Рубцовенко патофизиология: Рубцовенко А.В. — Патологическая Физиология » Zetlex.net медицинский сайт

Содержание

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Метки

Настройки
для слабовидящих

Литература:

Основная:

  1. Патофизиология //Под ред. Новицкого В.В., Гольдберга Е.Д. – Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006

  2. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник + СД. – 4-е изд. – М., 2008. – 469 с.

  3. Ефремов А.В., Самсонова Е.Н., Начаров Ю.В. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие.– М., 2008.– 160 с.

  4. Патофизиология: учебник в 2-х т./под ред. В.В.Новицкого, Е.Д.Гольдберга, О.И.Уразовой. – 4-е изд. перераб. и доп. – М., 2009.

Дополнительная:

  1. Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкий В.Н., Порядин Г.В., Владимирова Ю.А. Патологическая физиология. // М.: Триада-Х. — 2000. — 97.

  2. Нурмухамедов А.Н. Патофизиология в схемах и таблицах // Алматы.- 2003 – 110.

  3. Фролова В.А., Дроздовой Г.А., Билибина Д.П. Патофизиология в схемах и таблицах //Москва. — 2004 – 403.

  4. Шанин В.Ю. Патофизиология//С-Петербург. «Элби-СПб», 2005.- 639.

  5. Шанин В.Ю. Практикум патологическая физиология//«Питер», С–Петербург, 2002.- 724.

  6. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., Утехин В.И., Ирошников Г.П., Фокин А.С., Беляева А.В. Введение в экспериментальную патологию.С-Петербург, 2003.- 380.

  7. Рубцовенко А.В. Патологическая физиология.Москва. Медпрес-информ, 2006.- 608.

  8. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Механизмы развития болезней и синдромов// «Элби-СПб» — 2005.- 507.

  9. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник для вузов// «ГЭОТАР-МЕД».- 2003.-Т.1, 2.- 807.

  1. Как нарушается стенка сосудов в процессе развития атеросклероза?

  2. Что способствует изменению липопротеидного состава крови у больных атеросклерозом?

  3. Как при инфаркте миокарда проявляется резорбционно-некротический синдром?

  4. Каков патогенез атеросклеротического поражения артериальной стенке при атеросклерозе?

  5. Какие причины приводят к корнарной недостаточности миокарда?

  6. Понятие о ишемической болезни сердца, этиология, факторы риска.

Электронная библиотека «НМУ» — Патофизиология

Патофизиология → Патологическая анатомия — Струков А.И. — Учебник

 

Год выпуска: 2010

Автор: Струков А.И., Серов В.В.

Жанр: Патологическая анатомия

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: Пятое издание состоит из двух частей — общей и частной патологической анатомии. Курс общей патологии человека дополнен новым материалом, посвященным патологии клетки, шоку, склерозу. Во вторую часть введены новые главы и подглавы, содержащие сведения о тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях, цереброваскулярных заболеваниях, васкулитах, остром бронхите, интерстициальном нефрите, о болезнях костно-мышечной и центральной нервной систем и т.д.

Учебник предназначен студентам лечебного, педиатрического, медико-профилактического и стоматологического факультетов медицинских вузов.

Патофизиология → Патофизиология — Хетагурова Л.Г. — Учебное пособие

 Год выпуска: 2006

Автор: Хетагурова Л.Г.

Жанр: Патофизиология

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: В ряду фундаментальных наук одно из главных мест по праву принадлежит интегративной медико-биологической науке — патофизиологии. Ее изучение в рамках медицинского классического образования необходимо для понимания причин, механизмов и законов развития болезней, поиска новых путей создания и апробации технологий рациональной и адекватной терапии в целях ее совершенствования.

Патофизиология → Патофизиология — Новицкий В.В. — Учебник в 2-х томах

 Год выпуска: 2009

Автор: В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг, О.И. Уразова

Жанр: Патофизиология

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: Учебник подготовлен коллективом авторов — ведущими патофизиологами России и стран СНГ (Украина, Грузия). В его создании принимали участие известные педагоги -представители московской, томской, казанской, харьковской и тбилисской научных школ патофизиологов, а также крупнейшие специалисты, работающие в научно-исследовательских институтах Российской академии медицинских наук. Настоящее издание является практически полностью переработанным и дополненным вариантом учебников «Патологическая физиология» под редакцией А.Д. Адо и В.В. Новицкого (Томск, 1994 г.) и «Патофизиология» под редакцией В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга (Томск, 2001, 2006 гг.). В первом томе отражены сведения об истории патологической физиологии в России, рассмотрены вопросы общей нозологии и типовые патологические процессы. Выделен в отдельную главу раздел по патофизиологии клетки, существенно изменены разделы, посвященные общим реакциям организма на повреждение и патофизиологии иммунитета. В значительной степени пересмотрены и дополнены другие главы учебника.

Патофизиология → Патофизиология — Черешнев В.А. — Учебник

 Год выпуска: 2001

Автор: В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков

Жанр: Патофизиология

Формат: DjVu

Качество: Отсканированные страницы

Описание: Патофизиология — фундаментальная наука, изучающая жизнедеятельность больного организма, занимает центральное место в системе высшего медицинского образования, связывает биологические дисциплины с дисциплинами клинического профиля, а также дает основные принципы подходов к терапии патологических процессов. Как наука, она достаточно молода и постоянно развивается в связи с непрерывным накоплением новых экспериментальных и клинических данных, что в свою очередь служит основой для пересмотра уже устоявшихся теоретических воззрений. Кроме того, она привлекает внимание специалистов различных областей биологии и медицины, привносящих в нее свои взгляды, представления, концепции и термины. Все это с особой остротой ставит вопрос об учебной и методической литературе по патофизиологии, призванной критически оценить, систематизировать накопленную информацию и служить ориентиром студентам в процессе освоения медицинских знаний. Настоятельная потребность в такой литературе нашла свое отражение в издании в последние годы различными преподавательскими коллективами достаточно обширного количества учебников, учебных пособий и руководств.

Патофизиология → Атлас макроскопической патологии человека — Синельников А.Я.

 Год выпуска: 2007

Автор: Синельников А.Я.

Жанр: Патофизиология

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: Книга «Атлас макроскопической патологии человека» является первой попыткой создания иллюстрированного руководства по органной патологии для врачей клинических специальностей. Однако следует подчеркнуть, что она ни в коей мере не может рассматриваться как издание, заменяющее специальную литературу по патологии.

Патофизиология → Нарушения голоса — Лаврова Е.В. — Учебное пособие

 Год выпуска: 2006

Автор: Лаврова Е.В.

Жанр: Логопедия

Формат: PDF

Качество: OCR

Описание: Учебное пособие по курсу «Нарушения голоса» предназначено студентам, обучающимся по специальности «Логопедия», логопедам, работающим в системе образования и здравоохранения, профессионалам голоса.

Неуклонный рост числа нарушений голоса у детей и взрослых, важное значение голоса для общения и выполнения профессиональных обязанностей профессионалами голоса (педагогами, певцами, руководителями учреждений и т.д.) определяют необходимость изучения курса «Нарушения голоса» в системе подготовки специалистов-логопедов.

Патофизиология → Общая патология — Чеснокова Н.П. — Учебное пособие

 Год выпуска: 2002

Автор: Чеснокова Н.П., Моррисон В.В.

Жанр: Патофизиология

Формат: DjVu

Качество: Отсканированные страницы (плохое качество)

Описание: Учебное пособие «Общая патология» включает в себя лекционный курс по основным проблемам общей патологии, а также материалы тестового контроля, ситуационные задачи и рекомендуемую литературу к каждому разделу. В нем нашла отражение тесная патогенетическая взаимосвязь структурных и функциональных сдвигов на клеточном, органном и системном уровнях, что крайне важно для восприятия актуальных проблем патологии студентами медицинских вузов.

Патофизиология → Патологическая физиология — Рубцовенко А.В.

 Год выпуска: 2006

Автор: Рубцовенко А.В.

Жанр: Патологическая физиология

Формат: PDF

Качество: Отсканированные страницы

Описание: Многообразие предметов, изучение которых необходимо для освоения медицинской профессии, можно разделить на общебиологические и клинические. К первым относятся биология, химия, анатомия, гистология, физиология, биохимия; ко вторым — терапия, хирургия, гинекология и т.д. Патологическая физиология является связующим звеном между этими двумя группами предметов: это теоретическая дисциплина, опирающаяся на знания общебиологических дисциплин, использующая эксперимент и дающая основные знания, необходимые для клинической деятельности.

Патофизиология → Атлас патологии опухолей человека — Пальцев М.А.

 Год выпуска: 2005

Автор: Пальцев М.А., Аничков Н.М.

Жанр: Патологическая анатомия

Формат: DjVu

Качество: Отсканированные страницы

Описание: В книге «Атлас патологии опухолей человека» представлена характеристика опухолей всех органов и систем организма человека. Сопровождающий текст характеризует диагностические и дифференциально-диагностические (патоморфологические, иммуногистохимические, молекулярно-биологические и др.) признаки новообразований в соответствии с новейшими международными классификациями.

Патофизиология → Лекции по патологической анатомии — Черствый Е.Д. — Учебное пособие

 Год выпуска: 2006

Автор: Е.Д. Черствый

Жанр: Патологическая анатомия

Формат: DOC

Качество:  eBook

Описание: Книга подготовлена коллективом кафедры патологической анатомии БГМУ под редакцией профессоров Е.Д. Черствого и М.К. Недзьведя. В лекциях отражены все новые методы патанатомии, успехи в изучении молекулярной биологии, которые позволяют глубже понимать патологические процессы, а также приведены современные классификации ВОЗ по различным разделам частной патологической анатомии.

Патофизиология → Лекции по патологической анатомии — Пальцев М.А. — Учебное пособие

 Год выпуска: 2003

Автор: М.А. Пальцев

Жанр: Патологическая анатомия

Формат: PDF

Качество:  OCR

Описание: Издание курса лекций по патологической анатомии, прочитанного сотрудниками одноименной кафедры Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, представляется важным в качестве дополнительного материала к учебнику М.А. Пальцева и Н.М. Аничкова, изданного в 2001 г. в издательстве «Медицина». Эти лекции помогут студентам в усвоении курса патологической анатомии, а также молодым лекторам в подборе и обработке лекционного материала.

Ремизов Основы патологии_Цвет_FIN.indd

%PDF-1.3 % 1 0 obj >]/Pages 3 0 R/Type/Catalog/ViewerPreferences>>> endobj 775 0 obj >/Font>>>/Fields[]>> endobj 2 0 obj >stream uuid:91e48ec7-e0de-42fa-bd77-0975acedbb7fadobe:docid:indd:6993e9e8-4514-11e2-8545-cc0339b79fa9xmp.id:68A054D2E0F4E5119E2DA43CE06623F0proof:pdf1xmp.iid:251A9DA0CEF4E511BD99E7F77077940Fxmp.did:FC29A79182D4E5119CBBE056B3D00034adobe:docid:indd:6993e9e8-4514-11e2-8545-cc0339b79fa9default

  • convertedfrom application/x-indesign to application/pdfAdobe InDesign CS6 (Windows)/2016-03-28T16:21:05+03:00
  • 2016-03-28T16:21:05+03:002016-03-28T16:40:59+03:002016-03-28T16:40:59+03:00Adobe InDesign CS6 (Windows)application/pdf
  • Ремизов Основы патологии_Цвет_FIN.indd
  • Adobe PDF Library 10.0.1FalsePDF/X-1a:2003PDF/X-1a:2003PDF/X-1a:2003 endstream endobj 3 0 obj > endobj 6 0 obj > endobj 14 0 obj > endobj 61 0 obj > endobj 101 0 obj >/Resources>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/XObject>>>/TrimBox[0.0 0.0 396.85 581.102]/Type/Page>> endobj 118 0 obj >stream HWKo$tP/YG7XCYA౭

    Опыт № 3. Сосудистые реакции при воспалении брыжейки кишечника лягушки (опыт Конгейма)

     Готовят препарат брыжейки кишечника наркотизированной лягушки. Под малым увеличением микроскопа в течение 20-30 минут с небольшими перерывами наблюдают кровообращение в мелких сосудах (артериях, артериолах, капиллярах, венулах). Обращают внимание на изменения просвета различных сосудов, количество функционирующих капилляров, скорость кровотока в них, соотношение центрального (осевого) кровотока, содержащего форменные элементы крови и периферического плазматического слоя. Дальнейшее наблюдение продолжают попеременно под малым и под большим увеличением микроскопа, отмечая изменения кровотока и время, через которое будет отчетливо наблюдаться выход лейкоцитов во внесосудистое пространство.

    Результаты  (студенты зарисовывают стадии сосудистых реакций при воспалении)

    Вывод

    6. Литература

    Основная:

    1. Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкий В.Н., Порядин Г.В., Владимирова Ю.А. Патологическая   

    физиология. // М.: Триада-Х. — 2000. — 497.

    2. Воложин А.И., Порядин Г.В. Патофизиология (в трех томах) //Москва: «Академия». —   

    2006. — 271; 255; 301.

    3. Зайко Н.Н., Быця Ю.В. Патологическая физиология // Медпресс-информ. 2006. — 635.


    4. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник для вузов// «ГЭОТАР-МЕД». — 2003. -Т.1, 2.-   

    807 с.

    Дополнительная

    1. А.М.Чернух Воспаление.-М.,1979г. (монография). – 448 с.

    2. А.Ш. Зайчик Вопросы общей патологии -Л.,1985г. – 97 с.

    3. Д.Н.Маянский. Хроническое воспаление. -М., Медицина, 1991г. –272 с.

    4. Нурмухаметов А.Н. Патофизиология в схемах и таблицах — Алматы.- 2003 — 110.

    5 Шанин В.Ю. Патофизиология — С-Петербург. «Элби-СПб», 2005.- 639с.

    6. Шанин В.Ю. Практикум патологическая физиология — «Питер», С-Петербург, 2002.- 724.

    7. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., Утехин В.И., Ирошников Г.П., Фокин А.С., Беляева А.В. Введение в экспериментальную патологию. — С-Петербург, 2003.- 380с.

    8. Рубцовенко А.В. Патологическая физиология. — Москва. Медпрес-информ, 2006.- 608 с

    9. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Механизмы развития болезней и синдромов — «Элби-СПб» — 2005.- 507с.

    10. Воложин А.И., Субботин Ю.К. Болезнь и здоровье: две стороны приспособления. — М.: Медицина. — 1998. – 480 с.

    Контроль знаний

     Тесты, собеседование по вопросам темы занятия.

    Тесты:

    1. Воспаление — это:

    1. патологическая реакция

    2. патологическое состояние

    3. типовой патологический процесс

    4. заболевание

    5. нозологическая единица

     

    2. К эндогенным причинам, вызывающим воспаление, относятся:

    1. тромбы, отложение солей, повышенная чувствительность кожи ребенка к физиологическим экскретам

    2. хроническая кровопотеря

    3. недостаточность кровообращения

    4. повышение температуры тела

    5. повышение скорости оседания эритроцитов

     

    3. Укажите, почему воспаление называют типовым патологическим процессом:

    1. разнообразные причины


    2. разнообразие места локализации

    3. биологическая значимость для организма

    4. сложность причинно-следственных отношений в его развитии

    5. основных своих чертах протекает одинаково независимо от того чем вызвано и где   

    локализовано

     

    4. Первичная альтерация является результатом воздействия на ткань:

    1. физических, химических, биологических факторов

    2. высвобождающихся из клеток лизосомальных факторов

    3. флогогенных факторов

    4. активных метаболитов

    5. онкогенных факторов

     

    5. Вторичная альтерация является результатом воздействия на ткань:

    1. высокой температуры

    2. высвобождающихся из клеток лизосомальных ферментов, накопление в тканях молочной кислоты и трикарбоновых кислот

    3. низкой температуры

    4. появление в сосудах тромбов

    5. ионизирующего излучения

     

    6. Первичная альтерация при воспалении:

    1. зависит от силы и продолжительности действия флогогенного фактора, для её возникновения необходимо воздействие флогогенного фактора

    2. для её развития нет необходимости в дальнейшем присутствии флогогена

    3. ответная реакция на образовавшиеся в сосудах тромбы

    4. является реакцией на уже вызванное вредным началом, повреждение

    5. возникает при действии кислот, щелочей

     

    7. Снижение дыхательного коэффициента в зоне первичной альтерации связано с:

    1. повреждением лизосом

    2. повреждением митохондрий, усилением гликолиза

    3. повышением проницаемости цитоплазматической мембраны и выхода ионов калия


    4. развитием венозной гиперемии

    5. развитием артериальной гиперемии

     

    8. Укажите на причины повышения онкотического и осмотического давления в очаге воспаления:

    1. появление биологически активных веществ

    2. освобождение ионов калия при гибели клеток, выход из сосудов альбуминов в связи с повышением проницаемости, активный гидролиз белка

    3. усиленный гликолиз полисахаридов

    4. повышенный синтез белка

    5. появление кетоновых тел

     

    9. Укажите на причины перехода артериальной гиперемии в венозную в очаге воспаления:

    1. повышение проницаемости стенки сосудов и выход жидкой части крови, краевое стояние лейкоцитов, микротромбоз венозных сосудов

    2. размножение клеток в очаге воспаления

    3. уменьшение вязкости крови

    4. гипопротеинемия

    5. тромбоцитопения

     

    10. К классическим местным признакам воспаления относятся:

    1. бледность кожных покровов

    2. потеря чувствительности

    3. ускорение СОЭ

    4. боль, краснота, нарушение функции

    5. повышение температуры тела

     

    11. К предсуществующим клеточным медиаторам воспаления относят:

    1. активные метаболиты кислорода

    2. лимфокины

    3. вазоактивные амины (гистамин, серотионин)

    4. монокины

    5. метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды)

     

    12. К внесосудистым факторам экссудации при воспалении относят:

    1. повышение тонуса вен

    2. гиперосмия, гиперонкия в очаге воспаления

    3. краевое стояние лейкоцитов

    4. образование брадикинина

    5. сгущение крови

     

    13. К внутрисосудистым факторам экссудации при воспалении относят:

    1. повышение гидростатического давления в капиллярах, понижение коллоидно-осмотического давления крови

    2. повышение тканевого давления

    3. повышение коллоидно-осмотического давления в тканях

    4. повышение свертываемости крови

    5. понижение тканевого давления

     

    14. Основными причинами экссудации в очаге воспаления являются:

    1. повышение гидростатического давления в микрососудах, усиление распада тканей и накопление в них осмотически активных веществ

    2. повышение онкотического давления внутри сосудов

    3. уменьшение онкотического давления в тканях

    4. понижение проницаемости стенки микрососудов

    5. повышение тканевого давления

     

    15. Причины повышения проницаемости сосудов при воспалении:

    1. растягивание сосудов при венозном полнокровии

    2. развитие при воспалении артериальной гиперемии

    3. ферменты, освобождающиеся при повреждении лизосом, появление в очаге медиатров воспаления

    4. повышение тонуса венозных сосудов

    5. повышение тонуса артерий

    16. Эмиграции лейкоцитов включает:

    1. краевое стояние лейкоцитов, выход лейкоцитов через сосудистую стенку

    2. выход эритроцитов

    3. фагоцитоз

    4. поглощение чужеродных частиц

    5. переваривание бактерий

     

    17. Фактором запускающим контактную систему крови при воспалении является:

    1. С-реактивный белок

    2. фактор Хагемана

    3. высокомолекулярный кининоген

    4. фибриноген

    5. фактор С-5. комплемента

     

    18. Пролиферацию в очаге воспаления обеспечивают:

    1. мононуклеарные фагоциты, гистиоциты

    2. нейтрофилы

    3. лимфоциты

    4. базофилы

    5. эозинофилы

     

    19. В основе защитной роли фагоцитоза при воспалении лежит:

    1. переваривание объекта с участием и без участия кислорода

    2. гибель фагоцитов, макрофагов

    3. освобождение антигенных детерминант,благодаря чему осуществляется взаимосвязь клеточного и гуморального иммунитета

    4. локализация процесса воспаления

    5. образование экссудата

     

    20. Основными эффектами кининовой системы при воспалении являются:

    1. расширение капилляров и посткапиллярных венул

    2. спазм артерий

    3. подавление хемотаксиса

    4. угнетение продукции тромбоксана

    5. активация пролиферации

     

    21. Укажите на причины перехода артериальной гиперемии при воспалении в венозную:

    1. расширение прекапиллярных сфинктеров

    2. краевое стояние лейкоцитов, тромбоз венозных сосудов

    3. паралич мышечного слоя артериол

    4. закупорка артерий

    5. высокая линейная скорость кровотока

     

    22. Боль при воспалении связана с:

    1. нарушением кровообращения

    2. повышением обмена веществ

    3. раздражением чувствительных нервов отечной жидкостью и ионами водорода, появлением в очаге воспаления гистамина, брадикинина

    4. повышением проницаемости сосудистой стенки

    5. повышенным гидролизом белка

     

    23. Сдвиг рН в кислую сторону в очаге воспаления связан с:

    1. активацией окислительного фосфорилирования

    2. неиспользованием органических кислот в цикле Кребса, активацией гликолитических ферментов

    3. активацией гидролитических ферментов

    4. цитолизом клеток

    5. повышением обмена веществ

     

    24. Повышение экссудации в очаге воспаления обусловлено:

    1. снижением коллоидно-осмотического давления в тканях очага воспаления

    2. повышение проницаемости капилляров, повышение коллоидно-осмотического давления в тканях

    3. понижение гидростатического давления в капиллярах

    4. повышение гидростатического давления в тканях

    5. повышение лимфообразования

     

    25. Повышение проницаемости стенки микрососудов в очаге воспаления связано с:

    1. локальным ростом флогогенов

    2. повышением обмена веществ в очаге воспаления

    3. действием гистамина, серотонина, брадикинина, действием лимфокинов

    4. сгущением крови

    5. повышенное образование лимфы

     

    26. Для участка острого воспаления характерны следующие физико-химические изменения:

    1. гиперонкия, гиперосмия, ацидоз

    2. гиперосмия, гипоонкия

    3. гипоосмия, алкалоз

    4. ацидоз, гипоонкия

    5. повышение концентрации ионов калия в клетках

     

    27. К симптомам, характеризующим ответ острой фазы воспаления, относятся:

    1. лихорадка, увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз

    2. судороги

    3. отек

    4. повышение аппетита

    5. сонливость

     

    28. Повышение обмена веществ в очаге воспаления связано с:

    1. повышением проницаемости стенки сосудов

    2. увеличением потребления кислорода, активаией гликолитических ферментов

    3. снижением количества митохондрий

    4. накоплением в очаге воспаления ионов калия

    5. сдвигом рН в кислую сторону

     

    29. Провоспалительный эффект минералокортикоидов связан с механизмами:

    1. стабилизации клеточных мембран

    2. повышения проницаемости сосудов, развития отека

    3. увеличением количества митохондрий

    4. стабилизации мембран лизосом

    5. стабилизацией рибосом

     

    30. Укажите с чем связан противоспалительный эффект глюкокортикоидов:

    1. повышением проницаемости сосудов

    2. развитием отека

    3. стабилизацией базальных мембран сосудов, стабилизацией лизосомальных мембран

    4. размножением клеток

    5. активацией глюконеогенеза

     

    Pathology Books 4 DVD — Recipe.Ru

    Описание

    ACC Atlas of Pathophysiology, 3rd Edition (Altas of Pathophysiology),Lippincott 2009
    Advanced Techniques in Diagnostic Cellular Pathology Hannon-Fletcher 2009
    Alpha 1-Antitrypsin Deficiency — Biology Pathogenesis Clinical Manifestations Therapy Crystal 1996
    An Atlas of Pathology of the Brain Payne 1969
    Atlas of Pathophysiology Bean 2006
    Autopsy Pathology — A Manual and Atlas — Expert Consult (Second Edition),Walter E. Finkbeiner MD PhD, Philip C. Ursell MD, Richard L. Davis MD 2009
    Autopsy Pathology — A Manual and Atlas Expert Consult 2 Ed Finkbeiner 2009
    Basic Concepts of Molecular Pathology Cagle 2009
    Biopsy Interpretation of the Liver, 2nd Edition Geller 2009
    Biopsy Pathology in Colorectal Disease 2 ED Talbot 2007
    Blackwell Underground Clinical Vignettes Pathophysiology Volume III Step 1 (3rd Edition),Vikas Bhushan Vishal Pall Tao Le 0
    Blackwell’s Underground Clinical Vignettes — Pathophysiology, Volume II 3rd Edition,Vikas Bhushan Vishal Pall Tao Le 2002
    Blackwells Underground Clinical Vignettes — Pathophysiology, Volume 1 — Classic Clinical Cases for USMLE Step 1 Review — 3rd Editi,Vikas Bhushan, Vishal Pall, Tao Le, Hoang Nguyen, Vipal Soni 2002
    Cell and Tissue Based Molecular Pathology Tubbs 2009
    Comprehensive Cytopathology Bibbo 2008
    Current Topics in Complement II (Advances in Experimental Medicine and Biology Vol 632),John D. Lambris 2008
    Cysteine Proteases of Pathogenic Organisms (Advances in Experimental Medicine and Biology, Volume 712),Mark W. Robinson, John P. Dalton 2011
    Dail and Hammar’s Pulmonary Pathology Volume I Nonneoplastic Lung Disease 2008
    Dail and Hammar’s Pulmonary Pathology Volume II Neoplastic Lung Disease 2008
    Diagnostic Lymph Node Pathology Wright 2006
    Diagnostic Problems in Breast Pathology Koerner 2009
    Differential Diagnosis in Surgical Pathology Gattuso 2010
    Endometrial Cytology with Tissue Correlations Maksem 2009
    Endothelial Dysfunction and Inflammation Dauphinee 2010
    ESSENTIALS OF ANATOMIC PATHOLOGY 2nd ed Cheng 2006
    Essentials of Anatomic Pathology Cheng 2011
    Essentials of Apoptosis — A Guide for Basic and Clinical Research 2 ed Yin 2009
    Essentials of Pathology for Toxicologists Grasso 2002
    Essentials of Pathophysiology Porth 2006
    Extracellular Matrix in Development and Disease, Volume 15 Advances in Developmental Biology 2005
    Free Radicals in Brain Pathophysiology Poli 2000
    Fundamentals of Inflammation,Serhan Charles N. PhD, Ward Peter A. MD, Gilroy Derek W. PhD, Ayoub Samir S. 2010
    Goljan Rapid Review Pathology 2009
    Guidelines for Reports by Autopsy Pathologists,Vernard Irvine Adams 2008
    Handbook of Autopsy Practice 4 Ed Waters 2009
    Histopathology of Preclinical Toxicity Studies 3 ed Greaves 2004
    Human malformations and related anomalies 2nd ed Stevenson 2006
    In Vivo Models of Inflammation 2nd Edition, Volume II Stevenson 2006
    Introduction to Histopathology Szende 1998
    Lymph Node Cytopathology Pambuccian 2011
    Modern Surgical Pathology Weidner 2009
    Molecular Genetic Pathology Cheng 2008
    Molecular Pathology — The Molecular Basis of Human Disease Coleman 2009
    Molecular Pathology of Liver Diseases (Molecular Pathology Library, Volume 5),Satdarshan P. S. Monga 2010
    NMS Pathology LiVolsi
    Oxidative Stress, Disease and Cancer Singh 2006
    Pathology — Implications for the Physical Therapist Goodman 2009
    Pathology of Asbestos — Associated Diseases 2 ed Roggli 2004
    Pathology of Incipient Neoplasia 3 ed HENSON 2001
    Pathology of Malignant Mesothelioma Galateau-Salle 2006
    Pathophysiology — Concepts of Altered Health States 7th Ed
    Pathophysiology of Disease — An Introduction to Clinical Medicine 6 Ed McPhee 2010
    Pre-Invasive Disease — Pathogenesis and Clinical Management Fitzgerald 2011
    Progress in Pathology — Volume 7 (Progress in Pathology),Nigel Kirkham, Neil A. Shepherd 2007
    Radiation Pathology Fajardo 2001
    Rapid Review Pathology 3rd Edition,Edward F. Goljan 2010
    Redox-Genome Interactions in Health and Disease Fuchs 2004
    Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th Ed Kumar 2010
    Robbins and Cotran REVIEW OF PATHOLOGY 3rd editition 2009
    Rubin’s Pathology — Clinicopathologic Foundations of Medicine 2012
    Smith’s Recognizable Patterns of Human Deformation, 3rd Edition,John M. Graham Jr. MD ScD, John M. Graham 2007
    SURGICAL PATHOLOGY OF ENDOCRINE AND NEUROENDOCRINE TUMORS KHAN 2009
    The Big picture — Pathology Kemp 2008
    The Inflammation Cure — How to combat the hidden factor behind Meggs 2004
    Thyroid Cytopathology Clark 2010
    Towards the Conquest of Vitamin A Difficiency Disorders McLaren 1999
    Архив патологии №3 2005
    Атлас по патофизиологии Войнов 2004
    Вопросы общей нозологии Адо 1985
    Воспаление Руководство для врачей Серова 1995
    Диагностика заболеваний и патологическая анатомия желудка, тонкой и толстой кишки
    Дизрегуляционная патология Крыжановский 2002
    Динамика воспаления Менкин 1948
    Ишемические и реперфузионные повреждения органов Биленко 1989
    Клиническая патофизиология Шанин 1998
    Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов Калитеевский 1987
    Общая патология и тератология Жук 2003
    Патологическая физиология Адо 2000
    Патологическая физиология Рубцовенко
    Патологическая физиология т2 Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Зайчик 2007
    Патология В.А. Черешнев 2007
    Патология Долгих Русаков 2009
    Патология Пауков В.С., Хитров Н.К. 1989
    Патофизиология критических состояний Шанин 2003
    Патофизиология т 1 Воложин 2006
    Патофизиология т 2 Воложин 2006 djvu
    Патофизиология т 3 Воложин 2006 djvu
    Патохимия — эндокринно-метаболические нарушения Зайчик 2007
    Руководство к практическим занятиям по патологической физиологии Лосев 1985
    Руководство к практическим занятиям по патологической физиологии Павленко 1974
    Руководство к практическому курсу патофизиологии Баркова 2007
    Books
    Альтерация. Паренхиматозная и мезенхимальная дистрофии
    Анемии
    Введение в патанатомию
    Гемобластозы
    Иммунопатология
    Компенсаторно-приспособильные процессы
    Минеральные дистрофии, авитоминозы, некроз
    Нарушения кровообращения
    Общее учение о воспалении. Экссудативное воспаление
    Опухоли у детей
    Опухоли ЦНС
    Опухоли. Общие закономерности
    Продуктивное и специфическое воспаление
    Смешанные дистрофии
    Общая патология
    Cепсис. Бактериальный шок.
    Болезни ЖВС
    Болезни ЖКТ
    Болезни зубо-чел.системы и полости рта. Одонтогенный сепсис
    Болезни печени
    Болезни почек
    ВПР лица, полости рта и шеи
    ВПР
    Гипертоническая болезнь
    Заболевания ЦНС
    ИБС
    Инфекционные болезни
    Микозы
    Острые пневмонии. ОРВИ
    Патология беременности и последа
    Патология женских половых органов и молочных желез
    Патология перинатального периода
    Перинатальные инфекции
    Ревматические болезни
    Туберкулез
    ХНЗЛ
    Частная патология
    Лекции по патологической анатомии
    Болезнетворные
    КН СН аритмии АГ
    Патология наследственности
    Патология СВД
    Патофизиология клетки
    Предмет и методы
    шок
    Патологическая физиология

    В. И. Вернадского медицинская академия имени с. И. Георгиевского кафедра Методические разработки

    МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

    ФГАОУ ВО «КРЫМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И.Вернадского»

    МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С.И. ГЕОРГИЕВСКОГО

    Методические разработки

    по самостоятельной внеаудиторной работе студентов


    УТВЕРЖДАЮ:

    Зав. кафедрой

    Профессор Кубышкин А.В.

    (Ф.И.О., звание)

    (подпись)

    « » ___________ 20 г.

    « » ___________ 20 г.

    « » ___________ 20 г.

    Основная образовательная программа: (лечебное дело, педиатрия, стоматология, фармация)

    Стоматология

    Вид аудиторных занятий:

    (семинар, лабораторный практикум, практическое, клиническое практическое)



    практическое

    Дисциплина:

    Патофизиология. Патофизиология головы и шеи

    Тема:

    Типовые нарушения тканевого роста. Опухоли.

    (Ф.И.О., должность, подпись, дата)

    Обсуждено на заседании кафедры « »____________20 г., протокол №____


    Обсуждено на заседании кафедры « »____________20 г., протокол №____
    Обсуждено на заседании кафедры « »____________20 г., протокол №____

    г. Симферополь

    1. Актуальность темы.
    2. Цель обучения

    2.1. Общая цель.

    Охарактеризовать основные виды нарушения тканевого роста (гипоплазия, гиперплазия). Разобрать определение понятий «опухоль» и «опухолевый процесс», общие закономерности опухолевого роста. Молекулярно-генетические основы беспредельного роста и потенциального бессмертия опухолевых клеток. Анаплазия: проявления структурной, функциональной, физико-химической, биохимической, антигенной анаплазии. Студент должен уметь охаратеризовать экспансивный и инфильтративный (инвазивный) рост опухолей.
    2.2. Частные цели занятия:

    2.2.1. Студент должен знать:



    1.

    Распространенность опухолевых процессов.

    2.

    Этиологические факторы и причины роста заболеваемости опухолями.

    3.

    Основные отличия доброкачественного и злокачественного роста.

    4.

    Основные характеристики опухолевого процесса.

    5.

    Патогенез биохимических и физико-химических особенностей опухолевого роста.

    6.

    Механизмы развития отрицательного эффекта Пастера.

    2.2.2. Студент должен уметь:



    Анализировать патогенетические основы клинических проявлений опухолей.

    Оценивать взаимное влияние опухоли на организм и организма на опухоль.

    Адекватно оценивать влияние иммунной системы на развивающуюся опухоль.

    Анализировать роль генетических факторов (ген активатор, ген репрессор, протоонкоген) в патогенезе опухолей.

    3. Изучить учебный материал по рекомендованной литературе (см. пункт 6).

    4. Вопросы, подлежащие рассмотрению на занятии.


    1. Принципы классификации опухолей. Экспериментальное изучение этиологии и патогенеза опухолей: методы индукции, трансплантации, эксплантации.

    1. Этиология опухолей. Физические, химические и биологические канцерогенные факторы. Свойства канцерогенных факторов, которые определяют их канцерогенное действие.

    1. Факторы риска (генетические/хромосомные дефекты и аномалии конституции) и условия возникновения и развития опухолей.

    1. Физические канцерогенные факторы. Основные закономерности бластомогенного действия ионизирующей радиации и ультрафиолетовых лучей.

    1. Химические канцерогены, их классификация. Экзо- и эндогенные канцерогены. Химические канцерогены прямого и непрямого действия. Особенности химического строения соединений, которые определяют их канцерогенность. Коканцерогенез и синканцерогенез.

    1. Биологические канцерогенные факторы: растительные (цикадин), грибковые, вирусы. Классификация онкогенных вирусов. Вирусный канцерогенез. Экспериментальные доказательства вирусного происхождения опухолей.

    1. Патогенез опухолевого роста. Стадии патогенеза: инициация, промоция и прогрессия.

    Составить классификации, блок-схемы, заполнить рабочую тетрадь, графологической структуры процессов, написание истории болезни, рецептов и т.д. по заданию кафедры.

    Источники информации

    7.1. Основная литература




    Наименование

    Автор (ы)

    Год, место издания

    1

    2

    3

    4

    Патофизиология, клиническая патофизиология: Учебник: В 2 т.

    Гриф Федерального института развития образования Министерства образования и науки РФ


    Литвицкий П.Ф.

    М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

    Патофизиология. Задачи и тестовые задания: Учебно-методическое пособие

    Гриф Федерального института развития образования Министерства образования и науки РФ.


    Литвицкий П.Ф.

    М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011

    Патофизиология: руководство к занятиям: Учебно-методическое пособие

    Литвицкий П.Ф.

    М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

    Патофизиология в вопросах и ответах

    Атаман А.В.

    Киев.: Вища школа,- 2009

    7.2 Дополнительная литература


    п/№

    Наименование

    Автор (ы)

    Год, место издания

    1

    2

    3

    4

    General and clinical Pathophysiology

    Kubyshkin A.V. at all

    Винница: Нова книга,2011

    Pathophysiology. Concise lectures, tests, clinico-pathophysiological situations and clinico-laboratory problems

    Гриф Федерального института развития образования Министерства образования и науки РФ


    Litvitsky P.F., Pirozhkov S.V., Tezikov E.B.

    М.:ГЭОТАР-Медиа, 2012

    Digest on pathophysiology. Part 1. General pathophysiology

    Kubyshkin A.V. at all

    Симферополь: 2014

    Руководство к занятиям по патофизиологии: учеб. пособие для студентов мед. вузов

    П. Ф. Литвицкий

    М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 125 с.

    Задачи и тестовые задания по патофизиологии: учеб. пособие для студентов мед. вузов.

    П. Ф. Литвицкий

    М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 383 с.

    Ситуационные задачи для самоподготовки студентов по патофизиологии: учебное пособие / М-во здравоохранения Рос. Федерации, Гос. образоват. учреждение Всерос. учеб.- науч. — метод. Центр по непрерывному мед. и фармац. образованию ;

    Г. В. Порядин

    М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. — 188 с.

    Патофизиология в рисунках, таблицах и схемах: учеб. пособие

    В. А. Фролов

    М. : МИА, 2003. — 390 с

    Атлас по патофизиологии: учеб. пособие для студентов мед. вузов. — [2-е изд., перераб. и доп.].

    В. А. Войнов

    М. : МИА, 2007. – 255с

    Молекулярные механизмы в патологии человека.

    Войнов В.А., Болевич С.Б.

    МИА, 2012. – 208 с.

    Патофизиология критических состояний: монография

    В. Ю. Шанин.

    СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2003. — 435

    Кислотно-основное состояние и водно-электролитный баланс в интенсивной терапии: Учебное пособие

    Малышев В.Д.

    М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 228 с

    Патологическая физиология: учебное пособие

    А. В. Рубцовенко

    М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 608 с.

    Патофизиология: [Учебник для преподавания патофизиологии, гематологии и онкологии в мед. вузах: В 3 т.]

    А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов.

    СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2002

    Клиническая патофизиология органов желудочно-кишечного тракта: учеб. пособие для студентов мед. вузов

    Ф. И. Мухутдинова, М. М. Миннебаев, Г. В. Порядин и др

    Казань: КГМУ, 2004. — 351 с

    Клиническая патофизиология: курс лекций

    В.А. Черешнев, П.Ф. Литвицкий, В.Н. Цыган

    – СПб.: СпецЛит, 2012. – 432 с.

    Водно-электролитный и кислотно-основный баланс: краткое руководство

    У.Хейтц, М.Горн

    М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. – 359 с

    Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы

    Л. Лилли; пер. с англ. Д. М. Аронова

    М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. – 672 с.

    Патофизиология эндокринной системы

    В. М. Кэттайл, Р. А. Арки

    М.: БИНОМ; СПб.: Невский Диалект, 2001. — 335 с

    Патофизиология крови

    Ф. Дж. Шиффман; Под общ. ред. Ю. В. Наточина ; Пер. с англ. Е. Б. Жибурта, Ю. Н. Токарева.

    М. : БИНОМ ; СПб. : Невский Диалект, 2001. — 448 с.

    Боль. Молекулярная нейроиммуноэндокринология и клиническая патофизиология: монография

    К. И. Прощаев, А. Н. Ильницкий, И. В. Князькин, И. М. Кветной

    СПб. : ДЕАН, 2006. — 301

    Достарыңызбен бөлісу:

    Экспрессия мРНК LXR, PPAR и SREBP в аорте человека

    Татьяна Александровна Щелкунова

    Принадлежность Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия

    Иван Александрович Морозов

    Принадлежность Институт молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН, Москва, Россия

    Рубцов Петр Михайлович

    Принадлежность Институт молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН, Москва, Россия

    Юрий В.Бобрышев

    * Эл. Почта: [email protected]

    Филиалы Институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва, Россия, Медицинский факультет Университета Нового Южного Уэльса и больницы Святого Винсента в Сиднее, Кенсингтон, Новый Южный Уэльс, Австралия, Школа медицины; Университет Западного Сиднея, Кэмпбеллтаун, Новый Южный Уэльс, Австралия

    Собенин Игорь Александрович

    Филиалы Институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва, Россия, Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва, Россия

    Александр Н.Орехов

    Филиалы Институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва, Россия, Институт исследования атеросклероза, Инновационный центр Сколково, Москва, Россия

    Ирина Валерьевна Андрианова

    Филиалы Институт исследования атеросклероза, Инновационный центр Сколково, Москва, Россия, Институт медико-биологических проблем РАН, Москва, Россия

    Александр Н.Смирнов

    Принадлежность Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия

    Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Задумал и спроектировал эксперименты: ТАС ИАМ ПМР ЯВБ ИАС АНО ИВА АНС. Проведены эксперименты: ТАС ИАМ ПМР ЯВБ ИАС АНО ИВА АНС. Проанализированы данные: ТАС ИАМ ПМР ЯВБ ИАС АНО ИВА АНС. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: ТАС ИАМ ПМР ИВБ ИАС АНО IVA ANS. Написал статью: ТАС ИАМ ПМР ЯВБ ИАС АНО ИВА АНС.

    Патофизиология ревматической болезни сердечного клапана и лежащие в ее основе механизмы

    Иммунный ответ при RHVD

    Митральные клапаны заселены двумя основными типами клеток: клапанными эндотелиальными клетками (VEC), покрывающими створки как на участках предсердий, так и на желудочках; и клапанные интерстициальные клетки (VIC), покоящиеся фибробластоподобные клетки, которые важны в гомеостатическом ремоделировании компонентов матрикса (16-19). В болезненном состоянии клеточный состав смещается в сторону сократительных и продуцирующих коллаген миофибробластоподобных клеток, что приводит к фиброзным изменениям и жесткости створок (19).При RHVD преобладают хронические воспалительные процессы, что приводит к ускоренной потере функции клапана (). Митральный клапан состоит из трех слоев специализированной соединительной ткани между двумя эндотелиальными слоями, и его архитектура существенно изменяется во время прогрессирования RHVD. Анатомические особенности митрального клапана могут быть связаны с его преимущественным вовлечением в это заболевание. Однако основные механизмы преимущественного вовлечения митрального клапана в RHVD неизвестны.

    Исследования, связанные с иммунопатогенезом ревматической лихорадки, а также RHVD, проводились с 1960 года, когда было продемонстрировано присутствие аутоантител в сыворотке крови пациентов с инфекцией горла от β-гемолитических стрептококков группы A (20).Хотя прошло более пяти десятилетий после новаторских исследований патогенеза RHVD, мало что было сделано в отношении клеточных и молекулярных аспектов, которые приводят к разрушению ткани клапана. У пациентов с RHVD генерация антибактериального иммунного ответа начинается в глоточном эпителии компонентами врожденного иммунитета, такими как нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки. Эти клетки распознают и обрабатывают бактериальные антигены и представляют их В-лимфоцитам, что приводит к выработке иммуноглобулинов, которые способны распознавать эпитопы в нескольких участках хозяина и активировать Т-клетки.

    До сих пор остается загадкой механизмы, участвующие в потере самотолерантности при RHVD, и то, как иммунная система воздействует на ткань клапана сердца, особенно митральный клапан. Аутоиммунный клапанный кардит в основном описывается в литературе как связанный с ревматическими состояниями человека, однако возможно, что аутореактивные антитела могут быть связаны с патологией других HVD, включая CAVD. Внематочная кальцификация и аутоиммунитет также исследовались при атеросклерозе (21, 22).

    Множественные бактериальные антигены участвуют в повреждении RHVD.Белки M, T и R и N-ацетилглюкозамин (GlcNac), β-гемолитический углевод стрептококков группы A (GAS), являются основными эпитопами, которые, как было описано, связаны с молекулярной мимикрией. Эти молекулы имеют структурное сходство с сердечным миозином, ламинином, виментином и тропомиозином хозяина. Многие исследования указывают на белок М как на самый вирулентный белок (23, 24). Хотя миозин присутствует в миокарде, но не в клапанной ткани, антимиозиновые антитела реагируют на эпитоп GlcNac из-за сходной структуры общих альфа-спиральных последовательностей и гликозилированных белков (25).Предполагается, что миозин является внутриклеточным белком и поэтому иммунологически недоступен и, следовательно, не участвует в качестве начальной мишени для перекрестно-реактивных антител. Однако после начального легкого разрушения эндотелия внутриклеточные эпитопы могут способствовать устойчивому усилению иммунного ответа из-за повышенной доступности сайтов связывания для антимиозиновых антител.

    Исследования выявили важное участие антигенов GlcNac в патогенезе RHVD, поскольку постоянные уровни антител против GAS коррелировали с вальвулитом.Также наблюдается снижение уровня анти-ГАЗ в сыворотке крови после замены клапана (23, 26). Кроме того, в отличие от некоторых перекрестно-реактивных внутриклеточных белков, GlcNac являются антигенами клеточной поверхности, которые более подвержены / доступны для распознавания антителами (27). При неревматической болезни клапана триггерные факторы, ведущие к сердечно-сосудистой кальцификации, как при CAVD, все еще исследуются (22).

    Хотя панкардит возникает на ранних стадиях заболевания, он обратим, и только повреждение клапана является постоянным, особенно митрального клапана.Повреждение митрального клапана инициируется циркулирующими аутоантителами, которые связываются с эндотелиальной поверхностью клапанов, что приводит к повышенной экспрессии белка адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1). Активированный эндотелий способствует инфильтрации Т-лимфоцитов в клапанный субэндотелий на участке эндокарда, что приводит к отеку и удлинению сухожильных хорд (28, 29). Из-за повреждения ткани компоненты ECM обнажаются и вырабатываются антитела против коллагена. Эти антитела могут откладываться в клапане, создавая провоспалительную среду.Все эти изменения приводят к тому, что сердечные клапаны становятся уязвимым участком иммунной защиты для травм. Роль антител против коллагена будет более подробно рассмотрена ниже.

    Важно отметить, что обычно первая инфекция горла, вызванная стрептококком, не вызывает эпизод ревматической лихорадки. Недавние исследования показали, что постоянные инфекции поддерживают реакцию зародышевого центра и сродство к созреванию антител (30, 31). Таким образом, уже существующие иммунные комплексы будут захватывать больше иммуноглобулина, что приведет к усилению иммунного ответа, что дополнительно способствует распознаванию нескольких аутоантигенов и распространению повреждения тканей.Таким образом, повторные инфекции способствуют возникновению болезни (32). На сегодняшний день не существует доказательств того, что изолированное присутствие реагирующих на клапан антител в сыворотке пациентов с RHVD является достаточным для возникновения поражения клапана, что свидетельствует о важности клеточного ответа, помимо гуморальных компонентов. Кроме того, аутоантитела часто обнаруживаются у пациентов после неосложненного стрептококкового фарингита и у здоровых людей.

    Гуморальный и клеточный ответ действуют вместе при аутоиммунных заболеваниях. Известно, что женщины производят больше иммуноглобулинов, чем мужчины, и X-хромосома содержит более 1000 генов, а Y-хромосома — только около 100 (33).Многие из X-связанных генов относятся к иммунной системе, например CD40L, CXCR, OGT, FOXP3, TLR7, TLR8, IL2RG, BTK и IL9R. Кроме того, половые гормоны могут прямо или косвенно влиять на иммунный ответ, модулируя экспрессию генов посредством стимуляции ERα (34). Иммунные клетки экспрессируют рецепторы эстрогена и андрогена, и взаимодействие этих рецепторов влияет на ответы лимфоцитов (35). ОПН обычно встречается в детстве одинаково у мужчин и женщин, однако RHVD чаще встречается у взрослых женщин.Таким образом, вероятно, что эндогенные гормоны являются ключевыми медиаторами прогрессирования заболевания. Сверхэкспрессия X-сцепленных иммунных генов и эстрадиола, вероятно, действуют синергетически, что приводит к большей предрасположенности к RHVD, связанной с женским уклоном.

    Новые данные свидетельствуют о том, что перенос линий Т-клеток от крыс Льюиса, вакцинированных М-белком, неопытным животным может вызывать вальвулит у животных-реципиентов. Эти данные подтверждают, что Т-лимфоцитов достаточно, чтобы вызвать воспаление, и не требуется наличие перекрестно-реактивных антител для запуска вальвулита (36).Хотя некоторые исследования показали, что присутствие антител не является решающим в запуске патогенеза RHVD, важно подчеркнуть, что способность антител становиться самореактивными будет зависеть от комбинации факторов, таких как генетический фон, рецидив инфекций и штамм. вирулентность. Эти переменные еще больше усложняют полное понимание механизмов, связанных с развитием клапанных поражений.

    Воспалительный инфильтрат, описанный в ревматическом митральном клапане у пациентов в конечной стадии заболевания, преимущественно состоит из мононуклеарных клеток (), в основном хелперных (Th) — CD4 и цитотоксических — лимфоцитов CD8, макрофагов и B-клеток (37, 38).Эффекторная функция и, следовательно, вклад этих клеток в патогенез RHVD в значительной степени связаны с профилем цитокинов и других растворимых медиаторов, продуцируемых ими, которые приводят к дифференцировке VIC в активированный продуцирующий коллаген миофибробласт (39).

    Схематическое изображение механизмов патогенеза ревматического порока клапана сердца. После инвазии стрептококков группы A (GAS) в эпителий глотки GAS распознает и обрабатывает бактериальные антигены и представляет их B-лимфоцитам.Активированные В-клетки продуцируют антитела, которые способны распознавать эпитопы в нескольких сайтах хозяина, а также активировать Т-лимфоциты. В сердце перекрестно реактивные клоны Т-клеток и антитела действуют против компонентов сердечного клапана, что приводит к интенсивному воспалительному процессу, завершающемуся дисфункцией клапана.

    До сих пор лимфоциты T CD4 + были наиболее изученной популяцией клеток при RHVD, поскольку они часто присутствуют в воспалительных инфильтратах и ​​обладают высокой перекрестной реактивностью против эпитопов сердечного миозина.Кроме того, эти клетки способны дифференцироваться в различные репертуары субпопуляций, продуцирующих различные цитокины, что приводит к развитию разной степени перекрестной реактивности (40–43).

    Цитокины Th2 являются провоспалительными растворимыми медиаторами, участвующими в защите хозяина, а также важными для аутоиммунитета. В контексте RHVD в некоторых исследованиях оценивалась экспрессия различных воспалительных цитокинов в клапанной ткани, однако клеточные источники этих цитокинов и вклад каждой клеточной субпопуляции в продукцию цитокинов остаются неизвестными.

    Среди цитокинов Th2 уже было показано, что TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-2 и IL-6 связаны с прогрессированием заболевания. Исследования in vitro продемонстрировали, что TNF-α проявляет высокий хемотаксический потенциал, способствуя привлечению клеток к месту воспаления, тогда как IFN-γ может индуцировать процессинг и презентацию аутоантигенов (38, 44, 45). IL-1 является ключевым цитокином при аутоиммунном заболевании, и было показано, что он связан с воспалительным повреждением, особенно в острой фазе ревматического заболевания (46, 47).В бразильском популяционном исследовании полиморфизм генов IL-Ra и IL-6 был связан с восприимчивостью к RHVD (48, 49). IL-6 был связан с выработкой антител к В-клеткам и предположительно участвует в патогенезе RHVD (50). Системные уровни цитокинов были связаны с тяжестью RHVD, а ко-регулируемая экспрессия IL-6 и TNF-α была связана с тяжелой дисфункцией клапана (51).

    IL-2 является важным цитокином, инициирующим генерацию регуляторных Т-клеток (Treg), которые играют жизненно важную роль в поддержании иммунной толерантности.Низкий уровень IL-2 и дефицит циркулирующих Treg были связаны с ревматическим заболеванием митрального клапана (44, 52, 53). Более того, пациенты с множественными поражениями клапанов показали больший дефицит количества Treg (54).

    Клетки Th27 представляют собой клетки T CD4 + , продуцирующие большое количество IL-17. Эта субпопуляция клеток играет противоположную роль по сравнению с Treg при аутоиммунных заболеваниях. В контексте RHVD на экспериментальной модели было показано, что это связано с прогрессированием заболевания в сторону хронического состояния (55).Клетки периферической крови пациентов с ревматической болезнью митрального клапана показали повышенное количество клеток Th27 и высокие уровни IL-17 в сыворотке по сравнению со здоровыми людьми (52).

    Некоторые цитокины с типичным ответом Th3, опосредующие активацию и регуляцию ответов против токсинов аллергенов, внеклеточных паразитов и бактерий, также изучались при RHVD. У этих пациентов IL-10 присутствует в больших количествах и имеет прямую корреляцию с ответом лимфоцитов T CD8 + .IL-10 действует как хемоаттрактант для этих клеток и создает благоприятную среду для роста его предшественников. С другой стороны, цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-5, присутствуют в очень низких концентрациях или не обнаруживаются при RHVD (56–58).

    Роль цитокинов в очаге воспаления все еще недостаточно изучена, поскольку подавляющее большинство исследований проводилось с использованием периферической крови, а экспрессия цитокинов в очаге поражения могла быть недооценена. Анализ клапанной ткани необходим для понимания воспалительных механизмов in situ .Исследования, проведенные в периферической крови и тканях клапанов пациентов с RHVD, указывают на преобладание T CD4 + клеток по сравнению с количеством T CD8 + клеток. Однако доля циркулирующих клеток T CD4 + и T CD8 + , по-видимому, варьируется между стадиями заболевания, о чем свидетельствует повышенная частота клеток T CD8 + у пациентов с хронической стадией заболевания (37, 38, 44). Однако роль клеток T CD8 + в патогенезе RHVD остается незначительной.

    В-лимфоцитов присутствуют в воспалительных инфильтратах ревматических митральных клапанов. Хотя их вклад в патогенез заболевания часто связан с выработкой антител на ранних стадиях заболевания, вполне вероятно, что эти клетки также играют роль эффекторных клеток, участвующих в развитии хронических поражений (38, 59).

    Известно, что макрофаги играют важную патогенную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Недавнее исследование показало, что провоспалительные макрофаги (M1) проявляют эффекторный потенциал за счет активации инфламмасомы NLRP3 (60), что приводит к продукции IL-1β и IL-18, важных путей в патогенезе ревматических заболеваний (61, 62). .IL-1β, в свою очередь, вызывает высвобождение матриксных металлопротеиназ (MMP), набор и пролиферацию резидентных фибробластов и секрецию TGF-β и IL-6, что приводит к развитию фиброза (63).

    Процесс ремоделирования и кальцификации коллагена при RHVD

    В более поздних исследованиях было высказано предположение, что иммунный ответ при RHVD может быть связан не только с молекулярной мимикрией или отказом иммунной системы, но, скорее, с аутоиммунитетом коллагена, как это предлагается для синдромов Гудпастура и Альпорта. (64).При этих заболеваниях выработка аутоантител против коллагена базальной мембраны (тип IV) на эндотелии хозяина является пусковым этапом патологических процессов. При инфекции Streptococci белок М связывается с областью CB3 коллагена IV, что приводит к образованию комплекса, который способствует конформационным изменениям в структуре коллагена, инициируя антиколлагеновый ответ (65–67). Таким образом, повсеместный белок может стать аутоантигеном, который способствует дисбалансу между отложением коллагена и деградацией коллагена, что приводит к последующему фиброзу клапанного аппарата при RHVD.

    Митральные клапаны ревматических пациентов имеют более высокое отложение коллагенов типа I и типа III, свидетельствующее о фиброзе, по сравнению с контрольной группой неревматических митральных клапанов () (68). Среди многочисленных цитокинов, участвующих в воспалительном процессе при RHVD, высокая экспрессия TGF-β, как было показано, положительно связана с клапанным фиброзом (69), способствуя активации миофибробластов и выработке коллагена (39).

    ММП представляют собой основную группу протеаз, которые регулируют ремоделирование матрикса во время фиброгенного процесса, сопровождающего хроническое воспаление.MMP-1 имеет высокое сродство к фибриллярным коллагенам и способен инициировать коллагенолиз. Высокие концентрации MMP-1 в плазме пациентов и полиморфизм генов являются факторами риска RHVD (68, 70). Большинство исследований, посвященных роли ММП, было выполнено в плазме крови человека и тканях миокарда во время острых эпизодов ревматической лихорадки и немногочисленно в фазе хронического заболевания, особенно в клапанах (71–73).

    Провоспалительные ММП также играют роль в модуляции кальцификации за счет деградации эластина.Воздействие эластина и образования связанных с матриксом цитокинов после повреждения ткани создает среду, которая способствует изменению гладкомышечных клеток в остеобластический фенотип (74, 75). Кальцификация — очень частая находка при ревматических митральных клапанах, однако клеточные механизмы, ответственные за кальцификацию при RHVD, до конца не изучены (). Предыдущее исследование показало, что минерализация происходит в областях воспаления и неоангиогенеза, которые экспрессируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (15).Эта молекула способна регулировать ремоделирование костей, привлекая эндотелиальные клетки и стимулируя дифференцировку остеобластов (76). Другой потенциальный механизм, участвующий в минерализации митрального клапана при RHVD, — это компетентные для кальцификации внеклеточные везикулы, происходящие из гладкомышечных клеток, VIC или макрофагов (77–79). Кальцификация при RHVD, по-видимому, вызвана воспалительным процессом, как это наблюдается при CAVD (2, 22).

    Вместе иммунный ответ, вызванный инфекцией глоточного GAS, приводит к каскаду клеточных и гуморальных событий, кульминацией которых является выработка антител и генерирование самореактивных клонов лимфоцитов, способных взаимодействовать с компонентами клапана, что приводит к дегенерации ткани створки.Схематическое изображение механизмов патогенеза RHVD показано на рис.

    Укрощение волчанки — новое понимание патогенеза ведет к клиническому прогрессу

    Nat Med. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 6 июня.

    Опубликован в окончательной редакции как:

    PMCID: PMC3607103

    NIHMSID: NIHMS447634

    Центр аутоиммунных заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата, Институт медицинских исследований Файнштейна, Манхассет, Нью-Йорк6 Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна в Nat Med. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное заболевание, которое характеризуется потерей толерантности к ядерным аутоантигенам, выработкой патогенных аутоантител и повреждением систем многих органов. На протяжении многих лет пациенты с СКВ получали в основном эмпирические иммуносупрессивные методы лечения, которые связаны со значительной токсичностью и не всегда обеспечивают адекватный контроль над заболеванием. Разработка таргетных методов лечения, специально направленных на патогенез или прогрессирование заболевания, отставала, в основном из-за сложной и неоднородной природы заболевания, а также трудностей в разработке единообразных критериев оценки результатов для клинических испытаний.Недавние достижения, которые могут улучшить лечение СКВ, включают идентификацию генетических вариаций, которые влияют на риск развития заболевания, более глубокое понимание активации врожденного и адаптивного иммунитета и регуляции толерантности, анализ активации иммунных клеток и воспалительных путей и выяснение механизмов. и маркеры повреждения тканей. Эти открытия вместе с улучшениями в дизайне клинических испытаний формируют платформу, с которой начинается разработка нового поколения методов лечения волчанки.

    СКВ — это аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно женщин, при котором потеря толерантности к нуклеиновым кислотам и взаимодействующим с ними белкам приводит к выработке патогенных аутоантител, вызывающих воспаление и повреждение тканей. Заболевание часто начинается в детородном возрасте и характеризуется обострениями и ремиссиями, затрагивающими несколько органов, а также последствиями иммуносупрессивных препаратов, используемых для контроля заболевания, и кумулятивного поражения органов. Заметное улучшение выживаемости пациентов с волчанкой за последние 50 лет в основном связано с достижениями в области медицинского лечения опасных для жизни состояний, которые могут возникать во время болезни, таких как инфекции и почечная недостаточность.Напротив, разработка таргетных методов лечения, специально направленных на патогенез и прогрессирование заболевания, задерживается, что приводит к ограниченному терапевтическому арсеналу иммунодепрессантов широкого спектра действия, которые обладают значительной токсичностью и не всегда адекватны для контроля симптомов или предотвращения обострений заболевания. Недавние клинические испытания, основанные на рациональных гипотезах и надежных доклинических эффектах на моделях СКВ мышей, проверили эффективность новых биологических препаратов в сочетании со стандартными методами лечения, но имели лишь ограниченный успех 1 .Недавнее одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) белимумаба, моноклонального антитела, которое нацелено на фактор активации цитокинов B-клеток выживания B-клеток (BAFF), для лечения умеренно активной волчанки показывает, что рациональный подход может быть успешным; однако у некоторых клиницистов есть оговорки по поводу белимумаба, поскольку его терапевтический эффект невелик и со временем может снизиться. 2,3 (вставка 1). Одной из причин отсутствия терапевтического прорыва при СКВ является сложность оценки терапевтических результатов, в основном из-за ее сложного патогенеза, неоднородности клинических проявлений и предполагаемых недостатков в дизайне клинических испытаний и самих инструментах оценки результатов.Кроме того, исследования, подтверждающие концепцию, с использованием моделей на мышах имеют свои ограничения: мыши очень однородны, методы лечения сравнивают с плацебо, а не со стандартом лечения, и время лечения (включая использование нокаут-мышей) в основном было согласовано. профилактический.

    BOX 1

    Белимумаб — первый биологический препарат, одобренный FDA для лечения СКВ.

    Белимумаб — человеческое моноклональное антитело против цитокина BAFF (также известного как BLyS).BAFF и его гомолог APRIL являются членами тримерного семейства TNF и экспрессируются множеством типов клеток. BAFF связывается с тремя рецепторами, BAFF-R, TACI и BCMA (антиген созревания В-клеток), которые экспрессируются В-клетками на различных стадиях развития. BAFF-R специфичен для BAFF, тогда как TACI и BCMA также связываются с APRIL. Убедительные доказательства причастности BAFF и, возможно, APRIL к патогенезу СКВ. У неаутоиммунных мышей сверхэкспрессии BAFF достаточно, чтобы вызвать волчанку независимым от Т-клеток образом, а блокада BAFF задерживает начало заболевания.Повышенные сывороточные концентрации BAFF и APRIL были обнаружены у пациентов с СКВ, и сообщалось, что концентрации BAFF коррелируют с активностью заболевания. BAFF посредством взаимодействия с BAFF-R регулирует отбор репертуара наивных B-клеток и необходим для выживания зрелых B-клеток. BAFF и APRIL, в первую очередь благодаря их взаимодействию с TACI, способствуют переключению классов генов иммуноглобулинов и участвуют в амплификации TLR-опосредованных сигналов посредством взаимодействия сигнального пути TACI с путем MyD88.Либо BAFF, либо APRIL достаточно для поддержания выживания плазматических клеток за счет их взаимодействия с TACI, BCMA или обоими, но ни то, ни другое не требуется для выживания В-клеток памяти. Рецепторы BAFF также экспрессируются Т-клетками, и BAFF может выполнять костимуляторную роль Т-клеток. Рецепторы BAFF также экспрессируются активированными моноцитами, и BAFF может способствовать продукции провоспалительных цитокинов из этих клеток (см. Ссылки 143 , 144 ).

    Клиническая эффективность белимумаба была показана на 52 неделе после начала лечения в двух крупных клинических испытаниях фазы 3 (BLISS-52 и BLISS-76) у серологически положительных пациентов с СКВ с умеренно активным заболеванием, но без тяжелой степени почечной или центральной нервной системы. системное участие 2,3 .Белимумаб значительно истощил количество переходных и наивных В-клеток, но привел к временному увеличению количества клеток памяти 145 и оказал большее влияние на циркулирующие IgM-, чем на плазматические клетки, продуцирующие IgG 80 . Белимумаб привел к улучшению серологической активности с течением времени 145 и, что особенно важно, обеспечил как стероидсберегающие эффекты, так и уменьшение тяжелых обострений; эти особенности заболевания часто являются причиной кумулятивного необратимого повреждения тканей.После этих успешных испытаний белимумаб был одобрен FDA, став первым новым препаратом, одобренным для лечения пациентов с СКВ за 50 лет. Однако, несмотря на его очевидную клиническую эффективность, энтузиазм по поводу использования белимумаба в клинической практике сдерживался неспособностью сохранить первичный результат эффективности через 76 недель лечения у пациентов в США, а также высокой стоимостью препарата. Кроме того, поскольку механизм эффективности белимумаба при СКВ не совсем ясен, трудно определить иммунологические параметры ответа или предсказать, какие пациенты будут лучше всего реагировать на лечение.Кроме того, еще предстоит определить, как пациенты с более тяжелыми проявлениями будут реагировать на белимумаб.

    Несмотря на разочаровывающие результаты первых набегов на биологические методы лечения СКВ, фундаментальные научные открытия, сделанные за последнее десятилетие, значительно расширили наше понимание патогенеза аутоиммунных заболеваний; некоторые из этих открытий могут развиться в новые терапевтические стратегии для лечения СКВ, которые дополняют или даже заменяют широко используемые в настоящее время иммуносупрессивные методы лечения.Эти открытия, охватывающие генетику, подмножества иммунных клеток и пути активации, воспаление, механизмы повреждения тканей и открытие биомаркеров, закладывают основу для улучшенных клинических испытаний новых системных и местных методов лечения.

    Современная точка зрения на СКВ состоит в том, что это гетерогенная группа заболеваний, при которых воздействие окружающей среды у генетически восприимчивого индивидуума запускает активацию как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, что приводит к потере толерантности к повсеместным аутоантигенам.Может быть длительная доклиническая фаза, которая характеризуется накоплением все большего числа специфических аутоантител, за которым следует воспаление и повреждение тканей, появление клинических симптомов, продолжающаяся иммунная амплификация и, наконец, необратимое повреждение тканей (). Цель этого обзора — обобщить недавние иммунологические открытия, которые имеют прямое отношение к патогенезу СКВ и должны лечь в основу нового поколения методов лечения волчанки, которые улучшают как продолжительность жизни, так и качество жизни пациентов с волчанкой.

    Спираль прогрессирования СКВ. Лица с идентифицированным генетическим полиморфизмом подвергаются более высокому риску развития СКВ по сравнению с населением в целом. Триггеры окружающей среды также, вероятно, способствуют возникновению и сохранению болезни. Активация врожденной иммунной системы приводит к усилению презентации антигена Т-клеткам и высвобождению провоспалительных цитокинов, включая IFN типа I. Эти изменения способствуют активации адаптивной иммунной системы и развитию аутоантител.Аутоантитела связываются с нуклеиновыми кислотами или клеточными остатками с образованием комплексов, которые обеспечивают дополнительную стимуляцию клеток врожденного иммунитета через TLR. Аутореактивные В-клетки действуют как антигенпрезентирующие клетки для набора более аутореактивных Т-клеток. Эти петли положительной обратной связи, которые включают в себя врожденную и адаптивную иммунные системы, усиливают клоны аутореактивных лимфоцитов на доклинической стадии СКВ. Начало клинических проявлений связано с системным воспалением и повреждением органов-мишеней, что приводит к дальнейшему усилению иммунной активации.СКВ становится все более устойчивой к иммуномодулирующей терапии и может в конечном итоге прогрессировать до необратимого повреждения тканей. События, которые начинают происходить до или после клинического начала, показаны зеленым или синим цветом соответственно.

    Прогресс в определении генетической основы SLE

    Исследования на животных показали, что генетические изменения в разных отдельных генах или одновременное генетическое изменение нескольких генов может привести к развитию волчаночно-подобных заболеваний 4,5 .У людей ряд отдельных генетических дефектов, таких как те, которые влияют на компоненты классического пути активации комплемента или внутриклеточные нуклеазы, прочно связаны с СКВ. Совсем недавно полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), в которых в качестве геномных маркеров используются миллионы общих однонуклеотидных полиморфизмов для набора все более крупных наборов данных четко определенных групп пациентов и контрольных групп, окончательно связали ряд генетических вариантов с восприимчивостью к болезням 6 –8 .

    Хотя эта область все еще находится на начальной стадии, некоторые фундаментальные концепции возникли в отношении наследования аутоиммунитета. Во-первых, за исключением главного комплекса гистосовместимости (MHC), локусы генетического риска, которые были идентифицированы GWAS, включают в себя совокупность относительно общих аллелей, каждый из которых представляет лишь умеренный риск с отношениями шансов меньше двух. Во-вторых, некоторые из этих полиморфизмов характерны для аутоиммунных заболеваний. В-третьих, не все гены риска принадлежат к основным расовым группам.В-четвертых, генетические исследования выявили функциональные пути, которые участвуют в патогенезе болезни 7,8 . При СКВ были идентифицированы три основных иммунных пути: аберрантный клиренс нуклеиновых кислот, содержащих дебрис и иммунные комплексы, чрезмерная активация врожденного иммунитета с участием Toll-подобных рецепторов (TLR) и интерферонов типа I (IFN) и аномальная активация T- и B-лимфоцитов. 8 . Кроме того, генетический полиморфизм может быть связан с восприимчивостью к повреждению органа-мишени 9,10 ().Эти связанные с СКВ пути перекрываются с таковыми, идентифицированными на моделях волчанки у мышей, и в настоящее время ведут к разработке терапевтических средств, нацеленных на ключевые компоненты этих путей.

    Роль аллелей риска СКВ в патогенезе СКВ. Множество генетических вариаций было связано с восприимчивостью к СКВ. Полиморфизмы генов, участвующих в иммунном клиренсе апоптотических частиц и иммунных комплексов, содержащих нуклеиновые кислоты (функции клиренса, примеры показаны оранжевым), могут вызывать усиленную активацию pDC и аутореактивных B-клеток, что приводит к продукции IFN типа I и экспансия аутореактивных эффекторных клеток соответственно.Полиморфизмы генов, участвующих в врожденном иммунитете (примеры показаны зеленым), регулируют индукцию IFN типа I. Аномальная функция клеток врожденного иммунитета, в свою очередь, активирует адаптивную иммунную систему. Как врожденная, так и адаптивная иммунные системы способствуют воспалительной реакции и повреждению тканей. Третья основная группа полиморфных генов участвует в распознавании лиганда, передаче сигналов рецептора и других иммунологических функциях адаптивных иммунных клеток (примеры показаны синим цветом).Нарушение регуляции адаптивной иммунной системы приводит к потере толерантности и выработке аутоантител, которые, в свою очередь, связываются с ядерными антигенами и активируют клетки врожденного иммунитета, замыкая петлю положительной обратной связи, которая усиливает патогенные процессы при СКВ. Полиморфные аллели также могут влиять на тяжесть поражения органов (примеры показаны фиолетовым цветом). Ab, антитело; IRAK1, киназа 1, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1; ITGAM, интегрин α M; TNFAIP3, фактор некроза опухоли, α-индуцированный белок 3; BANK, белок каркаса В-клеток с анкириновыми повторами; BLK, B лимфоидная тирозинкиназа; PCDCD1, запрограммированная гибель клеток 1; NA, нуклеиновая кислота; IC, иммунный комплекс; АПФ, фермент, превращающий ангиотензин I (пептидил-дипептидаза A) 1.

    Применение этой новой информации к отдельным пациентам в настоящее время является серьезной проблемой. Поскольку многие из идентифицированных однонуклеотидных полиморфизмов не находятся в кодирующих областях, приписывание риска заболевания одному гену требует обширного повторного секвенирования больших участков ДНК у многих пациентов, что является сложной и дорогостоящей задачей. Более того, выявленные варианты риска составляют лишь небольшую часть общей наследуемости болезни 7 , подчеркивая ограничения подхода GWAS 11 , который определяет только общие полиморфизмы с частотами в популяции более 1– 5%.Обнаружение того, что 3′-репарационная экзонуклеаза 1 (TREX1) мутирована у 0,5–2% пациентов с SLE, но не была идентифицирована в GWAS, иллюстрирует ограничения подхода GWAS для обнаружения вариантов на нижнем конце этого диапазона. В настоящее время разрабатывается новая методология выявления редких вариантов, вариаций числа копий и эпистатических изменений, но эти изменения будут обнаружены только у небольшой части затронутых людей. Более того, нелегко установить связь между генетическими вариациями, функцией генов и патогенезом заболевания.Многие из аллелей риска, идентифицированных GWAS, являются обычными вариантами с тонкими эффектами, совместимыми с нормальной иммунологической функцией; некоторые варианты могли быть даже выбраны эволюционным путем, поскольку они обеспечивают защиту от определенных патогенов. Даже для генов с мутациями кодирующей области, таких как TREX1 и PTPN22 , функциональные исследования либо еще не выявили окончательных механизмов, с помощью которых связанный с заболеванием полиморфизм приводит к повышенному риску СКВ, либо дали противоречивые результаты 12,13 .Потребуются дополнительные исследования, чтобы понять, как варианты, связанные с заболеванием, влияют на иммунные ответы и взаимодействуют друг с другом, повышая риск СКВ. Тем не менее, по мере выяснения функции вариантов и выявления потенциально патогенных путей могут стать возможными индивидуальные вмешательства.

    Хотя практическая применимость индивидуального генетического профилирования кажется далекой, в настоящее время проводятся пилотные исследования для изучения предсказания риска у членов семьи и предсказания фенотипа и тяжести заболевания у отдельных пациентов. 10,14 .В клинике уже проводится тестирование вариантов генов, которые влияют на метаболизм иммуносупрессивного препарата азатиоприна, чтобы помочь предсказать риск токсичности, связанный с использованием этого препарата у пациентов 15 . Несомненно, появятся и другие применения новых генетических знаний.

    Причины гендерной предвзятости в SLE

    SLE в девять раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Исследования на мышах показали множественные эффекты как мужских, так и женских половых стероидов на иммунную систему 16 ; исследования на мышах с нокаутом четко приписали иммуноактивирующий эффект эстрогена передаче сигналов рецептором эстрогена α.Однако четкой корреляции между концентрацией женских половых гормонов и активностью заболевания у пациентов-людей не установлено, что отражает сложность влияния генетических факторов и факторов окружающей среды. Х-хромосома содержит множество генов, представляющих иммунологический интерес. У совпадающих по гонадам мышей присутствие XX дает большую восприимчивость к пристан-индуцированной волчанке, чем XY 17 . Точно так же у людей фенотип XXY связан с повышенной распространенностью СКВ.Хотя концентрация защитных цитокинов Т-хелперов типа 2 (T H 2) ниже у мышей XX, чем у мышей XY, генетические компоненты хромосомного комплемента XX, связанные с риском волчанки, не ясны. По мере того, как гены-кандидаты на Х-хромосоме идентифицируются и проверяются у совпадающих по гонадам мышей, могут появиться новые методы лечения пациентов женского пола с СКВ.

    Врожденная иммунная система активируется нуклеиновыми кислотами

    Безопасное удаление повсеместного клеточного мусора — это нормальная иммунная функция, которая имеет решающее значение для поддержания собственной толерантности; существует множество путей для очистки миллиардов клеточных трупов, образующихся ежедневно.Апоптотические клетки поглощаются фагоцитами через рецепторы, которые распознают измененные компоненты клеточной мембраны или аутоантигены, опсонизируемые « естественными » аутоантителами IgM, которые присутствуют в сыворотке здоровых людей, в ранних компонентах комплемента или в обоих компонентах, вызывая программу подавления, которая облегчает удаление мусора. с незначительным последующим воспалением 18 . Кроме того, нуклеазы расщепляют циркулирующие нуклеиновые кислоты, предотвращая их распознавание врожденными рецепторами 19 .Дефектные механизмы клиренса приводят к вторичному некрозу и перегрузке аутоантигенов, которые вместо того, чтобы безопасно потребляться фагоцитами, получают доступ к провоспалительным рецепторам, таким как активирующие рецепторы Fc (FcR) или TLR на клетках врожденного иммунитета или внутри них.

    Наиболее изученной врожденной клеткой при СКВ является плазмацитоидная дендритная клетка (pDC), которая продуцирует большие количества IFN типа I в ответ на нуклеиновые кислоты-содержащие иммунные комплексы (NA-IC) и может мигрировать в поврежденные участки 20, 21 .Патогенная роль IFN типа I при СКВ подтверждается сигнатурой IFN-индуцированных генов в периферической крови пациентов 22 , ассоциацией с аллелями риска, вовлеченными в пути TLR и IFN 23 , ускорением заболевания экзогенным IFN- α в нескольких моделях волчанки 24,25 и улучшение заболевания у некоторых склонных к волчанке линий мышей, которые оказались дефицитными по рецептору IFN типа I 26,27 . IFN типа I обладают множеством провоспалительных функций как в клетках врожденного, так и в адаптивных иммунных клетках 28 , а также могут активировать и повреждать эндотелиальные клетки 29 .Идентификация сигнатуры нейтрофилов в крови пациентов с волчанкой привела к недавнему открытию того факта, что нейтрофилы, подвергшиеся воздействию NA-IC, склонны к смерти от НЕТоза: эти умирающие клетки вытесняют сети ДНК (внеклеточные ловушки нейтрофилов, NET), которые связаны с небольшим сигналом тревоги. пептиды, такие как кальтелицидин LL37, которые защищают ДНК от нуклеаз. ДНК в комплексе с LL37, в свою очередь, активирует pDC, увеличивая высвобождение IFN типа I 30,31 . Сейчас критически важно определить, преобладает ли этот механизм амплификации in vivo и требуется ли образование NET для развития болезни.Сообщалось, что даже базофилы, активируемые аутоантителами IgE, играют провоспалительную роль при волчанке. 32 . Относительный вклад каждого из этих типов клеток в патогенез волчанки еще предстоит определить.

    Некоторые TLR находятся на поверхности клетки и взаимодействуют с циркулирующими продуктами повреждения и воспаления тканей; напротив, специфичные для нуклеиновых кислот TLRs (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9) сегрегируются в необработанной форме внутри внутриклеточных пузырьков, где они впоследствии расщепляются перед взаимодействием с интернализованными лигандами 33 .Большой прогресс был достигнут в понимании внутриклеточного транспорта антигенов нуклеиновых кислот, механизмов передачи сигналов TLR и последующих последствий передачи сигналов TLR (). NA-IC и опсонизированный клеточный дебрис интернализуются путем связывания с активирующими FcR на врожденных клетках 34 ; поглощению и внутриклеточному перемещению аутоантигенов может способствовать LL37 (ссылка 35) или блок 1 группы высокой мобильности (HMGB1) 36 , внутриклеточный белок, который высвобождается умирающими клетками или активированными моноцитами и дендритными клетками.Везикулы, содержащие интернализованные антигены, затем сливаются с TLR-содержащими эндосомами с образованием больших аутофагосом, в которых процессированные TLR, антигены и сигнальные молекулы могут взаимодействовать 37 . При взаимодействии со своими лигандами и рядом адаптерных молекул TLR инициируют транскрипцию IFN типа I или воспалительных цитокинов, в зависимости от того, где происходит связывание лиганда. В pDC связывание TLR в ранних эндосомах преимущественно индуцирует фосфорилирование фактора регуляции интерферона 7 (IRF7), который инициирует транскрипцию IFN типа I.Напротив, лигирование TLR в поздних эндосомах способствует активации ядерного фактора энхансера гена легкого полипептида κ в сигнальных путях В-клеток (NF-κB) или митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к обильной продукции провоспалительных цитокинов 37 , такие как интерлейкин-6 (IL-6), IL-12, фактор некроза опухоли α (TNF-α) или BAFF, которые служат мостом врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя общему воспалительному процессу SLE 38 . Дебрис, содержащий нуклеиновую кислоту, также может захватываться рецептором В-клеток (BCR) аутореактивных В-клеток, что приводит к активации и дифференцировке клеток и экспрессии трансмембранного активатора и интерактора лиганда модулятора кальция (TACI), рецептора для молекулы выживания B-клеток BAFF и APRIL, лиганд пролиферации 39 .

    Распознавание нуклеиновых кислот клетками врожденного иммунитета запускает выработку цитокинов. Нуклеиновые кислоты или апоптотические частицы могут захватываться B-клетками через BCR, а иммунные комплексы, содержащие эти антигены, захватываются моноцитами, миелоидными дендритными клетками и pDC посредством FcR-опосредованного распознавания и интернализации. Затем внутри эндосом ДНК и РНК взаимодействуют с TLR9 и TLR7 соответственно. Вирусная РНК также может доставляться в эндосомы путем образования аутофагосом в pDC. Лигирование TLR привлекает адаптерный белок MyD88, который активирует сигнальный каскад NF-κB в B-клетках и приводит к активации и выживанию B-клеток, а также к различным эффекторным функциям.В pDC рекрутирование MyD88 предпочтительно запускает IRF7-опосредованный сигнальный путь, который инициирует продукцию IFN типа I. В других типах клеток рекрутирование MyD88 в поздних эндосомах приводит к продукции воспалительных цитокинов. Цитозольные ДНК и РНК могут распознаваться сенсорами, которые через адаптеры приводят к продукции IFN I типа. Цитозольная ДНК также может распознаваться AIM2, который активирует каспазу-1, что приводит к протеолитическому расщеплению про-ИЛ-1 и про-ИЛ-18 в активные формы. Иммунные комплексы могут передавать сигналы напрямую как через активирующие, так и через ингибирующие FcR, относительная экспрессия которых на клеточной поверхности зависит от статуса активации клетки.Как эти положительные и отрицательные сигналы интегрируются друг с другом и с сигналами, опосредованными TLR, еще полностью не выяснено. cDC, обычная дендритная клетка; RLR, RIG-I подобные рецепторы; DDX41, член семейства геликаз DEXDc; TBK1, TANK-связывающая киназа 1; ER, эндоплазматический ретикулум; Ig, иммуноглобулин.

    Теперь ясно, что антитела IgG к двухцепочечной ДНК продуцируются только при доступе к TLR9. 40 , тогда как антитела к РНК требуют TLR7 (ссылка 40).Тем не менее, дефицит TLR9 обостряет SLE на моделях мышей, возможно, потому, что он конкурирует с TLR7 за транспорт во внутриклеточные компартменты; Отсутствие этой конкуренции искажает специфичность аутоантител в сторону более патогенного профиля анти-РНК 41 . Дефицит TLR7 обладает умеренными защитными эффектами 42 , но полная защита от болезней достигается только тогда, когда и TLR7, и TLR9, или их адаптерный белок миелоидный ген ответа дифференцировки 88 (MyD88), отсутствуют 41 .Примечательно, что предрасположенность к SLE у мышей, сверхэкспрессирующих TLR7, обусловлена ​​преимущественно избыточной экспрессией TLR7 в B-клетках, иллюстрируя перекрытие функции врожденных рецепторов с адаптивными популяциями лимфоцитов 43 . Другие сенсоры нуклеиновых кислот обнаруживают цитозольную ДНК и РНК 44 (). Цитозольная РНК, полученная из вирусов, которая в некоторых случаях может быть триггером начала заболевания 45 , распознается рецепторами семейства, индуцируемыми ретиноевой кислотой (RIG-I), которые передают сигнал через митохондриальный адаптерный белок, митохондриальный антивирусный сигнальный белок ( MAVS), чтобы инициировать транскрипцию IFN типа I.Цитозольные ДНК-сенсоры менее четко определены и могут включать ДНК-зависимый активатор фактора регуляции интерферона (DAI), отсутствующий в меланоме 2 (AIM2), и стимулятор генов интерферона (STING). Хотя DAI был первым цитозольным ДНК-сенсором, идентифицированным 46 , его отсутствие не предотвращает передачу сигналов, индуцированную цитозольной ДНК, что ведет к значительному скептицизму относительно его роли во внутриклеточном надзоре нуклеиновых кислот 47 . Недавние исследования предоставили убедительные результаты, которые подтверждают роль STING как адапторного белка или прямого компонента цитозольного ДНК-сенсорного аппарата, который негативно регулируется экзонуклеазой Trex1 (refs. 48 , 49 ). AIM2 отличается от других сенсоров тем, что его взаимодействие с ДНК активирует инфламмасому, что приводит к продукции активных IL-1β и IL-18.

    Хотя необходимо проделать дополнительную работу, чтобы определить, как взаимодействуют и регулируются различные пути активации врожденного иммунитета, и требуется ли активация врожденного иммунитета как для инициации, так и для сохранения болезни, это новое понимание открывает возможности для вмешательства, специфичного для клеток, или для вмешательства который нацелен на общие пути, такие как передача сигналов TLR или высвобождение IFN типа I.

    Адаптивная иммунная система активируется в SLE

    Адаптивный иммунитет включает клональную экспансию лимфоцитов и образование долгоживущих эффекторных Т- и В-клеток. Самореактивные лимфоциты непрерывно генерируются соматическими генными процессами, которые создают большой набор рецепторов Т- и В-клеток, необходимых для защиты от патогенов. Хотя относительно низкоаффинные природные аутоантитела IgM, образованные специфическими субпопуляциями врожденных В-клеток, помогают предотвратить иммунный ответ на продукты гибели клеток, потенциально патогенные самореактивные лимфоциты удаляются в определенных контрольных точках развития (делеции), становятся невосприимчивыми к внешней стимуляции ( anergy), замещают свои рецепторы (редактирование рецепторов) или подавляются регуляторными молекулами или клетками 50 .При СКВ эти регуляторные механизмы могут быть генетически дефектными, измененными в окружающей среде или и тем, и другим. Существенные доказательства указывают на клональную экспансию аутореактивных В-лимфоцитов в доклинической фазе SLE 51 , и большинство исследований на мышах показали потребность в Т-клетках для инициации заболевания.

    Т-лимфоциты активируются при распознавании комплекса пептид-МНС на активированных антигенпрезентирующих клетках. Полиморфизм в молекулах MHC контролирует размер и разнообразие пептидного репертуара, который представлен Т-клеткам, и, таким образом, оказывает большое влияние на активацию Т-клеток и последующие иммунные ответы.Аллели с самым сильным генетическим риском для СКВ были картированы в области MHC у людей 6 , что подразумевает, что потеря толерантности Т-клеток при СКВ может быть вызвана аберрантной презентацией определенных пептидов MHC. Кроме того, периферические Т-клетки пациентов с СКВ имеют измененную передачу сигналов и более быстрый отток кальция из Т-клеток, чем у здоровых людей, в результате замены основной сигнальной молекулы комплекса TCR, кластера дифференцировки 3 ζ (CD3-ζ) ζ-цепью FcR 52 , что приводит к использованию адапторной молекулы тирозинкиназы селезенки (SYK), а не к обычной протеинкиназе (ZAP70), связанной с ζ-цепью (TCR), и активации нижестоящей киназы кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназа типа IV (CAMK4), которая через модулятор элемента ответа цАМФ фактора транскрипции α (CREM-α) усиливает продукцию IL-17 и блокирует продукцию IL-2.Другие нарушения функции Т-клеток при СКВ, которые способствуют чрезмерной активации или нарушению регуляции, включают митохондриальную дисфункцию Т-клеток, приводящую к окислительному стрессу 53 , снижение цитотоксической активности клеток CD8 54 и повышенную экспрессию костимуляторного молекулы CD40-лиганда (CD40L) и молекулы адгезии CD44 на CD4 + Т-клетках. Лигирование CD44 приводит к активации р-киназы, содержащей спиральный спиральный домен протеинкиназы (ROCK), которая способствует продукции IL-17 и IL-21.Идентификация ключевых сигнальных молекул в Т-клетках СКВ, таких как SYK, CAMK4 и ROCK, привела к успешному доказательству принципиального использования ингибиторов в моделях СКВ 55–57 , которые теперь могут быть переведены на использование человеком.

    Роль недавно обнаруженных субпопуляций Т-клеток в патогенезе СКВ также изучается. Нарушение регуляции фолликулярных Т-хелперных клеток (T FH ), которые способствуют дифференцировке В-клеток в зародышевых центрах, связано с развитием СКВ в моделях мышей 58 , а у пациентов сообщалось об увеличении циркулирующей популяции клеток T FH . с активным СЛЭ 59 .В моделях SLE обильные T FH -подобные клетки также располагаются вне зародышевых центров, где они поддерживают экстрафолликулярную дифференцировку B-клеток 60 . Другие зарегистрированные аномалии включают уменьшение количества регуляторных Т-клеток во время активной СКВ и увеличение популяции клеток CD3 + CD4 CD8 61 , которые продуцируют провоспалительный цитокин IL-17 и могут способствовать развитию местное воспаление в почках. Учитывая обширную гетерогенность среди пациентов с СКВ, вполне вероятно, что генетически разные люди, подвергающиеся воздействию различных сред, будут различаться по механизму инициации заболевания и / или фенотипу или функции доминантных субпопуляций эффекторных Т-клеток и, следовательно, потребуют различных терапевтических стратегий.Например, у некоторых людей может преобладать чрезмерная активация, тогда как у других может быть нарушение регуляции.

    Дефектная толерантность к В-клеткам — еще одна отличительная черта СКВ. Центральные и периферические контрольные точки, которые удаляют самореактивные незрелые В-клетки, являются дефектными у пациентов с СКВ 50,62 . Усиленная передача сигналов BCR может приводить к аутореактивности, вероятно, в результате чрезмерной активации В-клеток после поздней переходной стадии, когда сигналы BCR начинают активировать клетки, а не толерантно к ним.Сигналы от нескольких молекул, включая CD19, внутриклеточные TLR и рецептор BAFF (BAFF-R), взаимодействуют с сигналами BCR для усиления активации и выживания В-клеток на этой стадии, и избыток любой из этих молекул может предрасполагать к СКВ 63 . Кроме того, связанный с SLE-восприимчивостью полиморфизм в PTPN22 связан с ранними дефектами толерантности B-клеток посредством механизма, который еще не был определен 64,65 .

    Толерантность к В-клеткам также может быть нарушена во время активации антигена.Область повышенного интереса — регуляция зародышевого центра, где происходит клональная экспансия В-клеток, наряду с соматической мутацией, переключением классов и дифференцировкой в ​​долгоживущие эффекторные клетки. Выбор зародышевого центра явно дефектен при СКВ, позволяя аутореактивным В-клеткам дифференцироваться в патогенные клетки памяти и плазматические клетки 66 . Недавние исследования вторичных лимфоидных органов с помощью живой микроскопии выявили механизмы для эффективного отбора проб антигенов и сложной оркестровки последовательных реципрокных взаимодействий между В-клетками, Т-клетками и фолликулярными дендритными клетками до и во время реакции зародышевого центра 67 .Несмотря на огромный прогресс в знаниях об анатомии зародышевых центров, убедительное объяснение того, как аутореактивные В-клетки, которые неизбежно генерируются соматической мутацией, регулируются на стадии зародышевого центра или после нее, еще не появилось. Вероятно повторение некоторых событий отрицательного отбора, обнаруженных на раннем этапе развития В-клеток. Утрата толерантности к зародышевым центрам при СКВ может быть результатом избытка помощи Т-клеток, дефектов передачи сигналов или гибели В-клеток, избытка аутоантигенов в результате недостаточного клиренса апоптозных клеток 68 или дефектов функции различных регуляторные клетки, включая В-клетки 69 или Т-клетки 70,71 .Ассоциация SLE с приобретенным снижением экспрессии ингибирующего рецептора FcγRIIB была экспериментально приписана внутренней неспособности регуляции активированных B клеток в фазе пост-зародышевого центра 72 .

    Аутореактивные В-клетки также могут размножаться за пределами зародышевых центров. Избыточные воспалительные сигналы, такие как IL-12 (ссылка 73), лигирование TLR 74 или лигирование CD40 75 , предпочтительно способствуют экспансии В-клеток во внефолликулярных очагах, в которых короткоживущие плазматические клетки с ограниченной степенью соматического возникают мутации.В настоящее время мало что известно о регуляции аутореактивных В-клеток во время экстрафолликулярного ответа или об относительном вкладе этого ответа в пул патогенных эффекторных клеток при СКВ.

    Несмотря на снижение общего количества циркулирующих В-клеток у многих пациентов с СКВ, долгоживущие аутореактивные эффекторные клетки памяти и плазматические клетки часто увеличиваются в количестве и из-за своего состояния покоя могут быть устойчивыми к иммуносупрессии. Молекулы, такие как BAFF или APRIL, IL-6, трансформирующий фактор роста β (TGF-β), хемокин (мотив CXC), лиганд 12 (CXCL12) и молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM), вносят свой вклад в «ниши выживания» костного мозга, которые поддерживают долгую жизнь. -живые плазматические клетки 76,77 .Воспаленные органы экспрессируют многие из этих молекул и могут стать участками дезорганизованных лимфоидных фолликулов или даже зародышевыми центрами, в которых нормальная регуляция может быть нарушена, а также новой нишей для плазматических клеток 76 . Стоит отметить, что плазматические клетки устойчивы к терапии истощения B-клеток с помощью ритуксимаба 78 , и ни B-клетки памяти с переключением классов, ни долгоживущие плазматические клетки не устраняются посредством BAFF-блокады 79,80 .

    Учитывая множественную роль В-клеток в патогенезе заболевания и абсолютную потребность в В-клетках в инициации заболевания, большое количество усилий было направлено на терапию, направленную на В-клетки при СКВ, при этом исследования фазы 3 были завершены для BAFF. антагонист белимумаб, агент, истощающий В-клетки ритуксимаб (анти-CD20) и костимулирующий антагонист Т-клеток абатацепт (CTLA4Ig), который блокирует развитие клеток Т FH (см. вставки 1 и 2 и ссылки. 81 83 для всесторонних обзоров). Из них только белимумаб до сих пор успешно прошел плацебо-контролируемые клинические испытания, что отражает сложность лечения хронического заболевания, при котором уже произошла активация адаптивной иммунной системы и клональная экспансия.

    ВСТАВКА 2

    Причины, по которым клинические испытания при СКВ сложно проводить и интерпретировать

    Проблемы в дизайне испытаний
    • Неоднородные критерии оценки результатов:

    • Заболевание может исчезнуть самопроизвольно.

    • Терапия сравнивается со стандартным лечением, что дает высокие показатели ответа в контрольной группе.

    Неоднородность стадии болезни
    • Плейоморфная роль цитокинов на разных стадиях болезни.

    • Начало: может быть длительная доклиническая фаза, во время которой терапевтическое окно для некоторых вмешательств может быть закрыто.

    • Прогрессия: привлечение долгоживущих эффекторных клеток, избыточных воспалительных молекул, аномальных сигнальных путей и эпигенетических изменений.

    • Повреждение конечного органа: необратимое повреждение ткани и фиброз могут прогрессировать, несмотря на иммунную покой.

    Неоднородность механизмов заболевания
    • Мультигенное происхождение с обширной внутрибольничной неоднородностью.

    • Различные патогенетические механизмы и типы эффекторных клеток у пациентов с волчанкой.

    • Различные механизмы повреждения в различных органах-мишенях, даже у одного и того же пациента.

    Гомеостатические ответы на терапию
    • Истощение В-клеток усиливает высвобождение В-клеток из костного мозга и ослабляет отрицательный отбор против аутореактивности.

    • Истощение клеток плазмы может привести к увеличению периода полужизни иммуноглобулина.

    • Истощение наивных и активированных лимфоцитов может привести к увеличению количества клеток памяти.

    Таблица 1

    Терапевтические стратегии для СКВ

    Уроки на животных моделях СКВ 128,142

    Нокаут-мышей можно использовать для изучения инициации заболевания. Молекулы, участвующие в клональной экспансии лимфоцитов и / или функции зародышевых центров, необходимы для инициации заболевания в большинстве моделей.
    Некоторые молекулы, такие как IFN типа I и FcR, участвуют в инициации заболевания или повреждении тканей только у определенных штаммов, демонстрируя влияние генетической гетерогенности на механизмы заболевания.
    Некоторые молекулы, такие как TLR9, TNF-α и IL-10, обладают плейоморфными функциями и, следовательно, могут быть защитными или патогенными, в зависимости от стадии заболевания.
    Специфическое нацеливание на иммунные пути оказалось менее эффективным в ослаблении болезни, чем это наблюдается при нокаутах. Почти все лекарства более эффективны для предотвращения начала болезни, чем для лечения уже установленной болезни.
    По мере прогрессирования болезни для достижения ремиссии требуются более высокие дозы лекарств и комбинированная терапия.
    Различные штаммы имеют разную строгость терапевтических ответов, и не все штаммы реагируют на каждую терапию.

    Современные подходы к терапии СКВ 81–83

    Врожденный иммунитет Подходы включают нацеливание на TLR и их сигнальные молекулы, расположенные ниже по течению, и эффекторные цитокины, улучшение механизмов клиренса с использованием экзогенного IgM и доставку экзогенной ДНКазы для компенсации внутренних дефектов этого фермента при СКВ.
    Некоторые аспекты передачи сигналов TLR защищают от аутоиммунитета в моделях на животных.
    Циркулирующая ДНК при СКВ может быть устойчивой к перевариванию.
    Эти подходы в основном экспериментальные или разрабатываются для использования людьми. Фаза 2 исследований ингибирования IFN-α еще не завершена.
    Адаптивный иммунитет — В-клетки Подходы включают истощение В-клеток, модуляцию функции корецепторов и изменение отбора В-клеток.
    Эти подходы редко нацелены на все подмножества В-клеток и могут привести к контрпродуктивному гомеостатическому расширению других подмножеств.
    Подходы, которые изменяют отбор, могут иметь различные эффекты на репертуар наивных и антиген-активированных иммуноглобулинов, и для достижения клинической эффективности может потребоваться постоянное применение.
    Клинические испытания пока показали эффективность только белимумаба; новые испытания индивидуальных методов лечения и комбинаций лекарств продолжаются.
    Адаптивный иммунитет — Т-клетки Подходы включают блокаду костимуляции, ингибиторы цитокинов, ингибиторы киназ и индукцию регуляторных подгрупп.
    Клинические испытания костимулирующих ингибиторов до сих пор либо не показали эффективности, либо были прекращены из-за токсичности; новые испытания дополнительных агентов или комбинаций лекарств продолжаются.
    Эффекты широких ингибиторов активации Т-клеток могут привести к подавлению иммунитета.
    Повреждение ткани и воспаление Подходы включают ингибиторы каскада комплемента, цитокиновую блокаду и неиммунологические подходы для сохранения почечной функции.
    Неиммунологические подходы могут предотвратить конечную стадию поражения органов, но не влияют на системную иммунную дисфункцию.
    Из-за плейоморфных эффектов цитокинов, блокада цитокинов может улучшить одни аспекты болезни, но ухудшить другие.
    Ранние клинические исследования цитокиновой блокады дали многообещающие результаты, но в нескольких случаях также показали побочные эффекты.
    Разрабатывается много новых подходов.

    Повреждение органа-мишени опосредуется различными механизмами

    Хотя аутоантитела являются отличительной чертой СКВ, механизмы повреждения тканей аутоантителами различны, а патогенные специфичности, которые направляют аутоантитела к конкретным органам-мишеням, может быть трудно идентифицировать.Депонирование аутоантител может непосредственно повредить или активировать клетки, инициировать каскад комплемента или активировать врожденные рецепторы, что приведет к локальному воспалению. Кроме того, изотипические различия в FcR и активности связывания комплемента влияют на патогенность антитела, и клеточный воспалительный ответ может различаться в разных органах или у пациентов с разными генотипами, что приводит к гетерогенным типам повреждений. Этот раздел посвящен недавним достижениям в понимании механизмов, которые опосредуют повреждение мозга, почек и кровеносных сосудов ().Поражение этих жизненно важных органов способствует значительной заболеваемости и смертности при СКВ.

    Механизмы поражения органов. Повреждение органа вызвано активацией иммунной системы и воспалением, но также зависит от генетических и неиммунологических факторов окружающей среды. Аутоантитела и циркулирующие медиаторы воспаления вызывают повреждение тканей органов-мишеней с помощью множества механизмов. В почках отложение иммунных комплексов вызывает воспалительные каскады, опосредованные комплементом и FcR, которые приводят к активации или повреждению почечных резидентных клеток, которые, в свою очередь, высвобождают медиаторы воспаления, что приводит к рекрутированию воспалительных клеток.Долгосрочное повреждение почек вызывается продолжающимся воспалением, повреждением сосудов системными и местными медиаторами, гипоксией и фиброзом. Нефрит встречается примерно у 50% взрослых и 80% педиатрических пациентов с СКВ, а частота терминальной стадии почечной недостаточности в Соединенных Штатах, вызванной СКВ, по-видимому, увеличивается, особенно у пациентов из числа меньшинств. В сердечно-сосудистой системе аутоантитела и растворимые медиаторы воспаления вызывают повреждение эндотелия сосудов, вызывая апоптоз или активацию эндотелия.Рекрутирование моноцитов в поврежденный участок также имеет решающее значение для образования бляшек. Другие проатерогенные факторы в дополнение к традиционным факторам риска включают окисленные липопротеины низкой плотности, антитела к окисленным липидам и провоспалительные липопротеины высокой плотности. 10-летний риск коронарного события или инсульта у пациентов с СКВ увеличивается в 7,5-17 раз по сравнению со здоровыми людьми. В центральной нервной системе аутоантитела проникают в мозг, когда ГЭБ ослабляется медиаторами воспаления или факторами окружающей среды, такими как сигаретный дым или нейротрансмиттеры, высвобождаемые стрессом.После депонирования в головном мозге аутоантитела могут вызывать апоптоз нейронов или изменять синаптическую передачу нейронов. Неврологическая травма также может быть результатом вторичных причин, таких как тромбоз или инфекции. Все эти патогенные изменения приводят к широкому спектру нейропсихиатрических проявлений СКВ, включая прогрессирующую когнитивную дисфункцию. Психоневрологические проявления могут возникать относительно рано в процессе болезни и затрагивают до 40% пациентов.

    СКВ характеризуется широким спектром нейропсихиатрических синдромов.Хотя многие из этих проявлений являются результатом вторичных причин, аутоантитела могут напрямую вызывать повреждение сосудов или паренхимы; ассоциация фосфолипид-специфических антител с событиями внутричерепного свертывания хорошо известна 84 . Недавние исследования начали раскрывать патогенные явления, связанные с повреждением паренхимы. Антитела, направленные к рецептору N-метил-D-аспартата (NMDAR) и к рибосомному белку P, могут быть обнаружены в спинномозговой жидкости пациентов с нейропсихиатрической СКВ; сывороточные P-специфические антитела позволяют прогнозировать будущий психоз СКВ 85 .У экспериментальных мышей низкая концентрация NMDAR-специфического антитела изменяет нервную синаптическую передачу, тогда как высокая концентрация этого антитела вызывает гибель нейронов, что дает некоторое представление о наблюдениях, согласно которым когнитивная дисфункция является временной у некоторых пациентов и остается постоянной у других 86 . Повреждение нейронов, опосредованное NMDAR-специфическим антителом, происходит без воспаления и не зависит от активации комплемента или лигирования FcR 87 . Механизмы повреждения тканей, опосредованные рибосомными P-специфическими антителами, не так хорошо охарактеризованы, но исследования на мышах показали прямое отложение этих аутоантител в различных областях мозга и их перекрестную реактивность с поверхностным P-антигеном нейронов 88 , что свидетельствует о наличии механизм токсичности аналогичен постулируемому для специфичных для NMDAR антител.Более того, целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) должна быть нарушена, чтобы эти аутоантитела проникли в мозг и проявили свои патогенные эффекты 89 . В зависимости от механизма нарушения ГЭБ аутоантитела могут проникать в разные анатомические участки, вызывая тем самым различные нейропсихиатрические проявления. Эти данные свидетельствуют о том, что терапия, направленная на защиту ГЭБ и паренхимы мозга, может быть эффективной при нейропсихиатрической СКВ.

    Волчаночный нефрит инициируется отложением иммунных комплексов, которые могут активировать комплемент 90 , задействовать активирующие FcR на мононуклеарных клетках 91 и / или активировать резидентные почечные клетки, такие как мезангиальные клетки и эндотелиальные клетки, через FcR или TLR 92,93 .Мезангиальные клетки продуцируют медиаторы воспаления, тогда как эндотелиальные клетки либо подвергаются апоптозу, либо способствуют притоку воспалительных клеток в интерстиций 94 ; эти инфильтрирующие клетки могут затем подвергаться локальной экспансии и дифференцировке. Воспаление почек связано с избыточной экспрессией различных цитокинов и хемокинов, которые активируются на разных стадиях волчаночного нефрита и в разных участках почек 95 . Клетки T H 1 и T H 17 были обнаружены в почках пролиферативной волчанки человека 96 , и как TNF-α, так и IL-18 являются местными эффекторными цитокинами, по крайней мере, у некоторых пациентов 97 .Относительно новой разработкой стала идентификация подмножеств инфильтрирующих почечных макрофагов и дендритных клеток, которые опосредуют аберрантное ремоделирование ткани и чье присутствие связано с плохим исходом 98,99 . Когда клубочковые клетки повреждаются и умирают, снижение массы и функции нефронов сопровождается распространением воспалительного процесса на тубулоинтерстиций с последующим повреждением почечных канальцев 100 . Если провоцирующее повреждение остается активным, а участки восстановления тканей остаются гипоксическими, репаративные процессы становятся хроническими и приводят к усилению воспаления и фиброза 101 .В конце концов, ухудшение функции почек прогрессирует, даже если начальный воспалительный процесс был должным образом сдержан. Генетический полиморфизм может влиять на тяжесть заболевания и скорость прогрессирования; например, полиморфизмы гена калликреина недавно были идентифицированы как аллели предрасположенности к волчаночному нефриту 9 , а аллель FcγRIIIA, связанный с избыточной активацией, представляет риск прогрессирования до терминальной стадии заболевания 102 . Эти данные предполагают, что прогрессирование почечной недостаточности при СКВ имеет много общих механизмов с другими неиммуноопосредованными почечными заболеваниями, и что стратегии, применяемые в настоящее время при других заболеваниях для предотвращения тканевой гипоксии и ремоделирования, также могут быть полезны при СКВ.

    Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание все чаще признается основной причиной смерти пациентов с СКВ; его высокая распространенность при СКВ не может быть полностью объяснена традиционными факторами риска 103 104 . Было высказано предположение, что стойкое воспаление, циркулирующие иммунные комплексы, аутоантитела и использование кортикостероидов вносят вклад в патогенез атеросклероза в SLE 105 . Повреждение эндотелия сосудов является первичным явлением при атеросклерозе и может усугубляться при СКВ из-за опосредованного аутоантителами или цитокинами эндотелиального апоптоза или активации эндотелиальных клеток, которая вызывает местную продукцию провоспалительных цитокинов и активацию адгезивных молекул, которые способствуют локальному рекрутированию. и активация моноцитов, которые помогают формировать бляшки 105 .Еще одно ключевое наблюдение при СКВ — дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных липидов. Провоспалительные окисленные липопротеины низкой плотности, а также антитела к окисленным кардиолипинам и окисленным липопротеидам низкой плотности были обнаружены у пациентов с СКВ, при этом, по крайней мере, некоторые подмножества этих антител являются проатерогенными 106–108 . Липопротеины высокой плотности вместо того, чтобы защищать, становятся провоспалительными у некоторых пациентов с СКВ 109 . Эти патологические явления способствуют развитию пенистых клеток и связаны с высоким риском образования бляшек в SLE 105 .К сожалению, первоначальные исследования статинов до сих пор не смогли показать какой-либо существенной защиты от прогрессирования атеросклероза у пациентов с СКВ 110,111 . Поэтому крайне важно определить, какие пациенты наиболее подвержены риску прогрессирования атеросклероза и как лучше всего защитить эндотелий у этих пациентов от воспалительных триггеров.

    Новые области в SLE

    Хотя последнее десятилетие принесло открытие многих новых областей знаний, имеющих отношение к лечению SLE, все еще остается большое количество неизученных территорий.Технологические достижения, позволяющие секвенировать отдельные геномы, должны выявить более редкие варианты, связанные с СКВ, и улучшить наше понимание масштабов иммунных аномалий, связанных с восприимчивостью к болезням, паттернами и исходами. Точно так же определение механизмов регуляции генов — еще один ключ к пониманию прогрессирования заболевания. Эпигенетические изменения, такие как гипометилирование ДНК и модификация гистонов, влияют на широкий спектр иммунологических событий, включая гибель клеток, активацию клеток и воспаление, и участвуют в патогенезе волчанки 112,113 .Кроме того, аберрантная экспрессия микроРНК, которые регулируют экспрессию генов в нормальных и воспалительных условиях, была связана с волчанкой 114,115 . Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять полный набор и функцию микроРНК, чтобы использовать их в качестве терапевтических мишеней. Подходы системной биологии и высокопроизводительные скрининговые технологии должны сделать все эти области более доступными для исследования с использованием небольших количеств человеческих клеток или тканей от пациентов с хорошо фенотипом.Другим техническим достижением стала разработка изображений живых тканей, которые открыли динамическое понимание биологии вторичной лимфоидной ткани и воспаленных органов. Хотя эта технология в основном применяется для нормальной иммунной функции, ее применение в болезненных состояниях, вероятно, будет расширяться в будущем.

    Клеточная регуляция иммунных ответов — новая область интересов. Вклад комменсальной кишечной флоры в волчанку в настоящее время неизвестен, но способность определенных комменсальных организмов регулировать провоспалительные реакции клеток T H 17 предполагает, что эти организмы могут влиять на воспаление органа-мишени 116 .Кроме того, существует постоянно растущий репертуар типов регуляторных клеток, функция которых может быть использована in vivo . Наконец, в ранних исследованиях используются как гематопоэтические 117 , так и мезенхимальные стволовые клетки 118,119 , чтобы помочь восстановить иммунный репертуар перед болезнями.

    С растущим признанием того, что генетическая и фенотипическая гетерогенность влияет на клинические проявления СКВ и реакцию пациентов на терапию, возник большой интерес к разработке биомаркеров для индивидуального прогнозирования риска заболевания и прогнозирования, обнаружения надвигающихся вспышек болезни, определения того, что составляет терапевтическое лечение. ответ и прогнозирование того, может ли отдельный пациент вызвать терапевтический ответ на конкретный агент.Это предмет недавнего всестороннего обзора 120 . Эти типы биомаркеров включают измерения растворимых молекул или наборов молекул в сыворотке или моче, профили экспрессии генов в клетках или тканях периферической крови и функциональные анализы активации иммунных клеток. Основными проблемами при разработке биомаркеров являются сбор надежных и воспроизводимых клинических данных, а также оптимальный сбор и хранение образцов. Интерпретация данных мочи должна учитывать степень протеинурии и стабильность белка-биомаркера с течением времени в условиях переменного pH, а также биологию биомаркера (размер, канальцевую фильтрацию, характеристики реабсорбции и секреции, наличие расколотая форма и т. д.).Тем не менее, были достигнуты значительные методологические успехи как в создании наборов данных, так и в анализе данных, о чем свидетельствует способность группировать биомаркеры в модули с предсказательной силой 121,122 . Кроме того, несколько биомаркеров почечного обострения с несколько улучшенной чувствительностью или специфичностью по сравнению с используемыми в настоящее время серологическими исследованиями и мочой были идентифицированы в ограниченном количестве продольных исследований 123–125 .

    Перспективы и проблемы разработки методов лечения СКВ

    Системное воспаление, NA-IC и повреждение тканей усиливают активацию иммунной системы при СКВ, глубоко воздействуя как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки.Более того, хроническое воспаление при СКВ активирует аберрантные сигнальные каскады, которые могут нарушать нормальные механизмы регулятивного контроля или придавать устойчивость к иммунодепрессантам 126,127 . Некоторые из этих аберрантных фенотипов могут впоследствии закрепиться эпигенетическими изменениями. Поскольку при активной СКВ задействовано так много воспалительных путей, часто требуется интенсивное терапевтическое вмешательство, и может быть трудно сбалансировать риски длительного или чрезмерного подавления иммунитета и тлеющего воспаления.Исследования на мышах показали, что предотвращение клональной экспансии аутореактивных В- и Т-клеток эффективно на ранних стадиях заболевания, но этот подход может потерпеть неудачу, как только произойдет эскалация иммунного ответа; тогда требуются более агрессивные комбинации лекарств, чтобы вызвать ремиссию 128 . Эти данные свидетельствуют о том, что более раннее вмешательство и непрерывная поддерживающая терапия могут снизить заболеваемость из-за дополнительного повреждения тканей и токсичности лекарств, которые сопровождают обострения болезни; текущая терапевтическая парадигма состоит в том, чтобы зарезервировать иммуносупрессивные вмешательства на случай обострения болезни и отказаться от использования большинства лекарств в период покоя.По мере разработки более безопасных лекарств эта парадигма, вероятно, изменится.

    Другой проблемой является вариабельность дизайна и основных критериев оценки результатов в клинических испытаниях волчанки, что делает невозможным сравнение результатов новых экспериментальных агентов друг с другом или даже установление терапевтического эффекта одного агента. Одним из ярких примеров являются различные результаты эффективности, полученные при использовании альтернативных критериев исхода для анализа результатов испытания костимулирующего ингибитора Т-клеток абатацепта (CTLA4Ig) при СКВ-нефрите 129 .Кроме того, большинство клинических испытаний являются краткосрочными, поэтому невозможно измерить долгосрочные преимущества даже небольшого уменьшения обострений или дозы кортикостероидов.

    Помимо спорного вопроса о дизайне испытаний, неоднородность механизмов заболевания у разных людей, стадий заболевания и систем органов может сильно влиять на реакцию на терапевтические вмешательства. Учитывая множественные клеточные подмножества и задействованные цитокины, а также появление аномальных и избыточных путей активации клеток, которые затрудняют достижение терапевтического ответа за счет воздействия на отдельные пути, и способность к продолжающемуся повреждению органов даже после иммунного покоя, это неудивительно. что влияние новых методов лечения на широкие группы населения с СКВ по сравнению с существующими стандартными методами лечения, которые обладают измеримой эффективностью, было довольно скромным (вставка 2).Это подчеркивает необходимость определения того, будет ли конкретный терапевтический подход подходящим для конкретных генотипических или фенотипических подгрупп пациентов; в настоящее время это невозможно, но это область, которая созрела для исследования.

    Несмотря на эти серьезные механистические и логистические проблемы, новые иммунологические открытия дали кладезь потенциальных терапевтических возможностей (). Нацеливание на врожденную иммунную систему путем увеличения клиренса ДНК, РНК и клеточного мусора, ингибирования активации рецепторов распознавания образов или блокирования последующих сигнальных событий и цитокинов может предотвратить активацию клеток аутоантигенами 130 .Компоненты адаптивной иммунной системы также являются привлекательными мишенями, что привело к разработке лекарств, которые истощают или функционально ингибируют определенные субпопуляции B- или T-клеток или стратегии, которые изменяют толерантность или дифференцировку B-клеток 54,81 . На молекулы клеточной поверхности могут нацеливаться моноклональные антитела, которые либо способствуют истощению клеток, либо передают активирующие или ингибирующие сигналы в выбранные клетки. Моноклональные антитела могут также нацеливаться на растворимые молекулы, в частности цитокины, тем самым изменяя функцию определенных подмножеств клеток или ингибируя молекулы, которые непосредственно вызывают повреждение тканей 38 .Разрабатываются небольшие молекулы, которые проникают в клетки и ингибируют компоненты клеточных сигнальных каскадов 131 . Более того, более глубокое понимание иммунной регуляции предполагает возможность использования нормальных иммунных защитных механизмов для улучшения толерантности и защиты органов-мишеней без недостатков, которые сопровождают чрезмерную иммуносупрессию. По мере совершенствования дизайна клинических испытаний необходимо будет тщательно определять место каждого вмешательства.

    В моделях на мышах позднюю стадию заболевания, устойчивую к единичным иммунным вмешательствам, можно эффективно контролировать с помощью комбинированной терапии. 132,133 .Неконтролируемые серии случаев показали, что комбинированная терапия также эффективна у людей, несмотря на опасения по поводу токсичности, например, комбинация ритуксимаба, циклофосфамида и преднизона, как сообщается, эффективна у некоторых людей с тяжелым заболеванием, которые не реагируют на традиционную иммуносупрессию 134 и Контролируемые испытания комбинированного лечения нефрита с использованием абатацепта и циклофосфамида продолжаются. Однако следует помнить, что на людях большинство клинических испытаний в настоящее время предназначены для проверки новых методов лечения на фоне стандартных поддерживающих терапий.

    Помимо иммунной модуляции, более глубокое понимание патогенных процессов при хроническом поражении органов позволяет выявить новые стратегии. В модели волчанки в центральной нервной системе пептид, имитирующий рецептор NMDAR, способен блокировать опосредованное антителами повреждение паренхимы мозга 135 . При волчаночном нефрите осознание того, что отложение иммунных комплексов может быть отделено от почечного воспаления 132,136 , побудило исследовать механизмы местного рекрутирования воспалительных клеток и их растворимых продуктов, а также механизмов восстановления тканей.Сохранение функции почек путем ингибирования активности ангиотензина, нацеливания на местные эффекторные цитокины, ингибирования поздних компонентов комплемента, борьбы с тканевой гипоксией и использования естественных ингибиторов фиброза — все это пути, которые в настоящее время исследуются для предотвращения хронических почечных заболеваний 94,101,137–140 . Хотя оптимальный контроль воспаления и агрессивное лечение традиционных факторов риска атеросклероза кажутся разумными вмешательствами для всех пациентов, новые стратегии раннего выявления атеросклеротических поражений могут направлять потенциально токсичные методы лечения только тем пациентам, которые наиболее подвержены риску событий 141 .Строгий контроль артериального давления, правильное питание и недопущение негативных воздействий окружающей среды — все это обеспечивает долгосрочную пользу пациентам, и необходимо создать механизмы для устранения различий, препятствующих оказанию такой помощи. Кроме того, идентификация полезных биомаркеров может улучшить способность диагностировать и лечить обострения болезни, классифицировать пациентов для клинических испытаний и оценивать терапевтические реакции. Выводы. необходимость и проклятие иммунных ответов.Заболевание является мультигенным и включает потерю толерантности как к врожденным, так и к адаптивным иммунным путям, которые не могут контролироваться последовательными регуляторными механизмами. Множественные триггеры, вероятно, участвуют в возникновении и сохранении болезни. Повреждение ткани зависит от специфичности антигена и доступа к антигену, а также от степени системного воспаления и силы местных воспалительных реакций. Постоянное воздействие избыточного материала, содержащего нуклеиновые кислоты, усиливает процесс заболевания.Эпигенетические изменения могут устанавливать устойчиво аберрантные пути активации и поддерживать воспалительный фенотип долгоживущих эффекторных клеток. Этот широкий спектр иммунологических нарушений при СКВ предоставляет множество возможностей для терапевтического вмешательства, но также отвечает за обширную гетерогенность и избыточность воспалительных механизмов, которые, вероятно, потребуют индивидуальных или комбинированных подходов. Улучшения в дизайне клинических испытаний вместе с интеграцией генетической информации и информации о биомаркерах — это новые проблемы, которые следует решать по мере формирования кооперативных групп для определения приоритетности терапевтических подходов у относительно ограниченного числа пациентов, отвечающих критериям клинических испытаний.Эти стратегии вместе с основанными на открытиях подходами с использованием хорошо охарактеризованных образцов человека и соответствующих моделей животных должны привести к снижению заболеваемости и смертности пациентов с СКВ в ближайшие десятилетия.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения США R01 DK085241-01, R01 AI083901 и R21 AR057930. Авторы благодарят Т. Ротштейна и А. Бонепарта за критическое прочтение рукописи.

    Список литературы

    1.Латиф А., Петри М. Биологические препараты в лечении системной красной волчанки. Curr Opin Rheumatol. 2010; 22: 504–509. [PubMed] [Google Scholar] 2. Наварра С.В. и др. Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с активной системной красной волчанкой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2011; 377: 721–731. [PubMed] [Google Scholar] 3. Furie R, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III белимумаба, моноклонального антитела, которое ингибирует стимулятор В-лимфоцитов, у пациентов с системной красной волчанкой.Rheum артрита. 2011; 63: 3918–3930. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Morel L, et al. Генетическая реконструкция иммунопатологии системной красной волчанки с использованием поликогенных штаммов мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 6670–6675. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Lauwerys BR, Wakeland EK. Генетика волчаночного нефрита. Волчанка. 2005; 14: 2–12. [PubMed] [Google Scholar] 6. Харли Дж. Б. и др. Полногеномное ассоциативное сканирование у женщин с системной красной волчанкой выявляет варианты восприимчивости в ITGAM, PXK, KIAA1542 и других локусах.Нат Жене. 2008. 40: 204–210. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Флешер Д.Л., Сан X, Беренс Т.В., Грэм Р.Р., Крисвелл Л.А. Последние достижения в генетике системной красной волчанки. Эксперт Рев Клин Иммунол. 2010; 6: 461–479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Лю К. и др. Гены калликреина связаны с волчанкой и нефритом, вызванным специфическими антителами к базальной мембране клубочков, у мышей и людей. J Clin Invest. 2009; 119: 911–923. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10.Санчес Э. и др. Фенотипические ассоциации локусов генетической предрасположенности при системной красной волчанке. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1752–1757. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Кантор Р. М., Ланге К., Синшаймер Дж. С. Приоритезация результатов GWAS: обзор статистических методов и рекомендации по их применению. Am J Hum Genet. 2010; 86: 6–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Чжан Дж. И др. Связанный с аутоиммунным заболеванием вариант PTPN22 способствует опосредованной кальпаином деградации Lyp / Pep, связанной с гиперреактивностью лимфоцитов и дендритных клеток.Нат Жене. 2011; 43: 902–907. [PubMed] [Google Scholar] 13. Рик М. и др. Генетическая изменчивость PTPN22 соответствует измененной функции Т- и В-лимфоцитов. J Immunol. 2007; 179: 4704–4710. [PubMed] [Google Scholar] 14. Тейлор К.Э. и др. Аллели риска системной красной волчанки в большой коллекции случай-контроль и ассоциации с клиническими субфенотипами. PLoS Genet. 2011; 7: e1001311. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Асканаза AD и соавт. Использование фармакогенетики, ферментативного фенотипирования и мониторинга метаболитов для определения курса лечения азатиоприном у пациентов с системной красной волчанкой.J Rheumatol. 2009; 36: 89–95. [PubMed] [Google Scholar] 16. Рубцов А.В., Рубцова К., Капплер Дж. В., Маррак П. Генетические и гормональные факторы аутоиммунитета с предвзятым отношением к женщинам. Autoimmun Rev.2010; 9: 494–498. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Smith-Bouvier DL, et al. Роль дополнения половых хромосом в женской предвзятости при аутоиммунном заболевании. J Exp Med. 2008; 205: 1099–1108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Равичандран К.С., Лоренц У. Поглощение апоптотических клеток: сигналы для хорошей еды.Nat Rev Immunol. 2007; 7: 964–974. [PubMed] [Google Scholar] 19. Маринес Валле Ф., Балада Э., Орди-Рос Дж., Виларделл-Таррес М. ДНКаза 1 и системная красная волчанка. Autoimmun Rev.2008; 7: 359–363. [PubMed] [Google Scholar] 20. Rönnblom L, Alm GV. Естественные клетки, продуцирующие интерферон-α, при системной красной волчанке. Hum Immunol. 2002; 63: 1181–1193. [PubMed] [Google Scholar] 21. Blanco P, Palucka AK, Gill M, Pascual V, Banchereau J. Индукция дифференцировки дендритных клеток с помощью IFN-α при системной красной волчанке.Наука. 2001; 294: 1540–1543. [PubMed] [Google Scholar] 23. Бауэр Дж. В. и др. Повышенные сывороточные уровни интерферон-регулируемых хемокинов являются биомаркерами активной системной красной волчанки у человека. PLoS Med. 2006; 3: e491. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Матиан А., Вайнберг А., Гальегос М., Баншеро Дж., Кутузов С. IFN-α индуцирует раннюю летальную волчанку у преаутоиммунных (новозеландских черных × новозеландских белых) F1, но не у мышей BALB / c. J Immunol. 2005; 174: 2499–2506. [PubMed] [Google Scholar] 25.Рамануджам М. и др. Обработка интерфероном-α самок мышей (NZW × BXSB) F (1) имитирует некоторые, но не все особенности, связанные с мутацией Yaa. Rheum артрита. 2009. 60: 1096–1101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Nacionales DC, et al. Дефицит рецептора интерферона I типа защищает мышей от экспериментальной волчанки. Rheum артрита. 2007. 56: 3770–3783. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Agrawal H, et al. Дефицит рецептора IFN типа I у склонных к волчанке новозеландских смешанных мышей (2328) снижает количество и активацию дендритных клеток, а также защищает от болезней.J Immunol. 2009; 183: 6021–6029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Banchereau J, Pascual V. Интерферон типа I при системной красной волчанке и других аутоиммунных заболеваниях. Иммунитет. 2006; 25: 383–392. [PubMed] [Google Scholar] 29. Thacker SG, et al. Вредные эффекты IFN-α на васкулогенез при волчанке опосредованы репрессией путей IL-1: потенциальная роль в атерогенезе и разрежении почечных сосудов. J Immunol. 2010; 185: 4457–4469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.Гарсия-Ромо Г.С. и др. Сетчатые нейтрофилы являются основными индукторами продукции IFN типа I при системной красной волчанке у детей. Sci Transl Med. 2011; 3: 73ра20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Ланде Р. и др. Нейтрофилы активируют плазматические дендритные клетки, высвобождая комплексы собственная ДНК-пептид при системной красной волчанке. Sci Transl Med. 2011; 3: 73ра19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Базофилы и среда T helper 2 могут способствовать развитию волчаночного нефрита.Nat Med. 2010; 16: 701–707. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Каваи Т., Акира С. Толл-подобные рецепторы и их взаимодействие с другими врожденными рецепторами при инфекции и иммунитете. Иммунитет. 2011; 34: 637–650. [PubMed] [Google Scholar] 34. Буле М.В. и др. Зависимая от Toll-подобного рецептора 9 и независимая активация дендритных клеток комплексами хроматин-иммуноглобулин G. J Exp Med. 2004; 199: 1631–1640. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Ланде Р. и др. Плазмацитоидные дендритные клетки воспринимают собственную ДНК, связанную с антимикробным пептидом.Природа. 2007; 449: 564–569. [PubMed] [Google Scholar] 36. Тиан Дж. И др. Зависимая от Toll-подобного рецептора 9 активация ДНК-содержащими иммунными комплексами опосредуется HMGB1 и RAGE. Nat Immunol. 2007. 8: 487–496. [PubMed] [Google Scholar] 37. Gilliet M, Cao W, Liu YJ. Плазмацитоидные дендритные клетки: определение нуклеиновых кислот при вирусных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2008. 8: 594–606. [PubMed] [Google Scholar] 38. Рённблом Л., Элкон КБ. Цитокины как терапевтические мишени при СКВ. Nat Rev Rheumatol.2010. 6: 339–347. [PubMed] [Google Scholar] 39. Leadbetter EA, et al. Комплексы хроматин-IgG активируют В-клетки за счет двойного взаимодействия IgM и Toll-подобных рецепторов. Природа. 2002; 416: 603–607. [PubMed] [Google Scholar] 40. Берланд Р. и др. Зависимая от Toll-подобного рецептора 7 потеря толерантности к В-клеткам у мышей с нокаутом патогенных аутоантител. Иммунитет. 2006. 25: 429–440. [PubMed] [Google Scholar] 41. Кристенсен С.Р., Шломчик М.Дж. Регулирование продукции аутоантител, связанных с волчанкой, и клиническое заболевание с помощью Toll-подобных рецепторов.Semin Immunol. 2007; 19: 11–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Christensen SR, et al. Toll-подобный рецептор 7 и TLR9 определяют специфичность аутоантител и играют противоположную воспалительную и регуляторную роль в мышиной модели волчанки. Иммунитет. 2006; 25: 417–428. [PubMed] [Google Scholar] 43. Fossati L, et al. Опосредованное геном Yaa ускорение мышиной волчанки: Yaa T-клетки от неаутоиммунных мышей взаимодействуют с Yaa + B-клетками, чтобы продуцировать аутоантитела in vivo к волчанке.Eur J Immunol. 1995; 25: 3412–3417. [PubMed] [Google Scholar] 44. Барбалат Р., Эвальд С.Е., Мушесс М.Л., Бартон Г.М. Распознавание нуклеиновых кислот врожденной иммунной системой. Анну Рев Иммунол. 2011; 29: 185–214. [PubMed] [Google Scholar] 45. Харли Дж. Б., Харли ИТ, Гатридж Дж. М., Джеймс Дж. А. Любопытно подозрительное: роль вируса Эпштейна-Барра в волчанке. Волчанка. 2006; 15: 768–777. [PubMed] [Google Scholar] 46. Такаока А. и др. DAI (DLM-1 / ZBP1) — это цитозольный ДНК-сенсор и активатор врожденного иммунного ответа. Природа.2007; 448: 501–505. [PubMed] [Google Scholar] 47. Исии К.Дж. и др. TANK-связывающая киназа-1 определяет врожденный и адаптивный иммунный ответ на ДНК-вакцины. Природа. 2008; 451: 725–729. [PubMed] [Google Scholar] 48. Чжан З. и др. Хеликаза DDX41 воспринимает внутриклеточную ДНК, опосредованную адаптером STING в дендритных клетках. Nat Immunol. 2011; 12: 959–965. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Галл А. и др. Аутоиммунитет возникает в негематопоэтических клетках и прогрессирует через лимфоциты при интерферон-зависимом аутоиммунном заболевании.Иммунитет. 2012; 36: 120–131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Goodnow CC, Vinuesa CG, Randall KL, Mackay F, Brink R. Системы контроля и принятие решений для производства антител. Nat Immunol. 2010. 11: 681–688. [PubMed] [Google Scholar] 51. Arbuckle MR, et al. Выработка аутоантител до клинического проявления системной красной волчанки. N Engl J Med. 2003; 349: 1526–1533. [PubMed] [Google Scholar] 55. Дэн GM, Лю Л., Бахджат FR, Pine PR, Tsokos GC. Подавление заболеваний кожи и почек путем ингибирования тирозинкиназы селезенки у мышей, склонных к волчанке.Rheum артрита. 2010; 62: 2086–2092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Ичиносе К., Хуанг Ю.Т., Криспин Дж. К., Кис-Тот К., Цокос Г. К.. Подавление аутоиммунитета и патологии органов у мышей, склонных к волчанке, при ингибировании кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы типа IV. Rheum артрита. 2011; 63: 523–529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Bahjat FR, et al. Пероральный биодоступный ингибитор тирозинкиназы селезенки замедляет прогрессирование заболевания и продлевает выживаемость при мышиной волчанке.Rheum артрита. 2008. 58: 1433–1444. [PubMed] [Google Scholar] 59. Симпсон Н. и др. Увеличение циркулирующих Т-клеток, напоминающих фолликулярные Т-хелперы, является фиксированным фенотипом, который определяет подмножество тяжелой системной красной волчанки. Rheum артрита. 2010. 62: 234–244. [PubMed] [Google Scholar] 60. Одегард Дж. М. и др. ICOS-зависимые экстрафолликулярные хелперные Т-клетки вызывают продукцию IgG через IL-21 при системном аутоиммунитете. J Exp Med. 2008; 205: 2873–2886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61.Crispín JC и др. Расширенные двойные отрицательные Т-клетки у пациентов с системной красной волчанкой продуцируют IL-17 и проникают в почки. J Immunol. 2008; 181: 8761–8766. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Wardemann H, Nussenzweig MC. Самостоятельная толерантность к В-клеткам у человека. Adv Immunol. 2007. 95: 83–110. [PubMed] [Google Scholar] 64. Аречига А.Ф. и соавт. Передний край: аллельный вариант PTPN22, связанный с аутоиммунитетом, нарушает передачу сигналов В-клеток. J Immunol. 2009; 182: 3343–3347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65.Menard L, et al. Аллель PTPN22, кодирующий вариант R620W, препятствует удалению развивающихся аутореактивных В-клеток у человека. J Clin Invest. 2011; 121: 3635–3644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Каппионе А, III и др. Исключение зародышевого центра аутореактивных В-клеток является дефектом при системной красной волчанке у человека. J Clin Invest. 2005; 115: 3205–3216. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Гонсалес С.Ф. и др. Перенос В-клеточного антигена в лимфатические узлы. Анну Рев Иммунол.2011; 29: 215–233. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kranich J, et al. Фолликулярные дендритные клетки контролируют поглощение апоптотических тел, секретируя Mfge8. J Exp Med. 2008; 205: 1293–1302. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Blair PA, et al. CD19 + CD24 hi CD38 hi B-клетки проявляют регуляторную способность у здоровых людей, но функционально нарушены у пациентов с системной красной волчанкой. Иммунитет. 2010. 32: 129–140. [PubMed] [Google Scholar] 70. Кэмпбелл DJ, Кох Массачусетс.T reg камеры: патрулирование опасного района. Nat Med. 2011; 17: 929–930. [PubMed] [Google Scholar] 71. Kim HJ, et al. CD8 + Т-регуляторные клетки экспрессируют рецептор МНС Ly49 класса I и являются дефектными у мышей B6-Yaa, предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 2010–2015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Kim SJ, et al. Повышенный уровень IL-12 подавляет дифференцировку В-клеток в плазматические клетки зародышевого центра и способствует дифференцировке в короткоживущие плазмобласты.J Exp Med. 2008; 205: 2437–2448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Херландс Р.А., Уильям Дж., Хершберг У., Шломчик М.Дж. Антихроматиновые антитела управляют in vivo антиген-специфической активацией и соматической гипермутацией B-клеток ревматоидного фактора во внефолликулярных участках. Eur J Immunol. 2007. 37: 3339–3351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Эриксон Л.Д. и др. Короткое замыкание долгоживущего гуморального иммунитета за счет повышенного воздействия CD40. J Clin Invest. 2002; 109: 613–620.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Cassese G, et al. Воспаленные почки мышей NZB / W являются основным местом гомеостаза плазматических клеток. Eur J Immunol. 2001; 31: 2726–2732. [PubMed] [Google Scholar] 77. Токойода К., Хаузер А.Е., Накаяма Т., Радбрух А. Организация иммунологической памяти стромой костного мозга. Nat Rev Immunol. 2010; 10: 193–200. [PubMed] [Google Scholar] 78. Merrill JT, et al. Эффективность и безопасность ритуксимаба при активной системной красной волчанке средней и тяжелой степени: рандомизированная двойная слепая оценка системной красной волчанки фазы II / III в исследовании ритуксимаба.Rheum артрита. 2010; 62: 222–233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Бенсон MJ и др. Передний край: зависимость плазматических клеток и независимость В-клеток памяти от BAFF и APRIL. J Immunol. 2008. 180: 3655–3659. [PubMed] [Google Scholar] 80. Якоби AM и др. Влияние длительного лечения белимумабом на В-клетки при системной красной волчанке: продление фазы II двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с диапазоном доз. Rheum артрита. 2010; 62: 201–210. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82.Aringer M, et al. Текущее состояние данных о вариантах лечения системной красной волчанки «не по назначению», включая биологические иммунодепрессанты, в Германии, Австрии и Швейцарии — консенсусный отчет. Волчанка. 2012; 21: 386–401. [PubMed] [Google Scholar] 83. Hahn BH. Целенаправленная терапия системной красной волчанки: успехи, неудачи и будущее. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (приложение 1): i64 – i66. [PubMed] [Google Scholar] 84. де Лаат Б., Мертенс К., де Гроот П.Г. Механизмы заболевания: антифосфолипидные антитела — от клинической ассоциации к патологическому механизму.Nat Clin Pract Rheumatol. 2008; 4: 192–199. [PubMed] [Google Scholar] 85. Lauvsnes MB, Omdal R. Системная красная волчанка, мозг и антитела против NR2. J Neurol. 2012; 259: 622–629. [PubMed] [Google Scholar] 86. Фауст Т.В. и др. Аутоантитела к нейротоксической волчанке изменяют функцию мозга посредством двух различных механизмов. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 18569–18574. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. ДеДжорджио Л.А. и др. Подмножество волчаночных антител против ДНК перекрестно реагирует с рецептором глутамата NR2 при системной красной волчанке.Nat Med. 2001; 7: 1189–1193. [PubMed] [Google Scholar] 88. Matus S, et al. Аутоантитела против рибосомного P от психической волчанки нацелены на новый поверхностный белок нейронов, вызывающий приток кальция и апоптоз. J Exp Med. 2007; 204: 3221–3234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Коваль С. и др. Познание и иммунитет; антитела ухудшают память. Иммунитет. 2004. 21: 179–188. [PubMed] [Google Scholar] 90. Turnberg D, Cook HT. Комплемент и гломерулонефрит: новые открытия. Curr Opin Nephrol Hypertens.2005. 14: 223–228. [PubMed] [Google Scholar] 91. Бергтольд А., Гавхейн А., Д’Агати В., Мадайо М., Клайнс Р. Миелоидные клетки, несущие FcR, ответственны за запуск волчаночного нефрита у мышей. J Immunol. 2006; 177: 7287–7295. [PubMed] [Google Scholar] 92. Андерс Х. Дж., Шлондорф Д. Толл-подобные рецепторы: новые концепции при заболеваниях почек. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007. 16: 177–183. [PubMed] [Google Scholar] 93. Мандерсон А.П., Ботто М., Уолпорт М.Дж. Роль комплемента в развитии системной красной волчанки.Анну Рев Иммунол. 2004. 22: 431–456. [PubMed] [Google Scholar] 94. Woodruff TM, Nandakumar KS, Tedesco F. Ингибирование оси рецептора C5-C5a. Мол Иммунол. 2011; 48: 1631–1642. [PubMed] [Google Scholar] 95. Vielhauer V, Anders HJ, Schlondorff D. Хемокины и хемокиновые рецепторы как терапевтические мишени при волчаночном нефрите. Семин Нефрол. 2007. 27: 81–97. [PubMed] [Google Scholar] 96. Китчинг А.Р., Холдсворт С.Р. Появление клеток Th27 как эффекторов почечного повреждения. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 235–238. [PubMed] [Google Scholar] 97.Ernandez T, Mayadas TN. Иммунорегуляторная роль TNFα при воспалительных заболеваниях почек. Kidney Int. 2009. 76: 262–276. [PubMed] [Google Scholar] 98. Bethunaickan R, et al. Уникальный гибридный фенотип активации почечных мононуклеарных фагоцитов при системном красной волчанке по нефриту у мышей. J Immunol. 2011; 186: 4994–5003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Hill GS, et al. Прогностическая сила второй биопсии почек при волчаночном нефрите: значение макрофагов. Kidney Int. 2001. 59: 304–316.[PubMed] [Google Scholar] 100. Шлондорф Д.О. Обзор факторов, влияющих на патофизиологию прогрессирующего заболевания почек. Kidney Int. 2008. 74: 860–866. [PubMed] [Google Scholar] 101. Дилман Л., Шарма К. Механизмы фиброза почек и роль антифибротической терапии. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009; 18: 85–90. [PubMed] [Google Scholar] 102. Аларкон Г.С. и др. Время до почечной недостаточности и терминальной стадии почечной недостаточности в ПРОФИЛЕ: когорта многоэтнической волчанки. PLoS Med. 2006; 3: e396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103.Эсдейл Дж. М. и др. Традиционные факторы риска Фрамингема не могут полностью объяснить ускоренный атеросклероз при системной красной волчанке. Rheum артрита. 2001; 44: 2331–2337. [PubMed] [Google Scholar] 104. Симмонс Д.П., Габриэль С.Е. Эпидемиология ССЗ при ревматических заболеваниях с акцентом на РА и СКВ. Nat Rev Rheumatol. 2011; 7: 399–408. [PubMed] [Google Scholar] 105. Нарши CB, Джайлс И.П., Рахман А. Эндотелий: интерфейс между аутоиммунитетом и атеросклерозом при системной красной волчанке? Волчанка.2011; 20: 5–13. [PubMed] [Google Scholar] 106. Lopez LR, et al. Окисленный липопротеин низкой плотности и β2-гликопротеин I у пациентов с системной красной волчанкой и увеличенной толщиной интима-медиа сонных артерий: значение при аутоиммунно-опосредованном атеросклерозе. Волчанка. 2006; 15: 80–86. [PubMed] [Google Scholar] 107. Мацуура Э., Кобаяши К., Херли Б.Л., Лопес Л.Р. Атерогенные комплексы окисленных липопротеинов низкой плотности / β2-гликопротеина I (oxLDL / β2GPI) у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом.Волчанка. 2006; 15: 478–483. [PubMed] [Google Scholar] 108. Skaggs BJ, Hahn BH, Sahakian L, Grossman J, McMahon M. Дисфункциональные провоспалительные ЛПВП напрямую стимулируют моноцитарный PDGFRβ, хемотаксис и продукцию TNFα. Clin Immunol. 2010. 137: 147–156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. McMahon M и др. Дисфункциональные провоспалительные липопротеины высокой плотности повышают риск атеросклероза у женщин с системной красной волчанкой. Rheum артрита. 2009. 60: 2428–2437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110.Schanberg LE, et al. Применение аторвастатина при системной красной волчанке у детей и подростков. Rheum артрита. 2012; 64: 285–296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Петри М.А., Киани А.Н., Пост В., Кристофер-Стайн Л., Магдер Л.С. Исследование профилактики атеросклероза волчанки (LAPS) Ann Rheum Dis. 2011; 70: 760–765. [PubMed] [Google Scholar] 112. Ceribelli A, Yao B, Dominguez-Gutierrez PR, Chan EK. Т-клетки волчанки включаются гипометилированием ДНК через микроРНК? Rheum артрита. 2011; 63: 1177–1181.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Пан Y, Sawalha AH. Эпигенетическая регуляция и патогенез системной красной волчанки. Перевод Рез. 2009; 153: 4–10. [PubMed] [Google Scholar] 114. Дай Р., Ахмед С.А. МикроРНК, новая парадигма для понимания иммунорегуляции, воспалений и аутоиммунных заболеваний. Перевод Рез. 2011; 157: 163–179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 116. Geuking MB, et al. Бактериальная колонизация кишечника вызывает мутуалистические регуляторные Т-клеточные ответы. Иммунитет.2011; 34: 794–806. [PubMed] [Google Scholar] 117. Иллей Г.Г. и соавт. Текущее состояние и будущие направления трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при системной красной волчанке. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 2071–2074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Choi EW, et al. Устранение серологической, иммунологической и гистологической дисфункции у мышей с системной красной волчанкой путем длительной серийной трансплантации мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани. Rheum артрита. 2012; 64: 243–253.[PubMed] [Google Scholar] 119. Лян Дж. И др. Трансплантация аллогенных мезенхимальных стволовых клеток при рефрактерной системной красной волчанке: пилотное клиническое исследование. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1423–1429. [PubMed] [Google Scholar] 121. Бауэр Дж. В. и др. Регулируемые интерфероном хемокины как биомаркеры активности системной красной волчанки: валидационное исследование. Rheum артрита. 2009. 60: 3098–3107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Chaussabel D, et al. Модульная структура анализа для исследований геномики крови: приложение к системной красной волчанке.Иммунитет. 2008. 29: 150–164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 123. Hinze CH, et al. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, является прогностическим фактором развития общей и почечной активности системной красной волчанки в детском возрасте. Rheum артрита. 2009. 60: 2772–2781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 124. Rovin BH и др. Хемокины мочи как биомаркеры активности системной красной волчанки у человека. J Am Soc Nephrol. 2005. 16: 467–473. [PubMed] [Google Scholar] 125. Рубинштейн Т. и др.Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в моче, как новый биомаркер активности заболевания при волчаночном нефрите. Ревматология (Оксфорд) 2010; 49: 960–971. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 127. Юань В., ДиМартино С.Дж., Редеча П.Б., Ивашкив Л.Б., Лосось Ю.Е. Моноциты системной красной волчанки менее чувствительны к интерлейкину-10 в присутствии иммунных комплексов. Rheum артрита. 2011; 63: 212–218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 128. Рамануджам М., Дэвидсон А. Нацеливание на иммунную систему при системной красной волчанке.Эксперт Rev Mol Med. 2008; 10: e2. [PubMed] [Google Scholar] 129. Wofsy DS, Shropshire SM, Hillson JL, Diamond B. Abatacept для волчаночного нефрита: альтернативные критерии результатов поддерживают противоположные интерпретации данных Многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы II / III. Презентация ACR. 8 ноября 2011 г .; 2474 [Google Scholar] 130. Ленерт П.С. Классификация, механизмы действия и терапевтическое применение олигонуклеотидов, ингибирующих Toll-подобные рецепторы (TLR) 7 и 9. Медиаторы воспаления.2010; 2010: 986596. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 131. Киттарис В.К., Цокос ГК. Нацеливание на сигнальные пути лимфоцитов как терапевтический подход к системной красной волчанке. Curr Opin Rheumatol. 2011; 23: 449–453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Schiffer L, et al. Кратковременное введение костимулирующей блокады и циклофосфамида вызывает ремиссию системного нефрита красной волчанки у мышей NZB / W F1 по механизму, расположенному ниже почечного отложения иммунного комплекса.J Immunol. 2003. 171: 489–497. [PubMed] [Google Scholar] 133. Дайх Д.И., Вофси Д. Передовые технологии: обращение вспять мышиного волчаночного нефрита с помощью CTLA4Ig и циклофосфамида. J Immunol. 2001; 166: 2913–2916. [PubMed] [Google Scholar] 134. Ng KP, et al. Терапия истощения В-клеток при системной красной волчанке: долгосрочное наблюдение и предикторы ответа. Ann Rheum Dis. 2007. 66: 1259–1262. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 135. Блум О. и др. Создание уникального низкомолекулярного пептидомиметика, нейтрализующего активность аутоантител при волчанке.Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 10255–10259. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 136. Clynes R, Dumitru C, Ravetch JV. Несвязанность образования иммунных комплексов и повреждения почек при аутоиммунном гломерулонефрите. Наука. 1998. 279: 1052–1054. [PubMed] [Google Scholar] 137. Гамбаро Джи, Конг, Северная Каролина. Лечение гликозаминогликанами при гломерулонефрите? Интересный вариант для исследования. J Nephrol. 2010. 23: 244–252. [PubMed] [Google Scholar] 138. Нгуен Т.К., Гольдшмединг Р. Костный морфогенетический белок-7 и фактор роста соединительной ткани: новые мишени для лечения почечного фиброза? Pharm Res.2008. 25: 2416–2426. [PubMed] [Google Scholar] 139. Реннер Б. и др. Связывание фактора H с эпителиальными клетками канальцев ограничивает активацию интерстициального комплемента при ишемическом повреждении. Kidney Int. 2011; 80: 165–173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 140. Tse KC, et al. Подавление или блокада ангиотензина для лечения пациентов с неактивным волчаночным нефритом и стойкой протеинурией. Волчанка. 2005; 14: 947–952. [PubMed] [Google Scholar] 141. McMahon M, Hahn BH, Skaggs BJ. Системная красная волчанка и сердечно-сосудистые заболевания: прогноз и потенциал терапевтического вмешательства.Эксперт Рев Клин Иммунол. 2011; 7: 227–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 142. Stohl W, et al. Белимумаб снижает уровень аутоантител, нормализует низкий уровень комплемента и сокращает отдельные популяции B-клеток у пациентов с системной красной волчанкой. Rheum артрита. 2012 24 января; DOI: 10.1002 / art.34400. опубликовано в Интернете. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Маккей Ф., Шнайдер П. Взлом кода BAFF. Nat Rev Immunol. 2009; 9: 491–502. [PubMed] [Google Scholar] 145. Stohl W, et al.Белимумаб снижает уровень аутоантител, нормализует низкий уровень комплемента и сокращает отдельные популяции B-клеток у пациентов с системной красной волчанкой. Rheum артрита. 2012 24 января; DOI: 10.1002 / art.34400. опубликовано в Интернете. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Abstract


    Влияние половых гормонов на уровни мРНК, кодирующих задействованные белки в метаболизме липидов в макрофагах


    Щелкунова Т.А.
    1 * , Морозов И.А. 2 , П.М. Рубцова 2,3 , Самоходская Л.М. 4 , И.В. Андрианова 5,6 , Э.Г. Рудимов 6 , И.А. Собенин 7 , А.Н. Орехов 7 , А.Н. Смирнов 1 № 1 МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, Ленинские горы, 1, 119899 Москва, Россия; факс: (495) 939-4309; Эл. адрес: [email protected]

    2 Институт молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН наук, ул. Вавилова 32, 119991 Москва, Россия; факс: (499) 135-1405; Электронная почта: rubtsov @ eimb.ru

    3 Московский физико-технический институт, Институтский Переулок 9, 141700 Долгопрудный, Московская область, Россия; факс: (495) 576-0813

    4 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментального Медицина, Ломоносовский пр. 31/5, 119899 Москва, Россия; факс: (495) 932-9904; Электронная почта: [email protected]

    5 Российский кардиологический научно-производственный комплекс, ул. 3-я Черепковская 15А, 121552 Москва, Россия; факс: (495) 414-6731; Электронная почта: irandrianova @ yandex.ru

    6 Институт медико-биологических проблем РАН Наук, Россия, 123007 Москва, Хорошевское шоссе, 76а; факс: (499) 195-1500

    7 Институт общей патологии и патофизиологии, Россия Академия медицинских наук, ул. Балтийская 8, 125315 Москва, Россия; факс: (495) 415-9594; E-mail: [email protected]

    * Кому следует направлять корреспонденцию.

    # Умер.

    Поступило 15.07.2013 г .; Редакция получена 30 августа 2013 г.
    Эффекты половых гормонов эстрадиола (E2), тестостерона (Te) и 5α-дигидротестостерон (DT) на индуцированное накопление холестерина модифицированными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) в макрофагах дифференцируются от моноцитов периферической крови человека и по уровням мРНК, кодирующих белки, участвующие в метаболизме липидов. учился.Все три гормона в физиологических концентрациях (1 нМ) способны снижать накопление холестерина в клетках. В обработка клеток модифицированным и нативным (не индуцирующим холестерин накопление) ЛПНП приводит к аналогичным изменениям в экспрессии несколько мРНК, направленных в первую очередь на гомеостатическую регуляцию липидного метаболизм. Эти изменения зависят от пола доноров макрофагов. а в некоторых случаях даже обращаются в клетках, полученных от мужчин и женщины-доноры. Клетки, не обработанные модифицированным ЛПНП, не имеют значимые гендерные различия в экспрессии исследуемых мРНК.Гормоны, независимо или в сочетании с модифицированными ЛПНП, влияют на уровни некоторых мРНК, и каждый гормон показывает индивидуальный комплекс эффектов. Корреляционный анализ изменений мРНК содержание в клетках показало, что гормоны могут мешать координация экспрессии генов. Действие гормонов приводит к: (1) снижению связывание содержания отдельных мРНК с их исходными уровнями в контрольных ячейках; (2) пониженное связывание различных уровней мРНК; (3) перегруппировка мРНК между кластерами; и (4) изменение ряд факторов, определяющих корреляционные связи между мРНК.Данные показывают, что половые гормоны могут влиять на уровень экспрессия определенных генов и, в частности, от координации экспрессия генов в макрофагах.
    КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА : половые гормоны, ПЦР, экспрессия генов, атерогенез, макрофаги, корреляционный анализ

    DOI : 10.1134 / S0006297

    0043



    Половой диморфизм при аутоиммунитете | Запрос PDF

    Справочная информация Исследование глобального бремени болезней, травм и факторов риска за 2017 г. (ГББ 2017) включает комплексная оценка заболеваемости, распространенности и количества лет, прожитых с инвалидностью (YLD) по 354 причинам в 195 стран и территорий с 1990 по 2017 год.Предыдущие исследования ГББ показали, как снижение показателей смертности с 1990 по 2016 год привел к увеличению продолжительности жизни, старению населения мира и расширению несмертельное бремя болезней и травм. Эти исследования также показали, как значительная часть мирового население испытывает несмертельную потерю здоровья со значительной разнородностью по различным причинам, местоположениям, возраст и пол. Текущие цели исследования ГББ включают повышение уровня детализации оценки, улучшение аналитические стратегии и увеличение количества высококачественных данных.Методы. Мы оценили заболеваемость и распространенность 354 заболеваний и травм и 3484 последствий. Мы использовали обновленный и обширный объем литературных исследований, данных обследований, данных эпиднадзора, записей о госпитализации, амбулаторных посещений записей и заявлений о медицинском страховании, а также дополнительно использовали результаты моделей причин смерти для получения оценок используя в общей сложности 68 781 источник данных. Новые доступные клинические данные из Индии, Ирана, Японии, Иордании, Непала, Китая, Бразилии, Были включены Норвегия и Италия, а также обновленные данные о претензиях из США и новые данные о претензиях из Тайваня. (провинция Китая) и Сингапур.Мы использовали DisMod-MR 2.1, инструмент байесовской мета-регрессии, в качестве основного метода оценка, обеспечивающая согласованность между показателями заболеваемости, распространенности, ремиссии и причин смерти для каждого состояние. YLD оценивались как произведение оценки распространенности и веса инвалидности для состояния здоровья каждое взаимоисключающее последствие с поправкой на сопутствующую патологию. Мы обновили социально-демографический индекс (SDI), сводный показатель развития дохода на душу населения, продолжительности обучения и общего коэффициента фертильности.Кроме того, мы рассчитали различия между YLD мужского и женского пола, чтобы выявить различия между полами. ГББ 2017 соответствует с Руководством по составлению точных и прозрачных отчетов об оценках здоровья.

    IJMS | Бесплатный полнотекстовый | TGF-β1 в патологии сосудистой стенки: раскрытие патофизиологии хронической венозной недостаточности

    4.1. TGF-β1 и напряжение сдвига сосудистой стенки
    Механические силы, создаваемые пульсирующим потоком крови, которые включают напряжение сдвига стенки трения, окружное растяжение и кровяное давление, играют важную роль в поддержании структуры и функции сосудов [72,73].ЭК, выстилающие сосудистую сеть, постоянно подвергаются сдвиговому напряжению, что приводит к реорганизации его цитоскелета, морфологическим изменениям и продукции различных веществ, которые действуют на сами ЭК и на окружающие клетки (например, VSMC) [74]. Неспособность адаптироваться к напряжению сдвига приводит к повреждению эндотелия, что может привести к образованию атеросклеротических бляшек или аномальному восстановлению сосудов [73,75,76]. Несколько исследований смогли связать продукцию TGF-β1 и ремоделирование сосудов, вызванное напряжением сдвига.Было продемонстрировано, что человеческие артериальные и венозные VSMC, подвергшиеся хроническому циклическому механическому воздействию, реагировали «дозозависимым» способом увеличением экспрессии мРНК TGF-β1 и накоплением матрикса [77]. Согласно предложению авторов, это, скорее всего, представляет собой основной биологический механизм, посредством которого гипертензия способствует накоплению сердечно-сосудистого матрикса [77]. Другие авторы могли подтвердить, что низкое напряжение сдвига (которое возникает преимущественно в точках ветвления сосудов, бифуркациях и областях высокой кривизны) был патологическим индуктором ремоделирования сосудов за счет активации миграции и пролиферации EC и VSMC [76].Обнаружена повышенная паракринная секреция тромбоцитарного фактора роста-BB (PDGF-BB) и TGF-β1 из ЭК, вызванная низким напряжением сдвига, а также активация ERK 1/2 и нарушенная экспрессия LOX и ламина A — процессы, которые были предположены как имеющие возможную роль в эффектах PDGF-BB и / или TGF-β1 на клеточную миграцию и пролиферацию [76]. Кроме того, наблюдения за ремоделированием венозного трансплантата идентифицировали гемодинамические силы (сдвиг стенки и растягивающие напряжения) как первичные стимулы, которые вызывают активную реорганизацию стенки трансплантата, и роль TGF-β1 в этом случае.Доказательства, подтверждающие концепцию о том, что повышенное напряжение стенки после имплантации венозного трансплантата вызывает рекрутирование адвентициальных фибробластов, опосредованное фактором роста соединительной ткани (CTGF, также известный как CCN2) и TGF-β1, а также преобразование в фенотип миофибробластов, были предоставлены [ 78,79]. Эта адвентициальная адаптация, несмотря на то, что она важна для поддержания стабильности стенки (в ответ на повышенную механическую нагрузку), ограничивает раннее внешнее ремоделирование венозного канала и может иметь пагубное влияние на поддержание долгосрочной проходимости венозного трансплантата [78]. .Недавние результаты (такие как подавление TIMP1, усиленная экспрессия мРНК TGF-β1 и BMP-2 или повышенная регуляция микроРНК-138 / 200b / 200c) согласуются с предыдущими результатами и предполагают роль штамма артериальной стенки в активации патологических путей, приводящих к росту адвентициальных сосудов, активации клеток vasa vasorum и усилению регуляции специфических генных продуктов, связанных с ремоделированием сосудов и воспалением [75]. Потенциальная роль передачи сигналов TGF-β в опосредовании защитных эффектов физиологического напряжения сдвига на ЭК также изучалась.Интересно, что результаты показали, что напряжение сдвига индуцирует передачу сигналов TGF-β3 и последующую активацию Kruppel-подобного фактора 2 и оксида азота (NO), что указывает на то, что TGF-β3 (но не TGF-β1) играет решающую роль в поддержании эндотелиальный гомеостаз в гемодинамической среде [72].
    4.2. TGF-β1 и фиброз сосудистой стенки
    В физиологических условиях фиброз — это процесс нормального заживления и восстановления ран, активируемый в ответ на повреждение, чтобы сохранить первоначальную архитектуру ткани и ее функциональную целостность.Он включает сложный многоступенчатый процесс с привлечением воспалительных клеток, высвобождением фиброгенных цитокинов и факторов роста (таких как TGF-β1) и активацией клеток, продуцирующих коллаген [80]. Однако длительные хронические стимулы приводят к долговременной активации миофибробластов (специализированного типа фибробластов, которые обычно активируются во время заживления ран) [81], что, в свою очередь, может привести к чрезмерному и ненормальному отложению ECM и фиброзу (Рисунок 3). Если накопление ЭКМ происходит в органах (например,например, легкие, печень, почки и кожа) он может мешать их функции и, если он не ослабевает, приводит к органной недостаточности [23]. Как упоминалось ранее, TGF-β является ключевым регулятором ECM, следовательно, его избыточная передача сигналов уже давно участвует в патогенезе сосудистого фиброза и других связанных с фиброзом заболеваний. Более того, он действует как медиатор сосудистого фиброза, вызванного несколькими агентами, участвующими в сосудистых заболеваниях (например, механический стресс, ангиотензин II, высокий уровень глюкозы, продвинутые продукты гликирования) [22,72,82,83].Белок теплового шока 70 (HSP70), основная функция которого заключается в восстановлении денатурированных белков посредством этапов сворачивания / разворачивания и, таким образом, достижения правильной функциональной конфигурации, является еще одним примером агента, который, как полагают, стимулирует индуцированное TGFβ1 накопление ECM и способствует воспалению и фиброз присутствует при заболеваниях, связанных с фиброзом [84]. Некоторые гены, кодирующие белки ECM, которые, как известно, играют важную роль в развитии фиброза, напрямую регулируются передачей сигналов TGF-β через Smads [85,86,87], а также с участием МАРК, члены семейства Rho и активные формы кислорода [22].TGF-β1 в низких концентрациях увеличивает синтез белков ECM, таких как фибронектин, коллагены и один ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) в VSMC, EC и фибробластах [88,89,90] (рис. 3). Синтез фибронектина VSMC через сигнальный путь TGF-β1 / Smad3 приводит к отложению ECM в неоинтиме [91]. Другие авторы показали, что в среде с высоким содержанием фосфата активация фибронектина в культивируемых VSMC происходит через продукцию TGF-β1 [92]. Снижение секреции коллагена I и III типов VSMC индуцируется посредством ингибирования сигнального пути TGF-β1 / Smad3 [93].Уровни экспрессии PAI-1, основного физиологического регулятора перицеллюлярного протеолитического каскада на основе плазмина, также связаны с TGFβ1-индуцированной экспансией неоинтимы [89], хотя фактическая роль PAI-1 в развитии неоинтимы, богатой VSMC вероятно, будет сложным [94,95]. Член семейства лизилоксидазных ферментов ремоделирования матрикса, лизилоксидазоподобная четверка (LOX-подобная 4), также была идентифицирована как прямая мишень для TGF-β1 в ЭК и были представлены доказательства того, что LOX-подобный 4 секретируется внеклеточно и вносит значительный вклад в отложение ECM [96].Такие результаты предполагают, что TGF-β1-зависимая экспрессия LOX-подобного 4 может иметь патофизиологические последствия в сосудистых процессах, связанных с ремоделированием матрикса и фиброзом [96] (Рисунок 3). Было высказано предположение, что TGF-β1 и CTGF синергизируют, способствуя хроническому фиброзу [ 22] (рисунок 3). CTGF экспрессируется преимущественно в сосудистой сети эмбриона и взрослого человека, регулирует различные биологические процессы, связанные с фиброгенезом (включая клеточную адгезию, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, продукцию ECM и ангиогенез) [97,98,99], и было обнаружено, что он активируется при различных фиброзных заболеваниях. [99].Усиление активности TGF-β1 через CTGF может происходить посредством следующих механизмов: CTGF не только увеличивает сродство между TGF-β1 и его рецепторами (путем связывания непосредственно с первым), но также приводит к подавлению транскрипции Smad7 (через индукцию фактор транскрипции TIEG) [22]. Данные исследований in vitro показали, что CTGF может действовать как нижестоящая мишень для TGF-β1, поскольку обработка экзогенным TGF-β или экзогенным CTGF значительно усиливает путь TGF-β / CTGF и увеличивает уровни экспрессии компонентов ECM [100].Кроме того, исследования с обходными трансплантатами вен животных показали, что усиленная передача сигналов через TGF-β / CTGF в сочетании со сниженной активностью MMP2 и MMP9 способствует прогрессивному накоплению ECM и неоинтимальному фиброзу во время позднего расширения неоинтимы в венозных трансплантатах [101]. кажется, что остеопротегерин способствует фиброгенезу в VSMC через аутокринную петлю TGF-β1 [102] (Рисунок 3). Было обнаружено, что этот член семейства рецепторов фактора некроза опухоли увеличивается в VSMC сосудистой среды в ответ на TGF-β1, в порочном круге, который приводит к аутоиндукции TGF-β1 и связан с усилением регуляции фиброгенеза [102]. ].Ингибирование деградации ECM (ведущее к чрезмерному накоплению ECM) также может быть усилено действием TGF-β1 на экспрессию TIMP, которая после стимуляции помогает снизить продукцию и активность коллагеназы [22,88] (Рисунок 3). представляет собой ранее упомянутый процесс EndMT (рис. 3), который связан с повышенной экспрессией связанных с фибробластами белков [23], таких как альфа-актин гладких мышц (α-SMA) [78]. Действительно, TGF-β1 может индуцировать трансформацию фибробластов в миофибробласты, экспрессирующие α-SMA, и способствовать секреции ECM [78,79,93].Разработка EndMT может еще больше усугубить фиброз, как это наблюдается, например, при фиброзе почек [103] или рестенозе артерий после хирургической травмы [104]. Исследования, направленные на ремоделирование венозного трансплантата, собрали данные, которые не только устанавливают EndMT как важный механизм, лежащий в основе формирования неоинтимы в венозных трансплантатах, но также идентифицируют ключевую роль пути передачи сигналов TGFβ1 / Smad2 / 3-Slug в регуляции EndMT венозного трансплантата [105]. Более того, в присутствии повышенных уровней Smad3, TGF-β1 может способствовать пролиферативному и / или миграционному фенотипу VSMC, который может усугублять формирование неоинтимы после сосудистой хирургии [106,107].Совсем недавно было высказано предположение, что передача сигналов TGF-β1 / Smad и MMP14 действуют для рекрутирования мезенхимальных стволовых клеток, которые дифференцируются в VSMC и мезенхимально-подобные клетки, которые участвуют в восстановлении и ремоделировании сосудов [108]. Активность TGF-β1 в ремоделировании ВКМ (и, как следствие, изменение механических свойств), по-видимому, является частью порочного круга, который управляет фиброгенезом клеток, поскольку напряжение и жесткость ВКМ оказывают важное влияние на активность и доступность этого профибротического фактора роста [ 50].Согласно гипотезе автора, во время процесса постепенного ремоделирования ECM в конечном итоге достигнет степени организации, которая снижает порог активации TGF-β1, за счет увеличения механического сопротивления вытягиванию клеток, и доступный TGF-β1 затем будет способствовать активации. фибробластов в сократительные миофибробласты, как раз тогда, когда дальнейшее ремоделирование напряженного и застывшего ECM требует более сильных клеточных сил [50].
    4.3. TGF-β1 и аномальная морфология и функционирование венозной стенки
    Здоровые вены нижних конечностей оснащены эффективными стенками, сократительными VSMC и компетентными клапанами, чтобы выдерживать высокое гидростатическое венозное давление в нижних конечностях и обеспечивать однонаправленное движение дезоксигенированной крови в направлении тела. сердце [17,18].Напротив, варикозное расширение вен (обычное клиническое проявление среди пациентов с ХВН [3]) кажется расширенным, удлиненным, извилистым и часто показывает несостоятельные венозные клапаны и измеримый венозный рефлюкс [8,18]. Более того, структурные и гистологические данные свидетельствуют о том, что варикозное расширение вен имеет как гипертрофические (с аномальной формой и ориентацией VSMC и накоплением ВКМ), так и атрофические (с деградацией ВКМ и увеличением инфильтрации воспалительных клеток) [12,109,110] и не имеет четких границ между слоями сосудов — неравномерное распределение коллагеновых пучков или утолщенных и фрагментированных эластических волокон может быть обнаружено по всей стенке вены [111, 112], что затрудняет различение внутренней оболочки, среды и адвентиции.Основная причина этого обширного ремоделирования ВКМ и структурной слабости стенки вены до сих пор четко не объяснена, но многочисленные факторы, включая TGF-β1, по-видимому, участвуют не только в патогенезе варикозного расширения вен, но и в многочисленных связанных с ним осложнениях. с варикозным расширением вен (например, тромбофлебит, липодерматосклероз, венозные язвы) [13,113,114]. Данные относительно экспрессии / активности TGF-β1 у пациентов с ХВН остаются неубедительными (Таблица 1). В некоторых исследованиях сообщалось о неизменных уровнях TGF-β1 в культурах клеток из варикозного расширения вен [115] и сравнимых количествах уровней мРНК TGF-β1 [113] или активной формы TGF-β1 в нормальных и варикозных венах [109].Напротив, другие продемонстрировали повышенные уровни мРНК TGF-β1, экспрессию белка, иммунореактивность и общее содержание в стенках варикозных вен [109,116,117] или снижение экспрессии белка латентных [19,113] и активных [113] форм TGF-β1 при варикозном расширении вен. когда возрастные различия контролировались. Кроме того, поскольку чувствительность ткани к TGF-β1 зависит от нескольких факторов (например, доступности сигнальных компонентов TGF-β), а не только от его активации / доступности, в нескольких исследованиях [113] оценивалась экспрессия мРНК и экспрессия белков TGF-βR2 / 3 и Smad2 / 3 в стенках варикозных вен и снова достигла противоположных результатов.В то время как Kowaleski et al. наблюдали повышенную экспрессию белка TGF-βR2 и Smad2 / 3 при варикозном расширении вен (у пациентов, отнесенных к классу C2 системы классификации CEAP), мы обнаружили [119] снижение экспрессии гена TGF-βR2 / 3 и иммунореактивности TGF-βR2 при варикозном расширении вен ( от пациентов, отнесенных к разным классам: от C2 до C6). Интересно, что на основании обзора нескольких исследований, в которых сообщается о чувствительности фибробластов дермы к TGF-β1 при венозных язвах [120], было высказано предположение, что более медленный пролиферативный ответ фибробластов на протяжении прогрессирования ССЗ был связан со снижением экспрессии TGF-βR2 (и, как следствие, аномалиями). в нижестоящем сигнальном пути, т.е.е., неспособность фибробластов язвы фосфорилировать Smad2 / 3 и p42 / 44 MAPK [121]), что в конечном итоге приводит к старению и плохому заживлению язвы. Противоречивые результаты относительно экспрессии / активности TGF-β1 (и его сигнальных компонентов) могут быть частично объясняется важными методологическими различиями: например (отсутствие) использования эффективных контрольных образцов (т.е. контрольные образцы и образцы для варикозного расширения вен были взяты у пациентов с ХВН), когда некоторые утверждают, что ССЗ является генерализованным заболеванием венозной системы [18, 112]; (нет) контроля индивидуальных различий между контрольной и экспериментальной группами, когда есть доказательства того, что старение вызывает нарушение регуляции TGF-β1 [19]; (нет) различия между гипертрофическим и атрофическим варикозным сегментом, когда уже наблюдалась значительная гетерогенность в отношении наличия клеточных и матричных компонентов [12,109]; (нет) разделение образцов на основе анатомического участка взятия, когда источник и расположение жилы, по-видимому, являются фактором изменчивости [122].Однако можно обоснованно утверждать, что эти результаты также предполагают, что секреция, активация и / или передача клеточных сигналов TGF-β1 могут быть нарушены, и это может быть центральным патологическим механизмом при сердечно-сосудистых заболеваниях. Как объяснялось ранее, гемодинамические силы (сдвиг стенки и растягивающие напряжения) и воспаление являются одними из потенциальных факторов, которые могут модулировать экспрессию / активность TGF-β1 в сосудистой стенке. Повышение венозного гидростатического давления в нижних конечностях (вызванное определенными генетическими, экологическими и поведенческими факторами риска) может привести к повреждению ЭК, увеличению проницаемости, активации молекул адгезии и инфильтрации лейкоцитов — все вместе эти факторы могут способствовать воспалению стенки вен [18,123,124 ] (Рисунок 4).В ответ на воспаление или повреждение активная форма TGF-β1 может высвобождаться с помощью различных механизмов, включая ферменты, такие как протеазы и гликозидазы, секретируемые лейкоцитами и тучными клетками [4,19,33]. Усиленная инфильтрация тучных клеток была отмечена в стенках варикозных вен (особенно у пожилых людей) [19,125], предполагая, что дегрануляция тучных клеток может высвобождать ферменты в ECM (например, триптазу, гидролазы, окислительные ферменты, карбоксипептидазы) и вносить вклад в TGF- Созревание или активация β1, а также нарушение структурной целостности венозной стенки [19] (e.например, триптаза тучных клеток катализирует деградацию различных компонентов матрикса, таких как коллаген IV типа, эластин, фибронектин и внеклеточные протеогликаны [19,126]). Аналогичным образом, при изучении взаимосвязи между производством NO (важная клеточная сигнальная молекула, которая регулирует сосудистый тонус и выполняет различные патофизиологические функции, такие как ингибирование адгезии / агрегации тромбоцитов, посредничество воспалительного каскада, среди прочего) и экспрессией TGF-β1 при варикозном расширении вен, было обнаружено, что сверхэкспрессия TGF-β1 коррелировала с избыточной продукцией индуцибельной NO-синтазы и с инфильтрацией моноцитов / макрофагов как в извитых, так и в нетипичных варикозных венах [117].Затем было высказано предположение, что NO, высвобождаемый в результате активации NO-синтазы, увеличивает продукцию TGF-β1 в варикозном расширении вен, что, в свою очередь, может быть связано с нарушением регуляции клеточного цикла (например, снижением апоптоза) и прогрессирующей гипертрофией стенки вены [117 ] (Рисунок 4). Благодаря широкому влиянию TGF-β1 на ремоделирование ВКМ, дисбаланс в стенке вен по содержанию эластина и коллагена и экспрессия / активность фактора роста (в основном в связи с изменениями соотношения MMP / TIMP) также были объектом исследования. .Истощение эластических компонентов вен — частое наблюдение в венозной стенке пожилых людей и пациентов с ХВН (особенно на поздних стадиях заболевания) [116,127], что было связано со снижением синтеза эластина и повышенной активностью эластазы, что, в свою очередь, могло быть следствием модуляторы эластичной ткани (такие как LTBP и TGF-β1) пытаются стабилизировать экспрессию эластина в областях обширного повреждения [116]. Кроме того, некоторые авторы предположили, что аномалии в структуре ВКМ, приводящие к снижению эластичности и увеличению растяжимости венозной стенки, являются результатом дисбаланса между ММП (эндопептидазы, участвующие в деградации нескольких белков ВКМ) и ТИМП (их эндогенные ингибиторы) [12,15 , 16,18,112,128], которые регулируются как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях различными цитокинами или факторами роста, включая TGF-β1 [15,118] (Рисунок 4).Напротив, повышающая регуляция MMP может также способствовать высвобождению фактора роста (путем расщепления белков, связывающих фактор роста), и это может частично объяснить гипертрофию VSMC, наблюдаемую в некоторых частях гипертрофических областей варикозного расширения вен [18]. Изменения в экспрессии TGF-β1 / активность также была связана с прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний и многочисленными осложнениями, связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несколько исследований, посвященных продвинутым формам кожной патологии у пациентов с ХВН (т. Е. Фиброзом кожи и венозными язвами), выявили дермальные фибробласты ХВН как важную мишень для лейкоцитарного TGF-β1 и установили связь между прогрессированием ХВН и повышенными тканевыми уровнями TGF. -β1, активность MMP2 и снижение TGF-β1 индуцировали митогенные ответы фибробластов [4,15,120,129,130].Более того, два других исследования кожных изменений, вызванных CVI, подтвердили связь между передачей сигналов TGF-β1 и клеточным старением [130, 131]. Также было предложено, что молекулярный механизм, в котором стойкая венозная гипертензия (посредством опосредованной давлением механотрансдукции) может стимулировать выработку Ras, что, в свою очередь, активирует MAPK / Erks и, следовательно, ингибирует регулируемое TGF-β1 сокращение матрикса (что приводит к длительному заживлению ран). [130]. Другие авторы, наблюдая различия в экспрессии / активности TGF-β1 (а также в некоторых из его сигнальных компонентов, таких как TGF-βR2 и Smad2 / 3) среди контрольных вен, варикозного расширения вен и варикозного расширения вен, осложненного тромбофлебитом, предположили, что тромбофлебит ускоряет активацию TGF-β1 и его сигнальный каскад в стенке варикозной вены, что может играть роль в местном воспалительном процессе [113].

    Перименструальная астма: от патофизиологии к стратегии лечения | Многопрофильная респираторная медицина

  • 1.

    Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Жизненно важные признаки: распространенность астмы, характеристики болезни и обучение самоконтролю: США, 2001-2009 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60: 547–52.

    Google ученый

  • 2.

    Kim S, Camargo Jr CA. Половые и расовые различия во взаимосвязи между ожирением и астмой: система наблюдения за поведенческими факторами риска, 2000 г.Ann Epidemiol. 2003; 13: 666–73.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 3.

    Graziottin A, Zanello PP. Менструация, воспаление и сопутствующие заболевания: последствия для здоровья женщины. Минерва Гинекол. 2015; 67: 21–34.

    CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    Грациоттин А. Чем короче, тем лучше: обзор доказательств более короткого интервала без гормонов контрацепции.Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015; 21 (2): 1–13.

    Google ученый

  • 5.

    Хейткемпер М.М., Каин К.С., Джарретт М.Э., Берр Р.Л., Хертиг В., Бонд Э.Ф. Симптомы менструального цикла у женщин с синдромом раздраженного кишечника. Am J Gastroenterol. 2003. 98: 420–30.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    Рубцова К., Маррак П., Рубцов А.В. Половой диморфизм при аутоиммунитете.J Clin Invest. 2015; 125: 2187–93.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Зандман-Годдард Г., Пеева Е., Шенфельд Ю. Пол и аутоиммунитет. Autoimmun Rev.2007; 6: 366–72.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Грациоттин А., Скапер С.Д., Фуско М. Воспаление и хроническая тазовая боль: биологический триггер депрессии у женщин? J подавить тревогу.2013; 3: 142–50.

    Google ученый

  • 9.

    Грациоттин А., Скапер С.Д., Фуско М. Тучные клетки при хроническом воспалении, тазовой боли и депрессии у женщин. Гинекол Эндокринол. 2014; 30: 472–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Мартин В.Т., Липтон РБ. Эпидемиология и биология менструальной мигрени. Головная боль. 2008; 48 Приложение 3: S124–30.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 11.

    Hassan S, Muere A, Einstein G. Гормоны яичников и хроническая боль: всесторонний обзор. Боль. 2014; 155: 2448–60.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Zein JG, Erzurum SC. Астма у женщин отличается. Curr Allergy Asthma Rep.2015; 15:28.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Brenner BE, Holmes TM, Mazal B, Camargo Jr CA.Связь между фазой менструального цикла и проявлениями астмы в отделении неотложной помощи. Грудная клетка. 2005; 60: 806–9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Перейра Вега А., Санчес Рамос Дж. Л., Мальдонадо Перес Дж. А., Альварес Гутьеррес Ф. Дж., Игнасио Гарсиа Дж. М., Васкес Олива Р. и др. Вариабельность распространенности предменструальной астмы. Eur Respir J. 2010; 35: 980–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Macsali F, Svanes C, Sothern RB, Benediktsdottir B, Bjørge L, Dratva J, et al. Менструальный цикл и респираторные симптомы у населения стран Северной Европы и Балтии. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 366–73.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Skoczyński S, Semik-Orzech A, Szanecki W, Majewski M, Kołodziejczyk K, Sozańska E, et al. Перименструальная астма как гинекологическая и пульмонологическая клиническая проблема.Adv Clin Exp Med. 2014; 23: 665–8.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 17.

    Бальзано Дж., Фушилло С., Мелилло Дж., Бонини С. Астма и половые гормоны. Аллергия. 2001; 56: 13–20.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Gluck JC, Gluck P. Влияние беременности на астму: проспективное исследование. Энн Аллергия. 1976; 37: 164–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Шац М. Астма и беременность. J Asthma. 1990; 27: 335–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Шатц М., Харден К., Форсайт А., Чилингар Л., Хоффман С., Сперлинг В. и др. Течение астмы во время беременности, в послеродовом периоде и при последующих беременностях: проспективный анализ. J Allergy Clin Immunol. 1988. 81: 509–17.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Troisi RJ, Speizer FE, Willett WC, Trichopoulos D, Rosner B. Менопауза, препараты эстрогена в постменопаузе и риск астмы у взрослых. Проспективное когортное исследование. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 1183–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Bønnelykke K, Raaschou Nielsen O, Tjønneland A, Ulrik CS, Bisgaard H, Andersen ZJ. Постменопаузальная гормональная терапия и госпитализация по поводу астмы.J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 813–6. e5.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 23.

    Хепберн М.Дж., Дули Д.П., Моррис М.Дж. Влияние заместительной терапии эстрогенами на функцию дыхательных путей у женщин с астмой в постменопаузе. Arch Intern Med. 2001; 161: 2717–20.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Мерфи VE1, Гибсон PG. Предменструальная астма: распространенность, вариабельность от цикла к циклу и связь с использованием оральных контрацептивов и менструальными симптомами.J Asthma. 2008. 45: 696–704.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 25.

    Дратва Дж., Шиндлер К., Курджурик И., Штольц Д., Максали Ф., Гомес FR, SAPALDIA Team. Перименструальное увеличение гиперреактивности бронхов у женщин в пременопаузе: результаты популяционной когорты SAPALDIA 2. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 823–9. DOI: 10.1016 / j.jaci.2009.12.938.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 26.

    Рао С.К., Мур К.Г., Бликер Э., Бусс В.В., Калхун В., Кастро М. и др. Характеристики перименструальной астмы и ее связь с тяжестью астмы и контролем: данные Программы исследований тяжелой астмы. Грудь. 2013; 143: 984–92. DOI: 10.1378 / сундук.12-0973.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 27.

    Гиббс CJ, Coutts II, Lock R, Finnegan OC, White RJ. Предменструальное обострение астмы. Грудная клетка. 1984; 39: 833–6.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Skobeloff EM1, Spivey WH, St Clair SS, Schoffstall JM. Влияние возраста и пола на число случаев астмы. ДЖАМА. 1992; 268: 3437–40.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29.

    Беклейк М.Р., Кауфманн Ф. Гендерные различия в поведении дыхательных путей на протяжении всей жизни человека. Грудная клетка. 1999; 54: 1119–38.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Оуэн-младший JA. Физиология менструального цикла. Am J Clin Nutr. 1975; 28: 333–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Douin Echinard V, Calippe B, Billon Galès A, Fontaine C, Lenfant F, Trémollières F и др. Введение эстрадиола контролирует эозинофилию за счет активации рецептора эстрогена-альфа во время острого воспаления брюшины. J Leukoc Biol. 2011; 90: 145–54. DOI: 10.1189 / jlb.0210073.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Майкл Э., Банди Д.А., Гренфелл Б.Т. Переоценка глобальной распространенности и распространения лимфатического филяриоза. Паразитол. 1996; 112: 409–28.

    Артикул Google ученый

  • 33.

    Whitacre CC. Половые различия при аутоиммунных заболеваниях. Nat Immunol. 2001; 2: 777–80.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Huygen K, Palfliet K. Штаммовые вариации продукции интерферона альфа у сенсибилизированных БЦЖ мышей, зараженных PPD II.Важность одного основного аутосомного локуса и дополнительных сексуальных влияний. Cell Immunol. 1984. 85: 75–81.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, et al. Надсемейство ядерных рецепторов: вторая декада. Клетка. 1995; 83: 835–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Беато М., Херрлих П., Шутц Г. Рецепторы стероидных гормонов: многие актеры в поисках сюжета. Клетка. 1995; 83: 851–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Фил К.Л., Хендерсон Р.А., Адельман С.Дж., Эллозо М.М. Дифференциальная экспрессия гена рецептора эстрогена в популяциях мононуклеарных клеток периферической крови человека. Immunol Lett. 2005; 97: 107–13.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Бербич М., Фрейзер ИС. Иммунология нормальной и патологической менструации. Женское здоровье (Лондонский английский). 2013; 9: 387–95.

    CAS Статья Google ученый

  • 39.

    Berbic M, Ng CH, Fraser IS. Воспаление и кровотечение из эндометрия. Климактерический. 2014; 23: 1–7.

    Google ученый

  • 40.

    Локвуд К.Дж. Механизмы нормального и патологического эндометриального кровотечения. Менопауза.2011; 18: 408–11.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Мензис Ф.М., Шеперд М.С., Ниббс Р.Дж., Нельсон С.М. Роль тучных клеток и их медиаторов в воспроизводстве, беременности и родах. Обновление Hum Reprod. 2011; 17: 383–96.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Muñoz-Cruz S, Mendoza-Rodríguez Y, Nava-Castro KE, Yepez-Mulia L, Morales-Montor J.Гендерные эффекты половых стероидов на высвобождение гистамина и экспрессию FcεRI в перитонеальных тучных клетках крыс. J Immunol Res. 2015; 2015: 351829. DOI: 10.1155 / 2015/351829.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Padilla L, Reinicke K, Montesino H, Villena F, Asencio H, Cruz M, et al. Содержание гистамина и распределение тучных клеток в матке мышей: влияние половых гормонов, беременности и родов. Cell Mol Biol.1990; 36: 93–100.

    CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Vliagoftis H, Dimitriadou V, Boucher W, Rozniecki JJ, Correia I, Raam S, et al. Эстрадиол увеличивает, тогда как тамоксифен подавляет секрецию тучных клеток крыс. Int Arch Allergy Immunol. 1992; 98: 398–409.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Влиагофтис Х., Димитриаду В., Феохаридес Т.С.Прогестерон вызывает селективную секрецию 5-гидрокситриптамина тучными клетками. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1990; 93: 113–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 46.

    Ким МС1, Чае Х.Дж., Шин Т.Й., Ким Х.М., Ким Х.Р. Эстроген регулирует высвобождение цитокинов в тучных клетках человека. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2001; 23: 495–504.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 47.

    Vasiadi M, Kempuraj D, Boucher W, Kalogeromitros D, Theoharides TC. Прогестерон подавляет секрецию тучных клеток. Int J Immunopathol Pharmacol. 2006; 19: 787–94.

    CAS PubMed Google ученый

  • 48.

    Осман М. Терапевтические последствия половых различий при астме и атопии. Arch Dis Child. 2003. 88: 587–90.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Zhao XJ, McKerr G, Dong Z, Higgins CA, Carson J, Yang ZQ и др. Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона только тучными клетками, но не лимфоцитами, макрофагами или другими иммунными клетками в верхних дыхательных путях человека. Грудная клетка. 2001; 56: 205–11.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Муньос-Крус С., Тогно-Пирс С., Моралес-Монтор Дж. Неспособные репродуктивные эффекты половых стероидов: их иммунорегуляторная роль.Curr Top Med Chem. 2011; 11: 1714–27.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 51.

    Калогеромитрос Д., Кацару А., Арменака М., Ригопулос Д., Запанти М., Стратигос И. Влияние менструального цикла на реакции кожных тестов на гистамин, морфин и аллерген. Clin Exp Allergy. 1995; 25: 461–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Haeggström A, Ostberg B, Stjerna P, Graf P, Hallén H.Отек слизистой оболочки носа и реактивность во время менструального цикла. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2000; 62: 39–42.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 53.

    Перейра-Вега А., Санчес Дж. Л., Мальдонадо Дж. А., Борреро Ф. Предменструальная астма и маркеры атопии. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: 218–22.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Galobardes B, Patel S, Henderson J, Jeffreys M, Smith GD.Связь нерегулярных менструаций и прыщей с фенотипами астмы и атопии. Am J Epidemiol. 2012; 176: 733–7.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Сванес К., Реал Ф.Г., Гисласон Т., Янссон К., Йоги Р., Норрман Е. и др. Связь астмы и сенной лихорадки с нерегулярными менструациями. Грудная клетка. 2005; 60: 445–50.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Chandler MH, Schuldheisz S, Phillips BA, Muse KN. Предменструальная астма: влияние эстрогена на симптомы, функцию легких и бета 2-рецепторы. Фармакотерапия. 1997. 17 (2): 224–34.

    CAS PubMed Google ученый

  • 57.

    Salam MT, Wenten M, Gilliland FD. Эндогенные и экзогенные половые стероидные гормоны, астма и хрипы у молодых женщин. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 1001–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Tan KS, McFarlane LC, Lipworth BJ. Модуляция реактивности дыхательных путей и вариабельность пикового потока у астматиков, получающих оральные противозачаточные таблетки. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155: 1273–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Велес Ортега А.С., Темпрано Дж., Ренеер М.К., Эллис Дж. И., МакКул А., Гарднер Т. и др. Повышенное образование супрессорных Т-клеток у пациентов с астмой, принимающих оральные контрацептивы. J Asthma.2013; 50: 223–30.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Холгейт С.Т., Полоса Р. Стратегии лечения аллергии и астмы. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 218–30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 61.

    Ray A, Khare A, Krishnamoorthy N, Qi Z, Ray P. Регулирующие Т-клетки многих вкусов контролируют астму. Mucosal Immunol.2010; 3: 216–29.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Дженсен Дж. Т., Парк С., Меллингер Ю., Серрани М., Мабей-младший Р. Г.. Симптомы, связанные с отменой гормонов: сравнение эстрадиола валерата / диеногеста с этинилэстрадиолом / норгестиматом. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2013; 18: 274–83.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Macìas G1, Merki Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M. Влияние комбинированного перорального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат / диеногест, на симптомы, связанные с отменой гормона: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого ГАРМОНИЯ II этюд. J Obstet Gynaecol. 2013; 33: 591–6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 64.

    Шаревски А., Фон Стенглин А., Рыбовски С. Отношение женщин к ежемесячным кровотечениям: результаты глобального опроса населения.Eur J Contracept Reprod Health Care. 2012; 17: 270–83. DOI: 10.3109 / 13625187.2012.684811.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 65.

    Bitzer J, Banal-Silao MJ, Ahrendt HJ, Restrepo J, Hardtke M, Wissinger-Graefenhahn U, et al. Симптомы, связанные с отменой гормона, при применении этинилэстрадиола 20 мкг / дроспиренона 3 мг (схема 24/4) по сравнению с этинилэстрадиолом 20 мкг / дезогестрела 150 мкг (схема 21/7). Int J Womens Health. 2015; 7: 501–9.DOI: 10.2147 / IJWH.S77942.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Пеуранпаа П., Хелиовара-Пиппо С., Фрейзер И., Паавонен Дж., Хурскайнен Р. Влияние анемии и дефицита железа на качество жизни женщин с обильными менструальными кровотечениями. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014; 93: 654–60.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 67.

    Карлссон Т.С., Марион Л.Б., Эдлунд М.Г. Обильное менструальное кровотечение существенно влияет на качество жизни. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014; 93: 52–7.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 68.

    Рамакришнан К., Бораде А. Анемия как фактор риска детской астмы. Легкая Индия. 2010; 27: 51–3. DOI: 10.4103 / 0970-2113.63605.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 69.

    Кларк А.Л., Пьеполи М, Coats AJ. Скелетные мышцы и контроль вентиляции при упражнениях: данные о метаболических рецепторах. Eur J Clin Invest. 1995; 25: 299.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Хейл Л.П., Кант Е.П., Грир П.К., Фостер В.М. Добавки железа уменьшают тяжесть аллергического воспаления легких мышей. PLoS One. 2012; 7 (9): e45667.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Микс Э.А., Дженсен Дж. Т.. Лечение обильных менструальных кровотечений с помощью оральных противозачаточных таблеток эстрадиола валерата и диеногеста. Adv Ther. 2013; 30: 1–13.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Graham CA, Ramos R, Bancroft J, Maglaya C, Farley TM. Влияние стероидных контрацептивов на благополучие и сексуальность женщин: двойное слепое плацебо-контролируемое двухцентровое исследование комбинированных методов и методов, содержащих только прогестагены.Контрацепция. 1995; 52: 363–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Willis SA, Kuehl TJ, Spiekerman AM, Sulak PJ. Более сильное подавление оси гипофиз — яичник в схемах оральной контрацепции с укороченным интервалом без гормонов. Контрацепция. 2006; 74: 100–3.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 74.

    Fraser IS, Römer T, Parke S, Zeun S, Mellinger U, Machlitt A, et al.Эффективное лечение обильных и / или длительных менструальных кровотечений с помощью оральных контрацептивов, содержащих эстрадиола валерат и диеногест: рандомизированное двойное слепое исследование фазы III. Hum Reprod. 2011; 26: 2698–708.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 75.

    Дженсен Дж. Т., Парк С., Меллингер У., Махлитт А., Фрейзер И. С.. Эффективное лечение обильных менструальных кровотечений с помощью валерата эстрадиола и диеногеста: рандомизированное контролируемое исследование.Obstet Gynecol. 2011; 117: 777–87.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 76.

    Гульмез Х., Акин Й., Савас М, Гулум М, Чифтчи Х., Ялцинкая С. и др. Влияние добавок железа на сексуальную дисфункцию у женщин с железодефицитной анемией в краткосрочной перспективе: предварительное исследование. J Sex Med. 2014; 11: 1042–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 77.

    Унгер Э.Л., Визингер Я.А., Хао Л., Борода Ж.Л. Экспрессия дофаминового рецептора D2 изменяется из-за изменений клеточного уровня железа в клетках PC12 и ткани головного мозга крысы. J Nutr. 2008. 138: 2487–94.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Мюррей-Кольб Л.Е., Бирд Дж.Л. Лечение железом нормализует когнитивные функции у молодых женщин. Am J Clin Nutr. 2007. 85: 778–87.

    CAS PubMed Google ученый

  • 79.

    Ван В., Буржуа Т., Клима Дж., Берлан Э.Д., Фишер А.Н., О’Брайен Ш. Дефицит железа и утомляемость у девочек-подростков с обильными менструальными кровотечениями. Гемофилия. 2013; 19: 225–30.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 80.
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *