Пролонгированные нейролептики: Пролонгированные нейролептики: Между прошлым и будущим

Содержание

«Вопрос эксперту»: Ответы В.Б.Дутова на вопросы о Применении пролонгированных антипсихотиков в практике амбулаторной психиатрической службы — Новости

«Вопрос эксперту»: Ответы В.Б.Дутова на вопросы о Применении пролонгированных антипсихотиков в практике амбулаторной психиатрической службы


Уважаемые коллеги,

В разделе сайта РОП proШизофрению открыта рубрика «Вопрос Эксперту«, где у всех желающих есть возможность напрямую задать вопросы, касающийся помощи лицам с шизофренией, ведущим отечественным ученым и организаторам здравоохранения. Сегодня мы публикуем ответы на вопросы, касающиеся Применения пролонгированных инъекционных антипсихотиков в практике амбулаторной психиатрической службы

Приглашенный эксперт: Владимир Борисович Дутов – к.м.н., главный врач СПб ГБУЗ «Психоневрологический диспансер №1» (Санкт-Петербург), доцент кафедры психиатрии и наркологии СЗГМУ имени И. И.Мечникова. В учреждении, которым руководит Владимир Борисович, накоплен большой опыт дифференцированного применения пролонгированных антипсихотиков, как традиционных, так и атипичных. 


Ответы на вопросы

Вопрос 1

     Уважаемый Владимир Борисович, исходя из Вашей практики и практики Ваших врачей, считаете ли Вы что ведение пациента на монотерапии пролонгированным антипсихотиком помогает удерживать пациента в ремиссии? И если нет, то что можно добавить? — Горемыко А.В., Москва, ПБ№1

Ответ:

     Уважаемый коллега! По данным литературы, и, в частности, по результатам исследования PROSIPAL, в котором принимали участие 715 человек, в том числе 180 пациентов из многих городов России, показано, что 85% пациентов на монотерапии ксеплионом не имели новых обострений шизофрении в течение двух лет. Современные антипсихотические препараты пролонгированного действия предполагают их назначение  именно в виде монотерапии, поскольку обладают достаточным антипсихотическим эффектом.

 Монотерапия наиболее приемлемый метод, как с точки зрения пациента, так и с точки зрения врача, поскольку у больного не складывается мнения, что он получает «солянку из лекарств», а у врача есть чёткое понимание сути лечебного процесса, при этом возрастает комплаентность и уверенность, что пациент действительно получает лечение.

      В случае недостаточной дозировки пролонгированного антипсихотика вероятны обострения и в этом случае возможно добавление в терапию таблетированных форм уже используемого препарата кратковременно. Например, по опыту наших врачей, при стандартной дозировке Ксеплиона 75 мг 1 раз в 4 недели при обострении уже имеющейся хронической симптоматики либо возникновению новых феноменов, целесообразно назначить Инвегу с последующим переходом на большую дозировку Ксеплиона в следующем месяце. Комбинация пролонгированных антипсихотических препаратов с другими, например, пероральными антипсихотическими препаратами потенциально возможна, однако является нежелательной, так как совместное  их применение может привести к значительному увеличению риска возникновения побочных явлений, а данные по безопасности их одновременного применения ограничены.

       В ситуации, когда не наблюдается должного антипсихотического эффекта от пролонгированного антипсихотического препарата, прежде всего, следует проанализировать,  является ли назначенная пациенту дозировка препарата достаточной  и, в случае необходимости, повысить дозировку препарата в день выполнения плановой инъекции (до этого момента допустимо повысить дозировку препарата путем назначения этого же препарата per os).

       Таким образом, в нашей практике мы стараемся избегать одновременного назначения двух антипсихотических средств пациенту, но возможно сочетание с другими группами  — транквилизаторами, антидепрессантами, нормотимиками. Мы считаем, что ведение пациента на монотерапии пролонгированными антипсихотиками в достаточной мере позволяет удерживать его в состоянии ремиссии.

Вопрос 2

Какова судьба пипортила и имапа? — Абдулкадыров Абдулкадыр Омарович, Хасавюрт, поликлиника

Ответ:

      Уважаемый коллега! На сегодняшний день пипортил и имап сняты с производства. Ранее данные препараты  применялись в основном при стационарном лечении. При этом имап имел достаточно трудоемкую схему назначения, а пипортил должен был вводиться только в стеклянном шприце. В настоящее время они практически полностью вытеснены с рынка более современными антипсихотическими препаратами и мы не используем их в нашей практике.

 

Вопрос 3

     Уважаемый Владимир Борисович, подскажите, пожалуйста, если у меня пациент с шизофренией получает несколько нейролептиков, как в таком случае переводить на инъекционный палиперидон? Отменять все и вести только на нем или постепенная отмена?

— Михаил, Санкт-Петербург

Ответ

    Уважаемый коллега! В данном случае, конечно, имеет значение о каких именно нейролептиках идет речь. Вообще, в инструкции по применению ксеплиона подробно изложен порядок перевода с различных нейролептиков. Так, при переводе  с рисперидона, дозы препарата могут постепенно снижаться в течение одной недели в связи с риском появления симптомов отмены, таких, например,  как бессонница. Наш клинический опыт и данные литературы показали, что дозы оланзапина и кветиапина следует постоянно снижать в течение 3-4 недель, что обусловлено риском появления симптома отмены, сопровождающихся блокированием холинергических, гистаминергических и альфа-1-адренергических рецепторов. При переводе с арипипразола и амисульприда первая инициирующая инъекция ксеплиона производится на следующий день после приема последней таблетки. При переводе с инвеги допустима стандартная инициация терапии ксеплионом. Первая инъекция ксеплиона производится на следующий день после приема последней таблетки инвеги. При переводе с рисполепта-конста обычно сразу поддерживающая доза ксеплиона в терапевтической дозе, соответствующая предшествующей дозировке рисполепта-конста.

     В любом случае, целесообразно придерживаться инструкции к применению лекарственных препаратов. Для пациентов, которые ранее никогда не принимали пероральный палиперидон, пероральный или инъекционный рисперидон, должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом ксеплион. В начале лечения препаратом ксеплион, ранее применявшиеся перорально антипсихотические препараты, как сказано выше,  можно постепенно отменить, при этом необходимо учитывать риск развития, так называемых, «рикошетных» психозов, что обуславливает необходимость тщательно контролировать текущее психическое состояние пациента. В нашей практике, перевод пациентов на терапию инъекционным палиперидоном с постепенной отменой предшествующей терапии в среднем занимает около двух недель.

 

Вопрос 4

     Уважаемый Владимир Борисович! Мой вопрос больше по поводу традиционных пролонгированных антипсихотиков. Используя данные препараты в вашем учреждении вы стремитесь перевести пациента с приема пероральных форм или все же чаще используете инъекции как дополнение к  терапии таблетированными препаратами? — Кузнецов Сергей Александрович, Респ. Коми, Коми Республиканская Психиатрическая Больница

Ответ

       Уважаемый коллега! Пероральные формы используются у пациентов, настроенных на ежедневный прием пероральной терапии.

Лекарственная форма ксеплиона, позволяющая применять его один раз в месяц, в отличие от пероральных антипсихотиков, обеспечивает уверенность в комплаентности пациента. Этот результат достигается в связи с регулярным посещением врача, улучшением приверженности, достойным качеством жизни пациента и благодаря удобству терапии, снижению числа рецидивов и повторных госпитализаций. В абсолютном большинстве случаев монотерапия антипсихотическим средством является предпочтительным выбором в терапии и позволяет минимизировать возможные риски развития нежелательных явлений и осложнений лечения.

     На сегодняшний день комбинированная терапия антипсихотическими препаратами не показывает существенной прибавки эффективности, но достоверно приводит к росту числа осложнений от терапии. В нашем учреждении мы стремимся следовать современным взглядам и научно обоснованным подходам в лечении пациентов и избегаем комбинации пролонгированных и пероральных антипсихотических средств в большинстве случаев.

Однако, в зависимости от динамики клинической картины, в некоторых случаях мы присоединяем терапию антидепрессантами или анксиолитиками.

    Важно отметить, что мы максимально используем атипичные пролонги для формирования более качественных и продолжительных ремиссий у пациентов с наличием опасных тенденций, пациентов из списка АДН и АПЛиН. В этой группе больных применение пролонгированных антипсихотиков является приоритетным, что еще раз подчеркивает колоссальную значимость этих препаратов для амбулаторной практики.

 

Вопрос 5

      Уважаемый Владимир Борисович,  я слышал, что в Санкт-Петербурге есть практика назначения ксеплиона в остром состоянии, чтобы в последующем вести пациента на монотерапии. Подскажите, правда ли это и как действовать в этом случае с практической точки зрения? Каков алгоритм? — 

Андрей Феклистов, Москва

 

Ответ

       Уважаемый коллега! Согласно инструкции к медицинскому применению препарата ксеплион, его использование при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии, когда необходим незамедлительный контроль симптомов, не рекомендуется производителем и, очевидно, препарат не может быть применим в стационарной или, тем более, амбулаторной практике. Это связано с тем, что ксеплион, после введения в дельтовидную мышцу, достигает пика терапевтической концентрации только через  14 дней, а в ягодичную мышцу — только через 13-17 дней. Соответственно, быстрого и полноценного эффекта для купирования острой симптоматики добиться не удастся. Тем более введение ксеплиона без пробы на чувствительность является нецелесообразным. В таких случаях возможно «прикрытие» на первых этапах лечения стандартными инъекционными нейролептиками и бензодиазепинами.  Оптимально проводить инициацию терапии ксеплионом на этапе стационарного лечения с регулировкой терапии и выходом на такое психическое состояние, когда дальнейшее лечение препаратом может быть продолжено в форме монотерапии в подобранных дозировках. Таким образом, активное применение атипичных пролонгов еще в большей степени предполагает взаимосвязь и преемственность в работе стационара и амбулаторной помощи. При необходимости лечения инъекционными препаратами пролонгированного действия пациентов с психотическими состояниями легкой и средней степени тяжести, у которых ранее наблюдался ответ на терапию пероральными формами палиперидона или рисперидона, ксеплион может применяться без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы, что с успехом может быть реализовано и в условиях амбулатории.

Такой опыт применения ксеплиона в нашем учреждении есть в отделении интенсивного оказания психиатрической помощи.

 

Вопрос 6

      Уважаемый Владимир Борисович, много ли пациентов идут на пролонгированных антипсихотиках? И только ли это пациенты с шизофренией? — Андрей Феклистов, Москва

Ответ

      Уважаемый коллега! Если вы имеете в виду под пролонгированными антипсихотиками такие препараты, как рисполепт-конста, ксеплион, тревикта, то мы стараемся обеспечить данными препаратами максимальное количество пациентов, которые соответствуют критериям отбора. Это молодой возраст, социальная сохранность, трудоспособность, первый психотический эпизод и другие. С абсолютной уверенностью можно сказать, что возможность назначения пролонгированных атипичных антипсихотических препаратов является революционным приобретением в первую очередь для амбулаторной психиатрической помощи. Это наиболее предпочтительный и все более актуальный вид лекарственной терапии пациентов. Причем последнее время мы делаем свой выбор в пользу современных атипичных антипсихотических пролонгированных средств, как лучше переносимых, эффективных, безопасных и формирующих необходимую комплаентность в партнерских отношениях с пациентами, создающих основу для преодоления стигматизации. В инструкции показания сформулированы как: лечение шизофрении и профилактика рецидивов шизофрении у взрослых пациентов. Терапия шизоаффективных расстройств в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с нормотимками и антидепрессантами у взрослых пациентов.

       И действительно, в настоящее время эти препараты широко применяются для лечения шизофрении и шизоаффективного психоза. Полагаем, что одним из максимально эффективных направлений применения атипичных пролонгов должно стать раннее лечение инициальной шизофренической симптоматики в рамках клиники первого эпизода, когда применение столь дорогого, но высокоэффективного препарата максимально экономически оправдано. Существуют рекомендации их использования и в случае аффективных психозов, но в этих ситуациях вопрос решается индивидуально. В нашем учреждении пролонги активно применяются в отделении интенсивного оказания психиатрической помощи, дневном стационаре и отделении реабилитации. Кроме этого часть больных, страдающих шизофренией, шизоаффективными и шизоформными расстройствами получают пролонги в условиях участковой психиатрической помощи в рамках бесплатного дополнительного лекарственного обеспечения. В этом случае количество пациентов, получающих пролонгированные нейролептики в рамках дополнительного лекарственного обеспечения, определяется доступностью препаратов в аптеках.

 

Вопрос 7

      Каким образом первичные пациенты без официального диагноза шизофрения (например, с F23) получают у вас дорогостоящие пролонги?

Ответ

      Уважаемый коллега! В Санкт-Петербурге уже длительное время существует регистр пациентов, обеспечивающихся лекарственными препаратами за счет средств субъекта Федерации. Внесение пациентов в регистр определяется нормативными документами и включает широкий спектр психических расстройств с F20 по F29. Наличие препарата в аптеках, обеспечивающих льготное дополнительное лекарственное обеспечение, в свою очередь зависит от объема финансирования. Хотя назначение атипичных пролонгированных антипсихотиков конкретно  пациентам с диагнозом «острое и транзиторное психическое расстройство» (F 23) может быть не очень целесообразно, т.к. психические расстройства данного спектра предполагает выздоровление в течение 2-3 месяцев.

      Кроме этого, в Санкт-Петербурге, в соответствии с Приказом Комитета по здравоохранению, организована работа межрайонных врачебных комиссий, которые согласуют назначение дорогостоящих препаратов, в том числе ксеплиона и тревикты, ориентируясь на представленную медицинскую документацию, клиническую картину и наличие соответствующих критериев назначения препарата.

 

Вопрос 8

      Как перевести пациента с Клопиксол-депо на Ксеплион? Т.к. Ксеплион обладает активизирующим эффектом, нужно ли оставлять таблетки Клопиксола вместе с Ксеплионом или отменять одномоментно.

Ответ     

     Уважаемый коллега! Как это следует из инструкции, для пациентов, которые ранее никогда не принимали пероральный палиперидон и пероральный или инъекционный рисперидон, обязательно должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом ксеплион. В начале лечения препаратом ксеплион, ранее применявшиеся перорально антипсихотические препараты можно постепенно отменить, при этом, как уже говорилось, необходимо учитывать риск развития, так называемых, «рикошетных» психозов, что обуславливает необходимость тщательно контролировать текущее психическое состояние пациента.

      В случае, если пациент получает инъекционные нейролептики пролонгированного действия, лечение препаратом ксеплион начинают сразу с поддерживающей дозы в момент очередной запланированной инъекции. Следует продолжать лечение препаратом ксеплион с частотой 1 раз в месяц.

     С другими особенностями перехода и назначения ксеплиона при различных схемах перевода пациентов следует внимательно ознакомиться в инструкции по медицинскому применению ксеплиона. Так при переводе с клопиксола-депо на ксеплион, как и с других типичных антипсихотиков–депо (галоперидола деканоат, флуфеназина деканоат, и флупентиксола деканоат) ксеплион мы стараемся применять в дату запланированной инъекции депо в поддерживающей дозировке без этапа инициации терапии. При этом мы предпочитаем за несколько дней до  предполагаемой инъекции (когда клопиксол еще действует), провести тест на переносимость (например, с препаратом Инвега). Тест на переносимость необходим, если пациент не принимал ранее пероральный палиперидон или пероральный или инъекционный рисперидон. В случае необходимости, пациент некоторое время продолжает получать клопиксол в таблетках с постепенным снижением дозировки и последующей отменой.

 

Вопрос 9

     Кому вы назначаете Ксеплион, а кому Рисполепт конста? Как вы делите таких пациентов? По симптоматике? Это ведь тоже атипичный пролонг.  

Ответ

       Уважаемый коллега! Если сравнивать ксеплион и рисполепт-конста, то антипсихотический эффект у обоих препаратов приблизительно одинаковый (высокий аффинитет к серотониновым 5-НТ2-рецепторам и дофаминовым D2 –рецепторам). При этом известно, что ксеплион обладает низким сродством к гистаминовым рецепторам и поэтому седативный эффект практически отсутствует. В свою очередь,  рисполепт-конста напротив обладает более высоким сродством к гистаминовым рецепторам, что обуславливает умеренный седативный эффект и влияние на аффективную симптоматику.  Ксеплион положительно влияет на расстройства сна, таким образом он более приемлем у пациентов с наличием депрессивной симптоматики (описан антидепрессивный эффект). Мы в нашей клинической практике реально отмечали, что у ксеплиона более выражен антидепрессивный эффект, в то время как рисполепт-конста может быть предпочтительнее при маниакальной симптоматике.

       На сегодняшний день, в большинстве случаев выбор препарата для поддерживающей терапии определяется его эффективностью и удобством применения как для врача, так, безусловно в первую очередь, и для самого пациента. Поэтому при выборе препарата мы отдаем предпочтение именно ксеплиону. В случае, когда частота инъекций не имеет решающего значения для пациента и клиническая картина позволяет, назначается рисполепт-конста. Безусловно необходимо учитывать экономическую составляющую, возможности хранения (рисполепт-конста требует низкотемпературного хранения, а также определенных условий приготовления). Кроме того при назначании рисполепта-конста или ксеплиона мы учитываем приверженность пациента той или иной терапии, наши реальные экономические возможности  и наличие препарата в аптеках.

 

 

Тэги:

шизофрения (550) пролонгированные инъекционные антипсихотики (7) Вопрос эксперту (8)

Рисперидон пролонгированного действия при шизофрении

Вопрос обзора

Рисперидон является новым антипсихотическим средством, который первым стал доступен в виде инъекций пролонгированного действия (депо инъекция). В обзоре анализируются клинические эффекты депо-рисперидона при лечении пациентов с шизофренией.

Актуальность

Страдающие шизофренией часто слышат голоса, видят разыне вещи (зрительные галлюцинации) и имеют странные убеждения (бредовые убеждения, делюзии). Пациенты также могут становиться замкнутыми, социально изолированными, усталыми и апатичными. Основным лечением этих симптомов шизофрении является приём антипсихотических лекарств (нейролептиков). Однако, эти препараты могут вызывать серьёзные побочные эффекты, такие как увеличение веса, неконтролируемая тряска всего тела, тремор, спазмы и утомляемость (усталость). Частым следствием этих побочных эффектов является прекращение пациентами приёма своих лекарств (некомплаентность), что может приводить к обострению заболевания.

Характеристика исследований

Обзор был обновлён в 2015 году и включает 12 исследований с участием 5723 человек, получавших депо-рисперидон наряду с другими видами лечения (плацебо, обычные пероральные нейролептики, пероральный рисперидон, пероральный кветиапин, пероральный арипипразол, пероральный оланзапин, нестандартные/новые депо-нейролептики, более ранние депо-нейролептики).

Основные результаты

По результатам обзора сложно сделать вывод о большей эффективности депо-рисперидона для лечения симптомов шизофрении по сравнению с плацебо или другими видами лечения. В случае пациентов, предпочитающих пероральный приём препаратов, депо-рисперидон показал примерно такие же результаты как и пероральный рисперидон. Пациенты, принимающие рисперидон перорально, могут продолжить лечение используя депо-рисперидон, при этом нет необходимости принимать таблетки. Однако, в высоких дозах депо-рисперидон может вызывать серьёзные побочные эффекты, в особенности двигательные расстройства, неконтролируемую тряску, спазмы и тремор. Депо-рисперидон может быть использован у пациентов, бросивших принимать рисперидон перорально, что может уменьшить риск обострения с малым риском учеличения побочных эффектов.

Качество доказательств

Качество представленных доказательств является в основном низким или, в лучшем случае, средним. Существует необходимость проведения большого, длительного и хорошо документированного исследования эффективности лечения шизофрении депо-рисперидоном. Депо-инъекции чсто используются для лечения лиц, отказывающихся от лечения. Таких лиц сложно включить в исследования.

Написано потребителем (Бен Грей, старший научный сотрудник, фонд МакПин). http://mcpin.org

when, why, and for which patients?

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 21, №5, 2019 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 21, No. 5, 2019

несколькими годами или первыми несколькими эпизода-

ми болезни. Однако это не следует расценивать как благо-

приятное изменение в течении болезни. Этот эффект, по-

видимому, связан с развитием глубокого эмоционально-

волевого дефекта, при котором у пациента уже не остается

ни сил, ни воли на совершение суицида (S. Stahl, 2013;

2015).

Показано, что ухудшение течения шизофрении с каж-

дым перенесенным рецидивом психоза, нарастание эмо-

ционально-волевого и когнитивного дефицита, повыше-

ние резистентности к проводимой терапии связано с тем,

что именно в период рецидивов этой болезни наблюдают-

ся наиболее интенсивная потеря объема головного мозга,

атрофия белого и серого вещества (прежде всего в обла-

стях префронтальной и сенсомоторной коры, гиппокампе

и лимбической системе, передних ядрах таламуса), усиле-

ние свойственного шизофрении расширения желудочков

мозга на фоне его атрофии (N. Andreasen и соавт., 2013;

R. Emsley и соавт., 2013, b; S. Stahl, 2013; 2015).

В свете всего сказанного профилактика рецидивов (по-

вторных эпизодов шизофрении) имеет очень важное

значение в общей стратегии лечения этой болезни не

только для избежания ненужных повторных госпитализа-

ций и связанного с этим временного выпадения пациента

из социума и семьи, но и для предотвращения развития

вторичной резистентности к терапии АП, и для снижения

суицидального риска, и для профилактики неблагопри-

ятного прогрессирующего течения болезни, нарастания

эмоционально-волевого и когнитивного дефицита, про-

филактики инвалидизации и десоциализации больных

шизофренией (S. Stahl, 2013; 2015).

Проблема комплаентности пациентов с шизофренией

длительной поддерживающей терапии

Как мы уже упоминали, первичная и вторичная профи-

лактика рецидивов шизофрении является очень важной

частью общей стратегии лечения этой болезни. Одним из

важнейших факторов, позволяющих существенно снизить

риск рецидивов (повторных эпизодов психоза) при шизо-

френии, является обеспечение непрерывности длительно-

го поддерживающего профилактического лечения АП

(R. Herold, 2017).

К сожалению, добиться этой самой непрерывности под-

держивающего лечения АП у пациентов с шизофренией

часто бывает затруднительно. Происходит это во многом

из-за низкой или недостаточной приверженности паци-

ентов с этой болезнью к длительному приему АП, а также

из-за нередко плохой переносимости АП, выраженных по-

бочных эффектах (ПЭ) при их приеме (K. Higashi и соавт.,

2013; P. Haddad и соавт., 2014). Согласно статистическим

данным, приводимым разными авторами, проблемы с

комплаентностью терапии АП наблюдаются более чем у

30–40% пациентов с шизофренией (т.е. некомплаентен как

минимум каждый 3-й пациент с этой болезнью) [J. Lacro и

соавт. , 2002; D. Velligan и соавт., 2009; A. Hasan и соавт., 2013;

J. Kane и соавт., 2013).

Авторитетный психофармаколог Стивен М. Шталь назы-

вает еще более грустные цифры. По его данным, в той или

иной степени не соблюдают предписанный врачом режим

приема поддерживающих доз АП или самовольно сни-

жают дозы АП, самовольно устраивают длительные пере-

рывы в приеме АП более 1/2 больных шизофренией (50%,

или каждый 2-й такой пациент) [S. Stahl, 2013; 2015]. Неко-

торые авторы даже говорят о 80% и более некомплаентно-

сти длительной поддерживающей терапии АП среди боль-

ных шизофренией. Важно при этом, что подобные эпизо-

ды некомплаентности поддерживающей терапии АП мо-

гут быть очень длительными, и могут скрываться или дис-

симулироваться больными с шизофренией, несмотря на

неоднократные и настойчивые рекомендации со стороны

как врачей, так и близких родственников больного воз-

обновить или продолжить поддерживающую терапию АП

(P. Corrigan и соавт., 1990; D. Mert и соавт., 2015).

Одним из важнейших последствий несоблюдения боль-

ными с шизофренией предписанного врачом режима под-

держивающей терапии АП является повышенный риск ре-

цидивов психоза, как ближайших (вскоре после прекраще-

ния приема АП), так и отдаленных. Показано, что риск

рецидивов (повторных эпизодов психоза) в 5 раз выше

среди пациентов с шизофренией, прекративших поддер-

живающее лечение АП, по сравнению с пациентами, кото-

рые продолжают принимать поддерживающие дозы АП

(J. Tiihonen и соавт., 2011).

Кроме того, несоблюдение пациентами с шизофренией

предписанного врачом режима поддерживающей терапии

АП приводит также к повышенному риску повторных гос-

питализаций, нередко в недобровольном порядке, к не-

полным ремиссиям, нарастанию резистентности к тера-

пии АП, снижению общего качества жизни больного, по-

вышению риска суицидальных, агрессивных или ауто-

агрессивных действий, риска злоупотребления алкоголем

и ПАВ, риска потери пациентом работы, жилья, выпадения

из семьи и общества, развития хронической бездомности

и бродяжничества (M. Olfson и соавт., 2000; K. Higashi и со-

авт., 2013; P. Haddad и соавт., 2014; R. Bera, 2014; D. Mert и

соавт., 2015).

Весьма важно, что несоблюдение пациентами с шизо-

френией режима поддерживающей терапии АП не только

представляет собой серьезную клиническую проблему, но

и ложится тяжелым грузом на экономику и общество. С од-

ной стороны, рецидивы шизофрении исключают из про-

дуктивной трудовой и социальной жизни значительное

число людей трудоспособного возраста, притом нередко

молодых и талантливых (известен «синдром отличника» –

ассоциация шизофрении с высоким преморбидным IQ и

повышенной креативностью) [E. Achilla, M. Paul, 2013;

N. Daghistani, J. Rey, 2016].

С другой же стороны, лечение рецидивов шизофрении

само по себе затруднительно из-за повышения резистент-

ности пациентов с повторными эпизодами болезни к ку-

пирующей терапии АП. Это приводит к более длительным

госпитализациям и к высоким расходам на лечение боль-

ных с рецидивами шизофрении (E. Achilla, M. Paul, 2013;

N. Daghistani, J. Rey, 2016). По статистике, на лечение шизо-

френии приходится от 1,5 до 3% от общей суммы расходов

бюджета на здравоохранение в разных странах мира

(E. Achilla, M. Paul, 2013).

Важность раннего применения пролонгированных

форм антипсихотиков в длительной

поддерживающей терапии шизофрении

Для решения проблемы недостаточной приверженности

пациентов с шизофренией к длительной поддерживающей

терапии АП был разработан и предложен целый ряд мето-

дов. Так, в частности, очень важное место в общей стратегии

преодоления этой проблемы занимают психообразование

и психообучение пациентов и их родственников на тему

сущности этой болезни, ее прогрессирующего характера,

вредных и опасных последствий ее рецидивов, важности их

профилактики и важности длительного поддерживающего

лечения АП. Важны усилия врача по формированию хоро-

шего терапевтического альянса с пациентом, сопутствую-

щая психотерапия и социально-трудовая реабилитация (ра-

ботающие больные больше ценят ту стабильность состоя-

ния, которую обеспечивает им поддерживающая терапия

АП) [S. Stahl, 2013; P. Haddad и соавт., 2014].

Не менее важно предпочтительное применение в лече-

нии этой болезни (особенно у первичных пациентов) со-

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ / RESEARCHER – TO THE PRACTICE

12

Шизофрения. Цикл статей. Часть 4. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ

      В лечении шизофрении применяются следующие группы лекарственных препаратов:

1.    Нейролептики (антипсихотики) — препараты, которые подавляют симптомы болезни и предотвращают их обострение. Основная группа препаратов для лечения шизофрении и других психозов.

2.    Антидепрессанты — препараты, нормализующие болезненно сниженное настроение. Могут назначаться на несколько месяцев при появлении признаков депрессии.

3.    Транквилизаторы — препараты, обладающие успокоительным, снотворным, расслабляющим действием. Назначаются при тревоге, возбуждении, бессоннице на короткий срок (не более 2-4-х недель при ежедневном приеме).

4.    Нормотимики — препараты, которые нормализуют неадекватно повышенное настроение, предотвращают болезненные колебания настроения, могут назначаться для устранения агрессии.

5.    Корректоры — препараты, устраняющие некоторые побочные эффекты нейролептиков.
 




Группа препаратов

Название

Нейролептики

Галоперидол (сенорм), трифтазин, флюанксол (флупентиксол), клопиксол (зуклопентиксол), аминазин, хлорпротиксен (труксал), сульпирид (эглонил, бетамакс), рисперидон (рисполепт), инвега (палиперидон), клозапин, оланзапин (зипрекса), кветиапин (СЕРОКВЕЛЬ, кетилепт, кутепин), зипразидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), солиан (амисульприд).

Антидепрессанты

Амитриптилин (саротен), кломипрамин (анафранил), мелипрамин (имипрамин), коаксил, флуоксетин (прозак), феварин (флувоксамин), ладисан (мапротилин), золофт (сертралин, стимулотон), венлафаксин (велафакс, велаксин).




  Транквилизаторы и снотворные  

Диазепам (сибазон, реланиум, диазепекс), элениум, ксанакс (альпрозалам, альзолам), хальцион, феназепам, реладорм, радедорм; имован (сомнол. соннат).

Нормотимики

Литий, депакин (энкорат, орфирил), карбамазепин (финлепсин, зептол), ламотриджин.

Корректоры

Циклодол (паркопан), бензтропин, амантадин (ПК- Мерц).

Нейролептики

Нейролептики (антипсихотики) — основная группа препаратов для лечения шизофрении и близких к ней расстройств. Нейролептики нормализуют обмен дофамина в лимбической системе, блокируя его избыточную передачу, поэтому устраняют нарушения восприятия, мышления (оно становится более последовательным, логичным), возбуждение, страх, агрессию. Нейролептики могут изменять обмен и других нейромедиаторов в головном мозге. С этим связаны дополнительные лечебные или побочные эффекты.

Принципы назначения

1.    Лечение обычно проводится одним нейролептиком (монотерапия). Сочетание нескольких нейролептиков не улучшает результат, но может усилить побочные эффекты. Иногда при выраженном возбуждении на короткое время может назначаться второй нейролептик, обладающий успокаивающим действием (чаще всего аминазин).

2.    Доза препарата должна быть минимально эффективной, т.е. достаточной для воздействия на симптомы, но не вызывающей (или почти не вызывающей) побочных эффектов. В лечении острых состояний обычно используются средние, в редких случаях высокие, дозы нейролептиков. Они могут назначаться в инъекциях (для более быстрого наступления эффекта) с последующим переходом на таблетки. После исчезновения симптомов обострения доза препарата должна постепенно снижаться до маленькой (поддерживающей).

3.    Препарат должен приниматься длительное время: после первого приступа около года, после второго — от 2 до 5 лет. При отсутствии в течение этого времени признаков обострения можно очень постепенно снижать дозу препарата до полной отмены. Если приступов было несколько, принимать лечение нужно несколько лет. Преждевременная отмена нейролептика, быстрое снижение дозы может вызвать обострение в течение первых месяцев. Поддерживающее лечение нельзя отменять во время важных событий, жизненных кризов, стрессовых ситуаций.

Таким образом, необходимо подобрать тот нейролептик, который хорошо помогает контролировать обострения и хорошо переносится, не вызывая нарушений обычного повседневного образа жизни. Подобранный препарат нужно принимать в течение длительного времени.

Нейролептики не вызывают зависимости и привыкания даже при очень длительном приеме.

Атипичные и типичные нейролептики

Антипсихотические препараты (нейролептики) можно разделить на две большие группы: типичные нейролептики (первого поколения) и атипичные (второго поколения). Они несколько различаются по механизмам действия и эффектам. Препараты первого поколения главным образом снижают избыточную передачу дофамина в лимбической системе, поэтому эффективно действуют на симптомы психоза. Однако они имеют ряд недостатков. Во-первых, они блокируют дофамин не только в лимбической системе, но и в подкорковых областях, которые отвечают за движения. С этим связаны двигательные побочные эффекты, такие как скованность, неусидчивость, дрожание конечностей и т.д. (об этих явлениях подробнее будет говориться ниже). Во-вторых, типичные нейролептики не действуют на негативные симптомы, так как для их лечения необходимо улучшить обмен дофамина в лобных отделах. Такого эффекта типичные нейролептики не имеют. К нейролептикам первого поколения (типичным) относятся такие препараты как галоперидол, трифтазин, флюанксол (флупентиксол), клопиксол.

Однако не все типичные нейролептики обладают выраженным эффектом в отношении симптомов психоза. К таким «слабым» препаратам можно отнести аминазин, хлорпротиксен. Они действуют на бред и галлюцинации лишь в очень больших дозах, поэтому не назначаются для длительного лечения. Эти препараты обладают седативным (успокаивающим) действием и могут применяться при выраженном возбуждении (чаще аминазин).

Нейролептики второго поколения (атипичные) блокируют передачу дофамина в лимбической системе, поэтому также эффективны в отношении симптомов психоза. Однако, в отличие от типичных нейролептиков, они очень мало влияют на обмен дофамина в других областях мозга, поэтому практически не вызывают двигательных побочных эффектов. Также атипичные препараты способны улучшать обмен дофамина в лобных отделах, поэтому они снижают негативные симптомы. В настоящее время в мировой практике типичные нейролептики применяются мало, в подавляющем большинстве случаев назначаются атипичные препараты. К атипичным нейролептикам относятся рисполепт (рисперидон), инвега (палиперидон), зипрекса (оланзапин), зелдокс (зипразидон), кветиапин (кетилепт, сероквель), сердолект (сертиндол), клозапин, солиан (амисульприд).

Препараты пролонгированного действия

Некоторые нейролептики имеют пролонгированную форму (так называемые пролонги или депо-препараты). К пролонгированным препаратам относятся галоперидола деканоат, модитен-депо, флюанксол-депо, клопиксол-депо. Это масляные растворы действующего вещества, которые вводятся внутримышечно и в течение длительного времени постепенно и равномерно высвобождаются из раствора и оказывают свое действие. Пролонгированные нейролептики вводятся один раз в 2-4 недели. Такой режим приема может быть удобен, так как избавляет от необходимости постоянного приема таблеток. Принципиальных отличий по эффектам пролонгированные формы по сравнению с обычными формами (в таблетках) не имеют. Среди атипичных нейролептиков пролонгированную форму имеет только рисполепт (рисполепт-конста).
 

Шизофрения. Цикл статей. Часть 3. ДИАГНОЗ, ФОРМЫ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

Прорыв в лечении шизофрении: в России зарегистрирован новый препарат «Тревикта» компании «Янссен»

Компания «Янссен», фармацевтическое подразделение «Джонсон & Джонсон», объявляет о регистрации в России нового препарата «Тревикта» (палиперидона пальмитат длительного действия) с режимом введения один раз в три месяца) для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией, который позволяет существенно увеличить интервал между введениями антипсихотика и использовать препарат 4 раза в год, вместо ежемесячного введения, как при применении в настоящее время инъекционных пролонгированных форм.

«Тревикта» на сегодняшний день является антипсихотиком с самым длинным интервалом дозирования между двумя применениями среди всех антипсихотических средств, зарегистрированных в России[1], что обеспечивает поддержание оптимальной концентрации препарата в крови пациентов и, соответственно, наименьшую частоту его применения. «Тревикта» назначается только тем пациентам, состояние которых было стабильным в процессе предшествующей терапии препаратом «Ксеплион» (палиперидона пальмитат, применяемый для лечения шизофрении один раз в месяц).  Лекарственная форма трехмесячного палиперидона пальмитата может быть ценным вариантом лечения для пациентов с шизофренией, поскольку удлиненный период полувыведения палиперидона может снизить риск рецидива в течение продолжительного периода после последней инъекции. Результаты плацебо контролируемого исследования препарата «Тревикта» показали, что порядка  95% пациентов стабилизированы более 1 года на фоне проводимой терапии, а среднее время до рецидива составило 274 дня.

Екатерина Погодина, исполнительный директор «Янссен» в России, отметила: «Шизофрения и расширение доступа российских пациентов к современной терапии этого заболевания, по нашему мнению, требуют большего внимания со стороны и государства, и общества сегодня. Крайне актуален и медицинский аспект – обеспечение приверженности лечению, поддержание стабильного состояния пациента и отсутствие у него рецидивов. Сегодня, благодаря регистрации инновационного препарата «Тревикта», в российском здравоохранении сделан большой шаг к решению задачи социализации и адаптации пациентов с этим заболеванием».

Президент Российского общества психиатров, директор Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева, д.м.н., проф. Николай Григорьевич Незнанов сказал: «Первые 5 лет заболевания шизофрении являются критическим периодом в отношении клинических и социальных последствий болезни и чрезвычайно важно на этом этапе обеспечить интенсивную биопсихосоциальную помощь больным, направленную на улучшение долгосрочного прогноза. Уровень рецидивов у таких пациентов очень высок, ввиду слабого соблюдения режима терапии, а одним из условий благоприятного прогноза заболевания является качество ремиссии, которое связано как с контролем продуктивной симптоматики, так и, в большей степени, с эффективностью воздействия терапии на негативные, когнитивные и аффективные симптомы болезни. Важным фактором обеспечения поддерживающей терапии является приверженность больных лечению, что в немалой степени зависит от совокупности эффективности и переносимости психофармакотерапии. В этом отношении инъекционные атипичные антипсихотики длительного действия отвечают всем современным требованиям и подходам к лечению пациентов с шизофренией».

Шизофрения является серьёзным психическим заболеванием, приводящим к значимым клиническим и социально-экономическим последствиям: неудовлетворительная приверженность пациентов к терапии повышает риск развития негативных исходов заболевания, включая рецидивы, повторные госпитализации, суициды и, соответственно, увеличивает социально-экономическое бремя заболевания. Кроме того, шизофрения характеризуется частыми госпитализациями (доля повторных госпитализаций составила 40%) и высокой инвалидизацией пациентов (доля инвалидов от общего числа пациентов с шизофренией – 66%) в Российской Федерации по последним данным. Более 60% бремени шизофрении в Российской Федерации составляют непрямые затраты, в том числе: потери ВВП, выплаты, в связи с временной нетрудоспособностью, ежемесячные денежные выплаты, пенсии по инвалидности.

По данным Московского научно-исследовательского института (НИИ) психиатрии, только на конец 2014 года в Российской Федерации общее число зарегистрированных больных шизофренией составило 372,1 на 100 тыс. населения (всего — 544 192 человека)[2].

 

[2] Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Голланд В.Б. и др. Психиатрическая служба в России в 2006-2011 гг. Динамика показателей и анализ процессов развития:  монография. Москва:, 2012. 600 c. (обновленные данные за 2012-2014 гг.)

Каково соотношение риск-польза длительного лечения нейролептиками у людей с шизофренией?

Всемирная психиатрия. 2018 июнь; 17(2): 149–160.

, 1 , 2 , 3 , 4 , 1 , 2 , 3 и 1 , 2 , 3

Кристоф У. Коррелл

1 Больница Цукер Хиллсайд, Психиатрические исследования, Northwell Health, Глен Оукс, Нью-Йорк, США,

2 Медицинская школа Хофстра Нортуэлл, Хемпстед, Нью-Йорк, США,

3 Институт медицинских исследований Файнштейна, Манхассет, Нью-Йорк, США,

4 Кафедра детской и подростковой психиатрии, Charité Universitätsmedizin, Берлин, Германия,

Хосе М.Рубио

1 Больница Цукер Хиллсайд, Психиатрические исследования, Northwell Health, Глен Оукс, Нью-Йорк, США,

2 Медицинская школа Хофстра Нортуэлл, Хемпстед, Нью-Йорк, США,

3 Институт медицинских исследований Файнштейна, Манхассет, Нью-Йорк, США,

Джон М.

Кейн

1 Больница Цукер Хиллсайд, Психиатрические исследования, Northwell Health, Глен Оукс, Нью-Йорк, США,

2 Медицинская школа Хофстра Нортуэлл, Хемпстед, Нью-Йорк, США,

3 Институт медицинских исследований Файнштейна, Манхассет, Нью-Йорк, США,

1 Больница Цукер Хиллсайд, Психиатрические исследования, Northwell Health, Глен Оукс, Нью-Йорк, США,

2 Медицинская школа Хофстра Нортуэлл, Хемпстед, Нью-Йорк, США,

3 Институт медицинских исследований Файнштейна, Манхассет, Нью-Йорк, США,

4 Кафедра детской и подростковой психиатрии, Charité Universitätsmedizin, Берлин, Германия,

Авторские права © Всемирная психиатрическая ассоциация, 2018 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Недавно было поставлено под сомнение долгосрочное соотношение пользы и риска продолжительной антипсихотической терапии шизофрении. В этой статье мы критически изучаем литературу о долгосрочной эффективности и результативности этого лечения. Мы также рассматриваем данные о нежелательных эффектах, влиянии на физическую заболеваемость и смертность, а также о нейробиологических коррелятах хронического воздействия нейролептиков. Наконец, мы суммируем факторы, влияющие на соотношение риска и пользы.Имеются убедительные данные, подтверждающие эффективность нейролептиков в краткосрочной и среднесрочной перспективе после стабилизации острых психотических симптомов. Недостаточно доказательств, подтверждающих мнение о том, что этот эффект изменяется в долгосрочной перспективе. Большинство, но не все долгосрочные когортные исследования обнаруживают снижение эффективности при длительном лечении нейролептиками. Однако эти результаты неубедительны, учитывая значительный риск систематической ошибки, включая увеличение несоблюдения режима лечения. С другой стороны, долгосрочные исследования, основанные на национальных регистрах, которые имеют меньший риск систематической ошибки, обнаруживают преимущество с точки зрения эффективности при длительном лечении нейролептиками. Продолжительное лечение антипсихотическими препаратами также неизменно связано с более низкой смертностью у людей с шизофренией по сравнению с отсутствием лечения нейролептиками. Тем не менее, хроническое применение антипсихотических препаратов связано с метаболическими нарушениями и поздней дискинезией. Последнее является самым явным нежелательным клиническим последствием функционирования мозга как потенциального результата хронического воздействия антипсихотиков, вероятно, из-за дофаминергической гиперчувствительности, без явных доказательств других необратимых нейробиологических изменений.Дополнительные психосоциальные вмешательства кажутся критически важными для достижения выздоровления. Однако в целом современная литература не поддерживает безопасное снижение доз антипсихотических препаратов на 50% и более у стабилизированных лиц, получающих дополнительные психосоциальные вмешательства. В заключение, критическая оценка литературы показывает, что, хотя хроническое применение антипсихотических препаратов может быть связано с нежелательными неврологическими и метаболическими побочными эффектами, данные, подтверждающие их долгосрочную эффективность и действенность, включая влияние на ожидаемую продолжительность жизни, перевешивают доказательства против этой практики. , что в целом указывает на благоприятное соотношение пользы и риска.Однако вывод о том, что у меньшинства лиц, у которых изначально диагностирована шизофрения, в течение длительного времени отсутствуют рецидивы, несмотря на отсутствие продолжительного антипсихотического лечения, требует дальнейших исследований предикторов положительного исхода на уровне пациента у людей с начальными психотическими проявлениями.

Ключевые слова: Длительное лечение антипсихотическими средствами, шизофрения, соотношение пользы и риска, эффективность, результативность, соматическая заболеваемость, смертность, метаболические нарушения, поздняя дискинезия, психосоциальные вмешательства, несоблюдение режима лечения, дофаминергическая гиперчувствительность

Шизофрения – это расстройство, характеризующееся острыми эпизодами, часто сопровождаемыми улучшением симптомов1.В большинстве руководств рекомендуется не менее 1-2 лет антипсихотического лечения после ремиссии симптомов острого эпизода2, 3, 4, 5. Из тех, кто прекращает антипсихотическое лечение, до 75% имеют рецидив в течение 12–18 месяцев6, 7. Метаанализы 26–52-недельных исследований, сравнивающих нейролептики второго поколения и плацебо в профилактике рецидивов, выявили очень благоприятное число нуждающихся в лечении (NNT) 3–58, 9.

плацебо, в основном включают увеличение веса, метаболические нарушения, удлинение интервала QTc, неврологические побочные эффекты и седативный эффект10.Общепризнанно, что, учитывая обычно умеренную выраженность этих потенциальных побочных эффектов и доступность стратегий для их лечения, а также эффективность нейролептиков в предотвращении рецидивов, антипсихотики имеют благоприятный баланс риска и пользы в течение первых 1-2 лет. лет после острого психотического эпизода2, 3, 4, 5, 11.

Клинические руководства не содержат систематических рекомендаций по продолжению или прекращению лечения в течение 1-2 лет, но предупреждают о риске рецидива, связанного с прекращением лечения2, 3, 4, 5, 11. Эффекты антипсихотической терапии после первых 2 лет лечения изучены недостаточно, учитывая отсутствие двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований (РКИ)9.

Появляется все больше литературы о долгосрочных эффектах нейролептиков, ставящих под сомнение их необходимость12, 13, 14, 15. Длительные исследования воздействия антипсихотиков на животных16, натуралистические когорты14, 15 и исследования прекращения лечения13 цитируются некоторые авторы утверждают, что антипсихотики не улучшают результаты в долгосрочной перспективе и что могут даже быть ятрогенные неблагоприятные последствия длительного лечения антипсихотиками17.Другие предполагают, что недостаточно доказательств, подтверждающих ятрогенные эффекты18. Такие споры и неопределенность в интерпретации долгосрочных исследований с присущими им предубеждениями12, 19 приводят к нечетким рекомендациям для клиницистов.

В этой статье мы проводим обзор литературы о потенциальных рисках и преимуществах длительного лечения нейролептиками, обобщая доказательства эффективности, действенности, переносимости, физической заболеваемости и смертности, а также функциональных и структурных изменений головного мозга, связанных с этим лечением. .Кроме того, мы рассматриваем роль вмешательств для оптимизации такого соотношения риска и пользы.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

Чем дольше исследование, тем больше вероятность того, что со временем систематическая ошибка накапливается и искажает результаты. Измерения имеют тенденцию отдавать предпочтение осуществимости над надежностью; вмешательство менее контролируемо из-за большего влияния факторов внешней среды; и существует большая вероятность систематического или неслучайного отсева в различных группах исследования.

Следовательно, интерпретация результатов должна учитывать, как каждое из этих потенциальных смещений влияет на исследование. Интерпретация должна также учитывать литературу, а не отдельные исследования. Здесь мы суммируем имеющиеся данные отдельно для различных методологических подходов, поскольку все они имеют свои сильные стороны и ограничения20, 21, 22.

Исследования приверженности лечению и инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия приверженность9, 23, 24.

Данные административных исков в США свидетельствуют о том, что в клинической практике пациенты с психозом, получающие лечение в амбулаторных условиях, выполняют назначенные им препараты в среднем в течение 40-60% назначенных дней25. Исследования приверженности показывают, что низкая среднесрочная приверженность колеблется от 11,6% на основе самоотчетов до 58,4% в исследованиях с использованием концентрации в сыворотке23. В дополнение к высоким показателям недостаточной приверженности24, нам не хватает практических/надежных мер воздействия26.

В систематическом обзоре и метаанализе лонгитюдных исследований, посвященных изучению рецидива и его факторов риска у пациентов после стабилизации после первого психотического эпизода, несоблюдение режима лечения оказалось самым большим предиктором рецидива среди двадцати переменных в семи долгосрочных исследованиях. , увеличивая вероятность рецидива на 400%27.У лиц в другом исследовании с несоблюдением режима лечения в течение > 1 месяца из 18-месячного наблюдения вероятность рецидива была в пять раз выше, чем у лиц, получавших непрерывное лечение28.

Также было обнаружено, что плохая приверженность объясняет до 36% влияния каннабиса на количество рецидивов29. Было обнаружено, что лица с субоптимальным соблюдением режима лечения имеют более высокий индекс массы тела и с меньшей вероятностью будут жить в отдельном жилье, чем лица с постоянным соблюдением режима лечения в течение 18 месяцев. Величина этих факторов риска была от малой до умеренной, с большей вероятностью несоблюдения режима лечения на 2% для каждой точки увеличения индекса массы тела и на 25% большей вероятностью соблюдения режима лечения у лиц, живущих самостоятельно.В этом исследовании другие нежелательные исходы не были связаны со статусом приверженности30.

Инъекционные формы длительного действия (LAI) также предоставили значимые данные. При сравнении LAI и пероральных форм в РКИ не было обнаружено общих различий в отношении предотвращения рецидивов в среднесрочный период после стабилизации состояния31. Это неудивительно, учитывая, что контрольные группы, принимающие пероральные препараты в этих РКИ, как правило, включают пациентов с лучшей приверженностью лечению и меньшей тяжестью заболевания. Уровни несоблюдения режима лечения не различались в десяти метаанализированных исследованиях с данными о соблюдении режима лечения (p=0,27)31.

Когда тот же вопрос был рассмотрен с помощью мета-анализа исследований зеркального отображения, где каждый участник исследования выступал в качестве своего собственного контроля, фазы лечения LAI по сравнению с фазами с пероральными нейролептиками были связаны со значительно более низким риском следующая госпитализация и снижение риска госпитализаций на 62%32. Это не просто результат чередования фаз оральной и LAI, поскольку два испытания подтвердили, что обратное переключение (т.е. от ИЛА к пероральному антипсихотику) был связан с худшими исходами для пероральной фазы33, 34. снижение на 15% (14 исследований; 60 260 человеко-лет), несмотря на большую тяжесть заболевания в когортах LAI, чем в когортах пероральных антипсихотических препаратов (p=0,014)35. Результаты были особенно очевидны в скандинавских реестрах, которые имеют полностью обобщаемые национальные выборки. В финской национальной когорте у лиц, получавших натуралистическое лечение ИЛА после их первой госпитализации по поводу эпизода шизофрении, риск повторной госпитализации был на треть ниже, чем у лиц, получавших пероральные аналоги тех же нейролептиков36. Это было воспроизведено в шведской когорте, включая все фазы болезни, при медиане наблюдения за пациентами 6,9 года. Шесть из восьми лучших монотерапий антипсихотическими препаратами, которые значительно превышали риск госпитализации по сравнению с теми, кто не получал никаких антипсихотических препаратов (отношение рисков, ОР = 0.51-0,64) были LAI (с двумя пероральными нейролептиками, клозапином и оланзапином)37.

В мета-анализе, в котором сравнивались побочные эффекты ИЛА и одних и тех же пероральных нейролептиков в шестнадцати РКИ со средней продолжительностью один год, эти препараты не различались в отношении 115 (96,6%) из 119 зарегистрированных побочных эффектов38. LAI чаще проявлялись акинезией, изменением холестерина липопротеинов низкой плотности и тревогой, тогда как пероральные нейролептики были связаны с большей гиперпролактинемией. Кроме того, не было различий в отношении прекращения лечения из-за побочных эффектов и смертности38. Однако мало что известно о различиях в нежелательных явлениях после одного года лечения.

В целом, если предположить, что основным преимуществом ИЛА перед пероральными нейролептиками является более низкий риск несоблюдения режима лечения, эта литература подтверждает взаимосвязь между субоптимальным соблюдением режима лечения в долгосрочной перспективе и повышенным риском рецидива27, 39, в то время как различия в побочных эффектах невелики в течение длительного времени. промежуток времени в один год.

Плацебо-контролируемые исследования поддерживающей терапии антипсихотическими препаратами

Методологически преимущества плацебо-контролируемых РКИ поддерживающей терапии заключаются в том, что они сводят к минимуму систематические различия между группами, однако их временные рамки являются лишь среднесрочными (т. е. 1–3 года после стабилизации), а их результаты предполагают полную долгосрочную приверженность антипсихотикам (которая, как известно, снижается со временем24). Рост несоблюдения режима лечения даже в РКИ может привести к обнаружению более низких размеров эффекта в более продолжительных исследованиях.

Мета-анализ 65 плацебо-контролируемых РКИ по поддерживающей терапии показал, что общий NNT, равный 3, свидетельствует о преимуществе антипсихотических препаратов по сравнению с плацебо в предотвращении рецидивов, но общий эффект лечения имеет тенденцию к снижению в зависимости от продолжительности исследования9. Доля лиц без улучшения/ухудшения была ниже при приеме нейролептиков, но эта разница уменьшалась со временем и не была значимой в долгосрочных исследованиях.

Поддерживая гипотезу о том, что рост несоблюдения режима приема антипсихотических препаратов может снизить эффективность поддерживающей терапии антипсихотическими препаратами, авторы обнаружили значительно больший профилактический эффект от рецидивов (p=0.03) в исследованиях, сравнивающих LAI и плацебо (HR = 0,31), а также пероральные препараты и плацебо (HR = 0,46). В исследованиях LAI можно было выявить несоблюдение режима лечения, и пациенты, не соблюдающие режим лечения, были прекращены или исключены из анализа9.

Количество пациентов с по крайней мере одним побочным эффектом не отличалось между антипсихотическими препаратами и плацебо и не увеличивалось с течением времени у лиц, принимавших антипсихотические препараты. Различий в седации не наблюдалось, хотя увеличение массы тела и, по крайней мере, одно двигательное расстройство значительно чаще встречались при лечении антипсихотиками9.

Долгосрочные когортные исследования

Несколько плацебо-контролируемых РКИ антипсихотических препаратов длятся >3 лет, большинство из них ≤1 года9. Большинство данных за пределами этого начального периода получены из нерандомизированных, неконтролируемых когортных и регистровых исследований. Они имеют то преимущество, что предоставляют долгосрочные данные, не требуют согласия и очень репрезентативны для населения в целом. Однако, учитывая отсутствие рандомизации и контролируемого вмешательства, подгруппы подвержены различным типам предубеждений при отборе, и выводы носят предварительный характер.

Нерандомизированные когортные исследования часто обнаруживали, что при последующем наблюдении лица, получавшие антипсихотики, имели равную или большую тяжесть заболевания по сравнению с теми, кто не принимал нейролептики. Например, в когорте графства Саффолк у 175 человек с шизофренией наблюдалось клиническое снижение в течение 20-летнего периода наблюдения40. Это снижение произошло, несмотря на высокие и постоянные показатели назначений антипсихотических препаратов (86,9% в начале исследования и 81,8% через 20 лет), а применение антипсихотических препаратов было связано с худшими показателями общей оценки функционирования (GAF) и негативными симптомами, но меньшей дезорганизацией и возбуждением40.В чикагской когорте, которая в течение 20 лет наблюдала за 70 пациентами с шизофренией на ранних стадиях заболевания, у 8% из 15 человек, не получавших медикаментозного лечения, были психотические симптомы в той или иной степени, по сравнению с 68% из 25 человек, постоянно получавших антипсихотические препараты14. В когорте 1966 года рождения в Северной Финляндии, которая наблюдала за пациентами в течение почти 20 лет, те, кто не принимал нейролептики, чаще находились в состоянии ремиссии, и не было обнаружено различий в частоте ремиссии между группами лечения41, 42. Аналогичным образом, когорта OPUS в Дании обнаружила, что среди 90% лиц, не достигших устойчивой ремиссии через 10 лет после первого эпизода, больше принимали антипсихотические препараты, чем отказывались от них43, 44.

Тем не менее, в этих нерандомизированных, неконтролируемых исследованиях уровни приверженности к антипсихотической терапии неизвестны, и, что наиболее важно, существует высокий риск смешивания показаний и обратной причинно-следственной связи, поскольку более тяжелая болезнь может быть причиной продолжения антипсихотической терапии. лечения, а не эффекта. Интересно, что в ретроспективном когортном исследовании пациентов с шизофренией, которым был ограничен доступ к антипсихотической терапии, были получены разные результаты. В этой когорте из сельской местности Китая те, у кого был доступ к антипсихотикам, чувствовали себя значительно лучше через 14 лет, чем те, у кого доступа не было45.

Таким образом, несмотря на то, что картина пациентов с худшими исходами была чрезмерно представлена ​​в группах лечения в нескольких когортных исследованиях, интерпретация причин и следствий затруднена, и нельзя исключить обратную причинно-следственную связь.

С другой стороны, результаты больших национальных выборок, проанализированных с помощью статистических методов для корректировки исходных различий, подтверждают мнение о том, что неэффективность лечения и госпитализация37, а также риск смертности от самоубийства46, 47 значительно выше у пациентов, не получающих нейролептики, чем в тех, кто есть.

Исследования по снижению дозы и отмене дозы

Исследования по снижению дозы и отмене дозы (DRDD) оценивают результаты, связанные с этими стратегиями лечения, по сравнению с длительным продолжением лечения антипсихотиками. Преимущество исследований DRDD часто заключается в более длительном промежутке времени, чем в исследованиях поддерживающей терапии антипсихотическими препаратами, но с большей степенью рандомизации и контроля, чем в естественных когортных исследованиях.

Wunderink и соавт.13 провели исследование с самым продолжительным на сегодняшний день периодом наблюдения, состоящим из двух фаз.На первом этапе 131 человек с первым эпизодом психоза был распределен на 2 года либо на DRDD, управляемый симптомами, либо на продолжение лечения48. Первоначальная цель прекращения антипсихотического лечения в группе DRDD была изменена только на снижение дозы из-за слишком большого количества рецидивов после прекращения антипсихотического лечения. На втором этапе 103 человека были обследованы один раз после 5 лет неконтролируемого лечения по месту жительства13. В начальном РКИ в группе DRDD было в два раза больше рецидивов, чем в группе поддерживающей терапии (43% против 43%).21%, р=0,011), хотя около 20% смогли успешно прекратить прием препарата без рецидивов. Не было различий в тяжести симптомов, обе группы имели низкие баллы по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) на протяжении всего периода48. Через 5 лет не было различий в частоте рецидивов или тяжести симптомов. Однако частота выздоровления была в два раза выше в группе, получавшей начальное снижение дозы (40,4% против 17,6%, р=0,004), что было обусловлено не симптоматической ремиссией (69,2% против 66,7%, р=0,79), а функциональной ремиссией. (46.2% против 19,6%, р=0,01), а 8 из 11 пациентов, принимавших нейролептики в течение 2 лет, находились в исходном состоянии снижения дозы. Эти результаты были названы важным доказательством того, что нейролептики могут отсрочить, а не предотвратить рецидив, в то же время негативно влияя на функциональное восстановление в долгосрочной перспективе12, 14, 15, 17, 19.

Эти данные следует интерпретировать с осторожностью. Как признают авторы, у участников была очень низкая тяжесть симптомов. Их выводы могут быть неприменимы к более тяжелобольным пациентам. Кроме того, разница в воздействии нейролептиков между двумя группами была лишь сомнительной клинической значимости (1,4 мг/день в эквиваленте галоперидола), без существенных различий в месяцах на пациента без назначения антипсихотика. Менее 50% участников исходного РКИ согласились на участие, и только у 43,7% пациентов на исходном уровне была диагностирована шизофрения48. Таким образом, остается возможным, что результаты были связаны с факторами, отличными от 2-летнего вмешательства (т.э., DRDD или продолжение поддерживающей дозы нейролептика), за которым последовало 5 лет неконтролируемой помощи по месту жительства, особенно с учетом небольших различий в дозах между группами лечения через 7 лет. Отсутствие слепой оценки и обратной причинно-следственной связи также могли повлиять на результаты.

Снижение дозы нейролептиков по сравнению со стандартной поддерживающей дозой также изучалось в других исследованиях с более коротким периодом наблюдения. В метаанализе 13 исследований с последующим наблюдением в течение 24 и 104 недель (11 исследований продолжительностью ≥1 года) Uchida и соавт. 49 не обнаружили различий между низкой дозой нейролептика (50-100% установленных суточных доз50) и стандартной дозой нейролептика. дозы по отношению к общей неэффективности лечения (р=0,53) или госпитализации (р=0,40). Тем не менее, очень низкие дозы (<50% от установленных суточных доз50) были связаны с более высоким риском госпитализации (p=0,002) и рецидива (p=0,0004). В пилотном исследовании когнитивные симптомы значительно улучшились, когда доза нейролептика была снижена до 50% от установленной суточной дозы51.

В более позднем исследовании неконтролируемого прекращения лечения с промежуточным периодом наблюдения была обнаружена более высокая частота рецидивов симптомов и более низкий функциональный статус у 46 пациентов, выздоровевших после одного психотического эпизода и выбравших лечение DRDD, по сравнению с 22 пациентами, которые выбрал продолжение антипсихотического лечения в течение 3 лет52.

Комментарии

Существует компромисс между сильными и слабыми сторонами между дизайнами исследований, с более высокой вероятностью систематической ошибки в долгосрочных исследованиях и, особенно, в неконтролируемых исследованиях, в которых более симптоматические и ослабленные пациенты с большей вероятностью будут получать длительные краткосрочное антипсихотическое лечение. Однако имеются убедительные данные, подтверждающие эффективность нейролептиков в предотвращении рецидива в среднесрочный период (т. е. через 1-3 года) после стабилизации. Эти данные получены из исследований приверженности, испытаний ИЛА, национальных регистров, плацебо-контролируемых поддерживающих испытаний и испытаний DRDD.

Большинство, но не все, исследований с последующим наблюдением >3 лет сообщали о худших исходах, связанных с продолжительным применением антипсихотиков. Тем не менее, эти результаты неубедительны, учитывая небольшие выборочные выборки пациентов и высокий риск систематической ошибки13, 14, 15. связанная смертность у пациентов, получавших антипсихотики, по сравнению с теми, кто не лечился нейролептиками37, 46, 47.

В заключение, имеются убедительные доказательства, подтверждающие среднесрочную эффективность, и отсутствие убедительных доказательств против долгосрочной эффективности антипсихотического лечения.

ФИЗИЧЕСКАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ

Шизофрения связана с достоверно установленным избытком физической заболеваемости и преждевременной смертности, в то время как нейролептики связаны с сердечно-сосудистыми факторами риска53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60.

Индивидуальные с шизофренией имеют большую распространенность малоподвижного образа жизни, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, курения никотина и связанных с ним расстройств, заболеваний, передающихся половым путем, акушерских осложнений и измененной болевой чувствительности61, 62, а также имеют более низкие показатели использования медицинских услуг и лечение таких состояний, что приводит к большим неустраненным пробелам в медицинской помощи63.Хотя неясна роль, которую различия в системах здравоохранения играют в физической заболеваемости шизофренией, учитывая ограниченность сопоставимых данных из разных стран61, кажется очевидным, что эта заболеваемость играет важную роль в сокращении продолжительности жизни людей с шизофрении в разных условиях.

Недавний систематический обзор и метаанализ, включающий 11 исследований из разных стран, выявил средневзвешенное снижение продолжительности жизни на 14 лет.5 лет у больных шизофренией со значительными вариациями в зависимости от пола и страны64. В то время как общая ожидаемая продолжительность жизни в развитых странах в последнее время увеличилась, беспокоит тот факт, что пациенты с шизофренией, по-видимому, не получили пользы от таких улучшений, так что разрыв в смертности среди этих пациентов увеличился65. Причинами этой избыточной смертности, по-видимому, являются плохое физическое здоровье и снижение использования медицинских услуг пациентами с шизофренией66, 67.

В США на естественные причины приходится подавляющее большинство смертей, и только 1/7 приходится на неестественные причины (несчастные случаи, самоубийство или убийство). Хронические медицинские заболевания, связанные с курением, ожирением и малоподвижным образом жизни, составляют большую часть различий в преждевременной смертности. Эти результаты, по-видимому, различаются в разных странах, что, вероятно, отражает особенности общественного здравоохранения. 10-летнее лонгитюдное исследование в Эфиопии показало, что преждевременная смертность была вдвое выше у пациентов с шизофренией, при этом инфекционные заболевания составляли почти половину причин преждевременной смерти, а суицид играл большую роль в преждевременной смертности68, 69. Аналогичная картина была обнаружена и в других развивающихся странах70, 71.

Метаболические и сердечно-сосудистые побочные эффекты длительного лечения антипсихотическими препаратами были источником беспокойства как возможные факторы, способствующие увеличению физической заболеваемости и преждевременной смертности, особенно в развитых странах. где большая часть смертности при шизофрении связана с последствиями метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний55, 56, 72. заболеваемость и смертность при шизофрении эволюционировали за последние несколько лет.

Появляется все больше литературы, в которой выявляются модели использования медицинских услуг при шизофрении, связанные с худшими исходами. В национальной шведской когорте у больных шизофренией реже диагностировали рак или ишемическую болезнь сердца в момент смерти от этих причин73. Эти данные свидетельствуют о плохой профилактике и раннем лечении заболеваний. В другой выборке лица с шизофренией, диагностированной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, реже использовали гиполипидемические и антигипертензивные препараты, что в целом ассоциировалось с худшими исходами74. В какой степени антипсихотическое лечение смягчает связь между шизофренией и плохим обращением за медицинской помощью, еще не совсем понятно.

Роль нейролептиков в снижении преждевременной смертности при шизофрении изучена лучше. Несмотря на то, что антипсихотическая терапия повышает факторы сердечно-сосудистого риска, длительное лечение неизменно связано с более низкими показателями смертности по сравнению с отсутствием длительного лечения46, 47, 75, 76, 77, но все же более высокими показателями, чем у лиц без шизофрении46.

Национальные регистры представляют собой наилучший подход к изучению взаимосвязи между длительным лечением антипсихотиками и смертностью от всех причин, а также смертностью, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при наличии данных о кумулятивных дозах. В основополагающем исследовании Tiihonen и соавт.47 было обнаружено, что по сравнению с лицами с шизофренией, не получавшими антипсихотическое лечение, у лиц, получавших более длительное лечение нейролептиками, было большее снижение преждевременной смертности, в том числе от сердечно-сосудистых причин47. Учитывая возможную систематическую ошибку выживших, та же группа изучала роль кумулятивной дозы нейролептиков за 5-летний период в влиянии на смертность при шизофрении с поправкой на большое количество переменных. В отдельной выборке они обнаружили, что все — низкие, средние и высокие — кумулятивные дозы нейролептиков были связаны с более низкими показателями смертности, чем отсутствие применения нейролептиков. Пациенты с шизофренией, принимавшие низкие и умеренные, но не высокие, кумулятивные дозы антипсихотических препаратов, имели более низкие показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как пациенты, получавшие высокие, но не умеренные или низкие дозы, имели низкие показатели смертности из-за суицида46.

Помимо этих отдельных результатов, недавний метаанализ выявил устойчивую связь между применением антипсихотических препаратов и снижением смертности от всех причин, с некоторыми свидетельствами влияния дозы75. Кажущееся несоответствие между побочными эффектами нейролептиков на сердечно-сосудистую систему в краткосрочных и долгосрочных исследованиях и сниженной (или, по крайней мере, не повышенной) смертностью от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний в долгосрочных исследованиях баз данных можно объяснить полезной связью между улучшение контроля над психическими симптомами и улучшение здорового образа жизни, а также доступ к медицинской помощи78.

Несмотря на непротиворечивость, эти результаты на основе регистров не следует интерпретировать как явно устанавливающие причинно-следственную связь между длительным лечением нейролептиками и снижением смертности от всех причин, учитывая ограничения обсервационных исследований. Тем не менее, национальные регистры, несмотря на их воздействие на потенциально неизмеряемые искажающие факторы, в настоящее время представляют собой наиболее адекватный метод оценки долгосрочных эффектов нейролептиков на заболеваемость и смертность. Будущие исследования должны улучшить их дизайн путем корректировки анализа соответствующих потенциальных искажающих факторов, которые не были измерены (например,г., индекс массы тела, метаболические показатели, тяжесть симптомов психического заболевания и функциональные возможности).

Комментарии

Больные шизофренией имеют значительно более высокую физическую заболеваемость и преждевременную смертность, чем население в целом. Хотя это открытие связано с нездоровым образом жизни и более низким уровнем использования медицинских услуг, роль нейролептиков менее ясна. Длительное лечение нейролептиками связано со значительно большей частотой метаболических и сердечно-сосудистых факторов риска и заболеваний, однако пациенты, получавшие антипсихотики в течение длительного времени, имеют значительно более низкие показатели смертности, включая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, при низких и средних дозах. , по сравнению с людьми с шизофренией, не получающими нейролептики.Этот вывод был воспроизведен с большими размерами эффекта в различных национальных регистрах, с поправкой на большое количество потенциальных искажающих факторов, а также с некоторыми данными, указывающими на влияние времени и дозы.

Хотя эти данные ограничены их наблюдательным характером, они достаточно последовательны, чтобы обеспечить поддержку благоприятного баланса риска и пользы при длительном применении нейролептиков при шизофрении для снижения смертности.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ МОЗГА

Шизофрения была связана с различными объемными аномалиями головного мозга с момента появления нейровизуализации79. Однако природа и клиническая значимость этих результатов до сих пор остаются неясными80, и тем более роль нейролептиков18. Обнаружено, что корковые и подкорковые области, имеющие меньший объем при шизофрении, чаще всего представляли собой переднюю поясную кору, островок, гиппокамп и таламус [81, 82], хотя вовлекались и несколько других областей, с вариабельностью в разных исследованиях, вероятно, из-за методологических различий.

Никогда не лечившиеся пациенты с хронической шизофренией демонстрируют значительно ускоренное снижение толщины префронтальной и височной коры83, что свидетельствует о нейродегенеративном течении болезни.Снижение объемов гиппокампа и таламуса наблюдалось у лиц с высоким риском развития психоза84. Лица из группы высокого риска, у которых развился психоз, с дальнейшим прогрессированием уменьшения объема всего мозга даже до антипсихотического лечения85, а также уменьшение в областях мозга, таких как передняя часть поясной извилины, были идентифицированы как потенциальные биомаркеры, указывающие на более высокий риск перехода в психоз86 . Несмотря на то, что редукция серого вещества является постоянной находкой, что это означает на невропатологическом уровне, неясно87, 88, 89, 90, 91.

Потеря мозговой ткани является неспецифическим признаком, наблюдаемым при воздействии антипсихотиков92, изменении массы тела93, употреблении алкоголя94, 95 и применении стероидов96. Объемные изменения у пациентов, ранее не получавших лекарств, по-видимому, не коррелируют с клиническими нарушениями или длительностью заболевания, что не поддерживает нейродегенеративную гипотезу83, 84, 85, 86, 97. Более поздняя точка зрения состоит в том, что объемные сокращения отражают снижение нейропиля80, и что объемные вариации могут быть гетерогенными при шизофрении, хотя декременты в определенных областях, таких как передняя поясная кора, могут быть более гомогенными и, следовательно, более специфичными для этого расстройства98.

Неоднократно сообщалось о генерализованном уменьшении объема серого вещества, связанном с продолжительностью лечения нейролептиками и кумулятивными дозами92, 99. Однако эти исследования ограничены тем фактом, что продолжительность и кумулятивная доза нейролептиков могут быть маркером тяжести заболевания или болезни продолжительность, что затрудняет определение снижения из-за тяжести заболевания, продолжительности болезни или воздействия антипсихотика. В метаанализе лонгитудинальных исследований уменьшение серого вещества было прямо связано с кумулятивной дозой антипсихотиков первого поколения в течение окна наблюдения, тогда как для антипсихотических препаратов второго поколения было верно обратное97.Этот результат трудно интерпретировать, и, как признают авторы, он может быть частично связан с искажающими факторами, такими как увеличение веса, связанное с антипсихотическими препаратами второго поколения.

Другие результаты противоречат представлению о том, что нейролептики вызывают уменьшение серого вещества при шизофрении. Консорциум нейровизуализации ENIGMA обнаружил, что среди 2028 пациентов у лиц, ранее не получавших антипсихотические препараты, наблюдался больший объемный дефицит в гиппокампе по сравнению с пациентами, получавшими антипсихотические препараты100, в то время как дефицит объема таламуса и базальных ганглиев у нелеченных пациентов, как было установлено, корректировался антипсихотической терапией92, 100 . Продольное исследование, сравнивающее объемы серого вещества до и после начала антипсихотической терапии у пациентов с первым эпизодом, показало, что нейролептики минимизировали это уменьшение, особенно в полосатом теле101. Другое исследование пациентов, стабилизировавшихся на антипсихотической терапии и распределенных либо на поддерживающую терапию, либо на отмену, показало, что через год не было различий в объемных параметрах между двумя группами102.

Уменьшение объема головного мозга необходимо интерпретировать в контексте эффектов нелеченого психоза и клинических исходов.Повторный анализ исследования, вызвавшего серьезные опасения по поводу возможного дозозависимого неблагоприятного воздействия антипсихотического лечения на потерю ткани головного мозга,103 показал, что продолжительность психоза оказывала в 3 раза большее неблагоприятное влияние на общую потерю серого вещества головного мозга и лобных долей по сравнению с продолжительность антипсихотического лечения104. Кроме того, объемные изменения головного мозга, по-видимому, не коррелируют с плохим клиническим ответом или исходами. У пациентов, получавших клозапин, сообщалось как об уменьшении серого вещества, так и о клиническом улучшении105, тогда как в других исследованиях было обнаружено обратное106.

Более того, измерение объемных изменений головного мозга во время лечения антипсихотическими препаратами без оценки функционального состояния мозга вносит путаницу в дискуссию. Кросс-секционное исследование у 23 пациентов, получавших антипсихотики, и 21 пациента, не получавшего лечения, с первым эпизодом выявило значительное истончение коры в первой группе в дорсолатеральной префронтальной и височной коре. Тем не менее, группа пациентов, получавших лекарства, показала значительно более высокую активацию дорсолатеральной префронтальной коры и значительно лучшие когнитивные способности, чем группа пациентов, не получавших лекарства107.

Таким образом, данные, по-видимому, не подтверждают причинно-следственной или вредной связи между длительным применением антипсихотиков и клинически значимыми объемными изменениями головного мозга, при этом некоторые данные даже предполагают, что уменьшение объема головного мозга может быть связано с лучшей интеграцией мозговой сети.

В отличие от неоднозначной литературы о структурных изменениях при хроническом лечении, результаты функциональных изменений были более последовательными. Длительное лечение нейролептиками было связано с увеличением количества и аффинности дофаминовых рецепторов D2, что приводило к состоянию дофаминергической сверхчувствительности, и было воспроизведено на животных16, 108 и человеческих моделях109.Поздняя дискинезия является клиническим последствием длительного применения нейролептиков, которое связано с дофаминергической сверхчувствительностью110, а также с другими возможными механизмами111 и с повышенным риском у генетически уязвимых групп населения112.

Предполагаемый риск поздней дискинезии при применении антипсихотиков первого поколения составляет 3-5% в год применения (по крайней мере, в течение первых 5 лет)113 и ниже при приеме нейролептиков второго поколения114. С этим побочным эффектом связаны ранний паркинсонизм и более высокие дозы нейролептиков115.Недавний метаанализ оценил глобальную среднюю распространенность в 25% у пациентов с шизофренией, получавших антипсихотические препараты, с большой вариабельностью в зависимости от географических факторов и факторов, связанных с лечением115.

В некоторых исследованиях сообщалось, что пациенты с поздней дискинезией подвергаются большему риску рикошетного психоза после отмены антипсихотика116, развития резистентности к лечению117, физической заболеваемости и смертности118, хотя эти результаты не были последовательно воспроизведены119.Степень, в которой хроническое воздействие нейролептиков играет роль в этих потенциальных исходах, связанных с поздней дискинезией (т. е. играет ли хроническая антипсихотическая терапия причинную роль в этих исходах, помимо вызывания этого побочного эффекта), не совсем ясна120.

Нейролептики второго поколения должны быть препаратами первой линии поддерживающей терапии для снижения риска поздней дискинезии. Два препарата, валбеназин и дейтетрабеназин, недавно были одобрены в США для лечения этого побочного эффекта антипсихотической терапии, показавшие эффективность от умеренной до высокой121, 122.

В соответствии с предполагаемым механизмом, лежащим в основе поздней дискинезии, психоз, связанный со сверхчувствительностью к дофамину, либо во время лечения нейролептиками, либо после прекращения приема нейролептиков, вызывает теоретическую озабоченность117, 123. Гипотеза состоит в том, что хроническая дофаминергическая блокада приводит к усилению регуляции дофаминовых D2-рецепторов и дофаминергической гиперчувствительности в мезолимбическом пути. может увеличить риск рецидива и снизить эффективность нейролептиков в долгосрочной перспективе.

Психоз сверхчувствительности к дофамину был впервые описан в серии из десяти отчетов о случаях пациентов, у которых психоз возник внезапно после прекращения лечения нейролептиками124.Существование этого явления было спорным и подтверждалось только небольшими исследованиями125. Тем не менее, недавно возродился интерес к сверхчувствительности к дофамину как к потенциальной причине возникновения резистентности к лечению123, 124, 126, 127. Однако метаанализ РКИ не выявил различий в частоте рецидивов между резкой и постепенной отменой антипсихотиков между различными антипсихотическими дозами до прекращения лечения9. Более того, если гиперчувствительность к дофамину была основной причиной отсутствия долгосрочной эффективности, то частичный агонист D2 арипипразол, который не был связан с активацией дофаминовых рецепторов D2, по крайней мере, на моделях взрослых животных128, должен ассоциироваться со значительно более низкими показателями. частота рецидивов выше, чем у полных антагонистов дофамина D2, но нет данных, подтверждающих это129, 130.

Комментарии

В целом, поздняя дискинезия является наиболее явным неблагоприятным клиническим последствием длительного лечения нейролептиками в функционировании мозга, что может быть связано с гиперчувствительностью к дофамину в подгруппе уязвимых лиц. Этот риск следует оценивать при рассмотрении вопроса о длительном лечении нейролептиками и использовании превентивных стратегий. Кроме того, перед началом лечения пациентов следует обследовать, чтобы определить наличие ранее существовавших аномальных непроизвольных движений.

Другие эффекты длительного лечения антипсихотиками на структуру и функцию мозга, особенно нейропатологические изменения и риск развития психоза, вызванного сверхчувствительностью к дофамину, недостаточно обоснованы. В современной литературе нет последовательных доказательств в поддержку необратимых функциональных и структурных изменений головного мозга в результате длительного лечения нейролептиками, кроме поздней дискинезии.

РОЛЬ ПСИХОСОЦИАЛЬНЫХ СТРАТЕГИЙ В ИЗМЕНЕНИИ СООТНОШЕНИЯ РИСК-ПОЛЬЗА АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Хотя уменьшение симптомов и ответ, а также предотвращение рецидивов являются важными результатами, функциональное восстановление является первоочередной целью лечения шизофрении39.К сожалению, при использовании критериев, основанных как на клинических, так и на социальных аспектах, показатели выздоровления при шизофрении остаются низкими, с метааналитически полученной медианой 13,5% за пять десятилетий без улучшения с течением времени (хотя только два исследования предоставили данные за последнее десятилетие). )131. В то время как в вышеупомянутом мета-анализе9 антипсихотическая поддерживающая терапия превосходила плацебо в предотвращении рецидивов с ЧБНЛ = 3, уровни занятости не различались, что указывает на необходимость психосоциальных вмешательств для достижения улучшенных функциональных результатов.

Недавний метаанализ выявил значимую связь между клиническими исходами и личным выздоровлением от небольшой до средней, но психотические симптомы, которые являются основной целью антипсихотических препаратов, показали меньшую корреляцию, чем аффективные симптомы, с личным выздоровлением132. Эти данные подчеркивают, что одних нейролептиков недостаточно и что необходимы дополнительные мультимодальные психосоциальные методы лечения, чтобы помочь стабилизированным пациентам достичь личных целей выздоровления133.

Исследовательская группа пациентов с шизофренией (PORT)134 проанализировала данные, подтверждающие широкий спектр психосоциальных вмешательств для долгосрочного лечения шизофрении.Комитет рекомендовал восемь психосоциальных вмешательств с различными показаниями и для разных групп населения. Из них когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) была особенно рекомендована с доказательствами, подтверждающими ее эффективность в уменьшении положительных, отрицательных и общих симптомов у лиц, получавших антипсихотические препараты135. Хотя одной из целей КПТ является психологическое обучение приверженности к антипсихотикам, эффективность КПТ в улучшении этого исхода неубедительна136.

Интересно, что данные, подтверждающие эффективность когнитивно-поведенческой терапии в уменьшении психотических симптомов у лиц, не принимающих антипсихотические препараты137, или у лиц, симптомы которых не реагируют на антипсихотическое лечение138, 139, были более последовательными. Этот вывод свидетельствует о том, что влияние КПТ выходит за рамки улучшения приверженности к лечению антипсихотическими препаратами, оказывая антипсихотическое действие само по себе. Однако, насколько нам известно, не проводилось прямых сравнений КПТ со стратегиями долгосрочного снижения доз антипсихотических препаратов, которые могли бы предоставить данные о КПТ как частичной или полной замене долгосрочного лечения антипсихотиками139.

Семейное психосоциальное лечение было еще одним из вмешательств, рекомендованных Schizophrenia PORT, с доказательствами снижения рецидивов и повторных госпитализаций, а также улучшения приверженности лечению134.Эти вмешательства основаны на психообразовании и обычно не рассматриваются как частичная или полная альтернатива антипсихотикам, а скорее как усиление. В крупном китайском исследовании, в котором пациентов с первым эпизодом рандомизировали для лечения только нейролептиками или в сочетании с семейными вмешательствами в течение одного года, пациенты в группе, получавшей аугментацию, с меньшей вероятностью прекращали прием нейролептиков, продемонстрировали более выраженное улучшение инсайта, социального функционирования и повседневной активности. а также доступ к занятости или образованию140.Эти результаты были в значительной степени воспроизведены141. В исследовании, в котором сравнивали семейные вмешательства, увеличивающие или уменьшающие дозу нейролептиков, у тех, кто лечился низкими дозами нейролептиков и семейной терапией, рецидив был более вероятным, чем у тех, кто получал семейную терапию и регулярные дозы нейролептиков142.

Совсем недавно в рамках исследования «Восстановление после начального эпизода шизофрении — Программа раннего лечения» (RAISE-ETP) была проверена осуществимость и эффективность интеграции различных психосоциальных и фармакологических вмешательств в лечение 404 пациентов с первым психотическим эпизодом в 34 клиниках по всему миру. США133.В этом исследовании сравнивали скоординированную специализированную помощь (которая включала психотерапию на основе когнитивно-поведенческой терапии, семейное обучение и поддержку, поддерживаемое обучение и/или трудоустройство и управляемую фармакотерапию) с обычным лечением, показывая превосходство первого в улучшении качества жизни, увеличении времени обучения. или на работе, а также уменьшить тяжесть симптомов133. Поскольку фармакотерапия также различалась между двумя сравниваемыми состояниями, трудно сделать однозначные выводы относительно эффектов конкретных модальностей.Однако кажется маловероятным, что психосоциальные вмешательства, включенные в координированную специализированную помощь, могут служить заменой лекарств, а не эффективной стратегией усиления, учитывая отсутствие различий в дозах антипсихотических препаратов, используемых между двумя группами143.

В то время как психосоциальные вмешательства кажутся эффективными усиливающими стратегиями, а не частичной или полной альтернативой антипсихотикам, они могут помочь улучшить долгосрочное соотношение риска и пользы нейролептиков за счет улучшения симптоматических и психосоциальных результатов и снижения риска кардиометаболических побочных эффектов.Мета-анализ различных немедикаментозных вмешательств, начиная от здорового образа жизни и поведенческих вмешательств и заканчивая психотерапией на основе КПТ, продемонстрировал их эффективность в значительном снижении массы тела, индекса массы тела и липидов в сыворотке, связанных с применением нейролептиков144. Некоторые из этих преимуществ сохранялись со временем. К сожалению, трудности в вовлечении ограничивают эффективность этих вмешательств145, 146.

Комментарии

Психосоциальные вмешательства являются эффективными дополнительными стратегиями лечения шизофрении, особенно вмешательства на основе когнитивно-поведенческой терапии, которые, по-видимому, обладают антипсихотическими эффектами независимо от улучшения приверженности к антипсихотикам.Эти вмешательства могут быть эффективно реализованы за пределами академических центров.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что психосоциальные вмешательства могут улучшить долгосрочное соотношение риска и пользы антипсихотиков за счет улучшения функциональных исходов, ориентированных на выздоровление, и за счет снижения бремени, связанного с антипсихотическим лечением, а не путем обязательного снижения доз антипсихотических препаратов.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В СООТНОШЕНИИ РИСК-ПОЛЬЗА ПРИ ДОЛГОСРОЧНОМ АНТИПСИХОТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

Хотя диагноз шизофрении был связан с неблагоприятным исходом и необходимостью длительного антипсихотического лечения, неоднородность ответа и течения болезни привела к обращениям в расширить представление о психотическом синдроме с различными исходами147, 148. Некоторые исследования показывают, что небольшое количество пациентов потенциально могут прекратить лечение антипсихотиками без риска рецидива. В литературе указано, что это относится к 4–30% пациентов, состояние которых стабилизировалось после острого эпизода43, 48, 52, 149, 150. рецидив, продолжительность наблюдения и воздействие нефармакологических вмешательств. Следовательно, нам нужны более качественные эпидемиологические данные и предикторы успешного прекращения приема антипсихотиков у пациентов с психотическим синдромом, согласующимся с диагнозом шизофрении.Некоторые исследования определили резкое начало и более пожилой возраст, женский пол, более высокие баллы GAF, работу, наличие партнера, самостоятельный образ жизни и отсутствие злоупотребления психоактивными веществами как значимые предикторы лучших исходов43, 149, в то время как другие не смогли найти каких-либо значимых предикторы52.

Более последовательное наблюдение, однако, состоит в том, что предыдущая успешная отмена антипсихотиков предсказывает успешную отмену во время последующего наблюдения13, 43, 48, 149. Это открытие указывает на то, что меньшинство людей с психотическим синдромом, отвечающим критериям шизофрении, может успешно прекратить лечение антипсихотиками. , и риск рецидива, вероятно, снижается по мере того, как они проходят критический период высокого риска рецидива.Однако на сегодняшний день не существует надежного доказательного метода выявления таких лиц.

Тем не менее, ответ на этот вопрос может получить пользу от проводимых исследований, направленных на прогнозирование ответа на лечение на уровне пациентов. Недавно был идентифицирован широкий спектр предикторов, включая генетические151 и нейровизуализационные152, 153, 154 точки зрения. Кроме того, были разработаны индивидуальные оценки риска, основанные на клинических переменных, для прогнозирования перехода от клинического высокого риска психоза к надпороговому психозу155, и в будущих исследованиях могут быть разработаны аналогичные модели для прогнозирования ответа на лечение.В настоящее время, несмотря на некоторые многообещающие результаты, область не готова применять предикторы антипсихотического ответа на уровне пациента в реальной медицинской помощи156. Будущие исследования должны в равной степени касаться разработки моделей прогнозирования успешного прекращения лечения.

Комментарии

На сегодняшний день не существует основанной на доказательствах стратегии, которая позволила бы нам выявить лиц, которым было бы полезно снижение дозы антипсихотика или его отмена с минимальным увеличением риска рецидива. Будущие исследования должны извлечь выгоду из недавних достижений в области предикторов ответа на лечение на уровне пациентов, чтобы идентифицировать этих людей с низким уровнем риска.

ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ

В целом, антипсихотическая поддерживающая терапия должна быть рекомендована в среднесрочной перспективе (т. е. 1-3 года), поскольку имеются убедительные доказательства, подтверждающие эффективность нейролептиков в уменьшении рецидивов в этот период. Данные о долгосрочных исходах более неоднозначны, и, хотя эффект антипсихотических препаратов со временем снижается, это может быть артефактом дизайна долгосрочных исследований. Возрастающее несоблюдение режима лечения и обратная причинно-следственная связь могут играть значительную роль в наблюдаемых временных тенденциях, в то время как альтернативные гипотезы, включая психоз сверхчувствительности к дофамину, менее обоснованы.

Кроме того, смертность и неврологические данные не подтверждают накопление вреда от кумулятивной дозы антипсихотика и продолжительности (за исключением поздней дискинезии). Напротив, длительная поддерживающая терапия антипсихотическими препаратами постоянно ассоциировалась с более низкой смертностью от всех и конкретных причин по сравнению с прекращением приема антипсихотических препаратов в крупных национальных и репрезентативных выборках пациентов с шизофренией.

Несмотря на отсутствие долгосрочных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и остаточную неопределенность в отношении подгруппы пациентов, которые соответствуют критериям шизофрении и у которых может быть только один психотический эпизод, целесообразно рекомендовать антипсихотическое лечение в долгосрочной перспективе (i . э., >3 лет), хотя и с несколькими дополнительными предложениями. Необходимо продолжать лечение антипсихотическими препаратами в дозе ≥50% от стандартной установленной суточной дозы (снижение таких доз увеличивает риск рецидива). LAI должны быть приоритетными, чтобы свести к минимуму перерывы в соблюдении режима лечения или, по крайней мере, сделать их известными, что позволит проводить дополнительные вмешательства для продолжения адекватного лечения. Антипсихотикам второго поколения следует отдавать предпочтение перед препаратами первого поколения, чтобы свести к минимуму риск поздней дискинезии.Психосоциальные вмешательства, особенно когнитивно-поведенческая терапия и семейные вмешательства, полезны в качестве усиления даже при наличии резидуальных или резистентных к лечению симптомов, однако эти методы лечения не заменяют антипсихотическое лечение. Некоторые поведенческие вмешательства также можно использовать для уменьшения некоторых негативных последствий продолжающегося лечения нейролептиками (например, метаболических побочных эффектов).

У пациентов, успешно прекративших прием антипсихотических препаратов в течение <1 года, рекомендуется тщательный мониторинг, учитывая, что только меньшинство пациентов может успешно прекратить прием антипсихотических препаратов.Не существует основанных на фактических данных методов для выявления лиц, у которых можно успешно лечить нейролептиками в дозах <50% от стандартных доз антипсихотиков или которые могут безопасно прекратить прием антипсихотических препаратов. Таким образом, рекомендация продолжать длительное лечение распространяется на пациентов в целом. Хотя общепризнано, что совместное принятие решений имеет значение, клиницисты должны использовать имеющиеся данные и обсуждать риски заболевания и связанные с рецидивом биопсихосоциальные затраты по сравнению с рисками лечения нейролептиками, а также четко представлять вероятность рецидива при прекращении или продолжении лечения нейролептиками. .В то время как неопределенность является наибольшей после первого эпизода психоза, после второго эпизода аргументы в пользу поддерживающей терапии нейролептиками становятся еще более убедительными.

Будущие исследования должны включать прогностические модели успешного прекращения лечения в дополнение к прогнозированию ответа на лечение.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Первые два автора внесли равный вклад в эту статью.

ССЫЛКИ

1. Кан Р.С., Соммер ИП, Мюррей Р.М. и соавт. Шизофрения.Nat Rev Dis Праймер 2015;1:15067. [PubMed] [Google Scholar]2. Леман АФ, Либерман Дж.А., Диксон Л.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению больных шизофренией, 2-е изд. Эм Джей Психиатрия 2004;161(Приложение 2):1-56. [PubMed] [Google Scholar]3. Бьюкенен РВ, Крейенбуль Дж, Келли Д.Л. и соавт. Рекомендации по психофармакологическому лечению шизофрении PORT 2009 года и краткие заключения. Шизофр Бык 2010;36:71-93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Крокфорд Д, Аддингтон Д.Канадские рекомендации по шизофрении: шизофрения и другие психотические расстройства с сопутствующими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Can J Психиатрия 2017;62:624-34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Галетли С, Замок Д, Дарк Ф и др. Руководство по клинической практике Королевского колледжа психиатров Австралии и Новой Зеландии по лечению шизофрении и связанных с ней расстройств. Aust N Z J Психиатрия 2016;50:410-72. [PubMed] [Google Scholar]6. Дэвис Дж. М., Маталон Л, Ватанабэ, доктор медицины и соавт. Депо-нейролептики.Место в терапии. Наркотики 1994;47:741-73. [PubMed] [Google Scholar]7. Кисслинг В. Текущее неудовлетворительное состояние профилактики рецидивов шизофренических психозов – предложения по улучшению. Клин Нейрофармаколь 1991;14(Приложение 2):S33-44. [PubMed] [Google Scholar]8. Лейхт С, Барнс ТРЕ, Кисслинг В. и соавт. Профилактика рецидивов шизофрении с помощью нейролептиков нового поколения: систематический обзор и исследовательский метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Эм Джей Психиатрия 2003;160:1209-22.[PubMed] [Google Scholar]9. Лейхт С, Тарди М, Комосса К. и соавт. Антипсихотические препараты в сравнении с плацебо для профилактики рецидивов шизофрении: систематический обзор и метаанализ. Ланцет 2012;379:2063-71. [PubMed] [Google Scholar] 10. Лейхт С, Чиприани А, Спинели Л. и соавт. Сравнительная эффективность и переносимость 15 антипсихотических препаратов при шизофрении: метаанализ множественного лечения. Ланцет 2013;382:951-62. [PubMed] [Google Scholar] 11. Такеучи Х, Сузуки Т, Учида Х и соавт. Антипсихотическое лечение шизофрении в поддерживающей фазе: систематический обзор руководств и алгоритмов.Шизофр Рез 2012;134:219-25. [PubMed] [Google Scholar] 12. Мюррей Р.М., Куатроне Д, Натесан С. и соавт. Должны ли психиатры быть более осторожными в отношении длительного профилактического применения нейролептиков? Бр Дж Психиатрия 2016;209:361-5. [PubMed] [Google Scholar] 13. Вундеринк Л, Нибур РМ, Вирсма Д. и соавт. Восстановление при ремиссированном первом эпизоде ​​психоза через 7 лет наблюдения за ранним снижением/прекращением дозы или стратегией поддерживающей терапии: долгосрочное наблюдение 2-летнего рандомизированного клинического исследования.ДЖАМА Психиатрия 2013;70:913-20. [PubMed] [Google Scholar] 14. Харроу М, Джоб Т.Х., Фолл РН. Устраняет или уменьшает психоз лечение шизофрении нейролептиками? 20-летнее многопрофильное исследование. Психол Мед 2014;44:3007-16. [PubMed] [Google Scholar] 15. Харроу М, Джоб Т.Х., Фаулл Р.Н. и соавт. 20-летнее многократное лонгитюдное исследование, посвященное оценке того, способствуют ли антипсихотические препараты функциональному функционированию при шизофрении. Психиатрия Рез 2017;256:267-74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16.Самаха А-Н, Симан П, Стюарт Дж. и соавт. «Прорыв» сверхчувствительности к дофамину во время продолжающейся антипсихотической терапии со временем приводит к неэффективности лечения. Джей Нейроски 2007;27:2979-86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Гофф, округ Колумбия, Фалкаи П, Флейшхакер В.В. и соавт. Долгосрочные эффекты антипсихотических препаратов на клиническое течение шизофрении. Эм Джей Психиатрия 2017;174:840-9. [PubMed] [Google Scholar] 20. Коррелл CU, Кишимото Т, Нильсен Дж. и соавт. Количественная клиническая значимость в лечении шизофрении.Клин Тер 2011;33:B16-39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Кейн Дж. М., Кишимото Т, Коррелл CU. Оценка сравнительной эффективности инъекционных и пероральных антипсихотических препаратов пролонгированного действия в предотвращении рецидивов представляет собой тематическое исследование в исследованиях сравнительной эффективности в психиатрии. Дж. Клин Эпидемиол 2013; 66 (Приложение 8): S37-41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Коррелл CU, Кишимото Т, Кейн Дж. М. Рандомизированные контролируемые испытания при шизофрении: возможности, ограничения и альтернативы дизайна испытаний.Диалоги Clin Neurosci 2011;13:155-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кейн Дж. М., Кишимото Т, Коррелл CU. Несоблюдение режима лечения у пациентов с психотическими расстройствами: эпидемиология, способствующие факторы и стратегии лечения. Мировая психиатрия 2013;12:216-26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Валенштейн М, Ганоци Д, Маккарти Дж. Ф. и соавт. Приверженность к антипсихотикам с течением времени среди пациентов, получающих лечение шизофрении: ретроспективный обзор. Джей Клин Психиатрия 2006;67:1542-50.[PubMed] [Google Scholar] 25. Раджагопалан К, Уэйд С, Мейер Н. и соавт. Реальная оценка соблюдения режима приема луразидона и других пероральных атипичных нейролептиков у пациентов с шизофренией: анализ административных требований. Curr Med Res Мнение 2017;33:813-20. [PubMed] [Google Scholar] 26. Лопес Л.В., Шейх А, Мерсон Дж. и соавт. Точность клинических оценок состояния лекарств в условиях неотложной помощи: сравнение клинической оценки использования антипсихотиков и определения уровня в плазме.Джей Клин Психофармакол 2017;37:310-4. [PubMed] [Google Scholar] 27. Альварес-Хименес М., Приеде А, Хетрик С.Э. и соавт. Факторы риска рецидива после лечения первого эпизода психоза: систематический обзор и метаанализ продольных исследований. Шизофр Рез 2012;139:116-28. [PubMed] [Google Scholar] 28. Уинтон-Браун ТТ, Эланджитара Т, Пауэр П и др. Пятикратное увеличение риска рецидива после перерыва в антипсихотической терапии первого эпизода психоза. Шизофр Рез 2017;179:50-6.[PubMed] [Google Scholar] 29. Шолер Т, Петрос Н, Ди Форти М. и соавт. Плохая приверженность лечению и риск рецидива, связанный с продолжающимся употреблением каннабиса у пациентов с психозом первого эпизода: проспективный анализ. Ланцет Психиатрия 2017;4:627-33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Новик Д, Харо Дж. М., Суарес Д. и соавт. Предикторы и клинические последствия несоблюдения режима антипсихотической терапии при амбулаторном лечении шизофрении. Психиатрия Рез 2010;176:109-13.[PubMed] [Google Scholar] 31. Кишимото Т, Робензаде А, Лейхт С и соавт. Инъекционные и пероральные нейролептики длительного действия для профилактики рецидивов шизофрении: метаанализ рандомизированных исследований. Шизофр Бык 2014;40:192-213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Кишимото Т, Нитта М, Боренштейн М. и соавт. Инъекционные и пероральные нейролептики длительного действия при шизофрении: систематический обзор и метаанализ исследований зеркального отображения. Джей Клин Психиатрия 2013;74:957-65. [PubMed] [Google Scholar] 33.Барнс ТРЕ, Дрейк Р.Дж., Данн Г. и соавт. Влияние предшествующего лечения антипсихотическими инъекциями длительного действия на результаты лечения в рандомизированных клинических испытаниях. Бр Дж Психиатрия 2013;203:215-20. [PubMed] [Google Scholar] 34. Восс Э.А., Райан ПБ, Станг П.Е. и соавт. Переход с инъекционного рисперидона длительного действия на инъекционные или пероральные нейролептики палиперидона длительного действия: анализ базы данных заявлений Medicaid. Int Clin Psychopharmacol 2015;30:151-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Кишимото Т, Хаги К, Нитта М. и др.Эффективность инъекционных и пероральных нейролептиков длительного действия у пациентов с шизофренией: метаанализ проспективных и ретроспективных когортных исследований. Шизофр Булл (в печати). [Google Академия] 36. Тиихонен Дж, Хаукка Дж, Тейлор М. и др. Общенациональное когортное исследование пероральных и депо-нейролептиков после первой госпитализации по поводу шизофрении. Эм Джей Психиатрия 2011;168:603-9. [PubMed] [Google Scholar] 37. Тиихонен Дж, Миттендорфер-Рутц Э., Маяк М. и соавт. Реальная эффективность антипсихотического лечения в общенациональной когорте из 29 823 пациентов с шизофренией.ДЖАМА Психиатрия 2017;74:686-93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Мисава Ф, Кишимото Т, Хаги К. и соавт. Безопасность и переносимость инъекционных и пероральных нейролептиков длительного действия: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих одни и те же нейролептики. Шизофр Рез 2016;176:220-30. [PubMed] [Google Scholar] 39. Карбон М, Коррелл CU. Клинические предикторы терапевтического ответа на нейролептики при шизофрении. Диалоги Clin Neurosci 2014;16:505-24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40.Котов Р, Фохтманн Л, Ли К и др. Снижение клинического течения психотических расстройств в течение двух десятилетий после первой госпитализации: данные Проекта психического здоровья округа Саффолк. Эм Джей Психиатрия 2017;174:1064-74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Хуса АП, Ранникко И, Мойланен Дж. и соавт. Пожизненное использование антипсихотических препаратов и его связь с изменением вербального обучения и памяти при шизофрении среднего возраста — обсервационное 9-летнее последующее исследование. Шизофр Рез 2014;158:134-41.[PubMed] [Google Scholar]42. Мойланен Дж, Хаапеа М, Миеттунен Дж. и соавт. Характеристики субъектов с расстройством шизофренического спектра с антипсихотическими препаратами и без них – 10-летнее наблюдение за исследованием когорты рождений в Северной Финляндии 1966 года. Европейская психиатрия 2013;28:53-8. [PubMed] [Google Scholar]43. Готфредсен Д.Р., Уилс РС, Hjorthøj C et al. Стабильность и развитие психотических симптомов и применение антипсихотических препаратов – длительное наблюдение. Психол Мед 2017;47:2118-29. [PubMed] [Google Scholar]44.Уилс РС, Готфредсен Д.Р., Hjorthøj C et al. Антипсихотические препараты и ремиссия психотических симптомов через 10 лет после первого психотического эпизода. Шизофр Рез 2017;182:42-8. [PubMed] [Google Scholar]45. Ран М-С, Вен Х, Чан CL-W и соавт. Различные результаты лечения пациентов с шизофренией, которые никогда не лечились и не лечились: 14-летнее последующее исследование в сельской местности Китая. Бр Дж Психиатрия 2015;207:495-500. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Тиихонен Дж, Миттендорфер-Рутц Э., Торниайнен М. и соавт. Смертность и кумулятивное воздействие нейролептиков, антидепрессантов и бензодиазепинов у пациентов с шизофренией: последующее обсервационное исследование.Эм Джей Психиатрия 2016;173:600-6. [PubMed] [Google Scholar]47. Тиихонен Дж, Лёнквист Дж, Уолбек К. и соавт. 11-летнее наблюдение за смертностью пациентов с шизофренией: популяционное когортное исследование (исследование FIN11). Ланцет 2009;374:620-7. [PubMed] [Google Scholar]48. Вундеринк Л, Ниенхейс Ф.Дж., Система С и др. Управляемое прекращение лечения по сравнению с поддерживающей терапией при ремиссии первого эпизода психоза: частота рецидивов и функциональный исход. Джей Клин Психиатрия 2007;68:654-61. [PubMed] [Google Scholar]49.Учида Х, Сузуки Т, Такеучи Х. и соавт. Низкая доза по сравнению со стандартной дозой нейролептиков для профилактики рецидивов шизофрении: метаанализ. Шизофр Бык 2011;37:788-99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Такеучи Х, Сузуки Т, Ремингтон Г. и соавт. Влияние снижения дозы рисперидона и оланзапина на когнитивную функцию у стабильных пациентов с шизофренией: открытое рандомизированное контролируемое пилотное исследование. Шизофр Бык 2013;39:993-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52.Mayoral-van Son J, де ла Фос В.О., Мартинес-Гарсия О и соавт. Клинический результат после прекращения антипсихотического лечения у функционально восстановленных лиц с первым эпизодом неаффективного психоза: 3-летнее естественное последующее исследование. Джей Клин Психиатрия 2016;77:492-500. [PubMed] [Google Scholar]53. Де Херт М, Детро Дж, ван Винкель Р. и соавт. Метаболические и сердечно-сосудистые побочные эффекты, связанные с антипсихотическими препаратами. Нат Рев Эндокринол 2011;8:114-26. [PubMed] [Google Scholar]54. Де Херт М, Коррелл CU, Бобес Дж. и соавт.Соматические заболевания у больных с тяжелыми психическими расстройствами. I. Распространенность, влияние лекарств и различия в медицинском обслуживании. Мировая психиатрия 2011;10:52-77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. Коррелл CU, Солми М, Веронезе Н. и соавт. Распространенность, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с объединенными и специфическими тяжелыми психическими заболеваниями: крупномасштабный метаанализ 3 211 768 пациентов и 113 383 368 человек из контрольной группы. Мировая психиатрия 2017;16:163-80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56.Стаббс Б, Коянаги А, Веронезе Н. и соавт. Физическая мультиморбидность и психоз: всесторонний перекрестный анализ, включающий 242 952 человека в 48 странах с низким и средним уровнем дохода. БМК Мед 2016;14:189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Ванкампфорт Д, Коррелл CU, Галлинг Б. и соавт. Сахарный диабет у людей с шизофренией, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством: систематический обзор и крупномасштабный метаанализ. Мировая психиатрия 2016;15:166-74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58.Ванкампфорт Д, Стаббс Б, Митчелл А.Дж. и соавт. Риск метаболического синдрома и его компонентов у людей с шизофренией и родственными психотическими расстройствами, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством: систематический обзор и метаанализ. Мировая психиатрия 2015;14:339-47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Коррелл CU, Детро Дж, Де Лепелейр Дж. и соавт. Влияние нейролептиков, антидепрессантов и стабилизаторов настроения на риск соматических заболеваний у людей с шизофренией, депрессией и биполярным расстройством.Мировая психиатрия 2015;14:119-36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Ванкампфорт Д, Вамперс М, Митчелл А.Дж. и соавт. Метаанализ сердечно-метаболических нарушений у пациентов с шизофренией, не получавших ранее лечения, пациентов с первым и несколькими эпизодами, по сравнению с контрольной группой в целом. Мировая психиатрия 2013;12:240-50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Ванкампфорт Д, Ферт Дж, Шух Ф.Б. и соавт. Малоподвижное поведение и уровни физической активности у людей с шизофренией, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством: глобальный систематический обзор и метаанализ.Мировая психиатрия 2017;16:308-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Лейхт С, Буркард Т, Хендерсон Дж. и соавт. Физические болезни и шизофрения: обзор литературы. Acta Psychiatr Scand 2007;116:317-33. [PubMed] [Google Scholar]63. Лю Н.Х., Даумит ГЛ, Дуа Т и др. Избыточная смертность у лиц с тяжелыми психическими расстройствами: многоуровневая структура вмешательства и приоритеты для клинической практики, политики и программ исследований. Мировая психиатрия 2017;16:30‐40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64.Хьортой С, Стюруп А.Е., Макграт Дж. Потерянные годы потенциальной жизни и ожидаемая продолжительность жизни при шизофрении: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Психиатрия 2017;4:295-301. [PubMed] [Google Scholar]65. Саха С, Чант Д, Макграт Дж. Систематический обзор смертности при шизофрении: увеличивается ли разница в смертности с течением времени? Arch Gen Психиатрия 2007;64:1123-31. [PubMed] [Google Scholar]66. Олфсон М, Герхард Т, Хуанг С и др. Преждевременная смертность среди взрослых с шизофренией в США.ДЖАМА Психиатрия 2015;72:1172-81. [PubMed] [Google Scholar]67. Рубио Дж. М., Коррелл CU. Продолжительность и актуальность нелеченных психических расстройств, 1: Психотические расстройства. Джей Клин Психиатрия 2017;78:358-9. [PubMed] [Google Scholar]68. Фекаду А, Медхин Г, Кебеде Д и соавт. Избыточная смертность при тяжелых психических заболеваниях: 10-летнее популяционное когортное исследование в сельской местности Эфиопии. Бр Дж Психиатрия 2015;206:289-96. [PubMed] [Google Scholar]69. Ран МС, Чан КЛ, Чен Э.Ю. и соавт. Различия в смертности и суицидальном поведении между лечившимися и никогда не лечившимися людьми с шизофренией в сельской местности Китая.Бр Дж Психиатрия 2009;195:126-31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Чарлсон Ф.Дж., Бакстер Эй Джей, Дуа Т и др. Избыточная смертность от психических, неврологических расстройств и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в исследовании глобального бремени болезней, 2010 г. В: Patel V, Chisholm D, Dua T. et al (ред.). Психические, неврологические расстройства и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: приоритеты борьбы с болезнями, 3-е изд. Вашингтон: Международный банк реконструкции и развития/Всемирный банк, 2016 г. [Google Академия] 71. Поннудурай Р, Джаякар Дж, Сатья Секаран Б.Оценка смертности и семейного положения больных шизофренией за 13 лет. Индийская психиатрия J 2006;48:84-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Кейси DE, Haupt DW, Новичок JW et al. Увеличение веса и метаболические нарушения, вызванные антипсихотическими препаратами: значение повышенной смертности у пациентов с шизофренией. Джей Клин Психиатрия 2004;65(Приложение 7):4-18. [PubMed] [Google Scholar]73. Крамп С, Уинклби, Массачусетс, Сандквист К. и соавт. Сопутствующие заболевания и смертность у больных шизофренией: шведское национальное когортное исследование.Эм Джей Психиатрия 2013;170:324-33. [PubMed] [Google Scholar]74. Лахти М, Тиихонен Дж, Уайлдгаст Х и др. Сердечно-сосудистые заболевания, смертность и фармакотерапия больных шизофренией. Психол Мед 2012;42:2275-85. [PubMed] [Google Scholar]75. Вермюлен Дж, ван Ройен Г, Доденс П. и соавт. Антипсихотические препараты и долгосрочный риск смертности у пациентов с шизофренией; систематический обзор и метаанализ. Психол Мед 2017;47:2217-28. [PubMed] [Google Scholar]76. Торниайнен М, Миттендорфер-Рутц Э., Тансканен А и соавт.Антипсихотическое лечение и смертность при шизофрении. Шизофр Бык 2015;41:656-63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

77. Тиихонен Дж, Миттендорфер-Рутц Э., Александерсон К. и соавт. Нейролептики и смертность в общенациональной когорте из 29 823 пациентов с шизофренией. Представлено на 30-м конгрессе Европейского колледжа нейропсихофармакологии, Париж, сентябрь 2017 г.

78. Рубио Дж. М., Коррелл CU. Снижение смертности от всех причин при приеме нейролептиков и антидепрессантов по сравнению с повышением смертности от всех причин при приеме бензодиазепинов у пациентов с шизофренией, наблюдаемых в условиях естественного лечения.Психическое здоровье на основе Evid 2017;20:e6. [PubMed] [Google Scholar]79. Джонстон ЕС, Ворона Т.Дж., Frith CD и соавт. Размер мозгового желудочка и когнитивные нарушения при хронической шизофрении. Ланцет 1976;2:924-6. [PubMed] [Google Scholar]80. Бахши К, Шанс СА. Нейропатология шизофрении: выборочный обзор прошлых исследований и новых тем в области структуры и цитоархитектоники мозга. неврология 2015;303:82-102. [PubMed] [Google Scholar]81. Хонеа Р, Ворона Т.Дж., Пассингем Д. и соавт. Региональный дефицит объема головного мозга при шизофрении: метаанализ исследований морфометрии на основе вокселей.Эм Джей Психиатрия 2005;162:2233-45. [PubMed] [Google Scholar]82. Ворона Т.Дж., Шанс С.А., Приддл Т.Х. и соавт. Латеральность взаимодействует с полом в континууме шизофрении/биполярности: интерпретация метаанализа структурной МРТ. Психиатрия Рез 2013;210:1232-44. [PubMed] [Google Scholar]83. Чжан В, Дэн В, Яо Л и др. Структурные аномалии головного мозга в группе пациентов с длительной шизофренией, никогда не принимавших лекарства. Эм Джей Психиатрия 2015;172:995-1003. [PubMed] [Google Scholar]84. Харрисбергер Ф, Бюхлер Р, Смескова Р. и соавт.Изменения в гиппокампе и таламусе у лиц с высоким риском развития психоза. НПЖ Шизофр 2016;2:16033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]85. Макинтош АМ, Оуэнс, округ Колумбия, Мурхед В.Дж. и соавт. Продольное уменьшение объема у людей с высоким генетическим риском шизофрении по мере развития психоза. биопсихиатрия 2011;69:953-8. [PubMed] [Google Scholar]86. Такаянаги Ю, Куласон С, Сасабаяши Д. и соавт. Уменьшение толщины передней поясной коры у лиц с психическим состоянием риска, у которых впоследствии развивается психоз.Шизофр Бык 2017;43:907-13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Вайнбергер Д.Р., Макклюр РК. Нейротоксичность, нейропластичность и морфометрия магнитно-резонансной томографии: что происходит в мозгу шизофреника? Arch Gen Психиатрия 2002;59:553-8. [PubMed] [Google Scholar]88. Маталон ДХ, Рапопорт Ю.Л., Дэвис К.Л. и соавт. Нейротоксичность, нейропластичность и морфометрия магнитно-резонансной томографии. Arch Gen Психиатрия 2003;60:846-8. [PubMed] [Google Scholar]89. Паккенберг Б. Общее количество нервных клеток в неокортексе у больных хронической шизофренией и в контроле оценивали с помощью оптических диссекторов.биопсихиатрия 1993;34:768-72. [PubMed] [Google Scholar]90. Селемон ЛД, Райковская Г, Гольдман-Ракич П.С. Повышенная плотность нейронов в префронтальной области 46 в головном мозге пациентов с шизофренией: применение метода трехмерного стереологического подсчета. Дж Комп Нейрол 1998;392:402-12. [PubMed] [Google Scholar]91. Харрисон П.Дж. Нейропатология шизофрении. Критический обзор данных и их интерпретация. Мозг Джей Нейрол 1999; 122 (часть 4): 593-624. [PubMed] [Google Scholar]92. Хайма С.В., Ван Харен Н, Кан В. и соавт.Объемы мозга при шизофрении: метаанализ более 18 000 субъектов. Шизофр Бык 2013;39:1129-38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Суэйзи Фольксваген, Андерсен А, Арндт С. и соавт. Обратимость потери мозговой ткани при нервной анорексии, оцененная с помощью компьютеризированной 3-D пропорциональной сетки Talairach. Психол Мед 1996;26:381-90. [PubMed] [Google Scholar]94. Пфеффербаум А, Салливан Э.В., Маталон Д.Х. и соавт. Продольные изменения объемов головного мозга на магнитно-резонансной томографии у трезвенников и рецидивирующих алкоголиков.Алкоголь Clin Exp Res 1995;19:1177-91. [PubMed] [Google Scholar]95. Шрот Г, Нагеле Т, Клозе У и др. Обратимое сморщивание головного мозга у трезвенников, измеренное с помощью МРТ. Нейрорадиология 1988;30:385-9. [PubMed] [Google Scholar]96. Гордон Н. Выраженная церебральная атрофия у пациентов, получающих лечение стероидами. Dev Med Детский Нейрол 1980;22:502-6. [PubMed] [Google Scholar]97. Вита А, Де Пери Л, Десте Г и соавт. Влияние антипсихотической терапии на изменения серого вещества коры головного мозга при шизофрении: имеет ли значение класс? Метаанализ и метарегрессия исследований продольной магнитно-резонансной томографии.биопсихиатрия 2015;78:403-12. [PubMed] [Google Scholar]98. Брюгер С, Хаус ОД. Гетерогенность и гомогенность регионарной структуры головного мозга при шизофрении. ДЖАМА Психиатрия 2017;74:1104-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Фузар-Поли П, Смескова Р, Кемптон М.Дж. и соавт. Прогрессирующие изменения головного мозга при шизофрении, связанные с лечением нейролептиками? Метаанализ продольных МРТ-исследований. Neurosci Biobehav Rev 2013;37:1680-91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]100.ван Эрп ТГМ, Хибар ДП, Расмуссен Дж. М. и соавт. Аномалии подкоркового объема головного мозга у 2028 человек с шизофренией и 2540 здоровых людей из контрольной группы через консорциум ENIGMA. Мол Психиатрия 2016;21:547-53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]101. Люн М, Чунг С, Ю К и др. Серое вещество при первом эпизоде ​​шизофрении до и после лечения антипсихотиками. Метаанализ анатомической оценки правдоподобия с взвешиванием размера выборки. Шизофр Бык 2011;37:199-211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102.Бунстра Г, ван Харен НЭМ, Шнак Х.Г. и соавт. Изменения объема головного мозга после отмены атипичных нейролептиков у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Джей Клин Психофармакол 2011;31:146-53. [PubMed] [Google Scholar] 103. Хо БК, Андреасен Северная Каролина, Зибелл С. и соавт. Длительное антипсихотическое лечение и объемы головного мозга: продольное исследование первого эпизода шизофрении. Arch Gen Психиатрия 2011;68:128-37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104. Андреасен Северная Каролина, Лю Д, Зибелл С. и соавт.Продолжительность рецидива, интенсивность лечения и потеря мозговой ткани при шизофрении: проспективное продольное МРТ-исследование. Эм Джей Психиатрия 2013;170:609-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]105. Ахмед М, пушка ДМ, Скэнлон С и др. Прогрессирующая атрофия головного мозга и истончение коры при шизофрении после начала лечения клозапином. нейропсихофармакология 2015;40:2409-17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]106. Либерман Дж, Чакос М, Ву Х и др. Продольное исследование морфологии головного мозга при первом эпизоде ​​шизофрении.биопсихиатрия 2001;49:487-99. [PubMed] [Google Scholar] 107. Леш Т.А., Танасе С, Гейб Б.Р. и соавт. Мультимодальный анализ антипсихотических эффектов на структуру и функцию головного мозга при первом эпизоде ​​шизофрении. ДЖАМА Психиатрия 2015;72:226-34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]108. Берт Д.Р., Криз я, Снайдер Ш. Противошизофренические препараты: длительное лечение повышает связывание дофаминовых рецепторов в головном мозге. Наука 1977;196:326-8. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сильвестри С, Симан М.В., Негрете Дж. К. и соавт.Увеличение связывания дофаминовых рецепторов D2 после длительного лечения нейролептиками у людей: клиническое исследование ПЭТ. Психофармакология 2000;152:174-80. [PubMed] [Google Scholar] 110. Клаванс ХЛ, Гетц К.Г., Перлик С. Поздняя дискинезия: обзор и обновление. Эм Джей Психиатрия 1980;137:900-8. [PubMed] [Google Scholar] 111. Лор Дж.Б., Кученски Р, Никулеску АБ. Окислительные механизмы и поздняя дискинезия. Препараты ЦНС 2003;17:47-62. [PubMed] [Google Scholar] 112. Баккер ПР, ван Хартен ПН, Ван Ос Дж.Поздняя дискинезия, вызванная антипсихотиками, и полиморфные вариации в генах COMT, DRD2, CYP1A2 и MnSOD: метаанализ фармакогенетических взаимодействий. Мол Психиатрия 2008;13:544-56. [PubMed] [Google Scholar] 113. Кейн Дж. М., Вернер М, Weinhold P et al. Проспективное исследование развития поздней дискинезии: предварительные результаты. Джей Клин Психофармакол 1982;2:345-9. [PubMed] [Google Scholar] 114. Коррелл CU, Лейхт С, Кейн Дж. М. Снижение риска поздней дискинезии, связанной с антипсихотическими препаратами второго поколения: систематический обзор однолетних исследований.Эм Джей Психиатрия 2004;161:414-25. [PubMed] [Google Scholar] 115. Карбон М, Се C-H, Кейн Дж. М. и соавт. Распространенность поздней дискинезии в период применения антипсихотиков второго поколения: метаанализ. Джей Клин Психиатрия 2017;78:e264-78. [PubMed] [Google Scholar] 116. Либерман Дж.А., Альвир Дж, Гейслер С. и соавт. Реакция на метилфенидат, психопатология и поздняя дискинезия как предикторы рецидива шизофрении. нейропсихофармакология 1994;11:107-18. [PubMed] [Google Scholar] 117. Яманака Х, Канахара Н, Судзуки Т. и др.Влияние психоза сверхчувствительности к дофамину на резистентную к лечению шизофрению: анализ множества факторов, прогнозирующих долгосрочный прогноз. Шизофр Рез 2016;170:252-8. [PubMed] [Google Scholar] 118. Юсеф ХА, Уоддингтон Дж.Л. Заболеваемость и смертность при поздней дискинезии: ассоциации при хронической шизофрении. Acta Psychiatr Scand 1987;75:74-7. [PubMed] [Google Scholar] 119. Апуд Дж.А., Эган МФ, Уайатт Р.Дж. Отмена нейролептиков у резистентных к лечению пациентов с шизофренией: поздняя дискинезия не связана со сверхчувствительным психозом.Шизофр Рез 2003;63:151–60. [PubMed] [Google Scholar] 120. Кейн Дж. М. Поздняя дискинезия около 2006 г. Am J Psychiatry 2006;163:1316-8. [PubMed] [Google Scholar] 121. Кейн Дж. М., Коррелл CU, Лян Г.С. и соавт. Эффективность валбеназина (nbi-98854) при лечении пациентов с поздней дискинезией и шизофренией или шизоаффективным расстройством. Психофармаколь Бык 2017;47:69-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Фернандес Х. Х., Фактор СА, Хаузер Р.А. и соавт. Рандомизированное контролируемое исследование дейтетрабеназина при поздней дискинезии: исследование ARM-TD.неврология 2017;88:2003-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123. Кимура Х, Канахара Н, Комацу Н. и др. Проспективное сравнительное исследование инъекционного рисперидона длительного действия для лечения резистентной шизофрении с психозом сверхчувствительности к дофамину. Шизофр Рез 2014;155:52-8. [PubMed] [Google Scholar] 124. Шуинар Г, Джонс БД. Нейролептик-индуцированный психоз сверхчувствительности: клинико-фармакологическая характеристика. Эм Джей Психиатрия 1980;137:16-21. [PubMed] [Google Scholar] 125.Монкрифф Дж. Вызывает ли психоз отмена нейролептиков? Обзор литературы о психозах с быстрым началом (психоз сверхчувствительности) и рецидивах, связанных с отменой. Acta Psychiatr Scand 2006;114:3-13. [PubMed] [Google Scholar] 126. Наката Ю, Канахара Н, Айо М. Психоз сверхчувствительности к дофамину при шизофрении: концепции и последствия в клинической практике. Дж. Психофармакол 2017;31:1511-8. [PubMed] [Google Scholar] 127. Инь Дж, Барр А.М., Рамос-Мигель А. и соавт. Антипсихотический индуцированный дофаминовый психоз сверхчувствительности: всесторонний обзор.Курр Нейрофармакол 2017;15:174-83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]128. Кенер Б, Гурсо С, Ван Де Стадт М. и др. Фармакологическая блокада дофаминовых D2-рецепторов арипипразолом не связана с сенсибилизацией полосатого тела. Arch Pharmacol Наунина-Шмидеберга 2011;383:65-77. [PubMed] [Google Scholar] 129. Кейн Дж. М., Осунтокун О, Крыжановская Л.А. и соавт. 28-недельное рандомизированное двойное слепое исследование оланзапина по сравнению с арипипразолом при лечении шизофрении. Джей Клин Психиатрия 2009;70:572-81.[PubMed] [Google Scholar] 130. Штауффер В, Ашер-Сванум Х, Лю Л и др. Поддержание ответа на атипичные нейролептики при лечении шизофрении: постфактум анализ 5 двойных слепых рандомизированных клинических исследований. BMC Психиатрия 2009; 9:13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Яаскеляйнен Э., Юола П, Хирвонен Н. и соавт. Систематический обзор и метаанализ выздоровления при шизофрении. Шизофр Бык 2013;39:1296-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]132.Ван Эк Р.М., Бургер Т.Дж., Веллинга А. и соавт. Взаимосвязь между клиническим и личным выздоровлением у пациентов с расстройствами шизофренического спектра: систематический обзор и метаанализ. Шизофр Булл (в печати). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]133. Кейн Дж. М., Робинсон Д.Г., Скулер Н.Р. и соавт. Комплексная помощь по сравнению с обычной внебольничной помощью при первом эпизоде ​​психоза: 2-летние результаты программы раннего лечения NIMH RAISE. Эм Джей Психиатрия 2016;173:362-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134.Диксон Л.Б., Дикерсон Ф, Беллак А.С. и соавт. Рекомендации ПОРТА по психосоциальному лечению шизофрении 2009 года и сводные заявления. Шизофр Бык 2010;36:48-70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]135. Уайкс Т, Сталь С, Эверит Б. и соавт. Когнитивно-поведенческая терапия шизофрении: размеры эффекта, клинические модели и методологическая строгость. Шизофр Бык 2008;34:523-37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]136. Теркингтон Д, Кингдон Д, Вейден П.Дж. Когнитивно-поведенческая терапия шизофрении.Эм Джей Психиатрия 2006;163:365-73. [PubMed] [Google Scholar] 137. Моррисон АП, Теркингтон Д, Пайл М. и соавт. Когнитивная терапия для людей с расстройствами шизофренического спектра, не принимающих антипсихотические препараты: одно слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 2014; 383:1395-403. [PubMed] [Google Scholar] 138. Сенский Т, Теркингтон Д, Кингдон Д. и соавт. Рандомизированное контролируемое исследование когнитивно-поведенческой терапии стойких симптомов шизофрении, резистентной к лекарствам. Arch Gen Психиатрия 2000;57:165-72.[PubMed] [Google Scholar] 139. Бёрнс АМН, Эриксон Д.Х., Бреннер КА. Когнитивно-поведенческая терапия лекарственно-резистентного психоза: метааналитический обзор. Психиатр Серв 2014;65:874-80. [PubMed] [Google Scholar] 140. Го Х, Чжай Дж, Лю Зи и др. Влияние антипсихотических препаратов в отдельности по сравнению с комбинацией психосоциального вмешательства на исходы шизофрении на ранней стадии: рандомизированное годичное исследование. Arch Gen Психиатрия 2010;67:895-904. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]141. Пиллинг С, Беббингтон П., Куйперс Э. и соавт.Психологические методы лечения шизофрении: I. Метаанализ семейного вмешательства и когнитивно-поведенческой терапии. Психол Мед 2002;32:763-82. [PubMed] [Google Scholar] 142. Скулер Н.Р., Кейт СДж, Тяжелая JB и соавт. Рецидив и повторная госпитализация при поддерживающем лечении шизофрении. Эффекты снижения дозы и семейного лечения. Arch Gen Психиатрия 1997;54:453-63. [PubMed] [Google Scholar] 143. Робинсон Д.Г., Скулер Н.Р., Коррелл CU и соавт. Психофармакологическое лечение в исследовании RAISE-ETP: результаты вмешательства, основанного на ручной и компьютерной системе поддержки принятия решений.Эм Джей Психиатрия 2018;175:169-79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]144. Каммерер Дж, Коррелл CU, Мааян Л. Острые и поддерживающие эффекты немедикаментозных вмешательств при увеличении веса и метаболических нарушениях, связанных с антипсихотиками: метааналитическое сравнение рандомизированных контролируемых исследований. Шизофр Рез 2012;140:159-68. [PubMed] [Google Scholar] 145. Шпейер Х, Нёргаард ХКБ, Бирк М. и соавт. Исследование CHANGE: отсутствие превосходства коучинга по образу жизни плюс координация ухода плюс обычное лечение по сравнению с обычным лечением отдельно в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с расстройствами шизофренического спектра и абдоминальным ожирением. Мировая психиатрия 2016;15:155-65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]146. Якобсен А.С., Шпейер Х, Nørgaard HCB et al. Эффект коучинга образа жизни в сравнении с координацией помощи в сравнении с обычным лечением у людей с тяжелыми психическими заболеваниями и избыточным весом: двухлетнее наблюдение за рандомизированным исследованием CHANGE. PLoS один 2017;12:e0185881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]147. Гулоксуз С, Ван Ос Дж. Медленная смерть концепции шизофрении и болезненное рождение психотического спектра.Психол Мед 2018;48:229-44. [PubMed] [Google Scholar] 149. Нишикава Т, Хаяши Т, Кога I и др. Нейролептическая абстиненция у больных шизофренией в ремиссии: естественное последующее исследование. Психиатрия 2007;70:68-79. [PubMed] [Google Scholar] 150. Гитлин М, Нюхтерляйн К, Суботник К.Л. и соавт. Клинический исход после прекращения приема нейролептиков у пациентов с недавно начавшейся ремиссией шизофрении. Эм Джей Психиатрия 2001;158:1835-42. [PubMed] [Google Scholar] 151. Чжан Дж-П, Ленч Т, Малхотра АК. Генетическая изменчивость рецептора D2 и клинический ответ на лечение антипсихотическими препаратами: метаанализ.Эм Джей Психиатрия 2010;167:763-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]152. Сарпал ДК, Робинсон Д.Г., Ленц Т. и соавт. Антипсихотическое лечение и функциональная связность полосатого тела при первом эпизоде ​​шизофрении. ДЖАМА Психиатрия 2015;72:5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]153. Сарпал ДК, Аргелан М, Робинсон Д.Г. и соавт. Базовая функциональная связность полосатого тела как предиктор ответа на лечение антипсихотическими препаратами. Эм Джей Психиатрия 2016;173:69-77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]154.Хэдли Дж. А., Ненерт Р, Крагуляц Н.В. и соавт. Функциональная связь вентральной области покрышки/среднего мозга и реакция на антипсихотические препараты при шизофрении. нейропсихофармакология 2014;39:1020-30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]155. Каррион RE, Корнблатт Б.А. , Burton CZ и соавт. Персонализированное прогнозирование психоза: внешняя проверка калькулятора риска психоза NAPLS-2 в рамках проекта EDIPPP. Эм Джей Психиатрия 2016;173:989-96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]156.Прата Д, Мечелли А, Капур С. Клинически значимые биомаркеры психоза: систематический и количественный обзор. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134-141. [PubMed] [Google Scholar]

долгосрочных эффектов нейролептиков | Психология сегодня

Дональд Гофф, Джеффри Либерман и их коллеги недавно опубликовали в Американском журнале психиатрии обзорную статью под названием «Долгосрочные эффекты антипсихотических препаратов на клиническое течение шизофрении». В этой статье авторы рассматривают использование нейролептиков для начального лечения психоза, связанного с шизофренией, а также эффекты длительного применения, включая клинические исходы и профилактику рецидивов.Преимущества нейролептиков при начальном лечении психотических симптомов очевидны. Данные также подтверждают долгосрочное использование этих препаратов для сведения к минимуму возникновения рецидивов. Авторы отмечают, что до 20% больных шизофренией могут «поддерживать ремиссию или частичную ремиссию в течение длительного периода времени без приема лекарств». Однако трудно определить эту подгруппу людей, которые могли бы хорошо обходиться без долгосрочного «поддерживающего» лечения.

Хотя антипсихотические препараты эффективны, некоторые из них имеют существенные побочные эффекты, включая несколько типов двигательных расстройств, увеличение веса и влияние на регуляцию сахара и липидов.Они могут увеличить риск инсульта и связаны с более высокими показателями смертности у пожилых людей.

Мы согласны с авторами в том, что для многих пациентов с шизофренией длительное применение нейролептиков вместе с изменением образа жизни может быть очень полезным. Однако как быть с длительным применением этих препаратов при симптомах, отличных от психотических симптомов, связанных с шизофренией? Эти агенты все чаще используются для лечения симптомов, связанных с различными состояниями, включая биполярное расстройство, депрессию, деменцию, пограничное расстройство личности и аутизм. Некоторые поставщики медицинских услуг даже назначают эти препараты, чтобы помочь со сном или беспокойством.

Для этих других показаний имеются ограниченные данные, демонстрирующие долгосрочную пользу. Нейролептики могут помочь некоторым пациентам в течение нескольких недель или месяцев, но более длительный прием может привести к нежелательным побочным эффектам. Трудно оценить соотношение риска и пользы, если долгосрочная польза не продемонстрирована.

Мы учим наших резидентов-психиатров назначать лекарства, основываясь на доказательствах того, что они работают, и есть ограниченные данные, подтверждающие долгосрочное использование антипсихотических препаратов при состояниях, отличных от шизофрении.Тем не менее нередко встречаются пациенты, не страдающие шизофренией, но длительно принимающие антипсихотические препараты. К сожалению, некоторые из этих пациентов принимают два или более таких препаратов одновременно. Пациентам с шизофренией часто необходимо продолжать прием нейролептиков, но пациентов с другими психическими расстройствами можно отучить от этих препаратов.

Нейролептики часто назначают непсихиатры. Врачам, не являющимся психиатрами, и другим лицам, назначающим препараты, таким как практикующие медсестры и фельдшеры, важно пересматривать свое использование нейролептиков каждый раз, когда они видят пациента, которому эти препараты прописаны.Нейролептики являются важным и мощным оружием против определенных болезней, но, как и любое мощное лечение, их нужно использовать осторожно.

Эта колонка была написана Юджином Рубином, доктором медицинских наук, и Чарльзом Зорумски, доктором медицины.

Долгосрочное лечение шизофрении безопасно, показывают исследования — ScienceDaily

Исследователи Каролинского института в Швеции и их коллеги в Германии, США и Финляндии изучили безопасность очень длительного лечения антипсихотиками при шизофрении.Согласно исследованию, опубликованному в научном журнале World Psychiatry , смертность была выше в периоды, когда пациенты не принимали лекарства, чем когда они принимали их.

У больных шизофренией средняя продолжительность жизни на десять-двадцать лет ниже нормы, и давно существуют опасения, что одной из причин является длительный прием антипсихотических препаратов. Однако более ранние компиляции (мета-анализы) результатов рандомизированных исследований показали, что уровень смертности у людей с шизофренией, получавших антипсихотические препараты, был на 30-50% ниже, чем у тех, кто получал плацебо.

Тем не менее, большинство проведенных исследований были короче шести месяцев, что не отражает реальности того, что лечение часто является пожизненным. Исследователи из Каролинского института и их международные коллеги провели долгосрочное наблюдение, подтвердив предыдущие результаты и продемонстрировав, что антипсихотические препараты не связаны с повышенным риском сопутствующих осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания. Исследование является крупнейшим на сегодняшний день в этой области.

«Трудно сравнивать людей, постоянно принимающих лекарства, и тех, кто их не принимает, поскольку эти группы во многом различаются», — говорит Хайди Тайпале, доцент кафедры клинической неврологии Каролинского института. «Один из распространенных методов борьбы с этим заключался в том, чтобы попытаться учесть такие различия при сравнении. Однако мы выбрали другой метод, в котором каждый человек контролировал себя, что позволило нам провести индивидуальное сравнение госпитализации во время лечения. периоды приема антипсихотических препаратов и периоды отсутствия лечения».

Исследователи наблюдали за более чем 62 000 финнов, которым был поставлен диагноз шизофрения в период между 1972 и 2014 годами. Они сделали это, обратившись к различным финским регистрам до 2015 года, что дает средний период наблюдения более 14 лет.Они обнаружили, что вероятность госпитализации по поводу соматического заболевания была столь же высока как в периоды, когда пациенты принимали антипсихотические препараты, так и в периоды, когда они их не принимали. Однако различия в смертности были заметны. Совокупный уровень смертности в период наблюдения в периоды медикаментозного и немедикаментозного лечения составил 26 и 46% соответственно.

Исследователи считают, что существует подавляющая поддержка того, что непрерывное лечение шизофрении антипсихотиками является более безопасным вариантом, чем отсутствие лекарств.В то же время лечение сопряжено с риском побочных реакций, таких как увеличение веса, что может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вывод о том, что лечение антипсихотическими препаратами не увеличивает вероятность госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, может быть связан, по мнению исследователей, с тем фактом, что препараты также могут оказывать антигипертензивное действие и могут снижать тревожность и риск злоупотребления психоактивными веществами. Антипсихотическое лечение также может помочь пациентам вести более здоровый образ жизни и повысить вероятность обращения за медицинской помощью в случае необходимости.

«Антипсихотики получают что-то вроде плохой прессы, что может затруднить доступ к группе пациентов с информацией о том, насколько они важны», — говорит Яри Тиихонен, профессор психиатрии на кафедре клинической неврологии Каролинского института. «Из предыдущих исследований мы знаем, что только половина тех, кто был выписан из больницы после первого психотического эпизода с диагнозом шизофрения, принимают антипсихотические препараты. нарушение существующих руководящих принципов и связано с повышенным риском смертности.Укрепление доверия и понимания эффективности и безопасности антипсихотических препаратов имеет важное значение, и мы надеемся, что это исследование может способствовать достижению этой цели».

Исследование проводилось с участием исследователей из Финляндии, США и Германии и финансировалось за счет грантов Министерства социальных дел и здравоохранения Финляндии через фонд развития больницы Ниуванниеми. Хайди Тайпеле получила финансовую поддержку от Академии Финляндии.

Источник истории:

Материалы предоставлены Каролинским институтом . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Удлинение интервала QTc с помощью антидепрессантов и нейролептиков

Фарм. 2015;40(11):HS34-HS40.

ВЫДЕРЖКА: Удлинение интервала QT — редкое нежелательное явление, связанное со многими препаратами, включая нейролептики и антидепрессанты. Большинство случаев произошло у пациентов, принимавших возбудитель с множественными идентифицируемыми факторами риска корригированного удлинения интервала QT (QTc).Типичные нейролептики были связаны со многими случаями пируэтной тахикардии и удлинением интервала QTc. Считается, что большинство атипичных нейролептиков имеют лучший кардиальный профиль. Трициклические и тетрациклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина также связаны с удлинением интервала QTc. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина имеют лучший профиль нежелательных явлений. Клиницисты должны стремиться использовать нейролептики или антидепрессанты с более низким риском удлинения интервала QTc у пациентов с множественными факторами риска этого нежелательного явления.

Удлинение интервала QT вызывает беспокойство у клиницистов, управляющих схемами лечения психиатрическими препаратами. По оценкам, удлинение интервала QT встречается у 10 % пациентов, принимающих антиаритмические препараты, способные удлинять интервал QT. 1 По оценкам, это нежелательное явление реже возникает при приеме других препаратов, таких как психиатрические препараты. 1 Хотя удлинение интервала QT происходит редко, оно может привести к серьезным состояниям, таким как torsades de pointes (TdP), серьезной желудочковой аритмии, которая может привести к внезапной сердечной смерти. 2 В этом обзоре обобщены факторы риска развития удлинения интервала QT и способность нейролептиков и антидепрессантов удлинять интервал QT.

Удлинение интервала QT — удлиненный скорректированный интервал QT (QTc), наблюдаемый на ЭКГ в состоянии покоя. 2 Поскольку интервал QT зависит от частоты сердечных сокращений, интервал QTc рассчитывается с учетом этого фактора. 2 QTc можно рассчитать различными методами. 3 Определения удлинения интервала QTc различаются, но часто это состояние описывается как интервал QTc >440 мс. 2 Другие определения допускают более высокое пороговое значение, например 460 мс, для женщин. 3

Механизм

Интервал QT представляет собой сумму потенциалов действия сердца. 2 Медикаментозное удлинение интервала QT, как полагают, вызвано ингибированием замедленного калиевого выпрямляющего тока IKr (быстрого) определенными препаратами. 2 IKr представляет собой направленный наружу ток, контролируемый калиевыми каналами, который частично отвечает за реполяризацию желудочковых миоцитов. 2 Когда лекарство мешает этому току, тем самым нарушая реполяризацию, интервал QT удлиняется. 2

Клиническое значение удлинения интервала QTc

Непсихиатрические препараты, вызывающие удлинение интервала QTc, такие как соталол и дофетилид, удлиняют интервал QTc на 30–40 мс. 4 Принято считать, что такое удлинение интервала является клинически значимым. 4 Клиницисты продолжают спорить о том, будет ли более низкий порог клинически значимым. Лекарства, вызывающие увеличение интервала QTc только на 5–10 мс, были изъяты из продажи из-за проблем с сердцем, что делает этот более низкий интервал распространенным определением удлинения интервала QTc, вызванного лекарствами. 5 Увеличение <5 мс не связано с повышенным риском TdP и, следовательно, не считается клинически значимым, тогда как увеличение >5 мс несет потенциально повышенный риск TdP. 4 Увеличение >20 мс имеет значительный повышенный риск TdP. 6 Для целей данной статьи консервативное увеличение >5 мс считается клинически значимым.

Факторы риска

Большинство пациентов, у которых развивается медикаментозное удлинение интервала QT, также имеют множественные факторы риска ( ТАБЛИЦА 1 ). 1 Исследование, оценивающее частоту факторов риска для лекарственно-индуцированного TdP, показало, что два или более идентифицируемых фактора риска присутствовали в 85% случаев. 7 Факторы риска включали болезни сердца (90%), возраст старше 65 лет (72%), женский пол (70%), множественные лекарственные препараты (15%) и гипокалиемию (13%). 7 Женщины подвержены большему риску, чем мужчины, поскольку тестостерон укорачивает интервал QT. 2 Гипокалиемия является фактором риска из-за роли калиевых каналов в удлинении интервала QT. 2 Несмотря на эти идентифицируемые факторы риска, существует индивидуальная вариабельность развития удлинения интервала QT. Было высказано предположение, что это связано с различиями в генетическом полиморфизме IKr-каналов. 2

Психиатрические препараты, вызывающие озабоченность

Антидепрессанты и нейролептики, которые коррелируют с повышенным риском удлинения интервала QT, перечислены в ТАБЛИЦА 2 . ТАБЛИЦА 3 включает лекарства, которые, как было установлено, имеют более низкий риск. Это определение было основано на обзоре литературы и данных из всеобъемлющей базы данных по удлинению интервала QT, CredibleMeds, ранее известной как Центр образования и исследований в области терапии Университета Аризоны. 8

8

9

9

9

9

Типичное (Первое поколение) Антипсихотики: Типичные антипсихотики, связанные с наибольшим риском пролонгации QTC, являются тиоридазин, галоперидол, хлорпромазин и пимозид.Харриган и его коллеги провели открытое рандомизированное исследование с параллельными группами, в котором приняли участие 183 пациента со стабильными психотическими расстройствами, которые были рандомизированы для шести различных нейролептиков, включая тиоридазин в дозе 300 мг/сутки и галоперидол 15 мг/сутки. 9 Тиоридазин увеличивал интервал QTc по сравнению с исходным уровнем на 30,1 мс, а галоперидол — на 7,1 мс. 9 Это согласуется с результатами других опубликованных отчетов. 2,3,10 Хлорпромазин считается препаратом с высоким риском удлинения интервала QTc, при этом в одном исследовании был обнаружен повышенный относительный риск 1. 37 (95% ДИ 1,14–1,64). 11 Пимозид, типичный антипсихотик, обычно предназначенный для пациентов, не отвечающих на стандартное лечение синдрома Туретта, также был связан с TdP, хотя хорошо спланированные клинические испытания отсутствуют. 8,12

Согласно данным двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования с участием здоровых добровольцев, локсапин не вызывает удлинения интервала QTc. 13 Флуфеназин, перфеназин, тиотиксен и трифлуоперазин не оценивались, поэтому нельзя сделать выводы об их способности удлинять интервал QTc.

Атипичные нейролептики (второго поколения): Считается, что атипичные нейролептики зипрасидон и илоперидон могут вызывать клинически значимое увеличение интервала QTc. Два хорошо спланированных исследования QTc показали, что зипразидон вызывал увеличение QTc на 15,9 мс и 9,6 мс соответственно. 9,14 Несмотря на эти результаты, апостериорный анализ исследований фазы II–IV с участием 4306 пациентов, принимавших зипразидон, выявил среднее изменение QTc только на 3. 6 мс. 15 В тщательном исследовании QTc илоперидон изучался в терапевтических и сверхтерапевтических дозах у стабильных пациентов с диагнозом шизофрения или шизоаффективное расстройство. 14 Илоперидон в дозе 8 мг два раза в день увеличивал QTc в среднем на 8,5 мс, 12 мг два раза в день увеличивал его на 9,0 мс, а 24 мг в день увеличивал его на 15,4 мс. 14 Эти результаты аналогичны результатам других испытаний илоперидона. 14,16 В целом следует соблюдать осторожность при использовании илоперидона и зипрасидона.

Кветиапин получил несколько противоречивых сообщений о его способности удлинять интервал QTc. Исследования указывают на изменение интервала QTc от –12,2 мс до 8 мс. 9,10,14,17,18 Обзор 12 опубликованных сообщений о случаях удлинения интервала QTc, связанного с кветиапином, показал, что у всех 12 пациентов был по крайней мере один идентифицируемый фактор риска удлинения интервала QTc. 10 Для выяснения риска пролонгации кветиапина необходимы крупномасштабные тщательные исследования интервала QTc.

Считается, что другие атипичные нейролептики обладают меньшим потенциалом увеличения интервала QTc.В исследовании Harrigan и соавт. как рисперидон, так и оланзапин вызывали клинически незначительное увеличение интервала QTc (3,6 мс и 1,7 мс соответственно). 9 Эти результаты согласуются с результатами других испытаний. 9,19,20 Исследования с активным контролем, изучающие палиперидон и азенапин, также обнаружили клинически незначительное увеличение. 17,18 Несколько исследований, в том числе метаанализ, сравнивающий атипичные антипсихотики, пришли к выводу, что арипипразол не вызывает увеличения интервала QTc. 21,22 Клозапин был связан с TdP в отчетах о клинических случаях, но обычно не считается, что он удлиняет интервал QTc. 3 Два новых атипичных антипсихотических препарата, брекспипразол и луразидон, имеют ограниченные данные, но не было показано их значительного влияния на интервал QTc. 23 За исключением зипразидона, илоперидона и, возможно, кветиапина, считается, что атипичные нейролептики оказывают относительно благоприятное влияние на интервал QTc.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): Имеются опубликованные отчеты о клинических случаях, связывающие все шесть доступных в настоящее время СИОЗС (флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам и эсциталопрам) с удлинением интервала QTc. 5 Согласно недавнему метаанализу 16 статей, представляющих все шесть доступных в настоящее время СИОЗС, СИОЗС как класс препаратов могут увеличивать QTc на 6,10 мс по сравнению с плацебо (95% ДИ 3,47–8,73). 5 Циталопрам (10,58 мс), эсциталопрам (7,27 мс) и сертралин (3,00 мс) вызывали значительное увеличение интервала QTc, тогда как флуоксетин, пароксетин и флувоксамин не вызывали значительного увеличения по сравнению с плацебо. Увеличение на 3 мс под действием сертралина не считалось клинически значимым.Результаты этого метаанализа согласуются с другими выводами. 4 В дополнение к тому, что циталопрам вызывает наибольшее изменение интервала QTc среди всех СИОЗС, циталопрам был связан с многочисленными эпизодами TdP, и FDA наложило ограничения на дозировку. 5,7 Клиницисты должны регулярно контролировать удлинение интервала QTc при применении циталопрама и эсциталопрама в высоких дозах или у пациентов с идентифицируемыми факторами риска.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и тетрациклические антидепрессанты (ТЦА): ТЦА связаны с удлинением интервала QTc.Проспективное когортное исследование в Нидерландах продемонстрировало статистически значимое увеличение для амитриптилина (5,1 мс), имипрамина (12,8 мс), мапротилина (13,9 мс) и нортриптилина (23,3 мс). 24 Эти результаты согласуются с результатами других проспективных исследований. 5,11 Считается, что дезипрамин, кломипрамин и тримипрамин вызывают возможный риск TdP. 8 Доксепин не вызывает клинически значимого увеличения интервала QTc, при этом одно исследование продемонстрировало небольшое увеличение (2.38 мс). 25

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs): За исключением венлафаксина, SNRIs не связаны с увеличением интервала QTc. Большинство исследований не показали статистически значимого увеличения интервала QTc при применении терапевтических доз венлафаксина; однако есть некоторые опасения, основанные на опубликованных отчетах о случаях. 6 Венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска удлинения интервала QTc.В клинических исследованиях левомилнаципран, милнаципран, десвенлафаксин и дулоксетин не показали увеличения интервала QTc. 6,26

Другие антидепрессанты: Бупропион, тразодон, вилазодон и вортиоксетин не вызывают клинически значимого увеличения интервала QTc в терапевтических дозах. 6,8,27 В некоторых источниках миртазапин указан как препарат, удлиняющий интервал QT; однако доказательства этих утверждений обсуждались. 6,8 Сообщения о клинических случаях от производителя и фармакоэпидемиологическое исследование показывают способность миртазапина удлинять интервал QTc. 6 Однако результаты анализа безопасности ЭКГ и двух токсикологических исследований не выявили удлинения интервала QTc при применении миртазапина даже при передозировке. 6 Для дальнейшего изучения взаимосвязи между миртазапином и удлинением интервала QTc необходимы исследования более высокого качества; однако считается, что бупропион, вилазодон и вортиоксетин обладают минимальным потенциалом увеличения интервала QTc.

Рекомендации

Фармацевты и другие клиницисты должны учитывать следующие рекомендации при назначении антидепрессантов и нейролептиков 8 :

1. Определите факторы риска удлинения интервала QT ( ТАБЛИЦА 1 ).
2. При наличии нескольких факторов риска старайтесь использовать препараты с меньшей вероятностью удлинения интервала QT (, ТАБЛИЦА 2, ).
3. Если необходим препарат с более высоким потенциалом ( ТАБЛИЦА 3 ) и невозможно использовать альтернативу, рекомендуется мониторинг.Рассмотрите возможность получения ЭКГ и уровня калия в сыворотке после начала приема препарата. 1 Клиницистам следует обращаться к вкладышам в отдельных упаковках для получения рекомендаций производителя конкретного препарата.
4. Дополнительный мониторинг ЭКГ следует рассматривать при любом увеличении дозы или добавлении фактора риска (лекарственное взаимодействие, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT и т. д.).
5. Клиницисты должны использовать надежные базы данных, такие как CredibleMeds, для быстрого доступа к актуальной информации.

Заключение

Почти все антидепрессанты и нейролептики связаны с удлинением интервала QT.Считается, что этот эффект возникает, когда определенные лекарства влияют на сердечные калиевые каналы и реполяризацию. Было показано, что у большинства пациентов с удлинением интервала QT имеется несколько идентифицируемых факторов риска. 1 Типичные нейролептики тиоридазин и галоперидол имеют самые убедительные доказательства, связывающие их использование с удлинением интервала QT и TdP. Распространенными препаратами, которые считаются имеющими высокий риск, являются СИОЗС циталопрам и эсциталопрам. Ожидается, что новые исследования по этой теме появятся в связи с требованием FDA исследовать кардиальные профили лекарств.

ССЫЛКИ

1. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. Руководство ACC/AHA/ESC 2006 года по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и предотвращению внезапной сердечной смерти: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации и Комитета Европейского общества кардиологов по практическим рекомендациям (комитет по написанию разработать Руководство по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике внезапной сердечной смерти): разработано в сотрудничестве с Европейской ассоциацией сердечного ритма и Обществом сердечного ритма. Тираж. 2006;114:e385-e484.
2. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Механизмы, факторы риска и лечение приобретенного синдрома удлиненного интервала QT: всесторонний обзор. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178.
3. Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E. Удлинение QTc психотропными препаратами и риск пируэтной тахикардии. Dtsch Arztebl Int. 2011;108:687-693.
4. Функ К.А., Боствик Дж.Р. Сравнение риска удлинения интервала QT среди СИОЗС. Энн Фармакотер. 2013;47:1330-1341.
5. Beach SR, Kostis WJ, Celano CM, et al. Метаанализ селективного ингибитора обратного захвата серотонина, связанного с удлинением интервала QTc. Дж. Клин Психиатрия. 2014;75:e441-e449.
6. Ясиак Н.М., Боствик Дж.Р. Риск удлинения интервала QT/QTc среди новых антидепрессантов, не являющихся СИОЗС. Энн Фармакотер. 2014;48:1620-1628.
7. Aström-Lilja C, Odeberg JM, Ekman E, Hägg S. Лекарственно-индуцированная torsades de pointes: обзор шведской базы данных по фармаконадзору. Фармакоэпидемический безопасный препарат. 2008;17:587-592.
8. Вусли Р.Л., Ромеро К.А. Список препаратов QT. www.crediblemeds.org. По состоянию на 30 августа 2015 г.
9. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, et al. Рандомизированная оценка эффектов шести нейролептиков на QTc при отсутствии и наличии метаболического торможения. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:62-69.
10. Hasnain M, Vieweg WV, Howland RH, et al. Кветиапин и необходимость тщательного исследования интервала QT/QTc. J Clin Psychopharmacol. 2014;34:3-6.
11. Ozeki Y, Fujii K, Kurimoto N, et al. Удлинение интервала QTc и антипсихотические препараты у 1017 пациентов с шизофренией . Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2010;34:401-405.
12. Пимозид. Клиническая фармакология [база данных]. www.clinicalpharmacology.com. По состоянию на 25 августа 2015 г.
13. Спайкер Д.А., Волошко П., Хейман Э.Р., Касселла Дж.В. Локсапин, доставляемый в виде термически генерируемого аэрозоля, не удлиняет интервал QTc в тщательном исследовании QT/QTc у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol. 2014;54:665-674.
14. Potkin SG, Preskorn S, Hochfeld M, Meng X. Тщательное исследование QTc 3 доз илоперидона, включая ингибирование метаболизма посредством CYP2D6 и/или CYP3A4, и сравнение с кветиапином и зипразидоном. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:3-10.
15. Camm AJ, Karayal ON, Meltzer H, et al. Зипразидон и скорректированный интервал QT: исчерпывающая сводка клинических данных. Препараты ЦНС. 2012;26:351-365.
16. Weiden PJ, Cutler AJ, Polymeropoulos MH, Wolfgang CD.Профиль безопасности илоперидона: объединенный анализ 6-недельных базовых исследований острой фазы. J Clin Psychopharmacol. 2008;28(2 доп.1):S12-S19.
17. Хаф Д.В., Натараджан Дж., Вандебош А. и соавт. Оценка влияния палиперидона пролонгированного действия и кветиапина на скорректированные интервалы QT: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26:25-34.
18. Chapel S, Hutmacher MM, Bockbrader H, et al. Сравнение методов анализа данных QTc, рекомендованных руководством ICH E14, и анализа воздействия и реакции: тематическое исследование тщательного исследования QT азенапина. Клин Фармакол Тер. 2011;89:75-80.
19. Czekalla J, Beasley CM, Dellva MA, et al. Анализ интервала QTc при лечении оланзапином больных шизофренией и связанными с ней психозами. Дж. Клин Психиатрия. 2001;62:191-198.
20. Vieweg WV, Hasnain M, Hancox JC, et al. Рисперидон, удлинение интервала QTc и желудочковая тахикардия типа «пируэт»: систематический обзор историй болезни. Психофармакология (Берл) . 2013; 228:515-524.
21. Чанг А.К., Чуа С.Е.Влияние семи нейролептиков второго поколения на удлинение скорректированного по Базетту интервала QT при лечении шизофрении: метаанализ. J Психофармакол. 2011;25:646-666.
22. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Арипипразол для профилактики рецидивов у стабилизированных пациентов с хронической шизофренией: плацебо-контролируемое 26-недельное исследование . Дж. Клин Психиатрия. 2003;64:1048-1056.
23. Citrome L. Обзор фармакологии, эффективности и переносимости недавно одобренных и предстоящих пероральных нейролептиков: подход доказательной медицины. Препараты ЦНС. 2013;27:879-911.
24. Van Noord C, Straus SM, Sturkenboom MC, et al. Психотропные препараты, вызывающие корригированное удлинение интервала QT. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:9-15.
25. Mansbach RS, Ludington E, Rogowski R, et al. Плацебо- и активно-контролируемая оценка доксепина перорально в дозах 6 и 50 мг на реполяризацию сердца у здоровых добровольцев: тщательная оценка интервала QT. Клин Тер. 2011;33:851-862.
26. Периклоу А., Палмер Р. Х., Чжэн Х., Линдамуд С. III.Влияние милнаципрана на реполяризацию сердца у здоровых участников. J Clin Pharmacol. 2010;50:422-433.
27. Carta MG, Pala AN, Finco G, et al. Депрессия и цереброваскулярные заболевания: может ли вортиоксетин быть действенным вариантом лечения? Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2015;11:144-149.

Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь по адресу [email protected]

Использование атипичных нейролептиков у резидентов длительного ухода с паркином

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется потерей дофаминергических нейронов и связана с различными моторными и немоторными симптомами. 1 Распространенность БП оценивается в 0,3% и 1% среди населения в целом и пожилых людей старше 65 лет соответственно. 2,3 БП в первую очередь влияет на произвольные движения; однако недостаток дофамина приводит к нейроповеденческим симптомам и другим немоторным особенностям. 1 Как моторные, так и немоторные симптомы способствуют снижению качества жизни пациентов с БП. 4 Дофаминергические препараты действуют как замена дофамина (например, леводопа) или агонисты дофаминовых рецепторов. 5 Эти лекарства могут облегчить симптомы болезни Паркинсона, связанные с движением; однако использование противопаркинсонических средств связано с побочными эффектами, такими как дофаминергический психоз. 6 У пациентов с болезнью Паркинсона вероятность развития психоза в течение жизни составляет от 25% до 60%, в зависимости от используемых диагностических критериев. 6 Наиболее частым симптомом психоза при БП являются зрительные галлюцинации, в то время как бред и систематические галлюцинации связаны с тяжелым психозом. 6 Кроме того, психотические особенности у пациентов с БП могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями, такими как деменция. 7

Хотя нейролептики рекомендуются для лечения психотических симптомов, эти препараты связаны с повышенным риском побочных эффектов у пожилых людей и особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. 8 Согласно критериям Бирса Американского гериатрического общества (AGS) 2015 г., большинство нейролептиков не подходят для лечения пациентов с болезнью Паркинсона из-за риска ухудшения симптомов болезни Паркинсона. 9 Три атипичных нейролептика (т. е. арипипразол, клозапин и кветиапин) были исключены из списка препаратов высокого риска при БП на основании экспертной оценки доказательств. 9 Это отличается от руководства Американской академии неврологии (AAN), которое не рекомендует арипипразол для пациентов с психозом на БП. 10 Пимавансерин, новый препарат для лечения психоза при болезни Паркинсона, был одобрен FDA после публикации этих рекомендаций. 11

Сродство к дофаминовым рецепторам D2 различается у атипичных нейролептиков, что может объяснить биологическую вероятность взаимодействия между неподходящими нейролептиками и симптомами болезни Паркинсона. 12,13 Эффективность нейролептиков у пациентов с дофаминергическими психозами оценивалась в ходе небольших клинических исследований. 2,14 Эти клинические испытания предоставили убедительные доказательства того, что клозапин эффективен при лечении психоза при болезни Паркинсона, в то время как в отношении эффективности других атипичных нейролептиков получены неоднозначные результаты. 2,14 Кроме того, согласно клиническому исследованию ингибиторов холинэстеразы, ингибиторы холинэстеразы могут улучшать психотические симптомы у пациентов с БП. 11

Клозапин обычно не используется в клинической практике из-за риска побочных эффектов, таких как агранулоцитоз и седативный эффект. 6,15 Предыдущие исследования показали, что кветиапин является наиболее часто используемым антипсихотическим препаратом при БП, и относительно большое число пациентов с БП получают неподходящие нейролептики, такие как рисперидон, для лечения психотических симптомов. 15 Когортное исследование данных по делам ветеранов показало, что нейролептики назначались 50% пациентов с БП психозом в течение одного года наблюдения, а кветиапин назначался 66% пациентов, получавших нейролептики. 15 Рисперидон, неподходящий препарат для лечения БП, был назначен 17,3% пациентов, получавших антипсихотическое лечение. 15 В меньшем количестве исследований оценивалось использование неподходящих атипичных нейролептиков, особенно у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. Это исследование было направлено на оценку степени ненадлежащего использования нейролептиков и, таким образом, изучало частоту и факторы, связанные с использованием этих препаратов у пациентов с БП, проживающих в домах престарелых. Исследование может помочь повысить осведомленность о ненадлежащем применении нейролептиков у пациентов с болезнью Паркинсона и, таким образом, помочь врачам оптимизировать использование этих препаратов.

Материалы и методы

Источник данных

В исследовании использовался минимальный набор данных (MDS) за 2007–2009 гг. , связанный с файлами данных Хранилища хронических заболеваний (CCW). Исходная база данных включала пациентов с диагнозом депрессия, проживающих в домах престарелых. В соответствии с новым Соглашением об использовании данных с Центром услуг Medicaid и Medicare (CMS) для целей этого исследования была выбрана подгруппа пациентов с болезнью Паркинсона. Наборы данных MDS и CCW содержали идентифицируемые файлы исследований, полученные от Центра услуг Medicaid и Medicare (CMS).MDS заполнялся обученными медсестрами посредством прямых личных бесед в течение 7–14 дней после поступления/повторной госпитализации и во время последующих оценок на ежеквартальной основе или при возникновении каких-либо значительных изменений в состоянии здоровья резидента. 16,17 MDS включает отдельные пункты оценки, охватывающие 17 областей, таких как медицинский диагноз, показатели поведения и настроения, а также повседневная деятельность. 16

Файлы данных, связанные с MDS, включали сводные файлы главного бенефициара и файлы Medicare Parts A, B и D для каждого учебного года. Это также включало использование MedPar и амбулаторных файлов для госпитализации и услуг врача соответственно. Кроме того, сводные файлы основного бенефициара использовались для получения информации о демографических характеристиках и статусе регистрации в частях A и B программы Medicare, а также переменных, относящихся к конкретному заболеванию. Файлы части D содержат информацию о лекарствах для каждого рецепта, выписанного участниками программы Medicare в течение периода исследования. 16 Это исследование было одобрено Советом по конфиденциальности CMS и было отнесено к категории исключений (исключение четыре) институциональным наблюдательным советом по защите людей в Университете Хьюстона, поскольку оно включает существующие данные без прямых идентификаторов.

Дизайн исследования и образец

В исследовании использовался ретроспективный когортный дизайн с 12-месячным исходным уровнем и 24-месячным последующим наблюдением. Диагноз БП был установлен на основании как оценки МДС, так и Международной классификации болезней, девятого пересмотра, клинической модификации (МКБ-9-КМ), код 332. 0 в базе данных заявлений. У всех пациентов когорты диагноз БП был подтвержден в 2007 г., что являлось исходным периодом. Были включены пожилые люди в возрасте старше 65 лет с постоянным покрытием Medicare, части A, B и D.Пациенты с исходным диагнозом биполярного расстройства или шизофрении были исключены, поскольку эти пациенты с большей вероятностью были хроническими потребителями антипсихотических препаратов. Пациентов исключали из когорты, если они принимали какие-либо атипичные нейролептики в исходном периоде или начинали принимать более одного атипичного нейролептика одновременно в периоде наблюдения.

Аналитический подход

Начало применения атипичных нейролептиков у пациентов с БП оценивали в течение двухлетнего периода исследования i.э., 2008–2009 гг. Первое назначение атипичных нейролептиков в 2008–2009 гг. рассматривалось как применение новых нейролептиков. Результатом исследования было использование неподходящих нейролептиков на основании критериев AGS Beers 2015. 9 Применение неподходящих нейролептиков определялось как назначение азенапина, брекспипразола, илоперидона, луразидона, оланзапина, палиперидона, рисперидона или зипразидона. Как указано в критериях Beers 2015, использование арипипразола, клозапина или кветиапина у пациентов с болезнью Паркинсона было уместным в этом исследовании.Эти лекарства были идентифицированы с использованием обобщенного названия — сокращенной версии (GNN) из данных о событиях, связанных с лекарствами, отпускаемыми по рецепту. Дата выдачи рецепта (DOS) использовалась для определения первого назначения антипсихотических препаратов в период исследования. 16 Типичные потребители нейролептиков не были исключены из анализа, вместо этого учитывалось исходное использование типичных препаратов как смешанный фактор.

В этом исследовании применялась поведенческая модель Андерсена (ABM) для объяснения взаимосвязи между предрасполагающими, благоприятными и нуждающимися факторами и применением антипсихотических препаратов. На основании ABM предрасполагающими факторами были возраст, пол, раса, образование, семейное положение и географический регион. 18 Тип страхового покрытия был благоприятным фактором, который применялся в процессе идентификации когорты. Факторы потребности включали когнитивный и функциональный статус, оценку ходьбы, ясность речи, дискинезию, дисфагию, оскорбительное поведение, бессонницу, показатели подавленного настроения, а также различные сопутствующие заболевания и сопутствующие лекарства. Оценка МДС включает несколько показателей, связанных с тяжестью БП, включая элементы когнитивных и функциональных нарушений.Эти проверенные меры использовались в предыдущих обсервационных исследованиях с участием пациентов с неврологическими нарушениями. В текущем исследовании использовалась шкала прямого познания, полученная из MDS (MDS-COG), для контроля тяжести когнитивных нарушений при БП. MDS-COG колеблется от 0 до 9, при этом более высокие баллы указывают на большую тяжесть когнитивных нарушений. 19 Повседневная деятельность оценивалась с использованием длинной формы ADL (0–28), при этом более высокие баллы указывали на худшее функциональное состояние. 20

На основе ABM сравнивались социально-демографические и клинические характеристики между адекватными и неадекватными пользователями атипичных нейролептиков. Многопараметрическая логистическая регрессия использовалась для изучения взаимосвязи между предрасполагающими факторами и факторами потребности и использованием неподходящих атипичных нейролептиков у пожилых пациентов с БП. Все статистические анализы проводились с использованием SAS 9.2 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина) с уровнем статистической значимости 0.05.

Результаты

Количество пациентов с БП в возрасте 65 лет и старше, имеющих постоянное право на участие в программах Medicare, части A, B и D, составило 88 131 человек по данным Medicare за 2007–2009 гг., связанным с МДС. За исключением пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, 76 294 пациента с БП оставались в когорте, а 28 055 пациентов получали атипичные нейролептики в период с 1 января 2008 г. по 31 декабря 2009 г. Как показано на блок-схеме идентификации когорты (рис. 1), 14 611 пациентов были исключены из они использовали атипичные нейролептики в период вымывания, и 92 пациента были исключены, потому что они начали принимать более одного нейролептика одновременно в период исследования.В исследуемой когорте 13 352 пациента начали принимать только один атипичный антипсихотик в 2008 и 2009 гг., а количество неадекватных антипсихотиков составило 4849 человек. Частота ненадлежащего использования среди атипичных пользователей нейролептиками составила 36,32%.

Рисунок 1 Блок-схема идентификации когорты.

В таблице 1 представлены базовые характеристики исследуемой когорты. Средний возраст участников исследования был старше 80 лет в обеих группах лечения.Процент лиц с деменцией составил 28,29 % в группе неадекватного применения нейролептиков и 22,05 % в группе надлежащего лечения. Падения и переломы были наиболее частыми сопутствующими заболеваниями (> 85%) в исследуемой популяции, а артериальная гипертензия была вторым наиболее частым сопутствующим заболеванием. Частота исходного применения типичных нейролептиков составила 6,50% и 7,90%, соответственно, в соответствующих и неподходящих группах нейролептиков. Большинство исследуемых пациентов получали леводопу в исходном периоде, так как частота лечения леводопой составила 73.17% и 59,79% у подходящих и неподходящих атипичных пользователей нейролептиками соответственно. Как показано в таблице 2, процент использования кветиапина (55,55%), рисперидона (22,95%) и оланзапина (11,25%) был самым высоким среди всех атипичных нейролептиков.

Таблица 1 Характеристики пациентов с БП с коморбидной депрессией, проживающих в домах престарелых со случаями применения соответствующих и ненадлежащих атипичных нейролептиков (ААП)

Таблица 2 Доля атипичных нейролептиков, начатых для пожилых пациентов домов престарелых с болезнью Паркинсона и сопутствующей депрессией (n=13 352)

Вероятность получения неподходящих нейролептиков по сравнению с подходящими представлена ​​в таблице 3. Среди предрасполагающих факторов возраст пациента был связан с более высокой вероятностью приема неподходящих нейролептиков со скорректированным отношением шансов (ОШ): 1,01 (1,01–1,02). Пациенты с меньшей вероятностью использовали неподходящие нейролептики, если они были высокообразованными [ОШ = 0,76, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,69–0,84), женаты (ОШ = 0,91, 95% ДИ: 0,84–0,99) или жили на северо-востоке США. (ОШ = 0,83, 95% ДИ: 0,75–0,92). Несколько факторов потребности, включая клинические характеристики, были связаны с неадекватным применением нейролептиков у пожилых пациентов с БП.Вероятность ненадлежащего применения нейролептиков была выше у пациентов с деменцией (ОШ = 1,22, 95% ДИ: 1,12–1,33), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (ОШ = 1,13, 95% ДИ: 1,03–1,24) или которые получали селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) (ОШ = 1,14, 95% ДИ: 1,06–1,24). Напротив, пациенты, принимавшие леводопу (ОШ=0,62, 95% ДИ: 0,57–0,67), агонисты дофамина (ОШ=0,90, 95% ДИ: 0,82–0,98), ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (ОШ =0. 77, 95% ДИ: 0,68–0,86), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В (ОШ = 0,72, 95% ДИ: 0,60–0,86) или амантадин (ОШ = 0,84, 95% ДИ: 0,71–0,98) были меньше Вероятность получения несоответствующих нейролептиков.

Таблица 3

Обсуждение

В этом исследовании распространенность атипичного применения нейролептиков в когорте пожилых пациентов с БП и депрессией составила 36.77%, а уровень заболеваемости составил 17,50% при 2-летнем наблюдении. Эти показатели распространенности и заболеваемости несопоставимы напрямую с предыдущими оценками использования антипсихотических препаратов при БП из-за клинических условий и сопутствующей депрессии. Распространенность и заболеваемость антипсихотическими препаратами, возможно, высоки, поскольку исследуемая популяция состояла из жителей домов престарелых с диагнозом сопутствующей депрессии. Высокий уровень неадекватного применения атипичных нейролептиков может быть частично связан с тем, что текущие рекомендации по применению антипсихотических препаратов могли не быть реализованы в предыдущих руководствах на момент сбора данных исследования. 21

Хотя клозапин является эффективным средством лечения психоза при БП, только 0,37% пациентов с БП лечились этим атипичным нейролептиком, что согласуется с предыдущими исследованиями по применению антипсихотика при БП. 15 Возможно, это связано с неблагоприятными побочными эффектами клозапина. Кветиапин был наиболее частым подходящим нейролептиком (55,55%), а рисперидон — наиболее часто используемым неподходящим антипсихотическим средством (22,95%) в этом исследовании. Использование кветиапина было неизменно выше, чем других нейролептиков, в предыдущих исследованиях пожилых пациентов с болезнью Паркинсона, возможно, потому, что кветиапин считался более безопасным, чем другие нейролептики для этих пациентов. 22

Многопараметрическая логистическая регрессия использовалась для изучения различных предрасполагающих факторов и факторов потребности, связанных с ненадлежащим применением нейролептиков при БП. Пожилой возраст был связан с более частым использованием неподходящих нейролептиков, что могло быть связано с более высокой частотой поведенческих симптомов, отличных от психоза БП, в пожилом возрасте. 23 Вероятность получения неподходящих нейролептиков была ниже для пациентов с высшим образованием и женатых пациентов по сравнению с другими. Это указывает на то, что лечение психоза при БП может различаться в разных социально-демографических группах.Исследование показало, что в северо-восточном географическом регионе реже назначают неподходящие нейролептики по сравнению с южным, что указывает на потенциально важные региональные различия в качестве медицинской помощи.

Среди клинических характеристик деменция и ХОБЛ были связаны с более высоким риском ненадлежащего применения нейролептиков. Нейролептики могут назначаться при поведенческих симптомах деменции или для лечения делирия при ХОБЛ, когда деменция или ХОБЛ сосуществуют с БП. 24 Эти клинические состояния не связаны с приемом дофаминергических препаратов, поэтому нейролептики, такие как рисперидон, могут назначаться для лечения поведенческих симптомов деменции или ХОБЛ.Использование неподходящих антипсихотиков было выше среди пользователей типичных нейролептиков и антидепрессантов (СИОЗС/СИОЗСН), и это может относиться к использованию атипичных нейролептиков для лечения ранее существовавших психических расстройств. 25 С другой стороны, пациенты, принимавшие леводопу или другие противопаркинсонические препараты с дофаминергическими свойствами, с большей вероятностью получали подходящие антипсихотические препараты по сравнению с неподходящими в соответствии с критериями Бирса.

Обобщаемость результатов

Исследуемая популяция состояла из обитателей домов престарелых с диагнозом БП и депрессии, поскольку первоначальным источником данных была когорта обитателей домов престарелых с депрессией.Пациенты с большим депрессивным расстройством могут использовать нейролептики по ряду причин, включая усиление терапии антидепрессантами и лечение сопутствующей бессонницы или симптомов тревоги. 26,27 Это потенциально приводит к более высокой частоте применения нейролептиков у пациентов с депрессией по сравнению с пациентами без депрессии. Потенциальное смешение показаний может ограничить возможность обобщения результатов исследования для пациентов с БП без депрессии. Тем не менее, многофакторная модель включала различные ковариаты, такие как показатели подавленного настроения и тревожность, которую необходимо контролировать по причинам применения антипсихотических препаратов при депрессии.

Сильные стороны и ограничения

У этого исследования есть некоторые сильные стороны, такие как использование больших данных, репрезентативных на национальном уровне, надежная методология и использование большого размера выборки. MDS обеспечивает всестороннюю оценку пациентов домов престарелых по их функциональному состоянию и клиническому состоянию, которая имеет много общих черт с оценками болезни Паркинсона. 28,29 Исследование связало MDS с заявлениями Medicare для получения дополнительной информации об индивидуальных и клинических характеристиках.Это обеспечило достаточную гибкость для определения периода вымывания, чтобы исключить распространенных пользователей атипичных нейролептиков и избежать предвзятости пользователей. 30 Требования MDS и Medicare являются репрезентативными данными на национальном уровне с хорошей обобщаемостью для пожилых людей. Использование большого размера выборки обеспечило достаточную мощность для изучения различных факторов, связанных с ненадлежащим использованием нейролептиков.

Ограничения исследования включают ограничения, присущие характеру анализа вторичных данных и доступности данных.В процессе сбора административных данных может произойти неправильное или недостаточное кодирование. 31 Результаты исследования были ограничены источником данных, определениями и подходами к анализу данных. В этом исследовании использовались данные когорты жителей домов престарелых с диагнозом депрессия. Это может повлиять на характер использования атипичных агентов в исследуемой когорте, но это не будет дифференциальной погрешностью между исследуемыми группами. Методологические ограничения также связаны с наличием конкретных переменных.Одним из таких факторов была оценка тяжести болезни Паркинсона, которая обычно проводится с использованием шкал инвалидности, таких как Единая шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS). Поскольку данные Medicare не содержали информации о тяжести болезни Паркинсона, для контроля тяжести болезни Паркинсона в многовариантных моделях использовались соответствующие переменные и прокси. Также в анализе не участвовали дозы нейролептиков. Наконец, это исследование не может установить причинно-следственную связь между предикторами и исходом неадекватного применения нейролептиков из-за характера исследования.

Заключение

Частота случаев ненадлежащего применения атипичных нейролептиков была относительно высокой, поскольку более одной трети пациентов с БП получали неподходящие препараты среди тех, кто лечился атипичными нейролептиками в этом исследовании. Различные социально-демографические и клинические факторы были связаны с неадекватным применением нейролептиков у пожилых пациентов с БП. Пользователи дофаминергических противопаркинсонических средств с большей вероятностью получали лечение соответствующими нейролептиками, а лица с сопутствующими заболеваниями, такими как деменция или ХОБЛ, с большей вероятностью получали неподходящие нейролептики.Необходимы дальнейшие исследования для оценки частоты и моделей использования антипсихотических средств после внедрения новых рекомендаций по психозу при БП.

Подтверждение

Части этой статьи были представлены в виде плаката на выставке ISPOR 2018 в Балтиморе, 19–23 мая 2018 г.

Раскрытие информации

Д-р Раджендер Р. Апарасу сообщает о грантах от Astellas, Incyte и Novartis, выходящих за рамки представленной работы. Авторы сообщают об отсутствии других конфликтов интересов в этой работе.

Ссылки

1.Янкович Дж. Болезнь Паркинсона: клиника и диагностика. J Нейрол Нейрохирург Психиатрия . 2008;79(4):368–376. doi:10.1136/jnnp.2007.131045

2. Weerkamp N, Tissingh G, Poels P, Et A. Болезнь Паркинсона в учреждениях длительного ухода: обзор литературы. J Am Med Dir Assoc . 2014;15(2):90–94. doi:10.1016/j.jamda.2013.10.007

3. Коваль С., Далл Т., Чакрабарти Р., Сторм М., Джейн А. Текущее и прогнозируемое экономическое бремя болезни Паркинсона в Соединенных Штатах. Мов Беспорядок . 2013;28(3):311–318. дои: 10.1002/mds.25292

4. Скорванек М. , Розенбергер Дж., Минар М. и соавт. Взаимосвязь между немоторными элементами MDS-UPDRS и качеством жизни у пациентов с болезнью Паркинсона. J Neurol Sci . 2015;353(1):87–91. doi:10.1016/j.jns.2015.04.013

5. Фактор S. Современное состояние симптоматической медикаментозной терапии болезни Паркинсона. Нейротерапевтические средства . 2008;5(2):164–180. doi:10.1016/j.nurt.2007.12.001

6.Голдман Дж., Холден С. Лечение психоза и деменции при болезни Паркинсона. Curr Treat Options Neurol . 2014;16(3):281. doi:10.1007/s11940-013-0281-2

7. Van Der Mussele S, Mariën P, Saerens J, et al. Связанные с психозом поведенческие и психологические признаки и симптомы при легких когнитивных нарушениях и деменции при болезни Альцгеймера. Психическое старение . 2015;19(9):818–828. дои: 10.1080/13607863.2014.967170

8. Баллард С., Исааксон С., Миллс Р. и соавт. Влияние современных антипсихотических препаратов на сравнительную смертность и побочные эффекты у людей с психозом при болезни Паркинсона. J Am Med Dir Assoc . 2015;16(10):898. Е891-898. Е897. doi:10.1016/j.jamda.2015.06.021

9. Агс. Американское гериатрическое общество. 2015 г. Обновлены критерии пива для потенциально ненадлежащего использования лекарств у пожилых людей. J Am Geriatr Soc . 2015;63(11):2227–2246. doi:10.1111/jgs.13702

10. Миясаки Дж., Шеннон К., Вун В. и соавт. Параметр практики: оценка и лечение депрессии, психоза и деменции при болезни Паркинсона (обзор, основанный на фактических данных): [в отставке]: отчет подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии. Неврология . 2006;66(7):996–1002. doi:10.1212/01.wnl.0000215428.46057.3d

11. Chen J. Лечение психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона. Врач-психиатр . 2017;7(6):262–270. doi: 10.9740/mhc.2017.11.262

12. Чекани Ф., Холмс Х., Джонсон М., Чен Х., Шерер Дж., Апарасу Р. Риск пневмонии, связанный с применением атипичных нейролептиков у жителей домов престарелых с болезнью Паркинсона. J Психиатр Res . 2019;117:116–121.doi:10.1016/j.jpsychires.2019.07.005

13. Куроки Т., Нагао Н., Накахара Т. Нейрофармакология антипсихотических препаратов второго поколения: обоснованность серотонин-дофаминовой гипотезы. Прог Мозг Res . 2008; 172:199–212.

14. Янкович Дж., Агилар Л. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона. Нейропсихиатр Dis Treat . 2008;4(4):743–757. doi: 10.2147/NDT.S2006

15. Вайнтрауб Д., Чен П., Игнасио Р., Мамиконян Э., Калес Х. Модели и тенденции в назначении антипсихотических препаратов при психозе, вызванном болезнью Паркинсона. Арка Нейрол . 2011;68(7):899. doi:10.1001/archneurol.2011.139

16. Рездак. Данные оценки Cms Mds и Oasis ; 2013.

17. Morris J, Hawes C, Fries B, et al. Разработка национального инструмента оценки резидентов для домов престарелых. Геронтолог . 1990;30(3):293–307. doi:10.1093/геронт/30.3.293

18. Андерсен Р., Ньюман Дж. Социальные и индивидуальные детерминанты обращения за медицинской помощью в США. Милбанк Q .2005;83(4):Только онлайн-только онлайн. doi:10.1111/milq.2005.83.issue-4

19. Morris J, Fries B, Mehr D, et al. Шкала когнитивных способностей Mds. Дж Геронтол . 1994;49(4):M174–M182. doi:10.1093/geronj/49.4.M174

20. Моррис Дж., Фрайс Б., Моррис С. Масштабирование ADL в MDS. J Gerontol a Biol Sci Med Sci . 1999;54(11):M546–M553. doi:10.1093/gerona/54.11.M546

21. Фик Д., Купер Дж., Уэйд В., Уоллер Дж., Маклин Дж. Р., Бирс М. Обновление критериев пива для потенциально ненадлежащего использования лекарств у пожилых людей: результаты консенсусной группы экспертов из США. Медицинский стажер Arch . 2003;163(22):2716–2724. doi:10.1001/archinte.163.22.2716

22. Ким К., Бадер Г., Котляр В., Гроппер Д. Лечение делирия у пожилых людей кветиапином. J Гериатрическая психиатрия Neurol . 2003;16(1):29–31. дои: 10.1177/0891988702250533

23. Inouye S, Westendorp R, Saczynski J. Делирий у пожилых людей. Ланцет . 2014;383(9920):911–922. дои: 10.1016/S0140-6736(13)60688-1

24. Томичек Дж., Столлингс Дж., Пандхарипанде П., Чандрасекар Р., Эли Э., Жирар Т.Схема назначения антипсихотических препаратов во время и после критического состояния: проспективное когортное исследование. Критическая помощь . 2016;20(1):378. doi: 10.1186/s13054-016-1557-1

25. Wright B, Eiland E, Lorenz R. Аугментация атипичными нейролептиками при депрессии: обзор доказательной поддержки из медицинской литературы. Фармакотерапия . 2013;33(3):344–359. doi:10.1002/пар.1204

26. Фетвейт А. Бессонница в пожилом возрасте: обзор. Geriatr Gerontol Int .2009;9(3):220–234. doi:10.1111/ggi.2009.9.issue-3

27. Nemeroff C. Применение атипичных нейролептиков при рефрактерной депрессии и тревоге. Дж. Клин Психиатрия . 2005; 66: 13–21.

28. Мор В. Комплексный инструмент клинической оценки для информирования политики и практики: применение минимального набора данных. Медицинское обслуживание . 2004;42(4):III-50-III-59. doi:10.1097/01.mlr.0000120104.01232.5e

29. Goetz C, Tilley B, Shaftman S, et al. Спонсируемый обществом пересмотр двигательных расстройств унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (Mds-Updrs): представление шкалы и результаты клиниметрических испытаний. Мов Беспорядок . 2008;23(15):2129–2170. doi:10.1002/mds.v23:15

30. Рэй В. Оценка эффектов лекарств вне клинических испытаний: дизайн для новых пользователей. Am J Эпидемиол . 2003;158(9):915–920. дои: 10.1093/aje/kwg231

31. Рездак. Источники и использование информации о регистрации в программе Medicare; 2017. Доступно по адресу: http://Resdac.Umn.Edu/Sites/Resdac.Umn.Edu/Files/Sources%20and%20use%20of%20medicare%20enrollment%20information%20(Slides).Pdf. По состоянию на 23 июня 2017 г.

Длительное лечение нейролептиками лиц с расстройствами шизофренического спектра: систематический обзор

Нейролептики — это группа препаратов, которые используются для лечения шизофрении. Медикаментозное лечение нейролептиками в сочетании с психосоциальными вмешательствами является стандартным методом лечения шизофрении. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что нейролептики снижают риск новых психотических эпизодов на срок до двух лет.

Мы исследовали эффекты и побочные эффекты применения нейролептиков в течение двух лет или дольше. Мы провели поиск высококачественных систематических обзоров, но не нашли ни одного, который бы включал какие-либо соответствующие исследования о долгосрочных эффектах. Затем мы провели поиск первичных исследований и включили восемь исследований с тремя выборками пациентов из Финляндии, Швеции и США.На вопрос об эффектах и ​​побочных эффектах длительного лечения (более двух лет) нейролептиками трудно ответить даже с помощью лучших методов исследования.

Поэтому мы очень мало доверяем документации. Смертность среди пациентов, принимавших нейролептики, была ниже, чем среди пациентов, не принимавших нейролептики. У пациентов, не принимавших антипсихотики, функционирование на работе было лучше, чем у пациентов, принимавших антипсихотики. У пациентов, не принимающих нейролептики, также было меньше позитивных и негативных симптомов.Риск повторной госпитализации варьировался в зависимости от типа наркотика, и цифры были неопределенными. Мы не можем определить, есть ли причинно-следственная связь для любого из результатов. Во включенных исследованиях отсутствуют результаты о таких важных исходах, как паркинсонизм и метаболические нарушения.

Фон

В сентябре 2016 года Агентство здравоохранения Vestre Viken обратилось к Норвежскому институту общественного здравоохранения с просьбой предоставить систематический обзор эффектов и побочных эффектов длительного лечения шизофренией нейролептиками.Нейролептики являются стандартным лечением шизофрении, и рандомизированные контролируемые исследования с участием пациентов в течение двух лет показали, что лечение ослабляет позитивные психотические симптомы, снижает риск рецидива, повышает качество жизни и приводит к меньшему количеству повторных госпитализаций. Текущие национальные норвежские рекомендации позволяют проводить поддерживающую терапию по истечении двух лет. Существует гораздо меньше исследований, в которых изучался эффект лечения в течение более двух лет.

Цель

Обобщить эффекты и побочные эффекты лечения нейролептиками в течение двух лет или дольше у пациентов с расстройствами шизофренического спектра.

Метод

Мы провели поиск в девяти электронных базах данных на предмет систематических обзоров эффектов применения нейролептиков в течение двух лет и более у людей с диагнозами F20 и F22-F29 по МКБ-10 и кодами 295.40 Шизофреноформный, 295.70 Шизоаффективный, 295.90 Шизофрения, 297.1 Бредовое расстройство. , и 298,9 Unspecified SZ в DSM-5, называемые диагнозами спектра шизофрении. Мы также провели поиск первичных исследований, чтобы получить исследования, которые не были включены в систематические обзоры.Наконец, мы оценили статьи, полученные от рецензентов. Включенные исследования оцениваются по качеству с помощью контрольного списка, и мы оцениваем нашу уверенность в результатах с помощью GRADE.

Результаты

Поиск систематических обзоров дал 3987 совпадений, но мы не включили ни одного. Новый поиск первичных исследований дал 12640 совпадений, и мы включили восемь исследований из трех выборок пациентов. Исследования были описаны в одной докторской диссертации и семи журнальных статьях. Исследования проводились в Финляндии, Швеции и США.В исследованиях из регистров Финляндии и Швеции смертность у пациентов, принимавших нейролептики, была ниже, чем у пациентов, не принимавших нейролептики, но абсолютные различия были небольшими, и мы не можем определить, существует ли причинно-следственная связь. В исследовании, проведенном в США, было обнаружено, что у пациентов, не принимавших нейролептики, работоспособность была выше, чем у пациентов, принимавших нейролептики более двух лет. В этом исследовании у пациентов, не принимавших нейролептики, было меньше позитивных и негативных симптомов.Риск повторной госпитализации варьировался в зависимости от лекарств, и цифры были неопределенными. Опять же, мы не можем определить, есть ли причинно-следственная связь. Результаты важных исходов, таких как паркинсонизм и метаболические нарушения, отсутствуют во включенных исследованиях.

Обсуждение

Не проводилось рандомизированных контролируемых исследований, в которых фактическая продолжительность лечения превышала бы два года. Тем не менее, зарегистрированные исследования из Финляндии и Швеции, которые дают возможность связать информацию о диагнозе с коллекцией рецептов, потенциально могут оказать ценную поддержку клиническим руководствам по лечению.Но проведенные исследования слабо подтверждают причинно-следственную связь между применением нейролептиков и смертностью. Небольшое исследование, проведенное в США, также не может определить причинно-следственную связь между рабочим функционированием и длительным применением нейролептиков.

Заключение

Трудно ответить на вопрос об эффектах и ​​побочных эффектах длительного лечения (более двух лет) антипсихотическими препаратами даже с помощью лучших методов исследования. Поэтому у нас очень мало доверия к документации.Исследования наркотиков и смертности из национальных регистров в Финляндии и Швеции показали, что пациенты, которые использовали антипсихотические препараты в течение длительного времени, имеют более низкую смертность, чем пациенты, которые не принимали антипсихотические препараты, но установить причинно-следственную связь сложно. Исследование, проведенное в Чикаго, показало, что пациенты, которые не принимали нейролептики в течение 20 лет, с большей вероятностью работали и имели лучшую производительность труда, чем пациенты, которые постоянно принимали нейролептики в течение этого периода.Тем не менее, исследование небольшое и имело большой процент отсева. Здесь тоже трудно установить причинно-следственную связь.

 

 

Долгосрочное антипсихотическое лечение шизофрении: выборочный обзор клинических руководств и примеров клинических случаев

Большинство пациентов с диагнозом шизофрения подвержены риску возникновения новых эпизодов (Robinson et al. , 1999). Цена рецидива высока и может включать дистресс, напряженные социальные отношения, потерю работы, прерывание учебы и финансовое бремя (Ascher-Svanum et al., 2010; Фицджеральд и др., 2009 г.; Кейн, 2007). Непрерывное поддерживающее лечение нейролептиками (МТ; непрерывное лечение постоянной дозой антипсихотического препарата после ремиссии симптомов) является эффективной стратегией предотвращения рецидива у пациентов с шизофренией (De Hert et al., 2015; Gaebel et al., 2011a; Sampson и др., 2013). Однако длительный прием антипсихотических препаратов связан с нежелательными побочными эффектами, включая увеличение веса, двигательные расстройства и седативный эффект (Leucht et al., 2012). Поскольку не все пациенты с диагнозом шизофрения подвержены риску рецидива, были предложены альтернативные долгосрочные стратегии лечения, включая таргетное прерывистое лечение (ИТ; поэтапная отмена препарата и раннее медикаментозное вмешательство в случае продромальных симптомов или ранних настораживающих признаков). В последние десятилетия ведутся противоречивые споры о стратегиях длительного антипсихотического лечения шизофрении (например, Correll et al., 2018; Gaebel et al., 2016a; Harrow and Jobe, 2018; Leucht, 2018; Мюррей и соавт., 2016). Практикующим клиникам исследования по долгосрочному антипсихотическому лечению шизофрении могут показаться разнородными и сложными, что приводит к трудностям в отслеживании текущего состояния исследований. Ранее клинические руководства, разработанные для информирования о выборе лечения, подвергались критике за расплывчатость или двусмысленность в отношении некоторых аспектов длительного антипсихотического лечения шизофрении (Gaebel et al., 2011b). Таким образом, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы обобщить и сравнить рекомендации по длительному антипсихотическому лечению шизофрении из шести современных клинических руководств.Кроме того, мы повторно анализируем данные исследования первого эпизода (FES) в рамках Немецкой исследовательской сети по шизофрении (GRNS; Wölwer et al. , 2003), сравнивая, среди прочего, МТ и ИТ во втором послеоперационном периоде. острый год (Gaebel et al., 2011a), чтобы поддержать более индивидуальные рекомендации по лечению (Gaebel et al., 2016b).

Существуют две противоположные точки зрения на долгосрочное лечение шизофрении нейролептиками, которые мы кратко опишем здесь. Эти длительные дебаты были резюмированы более подробно в другом месте (подробное обсуждение см.г., Gaebel et al., 2016a). Наиболее часто и в первую очередь рекомендуемой стратегией при длительном лечении шизофрении нейролептиками является МТ. Эта стратегия существенно снижает риск рецидива по сравнению с ИТ. Систематический обзор, проведенный Кокрановской группой по шизофрении, показал значительно более низкие показатели рецидивов и госпитализаций у пациентов с шизофренией, получавших МТ, по сравнению с ИТ (Sampson et al., 2013). Кроме того, недавний метаанализ выявил трехкратное увеличение риска рецидива у пациентов, подвергшихся ИТ в течение как минимум 6 месяцев, по сравнению с пациентами, подвергшимися МТ (De Hert et al. , 2015). Кроме того, смертность у пациентов с МТ ниже по сравнению с пациентами без лечения антипсихотиками (Tiihonen et al., 2018). Акцент на предотвращении рецидивов также подтверждается выводами, указывающими на негативное влияние длительных периодов рецидива на целостность головного мозга (Andreasen et al., 2013) и возникающую рефрактерность после рецидива у значительной части пациентов (т.е. 1 из 6; Emsley et al. ., 2013). Реакция на антипсихотический агент значительно ниже при втором, по сравнению с первым, эпизоде ​​шизофрении или шизоаффективного расстройства (Takeuchi et al., 2019). Это открытие указывает на то, что ответ на антипсихотическое лечение может быть снижен или отсрочен после рецидива, что подчеркивает важность профилактики рецидивов.

ИТ является альтернативной стратегией для длительного лечения шизофрении нейролептиками. Эта стратегия включает поэтапное прекращение приема препарата и раннее медикаментозное вмешательство в случае появления продромальных симптомов или ранних признаков приближающегося рецидива. Сторонники этой стратегии лечения утверждают, что некоторые пациенты с первым эпизодом шизофрении не подвержены риску второго эпизода.Для этих пациентов побочные эффекты длительного приема антипсихотических препаратов являются ненужным бременем. Кроме того, есть некоторые исследования, показывающие, что различия в их эффективности для предотвращения рецидивов между МТ и другими долгосрочными стратегиями лечения могут со временем уменьшаться (Harrow and Jobe, 2018; Leucht et al., 2012). Одно исследование (Wunderink et al., 2013) выявило более высокую скорость функционального восстановления (определяемую полной и устойчивой ремиссией симптомов вместе с социальным и профессиональным восстановлением) у пациентов, получавших ИТ, по сравнению с пациентами, получавшими МТ через 7 лет, но есть некоторые методические ограничения этого исследования (Undurraga et al., 2014, ответ см. в Wunderink, 2019).

Помимо решения о выборе МТ или ИТ, есть несколько других важных вопросов, касающихся долгосрочного поддерживающего лечения шизофрении. Эти вопросы включают дозировку нейролептиков для длительного поддерживающего лечения (Uchida et al., 2009), минимальную продолжительность МТ и роль инъекционных нейролептиков длительного действия в долгосрочном антипсихотическом лечении шизофрении. Кроме того, независимо от выбранной стратегии лечения, в какой-то момент лечения, вероятно, будет рассмотрен вопрос о прекращении приема лекарств (например, в начале лечения).г., через несколько лет без положительных симптомов у больного с единичным эпизодом шизофрении). Таким образом, требуется руководство по прекращению длительного лечения нейролептиками у пациентов с шизофренией. Другой актуальный вопрос касается прогностических показателей рецидива как на уровне пациента, чтобы различать пациентов, подверженных риску рецидива, так и без него (Gaebel et al., 2016b), а также на уровне процесса, достоверно указывающего на повышенный риск рецидива. в течении болезни (Gaebel and Riesbeck, 2007).

Клинические рекомендации представляют собой «систематически разрабатываемые положения, помогающие практикующим врачам и пациентам принимать решения о надлежащем медицинском обслуживании в конкретных обстоятельствах» (Field and Lohr, 1990). Соблюдение клинических руководств может улучшить качество помощи, экономическую эффективность и результаты лечения пациентов в области психиатрической помощи (Wobrock et al., 2009). При шизофрении выполнение рекомендаций связано с усилением монотерапии нейролептиками при выписке и снижением частоты значительных неврологических побочных эффектов (Weinmann et al., 2008). Высококачественные клинические рекомендации основаны на систематическом обзоре имеющихся данных, которые затем переводятся в рекомендации по лечению междисциплинарной группой экспертов (Shekelle et al., 1999; Eccles et al., 2012). Поскольку клинические руководства по психическим расстройствам доступны не для всех стран, практикующие врачи во всем мире прибегают к набору высококачественных клинических руководств от национальных или международных организаций. Эти высококачественные клинические руководства могут также стать основой для разработки клинических руководств для конкретных стран (например,г., Ремингтон и др., 2017).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.