясна, но, по крайней мере, в некоторых клинических условиях, таких как гемодиализ, они не блокируют активацию C (86). Таким образом, ингибиторы С могут действовать синергично со стероидами, что позволяет значительно снизить дозу стероидов.Блокирование альтернативного пути C может потенциально ослабить воспаление и повреждение почек за счет ингибирования хемотаксических и активирующих лейкоциты свойств C5a и предотвращения образования C5b-9 (комплекса мембранной атаки), который может непосредственно повреждать почечные клетки.

Лаквинимод, хинолон, представляет собой небольшую молекулу, которая блокирует активацию NF- κ B, фактора транскрипции, важного для экспрессии провоспалительных цитокинов, который изучался при рассеянном склерозе человека (87) и мышином ВН (88). Небольшое исследование фазы 2 при ВН показало улучшение функции почек и снижение протеинурии через 6 месяцев, когда лаквинимод был добавлен к стандартной терапии, включая кортикостероиды (89). Эти результаты необходимо воспроизвести в более крупном исследовании, но они предполагают синергию со стероидами и возможность снижения дозы стероидов.

Ингибиторы протеасом используются в основном для лечения злокачественных новообразований плазматических клеток, но их механизм действия может обеспечивать эффективность на двух этапах патогенеза ВН и повреждения почек.Общий эффект ингибиторов протеасом бороновой кислоты (например, бортезомиба и карфилзомиба) заключается в уничтожении плазматических клеток, поэтому эти препараты могут немедленно ослабить выработку аутоантител. Ожидается, что это остановит или уменьшит выработку иммунных комплексов и, следовательно, продолжающееся опосредованное иммунными комплексами повреждение почек. Ингибиторы протеасом, имеющие непосредственное отношение к воспалению, блокируют активацию NF- κ B и, таким образом, также могут оказывать противовоспалительное действие. Этот класс препаратов успешно лечил мышиный ВН (90).

Минимизация обострений ВН

В отличие от многих недавних клинических испытаний новых методов индукционной терапии ВН, предотвращению обострений уделялось относительно мало внимания. Тем не менее, некоторые из этих индукционных испытаний включали последующее наблюдение, и было определено влияние экспериментальных препаратов на частоту обострений. Интересным примером является исследование эффективности и безопасности комбинации абатацепта и циклофосфамида (ACCESS), в котором изучалось влияние блокирования костимулирующего пути CD28/CD80 в ВН с помощью абатацепта, конструкции CTLA4-Ig.Хотя абатацепт не давал никаких преимуществ в индукции ремиссии при добавлении к низким дозам циклофосфамида, пациенты в группе абатацепта, достигшие полной почечной ремиссии через 6 месяцев, наблюдались еще 6 месяцев без какой-либо поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Через 12 месяцев у пациентов в группе абатацепта было меньше обострений СКВ, чем у пациентов в группе плацебо, которые получали поддерживающую терапию азатиоприном. Это исследование не было предназначено для тестирования абатацепта в поддержании ремиссии, и частота обострений существенно не отличалась, но результаты показывают, что абатацепт может быть заслуживающим внимания в качестве поддерживающего агента для предотвращения обострений.Важно отметить, что в исследовании ACCESS не было обнаружено важных сигналов безопасности для абатацепта.

Аналогичным образом, post hoc анализ белимумаба, моноклонального антитела, направленного против фактора выживания В-клеток BLyS, в исследованиях непочечной волчанки показал дозозависимую тенденцию к снижению частоты почечных обострений у пациентов, получавших белимумаб (91). ). Этот анализ показал, что белимумаб может быть эффективен для предотвращения почечных обострений у пациентов с неактивным или стабильным ВН. Напротив, другое моноклональное антитело против BLyS, табалумаб, также испытанное при непочечной СКВ, не предотвращало почечные обострения (92).Эффекты блокады BLyS в ВН непосредственно проверяются в продолжающемся испытании (NCT0139330), поэтому разрешение этих противоречивых результатов, возможно, придется подождать до завершения испытания.

Другие новые методы лечения

IFN- α , по-видимому, является центральным регуляторным цитокином при СКВ и особенно при ВН и может способствовать развитию аутореактивных плазматических клеток, хелперных клеток и Т-клеток памяти, а также некоторых провоспалительных цитокинов (93–95) . Таким образом, блокирование эффектов IFN- α может уменьшить воспаление и ослабить аутоиммунитет, а также предотвратить будущие обострения ВН.Было обнаружено, что анифролумаб, моноклональное антитело против рецептора IFN- α типа 1, эффективен при непочечной волчанке и в настоящее время проходит оценку в рандомизированном клиническом исследовании в ЛН (NCT02547922).

Ингибиторы кальциневрина (ИКН) циклоспорин А и такролимус были широко протестированы в ВН, особенно в Азии, с очень обнадеживающими результатами. CNI ослабляют воспаление, предотвращая высвобождение воспалительных цитокинов из лейкоцитов, а также блокируют активацию Т-клеток (96) и, следовательно, могут поддерживать ремиссию. ИКН использовались как часть многоцелевого подхода к лечению ВН, добавлялись к схеме ММФ и кортикостероидов, и было показано, что они превосходят циклофосфамид в отношении индукции ремиссии к 6 месяцам (97). Многоцелевой подход привлекателен, поскольку в патогенезе СКВ участвуют несколько иммунных путей. Только ингибиторы кальциневрина плюс кортикостероиды также использовались для индукции ВН и оказались столь же эффективными, как ММФ, для пролиферативного ВН (98). В настоящее время исследования CNI следует рассматривать с осторожностью. Неожиданно оказалось, что в многоцелевом исследовании отказ пациентов из-за нежелательных явлений был выше в группе ИКН, чем в группе циклофосфамида (97).Эффекты CNI в более расово и этнически разнообразных когортах должны быть изучены. Кроме того, большинство исследований на сегодняшний день являются довольно краткосрочными, и необходимо подтвердить долгосрочное сохранение функции почек. Наконец, поскольку протеинурия является основным фактором, влияющим на текущие критерии ответа на ВН, а ингибиторы кальциневрина могут влиять на протеинурию посредством механизмов, не связанных с иммуномодуляцией, неясно, является ли протеинурия подходящей конечной точкой для сравнения ингибиторов кальциневрина с препаратами с другими механизмами действия. В этих условиях следует рассмотреть вопрос о биопсии почки для проверки гистологического улучшения/разрешения.

Выводы

ВН продолжает оставаться основным источником заболеваемости и смертности у больных СКВ. У большинства пациентов ВН развивается в расцвете сил, и это неблагоприятно влияет на их средства к существованию и семьи, затрагивая все общество. Улучшение понимания патогенеза заболевания еще не привело к серьезным терапевтическим достижениям. Тем не менее ожидается, что доступность множества новых препаратов для модификации иммунной системы в сочетании с продуманным подходом к дизайну клинических испытаний позволит преодолеть этот медленный прогресс в развитии лечения ВН.

Раскрытие информации

B.H.R. имеет соглашения о консультационных услугах и получает гонорары от Lilly, Genentech-Roche и Mallinckrodt, а также получает финансирование исследований от Национального института диабета, болезней органов пищеварения и болезней почек (NIDDK), Mallinckrodt и Genentech.

Эта работа была частично поддержана NIDDK U01 DK096927 (для BHR)

  • Copyright © 2017 Американского общества нефрологов

Контраст-индуцированная нефропатия: основы практики, этиология, эпидемиология R

, 03 .Контраст-индуцированная нефропатия: определение, эпидемиология и пациенты группы риска. Почки Int Suppl . 2006 апр. 120 (4): S11-5. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Шамс Э., Майровиц Х.Н. Контраст-индуцированная нефропатия: обзор механизмов и рисков. Куреус . 2021 4 мая. 13 (5): e14842. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • From AM, Bartholmai BJ, Williams AW, Cha SS, McDonald FS. Смертность, связанная с нефропатией после рентгеноконтрастного воздействия. Mayo Clin Proc . 2008 Октябрь 83 (10): 1095-100. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Konen E, Konen O, Katz M, Levy Y, Rozenman J, Hertz M. Знают ли направляющие врачи о пациентах, подвергающихся риску внутривенной инъекции йодсодержащего контрастного вещества? Клин Радиол . 2002 фев. 57(2):132-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лахал К., Эрманн С., Чаари А. и др. Определение сети острых повреждений почек контраст-индуцированной нефропатии у больных в критическом состоянии: заболеваемость и исход. J Crit Care . 2011 Декабрь 26 (6): 593-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hinson JS, Ehmann MR, Fine DM, et al. Риск острого повреждения почек после внутривенного введения контрастного вещества. Энн Эмерг Мед .2017 май. 69(5):577-586.e4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Дроппа М., Деш С., Блейз П. и др. Влияние N-ацетилцистеина на контраст-индуцированную нефропатию, определяемую цистатином С, у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесших первичную ангиопластику. Клин Рез Кардиол . 2011 ноябрь 100(11):1037-43. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Рен Л., Цзи Дж., Фанг Ю. и др. Оценка N-ацетил-β-глюкозаминидазы в моче как раннего маркера контраст-индуцированной нефропатии. J Int Med Res . 2011. 39(2):647-53. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ламейер, Нью-Хэмпшир. Контраст-индуцированная нефропатия – профилактика и снижение риска. Трансплантат нефролового диска . 21 июня 2006 г. (6): i11-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Вонг Г.Т., Ирвин М.Г. Контраст-индуцированная нефропатия. Бр Дж Анест . 2007 г., октябрь 99 (4): 474-83. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Guastoni C, De Servi S, D’Amico M. Роль диализа в контраст-индуцированной нефропатии: сомнения и уверенность. J Cardiovasc Med (Хагерстаун) . 2007 г. 8 августа (8): 549-57. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Барретт Б.Дж., Карлайл Э.Дж.Метаанализ относительной нефротоксичности высоко- и низкоосмоляльных йодсодержащих контрастных веществ. Радиология . 1993 г., июль 188 (1): 171–178. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Аспелин П., Обри П., Франссон С.Г. и др. Нефротоксические эффекты у пациентов с высоким риском, подвергающихся ангиографии. N Английский J Med . 2003 г., 6 февраля. 348(6):491-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бейкер К.С., Рэгг А., Кумар С. и др. Экспресс-протокол для профилактики контраст-индуцированной почечной дисфункции: исследование RAPPID. J Am Coll Cardiol . 2003 18 июня. 41(12):2114-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Барторелли А.Л., Маренци Г. Контраст-индуцированная нефропатия. Дж Интерв Кардиол . 2008 г. 21 февраля (1): 74-85. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Джо С.Х., Юн Т.Дж., Ку Б.К. и др. Оценка почечной токсичности и сравнение визипака (йодиксанола) и гексабрикса (йоксаглат) у пациентов с почечной недостаточностью, подвергающихся коронарной ангиографии: исследование RECOVER: рандомизированное контролируемое исследование. J Am Coll Cardiol . 2006 г., 5 сентября. 48(5):924-30. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Шин Д.Х., Чой Д.Дж., Юн Т.Дж. и др. Сравнение контраст-индуцированной нефротоксичности йодиксанола и йопромида у пациентов с почечной недостаточностью, перенесших коронарографию. Ам Дж Кардиол . 2011 15 июля. 108(2):189-94. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Топрак О. Маркеры риска контраст-индуцированной нефропатии. Am J Med Sci . 2007 окт.334(4):283-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мехта Р.Л., Паскуаль М.Т., Сороко С. и др. за Программу улучшения лечения острой почечной недостаточности. Спектр острой почечной недостаточности в отделении интенсивной терапии: опыт PICARD. Почки Int . 2004 г., октябрь 66 (4): 1613-21. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • McCullough PA, Wolyn R, Rocher LL, et al. Острая почечная недостаточность после коронарного вмешательства: частота, факторы риска и связь со смертностью. Am J Med . 1997 ноябрь 103(5):368-75. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гроссман П.М., Али С.С., Аронов Х.Д. и др. Контраст-индуцированная нефропатия у пациентов, подвергающихся эндоваскулярному вмешательству на периферических сосудах: заболеваемость, факторы риска и исходы, наблюдаемые в Консорциуме сердечно-сосудистых заболеваний Мичигана Blue Cross Blue Shield. Дж Интерв Кардиол . 2017 30 июня (3): 274-80. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Майоли М., Тосо А., Леончини М., Галлопин М., Мусилли Н., Белланди Ф.Стойкое поражение почек после контраст-индуцированного острого повреждения почек: заболеваемость, эволюция, факторы риска и прогноз. Тираж . 2012 26 июня. 125(25):3099-107. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бригуори С., Коломбо А., Айрольди Ф. и др.Контрастные вещества на основе гадолиния и нефротоксичность у пациентов, перенесших процедуры на коронарных артериях. Катетер Cardiovasc Interv . 2006 фев. 67(2):175-80. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мехран Р., Аймонг Э.Д., Никольский Э. и др. Простая оценка риска для прогнозирования контраст-индуцированной нефропатии после чрескожного коронарного вмешательства: разработка и начальная валидация. J Am Coll Cardiol . 2004 г., 6 октября. 44(7):1393-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Варфоломей Б.А., Харджай К.Дж., Дуккипати С. и др.Влияние нефропатии после чрескожного коронарного вмешательства и метод стратификации риска. Ам Дж Кардиол . 2004 г., 15 июня. 93 (12): 1515-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лин К.И., Чжэн В.П., Бэй В.Дж. и др. Новая модель оценки риска для прогнозирования контраст-индуцированной нефропатии после экстренного чрескожного коронарного вмешательства. Int J Cardiol . 2017 1 марта. 230:402-12. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Моро Дж. Ф., Ноэль Л. Х., Дроз Д.Вакуолизация проксимальных канальцев почек, индуцированная йодсодержащими контрастными веществами, или так называемый «осмотический нефроз». Инвест Радиол . 1993 28 февраля (2): 187-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Xu Y, Zheng X, Liang B, Gao J, Gu Z. Витамины для профилактики контраст-индуцированного острого повреждения почек: систематический обзор и последовательный анализ испытаний. Am J Cardiovasc Drugs . 2018 18 октября (5): 373-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Liu X, Hang Y, Shen L, et al.Профилактика контраст-индуцированной нефропатии простагландином Е1 у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства: метаанализ 24 рандомизированных контролируемых исследований. Клин Нефрол . 2018 ноябрь 90 (5): 313-24. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Субраманиам Р.М., Суарес-Куэрво С., Уилсон Р.Ф. и др. Эффективность стратегий профилактики контраст-индуцированной нефропатии: систематический обзор и метаанализ. Энн Интерн Мед . 2016 15 марта. 164(6):406-16.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Соломон Р. Радиоконтрастная нефропатия. Семин Нефрол . 1998 сен. 18 (5): 551-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Mueller C. Профилактика контраст-индуцированной нефропатии с помощью добавления объема. Почки Int Suppl . 2006 апр. S16-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Стратегии профилактики контраст-индуцированной нефропатии. ЯМА .2006 21 июня. 295(23):2765-79. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Nijssen EC, Rennenberg RJ, Nelemans PJ, et al. Профилактическая гидратация для защиты функции почек от внутрисосудистого йодсодержащего контрастного вещества у пациентов с высоким риском контраст-индуцированной нефропатии (AMACING): проспективное, рандомизированное, фаза 3, контролируемое, открытое исследование не меньшей эффективности. Ланцет . 2017 1 апреля. 389 (10076): 1312-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Путцу А., Босколо Берто М., Беллетти А. и др.Профилактика контраст-индуцированного острого повреждения почек фуросемидом с соответствующей гидратацией у пациентов, подвергающихся интервенционным процедурам: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. JACC Cardiovasc Interv . 2017 27 февраля. 10(4):355-63. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Friedewald VE, Goldfarb S, Laskey WK, et al. Круглый стол редактора: контраст-индуцированная нефропатия. Ам Дж Кардиол . 2007 1 августа. 100(3):544-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Цянь Г., Лю С.Ф., Го Дж., Донг В., Ван Дж., Чен Ю.Д.Профилактика контраст-индуцированной нефропатии путем адекватной гидратации в сочетании с изосорбида динитратом у пациентов с почечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью. Клин Кардиол . 27 июля 2018 г. [Ссылка на MEDLINE QxMD]. [Полный текст].

  • Yan Y, Ye M, Dong X, Chen Q, Hong H, Chen L и др. Профилактика контраст-индуцированной нефропатии с помощью гидратации нижней полой вены под контролем УЗИ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология . 2021. 146 (2): 187-194.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Паппи Р., Ставракис С., Хеннебри Т.А., Абу-Фадель М.С. Влияние терапии статинами на контраст-индуцированную нефропатию после коронарной ангиографии: метаанализ. Int J Cardiol . 2011, 15 сентября. 151(3):348-53. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Briasoulis A, Mallikethi-Reddy S, Sharma S, Briasouli AA, Afonso L. Ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы для профилактики контраст-индуцированной нефропатии: мета-анализ проспективных рандомизированных контролируемых исследований. Am J Ther . 2015 ноябрь-декабрь. 22(6):e158-66. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Барбьери Л., Вердоя М., Шаффер А., Нардин М., Марино П., Де Лука Г. Роль статинов в профилактике контраст-индуцированной нефропатии: метаанализ 8 рандомизированных исследований. J Тромболизис тромба . 2014 38 ноября (4): 493-502. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ян И, У Икс, Ху ИЦ. Лечение розувастатином для предотвращения острого повреждения почек, вызванного контрастированием, после катетеризации сердца: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Медицина (Балтимор) . 2015 июль 94 (30): e1226. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • От AM, Bartholmai BJ, Williams AW и др. Бикарбонат натрия связан с повышенной частотой контрастной нефропатии: ретроспективное когортное исследование 7977 пациентов в клинике Майо. Clin J Am Soc Нефрол . 2008 3 января (1): 10-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Соломон Р., Гордон П., Манукян С.В. и др. для следователей BOSS. Рандомизированное исследование бикарбоната или физиологического раствора для профилактики контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с ХБП. Clin J Am Soc Нефрол . 2015 4 сентября. 10(9):1519-24. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Али-Хассан-Сайех С., Мирхоссейни С.Дж., Рахимизаде Э. и др. Текущее состояние бикарбоната натрия в коронарной ангиографии: обновленный комплексный метаанализ и систематический обзор. Cardiol Res Pract . 2015. 2015:6

  • . [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Timal RJ, Kooiman J, Sijpkens YWJ, de Vries JPM, Verberk-Jonkers IJAM, Brulez HFH и др.Эффект отсутствия предварительной гидратации по сравнению с предварительной гидратацией бикарбонатом натрия перед компьютерной томографией с контрастным усилением в профилактике постконтрастного острого повреждения почек у взрослых с хроническим заболеванием почек: рандомизированное клиническое исследование Kompas. JAMA Intern Med . 2020 Feb 17. [QxMD MEDLINE Link].

  • Ван Прает Дж.Т., Де Вриз А.С. Профилактика контраст-индуцированной нефропатии: критический обзор. Curr Opin Nephrol Hypertens . 2007 г. 16 июля (4): 336-47. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, et al. Значение N-ацетилцистеина в профилактике нефропатии, вызванной рентгеноконтрастным веществом, представляется сомнительным. J Am Soc Нефрол .2004 г. 15 февраля (2): 407-10. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Haase M, Haase-Fielitz A, Ratnaike S, et al. N-ацетилцистеин не вызывает искусственного снижения концентрации креатинина в плазме. Трансплантат нефролового диска . 2008 май. 23(5):1581-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Родби Р.А. Предотвращение осложнений рентгеноконтрастных веществ: роль диализа? Семин Наберите . 2007 январь-февраль. 20(1):19-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Cruz DN, Perazella MA, Bellomo R, et al.Терапия экстракорпоральной очистки крови для профилактики радиоконтрастной нефропатии: систематический обзор. Am J Почки Dis . 2006 Сентябрь 48 (3): 361-71. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Lee PT, Chou KJ, Liu CP, et al. Защита почек при коронарной ангиографии у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью с помощью профилактического гемодиализа. Рандомизированное контролируемое исследование. J Am Coll Cardiol . 2007 11 сентября. 50(11):1015-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Франк Х., Вернер Д., Лоруссо В. и др. Одновременный гемодиализ во время коронарографии не предотвращает радиоконтраст-индуцированную нефропатию при хронической почечной недостаточности. Клин Нефрол . 2003 сен. 60 (3): 176-82. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Спаргиас К., Алексопулос Э., Кирзопулос С. и др.Аскорбиновая кислота предотвращает контрастно-опосредованную нефропатию у пациентов с почечной дисфункцией, подвергающихся коронарографии или вмешательству. Тираж . 2004 2 ноября. 110 (18): 2837-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Silver SA, Shah PM, Chertow GM, Harel S, Wald R, Harel Z. Модели прогнозирования риска контраст-индуцированной нефропатии: систематический обзор. БМЖ . 2015 27 августа. 351:h5395. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Soulez G, Bloomgarden DC, Rofsky NM, et al.Проспективное когортное исследование нефрогенного системного фиброза у пациентов с хронической болезнью почек 3-5 стадии, перенесших МРТ с введением гадобената димеглюмина или гадотеридола. AJR Am J Рентгенол . 2015 сен. 205(3):469-78. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Беккер Б.А., Йеич Т., Яффе Дж.Т., Сунь С., Чен Ю., Реберт Т. и др. Влияние скрининга креатинина на контраст-индуцированную нефропатию после компьютерной томографии при инсульте. Am J Emerg Med . 2021 июль.45:420-425. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Cigarroa RG, Lange RA, Williams RH, et al. Дозирование контрастного вещества для предотвращения контрастной нефропатии у пациентов с почечной недостаточностью. Am J Med . 1989 июнь 86 (6 часть 1): 649-52. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Morcos SK, Thomsen HS, Webb JA. Нефротоксичность, вызванная контрастными веществами: консенсусный отчет. Комитет по безопасности контрастных сред, Европейское общество урогенитальной радиологии (ESUR). Евро Радиол .1999. 9(8):1602-13. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Onuigbo MA, Onuigbo NT. Ухудшение почечной недостаточности у пожилых пациентов с хронической болезнью почек со стенозом почечной артерии одновременно с блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: проспективный 50-месячный клинический анализ Mayo-Health-System. QJM . 2008 г., июль 101 (7): 519-27. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Каплан А.А., Кон О.Ф. Фракционная экскреция мочевины как показатель почечной дисфункции. Am J Нефрол .1992. 12(1-2):49-54. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бейни К.Р., Рахим С., Этерингтон К. и др. для следователей CAPTAIN. Влияние отмены блокаторов ренин-ангиотензин по сравнению с продолжающимся приемом на частоту острого повреждения почек у пациентов с почечной недостаточностью, подвергающихся катетеризации сердца: результаты исследования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина и контраст-индуцированной нефропатии у пациентов, получающих катетеризацию сердца (CAPTAIN). Am Heart J . 2015 июль 170 (1): 110-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Финн ВФ. Клинические и почечные последствия контраст-индуцированной нефропатии. Трансплантат нефролового диска . 2006 21 июня (6): i2-10. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, et al, для Комитета по безопасности контрастных сред Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR). Контраст-индуцированная нефропатия: обновленные рекомендации Комитета по безопасности контрастных сред ESUR. Евро Радиол . 21 декабря 2011 г. (12): 2527-41. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Wacker-Gussmann A, Buhren K, Schultheiss C, et al. Прогнозирование контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови в верхнем нормальном диапазоне с помощью цистатина С: проспективное исследование с участием 374 пациентов. AJR Am J Рентгенол . 2014 фев. 202(2):452-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Франк Х., Вернер Д., Лоруссо В. и др. Одновременный гемодиализ во время коронарографии не предотвращает радиоконтраст-индуцированную нефропатию при хронической почечной недостаточности. Клин Нефрол . 2003 сен. 60 (3): 176-82. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • McDonald JS, McDonald RJ, Comin J и др. Частота острого повреждения почек после внутривенного введения контрастного вещества: систематический обзор и метаанализ. Радиология . 2013 Апрель 267 (1): 119-28. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, et al. Профилактика нефропатии, связанной с введением контрастных веществ: рандомизированное сравнение двух режимов гидратации у 1620 пациентов, перенесших коронарную ангиопластику. Медицинский стажер Arch . 2002 11 февраля. 162(3):329-36. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Клима Т., Крист А., Марана I, т. д. Хлорид натрия против бикарбоната натрия для предотвращения нефропатии, вызванной контрастным веществом: рандомизированное контролируемое исследование. Европейское Сердце J . 2012 33 августа (16): 2071-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Профилактика почечной недостаточности у пациентов с тяжелым волчаночным нефритом

    https://doi. org/10.1111/j.1523-1755.2005.09427.xGet права и содержание

    Профилактика почечной недостаточности у пациентов с тяжелым волчаночным нефритом.

    Предпосылки и методы

    Достижения в схемах иммунодепрессивной терапии с повышенной эффективностью при минимизации токсичности, связанной с лечением, а также улучшение профилактики и лечения осложнений привели к улучшению выживаемости пациентов и почек у пациентов с тяжелым пролиферативным волчаночным нефритом в течение последние несколько десятилетий. В данном обзоре обсуждаются вопросы, касающиеся сохранения функции почек у этих больных.

    Результаты и заключение

    Лечение тяжелого пролиферативного волчаночного нефрита можно разделить на начальную фазу индукции, за которой следует длительная поддерживающая фаза, каждая из которых влияет на долгосрочную выживаемость почек и пациента. Иммуносупрессивная эффективность лечения, необходимого для контроля заболевания, варьируется в зависимости от активности заболевания на разных фазах. Несмотря на различия в выборе, продолжительности и способе введения антипролиферативных агентов, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что иммуносупрессивное лечение, сочетающее циклофосфамид или микофенолата мофетил с кортикостероидами, по-видимому, имеет сходную эффективность с точки зрения индукции иммунологической ремиссии.В связи с этим иммунологическая эффективность лечения является предпосылкой для предотвращения необратимой потери нефронов, но долгосрочный почечный исход также зависит от других факторов, помимо эффективности лечения, таких как ранее существовавшее повреждение почечной паренхимы и контроль артериального давления. Своевременная диагностика, ранняя эффективная терапия и снижение риска рецидивов являются специфическими мерами, необходимыми для долгосрочного сохранения функции почек и предотвращения почечной недостаточности у пациентов с тяжелым пролиферативным волчаночным нефритом.

    Ключевые слова

    циклофосфамид

    микофенолата мофетил

    ремиссия

    Рекомендуемые статьиСсылки на статьи (0)

    Copyright © 2005 Международное общество нефрологов.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.