Ремоделирование костной ткани это: КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ В НОРМЕ И ПРИ ПЕРВИЧНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ: ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ | Нуруллина

alexxlabРазное

Содержание

КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ В НОРМЕ И ПРИ ПЕРВИЧНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ: ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ | Нуруллина

1. Kanis J.A., on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaboraiting Centre, University of Sheffield, UK, 2008

2. Pisani P, Renna MD, Conversano F et al. Major osteoporotic fragility fractures: risk factor updates and societal impact. World J Orthop. 2016; 7: 171.

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е. и др. Остеопороз. Клинические рекомендации. 2016; 104 с. I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, J.E. Belaya et al. Osteoporosis. Clinical recommendations. 2016; 104 p. [in Russian].

4.

Kuo T.R., Chen C.H. Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. Biomark Res. 2017; 5: 18. doi: 10.1186/s40364-017-0097-4.

5. Harvey N.C., Gluer C.C., Binkley N. et al. Trabecular bone score (TBS) as a new complementary approach for osteoporosis evaluation in clinical practice. Bone 2015; 78: 216–224.

6. Patsch J.M., Burghardt A.J., Kazakia G. et al. Noninvasive imaging of bone microarchitecture. Ann NY Acad Sci 2011; 1240: 77–87. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.

7. Gomes C.C., Freitas D.Q, Medeiros Araújo A.M. et al. Effect of Alendronate on Bone Microarchitecture in Irradiated Rats With Osteoporosis: Micro-CT and Histomorphometric Analysis. J. Oral Maxillofac Surg. 2017. pii: S0278-2391(17)31439-8.

doi: 10.1016/j.joms.2017.11.019.

8. Arnold M., Zhao S., Ma S. et al. Microindentation — a tool for measuring cortical bone stiffness? A systematic review. Bone Joint Res. 2017; 6(9): 542-549. doi: 10.1302/2046-3758.69.BJR-2016-0317.R2.

9. Cardoso L., Herman B.C., Verborgt O. et al. Osteocyte apoptosis controls activation of intracortical resorption in response to bone fatigue. J. Bone Mineral Res. J Bone Miner Res. 2009; 24(4): 597-605. doi: 10.1359/jbmr.081210.

10. Остеопороз. Диагностика и лечение. / под ред. Дейла Стоувэлла; пер. с англ. под ред. О.М. Лесняк. М: ГЭОТАР — Медиа. 2015; 288 с. Edited by Dale Stowewall; trans. with English. Ed.O. Lesnyak. Osteoporosis. Diagnosis and treatment. M: GEOTAR — Media. 2015; 288 p. [in Russian].

11. Marotti G., Ferretti M., Muflia M.A. et al. A quantitive evaluation of osteoblast-osteocyte relationships on growing endosteal surface on rabbit tibiae. Bone. 1992; 13: 363-368.

12. Eriksen E.F. Cellular mechanisms of bone remodeling. Rev Endocr Metab Disord. 2010; 11(4): 219-227. doi: 10.1007/s11154-010-9153-1.

13. Brandi M.L., Collin-Osdoby P. Vascular biology and the skeleton. J Bone Miner Res. 2006; 21(2): 183-192. doi: 10.1359/JBMR.050917

14. Veilette C.J., von Schroeder H.P. Endothelin-1 down-regulates the expression of vascular endothelial growth factor-A associated with osteoprogenitorproliferation and differentiation. Bone. 2004; 34(2): 288-296. doi: 10.1016/j.bone.2003.10.009

15. Lian J.B., Stein G.S., Javed A. et al. Networks and hubs for the transcriptional control of osteoblastogenesis. Rev Endocr Metab Disord. 2006; 7(1-2): 1-16. doi: 10.1007/s11154-006-9001-5.

16. Wang Z.M., Luo J.Q., Xu L.Y. et al. Harnessing low-density lipoprotein receptor protein 6 (LRP6) genetic variation and Wnt signaling for innovative diagnostics in complex diseases. Pharmacogenomics J. 2017. doi: 10.1038/tpj.2017.28.

17. Майлян Э.А. Мультифакторность этиопатогенеза остеопороза и роль генов канонического WNT-сигнального пути. Остеопороз и остеопатии. 2015; 2: 15-19. Maylyan E.A.. Multifactority of etiopathogenesis of osteoporosis and the role of genes of the canonical WNT-signaling pathway. Osteoporosis and osteopathy. 2015; 2: 15-19 [in Russian].

18. Белая Ж.Е. WNT-сигнальный путь в исследованиях костной ткани. Остеопороз и остеопатии. 2016; 1: 13-14. Belaya J.E.. WNT-signaling pathway in studies of bone. Osteoporosis and osteopathy. 2016; 1: 13-14 [in Russian].

19. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др. Эпигенетические аспекты остеопороза. Вестник РАМН. 2015; 70 (5): 541–548. doi: 10.15690/vramn.v70.i5.1440. Grebennikova T.A., Belaya Zh.E., Rozhinskaya L.Ya. et al. Epigenetic aspects of osteoporosis. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015; 70 (5): 541–548. doi: 10.15690/vramn.v70.i5.1440 [in Russian].

20. Cheng H., Jiang W., Phillips F.M. et al. Osteogenic activity of the fourteen types of human bone morphogenetic proteins (BMPs). J. Bone Joint Surg. Am. 2003; 85-A: 1544–52.

21. Böttcher Y., Unbehauen H., Klöting N. et al. Adipose tissue expression and genetic variants of the bone morphogenetic protein receptor 1A gene (BMPR1A) are associated with human obesity. Diabetes. 2009; 58(9): 2119–2128. doi: 10.2337/db08-1458

22. Hayashi H., Ishisaki A., Suzuki M. et al. BMP-2 augments FGF-induced differentiation of PC12cells through upregulation of FGF receptor-1 expression. J Cell Sci. 2001; 114(Pt 7): 1387-95.

23. Chen D., Ji X., Harris M.A., Feng J.Q. et al. Differential roles for bone morphogenetic protein (BMP) receptor type IB and IA in differentiation and specification of mesenchymal precursor cells to osteoblast and adipocyte lineages. J Cell Biol. 1998; 142: 295–305.

24. Knight M.N., Hankenson K.D. Mesenchymal Stem Cells in Bone Regeneration. Adv Wound Care (New Rochelle).2013; 2: 306–316. doi: 10.1089/wound.2012.0420

25. Chen G., Deng C., Li Y.P. TGF-beta and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation. Int. J. Biol. Sci. 2012; 8: 272–88. doi: 10.7150/ijbs.2929.

26. Jeong H.M., Jin Y.H., Kim Y.J. et al. Akt phosphorylates and regulates the function of Dlx5. Biochem Biophys Res Commun. 2011; 409: 681–6.

27. Daluiski A., Engstrand T., Bahamonde ME. et al. Bone morphogenetic protein-3 is a negative regulator of bone density. Nat Genet. 2001; 27: 84–8.

28. Haasters F., Docheva D., Gassner C. et al. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients reveal reduced migration and invasion upon stimulation with BMP-2 or BMP-7.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 452: 118–23. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.08.055.

29. Takayanagi H., Kim S., Koga T. et al. Induction and activation of the transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling in terminal differentiation of osteoclasts. Dev Cell. 2002; 3: 889–901.

30. Asagiri M., Sato K., Usami T. et al. Autoamplification of NFATc1 expression determines its essential role in bone homeostasis. J Exp Med. 2005; 202: 1261–1269. doi: 10.1084/jem.20051150

31. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik P.J. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr Rev. 2008; 29: 155–92. doi: 10.1210/er.2007- 0014.

32. Hodge J.M., Collier F.M., Pavlos N.J. et al. M-CSF potently augments RANKL-induced resorption activation in mature human osteoclasts. PLoS One. 2011; 6:e21462. doi: 10.1371/journal.pone.0021462.

33. Martin T.J., Gooi J.H., Sims N.F. Molecular mechanisms in coupling of bone formation to resorption. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2009; 19(1): 73-88.

34. Hou W.S., Li Z., Gordon R.E. et al. Cathepsin k is a critical protease in synovial fibroblast-mediated collagen degradation. Am. J. Pathol. 2001; 159(6): 2167–2177. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63068-4.

35. Paiva K.B.S, Granjeiro J.M. Matrix Metalloproteinases in Bone Resorption, Remodeling, and Repair. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017; 148: 203- 303. doi: 10.1016/bs.pmbts.2017.05.001.

36. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3 Suppl 3:S131-9. doi: 10.2215/CJN.04151206.

37. Teitelbaum S.L. Osteoclasts: what do they do and how do they do it? Am. J. Pathol. 2007; 170(2): 427-435. doi: 10.2353/ajpath.2007.060834.

38. Boyce B.F., Xing L. The RANKL/RANK/OPG pathway. Curr Osteoporos Rep. 2007; 5: 98–104.

39. Zaiss M.M., Sarter K., Hess A. et al. Increased bone density and resistance to ovariectomy-induced bone loss in FoxP3-transgenic mice based on impaired osteoclast differentiation. Arthritis Rheum. 2010; 62(8): 2328–38. doi: 10.1002/art.27535.

40. Min H., Morony S., Sarosi I. et al. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J. Exp. Med. 2000; 192(4): 463–474.

41. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell. 1997; 89: 309–19.

42. Rogers A., Eastell R. Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor kappaB ligand: clinical utility in metabolic bone disease assessment. J. Clin. Endocrino.l Metab. 2005; 90(11): 6323–6331. doi: 10.1210/jc.2005-0794

43. Yuan F.L., Li X., Lu W.G. et al. Type 17 T-helper cells might be a promising therapeutic target for osteoporosis. Mol. Biol. Rep. 2012; 39(1): 771–774. doi: 10.1007/s11033-011-0797-z.

44. Kuo T.R., Chen C.H. Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. Biomark. Res. 2017; 5: 18. doi: 10.1186/s40364-017-0097-4.

45. Смирнов А.В., Румянцев А.Ш. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии. Сообщение II. Нефрология. 2015; 19(1): 8-17. Smirnov A.V., Rumyantsev A Sh. Bone tissue function and structure in normal and pathological condition. Message II. Nephrology. 2015; 19(1): 8-17 [in Russian].

46. Henriksen K., Neutzsky-Wulff A.V., Bonewald L.F. et al. Local communication on and within bone controls bone remodeling. Bone. 2009; 44(6): 1026-33. doi: 10.1016/j.bone.2009.03.671.

47. Zhao C., Irie N., Takada Y., Shimoda K. et al. Bidirectional ephrinB2- EphB4 signaling controls bone homeostasis. Cell Metab. 2006; 4(2): 111-21. doi: 10.1016/j.cmet.2006.05.012.

48. Pitulescu M.E., Adams R.H. Eph/ephrin molecules-a hub for signaling and endocytosis. Genes Dev. 2010; 24(22): 2480-92. doi: 10.1101/gad.1973910.

49. Davy A., Soriano P. Ephrin signaling in vivo: look both ways. Dev Dyn. 2005; 232(1): 1-10. doi: 10.1002/dvdy.20200.

50. Matsuo K., Otaki N. Bone cell interactions through Eph/ephrin Bone modeling, remodeling and associated diseases. Cell Adh Migr. 2012; 6(2): 148-56. doi: 10.4161/cam.20888.

51. Eriksen E.F., Gundersen H.J., Melsen F. et al. Reconstructionьof the formative site in iliac trabecular bone in 20 normal individuals employing a kinetic model for matrix and mineral apposition. Metab Bone Dis Relat Res. 1984; 5: 243–252.

52. Agerbaek M.O., Eriksen E.F., Kragstrup J. et al. A reconstruction of the remodelling cycle in normal human cortical iliac bone. Bone Miner. 1991; 12: 101–12.

53. Евстигнеева Л.П., Солодовников А.Г., Ершова О.Б. и др. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение Москва, 2010, Клинические рекомендации (Второе издание, переработанное и дополненное). Evstigneeva L.P., Solodovnikov A.G., Ershova O.B. et al. Osteoporosis. Diagnosis, prevention and treatment Moscow, 2010, Clinical recommendations (Second edition, revised and supplemented) [in Russian].

54. Perez-Castrillon J.L., Olmos J.M., Nan D.N. et al. Polymorphisms of the WNT10B gene, bone mineral density, and fractures in postmenopausal women. Calcif Tissue Int. 2009; 85(2): 113–118. doi: 10.1007/s00223- 009-9256-4.

55. Chen J., Long F. Beta-catenin promotes bone formation and suppresses bone resorption in postnatal growing mice. J. Bone Miner. Res. 2013 May; 28(5):1160-9. doi: 10.1002/jbmr.1834.

56. Haasters F., Docheva D., Gassner C. et al. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients reveal reduced migration and invasion upon stimulation with BMP-2 or BMP-7. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 452(1): 118-23. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.08.055.

57. Devlin R.D., Du Z., Pereira R.C., Kimble R.B. et al. Skeletal overexpression of noggin results in osteopenia and reduced bone formation. Endocrinology. 2003; 144(5): 1972-8. doi: 10.1210/en.2002-220918

58. Moffett S.P., Dillon K.A., Yerges L.M. et al. Identification and association analysis of single nucleotide polymorphisms in the human noggin (NOG) gene and osteoporosis phenotypes. Bone. 2009; 44(5): 999- 1002. doi: 10.1016/j.bone.2008.12.024.

59. Gazzerro E, Pereira R.C., Jorgetti V. et al. Skeletal overexpression of gremlin impairs bone formation and causes osteopenia. Endocrinology. 2005; 146(2): 655-665. doi: 10.1210/en.2004-0766.

60. Cheung C., Lau K.S., Sham P.C., Tan K.C., Kung A.W. Genetic variants in GREM2 are associated with bone mineral density in a southern Chinese population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013 Sep; 98(9): E1557-1561. doi: 10.1210/jc.2013-1983.

61. Mizuno A., Amizuka N., Irie K. et al. Severe osteoporosis in mice lacking osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 247: 610–5.

62. Mainini G., Incoronato M., Urso L. et al. Serum osteoprotegerin correlates with age and bone mass in postmenopausal, but not in fertile age women. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2011; 38(4): 355-9.

63. Rifas L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-alpha. Calcif Tissue Int. 1999; 64: 1–7.

64. Yuan F.L., Li X., Lu W.G. et al. Type 17 T-helper cells might be a promising therapeutic target for osteoporosis. Mol. Biol. Rep. 2012; 39(1): 771-4. doi: 10.1007/s11033-011-0797-z.

65. Sato K., Suematsu A., Okamoto K. et al. Th27 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J. Exp. Med. 2006; 203(12): 2673-82. doi: 10.1084/jem.20061775.

66. Tyagi A.M., Srivastava K., Mansoori M.N. et al. Estrogen deficiency induces the differentiation of IL-17 secreting Th27 cells: a new candidate in the pathogenesis of osteoporosis. PLoS One. 2012; 7(9): e44552. doi: 10.1371/journal.pone.0044552.

67. Zhao R. Immune regulation of bone loss by Th27 cells in oestrogendeficient osteoporosis. Eur. J. Clin. Invest. 2013 Nov; 43(11): 1195-202. doi: 10.1111/eci.12158.

68. Eastell R., Hannon R.A. Biomarkers of bone health and osteoporosis risk. Proc. Nutr. Soc. 2008; 67(2): 157-62. doi: 10.1017/S002966510800699X.

69. Wheater G., Elshahaly M., Tuck S.P. et al. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J. Transl. Med. 2013 Aug 29; 11: 201. doi: 10.1186/1479-5876-11-201.

Терапия нарушений метаболизма костной ткани | Лесняк О.М., Санникова О.Ю.

Остеопороз (ОП) – прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники (качества) костной ткани, что приводит к хрупкости костей и повышению риска перелома. Важно подчеркнуть, что заболевание протекает асимптомно до тех пор, пока не случится низкоэнергетический перелом. Он – самое распространенное заболевание костной ткани: остеопоротические переломы отмечается у половины всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, а также у мужчин старших возрастных групп [1]. По данным Российской ассоциации по ОП, каждые 5 минут в России происходит перелом шейки бедра, вызванный ОП, а в год в нашей стране из–за него происходит 9 млн переломов периферического скелета и более 3 млн случаев переломов позвонков (www.osteoporoz.ru). Пациенты, перенесшие один остеопоротический перелом, имеют высокий риск повторных переломов. Следовательно, наиболее важной целью лечения ОП является предотвращение переломов [1].

Костная ткань является разновидностью соединительной и вместе с хрящевой образует скелет. Для выполнения своих функций (движение, защита внутренних органов, костного мозга и нервной системы) скелет должен быть прочным, а, следовательно, жестким и гибким одновременно. Жесткость кости придают минералы (кальций, фосфор), а гибкость – органический матрикс (коллаген I типа и неколлагеновые белки: остеокальцин, остеонектин, остеопонтин и др.). В течение всей жизни человека, начиная с рождения и дальше, с возрастом, и жесткость, и гибкость кости снижаются, поскольку происходят потеря минералов и повреждение матрикса. Для того чтобы противостоять этим проявлениям старения, в кости существует процесс постоянного обмена (ремоделирования), обеспечивающий обновление всего скелета 3–4 раза за жизнь. Способность костной ткани к самостоятельному ремоделированию способствует не только адаптации и обновлению, но и заживляет переломы, трещины, а также микропереломы. Таким образом, ремоделирование кости – это процесс, работающий в течение всей жизни и направленный на восстановление и сохранение скелета как структурного и функционального органа.
Ремоделирование выполняется двумя основными клетками костной ткани: остеокластами, резорбирующими кость, и остеобластами, формирующими новую кость. Остеокласты – многоядерные гигантские клетки, проис­ходящие из мононуклеарных фагоцитов, продуцируемых гематопоэтической системой. Прикрепившись к кости, остеокласты начинают продуцировать множество протеолитических ферментов, разрушающих матрикс кости, а также ионы водорода, рассасывающие кристаллы гидроксиапатита. Весь процесс резорбции кости занимает обычно несколько дней.
Процесс костеобразования, продолжающийся несколько недель, выполняется остеобластами. По­след­ние происходят из предшественников – мезенхимальных или стромальных стволовых клеток. Остео­бласты значительно меньше размером, чем остеокласты, и имеют одно ядро. Они синтезируют остеоид, органический матрикс кости, и ответственны за дальнейшую его минерализацию. Примерно один из десяти остеобластов при образовании нового костного матрикса остается замурованным внутри и превращается в остеоцит. Остеоциты соединены друг с другом и с покровными клетками длинными отростками, позволяющими функционировать целой коммуникационной системе внутри кости. Благодаря этому остеоциты служат системой «быстрого реагирования» на любые внутренние и внешние стимулы и регулируют процессы резорбции и костеобразования.
Костное ремоделирование – гомеостатический процесс, вовлекающий повторные циклы резорбции и депозиции новой кости. В норме ежедневно в различных частях скелета работают от 2 до 5 млн единиц (мест) костного ремоделирования, каждая состоящая из нескольких остеокластов и множества остеобластов. Важно понимать, что их активности тесно связаны друг с другом: костная резорбция предшествует костеобразованию и связана с целым рядом сложнейших метаболических изменений. Предшествен­ники остеобластов вырабатывают ряд веществ, способных связываться с рецепторами остеокластов и, как это ни парадоксально, усиливают дифференцировку и активацию остеокластов. Ведущую роль из них играют макро­фаг–коло­ниестиму­лирующий фактор (М–КСФ) и лиганд RANK (рецептора активации фактора NF–KB). Моно­нуклеары обеспечивают условия для работы новых остеобластов, синтезирующих компоненты органического матрикса для восстановления дефекта кости. Активация одних клеток приводит к активации других, так что количество резорбированной ткани соответствует количеству вновь образованной кости. Затем наступает период относительного покоя, сменяющийся периодом незначительной активности клеток, далее проходит новый цикл ремоделирования. Постоянный костный обмен важен для здоровья костной ткани, он предупреждает накопление старой, «усталой» кости, способствует репарации микропереломов и изменению костной архитектоники в ответ на повторные нагрузки. Не надо забывать, что кость является резервуаром кальция в организме и ремоделирование обеспечивает процесс гомеостаза кальция.
Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы приводит к увеличению скорости костного ремоделирования, при этом увеличивается количество резорбированной кости и снижается объем вновь образованной, что приводит к потере массы кости и ее структурным нарушениям. Постменопаузальный ОП характеризуется гиперактивностью остеокластов, приводящей к столь высокой скорости потери кости, что для компенсации последствий работы нескольких аномально активированных остеокластов требуется несколько месяцев деятельности многочисленных остеобластов. В связи с указанным процессом за первые 10 лет от наступления менопаузы женщина теряет 20–30% трабекулярной и 5–10% кортикальной кости. Одновременно ухудшается качество кости: уменьшается ее объем и толщина трабекул, снижается их количество. Чрезмерная резорбция костной ткани, не компенсируемая костеобразованием, лежит в основе и других костных заболеваний, таких как болезнь Педжета, метастазирование опухолей и др.
Возможности медикаментозного воздействия на костную ткань в мировой медицинской литературе обсуждаются с 60–х годов XX столетия. В 1962 г. Н. Fleisch и S. Bisaz впервые высказали предположение о влиянии пирофосфата на физиологическую регуляцию процесса обмена кальция, что привело в дальнейшем к внедрению в клиническую практику целой группы фармакологических препаратов, получивших название бисфосфонатов. Они были синтезированы как устойчивые аналоги встречающихся в природе соединений пирофосфата, имеющие высокое сродство к гидроксиапатиту и селективно присоединяющиеся к костной ткани, влияя на процессы ремоделирования за счет снижения активности остеокластов, что подвело основу для использования их в качестве антирезорбтивных средств. В отличие от множества других лекарственных препаратов бисфосфонаты прикрепляются к активным участкам костного ремоделирования и именно там проявляют свой эффект [2].
Первенцем на этом пути стал этидронат. Синтези­рованный около 100 лет назад, он нашел применение как ингибитор коррозии или комплексный агент в различных отраслях промышленности при изготовлении тканей, минеральных удобрений, нефтепереработке. Первое описание медицинского применения бисфосфонатов опубликовано в 1969 г. в журнале «Ланцет», когда 16–месячного ребенка с оссифицирующим миозитом успешно лечили этидронатом с целью подавления внекостной оссификации. В 1972 г. была опубликована первая статья об эффективности этидроната при болезни Педжета [2].
В последующем было синтезировано второе поколение бисфосфонатов, содержащих атом азота, антирезорбтивная активность которых была существенно выше. Сейчас известно, что азотсодержащие бисфосфонаты подавляют метаболизм мевалоната и пренилирование белков, что приводит к структурным изменениям внутри остеокласта и нарушению его функции. Благодаря этому костный обмен возвращается к физиологическому уровню, наблюдавшемуся до менопаузы, и предупреждаются дальнейшая деструкция микроархитектоники и потеря кости. Обмен кости остается стабильным на протяжении длительного приема алендроната, по крайней мере в течение 10 лет. Это доказывает, что аккумуляция препарата в кости не приводит к гиперсупрессии ремоделирования.
В настоящее время бисфосфонаты являются признанным методом профилактики и лечения ОП у мужчин и у женщин. Исследования, успешно проведенные на десятках тысяч пациентов, показали, что бисфосфонаты безопасны, хорошо переносятся, имеют мало побочных эффектов, подавляют костную резорбцию, способствуют повышению МПК и снижают риск переломов.
В настоящее время в клинической практике используется несколько бисфосфонатов (алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота) с различными путями и режимами введения (таблетка 1 раз/нед. или 1 раз/мес., внутривенные введения раз в 3 месяца или раз в год).
Первое место по продолжительности изучения, количеству проведенных исследований и наличию серьезной и разнообразной доказательной базы эффективности и переносимости в клинической практике занимает алендронат. Лечение алендронатом эффективно уже к концу года приема у 95% пациентов [3].
Наиболее весомый вклад в проблему изучения эффективности алендроната внесли исследования FOSIT (Fosamax International Trial) и FIT (Fracture Intervention Trial), из которых известно, что МПК в области позвоночника уже к 3–му мес. лечения увеличивается на 3%. К концу 12–го мес. приема алендроната отмечено повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на 13,7% и проксимальном отделе бедра на 5,4%. Риск новых переломов позвонков снизился на 47%, частота прогрессирования деформации позвонков – на 64%, риск болезненных переломов позвонков – на 55%. Продол­же­нием исследования FIT послужило исследование FLEX по 10– ли­бо 5–летнему приему алендроната с переводом на плацебо, показавшее снижение общего риска периферических переломов на фоне непрерывного 10–летнего лечения (частота составила 5,3% для плацебо и 2,4% для алендроната).
К настоящему времени доказано, что алендронат снижает риск не только переломов позвонков, но также других типов остеопоротических переломов, включая переломы предплечья и проксимального отдела бедра. По данным мета–анализов результатов рандомизированных контролируемых испытаний, алендронат снижает относительный риск новых переломов позвонков на 48%, внепозвоночных переломов – на 49%, перелома шейки бедра – на 55%. Кроме того, алендронат эффективен при первичной профилактике переломов позвонков. Исследование FIT продемонстрировало также уменьшение боли и повышение мобильности больных постменопаузальным ОП, принимающих алендронат. Сходные результаты были обнаружены у мужчин и пациентов со стероидным ОП.
Особенности метаболизма бисфосфонатов и их прочное длительное соединение с костной тканью позволили предположить, а затем и доказать эффективность более редкого приема. Так, алендронат, принимаемый в дозе 70 мг 1 раз/нед., так же эффективен, как принимаемый ежедневно в дозе 10 мг/сут., но при этом сопровождается лучшей приверженностью пациента проводимому лечению.
В целом бисфосфонаты хорошо переносятся и по­бочные эффекты встречаются редко. Тем не менее пациенты должны быть проинформированы о возможных осложнениях лечения. Началу лечения должно предшествовать обследование пациента, направленное на поиск возможных противопоказаний: состояние полости рта, функциональные пробы почек и печени, общий клинический анализ крови, уровень кальция, магния, фосфора и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
При приеме бисфосфонатов возможна транзиторная гипокальциемя, обычно протекающая бессимптомно. Клини­чески значимая гипокальциемия регистрировалась при слишком быстрой внутривенной инфузии бисфосфоната и при одновременном лечении аминогликозидами. Индуци­рованная бисфосфонатами гипокальциемия также наблюдается при дефиците витамина D, поэтому для ее предупреждения лечение этими препаратами всегда сопровождается назначением холекальциферола или альфакальцидола.
При пероральном приеме бисфосфонатов отмечены случаи раздражения пищевода, обычно связанные с нарушениями инструкции по приему препарата (принимать таблетку утром с полным стаканом воды, после чего 30 мин. не принимать пищу и не ложиться). Крупное рандомизированное контролируемое испытание с участием более 20 000 пациентов продемонстрировало отсутствие разницы в частоте любых побочных эффектов, включая гастроинтестинальные, между ежедневным, еженедельным приемом алендроната и плацебо.
После внутривенной инфузии бисфосфоната у 20–40% больных регистрируется лихорадка и другие проявления гриппоподобного синдрома (головная боль, миалгии и т.д.). Обычно эта реакция начинается 10 ч спустя после инфузии и продолжается 1–2 дня. Воз­можно назначение симптоматической терапии, которая, однако, в большинстве случаев не требуется. В целом острофазовая реакция наблюдается практически только на первую инфузию и крайне редко наблюдается при повторных вливаниях.
У больных с инфекцией полости рта, а также у пациентов после иплантации, экстракции зуба или другого вмешательства в полости рта возможно развитие остеонекроза челюсти на лечении бисфосфонатами, наблюдающееся крайне редко. В подавляющем большинстве описанные в литературе случаи касались пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших длительно большие дозы внутривенных бисфосфонатов по поводу костных метастазов.
Оптимальной продолжительностью лечения бисфосфонатами считается 3–5 лет. Выделяются 3 фазы лечения: до 12 мес. – фаза репарации, от 6 до 36 мес. – фаза восстановления, 24–60 мес. – фаза поддержки костной ткани [2]. Лечение бисфосфонатами должно проводиться в непрерывном режиме на протяжении ряда лет, и это необходимо объяснять каждому пациенту, который начинает лечение. Наибольшая скорость повышения МПК наблюдается в течение первых 12 мес. лечения, когда лакуны резорбции начинают репарироваться и заполняются костной тканью. Во время последующих фаз повышение МПК не столь заметно, поскольку в этот период восстанавливаются структура трабекулярной ткани и ширина трабекул. Общепринято, что выраженное снижение риска перелома в течение первого года терапии бисфосфонатами обусловлено восстановлением трабекулярной сети и повышением МПК.
К настоящему времени опубликованы результаты длительных (7–10–летних) исследований по применению алендроната при постменопаузальном ОП, показавшие постоянное увеличение МПК примерно на 0,7% в год. Таким образом, за 10–летний период плотности кости в области позвоночника увеличивается на 13,7%, в области шейки бедра – на 6,7%. Это свидетельствует о том, что позитивный баланс при костном ремоделировании сохраняется на всем протяжении длительного лечения. При этом показано отсутствие значимых нарушений минерализации скелета. Биопсии костной ткани, проведенные через 7 лет после начала терапии, показали, что строение трабекул не нарушается, микропереломы не обнаруживаются, а количество нормальных кристаллов гидроксиапатита увеличивается, свидетельствуя о том, что кость становится более устойчивой к компрессии.
Показателем эффективности применения бисфосфонатов является снижение концентрации маркеров костной резорбции в сыворотке крови пациента, наблюдаемое уже через 3–6 нед. лечения. Если к концу 2–3–го мес. терапии не произошло снижения маркеров на 30–40%, следует задуматься, принимает ли пациент препарат и правильно ли он это делает. Денситометрия при приеме бисфосфонатов проводится раз в год. Интересно, что в крупных многоцентровых исследованиях бисфосфонатов было показано снижение риска переломов даже в отсутствие повышения МПК.
В последние годы на рынке появились дженерики бисфосфонатов, в частности алендроната. Для широкого внедрения в клиническую практику важно знать, были ли проведены исследования на биоэквивалентность дженерического препарата и оригинального средства.
В 2003 г. было проведено исследование биоэквивалентности Теваната оригинальному препарату, целью которого является сравнение фармакокинетических параметров Теваната и оригинального препарата (Фосамакс). На 120 здоровых добровольцах было проведено тройное перекрестное рандомизированное исследование кинетики накопления препаратов в моче, которая изучалась в течение 36 ч после однократного приема внутрь 70 мг, отмывочный период между приемами препаратов составлял 7 дней. Результаты исследования показали отсутствие достоверных различий по фармакокинетическим параметрам: максимальной концентрации в моче Rmax, времени достижения максимальной концентрации в моче Тmax, общему количеству экскретируемого неизмененного препарата в моче в течение 36 часов Тае(0–36). Другими словами, Теванат 70 мг полностью биоэквивалентен оригинальному препарату [4]. Следовательно, появление дженерического препарата алендроновой кислоты компании Teva позволяет применять Теванат для увеличения минеральной плотности кости и снижения риска переломов (в качестве первичной и вторичной профилактики), лечения ОП у мужчин, стероидного ОП. Необходимо помнить о достаточном поступлении кальция и витамина холекальциферола в комбинации с пероральными препаратами для лечения ОП.
Таким образом, хорошо изученный механизм действия бисфосфонатов наряду с опытом длительного лечения тысяч пациентов с ОП в контролируемых испытаниях свидетельствуют об их положительном влиянии на здоровье костной ткани. Они снижают скорость обмена костной ткани и повышают МПК. Эти изменения ассоциируются с достоверным статистически значимым снижением риска переломов позвонков и переломов периферического скелета. Данные клинических испытаний продолжительностью до 10 лет продемонстрировали сохраняющуюся эффективность и хорошую переносимость алендроната. Более редкий режим приема обеспечивает больных более удобной формой приема при сохраненной эффективности.
Азотсодержащие бисфосфонаты включены во все зарубежные клинические рекомендации по ОП, а также наряду со стронция ранелатом названы препаратами первой линии в лечении постменопаузального ОП в «Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению ОП» [5]. Алендронат также эффективен при ОП у мужчин, стероидном ОП и в качестве средства первичной профилактики ОП.

Литература
1. The living skeleton. Ed. Ch. Roux. Wolters Kluwer Health 2007; 113pp.
2. Bartl R., Frisch B., von Tresckow E., Bartl C. Bisphosphonates in Medical Practice. Springer 2007; 265 pp.
3. Hochberg M.C., Rizzoli R. Long–term experience with alendronate in the treatment of osteoporosis. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(9): 1201–1210.
4. MDS Pharma Services Canada 2003. Report AA 03870.
5. Остеопороз/под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской.– 2–е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010.– 272 с. – (Серия «Клинические рекомендации»).

.

Изменения костного ремоделирования и эффективность предотвращения переломов на фоне интермиттирующего приема бисфосфонатов

Бисфосфонаты (БФ) снижают скорость костной резорбции и костного ремоделирования и при ежедневном приеме уменьшают риск переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом. При назначении БФ с длительными интервалами между приемами профилактического эффекта в отношении переломов в основном не наблюдалось. Это может быть связано с различными вариантами изменения костного ремоделирования.

Рисунок 1. Изменения концентрации NTX в моче у женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших однократную внутривенную инъекцию плацебо, ибандроната 0,5 мг и ибандроната 1,0 мг каждые 3 месяца

Рисунок 2. Изменения концентрации NTX в моче у женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших плацебо или ибандронат перорально в дозе 2,5 мг в сутки или 20 мг через сутки – 12 доз каждые 3 месяца

Рисунок 3. Изменения концентрации NTX в моче у женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших плацебо или ибандронат перорально в дозе 2,5 мг в сутки, 100 мг ежемесячно или 150 мг ежемесячно. Показаны средние геометрические значения

Для оценки корреляции между приемом БФ в интермиттирующем режиме, изменениями костной резорбции и риска переломов были проанализированы данные рандомизированных клинических исследований ибандроната – бисфосфоната, назначавшегося женщинам с остеопорозом перорально или внутривенно в различных дозировках и с различными интервалами между введением доз. Полученные результаты свидетельствуют о том, что величина снижения риска переломов определяется степенью подавления скорости костной резорбции в конце интервала между приемами, а не характером ее колебания после приема БФ, при условии что эти колебания происходят в пределах значений, нормальных для пременопаузальных женщин. Кроме того, для обеспечения эффективности интермиттирующих режимов приема БФ удлинение периода между приемами препарата должно быть компенсировано более высокой кумулятивной дозой.

Бисфосфонаты широко используются для лечения постменопаузального остеопороза. При ежедневном приеме они подавляют костную резорбцию и метаболизм костной ткани, увеличивают минеральную плотность кости (МПК), поддерживают или улучшают структуру и качество кости, благодаря чему снижают риск переломов (1-19). Однако ежедневный прием азотсодержащих бисфосфонатов неудобен в связи с необходимостью строгого соблюдения инструкций по приему препаратов; кроме того, возможно развитие неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти обстоятельства ухудшают приверженность лечению и способны снижать терапевтическую эффективность бисфосфонатов (20, 21). Для преодоления этих проблем была создана более удобная форма для еженедельного приема, которая представляла собой семь суточных доз препарата (22, 23), что сопровождалось улучшением приверженности лечению (24, 25). Меньшая частота приема препарата оказалась привлекательной для пациентов (26-28). Однако более ранние попытки назначения бисфосфонатов с частотой менее одного раза в неделю не увенчались успехом в отношении снижения риска переломов у пациентов с остеопорозом (29-31). Для детального изучения механизмов снижения риска переломов при приеме бисфосфонатов с продленным междозовым интервалом необходимо было выявить факторы влияния бисфосфонатов на цикл костного ремоделирования.

Костное ремоделирование

Скелет обновляется на протяжении всей жизни человека: имеются данные о том, что в процессе ремоделирования скелет полностью обновляется каждые 10 лет (32). Это происходит в строгой последовательности при участии временных анатомических структур, которые называются «базисными многоклеточными единицами» (БМЕ). Каждая БМЕ состоит из группы остеокластов и группы остеобластов, которые располагаются в передней и задней частях данной структуры соответственно, и поддерживается кровеносными сосудами, нервами и соединительной тканью. Остеокласты резорбируют костную ткань, а остеобласты подходят к резорбированному участку и формируют новый матрикс, который затем минерализуется; этот процесс называется «сопряжение». Жизненные циклы остеокластов и остеобластов различаются: остеокласт живет приблизительно 2 недели, а остеобласт – 3 месяца. Для поддержания костного гомеостаза очень важным является баланс между пулом новых клеток и продолжительностью их жизни, а при заболеваниях костей он нарушается. При остеопорозе удлиненный жизненный цикл остеокластов и укороченный жизненный цикл остеобластов ведет к нарушению баланса между резорбцией и формированием новой кости. Данный дисбаланс выражается в преобладании костной резорбции, что сопровождается потерей костной массы и нарушением костной архитектоники. В итоге указанные изменения приводят к увеличению хрупкости кости.

В клинической практике костная резорбция и формирование новой кости можно оценить путем определения содержания продуктов деградации коллагена I типа и остеобластов соответственно. Широко используются такие чувствительные маркеры костной резорбции, как уровень N- и C- телопептидов a-цепи коллагена I типа (NTX и CTX), маркерами же формирования костной ткани являются активность костного изофермента щелочной фосфатазы (киЩФ), уровень остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа (P1NP).

Ежедневный прием бисфосфонатов и костное ремоделирование

Важнейшим фармакологическим эффектом бисфосфонатов является снижение костной резорбции. Бисфосфонаты захватываются костью преимущественно в активных участках, где они прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. В процессе резорбции они высвобождаются из минеральной части кости, захватываются остеокластами, при этом активность этих клеток подавляется посредством хорошо изученных внутриклеточных механизмов (33, 34). В дальнейшем бисфосфонаты имплантируются в костную ткань и остаются в ней в течение длительного времени (35). Благодаря тому что процессы резорбции и формирования кости сопряжены друг с другом, при приеме бисфосфонатов обновление кости также замедляется. Однако это происходит медленнее, и через 3-6 месяцев после начала лечения процессы ремоделирования протекают с меньшей скоростью. Указанные фармакологические эффекты были неоднократно подтверждены в ходе клинических исследований. Например, при ежедневном приеме бисфосфонатов для лечения остеопороза наблюдается снижение маркеров костной резорбции до пременопаузальных значений, которое достигает максимума через 3 месяца и в дальнейшем поддерживается на этом уровне. Данный эффект был продемонстрирован на примере ежедневного приема алендроната, ибандроната, памидроната и ризедроната продолжительностью до 10 лет (12, 36-38), при этом накопление бисфосфонатов в костях не ассоциировалось с отрицательным кумулятивным эффектом на ремоделирование кости.

Подавление резорбции кости под действием бисфосфонатов приводит к сокращению площади ремоделирования, уменьшению порозности кортикальной пластинки и увеличению вторичной минерализации кости, причем все это сопровождается повышением минеральной плотности кости (МПК). Кроме того, под влиянием бисфосфонатов сохраняется целостность костных трабекул и предотвращается их перфорация. На основании мета-анализа результатов клинических исследований (39) было высказано предположение о том, что снижение скорости костного ремоделирования является важным компонентом эффекта бисфосфонатов в отношении предотвращения переломов. Это было доказано на примере алендроната и ризедроната путем анализа индивидуальных данных пациентов, участвовавших в интервенционном исследовании переломов (Fracture Intervention Trial; FIT) и исследовании эффективности терапии ризедронатом в отношении позвоночных переломов (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy; VERT) (40, 41).

Дозирование бисфосфонатов при их приеме с продленным интервалом между введением доз

На эффективность и продолжительность действия бисфосфонатов при их назначении с большим интервалом между приемами могут влиять несколько факторов. К ним относятся исходная скорость костного метаболизма, степень костной связности и антирезорбтивная активность бисфосфонатов, доза и интервал между введением доз.

На основании того, что продолжительность жизни остеокласта составляет примерно 2 недели, а бисфосфонаты сохраняются на костной поверхности более длительное время, было высказано предположение, что назначение той же дозы с интервалом 1 раз в неделю будет оказывать эффект на костное ремоделирование и МПК, сопоставимый с таковым при ежедневном приеме препарата (42). Было четко показано, что ежедневный и еженедельный режимы приема бисфосфонатов обладают сопоставимыми механизмами действия и степенью подавления костного ремоделирования и повышения МПК (22, 23). Таким образом, ежедневный и еженедельный режимы приема бисфосфонатов фармакологически эквиваленты, и ранее для обозначения лечения с промежутком между дозированием более 2 недель нами был предложен термин интермиттирующий, или циклический, прием препарата (43).

Более ранние попытки назначения пациентам с остеопорозом бисфосфонатов в интермиттирующем режиме не подтвердили свою эффективность в отношении предотвращения переломов. Например, при назначении перорального этидроната в течение 2 недель каждые 3 месяца было продемонстрировано снижение риска перелома позвонков через 2 года (44), однако через 3 года (29) данный эффект у этих же пациентов не наблюдался. Не отмечалось и снижения риска остеопоротических переломов при пероральном назначении тилудроната в двух различных дозировках в течение 1 недели ежемесячно (30). Также предпринимались попытки интермиттирующего назначения азотсодержащих бисфосфонатов, чаще с междозовым интервалом в 3 месяца (45-51). Однако ни в одном из таких исследований не оценивалась частота переломов. Первым исследованием, в котором изучалась частота переломов на фоне интермиттирующего приема азотсодержащих бисфосфонатов, было исследование внутривенной формы ибандроната. В этом двойном слепом, плацебо-контролируемом испытании оценивалась эффективность двух дозировок ибандроната (0,5 мг и 1,0 мг) по сравнению с плацебо. Препарат вводился внутривенно каждые 3 месяца на протяжении 3 лет женщинам с постменопаузальным остеопорозом (31). Эти однократные дозы ибандроната обеспечивают суммарную годовую кумулятивную дозу, равную 2 мг и 4 мг соответственно. Каждые 3 месяца до введения ибандроната в образцах крови измерялись уровни маркеров костной резорбции (резидуальные уровни). Было выявлено дозозависимое снижение резидуальных показателей костной резорбции. Однако, несмотря на то, что изменение резидуальных показателей было сопоставимо с таковым при ежедневном назначении бисфосфонатов, величина снижения была небольшой (на 10–20% ниже уровня, достигнутого при приеме плацебо) и оставалась выше, чем у женщин в пременопаузе (рисунок 1). Указанные изменения костной резорбции ассоциировались с относительно небольшим увеличением МПК позвонков – 3,9% (3,6%, 4,3%) для 0,5 мг и 4,9% (4,6%, 5,3%) для 1,0 мг через 3 года и незначительной тенденцией к снижению риска переломов. Очевидно, что для достижения оптимальной эффективности необходимо было пересмотреть дозы и/или интервал между дозированием. Этот пример иллюстрирует основные сложности при разработке интермиттирующих режимов.

Данное исследование ибандроната было чрезвычайно важным для дальнейшего понимания факторов эффективности интермиттирующих режимов, так как оно четко показало, что увеличение МПК, сопоставимое или большее, чем наблюдавшееся при приеме кальцитонина и ралоксифена не приводило к достоверному снижению риска переломов. Это наблюдение подчеркивает решающую роль адекватного снижения костной резорбции в данном процессе. Также возник дополнительный вопрос о характере ответа на кратковременное назначение бисфосфонатов. Как указывалось выше, в данном исследовании определялись только резидуальные значения маркеров костной резорбции. Однако ранее было показано, что вскоре после внутривенного введения бисфосфонатов (даже в дозах, использовавшихся в описанном выше исследовании) отмечается значительное снижение уровня маркеров костной резорбции, который затем вновь повышается в течение месяцев без введения препарата и достигает резидуальных значений непосредственно перед введением новой дозы (53). Таким образом, возникает вопрос: является ли значительная величина колебаний уровня костной резорбции причиной неадекватной защиты скелета, или эффективность в отношении предотвращения переломов определяется окончательно достигнутым резидуальным значением, или же значение имеют оба фактора? С теоретической точки зрения интересно было бы выявить взаимосвязь между площадью под кривой (ППК) и эффективностью в отношении предотвращения переломов интермиттирующих режимов приема препарата, однако для такого анализа достаточные экспериментальные данные отсутствуют.

Эффективные режимы

Результаты испытания ибандроната (31) показали, что прежде чем начинать длительные исследования, при интермиттирующем режиме необходимо тщательно определить дозу и междозовый интервал. В этих исследованиях, при наличии возможности, необходимо сравнивать эффекты с таковыми исследований режимов ежедневного приема, которые имеют предсказуемые результаты. Такой подход был апробирован при исследовании перорального ибандроната. В исследовании II фазы женщины с постменопаузальным остеопорозом были рандомизированы в следующие группы: ежедневный пероральный прием (2,5 мг), интермиттирующий прием (20 мг через день – 12 доз каждые 3 месяца; междозовый интервал > 2 месяцев) или плацебо (54). С учетом низкой биодоступности пероральных бисфосфонатов (около 0,6%) эти режимы обеспечивают суммарную годовую дозу, примерно равную 6 мг, что больше, чем в исследованиях с использованием внутривенного ибандроната (2 и 4 мг ежегодно). В данном исследовании более частые измерения уровня маркеров костной резорбции позволили получить более полную информацию об эффекте препарата по сравнению с исследованиями, в которых измеряются только резидуальные значения. При ежедневном приеме ибандроната отмечено снижение резорбции на 60-70%, был достигнут пременопаузальный уровень, причем характер ответа был таким, каким его и ожидали при ежедневном назначении бисфосфонатов (рисунок 2). В группе интермиттирующего режима результаты были иными. Через месяц после начала лечения уровень костной резорбции был ниже, чем в группе ежедневного приема. Затем скорость костной резорбции стала медленно нарастать, однако уровень резидуальных значений оставался в пределах, соответствующих пременопаузальному, а его значительных колебаний отмечено не было – он оставался таким же, как и при ежедневном приеме препарата. Данные изменения костной резорбции на фоне обоих режимов приема ибандроната сопровождались значительным и эквивалентным повышением МПК позвонков через 2 года. Таким образом, возможным является как достижение эффекта, очень близкого к достигаемому при ежедневном приеме, так и поддержание резидуального уровня костных маркеров в пределах пременопаузальных значений при интермиттирующем режиме (в данном случае при междозовом интервале более 2 месяцев). Если предположение о важности связи между снижением скорости костного ремоделирования и эффективностью бисфосфонатов верно, то интермиттирующий режим лечения должен снижать риск переломов у женщин, страдающих остеопорозом. Эта гипотеза была проверена в BONE, клиническом исследовании III фазы, где частота переломов позвонков была первичной конечной точкой, по которой определялась эффективность ежедневного и интермиттирующего режимов приема ибандроната, описанных выше (14).

Как уже сообщалось ранее, режимы ежедневного перорального и интермиттирующего приема ибандроната значительно снижают частоту новых переломов позвонков у женщин, страдающих остеопорозом – через 3 года лечения на 62% и 50% соответственно (14). Впервые была показана эффективность интермиттирующего режима приема ибандроната в проспективном исследовании. На фоне ежедневного приема ибандроната, так же как и других бисфосфонатов, наблюдалось ожидаемое снижение костной резорбции и снижение риска переломов. Резидуальные значения на фоне интермиттирующего приема были выше, чем на фоне ежедневного приема, но оставались в пределах пременопаузальных значений (37). Результаты этого исследования показали, что колебания костной резорбции не определяют эффективность в отношении предотвращения переломов, при условии что эти колебания не чрезмерны и происходят в пределах пременопаузального уровня.

Общая доза бисфосфонатов

Результаты исследования, о котором шла речь выше, также позволили предположить, что для обеспечения оптимальной эффективности общая доза бисфосфонатов должна быть как минимум не ниже, чем общая доза препарата при ежедневном приеме. Для ибандроната эта доза должна составлять 6 мг в год или более. Также в исследовании были получены данные о терапевтических режимах при интермиттирующем приеме ибандроната. Степень снижения риска переломов, хоть и незначительно, отличалась при применении двух различных режимов: она была несколько выше при ежедневном приеме ибандроната. Также было показано, что степень подавления резидуальной костной резорбции и последующий прирост значений МПК оказались менее выраженными при интермиттирующем режиме, чем при ежедневном приеме (14, 37). Эти результаты согласуются с выводами, полученными при фармакокинетическом/фармакодинамическом моделировании связи между различными режимами перорального приема алендроната и изменениями МПК в отдаленном периоде. Сообщалось, что, несмотря на то что в течение 10 лет лечения дозы при еженедельном приеме терапевтически эквиваленты таковым при ежедневном приеме, более редкое назначение такой же суммарной дозы эквивалентным не является (55). Эти экспериментальные данные, полученные при моделировании, свидетельствуют о том, что для достижения абсолютной эквивалентности ежедневному режиму приема следует назначать более высокие дозы при интермиттирующем режиме введения. Для ибандроната эта гипотеза была подтверждена фармакокинетическим/фармакодинамическим моделированием с использованием данных клинических исследований и затем была проверена клинически (56).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, пилотном исследовании был изучен эффект ежемесячного приема ибандроната на костную резорбцию (57). На основании результатов, полученных в предшествующих исследованиях по интермиттирующему приему ибандроната, данных, полученных при моделировании и вышеупомянутой гипотезы, были исследованы 2 дозы ибандроната – 100 мг и 150 мг ежемесячно (суммарная месячная доза при ежедневном приеме ибандроната составляет 75 мг). Эти две дозы соответствуют годовым кумулятивным дозам ибандроната, примерно равным 7 мг и 11 мг соответственно. Отмечалось дозозависимое снижение костной резорбции, при этом более высокие дозы снижали интенсивность костной резорбции до пременопаузального уровня, середины или нижней границы нормы (рисунок 3). Кроме того, характер ответа, за исключением небольших колебаний, не отличался от такового при ежедневном приеме ибандроната. Аналогичные данные приводятся и в резюме исследования Geusens и соавторов (58).

Таким образом, эта гипотеза была подтверждена фармакодинамически и стала основанием для создания дизайна исследования III фазы, в котором сравнивался режим ежемесячного приема с эффективным ежедневным режимом (59). Его результаты подтвердили, что для оптимальной фармакологической эквивалентности ежедневному режиму месячный перерыв в приеме препарата должен быть компенсирован более высокой суммарной дозой ибандроната. При этом на фоне приема 2,5 мг в день и 100 мг в месяц эффект препарата одинаков и статистически достоверных различий не отмечается (59, 60). Более того, эффект может быть улучшен при применении более высоких доз: как было показано, прием 150 мг ежемесячно в большей степени подавляет костную резорбцию и способствует большему увеличению МПК (59, 60), что может повышать эффективность в отношении профилактики переломов. Bauer и соавторы ранее сообщали, что более выраженное снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы при ежедневном приеме алендроната ассоциируется с меньшей частотой переломов шейки бедра и других внепозвоночных переломов; данных в пользу того, что эта зависимость между изменением уровня маркеров и риском переломов является нелинейной, не получено. Таким образом, вполне возможно, что для предотвращения таких переломов требуется более выраженное подавление костного метаболизма под действием бисфосфонатов.

Связь между дозой бисфосфонатов и интервалом дозирования также изучалась в клинических исследованиях с применением внутривенных инъекций ибандроната. В одной такой работе изучался эффект 1 мг (4 мг ежегодная системная доза) и 2 мг (8 мг ежегодная системная доза) ибандроната, который вводился внутривенно с интервалом в 3 месяца по сравнению с плацебо на костный метаболизм и МПК (61). По сравнению с дозой 1 мг, на фоне введения 2 мг отмечалось более выраженное снижение резидуальных значений костной резорбции на 3, 6 и 12-й месяцы лечения. Более того, резидуальные уровни костной резорбции через 3 месяца достигли средних пременопаузальных значений и оставались такими на протяжении всего периода лечения. Помимо указанных изменений костной резорбции, через 1 год на фоне введения 2 мг отмечалось значительное повышение МПК в позвонках 5,0% ± 4,4% по сравнению с 2,8% ± 3,7% (р

Вместе эти данные позволяют заключить, что для обеспечения оптимального дизайна и эффективности интермиттирующего режима пероральных или внутривенных бисфосфонатов дозу необходимо адаптировать к интервалу между введением препарата. В случае с ибандронатом очевидным является то, что годовая системная доза 4 мг не достаточна, а более высокие дозы обеспечивают лучший ответ. Для стойкого снижения костной резорбции годовая системная доза должна составлять 11-12 мг при интервале между введениями препарата от 1 до 3 месяцев. С учетом различной мощности препаратов из группы бисфосфонатов, эти дозы составляют от 30 мг для алендроната до 4 мг – для золедроната. В предварительных исследованиях было показано, что при внутривенном введении в течение 1 года эти дозы подавляют костную резорбцию у пациентов с остеопорозом (51, 64). Эти результаты сообразуются с данными о различной антирезорбтивной активности трех бисфосфонатов. Кроме стойкого подавления костной резорбции, внутривенное назначение 30 мг алендроната (7,5 мг в день в течение 4  дней подряд) приводило к повышению МПК на 5% через 1 год. Соответствующая кумулятивная доза перорального алендроната 10 мг в день в течение 1 года составляет около 24 мг при абсорбции 0,65%, то есть на 6 мг ниже. Несмотря на то что пероральной формы золедроната не существует (для сравнения), предполагается, что характер подавления костной резорбции на фоне данного препарата также обеспечивает ему хорошую эффективность в отношении предотвращения переломов.

Заключение

Данные по ибандронату, обсуждаемые в этой статье, показывают, что эффективность бисфосфонатов в отношении предотвращения переломов определяется степенью снижения костной резорбции (или метаболизма) к концу междозового периода, а не величиной колебаний скорости костной резорбции (при условии, что эти колебания происходят в пределах нормальных пременопаузальных значений). Во-вторых, общая доза бисфосфонатов при интермиттирующих режимах должна быть выше, чем кумулятивная доза при ежедневном режиме приема за тот же период. Таким образом, концепция суммарной дозы для одного и того же бисфосфоната, предложенная ранее Bauss и коллегами (65, 66), может использоваться лишь при определенных условиях, описанных в статье. И, наконец, назначение бисфосфонатов в интермиттирующем режиме в адекватной дозе будет в основном зависеть от активности (мощности) препарата и его переносимости, что, в свою очередь, также определяет междозовый интервал. Экстраполировать эти данные на весь класс бисфосфонатов представляется сложным, так как они основаны только на информации об ибандронате. Возможно, что между азотсодержащими бисфосфонатами существуют незначительные различия в способности связываться с костью, которые могут повлиять на их распределение, длительность пребывания в костной ткани и высвобождение из нее (67, 68). Данные различия способны влиять на их фармакодинамику, однако имеющиеся ограниченные данные по другим препаратам из группы бисфосфонатов согласуются с приведенными выше выводами.

Ремоделирование костной ткани при сахарном диабете 1-го типа | Сафарова

1. Liao C.C., Lin C.S., Shih C.C., Yeh C.C., Chang Y.C., Lee Y.W. et al. Increased risk of fracture and postfracture adverse events in patients with diabetes: two nationwide population-basedretrospective cohort studies. Diabetes Care. 2014; 37: 2246–2252.

2. Jackuliak P., Payer J. Osteoporosis, fractures, and diabetes. Int. J. Endocrinol. 2014; 2014: 820615. DOI: 10.1155/2014/820615.

3. Alzubaidi S.A., Bin Salman A.I., Alguraigari A.A. et al. Systematic review of bone turnover Biochemical markers in diabetes mellitus (DM). International Journal of Healthcare Sciences. 2016; 4: 41–48.

4. Farlay D., Armas L.A., Gineyts E., Akhter M.P., Recker R.R., Boivin G. Nonenzymatic glycation and degree of mineralization are higher in bone from fractured patients with type 1 diabetes mellitus. J. Bone Miner. Res. 2016; 31 (1): 190–195. DOI: 10.1002/jbmr.2607.

5. Rubin M.R. Bone cells and bone turnover in diabetes mellitus. Curr. Osteoporos. Rep. 2015; 13 (3): 186–191. DOI: 10.1007/s11914-015-0265-0.

6. Hough F.S. et al. Mechanisms in endocrinology: mechanisms and evaluation of bone fragility in type 1 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol. 2016; 174: R127–138. DOI: 10.1530/EJE-15-0820.

7. Alexopoulou O., Jamart J, Devogelaer J.P. et al. Bone density and markers of bone remodeling in type 1 male diabetic patients. Diabetes & amp; Metabolism. 2006; 32 (5): 453–458.

8. Pramojanee S.N., Phimphilai M., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. Possible roles of insulin signaling in osteoblasts. Endocrine Research. 2014; 39 (4): 144–151. DOI: 10.3109/07435800.2013.879168

9. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др. Эпигенетические аспекты остеопороза. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015; 70 (5): 541–548. doi.org/10.15690/vramn.v70.i5.1440.

10. Ялочкина Т.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Анциферов М.Б., Дзеранова Л.К., Мельниченко Г.А. Переломы костей при сахарном диабете 2 типа: распространенность и факторы риска. Сахарный диабет. 2016; 19 (5): 359–365.

Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе постменопаузального остеопороза | Игнатенко

Введение

Вначале 70-х гг. прошлого столетия появились первые доказательства наличия тесной связи между иммунной системой и костной тканью. J.E. Horton и соавт. [1] продемонстрировали в своих новаторских исследованиях способность иммунокомпетентных клеток выделять факторы, которые стимулируют функцию остеокластов и приводят к усилению резорбции кости. В 1990-х гг. была установлена ключевая роль в регуляции остеокластов и в ремоделировании костной ткани цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG [2]. В 2000 г. американские ученые J.R. Arron и Y. Choi [3] предложили термин «Остеоиммунология». И этим термином была обозначена новая область научных знаний, которая изучает закономерности взаимодействия иммунной и костной систем организма в норме и патологии.

Бурное развитие и существенные успехи остеоиммунологии позволили выделить важную роль иммунных факторов в патологии костной системы и существенно пересмотреть представления о механизмах развития различных заболеваний скелета, в том числе остеопороза. В последние годы, благодаря доказательствам ключевой роли иммунных механизмов, остеопороз стали называть хроническим иммуноопосредованным заболеванием [4,5]. А в 2018 г., учитывая важнейший вклад иммунной системы в патогенез остеопороза, R.K. Srivastava и соавт. [6] научно обоснованно ввели термин «Иммунопороз».

В настоящее время уже не вызывает сомнений то, что участие иммунных механизмов в патогенезе костной патологии не менее актуально, чем при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, аллергии. Более того, остеоиммунология бурно развивается, с каждым годом демонстрируя новые сведения о патогенезе заболеваний скелета и открывая новые перспективы для профилактики и лечения такой широко распространенной патологии человека как остеопороз. С целью отражения уже достигнутых успехов в области остеоиммунологии и исследовании роли цитокинов в патогенезе остеопороза, для обоснования необходимости дальнейшего научного поиска в этом направлении, в том числе разработки прикладных решений, и подготовлен данный обзор литературы.

Цитокины в регуляции дифференцировки остеобластов

Остеобласты (ОБ) происходят из мезенхимальных стволовых клеток. Мезенхимальные стволовые клетки расположены в костном мозге и способны созревать в различные типы клеточных элементов, в частности в хондроциты, адипоциты и ОБ [7]. Дифференцировка их именно в ОБ обусловлена высокоспецифичным сочетанием комплекса факторов, основные из которых представлены на рис. 1.

Точный перечень факторов, участвующих в созревании ОБ, окончательно не определен [8,9]. Не до конца изучена и биологическая роль каждого из них. Однако уже сейчас ясно, что в дифференцировку ОБ большой вклад вносят иммунные факторы. Так, показано, что убТ лимфоциты ускоряют пролиферацию и дифференцировку ОБ путем усиления секреции интерлейкина (IL)-17A [10]. Макрофаги подавляют активность линии остеобластных клеток путем продукции фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) и макрофагального воспалительного белка 1-α (CCL-3), которые являются мощными ингибиторами дифференцировки вышеуказанных клеток [11]. Угнетается процесс образование ОБ цитокином IL-3, а также повышенными уровнями глюкокортикоидных гормонов [12].

Рисунок 1. Основные факторы в регуляции дифференцировки остеобластов.

Figure 1. The main factors in osteoblast differentiation regulation.

Положительное влияние на развитие ОБ оказывают такие цитокины как трансформирующий фактор роста в β (TGF-β), костные морфогенетические белки суперсемейства TGF-β (BMPs), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста фибробластов (FGF), IL-11. Недавно выполненными исследованиями было показано участие в процессе дифференцировки ОБ противовоспалительного цитокина IL-10 [13]. IL-10 был идентифицирован как важный цитокин, который усиливает остеобластогенез.

Витамин D и эстрогены также являются важными факторами, оказывающими стимулирующее действие на ОБ и образование кости в целом [14,15]. При этом следует учитывать, что дефицит витамина D и женских половых гормонов сопровождается ослаблением не только прямых их эффектов на костные клетки. Более важным в патогенезе остеопороза считается то, что снижение концентраций вышеуказанных гуморальных факторов обусловливает изменения в иммунной системе. Эти изменения характеризуются повышенной секрецией ряда провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-17 и др.), которые в конечном итоге и приводят к усилению резорбции костной ткани [16].

Цитокины в регуляции ремоделирования костной ткани в физиологических условиях

Процесс ремоделирования кости в физиологических условиях требует постоянного и активного взаимодействия трех основных типов клеток — остеоцитов, ОБ и остеокластов (ОК). Этими клетками обеспечивается эффективная регуляция остеобластогенеза, остеокластогенеза и ангиогенеза, вследствие чего костная ткань, постоянно обновляясь, сохраняет свою структуру и свойства [17,18]. Установлено, что взаимодействие между ОБ и ОК может осуществляться посредством прямого контакта или через внеклеточные везикулы [19]. При этом передача информации между клетками происходит путем обмена молекулами низкой молекулярной массы, в том числе цитокинами [2].

Следует отметить, что молекулярные механизмы клеточной коммуникации между ОБ и ОК являются одними из наиболее важных в биологии костных клеток и ремоделировании кости в физиологических условиях. Причем, взаимосвязь между вышеуказанными клетками осуществляется на различных стадиях их дифференцировки. При этом центральное внимание уделяется ОБ, которым отводится ключевая роль в обеспечении созревания ОК, контроле их активности и регуляции ремоделирования кости в целом. В последние годы появляется все больше доказательств и сильных обратных связей, посредством которых ОК влияют на созревание и активность ОБ [20,21].

И именно от перекрестных связей между остеобластами и остеокластами зависит гомеостаз кости и процессы ее ремоделирования в физиологических условиях. А взаимодействие и кооперация ОБ и ОК, обеспечение их функционального баланса обусловливается многими цитокинами, гормонами и сигнальными путями.

Регуляция остеобластами функции ОК осуществляется благодаря их способности секретировать ряд гуморальных факторов [2,17], основными из которых являются следующие:

  • макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF, цитокин) — стимулирует остеокластогенез;
  • лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL, цитокин суперсемейства TNF) — стимулирует остеокластогенез;
  • остеопротегерин (OPG, цитокин суперсемейства TNF) — ингибирует остеокластогенез;
  • моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP- 1, цитокин) — стимулирует остеокластогенез;
  • семафорин 3A (SEMA3A) — ингибирует остеокластогенез;
  • лизофосфатидная кислота (LPA) — стимулирует остеокластогенез;
  • лиганд к рецептору апоптоза Fas (FasL, цитокин суперсемейства TNF) — вызывает апоптоз остеокластов.

Остеоциты являются источником склеростина (SOST), который обладает выраженным ингибирующим действием на дифференцировку ОБ благодаря свойству блокировать WNT-сигнальный путь [22]. Необходимо отметить, что и ОК в определенных условиях также способны синтезировать SOST и тем самым уменьшать костеобразующий потенциал ОБ [23].

Кроме того, ОК продуцируют такие мощные ингибиторы остеобластогенеза, как белок Atp6v0d2 и семафорин 4D (Sema4D). Синтезируемые же остеокластами С3a и С5а компоненты комплемента, наоборот, стимулирует дифференцировку ОБ [20, 24]. Результаты нескольких последних исследований подчеркивают остеоанаболический потенциал и сфингозин-1-фосфата (S1P). S1P идентифицируется как ключевой мессенджер (система обмена мгновенными сообщениями), связанный с ОК и локально повышающий костеобразующую способность ОБ [25]. Молекулы SLIT3 (Slit guidance ligand 3 — щелевой направляющий лиганд 3), которые продуцируются остеокластами, усиливают миграцию и пролиферацию ОБ путем активации β-катенина и в то же время подавляют остеокластогенез аутокринным путем [26].

Кроме того, ОК секретируют костный морфогенетический белок BMP6, CTHRC1 (rallagen triple helix repeat containing 1), EFNB2 (еphrin-B2 protein), WNT10B (белок WNT-сигнального пути), CT-1 (кардиотропин-1, цитокин), которые участвуют в регуляции ОБ и остеоцитов и тем самым влияют на остеогенез [27].

Каждый из вышеуказанных гуморальных факторов играет важную роль во взаимодействиях ОБ и ОК. Однако ключевое значение в регуляции ремоделирования костной ткани и в остеокластогенезе отводят двум цитокинам [28]. Обязательным условием для образования зрелых ОК является воздействие на их предшественников M-CSF и RANKL (рис. 2).

Образование комплекса M-CSF с рецептором C-fms на предшественниках ОК является необходимым условием для ранней стадии дифференциации вышеуказанных клеток. M-CSF стимулирует экспрессию в ОК молекул RANK (активатор рецептора ядерного фактора кВ) и повышает пролиферативную активность ОК. Кроме того, M-CSF увеличивает жизнеспособность ОК благодаря способности ингибировать их апоптоз.

Молекулы RANKL относятся к цитокиновой системе RANK/RANKL/OPG, которая выполняет ключевую роль в активации NF-кВ-сигнального пути и регуляции остеокластогенеза [30]. А нарушения в этой системе являются ведущими в патогенезе постменопаузального ОП [31].

RANKL связывается с рецептором RANK на предшественниках или зрелых ОК [9,18,31-34]. Воздействие образующегося при этом комплекса RANKL-RANK на клетки осуществляется через ряд факторов транскрипции с участием TRAF6 (фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухолей, TNF receptor-associated factor 6), NF-kB, с-Fos, фосфолипазы Cy (PLCy), транскрипционного фактора NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток c1). В итоге образование комплекса RANKL-RANK приводит к повышенной экспрессии генов TRAP (тартрат-устойчивая кислая фосфатаза), катепсина К, интегрина β3, остеокласт-ассоциированного рецептора (OSCAR) и других генов, необходимых для образования активных ОК и обеспечения их функции.

Важным третьим компонентом системы RANKL/ RANK/OPG является остеопротегерин (OPG), который также относится к цитокинам суперсемейства TNF. OPG обеспечивает протективную роль в отношении резорбции костной ткани и активации ОК, являясь растворимым «рецептором-ловушкой» для RANKL [31,35]. В итоге степень активации ОК определяется количественным соотношением продукции молекул RANKL и OPG. В отсутствие патологии соотношение OPG/RANKL находится в определенном равновесии. При остеопорозе соотношение нарушается в сторону превалирования уровней RANKL. Моногочисленные эксперименты на животных демонстрируют, что сверхэкспрессия OPG приводит к увеличению плотности костной ткани — остеопетрозу, — а сниженная продукция вышеуказанных молекул — к остеопорозу. Необходимо отметить, что экспрессия OPG в ОБ регулируется рядом гормонов, цитокинов и факторов роста, среди которых важное значение имеют эстрогены, витамин D и TNF.

Рисунок 2. Центральная роль лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL) и макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в дифференцировке и регуляции активности остеокластов в физиологических условиях (адаптировано по M.N. Weitzmann, 2006 [29]).

Figure 2. The central role of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) in differentiation and regulation of osteoclast activity under physiological conditions (adapted from M.N. Weitzmann,2006 [29]).

Примечание: RANK — активатор рецептора ядерного фактора кВ; C-fms — специфический рецептор для M-CSF.
Note: RANK — receptor activator of nuclear factor кВ; C-fms — specific receptor for M-CSF.

Как было ранее указано, в физиологических условиях источником важных для остеокластогенза цитокинов M-CSF, RANKL и OPG являются главным образом зрелые ОБ и остеоциты, в меньшей степени — предшественники ОБ, мезенхимальные стромальные клетки. В связи с этим в норме именно эти клетки играют решающую роль в регуляции дифференцировки предшественников ОК и в обеспечении контроля активности уже зрелых ОК. Поэтому в значительной степени регуляция ремоделирования костной ткани в физиологических условиях ограничивается системой «Остеоцит-ОБ-ОК». Цитокиновой же системе RANKL-RANK-OPG отводят при этом ключевое значение во взаимодействиях ОБ и ОК, а также в остеокластогенезе.

Цитокины и нарушение костного ремоделирования при остеопорозе

Система RANKL/RANK/OPG играет важную роль не только в остеокластогенезе, но и в развитии и функционировании иммунных органов человека, в том числе лимфатических узлов, тимуса, костного мозга, селезенки, а также в регуляции иммунного ответа [31, 36, 37]. А экспрессия RANKL свойственна не только ОБ. Выраженная продукция цитокина RANKL отмечена и иммунокомпетентными клетками — активированными Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и др. У В-клеток обнаружено свойство секретировать и OPG. На B-лимфоциты приходится 64 % от общего производства OPG в костном мозге [38].

При этом необходимо учитывать, что в физиологических условиях роль иммунокомпетентных клеток в активации остеокластогенеза и стимуляции резорбции кости несущественна [39]. Однако при патологических состояниях, обусловленных рядом аутоиммунных и воспалительных заболеваний, эндокринными нарушениями, в том числе дефицитом эстрогенов в постменопаузе и т.д., и сопровождающихся активацией иммунной реактивности, происходит выраженное увеличение продукции различными типами иммунокомпетентных клеток молекул RANKL (рис. 3). Вследствие этого потенцируется остеокластогенез, повышается активность ОК и усиливается резорбция кости.

Рисунок 3. Продукция лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL) в норме и патологии (адаптировано по S.M. Jung и соавт., 2014 [39]).

Figure 3. Expression of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) in normal and pathological conditions (adapted from S.M. Jung et al., 2014 [39]).

Примечание: ФПС — фибробластоподобные синовиоциты.
Note: ФПС — fibroblast-like synoviocytes (FPS).

Кроме того, активация иммунных клеток, которая может быть обусловлена у женщин в постменопаузе недостаточностью эстрогенов, приводит к увеличению продукции не только RANKL, но и других провоспалительных цитокинов [37,40,41]. И это представляется даже более важным в патогенезе постменопаузального остеопороза. Именно таким провоспалительным цитокинам как IL-1, IL-6, IL-7, IL-17, TNF отводят роль основных медиаторов ускоренной потери костной массы у женщин в постменопаузе. Результаты многочисленных научных работ, проведенных в экспериментах in vitro и in vivo, в том числе на моделях животных, доказали, что IL-1, IL-6, IL-7, IL-17, TNF, M-CSF и ряд других цитокинов иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоциты, натуральные киллеры, моноциты/макрофаги и др.) способны усиливать остеокластогенез и потенцировать резорбцию костной ткани [42]. Основные цитокины, участвующие в ремоделировании кости, и их эффекты [4,6,9,31,32,39,42,43] представлены ниже:

  • IL-1. Прорезорбтивный эффект стимулирует созревание остеокластов RANKL-независимым путем посредством стимуляции экспрессии TRAF6, NF-kB-сигнального пути; в синергизме с RANKL усиливает дифференцировку ОК; увеличивает секрецию RANKL стромальными клетками и ОБ; опосредует вызванный TNF-α остеокластогенез; увеличивает экспрессию прорезорбтивного простагландина E2; является важным медиатором постменопаузального остеопороза.
  • IL-4. Антирезорбтивный эффект ингибирует RANKL-зависимый и TNF-α-зависимый остеокластогенез; ингибирует эффект IL-1 и экспрессию c-Fos и NFATc1; снижает экспрессию RANKL; стимулирует образование OPG. Прорезорбтивный эффект индуцирует экспрессию TNF-α макрофагами посредством IL-6; увеличивает синтез ИЛ-1.
  • IL-6. Прорезорбтивный эффект стимулирует выработку RANKL стромальными клетками; индуцирует RANKL-зависимый остеокластогенез; обладает синергизмом при совместном действии с IL-1, TNF-α и простагландинами в остеокластогенезе; ингибирует дифференцировку ОБ; индуцирует генерализованное воспаление; является важным медиатором постменопаузального остеопороза. Антирезорбтивный эффект подавляет дифференцировку ранних клеток-предшественников ОК и уменьшает образование ОК; подавляет канал сигнализации RANK; индуцирует образование OPG.
  • IL-7. Прорезорбтивный эффект стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов; активирует T и B-клетки; усиливает продукцию RANKL и других остеокластогенных цитокинов Т-клетками; обладает синергизмом при совместном действии с IL-1, TNF-α и IFN-γ в остеокластогенезе. Антирезорбтивный эффект угнетает остеокластогенез прямым действием на ОК.
  • IL-8. Прорезорбтивный эффект увеличивает продукцию RANKL. Антирезорбтивный эффект увеличивает образование оксида азота.
  • IL-10. Антирезорбтивный эффект стимулирует созревание ОБ, увеличивает образование оксида азота; усиливает выработку OPG; ингибирует экспрессию RANKL; ингибирует NF-kB-сигнальный путь; стимулирует противовоспалительную диф- ференцировку клеток Th2; ингибирует выработку провоспалительных и проостеокластогенных цитокинов. Прорезорбтивный эффект в синергизме с IL-4 увеличивает экспрессию TNF-α.
  • IL-11. Прорезорбтивный эффект увеличивает соотношение RANKL/OPG. Антирезорбтивный эффект: действует как антагонист IL-6.
  • IL-12. Прорезорбтивный эффект индуцирует выработку ИЛ-1 и цитокинов клетками Th2. Антирезорбтивный эффект подавляет индуцированный Т-клетками остеокластогенез; обладает прямым ингибирующим действием на ОК; обладает синергизмом при совместном действии с IFN-γ и IL-18.
  • IL-13. Прорезорбтивный эффект ингибирует активность ОБ и минерализацию кости. Антирезорбтивный эффект: подавляет активность ОК.
  • IL-15. Прорезорбтивный эффект усиливает диф- ференцировку ОК; обладает синергизмом при совместном действии с TNF-α.
  • IL-17. Прорезорбтивный эффект повышает продукцию RANKL остеобластами, синовиальными клетками и фибробластами; повышает чувствительность ОК к RANKL; усиливает синтез матриксных металлопротеиназ — ММР; индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1, IL-6, IL8 и др.; усиливает остеокластогенез через стимуляцию продукции простагландина Е2 остеобластами; обладает синергизмом при совместном действии с TNF-α, IL-1 и простаглан- динами в остеокластогенезе; является важным медиатором постменопаузального остеопороза. Антирезорбтивный эффект подавляет образование ОК при высоких концентрациях; ингибирует остеокластогенез путем индукции GM-CSF.
  • IL-18. Антирезорбтивный эффект повышает продукцию OPG стромальными клетками, GM-CSF и IFN-γ Т клетками; ингибирует RANKL/RANK-сигнализацию.
  • IL-23. Прорезорбтивный эффект увеличивает пул предшественников ОК; увеличивает популяцию клеток Th27; стимулирует продукцию IL-17 и RANKL; активирует ОК при воспалительных процессах. Антирезорбтивный эффект ингибирует созревание предшественников ОК и активность зрелых ОК в физиологических условиях; обладает синергизмом при совместном действии с IL-18 в ингибировании остеокластогенеза.
  • IL-27. Антирезорбтивный эффект блокирует NF- кВ-сигнальный путь — RANK-зависимый остеокластогенез; ингибирует образование ОК.
  • IL-31. Прорезорбтивный эффект стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-8, хемокинов и матриксных металлопротеиназ (ММР).
  • IL-32. Прорезорбтивный эффект стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов; индуцирует дифференцировку предшественников ОК. Антирезорбтивный эффект ингибирует созревание ОК.
  • IL-33. Прорезорбтивный эффект стимулирует экспрессию TNF-α; обладает синергизмом при совместном действии с IL-6 в усилении резорбции кости. Антирезорбтивный эффект обладает синергизмом при совместном действии с IL-4 в ингибировании активности предшественников остеокластов и остеокластов.
  • TNF-α. Прорезорбтивный эффект стимулирует продукцию RANKL, M-CSF и с-Fms на остеокластах; независимо от RANKL или в синергизме с RANKL усиливает дифференцировку ОК; активирует в ОК транскрипционные факторы TRAF2, NF-kB; ингибирует апоптоз ОК; ингибирует созревание предшественников ОБ и активность ОБ; индуцирует апоптоз ОБ; ингибирует Wnt-сигнальный путь; подавляет активность генов щелочной фосфатазы, рецептора витамина D, рецептора паратгормона, участвующих в формировании костей; является важным медиатором постменопаузального остеопороза.
  • TGF-p. Прорезорбтивный эффект стимулирует RANKL-зависимый остеокластогенез. Антирезорбтивный эффект подавляет процесс активации Т-клеток; подавляет эффекты провоспалительных цитокинов; стимулирует апоптоз ОК; стимулирует дифференцировку и миграцию предшественников ОБ; потенцирует продукцию остеобластами OPG.
  • INF-γ. Прорезорбтивный эффект стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса на антиген-представляющих клетках; усиливает презентацию антигена и активирует Т-клетки; повышает продукцию остеокластогенных цитокинов. Антирезорбтивный эффект снижает продукцию катепсина K остеокластами; подавляет остеокластогенез, опосредованный паратиреоидным гормоном и IL-1; действует как антагонист TNF-α.
  • M-CSF. Прорезорбтивный эффект регулирует экспрессию RANK предшественниками ОК; стимулирует дифференцировку клеток моноцитарно-макрофагальной линии; увеличивает пул предшественников ОК; в синергизме с RANKL участвует в образовании зрелых ОК.

Важно отметить, что вышеуказанные провоспалительные цитокины в силу своих биологических свойств как напрямую могут оказывать стимулирующее воздействие на остеокластогенез, в том числе RANKL- независимым путем [44], так и опосредованно — путем индукции синтеза друг друга, а также потенцируя экспрессию RANKL. Причем, наиболее мощные резорбтивные эффекты характерны для TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-17. В связи с этим указанные цитокины получили название проостеокластогенных и были отнесены к наиболее значимым медиаторам постменопаузального остеопороза.

Следует указать, что среди клеток иммунной системы ключевую роль в нарушениях регуляции ремоделирования кости отводят Т-лимфоцитам [4,6]. Снижение продукции эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде сопровождается активацией вышеуказанных клеток и ростом секреции ими как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов (рис. 4). Конечный эффект Т лимфоцитов на костную ткань зависит от количественных и функциональных соотношений различных их популяций, фенотипов (CD4+ или CD8+, Th2, Th3, Treg или Th27 и т.д.) и, конечно же, от интенсивности продукции ими тех или иных цитокинов.

Заключение

Рисунок 4. Роль Т лимфоцитов и их цитокинов в регуляции остеокластогенеза (адаптировано по R.K. Srivastava и соавт., 2018 [6]).

Figure 4. The role of T lymphocytes and their cytokines in osteoclastogenesis regulation (adapted from R.K. Srivastava et al., 2018 [6]).

Примечание: APCs — антиген-представляющие клетки; IL — интерлейкин; TGF-β — трансформирующий ростовой фактор бета; Th2, Th3, Th9, Th27 — Т хелперы 1, 2, 9 и 17 типов; Treg — Т лимфоциты регуляторные; CD8+Treg — регуляторные Т цитотоксические лимфоциты; NKT — натуральные киллерные Т клетки; TFH — фолликулярные Т хелперы; γ5T — γбТ лимфоциты; INF-γ — интерферон гамма; TNF-α — фактор некроза опухолей альфа; RANKL — лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ; CTLA-4 — ассоциированный с цитотоксическими Т лимфоцитами протеин 4.

Note: APCs — antigen-presenting cells; IL — interleukin; TGF-β — transforming growth factor beta; Th2, Th3, Th9, Th27 — T helpers of types 1, 2, 9 and 17; Treg — T lymphocytes regulatory; CD8+ Treg — regulatory T cytotoxic lymphocytes; NKT — natural killer T cells; TFH — follicular T helpers; γST — yST lymphocytes; INF-γ — interferon gamma; TNF-α — tumor necrosis factor alpha; RANKL — receptor activator of nuclear factor kB ligand; CTLA-4 — protein 4 associated with cytotoxic T lymphocytes.

Таким образом, результаты проведенных в последние годы исследований существенно расширили представления о роли цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе остеопороза. На данный момент на клеточном и молекулярном уровнях доказана ключевая роль иммунных факторов в развитии остеопоротических нарушений костной ткани, в том числе при постменопаузальном остеопорозе. Накопленные за последние годы данные о роли иммунных механизмов в патогенезе заболеваний костной системы имеют важную научную ценность и частично применяются в практической медицине. Уже сейчас есть научно обоснованные предпосылки и для дальнейшего более широкого использования результатов научных изысканий при разработке новых подходов в профилактике и терапии постменопаузального остеопороза, в том числе исходя из того, что остеопороз у женщин в постменопаузе является хроническим воспалительным заболеванием, а центральное значение в его патогенезе имеет степень активации иммунокомпетентных клеток и уровень экспрессии ими провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. При этом в качестве фармакологических мишеней в будущих терапевтических стратегиях по предотвращению потери костной массы и переломов могут быть как сами клеточные источники вышеуказанных медиаторов, так и непосредственно те или иные цитокины. Однако далеко не все аспекты остеоиммунологии изучены достаточно полно. В ряде случаев полученные результаты являются неоднозначными, спорными или не до конца решенными. Поэтому требуются дальнейшие исследования для более глубокого понимания механизмов регуляции костного ремоделирования иммунными факторами в норме и патологии.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.

1. Horton J.E., Raisz L.G., Simmons H.A., Oppenheim J.J., Mergenhagen S.E. Bone resorbing activity in supernatant fl uid from cultured human peripheral blood leukocytes // Science. – 1972. – V.177. – P.793-795. https://doi.org/10.1126/science.177.4051.793

2. Chen X., Wang Z., Duan N., Zhu G., Schwarz E.M., Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions // Connect Tissue Res. – 2018. – V.59, №2. – Р.99-107. https://doi.org/10.1080/03008207.2017.1290085

3. Arron J.R., Choi Y. Bone versus immune system // Nature. – 2000. – V.408. – Р.535-536. https://doi.org/10.1038/35046196

4. Ginaldi L., De Martinis M. Osteoimmunology and Beyond // Curr. Med. Chem. – 2016. – V.23, №33. – Р.3754-3774. https://doi.org/10.2174/0929867323666160907162546

5. Liu H., Luo T., Tan J., Li M., Guo J. Osteoimmunology’ Offers New Perspectives for the Treatment of Pathological Bone Loss // Curr Pharm Des. – 2017. – V.23, №41. – Р. 6272-6278. https://doi.org/10.2174/1381612823666170511124459

6. Srivastava R.K., Dar H.Y., Mishra P.K. Immunoporosis: Immunology of Osteoporosis-Role of T Cells // Front Immunol. – 2018. – V.9. – Р.657. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00657

7. Hu L., Yin C., Zhao F., Ali A., Ma J., Qian A. Mesenchymal Stem Cells: Cell Fate Decision to Osteoblast or Adipocyte and Application in Osteoporosis Treatment // Int J Mol Sci. – 2018. – V.19, №2. – Р.360. https://doi.org/10.3390/ijms19020360

8. Chen Q., Shou P., Zheng C., Jiang M., Cao G. et al. Fate decision of mesenchymal stem cells: adipocytes or osteoblasts? // Cell Death Diff er. – 2016. – V.23, №7. – P.1128-1139. https://doi.org/10.1038/cdd.2015.168

9. Guder C., Gravius S., Burger C., Wirtz D.C., Schildberg F.A. Osteoimmunology: A Current Update of the Interplay Between Bone and the Immune System // Front Immunol. – 2020. – V.11. – P.58. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00058

10. Ono T., Takayanagi H. Osteoimmunology in bone fracture healing // Curr Osteoporos Rep. – 2017. – V.15, №4. – P.367-375. https://doi.org/10.1007/s11914-017-0381-0

11. Gong L., Zhao Y., Zhang Y., Ruan Z. The macrophage polarization regulates MSC osteoblast differentiation in vitro // Ann Clin Lab Sci. – 2016. – V.46, №1. – P.65-71. PMID: 26927345

12. Han L., Wang B., Wang R., Gong S., Chen G., Xu W. The shift in the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis of mesenchymal stem cells mediated by glucocorticoid receptor // Stem Cell Res Ther. – 2019. – V.10, №1. – P.377. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1498-0

13. Vallés G., Bensiamar F., Maestro-Paramio L., García-Rey E., Vilaboa N., Saldaña L. Influence of inflammatory conditions provided by macrophages on osteogenic ability of mesenchymal stem cells // Stem Cell Res Ther. – 2020. – V.11, №1. – P.57. https://doi.org/10.1186/s13287-020-1578-1

14. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Регуляция эстрогенами ремоделирования костной ткани // Репродуктивная эндокринология. – 2014. – T.15, №1. – С.14-18.

15. Майлян Э.А. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани // Медицинский вестник Юга России. – 2017. – T.8, №1. – C.12-20. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2017-1-12-20

16. Майлян Э.А. Современные представления об этиологии и патогенезе постменопаузального остеопороза // Проблемы остеологии. – 2015. – T.18, №2. – С.3-11.

17. Han Y., You X., Xing W., Zhang Z., Zou W. Paracrine and endocrine actions of bone-the functions of secretory proteins from osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts // Bone Res. – 2018. – №6. – P.16. https://doi.org/10.1038/s41413-018-0019-6

18. Kenkre J.S., Bassett J. The bone remodelling cycle // Ann Clin Biochem. – 2018. – V.55, №3. – P. 308-327. https://doi.org/10.1177/0004563218759371

19. Yuan F.L., Wu Q.Y., Miao Z.N., Xu M.H., Xu R.S. et al. Osteoclast-Derived Extracellular Vesicles: Novel Regulators of Osteoclastogenesis and Osteoclast-Osteoblasts Communication in Bone Remodeling // Front Physiol. – 2018 . – V.9. – P.628. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00628

20. Matsuoka K., Park K.A., Ito M., Ikeda K, Takeshita S. Osteoclast-derived complement component 3a stimulates osteoblast diff erentiation // J Bone Miner Res. – 2014. – V.29, №7. – P.1522-1530. https://doi.org/10.1002/jbmr.2187

21. Wang L., Liu S., Zhao Y., Liu D., Liu Y. et al. Osteoblastinduced osteoclast apoptosis by fas ligand/FAS pathway is required for maintenance of bone mass // Cell Death Differ. – 2015. – V.22, №10. – Р.1654-1664. https://doi.org/10.1038/cdd.2015.14

22. Delgado-Calle J., Sato A.Y., Bellido T. Role and mechanism of action of sclerostin in bone // Bone. – 2017. – V.96. – P.29-37. https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.10.007

23. Ota K., Quint P., Ruan M., Pederson L., Westendorf J.J. et al. Sclerostin is expressed in osteoclasts from aged mice and reduces osteoclast-mediated stimulation of mineralization // J Cell Biochem. – 2013. – V.114, №8. – P.1901-1907. https://doi.org/10.1002/jcb.24537

24. Ignatius A., Schoengraf P., Kreja L., Liedert A., Recknagel S. et al. Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1β // J Cell Biochem. – 2011. – V.112, №9. – P.2594-2605. https://doi.org/10.1002/jcb.23186

25. Meshcheryakova A., Mechtcheriakova D., Pietschmann P. Sphingosine 1-phosphate signaling in bone remodeling: multifaceted roles and therapeutic potential // Expert Opin Ther Targets. – 2017. – V.21, №7. – P.725-737. https://doi.org/10.1080/14728222.2017.1332180

26. Kim B.J., Lee Y.S., Lee S.Y., Baek W.Y., Choi Y.J. et al. Osteoclast-secreted SLIT3 coordinates bone resorption and formation // J Clin Invest. – 2018. – V.128, №4. – P.1429-1441. https://doi.org/10.1172/JCI91086

27. Kim B.J., Koh J.M. Coupling factors involved in preserving bone balance // Cell Mol Life Sci. – 2019. – V.76, №7. – P.1243-1253. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2981-y

28. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Роль иммунных факторов в патогенезе постменопаузального остеопороза // Проблемы остеологии. – 2013. – Т.16, №3. – С.3-7.

29. Weitzmann M.N., Pacifi ci R. Estrogen defi ciency and bone loss: an inflammatory tale // J. Clin. Invest. – 2006. – V.116, №5. – P.1186-1194. https://doi.org/10.1172/JCI28550

30. Ono T., Nakashima T. Recent advances in osteoclast biology // Histochem Cell Biol. – 2018. – V.149, №4. – P.325-341. https://doi.org/10.1007/s00418-018-1636-2

31. Ono T., Hayashi M., Sasaki F., Nakashima T. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, and beyond // Infl amm Regen. – 2020. – V.40. – P.2. https://doi.org/10.1186/s41232-019-0111-3

32. Boyce B.F., Xiu Y., Li J., Xing L., Yao Z. NF-κB-Mediated Regulation of Osteoclastogenesis // Endocrinol Metab (Seoul). – 2015. – V.30, №1. – Р.35-44. https://doi.org/10.3803/EnM.2015.30.1.35

33. Phetfong J., Sanvoranart T., Nartprayut K., Nimsanor N., Seenprachawong K. et al. Osteoporosis: the current status of mesenchymal stem cell-based therapy // Cell Mol Biol Lett. – 2016. – V.21. – P.12. https://doi.org/10.1186/s11658-016-0013-1

34. Amarasekara D.S., Yun H., Kim S., Lee N., Kim H., Rho J. Regulation of Osteoclast Diff erentiation by Cytokine Networks // Immune Netw. – 2018. – V.18, №1. – Р.8. https://doi.org/10.4110/in.2018.18.e8

35. Weitzmann M.N. Bone and the Immune System // Toxicol Pathol. – 2017. – V.45, №7. – Р.911-924. https://doi.org/10.1177/0192623317735316

36. Okamoto K., Nakashima T., Shinohara M., Negishi-Koga T., Komatsu N. et al. Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems // Physiol Rev. – 2017. – V.97, №4. – Р.1295-1349. https://doi.org/10.1152/physrev.00036.2016

37. Tobeiha M., Moghadasian M.H., Amin N., Jafarnejad S. Pathway: A Mechanism Involved in Exercise-Induced Bone Remodeling // Biomed Res Int. – 2020. – V.2020. – Р.6910312. https://doi.org/10.1155/2020/6910312

38. Li Y., Toraldo G., Li A., Yang X., Zhang H. et al. B cells and T cells are critical for the preservation of bone homeostasis and attainment of peak bone mass in vivo // Blood. – 2007. – V.109, №9. – Р.3839-3848. https://doi.org/10.1182/blood-2006-07-037994

39. Jung S.M., Kim K.W., Yang C.W., Park S.H., Ju J.H. Cytokine-mediated bone destruction in rheumatoid arthritis // J Immunol Res. – 2014. – V.2014. – Р.263625. https://doi.org/10.1155/2014/263625

40. Brincat S.D., Borg M., Camilleri G., Calleja-Agius J. The role of cytokines in postmenopausal osteoporosis // Minerva Ginecol. – 2014. – V.66, №4. – Р.391-407.PMID: 25020058

41. Dar H.Y., Azam Z., Anupam R., Mondal R.K., Srivastava R.K. Osteoimmunology: The Nexus between bone and immune system // Front Biosci (Landmark Ed). – 2018. – V.23. – Р.464-492. https://doi.org/10.2741/4600

42. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in inflammatory Disease // Int J Mol Sci. – 2019. – V.20, №23. – Р.6008. https://doi.org/10.3390/ijms20236008

43. De Martinis M., Sirufo M.M., Suppa M., Ginaldi L. IL-33/IL-31 Axis in Osteoporosis // Int J Mol Sci. – 2020. – V.21, №4. – Р.1239. https://doi.org/10.3390/ijms21041239

44. Park-Min K.H. Mechanisms involved in normal and pathological osteoclastogenesis // Cell Mol Life Sci. – 2018. – V.75, №14. – Р.2519-2528. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2817-9


1.Ремоделирование костной ткани — это:

ОДС

  1. =постоянный процесс резорбции костной ткани и ее образования

  2. искусственное удлинение конечностей

  3. протезирование суставов

  4. резорбция костной ткани остеобластами

  5. образование костной ткани остеокластами

2.Резорбцию кости стимулирует

  1. =паратгормон

  2. увеличение механической нагрузки

  3. кальцитонин

  4. фактор роста фибробластов

  5. трансформирующий фактор роста

3.Ингибиторами резорбции кости являются

  1. фактор некроза опухолей

  2. интерлейкин -1

  3. паратгормон

  4. глюкокортикоиды

  5. =эстрогены

4.Генерализованный вторичный остеопороз наблюдается при

  1. гиперэстрогенемии

  2. желчекаменной болезни

  3. гипопаратиреозе

  4. =длительном постельном режиме

  5. иммобилизации кости при наложении гипсовой повязки

5.Фактор риска остеопороза

  1. =хроническая почечная недостаточность

  2. избыточный прием препаратов кальция

  3. гиперсекреция тестостерона

  4. высокая пиковая костная масса

  5. снижение функции надпочечников

6.Остеопорозу способствует

  1. повышение активности остеобластов

  2. снижение активности остеокластов

  3. =избыток интерлейкина-1

  4. активация ремоделирования костной ткани

  5. увеличение количества остеоцитов

7.Последствием остеопороза может быть

  1. =переломы костей

  2. остеомаляция

  3. остеомиелит

  4. остеосклероз

  5. искривление нижних конечностей

8.При остеомаляции

  1. =остеоид образуется, но не минерализуется

  2. снижено образование остеоида костной ткани

  3. остеоид образуется и минерализуется

  4. в костях увеличивается содержание кальция и фосфора

  5. усиливаются процессы минерализации костной ткани

9.Остеоартроз — это

  1. воспаление сустава

  2. =дегенеративно-дистрофическое поражение суставного хряща

  3. уменьшение минеральной плотности кости

  4. размягчение костей

  5. дистрофические изменения межпозвонковых дисков

10.Гнойное воспаление лежит в основе развития

  1. меланомы

  2. базилиомы

  3. микозов

  4. ихтиоза

  5. =гидраденита

11.В патогенезе несовершенного остеогенеза имеет значение мутациигенов коллагена

  1. II типа

  2. =I типа

  3. III типа

  4. IV типа

  5. V типа

12.Типичными проявлениями синдрома Марфана являются

  1. «янтарные» зубы

  2. внутриутробные переломы

  3. ревматоидный артрит

  4. =гипермобильность суставов и арахнодактилия

  5. чрезмерно растяжимая кожа

13.В патогенезе сенильных остеопатий имеет значение

  1. повышение активности кальцитонина

  2. повышение активности остеобластов

  3. повышение всасывания кальция в кишечнике

  4. =снижение активности остеобластов

  5. снижение активности остеокластов

14.В патогенезе ренальной остеодистрофии имеет значение

  1. Развитие первичного гиперпаратиреоза

  2. Гиперкальциемия

  3. Гипофосфатемия

  4. =Понижение образования 1,25 (ОН)`2 D`3

  5. Увеличение уровня тиреокальцитонина

15.Генерализованный первичный остеопороз наблюдается

  1. =в старческом возрасте, особенно у женщин

  2. при лечении глюкокортикоидами более 3 месяцев

  3. при лечении барбитуратами

  4. при гипогонадизме

  5. после резекции кишечника

16.В патогенезе остеопороза имеет значение увеличение продукции

  1. кейлонов

  2. простагландинов Е

  3. тромбоцитарного фактора роста

  4. инсулиноподобных факторов роста

  5. =интерлейкина – 1

17.В патогенезе остеопороза имеет значение

  1. усиление функции остеобластов

  2. увеличение содержания кальция и фосфора в костях

  3. активация ремоделирования костной ткани

  4. =нарушение образования остеоида и его минерализации

  5. увеличение пиковой костной массы

18.В патогенезе боли при суставном синдроме имеет значение

  1. =скопление экссудата в полости сустава

  2. снижение продукции брадикинина синовиоцитами

  3. уменьшение продукции гистамина

  4. активация антиноцицептивной системы

  5. избыточное образование эндорфинов

19.Непрерывная тупая ночная боль в суставе обусловлена

  1. =венозным стазом и повышением внутрикостного давления

  2. трением хряшевых поверхностей, на которых оседает хрящевой детрит

  3. блокадой сустава «суставной мышью»

  4. возбуждением ГАМК- ергических рецепторов

  5. активацией антиноцицептивной системы

20.В патогенезе остеоартроза имеет значение

  1. развитие первичного синовита

  2. синтез хондроцитами полноценных белков матрикса хряща

  3. усиление анаболических процессов в хряще

  4. снижение нагрузки на суставы

  5. =синтеза хондроцитами неполноценных белков матрикса хряща

21.Снижение резистентности суставного хряща обусловлено

  1. уменьшением синтеза фактора некроза опухоли

  2. уменьшением концентрации интерлейкина — 1

  3. недостатком коллагеназы

  4. =угнетением синтеза протеогликанов хондроцитами

  5. избытком эстрогенов

22.Основные типы иммунного повреждения, лежащие в основе развития ревматоидного артрита

  1. Реагиновый

  2. Цитотоксический и реагиновый

  3. =Иммунокомплексный и клеточно-опосредованный

  4. Рецепторно-стимулирующий

  5. Реагиновый и иммунокомплексный

23.Разрушению суставного хряща при ревматоидном артрите способствует

  1. активация остеобластов

  2. =коллагеназа паннуса

  3. активация остекластов

  4. нарушение минерализации остеоида

  5. несоответствие между нагрузкой на хрящи и их репарацией

24.К проявлению гиповитаминоза Д относится

  1. раннее закрытие родничков

  2. кальциноз

  3. =искривление нижних конечностей

  4. микроцефалия

  5. «янтарные зубы», голубые склеры, разболтанность суставов

25.Развитию фотодерматитов способствует

  1. Переохлаждение

  2. =прием нестероидных противовоспалительных препаратов

  3. мужской пол

  4. старческий возраст

  5. прием алкоголя

26.Аутоиммунное заболевание кожи

  1. стрептодермия

  2. ожог

  3. =дискоидная красная волчанка

  4. фотодерматит

  5. фолликулит

27.Реагиновый тип аллергических реакций лежит в основе патогенеза

  1. Крапивницы

  2. Контактного дерматита

  3. Феномена Артюса

  4. Болезни Шенлейна-Геноха

  5. Сыпи при кори

28.В патогенезе крапивницы имеет значение

  1. образование клона сенсибилизированных Т-лимфоцитов

  2. выделение сенсибилизированными Т-лимфоцитами лимфокинов

  3. активация белков системы комплемента

  4. =дегрануляция тучных клеток

  5. развитие гранулематозного воспаления

29.Клеточно-опосредованный тип аллергических реакций лежит в основе патогенеза

  1. Крапивницы

  2. =Контактного дерматита

  3. Феномена Артюса

  4. Болезни Шенлейна-Геноха

  5. Сыпи при кори

30.Наиболее частой причиной синдрома Лайелла являются

  1. вирусы

  2. соли тяжелых металлов

  3. =лекарственные препараты

  4. грибки

  5. стафилококки

31.Депигментация при альбинизме связана с (со):

  1. отсутствием меланоцитов

  2. =снижением активности тирозиназы

  3. нарушением образования меланосом

  4. нарушением транспорта меланосом кератиноцитам

  5. разрушением меланина антителами

32.Гипопигментация при фенилкетонурии обусловлена

  1. недостаточной активностью тирозиназы

  2. разрушением меланоцитов

  3. токсическим действием фенилаланина на меланин

  4. дефицитом меланоцитстимулирующего гормона

  5. =нарушением превращения фенилаланина в тирозин

33.В патогенезе гиперпигментации при болезни Аддисона имеет значение

  1. =увеличение АКТГ вследствие дефицита глюкокортикоидов

  2. увеличение АКТГ вследствие избытка глюкокортикоидов

  3. увеличение АКТГ вследствие дефицита минералокортикоидов

  4. увеличение меланоцитстимулирующего гормона вследствие избытка глюкокортикоидов

  5. увеличение меланоцитстимулирующего гормона вследствие дефицита

минералокортикоидов

34.Тип аллергической реакции, составляющий основу патогенезаконтактного дерматита

  1. Реагиновый

  2. Цитотоксический

  3. =Клеточно-опосредованный

  4. Иммунокомплексный

  5. Рецепторный

35.Типичные проявления несовершенного остеогенеза

  1. чрезмерно растяжимая кожа

  2. умственная отсталость

  3. «паучьи» пальцы

  4. =переломы костей, голубые склеры, глухота

  5. повреждение дистальных интерфаланговых суставов (узелки Гебердена)

36.В патогенезе синдрома Марфана имеет значение

  1. Наследственный дефект синтеза коллагена 1 типа

  2. Наследственные тубулопатии

  3. =Наследственный дефект синтеза фибриллина (главный компонент микрофибрилл

соединительной ткани)

  1. Наследственный дефект рецептора для фактора роста фибробластов

  2. Наследственный дефект карбоангидразы, необходимой для образования ионов

водорода остеокластами

37.В патогенезе ахондроплазии имеет значение

  1. Наследственный дефект синтеза коллагена 1 типа

  2. Наследственные тубулопатии

  3. Наследственный дефект синтеза фибриллина (главный компонентмикрофибрилл соединительной ткани)

  4. =Наследственный дефект рецептора для фактора роста фибробластов

  5. Наследственный дефект карбоангидразы, необходимой для образования ионовводорода остеокластами

38.Фиброзная остеодистрофия (болезнь Реклингаузенa) является следствием

  1. =аденомы паращитовидных желез

  2. Вторичного гиперпаратиреоза

  3. Гиповитаминоза Д

  4. Почечного рахита

  5. Повышенной продукции тиреокальцитонина

39.Начальным звеном развития артрита является

  1. =Первичный синовит

  2. Повреждение суставного хряща

  3. Повреждение связочного аппарата сустава

  4. Повреждение околосуставной сумки

  5. Вторичный синовит

40.Снижение образования остеоида и нарушение минерализации кости обозначается термином

  1. Остомаляция

  2. =Остеопороз

  3. Остеодистрофия

  4. Остеоартроз

  5. Остеоартрит

41.Гиперплазия остеоида с нарушением минерализации кости обозначается термином

  1. =Остеомаляция

  2. Остеопороз

  3. Остеодистрофия

  4. Остеоартроз

  5. Остеоартрит

42.Ведущую роль в патогенезе ревматоидного артрита на ранних стадиях его развития играет

  1. Образование микротрещин в суставном хряще

  2. Разрастание паннуса

  3. =Иммунное повреждение синовиальной оболочки

  4. Образование суставной мыши

  5. Образование остеофитов

43.При болезни Реклингаузена (фиброзная остеодистрофия, гиперпаратиреоидизм)имеет место

  1. +↑Са 2 , ↓ РО43- , ↑щелочная фосфатаза

  2. ↓Са 2 , РО43- в норме, ↑щелочная фосфатаза

  3. Са 2 в норме, РО43- в норме, щелочная фосфатаза в норме

  4. Са 2 в норме, РО43- в норме, ↑щелочная фосфатаза

  5. ↓Са 2 , ↓ РО43- , ↓щелочная фосфатаза

44.Вставьте недостающее звено патогенеза алиментарной остеопатии:

Снижение поступления кальция с пищей ~® снижение концентрации кальция в плазме ~® повышение уровня паратгормона ~® ? ~® резорбциякостной ткани

  1. =Повышение активности остеокластов

  2. Повышение активности остеобластов

  3. Активация трансформирующего фактора роста

  4. Снижение синтеза коллагена I типа

  5. Снижение активности остеоцитов

45.При исследовании ребенка обнаружены «старые» переломы ребер,повышенная подвижность суставов, изменения зубов, голубые склеры.Данные изменения могут быть связаны с нарушением синтеза

  1. =Коллагена I типа

  2. Коллагена II типа

  3. Коллагена III типа

  4. Коллагена IV типа

  5. Коллагена Vтипа

46.Недостающее звено патогенеза рахита:

Дефицит 1,25 (ОН)`2Д`3 ~® нарушение всасывания кальция в кишечнике~® ? ~® вторичный гиперпаратиреоз ~® нарушение включения кальция вкостную ткань, стимуляция остеокластов ~®остеомаляция

  1. =гипокальциемия

  2. гиперкальциемия

  3. гипофосфатемия

  4. гипернатриемия

  5. гипонатриемия

47.Недостающее звено патогенеза гиперпигментации кожи и слизистых приболезни Аддисона:

Дефицит кортизола —> по механизму обратной связи увеличение секреции—> ?—> увеличение отложения меланина в коже ислизистых —> гиперпигментация

  1. =АКТГ

  2. АДГ

  3. СТГ

  4. ТТГ

  5. ГТГ

48. Эстрогены

  1. подавляют активность остеокластов

  2. подавляют остеобласты

  3. повышают образование моноцитами ИЛ-1

  4. повышают образование моноцитами ФНО — альфа

  5. уменьшают образование инсулиноподобного фактора роста 1;

НС

1.По нервным проводникам в нервную систему поступают

  1. стрептококковый экзотоксин

  2. менингококки

  3. пневмококки

  4. кишечная палочка

  5. =вирусы бешенства

2.Дефицит торможения — это

  1. нарушение транспорта трофогенов и образование патотрофогенов

  2. снижение афферентной импульсации в нейрон

  3. =выход нижележащих отделов ЦНС из-под контроля вышележащих отделов

  4. снижение нервных влияний на постсинаптические структуры

  5. группа гиперактивных нейронов

3.Денервационный синдром — это

  1. нарушение транспорта трофогенов и образование патотрофогенов

  2. снижение афферентной импульсации в нейрон

  3. выход нижележащих отделов ЦНС из-под контроля вышележащих отделов

  4. =снижение нервных влияний на постсинаптические структуры

  5. группа гиперактивных нейронов

4.Первичный дефицит торможения развивается вследствие

  1. чрезмерной стимуляции нервной системы

  2. =нарушения структуры и функции тормозных нейронов

  3. активации возбуждающих синапсов

  4. повышения синтеза возбуждающих медиаторов

  5. избытка нисходящих тормозных влияний при разрушении участков нервной системы

5.Вторичный дефицит торможения развивается вследствие

  1. =действия деполяризующих агентов, возбуждающих аминокислот, приводящих к

чрезмерной активности нейронов

  1. нарушения структуры и функции тормозных нейронов

  2. нарушения структуры и функции возбуждающих синапсов

  3. снижения синтеза возбуждающих медиаторов

  4. избытка нисходящих тормозных влияний при разрушении участков нервной системы

6.Последствием синдрома растормаживания может быть

  1. развитие дистрофических изменений в нейронах и иннервируемых структурах

  2. =образование ГПУВ (генератора патологически усиленного возбуждения)

  3. развитие синдрома денервации

  4. развитие атрофии органа

  5. развитие синдрома деафферентации

7.Генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) — это

  1. =агрегат гиперактивных взаимодействующих нейронов, продуцирующих

неконтролируемый поток импульсов

  1. совокупность каскадных мембранных и внутриклеточных процессов

  2. комплекс изменений в синаптических структурах

  3. нарушение трофики, обусловленное выпадением или изменением нервных влияний

  4. комплекс изменений, возникающих в постсинаптических нейронах, органах и тканях

после выпадения нервных влияний на эти структуры

8.Значение образования ГПУВ

  1. способствует образованию разлитого торможения

  2. =является детерминантой патологической системы и способствует образованию

патологической системы

  1. способствует образованию физиологической системы

  2. усиливает трофическое влияние нейрона на иннервируемые структуры

  3. тормозит развитие нейропатологических процессов

9.К медленным гиперкинезам относится

  1. судороги

  2. =атетоз

  3. тики

  4. хорея

  5. Тремор

10.Для центральных параличей характерно

  1. сохранение произвольных движений

  2. ослабление сухожильных рефлексов

  3. =усиление сухожильных рефлексов

  4. отсутствие патологических рефлексов

  5. понижение тонуса мышц

11.Для периферических параличей характерно

  1. усиление спинальных рефлексов

  2. появление патологических рефлексов

  3. гипертрофия мышц

  4. =мышечная гипотония

  5. гипертонус мышц

12.К медиаторам боли относится

  1. физиологические концентрации адреналина

  2. энкефалины

  3. эндорфины

  4. =брадикинин

  5. динорфин

13.Ощущение боли формируется в

  1. ноцицепторах

  2. нервных стволах

  3. спинном мозге

  4. ретикулярной формации

  5. =нейронах таламуса и коры больших полушарий

14.Наиболее восприимчивы к боли

  1. =кожа и слизистые

  2. печень

  3. головной мозг

  4. спинной мозг

  5. миокард

15.Фантомная боль — это боль

  1. в левой руке и левой лопатке при приступе стенокардии

  2. над ключицей при остром гепатите или раздражении париетальной брюшины

  3. при заболеваниях головного мозга

  4. =в отсутсвующей части тела, чаще всего после ампутации конечностей

  5. опоясывающая боль при панкреатите

16.В патогенезе фантомной боли имеют важное значение

  1. повышение чувствительности ноцицепторов

  2. увеличение проводимости нервных стволов

  3. повышение возбудимости коры головного мозга

  4. =образование ампутационной невромы и формирование генератора патологически

усиленного возбуждения в структурах мозга

  1. угнетение возбудимости ствола мозга

17.К антиноцицептивной системе относится

  1. брадикинин

  2. =эндорфины, энкефалины

  3. ионы Н, К

  4. гистамин

  5. субстанция Р

18.Снижение болевой чувствительности при растирании кожи и массаже обусловлено

  1. снижением чувствительности ноцицепторов

  2. блокадой нервных проводников

  3. снижением возбудимости нейронов ретикулярной формации

  4. угнетением возбудимости нейронов таламуса

  5. =активацией желатинозной субстанции спинного мозга

19.Ведущим звеном патогенеза диабетической гиперосмоляльной комы является

  1. =гипергликемия и внутриклеточная гипогидрия

  2. кетоз

  3. лактатацидемия

  4. ацидоз

  5. гипергликемия и внутриклеточная гипергидрия

20.Наиболее частой причиной геморрагического инсульта является

  1. =артериальная гипертензия

  2. стенозирующий атеросклероз сосудов мозга

  3. тромбоз или эмболия сосудов мозга

  4. ангиоспазм сосудов мозга

  5. повышение гематокрита

21.Причиной ишемического инсульта является

  1. =атеротромбоз сосудов мозга

  2. разрыв аневризмы сосудов мозга

  3. дистония сосудов мозга

  4. артериальная гиперемия мозга

  5. снижение свертываемости крови

22.При ишемическом инсульте в отличие от геморрагического в клинической картине

чаще преобладает

  1. Отек мозга

  2. =Очаговая симптоматика

  3. Кровь в спинномозговой жидкости

  4. Сдавление ткани мозга

  5. Повышение внутричерепного давления

23.В патогенезе гипоксического повреждения нейронов при инсульте имеет значение

  1. =Гиперактивация нейрона

  2. Снижение глютамата

  3. Снижение кальция и натрия в нейронах

  4. Ингибирование кальций-зависимых ферментов

  5. Повышение концентрации ингибиторов глютаматных рецепторов

24.Причиной менингита у новорожденных преимущественно являются

  1. Neisseria meningitidis

  2. пневмококки (Streptococcus pneumoniae),

  3. гемофильная палочка инфлюэнцы (Haemophilis influenzae),

  4. стафилококки, синегнойная палочка, микобактерия туберкулеза(хронический менингит)

  5. =ишерихия коли, бета-гемолитический стрептококк

25.Причиной менингита у взрослых преимущественно являются

  1. =Neisseria meningitides

  2. пневмококки (Streptococcus pneumoniae)

  3. гемофильная палочка инфлюэнцы (Haemophilis influenzae)

  4. стафилококки, синегнойная палочка, микобактерия туберкулеза(хронический менингит)

  5. ишерихия коли, бета-гемолитический стрептококк

26.Патогенез головной боли при менингите обусловлен

  1. =Раздражением окончаний тройничного нерва, парасимпатических и

симпатических волокон, иннервирующих оболочки головного мозга

  1. Раздражением рецепторов блуждающего нерва, расположенных на дне IV желудочка

  2. Раздражением рвотного центра в ретикулярной формации продолговатого мозга

  3. Раздражением задних корешков и клеток спинно-мозговых узлов

  4. Рефлекторным тоническим сокращением мышц

27.Патогенез «менингеальной позы» обусловлен

  1. Раздражением окончаний тройничного нерва,

  2. Раздражением парасимпатических и симпатических волокон, иннервирующих оболочки

головного мозга

  1. Раздражением рецепторов блуждающего нерва, расположенных на дне IV желудочка

  2. Раздражением задних корешков и клеток спинно-мозговых узлов

  3. =Рефлекторным тоническим сокращением мышц, ригидностью затылочных мышц

28.К медиаторам антиноцицептивной системы относится

  1. высокие концентрации адреналина

  2. =динорфин

  3. субстанция Р

  4. гистамин

  5. брадикинин

29.Медиатором боли является

  1. ГАМК

  2. вазопрессин

  3. холецистокинин

  4. =субстанция Р

  5. допамин

30.Мозжечковая атаксия, расстройства памяти на текущие события, нистагм, дизартрия,

дисфагия, икота, головокружение характерны для повреждения

  1. =Позвоночной артерии (задняя нижняя мозжечковая артерия)

  2. Передней мозговой артерии

  3. Средней мозговой артерии

  4. Внутренней сонной артерии

  5. Пиальных артерий

31.Парез или спастический паралич конечностей (проксимального отдела руки и

дистального отдела ноги), потеря чувствительности на противоположной поражению

стороне наблюдается при повреждении

  1. Позвоночной артерии (задняя нижняя мозжечковая артерия)

  2. =Передней мозговой артерии

  3. Средней мозговой артерии

  4. Задней мозговой артерии

  5. Пиальных артерий

32.У больного М., 64 лет, диагноз «ишемический инсульт», выявлено: положительный

рефлекс «Бабинского» слева, потеря чувствительности на левой стороне тела.

Эмболия какой артерии вызвала эти изменения?

  1. Позвоночной (задняя нижняя мозжечковая артерия)

  2. =Передней мозговой

  3. Средней мозговой

  4. Задней мозговой

  5. Пиальных

33.Вставьте недостающее звено патогенеза

Экзогенные и эндогенные этиологические факторы ~® нарушение деятельности ионных

насосов ~® усиление входа натрия и кальция, нарушение выхода калия ~® повышение

калия и уменьшением кальция и магния в межнейрональной среде ~® повышенное

действие возбуждающих нейромедиаторов, ослабление тормозных ~® гиперактивация

нейрона ~® ? ~® судороги

  1. =Формирование ГПУВ

  2. Ионный дисбаланс

  3. Активация ГАМК

  4. Активация мембранных фосфолипаз

  5. Угнетение ПОЛ

34.Правильным утверждением является

  1. =Геморрагический инсульт чаще всего является результатом артериальной гипертензии

  2. Причиной эмболии сосудов головного мозга является тромбоз глубоких вен

нижних конечностей

  1. Наиболее частый путь поступления инфекции в ЦНС — по нервным проводникам

  2. Каузалгия — это снижение болевой чувствительности

  3. Медиатор боли — ГАМК

35. К антиноцицептивной системе относится

  1. брадикинин

  2. =желатинозная субстанция

  3. ионы Н, К

  4. гистамин

  5. субстанция Р

36.Вставьте недостающее звено патогенеза менингита

Колонизация бактерий в носоглотке и инвазия слизистой оболочки → поступление бактерий в кровоток → ? → повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и проникновение бактерий в субарахноидальное пространство →развитие воспаления → отек мозга, повышение внутричерепного давления, сдавление сосудов мозга и нарушение кровообращения

  1. =бактериемия и повреждение эндотелия капилляров мозга

  2. повышение проницаемости капилляров легких

  3. повышение внутричерепного давления

  4. повреждение спинальных ганглиев

  5. ишемия мозга

Ранняя биохимическая диагностика остеопороза

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Остеопороз метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно и поражающее значительную часть населения, особенно, старших возрастных групп. Помимо заболеваний сердца, инсульта, диабета и онкологических заболеваний, остеопороз одно из наиболее важных, с которыми приходится сталкиваться в клинической практике. Наиболее полная статистика по этой проблеме собрана в США. Ежегодно фиксируется 1,5 млн. переломов, связанных с остеопорозом, из них 700 тыс. переломов позвоночника, 250 тыс. переломов шейки бедра, 250 тыс. переломов дистального отдела лучевой кости и 300 тыс. переломов в других частях скелета. Риск переломов позвоночника, шейки бедра и дистального отдела лучевой кости составляет 40% для белых женщин и 15% для белых мужчин в возрасте 50 лет и старше. До 50% больных с переломом шейки бедра не могут обходиться без посторонней помощи, а от 15 до 20% больных умирают в течении 1-го года. Количество остеопоретических переломов в мире увеличивается и с 1,7 млн. в 1990 г. возрастёт до 6,3 млн. в 2050 г.

В связи с этим остеопороз становится важной социально-экономической проблемой. По мнению ряда исследователей, это заболевание, особенно в развитых странах, приобрело характер «безмолвной эпидемии». В России эта проблема изучается в нескольких научных центрах, несколькими научными группами. Проблема исследуется в сфере гинекологии, травматологии, эндокринологии, ревматологии, нефрологии. Литературы по этой теме на русском языке пока крайне мало, и клинические вопросы пока мало изучены.

Данное заболевание характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объёма кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархетектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой. В кости постоянно идут процессы костеообразования и костеразрушения, которые тесно сопряжены между собой по времени и месту происходящих событий, что определяет понятие единицы ремоделирования кости. Снижение костной массы является результатом рассогласования процессов резорбции и формирования костной ткани, которые в норме должны быть сбалансированы.

Гормональные факторы патогенеза остеопороза

Витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и участвуют, с одной стороны, в минерализации костной ткани, с другой — в поддержании гомеостаза кальция. Биологическое действие активных метаболитов витамина D заключается, главным образом, в стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, активации обмена и усилении экскреции кальция с мочой.

Глюкокортикоиды. На остеобластах находятся цитоплазматические глюкокортикоидные рецепторы опосредующие прямое действие ГК на кость.

Тироксин оказывает прямое воздействие на образование хряща во взаимодействии с ИРФ-1.

Эстрогены играют важную роль в формировании скелета и в предотвращении потерь костной массы. Они предотвращают резорбцию костной ткани путём подавления активности остеокластов.

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме как у женщин, так и мужчин. Механизм действия андрогенов на костную ткань не вполне ясен. Однако известно, что их влияние на другие ткани-мишени опосредовано ростовыми факторами.

Соматотропный гормон. Действие СТГ связано с продукцией в костной ткани таких местных факторов как ИРФ-1, трансформирующий ростовой фактор в костный морфогенетический белок и другие. СТГ оказывает стимулирующий эффект на пролифирацию хондроцитов внутри ростовой пластинки.

Инсулин стимулирует синтез костного матрикса и образование хряща

Большое значение для ремоделирования костной ткани имеют простагландины и цитокины. Среди простогландинов важнейший простогландин Е2.

Первоначальный, но временный эффект ПГЕ2 ингибирование активности остеокластов. Среди системных гормонов стимулирующее действие на ПГЕ2 оказывает ПТГ, а ГК являются ингибиторами скелетного ПГЕ2.

Методы измерения костной ткани

Для клиницистов важно, чтобы измерения предоставляли информацию, с помощью которой можно помочь пациентам (например, сократить количество переломов). За последние несколько десятилетий было разработано много методов, позволяющих с высокой степенью точности измерять костную массу количественно в различных участках скелета (фотонная или рентгеновская денситометрия, компьютерная томография, абсорциометрия).

Полезную информацию об обмене костной ткани позволяют получить некоторые инвазивные методы. Гистоморфологический анализ гребня подвздошной кости, даёт возможность получить сведения о скорости образования костной ткани на клеточном и тканевом уровне, однако информации о величине костной резорбции недостаточно. Кроме того, исследование обмена костной ткани ограничивается небольшой областью губчатого вещества и внутренней поверхностью кортикального слоя, что не всегда отражает происходящее в других отделах скелета.

Недостатки денситометрии

  1. Диагностика остеопороза возможна только при частичной потере костной массы.
  2. Не позволяет прогнозировать уровень потери костной массы.
  3. Оценка изменения плотности костной ткани возможна только через 1,5 — 2 года после назначения терапии.
  4. Отсутствие возможности быстрой коррекции терапии остеопороза.

Скорость образования или разрушения матрикса костной ткани может оцениваться либо при измерении активности специфических ферментов костеобразующих или костеразрушающих клеток, таких как щёлочная и кислая фосфатаза, либо путём определения компонентов поступающих в кровоток во время синтеза или резорбции кости. Хотя эти показатели разделяются на маркёры синтеза и резорбции кости, следует учитывать, что в патологических условиях, когда процессы перестройки костной ткани сопряжены и изменены в одном направлении, любой из указанных маркёров будет отражать суммарную скорость метаболизма кости. Биохимические маркёры невозможно разделить в зависимости от изменений обмена в разных отделах костей, т. е. в губчатом или компактном веществе. Они отражают итоговые изменения резорбции и костеобразования, направленные в ту или иную сторону. Можно предполагать, что преобладание резорбции костной ткани над её синтезом, устанавливаемое при сравнении значений какого-нибудь маркёра резорбции и маркёра костеобразования будет в действительности соответствовать такому дисбалансу.

Биохимические маркёры ремоделирования кости

Щёлочная фосфатаза костного происхождения содержится в мембране остеобластов. В качестве показателя ремоделирования чаще всего используется общая активность щёлочной фосфатазы в сыворотке, но этому показателю свойственна низкая чувствительность и специфичность. Так как причины существенного повышения сывороточного уровня щёлочной фосфатазы могут быть различными. Например, у пожилых пациентов это может быть следствием дефекта минерализации костной ткани или влиянием одного из многих лекарственных препаратов, которым свойственно повышать активность печеночного изофермента.

Остеокальцин, также называемый костным gla-протеином, синтезируется преимущественно остеобластами и включается во внеклеточный матрикс костной ткани. Часть этого белка проникает в кровоток, где может измеряться иммунными методами.

Установлено, что при большинстве состояний, характеризующихся сопряженностью резорбции и синтеза костной ткани, остеокальцин может считаться адекватным маркёром скорости ремоделирования кости, а в тех ситуациях, когда резорбция и синтез костной ткани разобщены — специфическим маркёром костеобразования.

Биохимические маркёры костной резорбции

Определение натощак кальция в утренней порции мочи (соотнесенного с экскрецией креатинина), является самым дешёвым методом оценки резорбции кости. Этот метод полезен для определения значительно усиленной резорбции, малочувствителен.

Деоксипиридонолин (ДПИД) является перекрёстной пиридиновой связью, присущей зрелому коллагену и не подвергающейся дальнейшим метаболическим превращениям. Он выводится с мочой в свободной форме (около 40%) и в связанном с пептидами виде (60%). Определение Дпид в моче имеет ряд преимуществ.

Это:

  • высокая специфичность для обмена костной ткани;
  • отсутствие метаболических превращений до выведения с мочой;
  • возможность проводить исследования без предварительных диетических ограничений.
Значение биохимических маркёров для диагностики и мониторирования терапии остеопороза

Проведённые наблюдения за терапией основными видами групп препаратов, позволили сделать следующие выводы:

  • повышение уровня щёлочной фосфатазы и остеокальцина в сыворотке крови часто отмечается при лечении пациентов с остеопорозом фторидами. Определение этих маркёров рекомендовано для контроля за стимулирующим воздействием фторидов на костеобразование;
  • антирезорбционные препараты, такие как эстрогены и бифосфонаты, приводят при остеопорозе, который развился после менопаузы, к значительному снижению концентрации маркёров резорбции и синтеза костной ткани, вплоть до пременопазуального уровня.

Такая динамика биохимических маркёров соответствовала замедлению потери костной ткани, установленному с помощью остеоденситометрии к 9 мес. лечения.

Основная цель применения биохимических маркёров состоит в оценке костного метаболизма, что особенно важно для терапии, так как пациенты с остеопорозом и высоким уровнем метаболизма кости лучше реагируют на такие активные антирезорбтивные препараты, как эстрогены и кальцитонин. В том случае, если показатели костного метаболизма соответствуют нижней трети нормального диапазона или ещё ниже, существенный лечебный эффект маловероятен.

Биохимические маркёры используются для решения вопроса о необходимости лекарственной терапии у женщин после менопаузы: чем выше значения костного метаболизма и чем ниже величина костной плотности по сравнению с нормальными значениями, тем больше необходимость назначения лекарственной терапии. Определение активности костного метаболизма, возможно, позволит врачу корректировать назначаемую терапию, до подтверждения диагноза денситометрическими методами.

Результаты многих клинических испытаний, позволяют считать, что маркёры костного метаболизма могут использоваться для прогнозирования действия антирезорбционной терапии на массу костной ткани. Расчёты, основывающиеся, с одной стороны на точности измерения массы костной ткани путём двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии поясничного отдела позвоночника,  с другой, на ожидаемых изменениях этого показателя под влиянием лечения, показывают, что для  эффективности терапии у отдельно взятого пациента может потребоваться наблюдение в течении до 2-х лет. Повторное определение уровня костных маркёров позволяет сократить этот срок до 3-х месяцев.

Определение уровня биохимических маркёров резорбции и ремоделирования кости позволяет:

  1. при профилактическом обследовании выявить пациентов с метаболическими нарушениями процессов ремоделирования и резорбции костной ткани;
  2. оценить и прогнозировать уровень потери костной массы;
  3. дать оценку эффективности назначенной терапии уже через 2 — 3 месяца;
  4. выбрать наиболее эффективный препарат и определить оптимальный уровень его дозировки индивидуально для каждого пациента;
  5. быстро оценить эффективность проводимой терапии и существенно сократить материальные и временные затраты пациента на лечение.

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

6.4C: Ремоделирование костей — Medicine LibreTexts

  1. Последнее обновление
  2. Сохранить как PDF
  1. Роль факторов роста
  2. Ключевые моменты
  3. Ключевые слова

ЦЕЛИ ОБУЧЕНИЯ

  • Объясните влияние факторов роста на кости

Ремоделирование или обновление кости — это процесс резорбции с последующим замещением кости с ограниченным изменением формы; этот процесс происходит на протяжении всей жизни человека.Повторяющиеся нагрузки, такие как упражнения с отягощением или заживление костей, приводят к утолщению костей в точках максимальной нагрузки.

Было высказано предположение, что это является результатом пьезоэлектрических свойств кости, которые заставляют кость генерировать небольшие электрические потенциалы при нагрузке. Остеобласты и остеокласты, связанные вместе посредством передачи сигналов паракринными клетками, называются единицами ремоделирования кости. Целью ремоделирования является регулирование гомеостаза кальция, восстановление микроповрежденных костей (от повседневного стресса), а также формирование и скульптура скелета во время роста.

Ремоделирование кости : Костная ткань удаляется остеокластами, а затем новая костная ткань образуется остеобластами. Оба процесса используют передачу сигналов цитокинов (TGF-β, IGF).

Объем кости определяется скоростью образования и резорбции кости. Действие остеобластов и остеокластов контролируется рядом химических факторов, которые либо стимулируют, либо ингибируют активность клеток ремоделирования кости, контролируя скорость образования, разрушения или изменения формы кости.Клетки также используют паракринную передачу сигналов, чтобы контролировать активность друг друга.

Роль факторов роста

Недавние исследования показали, что определенные факторы роста могут воздействовать на местное изменение костного образования за счет увеличения активности остеобластов. С помощью костных культур были выделены и классифицированы многочисленные факторы роста костного происхождения. Эти факторы включают инсулиноподобные факторы роста I и II, трансформирующий фактор роста бета, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов и морфогенетические белки костей.

  • Инсулиноподобные факторы роста защищают хрящевые клетки и связаны с активацией остеоцитов.
  • Суперсемейство трансформирующих факторов роста бета включает костные морфогенные белки, участвующие в остеогенезе.
  • Фактор роста фибробластов активирует различные клетки костного мозга, включая остеокласты и остеобласты.
  • Было обнаружено, что фактор роста, полученный из тромбоцитов, усиливает деградацию костного коллагена.

Данные свидетельствуют о том, что костные клетки продуцируют факторы роста для внеклеточного хранения в костном матриксе.Высвобождение этих факторов роста из костного матрикса может вызвать пролиферацию предшественников остеобластов. Факторы роста костей могут действовать как потенциальные детерминанты местного костеобразования.

Исследования показали, что объем трабекулярной кости при постменопаузальном остеопорозе может определяться соотношением между общей поверхностью костеобразования и процентом резорбции поверхности.

Клиническая записка

Остеопороз означает пористую кость, которая возникает из-за чрезмерной реакции на резорбцию костной ткани остеокластами и делает кости довольно хрупкими для пожилых людей.Падения опасны для пожилых людей, потому что они с большей вероятностью сломают кость. Переломы бедра особенно опасны, поскольку они требуют длительного периода восстановления, в течение которого довольно часто возникают осложнения, которые могут привести к летальному исходу.

Ключевые моменты

  • Ремоделирование кости включает резорбцию остеокластами и замену остеобластами. Остеобласты и остеокласты относятся к единицам ремоделирования кости.
  • Целью ремоделирования костей является регулирование гомеостаза кальция, восстановление микроповреждений костей от повседневного стресса и формирование скелета во время роста.
  • Факторы роста костей влияют на процесс ремоделирования костей. Эти факторы включают инсулиноподобные факторы роста I и II, трансформирующий фактор роста бета, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов и морфогенетические белки костей.
  • Объем кости определяется скоростью образования кости и резорбции кости. Действие остеобластов и остеокластов контролируется рядом химических факторов, которые либо стимулируют, либо ингибируют активность клеток ремоделирования кости.
  • Постменопаузальный остеопороз является результатом дисбаланса во взаимосвязи между резорбцией и заменой кости.

Ключевые термины

  • факторы роста : встречающиеся в природе вещества, которые стимулируют рост, пролиферацию, заживление и дифференцировку клеток.
  • пьезоэлектрик : Накопление электрического заряда из-за механического напряжения.
  • ремоделирование кости : резорбция кости остеокластами и замещение остеобластами.

In silico эксперименты по ремоделированию кости исследуют метаболические заболевания и их лекарственное лечение.

ВВЕДЕНИЕ

Структура и функция кости поддерживаются гомеостатическим ремоделированием с адаптацией к нагрузке, которое создает сложную микроархитектуру кости для удовлетворения механических требований. Этот адаптивный механизм представляет большой научный и академический интерес ( 1 , 2 ). Кроме того, для предотвращения переломов костей важно поддерживать несущую функцию на протяжении всей жизни.Гомеостаз кости может быть нарушен дисбалансом между резорбцией и формированием кости из-за неиспользования или аберраций половых гормонов, что приводит к метаболическим заболеваниям костей, таким как остеопороз ( 3 , 4 ). Таким образом, необходимо полностью выяснить основные молекулярные и клеточные механизмы метаболизма и ремоделирования костей как с научной, так и с клинической точек зрения.

Недавние достижения в молекулярной и клеточной биологии помогли идентифицировать множественные сигнальные пути, которые регулируют резорбцию остеокластической кости и образование остеобластической кости, а также их связь с механическим стрессом ( 5 — 7 ).Например, генетическая модификация сигнальных молекул in vivo пролила свет на молекулярные механизмы заболеваний костей ( 8 , 9 ). Эти достижения также ускорили разработку лекарств с молекулярной направленностью против заболеваний костей ( 10 — 12 ). Однако физиологический или патологический статус кости как системы остается трудно предсказать из-за взаимодействия между костными клетками и из-за сложности соответствующих сигнальных сетей.

Для эффективной профилактики и лечения заболеваний костей за счет полного понимания процесса ремоделирования кости, регулируемого механо-биохимическими связями, большое значение имеют подходы компьютерного моделирования — так называемые подходы in silico. Было проведено большое количество исследований ремоделирования кости in silico, сосредоточив внимание на ее механическом аспекте ( 13 ), и хотя они могли воспроизвести адаптивные изменения микроструктуры кости к внешним нагрузкам, используемые модели in silico были основаны на различных феноменологических исследованиях. гипотезы о клеточном механизме.Увеличение знаний о межклеточном взаимодействии посредством сложных сигнальных путей мотивировало разработку in silico моделей, которые описывают динамику костных клеток, явно принимая во внимание задействованную межклеточную передачу сигналов ( 14 — 16 ). Эти модели позволяют теоретически оценить биохимический аспект ремоделирования кости. Однако они не могут объяснить взаимосвязь между пространственно организованной структурой кости и лежащей в основе клеточной активностью. Следовательно, необходима новая модель in silico для исследования пространственного и временного поведения ремоделирования кости, которое является результатом механо-биохимических связей.

Теперь мы обеспечиваем возможность одновременного пространственно-временного наблюдения за механо-зависимой межклеточной передачей сигналов, динамикой костных клеток и морфологическими изменениями костей с помощью экспериментальной платформы in silico (V-Bone), которая математически моделирует ремоделирование кости и связывает микроскопическое молекулярное / клеточное взаимодействие с макроскопической тканью / органная адаптация. Предложенная модель in silico была качественно проверена как с механической, так и с биохимической точек зрения, воспроизводя адаптацию кости к механической нагрузке и метаболическим заболеваниям кости.Чтобы количественно показать достоверность модели in silico, было проведено in silico возмущение конкретной сигнальной молекулы для сравнения с соответствующими экспериментами in vivo. После количественной проверки модель in silico была применена для прогнозирования терапевтических эффектов различных препаратов против остеопороза. Эта платформа представляет собой революционный подход к полному и неинвазивному исследованию динамики ремоделирования кости с течением времени в масштабах от молекулы / клетки до ткани / органа в живом организме.Платформа также может ускорить смену парадигмы в исследованиях метаболизма и ремоделирования костей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

In silico моделирование ремоделирования кости

Мы предлагаем модель in silico для исследования ремоделирования кости путем включения механобиохимических связей. Хотя ремоделирование кости регулируется как местными сигнальными факторами, так и системными гормонами ( 17 ), чтобы выделить вызванное остеоцитами ремоделирование кости как локальное событие, модель in silico основана на предположении, что механочувствительные остеоциты, погребенные в костном матриксе, управляют остеокластом. резорбция кости и формирование остеобластической кости посредством локальной межклеточной передачи сигналов без учета системных гормональных изменений.Кроме того, эта модель основана на гипотезе о том, что остеоциты регулируют резорбцию и формирование кости для достижения локально однородного состояния напряжения / деформации посредством ремоделирования кости ( 18 , 19 ), что означает, что ремоделирование кости зависит от локального пространственного изменения. изменение напряжения / деформации в костной ткани, а не их величина. Учитывая, что остеоциты в костном матриксе, как полагают, стимулируются потоком интерстициальной жидкости ( 20 ), который управляется градиентом давления жидкости, а не самим давлением жидкости, эта гипотеза была бы разумной и подтверждена теоретическим исследованием. ( 21 ).

В частности, механически стимулированные остеоциты, внедренные в костный матрикс в положении x , производят механический сигнал S ocy (уравнение S1), который является продуктом плотности остеоцитов ρ ocy и модифицированного эквивалентное напряжение σ ocy , как показано на рис. 1A (см. дополнительные методы S1.1). Посредством межклеточной коммуникации клетка, расположенная на поверхности кости в x sf , интегрирует локальные механические сигналы S ocy в соседней области Ω в S d (ур.S3), что означает средневзвешенное значение S ocy в Ом. В конечном счете, ремоделирование кости зависит от механической информации S r (уравнение S5), меры локальной неравномерности напряжения, определяемой соотношением S ocy к S d .

Рис. 1 In silico модель ремоделирования кости, которая включает механо-биохимические связи.

( A ) Модель механочувствительности остеоцитов.Остеоциты производят механические сигналы S ocy в ответ на механический стимул, определяемый как модифицированное эквивалентное напряжение ocy (уравнение S2 в дополнительных методах S1.1), и передают эти сигналы клеткам на поверхности кости. S r — это важная механическая информация, которая влияет на ремоделирование кости, и предполагается, что это отношение S ocy к S d , последнее является средним значением S ocy по сравнению с область Ω.( B ) Межклеточная передача сигналов для ремоделирования кости, включенная в платформу ремоделирования кости (V-Bone). ( C ) Формулировка пространственного и временного поведения сигнальных молекул. Концентрация каждой сигнальной молекулы ϕ i варьируется в соответствии с уравнением реакции-диффузии, которое включает в себя условия образования, разложения, диффузии и реакции. ( D ) Вероятность клеточного генеза, т.е. дифференциации от клеток-предшественников и пролиферации и апоптоза остеокластов (pgenocl, papoocl) и остеобластов (pgenobl, papoobl).Они регулируются концентрацией RANKL (RNL), комплекса Sema3A-Nrp1-PlxnA (SNP), склеростина (SCL) и механической информацией S r и могут быть описаны функциями активатора / репрессора типа Хилла. .

В ответ на механические стимулы остеоциты активируют или подавляют активность остеокластов и остеобластов посредством сложных сигнальных каскадов (см. Дополнительные методы S1.2). Обзор межклеточной передачи сигналов, включенный в модель in silico, представлен на рис.1B. Склеростин, хорошо известный механореактивный белок в остеоцитах, который играет важную роль в ремоделировании кости, ингибирует остеобластогенез, связываясь с LRP5 / 6 и блокируя каноническую передачу сигналов Wnt, и индуцирует апоптоз остеобластов ( 6 , 22 ). Производство склеростина из остеоцитов снижается при механической нагрузке ( 17 , 22 ). С другой стороны, ось RANK / RANKL / OPG в первую очередь отвечает за остеокластогенез. Дифференциация остеокластов индуцируется связыванием активатора рецептора ядерного фактора-κβ (RANK), который накапливается на мембране предшественников остеокластов, с лигандом RANK (RANKL), продуцируемым мезенхимальными клетками, такими как остеобласты и остеоциты ( 6 , 7 , 23 ).Напротив, остеопротегерин (OPG), высвобождаемый из мезенхимальных клеток, ингибирует дифференцировку остеокластов путем секвестрирования RANKL ( 7 , 12 ). Семафорин 3A (Sema3A) подавляет дифференцировку остеокластов, но способствует дифференцировке остеобластов за счет связывания с рецепторным комплексом, состоящим из нейропилина-1 (Nrp1) и одного из плексинов класса A (PlxnA) ( 24 ).

Пространственное и временное поведение каждой сигнальной молекулы моделируется, как показано на рис. 1C, где концентрация сигнальной молекулы i , ϕ i изменяется в соответствии с уравнением реакции-диффузии (ур.S8, см. Дополнительные методы S1.3). Первый, второй и третий члены обозначают образование, разложение и диффузию молекулы i соответственно, а последний термин описывает реакцию молекулы i с молекулой j , например, при взаимодействии лиганд-рецептор ( 14 — 16 ). Мы смоделировали механо-биохимическое связывание, описав скорость продуцирования склеростина P SCL как монотонно убывающую функцию механической информации S r (ур.S10 и S11), основываясь на экспериментальном обнаружении того, что уровни Sost / склеростина снижались с увеличением величины деформации ( 25 ).

Ремоделирование кости — это циклический процесс резорбции кости остеокластами и образования кости остеобластами ( 6 , 7 , 26 ). Чтобы выразить начало и завершение этого цикла, вероятность клеточного генеза (т.е. дифференциации от клеток-предшественников и пролиферации) pgeni и апоптоза papoi для поверхностных клеток кости и ( i = ocl или обл) моделировалась как функция концентрации сигнальных молекул (ур.S24 — S27, см. Дополнительные методы S1.4). Как показано на фиг. 1D, вероятность остеокластогенеза увеличивается с концентрацией RANKL, но уменьшается с увеличением концентрации Sema3A. С другой стороны, остеобластогенез увеличивается с концентрацией Sema3A, но уменьшается с увеличением концентрации склеростина. Вероятность апоптоза остеобластов увеличивается с увеличением концентрации склеростина. Предполагалось, что увеличение механической информации S r способствует апоптозу остеокластов и ингибирует апоптоз остеобластов.

Комбинируя эти модели in silico (дополнительные методы от S1.1 до S1.4) с методом воксельных конечных элементов (МКЭ) для механического анализа (см. Материалы и методы) ( 18 , 27 ), мы построили уникальная и современная экспериментальная платформа in silico (V-Bone), которая включает механобиохимическое взаимодействие в ремоделирование кости.

Адаптация кости к механической нагрузке

Губчатая кость изменяет свою трабекулярную ориентацию, чтобы совпадать с траекториями основных напряжений, явление, известное как закон Вольфа ( 28 — 30 ).V-Bone позволяет наблюдать такую ​​механическую адаптацию in silico. Чтобы качественно проверить достоверность модели in silico с механической точки зрения, мы воспроизвели адаптацию кости к механической нагрузке в одной трабекуле и в губчатом веществе кости, охватывающем несколько трабекул.

Во-первых, мы смоделировали адаптацию одиночных трабекул с двумя различными конфигурациями к сжимающей нагрузке. Было обнаружено, что цилиндрическая трабекула с наклонной продольной осью переориентируется параллельно направлению нагружения (рис.2А). У трабекулы Y-образной формы ветви двигались навстречу друг другу. Эти результаты показывают функциональную адаптацию отдельной трабекулы в ответ на внешние нагрузки.

Рис. 2 In silico воспроизведение адаптации кости к механической нагрузке.

( A ) Морфологические изменения в результате совместной резорбции остеокластической кости (красный) и образования остеобластической кости (синий) в наклонной одиночной трабекуле (слева) и Y-образной трабекуле (справа) при сжимающей нагрузке. Обе трабекулы были сдавлены эластичными пластинами до 0.1% кажущейся деформации в направлении z . ( B ) Трехмерная модель дистального отдела бедренной кости мыши, реконструированная по изображениям микрокомпьютерной томографии. Эта модель была сжата до 0,1% кажущейся деформации в направлении z , соответствующем продольному направлению бедренной кости. Куб губчатого вещества кости с размером края 735 мкм был выбран в качестве объемной области интереса. ( C ) Морфологические изменения трабекул в интересующей области после 10 недель ремоделирования.Трабекула приобрела морфологию, подходящую для поддержки нагрузки (красная стрелка), а трабекула, перпендикулярная направлению нагрузки, была эродирована (желтая стрелка). ( D ) Измерение структурной анизотропии трабекул в интересующей области с использованием тканевых эллипсоидов на основе метода средней длины пересечения. Длины трех основных полуосей обозначены как H i , i = 1, 2, 3 ( H 1 > H 2 > H 3 ).Степень анизотропии, определяемая как H 1 / H 3 , увеличилась с 1,28 до 1,43 после ремоделирования. Для наглядности эллипсоид ткани отображается в два раза больше его истинного размера.

Затем мы смоделировали морфологию губчатого вещества в дистальном отделе бедренной кости мыши, подвергнутого физиологической сжимающей нагрузке, с использованием модели, реконструированной из изображений микрокомпьютерной томографии (далее называемой «контрольной моделью»; рис. 2B). Состоящие из множества трабекул во внутренней кубовидной области, большинство трабекул приобрели морфологию, подходящую для выдерживания нагрузки в течение 10 недель (красные стрелки на рис.2C и фильм S1). Некоторые трабекулы, перпендикулярные направлению нагрузки, также были потеряны из-за резорбции кости (желтые стрелки на рис. 2С). Эти результаты показывают, что хотя отдельные трабекулы связаны в губчатом веществе кости, они успешно адаптируются к приложенным механическим нагрузкам.

Для количественной оценки адаптации в интересующей области была оценена структурная анизотропия на основе тканевого эллипсоида, полученного методом средней длины пересечения ( 18 , 27 ). Направление трех главных осей эллипсоида совпадает с основными направлениями трабекулярной ориентации, а их длины указывают характерные длины, охватывающие костное и костное пространство в соответствующих направлениях.Поразительно, что эллипсоид ткани растянулся в направлении z в результате 10-недельного ремоделирования (рис. 2D), подразумевая, что губчатая кость приобрела трабекулярную архитектуру, полностью параллельную направлению нагрузки, чтобы удовлетворить механические потребности, и предполагая функциональную адаптацию во множестве случаев. трабекулы.

В совокупности результаты показывают, что путем моделирования сложной межклеточной передачи сигналов V-Bone может воспроизводить адаптацию кости к механической нагрузке не только в одной трабекуле, но и в губчатом веществе кости.

Метаболические заболевания костей: остеопороз и остеопетроз

Остеопороз, который характеризуется низкой минеральной плотностью костей и низким качеством костей, существенно снижает прочность костей, что приводит к повышенному риску переломов костей. Заболевание вызывается низким механическим стрессом из-за неиспользования ( 31 ) или накоплением факторов, способствующих резорбции кости, например, RANKL, из-за дисбаланса половых гормонов ( 5 — 7 ). С другой стороны, остеопетроз является одним из врожденных остеосклеротических заболеваний, при котором нарушение регуляции остеокластов приводит к избыточному образованию костей и их укреплению.Ранее мы сообщали, что условный нокаут RANKL вызывает остеопетроз у мышей ( 23 ). Для качественной проверки модели in silico с биохимической точки зрения мы воспроизвели эти метаболические заболевания костей, которые включают остеопороз, вызванный разгрузкой, а также остеопороз и остеопетроз, вызванные аномальной экспрессией RANKL, с использованием нескольких бедренных костей мыши ( N = 5) .

Мы воспроизвели остеопороз из-за низкой механической нагрузки, что наблюдалось в случаях длительного постельного режима и космических полетов ( 31 ).В частности, бедренные кости мышей были смоделированы при низких сжимающих нагрузках (в дальнейшем называемых «моделью разгрузки») и сравнены с контрольными моделями (фильмы с S2 по S5). В модели разгрузки несколько трабекул были потеряны вокруг центральной области бедренной кости (Рис. 3A) из-за избыточной резорбции кости остеокластами на трабекулярных поверхностях (Рис. 3B). Соответственно, соотношение объем кости / объем ткани (BV / TV) заметно снизилось в первые 2 недели по сравнению с таковым в контрольной модели из-за увеличения площади поверхности остеокластов / поверхности кости (Oc.S / BS) и уменьшением соотношения поверхность остеобластов / поверхность кости (Ob.S / BS). Тем не менее, BV / TV выходит на плато через 2 недели (рис. 3C), указывая на то, что губчатая кость адаптируется к потере внешней нагрузки в течение 2 недель, после чего резорбция и формирование кости снова находятся в равновесии.

Рис. 3. Воспроизведение in silico остеопороза и остеопетроза, вызванных аберрантными механическими или биохимическими условиями.

( A ) Изменение морфологии губчатого вещества кости через 5 недель в контрольной модели и модели разгрузки (в проксимальном виде).В модели разгрузки приложенная одноосная деформация составляла 1 / 10 от той, которая применялась к контрольной модели. Шкала шкалы 1 мм. ( B ) Увеличенные изображения губчатого вещества кости в контрольной и разгрузочной моделях. Остеокласты и остеобласты на трабекулярной поверхности окрашены в красный и синий цвет соответственно. Размер вокселя 15 мкм. ( C ) Количественная оценка изменений BV / TV, Oc.S / BS и Ob.S / BS за 10 недель в контрольной ( N = 5) и разгрузочной моделях ( N = 5).Oc.S / BS и Ob.S / BS нормализованы по общей поверхности кости. ( D ) Изменение морфологии губчатой ​​кости в течение 10 недель на модели остеопороза и остеопетроза (в проксимальном виде). В этих моделях выработка RANKL с поверхности кости, за исключением поверхностных остеокластов, была установлена ​​в 1,3 и 0,7 раза выше, чем в контрольной модели, соответственно. Шкала шкалы 1 мм. ( E ) Количественная оценка изменений BV / TV, Oc.S / BS и Ob.S / BS за 10 недель в контроле ( N = 5), остеопорозе ( N = 5) и моделях остеопетроза ( N = 5).

Мы также воспроизвели остеопороз с помощью повышающей регуляции RANKL (в дальнейшем называемой «моделью остеопороза») (фильмы S6 и S7). В отличие от модели разгрузки, модель остеопороза формировала трабекулы по всей бедренной кости (рис. 3D, вверху). Кроме того, длительная активация остеокластов и небольшое ингибирование остеобластов привело к постепенному снижению BV / TV в течение 10 недель (рис. 3E). Эти результаты предполагают, что остеопороз из-за сверхэкспрессии RANKL характеризуется хронической потерей костной массы, тогда как остеопороз из-за низкого механического напряжения характеризуется острой эрозией кости (рис.3С). Эти наблюдения согласуются с экспериментальными данными, показывающими, что BV / TV во время постельного режима или космического полета уменьшается примерно в 10 раз быстрее, чем при первичном остеопорозе ( 31 ).

Наконец, мы воспроизвели остеопетротическое состояние, которое характеризуется аномально высокой плотностью костей, путем подавления RANKL (в дальнейшем называемого «моделью остеопетроза») (фильмы S8 и S9). Эта модель характеризуется увеличенной толщиной трабекул (рис. 3D, внизу), при этом BV / TV монотонно увеличивается со временем из-за потери индуцированного RANKL остеокластогенеза (рис.3E).

В совокупности мы успешно смоделировали остеопоротические и остеопетротические патологии in silico, предполагая, что V-Bone может воспроизводить различные метаболические заболевания костей из-за механических и биохимических детерминант, таких как потеря механического стресса и аномальная экспрессия сигнальных молекул.

In silico perturbation сигнальных молекул

Здесь мы описываем инновационный подход к исследованию роли важной сигнальной молекулы в ремоделировании кости, при котором интересующая молекула нарушается in silico, как это часто делается in vivo.Ранее было обнаружено, что мыши с дефицитом Sema3A, молекулы, передающей сигнал с двойной функцией, которая ингибирует резорбцию кости и способствует образованию кости, имеют тяжелый остеопенический фенотип из-за накопления остеокластов ( 24 ). Напротив, объем кости увеличивается у мышей, получавших Sema3A, после потери остеокластов и накопления остеобластов. Мы провели in silico возмущение Sema3A с использованием нескольких бедренных костей мыши ( N = 5) в тех же условиях, что и в этих экспериментах in vivo.Модель in silico была подтверждена путем количественного сравнения результатов экспериментов in vivo и in silico.

Мышей с дефицитом Sema3A моделировали с помощью понижающей регуляции Sema3A (в дальнейшем называемой «моделью с дефицитом Sema3A») и сравнивали с контрольной моделью. Морфология злокачественной кости в модели с дефицитом Sema3A была подобна морфологии, полученной in vivo (рис. 4A) после 10 недель моделирования, с BV / TV и трабекулярным числом (Tb.N), значительно меньшими, чем в контрольной модели (рис.4Б). Кроме того, модель с дефицитом Sema3A первоначально накапливала больше остеокластов на трабекулярной поверхности для усиления резорбции кости (рис. 4, C и D). Эти результаты количественно напоминают данные in vivo ( 24 ).

Рис. 4 In silico возмущение Sema3A для сравнения с соответствующими экспериментами in vivo.

( A ) Морфология злокачественной кости бедренной кости мыши, полученная в экспериментах in vivo и in silico на мышах с дефицитом Sema3A. В модели с дефицитом Sema3A продукция Sema3A на поверхности кости, за исключением поверхностных остеокластов, была установлена ​​на 0.В 5 раз больше, чем в контрольной модели. Шкала шкалы 1 мм. ( B ) BV / TV и Tb.N, измеренные in vivo и in silico ( N = 5). ( C ) Распределение остеокластов и остеобластов на трабекулярной поверхности сразу после начала моделирования контрольных моделей и моделей с дефицитом Sema3A. Размер вокселя 15 мкм. ( D ) Oc.S / BS и Ob.S / BS при измерении in silico ( N = 5). ( E ) Морфология злокачественной кости in vivo и in silico у контрольных мышей и мышей, получавших Sema3A.Обработку Sema3A моделировали, устанавливая продукцию Sema3A на поверхности кости, за исключением поверхностных остеокластов, в 1,5 раза по сравнению с контрольной моделью. Шкала шкалы 1 мм. ( F ) BV / TV и Tb.N, измеренные in vivo и in silico ( N = 5). ( G ) Распределение остеокластов и остеобластов на трабекулярной поверхности через 5 недель без лечения и сразу после начала лечения Sema3A. Размер вокселя 15 мкм. ( H ) Oc.S / BS и Ob.S / BS при измерении in silico ( N = 5).** P <0,01; *** P <0,005; NS, не имеет значения, по тесту Стьюдента t .

Для исследования терапевтического потенциала Sema3A в контрольной модели моделировали ремоделирование кости в течение 5 недель с последующей активацией Sema3A в течение 5 недель (в дальнейшем называемой «моделью, обработанной Sema3A»). Модель, обработанная Sema3A, генерировала более толстые трабекулы, чем контрольная модель, через 10 недель, как наблюдалось in vivo (фиг. 4E). Соответствующие значения BV / TV и Tb.N также хорошо согласуются с данными in vivo (рис.4F). Сразу после обработки Sema3A остеобласты накапливались на поверхности трабекул, как это наблюдалось in vivo (рис. 4, G и H).

В совокупности данные показали, что in silico пертурбация — мощный способ прояснить влияние сигнальных молекул на динамику костей на молекулярном / клеточном уровне и уровне ткани / органа. Следовательно, такие эксперименты могут улучшить план последующих экспериментов in vivo и, таким образом, предоставить новый подход, чтобы вдохновить и проверить новые гипотезы, касающиеся сложных биологических явлений.

Медикаментозное лечение метаболических заболеваний костей

Мы предлагаем метод для прогнозирования терапевтических эффектов различных лекарств против метаболических заболеваний костей in silico с использованием V-Bone. Теперь мы использовали этот метод для исследования эффектов дозы, итогового качества костей после медикаментозного лечения и даже эффектов различных схем лечения. В частности, мы моделировали лечение остеопороза с использованием бисфосфоната, анти-RANKL, антисклеростина и Sema3A. Бисфосфонат, современная терапия первой линии против остеопороза, специфически поглощается остеокластами и является ингибитором резорбции кости ( 11 ).Точно так же анти-RANKL сильно ингибирует резорбцию кости, подавляя остеокластогенез через RANKL ( 11 , 12 ). Антисклеростин блокирует связывание склеростина с LRP5 / 6 и активирует каноническую передачу сигналов Wnt, тем самым способствуя образованию кости и подавляя резорбцию кости ( 11 , 22 ). Sema3A подавляет резорбцию остеокластической кости и способствует образованию остеобластов ( 24 ). Эффекты этих препаратов были смоделированы в V-Bone (см. Дополнительные методы S1.5).

Чтобы предсказать эффекты лекарственного лечения для конкретного пациента, мы смоделировали стандартные и высокие дозы лечения (рис. 5A) одной конкретной бедренной кости мыши, которые абсолютно невозможно проводить in vivo. Мы предположили идеализированное введение каждого лекарства, при котором биодоступность составляет 100%, а концентрация лекарства в плазме постоянна. В необработанных моделях остеопороза BV / TV снизился с 18 до 9% через 10 недель (рис. 5B). При стандартных дозах всех четырех препаратов BV / TV стабилизировался примерно на 15%.Стандартные дозы также подавляли остеокластогенез (рис. 5С). В то время как антисклеростин и Sema3A активировали остеобластогенез, бисфосфонат и анти-RANKL — нет (фиг. 5D). Эти результаты моделирования согласуются с терапевтическими эффектами, о которых сообщалось в экспериментах in vivo ( 32 , 33 ). В высоких дозах (в три раза больше стандартной) антитела к RANKL и склеростину подавляли остеокластогенез (рис. 5C), тогда как антисклеростин и Sema3A усиливали остеобластогенез (рис.5D). Следовательно, высокие дозы антисклеростина были наиболее эффективными для увеличения BV / TV, в то время как высокие дозы бисфосфоната оказывали незначительное влияние на объем кости (рис. 5B). Таким образом, терапевтические преимущества, получаемые от повышения дозы, существенно зависят от механизма действия лекарства, что подчеркивает важность компьютерной оценки лекарства в управлении дозой.

Рис. 5 In silico предсказание терапевтических эффектов препаратов от остеопороза бисфосфоната (BP), анти-RANKL (RANKL-Ab), антисклеростина (SCL-Ab) и Sema3A.

( A ) Морфология злокачественной кости бедренной кости мыши, смоделированная in silico без и с лечением лекарствами. На верхних панелях показаны кости с остеопорозом, обработанные без лекарств и с применением высоких доз в течение 10 недель. Нижние панели — увеличенные изображения. ( B до D ) Изменения (B) BV / TV, (C) Oc.S / BS и (D) Ob.S / BS во время лечения препаратом. ( E ) Rm.S / BS сразу после начала лечения стандартными дозами и фракция Oc.S / BS и Ob.S / BS в Rm.S / BS. ( F ) Очевидная жесткость губчатого вещества кости в направлении нагрузки после 10 недель лечения препаратом стандартной дозой.( G ) Процент изменений BV / TV и Oc.S / BS от исходного состояния при продолжении или прекращении терапии anti-RANKL. ( H ) Процент изменений Ob.S / BS от исходного состояния при продолжении терапии бисфосфонатами или при переходе к терапии анти-RANKL и антисклеростином.

Эксперименты с лекарствами In silico позволяют анализировать не только количество костей, но и качество костей, что является важным показателем для оценки лекарств. Хотя все четыре препарата стабилизировали BV / TV почти на одном уровне, конечное качество кости варьировалось, особенно по оценке восстановления накопленных микроповреждений посредством ремоделирования (т.е., скорость обновления кости) и за счет механической функции поддержки внешних нагрузок (то есть механической целостности кости). Скорость обновления костной ткани оценивалась как поверхность ремоделирования / поверхность кости (Rm.S / BS), также определяемая как сумма Oc.S / BS и Ob.S / BS. Механическую целостность кости оценивали как кажущуюся жесткость губчатого вещества кости в направлении нагрузки, свойство, которое сильно зависит от строения трабекулярной кости ( 34 , 35 ). Результаты моделирования показали, что введение антисклеростина и Sema3A генерирует относительно высокий Rm.S / BS (рис. 5E, слева), в основном из-за повышенной генерации остеобластов (рис. 5E, справа). С другой стороны, очевидная жесткость губчатого вещества кости после терапии бисфосфонатами была ниже, чем после лечения всеми другими лекарствами (рис. 5F). Эти результаты предполагают, что препараты, которые способствуют формированию костей, но ингибируют резорбцию костей, более эффективны в улучшении как количества, так и качества костей. Данные также подчеркивают, что эксперименты in silico, в отличие от экспериментов in vivo, могут одновременно анализировать клеточную активность и механические свойства для оценки лекарств.

Кроме того, эксперименты с лекарствами in silico предоставляют мощный способ прогнозирования терапевтических эффектов потенциальных схем лечения. Например, мы смоделировали следующие клинически значимые сценарии: прекращение приема анти-RANKL ( 36 ) и переход от бисфосфоната к анти-RANKL или антисклеростину ( 37 ). Эти сценарии были смоделированы так, чтобы происходить через 5 недель после лечения стандартной дозой. Прекращение приема анти-RANKL снижало BV / TV с постоянной скоростью (рис.5G, слева), но быстро увеличивал Oc.S / BS, хотя последний также постепенно снижался после пика (рис. 5G, справа). Такое поведение качественно совпадает с клиническими эффектами, наблюдаемыми после прекращения приема анти-RANKL ( 36 ). Переход с бисфосфоната на антисклеростин увеличивал Ob.S / BS в большей степени, чем переход на анти-RANKL или сохранение бисфосфоната (фиг. 5H). В совокупности данные предполагают, что V-Bone может потенциально помочь клиницистам разработать ранее непроверенные схемы лечения перед клиническими испытаниями.Обсуждение. динамика клеток отдельно. Платформа позволяет осуществлять пространственно-временное наблюдение и прогнозировать физиологические и патологические состояния костей, возникающие в результате сложной межклеточной передачи сигналов. В сочетании с экспериментами in vivo и in vitro эксперименты in silico предоставляют третий путь изучения метаболизма костей и, таким образом, могут ускорить исследования.Кроме того, мы ожидаем, что V-Bone окажется полезным в клинической практике, например, при комплексной оценке лекарств и разработке эффективных схем лечения.

Модель костного ремоделирования in silico была качественно проверена с механической и биохимической точек зрения: мы воспроизвели адаптацию кости к механической нагрузке (рис. 2), а также патологические состояния костей из-за низкого механического напряжения и аномальной экспрессии сигнальных молекул (рис. . 3). Для более тщательной проверки модели in silico мы также продемонстрировали in silico возмущение конкретной сигнальной молекулы, стандартную технику in vivo в науке о жизни, и количественно сравнили результаты с результатами соответствующих экспериментов in vivo (рис.4). In silico perturbation позволяет наблюдать пространственную и временную динамику ремоделирования кости, чего трудно достичь in vivo. Наконец, мы применили модель in silico для прогнозирования терапевтических эффектов различных лекарств против остеопороза и показали, что эксперименты с лекарствами in silico предоставляют мощный способ оценить влияние лекарств на костные клетки и морфологию в клинически значимых сценариях (рис. 5). Во всех экспериментах in silico, проведенных в настоящем исследовании, бедренные кости мышей были одноосно сжаты, несмотря на многократные нагрузки in vivo из-за отсутствия информации о фактических граничных условиях, что привело к однонаправленной трабекулярной структуре (рис.2, В и Г). При рассмотрении более реалистичных условий нагружения в модели in silico, которая может производить различные ориентации трабекул ( 28 ), воспроизводимость трабекулярной структуры в ответ на механические нагрузки будет количественно подтверждена экспериментальными данными in vivo.

Измерение маркеров обновления костной ткани и минеральной плотности костной ткани является традиционным неинвазивным методом оценки динамики метаболизма костей. В то время как этот метод может измерять временные изменения баланса между резорбцией и формированием кости, полученные данные не включают пространственную информацию о морфологии кости и распределении клеток.Хотя рентгеновская микрокомпьютерная томография ( 38 ) может помочь связать метаболизм кости с трехмерной микроструктурой кости, живое изображение клеточного поведения затруднено. В последнее время прижизненная визуализация костной ткани привлекла большое внимание как новый метод для наблюдения в реальном времени за пространственно-временной клеточной активностью ( 39 ), хотя он подходит только для плоской кости, такой как свода черепа. По сравнению с этими экспериментальными методами, V-Bone позволяет одновременное пространственно-временное наблюдение in silico и предсказание распределения сигнальных молекул, поведения костных клеток и микроструктуры кости.

Эксперимент in silico — это новаторский способ исследования молекулярных явлений, который внесет неоценимый вклад в развитие науки о жизни. Стандартный метод выяснения роли конкретной сигнальной молекулы в сложной биологической системе — это проверка исследовательской гипотезы in vivo, обычно путем нарушения интересующей молекулы с помощью таких методов, как генетическая манипуляция. Напротив, мы нарушили Sema3A in silico, молекулу, которая проявляет двойную функцию: ингибирование резорбции кости и стимулирование образования кости, чтобы подчеркнуть ценность этого подхода.Данные морфометрии костей, полученные in silico, количественно хорошо согласуются с данными, полученными в соответствующих экспериментах in vivo. Эти данные свидетельствуют о том, что in silico пертурбация может генерировать новые исследовательские гипотезы, которые затем могут быть проверены in vivo, тем самым ускоряя циклы проверки гипотез для решения нерешенных исследовательских вопросов.

Эксперименты с лекарствами in silico для прогнозирования терапевтической эффективности лекарств против метаболических заболеваний костей — одно из многообещающих клинических применений V-Bone.Всесторонняя оценка лекарств in silico на доклинической стадии разработки, вероятно, поможет клиницистам определить оптимальную стратегию введения лекарств и, таким образом, значительно сократить время и расходы, необходимые для крупномасштабных клинических испытаний. Кроме того, эксперименты с лекарствами in silico позволят оценивать качество и количество костей через промежуток времени, особенно потому, что V-Bone однозначно предсказывает как клеточную динамику, так и механическое состояние ткани у отдельного пациента. В настоящих экспериментах с лекарствами in silico, чтобы сосредоточиться на взаимосвязи между механизмом действия лекарств и их терапевтическими эффектами, мы не принимали во внимание различия в биодоступности и биологическом периоде полураспада между лекарствами.Для клинического использования V-Bone в будущем необходимо учитывать эти критические факторы фармакокинетики, которые влияют на терапевтическую эффективность. Таким образом, V-Bone может потенциально сделать возможным индивидуальное лечение для улучшения количества и качества костей.

Концепция экспериментов in silico сильно отличается от концепции обычного компьютерного моделирования. При обычном компьютерном моделировании для отражения природы сложных явлений посредством их воспроизведения считалось, что количество параметров, включенных в модель in silico, должно быть минимальным, и анализ чувствительности этих параметров может помочь нам понять основные характеристики интересующего явления.С другой стороны, эксперименты in silico нацелены на наблюдение сложных явлений in silico, поскольку они происходят in vivo, чтобы проанализировать лежащий в их основе механизм и предсказать события, вызванные произвольным возмущением. Следовательно, модель для экспериментов in silico должна быть построена с учетом сложности, присущей явлениям; следовательно, в модель in silico включено большое количество параметров (см. таблицы S1.1 — S1.3). Некоторые параметры, которые трудно определить непосредственно в экспериментах in vivo или in vitro, приходится устанавливать эвристическими методами.Кроме того, анализ чувствительности всех параметров, включенных в модель in silico, практически невозможен из-за огромной степени свободы. Однако в случае экспериментов in silico, анализ чувствительности параметров имеет то же значение, что и in silico возмущение, для исследования влияния соответствующих факторов, что является заметным отличием от обычного компьютерного моделирования. После того, как предложенная модель in silico будет подтверждена путем количественного сравнения с экспериментальными результатами in vivo или in vitro, возмущение in silico конкретных параметров в модели in silico, которая обычно рассматривается как анализ чувствительности параметра, открывает многообещающие возможности для выявления недооцененной важности неожиданные факторы.

Костный метаболизм в наших живых организмах регулируется многими видами клеток, такими как гемопоэтические стволовые клетки и мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, а также различными сигнальными молекулами, связанными с ними. Кроме того, метаболизм в костях связан с большой биологической системой, которая включает эндокринную, иммунную ( 40 ) и нервную системы ( 41 ). Чтобы подчеркнуть управляемое остеоцитами ремоделирование кости, регулируемое локальными сигнальными факторами, в настоящем исследовании мы явно смоделировали только остеокласты, остеобласты и остеоциты, которые непосредственно отвечают за изменение объема кости, а также несколько сигнальных молекул, в первую очередь относящихся к различным функциям.Несмотря на эти ограничения, V-Bone был количественно подтвержден путем in silico пертурбации Sema3A (рис. 4). Это предполагает, что существенные аспекты действительного сложного молекулярного и клеточного механизма ремоделирования кости могут до некоторой степени быть представлены сокращенной моделью in silico. Дальнейшее расширение V-Bone за счет включения других интересующих молекул или клеток повысит точность прогнозов и расширит область применения. Таким образом, V-Bone представляет собой многообещающую основу, которая потенциально развивается за счет включения дополнительных молекулярных и клеточных механизмов, чтобы исследовать сложность, присущую ремоделированию кости, и полностью понять метаболизм кости.Мы ожидаем, что экспериментальные данные об основных молекулярных, клеточных и системных поведениях будут накапливаться экспоненциально в ближайшем будущем. Соответственно, эксперименты in silico, которые объединяют большие наборы данных экспериментов in vivo и in vitro, станут более важными в качестве альтернативного подхода к исследованию широкого спектра молекулярных и клеточных взаимодействий. Включение количественных экспериментальных данных in vivo и in vitro в модели in silico повысит достоверность экспериментов in silico.Мы ожидаем, что V-Bone ускорит исследования метаболизма и ремоделирования костей благодаря всестороннему пониманию динамики молекул, клеток, тканей и органов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Механическое напряжение в костной ткани анализировали с помощью воксельного МКЭ ( 18 , 27 ). Вкратце, модели конечных элементов дистальных отделов бедренной кости мыши ( N = 5) были построены из изображений микрокомпьютерной томографии. Каждая модель была дискретизирована с использованием восьмиузловых кубических конечных элементов с размером ребра 15 мкм.Предполагалось, что кость однородная и изотропная, с модулем Юнга E = 20 ГПа и коэффициентом Пуассона ν = 0,3. Используя эквивалентное напряжение фон Мизеса σ eq , полученное посредством анализа методом конечных элементов, была определена механическая информация S r , которая регулирует ремоделирование кости (см. Дополнительные методы S1.1).

Механическая информация S r была связана с межклеточной передачей сигналов, влияя на скорость продукции склеростина P SCL (ур.S10 и S11, см. Дополнительные методы S1.2 и S1.3). Уравнения реакция-диффузия (рис. 1C и уравнение S8), управляющие пространственным и временным поведением сигнальных молекул в костном мозге, были решены явным методом конечных разностей, в котором пространство костного мозга дискретизировалось с использованием той же сетки вокселей, что и Модель МКЭ. Эффекты лекарств от остеопороза были включены в те же уравнения (см. Дополнительные методы S1.5).

Концентрация конкретных сигнальных молекул и механическая информация S r определяют вероятности клеточного генеза (т.е.e., дифференцировка от клеток-предшественников и пролиферация) pgeni и апоптоз papoi для остеокластов и остеобластов ( i = ocl или обл) (рис. 1D, уравнения с S24 по S27, см. дополнительные методы S1.4). В соответствии с этими вероятностями остеокласты и остеобласты набираются на поверхности костей или удаляются с них. Привлеченные остеокласты и остеобласты могут изменять поверхность кости, резорбируя старую кость или формируя новую кость соответственно. Для представления изменений морфологии губчатой ​​кости использовался метод установки уровня ( 42 ), поскольку этот метод позволяет отслеживать движение отдельных губчатых поверхностей (см. Дополнительные методы S1.6). Предполагалось, что кортикальная кость, расположенная вблизи внешней поверхности бедренных костей, не подвержена морфологическим изменениям в результате ремоделирования.

Параметры, используемые в экспериментах in silico, перечислены в таблицах от S1 до S3. Все эксперименты in silico проводились с использованием внутреннего кода, написанного на Fortran 90. Результаты визуализировались с помощью программного обеспечения с открытым исходным кодом ParaView (Kitware Inc.).

Благодарности: Мы благодарим Ю. К. Кима, Ю. Иноуэ и К. О. Окейо за обсуждения и комментарии.Мы также благодарим Р. Теразава за редактирование рисунков и таблиц. Финансирование: Эта работа была поддержана программами перспективных исследований и разработок для медицинских инноваций (AMED-CREST), «Выяснение механобиологических механизмов и их применение в разработке инновационных медицинских инструментов и технологий» Японского агентства медицинских исследований и разработок (AMED). (JP19gm0810003), Программа ускорения исследований трудноизлечимых заболеваний с использованием специфичных для заболеваний iPS-клеток от AMED (JP19bm0804006), Межведомственная программа продвижения стратегических инноваций (SIP) (3D-дизайн и аддитивное производство) Японского агентства по науке и технологиям (JST), и Программа исследования системы VCAD, RIKEN. Автор: Ю.К. и Т.А. разработал проект и написал рукопись. Ю.М. выполненные in silico эксперименты. M.H. и Т. предоставил экспериментальные данные in vivo и сотрудничал с Ю.К. и Т.А. для планирования исследования и интерпретации данных. Конкурирующие интересы: Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. Доступность данных и материалов: Все данные, необходимые для оценки выводов в статье, представлены в документе и / или дополнительных материалах.Дополнительные данные и исходные коды, относящиеся к этой статье, могут быть запрошены у авторов.

Физиология и патофизиология ремоделирования костей | Клиническая химия

Аннотация

Скелет — это метаболически активный орган, который на протяжении всей жизни подвергается постоянному ремоделированию. Это ремоделирование необходимо как для поддержания структурной целостности скелета, так и для поддержания его метаболических функций как хранилища кальция и фосфора.Эти двойные функции часто вступают в конфликт в условиях изменения механических сил или метаболического и пищевого стресса.

Цикл ремоделирования кости включает сложную серию последовательных этапов, которые строго регулируются. «Активационная» фаза ремоделирования зависит от воздействия местных и системных факторов на мезенхимные клетки линии остеобластов. Эти клетки взаимодействуют с гемопоэтическими предшественниками с образованием остеокластов в фазе «резорбции». Затем наступает фаза «обращения», во время которой мононуклеарные клетки присутствуют на поверхности кости.Они могут завершить процесс резорбции и подать сигналы, инициирующие образование. Наконец, последовательные волны мезенхимальных клеток дифференцируются в функциональные остеобласты, которые откладывают матрикс в фазе «формирования».

Влияние кальций-регулирующих гормонов на этот цикл ремоделирования поддерживает метаболические функции скелета. Другие системные гормоны контролируют общий рост скелета. Реакция на изменение механической силы и восстановление микротрещин, а также поддержание цикла ремоделирования локально определяются цитокинами, простагландинами и факторами роста.Взаимодействие между системными и местными факторами важно в патогенезе остеопороза, а также в изменениях скелета при гиперпаратиреозе и гипертиреозе. Местные факторы участвуют в патогенезе изменений скелета, связанных с иммобилизацией, воспалением и болезнью Педжета костей.

Медицинские работники буквально «встают не с той ноги», когда им впервые знакомят скелет. В анатомии им представляют мертвые кости или пластиковые модели, чтобы узнать о структуре.Позже, когда будут представлены биология костных клеток и ремоделирование скелета, трудно принять тот факт, что скелет является таким метаболически активным органом. Эта метаболическая активность необходима не только для поддержания структурной целостности, но и для гомеостаза. Ремоделирование скелета может быть вызвано изменениями механических сил или микроповреждениями (1), а также гормональными реакциями на изменения в поставках кальция и фосфора. Скелет также служит второй линией защиты от ацидоза. Обширная площадь поверхности костного минерала может адсорбировать токсины и тяжелые металлы и сводить к минимуму их неблагоприятное воздействие на другие ткани.

Кость изначально формируется путем «моделирования», то есть отложения минерализованной ткани на участках, определяемых развитием, как правило, предшествует аналог хряща. Удлинение кости включает упорядоченную последовательность замещения хряща костью, называемую «эндохондральным» образованием кости. Кость образуется независимо от хряща в виде «перепончатой» кости, особенно в плоских костях, таких как череп, но она все еще прилегает к хрящевому шаблону.

«Ремоделирование» кости начинается на ранних этапах жизни плода, и как только скелет полностью сформирован у молодых людей, почти вся метаболическая активность происходит в этой форме.Цикл ремоделирования кости (2) включает серию строго регулируемых стадий, которые зависят от взаимодействий двух клеточных линий, мезенхимальной линии остеобластов и линии гематопоэтических остеокластов. На начальном этапе «активации» происходит взаимодействие клеток-предшественников остеокластов и остеобластов (рис. 1). Это приводит к дифференцировке, миграции и слиянию больших многоядерных остеокластов. Эти клетки прикрепляются к минерализованной поверхности кости и инициируют резорбцию за счет секреции ионов водорода и лизосомальных ферментов, особенно катепсина К, который может разрушать все компоненты костного матрикса, включая коллаген, при низком pH.Прикрепление остеокластов к кости может потребовать определенных изменений в так называемых «выстилающих клетках» на поверхности кости, которые могут сокращаться и высвобождать протеолитические ферменты, чтобы обнажить минерализованную поверхность. Остеокластическая резорбция приводит к образованию неправильных зубчатых полостей на поверхности губчатой ​​кости, называемых лакунами Ховшипа, или цилиндрических гаверсовских каналов в кортикальном слое кости. После того, как остеокласты завершили свою работу по удалению кости, наступает фаза «обращения», во время которой на поверхности кости видны мононуклеарные клетки, которые могут относиться к клону макрофагов.События на этой стадии не совсем понятны, но они могут включать дальнейшую деградацию коллагена, отложение протеогликанов с образованием так называемой цементной линии и высвобождение факторов роста для начала фазы формирования. Во время заключительной фазы «формирования» цикла ремоделирования полость, созданная резорбцией, может быть полностью заполнена последовательными слоями остеобластов, которые дифференцируются от своих мезенхимальных предшественников и откладывают минерализуемый матрикс.

Рисунок 1.

Взаимодействие кроветворных и стромальных клеток.

Клетки линии остеобластов могут взаимодействовать с гемопоэтическими клетками, чтобы инициировать образование остеокластов. Эти же клетки могут дифференцироваться и стать синтезирующими матрикс остеобластами. Последний путь может стимулироваться веществами, высвобождаемыми из остеокласта или из костного матрикса во время резорбции. (Рис. 1 подготовлен и любезно предоставлен доктором Кэрол К. Пилбим, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут.)

Рисунок 1.

Взаимодействие кроветворных и стромальных клеток.

Клетки линии остеобластов могут взаимодействовать с гемопоэтическими клетками, чтобы инициировать образование остеокластов. Эти же клетки могут дифференцироваться и стать синтезирующими матрикс остеобластами. Последний путь может стимулироваться веществами, высвобождаемыми из остеокласта или из костного матрикса во время резорбции. (Рис. 1 подготовлен и любезно предоставлен доктором Кэрол К. Пилбим, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут.)

Путь дифференцировки остеобластов проиллюстрирован на рис. 2. Мезенхимальные или стромальные стволовые клетки-предшественники остеобластов являются плюрипотентными и могут также дифференцироваться в адипоциты или поддерживающие костный мозг клетки и, возможно, в фибробласты, мышечные клетки или хрящевые клетки. Путь к адипоцитам имеет особое значение, потому что клетки, которые обладают способностью образовывать остеобласты, могут быть переведены в этот клон, и тогда они больше не будут доступны для образования кости. Это может быть объяснением того факта, что по мере того, как костный мозг становится более жирным с возрастом, обновление остеобластов, по-видимому, нарушается.После того, как остеобласт дифференцировался и завершил свой цикл синтеза матрикса, он может превратиться в сплющенную выстилающую клетку на поверхности кости, погрузиться в кость как остеоцит или претерпеть запрограммированную гибель клеток (апоптоз) (3). Остеоциты имеют решающее значение для поддержания потока жидкости через кость, и изменения в потоке жидкости могут служить сигналом для клеточного ответа на механические силы, такие как ударная нагрузка.

Рисунок 2.

Происхождение и судьба остеобластов.

Мезенхимальные стволовые клетки, дающие начало остеобластам, могут также продуцировать клетки других линий (см. Текст). Также возможно, что предшественники остеобластов могут дифференцироваться в адипоциты и опорные клетки костного мозга или происходить из них. Остеобласты могут быть похоронены в виде остеоцитов, оставаться на поверхности кости в качестве выстилающих клеток или подвергаться апоптозу. Хотя эта диаграмма предполагает, что судьба остеобластов является окончательной, постулируется реактивация выстилающих клеток и, возможно, остеоцитов обратно в активные остеобласты.(Рис. 2 подготовлен и любезно предоставлен доктором Кэрол К. Пилбим, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут).

Рис. 2.

Происхождение и судьба остеобластов.

Мезенхимальные стволовые клетки, дающие начало остеобластам, могут также продуцировать клетки других линий (см. Текст). Также возможно, что предшественники остеобластов могут дифференцироваться в адипоциты и опорные клетки костного мозга или происходить из них. Остеобласты могут быть похоронены в виде остеоцитов, оставаться на поверхности кости в качестве выстилающих клеток или подвергаться апоптозу.Хотя эта диаграмма предполагает, что судьба остеобластов является окончательной, постулируется реактивация выстилающих клеток и, возможно, остеоцитов обратно в активные остеобласты. (Рис. 2 подготовлен и любезно предоставлен доктором Кэрол К. Пилбим, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут.)

Системная регуляция ремоделирования костей

Метаболические функции скелета в значительной степени обслуживаются двумя основными кальций-регулирующими гормонами, паратиреоидным гормоном (ПТГ) 1 и 1,25-дигидроксивитамином D (Таблица 1).Третий гормон, кальцитонин, который может ингибировать резорбцию костей, может иметь важное значение для развития скелета, но, по-видимому, играет небольшую роль в физиологической регуляции кальция у взрослых людей. Это мощный ингибитор резорбции костей, который клинически используется при лечении остеопороза.

Таблица 1.

Системная регуляция ремоделирования костей.

9029 ↑ 9064 ↑ 9064 9064 9050 9029 9050 9064 9064 905 905 9050 9064 9064 9050 9064 9050 9064 9064 9029 9050 9064 9064 9029 9050 9064 9064 9050 9064 9029 905 9064 9064 905 905 905 905 9064 9032 905 9065 905 905 905 9065 9065 9065 9050 9065 9065 9050 9065 905

Системная регуляция ремоделирования костей.

. Резорбция кости . Костеобразование .
PTH ↑ 1 ↑ (↓) 2
1,25 (OH) 2 Витамин D ↑ ↑ ↑ ↑
Кальцитонин ↓ ?
Эстроген ↓ (↓) 3
Андроген ? ↑
Гормон роста / IGF ↑ ↑
Тиреоидный гормон ↑ ↑
↑
. Резорбция кости . Костеобразование .
PTH ↑ 1 ↑ (↓) 2
1,25 (OH) 2 Витамин D ↑ ↑ ↑ ↑
Кальцитонин ↓ ?
Эстроген ↓ (↓) 3
Андроген ? ↑
Гормон роста / IGF ↑ ↑
Тиреоидный гормон ↑ ↑
9029 ↑ 9064 ↑ 9064 9064 9050 9029 9050 9064 9064 905 905 9050 9064 9064 9050 9064 9050 9064 9064 9029 9050 9064 9064 9029 9050 9064 9064 9050 9064 9029 905 9064 9064 905 905 905 905 9064 9032 905 9029 концентрация кальция в сыворотке.Это мощный стимулятор резорбции костей и двухфазный эффект на формирование костей. При высоких концентрациях ПТГ происходит резкое подавление синтеза коллагена, но длительное прерывистое введение этого гормона вызывает усиленное образование костной ткани, свойство, в отношении которого он клинически исследуется как анаболический агент (4). ПТГ в плазме имеет тенденцию увеличиваться с возрастом, и это может вызвать увеличение метаболизма костной ткани и потерю костной массы, особенно кортикальной кости. 1,25-дигидрокси витамин D оказывает наибольшее влияние на абсорбцию кальция и фосфата в кишечнике, но он также может оказывать прямое воздействие на кости и другие ткани (5).Это, вероятно, имеет решающее значение для дифференциации как остеобластов, так и остеокластов и может стимулировать резорбцию и формирование костной ткани в некоторых экспериментальных условиях.

Другие системные гормоны важны для регулирования роста скелета. Гормон роста, действуя через выработку как системного, так и местного инсулиноподобного фактора роста (IGF), может стимулировать образование и резорбцию костей (6). Глюкокортикоиды необходимы для дифференцировки костных клеток во время развития, но их наибольший постнатальный эффект заключается в подавлении образования кости (7).Это основной патогенетический механизм остеопороза, вызванного глюкокортикоидами. Однако косвенное влияние глюкокортикоидов на абсорбцию кальция и выработку половых гормонов может увеличивать резорбцию костей. Гормоны щитовидной железы также могут стимулировать резорбцию и формирование костей и имеют решающее значение для поддержания нормального ремоделирования костей (8).

Вероятно, наиболее важным системным гормоном для поддержания нормального обмена костной ткани является эстроген (9). Дефицит эстрогена приводит к усилению ремоделирования кости, при котором резорбция опережает образование, а костная масса уменьшается.Это можно наблюдать не только у женщин в постменопаузе, но и у мужчин с дефектами рецептора эстрогена или синтеза эстрогена из тестостерона (10). Механизмы, с помощью которых эстроген регулирует метаболизм костной ткани, все еще недостаточно изучены, хотя исследования на животных показывают, что эстроген действует, изменяя производство или активность местных факторов, которые регулируют остеобласты и предшественники остеокластов (9) (11). Лечение эстрогеном приводит к уменьшению как образования, так и резорбции кости, что связано со снижением ремоделирования, но увеличивает костную массу.Это увеличение может быть просто результатом заполнения резорбционного пространства. С другой стороны, эстроген может подавлять местные факторы, которые ухудшают формирование кости, или усиливать местные факторы, которые стимулируют образование кости (рис. 3).

Рисунок 3.

Пути, с помощью которых эстроген может изменять местные факторы и влиять на ремоделирование костей.

Подавляющее действие на резорбирующие костную ткань цитокины и простагландины может уменьшить резорбцию кости, тогда как стимуляция трансформирующего фактора роста β может как уменьшить резорбцию, так и увеличить образование.Повышенный IGF может стимулировать образование. Поскольку подавление резорбции костей, по-видимому, преобладает, общий эффект эстрогена заключается в уменьшении метаболизма костной ткани. Костная масса увеличивается либо потому, что пространство резорбции заполнено, либо потому, что косвенное воздействие на факторы роста способствует большему формированию костной ткани на локальных участках. (Перепечатано с разрешения L.G. Raisz. Взаимодействие местных и системных факторов патогенеза остеопороза. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J, eds. Osteoporosis .Нью-Йорк: Academic Press, 1996.)

Рисунок 3.

Пути, с помощью которых эстроген может изменять местные факторы и влиять на ремоделирование костей.

Подавляющее действие на резорбирующие костную ткань цитокины и простагландины может уменьшить резорбцию кости, тогда как стимуляция трансформирующего фактора роста β может как уменьшить резорбцию, так и увеличить образование. Повышенный IGF может стимулировать образование. Поскольку подавление резорбции костей, по-видимому, преобладает, общий эффект эстрогена заключается в уменьшении метаболизма костной ткани.Костная масса увеличивается либо потому, что пространство резорбции заполнено, либо потому, что косвенное воздействие на факторы роста способствует большему формированию костной ткани на локальных участках. (Перепечатано с разрешения LG Raisz. Взаимодействие местных и системных факторов патогенеза остеопороза. В: Маркус Р., Фельдман Д., Келси Дж., Ред. Остеопороз . Нью-Йорк: Academic Press, 1996.)

Местные регуляторы Ремоделирования костей

Первые студенты, изучающие структурную адаптацию скелета, поняли, что должны существовать местные факторы, регулирующие ремоделирование кости (12).Однако выявление этих локальных факторов произошло только в течение последних 30 лет. В числе первых были идентифицированы цитокины (таблица 2). Первоначально эти «факторы, активирующие остеокласты», которые могли продуцироваться воспалительными клетками, особенно макрофагами, были вовлечены в локальную потерю костной массы, связанную с пародонтозом и воспалительным артритом (11). Примерно в то же время простагландины, особенно простагландин E 2, , оказались мощными стимуляторами резорбции костной ткани, что также может иметь важное значение при воспалительной потере костной ткани (13).

Таблица 2.

Местные факторы, действующие на скелет.

. Резорбция кости . Костеобразование .
PTH ↑ 1 ↑ (↓) 2
1,25 (OH) 2 Витамин D ↑ ↑ ↑ ↑
Кальцитонин ↓ ?
Эстроген ↓ (↓) 3
Андроген ? ↑
Гормон роста / IGF ↑ ↑
Тиреоидный гормон ↑ ↑
↑
. Резорбция кости . Костеобразование .
PTH ↑ 1 ↑ (↓) 2
1,25 (OH) 2 Витамин D ↑ ↑ ↑ ↑
Кальцитонин ↓ ?
Эстроген ↓ (↓) 3
Андроген ? ↑
Гормон роста / IGF ↑ ↑
Тиреоидный гормон ↑ ↑
↑
• Цитокины, которые могут вызвать потерю костной массы: IL-1, TNF, a IL-6, IL-11 и ODF
• Цитокины, которые могут предотвратить потерю костной массы: IL-4, IL-13, IL-18, IFN, OPG и IL-1ra
• Колониестимулирующие факторы: M-CSF и GM-CSF
• Простагландины, лейкотриены и оксид азота
• Факторы роста: IGF, TGFβ, FGF, PDGF и PTHrP
• Цитокины, которые могут вызвать потерю костной массы: IL-1, TNF, a IL-6, IL-11 и ODF
• Цитокины, которые могут предотвратить потерю костной массы: IL-4, IL-13, IL-18, IFN, OPG и IL-1ra
• Колониестимулирующие факторы: M-CSF и GM-CSF
• Простагландины, лейкотриены и оксид азота
• Факторы роста: IGF, TGFβ, FGF, PDGF и PTHrP
Таблица 2.

Местные факторы, действующие на скелет.

• Цитокины, которые могут вызвать потерю костной массы: IL-1, TNF, a IL-6, IL-11 и ODF
• Цитокины, которые могут предотвратить потерю костной массы: IL-4, IL-13, IL-18, IFN, OPG и IL-1ra
• Колониестимулирующие факторы: M-CSF и GM-CSF
• Простагландины, лейкотриены и оксид азота
• Факторы роста: IGF, TGFβ, FGF, PDGF и PTHrP
• Цитокины, которые могут вызвать потерю костной массы: IL-1, TNF, a IL-6, IL-11 и ODF
• Цитокины, которые могут предотвратить потерю костной массы: IL-4, IL-13, IL-18, IFN, OPG и IL-1ra
• Колониестимулирующие факторы: M-CSF и GM-CSF
• Простагландины, лейкотриены и оксид азота
• Факторы роста: IGF, TGFβ, FGF, PDGF и PTHrP
9002 3 В настоящее время идентифицировано большое количество цитокинов и факторов роста, которые могут влиять на функции костных клеток.Недавно были идентифицированы некоторые белки, которые отвечают за взаимодействие между клетками остеобластической и остеокластической ветвей. Эти белки относятся к семейству рецепторов фактора некроза опухолей. Предшественники остеобластов экспрессируют молекулу, называемую TRANCE, или фактор дифференцировки остеокластов, который может активировать клетки линии остеокластов, взаимодействуя с рецептором, называемым RANK (14) (15). Третья молекула, остеопротегерин (OPG), может продуцироваться клетками линии остеобластов, но также может продуцироваться другими клетками костного мозга.OPG действует как рецептор-ловушка для TRANCE, блокируя его взаимодействие с RANK и подавляя образование остеокластов. Недавние исследования показали, что отключение гена OPG у грызунов вызывает тяжелый остеопороз, характеризующийся чрезмерной резорбцией кости (16).

Кость содержит большое количество факторов роста. Среди наиболее распространенных — IGF, которые вместе со связанными с ними связывающими белками могут быть важными модуляторами местного ремоделирования кости (6) (17). Трансформирующий фактор роста β и родственное семейство костных морфогенетических белков присутствуют в скелете и выполняют важные функции не только в ремоделировании, но и в развитии скелета (18) (19).Другие факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов, белок, связанный с ПТГ, и фактор роста фибробластов, могут играть важную роль в физиологическом ремоделировании и даже более важную роль в ремоделировании, связанном с восстановлением скелета (20) (21).

Патофизиология ремоделирования костей

Нарушения ремоделирования костей могут приводить к различным заболеваниям скелета (Таблица 3). Воспалительная потеря костной массы при пародонтозе и артрите, вероятно, является комбинированным результатом стимуляции резорбции и ингибирования образования цитокинами и простагландинами.Интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли, а также факторы роста участвуют в патологических реакциях в скелете, особенно в остеопорозе, связанном с дефицитом эстрогена, гиперпаратиреозом и болезнью Педжета (11) (22). (23).

Таблица 3.

Нарушения ремоделирования при метаболических и воспалительных заболеваниях костей.

↑↑
. Резорбция кости . Костеобразование .
Остеопороз ↑↑ 1 ↑
Глюкокортикоидный остеопороз ↑ ↑ 65654 ↑ 655 905 905 ↓ ↓ 645 905 905 905 ↓ ↓ 643
↑↑
Болезнь Педжета 2 ↑↑ ↑↑
Воспаление ↑↑ ↓ 655 ↓ 65655
↓ 65655
Фиксация ↓ ↓↓
↑↑
. Резорбция кости . Костеобразование .
Остеопороз ↑↑ 1 ↑
Глюкокортикоидный остеопороз ↑ ↑ 65654 ↑ 655 905 905 ↓ ↓ 645 905 905
↑↑
Болезнь Педжета 2 ↑↑ ↑↑
Воспаление ↑↑ ↓ 655 ↓ 65655
↓ 65655
Иммобилизация ↓ ↓↓
Таблица 3.

Нарушения ремоделирования при метаболических и воспалительных заболеваниях костей.

↑↑
. Резорбция кости . Костеобразование .
Остеопороз ↑↑ 1 ↑
Глюкокортикоидный остеопороз ↑ ↑ 65654 ↑ 655 905 905 ↓ ↓ 645 905 905 905 ↓ ↓ 643
↑↑
Болезнь Педжета 2 ↑↑ ↑↑
Воспаление ↑↑ ↓ 655 ↓ 65655
↓ 65655
Фиксация ↓ ↓↓
↑↑
. Резорбция кости . Костеобразование .
Остеопороз ↑↑ 1 ↑
Глюкокортикоидный остеопороз ↑ ↑ 65654 ↑ 655 905 905 ↓ ↓ 645 905 905 905 ↓ ↓ 643
↑↑
Болезнь Педжета 2 ↑↑ ↑↑
Воспаление ↑↑↓655 ↓
↓
Иммобилизация ↓ ↓↓

остеопороз

Первичный остеопороз на сегодняшний день является наиболее частым метаболическим нарушением скелета (24).Это заболевание было разделено на тип 1, постменопаузальный остеопороз, и тип 2, или старческий остеопороз, на основании возможных различий в этиологии. Однако недавние исследования показали, что дефицит эстрогенов важен для патогенеза обоих типов остеопороза как у мужчин, так и у женщин (25). Остеопороз определяется как уменьшение костной массы и прочности, ведущее к повышенной склонности к переломам. Потере костной массы и силы могут способствовать (a) неспособность достичь оптимального пика костной массы в молодом возрасте, (b) чрезмерная резорбция кости после достижения максимальной массы, или (c ) нарушение реакции образования кости во время ремоделирования.Исследования с использованием костных маркеров предполагают, что в период менопаузы происходит ускоренное ремоделирование кости и что формирование костной ткани может увеличиваться в целом, но эта скорость недостаточна для замещения кости, утраченной в результате резорбции. Это могло быть либо из-за дефекта функции остеобластов, либо из-за потери матрицы из-за чрезмерной резорбции с перфорацией трабекулярных пластин и удалением эндостальной кортикальной кости. Нарушение функции остеобластов может быть следствием клеточного старения, но также может быть результатом снижения синтеза или активности системных и местных факторов роста.Как отмечалось выше, между эстрогеном и множественными местными факторами роста может быть сложное взаимодействие (рис. 3). Одна из самых сложных задач в области остеопороза будет заключаться в том, чтобы определить, какие из этих местных факторов являются критическими в патогенезе. Выявление таких специфических факторов может привести к появлению новых интересных подходов к диагностике и терапии (26) (27).

гиперпаратиреоз и гипертиреоз

При этих заболеваниях метаболизм костной ткани может заметно увеличиваться с уменьшением костной массы или без него.И паратиреоидные гормоны, и тироидные гормоны могут стимулировать формирование костной ткани, а также резорбцию, и если клетки остеобластической линии достаточно чувствительны, потери костной массы не произойдет. Сообщалось о повышении уровня IL-6 при гиперпаратиреозе. При тяжелом заболевании или у пожилых людей, у которых реакции формирования костной ткани ограничены, эти нарушения могут быть связаны со снижением костной массы (4) (28).

болезнь Педжета

Замечательным нарушением ремоделирования костей является болезнь Педжета (23) (29).При этом заболевании остеокласты аномально активируются, возможно, из-за вирусной инфекции (30), и вызывают причудливую и нерегулярную резорбцию, на которую обычно наблюдается интенсивный остеобластический ответ с нерегулярным образованием новой кости, часто в виде тканой кости. Таким образом, при болезни Педжета может быть повышенная плотность костей, но из-за неправильной архитектуры прочность костей снижается и могут возникать патологические переломы. Болезнь Педжета также имеет генетический компонент, который может быть связан с геном-супрессором опухоли остеосаркомы (31).Это могло объяснить повышенный риск остеосаркомы у пациентов с болезнью Педжета.

Ортопедические заболевания

Было обнаружено, что некоторые из местных патологических изменений в скелете, которые возникают в связи с ортопедическими заболеваниями, связаны с местными факторами. Например, гетеротопическое окостенение, которое происходит после операции на бедре, может быть опосредовано простагландином, поскольку оно может быть уменьшено путем введения ингибиторов синтеза простагландинов, таких как индометацин (32).Было показано, что расшатывание протезов связано с местной выработкой цитокинов и простагландинов воспалительными клетками (33).

Остеопетроз

Снижение метаболизма костной ткани также может привести к аномалиям скелета. Существует несколько синдромов остеопетроза или остеосклероза, при которых резорбция кости нарушена из-за нарушения образования остеокластов или потери функции остеокластов. При этих заболеваниях моделирование кости, а также ремоделирование нарушены, и архитектура скелета может быть весьма ненормальной (34) (35).

Заключение

Недавний взрыв знаний о системной и местной регуляции ремоделирования кости должен привести к новым подходам к диагностике и лечению заболеваний скелета. В частности, новые методы в молекулярной и клеточной биологии должны позволить нам определить аномалии в клетках остеобластных и остеокластических линий, которые приводят к заболеваниям костей, и разработать новые подходы, основанные на более полном понимании патогенетических механизмов этих нарушений.

Лоуэлл П. Вайкер, младший Центр общих клинических исследований, Центр здоровья Университета Коннектикута, MC-2806, 263 Farmington Ave., Farmington, CT 06030. Факс 960-679-1856; электронная почта [email protected]

1

Нестандартные сокращения: ПТГ, паратироидный гормон; IGF, инсулиноподобный фактор роста; ОПГ, остеопротегерин; и IL, интерлейкин.

Некоторая работа, описанная в этом обзоре, была поддержана NIH (грант AM18063) и Общим клиническим исследовательским центром (грант MO1RR06192).Благодарю Барбару Капеллу за техническую помощь.

Список литературы

1

Тернер Ч. Три правила адаптации костей к механическим раздражителям.

Кость

1998

;

23

:

339

-409,2

Эриксен Э.Ф. Нормальное и патологическое ремоделирование губчатой ​​кости человека: трехмерная реконструкция последовательности ремоделирования в норме и при метаболическом заболевании кости.

Endocrinol Rev

1986

;

7

:

379

-408.3

Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Parfitt AM, Manolagas STC. Запрограммированная гибель клеток остеобластов (апоптоз): модуляция факторами роста и цитокинами.

J Bone Miner Res

1998

;

13

:

793

-802,4

Демпстер Д.В., Косман Ф., Парисьен М., Шен В. Анаболическое действие паратиреоидного гормона на кости.

Endocr Ред.

1993

;

14

:

690

-709,5

Li YC, Amling M, Pirro AE, Priemel M, Meuse J, Baron R и др.Нормализация гомеостаза минеральных ионов диетическими средствами предотвращает гиперпаратиреоз, рахит и остеомаляцию, но не алопецию у мышей, у которых отменен рецептор витамина D.

Эндокринология

1998

;

139

:

4391

-4396,6

Розен С.Дж., Донахью Л.Р. Инсулиноподобные факторы роста и кость — еще раз о связи остеопороза.

Proc Soc Exp Biol Med

1998

;

219

:

1

-7,7

Адвани С., Лафрансис Д., Богданович Е., Таксель П., Райш Л.Г., Крим Б.Е.Дексаметазон подавляет in vivo синтез костного коллагена у новорожденных мышей.

Кость

1997

;

20

:

41

-46,8

Kawaguchi H, Pilbeam CC, Raisz LG. Анаболические эффекты 3,3 ‘, 5-трийодтиронина и трийодтироуксусной кислоты в культивируемых теменных костях новорожденных мышей.

Эндокринология

1994

;

135

:

971

-976.9

Пацифики Р. Цитокины, эстроген и постменопаузальный остеопороз — второе десятилетие.

Эндокринология

1998

;

139

:

2659

-2661,10

Билезикян Дж. П., Моришима А., Белл Дж., Грумбах ММ. Увеличение костной массы в результате терапии эстрогенами у мужчины с дефицитом ароматазы.

N Engl J Med

1998

;

339

:

599

-603,11

Лоренцо Дж. Роль цитокинов в регуляции местной резорбции кости.

Crit Rev Immunol

1992

;

11

:

195

-213.12

МакЛеод К.Дж., Рубин СТ, Выдра М.В., Цинь YX. Напряжение скелетных клеток и адаптация костей.

Am J Med Sci

1998

;

316

:

176

-183,13

Кавагути Х., Пилбим СС, Харрисон Дж. Р., Райс Л.Г. Роль простагландинов в регуляции метаболизма костей.

Clin Orthop

1995

;

313

:

36

-46,14

Хорвуд, штат Нью-Джерси, Эллиотт Дж., Мартин Т.Дж., Гиллеспи М.Т. Остеотропные агенты регулируют экспрессию фактора дифференцировки остеокластов и остеопротегерина в остеобластных стромальных клетках.

Эндокринология

1998

;

139

:

4743

-4746,15

Ясуда Н., Шима Н., Накагава Н., Ямагути К., Киносаки М., Мочизуки С. и др. Фактор дифференцировки остеокластов является лигандом для фактора ингибирования остеопротегерина / остеокластогенеза и идентичен TRANCE / RANKL.

Proc Natl Acad Sci U S A

1998

;

95

:

3597

-3602,16

Мидзуно А., Амизука Н., Ирие К., Мураками А., Фудзисе Н., Канно Т. и др. Тяжелый остеопороз у мышей, лишенных фактора, ингибирующего остеокластогенез, остеопротегерина.

Biochem Biophys Res Commun

1998

;

247

:

610

-615,17

Hakeda Y, Kawaguchi H, Hurley M, Pilbeam CC, Abreu C, Linkhart TA и др. Интактный белок-5, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-5), связывается с костным матриксом и растворимыми фрагментами IGFBP-5, накопленными в культуральной среде свода черепа новорожденных мышей в результате обработки паратироидным гормоном и простагландином E2.

J. Cell Physiol

1996

;

166

:

370

-379.18

Bonewald LF, Даллас SL. Роль активного и латентного трансформирующего фактора роста бета в формировании кости. J Cell Biochem 294; 55: 350–7 ..

19

Саку Т. Морфогенетические белки костей: от фундаментальных исследований до клинических подходов.

Кость

1998

;

22

:

591

-603.20

Кузнецов С.А., Фриденштейн А.Дж., Роби П.Г. Факторы, необходимые для образования колоний стромальных фибробластов костного мозга in vitro.

Br J Haematol

1997

;

97

:

561

-570.21

Инуи К., Маэда Х., Сано А., Фудзиока К., Ютани Ю., Сакава А. Местное применение минипеллет основного фактора роста фибробластов вызывает заживление сегментарных костных дефектов у кроликов.

Calcif Tissue Int

1998

;

63

:

490

-495,22

Папаниколау Д.А., Уайлдер Р.Л., Манолагас СК, Хрусос Г.П. Патофизиологические роли интерлейкина-6 в заболеваниях человека.

Ann Intern Med

1998

;

128

:

127

-137.23

Mills BG, Frausto A. Цитокины, экспрессируемые в многоядерных клетках: болезнь Педжета и гигантоклеточные опухоли по сравнению с нормальной костью.

Calcif Tissue Int

1997

;

61

:

16

-21,24

Raisz LG. Революция остеопороза.

Ann Intern Med

1997

;

126

:

458

-462,25

Riggs BL, Khosla S, Melton LJ. Унитарная модель инволюционного остеопороза: дефицит эстрогена вызывает остеопороз I и II типа у женщин в постменопаузе и способствует потере костной массы у стареющих мужчин.

J Bone Miner Res

1998

;

13

:

763

-773,26

Prestwood KM, Pilbeam CC, Raisz LG. Лечение остеопороза.

Annu Rev Med

1995

;

46

:

249

-256,27

Истелл Р. Лечение постменопаузального остеопороза.

N Engl J Med

1998

;

338

:

736

-746,28

Derosa G, Testa A, Giacomini D, Carrozza C, Astazit P, Caradonna P. Проспективное исследование потери костной массы у женщин в пре- и постменопаузе, получающих терапию l-тироксином для нетоксичных зоб.

Clin Endocrinol

1997

;

47

:

529

-535,29

Siris ES. Костная болезнь Педжета.

J Bone Miner Res

1998

;

13

:

1061

-1065,30

Ми А. П., Диксон Дж. А., Хойланд Дж. А., Дэвис М., Селби П. Л., Мавер Э. Б.. Обнаружение вируса чумы собак в 100% пробах болезни Педжета с помощью цепной реакции обратной транскриптазы-полимеразы in situ.

Кость

1998

;

23

:

171

-175.31

Nellissery MJ, Padalecki SS, Brkanac Z, Singer FR, Roodman GD, Unni KK, et al. Доказательства нового гена-супрессора опухоли остеосаркомы в области 18 хромосомы, генетически связанного с костной болезнью Педжета.

Am J Hum Genet

1998

;

63

:

817

-824,32

Kolbl O, Knelles D, Barthel T, Kraus U, Flentje M, Eulert J. Рандомизированное исследование, сравнивающее раннее послеоперационное облучение и использование нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения гетеротопической оссификации после протезирования. полная замена тазобедренного сустава.

Int J Radiat Oncol Biol Phys

1997

;

39

:

961

-966,33

Моханти М. Клеточная основа при несостоятельности суставного протеза.

Biomed Mater Eng

1996

;

6

:

165

-172,34

Шнайдер Г.Б., Ки Л.Л., Попофф С.Н. Остеопетроз. Лечебные стратегии.

Эндокринолог

1998

;:

409

-417,35

Charles JM, Key LL. Спектр развития детей с врожденным остеопетрозом.

J Pediatr

1998

;

132

:

371

-374.

© 1999 Американская ассоциация клинической химии

Ремоделирование костей | Протокол

20.4: Ремоделирование костей

Ремоделирование кости — это непрерывный и сбалансированный процесс резорбции кости остеокластами и образования кости остеобластами. У взрослых он помогает поддерживать костную массу и гомеостаз кальция.В то время как механический стресс может стимулировать обновление как часть нормального процесса поддержания и восстановления, некоторые гормоны также регулируют ремоделирование костей.

Гормональный контроль ремоделирования костей

Паратироидный гормон (ПТГ) поддерживает гомеостатический контроль уровня кальция в крови, регулируя резорбцию костей. ПТГ высвобождается паращитовидными железами в ответ на низкий уровень кальция в крови. Он стимулирует остеобласты к выработке иммунных молекул, которые способствуют дифференцировке клеток-предшественников в остеокласты.Активация остеокластов способствует резорбции кости, в результате чего минерализованный костный матрикс разрушается и высвобождает кальций в кровь. Когда уровень кальция в крови восстанавливается, петля отрицательной обратной связи предотвращает дальнейшее высвобождение ПТГ.

Остеопороз

Остеопороз — это заболевание, при котором резорбция кости превышает образование кости, что приводит к снижению плотности кости. Остеопороз чаще встречается у женщин, особенно после менопаузы. Это связано с решающей ролью женского полового гормона — эстрогена — в ремоделировании костей.Эстроген ограничивает образование остеокластов и способствует их разрушению посредством апоптоза. Это гарантирует, что образование кости выше резорбции кости. Однако у женщин в период менопаузы уровень эстрогена сильно снижается. Следовательно, резорбция кости опережает ее создание, что приводит к потере прочности кости и повышенному риску переломов.

Рекомендуемая литература

Крокетт, Джули К., Майкл Дж. Роджерс, Фрейзер П. Коксон, Линн Дж.Хокинг и Мип Хелфрих. «Краткое описание ремоделирования костей». J Cell Sci 124, нет. 7 (1 апреля 2011 г.): 991–98. [Источник]

Фиерро, Ф. А., Дж. А. Нолта и И. Э. Адамопулос. «Краткий обзор: стволовые клетки в остеоиммунологии». Stem Cells (Дейтон, Огайо) 35, no. 6 (июнь 2017 г.): 1461–67. [Источник]

Деубиквитинирующие ферменты и ремоделирование костей

Ремоделирование костей, необходимое для гомеостаза костей, контролируется множеством факторов и механизмов.В последние несколько лет исследования подчеркнули роль убиквитин-зависимой системы протеолиза в регуляции ремоделирования кости. Деубиквитиназы, которые сгруппированы в пять семейств, удаляют убиквитин из белков-мишеней и участвуют в нескольких функциях клетки. Важно отметить, что ряд деубиквитиназ опосредуют ремоделирование кости, регулируя дифференцировку и / или функцию остеобластов и остеокластов. В этом обзоре мы рассматриваем функции и механизмы деубиквитиназ, опосредующих ремоделирование кости.

1. Введение

Скелет человека подвергается постоянному ремоделированию костей на протяжении всей жизни [1]. Этот процесс начинается с разрушения минерализованной кости с последующим образованием и минерализацией нового костного матрикса [1, 2]. Этот важный процесс адаптирует архитектуру и прочность кости к механическим потребностям, а также к росту. В то же время он восстанавливает микроповреждения костной структуры и поддерживает гомеостаз кальция [1, 2]. Таким образом, ремоделирование костей очень важно для общего состояния здоровья.

Для поддержания гомеостаза кости ремоделирование кости осуществляется тремя основными клеточными линиями: остеокластами, многоядерными клетками, дифференцирующимися от макрофагов и моноцитов в гемопоэтической линии человека, резорбцией минерализованной кости и запуском цикла ремоделирования кости [3]; остеобласты дифференцируются от мезенхимальных стволовых клеток (МСК), откладывают и минерализуют новый костный матрикс [4]; остеоциты, которые являются наиболее распространенными клетками, отделенными от остеобластов, служат системой восприятия и передачи информации [2].Эти клетки составляют основную многоклеточную единицу (BMU), которая выполняет цикл ремоделирования кости. Основываясь на современных знаниях, ремоделирование кости в основном включает следующие фазы: образование остеокластов и резорбцию кости, которая запускает цикл; завершение резорбции кости с последующим привлечением и дифференцировкой МСК в остеобласты; и формирование кости, опосредованное остеобластами [2]. Таким образом, дифференцировка, функция и взаимодействие этих клеток BMU имеют решающее значение для регулирования ремоделирования кости и поддержания гомеостаза кости.

Остеокласты, запускающие цикл ремоделирования кости, образуются путем слияния мононуклеарных предшественников в остеокластогенезе [2]. Они существуют в подвижном состоянии, во время которого они мигрируют из костного мозга в место резорбции, или в состоянии резорбции, выполняя свою функцию резорбции кости [5]. Остеокласты происходят из кроветворной линии и регулируются несколькими факторами [6]. Среди этих факторов M-SCF и RANKL, продуцируемые стромальными клетками костного мозга и остеобластами, важны для стимуляции остеокластогенеза [2].Остеобласты играют ключевую роль в формировании кости. Они возникают из МСК, и их дифференциация в основном регулируется транскрипционным фактором RUNX2 на ранней стадии. Они начинают экспрессировать фенотипические гены остеобластов и синтезировать костный матрикс на более поздней стадии [7, 8]. Затем остеобласты встраиваются в костный матрикс как остеоциты или погибают в конце своей судьбы [9]. Эти стадии регулируются несколькими механизмами, включая факторы транскрипции, факторы роста, гормоны и внеклеточный матрикс [7, 10].В последние несколько лет значительные открытия раскрыли загадочную роль убиквитин-зависимой системы протеолиза (UPS) в регуляции дифференцировки и функции остеокластов, а также остеобластов [11-13].

2. Убиквитин-зависимая система протеолиза

Убиквитин — это высококонсервативный белок, состоящий из 76 аминокислот. Он связан с лизиновыми боковыми цепями белков-мишеней, что приводит к моноубиквитинированию или полиубиквитинированию белка. Полиубиквитилированные белки расщепляются внутри цилиндрического мультибелкового комплекса, который называется протеасомой [14, 15], тогда как моноубиквитинирование имеет множество концов, кроме протеасомной деградации [14, 15].Например, адаптерный белок TRAF6 содержит домен пальца RING, который может генерировать неразлагающийся K63-связанный убиквитин и вносить вклад в формирование сигнальных комплексов [16]. Это важно для передачи сигналов RANK / TRAF6 [17]. Для успешного добавления убиквитина к целевому белку необходимы три фермента, участвующие в этом процессе. Фермент E1, который рекрутирует убиквитин, называется убиквитин-активирующим ферментом. Фермент E2, называемый ферментом, конъюгированным с убиквитином, переносит убиквитин в белок. Фермент E3, также известный как убиквитинлигаза, действует как каркасный белок, который взаимодействует с убиквитин-конъюгированным ферментом и переносит убиквитин в белок [18].Следовательно, UPS влияет на множество процессов, таких как деградация белка, гибель клеток, везикулярный транспорт, передача сигнала, репарация ДНК и стрессовые реакции [11, 14, 15, 19–23].

Убиквитин-зависимая система протеолиза играет важную роль в опосредовании ремоделирования кости. Первоначально, ингибируя функцию протеасомы с помощью ингибитора протеасомы I (PSI), исследование продемонстрировало, что UPS является важным регулятором метаболизма и хондрогенеза [24]. А введение ингибитора протеасом бортезомиб заставляло МСК подвергаться остеобластной дифференцировке частично за счет модуляции RUNX2 у мышей [25].В качестве клинически доступного ингибитора протеасом, используемого при миеломе, бортезомиб также способствует остеобластогенезу, а также ингибирует резорбцию костей в клинических исследованиях [26, 27]. Следующие исследования показали, что эти эффекты в основном опосредованы ингибированием протеасомной деградации важных белков, которые регулируют функцию остеобластов, таких как β -катенин [28] и Dkk1 [26]. Другой белок, стабилизируемый ингибитором протеасом, — это Gli2, который способствует формированию кости за счет активации костного морфогенетического белка-2 (BMP2) [29, 30].

На сегодняшний день исследования, посвященные изучению убиквитинлигазы и ремоделирования кости, продемонстрировали, что несколько убиквитинлигаз E3 принимают участие в регуляции метаболизма кости. Например, первая известная убиквитинлигаза, влияющая на формирование кости, — это Smuf1. Smurf1, как было доказано, обеспечивает деградацию RUNX2, приводя к подавлению дифференцировки остеобластов и образования кости [31–35]. Smurf1 также регулирует деградацию Smad1 и подавляет BMP-индуцированную остеогенную дифференцировку МСК [35–37].Более того, Smuf1 опосредует протеасомную деградацию JunB, MEKK2 и других молекул, что вызывает ингибирование дифференцировки остеобластов [32, 38, 39]. Другой важной убиквитинлигазой, регулирующей остеобластогенез, является Cbl. Он контролирует остеобластогенез, контролируя убиквитинирование и деградацию рецепторных тирозинкиназ (RTK), включая IGFR, FGFR и PDGFR [40–43]. Cbl также взаимодействует с Pl3K, чтобы регулировать формирование кости [44–47]. Кроме того, было продемонстрировано, что Itch и Wwp1 регулируют остеогенез, способствуя деградации RUNX2 [48, 49].С другой стороны, лигазы E3 также влияют на остеокластогенез и резорбцию кости. E3 лигаза LNX2 способствует остеокластогенезу посредством передачи сигналов M-SCF / RANKL, а также пути Notch [13]. Другая убиквитин E3 лигаза RNF146 ингибирует остеокластогенез и продукцию цитокинов посредством передачи сигналов RANK [50]. Поскольку в геноме человека экспрессируется более 600 лигаз E3, обнаружено, что многие лигазы E3 регулируют ремоделирование кости, управляя дифференцировкой и функцией клеток BMU.

3. Деубиквитиназы

Как и другие посттрансляционные модификации, процесс убиквитинирования обратим функцией деубиквитиназ (DUB), которые удаляют цепи моноубиквитина или полиубиквитина из таких модифицированных убиквитином белков [51].Сам убиквитин является долгоживущим белком [52, 53]; таким образом, необходимо удалить убиквитин из белков для поддержания достаточного пула свободного убиквитина в клетке для поддержания нормальной скорости протеолиза. Как ключевые гидролитические эмзимы, DUB гидролизуют пептидную связь, которая связывает целевой белок и убиквитин [54]. Деубиквитиназы представляют собой модульные белки, которые содержат каталитические домены, домены связывания убиквитина и домены межбелкового взаимодействия. Такие модули вносят положительный вклад в распознавание и связывание различных звеньев цепи [55].На сегодняшний день сообщается, что около 100 DUB кодируются геномом человека [56, 57] (Таблица 1). В соответствии с их каталитическими доменами эти DUBs можно разделить на пять семейств, включая 4 тиолпротеазы DUBS (USP, UCH, OUT и Josephin) и 1 убиквитинспецифическую металлопротеиназу (JAMM) [54].

OTU OTUD1, OTUD3, OTUD4, OTUD5, OTUD6A, OTUD6B, OTU1, HIN1L, A20, Cezanne, Cezanne2, TRABID, VCPIP1
Семейство Члены
USP USPL1, CYLD, USP1, USP8, USP2, USP4, USP4 USP10, USP11, USP12, USP13, USP14, USP15, USP16, USP17L2, USP18, USP19, USP20, USP21, USP22, USP23, USP24, USP25, USP26, USP27, USP28, USP29, USP30, USP31, USP32, USP USP35, USP36, USP37, USP38, USP39, USP40, USP41, USP42, USP43, USP44, USP45, USP46, USP47, USP48, USP49, USP50, USP51, USP52, USP53, USP54
, OTU
ЦЭКБС UCH-L1, UCH-L3, UCH-L1, UCH-L3, 9065-L1, UCH-L3 Josephin ATXN3, ATXN3L, JOSD1, JOSD2
JAMM / MPN + BRCC36, CSNS, POh2, AMSH, AMSH-LP, MPND, MYSM1, PRPF8

Сообщалось также, что деубиквитинирование участвует во многих клеточных функциях, включая репарацию ДНК, деградацию белков, регуляцию клеточного цикла, дифференцировку стволовых клеток и передачу сигналов [58–69].Кроме того, в ряде статей продемонстрировано, что DUBs важны для ремоделирования костей посредством регуляции дифференцировки и функции родственных BMU клеток [69–78].

3.1. Убиквитин-специфическая протеаза (USP) и кость

Семейство убиквитин-специфических протеаз, которое состоит из 56 членов у человека, является самым большим и самым разнообразным семейством семейств DUB. Эти каталитические домены USP, состоящие из 6 консервативных мотивов, варьируют от 295 до 850 остатков [57]. Внутри этих 6 мотивов есть два хорошо законсервированных мотива, которые называются Cys-box и His-box.Они содержат все необходимые каталитические остатки [55, 57]. Структура USP7 является первой хорошо описанной с тремя подобластями, напоминающими правую руку [79]. Большой палец и ладонь содержат Cys-box и His-box соответственно. Расщелина между ними — каталитический центр. Домены пальца могут взаимодействовать с убиквитином, чтобы переносить его С-конец в щель [79]. Затем USP5 показал нам, как домены UBL вставляются в один домен USP, чтобы обеспечить дополнительные сайты связывания убиквитина, которые позволяют ферменту связывать и разбирать цепи поли-Ub [80].Сообщается, что

USP участвует во многих клеточных функциях. Что наиболее важно, как крупнейшее семейство DUB, USP, как обнаружено, регулируют ремоделирование кости, контролируя функцию остеобластов, остеокластов и даже ПТГ.

3.1.1. USP и Osteoblast

USP4, как обнаружено, регулирует дифференцировку остеобластов посредством пути передачи сигналов Wnt / β -catenin [70]. Канонический путь передачи сигналов Wnt важен для дифференцировки остеобластов и образования кости. Исследование демонстрирует, что USP4 ингибирует этот путь путем деубиквитинирования цепи полиубиквитина из Dvl, что приводит к ингибированию сигнала Wnt и снижению дифференцировки и минерализации остеобластов [70].USP4 также деубиквитинирует др. Компоненты передачи сигналов Wnt, такие как Nik и TCF4 [81]. Имеются также данные, указывающие на то, что USP4 положительно контролирует стабильность β -catenin посредством деубиквитинирования, что приводит к активации передачи сигналов Wnt [82, 83]. Таким образом, настоятельно необходимы дальнейшие исследования, сфокусированные на USP4 и сигнальном пути Wnt. Кроме того, USP4 является важным регулятором сигнального пути TGF / BMP [69]. После фосфорилирования с помощью AKT, USP4 ассоциирует и деубиквитинирует ALK5, что приводит к усилению регуляции сигнала TGF β [84].В соответствии с этим открытием, USP4, как сообщается, также взаимодействует с Smurf2 и Smad7 [85]. Кроме того, USP4 стабилизирует Smad4 посредством ингибирования его моноубиквитинирования и усиливает активин, а также передачу сигналов BMP [86]. Поскольку передача сигналов TGF / BMP играет ключевую роль в остеогенной дифференцировке MSCs и формировании костей [87], будущие исследования могут выявить существенную роль USP4 в контроле дифференцировки и функции остеобластов посредством регулирования этой передачи сигналов.

Недавно исследование показало, что USP7 связано с остеогенной дифференцировкой стволовых клеток, происходящих из жировой ткани человека (hASCs) [71].Подобно МСК, hASC также является стволовыми клетками со способностью к многолинейной дифференцировке, включая остеогенную дифференцировку. Истощение USP7 приводит к нарушению остеогенной дифференцировки hASCs. Сверхэкспрессия USP7 активирует остеогенез hASC. Более того, нокдаун USP7 приводит к нарушению образования кости in vivo [71]. USP7 действует, чтобы убиквитинировать и стабилизировать PHF8, эпигенетический фактор, который важен для определения судьбы стволовых клеток [88, 89]. Важно, что PHF8 запускает остеогенную дифференцировку BMSCs [90].Таким образом, возможный механизм, с помощью которого USP7 активирует остеогенную дифференцировку hASCs, может заключаться в том, что USP7 стабилизирует PHF8. Для раскрытия реальных механизмов все еще необходимо дальнейшее исследование.

USP15, который очень похож на USP4 [69], также участвует в передаче сигналов Wnt и формировании кости [91]. USP15 стабилизирует β -катенин и усиливает передачу сигналов Wnt. Эти процессы инициируются FGF2, который активирует MEKK2, вызывая рекрутирование USP15 [91]. USP15 участвует в сигнальном пути TGF / BMP посредством соединения с ALK3, ALK5 и моноубиквитилированными R-SMADs [92–94].Будущие исследования могут выявить взаимосвязь между USP15, передачей сигналов TGF / BMP и функцией остеобластов.

Интересно, что USP9x, также известный как жировые фасетки у мышей (FAM), тесно связан с сигнальным путем клеток TGF / BMP, ключевым сигнальным путем, связанным с остеогенезом и образованием кости. USP9x гидролизует моноубиквитинирование Smad4 [95–97], усиливая сигнал TGF- β . Более того, USP9x взаимодействует с WW доменом Smurf1 и стабилизирует его [72]. Как сказано выше, Smurf1 играет ключевую роль в остеогенной дифференцировке и формировании костей [31–37].Вероятно, USP11 также участвует в сигнальном пути TGF / BMP путем деубиквитилирования ALK5 [98]. Эти данные указывают на потенциальное направление будущих исследований.

3.1.2. USP и Osteoclast

USP не только контролируют остеогенную дифференцировку и образование костей, но также регулируют дифференцировку и функцию остеокластов. Например, CYLD ингибирует остеокластогенез посредством подавления передачи сигналов RANK [99]. CYLD деубиквитилирует TRAF6, который передает сигнал, опосредованный RANK [99]. По этому механизму CYLD подавляет дифференцировку остеокластов, что приводит к тяжелому остеопорозу in vivo [99].Другое исследование с использованием ингибиторов протеасом также подчеркивает ключевую роль CYLD в формировании и функционировании остеокластов [100]. Более того, SCF-TRCP контролирует деградацию самого CYLD, что указывает на SCF-TRCP / CYLD как на основной модулятор остеокластогенеза [101].

USP18 ингибирует остеокластогенез у мышей [77]. Передача сигналов IFN отрицательно влияет на остеокластогенез [102]. IFN типа I стимулирует ISG, убиквитин-подобный белок, для экспрессии и конъюгирования с целевым ISGylation [103].Данные исследований показывают, что USP18 является негативным регулятором передачи сигналов IFN посредством деконъюгирования ISGylation [104–106]. Дефицит USP18 приводит к усилению RANKL-опосредованного остеокластогенеза, что приводит к фенотипу остеопении in vivo и in vitro [77].

USP15, который регулирует функцию остеобластов и формирование кости, также связан с функцией остеокластов [76]. USP15 является ключевым DUB, который кооперируется с CHMP5 для стабилизации I κ B α , что приводит к снижению RANKL-опосредованной активации NF- κ B и дифференцировки остеокластов [76].Взятые вместе, USP15 может быть важным регулятором ремоделирования кости.

3.1.3. Фармакопеи США и ПТГ

Помимо некоторых Фармакопеи США, регулирующих функцию остеобластов и / или остеокластов, существуют также некоторые другие Фармакопеи США, которые взаимодействуют с ПТГ, чтобы влиять на метаболизм кости. Было обнаружено, что USP2 стимулируется ПТГ в кости. Эти остеотропные агенты, включая PTH, PTHrP и PGE2, могут избирательно стимулировать экспрессию USP2 в кости через путь PKA / cAMP [107]. Дальнейшее исследование показало, что PTH (1-34) может активировать экспрессию USP2 и способствовать деубиквитинизации PTHR, а также стабилизации [108].Недавно данные исследований показали, что USP2 необходим для ПТГ (1-34), чтобы вызвать пролиферацию остеобластов [109]. Эти данные подчеркивают важность USP2 в опосредовании ПТГ анаболического действия на формирование кости. Другое исследование, посвященное взаимосвязи между miRNA и уровнем ПТГ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, демонстрирует тесную связь между miR-3680-5p и уровнем ПТГ. Интересно, что гены-мишени miR-3680-5p — это USP2 , USP6 , USP46 и DLT , все из которых являются членами UPS [110].Взятые вместе, USP могут регулировать метаболизм костной ткани за счет влияния связанного с ПТГ костеобразования. В будущем основное внимание будет уделено изучению деталей этого интересного механизма.

3.2. Убиквитин C-концевая гидролаза (UCH) и образование костей

Членами семейства UCH являются несколько тиоловых протеаз, которые содержат домен из 230 остатков в качестве каталитического ядра, N-конца и с последующими удлинениями C-конца, которые опосредуют белок иногда к белковым взаимодействиям [54].У человека четыре UCH сгруппированы в более мелкие UCH (UCH-L1 и UCH-L3), которые предпочитают отщеплять небольшие уходящие группы от C-конца Ub и более крупных UCH (UCh47 и BAP1), которые гидролизуют полиубиквитиновые цепи [54].

Сообщается, что, как и USP, ЦЭКБС выполняют несколько функций [111–113]. Важно, что UCH-L3 деубиквитилирует Smad1 и усиливает дифференцировку остеобластов [73]. UCH-L3 физически взаимодействует с Smad1 и стабилизирует его за счет деубиквитилирования его полиубиквитина. UCH-L3 способствует дифференцировке остеобластов из клеток C2C12, тогда как нокдаун Uch-l3 задерживает дифференцировку остеобластов [73].Вероятно, UCh47, как обнаружено, соединяется со Smad7 и обращает Smurf-обусловленное убиквитинирование [114]. Более того, UCh47 влияет на передачу сигналов TGF- β путем соединения с ALK5 [115]. В целом, UCh47 влияет на передачу сигналов TGF- β , что предполагает роль UCh47 в регуляции дифференцировки и функции остеобластов.

3.3. Опухоль яичника (OTU) и кость

Семейство OUT было идентифицировано на основании их гомологии с геном опухоли яичника [54]. У человека имеется 15 OUT, которые обычно сгруппированы в три подкласса: otubains или OTUBs, OTUs и A20-подобные OTUs [54].

Среди множества функций OTU [116–120], A20 демонстрирует способность регулировать остеокластогенез [78, 121, 122]. Бактериальные липополисахариды и RANKL индуцируют мононуклеарные клетки периферической крови человека для экспрессии A20, который связан с деградацией TRAF6 и NF- κ B. Нокдаун A20 приводит к усилению резорбции кости [121]. A20 обладает противовоспалительным действием, а также антиостеокластогенным действием [78, 122], что в основном регулируется его ослаблением передачи сигналов NF- κ B посредством регуляции IKK [123].Более того, A20, который рекрутируется с помощью Smad6 на TRAF6, играет важную роль в ингибировании неканонической передачи сигналов TGF- β [124], указывая на его возможную регуляцию остеобластогенеза посредством этого основного пути. Кроме того, как и A20, OTUB1 также участвует в передаче сигналов TGF- β посредством деубиквитинирования комплекса p-SMAD2 / 3 [125]. Исследования, посвященные функции OTU в дифференцировке и функции остеокластов, позволят раскрыть более подробную информацию о втором по величине семействе DUB.

3.4. JAB1 / MPN + / MOV34 (JAMM) и кость

В организме человека имеется восемь белков домена JAMM, включая PRPF8 без протеазной активности [51, 54]. Все JAMM DUBs обнаруживаются с комплексами субъединиц протеасомы, такими как протеасомный комплекс крышки 19S (POh2 / hRpn11) и сигналосома COP9 (CSN5 / Jab1) [54]. Как эндопептидаза, RPN11 выполняет функцию отщепления полиубиквитиновых цепей от субстратов [126], в то время как CSN5 / Jab1 гидролизует убиквитин-подобный модификатор Nedd8 [127], POh2 усиливает дифференцировку остеокластов и передачу сигналов RANKL посредством регуляции Mitf, важного регулятора дифференцировки остеокластов, который требует генов выражение [128].MYSM1, член семейства JAMM, представляет собой гистон DUB, который специфически деубиквитинирует гистон 2A [129]. Дефицит MYSM1 приводит к снижению костной массы. Дефицит MYSM1 приводит к нарушению остеогенной дифференцировки как мышиных МСК, так и клеток MC3T3-E1 [75]. Недавнее исследование продемонстрировало, что дефицит MYSM1 снижает способность первичных остеобластов дифференцироваться в зрелые остеобласты. Между тем, нокаут MYSM1 снижает пролиферацию предшественников остеокластов и активность резорбции остеокластов [130].При дальнейших исследованиях, которые могут раскрыть подробные механизмы регуляции MYSM1 остеобластов и дифференцировки остеокластов, этот DUB может стать потенциальной терапевтической мишенью для связанных заболеваний костей.

Последний член DUBs — Джозефин. Есть четыре белка, принадлежащих к этому семейству, включая Атаксин-3, Атаксин-3L, Джозефин-1 и Джозефин-2 [54]. К сожалению, текущие исследования не сообщили о взаимосвязи между Josephin DUBs и дифференцировкой и функцией скелетных клеток.Дальнейшие исследования членов Josephin могут обнаружить новые механизмы, с помощью которых эти DUB регулируют функции остеобластов и остеокластов.

4. Перспектива

Убиквитин-зависимая система протеолиза имеет решающее значение для клеточных функций, включая функции скелетных клеток. Роль убиквитинлигаз в регуляции дифференцировки остеобластов и остеокластов хорошо изучена, в то время как исследования деубиквитинирующих ферментов и дифференцировки скелетных клеток все еще отсутствуют. Чтобы очертить убиквитин-зависимую систему протеолиза, регулирующую ремоделирование кости, важно установить наши знания о DUB и ремоделировании кости.На сегодняшний день обнаружено, что несколько DUB регулируют функцию остеобластов (USP4, USP7, USP9x, USP15, UCH-l3 и MYSM1) и функцию остеокластов (CYLD, USP15, USP18, A20 и POh2) (Таблица 2). Но механизмы, с помощью которых эти DUBs регулируют функции клеток скелета, не описаны полностью. Будущие исследования должны найти больше DUB, которые участвуют в функции клеток BMU и ремоделировании костей. Важно отметить, что основная проблема состоит в том, чтобы хорошо описать действительные механизмы, лежащие в основе этих фенотипов. Благодаря этим новым открытиям, лекарства, нацеленные на эти DUB, будут разработаны для лечения связанных заболеваний скелета.
Семейство Название Функция Механизм Арт.
USP USP4 Ингибирует дифференцировку и минерализацию остеобластов Регулирует передачу сигналов Wnt путем деубиквитинирования Dvl, Nik, TGF4 и β -катенин; может регулировать сигнал TGF / BMP [67–79, 81–85]
USP7 Усиливает остеогенную дифференцировку hASC Стабилизирует PHF8, который запускает остеогенную дифференцировку BMMSC [69, 86–8650]
USP15 Усиливает опосредованное остеобластами образование кости Регулирует передачу сигналов Wnt посредством деубиквитинирования β -катенина [67, 89–92]
CYLD655
CYLD65A деубитирует деубиквитин, подавляя сигнал ROCF65, подавляя сигнал TRKF6 [97–99]
USP18 Ингибирует остеокластогенез Регулирует передачу сигналов IFN путем деконъюгирования ISGlation [75, 102–104]
USP15 Stabilizer α , что приводит к снижению RANKL-опосредованной активации NF- κ B [74]
USP2 Необходим для ПТГ (1-34) для индукции пролиферации остеобластов Активизируется путем PKA / цАМФ и стабилизирует PTHR [105–108]
UCH UCH увеличивает дифференцировка остеобластов Взаимодействует с Smad1 и стабилизирует его, деубиквитилируя его полиубиквитин [71]
OTU A20 Ингибирует остеокластогенез B65 и регулирует передачу сигналов RANK 921 TRANK 9-A19F. 76, 119–123]
JAMM POh2 Усиливает дифференцировку остеокластов Регулирует Mitf [126]
MYSM1 73, 128654 Усиливает остеогенную дифференцировку
Конфликт интересов

T Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Эта работа частично поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (NSFC 81722014).

Ремоделирование кости: процесс тканевого уровня, возникающий из молекулярных алгоритмов клеточного уровня

Abstract

Человеческий скелет подвергается постоянному ремоделированию в течение всей жизни. Посредством такого процесса, происходящего в микроскопическом масштабе, изношенная кость заменяется новой, полностью функциональной. Множественные события ремоделирования костей происходят одновременно и независимо по всему телу, поэтому весь скелет полностью обновляется примерно каждые десять лет.

Ремоделирование кости выполняется группами клеток, называемыми костными многоклеточными единицами (BMU). BMU состоят из разных типов клеток; некоторые специализируются на разрушении старой кости, тогда как другие производят новую кость для замены прежней. Весь процесс строго регулируется, так что количество новой произведенной кости точно уравновешивает количество удаленной старой, и сохраняется микроскопическая структура кости.

На сегодняшний день идентифицировано множество регуляторных молекул, участвующих в ремоделировании кости, но точный механизм работы BMU еще предстоит полностью выяснить.Учитывая сложность уже известных сигнальных путей, возникает вопрос о том, является ли такая сложность неотъемлемым требованием процесса или следствием оперативной избыточности.

В данной работе мы предлагаем минимальную модель функции BMU, которая включает в себя небольшое количество сигналов и учитывает полностью функциональную работу BMU. Наши основные предположения: i) в любой момент времени любая клетка в BMU может выбрать только одно из ограниченного выбора решений: делиться, умереть, мигрировать или дифференцироваться, ii) такое решение необратимо определяется истощением соответствующего внутреннего ингибитора и iii) динамика любого такого ингибитора связана с динамикой нескольких внешних медиаторов.Показано, что эффективная работа BMU затем разворачивается как эмерджентное свойство, которое является результатом индивидуальных решений, принимаемых ячейками в подразделении BMU при отсутствии какого-либо внешнего планирования.

Резюме автора Наш скелет — это живой орган, который обновляется на протяжении всей нашей жизни. Эта задача выполняется группами костных клеток, называемых костными многоклеточными единицами (BMU), которые привлекаются, когда и где это необходимо, для работы в местах, где кость потеряла функциональность либо из-за чрезмерного механического напряжения, либо из-за потери активности.После сборки BMU удаляет старую кость и заменяет ее новой и распускается, как только их миссия будет выполнена. Ни одна кость не уклоняется от скрининга BMU, поэтому весь человеческий скелет полностью обновляется примерно каждые десять лет.

Естественно задаться вопросом, как регулируется такой надежный и увлекательный процесс. К настоящему времени идентифицированы многие сигнальные пути, участвующие в ремоделировании кости, но все ли они необходимы для работы BMU, остается неясным. В этой работе мы показываем, что для этой цели может быть достаточно лишь уменьшенного количества таких сигналов.Это предполагает, что большая степень избыточности могла сохраняться, возможно, как следствие различных конвергентных стратегий, разработанных в ходе эволюции.

Как обычно происходит ремоделирование и формирование кости?

  • Портер Дж. Л., Варакалло М. Остеопороз. 2020 Январь [Medline]. [Полный текст].

  • Джонстон CB, Дагар М. Остеопороз у пожилых людей. Мед Клин Норт Ам . 2020 Сентябрь 104 (5): 873-884. [Медлайн].

  • Lynn SG, Sinaki M, Westerlind KC.Характеристики баланса лиц с остеопорозом. Арч Физ Мед Рехабил . 1997 г., 78 (3): 273-7. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. Руководство клинициста по профилактике и лечению остеопороза. Остеопорос Инт . 2014 25 октября (10): 2359-81. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Шоусбоу Дж. Т., Шеперд Дж. А., Билезикян Дж. П., Баим С. Краткое изложение конференции Международного общества клинической денситометрии 2013 г. по разработке позиции по денситометрии костей. Дж. Клин Денситом . 2013 окт-дек. 16 (4): 455-66. [Медлайн].

  • Gosfield E 3rd, Bonner FJ Jr. Оценка минеральной плотности костной ткани при остеопорозе. Am J Phys Med Rehabil . 2000 май-июнь. 79 (3): 283-91. [Медлайн].

  • Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Melton LJ 3rd, Khaltaev N. Справочный стандарт для описания остеопороза. Кость . 2008 г., 42 (3): 467-75. [Медлайн].

  • Сильверман SL.Отбор пациентов для лечения остеопороза. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2007 ноябрь 1117: 264-72. [Медлайн].

  • Czerwinski E, Badurski JE, Marcinowska-Suchowierska E, Osieleniec J. Текущее понимание остеопороза в соответствии с позицией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного фонда остеопороза. Ortop Traumatol Rehabil . 2007 июль-август. 9 (4): 337-56. [Медлайн].

  • Канис Я. Оценка риска переломов и ее применение для скрининга постменопаузального остеопороза: синопсис отчета ВОЗ.Исследовательская группа ВОЗ. Остеопорос Инт . 1994 4 ноября (6): 368-81. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Камачо П.М., Петак С.М., Бинкли Н., Диаб Д.Л., Элдейри Л.С., Фаруки А. и др. АМЕРИКАНСКАЯ АССОЦИАЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ЭНДОКРИНОЛОГОВ / АМЕРИКАНСКИЙ КОЛЛЕДЖ ЭНДОКРИНОЛОГИИ ОБНОВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ПОСТМЕНОПАУЗНОГО ОСТЕОПОРОЗА-2020. Эндокр Практик . 2020 май. 26 (Дополнение 1): 1-46. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Бакли Л., Гайатт Г., Финк Х.А., Кэннон М., Гроссман Дж., Хансен К.Э. и др.Руководство Американского колледжа ревматологии по профилактике и лечению остеопороза, вызванного глюкокортикоидами, 2017 г. Центр лечения артрита (Хобокен) . 2017 Август 69 (8): 1095-1110. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Аль Саеди А., Ступка Н., Дуке Г. Патогенез остеопороза. Handb Exp Pharmacol . 2020 16 апреля. 115 (12): 3318-25. [Медлайн].

  • Majumdar SR, Lier DA, Beaupre LA, Hanley DA, Maksymowych WP, Juby AG и др.Специалист по лечению остеопороза у пациентов с переломом шейки бедра: результаты анализа экономической эффективности, проведенного в рамках рандомизированного исследования. Арк Интерн Мед. . 2009 12 января. 169 (1): 25-31. [Медлайн].

  • Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. Руководство клинициста по профилактике и лечению остеопороза. Остеопорос Инт . 2014 25 октября (10): 2359-81. [Медлайн].

  • Мэйбери К. Укрепление коммуникации по вопросам здоровья костей.Гэллап. Доступно по адресу http://www.gallup.com/poll/5851/Strengtning-Communication-Bone-Health.aspx?g_source=osteoporosis&g_medium=search&g_campaign=tiles. 23 апреля 2002 г .; Дата обращения: 21 января 2021 г.

  • Хаас А.В., ЛеБофф М.С. Остеоанаболические агенты при остеопорозе. Дж Эндокр Соц . 1 августа 2018 г. 2 (8): 922-932. [Медлайн].

  • Всемирная организация здравоохранения. Научная группа ВОЗ по оценке остеопороза на уровне первичной медико-санитарной помощи: итоговый отчет о совещании.Доступно на http://www.who.int/chp/topics/Osteoporosis.pdf. 2007; Дата обращения: 21 января 2021 г.

  • Кларк Б. Анатомия и физиология нормальной кости. Clin J Am Soc Nephrol . 2008 г., 3 ноября, приложение 3: S131-9. [Медлайн].

  • Боно К.М., Эйнхорн Т.А. Обзор остеопороза: патофизиология и факторы, определяющие прочность костей. Eur Spine J . 12 октября 2003 г., приложение 2: S90-6. [Медлайн].

  • Seeman E, Delmas PD.Качество костей — материальная и структурная основа прочности и хрупкости костей. N Engl J Med . 2006 25 мая. 354 (21): 2250-61. [Медлайн].

  • С Танака, К. Накамура, Н. Такахас. Роль RANKL в физиологической и патологической резорбции кости и терапевтических действиях, направленных на сигнальную систему RANKL-RANK. Иммунол Ред. . 2005. 208: 30-49. [Полный текст].

  • Mora S, Gilsanz V. Установление максимальной костной массы. Endocrinol Metab Clin North Am .2003 марта 32 (1): 39-63. [Медлайн].

  • Föger-Samwald U, Dovjak P, Azizi-Semrad U, Kerschan-Schindl K, Pietschmann P. Остеопороз: патофизиология и терапевтические возможности. ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО J . 2020.19: 1017-1037. [Медлайн].

  • Raisz LG. Патогенез остеопороза: концепции, конфликты, перспективы. Дж Клин Инвест . 2005 декабрь 115 (12): 3318-25. [Медлайн].

  • Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, Passeri G, Williams DC, Abrams JS и др.Повышенное развитие остеокластов после потери эстрогена: посредничество интерлейкина-6. Наука . 1992 г. 3 июля. 257 (5066): 88-91. [Медлайн].

  • Föger-Samwald U, Dovjak P, Azizi-Semrad U, Kerschan-Schindl K, Pietschmann P. Остеопороз: патофизиология и терапевтические возможности. ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО J . 2020.19: 1017-1037. [Медлайн].

  • Клайн-Смит А., Аксельбаум А., Шашкова Е., Чакраборти М., Сэнфорд Дж., Панесар П. и др. Овариэктомия активирует хроническое воспаление низкой степени, опосредованное Т-клетками памяти, что способствует остеопорозу у мышей. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2020 июн. 35 (6): 1174-1187. [Медлайн].

  • Demontiero O, Vidal C, Duque G. Старение и потеря костной массы: новые идеи для клинициста. Мышечно-скелетный дисфункция . 2012 Апрель 4 (2): 61-76. [Медлайн].

  • Уорринер А.Х., Паткар Н.М., Кертис Дж. Р., Делзелл Э., Гэри Л., Килгор М. и др. Какие переломы чаще всего связаны с остеопорозом ?. Дж. Клин Эпидемиол . 2011 Январь 64 (1): 46-53. [Медлайн].

  • Каммингс С.Р., Мелтон Л.Дж.Эпидемиология и исходы остеопоротических переломов. Ланцет . 2002 18 мая. 359 (9319): 1761-7. [Медлайн].

  • Розен К.Дж., Тененхаус А. Биохимические маркеры обновления костной ткани. Взгляните на лабораторные тесты, отражающие состояние костей. Постградская медицина . Октябрь 1998. 104 (4): 101-2, 107-10.

  • Nusse R. Передача сигналов Wnt при заболевании и развитии. Ячейка Res . 2005 15 января (1): 28-32. [Медлайн].

  • Ling L, Nurcombe V, Cool SM.Передача сигналов Wnt контролирует судьбу мезенхимальных стволовых клеток. Ген . 2009 15 марта. 433 (1-2): 1-7. [Медлайн].

  • Питтенгер М.Ф., Маккей А.М., Бек С.К., Джайсвал Р.К., Дуглас Р., Моска Д.Д. и др. Многолинейный потенциал мезенхимальных стволовых клеток взрослого человека. Наука . 1999, 2 апреля. 284 (5411): 143-7. [Медлайн].

  • Рао Т.П., Кюль М. Обновленный обзор сигнальных путей Wnt: прелюдия к большему. Circ Res . 25 июня 2010 г.106 (12): 1798-806. [Медлайн].

  • Clevers H, Nusse R. Передача сигналов Wnt / ß-катенина и заболевание. Ячейка . 2012 июн 8. 149 (6): 1192-205. [Медлайн].

  • Кришнан В., Брайант Х.Ю., Макдугалд О.А. Регулирование костной массы с помощью передачи сигналов Wnt. Дж Клин Инвест . 2006 май. 116 (5): 1202-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бойден Л.М., Мао Дж., Бельски Дж., Мицнер Л., Фархи А., Митник М.А. и др. Высокая плотность костной ткани из-за мутации белка, связанного с рецепторами ЛПНП 5. N Engl J Med . 2002 16 мая. 346 (20): 1513-21. [Медлайн].

  • Ван Везенбек Л., Клейрен Э., Грам Дж., Билз Р.К., Беничу О., Скопеллити Д. и др. Шесть новых миссенс-мутаций в гене белка 5, связанного с рецептором ЛПНП (LRP5), в различных условиях с повышенной плотностью костей. Ам Дж Хам Генет . 2003 Mar.72 (3): 763-71. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Levasseur R, Lacombe D, de Vernejoul MC. Мутации LRP5 при синдроме остеопороза-псевдоглиомы и нарушениях с высокой костной массой. Костный сустав позвоночника . 2005 г., май. 72 (3): 207-14. [Медлайн].

  • Чжу Ю., Сунь З., Хань Ц., Ляо Л., Ван Дж., Бян С. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека подавляют пролиферацию раковых клеток, секретируя DKK-1. Лейкемия . 2009 Май. 23 (5): 925-33. [Медлайн].

  • Kawano Y, Kypta R. Секретные антагонисты сигнального пути Wnt. J Cell Sci . 1 июля 2003 г., 116: 2627-34. [Медлайн].

  • Кайзер М., Мит М., Либиш П., Оберлендер Р., Радемахер Дж., Якоб С. и др.Концентрация DKK-1 в сыворотке крови коррелирует со степенью заболевания костей у пациентов с множественной миеломой. евро J Haematol . 2008 июн. 80 (6): 490-4. [Медлайн].

  • Tai N, Inoue D. [Антитело против Dickkopf1 (Dkk1) как костный анаболический агент для лечения остеопороза]. Клин Кальций . 2014 24 января (1): 75-83. [Медлайн].

  • Bonewald LF. Удивительный остеоцит. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2011 26 февраля (2): 229-38.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Li X, Zhang Y, Kang H, Liu W, Liu P, Zhang J и др. Склеростин связывается с LRP5 / 6 и противодействует канонической передаче сигналов Wnt. Дж Биол Химия . 2005 г. 20 мая. 280 (20): 19883-7. [Медлайн].

  • FDA одобрило новое лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно по адресу https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-osteoporosis-postmenopausal-women-high-risk-fracture.09 апреля 2019 г .; Дата обращения: 21 января 2021 г.

  • Ringe JD, Farahmand P. Достижения в лечении индуцированного кортикостероидами остеопороза с помощью бисфосфонатов. Клин Ревматол . 2007 Апрель, 26 (4): 474-84. [Медлайн].

  • Dennison EM, Syddall HE, Sayer AA, Gilbody HJ, Cooper C. Вес при рождении и вес в 1 год являются независимыми детерминантами костной массы в седьмом десятилетии: когортное исследование в Хартфордшире. Педиатр Рес .2005 апр. 57 (4): 582-6. [Медлайн].

  • Фолл С., Хиндмарш П., Деннисон Э, Келлингрей С., Баркер Д., Купер С. Программирование секреции гормона роста и минеральной плотности костей у пожилых мужчин: гипотеза. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1998, январь, 83 (1): 135-9. [Медлайн].

  • Марини Ф, Чианферотти Л, Брэнди МЛ. Эпигенетические механизмы в биологии костей и остеопорозе: могут ли они определять терапевтический выбор ?. Int J Mol Sci . 2016 12 августа.17 (8): [Medline].

  • Коланджело Л., Биамонте Ф., Пепе Дж., Чиприани С., Минисола С. Понимание и лечение вторичного остеопороза. Эксперт Рев Эндокринол Метаб . 2019 14 марта (2): 111-122. [Медлайн].

  • Кельман А, переулок NE. Ведение вторичного остеопороза. Лучший Практик Res Clin Rheumatol . 2005 Декабрь 19 (6): 1021-37. [Медлайн].

  • Адамс Дж. С., Сонг К. Ф., Канторович В. Быстрое восстановление костной массы у мужчин с гиперкальциурией и остеопорозом, получавших гидрохлоротиазид. Энн Интерн Мед. . 1999, 20 апреля. 130 (8): 658-60. [Медлайн].

  • Манн ГБ, Канг Ю.С., Бренд C, Эбелинг ПР, Миллер Дж. Вторичные причины низкой костной массы у пациентов с раком груди: необходимость большей бдительности. Дж. Клин Онкол . 2009, 1. 27 (22): 3605-10. [Медлайн].

  • Холик MF. Дефицит витамина D. N Engl J Med . 2007 июля 19, 357 (3): 266-81. [Медлайн].

  • di Munno O, Mazzantini M, Sinigaglia L, Bianchi G, Minisola G, Muratore M и др.Влияние низких доз метотрексата на плотность костей у женщин с ревматоидным артритом: результаты многоцентрового поперечного исследования. Дж. Ревматол . 2004 июля 31 (7): 1305-9. [Медлайн].

  • Migliaccio S, Brama M, Malavolta N. Управление остеопорозом, вызванным глюкокортикоидами: роль терипаратида. Центр управления рисками в клинике . 2009 Апрель, 5 (2): 305-10. [Медлайн]. [Полный текст].

  • van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Эпидемиология остеопороза, вызванного кортикостероидами: метаанализ. Остеопорос Инт . 2002 13 октября (10): 777-87. [Медлайн].

  • Licata AA. Проблемы оценки риска переломов с помощью DXA: изменение представлений о прочности и плотности костей. Aerosp Med Hum Perform . 2015 Июль 86 (7): 628-32. [Медлайн].

  • Оценка риска переломов и ее применение для скрининга постменопаузального остеопороза. Отчет исследовательской группы ВОЗ. Представитель Всемирной службы здравоохранения по органам, сер. . 1994 г.843: 1-129. [Медлайн].

  • Lyles KW, Schenck AP, Colón-Emeric CS. Переломы бедра и другие остеопоротические переломы увеличивают риск последующих переломов у жителей домов престарелых. Остеопорос Инт . 2008 19 августа (8): 1225-33. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Fink HA, Kuskowski MA, Taylor BC, Schousboe JT, Orwoll ES, Ensrud KE. Связь болезни Паркинсона с ускоренной потерей костной массы, переломами и смертностью у пожилых мужчин: исследование остеопоротических переломов у мужчин (MrOS). Остеопорос Инт . 2008 сентября 19 (9): 1277-82. [Медлайн].

  • Синаки М. Физические упражнения и остеопороз. Арч Физ Мед Рехабил . 1989 марта 70 (3): 220-9. [Медлайн].

  • Yaturu S, DjeDjos S, Alferos G, Deprisco C. Изменения минеральной плотности костной ткани при андрогенной депривационной терапии рака простаты и ответ на антирезорбтивную терапию. Рак предстательной железы Простатический диск . 2006. 9 (1): 35-8. [Медлайн].

  • Буско М.Химическое вещество в зубной пасте связано с остеопорозом у женщин. Медицинские новости Medscape. Доступно на https://www.medscape.com/viewarticle/8. 26 июня 2019 г .; Дата обращения: 27 июня 2019 г.

  • Hansen D, Bazell C, Pelizzari P, Pyenson B. Стоимость программы Medicare при остеопоротических переломах: клиническое и финансовое бремя важного последствия остеопороза. Доступно по адресу https://static1.squarespace.com/static/5c0860aff793924efe2230f3/t/5d76b949deb7e9086ee3d7dd/1568061771769/Medicare+Cost+of+Osteoporotic+Fractures+201.pdf. Август 2019; Дата обращения: 21 января 2021 г.

  • Купер С., Кэмпион Дж., Мелтон Л.Дж. 3-й. Переломы бедра у пожилых людей: мировая проекция. Остеопорос Инт . 1992 ноябрь 2 (6): 285-9. [Медлайн].

  • Кто кандидаты для профилактики и лечения остеопороза ?. Остеопорос Инт . 1997. 7 (1): 1-6. [Медлайн].

  • Jensen GF, Christiansen C, Boesen J, Hegedüs V, Transbøl I. Эпидемиология переломов позвоночника и длинных костей в постменопаузе.Единый подход к постменопаузальному остеопорозу. Клин Ортоп Релат Рес . 1982 июн. 75–81. [Медлайн].

  • Мелтон Л.Дж., 3-й, Кан Ш., Фрай М.А., Ванер Х.В., О’Фаллон В.М., Риггс Б.Л. Эпидемиология переломов позвонков у женщин. Am J Epidemiol . 1989 Май. 129 (5): 1000-11. [Медлайн].

  • Смит Р., Вордсворт П. Остеопороз. Клинические и биохимические заболевания скелета . 2005. 123.

    • .

  • Чон К.С., Сарторис Д.Д., Браун С.А., Клоптон П.Связанная с алкоголизмом потеря костной массы позвоночника и бедра у воздерживающихся от алкоголя мужчин, измеренная с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Скелетная радиология . 1992. 21 (7): 431-6. [Медлайн].

  • Роббинс Дж., Арагаки А. К., Куперберг С., Уоттс Н., Вактавски-Венде Дж., Джексон Р. Д. и др. Факторы, связанные с 5-летним риском перелома шейки бедра у женщин в постменопаузе. ЯМА . 2007 28 ноября. 298 (20): 2389-98. [Медлайн].

  • Басс М.А., Шарма А., Нахар В.К., Чельф С., Зеллер Б., Фам Л. и др.Минеральная плотность костной ткани у мужчин и женщин в возрасте от 35 до 50 лет. Дж. Ам Остеопат Асс . 1 июня 2019 г. 119 (6): 357-363. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Вулф Д., Pfleger B. Бремя основных условий опорно-двигательного аппарата. Bull World Health Орган . 2003. 81 (9): 646-56. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бальфур Ф. Китайское «Демографическое цунами». Bloomberg Businessweek. 5 января 2012 г. Доступно по адресу http://www.businessweek.com/magazine/chinas-demographic-tsunami-01052012.html. Доступ: 16 февраля 2012 г.

  • Морин С.Н., Ликс Л.М., Маджумдар С.Р., Лесли В.Д. Временные тенденции в частоте остеопоротических переломов. Карр Остеопорос Репродукция . 2013 декабрь 11 (4): 263-9. [Медлайн].

  • Melton LJ 3rd, Sampson JM, Morrey BF, Ilstrup DM. Эпидемиологические особенности переломов костей таза. Клин Ортоп Релат Рес . 1981 март-апрель. 43-7. [Медлайн].

  • Cauley JA, Lui LY, Ensrud KE, Zmuda JM, Stone KL, Hochberg MC, et al.Минеральная плотность костной ткани и риск возникновения нестандартных переломов у чернокожих и белых женщин. ЯМА . 2005 4 мая. 293 (17): 2102-8. [Медлайн].

  • Здоровье костей и остеопороз: отчет главного хирурга. Вашингтон, округ Колумбия: Министерство здравоохранения и социальных служб; 2004. [Полный текст].

  • Бердж Р., Доусон-Хьюз Б., Соломон Д.Х. и др. Заболеваемость и экономическое бремя переломов, связанных с остеопорозом, в США, 2005-2025 гг. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2007 марта 22 (3): 465-75. [Медлайн].

  • Hackethal V. Препараты от остеопороза могут больше всего помочь пожилым и больным женщинам. Медицинские новости Medscape . 18 июня 2019 г. Доступно по адресу https://www.medscape.com/viewarticle/3#vp_2.

  • Ensrud KE, Kats AM, Boyd CM, Diem SJ, Schousboe JT, Taylor BC, et al. Связь определения заболевания, бремени коморбидности и прогноза с вероятностью перелома бедра среди женщин позднего возраста. JAMA Intern Med . 17 июня 2019 г. [Medline].

  • Шарон Чоу, доктор медицины, Анджали Гровер, доктор медицины, и Мерил С. ЛеБофф, доктор медицины. Новые остеопоротические / компрессионные переломы позвонков. Доступно на https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279035/. 19.09.18; Дата обращения: 27.12.20.

  • Купер С., Аткинсон Э.Дж., Якобсен С.Дж. и др. Популяционное исследование выживаемости после остеопоротических переломов. Am J Epidemiol . 1 мая 1993 г., 137 (9): 1001-5. [Медлайн].

  • Кадо Д.М., Браунер В.С., Палермо Л., Невитт М.С., Генант Г.К., Каммингс С.Р. Переломы позвонков и смертность у пожилых женщин: проспективное исследование. Исследование группы исследования остеопоротических переломов. Арк Интерн Мед. . 1999, 14 июня. 159 (11): 1215-20. [Медлайн].

  • Вестергаард П., Рейнмарк Л., Мосекилде Л. Повышенная смертность пациентов с переломом бедра — эффект преморбидных состояний и осложнений после перелома. Остеопорос Инт .2007 декабря 18 (12): 1583-93. [Медлайн].

  • Trombetti A, Herrmann F, Hoffmeyer P, Schurch MA, Bonjour JP, Rizzoli R. Выживаемость и потенциальные годы жизни, потерянные после перелома бедра у мужчин и женщин того же возраста. Остеопорос Инт . 2002 Сентябрь 13 (9): 731-7. [Медлайн].

  • Мишель Дж. П., Хоффмайер П., Клопфенштейн С. и др. Прогноз функционального восстановления через 1 год после перелома шейки бедра: типичные профили пациентов с помощью кластерного анализа. Дж. Геронтол А Биол Науки и Медицины .2000 Сентябрь 55 (9): M508-15. [Медлайн].

  • Линдси Р., Сильверман С.Л., Купер С. и др. Риск нового перелома позвонка через год после перелома. ЯМА . 2001 17 января. 285 (3): 320-3. [Медлайн].

  • Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, et al. Пациенты с предыдущими переломами имеют повышенный риск будущих переломов: краткое изложение литературы и статистический анализ. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2000 Апрель, 15 (4): 721-39.[Медлайн].

  • Морин С.Н., Ликс Л.М., Лесли В.Д. Важность предыдущего места перелома для диагностики остеопороза и случайных переломов у женщин. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2014 июл.29 (7): 1675-80. [Медлайн].

  • Инструмент Всемирной организации здравоохранения по оценке риска переломов. Доступно на http://www.shef.ac.uk/FRAX/. Доступ: 5 мая 2008 г.

  • Лесли В.Д., Морин С., Ликс Л.М. Изучение отчетов о рисках переломов и начала лечения остеопороза до и после. Энн Интерн Мед. . 2 ноября 2010 г. 153 (9): 580-6.

  • Шварц А.В., Виттингхофф Э., Бауэр Д.К. и др. Связь показателей МПК и FRAX с риском перелома у пожилых людей с диабетом 2 типа. ЯМА . 1 июня 2011 г. 305 (21): 2184-92. [Медлайн].

  • Tremollieres FA, Pouilles JM, Drewniak N, Laparra J, Ribot CA, Dargent-Molina P. Прогнозирование риска перелома с использованием МПК и клинических факторов риска у женщин в раннем постменопаузе: чувствительность инструмента FRAX ВОЗ. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2010 май. 25 (5): 1002-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Grisso JA, Kelsey JL, Strom BL, Chiu GY, Maislin G, O’Brien LA, et al. Факторы риска падений как причины перелома бедра у женщин. Группа изучения перелома северо-восточного бедра. N Engl J Med . 1991, 9 мая. 324 (19): 1326-31. [Медлайн].

  • Nellans KW, Kowalski E, Chung KC. Эпидемиология переломов дистального отдела лучевой кости. Клиника для рук . 2012 май.28 (2): 113-25. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Sandhu SK, Nguyen ND, Center JR, Pocock NA, Eisman JA, Nguyen TV. Прогноз перелома: оценка точности прогноза алгоритма FRAX и номограммы Гарвана. Остеопорос Инт . 2010 май. 21 (5): 863-71. [Медлайн].

  • Канис Дж. А., Харви, Северная Каролина, Йоханссон Х., Один А., Макклоски Е. В., Лесли В. Д.. Обзор инструментов прогнозирования разрушения. Дж. Клин Денситом . 2017 июль — 20 сентября (3): 444-450.[Медлайн].

  • Купер С., Аткинсон Э.Дж., О’Фаллон В.М. и др. Частота клинически диагностированных переломов позвонков: популяционное исследование в Рочестере, Миннесота, 1985–1989 годы. Дж. Костяной Шахтер Рес . 1992 7 февраля (2): 221-7. [Медлайн].

  • Cook DJ, Guyatt GH, Adachi JD, Clifton J, Griffith LE, Epstein RS и др. Проблемы качества жизни у женщин с переломами позвонков из-за остеопороза. Революционный артрит . 1993 июн. 36 (6): 750-6.[Медлайн].

  • Шнац П.Ф., Мараковиц К.А., Дюбуа М., О’Салливан Д.М. Рекомендации по скринингу и лечению остеопороза: соблюдаются ли они ?. Менопауза . 2011 октября 18 (10): 1072-8. [Медлайн].

  • Geusens P, Dumitrescu B, van Geel T, van Helden S, Vanhoof J, Dinant GJ. Влияние систематической реализации стратегии выявления клинических случаев на диагностику и терапию постменопаузального остеопороза. Дж. Костяной Шахтер Рес .23 июня 2008 г. (6): 812-8. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Скрининг на остеопороз: рекомендации рабочей группы США по профилактическим услугам. Энн Интерн Мед. . 2011 г. 1. 154 (5): 356-64. [Медлайн].

  • Здоровье костей и остеопороз: отчет главного хирурга . [Полный текст].

  • Чжу К., Дивайн А., Льюис-младший, Дхаливал СС, Принц Р.Л. Тестирование по времени и измерение минеральной плотности костной ткани для прогнозирования переломов. Арк Интерн Мед. . 2011 Октябрь 10, 171 (18): 1655-61. [Медлайн].

  • Наяк С., Робертс М.С., Гринспен С.Л. Экономическая эффективность различных стратегий скрининга остеопороза у женщин в постменопаузе. Энн Интерн Мед. . 2011 декабрь 6. 155 (11): 751-61. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Лю Х., Пейдж Н.М., Голдцвейг К.Л., Вонг Э., Чжоу А., Сутторп М.Дж. и др. Скрининг на остеопороз у мужчин: систематический обзор рекомендаций Американского колледжа врачей. Энн Интерн Мед. . 2008 6 мая. 148 (9): 685-701. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Spiegel R, Nawroth PP, Kasperk C. Влияние золедроновой кислоты на риск переломов у мужчин с остеопорозом. Дж Эндокринол Инвест . 2014 марта 37 (3): 229-32. [Медлайн].

  • Диттмер Д.К., Тизелл Р. Осложнения иммобилизации и постельного режима. Часть 1: Скелетно-мышечные и сердечно-сосудистые осложнения. Кан Фам Врач . 1993 июн.39: 1428-32, 1435-7. [Медлайн].

  • Guglielmi G, Muscarella S, Bazzocchi A. Интегрированный подход к визуализации остеопороза: современный обзор и обновление. Радиография . 2011 сен-окт. 31 (5): 1343-64. [Медлайн].

  • Khoo BC, Brown K, Cann C и др. Сравнение минеральной плотности костной ткани, полученной с помощью QCT и DXA, и показателей T. Остеопорос Инт . 2009 Сентябрь 20 (9): 1539-45. [Медлайн].

  • Ссылка TM.Осевая и периферическая ККТ. Гульельми Г, изд. Измерения остеопороза и костной денситометрии . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Heidelberg; 2013. 123-32.

  • Beaudoin C, Moore L, Gagné M, Bessette L, Ste-Marie LG, Brown JP, et al. Использование инструментов прогнозирования для выявления лиц с риском нетравматических переломов: систематический обзор, метаанализ и мета-регрессия. Остеопорос Инт . 2019 30 апреля (4): 721-740. [Медлайн].

  • Paunier L.Влияние магния на обмен фосфора и кальция. Monatsschr Kinderheilkd . 1992 сентябрь 140 (9 приложение 1): S17-20. [Медлайн].

  • Ли В.Й., О К.В., Ри Э.Дж., Юнг Ч.Х., Ким С.В., Юн Э.Дж. и др. Связь между субклинической дисфункцией щитовидной железы и минеральной плотностью кости шейки бедра у женщин. Arch Med Res . 2006 май. 37 (4): 511-6. [Медлайн].

  • Танненбаум К., Кларк Дж., Шварцман К., Валленштейн С., Лапински Р., Мейер Д.Результаты лабораторных исследований для выявления вторичных факторов остеопороза у здоровых в остальном женщин. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2002 Октябрь 87 (10): 4431-7. [Медлайн].

  • Лю JM, Zhao HY, Ning G, Chen Y, Zhang LZ, Sun LH и др. IGF-1 как ранний маркер низкой костной массы или остеопороза у женщин в пременопаузе и постменопаузе. Дж. Костяной Шахтер Метаб . 2008. 26 (2): 159-64. [Медлайн].

  • Васикаран С., Купер С., Истелл Р., Грисмахер А., Моррис А.А., Тренти Т. и др.Позиция Международного фонда остеопороза и Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины в отношении стандартов костных маркеров при остеопорозе. Clin Chem Lab Med . 2011 августа 49 (8): 1271-4. [Медлайн].

  • Резник Д., Крансдорф М. Остеопороз. Визуализация костей и суставов . Третье издание. 2005. 551.

  • Hillier TA, Stone KL, Bauer DC, Rizzo JH, Pedula KL, Cauley JA и др. Оценка ценности повторных измерений минеральной плотности костной ткани и прогнозирование переломов у пожилых женщин: исследование остеопоротических переломов. Арк Интерн Мед. . 2007, 22 января. 167 (2): 155-60. [Медлайн].

  • Наяк С., Робертс М.С., Гринспен С.Л. Экономическая эффективность различных стратегий скрининга остеопороза у женщин в постменопаузе. Энн Интерн Мед. . 2011 декабрь 6. 155 (11): 751-61. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lin JT, Lane JM. Бисфосфонаты. Дж. Ам Акад Ортоп Сург . 2003 янв-фев. 11 (1): 1-4. [Медлайн].

  • Faulkner KG, Wacker WK, Barden HS, Simonelli C, Burke PK, Ragi S, et al.Индекс силы бедра позволяет прогнозировать перелом бедра независимо от плотности кости и длины оси бедра. Остеопорос Инт . 2006. 17 (4): 593-9. [Медлайн].

  • Prevrhal S, Shepherd JA, Faulkner KG, Gaither KW, Black DM, Lang TF. Сравнение структурного анализа тазобедренного сустава методом ДРА с объемной ККТ. Дж. Клин Денситом . 2008 апр-июн. 11 (2): 232-6. [Медлайн].

  • Kaptoge S, Beck TJ, Reeve J, Stone KL, Hillier TA, Cauley JA и др. Прогнозирование риска перелома бедра с помощью переменных геометрии бедра, измеренных с помощью структурного анализа бедра при изучении остеопоротических переломов. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2008 г., 23 (12): 1892-904. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Beck TJ. Расширение DXA за пределы минеральной плотности кости: понимание анализа структуры бедра. Карр Остеопорос Репродукция . 2007 июн. 5 (2): 49-55. [Медлайн].

  • Hans D, Barthe N, Boutroy S, Pothuaud L, Winzenrieth R, Krieg MA. Корреляция между оценкой трабекулярной кости, измеренной с использованием переднезадней двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, и трехмерными параметрами костной микроархитектуры: экспериментальное исследование на трупных позвонках человека. Дж. Клин Денситом . 2011 июль-сен. 14 (3): 302-12. [Медлайн].

  • Pothuaud L, Barthe N, Krieg MA, Mehsen N, Carceller P, Hans D. Оценка потенциального использования шкалы губчатой ​​кости для дополнения минеральной плотности кости при диагностике остеопороза: предварительное сопоставление МПК позвоночника, случай-контроль изучать. Дж. Клин Денситом . 2009 Апрель-июнь. 12 (2): 170-6. [Медлайн].

  • Сильва BC, Лесли В.Д., Реш Х., Лами О., Лесняк О., Бинкли Н. и др.Оценка губчатой ​​кости: неинвазивный аналитический метод, основанный на изображении DXA. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2014 29 марта (3): 518-30. [Медлайн].

  • Schuit SC, van der Klift M, Weel AE, de Laet CE, Burger H, Seeman E, et al. Частота переломов и связь с минеральной плотностью костей у пожилых мужчин и женщин: Роттердамское исследование. Кость . 2004 г., 34 (1): 195-202. [Медлайн].

  • Имаи К. Современные методы оценки риска остеопороза и переломов. Последние исследования Pat Endocr Metab Immune Drug Discov . 2014 8 (1): 48-59. [Медлайн].

  • Ян Л., Палермо Л., Блэк Д.М., Истелл Р. Прогнозирование перелома бедра с расчетной силой бедренной кости с помощью анализа методом конечных элементов DXA-сканирований при изучении остеопоротических переломов. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2014 29 декабря (12): 2594-600. [Медлайн].

  • Torres-del-Pliego E, Vilaplana L, Güerri-Fernández R, Diez-Pérez A. Измерение качества кости. Curr Rheumatol Rep . 2013 15 ноября (11): 373. [Медлайн].

  • Prior JC, Vigna YM, Wark JD и др. Потеря костной массы, связанная с пременопаузальной овариэктомией: рандомизированное двойное слепое однолетнее исследование конъюгированного эстрогена или медроксипрогестерона ацетата. Дж. Костяной Шахтер Рес . 1997 12 ноября (11): 1851-63. [Медлайн].

  • Henzell S, Dhaliwal S, Pontifex R и др. Погрешность точности двух веерных рентгеновских абсорбциометров позвоночника, бедра и предплечья. Дж. Клин Денситом . 2000 Зима. 3 (4): 359-64. [Медлайн].

  • White J, Harris SS, Dallal GE, Dawson-Hughes B. Прецизионное сканирование минеральной плотности бедренной кости при однократном и двустороннем сканировании. Дж. Клин Денситом . 2003 Лето. 6 (2): 159-62. [Медлайн].

  • Bauer JS, Henning TD, Müeller D, Lu Y, Majumdar S, Link TM. Объемная количественная КТ позвоночника и бедра, полученная с помощью МДКТ с контрастным усилением: коэффициенты пересчета. AJR Ам Дж. Рентгенол .2007 май. 188 (5): 1294-301. [Медлайн].

  • Энгельке К., Адамс Дж. Э., Армбрехт Дж. И др. Клиническое использование количественной компьютерной томографии и периферической количественной компьютерной томографии в лечении остеопороза у взрослых: официальные положения ISCD 2007 г. Дж. Клин Денситом . 2008 Янв-март. 11 (1): 123-62. [Медлайн].

  • Лю Джи, Павлин М., Эйлам О, Дорулла Дж., Браунштейн Е., Джонстон С.К. Влияние остеоартроза поясничного отдела позвоночника и бедра на минеральную плотность костей и диагностика остеопороза у мужчин и женщин пожилого возраста. Остеопорос Инт . 1997. 7 (6): 564-9. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Касим А., Форсиа М.А., Маклин Р.М., Денберг Т.Д., для Комитета по клиническим рекомендациям Американского колледжа врачей. Лечение низкой плотности костей или остеопороза для предотвращения переломов у мужчин и женщин: обновленное руководство по клинической практике Американского колледжа врачей. Энн Интерн Мед. . 9 мая 2017 г. [Полный текст].

  • Фрибург Д., Тан С, Сра П, Деламартер Р., Бэ Х.Частота последующих переломов позвонков после кифопластики. Позвоночник (Phila Pa 1976) . 2004 15 октября. 29 (20): 2270-6; обсуждение 2277. [Medline].

  • Моврин И., Венгуст Р., Комадина Р. Переломы смежных позвонков после чрескожной аугментации позвонков при остеопоротическом компрессионном переломе позвоночника: сравнение баллонной кифопластики и вертебропластики. Хирургия травмы Arch Orthop . 2010 сентябрь 130 (9): 1157-66. [Медлайн].

  • Кастнер М, Straus SE.Инструменты поддержки клинических решений для лечения остеопороза: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. J Gen Intern Med . 2008 г., 23 (12): 2095-105. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Кнопп JA, Diner BM, Blitz M, Lyritis GP, Rowe BH. Кальцитонин для лечения острой боли при остеопоротических компрессионных переломах позвонков: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Остеопорос Инт . 2005 16 октября (10): 1281-90. [Медлайн].

  • Киршблюм SC.Реабилитационная медицина: принципы и практика. DeLisa JA, Gans BM. Ортопедия для позвоночника и верхних конечностей . 3-й. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт-Рэйвен; 1998. 635-50.

  • Stillo СП. Ортезы поясницы. Phys Med Rehab Clin North Am . 1992. 3: 57-94.

  • [Рекомендации] Истелл Р., Розен С.Дж., Блэк Д.М., Чунг А.М., Мурад М.Х., Шобак Д. Фармакологическое лечение остеопороза у женщин в постменопаузе: Руководство эндокринного общества * по клинической практике. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2019 1 мая. 104 (5): 1595-1622. [Медлайн].

  • Герц Б.Дж., Холланд С.Д., Клайн В.Ф., Матушевский Б.К., Фриман А., Куан Х. и др. Исследования пероральной биодоступности алендроната. Clin Pharmacol Ther . 1995 Сентябрь 58 (3): 288-98. [Медлайн].

  • Абрахамсен Б., Эйкен П., Истелл Р. Использование ингибиторов протонной помпы и эффективность алендроната против переломов. Арк Интерн Мед. . 2011, 13 июня. 171 (11): 998-1004.[Медлайн].

  • Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M и др. Эффекты лечения ризедронатом на переломы позвонков и позвоночника у женщин с постменопаузальным остеопорозом: рандомизированное контролируемое исследование. Группа исследования эффективности вертебральной терапии ризедронатом (VERT). ЯМА . 1999, 13 октября. 282 (14): 1344-52. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Золедроновая кислота для лечения постменопаузального остеопороза один раз в год. N Engl J Med . 2007 3 мая. 356 (18): 1809-22. [Медлайн].

  • Boonen S, Reginster JY, Kaufman JM, Lippuner K, Zanchetta J, Langdahl B, et al. Риск перелома и терапия золедроновой кислотой у мужчин с остеопорозом. N Engl J Med . 2012 ноябрь 367 (18): 1714-23. [Медлайн].

  • Boonen S, Orwoll E, Magaziner J, Colón-Emeric CS, Adachi JD, Bucci-Rechtweg C, et al. Золедроновая кислота один раз в год у пожилых мужчин по сравнению с женщинами с недавним переломом шейки бедра. Дж. Ам Гериатр Соц . 2011 ноябрь 59 (11): 2084-90. [Медлайн].

  • Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Сильно подавленный метаболизм костной ткани: потенциальное осложнение терапии алендронатом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2005 Март 90 (3): 1294-301. [Медлайн].

  • Halasy-Nagy JM, Rodan GA, Reszka AA. Подавление резорбции костей алендронатом и ризедронатом не требует апоптоза остеокластов. Кость . 2001 29 декабря (6): 553-9. [Медлайн].

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Сообщение FDA по безопасности лекарств: новое противопоказание и обновленное предупреждение о почечной недостаточности для Рекласта (золедроновой кислоты). Доступно на http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm270199.htm. 1 сентября 2011 г .; Дата обращения: 19 июня 2019 г.

  • Информация по безопасности: Зомета (золедроновая кислота) для инъекций. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно по адресу https: // www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/021817s022lbl.pdf. Апрель 2016 г .; Дата обращения: 15 июня 2019 г.

  • Хан А.А., Моррисон А., Хэнли Д.А., Фельзенберг Д., МакКоли Л.К. и др. И др. Диагностика и лечение остеонекроза челюсти: систематический обзор и международный консенсус. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2015 30 января (1): 3-23. [Медлайн].

  • Стрампель В., Эмки Р., Чивителли Р. Меры безопасности с бисфосфонатами для лечения остеопороза. Сейф с наркотиками . 2007. 30 (9): 755-63. [Медлайн].

  • Зебич Л., Патель В. Профилактика медикаментозного остеонекроза челюсти. BMJ . 2019 8 мая. 365: l1733. [Медлайн].

  • Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, Hawker GA, Gunraj N, Austin PC, et al. Использование бисфосфонатов и риск переломов челюстно-лицевой области или диафиза бедренной кости у пожилых женщин. ЯМА . 2011 г. 23 февраля. 305 (8): 783-9. [Медлайн].

  • Lo JC, Neugebauer RS, Ettinger B, Chandra M, Hui RL, Ott SM, et al.Риск полного атипичного перелома бедренной кости при пероральном приеме бисфосфонатов более трех лет. BMC Musculoskelet Disord . 2020 3 декабря. 21 (1): 801. [Медлайн].

  • Geusens P. Бисфосфонаты для лечения постменопаузального остеопороза: определение продолжительности лечения. Карр Остеопорос Репродукция . 2009 Март 7 (1): 12-7. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Адлер Р.А., Эль-Хадж Фулейхан Г., Бауэр, округ Колумбия, Камачо П.М., Кларк Б.Л., Клинес Г.А. и др. Управление остеопорозом у пациентов, получающих длительное лечение бисфосфонатами: отчет рабочей группы Американского общества исследований костей и минералов. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2016 31 января (1): 16-35. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Grady D, Cauley JA, Stock JL, Cox DA, Mitlak BH, Song J и др. Влияние ралоксифена на общую смертность. Am J Med . 2010 май. 123 (5): 469.e1-7. [Медлайн].

  • Линдси Р., Галлахер Дж. К., Каган Р., Пикар Дж. Х., Константин Г. Эффективность тканеселективного комплекса эстрогенов базедоксифена / конъюгированных эстрогенов для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе из группы риска. Фертил Стерил . 2009 Сентябрь 92 (3): 1045-52. [Медлайн].

  • Гилсенан А., Харрис Д., Рейнольдс М., МакСорли Д., Мидкифф К., Джексон Л. и др. Долгосрочное наблюдение за раком: результаты исследования по надзору в реестре пациентов Forteo. Остеопорос Инт . 2020 5 ноября. [Medline].

  • Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatide: обзор. Клин Тер . 2004 июня 26 (6): 841-54. [Медлайн].

  • Koski AM, Sikiö A, Forslund T.Лечение терипаратидом, осложненное злокачественной миеломой. BMJ Case Rep . 2010 13 августа 2010: [Medline]. [Полный текст].

  • Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, Kulkarni PM, Miller PD, Peretz A. Рандомизированное двойное слепое испытание для сравнения эффективности терипаратида [рекомбинантного паратиреоидного гормона человека (1-34)] с алендронатом у женщин в постменопаузе с остеопорозом . Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2002 Октябрь 87 (10): 4528-35. [Медлайн].

  • Dempster DW, Cosman F, Kurland ES, Zhou H, Nieves J, Woelfert L, et al.Влияние ежедневного лечения паратиреоидным гормоном на микроархитектуру и метаболизм костей у пациентов с остеопорозом: исследование парной биопсии. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2001 16 октября (10): 1846-53. [Медлайн].

  • Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Влияние паратиреоидного гормона (1-34) на переломы и минеральную плотность костей у женщин в постменопаузе с остеопорозом. N Engl J Med . 2001 May 10. 344 (19): 1434-41.[Медлайн].

  • Курланд ES, Heller SL, Diamond B, McMahon DJ, Cosman F, Bilezikian JP. Важность терапии бисфосфонатами в поддержании костной массы у мужчин после терапии терипаратидом [гормоном паращитовидной железы человека (1-34)]. Остеопорос Инт . 2004 15 декабря (12): 992-7. [Медлайн].

  • Финкельштейн Дж. С., Хейс А., Хунзельман Дж. Л., Уайлэнд Дж. Дж., Ли Х, Нир Р. М.. Эффекты паратиреоидного гормона, алендроната или их обоих у мужчин с остеопорозом. N Engl J Med . 2003 25 сентября. 349 (13): 1216-26. [Медлайн].

  • Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Daily и циклический паратиреоидный гормон у женщин, получающих алендронат. N Engl J Med . 2005 11 августа. 353 (6): 566-75. [Медлайн].

  • Deal C, Omizo M, Schwartz EN, Eriksen EF, Cantor P, Wang J и др. Комбинированная терапия терипаратидом и ралоксифеном при постменопаузальном остеопорозе: результаты 6-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2005 20 ноября (11): 1905-11. [Медлайн].

  • Ste-Marie LG, Schwartz SL, Hossain A, Desaiah D, Gaich GA. Влияние терипаратида [rhPTH (1-34)] на МПК при назначении женщинам в постменопаузе, получающим заместительную гормональную терапию. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2006 21 февраля (2): 283-91. [Медлайн].

  • Цай Дж. Н., Уихлейн А. В., Ли Х., Кумбхани Р., Сивила-Сакман Е., Маккей Е. А. и др. Терипаратид и деносумаб, по отдельности или в комбинации, у женщин с постменопаузальным остеопорозом: рандомизированное исследование DATA. Ланцет . 2013 июл 6. 382 (9886): 50-6. [Медлайн].

  • Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, Wallace PM, Lee H, Neer RM и др. Переходы деносумаба и терипаратида при постменопаузальном остеопорозе (исследование DATA-Switch): продолжение рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет . 2015 19 сентября. 386 (9999): 1147-55. [Медлайн].

  • Bouxsein ML, Chen P, Glass EV, Kallmes DF, Delmas PD, Mitlak BH. Терипаратид и ралоксифен снижают риск новых переломов соседних позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом.Результаты двух рандомизированных контролируемых исследований. J Bone Joint Surg Am . 2009 июн.91 (6): 1329-38. [Медлайн].

  • Кендлер Д.Л., Марин Ф., Зербини КАФ, Руссо Л.А., Гринспен С.Л., Зикан В. и др. Влияние терипаратида и ризедроната на новые переломы у женщин в постменопаузе с тяжелым остеопорозом (VERO): многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с двойной фиксацией. Ланцет . 2017 9 ноября. [Medline].

  • Gomberg SJ, Wustrack RL, Napoli N, Arnaud CD, Black DM.Терипаратид, витамин D и кальций вылечили двусторонние подвертельные стрессовые переломы у женщины в постменопаузе с 13-летней историей непрерывной терапии алендронатом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2011 Июнь 96 (6): 1627-32. [Медлайн].

  • Салех А., Хегде В.В., Потти АГ, Шнайдер Р., Корнелл С.Н., Лейн Дж. М.. Стратегия ведения симптоматических неполных атипичных переломов бедренной кости, связанных с бисфосфонатами. HSS J . 2012 июл.8 (2): 103-10. [Медлайн].[Полный текст].

  • Лау А.Н., Адачи Д.Д. Разрешение остеонекроза челюсти после терапии терипаратидом [рекомбинантный человеческий ПТГ- (1-34)]. Дж. Ревматол . 2009 августа, 36 (8): 1835-7. [Медлайн].

  • Cheung A, Seeman E. Терипаратидная терапия алендронат-ассоциированного остеонекроза челюсти. N Engl J Med . 2010 16 декабря. 363 (25): 2473-4. [Медлайн].

  • Наронгроекнавин П., Данила М.И., Хамфрис Л.Г. мл., Бараш А., Кертис-мл.Бисфосфонат-ассоциированный остеонекроз челюсти с заживлением после терипаратида: обзор литературы и описание случая. Специалист по уходу за зубами . 2010 март-апрель. 30 (2): 77-82. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Миллер П.Д., Хаттерсли Г., Риис Б.Дж., Уильямс Г.К., Лау Э., Руссо Л.А. и др. Эффект абалопаратида по сравнению с плацебо на новые переломы позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом: рандомизированное клиническое испытание. ЯМА . 2016 16 августа. 316 (7): 722-33.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Cosman F, Miller PD, Williams GC, Hattersley G, Hu MY, Valter I, et al. Восемнадцать месяцев лечения подкожным абалопаратидом с последующим 6-месячным курсом лечения алендронатом у женщин в постменопаузе с остеопорозом: результаты исследования ACTIVExtend. Mayo Clin Proc . 2017 Февраль 92 (2): 200-210. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Пайхл П., Хольцер Л.А., Майер Р., Хольцер Г. Паратироидный гормон 1-84 ускоряет заживление переломов лонных костей у пожилых женщин с остеопорозом. J Bone Joint Surg Am . 2011 7 сентября. 93 (17): 1583-7. [Медлайн].

  • Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, Binkley N, Czerwinski E, Ferrari S и др. Лечение ромосозумабом у женщин в постменопаузе с остеопорозом. N Engl J Med . 2016 18 сентября [Medline]. [Полный текст].

  • Сааг К.Г., Петерсен Дж., Брэнди М.Л., Караплис А.С., Лоренцон М., Томас Т. и др. Ромосозумаб или алендронат для профилактики переломов у женщин с остеопорозом. N Engl J Med . 2017 Октябрь 12, 377 (15): 1417-1427. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lewiecki EM, Dinavahi RV, Lazaretti-Castro M, Ebeling PR, Adachi JD, Miyauchi A, et al. Один год приема ромосозумаба, а затем два года приема деносумаба способствует снижению риска переломов: результаты расширенного исследования FRAME. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2019 марта 34 (3): 419-428. [Медлайн].

  • Lewiecki EM, Blicharski T, Goemaere S, Lippuner K, Meisner PD, Miller PD, et al.Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности ромосозумаба у мужчин с остеопорозом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2018 сен 1. 103 (9): 3183-3193. [Медлайн].

  • Сааг К.Г., Петерсен Дж., Брэнди М.Л., Караплис А.С., Лоренцон М., Томас Т. и др. Ромосозумаб или алендронат для профилактики переломов у женщин с остеопорозом. N Engl J Med . 2017 Октябрь 12, 377 (15): 1417-1427. [Медлайн].

  • Body JJ, Facon T, Coleman RE, Lipton A, Geurs F, Fan M и др.Исследование биологического активатора рецептора ядерного фактора — ингибитора лиганда каппаВ, деносумаба, у пациентов с множественной миеломой или метастазами в кости от рака груди. Clin Cancer Res . 2006 15 февраля. 12 (4): 1221-8. [Медлайн].

  • McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, Bolognese MA, Woodson GC, Moffett AH, et al. Деносумаб у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей. N Engl J Med . 2006 23 февраля. 354 (8): 821-31. [Медлайн].

  • Orwoll E, Teglbjrg CS, Langdahl BL, Chapurlat R, Czerwinski E, Kendler DL, et al.Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффектов деносумаба при лечении мужчин с низкой минеральной плотностью костей. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 сентябрь 97 (9): 3161-9. [Медлайн].

  • Block GA, Bone HG, Fang L, Lee E, Padhi D. Исследование однократной дозы деносумаба у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2012 июля. 27 (7): 1471-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Saag KG, Wagman RB, Geusens P, Adachi JD, Messina OD, Emkey R, et al.Сравнение деносумаба и ризедроната при остеопорозе, индуцированном глюкокортикоидами: многоцентровое рандомизированное двойное слепое активно-контролируемое двойное исследование не меньшей эффективности. Ланцет Диабет Эндокринол . 6 апреля 2018 г. [Medline].

  • Каммингс С.Р., Сан-Мартин Дж., МакКлунг М.Р., Сирис Е.С., Истелл Р., Рейд И.Р. и др. Деносумаб для профилактики переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом. N Engl J Med . 2009 20 августа. 361 (8): 756-65. [Медлайн].

  • Смит М.Р., Эгерди Б., Эрнандес Торис Н., Фельдман Р., Таммела Т.Л., Саад Ф. и др.Деносумаб у мужчин, получающих андроген-депривационную терапию рака простаты. N Engl J Med . 2009 20 августа. 361 (8): 745-55. [Медлайн].

  • Лю Х., Джунди Б., Сюй С., Тедески С.К., Йошида К., Чжао С. и др. Сравнение деносумаба и бисфосфонатов у пациентов с остеопорозом: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2019 1 мая. 104 (5): 1753-1765. [Медлайн].

  • Шварц Э.М., Ритчлин Коннектикут.Клиническая разработка анти-RANKL терапии. Лечение артрита . 2007. 9 Приложение 1: S7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Цай Дж. Н., Уихлейн А. В., Ли Х., Кумбхани Р., Сивила-Сакман Е., Маккей Е. А. и др. Терипаратид и деносумаб, по отдельности или в комбинации, у женщин с постменопаузальным остеопорозом: рандомизированное исследование DATA. Ланцет . 2013 14 мая. [Medline].

  • Анастасилакис А.Д., Полизос С.А., Макрас П., Обри-Розье Б., Каури С., Лами О.Клинические особенности 24 пациентов с рикошет-ассоциированными переломами позвонков после отмены деносумаба: систематический обзор и дополнительные случаи. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2017 июн.32 (6): 1291-1296. [Медлайн].

  • Постмаркетинговая информация о безопасности лекарств для пациентов и поставщиков медицинских услуг — вопросы и ответы: изменения в указанной популяции для миакальцина (кальцитонин-лосось). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно по адресу http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm388641.htm. 1 сентября 2015 г .; Дата обращения: 21 января 2021 г.

  • Россоу Дж. Э., Андерсон Г. Л., Прентис Р. Л. и др. Риски и преимущества эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты Рандомизированного контролируемого исследования Инициативы по охране здоровья женщин. ЯМА . 2002, 17 июля. 288 (3): 321-33. [Медлайн].

  • Блейк Г.М., Фогельман И. Долгосрочное влияние лечения ранелатом стронция на МПК. Дж. Костяной Шахтер Рес . 2005 ноя.20 (11): 1901-4. [Медлайн].

  • Burlet N, Reginster JY. Стронция ранелат: первое средство двойного действия для лечения постменопаузального остеопороза. Клин Ортоп Релат Рес . 2006 февраль 443: 55-60. [Медлайн].

  • Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY и др. Влияние витамина D на падения: метаанализ. ЯМА . 2004, 28 апреля. 291 (16): 1999-2006. [Медлайн].

  • Росс А.С., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К. и др.Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2011 Январь 96 (1): 53-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Bruni V, Dei M, Filicetti MF, Balzi D, Pasqua A. Предикторы потери костной массы у молодых женщин с ограничительными расстройствами пищевого поведения. Педиатр эндокринол Ред. . 2006 г., 3 января, приложение 1: 219-21. [Медлайн].

  • Тан Б.М., Эслик Г.Д., Ноусон С., Смит К., Бенсуссан А.Использование кальция или кальция в сочетании с добавкой витамина D для предотвращения переломов и потери костной массы у людей в возрасте 50 лет и старше: метаанализ. Ланцет . 2007, 25 августа. 370 (9588): 657-66. [Медлайн].

  • Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Stuck AE, Staehelin HB, Orav EJ, et al. Профилактика непозвоночных переломов пероральным приемом витамина D и зависимостью от дозы: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Арк Интерн Мед. . 2009 23 марта.169 (6): 551-61. [Медлайн].

  • Warensjö E, Byberg L, Melhus H, et al. Потребление кальция с пищей и риск переломов и остеопороза: проспективное продольное когортное исследование. BMJ . 2011 24 мая. 342: d1473. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Группа DIPART (индивидуальный анализ пациентов с витамином D в рандомизированных исследованиях). Объединенный анализ на уровне пациентов 68 500 пациентов из семи крупных исследований переломов витамина D в США и Европе. BMJ .12 января 2010 г. 340: b5463. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Связи потребления кальция с пищей и добавок кальция с инфарктом миокарда и риском инсульта и общей сердечно-сосудистой смертностью в Гейдельбергской когорте исследования Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC-Heidelberg ). Сердце . 2012 июн. 98 (12): 920-5. [Медлайн].

  • Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, Spiegelman D, Stampfer MJ.Сравнение диетического кальция с дополнительным кальцием и другими питательными веществами как факторов, влияющих на риск образования камней в почках у женщин. Энн Интерн Мед. . 1997 г., 1. 126 (7): 497-504. [Медлайн].

  • Candelas G, Martinez-Lopez JA, Rosario MP, Carmona L, Loza E. Добавки кальция и риск образования камней в почках при остеопорозе: систематический обзор литературы. Clin Exp Rheumatol . 2012 ноябрь-декабрь. 30 (6): 954-61. [Медлайн].

  • Favus MJ.Риск образования камней в почках: имеет значение форма кальция. Ам Дж. Клин Нутр . 2011 Июль 94 (1): 5-6. [Медлайн].

  • Синаки М. Постменопаузальный остеопороз позвоночника: физиотерапия и принципы реабилитации. Mayo Clin Proc . 1982, ноябрь 57 (11): 699-703. [Медлайн].

  • Тинетти М.Э., Спичли М. Профилактика падений среди пожилых людей. N Engl J Med . 1989 20 апреля. 320 (16): 1055-9. [Медлайн].

  • Sinaki M, Mikkelsen BA.Постменопаузальный остеопороз позвоночника: упражнения на сгибание и разгибание. Арч Физ Мед Рехабил . 1984 Октябрь 65 (10): 593-6. [Медлайн].

  • Sinaki M, Itoi E, Wahner HW, Wollan P, Gelzcer R, Mullan BP и др. Более сильные мышцы спины снижают частоту переломов позвонков: проспективное 10-летнее наблюдение за женщинами в постменопаузе. Кость . 2002 июн.30 (6): 836-41. [Медлайн].

  • Синаки М., Итои Э., Роджерс Дж. У., Бергстраль Э. Дж., Ванер Х. У.Корреляция силы разгибателей спины с грудным кифозом и поясничным лордозом у женщин с дефицитом эстрогена. Am J Phys Med Rehabil . 1996 сентябрь-октябрь. 75 (5): 370-4. [Медлайн].

  • Chien MY, Wu YT, Hsu AT, Yang RS, Lai JS. Эффективность 24-недельной программы аэробных упражнений для женщин с остеопенией в постменопаузе. Кальциф Ткань Инт . 2000 Декабрь 67 (6): 443-8. [Медлайн].

  • Snow CM, Shaw JM, Winters KM, Witzke KA. Длительные упражнения с утяжеленными жилетами предотвращают потерю тазобедренной кости у женщин в постменопаузе. Дж. Геронтол А Биол Науки и Медицины . 2000 Сентябрь 55 (9): M489-91. [Медлайн].

  • Howe TE, Shea B., Dawson LJ, et al. Упражнения для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 6 июля. CD000333. [Медлайн].

  • Ивамото Дж, Такеда Т., Ичимура С. Влияние физических упражнений и детренированности на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Дж. Ортоп Ски .2001. 6 (2): 128-32. [Медлайн].

  • Kerschan-Shindl K, Uher E, Kainberger F, Kaider A, Ghanem AH, Preisinger E. Долгосрочная программа домашних упражнений: эффект у женщин с высоким риском переломов. Арч Физ Мед Рехабил . 2000 Мар. 81 (3): 319-23. [Медлайн].

  • Робертсон М.С., Девлин Н., Гарднер М.М., Кэмпбелл А.Дж. Эффективность и экономическая оценка программы домашних упражнений, проводимых медсестрой для предотвращения падений. 1: Рандомизированное контролируемое исследование. BMJ . 2001 24 марта. 322 (7288): 697-701. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Walker M, Klentrou P, Chow R, Plyley M. Продольная оценка контролируемых и неконтролируемых программ упражнений для лечения остеопороза. Eur J Appl Physiol . 2000 ноябрь 83 (4-5): 349-55. [Медлайн].

  • Вольф С.Л., Барнхарт Х.Х., Катнер Н.Г., Макнили Э., Куглер С., Сюй Т. Снижение дряхлости и падений у пожилых людей: исследование тайцзи и компьютеризированной тренировки равновесия.Атланта Группа ФИКСИТ. Хрупкость и травмы: совместные исследования методов вмешательства. Дж. Ам Гериатр Соц . 1996 май. 44 (5): 489-97. [Медлайн].

  • Картер Н.Д., Хан К.М., Пети М.А., Хейнонен А., Уотерман С., Дональдсон М.Г. и др. Результаты 10-недельной программы тренировки силы и равновесия для снижения факторов риска падений: рандомизированное контролируемое исследование с участием женщин 65-75 лет с остеопорозом. Br J Sports Med . 2001 Октябрь 35 (5): 348-51.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Риггс Б.Л., Мелтон Л.Дж., 3-й. Профилактика и лечение остеопороза. N Engl J Med . 1992 27 августа. 327 (9): 620-7. [Медлайн].

  • Ивамото Дж., Сато И., Удзава М., Такеда Т., Мацумото Х. Сравнение эффектов алендроната и ралоксифена на минеральную плотность поясничной кости, метаболизм костной ткани и липидный обмен у пожилых женщин с остеопорозом. Йонсей Мед Дж. . 2008 29 февраля, 49 (1): 119-28. [Медлайн].[Полный текст].

  • Gourlay ML, Fine JP, Preisser JS, May RC, Li C, Lui LY, et al. Интервал измерения плотности костной ткани и переход к остеопорозу у пожилых женщин. N Engl J Med . 2012 19 января. 366 (3): 225-33. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Schwab P, Кляйн РФ. Нефармакологические подходы для улучшения здоровья костей и уменьшения остеопороза. Curr Opin Rheumatol . 2008 20 марта (2): 213-7. [Медлайн].

  • Lin JT, Lane JM.Немедицинское лечение остеопороза. Curr Opin Rheumatol . 14 июля 2002 г. (4): 441-6. [Медлайн].

  • Gourlay ML, Fine JP, Preisser JS, May RC, Li C, Lui LY, et al. Интервал измерения плотности костной ткани и переход к остеопорозу у пожилых женщин. N Engl J Med . 2012 19 января. 366 (3): 225-33. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Вишванатан М., Редди С., Беркман Н., Каллен К., Миддлтон Дж. К., Николсон В. К. и др. Скрининг для предотвращения остеопоротических переломов: обновленный отчет о доказательствах и систематический обзор для Целевой группы профилактических служб США. ЯМА . 26 июня 2018 г. 319 (24): 2532-2551. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Руководство] Обновления руководства для врача по профилактике и лечению остеопороза. Национальный фонд остеопороза. Доступно по адресу https://my.nof.org/bone-source/Incorporation-of-diagnostic-criteria-to-be-used-to-establish-a-clinical-diagnosis-of-osteoporosis. 11 ноября 2015 г .; Дата обращения: 21 января 2021 г.

  • [Рекомендации] Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D.Фармакологическое лечение остеопороза у женщин в постменопаузе: эндокринное общество * Руководство по клинической практике. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2019 25 марта. [Medline]. [Полный текст].

  • Конференция NIH Consensus. Оптимальное потребление кальция. Группа разработки консенсуса NIH по оптимальному потреблению кальция. ЯМА . 1994 28 декабря. 272 ​​(24): 1942-8. [Медлайн].

  • Bauer DC. Увеличение позвонков по сравнению с нехирургической терапией: улучшение симптомов, улучшение выживаемости или ни то, ни другое? JAMA Intern Med . 2013 9 сентября. 173 (16): 1522-3. [Медлайн].

  • Болланд М.Дж., Грей А., Авенелл А., Гэмбл Г.Д., Рид И.Р. Добавки кальция с витамином D или без него и риск сердечно-сосудистых событий: повторный анализ набора данных с ограниченным доступом и метаанализа Инициативы по охране здоровья женщин. BMJ . 2011, 19 апреля. 342: d2040. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hsia J, Heiss G, Ren H, Allison M, Dolan NC, Greenland P, et al. Добавки кальция / витамина D и сердечно-сосудистые заболевания. Тираж . 2007 20 февраля. 115 (7): 846-54. [Медлайн].

  • Ван Л., Мэнсон Дж. Э., Сонг Y, Sesso HD. Систематический обзор: добавление витамина D и кальция в профилактику сердечно-сосудистых событий. Энн Интерн Мед. . 2 марта 2010 г. 152 (5): 315-23. [Медлайн].

  • Компстон ​​Дж., Боуринг С., Купер А., Купер С., Дэвис С., Фрэнсис Р. и др. Диагностика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе и пожилых мужчин в Великобритании: обновление Национальной группы рекомендаций по остеопорозу (NOGG) 2013. Maturitas . 2013 Август 75 (4): 392-6. [Медлайн].

  • jQuery(document).ready(function($) { $.post('https://osteohondroz24.ru/wp-admin/admin-ajax.php', {action: 'wpt_view_count', id: '10065'}); });

    • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *