Рецепторы головного мозга: ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Общая психиатрия››

Содержание

Найдены распознающие мертвые нейроны белковые рецепторы

Зеленый флуоресцентный белок показывает скопления мертвых нейронов в субвентрикулярной зоне головного мозга подопытных (Axl/Mer-дефицитных) мышей. В норме здесь не должно быть ни одного зеленого участка.

Salk Institute

Ученые продемонстрировали роль ТАМ-рецепторов в апоптозе — контролируемом удалении лишних и мертвых нервных клеток головного мозга. Блокирование работы этих белков в микроглии ведет к быстрому накоплению таких нейронов и замедлению нейродегенеративных процессов.

Исследование опубликовано в журнале Nature.

ТАМ-рецепторы (Tyro3, Axl и Mer) – семейство протеинкиназ, регулирующих процессы обновления тканей взрослого организма. Белки Mer и Axl позволяют макрофагам распознавать и ежедневно поглощать миллиарды мертвых клеток нашего тела, которые тут же заменяются новыми. Их первооткрыватель и главный исследователь, американский биолог Грегори Лемке (Gregory Lemke) показал, что ТАМ-рецепторы действуют в тканях иммунной, репродуктивной, сердечно-сосудистой и нервной систем, в гемопоэтических клетках.

В своей новой работе Лемке и его команда предположили, что активность ТАМ-рецепторов затрагивает и головной мозг – прежде всего, процессы, развивающиеся в зубчатой извилине гиппокампа и субвентрикулярной зоне. В этих областях нейрогенез продолжается всю жизнь, и на этом фоне активно происходит уничтожение поврежденных нейронов: по данным Лемке с соавторами, до 80% новорожденных клеток быстро удаляется макрофагами. Показано, что выжившие новые нейроны у мышей из субвентрикулярной зоны затем мигрируют в обонятельную луковицу.

«Чистку» нейронов и синапсов центральной нервной системы производят специализированные макрофаги – клетки микроглии. Они составляют до 10% общей численности клеток мозга и удаляют лишние, старые и поврежденные нейроны в ходе процессов синаптического прунинга (удаление «лишних» связей между нейронами головного мозга при его созревании). Клетки микроглии несут два ТАМ-рецептора (Axl и Mer), тогда как третий (Tyro3) присутствует в нейронах.

Лемке и его коллеги получили ГМ-линии мышей, микроглия которых лишена рецепторов Axl и Mer, и выяснили, что это ведет к быстрому росту числа мертвых нейронов в субвентрикулярной зоне и в гиппокампе. Авторы считают, что то же происходит и в других частях головного мозга, однако в областях активного нейрогенеза накопление мертвых клеток идет намного быстрее, и любое замедление в их уничтожении легче заметить.

Это делает ТАМ-рецепторы перспективными мишенями для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона. В этом направлении ученые уже провели первые опыты, используя модельную линию мышей, страдающих наследственным (семейным) паркинсонизмом в результате нарушения функции белка SNCA и живущих не долее 8–10 месяцев.

Оказалось, что если у таких мышей «нокаутировать» гены Axl и Mer, продолжительность их жизни растет, а нейродегенеративные процессы замедляются. Ученые предполагают, что это связано с повышенным количеством деградировавших нейронов в их мозге. Отсутствие Axl и Mer позволяет этим клеткам сохраниться на месте и, так или иначе, но продолжать свою работу.

Ученые также рассмотрели изменения в росте нейронов у мышей с микроглией без рецепторов Axl и Mer. Отсутствие этих белков привело к резкому (на 70%) увеличению миграции новых нервных клеток в обонятельную луковицу. Как этот факт сказывается на обонянии животных, неясно, однако он показывает, что функции ТАМ-рецепторов выходят за пределы простого удаления мертвых нейронов, и они могут широко участвовать в синаптическом прунинге.

Несколько месяцев назад выяснилось, что нарушения синаптического прунинга могут лежать в основе развития шизофрении. Возможно, определенную роль в этом процессе могут играть и три ТАМ-рецептора – и Лемке с соавторами стоило протестировать своих мышей на соответствующие когнитивные нарушения.


Роман Фишман

Table: Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии

Дисбаланс нейромедиаторов

Внеклеточные скопления бета-амилоида, межклеточные нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки, в особенности затрагивающие лимбическую систему (например, гиппокамп), ассоциативную зону коры головного мозга, а также нейроны, синтезирующие и высвобождающие ацетилхолин (например, базальное ядро Мейнерта и его проекционные связи с корой)

Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) тормозят синаптическое разрушение ацетилхолина и, таким образом, улучшают когнитивные функции и память.

Мемантин, антагонист NMDA-рецепторов, может замедлить прогрессирование заболевания и улучшить бытовые навыки пациента.

Может быть следствием снижения активности ГАМК, возможно, в результате дисбаланса эндогенных ингибиторов и/или активаторов рецепторов ГАМК

Также включает дисбаланс норадреналиновой и 5-НТ систем

Бензодиазепины увеличивают вероятность открытия хлорных каналов, связанных с ГАМК посредством активации ГАМКА-рецепторов.

СИОЗС - препараты выбора для длительного лечения, поскольку при применении бензодиазепинов к ним развивается толерантность.

Вероятной причиной является гиперсеротонинемия, которая встречается у 30-50% страдающих аутизмом; при этом данных за нарушения обмена 5-НТ в ЦНС не получено

До определенной степени эффективны СИОЗС и рисперидон.

Повреждение головного мозга (например, травма, гипоксия, длительные эпилептические припадки) стимулирует чрезмерное высвобождение глутамата, которое приводит к повышению уровня внутриклеточного иона кальция, что способствует гибели нейронов

Блокаторы кальциевых каналов, глицин и более старые антагонисты NMDA- рецепторов (например, декстрометорфан, кетамин) могут уменьшить число погибших нейронов при экспериментальной ишемии, но не эффективны в клинических условиях.

Проводится исследование недавно разработанного антагониста NMDA-рецепторов мемантина.

Комплексные нарушения холинергической, катехоламинергической (адренергической, дофаминергической) и серотонинергической (5-НТ) нейромедиаторных систем

Возможно вовлечение других гормонов и нейропептидов (например, субстанции Р, дофамина, ацетилхолина, ГАМК)

Антидепрессанты прямо или опосредованно снижают активность рецепторов ингибируя обратный захват 5-НТ (в случае СИОЗС) и норадреналина или дофамина путем блокирования МАО.

Блокада 5-HT2A/2C (подвид 5-НТ рецепторов, отсутствующий в префронтальной области) рецепторов может повысить эффективность СИОЗС (например, тразодон).

Судороги, вызванные внезапными сериями синхронных высокочастотных импульсов, возникающих в ограниченных группах нейронов в определенной области мозга, вероятно, обусловленных сниженной активностью ГАМК или активацией глутаматной системы

Фенитоин, ламотриджин, карбамазепин, вальпроат, топирамат и некоторые другие противоэпилептические препараты (например, зонисамид, окскарабзепаин) стабилизируют потенциал-зависимые натриевые каналы.

Этосуксимид и габапентин уменьшают ток кальция.

Фенитоин также уменьшает чрезмерное высвобождение нейромедиаторов.

Ламотриджин может снижать уровни глутамата и аспартата.

Фенобарбитал и бензодиазепины усиливают активацию, вызванную ГАМК, взаимодействуя с комплексом ГАМКА-рецептор–хлорный канал.

Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК глиальными клетками.

Вальпроаты увеличивают уровень ГАМК.

Топирамат усиливает активность ГАМК.

Повреждение нервных клеток (преимущественно в коре и полосатом теле) из-за повышенного уровня полиглутамина (закодированное повторами ЦАГ), продуцируемого патологическим геном на хромосоме 4; патологический ген продуцирует в избытке белок гентингтин; последний связывается с молекулами, вызывающими гиперстимуляцию клеток посредством возбуждающих нейромедиаторов (глутамата)

Специфического лечения не существует, но препараты, которые блокируют рецепторы NMDA, могут блокировать токсические эффекты избыточного высвобождения глутамата.

ГАМК-миметики неэффективны.

Увеличение уровня норадреналина и дофамина, снижение уровня 5-НТ, нарушение глутаматной системы

Препаратом выбора является литий, который снижает высвобождение норадреналина и увеличивает синтез 5-НТ.

Эффективны вальпроаты и ламотриджин, возможно вследствие нормализации глутаматергической передачи.

Топирамат блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы, усиливает ответ на воздействие GABA на некоторые подвиды GABAA-рецепторов, является антагонистом АМРА/каинатной субъединицы глутаматного рецептора, ингибирует фермент карбоангидразу, в частности изоформы II и IV.

Предполагают, что габапентин связывается с альфа-2/дельта субъединицей (1 и 2) потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС.

Карбамазепин и окскарбазепин стабилизируют потенциал-зависимые натриевые каналы.

Медикаментозная блокада дофаминовых (D2) рецепторов (нейролептиками, метилфенидатом) или резкая отмена агониста дофаминергических рецепторов приводит к ригидности мышц, лихорадке, изменениям в психическом статусе и лабильности вегетативной нервной системы

Лечение агонистами D2-рецепторов (например, бромокриптином) полностью купирует симптомы.

При необходимости назначают другие препараты (например, дантролен - прямой миорелаксант - используются для купирования мышечных спазмов).

Повреждение ткани вызывает высвобождение субстанции Р и глутамата в задних рогах спинного мозга, а также других макромолекул, являющихся медиаторами болевых сигналов, таких как CGRP (который может расширять черепные кровеносные сосуды и приводить к мигрени), нейрокинина А и брадикинина, которые обнаруживают преимущественно в пластинках II и IV спинного мозга

Дальнейшая модуляция этих сигналов происходит при участии эндорфинов (в спинном мозге) и 5-НТ и норадреналина (в нисходящих путях, берущих начало в головном мозга)

НПВП избирательно (например, ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб, парекоксиб) или неизбирательно (ингибиторы ЦОГ-1 и -2 –ибупрофен, напроксен) подавляют синтез простагландинов и снижают формирование болевого импульса.

Опиоидные анальгетики (например, морфин) активируют рецепторы энкефалинов-эндорфинов (мю-, дельта- и каппа-), уменьшая передачу болевых импульсов.

Новые методы лечения, которые могут блокировать рецепторы кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP), могут уменьшить расширение кровеносных сосудов черепа и предотвратить боль при мигрени.

Торможение дофаминергической системы из-за блокады дофаминергических рецепторов нейролептиками

Антихолинергические препараты снижают холинергическую активность и восстанавливают баланс между холинергическими и дофаминергическими системами.

Потеря дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества и других областях приводит к снижению уровня дофамина и метэнкефапина, нарушая соотношение дофамина и ацетилхолина и вызывая повышение концентрации ацетилхолина в полосатом теле

Леводопа достигает синаптической щели, захватывается аксоном через пресинаптические нейроны черного вещества и декарбоксилируется с образованием дофамина, который секретируется в синаптическую щель, активируя дендритные рецепторы дофамина. Амантадин повышает пресинаптическое высвобождение дофамина; агонисты дофаминовых рецепторов активируют последние, однако бромокриптин, прамипексол и ропинирол связываются только с D2, D3 и D4-подтипами дофаминовых рецепторов.

Антихолинергические препараты снижают активность холинергической системы, восстанавливая баланс дофамина и ацетилхолина.

Ингибиторы МАО-В предотвращают обратный захват дофамина, повышая его концентрацию. Селегелин, ингибитор МАО-В, продлевает реакцию на леводопу и позволяет снизить дозировку карбидопы/леводопы.

Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) также замедляют разрушение дофамина.

Увеличение пресинаптического высвобождения и синтеза дофамина; повышение чувствительности и/или плотности постсинаптических рецепторов дофамина

Нейролептические препараты блокируют рецепторы дофамина и снижают повышенную дофаминергическую активность до нормального уровня.

Галоперидол избирательно блокирует высокоаффинные D2 и D3-рецепторы и низкоаффинные D4-рецепторы в мезокортикальных областях.

Клозапин имеет высокую аффинность к D4 и 5-HT2-рецепторам, что указывает на значимость 5-НТ системы в патогенезе шизофрении и ответе на лечение. Клозапин индуцирует лейкопению.

Оланзапин и рисперидон, подобно галоперидолу, также имеют высокую аффинность к 5-HT2 и D2-рецепторам.

Сверхчувствительность рецепторов дофамина вследствие хронической блокады нейролептиками

Снижение дозы нейролептика может снизить гиперчувствительность рецепторов дофамина; однако в некоторых случаях изменения могут быть необратимыми.

Дисфункция рецепторов в сочетании с нормальным уровнем нейромедиаторов

Развивается вследствие инактивации рецепторов ацетилхолина и постсинаптических гистохимических изменений в нервномышечном синапсе, обусловленных аутоиммунными реакциями

Медикаментозная блокада ацетилхолинэстеразы повышает уровень ацетилхолина в нервномышечном синапсе и стимулирует уцелевшие рецепторы, увеличивая активность мышцы.

Снижение обратного захвата нейромедиаторов нейронами

Дегенерация верхних и нижних мотонейронов, частично обусловленная глутаматной нейротоксичностью

Рилузол, подавляющий глутамат-опосредованную нейротрансмиссию, в некоторой мере улучшает показатели выживаемости

Нормальный уровень нейромедиаторов в сочетании с дефектами ионного канала

Дефект потенциал-зависимых калиевых каналов приводит к постоянным миокимиям и нарушению координации

При некоторых видах эпизодической атаксии эффективен ацетазоламид.

Периодический гиперкалиемический паралич

Сниженная инактивации натриевых каналов

Приступы могут быть купированы глюконатом кальция, глюкозой и инсулином.

Периодический гипокалиемический паралич

Повреждённые потенциал-зависимые кальциевые каналы

Острые приступы могут быть купированы приемом препаратов калия.

Ацетазоламид эффективен для профилактики.

Продукция антител, которые снижают пресинаптическое высвобождение ацетилхолина

Эффективны глюкокортикоиды, 3,4-диаминопиридин (ДАП), гуанидин, ВВИГ, плазмаферез.

Парамиотония врожденная

Патология потенциал-зависимых натриевых каналов, приводящая к связанной с холодом миотонии и эпизодической слабости

Эффективны мексилетин (блокатор натриевых каналов) и ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы).

Энцефалит Расмуссена

Продукция антител к глутаматным рецепторам, развивающаяся после перенесенной вирусной инфекции

Наиболее характерная форма Кожевниковской эпилепсии (epilepsia partialis continua)

Кортикостероиды и антивирусные препараты обычно неэффективны.

При отсутствии спонтанной ремиссии для устранения эпилептических приступов рекомендуется функциональная гемисферэктомия (например, рассечение мозолистого тела).

Стартл-синдром (гиперэкплексия, синдром мышечной скованности младенца)

Мутация в гене альфа1-субъединицы рецептора к глицину

Характеризуется скованностью, ночными миоклонусами, а также усиленным стартл-рефлексом, сопровождающимся гиперрефлексией и падениями

В некоторых случаях эффективны клоназепам или некоторые другие противоэпилептические препараты (например, фенитоин, фенобарбитал, диазепам, вальпроат).

Блокада высвобождения ацетилхолина из мотонейронов токсином, вырабатываемым Clostridium botulinum

Специфической лекарственной терапии не существует.

Минимальные количества яда используются при лечении определенных видов дистонии, мышечной спастичности, нейропатической боли и мигрени, а также в косметологии - с целью уменьшения морщин.

Мухомор (Amanita muscaria) содержит иботеновую кислоту (эффект которой сравним с таковым глутамата) и метаболит, близкий по структуре мусцимолу (эффект аналогичен ГАМК)

Грибы родов Inocybe и Clitocybe spp: Стимуляция мускариновых рецепторов мускарином и похожими соединениями

Терапия поддерживающая, поскольку ни один лекарственный препарат не устраняет токсическое влияние на нейротрансмиссию.

Применение атропина позволяет уменьшить симптоматику, связанную с активацией мускариновых рецепторов.

Необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы и резкий рост концентрации ацетилхолина в синаптической щели

Пралидоксин устраняет действие токсина на ацетилхолинэстеразу и уменьшает проявления, связанные с активацией как никотиновых, так и мускариновых рецепторов.

Применение атропина позволяет уменьшить симптоматику, связанную с активацией мускариновых рецепторов.

Яд змеи Bungarus multicinctus (род бунгары, змеи семейства аспидов)

Блокирует ацетилхолиновые рецепторы нервно-мышечного соединения α-бунгаротоксином

Противоядие эффективно и доступно.

Рецептор дофамина D2 (DRD2). Выявление мутации C2137T (Glu713Lys)

Маркер связан с плотностью дофаминовых рецепторов на клеточной мембране. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к курению, алкогольной и наркотической зависимости, оценки способности концентрировать внимание и обучаемости.

Метод исследования

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

ANKK1/DRD2.

OMIM

+608774.

Локализация гена на хромосоме

11q23.2.

Функция гена

Ген DRD2 кодирует рецептор дофамина – белок, располагающийся на поверхности нейронов, сопряженный с G-белками и ингибирующий аденилатциклазу под воздействием дофамина. Ген ANKK1 располагается в регуляторной зоне гена DRD2 и регулирует его экспрессию.

Генетический маркер C2137T

Участок ДНК в кодирующей области гена ANKK1, в котором происходит замена цитозина (С) на тимин (T), называется генетическим маркером C2137T, также известным как полиморфизм TaqIA дофаминового D2 рецептора (dopamineD2 receptorTaqIAC>Tpolymorphism). В результате происходит замена аминокислоты глутамин на лизин (Glu713Lys) в позиции 713 аминокислотной последовательности белка ANKK1.

Возможные генотипы

  • С/С или А2/А2
  • С/Т или А2/А1
  • Т/Т или А1/А1

Встречаемость в популяции

Встречаемость Т-аллеля в европейской популяции составляет 18 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Алкоголизм
  • Наркомания
  • Никотиновая зависимость
  • Игромания

Общая информация об исследовании

В организме человека вырабатывается "гормон удовольствия" дофамин. Относящийся к семейству катехоламинов, дофамин является нейромедиатором и осуществляет передачу импульсов между нейронами. Дофамин участвует в биохимическом обеспечении множества процессов, протекающих в центральной нервной системе, как базовых форм поведения (приём пищи, избегание опасности, половое поведение), так и высших видов деятельности (мотивация, обучение, тонкая моторная координация, память, внимание). Дофамин выделяется в качестве поощрения, при достижении человеком какой-либо цели и вызывает чувство удовольствия.

Дофамин воздействует на специфические дофаминовые рецепторы, располагающиеся на поверхности нейронов (в синапсах – местах контакта нейронов между собой). Нарушение работы дофаминеэргичесокой системы ассоциировано с неврологическими и психическими заболеваниями. А дофаминовые рецепторы часто являются мишенями действия различных лекарственных препаратов.  

Существует два типа дофаминовых рецепторов: D1 (включает в себя D1- и D5-рецепторы, воздействующие на аденилатциклазу) и D2-подобные (D2-, D3- и D4-рецепторы). Ген DRD2 кодирует рецептор D2, локализованный на дофаминергических нейронах. Существует несколько альтернативных вариантов (аллелей) данного гена, появившихся в результате однонуклеотидного полиморфизма. В гене DRD2 изучено несколько полиморфных сайтов, часть из которых расположена в последовательности, кодирующей белок. Нуклеотидные замены в них могут изменять структуру белка, тем самым нарушая его функцию. Для некоторых аллелей показана ассоциация с шизофренией, а также с аддиктивным поведением (алкогольной и наркотической зависимостью, курением, игроманией).

На регуляцию экспрессии гена DRD2 оказывает влияние ген ANKK1, локализующийся с ним рядом. Один из полиморфных локусов гена ANKK1 располагается в позиции 2137 в 8-м экзоне, в нём может происходить замена цитозина (С) на тимин (T). Данный участок называется генетическим маркером C2137T, или TaqIA (rs1800497 – номер по dbSNP). В результате аминокислота глутамин замещается на лизин (Glu713Lys) в позиции 713 аминокислотной последовательности белка ANKK1.

Белок ANKK1 является негативным регулятором экспрессии транскрипционного фактора – ядерного фактора каппаВ (NF-κB, NuclearFactor-KappaB), регулирующим в свою очередь экспрессию гена DRD2. Следствием аминокислотной замены в ANKK1 является нарушение регуляции экспрессии гена NF-κB и опосредованное им снижение плотности D2 рецепторов в головном мозге. Основной аллель гена ANKK1 с азотистым основанием С в позиции 2137 обозначается А2, а измененный минорный аллель Т обозначается как А1. У носителей А1-аллеля наблюдается 30-процентное снижение плотности дофаминовых рецепторов D2 во всех участках полосатого тела (комплекс подкорковых узлов (базальных ганглиев), входящих в экстрапирамидную систему головного мозга).

Проводились исследования, связанные с изучением ассоциации генотипа по маркеру C2137T и процессов обучения на основе обработки стимулов обратной связи. То есть оценивалась эффективность обучения по избеганию действий с отрицательными последствиями. В группе носителей минорного аллеля А1 обучение проходило менее эффективно, чем в группе носителей основного аллеля.

Интересная гипотеза возникла у ученых в связи с возможной ролью снижения плотности рецепторов дофамина на примере синдрома недостатка вознаграждения (состояние, при котором "вознаграждающий центр мозга" медленно активируется). Хорошо известно, что при нормальных условиях дофамин выделяется в синапс, связывается с рецепторами дофамина, вызывает эйфорию и снимает стресс. Синдром недостатка вознаграждения характеризуется снижением базального уровня дофамина из-за недостаточной мощности рецепторов, и это приводит к необходимости поиска человеком событий, способных вызвать повышение уровня дофамина для хорошего самочувствия (это может быть достигнуто за счет наркотиков, азартных игр, алкоголя и т.д.).

Таким образом было показано, что снижение плотности дофаминовых рецепторов у носителей аллеля А1 снижает чувствительность к негативным последствиям и толкает людей на поиск событий, которые смогут привести к повышению уровня дофамина, что может объяснить повышенный риск развития аддиктивного поведения. Всё это подтверждается исследованиями, показывающими ассоциацию А1-аллеля с алкоголизмом, наркоманией, курением и игроманией.

Плотность рецепторов дофамина в головном мозге также может влиять на пищевое поведение. При стрессовых состояниях большинство людей склонно снижать уровень потребления пищи. Было показано, что у подростков, на которых оказывалось психологическое влияние (контроль) со стороны их родителей, потребность в еде повышалась, если они являлись носителями как минимум одного аллеля А1. Другие исследования показывают, что люди, страдающие ожирением, проявляют больший интерес к еде и сильнее стремятся ее добыть, если в их генотипе присутствует аллель А1.

Исследование данного генетического маркера может быть использовано для определения риска развития какого-либо аддиктивного поведения (склонности к алкоголизму, наркомании, курению, ожирению вследствие переедания и других).

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

  • С/С – генотип, не ведущий к снижению плотности рецепторов дофамина в головном мозге
  • С/Т и Т/Т – генотип, ведущий к снижению плотности рецепторов дофамина в головном мозге

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

 Скачать пример результата

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.  к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

  • Klein, T. A., Neumann, J., Reuter, M., Hennig, J., von Cramon, D. Y., Ullsperger, M. Genetically determined differences in learning from errors. Science 318: 1642-1645, 2007. [PubMed: 18063800]
  • Li, M. D., Ma, J. Z., Beuten, J. Progress in searching for susceptibility loci and genes for smoking-related behaviour. Clin. Genet. 66: 382-392, 2004. [PubMed: 15479180]
  • Appetite. 2010 Apr;54(2):255-61. doi: 10.1016/j.appet.2009.11.006. Epub 2009 Nov 17. Parental control and the dopamine D2 receptor gene (DRD2) interaction on emotional eating in adolescence. van Strien T, Snoek HM, van der Zwaluw CS, Engels RC.

Обнаружены нейроны, отвечающие за развитие алкогольной зависимости

Команда учёных из США обнаружила группу нейронов головного мозга, которая влияет на формирование зависимости от спиртного. Возможно, полученные выводы помогут разработать новые методики терапии против алкоголизма и других зависимостей.

Исследование, опубликованное изданием Journal of Neuroscience, было проведено специалистами из Техасского центра наук о здоровье A&M при медицинском колледже. Учёные рассказали, что потребление алкоголя изменяет структуру и активность нейронов в полосатом теле — части мозга, отвечающей за целенаправленное управляемое поведение.

"Алкоголизм сегодня — очень распространённое заболевание, — рассказывает ведущий автор исследования доцент кафедры неврологии и экспериментальной терапии доктор Цзюнь Ван (Jun Wang). — Но при этом мы всё ещё не полностью понимаем механизм формирования зависимости".

Ван и его коллеги использовали животные модели и определили, что алкоголь на самом деле изменяет физическую структуру средних колючих нейронов — основного вида клеток полосатого тела. Эти нейроны похожи на растение со множеством веточек и мелких шипообразных выступов. Каждый из них обладает одним или двумя типами дофаминовых рецепторов D1 или D2. Когда нейроны D2 активизируются, они препятствуют некоторым действиям, то есть заставляют человека остановиться и ничего не делать.

Достаточно хорошо известно, что дофамин вовлечён в любую зависимость, однако данное исследование показывает, что при алкоголизме важную роль играет дофаминовый рецептор D1. Как оказалось, периодическое потребление больших доз алкогольных напитков воздействует на нейроны D1, что делает их существенно более возбудимыми, то есть они реагируют на меньшие стимулы, чем обычно.

"Если эти нейроны возбуждаются, вы начинаете хотеть выпить алкоголь, — поясняет Ван. — У вас возникает пагубная тяга. Когда нейроны с рецепторами D1 активируются, они заставляют вас открывать ещё одну бутылку текилы. Получается такой замкнутый круг: алкоголь облегчает активацию рецепторов, а активация заставляет больше пить".

Такие изменения в активации нейронов D1 можно объяснить физическими изменениями, происходящими на клеточном уровне в мозге. Клетки начинают больше ветвиться и обрастают зрелыми грибовидными отростками. В группе животных, не подвергавшихся воздействию алкоголя, подобные отростки в нейронах D1 были достаточно незрелыми. Общее количество отростков было одинаковым. Это показывает, что потребление алкоголя имеет важные последствия для памяти и обучения.

Когда животным-алкоголикам давали препараты, которые частично блокируют рецепторы D1, они начинали демонстрировать снижение тяги к спиртому. Однако препарат, который ингибирует дофаминовые рецепторы D2, не возымел никакого действия.

Учёные надеются, что с помощью своих разработок они смогут создать препараты, излечивающие алкогольную зависимость, а в будущих исследованиях планируют обнаружить влияние и других зависимостей на нейроны головного мозга.

Нейромедиаторы и нейропептиды — биомаркеры метаболических нарушений при ожирении | Гмошинский

Список основных сокращений

БеЖТ — белая жировая ткань;

БуЖТ — бурая жировая ткань;

ГТ — гипоталамус;

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер;

ДА — дофамин;

ДЯ — дугообразное ядро;

ИМТ — индекс массы тела;

Ож — ожирение;

ОХ — орексин;

СТ — серотонин;

ЦНС — центральная нервная система;

AgRP — агути-родственный протеин;

MSH — меланоцитстимулирующий гормон;

GPCR-рецептор, связанный с G-белком;

MC3R-рецептор меланокортина;

NPY — нейропептид Y;

POMC — проопиомеланокортин.

Избыточная калорийность пищевого рациона в значительной мере ответственна за развитие ожирения (Ож). Однако попытки коррекции Ож гипокалорийными диетами не всегда успешны и результат часто оказывается обратимым [1]. Источником этих проблем является полиэтиологичность Ож, включающая генетическую предрасположенность и родительское эпигенетическое пре- и постнатальное «программирование». Патогенез Ож содержит такие звенья, как системное воспаление, инсулинорезистентность, стойкие сдвиги в экспрессии генов, ответственных за дифференцировку клеток белой (БеЖТ) и бурой (БуЖТ) жировой ткани, синтез и распад липидов и жирных кислот, про- и противовоспалительных цитокинов, адипокинов, гормонов, а также рецепторов к ним. Помимо этого, важную роль играют нарушения регуляции пищевого поведения, чувства голода, насыщения и аппетита. По современным данным [2], в центральной нервной системе (ЦНС) выделяют как минимум два контура такой регуляции, первый из которых, являющийся эволюционно древнейшим, может быть охарактеризован как «гомеостатический»; его смысл состоит в реакции ЦНС на поступающие от периферических органов и тканей химические сигналы об уровне потребления нутриентов и энергии. В норме такая реакция заключается в центральном подавлении чувства голода и аппетита, угасании пищевых поисковых рефлексов, результатом чего является снижение потребляемой калорийности. Однако при Ож те или иные звенья данной сигнальной цепи оказываются разрушенными, что приводит к потере адекватности реакции ЦНС на количество потребляемых калорий.

Второй контур регуляции может быть условно охарактеризован как «гедонистический», поскольку в его основе лежит регуляция пищевого поведения, направленная на получение максимума удовольствия от самого процесса питания. Этот эволюционно более молодой контур опосредуется высшими отделами головного мозга, непосредственно связанными со вкусовым анализатором, и задействует каннабиноидные и опиоидные рецепторы, а также их эндогенные лиганды. Стойкие изменения в этом контуре могут привести к извращению влияния потребления вкусной, высококалорийной пищи на уровень аппетита и насыщения.

Указанные два контура регуляции пищевого поведения у высших животных в значительной степени независимы [3]. У большинства млекопитающих, включая человека, формируются жизненные профили пищевого поведения, зависящие от предыдущего опыта (обучение) и внешних факторов.

Структурой ЦНС, интегрирующей все центральные и периферические механизмы регуляции пищевого поведения, является гипоталамус (ГТ), в особенности его дугообразное ядро (ДЯ), содержащее ряд групп аминергических и пептидергических нейронов, способных отвечать как на поступающие от органов и тканей, так и на центральные стимулы соответствующими сигналами, приводящими к изменению пищевого поведения и энергетического обмена. Важную роль в передаче этих сигналов играют, с одной стороны, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось, а с другой — периферическая нервная система, иннервирующая жировые ткани группами холин­ергических и адренергических нейронов [4].

В задачи настоящего обзора входит анализ современного состояния вопроса о нейромедиаторах и нейропептидах, являющихся передаточными звеньями в центральных механизмах регуляции пищевого поведения, нарушение которых играет ведущую роль в развитии Ож, а также выступающих в качестве биологических маркеров метаболических нарушений при Ож и связанных с ним патологических состояниях.

Серотонин и дофамин в центральной регуляции пищевого поведения

В области ГТ повышена проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) для ряда нутриентов и пептидных гормонов [5]. Гомеостаз энергетического обмена регулируется комплексной сетью, включающей нейроэндокринные и автономные пути [6], в которой ГТ играет ключевую роль, мониторируя сигналы, отражающие статус метаболической энергии, и тем самым инициируя соответствующие изменения в метаболизме и поведении [7].

Центральным компонентом механизма поддержания энергетического гомеостаза является система серотонина (СТ) в ЦНС. Ее роль была раскрыта в ряде исследований на животных с нокаутом генов метаболизма СТ и его рецепторов, а также с использованием синтетических агонистов и антагонистов последних [8]. Многократно показано облегчение симптомов Ож при использовании агонистов рецепторов СТ, реализующих свое действие через активацию сигнального пути в нейронах ГТ, входящих в систему проопиомеланокортина (POMC).

СТ представляет собой биогенный амин, образующийся из аминокислоты триптофана (Трп) под действием триптофангидроксилазы и 5-гидрокситриптофандекарбоксилазы, кофактором которой является пиридоксальфосфат. Помимо своей основной функции нейромедиатора, СТ известен как модулятор пищевого поведения. В головном мозге содержится небольшая часть (около 5%) серотонина, а 95% его цирукулирует в системном кровотоке [8].

Одним из механизмов получения серотонинергическими нейронами информации о составе пищевого рациона является изменение состава аминокислот плазмы и главным образом изменение соотношения Трп и остальных аминокислот. Как известно, Трп и другие большие нейтральные аминокислоты (БНА) конкурируют за единый транспортный путь через ГЭБ, вследствие чего относительное повышение содержания Трп в крови приводит к увеличению его транспорта в мозг, где он преобразуется в СТ. Высокоуглеводная, бедная белком пища стимулирует секрецию инсулина, который оказывает анаболический эффект, приводящий к убыли в крови аминокислот в количестве, пропорциональном их среднему содержанию в белках. Поскольку Трп является одной из наиболее «редких» аминокислот в организме, убыль его концентрации в крови оказывается относительно наименьшей, что приводит к усилению его потока через ГЭБ. С другой стороны, при потреблении высокобелковой пищи, когда концентрация всех аминокислот (и в последнюю очередь Трп) в крови нарастает, его поток в мозг ослабевает за счет конкуренции с другими БНА. Предполагается [9], что в результате этих эффектов в головном мозге изменяется уровень СТ, который выступает в роли регулятора по механизму отрицательной обратной связи: при его повышении избирательно активируются POMC-нейроны, ответственные за подавление пищевого поискового поведения, аппетита и развитие чувства насыщения. Большее по отношению к другим БНА высвобождение в кровь свободного Трп при потреблении высокоуглеводной пищи показано в исследованиях на здоровых добровольцах [9].

Многие детали метаболизма СТ в головном мозге при Ож недостаточно изучены. Гипотеза о роли активности рецепторов СТ в развитии Ож у людей не получает подтверждения [10]. СТ как агент, вызывающий насыщение, действует преимущественно в среднем отделе ГТ. В регуляции соотношения потребляемой углеводной и белковой пищи его действие противостоит α2-норадреналинергической системе паравентрикулярного ядра, которая ингибирует насыщение углеводами и тем самым потенцирует их потребление. Серотонинергическая система косвенно противостоит и катехоламинергической системе латерального ГТ, которая опосредует амфетаминовую анорексию и ингибирует тягу к потреблению белка при голоде. Наряду с его значением в качестве отрицательного регулятора энергетической ценности рациона, СТ, синтезируемый в мозге, играет роль в улучшении настроения и регуляции сна. Низкое потребление Трп с диетой может спровоцировать депрессию. В качестве метода контроля уровня СТ при депрессии рассматривается назначение диеты, обогащенной Трп и витамином В6 [11].

Возможное участие СТ в процессах, приводящих к Ож, была исследована в тесте связывания зонда [3H]-paroxetine серотониновыми рецепторами SERT тромбоцитов у людей с нормальной и избыточной массой тела [12]. Удельное содержание SERT-рецеп­торов было существенно снижено в мембранах тромбоцитов при Ож II и особенно III степени. Сродство SERT к лиганду при этом не менялось. Снижение рецепции СТ в тромбоцитах гипотетически рассматривается как один из биомаркеров метаболических нарушений, сопровождающих Ож у человека.

Важную роль в регуляции пищевого поведения играет дофамин (ДА). Его действие в ГТ провоцирует потребление пищи [13], причем данный эффект соотносится с удовлетворением от процесса питания [14]. Потребление жира [15] и сахарозы [16] вызывает выделение ДА в вентральной гипоталамической области, прилежащих ядрах и префронтальной коре ГТ. Дисфункция системы ДА была выявлена при Ож как у животных, так и у людей. Длительное потребление высокожирового рациона изменяет экспрессию генов обмена ДА в ГТ [17]. Сниженные экспрессия и функция дофаминового D2 рецептора в пределах мезокортиколимбического контура у крыс и людей при Ож [18], уменьшенная концентрация ДА в полосатом теле у крыс при алиментарном Ож [19] и подавленная экспрессия D1 рецептора в прилежащих ядрах у крыс, генетически предрасположенных к Ож [20], указывают на роль снижения уровня ДА в качестве звена порочного круга, формирующегося при развитии алиментарного Ож.

Дофаминергические нейроны вентральной области ГТ играют важную роль в стимуляции пищевого поведения под действием алкоголя, каннабиноидов и других психоактивных веществ. В подобной гедонистической регуляции пищевого поведения эффекты ДА опосредуются нейропептидами, в частности — грелином [21].

Нейропептиды в центральной регуляции пищевого поведения

Передача эндокринных и метаболических сигналов в ЦНС опосредуется двумя основными группами пептидергических нейронов: активирующими (орексигенными) и подавляющими аппетит (анорексигенными) [22]. Орексигенная популяция нейронов экспрессирует агути-родственный пептид (AgRP) и нейропептид Y (NPY), тогда как и анорексигенная — пептиды семейства POMC и кокаин-амфетамин регулируемого транскрипта (CART).

Пептидергические нейроны находятся под контролем циркадных ритмов и высокочувствительны к различным стрессорным факторам. Вышеперечисленные нейропептиды по-разному влияют на функцию и «скорость хода» биологических часов. Дисрегуляция ритмичности предрасполагает к развитию как ментальных, так и метаболических расстройств. Циркадные ритмы находятся в сильной обратной связи с гипоталамо-гипофизарной осью. Таким образом, реализуется ассоциация нарушения циркадной ритмичности с Ож и связанными с ним изменениями пищевого поведения и метаболизма [23].

Агути-родственный белок и нейропептид Y

AgRP экспрессирован в нейронах ДЯ ГТ и играет ключевую роль в потреблении пищи и энергетическом гомеостазе млекопитающих. AgRP-нейроны высвобождают 3 вида орексигенных молекул — AgRP, NPY и α-аминомасляную кислоту. В этих нейронах экспрессировано несколько связанных с G-белком Gs-рецепторов. Их активация приводит к значительному и устойчивому повышению количества потребляемой пищи [24]. С другой стороны, выявлено снижение уровня AgRP в крови лиц с Ож, проходящих лечение дозированными физическими нагрузками в сочетании с редуцированной по калорийности диетой [25].

NPY играет важную роль в регуляции баланса энергии и является медиатором, опосредующим развитие алиментарного Ож, а также инсулинорезистентности и гипергликемии. В центральной и симпатической нервной системе NPY колокализован с норадреналином [26]. Гиперэкспрессия NPY в дорсомедиальном ГТ вызывала гиперфагию и Ож у крыс, а нокдаун NPY с помощью аденоассоциированного вируса AAVshNPY отменял эти проявления [27].

В норадреналинергических нейронах NPY участвует в высвобождении и эффектах катехоламинов в условиях стресса. Повышенние экспрессии гена Npy в этих клетках у мыши приводило к увеличению жировой массы и нарушению толерантности к глюкозе. Механизм развития Ож различался у гетерозигот и гомозигот по трансгену Npy. У первых основную роль играл адипогенный эффект NPY, тогда как у вторых преобладало ингибирование симпатической активности, приводящее к подавлению липолиза и нарушению функции БуЖТ [28].

Непродолжительное (менее 7 сут) кормление мышей высокожировым рационом приводило к постоянной активации AgRP-нейронов, которые, однако, оставались чувствительными к лептину [29]. Таким образом, лептиновая резистентность не является обязательным условием перманентной активации AgRP-нейронов.

Активность AgRP/NPY орексигенных нейронов контролируется рецептором пероксисомного пролифератора гамма (PPARγ), что было показано на мышах линии C57BL/6, которым в желудочки головного мозга вводили синтетические агонисты и антагонисты этого транскрипционного фактора. Стимуляция PPARγ приводила к увеличению запасания и потребления пищи параллельно экспрессии AgRP и NPY, тогда как его ингибирование — к снятию этого эффекта [29].

Экспрессия NPY, а также нейропептидов семейства POMC находится под контролем эпигенетических факторов, демонстрируя отрицательную корреляцию со степенью метилирования ДНК промотеров их генов у крыс, фенотипически более и менее склонных к развитию алиментарного Ож на высокожировом рационе [30].

NPY обладает периферическим действием, которое было изучено на преадипоцитах 3T3-L1 в интервале концентраций от 10–15 до 10–7 M. Эффект имел двухфазный характер. Так, при низких концентрациях пептида наблюдалась дифференцировка клеток, связанная с изменением уровней экспрессии генов PPARγ, C/EBPα и DLK-1, тогда как высокие дозы NPY стимулировали накопление липидов и повышали размер жировых капель [31].

В качестве эндогенного антагониста системы AgRP/NPY рассматривается пептид меланотан II (MTII), который представляет собой мощный супрессор аппетита, быстро снижающий массу тела. При 40-дневном введении MTII в латеральные желудочки мозга крыс F344BN отмечена обратимая супрессия потребления пищи [32].

Система проопиомеланокортина

POMC-позитивные нейроны способствуют сохранению массы тела в условиях избыточного потребления либо недостатка энергии, проводя сигналы от сенсоров пищевых веществ в области мозга, отвечающие за контроль аппетита и регуляцию метаболизма [33]. Делеция меланокортинового рецептора MC3R у мышей изменяет соотношение потребляемых нутриентов, вызывает накопление жира, развитие инсулинорезистентности и повышение липогенеза. Экспрессия MC3R в вентромедиальных гипоталамических SF1(+ve)-нейронах улучшает метаболический контроль, но не влияет на аппетит и пищевое поведение.

У мышей C57BL/6J, получавших дефицитный по энергии рацион, развивалась непреодолимая поведенческая компенсаторная реакция, включавшая избыточное потребление пищи и энергии при получении доступа к рациону. Однако при подавлении экспрессии гена MC3Rэти реакции ингибировались [34]. Восстановление экспрессии MC3R в Nkx2.1(+ve)-нейронах достаточно для нормализации ответа ГТ на дефицит энергии.

Установлена связь POMC-нейронов ГТ с каннабиноидными рецепторами-1 (CB1R) в регуляции процесса насыщения у мышей [35]. Стимуляция CB1R вызывает увеличение потребления пищи и, одновременно, рост активности POMC-нейронов. Парадоксальное увеличение активности данного вида анорексигенных клеток объясняется, по-видимому, тем что ген POMC кодирует MSH-родственные пептиды и, одновременно, опиоидный пептид β-эндорфин. Активация клеток ГТ, вызываемая CB1R, увеличивает высвобождение β-эндорфина, но не α-MSH. При этом системное или гипоталамическое введение опиоидного антагониста налоксона блокирует усиление питания, вызванное CB1R. Таким образом, роль POMC-нейронов в регуляции пищевого поведения является амбивалентной в части стимуляции пищевого поведения каннабиноидами.

Роль системы опиоидных рецепторов в «гедонистическом» контуре регуляции аппетита в головном мозге была изучена у мышей с нокаутом проэнкефалина (PENK KO) или β-эндорфина (BEND KO) [36]. Мыши PENK KO демонстрировали меньше подходов к питью сладкой воды, чем животные дикого типа, что указывает на снижение у них вкусовой мотивации. У мышей BEND KO число подходов к сладкой воде не изменялось, а периоды ее потребления были более короткими, что указывает на снижение у них удовольствия от сладкого. При этом мыши PENK KO, но не BEND KO, характеризовались меньшей прибавкой массы тела при потреблении «диеты кафетерия». На основании этих данных предполагается, что эндогенные энкефалины ответственны за первичную установку на пищевое потребление, тогда как β-эндорфины отвечают за чувство вкусовой удовлетворенности высокосахаристой пищей. Это различие существует, несмотря на то, что как энкефалины, так и эндорфины являются лигандами одного и того же типа μ-рецепторов, что создает определенные проблемы в предполагаемом терапевтическом использовании их антагонистов при лечении Ож.

При действии комбинации агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и агониста меланокортинового рецептора MC4R на мышей, получающих высокожировой рацион, отмечали снижение набора массы тела, нормализацию гликемического контроля и метаболизма холестерина; при раздельном воздействии этих агонистов подобные эффекты не достигались. При совместном действии обоих препаратов экспрессия гена Glp-1r в ГТ повышалась [37].

Экспрессия POMC в гипоталамических нейронах мыши находится под контролем GPR45 — нейронного орфанного рецептора, связанного с G-белком (GPCR). Разрушение гена Gpr45 с помощью транспозона (мобильного генетического элемента) приводило к увеличению накопления жира и массы тела, интолерантности к глюкозе и стеатозу печени. Мыши с разрушенным геном Gpr45 характеризовались также сниженным уровнем энерготрат, что предшествовало развитию Ож. Имеются данные, что GPR45 регулирует экспрессию POMC через протеинкиназный каскад JAK/STAT. Введение в желудочки мозга MTII подавляло развитие Ож у мутантных по Gpr45 животных [38].

Клонирование генов рецепторов POMC и AgRP создало возможность изучения их взаимодействия в поддержании гомеостаза глюкозы и энергии [39]. Эта модель воспроизводит конкурентный антагонизм между AgRP и меланокортиновыми пептидами при взаимодействии с Gαs (одной из форм гетеродимерного G-белка) и активации цАМФ-сигнальных путей. С использованием технологии Cre-LoxP, позволяющей выполнять модификации (вставки, делеции) в ДНК в отдельных типах клеток, была получена информация о роли GPCR в передаче сигнала, в частности, о наличии «осцилляций» между активными и неактивными мембранными конформациями этих белков.

У мышей C57BL/6J мутация yellow в локусе Aguti (генотип A y/a) характеризовалась торможением активности системы POMC, что проявлялось снижением толерантности к глюкозе и большей частотой развития Ож на стандартном рационе. С возрастом нарастали изменения в дифференциальной печеночной экспрессии ряда ключевых генов системы гликолиза и глюконеогенеза — транспортера глюкозы GLUT2, глюкокиназы, глюкозо-6-фосфатазы [40].

На экспрессию POMC в мозге влияют эпигенетические механизмы. Действительно, ингибирование в ГТ крыс деацетилазы гистонов сиртуина-1 уменьшало массу тела и потребление пищи вследствие индукции транскрипционного фактора FoxO1 и увеличения экспрессии POMC, а также снижения содержания AgRP в ДЯ [41]. Влияние ингибирования Sirt1 на массу тела и энерготраты у животных с алиментарным Ож выражены сильнее, чем у крыс с нормальной массой тела. В результате такого ингибирования повышалась экспрессия POMC и карбоксипептидазы Е, ответственной за «созревание» активной формы α-MSH. Увеличение уровня α-MSH приводило к возрастанию уровней тиреотропина и трийодтиронина в крови. Таким образом, Sirt1 запускает сложный каскад процессов, конечным результатом которого является повышение энерготрат за счет активации системы тиреоидных гормонов. Эпигенетическое пренатальное программирование уровня NPY и POMC изучено у потомства мышей, получавших сбалансированный или высокожировой рацион [42]. Во всех случаях Ож отца не приводило к изменениям в сигнальной цепи JAK-киназы и активации STAT-пути транскрипции, а также пищевого поведения, но индуцировало воспаление ГТ. В случае Ож матери отмечено увеличение прибавки массы тела, гиперлептинемия, снижение экспрессии рецептора лептина, нарушение JAK/STAT сигнального пути и повышение интенсивности сигнала SOCS3. У потомства матерей с Ож был повышен уровень маркеров воспаления и изменена экспрессия NPY и POMC в ГТ. Если при этом Ож было также и у отца, то указанные эффекты еще более усиливались.

В ГТ крыс как POMC, так и NPY-позитивные нейроны ко-локализованы с нейропептидом NELL2, блокада экспрессии которого приводила к снижению потребления пищи и потере массы тела. При голодании экспрессия NELL2 возрастала. Однако прямых данных о связи POMC- и NPY-регуляторных сигналов с уровнем синтеза NELL2 получено не было [43].

Содержание α-MSH и AgRP в плазме крови определяли у трех групп детей 2—12 лет с избыточной, нормальной и недостаточной массой тела [44]. У детей с избыточной массой тела уровни α-MSH были снижены, но у детей с нормальной и пониженной массой тела не различались. По содержанию AgRP группы не различались.

Орексины

Орексины (OX) A и B являются нейропептидами с важными регуляторными функциями в сфере энергетического баланса [45]. ОХ продуцируются нейронами латерального отдела ГТ (LHA) и дорзомедиальными ядрами (DMH), а также перифорникальной областью ГТ. ОХ нейроны имеют широкую проекцию в пределах ЦНС, которая включает ряд ядер, иннервирующих БеЖТ. На плазматической мембране POMC-нейронов ДЯ экспрессируются рецепторы ОХ-А типа 1 (OX-1R) и каннабиноидные рецепторы типа 2 (CB1R). В OX-1R-позитивных клетках OX-A запускает биосинтез эндоканнабиноидов, которые аутокринно взаимодействуют с CB1R POMС-нейронов, вызывая гиперфагию и прибавку массы за счет смягчения эффектов индуцируемой CB1R продукции α-MSH при участии внеклеточной киназы 1/2 и ингибирования STAT3. У мышей увеличенный транспорт OX-A в нейронах ДЯ препятствует Ож. При этом возрастает высвобождение OX-A в спинномозговую жидкость и кровь. Отрицательная корреляция между OX-A и α-MSH в сыворотке имеет место также у людей с Ож (при ИМТ >40 кг/м2 [46]).

Дисрегуляция или утрата сигнального пути ОХ наблюдается в случае наркомании, морбидного Ож и при старении [47]. Эти данные подтверждают роль ОХ в качестве интегрирующих гомеостатических сигналов, влияющих на различные отделы головного мозга.

Прокинектины

Прокинектины представляют собой еще одну группу пептидных гормонов ГТ, играющих ключевую роль в патогенезе Ож [48]. Известны 2 типа рецепторов прокинектинов, относящихся к GPCR, — PKR1 и PKR2. Через PKR1 осуществляется контроль потребления пищи, и сдерживается разрастание жировой ткани. Антиадипогенный эффект PKR1 сигнального пути реализуется за счет торможения пролиферации преадипоцитов и их дифференцировки в адипоциты. PK2/PKR1 сигнальный путь способствует транскапиллярному переносу инсулина и повышает чувствительность клеток к нему. PK2 рассматривается как адипокин, контролирующий потребление пищи и развитие жировой ткани посредством воздействия на нейроны ДЯ ГТ [49]. Рецепторы PKR1 экспрессированы в NPY/AgRP- и POMC/CART-ней­ронах. Введение PK2 в желудочки головного мозга крысы блокирует потребление пищи; данный эффект может быть нейтрализован специфическими антителами к PK2. PK2 действует и при периферическом введении мышам с нормальной и избыточной массой тела (вследствие потребления гиперкалорийного рациона). Нокаут гена PK2 у мышей ведет к Ож. Аналогичные последствия вызывает генетический дефект PK2, наблюдаемый у людей [50]. У мышей с нокаутом гена PKR1 анорексигенный эффект PK2 не проявляется [51].

Галанин и кисспептид

Значение нейропептидов галанина и кисспептида в патогенезе Ож в настоящее время изучено недостаточно. Клинические данные свидетельствуют об участии галанина и галанин-подобного пептид (GALP) в регуляции пищевого поведения и энергетического обмена [52].

Кисспептид, ко-экспрессированный в нейронах ДЯ с нейрокинином В (Tac2) и динорфином (Pdyn), считается отрицательным регулятором действия 17β-эстра­диола в гипоталамо-гипофизарной системе [53]. В клинических наблюдениях роль KISS1 и родственных факторов в регуляции потребления пищи и Ож пока не подтверждена.

Кишечные полипептиды в регуляции пищевого поведения

Помимо эндогенных, специфических экспрессированных в нейронах ГТ пептидов семейств NPY/AgRP и POMC, значительную роль в регуляции пищевого поведения, количества потребляемой пищи и аппетита играют регуляторные пептиды, синтезируемые органами ЖКТ и жировой тканью, а также цито- и адипокины. Вопрос о том, насколько для этого необходим перенос таких пептидов в ГТ или возможность их эктопической экспрессии в самих клетках нейроглии, остается открытым. Роль ЖКТ в центральной регуляции пищевого поведения подтверждается данными о снижении потребления пищи, массы пахового жира, размера адипоцитов и скорости эвакуации желудочного содержимого у крыс при электростимуляции желудка [54]. При хронической электростимуляции изменялся уровень NPY, OX, α-MSH и окситоцина (OXT), а также экспрессия их рецепторов в ГТ, жировой ткани и желудке.

Секретин и родственные пептиды

Ряд структурно родственных нейропептидов, включающий секретин (SCT), гипофизарный активатор аденилатциклазы (PACAP) и глюкагон (GCG) осуществляет свою функцию в ЦНС через взаимодействие с GPCR семейства B1 [55]. Имеются данные, свидетельствующие о важной роли этих пептидов в регуляции пищевого поведения.

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (синоним — желудочный ингибиторный полипептид, GIP) высвобождается энтероэндокринными К-клетками желудка в ответ на потребление нутриентов, особенно жира. При этом GIP является одним из маркеров обменных нарушений, приводящих к Ож. Согласно недавним данным, в стимулированной жиром секреции GIP участвует экспрессированный в К-клетках белок FABP5, связывающий жирные кислоты. У мышей с нокаутом гена FABP5 реакция GIP на введение жира оказывается на 40% ниже, чем у животных дикого типа. У гомозигот FABP5(–/–) прирост общей и жировой массы при потреблении высокожирового рациона был снижен на 24%. Однако при сравнении животных с генетическим дефектом GIP или одновременным генетическим дефектом GIP и FABP5 таких различий не наблюдалось, что доказывает участие GIP в механизме влияния FABP5 на развитие Ож [56].

Вазоактивный кишечный полипептид

Вазоактивный кишечный полипептид (VIP) экспрессируемый в периферической и центральной нервной системе и в ЖКТ, участвует в центральной регуляции аппетита позвоночных, включая рыб, кур и грызунов. Этот пептид стимулирует секрецию ряда гормональных факторов, следствием чего является накопление избыточной жировой массы [57]. По сравнению с мышами дикого типа, у животных с тотальным генетическим дефектом VIP отмечалось снижение общей и жировой массы тела, возрастание доли тощей массы, а также нарушение циркадного ритма питания. Эти сдвиги сопровождались изменением секреции адипонектина, GLP-1, лептина, PYY и инсулина.

Нейромедин U и нейротензин

Нейромедин U (NmU) экспрессируется в различных тканях и выполняет ряд функций: от регуляции аппетита и контроля баланса энергии до мышечного сокращения и контроля роста опухолей. NmU обнаружен у свиней, крыс, кроликов, собак, морских свинок и человека; он также присутствует у земноводных, птиц и некоторых видов рыб. Аминокислотная последовательность NmU высококонсервативна, что указывает на его древнее происхождение и потенциально важную биологическую роль. Введение NmU или его удлиненной формы proNMU104—136 в желудочки головного мозга крыс снижает потребление пищи и тормозит поисковые рефлексы. Противоположный эффект оказывало введение антител к NmU. Нокаутные мыши NmU–/– отличаются гиперфагией и Ож. Введение NmU в желудочки головного мозга этих животных приводит к частичной отмене данных состояний. Напротив, у мышей с гиперэкспрессией гена NmU масса тела и размер жировых запасов снижены, даже при кормлении высокожировым рационом. Уровень NmU в ГТ снижается при голодании [58].

Нейротензин (NT) преимущественно экспрессирован в энтероэндокринных клетках тонкой кишки и высвобождается при приеме жира, усиливая всасывание жирных кислот в кишечнике. Известны три рецептора NT: NTR1, NTR2 и NTR3. Повышенный уровень в плазме предшественника NT (pro-NT) связан с повышенным риском сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, однако механизм влияния NT при этих состояниях неизвестен. Мыши с дефицитом NT демонстрируют сниженное всасывание жира в кишечнике, и при содержании на высокожировой диете у них не развивается Ож, стеатоз печени и инсулинорезистентность [59]. NT подавляет АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK) и через NTR1 и NTR3 стимулирует абсорбцию жира в культивируемых клетках кишечника мышей. Экспрессия NT в энтероэндокринных клетках средней кишки дрозофилы приводила к накоплению жира и подавлению AMPK. Люди с Ож и инсулинорезистентностью характеризуются повышенным уровнем циркулирующего pro-NT, причем его содержание было фактором риска последующего развития Ож.

Панкреатический полипептид

Панкреатический полипептид (РР) секретируется островковыми клетками поджелудочной железы под контролем блуждающего нерва. Значение РР как маркера метаболических нарушений изучалось у 104 лиц с Ож и избыточной массой тела. Уровень циркулирующего РР положительно коррелировал с размерами висцерального жирового депо и внутрипеченочного, но не подкожного жира. Содержание РР натощак (с учетом возраста и пола пациентов) позволяло предсказывать размеры висцерального жира. Для печеночного жира получена аналогичная формула, дополнительно учитывающая индекс массы тела, отношение окружностей талии и бедер, инсулинорезистентность и сывороточный уровень триглицеридов, общего холестерина и АЛТ. Повышенный уровень РР натощак коррелировали с активностью АЛТ, концентрацией ТГ, холестерина и ЛПНП, а также артериальным давлением. РР рассматривается как информативный биомаркер накопления жира в брюшной полости и печени и развития сердечно-сосудистой патологии, хотя механизм его участия в этих процессах недостаточно ясен [60].

Грелин

Грелин, открытый в 1999 г., представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, который образуется в результате многостадийного посттрансляционного созревания продукта экспрессии гена Ghrl и ацилирования октановой кислотой по остатку Ser-3. Грелин синтезируется энтероэндокринными клетками слизистой оболочки желудка и проникает через ГЭБ, влияя на свои рецепторы в головном мозге. Обсуждается также возможность образования грелина в ГТ [61].

Помимо первой установленной для него функции секретагога гормона роста, грелин стимулирует аппетит, накопление липидов и моторику желудка, а также модулирует иммунитет, воспаление, стресс, тревожность, вкусовые ощущения и пищевое удовлетворение. Он принимает участие и в регуляции метаболизма глюкозы и термогенеза. Рецептор грелина экспрессирован главным образом в головном мозге, но также и в поджелудочной железе, почках, надпочечниках, селезенке [62]. В мозге грызунов экспрессия гена, кодирующего рецептор грелина (GHSR), наиболее велика в нейронах ДЯ, где экспрессируются также NPY и AgRP, но отмечается и в «центрах удовольствия», таких как черное вещество и вентральная область покрышки [63]. Связывание GHSR с лигандом активирует G-белок субтипа Gaq/11, запускающего внутриклеточный каскад с высвобождением кальция из эндоплазматического ретикулума. Помимо этого, активация GHSR запускает сигнальные механизмы, опосредуемые фосфорилированием ERK1/2, Akt и PI-3-киназой. В NPY/AgRP-позитив­ных нейронах грелин повышает уровень внутриклеточного сенсора энергии AMPK [64], который переключает метаболические пути с потребления АТФ на ее генерацию, включая поглощение глюкозы и окисление жирных кислот. Грелин также активирует синтез раз­общающего белка митохондрий (UCP2), который в данном случае выполняет функцию защиты нейронов от свободнорадикального повреждения. В отличие от NPY/AgRP-клеток, на POMC-позитивных нейронах рецептор грелина отсутствует. Еще одной функцией грелина является активация деацетилазы Sirt1, повышающей уровни AMPK посредством p53 [65]. В этих сигнальных каскадах активируются некоторые транскрипционные факторы, включая Bsx, FoxO1 и pCREB.

На уровень GHSR в нейронах ДЯ влияют голодание, алиментарное Ож и введение 17β-эстрадиола (E2). У самцов крыс экспрессии гена Ghsr в NPY-позитивных нейронах ДЯ повышается при голодании и снижается при алиментарном Ож. У самок крыс введение E2повышало экспрессию Ghsr [66].

Экспрессирующие рецепторы грелина нейроны вентрального гиппокампа (vHP) играют важную роль в регуляции «высших» уровней пищевого поведения, связанных с удовольствием от процесса питания. Ядра латерального ГТ при этом осуществляют торможение грелин-опосредованной гиперфагии, причем грелинергические нейроны vHP прямо связаны с нейронами этих ядер, экспрессирующими ОХ. Активация нисходящих рецепторов ОХ требуется для индукции вызванной грелином гиперфагии. Это указывает на наличие связи грелин-ОХ в «гедонистической» физиологической регуляции аппетита, напрямую не связанной с состоянием метаболизируемой энергии [3].

Лептин

У млекопитающих лептин синтезируется жировой тканью и циркулирует в крови. ГЭБ проницаем для лептина, и последний взаимодействует со своим рецептором в ГТ [5]. По мере накопления жировых запасов уровень циркулирующего лептина повышается, и он в большем количестве проникает в ГТ, стимулируя POMC-нейроны и ингибируя активность NPY/AgRP-клеток [67]. В результате этих эффектов у млекопитающих реализуется анорексигенное, катаболическое, липолитическое и гипогликемическое действие лептина, благодаря которому формируется механизм отрицательной обратной связи. При Ож действие лептина нарушается вследствие ослабления его нормального переноса через ГЭБ или связывания с циркулирующей в крови формой его рецептора [68].

Действие лептина в нейронах ГТ, экспрессирущих его рецептор, опосредуется сигнальной системой SOCS3, что было показано на мышах с совмещенным нокаутом генов SOCS3 и LepR [69]. При голодании у этих животных делеция SOCS3 понижала экспрессию NPY, AgRP, ОХ и меланин-концентрирующего гормона. Оценка роли соответствующих механизмов у человека внесла коррективы в представление о действии лептина. Уровень лептина в СМЖ был в 83 раза выше, чем в плазме крови, и сильно коррелировал с ИМТ, жировыми запасами и уровнем инсулина [70]. Содержание прогормона POMC (преобладающей формы MSH-родственных пептидов в СМЖ у людей) у здоровых лиц значительно выше, чем у больных с Ож, и отрицательно коррелирует с уровнями лептина в СМЖ и плазме, концентрацией инсулина, жировыми запасами и ИМТ. Уровень AgRP в СМЖ не зависел от ИМТ, но содержание AgRP в крови у лиц с нормальной массой тела были выше и отрицательно коррелировали с ИМТ, жировыми запасами, концентрацией лептина и инсулина, а также с показателем инсулинорезистентности. В клинике при определении уровней циркулирующих биомаркеров нарушений липидного и энергентического обмена следует учитывать различия в проницаемости ГЭБ у страдающих Ож и здоровых лиц.

Заключение

Накоплен большой объем данных о роли нейротрансмиттеров и нейропептидов в регуляции баланса энергии, формирования жировых запасов организма и пищевых поведенческих реакций. Гомеостаз этих функций в норме обусловлен конкуренцией альтернативных механизмов, локализованных преимущественно в ГТ. На уровне аминергической регуляции — это системы серотонина и дофамина, пептидергической — системы NPY/AgRP- и POMC/CART-родственных пептидов. Связь «метаболического» контура регуляции, реагирующего на дефицит и избыток энергосубстратов, с «гедонистическим» (связанным с получением удовольствия от потребления пищи) осуществляется при участии опиоидных и каннабиноидных рецепторов и их эндогенных лигандов, тесно взаимодействующих с указанными пептидергическими и аминергическими регуляторными подсистемами ЦНС. В основе механизмов реакции пептид­ергических и аминергических нейронов на стимулы (будь то нутриенты, либо гормоны, такие как лептин, грелин и пептиды ЖКТ) лежит взаимодействие лигандов со специфическими GPCR-рецепторами соответствующих нейронов. Нарушение указанных центральных механизмов рассматривается в качестве одного из главных патогенетических факторов Ож и одновременно причины неуспешности или нестойкости редуцирующей диетотерапии при этом состоянии.

Частичная проницаемость ГЭБ для регуляторных нейропептидов делает их привлекательными биомаркерами метаболических нарушений при Ож и близких алиментарных состояниях, однако необходимо учитывать полифункциональную природу многих нейропептидов и нейромедиаторов, а также их периферические влияния, зависящие, в частности, от возможных изменений двусторонней проницаемости ГЭБ.

Схема наиболее значимых эффектов нейромедиаторов и нейропептидов в регуляции массы тела и развитии ожирения представлена на рисунке.

Схема наиболее значимых эффектов нейромедиаторов и нейропептидов в контроле массы тела и развитии ожирения.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке гранта Российского Научного фонда (грант РНФ №17-16-01043).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: написание разделов «Резюме», «Abstract», «Нейропептиды в центральной регуляции пищевого поведения» — Гмошинский И.В.; написание разделов «Серотонин и дофамин в центральной регуляции пищевого поведения», рисунок — Апрятин С.А.; написание раздела «Кишечные полипептиды в регуляции пищевого поведения» — Шипелин В.А.; разработка концепции и плана работы, написание раздела «Заключение», научное редактирование рукописи — Никитюк Д.Б. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. Лапик И.А., Гаппарова К.М., Чехонина Ю.Г., и др. Современные тенденции развития нутригеномики ожирения. // Вопросы Питания. — 2016. — Т. 85. — № 6. — С. 6—13. [Lapik IA, Gapparova KM, Chehonina JG, et al. Current trends in nutrigenomics of obesity. Problems of Nutrition. 2016;85(6):6-13. (In Russ.)].

2. Bojanowska E, Ciosek J. Can we selectively reduce appetite for energy-dense foods? An overview of pharmacological strategies for modification food preference behavior. Curr Neuropharmacol. 2016;14(2):118-142. doi: 10.2174/1570159x14666151109103147

3. Hsu TM, Hahn JD, Konanur VR, et al. Hippocampus ghrelin signaling mediates appetite through lateral hypothalamic orexin pathways. Elife. 2015;4. doi: 10.7554/elife.11190

4. Messina G, Valenzano A, Moscatelli F, et al. Role of autonomic nervous system and orexinergic system on adipose tissue. Front Physiol. 2017;8:137. doi: 10.3389/fphys.2017.00137

5. Londraville RL, Prokop JW, Duff RJ, et al. On the molecular evolution of leptin, leptin receptor, and endospanin. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:58. doi: 10.3389/fendo.2017.00058

6. Messina G, Dalia C, Tafuri D, et al. Orexin-a controls sympathetic activity and eating behavior. Front Psychol. 2014;5:997.doi: 10.3389/fpsyg.2014.00997

7. Suzuki K, Jayasena CN, Bloom SR. Obesity and appetite control. Exp Diabetes Res. 2012;2012:824305. Doi: 10.1155/2012/824305d

8. Burke LK, Heisler LK. 5-Hydroxytryptamine medications for the treatment of obesity. J Neuroendocrinol. 2015;27(6):389-398.doi: 10. 1111/jne.12287

9. Herrera CP, Smith K, Atkinson F, et al. High-glycaemic index and -glycaemic load meals increase the availability of tryptophan in healthy volunteers. Br J Nutr. 2011;105(11):1601-1606.doi: 10.1017/s0007114510005192

10. Wu CH, Chang CS, Yang YK, et al. Comparison of brain serotonin transporter using [I-123]-ADAM between obese and non-obese young adults without an eating disorder. Plos One. 2017; 12(2):E0170886. doi: 10.1371/journal.pone.0170886

11. Shabbir F, Patel A, Mattison C, et al. Effect of diet on serotonergic neurotransmission in depression. Neurochem Int. 2013;62(3):324-329. doi: 10.1016/j.neuint.2012.12.014

12. Shabbir F, Patel A, Mattison C, et al. Effect of iet on serotonergic neurotransmission in depression. Neurochem Int. 2013;62(3):324-329. Doi: 10.1016/j.neuint.2012.12.014

13. Vucetic Z, Carlin JL, Totoki K, Reyes TM. Epigenetic dysregulation of the dopamine system in diet-induced obesity. J Neurochem. 2012;120(6):891-898. doi: 10.1111/j.1471-4159.2012.07649.x

14. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity. Trends Cogn Sci. 2011;15(1):37-46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001

15. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, et al. Reduced accumbens dopamine in sprague-dawley rats prone to overeating a fat-rich diet. Physiol Behav. 2010;101(3):394-400. doi: 10.1016/j.physbeh. 2010. 07.005

16. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Daily bingeing on sugar repeatedly releases dopamine in the accumbens shell. Neuroscience. 2005; 134(3):737-744. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.04.043

17. Lee AK, Mojtahed-Jaberi M, Kyriakou T, et al. Effect of high-fat feeding on expression of genes controlling availability of dopamine in mouse hypothalamus. Nutrition. 2010;26(4):411-422.doi: 10.1016/j.nut.2009.05.007

18. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats. Nat Neurosci. 2010;13(5):635-641. doi: 10.1038/nn.2519

19. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, et al. Deficits of mesolimbic dopamine neurotransmission in rat dietary obesity. Neuroscience. 2009;159(4):1193-1199. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.02.007

20. Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, et al. Dopamine D1 receptor gene expression decreases in the nucleus accumbens upon long-term exposure to palatable food and differs depending on diet-induced obesity phenotype in rats. Neuroscience. 2010;171(3):779-787. doii: 10.1016/j.neuroscience.2010.09.046

21. Naef L, Pitman KA, Borgland SL. Mesolimbic dopamine and its neuromodulators in obesity and binge eating. CNS Spectr. 2015; 20(6):574-583. doi: 10.1017/s1092852915000693

22. Geloneze B, De Lima-Junior JC, Velloso LA. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1ras) in the brain-adipocyte axis. Drugs. 2017;77(5):493-503. doi: 10.1007/s40265-017-0706-4

23. Blasiak A, Gundlach AL, Hess G, Lewandowski MH. Interactions of circadian rhythmicity, stress and orexigenic neuropeptide systems: implications for food intake control. Front Neurosci. 2017;11:127. doi: 10.3389/fnins.2017.00127

24. Nakajima K, Cui Z, Li C, et al. Gs-Coupled GPCR signalling in AGRP neurons triggers sustained increase in food intake. Nat Commun. 2016;7:10268. doi: 10.1038/ncomms10268

25. Шевченко Ю.С., Мамонтова Т.В., Баранова А.Ф., и др. Влияние изменения образа жизни молодых людей с избыточной массой тела на уровень контролирующих пищевое поведение нейропептидов, инсулинорезистентность и уровень хронического системного воспаления. // Медицинские Новости Грузии. — 2015. — № 11. — С. 50—57. [Shevchenko YS, Mamontova TV, Baranova AF, et al. Changes in lifestyle factors affect the levels of neuropeptides, involved in the control of eating behavior, insulin resistance and level of chronic systemic inflammation in young overweight persons. Georgian Med News. 2015;(11):50-57. (In Russ.)].

26. Vahatalo LH, Ruohonen ST, Makela S, et al. Neuropeptide Y in the noradrenergic neurones induces obesity and inhibits sympathetic tone in mice. Acta Physiol (Oxf). 2015;213(4):902-919.doi: 10.1111/apha.12436

27. Kim YJ, Bi S. Knockdown of neuropeptide Y in the dorsomedial hypothalamus reverses high-fat diet-induced obesity and impaired glucose tolerance in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016;310(2):R134-142. doi: 10.1152/ajpregu.00174.2015

28. Vahatalo LH, Ruohonen ST, Ailanen L, Savontaus E. Neuropeptide Y in noradrenergic neurons induces obesity in transgenic mouse models. Neuropeptides. 2016;55:31-37.doi: 10.1016/j.npep.2015.11.088

29. Wei W, Pham K, Gammons JW, et al. Diet composition, not calorie intake, rapidly alters intrinsic excitability of hypothalamic AgRP/NPY neurons in mice. Sci Rep. 2015;5:16810. doi: 10.1038/srep16810

30. Cifani C, Micioni Di Bonaventura MV, Pucci M, et al. Regulation of hypothalamic neuropeptides gene expression in diet induced obesity resistant rats: possible targets for obesity prediction? Front Neurosci. 2015;9:187. doi: 10.3389/fnins.2015.00187

31. Tang HN, Man XF, Liu YQ, et al. Dose-dependent effects of neuropeptide Y on the regulation of preadipocyte proliferation and adipocyte lipid synthesis via the PPARgamma pathways. Endocr J. 2015;62(9):835-846. doi: 10.1507/endocrj.EJ15-0133

32. Cote I, Sakarya Y, Kirichenko N, et al. Activation of the central melanocortin system chronically reduces body mass without the necessity of long-term caloric restriction. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(2):206-214. doi: 10.1139/cjpp-2016-0290

33. Butler AA, Girardet C, Mavrikaki M, et al. A Life without hunger: the Ups (and Downs) to modulating Melanocortin-3 receptor signaling. Front Neurosci. 2017;11:128. doi: 10.3389/fnins.2017.00128

34. Girardet C, Mavrikaki MM, Stevens JR, et al. Melanocortin-3 receptors expressed in Nkx2.1(+ve) neurons are sufficient for controlling appetitive responses to hypocaloric conditioning. Sci Rep. 2017;7:44444. doi: 10.1038/srep44444

35. Koch M, Varela L, Kim JG, et al. Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature. 2015;519(7541):45-50. doi: 10.1038/nature14260

36. Mendez IA, Ostlund SB, Maidment NT, Murphy NP. Involvement of endogenous enkephalins and beta-endorphin in feeding and diet-induced obesity. Neuropsychopharmacology. 2015;40(9):2103-2112. doi: 10.1038/npp.2015.67

37. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Dual melanocortin-4 receptor and GLP-1 receptor agonism amplifies metabolic benefits in diet-induced obese mice. EMBO Mol Med. 2015;7(3):288-298.doi: 10.15252/emmm.201404508

38. Cui J, Ding Y, Chen S, et al. Disruption of Gpr45 causes reduced hypothalamic POMC expression and obesity. J Clin Invest. 2016; 126(9):3192-3206. doi: 10.1172/JCI85676

39. Mountjoy KG. Pro-Opiomelanocortin (POMC) neurones, POMC-derived peptides, melanocortin receptors and obesity: how understanding of this system has changed over the last decade. J Neuroendocrinol. 2015;27(6):406-418. doi: 10.1111/jne.12285

40. Бакланов А.В., Бажан Н.М. Изучение относительной экспрессии генов, контролирующих обмен глюкозы в печени, у мышей при развитии меланокортинового ожирения. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2015. — Т. 101. — № 6. — С. 689—699. [Baklanov AV, Bazhan NM. Study relative expression of genes that control glucose metabolism in the liver in mice with development of melanocortin obesity. Russian journal of physiology. 2015;101(6):689-699 (In Russ.)].

41. Cyr NE, Steger JS, Toorie AM, et al. Central Sirt1 regulates body weight and energy expenditure along with the POMC-derived peptide alpha-MSH and the processing enzyme CPE production in diet-induced obese male rats. Endocrinology. 2015;156(3):961-974.doi: 10.1210/en.2014-1970

42. Ornellas F, Souza-Mello V, Mandarim-de-Lacerda CA, Aguila MB. Combined parental obesity augments single-parent obesity effects on hypothalamus inflammation, leptin signaling (JAK/STAT), hyperphagia, and obesity in the adult mice offspring. Physiol Behav. 2016;153:47-55. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.10.019

43. Jeong JK, Kim JG, Kim HR, et al. A role of central NELL2 in the regulation of feeding behavior in rats. Mol Cells. 2017;40(3):186-194. doi: 10.14348/molcells.2017.2278

44. Vehapoglu A, Turkmen S, Terzioglu S. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and agouti-related protein: do they play a role in appetite regulation in childhood obesity? J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016;8(1):40-47. doi: 10.4274/jcrpe.2136

45. Messina G, Viggiano A, Tafuri D, et al. Role of orexin in obese patients in the intensive care unit. J Anesth Clin Res. 2014;5(3):395.doi: 10.4172/2155-6148.1000395

46. Morello G, Imperatore R, Palomba L, et al. Orexin-A represses satiety-inducing POMC neurons and contributes to obesity VIA stimulation of endocannabinoid signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(17):4759-4764. doi: 10.1073/pnas.152130411

47. Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, et al. Sleep disorders, obesity, and aging: the role of orexin. Ageing Res Rev. 2015;20:63-73.doi: 10.1016/j.arr.2014.11.001

48. Nebigil CG. Prokineticin is a new linker between obesity and cardiovascular diseases. Front Cardiovasc Med. 2017;4:20.doi: 10.3389/fcvm.2017.00020

49. Gardiner JV, Bataveljic A, Patel NA, et al. Prokineticin 2 is a hypothalamic neuropeptide that potently inhibits food intake. Diabetes. 2010;59(2):397-406. doi: 10.2337/db09-119

50. Sarfati J, Guiochon-Mantel A, Rondard P, et al. A comparative phenotypic study of kallmann syndrome patients carrying monoallelic and biallelic mutations in the prokineticin 2 or prokineticin receptor 2 genes. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):659-669.doi: 10.1210/jc.2009-0843

51. Beale K, Gardiner JV, Bewick GA, et al. Peripheral administration of prokineticin 2 potently reduces food intake and body weight in mice via the brainstem. Br J Pharmacol. 2013;168(2):403-410.doi: 10. 1111/j.1476-5381.2012.02191.x

52. Fang P, Yu M, Gu X, et al. Circulating galanin and galanin like peptide concentrations are correlated with increased triglyceride concentration in obese patients. Clin Chim Acta. 2016;461:126-129.doi: 10.1016/j.cca.2016.07.019

53. Yang JA, Yasrebi A, Snyder M, Roepke TA. The interaction of fasting, caloric restriction, and diet-induced obesity with 17beta-estradiol on the expression of KNDy neuropeptides and their receptors in the female mouse. Mol Cell Endocrinol. 2016;437:35-50.doi: 10.1016/j.mce.2016.08.008

54. Yan Y, Tian L, Xiang X, et al. Chronic gastric electrical stimulation leads to weight loss via modulating multiple tissue neuropeptide Y, orexin, alpha-melanocyte-stimulating hormone and oxytocin in obese rats. Scand J Gastroenterol. 2016;51(2):157-167.doi: 10.3109/00365521.2015.1069391

55. Sekar R, Wang L, Chow BK. Central control of feeding behavior by the secretin, PACAP, and glucagon family of peptides. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:18. doi: 10.3389/fendo.2017.00018

56. Shibue K, Yamane S, Harada N, et al. Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;308(7):E583-591. doi: 10.1152/ajpendo.00543.2014

57. Vu JP, Larauche M, Flores M, et al. Regulation of appetite, body composition, and metabolic hormones by vasoactive intestinal polypeptide (VIP). J Mol Neurosci. 2015;56(2):377-387.doi: 10.1007/s12031-015-0556-z

58. Martinez VG, O’Driscoll L. Neuromedin U: a multifunctional neuropeptide with pleiotropic roles. Clin Chem. 2015;61(3):471-482.doi: 10.1373/clinchem.2014.231753

59. Li J, Song J, Zaytseva YY, et al. An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity. Nature. 2016;533(7603):411-415.doi: 10.1038/nature17662

60. Sam AH, Sleeth ML, Thomas EL, et al. Circulating pancreatic polypeptide concentrations predict visceral and liver fat content. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1048-1052. doi: 10.1210/jc.2014-3450

61. Cabral A, Lopez Soto EJ, Epelbaum J, Perello M. Is ghrelin synthesized in the central nervous system? Int J Mol Sci. 2017;18(3).doi: 10.3390/ijms18030638

62. Collden G, Tschop MH, Muller TD. Therapeutic potential of targeting the ghrelin pathway. Int J Mol Sci. 2017;18(4).doi: 10.3390/ijms18040798

63. Zigman JM, Jones JE, Lee CE, et al. Expression of ghrelin receptor mRNA in the rat and the mouse brain. J Comp Neurol. 2006;494(3):528-548. doi: 10.1002/cne.20823

64. Kohno D, Sone H, Minokoshi Y, Yada T. Ghrelin raises [Ca2+]i via AMPK in hypothalamic arcuate nucleus NPY neurons. Biochem Biophys Res Commun. 2008;366(2):388-392.doi: 10.1016/j.bbrc.2007.11.166

65. Yang SY, Lin SL, Chen YM, et al. A low-salt diet increases the expression of renal sirtuin 1 through activation of the ghrelin receptor in rats. Sci Rep. 2016;6:32787. doi: 10.1038/srep32787

66. Yasrebi A, Hsieh A, Mamounis KJ, et al. Differential gene regulation of GHSR signaling pathway in the arcuate nucleus and NPY neurons by fasting, diet-induced obesity, and 17beta-estradiol. Mol Cell Endocrinol. 2016;422:42-56. doi: 10.1016/j.mce.2015.11.007

67. Deck CA, Honeycutt JL, Cheung E, et al. Assessing the functional role of leptin in energy homeostasis and the stress response in vertebrates. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:63.doi: 10.3389/fendo.2017.00063

68. Schaab M, Kratzsch J. The soluble leptin receptor. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(5):661-670.doi: 10.1016/j.beem.2015.08.002

69. Pedroso JA, Silveira MA, Lima LB, et al. Changes in leptin signaling by SOCS3 modulate fasting-induced hyperphagia and weight regain in mice. Endocrinology. 2016;157(10):3901-3914.doi: 10.1210/en.2016-1038

70. Page-Wilson G, Meece K, White A, et al. Proopiomelanocortin, agouti-related protein, and leptin in human cerebrospinal fluid: correlations with body weight and adiposity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;309(5):E458-E465.doi: 10.1152/ajpendo.00206.2015


Новая нейромедиаторная система на основе следовых аминов способна восстанавливать нервные клетки у взрослых особей

Рецептор следовых аминов TAAR5 обнаружен в областях мозга, где образуются новые нейроны во взрослом состоянии

Многие современные лекарства созданы на основе воздействия на нейротрансмиттерные системы, в которых химические вещества передают сигналы между нейронами или от нейронов к другим клеткам. Среди наиболее известных таких систем — дофаминовая, норадреналиновая, серотониновая, гистаминовая, глутаматная и многие другие. Ранее ученым СПбГУ вместе с коллегами из Итальянского технологического института и Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова благодаря экспериментам на мышах-мутантах удалось показать, что в мозге есть еще одна нейротрансмиттерная система — в ней передача сигналов происходит за счет рецептора к следовым аминам TAAR5.

Следовые амины, или трейс-амины, в основном представлены аминами, происходящими от аминокислот, у которых удалена кислотная часть. Таким образом, для каждой аминокислоты есть свой амин. Обычно удаление кислотной части происходит с помощью ферментов декарбоксилаз, которые либо представлены в организме человека, либо находятся в бактериях, способных перерабатывать аминокислоты. Например, это происходит при гниении ткани. Поэтому не удивительно, что высокую концентрацию следовых аминов находят в ферментированных продуктах: в сыре, вине, пиве, копченостях.

Научный руководитель Клиники высоких медицинских технологий СПбГУ профессор Рауль Гайнетдинов

Большинство из найденных рецепторов к трейс-аминам в мозге до недавнего времени рассматривались как исключительно обонятельные, которые участвуют в восприятии инстинктивных запахов — гнили, феромонов, хищников. Однако исследователи Института трансляционной биомедицины СПбГУ показали, что они представлены также в областях мозга, отвечающих за эмоции. В результате экспериментов с мышами, у которых был «выключен» ген, кодирующий белок TAAR5, ученые выяснили, что такие «нокаутные» грызуны ведут себя так, будто находятся под воздействием антидепрессантов или противотревожных препаратов.

Результаты исследования, опубликованного в журнале Neuropharmacology, в будущем позволят разработать новые лекарства для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона.

Дальнейшие исследования новой нейротрансмиттерной системы были посвящены изучению влияния TAAR5 на дофаминовую систему, а именно на две области среднего мозга — вентральную область покрышки и черную субстанцию (Substantia nigra). Последняя играет важную роль в развитии многих нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона. Как утверждают исследователи, результаты экспериментов оказались неожиданными.

«При отсутствии TAAR5-рецепторов у взрослых "нокаутных" грызунов число нейронов дофамина в черной субстанции головного мозга увеличилось на 30 %. Такой рост возможен либо в период развития организма, либо во время образования новых нейронов у зрелых особей, так называемого взрослого нейрогенеза. Известно, что небольшое число новых нейронов появляется у млекопитающих и во взрослом состоянии, обычно это происходит в двух зонах головного мозга — субвентрикулярной и субгранулярной. В этих зонах, а также в нервной ткани вокруг желудочков мозга мы и обнаружили эти рецепторы. Было показано, что "взрослый" нейрогенез может регулироваться рецепторами серотонина, дофамина, а также адренорецепторами и, в частности, повышается при действии антидепрессантов. Мы оценили статус "взрослого" нейрогенеза, и нам удалось установить, что у "мышей-нокаутов" без TAAR5 в этих "нейрогенных" зонах значительно усиливается образование новых нейронов», — отметил профессор.

Ученые предполагают, что рецепторы следовых аминов, детектируя продукты распада аминокислот внутри мозга, являются той сенсорной системой, которая запускает процесс возникновения новых нейронов при разнообразных патологиях мозга. Возможно, что рецепторы следовых аминов не только вовлечены в регуляцию психоэмоционального состояния, но также могут оказывать существенное влияние на «взрослый» нейрогенез, тем самым открывая новые возможности для лечения нейродегенеративных заболеваний мозга, в том числе болезней Паркинсона и Альцгеймера.

Сейчас перед учеными стоит важная задача — найти селективные антагонисты TAAR5, которые будут усиливать нейрогенез. Дальнейшие исследования позволят лучше понять молекулярный механизм увеличения числа дофаминовых нейронов Substantia nigra у «нокаутных» мышей.

Российская исследовательница уточнила роль брадикинина в восстановлении мозга после ишемии - Наука

Российская исследовательница Наталья Лапина совместно с коллегами из Гейдельбергского университета (Германия) изучила, как рецепторы к сигнальному пептиду брадикинину помогают восстановить работу сосудов головного мозга после очаговой ишемии. Оказалось, что из двух типов рецепторов к брадикинину за расслабление кровеносных сосудов отвечает главным образом один — B2. Научная статья опубликована в журнале PLoS ONE.

Сигнальный пептид (цепочку из нескольких аминокислот, в данном случае — девяти) брадикинин и родственные ему вещества, кинины, обнаружили в 1968 году в головном мозге кроликов. Чуть позже выяснили, что брадикинин вызывает расширение кровеносных сосудов, и к нему существует два типа рецепторов — B1 и B2. Расширение сосудов в нормальных физиологических условиях обеспечивают B2-рецепторы, а B1 при этом практически не задействуются. Однако роль обоих типов рецепторов к брадикинину в условиях нарушения кровообращения, например при ишемии-реперфузии, изучена не была. Учитывая, что эта патология встречается у людей весьма часто, особенно в пожилом возрасте, авторы статьи решили исследовать, как B1- и B2-рецепторы влияют на состояние крупных мозговых артерий в описанной ситуации.

В работе использовали 42 самцов лабораторных крыс линии Спрег-Доули массой 300—350 г. Им проделывали небольшое отверстие («окно») в черепе над одной из точек правого полушария. В него вводили миниатюрный прибор для допплерографии, чтобы оценить кровоснабжение тканей мозга, питаемых средней мозговой артерией. Затем ученые специальной нитью перевязывали крысам одну из внутренних сонных артерий (расположены в шее), чтобы нарушить ток крови в средней мозговой артерии правого полушария. Через лва часа нить на внутренней сонной артерии развязывали и в течение 22 часов наблюдали за тем, как в тканях правого полушария восстанавливается кровообращение, то есть происходит реперфузия.

После суток наблюдения головной мозг у крыс извлекали и от него отделяли правую и левую средние мозговые артерии. Их помещали в раствор, по составу солей близкий к крови. К нему добавляли вещество, блокирующее один из двух типов рецепторов к брадикинину: в половине случаев это был антагонист B1-рецептора, в половине — антагонист B2-рецептора. Через полчаса в раствор вводили токсин U46619, вызывающий сужение кровеносных сосудов, а еще через некоторое время — сам брадикинин в концентрациях от 10-12 до 10-5 моль/л. Миниатюрные приборы измеряли, как меняется натяжение стенок средних мозговых артерий после каждого из описанных воздействий. Кроме того, была и контрольная группа животных, у которых не вызывали ишемию и реперфузию, но их средние мозговые артерии после изъятия из мозга изучали точно таким же образом, как описано выше.

Также исследователи оценивали степень повреждения тканей головного мозга, вызванного локальной ишемией и последующим восстановлением кровообращения. Для этого они окрашивали срезы веществами, реагирующими на присутствие молекул — маркеров нарушения работы нервных клеток из-за недостатка кислорода (или его избытка, наступавшего при реперфузии).

Выяснилось, что на сосуды животных из контрольной группы (без ишемии и реперфузии) брадикинин не действует: они не расслаблялись, когда в раствор добавляли этот сигнальный пептид. Однако он вызывал расширение средних мозговых артерий у животных, которым нарушали работу этих сосудов, и это было тем заметнее, чем большую концентрацию пептида использовали. Эффект брадикинина проявлялся только в том случае, когда он действовал на сосуд из того полушария, которому перекрывали доступ крови перевязкой соответствующей внутренней сонной артерии. Брадикинин не оказывал влияния на степень сокращения средних мозговых артерий, если в поддерживающий их раствор добавляли антагонист B2-рецептора. Введение антагониста B1-рецептора не снижало эффективность брадикинина.

Таким образом, сигнальный пептид брадикинин способствует расслаблению стенок кровеносных сосудов головного мозга в случае, если их работа была нарушена ишемией и последующей реперфузией, то есть резким оттоком и притоком крови. Действие брадикинина обеспечивается работой одного из типов рецепторов к нему — B2. Значит, в теории активация этих рецепторов позволит улучшать состояние больных после локальной ишемии в головном мозге.

Как клетки мозга общаются?

Как клетки мозга взаимодействуют друг с другом, чтобы вызывать мысли, чувства и поведение?

Они сигнализируют друг другу, используя процесс, называемый нейротрансмиссией. Но передача этих важных химических сообщений не могла происходить без уникальных клеточных структур, называемых рецепторами.

Нейротрансмиссия начинается, когда одна клетка мозга выпускает нейрохимический продукт в синапс или пространство между нейронами.Но для того, чтобы соседняя клетка «уловила» сообщение, это нейрохимическое вещество должно связаться с одним из ее рецепторов. Это немного похоже на игру в улов. Первая клетка выпускает нейрохимическое вещество в синапс, и принимающая клетка должна его уловить, прежде чем она сможет прочитать его и ответить. Рецептор - это часть клетки, которая улавливает.

В последние годы исследователи узнали, что рецепторы так же важны, как и нейротрансмиттеры, для поддержания здоровья мозга. Фактически, исследования показали, что рецепторы играют важную роль в настроении, обучении и социальных связях.Рецепторы также опосредуют структурную пластичность или ремоделирование цепей мозга, что может привести к изменению количества и типа синапсов.

Что такое рецептор?

Используя метафору «улов», вы можете представить себе перчатку с мячом, свисающую со стороны нейрона. Но рецептор - это просто белок, который находится на мембране клетки мозга. В прошлом некоторые описывали рецепторы как форму нейробиологического замка. Когда ключ или нейрохимическое соединение связывается с замком, нейрон затем считывает сигнал и реагирует, продолжая, замедляя или останавливая сигнал.Но для большинства замков требуется только один конкретный ключ. Рецепторы не такие разборчивые.

В то время как нейробиологи изначально предположили, что определенный рецептор может связываться только с одним нейромедиатором, текущие исследования показывают, что это не так. Один нейротрансмиттер может связываться с множеством различных рецепторов. Кроме того, другие нейрохимические вещества, включая гормоны и небольшие белки, называемые нейропептидами, также могут связываться с рецепторами. Если бы вы могли взглянуть только на один синапс, вы, вероятно, увидели бы сотни молекул, которые бросаются и захватываются между клетками и рецепторами в любой момент.

Как работают рецепторы?

Существует много разных рецепторов, и какой тип рецептора определяет, как «улов» может влиять на передачу сигналов клетки. Например, некоторые рецепторы, называемые ионотропными рецепторами, открывают специальные каналы на клеточной мембране, называемые ионными каналами, управляемыми лигандами. Ионотропные рецепторы работают очень быстро, приказывая клетке открывать или закрывать эти каналы. Когда они открываются, это помогает распространить сигнал на следующую ячейку. Когда они закрываются, они приказывают ячейке замедлить передачу сигналов или полностью отключить сигнал.

Иллюстрации Элизабет А. Уивер II

Но другие типы рецепторов, называемые метаботропными рецепторами, работают немного более тонко. Когда нейротрансмиттер связывается с метаботропным рецептором, он вызывает волну активности внутри клетки, которая в конечном итоге открывает или закрывает эти ионные каналы, влияя на сигнал медленнее.

Поскольку нейротрансмиттеры связываются с рецептором, они также могут активировать то, что нейробиологи называют «вторичными посланниками». Это ферменты и белки внутри принимающей клетки, и они также могут открывать или блокировать ионные каналы, создавать новые ионные каналы или приказывать ДНК клетки начать производство новых белков.

Какое отношение рецепторы имеют к поведению? Рецепторы

являются важнейшим компонентом долгосрочной потенциации (ДП), молекулярного процесса, который приводит к обучению и памяти. Вы можете думать о LTP как непрерывные, пристальные игры сигнализации поймать между клетками мозга. Эта постоянная активность усиливает синапс, что приводит к длительному увеличению силы сигнала между нейроном и его соседом. Рецепторы должны улавливать нужные нейрохимические вещества, чтобы такой устойчивый процесс происходил.Теперь исследователи понимают, что LTP требуется для обучения и, следовательно, формирования воспоминаний.

Рецепторы также важны для поддержания и формирования социальных связей. Было показано, что отсутствие определенного типа дофаминового рецептора, рецептора D2, мешает формированию парной связи между двумя моногамными животными. Но это не единственный тип дофаминовых рецепторов, участвующих в социальном поведении. Другие исследования предполагают, что второй тип дофаминового рецептора, рецептор D1, необходим для поддержания парной связи с течением времени.

Какое отношение рецепторы имеют к болезни?

Совсем немного. Многие гены рецепторов связаны с повышенным риском таких расстройств, как шизофрения, депрессия и тревога. И в этом есть смысл - эти генетические варианты могут привести к тому, что одного рецептора в разных частях мозга будет слишком много или слишком мало.

Когда это происходит, это может нарушить весь процесс, что приведет к аномалиям передачи сигналов в ключевых цепях и, в конечном итоге, к психоневрологическому заболеванию.

Возьмем, к примеру, депрессию и биполярное расстройство. Если у вас есть генетический вариант, который изменяет плотность рецепторов в областях мозга, связанных с настроением, эти рецепторы потребляют слишком много серотонина, важного нейромедиатора, наиболее известного как естественный стабилизатор настроения. Это может привести к депрессивным симптомам. Такие препараты, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), распространенная форма антидепрессантов, могут помочь облегчить эти симптомы, по крайней мере частично, за счет более длительного удержания серотонина в синапсе.

Точно так же исследования показали, что рецепторы связаны с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. Когда определенные рецепторы поглощают слишком много глутамата, нейротрансмиттера, известного тем, что возбуждают нейроны, помогая передавать сообщения между клетками, это может вызвать каскад нейробиологических событий, которые приводят к изменениям в синапсах, а также к гибели клеток, что приводит к типу клетки. потери так часто наблюдаются при нейродегенеративных заболеваниях.

Наконец, рецепторы также связаны с наркоманией.Слишком мало рецепторов для нейромедиатора, называемого дофамином, может привести к дисбалансу в центре вознаграждения мозга, базальных ганглиях. Когда люди принимают наркотики, будь то никотин или героин, в ответ выделяется дофамин. Если рецепторов не хватает, большая часть этого нейротрансмиттера останется в синапсе, поэтому лекарства кажутся более полезными. Это, в свою очередь, может привести к увеличению употребления наркотиков и, со временем, к зависимости, поскольку этот избыток дофамина вносит незначительные изменения в схему вознаграждения.

Загрузите эту страницу в формате PDF

Дофаминовых рецепторов в человеческом мозге

Произошел взрыв интереса и информации о дофаминовых рецепторах в человеческом мозге. Недавние достижения в молекулярной генетике показали, что модель двух рецепторов является чрезмерным упрощением. За последние три года было идентифицировано семь различных рецепторов дофамина.

Чтобы клиницисты могли эффективно использовать новые лекарства, которые появятся в этой активной области исследований, им необходимо понимать, как дофамин влияет на поведение, и быть в курсе событий в фармакологии дофамина. Эта статья задумана как практическое руководство для клиницистов по текущему пониманию дофаминовых рецепторов и их роли в нервно-психических заболеваниях. (Для всестороннего обзора дофаминовых рецепторов см. Низник и Ван Тол, а также Гингрич и Кэрон.)

Дофаминергическая система

В головном мозге основные дофаминовые системы возникают из клеток среднего мозга и гипоталамуса. Клетки среднего мозга можно разделить на три группы: A8 в ретрорубральном поле, A9 в черной субстанции и A10 в вентральной тегментальной области.Нейроны, возникающие из A8 и A9, восходят к полосатому телу, образуя часть экстрапирамидной системы, и участвуют в инициировании и координации движения. Нейроны области A10 проецируются в лимбические и корковые области и называются мезолимбическим и мезокортикальным трактами соответственно. Исследователи полагают, что эти нейроны участвуют в эмоциональном выражении и когнитивной функции, и эта система может быть вовлечена в патофизиологию расстройств настроения, шизофрении и токсикомании.

Дофаминовые клетки гипоталамуса проецируются через тубероинфундибулярный тракт в инфундибулум и переднюю долю гипофиза. В этой области дофамин действует напрямую, подавляя высвобождение пролактина.

Когда нейротрансмиттер связывается с рецептором, внеклеточный сигнал преобразуется во внутриклеточный, вызывая функциональные изменения внутри нейронов-мишеней. Нервная система содержит два основных типа рецепторов. Системы быстрых рецепторов, такие как рецептор GABAA и никотиновый рецептор в нервно-мышечном соединении, включают прямое связывание нейротрансмиттера с лиганд-управляемым каналом, который открывает или закрывает канал.Более медленные рецепторные системы, связанные с G-белком, как видно из дофаминергической системы, работают через системы вторичных мессенджеров, такие как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), и имеют более длительную продолжительность действия. (G-белки получили свое название от конформационных изменений, индуцированных в гуаниновых нуклеотидах комплексом нейромедиатор-рецептор. )

Все дофаминовые рецепторы похожи по структуре и опосредуют свои эффекты через G-белки. Прототипный состав всех дофаминовых рецепторов состоит из белка, состоящего примерно из 400 аминокислот.Эти рецепторные белки охватывают клеточную мембрану и имеют внеклеточные, внутримембранные и внутриклеточные компоненты. Каждый рецептор содержит семь гидрофобных мембранных сегментов.

Небольшие изменения в первичной аминокислотной последовательности белков-рецепторов приводят к вторичным структурным изменениям, которые дифференцируют подтипы дофамина.

Внутриклеточно рецепторы дофамина взаимодействуют либо со стимулирующими, либо со стимулирующими G-белками. Это взаимодействие стимулирует или ингибирует аденилатциклазу, фермент, который может катализировать выработку цАМФ, одного из наиболее важных вторичных мессенджеров в клетке.Затем цАМФ вызывает несколько биохимических изменений, таких как активация генов и влияние на открытие и закрытие кальциевых и калиевых каналов.

D1-подобных рецепторов

D1 или D1A. Рецептор D1 - самый распространенный рецептор допамина в головном мозге. Этот рецептор связан со стимулирующими G-белками, которые активируют аденилатциклазу. Рецепторы D1 обнаруживаются в высокой концентрации в ретикулатной части черной субстанции, хвостатом, скорлупе, прилежащем ядре, обонятельном бугорке, а также во фронтальной и височной коре.На сегодняшний день роль D1-подобных рецепторов при психических расстройствах неясна.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти рецепторы влияют на поведение опосредованно через их регулирующие эффекты на D2-подобные рецепторы. Недавние исследования показывают, что стимуляция рецепторов D1 оказывает синергетический эффект на моторную реакцию рецептора D2 на дофамин. Эта информация привела к разработке агонистов D1 и D2, таких как перголид (Permax), для лечения болезни Паркинсона.

Уникальный фармакологический профиль клозапина (Clozaril) может частично быть вторичным по отношению к умеренному сродству клозапина к рецептору D1, которого нет во многих классических нейролептиках.

D1B или D5. Рецепторы D5 также связаны со стимулирующими G-белками и активируют фермент аденилатциклазу. Их профиль агонистов / антагонистов аналогичен профилю рецепторов D1, за исключением того, что было обнаружено, что рецепторы D5 имеют сродство к рецепторам допамина D1 в 10 раз выше. Более высокое сродство к дофамину предполагает, что рецепторы D5 могут участвовать в поддержании дофаминергического тонуса и возбуждения. Рецептор D5 анатомически расположен в коре, гиппокампе и лимбической системе.

D2-подобных рецепторов

D2. Рецепторы допамина D2 связаны с ингибирующими G-белками и инициируют свое действие путем ингибирования фермента аденилатциклазы. Рецепторы D2 локализуются как пресинаптически, так и постсинаптически. Исследователи идентифицировали две молекулярные формы рецептора D2, названные D2-длинным и D2-коротким из-за их разного размера. Два изомера D2 фармакологически идентичны, за исключением незначительных различий в их сродстве к конкретным G-белкам. Эти рецепторы проявляют высокое сродство к ряду лекарств, таких как апоморфин, бромокриптин (Парлодел) и дофамин (Интропин), которые действуют как агонисты. Их анатомическое распределение включает полосатое тело, черную субстанцию ​​и гипофиз. Антипсихотическое действие и экстрапирамидные побочные эффекты классических нейролептиков являются функцией блокады дофаминовых D2-подобных рецепторов. Эффективность нейролептика определяется его способностью блокировать рецепторы D2.

Эта способность блокировать рецептор D2 неоднородна по всей дофаминергической системе.Например, клозапин имеет умеренное сродство к рецептору D2 в полосатом теле, но гораздо более высокое сродство к рецептору D2 в обонятельном бугорке, структуре, тесно связанной с лимбической системой.

D3. Рецептор допамина D3, кажется, фармакологически очень похож, но отличается от рецептора D2. Рецептор D3 может иметь в два-пять раз меньшее сродство к классическим нейролептикам, поэтому маловероятно, что он является основным местом действия нейролептиков. Рецептор D3 не влияет на аденилатциклазу и, по-видимому, является пресинаптическим рецептором.Его анатомическое распределение включает обонятельный бугорок, прилежащее ядро, полосатое тело, черную субстанцию ​​и гипоталамус. Пресинаптическое расположение и высокое сродство к дофамину, проявляемое этими рецепторами, предполагает, что они могут играть роль ауторецепторов, контролируя количество синаптического дофамина.

D4. Рецептор допамина D4 фармакологически похож на рецепторы D2 и D3, но имеет в 10 раз большее сродство к атипичному антипсихотическому клозапину, что позволяет предположить, что рецепторы D4 могут быть основным местом антипсихотического действия клозапина.Анатомическое распределение этого рецептора включает лобную кору, продолговатый мозг, гипоталамус и нижние уровни, расположенные в базальных ганглиях.

Клиницисты начинают осознавать возможные преимущества более полного понимания дофаминергической системы. Достижения в области молекулярной генетики в сочетании с позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ), способной выполнять визуализацию рецептор-лиганд, предоставили новый, более прямой доступ к функционированию мозга.

Шизофрения. Было много споров о том, какую роль дофаминовые рецепторы играют в патофизиологии шизофрении. В 1986 году Вонг с соавторами сообщили о значительном увеличении количества рецепторов D2 в хвостовой части у больных шизофренией, не принимавших лекарства, по сравнению с контрольной группой. Впоследствии Фарде и соавторы, используя другой лиганд, не обнаружили разницы в плотности рецептора D2. В 1993 году Симан и его коллеги сообщили, что расхождение в результатах, отмеченных выше, не было вторичным по отношению к увеличению количества рецепторов D2, как первоначально сообщалось Вонгом, но фактически могло быть вторичным по отношению к шестикратному увеличению плотности рецепторов D4 у больных шизофренией. пациенты против контроля.

Недавно была выдвинута модифицированная дофаминовая гипотеза шизофрении. Это говорит о том, что у некоторых пациентов с шизофренией наблюдается гиподопаминергическое состояние в префронтальной коре, что приводит к негативным симптомам, что может привести к гипердофаминергии в мезолимбической системе и полосатом теле, что приводит к позитивным симптомам.

Блокада дофаминовых рецепторов на высоком уровне происходит в течение 24 часов после начала лечения нейролептиками, однако для достижения антипсихотического эффекта требуется несколько дней. Эта задержка предполагает, что первоначальная блокада дофаминовых рецепторов в конечном итоге приводит к вторичному изменению, которое облегчает симптомы.Современные теории этих вторичных изменений включают электрофизиологические адаптации, такие как деполяризация дофаминовых нейронов и изменения в экспрессии генов дофаминергических и дофаминоцептивных нейронов.

Клинически существует задержка между отменой нейролептика и исчезновением экстрапирамидных симптомов. Используя ПЭТ, Барон и его коллеги обнаружили, что восстановление нормальной доступности рецепторов может занять от пяти до 15 дней после прекращения лечения нейролептиками и значительно отстает от уровня нейролептика в плазме, как показано на , рис. 4, .

Фарде предположил, что рецепторы полосатого тела D2 должны быть заблокированы более чем на 75–80 процентов до появления экстрапирамидных симптомов. Исследования ПЭТ и ОФЭКТ показали, что уровень занятости D2 составляет от 65 до 85 процентов с классическими нейролептиками, но более низкий уровень занятости - от 40 до 60 процентов для атипичного нейролептика клозапина. Было показано, что атипичные нейролептики вызывают меньше экстрапирамидных симптомов, которые в случае клозапина могут быть вторичными по сравнению со сниженной блокадой рецепторов D2 в полосатом теле по сравнению с классическими нейролептиками (см. , рис. 5, ).

В последнее время большое внимание было уделено взаимодействию между дофамином и серотониновыми нейронами в опосредовании психоза, негативных симптомов и экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков.

Серотонин может подавлять возбуждение дофаминергических нейронов, которые проецируются в полосатое тело. Ингибиторы обратного захвата серотонина, используемые для лечения депрессии, иногда могут вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, а повреждение серотонинергических нейронов в спинном шве может уменьшить каталепсию, вызванную галоперидолом. Серотонин также может подавлять возбуждение дофаминергических нейронов в лимбических структурах, таких как прилежащее ядро. Воздействие серотонина на дофамин может быть опосредовано системами рецепторов 5-HT2, 5-HT1A и 5-HT3. Ондансетрон (Зофран), единственный клинически одобренный антагонист рецептора 5-HT3 (для лечения тошноты, вызванной химиотерапией), проходит испытания на предмет его антипсихотических свойств.

Мельцер предположил, что высокое отношение сродства 5-HT2 / D2 может иметь решающее значение для получения антипсихотических эффектов без экстрапирамидных симптомов.Клозапин оказался эффективным почти у половины больных шизофренией, устойчивых к лечению. Его эффективность в этой популяции может частично быть обусловлена ​​его повышенным сродством к D4 или другим лимбическим дофаминергическим рецепторам и / или его свойствами антагониста серотонин-5-HT2. Было обнаружено, что новый антипсихотический препарат рисперидон (Риспердал) улучшает негативные симптомы и вызывает меньше острых и хронических побочных моторных эффектов по сравнению с классическими нейролептиками. Считается, что этот превосходный профиль является вторичным по отношению к его свойствам антагониста серотонина 5-HT2, которые могут ослаблять негативные симптомы и влиять на дофаминовые рецепторы таким образом, чтобы снизить частоту экстрапирамидных симптомов.

Кокаин. Многие исследователи изучают роль, которую дофаминовые рецепторы могут играть при злоупотреблении психоактивными веществами. Острое употребление кокаина приводит к увеличению синаптического дофамина, поскольку кокаин блокирует пресинаптический обратный захват дофамина. Хроническое употребление кокаина, по-видимому, снижает регуляцию рецепторов D2 в ответ на чрезмерную стимуляцию.

Резкое прекращение приема кокаина приводит к состоянию истощения дофамина, которое может вызвать сильную депрессию и возбуждение, испытываемые во время фазы аварии, а также последующую ангедонию, дисфорию, летаргию, сонливость и апатию, которые могут сохраняться от шести до 18 недель после прекращения приема кокаина (см. , рисунок 6, ).

Агонисты дофамина, такие как амантадин (симметрел), бромокриптин и другие амины, в настоящее время исследуются в качестве потенциальных средств профилактики рецидивов.

Future Endeavors

Ученые вступают в захватывающий период в понимании дофаминергической системы. Следующими задачами будут: определить функцию каждого рецептора; чтобы лучше понять регуляторное взаимодействие между рецепторами дофамина и другими нейромодуляторами; и использовать эти знания для разработки психофармакологических методов лечения, направленных на конкретные симптомы и вызывающих минимальные побочные эффекты.

Ссылки:

Ссылки 1. Ahlskog JE, Muenter MD, Bailey PA, Stevens PN. Лечение флуктуирующего паркинсонизма агонистами дофамина. Arch Neurol. 1992; 49: 560-568.
2. Baron JC, Martinot JL, Cambon H, et al. Зависимость дофаминовых рецепторов полосатого тела во время и после лечения нейролептиками: корреляционная оценка по данным ПЭТ и уровням пролактина в плазме. Психофармакология. 1989; 99: 463-472.
3. Банни Б.С., Сесак С.Р., Сильва Н.Л.Дофаминергические системы среднего мозга: нейрофизиология и электрофизиологическая фармакология. В кн .: Meltzer HY, ed. Психофармакология: третье поколение прогресса. Нью-Йорк: Raven Press; 1987.
4. Карлссон А., Линдквест М. Влияние хлорпромазина или галоперидола на образование 3-метокситирамина и норметанефрина в мозге мышей. Acta Pharmacol Toxicol. 1963; 20: 140-144.
5. Дэвис К.Л., Кан Р.С., Ко Г., Дэвидсон М. Дофамин при шизофрении: обзор и переосмысление. Ам Дж. Психиатрия . 1991; 148: 1474-1486.
6. Дилэй Дж., Деникер П., Харл Дж. Использование терапевтической психиатрии единственного фенотиазина по выбору центрального действия. Ann Med Psychol (Париж). 1952; 110: 112-117.
7. Ehrinnger H, Hornykiewicz o. Verteilung von Noradrenilin and Dopamine im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen System. Klin Wochenschr. 1960; 38: 1236-1239.
8. Фарде Л., Нордстрём А.Л., Визель Ф.А. и др.ПЭТ-анализ занятости центральных рецепторов D1 и D2 у пациентов, получавших классические нейролептики и клозапин. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 538-544.
9. Фарде Л., Визель Ф.А., Холл Н и др. При исследовании шизофрении с помощью ПЭТ не наблюдалось увеличения рецептора D2. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 671-672.
10. Фарде Л., Визель Ф.А., Халлдин С., Седвал Г. Зависимость центрального рецептора D2 у больных шизофренией, получающих антипсихотические препараты. Arch Gen Psychiatry. 1988; 45: 71-78.
11. Гавин Ф.А., Эллинвуд Э. Кокаин и другие стимуляторы. N Engl J Med . 1988; 318: 1173-1182.
12. Гингрич Дж. А., Карон МГ. Последние достижения в молекулярной биологии дофаминовых рецепторов. Ann Rev Neurosci. 1993; 16: 299-321.
13. Халес РЭ, Юдофский СК. Учебник нейропсихиатрии. Вашингтон: американская психиатрическая пресса; 1987.
14. Hyman SE, Nestler EJ. Молекулярные основы психиатрии. Вашингтон: американская психиатрическая пресса; 1993.
, , 15. , Janssen PAJ, Niemegeers CJE, Awouters F, et al. Фармакология рисперидона (R64 766), нового антипсихотического средства со свойствами антагониста серотонина-S2 и дофамина-D2. J Pharm Exper Therap. 1988; 244: 685-693.
16. Kebabian JW, Calne DB. Множественные рецепторы дофамина. Природа. 1979; 277: 93-96.
17. Kosten TR. Фармакотерапия от злоупотребления кокаином: нейробиологические отклонения устранены лекарственным вмешательством. Psychiatr Times. 1993; 10 (2): 25.
18. Мельцер Х. Важность серотонин-дофаминовых взаимодействий в действии клозапина. Br J Психиатрия. 1992; 160 (доп. 170): 22-29.
19. Meltzer HY. Продолжительность исследования клозапина при шизофрении, резистентной к нейролептикам. Arch Gen Psychiatry (письмо). 1989; 46: 672.
20. Низник Н.Б., Ван Тол ХХ. Гены дофаминовых рецепторов: новые инструменты молекулярной психиатрии. J Psychiatr Neurosci., 1992; 17: 158-180.
21. O'Dowd BF. Строение дофаминовых рецепторов. J Neurochem. 1993; 60: 810.
22. Онигини Э., Лонго В.Г. Подтипы дофаминовых рецепторов и возбуждение. Int Rev Neurobiol. 1989; 31: 239-255.
23. Симан П., Гуан Х.С., Ван Тол HHM. Дофаминовые рецепторы D4 повышены при шизофрении. Природа. 1993; 365: 441-445.
24. Соколов П., Левеск Д., Мартрес М.П. и др. Рецептор дофамина D3: от клонирования до характеристики нативного рецептора в головном мозге. Abstr 7-й Международный симпозиум по катехоламинам. 1992.
25. Van Tol HHM, Bunzow JR, Guan HC, et al. Клонирование гена рецептора дофамина D4 человека с высоким сродством к антипсихотическому клозапину. Природа. , 1991; 350: 610-614.
26. Wong DF, Wagner HN, Tune LE, et al. Позитронно-эмиссионная томография выявляет повышенные уровни дофаминовых рецепторов D2 у шизофреников, не принимавших наркотики. Наука. 1986; 234: 1558.
27. Вятт Р.Дж., Карум Ф., Саддат Р., Хитри А.Роль кокаина в употреблении дофамина и злоупотреблении им. Psychiatr Ann. 1988; 18: 531-534.

Визуализация рецепторов AMPA в живом мозге человека с помощью позитронно-эмиссионной томографии

  • 1.

    Малинов Р. и Маленка Р. Транспортировка рецепторов AMPA и синаптическая пластичность. Annu. Rev. Neurosci. 25 , 103–126 (2002).

    CAS Статья Google ученый

  • 2.

    Kessels, H. W.И Малинов, Р. Пластичность и поведение синаптических рецепторов AMPA. Нейрон 61 , 340–350 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Zhao, Y., Chen, S., Swensen, A. C., Qian, W. J. & Gouaux, E. Архитектура и расположение субъединиц нативных рецепторов AMPA, выясненные с помощью крио-ЭМ. Наука 364 , 355–362 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 4.

    Herguedas, B. et al. Архитектура гетеромерного рецептора GluA1 / 2 AMPA в комплексе с вспомогательной субъединицей TARPγ8. Наука 364 , eaav9011 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Jitsuki, S. et al. Серотонин опосредует кросс-модальную реорганизацию корковых цепей. Нейрон 69 , 780–792 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Abe, H. et al. Соединение, связывающее CRMP2, эдонерпический малеат, ускоряет восстановление двигательной функции после повреждения мозга. Наука 360 , 50–57 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 7.

    Дайринг, Г. Х. и Хуганир, Р. Л. Код рецептора AMPA синаптической пластичности. Нейрон 100 , 314–329 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Чжао, Дж. П. и Йошии, А. Гипервозбудимость местного коркового контура на мышах, моделирующих комплекс туберозного склероза. Мол. Мозг 12 , 6 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 9.

    Чанг, П. К., Вербич, Д. и МакКинни, Р. А. Рецепторы AMPA как мишени лекарств при неврологических заболеваниях - преимущества, предостережения и перспективы на будущее. Eur. J. Neurosci. 35 , 1908–1916 (2012).

    Артикул Google ученый

  • 10.

    Zanos, P. et al. Независящее от ингибирования NMDAR антидепрессивное действие метаболитов кетамина. Природа 533 , 481–486 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Кондей, М., Степницки, П. и Качор, А.А. Многоцелевой подход к открытию лекарств против шизофрении. Внутр.J. Mol. Sci. 19 , E3105 (2018).

    Артикул Google ученый

  • 12.

    Arstad, E. et al. Приближение к рецептору AMPA: синтез и оценка 2-ацетил-1- (4'-хлорфенил) -6-метокси-7- [ 11 C] метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина как потенциального ПЭТ-индикатор. Bioorg. Med. Chem. 14 , 4712–4717 (2006).

    CAS Статья Google ученый

  • 13.

    Gao, M., Kong, D., Clearfield, A. & Zheng, QH Синтез углерода-11 и фтора-18, меченных N -ацетил-1-арил-6,7-диметокси-1,2,3 , Производные 4-тетрагидроизохинолина как новые потенциальные лиганды рецептора ПЭТ-AMPA. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 , 2229–2233 (2006).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Ли, Х. Г., Милнер, П. Дж., Плачек, М. С., Бухвальд, С. Л. и Хукер, Дж.М. Практически мгновенное [ 11 C] -цианирование при комнатной температуре с использованием комплексов биарилфосфина Pd (0). J. Am. Chem. Soc. 137 , 648–651 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Oi, N. et al. Разработка новых ПЭТ-зондов для центральных рецепторов 2-амино-3- (3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил) пропионовой кислоты. J. Med. Chem. 58 , 8444–8462 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Yuan, G., Jones, GB, Vasdev, N. & Liang, SH Радиосинтез и предварительная ПЭТ оценка 18 F-меченного 2- (1- (3-фторфенил) -2-оксо-5- (пиримидин- 2-ил) -1,2-дигидропиридин-3-ил) бензонитрил для визуализации рецепторов AMPA. Bioorg. Med. Chem. Lett. 26 , 4857–4860 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 17.

    Takahata, K. et al. Исследование человека с помощью ПЭТ [ 11 C] HMS011, потенциального радиолиганда для рецепторов AMPA. EJNMMI Res. 7 , 63 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 18.

    Флеминг, Дж. Дж. И Инглэнд, П. М. Разработка полной фармакологии рецепторов AMPA: взгляд на подтип-селективные лиганды. Bioorg. Med. Chem. 18 , 1381–1387 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 19.

    Секигучи, М.и другие. Новый аллостерический усилитель рецепторов AMPA: 4- [2- (фенилсульфониламино) этилтио] -2,6-дифторфеноксиацетамид. J. Neurosci. 17 , 5760–5771 (1997).

    CAS Статья Google ученый

  • 20.

    Koga, K. et al. Разработка TASP0410457 (TASP457), нового производного дигидрохинолинона в качестве радиолиганда ПЭТ для центральных рецепторов гистамина H 3 . EJNMMI Res. 6 , 11 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 21.

    Chernet, E. et al. Использование LC / MS для оценки распределения индикаторов мозга в доклинических исследованиях занятости рецепторов in vivo: в качестве примеров рецепторы дофамина D 2 , серотонин 2A и NK-1. Life Sci. 78 , 340–346 (2005).

    CAS Статья Google ученый

  • 22.

    Тот, Э., Сершен, Х., Хашим, А., Визи, Э. С. и Лайта, А. Влияние никотина на внеклеточные уровни нейромедиаторов, оцениваемых с помощью микродиализа в различных областях мозга: роль глутаминовой кислоты. Neurochem. Res. 17 , 265–271 (1992).

    CAS Статья Google ученый

  • 23.

    Tossman, U., Segovia, J. & Ungerstedt, U. Внеклеточные уровни аминокислот в полосатом теле и бледном шаре крыс с поражением 6-гидроксидофамином, измеренные с помощью микродиализа. Acta Physiol. Сканд. 127 , 547–551 (1986).

    CAS Статья Google ученый

  • 24.

    Curras, M.C. & Dingledine, R. Селективность передатчиков аминокислот, действующих на рецепторы N -метил-d-аспартата и амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионата. Мол. Pharmacol. 41 , 520–526 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Штейн, Э., Кокс, Дж. А., Зеебург, П. Х. и Вердорн, Т. А. Комплексные фармакологические свойства подтипов рекомбинантных рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата. Мол. Pharmacol. 42 , 864–871 (1992).

    CAS Google ученый

  • 26.

    Innis, R. B. et al. Согласованная номенклатура для визуализации in vivo обратимо связывающихся радиолигандов. J. Cereb. Blood Flow Metab. 27 , 1533–1539 (2007).

    CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Logan, J. et al. Соотношения объемов распределения без забора крови из графического анализа данных ПЭТ. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16 , 834–840 (1996).

    CAS Статья Google ученый

  • 28.

    Citraro, R., Aiello, R., Franco, V., De Sarro, G. & Russo, E. Нацеливание на рецепторы α-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазолпропионата при эпилепсии. Мнение эксперта. Ther. Задачи 18 , 319–334 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Takemoto, K. et al. Оптическая инактивация синаптических рецепторов AMPA стирает память о страхе. Нат. Biotechnol. 35 , 38–47 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 30.

    Зиллес, К., Ку, М.С., Коллинг, Р., Спекманн, Э.J. Ионотропные рецепторы глутамата и ГАМК в эпилептической неокортикальной ткани человека: количественная авторадиография рецепторов in vitro. Неврология 94 , 1051–1061 (1999).

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Krauss, G. L. et al. Рандомизированное исследование III фазы 306: дополнительный перампанел при рефрактерных приступах с частичным началом. Неврология 78 , 1408–1415 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 32.

    Finnema, S.J. et al. Визуализация синаптической плотности в живом человеческом мозге. Sci. Пер. Med. 8 , 348ra396 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 33.

    Holmes, S. E. et al. Более низкая синаптическая плотность связана с серьезностью депрессии и сетевыми изменениями. Нат. Commun. 10 , 1529 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 34.

    Уорд, С. Е., Бакс, Б. Д. и Харрис, М. Проблемы и текущее состояние исследований положительных модуляторов рецепторов АМРА. Br. J. Pharmacol. 160 , 181–190 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 35.

    Tracy, T. E., Yan, J. J. & Chen, L. Острый нокдаун рецепторов AMPA выявляет транс-синаптический сигнал для пресинаптического созревания. EMBO J. 30 , 1577–1592 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 36.

    Hammers, A. et al. Трехмерный атлас максимальной вероятности человеческого мозга с особым упором на височную долю. Hum. Brain Mapp. 19 , 224–247 (2003).

    Артикул Google ученый

  • 37.

    Logan, J. et al. Графический анализ обратимого связывания радиолиганда на основе измерений время-активность применительно к [ N - 11 C -метил] - (-) - кокаин ПЭТ-исследованиям нечеловеческих субъектов. J. Cereb. Blood Flow Metab. 10 , 740–747 (1990).

    CAS Статья Google ученый

  • 38.

    Логан Дж. Графический анализ данных ПЭТ применительно к обратимым и необратимым индикаторам. Nucl. Med. Биол. 27 , 661–670 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • Никотиновые рецепторы в головном мозге: связь между молекулярной биологией и поведением

  • Acri JB, Grunberg NE, Morse DE.(1991): Влияние никотина на амплитуду акустического рефлекса испуга у крыс. Психофармакология 104 (2): 244–248

    CAS PubMed Google ученый

  • Acri JB, Morse DE, Popke EJ, Grunberg NE. (1994): Никотин усиливает сенсорное управление, измеряемое как подавление акустического рефлекса испуга у крыс. Психофармакология 114 (2): 369–374

    CAS Google ученый

  • Адлер Л.Е., Хоффер Л.Д., Уайзер А, Фридман Р.(1993): Нормализация слуховой физиологии курением сигарет у больных шизофренией. Am J Psychiatry 150 (12): 1856–1861

    CAS PubMed Google ученый

  • Адлер Л.Е., Олинси А., Уолдо М., Харрис Дж.О., Гриффит Дж., Стивенс К., Флак К., Нагарното Х., Бикфорд П., Леонард С., Фридман Р. (1998): Шизофрения, сенсорное управление и никотиновые рецепторы. Schizophr Bull 24 (2): 189–202

    CAS PubMed Google ученый

  • Adler LE, Pachtrnan E, Franks RD, Pecevich M, Waldo MC, Freedman R.(1982): нейрофизиологические доказательства дефекта нейронных механизмов, участвующих в сенсорном гейтинге при шизофрении. Биологическая психиатрия 17 (6): 639–654

    CAS PubMed Google ученый

  • Alkondon M, Альбукерке EX. (1993): Разнообразие никотиновых рецепторов ацетилхолина в нейронах гиппокампа крысы. I. Фармакологические и функциональные доказательства различных структурных подтипов. J Pharmacol Exp Ther 265 (3): 1455–1473

    CAS PubMed Google ученый

  • Allen RS, Cui C, Heinemann SF.(1998): Нацеленный нокаут гена из субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора бета3 нейронов. Soc Neurosci Abstr 24 : 1341

    Google ученый

  • Ананд Р., Конрой В. Г., Шопфер Р., Уайтинг П., Линдстрем Дж. (1991): нейрональные никотиновые рецепторы ацетилхолина, экспрессируемые в ооцитах Xenopus, имеют пентамерную четвертичную структуру. J Biol Chem 266 (17): 11192–11198

    CAS PubMed Google ученый

  • Бэннон А.В., Деккер М.В., Холладей М.В., Керзон П., Доннелли-Робертс Д., Путтфаркен П.С., Битнер Р.С., Диаз А., Дикенсон А.Х., Порсолт Р.Д., Уильямс М., Арнерик С.П.(1998): неопиоидная анальгетическая активность широкого спектра действия за счет селективной модуляции нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина. Наука 279 (5347): 77–81

    CAS PubMed Google ученый

  • Барух I, Хемсли Д. Р., Грей Дж. (1988): Дифференциальное поведение больных острой и хронической шизофренией в задаче латентного торможения. J Nerv Ment Dis 176 (10): 598–606

    CAS PubMed Google ученый

  • Бенуэлл МЭ, Бальфур Диджей.(1992): Влияние однократного и многократного приема никотина на дофамин прилежащего ядра и двигательную активность. Br J Pharmacol 105 (4): 849–856

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Битнер Р.С., Никкель А.Л., Керзон П., Арнерик СП, Бэннон А.В., Деккер М.В. (1998): Роль ядра raphe magnus в антиноцицепции, производимой ABT-594: Немедленные ранние генные ответы, возможно, связанные с нейронными никотиновыми рецепторами ацетилхолина на серотонинергических нейронах. J Neurosci 18 (14): 5426–5432

    CAS PubMed Google ученый

  • Borlongan CY, Shytle RD, Ross SD, Shimizu T, Preeman TB, Cahill DW, Sanberg PR. (1995): Никотин защищает от системных эксайтотоксических эффектов, вызванных каиновой кислотой. Exp Neurol 136 (2): 261–265

    CAS PubMed Google ученый

  • Breslau N.(1995): Психиатрическая коморбидность курения и никотиновой зависимости. Behav Genet 25 (2): 95–101

    CAS PubMed Google ученый

  • Brioni JD, O'Neill AB, Kim DJB, Decker MW. (1993): Агонисты никотиновых рецепторов проявляют анксиолитические эффекты в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Eur J Pharmacol 238 : 1–8

    CAS PubMed Google ученый

  • Браун ES, Раш А.Дж., МакИвен Б.С.(1999): Ремоделирование гиппокампа и повреждение кортикостероидами: последствия для расстройств настроения. Нейропсихофармакология 21 (4): 474–484

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Берлинг ТА, Зифф ДК. (1988): Табакокурение: сравнение пациентов, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками. Поведение наркомана 13 : 185–190

    CAS PubMed Google ученый

  • Каин С.Б., Гейер М.А., Свердлов Н.П.(1991): Введение карбахола в зубчатую извилину нарушает сенсомоторную синхронизацию испуга у крысы. Психофармакология 105 (3): 347–354

    CAS PubMed Google ученый

  • Цао В., Буркхолдер Т., Уилкинс Л., Коллинз А.С. (1993): генетическое сравнение поведенческих воздействий этанола и никотина в зеркальной камере. Pharmacol Biochem Behav 45 (4): 803–809

    CAS PubMed Google ученый

  • Cartier GE, Yoshikami D, Gray WR, Luo S, Olivera BM, McIntosh JM.(1996): новый альфа-конотоксин, нацеленный на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы альфа3бета2. J Biol Chem 271 (13): 7522–7528

    CAS PubMed Google ученый

  • Clarke PB, Fibiger HC. (1987): Очевидное отсутствие у крыс обусловленного никотином обусловленного предпочтения места. Психофармакология 92 (1): 84–88

    CAS PubMed Google ученый

  • Кларк ПБ, Фу ДС, Якубович А, Фибигер ХК.(1988): данные о том, что мезолимбическая дофаминергическая активация лежит в основе действия никотина, стимулирующего двигательную активность, у крыс. J Pharmacol Exp Ther 246 (2): 701–708

    CAS Google ученый

  • Кларк PBS, Кумар Р. (1983): Характеристика опорно-двигательный аппарат стимулирующего действия никотина в толерантных крысах. Br J Pharmacol 80 : 587–594

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Кларк PBS, Перт А.(1985): Авторадиографические доказательства никотиновых рецепторов в нигростриатных и мезолимбических дофаминергических нейронах. Brain Res 348 : 355–358

    CAS PubMed Google ученый

  • Cooper E, Couturier S, Ballivet M. (1991): пентамерная структура и стехиометрия субъединиц нейронного никотинового рецептора ацетилхолина. Nature 350 : 235–238

    CAS PubMed Google ученый

  • Корригалл, Вашингтон, Франклин К.М.(1989): Никотин поддерживает устойчивое самоуправление у крыс в условиях ограниченного доступа. Психофармакология 99 : 473–478

    CAS PubMed Google ученый

  • Корригалл, Вашингтон, Франклин КБ, Коэн К.М., Кларк ПБ. (1992): Мезолимбическая дофаминергическая система участвует в усиливающих эффектах никотина. Психофармакология 107 (23–3): 285–289

    CAS Google ученый

  • Косталл Б., Келли М.Э., Нейлор Р.Дж., Онави Э.С.(1989): действие никотина и кокаина на мышиной модели беспокойства. Pharmacol Biochem Behav 33 : 197–203

    CAS PubMed Google ученый

  • Cox BM, Goldstein A, Nelson WT. (1984): Самовведение никотина у крыс. Br J Pharmacol 83 (1): 49–55

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Damaj MI, Martin BR.(1993): Агонисты и антагонисты кальция дигидропиридинового типа: влияние на никотин-индуцированную антиноцицепцию и гипомоторность. Управление по наркотикам и алкоголю 32 (1): 73–79

    CAS PubMed Google ученый

  • Decker MW, Brioni ID, Bannon AW, Arneric SP. (1995): Разнообразие нейронных никотиновых рецепторов ацетилхолина: уроки поведения и значение для терапии ЦНС. Life Sci 56 (8): 545–570

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Della Casa V, Hofer I, Feldon J.(1999a): Скрытое торможение у курильщиков по сравнению с некурящими: Взаимодействие с количеством или интенсивностью предэкспозиции? Pharmacol Biochem Behav 62 (2): 353–359

    CAS PubMed Google ученый

  • Della Casa V, Hofer I, Weiner I, Feldon J. (1999b): Влияние статуса курения и шизотипии на латентное торможение. J Psychopharmacol 13 (1): 45–57

    CAS PubMed Google ученый

  • Динли-Миллер К., Патрик Дж.(1992): генные транскрипты субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора, бета4, распределены во многих областях центральной нервной системы крыс. Mol Brain Res 16 (3–4): 339–344

    CAS PubMed Google ученый

  • Доннелли-Робертс Д.Л., Путфаркен П.С., Кунцвейлер Т.А., Бриггс, Калифорния, Андерсон Д.Д., Кэмпбелл Дж. Э., Пиаттони-Каплан М., Маккенна Д. Г., Васикак Дж. Т., Холладей М. В., Уильямс М., Арнерик СП. (1998): ABT-594 [(R) -5- (2-азетидинилметокси) -2-хлорпиридин]: новый эффективный орально анальгетик, действующий через нейронные никотиновые рецепторы ацетилхолина.I. Характеристика in vitro. J Pharmacol Exp Ther 285 (2): 777–786

    CAS PubMed Google ученый

  • Dunnett SB, Martel FL. (1990): Проактивные эффекты вмешательства на кратковременную память у крыс. I. Основные параметры и эффекты препарата. Behav Neurosci 104 (5): 655–665

    CAS PubMed Google ученый

  • Elgoyhen AB, Johnson DS, Boulter J, Vetter DE, Heinemann S.(1994): Альфа 9: рецептор ацетилхолина с новыми фармакологическими свойствами, экспрессируемый в волосковых клетках улитки крысы. Ячейка 79 : 705–715

    CAS PubMed Google ученый

  • Элмс Д., Джаррард Л., Сварт П. (1975): Беспомощность у крыс с гиппокампэктомией: персеверация ответа? Physiol Psychol 3 (1): 51–55

    Google ученый

  • Эппинг-Джордан М.П., ​​Уоткинс С.С., Кооб Г.Ф., Марку А.(1998): Резкое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Nature 393 : 76–79

    CAS Google ученый

  • Эверит Б.Дж., Роббинс Т.В. (1997): Центральные холинергические системы и познание. Annu Rev Psychol 48 : 649–684

    CAS PubMed Google ученый

  • Faiman CP, de Erausquin GA, Baratti CM.(1991): Усиление удерживания, вызванное вазопрессином у мышей, может быть опосредовано активацией центральных никотиновых холинергических механизмов. Behav Neural Biol 56 : 183–199

    CAS PubMed Google ученый

  • Фелдон Дж., Вайнер И. (1992): От модели дефицита внимания на животных к новому пониманию патофизиологии шизофрении. J Psychiatry Res 26 (4): 345–366

    CAS Google ученый

  • File SE, Kenny PJ, Ouagazzal AM.(1998): Бимодальная модуляция тревоги никотином в тесте социального взаимодействия: роль спинного гиппокампа. Behav Neurosci 112 (6): 1423–1429

    CAS PubMed Google ученый

  • Флорес С.М., Роджерс С.В., Пабреза Л.А., Вольф Б.Б., Келлар К.Дж. (1992): Подтип никотинового холинергического рецептора в головном мозге крысы состоит из альфа4-субъединицы и бета2-субъединицы и активируется хроническим лечением никотином. Mol Pharmacol 41 (1): 31–37

    CAS Google ученый

  • Фридман Р., Кун Х, Майлс-Уорсли М., Орр-Уртрегер А., Олинси А., Дэвис А., Полимеропулос М., Холик Дж., Хопкинс Дж., Хофф М., Розенталь Дж., Уолдо М.С., Реймхерр Ф., Вендер П., Yaw J, Young DA, Breese CR, Adams C, Patterson D, Adler LE, Kruglyak L, Leonard S, Byerley W. (1997): Связь нейрофизиологического дефицита при шизофрении с локусом хромосомы 15. Proc Natl Acad Sci USA 94 (2): 587–592

    CAS Google ученый

  • Freedman R, Hall M, Adler EE, Леонард С. (1995): Доказательства в посмертной мозговой ткани уменьшенного количества никотиновых рецепторов в гиппокампе при шизофрении. Биологическая психиатрия 38 (1): 22–33

    CAS PubMed Google ученый

  • Fu Y, Matta SG, James TJ, Sharp BM.(1998): Вызванное никотином высвобождение норэпинефрина в миндалине и гиппокампе крысы опосредуется никотиновыми холинергическими рецепторами ствола мозга. J Pharmacol Exp Ther 284 (3): 1188–1196

    CAS PubMed Google ученый

  • Galzi J-L, Revah F, Bessis A, Changeux J-P. (1991): Функциональная архитектура никотинового рецептора ацетилхолина: от электрического органа к мозгу. Annu Rev Pharmacol 31 : 37–72

    CAS Google ученый

  • Гулд Т.Дж., Венер Дж.М.(1999): Никотин усиливает контекстуальную обусловленность страха. Behav Brain Res 102 (1–2): 31–39

    CAS PubMed Google ученый

  • Грейди С., Маркс М.Дж., Воннакотт С., Коллинз А.С. (1992): Характеристика опосредованного никотиновым рецептором высвобождения [3H] дофамина из синаптосом, полученных из полосатого тела мыши. J Neurochem 59 (3): 848–856

    CAS Google ученый

  • Серый JA.(1988): Поведенческий и нейросистемный анализ действия анксиолитических препаратов. Pharmacol Biochem Behav 29 (4): 767–769

    CAS PubMed Google ученый

  • Серый JA. (1998): Интеграция шизофрении. Schizophr Bull 24 (2): 249–266

    CAS PubMed Google ученый

  • Gray R, Rajan AS, Radcliffe KA, Yakehiro M, Dani JA.(1996): Синаптическая передача в гиппокампе усилена низкими концентрациями никотина. Nature 383 : 713–716

    CAS PubMed Google ученый

  • Хеннингфилд Дж. Э., Миясато К., Ясински ДР. (1983): Курильщики сигарет сами вводят никотин внутривенно. Pharmacol Biochem Behav 19 : 887–890

    CAS PubMed Google ученый

  • Hentall ID, Gollapudi L.(1995): Межкелюстное ядро ​​регулирует влияние никотина на активность свободного поля. Нейроотчет 6 (18): 2469–2472

    CAS PubMed Google ученый

  • Hildebrand BE, Nomikos GG, Bondjers C, Nisell M, Svensson TH. (1997): Поведенческие проявления синдрома никотиновой абстиненции у крыс: периферические и центральные механизмы. Психофармакология 129 (4): 348–356

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Hildebrand BE, Nomikos GG, Hertel P, Schilstrom B, Svensson TH.(1998): снижение выработки дофамина в прилежащем ядре, но не в медиальной префронтальной коре у крыс с синдромом отмены никотина, вызванным мекамиламином. Brain Res 779 (1–2): 214–225

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Hill JA Jr, Zoli M, Bourgeois J-P, Changeux J-P. (1993): Иммуноцитохимическая локализация нейронального никотинового рецептора: субъединица β2. J Neurosci 13 (4): 1551–1568

    CAS PubMed Google ученый

  • Хоргер Б.А., Джайлс М.К., Шенк С. (1992): Предварительное воздействие амфетамина и никотина предрасполагает крыс к самостоятельному введению малых доз кокаина. Психофармакология 107 (2–3): 271–276

    CAS PubMed Google ученый

  • Hughes JR, Higgins ST, Bickel WK.(1994): Никотиновая абстиненция по сравнению с другими синдромами отмены наркотиков: сходства и различия. Наркомания 89 (11): 1461–1470

    CAS PubMed Google ученый

  • Хьюстон-Лайонс Д, Саркар М, Корнецкий С. (1993): Никотин и награда за стимуляцию мозга: взаимодействие с морфином, амфетамином и пимозидом. Pharmacol Biochem Behav 46 (2): 453–457

    CAS PubMed Google ученый

  • Джеймс Дж. Р., Нордберг А.(1995): Генетические и экологические аспекты роли никотиновых рецепторов в нейродегенеративных расстройствах: Акцент на болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Behav Genet 25 (2): 149–159

    CAS Google ученый

  • Joseph MH, Peters SL, Gray JA. (1993): Никотин блокирует латентное торможение у крыс: данные о решающей роли повышенной функциональной активности дофамина в мезолимбической системе при кондиционировании, а не до воздействия. Психофармакология 110 (2): 187–192

    CAS PubMed Google ученый

  • Jurna I, Krauss P, Baldauf J. (1993): Снижение никотином связанной с болью ноцицептивной активности в таламусе и спинном мозге крыс. Clin Investigation 72 (1): 65–73

    PubMed Google ученый

  • Катол Р.Г., Джекл Р.С., Лопес Дж.Ф., Меллер WH.(1989): Патофизиология аномалий оси HPA у пациентов с большой депрессией: обновление. Am J Psychiatry 146 (3): 311–317

    CAS PubMed Google ученый

  • Келси Дж., Бейкер М. (1983): Поражения вентромедиальной перегородки у крыс снижают влияние неизбежного шока на способность к побегу и обезболивание. Behav Neurosci 97 (6): 945–961

    CAS PubMed Google ученый

  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckman A, Steffen C, Zheng YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ.(1999): Экспрессия фактора транскрипции Delta FosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Nature 401 : 272–276

    CAS PubMed Google ученый

  • Кооб Г.Ф. (1992): Наркотики злоупотребления: анатомия, фармакология и функция путей вознаграждения. Trends Pharmacol Sci 13 (5): 177–184

    CAS Google ученый

  • Лоуренс А.Д., Саакян Б.Дж.(1998): Когнитивная психофармакология болезни Альцгеймера: фокус на холинергических системах. Neurochem Res 23 (5): 787–794

    CAS PubMed Google ученый

  • Le Novère N, Changeux J-P. (1995): Молекулярная эволюция никотинового рецептора ацетилхолина: пример мультигенного семейства в возбудимых клетках. J Mol Evol 40 : 155–172

    PubMed Google ученый

  • Le Novère N, Zoli M, Changeux J-P.(1996): мРНК альфа 6 субъединицы нейронального никотинового рецептора избирательно концентрируется в катехоламинергических ядрах мозга крысы. Eur J Neurosci 8 : 2428–2439

    PubMed Google ученый

  • Le Novère N, Zoli M, Léna C, Ferrari R, Picciotto MR, Changeux JP. (1999): Вовлечение субъединицы альфа-6 никотинового рецептора в вызванную никотином локомоцию, продемонстрированную in vivo инфузией антисмыслового олигонуклеотида. Нейроотчет 10 (12): 2497–2501

    PubMed Google ученый

  • Лена CJ, Changeux IP, Mulle C. (1993): Доказательства наличия «претерминальных» никотиновых рецепторов на ГАМКергических аксонах в межпединкулярном ядре крысы. J Neurosci 13 (6): 2680–2688

    PubMed Google ученый

  • Léna C, de Kerchove D'Exaerde A, Cordero-Erausquin M, Le Novère N, Arroyo-Jimenez M, Changeux J-P.(1999): Разнообразие и распределение никотиновых рецепторов ацетилхолина в нейронах голубого пятна. Proc Natl Acad Sci USA 96 (21): 12126–12131

    PubMed Google ученый

  • Левин ЕД. (1992): Никотиновые системы и когнитивные функции. Психофармакология 108 (4): 417–431

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Левин Э.Д., Саймон ББ.(1998): Никотиновый ацетилхолин участвует в когнитивных функциях животных. Психофармакология 138 (3–4): 217–230

    CAS PubMed Google ученый

  • Listerud M, Brussaard AB, Devay P, Colman DR, роль LW. (1991): Функциональный вклад нейрональных субъединиц AChR, выявленный антисмысловыми олигонуклеотидами. Наука 254 : 1518–1521

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Лу И, Грейди С., Маркс М.Дж., Пиччиотто М., Ченжакс Дж. П., Коллинз А.С.(1998): Фармакологическая характеристика стимулированного никотиновым рецептором высвобождения ГАМК из синаптосом мозга мыши. J Pharmacol Exp Ther 287 (2): 648–657

    CAS PubMed Google ученый

  • Luetje CW, Патрик Дж. (1991): Как альфа-, так и бета-субъединицы вносят вклад в агонистическую чувствительность нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. J Neurosci 11 (3): 837–845

    CAS PubMed Google ученый

  • Лунц-Лейбман В., Бикфорд П.К., Фридман Р.(1992): Холинергическое стробирование ответа на слуховые стимулы в гиппокампе крысы. Brain Res 587 (1): 130–136

    CAS Google ученый

  • MacDermott AB, Role LW, Siegelbaum SA. (1999): Пресинаптические ионотропные рецепторы и контроль высвобождения медиатора. Annu Rev Neurosci 22 : 443–485

    CAS PubMed Google ученый

  • Малин Д.Х., Лейк-Дж. Р., Ньюлин-Маултсби П., Робертс Л.К., Ланье Дж. Г., Картер В.А., Каннингем Дж. С., Уилсон ОБ.(1992): Модель синдрома никотиновой абстиненции на грызунах. Pharmacol Biochem Behav 43 (3): 779–784

    CAS PubMed Google ученый

  • Марин П., Маус М., Десагер С., Гловински Дж., Премонт Дж. (1994): Никотин защищает культивируемые нейроны полосатого тела от нейротоксичности, опосредованной рецептором N-метил-D-аспартата. Нейроотчет 5 (15): 1977–1980

    CAS PubMed Google ученый

  • Маркс М., Кэмпбелл С., Ромм Э., Коллинз А.(1991): Генотип влияет на развитие толерантности к никотину у мышей. J Pharmacol Exp Ther 259 (1): 392–402

    CAS PubMed Google ученый

  • Маркс MJ, Stitzel JA, Collins AC. (1989): Генетическое влияние на никотиновый ответ. Pharmacol Biochem Behav 33 : 667–678

    CAS PubMed Google ученый

  • Маркс MJ, Whiteaker P, Calcaterra J, Stitzel JA, Bullock AE, Grady SR, Picciotto MR, Changeux JP, Collins AC.(1999): Для двух фармакологически различных компонентов оттока рубидия, опосредованного никотиновыми рецепторами, в мозг мыши требуется субъединица бета 2. J Pharmacol Exp Therap 289 (2): 1090–1103

    CAS Google ученый

  • Маршалл DL, Редферн PH, Воннакотт С. (1997): Пресинаптическая никотиновая модуляция высвобождения дофамина в трех восходящих путях, изученных с помощью микродиализа in vivo: Сравнение наивных и хронически леченных никотином крыс. J Neurochem 68 (4): 1511–1519

    CAS PubMed Google ученый

  • Marubio L, дель Мар Арройо-Хименес M, Cordero-Erausquin M, Léna C, Le Novère N, de Kerchove d'Exaerde A, Huchet M, Damaj MI, Changeux J-P. (1999): снижение антиноцицепции у мышей, лишенных нейрональных субъединиц никотиновых рецепторов. Nature 398 : 805–810

    CAS PubMed Google ученый

  • McEwen BS, Sapolsky RM.(1995): Стресс и когнитивные функции. Curr Opin Neurobiol 5 (2): 205–216

    CAS Google ученый

  • Макгоу Дж. Л., Кэхилл Л. (1997): Взаимодействие нейромодуляторных систем в модулировании памяти. Behav Brain Res 83 (1–2): 31–38

    CAS PubMed Google ученый

  • McGaugh JL, Cahill L, Roozendaal B.(1996): Участие миндалевидного тела в хранении памяти: взаимодействие с другими системами мозга. Proc Natl Acad Sci USA 93 (24): 13508–13514

    CAS Google ученый

  • Макги Д.С., Хит М.Дж., Крелбер С., Девай П., роль LW. (1995): Никотиновое усиление быстрой возбуждающей синаптической передачи в ЦНС с помощью пресинаптических рецепторов. Наука 269 (5231): 1692–1696

    CAS PubMed Google ученый

  • McGehee DS, роль LW.(1996): Пресинаптические ионотропные рецепторы. Curr Opin Neurobiol 6 (3): 342–349

    CAS PubMed Google ученый

  • Menard J, Treit D. (1996): Боковые и медиальные поражения перегородки снижают тревожность в тестах «крестообразный лабиринт» и «закапывание зонда». Physiol Behav 60 (3): 845–853

    CAS PubMed Google ученый

  • Мерло Пич Э, Паглиуси С.Р., Тессари М., Талабот-Айер Д., Хофт ван Хуйсдуйнен Р., Кьямулера С.(1997): Общие нервные субстраты для вызывающих привыкание свойств никотина и кокаина. Наука 275 : 83–86

    Google ученый

  • Mifsud J-C, Hernandez L, Hoebel BG. (1989): Никотин, введенный в прилежащее ядро, увеличивает синаптический дофамин, как измерено микродиализом in vivo. Brain Res 478 : 365–367

    CAS PubMed Google ученый

  • Museo E, Wise RA.(1990): Микроинъекции агониста никотина в концевые поля дофамина: влияние на локомоцию. Pharmacol Biochem Behav 37 (1): 113–116

    CAS PubMed Google ученый

  • Museo E, Wise RA. (1994): отдавайте предпочтение кондиционированию с помощью инъекций цитизина в вентральную оболочку. Life Sci 55 (15): 1179–1186

    CAS PubMed Google ученый

  • Museo E, Wise RA.(1995): Цитизин-индуцированная поведенческая активация: определение нейроанатомического локуса действия. Brain Res 607 (2): 257–263

    Google ученый

  • Nisell M, Nomikos GG, Svensson TH. (1994): Введение никотина в вентральную сегментарную область или прилежащее ядро ​​крысы по-разному влияет на высвобождение дофамина в прилежащей области. Pharmacol Toxicol 75 (6): 348–352

    CAS PubMed Google ученый

  • Nisell M, Nomikos GG, Svensson TH.(1995): Никотиновая зависимость, дофаминовая система среднего мозга и психические расстройства. Pharmacol Toxicol 16 (3): 157–162

    Google ученый

  • Нордберг А. (1994): Никотиновые рецепторы человека - их роль в старении и деменции. Neurochem Intl 25 (1): 93–97

    CAS Google ученый

  • Най Х. Э., Нестлер Э. Дж. (1996): Индукция хронических Fos-связанных антигенов в головном мозге крыс путем хронического введения морфина. Mol Pharmacol 49 (4): 636–645

    CAS PubMed Google ученый

  • Орр-Уртрегер А, Голднер Ф.М., Саэки М., Лоренцо И., Гольберг Л., Де Биази М., Дани Дж. А., Патрик Дж. В., Боде А.Л. (1997): У мышей с дефицитом нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 отсутствуют сайты связывания альфа-бунгаротоксина и быстрые никотиновые токи в гиппокампе. J Neurosci 17 (23): 9165–9171

    CAS Google ученый

  • Уагаззал А.М., Кенни П.Дж., файл SE.(1999): Модуляция поведения в испытаниях 1 и 2 в тесте тревоги приподнятого крестообразного лабиринта после системного введения никотина и введения никотина в гиппокамп. Психофармакология 144 (1): 54–60

    CAS PubMed Google ученый

  • Overstreet DH. (1993): Крысы чувствительной линии Флиндерс: генетическая модель депрессии на животных. Neurosci Biobehav Rev 17 (1): 51–68

    CAS PubMed Google ученый

  • Поли JR, Коллинз AC.(1993): авторадиографический анализ изменений никотиновых холинергических рецепторов после одной недели приема кортикостерона. Нейроэндокринология 57 : 262–271

    CAS PubMed Google ученый

  • Пэйлор Р., Нгуен М., Кроули Дж. Н., Патрик Дж., Боде А., Орр-Уртрегер А. (1998): Субъединицы никотинового рецептора альфа-7 не являются необходимыми для гиппокампа-зависимого обучения или сенсомоторного стробирования - поведенческой характеристики мышей с дефицитом ACR7. Обучение и память 5 (4–5): 302–316

    CAS Google ученый

  • Picciotto MR, Zoli M, Léna C, Bessis A, Lallemand Y, Le Novère N, Vincent P, Merlo Pich E, Brulet P, Changeux J-P. (1995): Аномальное обучение избеганию у мышей, лишенных функционального высокоаффинного никотинового рецептора в головном мозге. Nature 374 : 65–67

    CAS PubMed Google ученый

  • Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R, Léna C, Marubio LM, Merlo Pich E, Fuxe K, Changeux JP.(1998): рецепторы ацетилхолина, содержащие субъединицу бета-2, участвуют в усиливающих свойствах никотина. Nature 391 : 173–177

    CAS PubMed Google ученый

  • Picciotto MR, Zoli M, Zachariou V, Changeux J-P. (1997): Вклад никотиновых рецепторов ацетилхолина, содержащих субъединицу β2, в поведенческие эффекты никотина. Biochem Soc Trans 25 : 824–829

    CAS PubMed Google ученый

  • Пидопличко В.И., Дебиаси М., Уильямс Дж. Т., Дани Дж. А.(1997): Никотин активирует и снижает чувствительность дофаминовых нейронов среднего мозга. Природа 396 : 401–404

    Google ученый

  • Рамирес-Латорре Дж, Ю ЧР, Ку X, Перин Ф, Карлин А, Роль Л. (1996): Функциональный вклад субъединицы альфа5 в нейрональные каналы рецепторов ацетилхолина. Nature 380 : 347–351

    CAS PubMed Google ученый

  • Расмуссен К., Чачура Дж. Ф.(1995): Никотиновая абстиненция приводит к увеличению скорости возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Нейроотчет 7 (1): 329–332

    CAS PubMed Google ученый

  • Rathouz MM, Berg DK. (1994): Ацетилхолиновые рецепторы синаптического типа повышают уровень внутриклеточного кальция в нейронах за счет двух механизмов. J Neurosci 14 (11, часть 2): 6935–6945

    CAS PubMed Google ученый

  • Риеккинен П. Младший, Риеккинен М., Сирвио Дж.(1993): Холинергические препараты регулируют способность пассивного избегания через миндалину. J Pharmacol Exp Ther 267 (3): 1484–1492

    CAS PubMed Google ученый

  • Риснер М.Л., Голдберг С.Р. (1983): Сравнение самостоятельного введения никотина и кокаина собаке: режимы внутривенного вливания наркотиков с фиксированным и прогрессивным соотношением. J Pharmacol Exp Ther 224 (2): 319–326

    CAS PubMed Google ученый

  • Робертс Р.Г., Стивенсон Дж.Э., Вестерман Р.А., Пеннефазер Дж.(1995): Никотиновые рецепторы ацетилхолина на капсаицин-чувствительных нервах. Нейроотчет 6 (11): 1578–1582

    CAS PubMed Google ученый

  • Рочфорд Дж., Сен А.П., Квирион Р. (1996): Эффект никотина и агонистов никотиновых рецепторов на скрытое ингибирование у крыс. J Pharmacol Exp Ther 227 (3): 1267–1275

    Google ученый

  • Роль LW.(1992): Разнообразие первичной структуры и функции нейрональных каналов никотиновых рецепторов ацетилхолина. Curr Opin Neurobiol 2 (3): 254–262

    CAS PubMed Google ученый

  • Роллинз Ю., Стивенс К., Харрис К., Холл М., Роуз Дж., Леонард С. (1993): Снижение слухового прохода после интрацеребровентрикулярного применения лигандов сайта связывания альфа-бунгаротоксина и антисмысловых олигонуклеотидов альфа-7. Soc Neurosci Abstr 19 : 837

    Google ученый

  • Роуэлл П.П. (1995): Наномолярные концентрации никотина увеличивают высвобождение [3H] дофамина из синаптосом полосатого тела крысы. Neurosci Lett 189 (3): 171–175

    CAS PubMed Google ученый

  • Rush AJ, Giles DE, Schlesser MA, Orsulak PJ, Parker CR Jr, Weissenburger M, Crowley GT, Khatami M, Vasavada N.(1996): Тест на подавление дексаметазона у пациентов с расстройствами настроения. J Clin Psychiatry 57 (10): 470–484

    CAS PubMed Google ученый

  • Salin-Pascual RJ, de la Fuente JR, Galicia-Polo L, Drucker-Colin R. (1995): Влияние трансдермального никотина на настроение и сон у некурящих пациентов с тяжелой депрессией. Психофармакология 121 (4): 476–479

    CAS PubMed Google ученый

  • Салин-Паскуаль Р.Дж., Росас М., Хименес Генчи А, Ривера Меза Б.Л., Дельгадо Парра В.(1996): Антидепрессивный эффект трансдермальных никотиновых пластырей у некурящих пациентов с большой депрессией. J Clin Psychiatry 57 (9): 387–389

    CAS Google ученый

  • Сарджент ПБ. (1993): Разнообразие нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина. Annu Rev Neurosci 16 : 403–443

    CAS PubMed Google ученый

  • Schilstrom B, Nomikos GG, Nisell M, Hertel P, Svensson TH.(1998a): антагонизм к рецепторам N-метил-D-аспартата в вентральной тегментальной области снижает системное никотин-индуцированное высвобождение дофамина в прилежащем ядре. Неврология 82 (3): 781–789

    CAS PubMed Google ученый

  • Schilstrom B, Svensson HM, Svensson TH, Nomikos GG. (1998b): Никотин и пища, вызванная высвобождением дофамина в прилежащем ядре крысы: Предполагаемая роль никотиновых рецепторов альфа7 в вентральной области покрышки. Неврология 85 (4): 1005–1009

    CAS PubMed Google ученый

  • Сегела П., Вадиче Дж., Динели-Миллер К., Дэни Дж. А., Патрик Дж. В.. (1993): Молекулярное клонирование, функциональные свойства и распределение альфа-7 в мозге крысы - никотинового катионного канала, очень проницаемого для кальция. J Neurosci 13 (2): 596–604

    CAS PubMed Google ученый

  • Семба Дж, Матаки С., Ямада С., Нанкай М., Тору М.(1998): Антидепрессантоподобные эффекты хронического никотина на парадигму выученной беспомощности у крыс. Биологическая психиатрия 43 (5): 389–391

    CAS Google ученый

  • Шиппенберг Т.С., Хайдбредер С., Лефевур А. (1996): Сенсибилизация к условным положительным эффектам морфина: фармакология и временные характеристики. Eur J Pharmacol 299 (1–3): 33–39

    CAS PubMed Google ученый

  • Шоаиб М., Столерман И.П., Кумар Р.(1994): Никотин-индуцированные предпочтения места после предшествующего воздействия никотина на крыс. Психофармакология 113 (3–4): 445–452

    CAS PubMed Google ученый

  • Смит Б.Р., Хоран Дж. Т., Гаскин С., Амит З. (1999): Воздействие никотина улучшает усвоение этанола лабораторными крысами в парадигме ограниченного доступа. Психофармакология 142 (4): 408–412

    CAS PubMed Google ученый

  • Стивенс К.Э., Фридман Р., Коллинз А.С., Холл М., Леонард С., Маркс М.Дж., Роуз Г.М.(1996): Генетическая корреляция ингибирующего стробирования слуховой вызванной реакции гиппокампа и связывающих альфа-бунгаротоксин никотиновых холинергических рецепторов у инбредных линий мышей. Нейропсихофармакология 15 (2): 152–162

    CAS Google ученый

  • Стивенс К.Э., Кем В.Р., Махнир В.М., Фридман Р. (1998): Селективные агонисты альфа7-никотина нормализуют ингибирование слуховой реакции у мышей DBA. Психофармакология 136 (4): 320–327

    CAS PubMed Google ученый

  • Стивенс К.Е., Wear KD.(1997): нормализующие эффекты никотина и нового агониста никотина на слуховые проходы гиппокампа на двух моделях животных. Pharmacol Biochem Behav 57 (4): 869–874

    CAS Google ученый

  • Сух Х.В., Сон Д.К., Чой С.Р., Чунг К.М., Ким Й. (1996): Никотин усиливает антиноцицепцию, вызванную морфином и бета-эндорфином, на супраспинальном уровне у мышей. Нейропептиды 30 (5): 479–484

    CAS PubMed Google ученый

  • Саммерс К.Л., Джакобини Э.(1995): Влияние местного и многократного системного введения (-) никотина на внеклеточные уровни ацетилхолина, норэпинефрина, дофамина и серотонина в коре головного мозга крыс. Neurochem Res 20 (6): 753–759

    CAS PubMed Google ученый

  • Suzuki T, Ise Y, Tsuda M, Maeda J, Misawa M. (1996): Отвращение к отмене никотина, вызванное мекамиламином, у крыс. Eur J Pharmacol 314 (3): 281–284

    CAS PubMed Google ученый

  • Swerdlow N, Caine S, Braff D, Geyer M.(1992): Нервные субстраты сенсомоторного стробирования рефлекса испуга: обзор недавних открытий и их значения. J Psychopharmacol 6 (2): 176–190

    CAS PubMed Google ученый

  • Thornton JC, Dawe S, Lee C, Capstick C, Corr PJ, Cotter P, Frangou S, Gray NS, Russell MA, Gray JA. (1996): Влияние никотина и амфетамина на латентное торможение у людей. Психофармакология 127 (2): 164–173

    CAS Google ученый

  • Tizabi Y, Overstreet DH, Rezvani AH, Louis VA, Clark E Jr, Janowsky DS, Kling MA.(1999): Антидепрессивные эффекты никотина на животной модели депрессии. Психофармакология 142 (2): 193–199

    CAS PubMed Google ученый

  • Traynor JR. (1998): Эпибатидин и боль. Br J Anaesth 81 (1): 69–76

    CAS PubMed Google ученый

  • Treit D, Menard J. (1997): Диссоциация анксиолитических эффектов поражений перегородки, гиппокампа и миндалины. Behav Neurosci 111 (3): 653–658

    CAS PubMed Google ученый

  • Tripathi HL, Mattin BR, Aceto MD. (1982): Никотин-индуцированная антиноцицепция у крыс и мышей: корреляция с уровнями никотина в мозге. J Pharm Exp Therap 221 (1): 91–96

    CAS Google ученый

  • Министерство здравоохранения и социальных служб США.(1988): Последствия курения для здоровья: никотиновая зависимость. Отчет главного хирурга. Вашингтон, округ Колумбия, Типография правительства США

  • Vale A, Green S. (1996): Эффекты хлордиазепоксида, никотина и d-амфетамина в модели тревожного возбуждения на крысах. Behav Pharmacol 7 (2): 138–143

    CAS PubMed Google ученый

  • van Duijn CM, Hofman A.(1991): Связь между потреблением никотина и болезнью Альцгеймера. BMJ 302 (6791): 1491–1494

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Веттер Д.Е., Либеррман М.С., Манн Дж., Барханин Дж., Боултер Дж., Браун М.С., Саффиот-Колман Дж., Хайнеманн С.Ф., Элгойхен А.Б. (1999): Роль субъединиц альфа9 никотинового рецептора ACh в развитии и функции кохлеарной эфферентной иннервации. Нейрон 23 (1): 93–103

    CAS PubMed Google ученый

  • Веттер Д.Е., Стицель Дж. А., Манн Дж., Элгойхен А.Б., Саффиоте Дж., Бархарун Дж., Коллинз А.С., Хайнеманн С.Ф.(1997): измененная иннервация эфферентных волокон улитки и акустический испуганный рефлекс у мышей с нокаутом альфа9-субъединицы nAChR. Soc Neurosci Abstr 23 (1-2): 732

    Google ученый

  • Vidal C, Changeux JP. (1993): Никотиновая и мускариновая модуляция возбуждающей синаптической передачи в префронтальной коре головного мозга крысы in vitro. Неврология 56 (1): 23–32

    CAS PubMed Google ученый

  • Wada E, Wada K, Boulter J, Deneris E, Heinemann S, Patrick J, Swanson LW.(1989): Распределение мРНК нейрональных никотиновых субъединиц Alpha2, Alpha3, Alpha4 и Beta2 в центральной нервной системе: гистохимическое исследование гибридизации на крысах. J Comp Neurol 284 : 314–335

    CAS Google ученый

  • Вайнер И. (1990): Нейронные субстраты скрытого торможения: модель переключения. Psychol Bull 108 (3): 442–461

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Вайнер И., Фелдон Дж.(1997): Модель переключения скрытого торможения: обновление нервных субстратов. Behav Brain Res 88 (1): 11–25

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Wewers ME, Dhatt RK, Snively TA, Tejwani GA. (1999): Влияние хронического введения никотина на антиноцицепцию, связывание опиоидных рецепторов и уровни мет-энкельфалина у крыс. Brain Res 822 (1–2): 107–113

    CAS PubMed Google ученый

  • Уайтакер П., Маркс М.Дж., Маклнтош Д.М., Пиччиотто М.Р., Ченжакс Дж.П., Коллинз А.С.(1998): Расположение и состав α-конотоксина MII (α-Ctx MII), связывающего никотиновые рецепторы в мозге мыши. Soc Neurosci Abstr 24 : 836

    Google ученый

  • Воннакотт С, Драсдо А, Сандерсон Э, Роуэлл П. (1990): Пресинаптические никотиновые рецепторы и модуляция высвобождения передачи. В Блоке G, Марш Дж. (Ред.), Биология никотиновой зависимости. Chichester, Wiley, pp 87–105

    Google ученый

  • Wonnacott S, Айронс J, Rapier C, Thorne B, Lunt GG.(1989): пресинаптическая модуляция высвобождения медиатора никотиновыми рецепторами. In Nordberg A, Fuxe K, Holmstedt B, Sundwall A (eds), Progress in Brain Research, Амстердам , Нидерланды, Elsevier Science Publishers, стр. 157–163

    Google ученый

  • Xu W, Gelber S, Orr-Urtreger A, Armstrong D, Lewis RA, Ou CN, Patrick J, Role L, De Biasi M, Beaudet AL. (1999a): Megacystis, мидриаз и дефект ионного канала у мышей, лишенных альфа-3-нейронного никотинового рецептора ацетилхолина. Proc Natl Acad Sci USA 96 (10): 5746–5751

    CAS Google ученый

  • Сюй В., Орр-Уртрегер А., Нигро Ф, Гелбер С., Сатклифф С., Армстронг Д., Патрик Дж., Роль Л., Боде А., Де Биази М.. (1999b): мультиорганная вегетативная дисфункция у мышей, лишенных бета2- и бета4-субъединиц нейронных никотиновых рецепторов ацетилхолина. J Neurosci 19 (21)): 9298–9305

    CAS PubMed Google ученый

  • Xu W., Sutcliffe CB, Lorenzo I, Goldberg L, Dang H, Patrick J, Beaudet AL, Orr-Urtreger A.(1997): Нацеливание генов на субъединицы альфа7 и бета2 и кластер бета4, альфа3 и альфа5 нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина. Soc Neurosci Abstr 23 : 391

    Google ученый

  • Ян Х, Крисуэлл Х.Э., Бриз Г.Р. (1996): Индуцированное никотином ингибирование в медиальной перегородке включает активацию пресинаптических никотиновых холинергических рецепторов на нейронах, содержащих гамма-аминомасляную кислоту. J Pharmacol Exp Ther 276 (2): 482–489

    CAS PubMed Google ученый

  • Ю ЧР, роль LW.(1998): Функциональный вклад субъединицы альфа-7 во множественные подтипы никотиновых рецепторов в симпатических нейронах эмбриона цыпленка. J Physiol 509 (3): 651–665

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Zachariou V, Changeux J-P, Picciotto MR. (1997): отдавайте предпочтение кондиционированию кокаином и морфином у мышей, лишенных нейронного никотинового рецептора с высоким сродством. Soc Neurosci Abstr 23 : 1098

    Google ученый

  • Zarrindast MR, Pazouki M, Nassiri-Rad S.(1997): участие холинергических и опиоидных рецепторных механизмов в никотин-индуцированной антиноцицепции. Pharmacol Toxicol 81 (5): 209–213

    CAS PubMed Google ученый

  • Золи М., Янссон А., Сыкова Е., Агнати Л.Ф., Фюкс К. (1999a): Объемная передача в ЦНС и ее значение для нейропсихофармакологии. Trends Pharmacol Sci 20 (4): 142–150

    CAS PubMed Google ученый

  • Zoli M, Le Novère N, Hill JA, Changeux J-P.(1995): Регулирование развития мРНК субъединиц никотиновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе крыс. J Neurosci 15 (3): 1912–1939

    CAS PubMed Google ученый

  • Zoli M, Léna C, Picciotto MR, Changeux J-P. (1998): Идентификация четырех классов никотиновых рецепторов мозга с использованием β2-мутантных мышей. J Neurosci 18 : 4461–4472

    CAS PubMed Google ученый

  • Zoli M, Picciotto MR, Ferrari R, Cocchi D, Changeux J-P.(1999b): усиление нейродегенерации во время старения у мышей, лишенных высокоаффинных никотиновых рецепторов. EMBO J 18 (5): 1235–1244

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Мозговые рецепторы стали еще сложнее

    Сотни больших взаимодействующих белковых молекул работают вместе в синапсе, чтобы посылать сигнал от одного нейрона и запускать реакцию в следующем нейроне.Рецепторы - это большие сложные белковые молекулы, которые находятся в мембранах нейронов и отвечают на такие сигналы, как нейротрансмиттеры. При срабатывании рецептор вызывает реакцию, которая стимулирует пути и часто представляет собой каскад событий, который в конечном итоге попадает в ядро, чтобы изменить генетические сети.

    В течение многих лет считалось, что рецепторы на нейронах делятся на две категории в зависимости от их структуры и функции. Один формирует канал (ионный), по которому движутся ионы с механизмом, основанным на электрическом заряде.Другой большой класс рецепторов - это молекулы, которые запускают каскады других молекул прямо под мембраной.

    Ионные рецепторы (так называемые инотропные) образуют каналы со структурой из четырех белков, которые проходят через мембрану. Полностью пересекая мембрану, рецептор может взаимодействовать со стимулом вне клетки, а также позволяет ионам перемещаться внутри клетки, чтобы изменить электрический баланс. Он также может отправлять сообщения через мембрану с частью молекулы, которая взаимодействует внутри клетки.

    Другой тип (называемый метаботропным) имеет белок, который семь раз пересекает всю мембрану взад и вперед, образуя структуру, в которой молекула связывается с внешней стороной клетки. Это запускает пути, расположенные ниже, через большие комплексы белков, называемых белками G . Затем G-белки запускают различные пути, которые могут перейти в ядро ​​для изменения генов.

    Как и все в нейронах (и клетках в целом), ситуация только усложнилась.Новые данные показывают, что типы рецепторов ионных каналов намного сложнее и разнообразны по своей структуре, взаимодействиям с молекулами и ответам. Фактически, похоже, что части белка ионного канала различными путями взаимодействуют с другими клеточными путями. Различие между этими двумя категориями рецепторов сейчас гораздо менее четкое.

    Некоторые из наиболее часто встречающихся нейротрансмиттеров в головном мозге имеют оба типа рецепторов - глутамат, ГАМК и ацетилхолин.

    Рецепторы ионных каналов широко взаимодействуют

    Недавно, благодаря способности наблюдать все меньшие и меньшие молекулярные взаимодействия, было обнаружено, что большое количество белков взаимодействует с рецепторами ионных каналов. Теперь видно, что они вызывают широкий спектр различных реакций, которые ранее считались характерными только для другого типа (метаботропного).

    Один хорошо известный путь, запускаемый ионными рецепторами, называется Wnt, который запускает множество других различных путей. Название « Wnt» когда-то означало что-то, но теперь оно известно только по этим инициалам, поскольку наука отошла от первоначального открытия. Wnt имеет пути, ведущие к ядру, запускающие генетические сети. Другой регулирует каркас клетки, определяющей форму. И третий запускает уровни иона кальция, который имеет много разных эффектов.

    Все они работают с помощью различных ферментов.Ферменты киназы задействуют энергетические молекулы фосфора в широком диапазоне процессов . В этом пути Wnt затрагиваются многие различные киназы, которые обладают широким диапазоном эффектов, таких как формирование актинового каркаса и адгезия к другим клеткам. Все эти различные функции происходят у плода независимо и уникально. Они становятся частью единого пути у взрослых. Эти разные пути называются каноническими и неканоническими , на самом деле на основании только того, когда они были обнаружены, что еще больше запутывает весь этот предмет.

    Существуют небольшие различия между молекулярными структурами рецепторов ионных каналов (например, разница между рецепторами ГАМК и ацетилхолина). Но они больше похожи, чем различаются, с участками, которые доступны для взаимодействия с обеих сторон мембраны (внутри и снаружи клетки). Они образуют канал, по которому проходят ионы. У них похожие, но немного разные характеристики, например, то, что открывает и закрывает каналы.

    Теперь, с этими новыми разработками, нет даже системы классификации различий в их клеточных функциях. Попытки провести такие различия включают перечисление тех, которые открывают и закрывают канал (называется каноническим ) . Они также должны включать те, которые изменяют структуру белков канала. Эти триггеры включают молекулярные пути, которые похожи на метаботропные типы (такое новое использование ионных каналов называется неканоническим ) .

    Что странно в недавно открытом последнем варианте, так это то, что нет очевидной структуры для каскада, такой как G-белки, в других типах неионных рецепторов. Чтобы сделать это еще более сложным, кажется, что существуют взаимодействия канальной молекулы с другими молекулами, кроме нейромедиатора. Это называется «структурным» или «строительным» режимом взаимодействия и, по-видимому, очень важен для функции мозговых цепей.

    Глутаматные рецепторы: каинатный тип

    Одна из группы ионных глутаматных рецепторов называется каинитных рецепторов (KAR) . Они состоят из пяти отдельных субъединиц, допускающих большое количество вариаций.Субъединицы притягиваются к глутамату либо сильным образом, который определяет, где находятся рецепторы в мембране, либо слабым определяющим мембранным ответом. Вариации рецептора также определяются альтернативным сплайсингом матричной РНК. Каждый тип встречается на определенных типах нейронов, таких как интернейроны по сравнению с возбуждающими, а также на пре- и постсинаптических мембранах. Заблуждение заключается в том, что они могут взаимодействовать с проводящими путями метаботропных рецепторов.

    KAR очень важны для запуска обслуживания и высвобождения нейротрансмиттеров.Они являются частью триггеров для эндоканнабиноидов (см. Сообщение). Они контролируют высвобождение глутамата как с помощью стимуляции, так и ингибирования. Некоторые из них, по-видимому, связаны с белками G t o, что еще больше запутывает ситуацию. Сейчас обнаружено множество различных версий этого.

    Одна из центральных идей о передаче сигналов нейронов связана с возбудимостью клеток. Когда клетки становятся возбудимыми и запускаются, возникает потенциал действия. Другой тип возбудимости возникает около синапса, когда кальциевый канал запускает везикулы с нейротрансмиттерами. Это включает в себя комбинированные действия большого количества каналов. Возбудимость может изменяться независимо от синапса и является важным уникальным механизмом нейропластичности. Они включают множество различных калиевых и кальциевых каналов.

    Множество нейротрансмиттеров и других молекулярных факторов изменяют и регулируют возбудимость через эффекты каналов (ACH, норэпинефрин, серотонин и т. Д.). во многих различных частях мозговых цепей. Множество вариаций субблоков определяют, какие KAR используются в каждой из этих ситуаций. В гиппокампе много различных KAR работают для определения нейропластичности памяти.

    KAR стимулируют и подавляют продукцию начальных сегментов аксона. Похоже, они основаны на том, находятся ли ионы в каналах в высокой или низкой концентрации. Свойства нейронов у плода и взрослого человека различны.Есть много примеров, когда эти ионные потоки запускают другие неканонические специфические молекулярные сигнальные пути. То, что запускается, основано на высоких или низких концентрациях ионов.

    Было обнаружено, что количество дендритов запускается теми же неканоническими механизмами.

    Проблема в том, что очень трудно представить, как различия каналов KAR и могут вызвать эти изменения, поскольку они не имеют четких механизмов, как у белка G .В настоящее время проводятся исследования по поиску промежуточной молекулы.

    Глутаматные рецепторы: типы AMPA

    Другой основной тип глутаматных рецепторов - это AMPA (или a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота ). Это основной путь быстрых возбуждающих цепей мозга, который составляет большую часть мозга. Есть четыре субъединицы, которые образуют каналы, и большое количество вариантов работы этих ионных каналов. Подобно KAR , недавно было обнаружено, что многие работают за счет необычных механизмов с таинственными факторами.

    Один из эффектов включает факторы, которые взаимодействуют с G-белками и ингибируют их. Они активируют жизненно важный большой путь, называемый MAPK (или митоген-активированная протеинкиназа ), который имеет жизненно важное значение для сигналов, идущих в ядро ​​ и запускающих генетическую активность . Неканонические эффекты (то есть ионные каналы, действующие как метаботропы) влияют на активность генов, возбудимость нейрона, выживаемость клеток и регуляцию продукции миелина олигодендроцитами.

    Наиболее известная активность - контроль синапсов. Это было замечено в мозжечке, сетчатке и других местах. Они запускают BDNF, жизненно важный фактор, производящий новые нейроны в гиппокампе. Как и KAR, AMPA может регулировать путем стимуляции и ингибирования многих из этих неканонических функций , запускаемых высокими и низкими концентрациями ионов, влияющих на определенные промежуточные сигнальные молекулы.

    NMDA рецепторы

    N-метил-D-аспартат рецепторы очень заметны в цепях памяти гиппокампа. В состоянии покоя молекула магния блокирует канал (пору) в мембране. Если электрическое состояние мембраны нейрона изменено (деполяризовано) срабатыванием триггера, то магний уходит в сторону, и канал открывается. Кальций мчится по всему мозгу, вызывая множество различных эффектов. Это особенно важно в обучении и нейропластичности.Одна область молекулы рецептора NMDA (NMDARs ) представляет собой каркас, который взаимодействует со многими другими молекулами и факторами.

    Необычный процесс происходит при повторяющейся стимуляции NMDAR . Этот процесс запускается ферментом, снимающим энергетическую молекулу фосфата с рецептора. Затем рецептор извлекается из мембраны (интернализируется), окружается небольшой мембраной и удаляется или «съедается».

    Традиционные взгляды на нейропластичность (см. Пост «Фантастический набор механизмов нейропластичности») показали, что увеличение кальция от стимуляции NDMAR участвует в усилении (долгосрочное потенцирование) или ослаблении (долговременное подавление) синапсов. Это было связано с обучением. Но теперь неканоническая передача сигналов , по-видимому, участвует также через уже упомянутый путь MAPK . Другое открытие заключается в том, что сгустки амилоида при болезни Альцгеймера также стимулируют длительную депрессию с помощью этого неканонического метода .

    Глутаматные рецепторы: дельта-типы

    Глутаматные дельта- рецепторы были открыты позже, чем другие. У них также есть необычные механизмы, которые включают стимуляцию и ингибирование без четкого сигнала, запускающего канал. В мозжечке нейропластичность, которая вызывает двигательное обучение (езда на велосипеде, игра на музыкальном инструменте, спорт), требует одновременной стимуляции двух систем, одной из которых являются хорошо известные волокна для лазания. Обнаружено, что многие различные белки взаимодействуют с рецепторами, не связанными с ионами каналов.

    У плода рецептор изменяется, когда он запускается D-серином, и это приводит к тому, что рецепторы AMPAR и отбираются из мембраны, снижая функцию синапсов. У взрослых нейропластичность в течение длительного периода времени потенцируется, когда белки, связанные с каркасом микротрубочек, изменяют рецепторы нейропластичности.

    Неканоническая передача сигналов в структуре или каркасе

    Рецепторы ионных каналов могут иметь сложные взаимодействия, продуцируя комплексы, состоящие из многих молекул в каркасе (микротрубочки и канальцы актина). На самом деле это не тот же тип передачи сигналов, потому что нет молекулы, которая запускает рецептор.Это еще одна совершенно другая побочная активность рецептора. Они в основном запускаются рецепторами глутамата Delta и AMPAR .

    Один важный пример встречается в мозжечке. Есть два типа присоединения возбуждающих аксонов к синапсу. Один тип прикрепляется к дендритам вблизи тела клетки, а другой - на расстоянии. В этом процессе многие обрезаются, пока их количество не станет одинаковым. Затем они конкурируют в рамках очень сложного процесса, который производит больше пузырьков для синапса.

    Другая версия этого структурного взаимодействия с рецепторами каналов происходит с AMPAR в гиппокампе. Там строится каркас, который увеличивает шипы дендритов и в целом функцию синапсов.

    Никотин-ацетилхолиновые рецепторы

    Это каналы для рецепторов, которые производят быструю передачу сигналов для познания. Они есть у нейронов, клеток крови и иммунных клеток (лейкоцитов). неканонических функций были впервые обнаружены в лейкоцитах.В Т-клетках рецепторы этих каналов могут усиливать передачу сигналов кальция без изменения потока ионов кальция в канале. Вместо этого он производит белковый комплекс , включающий другие рецепторы и пути с ферментами киназ, которые выделяют кальций.

    В моноцитах другой механизм этого типа включает жизненно важный цитокин интерлейкин-1b (IL-1b). Фактически, существует два механизма, которые высвобождают цитокин: один - рецептором, изменяющим поток ионов, а другой - без него.

    Та же самая передача сигналов происходит в нейронах в цепях гиппокампа и полосатого тела. Это влияет на цепи глутамина и ГАМК через рецепторы ацетилхолина.

    Неканонические эффекты кажутся незаметными Добавить к каноническим

    Почти все рецепторы ионных каналов (за исключением ГАМК) имеют оба этих типа передачи сигналов. Все они имеют одинаковую базовую структуру с множеством вариаций. Некоторые из субъединиц могут соединяться с белками G , которые запускают каскады.Все эти примеры, обнаруженные до сих пор, являются скорее тонкими эффектами, чем преобладающими эффектами. По-видимому, существует большое сходство в механизмах, обнаруженных таким образом для различных рецепторов, таких как KAR и NMDAR , а затем Deltas и NMDAR.

    Означает ли это, что они связаны эволюцией? Каждый рецептор развивался для разных конкретных целей. AMPAR играют важную роль в быстрых потенциалах аксонов. NMDAR оказывают особое влияние на нейропластичность и усиливают или ослабляют определенные синапсы в цепях. KAR , кажется, лучше всего модулируют высвобождение передатчиков в синапсе.

    Рецепторы мозга стали еще сложнее

    До сих пор ионные каналы играли важную роль в синапсах, нейропластичности, обучении, памяти и причинах заболеваний. Все механизмы связаны с характеристиками ионных каналов.Теперь это необходимо переосмыслить, поскольку почти все отдельные механизмы также включают тонкий, но актуальный неканонический механизм , который полностью отличается.

    Эти неканонические процессы включают молекулы и факторы, взаимодействующие по-разному и уникальным образом со сложной молекулой, которая находится в мембране и имеет поверхность как снаружи, так и внутри клетки. В некотором смысле они похожи на белки G, , но без четко понятого механизма.Это еще один фактор, который значительно усложняет работу рецепторов и мозга.

    Наука об эндоканнабиноидной системе: как ТГК влияет на мозг и тело

    После нескольких десятилетий исследований ученые, изучающие воздействие марихуаны, сделали несколько важных открытий. Они не только определили активный ингредиент в марихуане, они также обнаружили, где и как он работает в мозге - с помощью новой системы, которую они назвали эндоканнабиноидной (ЕС) системой . Система ЭК, названная в честь растения марихуаны Cannabis sativa и его активного ингредиента дельта-9-тетрагидроканнабинола (THC), представляет собой уникальную систему связи в мозгу и организме, которая влияет на многие важные функции, в том числе на самочувствие человека. , движется и реагирует.

    Естественные химические вещества, вырабатываемые организмом и взаимодействующие с системой ЭК, называются каннабиноидами, и, как и ТГК, они взаимодействуют с рецепторами для регулирования этих важных функций организма.Так что же делает систему ЭК уникальной и как влияние THC на эту систему влияет на память человека, риск несчастных случаев и даже зависимость?

    Просмотрите Рис. 1 и приведенные ниже шаги, чтобы более подробно изучить компоненты системы EC, то, как она работает, и эффекты THC.

    Рисунок 1: Эндоканнабиноидная (ЕС) система и THC

    Как каннабиноиды работают по-другому, чем другие нейротрансмиттеры

    Клетки мозга (нейроны) общаются друг с другом и с остальным телом, посылая химические «сообщения».Эти сообщения помогают координировать и регулировать все, что мы чувствуем, думаем и делаем. Обычно химические вещества (называемые нейротрансмиттерами ) высвобождаются из нейрона (пресинаптической клетки), проходят через небольшой промежуток (синапс), а затем прикрепляются к специфическим рецепторам, расположенным на соседнем нейроне (постсинаптическая клетка). Это побуждает принимающий нейрон к действию, вызывая набор событий, которые позволяют передать сообщение.

    Но система EC передает свои сообщения другим способом, потому что она работает «в обратном направлении».Когда активируется постсинаптический нейрон, каннабиноиды (химические посредники системы ЭК) производятся «по требованию» из липидных предшественников (жировых клеток), уже присутствующих в нейроне. Затем они высвобождаются из этой клетки и перемещаются на назад на к пресинаптическому нейрону, где они прикрепляются к каннабиноидным рецепторам.

    Так почему это важно? Поскольку каннабиноиды действуют на пресинаптические клетки, они могут контролировать, что происходит дальше, когда эти клетки активируются.В общем, каннабиноиды действуют как «диммер» для пресинаптических нейронов, ограничивая количество высвобождаемого нейротрансмиттера (например, дофамина), что, в свою очередь, влияет на то, как сообщения отправляются, принимаются и обрабатываются клеткой.

    Как THC влияет на систему и поведение EC?

    Когда человек курит марихуану, ТГК подавляет систему ЭК, быстро прикрепляясь к каннабиноидным рецепторам по всему мозгу и телу. Это мешает естественным каннабиноидам выполнять свою работу по тонкой настройке связи между нейронами, что может вывести всю систему из равновесия.

    Поскольку каннабиноидные рецепторы находятся во многих частях мозга и тела, эффекты ТГК разнообразны: он может замедлять время реакции человека (что может ухудшать навыки вождения или занятий спортом), нарушать способность запоминать вещи, которые просто произошло, вызывают беспокойство и влияют на суждение. ТГК также влияет на части мозга, которые заставляют человека чувствовать себя хорошо - это то, что дает людям ощущение «кайфа». Но со временем ТГК может изменить то, как система ЭК работает в этих областях мозга, что может привести к проблемам с памятью, зависимостью и психическим здоровьем.

    Обратитесь к рис. 2 , чтобы увидеть области мозга с каннабиноидными рецепторами , затем найдите эти области на диаграмме, чтобы изучить некоторые из различных эффектов THC на пользователя.

    Рисунок 2: Расположение каннабиноидных рецепторов в головном мозге

    Как мозг попадает на опиоиды

    Боль и удовольствие входят в число сильнейших мотиваторов природы, но, если их смешать, они могут стать неотразимыми.Вот как опиоиды вызывают сильную и смертельную зависимость в мозгу.

    Общество жаждало эйфории и снятия боли, обеспечиваемых опиоидами, с тех пор, как древние шумеры называли опийный мак «растением радости» около 3400 г. до н. Э. Но последствия употребления наркотиков тоже присутствовали. На протяжении веков китайские пациенты глотали опиумные коктейли перед серьезными операциями, но к 1500 году они описали использование опиумных трубок в рекреационных целях как подрывную деятельность. В 1729 году китайский император Юнг Чэн в конечном итоге ограничил использование опиума в медицинских целях.

    ПОДРОБНЕЕ: America Addicted

    Менее чем через 100 лет немецкий химик очистил морфин из маков, создав обезболивающее при тревоге и респираторных заболеваниях. Но гражданская война и ее многочисленные раны породили массовое пристрастие к наркотикам - синдром, получивший название «солдатская болезнь». Сироп от кашля был изобретен в конце 1800-х годов под названием героин для лечения этой зависимости от морфия.

    Сегодня рецептурные и синтетические опиоиды наводняют аптеки и улицы Америки, вызывая современный кризис, который может убить полмиллиона человек в течение следующего десятилетия.Изображение предоставлено Lead Pipe Productions Pty Ltd

    Врачи считали, что сироп «не вызывает привыкания». Вместо этого это превратилось в недорогую привычку, распространившуюся по всему миру. Более 70 процентов мирового опия - 3 410 тонн - идет на производство героина, и с 1985 года эта цифра увеличилась более чем вдвое. В 2016 году около 17 миллионов человек во всем мире употребляли героин, опиум или морфин.

    Сегодня рецептурные и синтетические опиоиды наводняют аптеки и улицы Америки, вызывая современный кризис, который может убить полмиллиона человек в течение следующего десятилетия.По предварительным оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, опиоиды унесли 53000 жизней в США в прошлом году - больше, чем погибло в автомобильных авариях.

    Как мы сюда попали? Вот почему наш мозг попадает в зависимость от опиоидов.

    Разделение боли

    Начнем с двух типов боли. Они носят разные названия в зависимости от того, какого ученого вы спросите. Периферическая боль в сравнении с центральной. Ноцицептивная боль в сравнении с нейропатической.

    Различие заключается в ощущении реального повреждения вашего тела по сравнению с восприятием этого повреждения вашим разумом.

    Ваше тело успокаивает болевые нервы за счет производства натуральных опиоидов, называемых эндорфинами.

    Вещи, которые повреждают вашу кожу и мышцы - уколы булавками и ожоги, - считаются периферической / ноцицептивной болью.

    Болевые волокна ощущают эти повреждения и передают сигнал нервным клеткам - или нейронам - в позвоночнике и головном мозге, дуэту, составляющему вашу центральную нервную систему.

    В нормальной ситуации болевые волокна работают согласованно с центральной нервной системой. Кто-то бьет вас, и ваш мозг думает «ай» и говорит вашему телу, как на него реагировать. Высвобождаются гормоны, снимающие стресс. Ваша иммунная система противодействует воспалению в раненой руке.

    Ваше тело успокаивает болевые нервы за счет производства натуральных опиоидов, называемых эндорфинами. Проблема в том, что эти болевые пути становятся перегруженными или разобщенными.

    Один рецептор, управляющий всеми

    Допустим, у вас хроническая боль в спине.Мышцы воспалены, и в мозг постоянно поступают болевые сигналы. Вам не хватает естественных эндорфинов, и ваша спина не расслабляется, поэтому врач прописывает опиоидные болеутоляющие, такие как оксикодон.

    Опиоиды, отпускаемые по рецепту, и природные эндорфины попадают на крошечные стыковочные станции, называемые рецепторами, на концах ваших нервов. Большинство рецепторов улавливают химические посланники, называемые нейротрансмиттерами, чтобы активировать нервные клетки, вызывая электрические импульсы, передающие сигнал.

    Опиоиды и их рецепторы обладают ингибирующим действием. Опиоиды не вызывают электрические импульсы в наших нервах, а ослабляют их. Изображение Адама Саррафа

    Но опиоидные рецепторы действуют наоборот. Они в первую очередь предотвращают распространение электрических импульсов через нервные клетки. Для этого опиоиды связываются с тремя основными рецепторами, которые называются Mu, Kappa и Delta. Но рецептор Mu - это тот, кто действительно все приводит в движение.

    Мю-опиатный рецептор отвечает за основные эффекты всех опиатов, будь то героин, таблетки, отпускаемые по рецепту, такие как оксикодон, или синтетические опиоиды, такие как фентанил.

    Мю-опиатный рецептор отвечает за основные эффекты всех опиатов, будь то героин, таблетки, отпускаемые по рецепту, такие как оксикодон, или синтетические опиоиды, такие как фентанил, сказал Крис Эванс, директор Института исследований мозга в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Депрессия, анальгезия [обезболивание], запор и эйфория - если вы уберете му-опиоидный рецептор и дадите морфин, то у вас не будет ни одного из этих эффектов», - сказал Эванс.

    Опиоидные рецепторы вызывают такие широко распространенные эффекты, потому что они управляют не только болевыми путями.Когда опиоидные препараты проникают в часть ствола мозга, называемую голубым пятном, их рецепторы замедляют дыхание, вызывают запор, понижают кровяное давление и снижают внимательность.

    Зависимость начинается в среднем мозге, где опиоидные рецепторы отключают группу нервных клеток, называемых ГАМКергическими нейронами.

    ГАМКергические нейроны сами по себе отключают эйфорию мозга и сети удовольствия.

    Когда дело доходит до зависимости, опиоиды - это выключатель для выключателя.Опиоиды сдерживают ГАМКергические нейроны, которые, в свою очередь, не дают дофамину наводнять мозговые цепи удовольствия. Изображение Адама Саррафа

    Как только опиоиды отключают ГАМКергические нейроны, цепи удовольствия заполняются другим нейромедиатором, называемым дофамином. На одной остановке на этом шоссе удовольствий - прилежащем ядре - дофамин вызывает волну счастья. Когда дофамин попадает в миндалину, центр страха мозга, он снимает беспокойство и стресс. Оба эти события подтверждают идею о полезности опиоидов.

    Эти области мозга постоянно взаимодействуют с центрами принятия решений в префронтальной коре, которые выносят оценочные суждения о хорошем и плохом. Когда он слышит «Эта таблетка приятна. Давайте делать больше », - в уме начинает формироваться привычка и тяга.

    По словам Эванса, прием наркотика вскоре становится второй натурой или привычкой, как и когда вы отвлекаетесь от мыслей, когда едете с работы домой. Решение искать наркотики вместо того, чтобы участвовать в другой жизненной деятельности, становится автоматическим.

    Опиоидный маятник: когда хорошее самочувствие начинает ухудшаться

    Это волна отказа от опиоидов, которая делает наркотики столь неизбежными.

    Опиоидная зависимость закрепляется после того, как нейроны человека адаптируются к наркотикам. ГАМКергические нейроны и другие нервы мозга все еще хотят отправлять сообщения, поэтому они начинают приспосабливаться. Они производят в три-четыре раза больше циклического АМФ, соединения, которое заставляет нейрон генерировать электрические импульсы, сказал Томас Костен, директор отделения психиатрии алкоголя и наркозависимости Медицинского колледжа Бейлора.

    Это означает, что даже когда вы убираете опиоиды, говорит Костен, «нейроны активно возбуждаются».

    Маятник качается назад. Теперь ствол головного мозга не вызывает запор и замедление дыхания, а вызывает диарею и повышает кровяное давление. Вместо того, чтобы вызывать счастье, прилежащее ядро ​​и миндалина усиливают чувство дисфории и беспокойства. Весь этот негатив проникает в префронтальную кору, усиливая желание опиоидов.

    В то время как другие наркотики, такие как кокаин и алкоголь, также могут подпитывать зависимость через цепи удовольствия мозга, именно волна абстиненции от опиоидов делает наркотики столь неизбежными.

    Может ли опиоидная зависимость отчасти быть вызвана настроением людей?

    Пациенты с хронической болью имеют очень высокий риск зависимости от опиоидов, если они также справляются с расстройством настроения. Фото Роя Морша / через Getty

    Кэти Кэхилл, исследователь боли и зависимостей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, сказала, что эти большие перепады эмоций, вероятно, влияют на усвоенное поведение при опиоидной зависимости, особенно у людей с хронической болью. Человек с расстройством, вызванным употреблением опиоидов, становится озабоченным поиском наркотиков.Определенный контекст становится триггером их тяги, и эти триггеры начинают накладываться друг на друга в их сознании.

    «Согласно общему мнению, некоторые люди начинают с болевого триггера [хронической проблемы со спиной], но он частично заменяется отрицательным усилением синдрома отмены опиоидов», - сказал Кэхилл.

    Вот почему Кэхилл, Эванс и другие ученые считают, что эпидемия опиоидной зависимости отчасти может быть вызвана нашим настроением.

    Пациенты, принимающие морфин, испытывают на 40 процентов меньше боли от препарата, если у них есть расстройство настроения.

    Пациенты с хронической болью имеют очень высокий риск зависимости от опиоидов, если они также справляются с расстройством настроения. Исследование 2017 года показало, что большинство пациентов - 81 процент - чья зависимость началась с проблемы с хронической болью, также имели психическое расстройство. Другое исследование показало, что пациенты, принимающие морфин, испытывают на 40% меньше боли от препарата, если у них есть расстройство настроения. Им нужно больше лекарств, чтобы получить те же преимущества.

    Люди с одними лишь расстройствами настроения также чаще злоупотребляют опиоидами.Опрос 2012 года показал, что пациенты с депрессией в два раза чаще злоупотребляют своими опиоидными препаратами.

    «Итак, расстройство настроения не только влияет на потенциал зависимости человека, но также влияет на то, успешно ли опиоиды излечивают его боль», - сказал Кэхилл.

    Между тем страна переживает тяжелые времена. Некоторые исследования показывают, что социальная изоляция растет. Хотя опиоидная эпидемия началась задолго до рецессии, потеря работы была связана с более высокой вероятностью зависимости: каждый 1 процент роста безработицы был связан с 3.6-процентное повышение уровня смертности от опиоидов.

    Может мозг обратно качнуть?

    По мере прогрессирования опиоидного расстройства человеку требуется большее количество лекарств, чтобы избежать синдрома отмены. По словам Костен, человек обычно принимает передозировку, когда принимает такое количество препарата, что ствол мозга замедляет дыхание до полной остановки.

    Многие врачи обратились к заместительной опиоидной терапии - методу, который заменяет сильнодействующие и вызывающие привыкание наркотики, такие как героин, на такие соединения, как метадон или бупренорфин (ингредиент субоксона).

    Эти заменители превосходят героин, когда достигают опиоидных рецепторов, но не активируют рецепторы в той же степени. Тем самым они уменьшают вероятность передозировки. Эти замещающие лекарства также задерживаются на рецепторах в течение более длительного периода времени, что снижает симптомы абстиненции. Бупренорфин, например, связывается с рецептором в течение 80 минут, в то время как морфин остается только в течение нескольких миллисекунд.

    Научный корреспондент Майлз О’Брайен обнаружил, что в будущем для лечения боли можно использовать виртуальную реальность.

    Для кого-то это решение не идеально. Пациенты должны оставаться на заместительной терапии в обозримом будущем, и некоторые сообщества выздоравливающих разделились во мнениях относительно того, может ли лечение опиоидами большим количеством опиоидов решить кризис.

    Кроме того, заместительная опиоидная терапия не работает с фентанилом, синтетическим опиоидом, который сейчас убивает больше американцев, чем героин. Лаборатория Костена - одна из многих, кто работает над опиоидной вакциной, которая будет направлять иммунную систему человека на очистку таких лекарств, как фентанил, прежде чем они попадут в мозг.Но до тех пор, пока это не применимо к людям.

    И Эванс и Кэхилл сказали, что многие клиники в Южной Калифорнии комбинируют психологическую терапию с рецептами замены опиоидов для борьбы с эмоциональными аспектами эпидемии.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *