Современные антикоагулянты: Новые пероральные антикоагулянты для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

Содержание

Новые пероральные антикоагулянты для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

В чем суть проблемы?


У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) повышен риск развития фибрилляции предсердий (ФП), которая часто может приводить к инсульту или системной эмболии. Стандартной терапией для предупреждения ФП является подобранный по дозе варфарин, но он может увеличить риск возникновения кровотечений, поэтому требуется постоянный терапевтический мониторинг. Недавно были разработаны новые пероральные антикоагулянты (прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)) в качестве альтернативы варфарину. Мы проанализировали доказательства эффектов ПОАК по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП и ХБП.

Что мы сделали?

Мы обнаружили пять исследований, в которых эффекты ПОАК (апиксабан, дабигатран, эдоксабан и ривароксабан) сравнивали с таковыми варфарина в подобранной дозе. 12545 участников этих пяти исследований имели неклапанную ФП и умеренное нарушение функции почек. В этих исследованиях представлены данные обо всех комбинированных исходах инсульта и системной эмболии в качестве основной конечной точки эффективности и тяжелых кровотечений в качестве основной конечной точки безопасности. Средний период наблюдений колебался от 1.8 до 2.8 лет. Доказательства актуальны на август 2017 года.

Что мы нашли?

ПОАК, вероятно, уменьшали частоту возникновения инсультов и системной эмболии в качестве основной конечной точки эффективности по сравнению с варфарином. Кроме того, ПОАК могут несколько снизить частоту возникновения тяжелых кровотечений в качестве основной конечной точки безопасности по сравнению с варфарином.

Выводы

Этот обзор продемонстрировал, что ПОАК, так же как и варфарин, предотвращают инсульт и системную эмболию без увеличения случаев тяжелых кровотечений у пациентов с ФП и ХБП. Согласно GRADE, качество доказательств было средним для первичной конечной точки эффективности из-за неточностей и низким для первичной конечной точки безопасности из-за несоответствия результатов исследований и неточностей. Результаты этого исследования в основном относятся к пациентам с ХБП 3 стадии, поскольку мы не смогли оценить пациентов с 4 и 5 стадией ХБП.

Новые пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболических осложнений

Артериальные и венозные тромбозы остаются ведущими причинами заболеваемости и смертности в популяции. Тромбоз артерий — основная причина инфаркта миокарда, ишемического инсульта и критической ишемии нижних конечностей, в то время как тромбоз глубоких вен (ТГВ) приводит к развитию тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и постфлебитического синдрома. Артериальные тромбы представляют собой агрегаты тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина, поэтому для их профилактики в основном применяют препараты, блокирующие функцию тромбоцитов (аспирин, клопидогрел и др.). Напротив, венозные тромбы состоят преимущественно из тромбина и эритроцитов и содержат относительно небольшое количество тромбоцитов. Соответственно, методом выбора в их лечении и профилактике являются антикоагулянты, например нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, варфарин и другие антагонисты витамина К. Цели антикоагулянтной терапии включают профилактику распространения тромба в острую фазу и предупреждение ранних и поздних рецидивов венозного тромбоза в отдаленном периоде. Необходимость такого лечения у пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) была установлена более 50 лет назад. В контролируемом клиническом исследовании применение гепарина в течение 1,5 дней и антагониста витамина К в течение 14 дней у больных с ТЭЛА привело к значительному снижению частоты рецидивов ТЭЛА и смертности по сравнению с контрольной группой пациентов, которые не получали антикоагулянты [1]. Последующие неконтролируемые исследования подтвердили эффективность гепарина в профилактике повторных ВТЭО и смерти больных [2, 3].

Лечение ВТЭО начинают с подкожного введения низкомолекулярного гепарина (эноксапарина, надропарина или дальтепарина). Реже применяют нефракционированный гепарин внутривенно или подкожно или фондапаринукс подкожно. Одновременно назначают антагонисты витамина К, прежде всего варфарин [4, 5]. Хотя эффективность стандартной антикоагулянтной терапии не вызывает сомнений, столь же очевидны и недостатки современных пероральных антикоагулянтов: непредсказуемость и медленное начало действия, необходимость постоянного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и коррекции дозы, узкое терапевтическое окно, высокая частота взаимодействия с пищей и другими лекарственными препаратами. В некоторых случаях пациентам с ВТЭО (в частности, при наличии злокачественной опухоли) проводят длительную терапию низкомолекулярными гепаринами, однако она не удобна, учитывая необходимость подкожного введения этих препаратов.

В настоящее время активно разрабатываются новые пероральные антикоагулянты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ключевые факторы свертывания крови, в частности фактор Ха и тромбин. Фактор Ха вызывает превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь катализирует трансформацию фибриногена в нерастворимый фибрин, т.е. заключительный этап тромбообразования. К ингибиторам фактора Ха относятся ривароксабан, апиксабан, бетриксабан и эдоксабан, а к ингибиторам тромбина — дабигатран. Эти препараты оказывают предсказуемое антитромботическое действие, что позволяет назначать их в фиксированных дозах, изучавшихся в соответствующих клинических исследованиях. При лечении новыми пероральными антикоагулянтами не требуется мониторирование МНО, что может способствовать повышению приверженности пациентов к лечению, а редкость взаимодействия с другими лекарственными средствами повышает безопасность антикоагулянтной терапии. К настоящему времени уже завершены клинические исследования III фазы, которые подтвердили эффективность ингибиторов фактора Ха и тромбина в профилактике ВТЭО после хирургических вмешательств, в частности ортопедических, а также инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Недавно были опубликованы результаты исследований RECORD и EINSTEIN, которые продемонстрировали эффективность дабигатрана и ривароксабана в лечении пациентов соответственно с ТГВ и/или ТЭЛА.

Дабигатран: исследование RE-COVER

Дабигатран — селективный конкурентный прямой ингибитор тромбина (фактора II), который назначают внутрь в виде пролекарства дабигатрана этексилата. Последний всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро превращается в активный дабигатран под действием эстераз плазмы. Тромбин играет центральную роль в коагуляции. Он активирует тромбоциты, что приводит к их агрегации, превращает фибриноген в фибриновые мономеры, которые спонтанно полимеризуются в фибриновые полимеры, активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает эти полимеры с образованием нерастворимого фибрина. Кроме того, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, что приводит к генерации тромбина из протромбина по механизму «положительной обратной связи». Ингибируя тромбин, дабигатран блокирует последний этап тромбообразования — превращение фибриногена в нерастворимый фибрин. Антикоагулянтная эффективность дабигатрана ранее была установлена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях у пациентов, перенесших ортопедические операции, и больных с фибрилляцией предсердий. Так, в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE дабигатран не уступал низкомолекулярному гепарину по эффективности в профилактике ВТЭО после протезирования коленного и тазобедренного суставов соответственно [6, 7]. В исследовании RE-LY дабигатран в более высокой дозе превосходил варфарин по эффективности в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [8].

Целью двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования RE-COVER было сравнение эффективности 6-месячной терапии дабигатраном в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день и варфарина в подобранной под контролем МНО (2,0-3,0) дозе у пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА [9]. Размер выборки и дизайн исследования позволяли установить сопоставимость эффектов двух препаратов (non-inferiority). В течение по крайней мере первых 5 дней пациенты обеих групп получали парентеральные антикоагулянты (нефракционированный гепарин внутривенно или низкомолекулярный гепарин подкожно). Первичным критерием эффективности была частота клинически явных ВТЭО, подтвержденных с помощью объективных методов, и смерти от ВТЭО в течение 6 мес. Для подтверждения диагноза ТГВ как исходно, так и на фоне лечения применяли компрессионную эхографию или флебографию, а диагноз ТЭЛА устанавливали на основании вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, ангиографии или спиральной компьютерной томографии легочных артерий.

Исследование проводилось в 228 клинических центрах в 29 странах. В него были включены 2564 больных с острыми ВТЭО, которых рандомизировали (1:1) на группы дабигатрана и варфарина. Две группы были сопоставимы по основным демографическим и исходным клиническим показателям. Примерно у 69% больных был диагностирован острый проксимальный ТГВ нижних конечностей, у 21% — ТЭЛА, у 10% — сочетание ТГВ и ТЭЛА. У

1/4 пациентов наблюдались ВТЭО в анамнезе. Дабигатран применяли в постоянной дозе 150 мг 2 раза в день на протяжении всего исследования, в то время как дозу варфарина подбирали с учетом МНО (целевое значение 2,0-3,0).

Во время исследования частота повторных ВТЭО или смерти от ВТЭО составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина (рис. 1; см. таблицу).Рисунок 1. Кумулятивный риск развития ВТЭО или смерти от ВТЭО в течение 6 мес в группах пациентов, получавших дабигатран или варфарин. Абсолютная разница риска равнялась 0,4%, а отношение шансов — 1,10 (95% доверительный интервал 0,65-1,84). Результаты статистического анализа свидетельствовали о том, что дабигатран по эффективности не уступает варфарину в профилактике рецидивирующих ВТЭО, в том числе фатальных. При анализе вторичных конечных точек (ТГВ и ТЭЛА по отдельности, смертность от ВТЭО и общая смертность) достоверной разницы между группами также не выявили.

Частота больших кровотечений при лечении дабигатраном (1,6%) была ниже, чем при лечении варфарином (1,9%), однако разница не достигла статистической значимости (см. таблицу). Вместе с тем лечение дабигатраном сопровождалось статистически значимым снижением риска развития больших и клинически значимых небольших кровотечений на 37% (р=0,002; рис. 2; см. таблицу),Рисунок 2. Кумулятивный риск развития кровотечений при лечении дабигатраном и варфарином. а также любых кровотечений на 29%. Частота других нежелательных явлений была сопоставимой в двух группах за исключением диспепсии, которая чаще развивалась в группе дабигатрана (2,9 и 0,6% соответственно; p<0,001).

Таким образом, исследование RE-COVER подтвердило, что дабигатран не уступает стандартным средствам по эффективности в профилактике повторных ВТЭО, в том числе фатальных, у пациентов с острыми ТГВ или ТЭЛА. Частота больших кровотечений в обеих группах была низкой и существенно не различалась. Тем не менее лечение дабигатраном сопровождалось достоверным снижением риска развития больших и клинически значимых небольших кровотечений на 37%, а также частоты любых кровотечений на 29%. На протяжении всего исследования дабигатран применяли в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день, в то время как дозу варфарина подбирали под контролем МНО.

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании RE-SONATE [10] изучали целесообразность увеличения длительности антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭО. В этом исследовании рандомизировали пациентов с ВТЭО, завершивших 6-18-месячную терапию антикоагулянтами, и назначали дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день или плацебо еще на 6 мес (при наличии четких показаний к длительной антикоагуляции пациентов исключали из исследования). Рецидивы ВТЭО наблюдали у 3 (0,4%) из 681 пациента группы дабигатрана и 37 (5,6%) из 662 пациентов группы плацебо (отношение шансов 0,08; р<0,0001), а большие кровотечения — у 2 (0,39%) и 0 пациентов соответственно (разница недостоверная). Частота клинически значимых кровотечений составила 5,3 и 1,8% в группах дабигатрана и плацебо соответственно (р=0,001). Таким образом, более длительная терапия дабигатраном привела к снижению относительного риска ВТЭО на 92% по сравнению с плацебо, но сопровождалась ожидаемым увеличением риска кровотечений. В исследовании RE-MEDY также изучали эффективность более длительной антикоагулянтной терапии у пациентов, завершивших 3-12-месячное лечение, однако в этом исследовании дабигатран сравнивали с варфарином [11]. Длительность дополнительной терапии составляла от 6 до 36 мес. Рецидивы ВТЭО были зарегистрированы у 26 (1,8%) из 1430 пациентов группы дабигатрана и 18 (1,3%) из 1426 пациентов группы варфарина (разница недостоверна). Частота больших кровотечений была в 2 раза ниже в группе дабигатрана (0,9 и 1,8% соответственно), однако разница не достигла статистической значимости. В то же время риск любых кровотечений был достоверно ниже (на 29%) в группе дабигатрана. Таким образом, более длительная антикоагулянтная терапия сопровождается значительным снижением относительного риска повторных ВТЭО по сравнению с плацебо, но увеличивает риск кровотечений. Дабигатран при длительном лечении вызывал любые кровотечения реже, чем варфарин.

Ривароксабан: исследование EINSTEIN

Ривароксабан — пероральный ингибитор фактора Ха, который катализирует превращение протромбина в тромбин (фактор IIa). Подавление фактора Ха позволяет блокировать усиленное образование тромбина и его действие на свертывание крови. Как и дабигатран, ривароксабан применяют в фиксированной дозе, которая зависит от показания к назначению. Эффективность ривароксабана в лечении ВТЭО изучалась в программе EINSTEIN, которое состояло из трех исследований. В первых двух препарат применяли у пациентов с острыми ТГВ и ТЭЛА, а в третьем оценивали целесообразность продленной антикоагулянтной терапии. Недавно были опубликованы результаты первого и третьего исследований [11, 12].

В открытое рандомизированное контролируемое исследование EINSTEIN-DVT включали пациентов с острым ТГВ, подтвержденным с помощью объективных методов. Пациентам основной группы назначали ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, а затем 20 мг/сут, в то время как пациенты группы сравнения получали подкожно эноксапарин в течение по крайней мере 5 дней, а затем продолжали лечение варфарином или аценокумаролом, дозы которых подбирали на основании МНО (целевой диапазон 2,0-3,0). Запланированная длительность антикоагулянтной терапии составляла 3, 6 или 12 мес. Первичным критерием эффективности была суммарная частота рецидивирующих ВТЭО, в том числе ТГВ и фатальной и нефатальной ТЭЛА.

В исследование были включены 3449 пациентов, которых рандомизировали на две группы, сопоставимые по демографическим и исходным клиническим показателям. У 61-63% пациентов ТГВ развился без явной причины. У остальных пациентов причинами тромбообразования были хирургическое вмешательство или травма (19%), иммобилизация (15%), терапия эстрогенами (7-8%), злокачественные опухоли (5-7%). У 19% пациентов отмечались ВТЭО в анамнезе.

Частота рецидивирующих ВТЭО составила 2,1% в группе ривароксабана и 3,0% в группе пациентов, получавших стандартную терапию (отношение шансов 0,68; 95% доверительный интервал 0,44-1,04). Результаты статистического анализа подтвердили, что ривароксабан не уступает эноксапарину/антагонистам витамина К по эффективности в профилактике рецидивирующих ВТЭО (рис. 3).Рисунок 3. Кумулятивная частота рецидивирующих ВТЭО при лечении ривароксабаном или эноксапарином/антагонистами витамина К в исследовании EINSTEIN-DVT.

Развитие больших или клинически значимых небольших кровотечений наблюдали у 8,1% больных группы ривароксабана и 8,1% пациентов группы сравнения. Суммарная частота ВТЭО и больших кровотечений, позволявшая оценить «чистый» клинический эффект терапии в группе ривароксабана была достоверно ниже, чем в группе сравнения (2,9 и 4,2% соответственно; отношение шансов 0,67; р=0,03). Эффективность и безопасность двух схем антикоагулянтной терапии была сопоставимой в различных подгруппах пациентов, выделенных в соответствии с протоколом исследования.

Цель исследования EINSTEIN-EXTENSION — изучение эффективности и безопасности продленной терапии ривароксабаном после завершения плановой 6-12-месячной антикоагуляции. В исследование были включены 1197 пациентов с ВТЭО, которые ранее получали антагонисты витамина К (в исследованиях EINSTEIN или в обычной практике) или ривароксабан (в исследованиях EINSTEIN). Их рандомизировали на две группы и назначали ривароксабан 20 мг 1 раз в день или плацебо. Длительность плановой антикоагулянтной терапии составляла 6 или 12 мес. Частота рецидивирующих ВТЭО в группе ривароксабана составила 1,3%, а в группе плацебо — 7,1% (p<0,001; рис. 4).Рисунок 4. Кумулятивная частота рецидивирующих ВТЭО при лечении ривароксабаном или плацебо после завершения стандартной 6-12-месячной терапии антикоагулянтами у больных ТГВ в исследовании EINSTEIN-EXTENSION. Относительный риск их снизился на 82%. Большие кровотечения, которые служили основным критерием безопасности, наблюдали у 4 (0,7%) пациентов группы ривароксабана и ни у одного пациента контрольной группы (р=0,11). Лечение ривароксабаном сопровождалось значительным снижением суммарной частоты ВТЭО и больших кровотечений («чистый» клинический эффект) по сравнению с плацебо: 2,0 и 7,1% соответственно (отношение шансов 0,28; p<0,001). Частота клинически значимых небольших кровотечений увеличилась с 1,2% в группе плацебо до 5,4% в группе ривароксабана. Как и в исследовании EINSTEIN-DVT, эффективность и безопасность ривароксабана были сопоставимыми в различных подгруппах пациентов, выделенных в соответствии с протоколом.

Таким образом, исследование EINSTEIN-DVT подтвердило сопоставимую эффективность ривароксабана в фиксированной дозе и эноксапарина/антагонистов витамина К в профилактике повторных ВТЭО, в том числе фатальных, у пациентов с острым ТГВ. Важное практическое значение имеют результаты исследования EINSTEIN-EXTENSION, которое показало, что увеличение длительности антикоагулянтной терапии по сравнению с рекомендуемой сегодня позволяет значительно улучшить результаты профилактики. Применение ривароксабана после завершения стандартного курса антикоагуляции привело к значительному снижению риска повторных ВТЭО (на 82%) ценой небольшого риска больших кровотечений (0,7%) и более выраженного увеличения частоты клинически значимых небольших кровотечений (с 1,2 до 5,4%). Следует отметить, что 81% пациентов, перенесших кровотечения, смогли возобновить или продолжили антикоагулянтную терапию.

Известные недостатки варфарина (низкая предсказуемость эффекта, необходимость в постоянном контроле МНО, высокий риск взаимодействия с другими препаратами) определяют целесообразность разработки и изучения новых пероральных антикоагулянтов. Результаты крупных контролируемых клинических исследований RECORD и EINSTEIN показали, что дабигатран (ингибитор тромбина) и ривароксабан (ингибитор фактора Ха) соответственно по крайней мере не уступают антагонистам витамина К по эффективности в профилактике повторных ВТЭО у пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА. В отличие от варфарина оба препарата назначают в фиксированных дозах, а контроль МНО при их применении не требуется. Следует учитывать, что в условиях жестких рамок протокола клинического исследования результаты применения варфарина могут оказаться лучше с точки зрения как эффективности, так и безопасности благодаря подбору адекватной дозы препарата под регулярным контролем МНО. В обычной клинической практике добиться строгого выполнения инструкций врача удается далеко не всегда, что приводит к ухудшению эффективности и безопасности антагонистов витамина К. Даже в клинических исследованиях результаты применения этих препаратов нельзя считать оптимальными. Например, в исследовании EINSTEIN показатель МНО находился в целевом диапазоне (2,0-3,0) всего 58% времени.

Судить о сравнительной эффективности или безопасности двух пероральных антикоагулянтов сложно, так как их прямые сравнительные исследования не проводились. В исследованиях RECORD и EINSTEIN частота рецидивирующих ВТЭО была сопоставимой в группах сравнения (снижение ее в группе ривароксабана по сравнению с контролем не достигло статистической значимости). Риск больших или клинически значимых кровотечений при лечении ривароксабаном и антагонистами витамина К был сходным, в то время как применение дабигатрана сопровождалось снижением частоты их развития по сравнению с варфарином.

Конфликт интересов: автор сообщает о получении гонораров за чтение лекций для компании «Берингер Ингельхайм ГмбХ».

Новые оральные антикоагулянты в терапии антифосфолипидного синдрома | Сатыбалдыева

1. Насонов ЕЛ, редактор. Антифосфолипидный синдром. Москва: Литтерра; 2004. 424 с. [Nasonov EL, editor. Antifosfolipidnyi sindrom [Antifosfolipid syndrome]. Moscow: Litterra; 2004. 424 p.].

2. Решетняк ТМ. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы терапии. Сonsilium medicum. 2002;(4):408-15 [Reshetnyak TM. Antiphospholipid syndrome: diagnosis and treatment principles. Сonsilium Medicum. 2002;(4):408-15 (In Russ.)].

3. Решетняк ТМ. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):56–71 [Reshetnyak TM. Antiphospholipid syndrome: diagnosis and clinical manifestations (A Lecture). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):56-71 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-56-71

4. Erkan D, Pierangeli SS, editors. Antiphospholipid syndrome: insights and highlights from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. New York: Springer Science+Business Media; 2012. doi: 10.1007/978-1-4614-3194-7_17

5. Asherson RA, Cervera R, Piette J-Ch, Shoenfeld Y, editors. The antiphospholipid syndrome II: Autoimmune thrombosis. New York: Elsevier; 2002. P. 3-445.

6. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

7. Levine J, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002;346:752-63. doi: 10.1056/NEJMra002974

8. Алекберова ЗС, Решетняк ТМ, Раденска СГ и др. Васкулопа- тия у больных системной красной волчанкой с антифосфоли- пидным синдромом. Терапевтический архив. 1995;(5):41-4 [Alekberova ZS, Reshetnyak TM, Radenska SG, et al. Vasculopathy in patients with systemic lupus erythematosus with antiphospholipid syndrome. Terapevticheskii Arkhiv. 1995;(5):41-4 (In Russ.)].

9. Lie JT. Pathology of the antiphospholipid syndrome. In: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y, eds. The antiphospholipid syndrome. Boca Raton, Fl.: CRC Press; 1996. P. 89-104.

10. Austin S, Cohen H. Antiphospholipid syndrome. Medicine. 2009;34:472-5. doi: 10.1053/j.mpmed.2006.08.012

11. Середавкина НВ, Решетняк ТМ. IX Европейский форум по антифосфолипидным антителам. Краткий обзор. Научно-пра- ктическая ревматология. 2014;52(1):115-21 [Seredavkina NV, Reshetnyak TM. The IX European forum on antiphospholipid antibodies. A brief review. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):115-21 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-115-121

12. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. doi: 10.1378/chest.11-2301 PMID: 22315268

13. Keeling D, Baglin T, Tait C, et al. British Committee for Standards in Haematology (BCSH) – Guidelines for General Haematology, Haemostasis and Thrombosis. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin fourth edition. Br J Haematol. 2011;154:311-24. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08753.x. Epub 2011 Jun 14. PMID: 21671894

14. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010;376:1498-509. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60709-X. Epub 2010 Sep 6. PMID: 20822807

15. Arachchillage DJ, Cohen H. Use of new oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2013 Jun;15(6):331. doi: 10.1007/s11926-013-0331-5. PMID: 23649961

16. Boehringer Ingelheim International GmBH, 21/09/2012. Available from: www.emc.medicines.org.uk

17. Xarelto 10 mg film-coated tablets. Summary of product characteristics (SPC), EU. Bayer HealthCare AG. Date of first authorisation/ renewal of authorisation: 30/09/08. Date of revision 12/2011. Available from: www.emc.medicines.org.uk

18. Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu Rev Med. 2011;62:41-57. doi: 10.1146/annurev-med- 062209-095159. PMID: 21226611

19. Frost C, Yu Z, Nepal S, et al. Apixaban, an oral direct, factor Xa inhibitor: multiple ascending-dose safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy subjects. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl 2:P-M-664.

20. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010;159:331-9. doi: 10.1016/j.ahj.2009.07.035. PMID: 20211292

21. Patel M; for the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban – Once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159:340-7. doi: 10.1016/j.ahj.2009.11.025

22. Lee CJ, Ansell JE. Direct thrombin inhibitors. Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct;72(4):581-92. doi: 10.1111/j.1365- 2125.2011.03916.x. PMID:21241354

23. Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez AI, Calvo-Rojas G, et al. Dabigatran, rivaroxaban, orapixaban versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a systemic review and metaanalysis of subgroups. Thrombosis. 2013;2013:640723. doi: 10.1155/2013/640723. Epub 2013 Dec 22. PMID: 24455237

24. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. doi: 10.1056/NEJMoa0905561. Epub 2009 Aug 30. PMID: 19717844

25. Olsson SB; Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor Ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial. Lancet. 2003 Nov 22;362(9397):1691-8. PMID:14643116

26. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA. 2005 Feb 9;293(6):690-8. PMID: 15701910

27. Fawole A, Daw HA, Crowther MA. Practical management of bleeding due to the anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Cleve Clin J Med. 2013 Jul;80(7):443-51. doi: 10.3949/ccjm.80a.13025. PMID: 23821689

28. Erikkson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatranetexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the Re-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x

29. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014 Feb 18;129(7):764-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450. Epub 2013 Dec 16. PMID: 24344086

30. NICE technology appraisal guidance 249. Dabigatranetexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation.March 2012. Available from: www.nice.org.uk/TA249

31. Approval Drugs by FDA. Available from. http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs

32. Guidance in development. Pulmonary embolism (acute treatment, VTE prevention) – rivaroxaban [ID569]. Available from: www.nice.org.uk

33. Danowski A, de Azevedo MN, de Souza Papi JA, et al. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and in antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2009 Jun;36(6):1195-9. doi: 10.3899/jrheum.081194. Epub 2009 May 15. PMID: 19447935

34. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, et al. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome.Rheumatology (Oxford). 2002 Aug;41(8):924-9. PMID: 12154210

35. Ruffatti A, Del Ross T, Ciprian M, et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):397-9. doi: 10.1136/ard.2008.096669. Epub 2008 Sep 23. PMID: 18812393

36. Gage BF. Can we rely on Re-LY? N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1200-2. doi: 10.1056/NEJMe0906886. Epub 2009 Aug 30. PMID: 19717843

37. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1875- 6. doi: 10.1056/NEJMc1007378. PMID: 21047252

38. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al; RECORD 4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee replacement (RECORD 4): a randomised trial. Lancet. 2009;373:1673-80. doi: 10.1016/S0140- 6736(09)60734-0. Epub 2009 May 4. PMID: 19411100

39. Patel MR, Mahaffey KW, Gar J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation (and supplementary appendix). N Engl J Med. 2011;365:883-91. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. Epub 2011 Aug 10. PMID: 21830957

40. NICE technology appraisal guidance 256. Rivaroxaban for the prevention of stroke and systemic embolism in people with atrial fibrillation. May 2012. Available from: www.nice.org.uk/TA256

41. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism (and supplementary appendix). N Engl J Med. 2010;363:2499-510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903. Epub 2010 Dec 3. PMID: 21128814

42. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. doi: 10.1056/NEJMoa1107039. Epub 2011 Aug 27. PMID: 21870978

43. Eliquis 2.5 mg film-coated tablets film-coated tablets Summary of Product Characteristics (SPC) last updated on the eMC: 03/12/2012. Available from: www.emc.medicines.org.uk

44. Guidance in development. Stroke and systemic embolism (prevention, non-valvular atrial fibrillation) – apixaban [ID500]. Available from: www.nice.org.uk

45. Reference ID: 3212129. Available from: www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/drugsatfda

46. NICE technology appraisal guidance 261. Rivaroxaban for the treatment of deep vein thrombosis and prevention of recurrent deep vein thrombosis and pulmonary embolism. July 2012. Available from: www.nice.org.uk/TA 261

47. Guidance in development. Dabigatranetexilate for the treatment of acute venous thromboembolic events (ID108). Available from: www.nice.org.uk

48. Xarelto 20 mg film-coated tablets. Summary of product characteristics (SPC), EU. Bayer Health Care AG. Last updated on the eMC: 04/ 12/2012. Available from: www.emc.medicines.org.uk

49. EINSTEIN-PE Investigators, Bü ller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-97. doi: 10.1056/NEJMoa1113572. Epub 2012 Mar 26. PMID: 22449293

50. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009;36(6):594-604. doi: 10.1056/NEJMoa0810773. PMID: 19657123

51. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375(9717):807-15. doi: 10.1016/S0140-6736(09)62125-5. PMID: 20206776

52. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement (ADVANCE-3). N Engl J Med. 2010;363(26):2487-98. doi: 10.1056/NEJMoa1006885. PMID: 21175312

53. NICE technology appraisal guidance 245.Venous thromboembolism – apixaban (hip and knee surgery). January 2012. Available from: www.nice.org.uk/TA 245

54. Schulman S, Kearon C, Kakkar, et al; for the Re-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl Med. 2009;361:2341-52. doi: 10.1056/NEJMoa0906598. PMID: 19966341

55. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1207541. Epub 2012 Dec 8. PMID: 23216615

56. Development status of rivaroxaban, apixabanedoxaban and dabigatran. Available from: www.clinicaltrials.gov

57. Fareed J, Thethi I, Hoppensteadt D. Old versus new oral anticoagulants: focus on pharmacology. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:79-99. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134633. Epub 2011 Aug 5. PMID: 21819239

58. Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al. Phase III studies on novel oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: a look beyond the excellent results. J Thromb Haemost. 2012;10(10):1979- 87. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04866.x. PMID: 22827490

59. Buller HR. Once-daily oral rivaroxaban versus placebo in the longterm prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism, the Einstein-Extension Study. Late Breaking Abstracts LBA-2. 51st ASH Annual Meeting and Exposition; 2009.

60. Harder S. Renal profiles of anticoagulants. J Clin Pharmacol. 2012;52(7):964-75. doi: 10.1177/0091270011409231. Epub 2011 May 24. PMID: 21610202

61. Cohen H, Machin SJ. Antithrombotic treatment failures in antiphospholipid syndrome: the new anticoagulants? Lupus. 2010;19:486-91. doi: 10.1177/0961203310361355. PMID: 20353992

62. Baglin T, Keeling D, Kitchen S. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidence from British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2012;159(4):427-9. doi: 10.1111/bjh.12052. PMID: 22970737

63. Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatranetexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1116-27. doi: 10.1160/TH09-11-0758. Epub 2010 Mar 29. PMID: 20352166

64. Pradaxa®. Summary of Product Characteristics, 2011. Boehringer Ingelheim.

65. Liesenfeld KH, Schafer HG, Troconiz IF, et al. Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients: a population model analysis. Br J Clin Pharmacol. 2006 Nov;62(5):527-37. doi: 10.1111/j.1365- 2125.2006.02667.x. PMID: 17061960

66. Van Ryn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-of-care INR results in patients treated with dabigatran. Am J Med. 2012 Apr;125(4):417-20. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.10.017. Epub 2012 Feb 3. PMID: 22306274

67. Agarwal MB, Verma S, Mahapatra M, et al. Balancing efficacy and bleeding risk in the prevention of stroke due to atrial fibrillation with newer oral anticoagulants. Indian J Hematol Blood Transfus. 2012 Sep;28(3):129-43. doi: 10.1007/s12288-012-0167- 6. Epub 2012 Jul 28. PMID: 23997448

68. Antovic JP, Skeppholm M, Eintrei J, et al. Evaluation of coagulation assays versus LC-MS/MS for determinations of dabigatran concentrations in plasma. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Nov;69(11):1875-81. doi: 10.1007/s00228-013-1550-4. Epub 2013 Jun 20. PMID: 23784008

69. Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012 Mar;23(2):138-43. doi: 0.1097/MBC.0b013e32834f1b0c. PMID: 22227958

70. Martinuzzo ME, Barrera LH, D’Adamo MA, et al. Frequent false-positive results of lupus anticoagulant tests in plasmas of patients receiving the new oral anticoagulants and enoxaparin. Int J Lab Hematol. 2014;36(2):144-50. doi: 10.1111/ijlh.12138. Epub 2013 Sep 6. PMID: 24034808

71. Makris M, Joost J, van Veen JJ, et al. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. Br J Haem. 2012;160:35-46. doi: 10.1111/bjh.12107. Epub 2012 Nov 1. PMID: 23116425

72. Turpie AGG, Kreutz R, Llau J, et al. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost. 2012;108:876-86. doi: 10.1160/Th22- 03-0209. Epub 2012 Sep 26. PMID: 23014816

73. Spyropoulos ACD, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood. 2012;120(15):2954-62. doi: 10.1182/blood-2012-06-415943. Epub 2012 Aug 28. PMID: 22932800

74. Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood. 2012;119(13):3016-23. doi: 10.1182/blood-2011-10- 378950. Epub 2012 Feb 1. PMID: 22302737

75. Llau JV, Ferrandis R. New anticoagulants and regional anesthesia. Curr Opin Anaesthesiol. 2009;22:661-6. doi: 10.1097/ACO.0b013e32832eb8ab. PMID: 19568169

Вопрос выбора орального антикоагулянта при фибрилляции предсердий

В активном арсенале есть Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан. Причем Дабигатран есть в дозе 110 и 150 мг, Ривароксбан в дозе 20 и 15 мг, Апиксабан в дозе 5 и 2,5 мг.
Когда проводились исследования по каждому препарату, их сравнивали с Варфарином. Выяснилось, что каждый из новых оральных антикоагулянтов лучше Варфарина. Были эффективны не хуже Варфарина в эффективности, в снижении риска инсульта или системной эмболии. Все исследуемые препараты снижали количество внутричерепных кровоизлияний. Снижение общей смертности было показано только у Апиксабана. Снижение, так называемых «больших кровотечений» показал Дабигатран в дозе 110 мг и Апиксабан. Снижение и «больших» и «малых кровотечений» показал Дабигатран в обеих дозировках и Апиксабан. Увеличение ЖКТ кровотечений был у Дабигатрана в дозе 150 мг и Ривароксабана.
Кроме того, при проведении исследования оценивалась приверженность пациента к приему препарата. Прекращение приема было и у Дабигатрана, и у Ривароксабана. У Апиксабана прекращения приема не было. 
Сравнение с аспирином было только у Апиксабана, который показал, что является более эффективным, чем аспирин без увеличения риска ЖКТ кровотечений.

Клинико-фармакологическая характеристика новых оральных антикоагулянтов
Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, Апиксабан и Ривароксабаном — прямые ингибиторы Х фактора, т.е. последние являются препаратами одной группы, у них одинаковый механизм. Максимальную концентрацию они все достигают через 3 часа. Период полужизни у Дабигатрана чуть больше – 12- 17 часов, у Апиксабана и Ривароксабана чуть меньше – 9-14 часов. Выводятся по разному: дабигатран – 80% почками, Апиксабан – 25% почками и 75% фекалиями, Ривароксабан 30% почками и 70% фекалиями. Поэтому Апиксабан и Ривароксабан возможно использовать при снижении скорости клубочковой фильтрации.
Дозы: Дабигатран — 150 мг х 2 р/сут, 110 мг х 2 р/сут.
          Апиксабан — 5 мг х 2 р/сут.
          Ривароксабан — 20 мг х 1 р/сут. (после еды)
Эти дозы прописаны для нормальной функции почек, если функция почек снижается, то Апиксабан можно использовать в половинной дозе 2 раза и Ривароксабан 15 мг однократно.

Показание для снижения дозы:
 
Дабигатран — ESC – 110 мг х 2 р/сут:
•       возраст ≥ 80 лет
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 30-49 мл/мин
США – 75 мг х 2 р/сут.

Апиксабан — 2,5 мг х 2 р/сут:
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 15-30 мл/мин

Ривароксабан — 15 мг х 1 р/сут:
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 15-49 мл/мин

В ретроспективном когортном исследовании ARISTOPHANES Эликвис© продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность по сравнению с Ксарелто© и Прадакса© . Включено около 500 000 пациентов с НФП.

Популяция пациентов:
466 991 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, сгруппированных в когорты, исходно уравненные по степени риска, включая демографию, сопутствующие заболевания, сумму баллов по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, сравнили сначала с ВАРФАРИНОМ:

ПОАК – варфарин
•       Апиксабан – варфарин
n = 100 977
•       Дабигатран – варфарин
n = 36 990
•       Ривароксабан – варфарин
n = 125 068

А потом взяли эти группы и сравнили между собой:

ПОАК – ПОАК
•       Апиксабан – дабигатран
n = 37 314
•       Апиксабан – ривароксабан
n = 107 236
•       Дабигатран – ривароксабан
n = 37 693

Применение новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Как выбрать препарат?

У пациентов с фибрилляцией предсердий риск инсульта в пять — семь раз выше, чем в общей популяции. В течение длительного времени для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий врачи использовали варфарин. Сейчас появились новые пероральные антикоагулянты, прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (ривароксабан и апиксабан), которые были изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях и одобрены в Соединенных Штатах и ​​Европе для профилактики кардиоэмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

На научной сессии Американской ассоциации сердца этой осенью были представлены данные ENGAGE AF-TIMI 48, в котором сравнивались эдоксабан (ингибитор фактора Ха) и варфарин. С появлением новых пероральных антикоагулянтов у многих врачей возникает вопрос: » Как подобрать препарат пациенту? «

Новые пероральные антикоагулянты эффективнее и безопаснее варфарина. Так в профилактике инсульта и системной эмболии апиксабан в ARISTOTLE и дабигатран в RE-LY оказались лучше варфарина, а ривароксабан в ROCKET-AF не уступил варфарину. Апиксабан был единственным новым пероральным антикоагулянтом, превосшедшим варфарин в отношении общей смертности и кровотечений, хотя все новые пероральные антикоагулянты имели меньшую частоту геморрагических инсультов и внутричерепных кровотечений по сравнению с варфарином.

Стоимость препаратов является важным фактором, влияющим на доступность новых пероральных антикоагулянтов и принятие решения. Фармакокинетика и фармакодинамика каждого антикоагулянта зависит от популяции пациентов. Клинические испытания новых пероральных антикоагулянтов проводились с участием разных групп пациентов. Так у пациентов с умеренным нарушением функции почек наибольшее снижение риска наблюдалось на фоне применения апиксабана по сравнению с варфарином. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью в качестве антикоагулянта лучше рассмотреть апиксабан или ривароксабан, у которых почечный клиренс 27% и 36% соответственно, чем дабигатран (почечный клиренс 80 %). Варфарин остается препаратом выбора для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

При выборе нового перорального антикоагулянта для пациентов старшей возрастной группы важно иметь в виду высокий риск острого повреждения почек. Средний возраст пациентов в ARISTOTLE, RE-LY и ROCKET-AF составил 70, 71.5 и 73 года соответственно, ​​ в ARISTOTLE и ROCKET-AF более 25% из всех пациентов были пациенты старше 75 лет. Кратность приема у пациентов старшей возрастной группы также имеет значение. Однократный прием ривароксабана более привлекателен, чем двукратный прием апиксабана или дабигатрана.

У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, применение дабигатрана остается под вопросом, поэтому лучше использовать апиксабан или ривароксабан. В ROCKET-AF ривароксабан оказался таким же эффективным как варфарин у пациентов с высоким риском инсульта, в исследованиях новых пероральных антикоагулянтов ривароксабан показал лучшие результаты у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), но также разумно рассмотреть применение апиксабана и дабигатрана у этих пациентов.

Варфарин следует использовать у пациентов с пороками клапанов/механическими клапанами, учитывая досрочное прекращение исследования RE-ALIGN (сравнени варфарина с дабигатраном у пациентов с механическими клапанами) в связи с увеличением частоты  тромбоэмболических и геморрагических осложнений у пациентов на дабигатране. Есть ограниченные данные о применении новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с печеночной недостаточностью (активные заболевания печени или функциональные пробы печени в два раза превышают верхнюю границу нормы), экстремально низким ( 120 кг) весом и пациенты, получающие тройную терапию (антикоагулянты, аспирин и ингибиторы P2Y12). Таким образом, у этих пациентов может быть предпочтительным использование варфарина, пока не будут доступны дополнительные данные.

В конечном счете, ценности и предпочтения пациента, а также стоимость являются ключевыми факторами, которые должны быть включены в алгоритм принятия решений.

 

Источник: www.cxvascular.com

Современные аспекты антикоагулянтной терапии при катетерной аблации фибрилляции предсердий | Гасымова

1. Calkins H, Hindricks G, Cappato R, et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm.2017;14(10):e275-444. doi:10.1016/j.hrthm.2017.05.012.

2. Raatikainen MJP, Arnar DO, Merkely B, et al. The EHRA White Book Europace. 2017;1;19(suppl_2):ii1-ii90. doi:10.1093/europace/eux258.

3. Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, et al. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure N Engl J Med. 2018;378(5):417-27. doi:10.1056/NEJMoa1707855.

4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210.

5. Сулимов В. А., Голицын С. П., Панченко Е. П., и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ. Российский кардиологический журнал. 2013;18(4),S3:5-100. doi:10.15829/1560-4071-2013-4s3-5-100.

6. Михайлов Е. Н., Гасымова Н. З., Байрамова С. А., и др. Клиническая характеристика пациентов и результаты катетерной аблации фибрилляции предсердий в российской популяции: субанализ европейского регистра 2012- 2016гг. Российский кардиологический журнал. 2018;(7):7. doi:10.15829/1560-4071-2018-7-7-15.

7. Cappato R, Calkins H, Chen S-A, et al. Updated worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010;3(1):32-8. doi:10.1161/CIRCEP.109.859116.

8. Gupta A, Perera T, Ganesan A, et al. Complications of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6(6):1082-8. doi:10.1161/CIRCEP.113.000768.

9. Deneke T, Jais P, Scaglione M, et al. Silent cerebral events/lesions related to atrial fibrillation ablation: a clinical review. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015;26(4):455-63. doi:10.1111/jce.12608.

10. Kirchhof P, Haeusler KG, Blank B, et al. Apixaban in patients at risk of stroke undergoing atrial fibrillation ablation. Eur Heart J. 2018;39(32):2942-55. doi:10.1093/eurheartj/ehy176.

11. Wazni OM, Beheiry S, Fahmy T, et al. Atrial fibrillation ablation in patients with therapeutic international normalized ratio: comparison of strategies of anticoagulation management in the periprocedural period. Circulation. 2007;116(22):2531-4. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.727784.

12. Calkins H, Kuck KH, Cappato R, et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design. J Interv Card Electrophysiol. 2012;33(2):171-257. doi:10.1007/s10840-012-9672-7

13. Cappato R, Marchlinski FE, Hohnloser SH, et al. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015;36(28):1805-11. doi:10.1093/eurheartj/ehv177.

14. Calkins H, Willems S, Gerstenfeld EP, et al. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017;377(5):495-6. doi:10.1056/NEJMc1707247.

15. Kuwahara T, Abe M, Yamaki M, et al. Apixaban versus warfarin for the prevention of periprocedural cerebral thromboembolism in atrial fibrillation ablation: multicenter prospective randomized study. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016 May;27(5):549-54. doi:10.1111/jce.12928.

16. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса®.

17. Hicks KA, Stockbridge NL, Targum SL, et al. Bleeding Academic Research Consortium Consensus Report. Circulation. 2011;123(23):2664-5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.032433.

18. Romero J, Cerrud-Rodriguez RC, Diaz JC, et al. Uninterrupted direct oral anticoagulants vs. uninterrupted vitamin K antagonists during catheter ablation of non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Europace. 2018;20(10):1612-20. doi:10.1093/europace/euy133.

19. Da Costa A, Delolme C, Guichard JB, et al. Comparison of prevalence and management of left atrial appendage thrombi under old and new anticoagulants prior to left atrial catheter ablation. Am Heart J. 2017 Nov;193:8-15. doi:10.1016/j.ahj.2017.07.016.

20. Ren J-F, Marchlinski FE, Callans DJ, et al. Increased intensity of anticoagulation may reduce risk of thrombus during atrial fibrillation ablation procedures in patients with spontaneous echo contrast. J Cardiovasc Electrophysiol. 2005;16(5):474-7. doi:10.1046/j.1540-8167.2005.40465.x.

21. Briceno DF, Villablanca PA, Lupercio F, et al. Clinical Impact of Heparin Kinetics During Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: Meta-Analysis and Meta-Regression. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27(6):683-93. doi:10.1111/jce.12975.

22. Chang RJ, Doherty TM, Goldberg SL. How does warfarin affect the activated coagulation time? Am Heart J. 1998;136(3):477-9.

23. Martin A-C, Godier A, Narayanan K, et al. Management of Intraprocedural Anticoagulation in Patients on Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants Undergoing Catheter Ablation for Atrial Fibrillation. Circulation. 2018;138(6):627-33. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033326.

24. Лебедев Д. С., Михайлов Е. Н. Антикоагулянтная подготовка пациентов перед катетерной абляцией фибрилляции предсердий: снижение риска осложнений во время вмешательства. Атмосфера. Новости кардиологии 2009:1:3-10.

25. Glund S, Moschetti V, Norris S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015;113(5):943-51. doi:10.1160/Th24-12-1080.

26. Pollack CV, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017;377(5):431-41. doi:10.1056/NEJMoa1707278.

27. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Feb 7. doi 10.1056/NEJMoa1814051.

28. FDA Approves Commercial Production for Bleeding Antidote Andexxa. https://www.medscape.com/viewarticle/907140 (2 Jan 2019).

29. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary. Europace. 2018;20(8):1231-42. doi:10.1093/europace/euy054.

30. Лебедев Д. С., Михайлов Е. Н., Новикова Т. Н., и др. Соглашение экспертов Санкт-Петербургского отделения Всероссийского Научного Общества Аритмологов по периоперационной антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией и/или трепетанием предсердий, направленных на катетерное лечение нарушений ритма сердца или имплантацию антиаритмических устройств. Вестник Аритмологии. 2016;(86):72-7.

Поиск

 
Выпуск Название
 
№ 1 (2016) ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В ПОВСЕДНЕВНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ФАКТЫ О РИВАРОКСАБАНЕ Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
И. С. Явелов
 
№ 1 (2021) Пожилой пациент с фибрилляцией предсердий и коронарные риски Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
И. С. Явелов
«… сопоставления прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) и антагонистов витамина К в профилактике коронарного …»
 
№ 2 (2014) БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ. КАК ОБЕСПЕЧИТЬ ПАЦИЕНТУ ОПТИМАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ? Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Е. П. Панченко
«… безопасности длительного антикоагулянтного лечения, особенно в связи с появлением четырех новых пероральных …»
 
№ 2 (2015) СОВРЕМЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ: ВОЗМОЖНОСТИ АПИКСАБАНА Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
И. С. ЯВЕЛОВ
 
№ 2 (2014) РИВАРОКСАБАН ПРИ ТРОМБОЗЕ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У ПАЦИЕНТА С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КАТЕТЕРНОЙ АБЛЯЦИИ Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
А. Ю. Рычков, Н. Ю. Хорькова, Е. И. Ярославская
«… профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов получают новые пероральные антикоагулянты. В настоящей …»
 
№ 2 (2015) НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ У БОЛЬНЫХ НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Е. П. ПАНЧЕНКО
 
№ 2 (2019) ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
М. В. Хруслов, М. А. Карпенко, Т. В. Вавилова, Т. А. Барбашина, А. С. Сорокина, Е. В. Ковалева, Д. В. Елисеева, Н. В. Васильева, Л. В. Сафронова, И. В. Пономарева, В. С. Кучеренко
 
№ 2 (2020) Роль эдоксабана в профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
О. О. Шахматова
«… исследованием, сравнивающим прямые пероральные антикоагулянты и варфарин у пациентов с фибрилляцией предсердий …»
 
№ 1 (2020) Роль апиксабана в лечении венозных тромбоэмболических осложнений у больных с активным раком Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Е. П. Панченко
 
№ 1 (2018) ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ABCB1 И CES1 НА УРОВНИ РАВНОВЕСНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ ДАБИГАТРАНА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ КОЛЕННОГО СУСТАВА Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Д. А. Сычев, А. Н. Леванов, Т. В. Шелехова, П. О. Бочков, Н. П. Денисенко, К. А. Рыжикова, К. Б. Мирзаев, Е. А. Гришина, М. А. Гаврилов
«… Пероральные антикоагулянты широко применяются для профилактики тромбоэмболических осложнений у …»
 
№ 2 (2019) ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С АКТИВНЫМ ОНКОЛОГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ, ПОЛУЧАЮЩИХ МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ПРОТИВОРАКОВУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ. РОЛЬ АПИКСАБАНА Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Ю. А. Федоткина, Е. П. Панченко
«… прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК). В статье рассматриваются современные положения …»
 
1 — 11 из 11 результатов

антикоагулянтов — NHS

Антикоагулянты — это лекарства, которые помогают предотвратить образование тромбов. Их назначают людям с высоким риском образования тромбов, чтобы снизить их шансы на развитие серьезных заболеваний, таких как инсульт и сердечные приступы.

Сгусток крови — это уплотнение, созданное кровью для остановки кровотечения из ран. Хотя они полезны для остановки кровотечения, они могут блокировать кровеносные сосуды и останавливать приток крови к таким органам, как мозг, сердце или легкие, если они образуются в неправильном месте.

Антикоагулянты действуют, прерывая процесс образования тромбов. Их иногда называют «разжижающими кровь» лекарствами, хотя на самом деле они не разжижают кровь.

Хотя они используются для аналогичных целей, антикоагулянты отличаются от антиагрегантов, таких как аспирин и клопидогрель в низких дозах.

Виды антикоагулянтов

Наиболее часто назначаемым антикоагулянтом является варфарин.

Новые типы антикоагулянтов также доступны и становятся все более распространенными. К ним относятся:

Варфарин и более новые альтернативы принимаются в виде таблеток или капсул. Также существует антикоагулянт, называемый гепарином, который можно вводить путем инъекции. Узнайте больше о гепарине на веб-сайте Electronic Medicines Compendium (EMC).

При использовании антикоагулянтов

Если сгусток крови блокирует кровоток через кровеносный сосуд, пораженная часть тела испытывает недостаток кислорода и перестает работать должным образом.

В зависимости от того, где образуется сгусток, это может привести к серьезным проблемам, таким как:

Лечение антикоагулянтами может быть рекомендовано, если ваш врач считает, что у вас повышенный риск развития одной из этих проблем. Это может быть связано с тем, что у вас в прошлом были сгустки крови или у вас было диагностировано такое состояние, как фибрилляция предсердий, которое может вызывать образование сгустков крови.

Вам также могут назначить антикоагулянт, если вы недавно перенесли операцию, так как период отдыха и бездействия, который вам необходим во время выздоровления, может увеличить риск образования тромба.

Подробнее о применении антикоагулянтов.

Как принимать антикоагулянты

Ваш врач или медсестра должны сообщить вам, сколько и когда принимать антикоагулянт.

Большинству людей необходимо принимать таблетки или капсулы один или два раза в день, запивая водой или пищей.

Продолжительность приема лекарства зависит от того, почему оно было прописано. Во многих случаях лечение будет длиться всю жизнь.

Если вы не знаете, как принимать лекарство, или беспокоитесь, что вы пропустили дозу или приняли слишком много, посмотрите информационный буклет для пациента, который прилагается к лекарству, или спросите своего терапевта, антикоагулянтную клинику или фармацевта, что делать. Вы также можете позвонить в NHS 111 за советом.

Подробнее о дозировке антикоагулянта.

Что следует учитывать при приеме антикоагулянтов

При приеме антикоагулянтов необходимо помнить о нескольких вещах.

Если вам предстоит операция или обследование, такое как эндоскопия, убедитесь, что ваш врач или хирург осведомлены о том, что вы принимаете антикоагулянты, поскольку вам, возможно, придется на короткое время прекратить их прием.

Поговорите со своим терапевтом, антикоагулянтной клиникой или фармацевтом, прежде чем принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, поскольку некоторые лекарства могут повлиять на действие вашего антикоагулянта.

Если вы принимаете варфарин, вам также следует избегать значительных изменений в том, что вы обычно едите и пьете, так как это может повлиять на ваше лекарство.

Большинство антикоагулянтов не подходят для беременных. Поговорите со своим терапевтом или в клинике антикоагулянтов, если вы забеременели или планируете зачать ребенка, принимая антикоагулянты.

Узнайте больше о том, что следует учитывать при приеме антикоагулянтов.

Побочные действия антикоагулянтов

Как и все лекарства, при приеме антикоагулянтов существует риск возникновения побочных эффектов.

Основным побочным эффектом является чрезмерное кровотечение, что может вызвать такие проблемы, как:

Для большинства людей польза от приема антикоагулянтов перевешивает риск чрезмерного кровотечения.

Подробнее о побочных эффектах антикоагулянтов.

Последняя проверка страницы: 26 июля 2021 г.
Срок следующей проверки: 26 июля 2024 г.

Новые пероральные антикоагулянты

Neth Heart J. 2010 Jun; 18 (6): 314–318.

Отделение кардиологии, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Амстердам, Нидерланды

Для корреспонденции: F.W.A. Ферхойгт, отделение кардиологии, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, PO Box 95500, 1090 HM, Амстердам, Нидерланды [email protected]Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий пероральные антикоагулянты с антагонистами витамина K аценокумаролом, фенпрокумоном и варфарином снижают риск инсульта более чем на 60%, тогда как однократная или двукратная антиагрегантная терапия гораздо менее эффективна и иногда связана с аналогичным кровотечением. риск как антагонисты витамина К. Помимо кровотечения, мониторинг МНО и высокая индивидуальная вариабельность остаются самыми большими недостатками антагонистов витамина К.В последнее десятилетие были разработаны пероральные агенты, которые напрямую блокируют активность тромбина (фактор IIa), а также лекарства, которые напрямую ингибируют активированный фактор X (Xa), который является первым белком в конечном общем пути активации тромбина. . Эти агенты имеют огромные преимущества в том, что они не нуждаются в мониторинге и имеют быстрое начало и прекращение действия. В этом обзоре рассматривается роль классических и современных антикоагулянтов в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. (Neth Heart J 2010; 18: 314–8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar])

Ключевые слова: Антикоагулянты, введение, перорально; Мерцательная аритмия; Варфарин; Открытие наркотиков; Инсульт

Годовая частота инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий составляет около 5%, 1 , что в пять раз выше, чем в сопоставимых группах населения по синусовому ритму. Риск инсульта во многом зависит от основного заболевания сердца. При «одиночной» фибрилляции предсердий (отсутствие сердечных заболеваний) риск инсульта составляет всего 0.5% в год, 2 , тогда как при фибрилляции предсердий, связанной с ревматическим пороком сердца, таким как стеноз митрального клапана, она очень высока.

Классические антикоагулянты

Каскад коагуляции — это сложная система, которая может быть активирована внутренним путем (застой крови и контактная активация) или внешним путем (обнаженная ткань после повреждения сосудов). Последний общий путь этих двух потенциальных стимулов начинается с активации плазменного фактора X в активированный фактор Xa ().Через активацию фактора V фактор II (протромбин) активируется до тромбина, агрессивного фермента, расщепляющего фибриноген на фибрин, который является матрицей сгустков крови. Система коагуляции — это настоящий каскад. Одна молекула фактора Ха индуцирует образование от 50 до 1000 молекул тромбина. Фактору Ха и тромбину противодействует естественный антитромбин-III.

Упрощенная схема каскада коагуляции.

Парентеральные антикоагулянты гепарин, низкомолекулярные гепарины и пентасахарид стимулируют активность антитромбина-III и, следовательно, являются косвенными ингибиторами фактора Ха и тромбина, где гепарин имеет самую низкую активность, а пентасахарид — самую высокую анти-Ха активность.Парентеральным ингибитором Ха является отамиксабан, который в настоящее время исследуется при ишемической болезни сердца. Доступно несколько парентеральных прямых ингибиторов тромбина: рекомбинантный гирудин, бивалирудин и аргатробан. Эти агенты также используются при лечении ишемической болезни сердца.

На данный момент единственными доступными пероральными антикоагулянтами являются производные кумарина. Эти соединения блокируют зависимую от витамина К выработку в печени факторов свертывания плазмы II, VII, IX и X.Их обычно называют антагонистами витамина К, и они имеют относительно узкое терапевтическое окно, которое связано с зависимостью от дозы, пищевыми и генетическими вариациями. Следовательно, антагонисты витамина К требуют тщательного наблюдения: передозировка может привести к опасному для жизни кровотечению, а недостаточная дозировка — к неэффективности. Значительно улучшен мониторинг пероральной антикоагуляции. Введен международный унифицированный лабораторный стандарт интенсивности антикоагуляции: Международное нормализованное соотношение (МНО), заменяющее нестандартизованное протромбиновое время и быстрые тесты.Тем не менее, наблюдение остается обременительным, и менее двух третей пациентов, получающих хроническую терапию антагонистами витамина К, находятся в пределах терапевтического окна.

Варфарин — это краеугольный камень профилактики тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Инсульт у пациентов со стойкой или постоянной неклапанной фибрилляцией предсердий может быть уменьшен на 67% с помощью пероральных антикоагулянтов. 3 Тяжелое кровотечение, вызванное варфарином, наблюдается у одного из 100 пациентов в год, что вдвое увеличивает риск инсульта при одиночной фибрилляции предсердий.Следовательно, антикоагулянты показаны только пациентам с фибрилляцией предсердий с риском инсульта, превышающим риск сильного кровотечения. Стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий в настоящее время широко принята с так называемой оценкой CHADS 2 , 4 , где пациенты с оценкой 1 и выше являются кандидатами на пероральную антикоагулянтную терапию (). Оптимальное целевое МНО для пациентов с искусственными клапанами сердца и пациентов с фибрилляцией предсердий в настоящее время хорошо установлено. 5 Также пациентам, пережившим инфаркт миокарда, может помочь обычная антикоагулянтная терапия, которая, как было показано, превосходит только аспирин в профилактике повторного инфаркта миокарда и инсульта. 6,7 Также в этих испытаниях было доказано, что комбинация пероральных антикоагулянтов и аспирина после инфаркта миокарда превосходит только аспирин. Тем не менее, использование пероральных антикоагулянтов связано с риском тяжелого и даже смертельного кровотечения.

Таблица 1

CHADS 2 баллов для прогнозирования инсульта при фибрилляции предсердий. 4

9013 9013 Симптомы или признаки дисфункции ЛЖ
Фактор риска Очки
Возраст старше 75 лет 1
Перенесенный инсульт / TIA 2
9013 9013 9013
1
Сахарный диабет 1

Не только антикоагулянты, но и антитромбоцитарная терапия могут снизить частоту инсульта при фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо, но в прямом сравнении с варфарином. гораздо менее эффективен. 3 Хотя аспирин прост в использовании и очень экономичен, он также может вызывать сильное кровотечение. 8 Аспирин в сочетании с клопидогрелом вызывает еще большее кровотечение 9 , а иногда и смертельное кровотечение. 10 Кроме того, при фибрилляции предсердий комбинация аспирина и клопидогреля явно не является альтернативой пероральной антикоагуляции, как показано в большом исследовании ACTIVE-W 11 , в котором сравнивали варфарин с комбинацией аспирина и клопидогреля в профилактике тромбоэмболии.В этом испытании кровотечение при двойной антитромбоцитарной терапии было похоже на варфарин, если не больше. 11 Врачи должны понимать, что комбинация аспирин / клопидогрель может иметь такой же потенциал кровотечения, как и варфарин. 12

Многие врачи не хотят прописывать варфарин пожилым пациентам с фибрилляцией предсердий из-за риска кровотечения, и многие убеждены, что аспирин — разумная и приемлемая альтернатива. Это было установлено в ходе голландского исследования первичной медико-санитарной помощи пациентов с фибрилляцией предсердий, показавшего равную эффективность варфарина и аспирина. 13 Однако сравнительные данные по очень пожилым людям (старше 75 лет) довольно скудны. 14 Таким образом, мы приветствовали недавно опубликованное исследование BAFTA (Бирмингемское лечение мерцательной аритмии у пожилых).

В BAFTA 973 пациента старше 75 лет с фибрилляцией предсердий были рандомизированы для приема варфарина (целевое МНО 2-3) или аспирина в дозе 75 мг в день. 15 Смертельный инсульт, инвалидизирующий инсульт или клинически значимая артериальная эмболия наблюдались 1,8% в год при применении варфарина по сравнению с 3 случаями.8% в год с аспирином (относительный риск 0,48, 95% ДИ от 0,28 до 0,80, p = 0,003). Число очень пожилых пациентов, которых нужно лечить для предотвращения одной конечной точки в год, составляло 50. Сильное кровотечение было одинаковым в двух группах лечения, включая риск внутричерепного кровоизлияния. Эти данные должны быть обнадеживающими для врачей, лечащих пожилых людей с фибрилляцией предсердий и прописывающих им варфарин. Если нет явных противопоказаний к варфарину (язвы желудочно-кишечного тракта, слабоумие или синкопальные приступы), варфарин является отличной терапией для этой группы пациентов, но их риск кровотечения, вероятно, будет выше, чем при приеме BAFTA.Если пациент ожидает отказа от сотрудничества, хорошей альтернативой может стать аспирин. Даже в BAFTA частота кровотечений у пожилых людей, принимавших аспирин, была ниже 4% в год с приемлемым риском инсульта.

Тем не менее, вместо антиагрегантной терапии следует искать более эффективные антикоагулянты.

Новые пероральные антикоагулянты

За последнее десятилетие было разработано несколько пероральных прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха (). Они оказались специфическими антагонистами и показали зависимость от дозы.Основным преимуществом является то, что не наблюдается какой-либо переносимости лекарств и взаимодействия с пищей, и мониторинг этих агентов не требуется. У них быстрое начало действия и относительно короткая продолжительность действия, что в случае кровотечения является еще одним преимуществом перед антагонистами витамина К. С другой стороны, некоторые агенты требуют дозирования два раза в день, и быстрое смещение действия может быть проблематичным в случае плохого соблюдения, например когда пациент не принимает последовательно две или три дозы. Этот недостаток не наблюдается у варфарина или антиагрегантов аспирина и клопидогреля, которые все имеют очень медленную компенсацию действия.Более того, алгоритм противоядия для новых пероральных антикоагулянтов еще не разработан, а для варфарина это хорошо установлено.

Таблица 2

Новые пероральные антикоагулянты.

8133 Anti-Xa
Класс Название Производитель T ½ (h) Выделение
Anti-IIa (антитромбиновый) 7-9 80% почки 20% печень
Mycaban Bristol 21% почка 78% печень
ривароксабан Байер 9-12 33% почка 66% печень
Dankai Dankai -10 35% почки 65% печень
LY-517717 Eli Lilly 24 100% печень
YM-150 Astellas 14-20 25% почка 75% печень

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с витамином K резюмируются в.

Таблица 3

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином.

903 Длительное действие
Класс Преимущества Недостатки
Оральные блокаторы IIa / Xa Нет мониторинга Эффективность не подтверждена
необходимо дозирование дважды в день
Быстрая компенсация действия (в случае кровотечения / операции) Кратковременное действие (риск тромбоза при плохой комплаентности)
Антидот не установлен
Без мониторинга (в случае кровотечения / хирургического вмешательства)
Стоимость
Антагонисты витамина К Доказанная высокая эффективность Мониторинг МНО
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с пищевыми продуктами
Медленное начало действия
Антидот установлен Высокий риск кровотечения

Испытания

Прямой пероральный ингибитор тромбина (фактора IIa) ксимелагатран так же эффективен, как варфарин, и уменьшает сильное кровотечение, 16,17 , но препарат связан с токсичностью для печени, что не позволяет его одобрить и продвигать на рынок. .Другой прямой пероральный блокатор тромбина дабигатран в настоящее время оценивается по сравнению с варфарином в масштабном исследовании фазы III (RE-LY) при фибрилляции предсердий (). Наконец, в настоящее время доступны пероральные блокаторы прямого фактора Ха, которые эффективны при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 18-22 Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан также проходят испытания для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Помимо эффективности и рентабельности кровотечение является основной конечной точкой безопасности этих агентов по сравнению с варфарином.

Таблица 4

Фаза III испытаний новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.

Класс Название (дозировка) Компаратор Дизайн Испытание
Anti-IIa (антитромбин3) клиника) Открыто для варфарина RE-LY
Anti-Xa Апиксабан (бид) Варфарин (пункт оказания помощи) Двойной слепой ARISTOTLE
ARISTOTLE
) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ROCKET-AF
эдоксабан (qd) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ENGAGE 90-AF TIM

Как показано в таблице 4, текущие испытания отличаются по дизайну тем, что лечение варфарином в RE-LY является открытым и двойным слепым в других исследованиях, в которых измеряется МНО. в момент оказания медицинской помощи и фиктивные МНО генерируются компьютером для пациентов, рандомизированных для нового агента.Двойные слепые контролируемые испытания являются высшим стандартом качества в доказательной медицине, а также в случае исследований с контролируемым МНО ослепление возможно и успешно. 17 Открытые исследования имеют серьезный недостаток — систематическую ошибку лечения. В случае кровотечения от открытого варфарина врачи отреагируют иначе, чем в случае кровотечения с лекарством, которое может быть экспериментальным новым пероральным антикоагулянтом короткого действия или варфарином. Следовательно, конструкция RE-LY делает его результат менее надежным, если он положителен для нового агента.Хорошим примером этого являются дифференциальные результаты исследований, в которых ксимелагатран сравнивали с варфарином в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. SPORTIF-III был открытым испытанием, и профилактика инсульта была лучше с ксимелагатраном, чем с варфарином, 16 , но в SPORTIF-V с его двойным слепым дизайном все было наоборот. 17 Группы ксимелагатрана в обоих испытаниях дали почти одинаковые результаты, что делает оба исследования весьма сопоставимыми по исходным характеристикам.Несмотря на сложность выполнения, испытания новых пероральных антикоагулянтов должны быть двойными слепыми по дизайну, например ENGAGE-AF-TIMI 48 (эдоксабан), ARISTOTLE (апиксабан) и ROCKET-AF (ривароксабан), как и исследования, основанные на доказательствах. лекарства, которые мы используем в настоящее время и которые были протестированы двойным слепым методом в 1990-х годах, например, те, которые принимают β-адреноблокаторы, аспирин, статины и ингибиторы АПФ.

По замыслу, испытания будут включать как пациентов, ранее принимавших варфарин, так и пациентов, ранее не принимавших варфарин, а путем стратификации будут проанализированы результаты как по эффективности, так и по кровотечению.С помощью этой стратификации можно обойти апостериорный анализ по этой теме, потому что он подвергся резкой критике в исследовании ACTIVE-W. 23

Заключение

Из текущих испытаний станет ясно, будет ли пероральное прямое ингибирование основных гемостатических белков, фактора IIa или фактора Ха, будет таким же эффективным, как варфарин, в профилактике инсульта и фибрилляции предсердий с профилем безопасности, который может быть таким же эффективным, как варфарин. более благоприятен, чем варфарин. Если это так, отсутствие мониторинга станет основной причиной для многих врачей перейти с варфарина на новые препараты и сразу же назначать им пациентов с фибрилляцией предсердий без антикоагулянтов.

Конфликт интересов

Я получил финансирование отдела исследований и гонорары за консультации от Sanofi-Aventis и BMS / Pfizer, а также гонорары докладчикам от AstraZeneca.

Ссылки

1. Вольф PA, Abbott RD, Kannel WB. Фибрилляция предсердий: основная причина инсульта. Фрамингемское исследование. Arch Intern Med. 1987; 147; 1561-4. [PubMed] [Google Scholar] 2. Копецки С.Л., Герш Б.Дж., МакГун М.Д. и др. Естественная история одиночной фибрилляции предсердий: популяционное исследование на протяжении трех десятилетий.N Engl J Med. 1987; 317; 669-74. [PubMed] [Google Scholar] 4. Гейдж Б.Ф., Уотерман А.Д., Шеннон В., Беклер М., Рич М.В., Рэдфорд М.Дж. Валидация схем клинической классификации для прогнозирования инсульта: результаты Национального реестра мерцательной аритмии. ДЖАМА. 2001; 285; 2864-70. [PubMed] [Google Scholar] 5. Де Катерина Р., Хустед С., Валлентин Л. и др. Антикоагулянты при сердечных заболеваниях: состояние и перспективы. Eur Heart J. 2007; 28; 880-913. [PubMed] [Google Scholar] 6. Ван Эс РФ, Йонкер JJC, Verheugt FWA, Deckers JW, Grobbee DE.Аспирин и кумадин после острых коронарных синдромов (исследование ASPECT-2): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2002; 360; 109-13. [PubMed] [Google Scholar] 7. Херлен М., Абдельнор М., Смит П., Эриксен Дж., Арнесен Х. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med. 2002; 347; 969-74. [PubMed] [Google Scholar] 8. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий: сводка данных для Целевой группы США по профилактическим услугам.Ann Intern Med. 2002; 136; 161-72. [PubMed] [Google Scholar] 9. CURE Следователи. Эффект клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345; 494-502. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бхатт Д.Л., Фокс КАА, Хаке В. и др. Клопидогрель и аспирин по сравнению с одним аспирином для предотвращения атеротромботических событий. N Engl J Med. 2006; 354; 1706-17. [PubMed] [Google Scholar] 11. АКТИВНЫЕ следователи. Рандомизированное контролируемое исследование комбинации клопидогрела и аспирина в сравнении с пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий: исследование фибрилляции предсердий клопидогрела с ирбесартаном для профилактики сосудистых событий (ACTIVE).Ланцет. 2006; 367; 1903-12. [PubMed] [Google Scholar] 12. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Hellemons BSP, Langenberg M, Lodder J, et al. Первичная профилактика артериальной тромбоэмболии при неревматической фибрилляции предсердий в первичной медико-санитарной помощи: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее две интенсивности кумарина и аспирина. BMJ. 1999; 319; 175-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Гарсия Д., Хилек Э.Профилактика инсульта у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий. Ланцет. 2007; 370; 460-1. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мант Дж., Хоббс Р., Флетчер К. и др. Варфарин по сравнению с аспирином для профилактики инсульта у пожилых людей с фибрилляцией предсердий (Бирмингемское исследование мерцательной аритмии в пожилом исследовании, BAFTA): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2007; 370; 493-503. [PubMed] [Google Scholar] 16. СПОРТИФ-III Сыщики. Ксимелагатран в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (SPORTIF-III): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет, 2003; 362; 1691-8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ксимелагатран против варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование. ДЖАМА. 2005; 293; 690-8. [PubMed] [Google Scholar] 18. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Лечение проксимального тромбоза глубоких вен пероральным пероральным ингибитором прямого фактора Ха ривароксабаном (BAY 59-7939): исследование ODIXa-DVT (пероральный ингибитор прямого фактора Xa BAY 59-7939 у пациентов с острым симптоматическим тромбозом глубоких вен).Тираж. 2007; 116; 180-7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Эрикссон Б.И., Боррис Л.К., Фридман Р.Дж. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после артропластики тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2765-75. [PubMed] [Google Scholar] 20. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Ривароксабан длительного действия по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008; 372; 31-9. [PubMed] [Google Scholar] 21.Лассен М.Р., Аджено В., Боррис Л.С. и др. Ривароксабан в сравнении с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2776-86. [PubMed] [Google Scholar] 22. Терпи АГГ, Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава (РЕКОРД-4). Ланцет. 2009; 373; 1673-80. [PubMed] [Google Scholar] 23. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar]

Новые пероральные антикоагулянты

Neth Heart J.2010 июн; 18 (6): 314–318.

Отделение кардиологии, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Амстердам, Нидерланды

Для корреспонденции: F.W.A. Отделение кардиологии Верхойгта, Онзе Ливе Вроуве Гастуис, почтовый ящик 95500, 1090 HM, Амстердам, Нидерланды [email protected]Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий пероральные антикоагулянты с антагонистами витамина K аценокумаролом, фенпрокумоном и варфарином снижают риск инсульта более чем на 60%, тогда как однократная или двукратная антиагрегантная терапия гораздо менее эффективна и иногда связана с аналогичным кровотечением. риск как антагонисты витамина К.Помимо кровотечения, мониторинг МНО и высокая индивидуальная вариабельность остаются самыми большими недостатками антагонистов витамина К. В последнее десятилетие были разработаны пероральные агенты, которые напрямую блокируют активность тромбина (фактор IIa), а также лекарства, которые напрямую ингибируют активированный фактор X (Xa), который является первым белком в конечном общем пути активации тромбина. . Эти агенты имеют огромные преимущества в том, что они не нуждаются в мониторинге и имеют быстрое начало и прекращение действия. В этом обзоре рассматривается роль классических и современных антикоагулянтов в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий.(Neth Heart J 2010; 18: 314–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar])

Ключевые слова: Антикоагулянты, введение, перорально; Мерцательная аритмия; Варфарин; Открытие наркотиков; Инсульт

Годовая частота инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий составляет около 5%, 1 , что в пять раз выше, чем в сопоставимых группах населения по синусовому ритму. Риск инсульта во многом зависит от основного заболевания сердца. При «одиночной» фибрилляции предсердий (отсутствие сердечных заболеваний) риск инсульта составляет всего 0.5% в год, 2 , тогда как при фибрилляции предсердий, связанной с ревматическим пороком сердца, таким как стеноз митрального клапана, она очень высока.

Классические антикоагулянты

Каскад коагуляции — это сложная система, которая может быть активирована внутренним путем (застой крови и контактная активация) или внешним путем (обнаженная ткань после повреждения сосудов). Последний общий путь этих двух потенциальных стимулов начинается с активации плазменного фактора X в активированный фактор Xa ().Через активацию фактора V фактор II (протромбин) активируется до тромбина, агрессивного фермента, расщепляющего фибриноген на фибрин, который является матрицей сгустков крови. Система коагуляции — это настоящий каскад. Одна молекула фактора Ха индуцирует образование от 50 до 1000 молекул тромбина. Фактору Ха и тромбину противодействует естественный антитромбин-III.

Упрощенная схема каскада коагуляции.

Парентеральные антикоагулянты гепарин, низкомолекулярные гепарины и пентасахарид стимулируют активность антитромбина-III и, следовательно, являются косвенными ингибиторами фактора Ха и тромбина, где гепарин имеет самую низкую активность, а пентасахарид — самую высокую анти-Ха активность.Парентеральным ингибитором Ха является отамиксабан, который в настоящее время исследуется при ишемической болезни сердца. Доступно несколько парентеральных прямых ингибиторов тромбина: рекомбинантный гирудин, бивалирудин и аргатробан. Эти агенты также используются при лечении ишемической болезни сердца.

На данный момент единственными доступными пероральными антикоагулянтами являются производные кумарина. Эти соединения блокируют зависимую от витамина К выработку в печени факторов свертывания плазмы II, VII, IX и X.Их обычно называют антагонистами витамина К, и они имеют относительно узкое терапевтическое окно, которое связано с зависимостью от дозы, пищевыми и генетическими вариациями. Следовательно, антагонисты витамина К требуют тщательного наблюдения: передозировка может привести к опасному для жизни кровотечению, а недостаточная дозировка — к неэффективности. Значительно улучшен мониторинг пероральной антикоагуляции. Введен международный унифицированный лабораторный стандарт интенсивности антикоагуляции: Международное нормализованное соотношение (МНО), заменяющее нестандартизованное протромбиновое время и быстрые тесты.Тем не менее, наблюдение остается обременительным, и менее двух третей пациентов, получающих хроническую терапию антагонистами витамина К, находятся в пределах терапевтического окна.

Варфарин — это краеугольный камень профилактики тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Инсульт у пациентов со стойкой или постоянной неклапанной фибрилляцией предсердий может быть уменьшен на 67% с помощью пероральных антикоагулянтов. 3 Тяжелое кровотечение, вызванное варфарином, наблюдается у одного из 100 пациентов в год, что вдвое увеличивает риск инсульта при одиночной фибрилляции предсердий.Следовательно, антикоагулянты показаны только пациентам с фибрилляцией предсердий с риском инсульта, превышающим риск сильного кровотечения. Стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий в настоящее время широко принята с так называемой оценкой CHADS 2 , 4 , где пациенты с оценкой 1 и выше являются кандидатами на пероральную антикоагулянтную терапию (). Оптимальное целевое МНО для пациентов с искусственными клапанами сердца и пациентов с фибрилляцией предсердий в настоящее время хорошо установлено. 5 Также пациентам, пережившим инфаркт миокарда, может помочь обычная антикоагулянтная терапия, которая, как было показано, превосходит только аспирин в профилактике повторного инфаркта миокарда и инсульта. 6,7 Также в этих испытаниях было доказано, что комбинация пероральных антикоагулянтов и аспирина после инфаркта миокарда превосходит только аспирин. Тем не менее, использование пероральных антикоагулянтов связано с риском тяжелого и даже смертельного кровотечения.

Таблица 1

CHADS 2 баллов для прогнозирования инсульта при фибрилляции предсердий. 4

9013 9013 Симптомы или признаки дисфункции ЛЖ
Фактор риска Очки
Возраст старше 75 лет 1
Перенесенный инсульт / TIA 2
9013 9013 9013
1
Сахарный диабет 1

Не только антикоагулянты, но и антитромбоцитарная терапия могут снизить частоту инсульта при фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо, но в прямом сравнении с варфарином. гораздо менее эффективен. 3 Хотя аспирин прост в использовании и очень экономичен, он также может вызывать сильное кровотечение. 8 Аспирин в сочетании с клопидогрелом вызывает еще большее кровотечение 9 , а иногда и смертельное кровотечение. 10 Кроме того, при фибрилляции предсердий комбинация аспирина и клопидогреля явно не является альтернативой пероральной антикоагуляции, как показано в большом исследовании ACTIVE-W 11 , в котором сравнивали варфарин с комбинацией аспирина и клопидогреля в профилактике тромбоэмболии.В этом испытании кровотечение при двойной антитромбоцитарной терапии было похоже на варфарин, если не больше. 11 Врачи должны понимать, что комбинация аспирин / клопидогрель может иметь такой же потенциал кровотечения, как и варфарин. 12

Многие врачи не хотят прописывать варфарин пожилым пациентам с фибрилляцией предсердий из-за риска кровотечения, и многие убеждены, что аспирин — разумная и приемлемая альтернатива. Это было установлено в ходе голландского исследования первичной медико-санитарной помощи пациентов с фибрилляцией предсердий, показавшего равную эффективность варфарина и аспирина. 13 Однако сравнительные данные по очень пожилым людям (старше 75 лет) довольно скудны. 14 Таким образом, мы приветствовали недавно опубликованное исследование BAFTA (Бирмингемское лечение мерцательной аритмии у пожилых).

В BAFTA 973 пациента старше 75 лет с фибрилляцией предсердий были рандомизированы для приема варфарина (целевое МНО 2-3) или аспирина в дозе 75 мг в день. 15 Смертельный инсульт, инвалидизирующий инсульт или клинически значимая артериальная эмболия наблюдались 1,8% в год при применении варфарина по сравнению с 3 случаями.8% в год с аспирином (относительный риск 0,48, 95% ДИ от 0,28 до 0,80, p = 0,003). Число очень пожилых пациентов, которых нужно лечить для предотвращения одной конечной точки в год, составляло 50. Сильное кровотечение было одинаковым в двух группах лечения, включая риск внутричерепного кровоизлияния. Эти данные должны быть обнадеживающими для врачей, лечащих пожилых людей с фибрилляцией предсердий и прописывающих им варфарин. Если нет явных противопоказаний к варфарину (язвы желудочно-кишечного тракта, слабоумие или синкопальные приступы), варфарин является отличной терапией для этой группы пациентов, но их риск кровотечения, вероятно, будет выше, чем при приеме BAFTA.Если пациент ожидает отказа от сотрудничества, хорошей альтернативой может стать аспирин. Даже в BAFTA частота кровотечений у пожилых людей, принимавших аспирин, была ниже 4% в год с приемлемым риском инсульта.

Тем не менее, вместо антиагрегантной терапии следует искать более эффективные антикоагулянты.

Новые пероральные антикоагулянты

За последнее десятилетие было разработано несколько пероральных прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха (). Они оказались специфическими антагонистами и показали зависимость от дозы.Основным преимуществом является то, что не наблюдается какой-либо переносимости лекарств и взаимодействия с пищей, и мониторинг этих агентов не требуется. У них быстрое начало действия и относительно короткая продолжительность действия, что в случае кровотечения является еще одним преимуществом перед антагонистами витамина К. С другой стороны, некоторые агенты требуют дозирования два раза в день, и быстрое смещение действия может быть проблематичным в случае плохого соблюдения, например когда пациент не принимает последовательно две или три дозы. Этот недостаток не наблюдается у варфарина или антиагрегантов аспирина и клопидогреля, которые все имеют очень медленную компенсацию действия.Более того, алгоритм противоядия для новых пероральных антикоагулянтов еще не разработан, а для варфарина это хорошо установлено.

Таблица 2

Новые пероральные антикоагулянты.

8133 Anti-Xa
Класс Название Производитель T ½ (h) Выделение
Anti-IIa (антитромбиновый) 7-9 80% почки 20% печень
Mycaban Bristol 21% почка 78% печень
ривароксабан Байер 9-12 33% почка 66% печень
Dankai Dankai -10 35% почки 65% печень
LY-517717 Eli Lilly 24 100% печень
YM-150 Astellas 14-20 25% почка 75% печень

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с витамином K резюмируются в.

Таблица 3

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином.

903 Длительное действие
Класс Преимущества Недостатки
Оральные блокаторы IIa / Xa Нет мониторинга Эффективность не подтверждена
необходимо дозирование дважды в день
Быстрая компенсация действия (в случае кровотечения / операции) Кратковременное действие (риск тромбоза при плохой комплаентности)
Антидот не установлен
Без мониторинга (в случае кровотечения / хирургического вмешательства)
Стоимость
Антагонисты витамина К Доказанная высокая эффективность Мониторинг МНО
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с пищевыми продуктами
Медленное начало действия
Антидот установлен Высокий риск кровотечения

Испытания

Прямой пероральный ингибитор тромбина (фактора IIa) ксимелагатран так же эффективен, как варфарин, и уменьшает сильное кровотечение, 16,17 , но препарат связан с токсичностью для печени, что не позволяет его одобрить и продвигать на рынок. .Другой прямой пероральный блокатор тромбина дабигатран в настоящее время оценивается по сравнению с варфарином в масштабном исследовании фазы III (RE-LY) при фибрилляции предсердий (). Наконец, в настоящее время доступны пероральные блокаторы прямого фактора Ха, которые эффективны при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 18-22 Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан также проходят испытания для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Помимо эффективности и рентабельности кровотечение является основной конечной точкой безопасности этих агентов по сравнению с варфарином.

Таблица 4

Фаза III испытаний новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.

Класс Название (дозировка) Компаратор Дизайн Испытание
Anti-IIa (антитромбин3) клиника) Открыто для варфарина RE-LY
Anti-Xa Апиксабан (бид) Варфарин (пункт оказания помощи) Двойной слепой ARISTOTLE
ARISTOTLE
) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ROCKET-AF
эдоксабан (qd) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ENGAGE 90-AF TIM

Как показано в таблице 4, текущие испытания отличаются по дизайну тем, что лечение варфарином в RE-LY является открытым и двойным слепым в других исследованиях, в которых измеряется МНО. в момент оказания медицинской помощи и фиктивные МНО генерируются компьютером для пациентов, рандомизированных для нового агента.Двойные слепые контролируемые испытания являются высшим стандартом качества в доказательной медицине, а также в случае исследований с контролируемым МНО ослепление возможно и успешно. 17 Открытые исследования имеют серьезный недостаток — систематическую ошибку лечения. В случае кровотечения от открытого варфарина врачи отреагируют иначе, чем в случае кровотечения с лекарством, которое может быть экспериментальным новым пероральным антикоагулянтом короткого действия или варфарином. Следовательно, конструкция RE-LY делает его результат менее надежным, если он положителен для нового агента.Хорошим примером этого являются дифференциальные результаты исследований, в которых ксимелагатран сравнивали с варфарином в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. SPORTIF-III был открытым испытанием, и профилактика инсульта была лучше с ксимелагатраном, чем с варфарином, 16 , но в SPORTIF-V с его двойным слепым дизайном все было наоборот. 17 Группы ксимелагатрана в обоих испытаниях дали почти одинаковые результаты, что делает оба исследования весьма сопоставимыми по исходным характеристикам.Несмотря на сложность выполнения, испытания новых пероральных антикоагулянтов должны быть двойными слепыми по дизайну, например ENGAGE-AF-TIMI 48 (эдоксабан), ARISTOTLE (апиксабан) и ROCKET-AF (ривароксабан), как и исследования, основанные на доказательствах. лекарства, которые мы используем в настоящее время и которые были протестированы двойным слепым методом в 1990-х годах, например, те, которые принимают β-адреноблокаторы, аспирин, статины и ингибиторы АПФ.

По замыслу, испытания будут включать как пациентов, ранее принимавших варфарин, так и пациентов, ранее не принимавших варфарин, а путем стратификации будут проанализированы результаты как по эффективности, так и по кровотечению.С помощью этой стратификации можно обойти апостериорный анализ по этой теме, потому что он подвергся резкой критике в исследовании ACTIVE-W. 23

Заключение

Из текущих испытаний станет ясно, будет ли пероральное прямое ингибирование основных гемостатических белков, фактора IIa или фактора Ха, будет таким же эффективным, как варфарин, в профилактике инсульта и фибрилляции предсердий с профилем безопасности, который может быть таким же эффективным, как варфарин. более благоприятен, чем варфарин. Если это так, отсутствие мониторинга станет основной причиной для многих врачей перейти с варфарина на новые препараты и сразу же назначать им пациентов с фибрилляцией предсердий без антикоагулянтов.

Конфликт интересов

Я получил финансирование отдела исследований и гонорары за консультации от Sanofi-Aventis и BMS / Pfizer, а также гонорары докладчикам от AstraZeneca.

Ссылки

1. Вольф PA, Abbott RD, Kannel WB. Фибрилляция предсердий: основная причина инсульта. Фрамингемское исследование. Arch Intern Med. 1987; 147; 1561-4. [PubMed] [Google Scholar] 2. Копецки С.Л., Герш Б.Дж., МакГун М.Д. и др. Естественная история одиночной фибрилляции предсердий: популяционное исследование на протяжении трех десятилетий.N Engl J Med. 1987; 317; 669-74. [PubMed] [Google Scholar] 4. Гейдж Б.Ф., Уотерман А.Д., Шеннон В., Беклер М., Рич М.В., Рэдфорд М.Дж. Валидация схем клинической классификации для прогнозирования инсульта: результаты Национального реестра мерцательной аритмии. ДЖАМА. 2001; 285; 2864-70. [PubMed] [Google Scholar] 5. Де Катерина Р., Хустед С., Валлентин Л. и др. Антикоагулянты при сердечных заболеваниях: состояние и перспективы. Eur Heart J. 2007; 28; 880-913. [PubMed] [Google Scholar] 6. Ван Эс РФ, Йонкер JJC, Verheugt FWA, Deckers JW, Grobbee DE.Аспирин и кумадин после острых коронарных синдромов (исследование ASPECT-2): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2002; 360; 109-13. [PubMed] [Google Scholar] 7. Херлен М., Абдельнор М., Смит П., Эриксен Дж., Арнесен Х. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med. 2002; 347; 969-74. [PubMed] [Google Scholar] 8. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий: сводка данных для Целевой группы США по профилактическим услугам.Ann Intern Med. 2002; 136; 161-72. [PubMed] [Google Scholar] 9. CURE Следователи. Эффект клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345; 494-502. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бхатт Д.Л., Фокс КАА, Хаке В. и др. Клопидогрель и аспирин по сравнению с одним аспирином для предотвращения атеротромботических событий. N Engl J Med. 2006; 354; 1706-17. [PubMed] [Google Scholar] 11. АКТИВНЫЕ следователи. Рандомизированное контролируемое исследование комбинации клопидогрела и аспирина в сравнении с пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий: исследование фибрилляции предсердий клопидогрела с ирбесартаном для профилактики сосудистых событий (ACTIVE).Ланцет. 2006; 367; 1903-12. [PubMed] [Google Scholar] 12. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Hellemons BSP, Langenberg M, Lodder J, et al. Первичная профилактика артериальной тромбоэмболии при неревматической фибрилляции предсердий в первичной медико-санитарной помощи: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее две интенсивности кумарина и аспирина. BMJ. 1999; 319; 175-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Гарсия Д., Хилек Э.Профилактика инсульта у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий. Ланцет. 2007; 370; 460-1. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мант Дж., Хоббс Р., Флетчер К. и др. Варфарин по сравнению с аспирином для профилактики инсульта у пожилых людей с фибрилляцией предсердий (Бирмингемское исследование мерцательной аритмии в пожилом исследовании, BAFTA): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2007; 370; 493-503. [PubMed] [Google Scholar] 16. СПОРТИФ-III Сыщики. Ксимелагатран в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (SPORTIF-III): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет, 2003; 362; 1691-8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ксимелагатран против варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование. ДЖАМА. 2005; 293; 690-8. [PubMed] [Google Scholar] 18. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Лечение проксимального тромбоза глубоких вен пероральным пероральным ингибитором прямого фактора Ха ривароксабаном (BAY 59-7939): исследование ODIXa-DVT (пероральный ингибитор прямого фактора Xa BAY 59-7939 у пациентов с острым симптоматическим тромбозом глубоких вен).Тираж. 2007; 116; 180-7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Эрикссон Б.И., Боррис Л.К., Фридман Р.Дж. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после артропластики тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2765-75. [PubMed] [Google Scholar] 20. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Ривароксабан длительного действия по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008; 372; 31-9. [PubMed] [Google Scholar] 21.Лассен М.Р., Аджено В., Боррис Л.С. и др. Ривароксабан в сравнении с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2776-86. [PubMed] [Google Scholar] 22. Терпи АГГ, Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава (РЕКОРД-4). Ланцет. 2009; 373; 1673-80. [PubMed] [Google Scholar] 23. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar]

Новые пероральные антикоагулянты

Neth Heart J.2010 июн; 18 (6): 314–318.

Отделение кардиологии, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Амстердам, Нидерланды

Для корреспонденции: F.W.A. Отделение кардиологии Верхойгта, Онзе Ливе Вроуве Гастуис, почтовый ящик 95500, 1090 HM, Амстердам, Нидерланды [email protected]Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий пероральные антикоагулянты с антагонистами витамина K аценокумаролом, фенпрокумоном и варфарином снижают риск инсульта более чем на 60%, тогда как однократная или двукратная антиагрегантная терапия гораздо менее эффективна и иногда связана с аналогичным кровотечением. риск как антагонисты витамина К.Помимо кровотечения, мониторинг МНО и высокая индивидуальная вариабельность остаются самыми большими недостатками антагонистов витамина К. В последнее десятилетие были разработаны пероральные агенты, которые напрямую блокируют активность тромбина (фактор IIa), а также лекарства, которые напрямую ингибируют активированный фактор X (Xa), который является первым белком в конечном общем пути активации тромбина. . Эти агенты имеют огромные преимущества в том, что они не нуждаются в мониторинге и имеют быстрое начало и прекращение действия. В этом обзоре рассматривается роль классических и современных антикоагулянтов в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий.(Neth Heart J 2010; 18: 314–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar])

Ключевые слова: Антикоагулянты, введение, перорально; Мерцательная аритмия; Варфарин; Открытие наркотиков; Инсульт

Годовая частота инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий составляет около 5%, 1 , что в пять раз выше, чем в сопоставимых группах населения по синусовому ритму. Риск инсульта во многом зависит от основного заболевания сердца. При «одиночной» фибрилляции предсердий (отсутствие сердечных заболеваний) риск инсульта составляет всего 0.5% в год, 2 , тогда как при фибрилляции предсердий, связанной с ревматическим пороком сердца, таким как стеноз митрального клапана, она очень высока.

Классические антикоагулянты

Каскад коагуляции — это сложная система, которая может быть активирована внутренним путем (застой крови и контактная активация) или внешним путем (обнаженная ткань после повреждения сосудов). Последний общий путь этих двух потенциальных стимулов начинается с активации плазменного фактора X в активированный фактор Xa ().Через активацию фактора V фактор II (протромбин) активируется до тромбина, агрессивного фермента, расщепляющего фибриноген на фибрин, который является матрицей сгустков крови. Система коагуляции — это настоящий каскад. Одна молекула фактора Ха индуцирует образование от 50 до 1000 молекул тромбина. Фактору Ха и тромбину противодействует естественный антитромбин-III.

Упрощенная схема каскада коагуляции.

Парентеральные антикоагулянты гепарин, низкомолекулярные гепарины и пентасахарид стимулируют активность антитромбина-III и, следовательно, являются косвенными ингибиторами фактора Ха и тромбина, где гепарин имеет самую низкую активность, а пентасахарид — самую высокую анти-Ха активность.Парентеральным ингибитором Ха является отамиксабан, который в настоящее время исследуется при ишемической болезни сердца. Доступно несколько парентеральных прямых ингибиторов тромбина: рекомбинантный гирудин, бивалирудин и аргатробан. Эти агенты также используются при лечении ишемической болезни сердца.

На данный момент единственными доступными пероральными антикоагулянтами являются производные кумарина. Эти соединения блокируют зависимую от витамина К выработку в печени факторов свертывания плазмы II, VII, IX и X.Их обычно называют антагонистами витамина К, и они имеют относительно узкое терапевтическое окно, которое связано с зависимостью от дозы, пищевыми и генетическими вариациями. Следовательно, антагонисты витамина К требуют тщательного наблюдения: передозировка может привести к опасному для жизни кровотечению, а недостаточная дозировка — к неэффективности. Значительно улучшен мониторинг пероральной антикоагуляции. Введен международный унифицированный лабораторный стандарт интенсивности антикоагуляции: Международное нормализованное соотношение (МНО), заменяющее нестандартизованное протромбиновое время и быстрые тесты.Тем не менее, наблюдение остается обременительным, и менее двух третей пациентов, получающих хроническую терапию антагонистами витамина К, находятся в пределах терапевтического окна.

Варфарин — это краеугольный камень профилактики тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Инсульт у пациентов со стойкой или постоянной неклапанной фибрилляцией предсердий может быть уменьшен на 67% с помощью пероральных антикоагулянтов. 3 Тяжелое кровотечение, вызванное варфарином, наблюдается у одного из 100 пациентов в год, что вдвое увеличивает риск инсульта при одиночной фибрилляции предсердий.Следовательно, антикоагулянты показаны только пациентам с фибрилляцией предсердий с риском инсульта, превышающим риск сильного кровотечения. Стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий в настоящее время широко принята с так называемой оценкой CHADS 2 , 4 , где пациенты с оценкой 1 и выше являются кандидатами на пероральную антикоагулянтную терапию (). Оптимальное целевое МНО для пациентов с искусственными клапанами сердца и пациентов с фибрилляцией предсердий в настоящее время хорошо установлено. 5 Также пациентам, пережившим инфаркт миокарда, может помочь обычная антикоагулянтная терапия, которая, как было показано, превосходит только аспирин в профилактике повторного инфаркта миокарда и инсульта. 6,7 Также в этих испытаниях было доказано, что комбинация пероральных антикоагулянтов и аспирина после инфаркта миокарда превосходит только аспирин. Тем не менее, использование пероральных антикоагулянтов связано с риском тяжелого и даже смертельного кровотечения.

Таблица 1

CHADS 2 баллов для прогнозирования инсульта при фибрилляции предсердий. 4

9013 9013 Симптомы или признаки дисфункции ЛЖ
Фактор риска Очки
Возраст старше 75 лет 1
Перенесенный инсульт / TIA 2
9013 9013 9013
1
Сахарный диабет 1

Не только антикоагулянты, но и антитромбоцитарная терапия могут снизить частоту инсульта при фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо, но в прямом сравнении с варфарином. гораздо менее эффективен. 3 Хотя аспирин прост в использовании и очень экономичен, он также может вызывать сильное кровотечение. 8 Аспирин в сочетании с клопидогрелом вызывает еще большее кровотечение 9 , а иногда и смертельное кровотечение. 10 Кроме того, при фибрилляции предсердий комбинация аспирина и клопидогреля явно не является альтернативой пероральной антикоагуляции, как показано в большом исследовании ACTIVE-W 11 , в котором сравнивали варфарин с комбинацией аспирина и клопидогреля в профилактике тромбоэмболии.В этом испытании кровотечение при двойной антитромбоцитарной терапии было похоже на варфарин, если не больше. 11 Врачи должны понимать, что комбинация аспирин / клопидогрель может иметь такой же потенциал кровотечения, как и варфарин. 12

Многие врачи не хотят прописывать варфарин пожилым пациентам с фибрилляцией предсердий из-за риска кровотечения, и многие убеждены, что аспирин — разумная и приемлемая альтернатива. Это было установлено в ходе голландского исследования первичной медико-санитарной помощи пациентов с фибрилляцией предсердий, показавшего равную эффективность варфарина и аспирина. 13 Однако сравнительные данные по очень пожилым людям (старше 75 лет) довольно скудны. 14 Таким образом, мы приветствовали недавно опубликованное исследование BAFTA (Бирмингемское лечение мерцательной аритмии у пожилых).

В BAFTA 973 пациента старше 75 лет с фибрилляцией предсердий были рандомизированы для приема варфарина (целевое МНО 2-3) или аспирина в дозе 75 мг в день. 15 Смертельный инсульт, инвалидизирующий инсульт или клинически значимая артериальная эмболия наблюдались 1,8% в год при применении варфарина по сравнению с 3 случаями.8% в год с аспирином (относительный риск 0,48, 95% ДИ от 0,28 до 0,80, p = 0,003). Число очень пожилых пациентов, которых нужно лечить для предотвращения одной конечной точки в год, составляло 50. Сильное кровотечение было одинаковым в двух группах лечения, включая риск внутричерепного кровоизлияния. Эти данные должны быть обнадеживающими для врачей, лечащих пожилых людей с фибрилляцией предсердий и прописывающих им варфарин. Если нет явных противопоказаний к варфарину (язвы желудочно-кишечного тракта, слабоумие или синкопальные приступы), варфарин является отличной терапией для этой группы пациентов, но их риск кровотечения, вероятно, будет выше, чем при приеме BAFTA.Если пациент ожидает отказа от сотрудничества, хорошей альтернативой может стать аспирин. Даже в BAFTA частота кровотечений у пожилых людей, принимавших аспирин, была ниже 4% в год с приемлемым риском инсульта.

Тем не менее, вместо антиагрегантной терапии следует искать более эффективные антикоагулянты.

Новые пероральные антикоагулянты

За последнее десятилетие было разработано несколько пероральных прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха (). Они оказались специфическими антагонистами и показали зависимость от дозы.Основным преимуществом является то, что не наблюдается какой-либо переносимости лекарств и взаимодействия с пищей, и мониторинг этих агентов не требуется. У них быстрое начало действия и относительно короткая продолжительность действия, что в случае кровотечения является еще одним преимуществом перед антагонистами витамина К. С другой стороны, некоторые агенты требуют дозирования два раза в день, и быстрое смещение действия может быть проблематичным в случае плохого соблюдения, например когда пациент не принимает последовательно две или три дозы. Этот недостаток не наблюдается у варфарина или антиагрегантов аспирина и клопидогреля, которые все имеют очень медленную компенсацию действия.Более того, алгоритм противоядия для новых пероральных антикоагулянтов еще не разработан, а для варфарина это хорошо установлено.

Таблица 2

Новые пероральные антикоагулянты.

8133 Anti-Xa
Класс Название Производитель T ½ (h) Выделение
Anti-IIa (антитромбиновый) 7-9 80% почки 20% печень
Mycaban Bristol 21% почка 78% печень
ривароксабан Байер 9-12 33% почка 66% печень
Dankai Dankai -10 35% почки 65% печень
LY-517717 Eli Lilly 24 100% печень
YM-150 Astellas 14-20 25% почка 75% печень

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с витамином K резюмируются в.

Таблица 3

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином.

903 Длительное действие
Класс Преимущества Недостатки
Оральные блокаторы IIa / Xa Нет мониторинга Эффективность не подтверждена
необходимо дозирование дважды в день
Быстрая компенсация действия (в случае кровотечения / операции) Кратковременное действие (риск тромбоза при плохой комплаентности)
Антидот не установлен
Без мониторинга (в случае кровотечения / хирургического вмешательства)
Стоимость
Антагонисты витамина К Доказанная высокая эффективность Мониторинг МНО
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с пищевыми продуктами
Медленное начало действия
Антидот установлен Высокий риск кровотечения

Испытания

Прямой пероральный ингибитор тромбина (фактора IIa) ксимелагатран так же эффективен, как варфарин, и уменьшает сильное кровотечение, 16,17 , но препарат связан с токсичностью для печени, что не позволяет его одобрить и продвигать на рынок. .Другой прямой пероральный блокатор тромбина дабигатран в настоящее время оценивается по сравнению с варфарином в масштабном исследовании фазы III (RE-LY) при фибрилляции предсердий (). Наконец, в настоящее время доступны пероральные блокаторы прямого фактора Ха, которые эффективны при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 18-22 Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан также проходят испытания для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Помимо эффективности и рентабельности кровотечение является основной конечной точкой безопасности этих агентов по сравнению с варфарином.

Таблица 4

Фаза III испытаний новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.

Класс Название (дозировка) Компаратор Дизайн Испытание
Anti-IIa (антитромбин3) клиника) Открыто для варфарина RE-LY
Anti-Xa Апиксабан (бид) Варфарин (пункт оказания помощи) Двойной слепой ARISTOTLE
ARISTOTLE
) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ROCKET-AF
эдоксабан (qd) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ENGAGE 90-AF TIM

Как показано в таблице 4, текущие испытания отличаются по дизайну тем, что лечение варфарином в RE-LY является открытым и двойным слепым в других исследованиях, в которых измеряется МНО. в момент оказания медицинской помощи и фиктивные МНО генерируются компьютером для пациентов, рандомизированных для нового агента.Двойные слепые контролируемые испытания являются высшим стандартом качества в доказательной медицине, а также в случае исследований с контролируемым МНО ослепление возможно и успешно. 17 Открытые исследования имеют серьезный недостаток — систематическую ошибку лечения. В случае кровотечения от открытого варфарина врачи отреагируют иначе, чем в случае кровотечения с лекарством, которое может быть экспериментальным новым пероральным антикоагулянтом короткого действия или варфарином. Следовательно, конструкция RE-LY делает его результат менее надежным, если он положителен для нового агента.Хорошим примером этого являются дифференциальные результаты исследований, в которых ксимелагатран сравнивали с варфарином в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. SPORTIF-III был открытым испытанием, и профилактика инсульта была лучше с ксимелагатраном, чем с варфарином, 16 , но в SPORTIF-V с его двойным слепым дизайном все было наоборот. 17 Группы ксимелагатрана в обоих испытаниях дали почти одинаковые результаты, что делает оба исследования весьма сопоставимыми по исходным характеристикам.Несмотря на сложность выполнения, испытания новых пероральных антикоагулянтов должны быть двойными слепыми по дизайну, например ENGAGE-AF-TIMI 48 (эдоксабан), ARISTOTLE (апиксабан) и ROCKET-AF (ривароксабан), как и исследования, основанные на доказательствах. лекарства, которые мы используем в настоящее время и которые были протестированы двойным слепым методом в 1990-х годах, например, те, которые принимают β-адреноблокаторы, аспирин, статины и ингибиторы АПФ.

По замыслу, испытания будут включать как пациентов, ранее принимавших варфарин, так и пациентов, ранее не принимавших варфарин, а путем стратификации будут проанализированы результаты как по эффективности, так и по кровотечению.С помощью этой стратификации можно обойти апостериорный анализ по этой теме, потому что он подвергся резкой критике в исследовании ACTIVE-W. 23

Заключение

Из текущих испытаний станет ясно, будет ли пероральное прямое ингибирование основных гемостатических белков, фактора IIa или фактора Ха, будет таким же эффективным, как варфарин, в профилактике инсульта и фибрилляции предсердий с профилем безопасности, который может быть таким же эффективным, как варфарин. более благоприятен, чем варфарин. Если это так, отсутствие мониторинга станет основной причиной для многих врачей перейти с варфарина на новые препараты и сразу же назначать им пациентов с фибрилляцией предсердий без антикоагулянтов.

Конфликт интересов

Я получил финансирование отдела исследований и гонорары за консультации от Sanofi-Aventis и BMS / Pfizer, а также гонорары докладчикам от AstraZeneca.

Ссылки

1. Вольф PA, Abbott RD, Kannel WB. Фибрилляция предсердий: основная причина инсульта. Фрамингемское исследование. Arch Intern Med. 1987; 147; 1561-4. [PubMed] [Google Scholar] 2. Копецки С.Л., Герш Б.Дж., МакГун М.Д. и др. Естественная история одиночной фибрилляции предсердий: популяционное исследование на протяжении трех десятилетий.N Engl J Med. 1987; 317; 669-74. [PubMed] [Google Scholar] 4. Гейдж Б.Ф., Уотерман А.Д., Шеннон В., Беклер М., Рич М.В., Рэдфорд М.Дж. Валидация схем клинической классификации для прогнозирования инсульта: результаты Национального реестра мерцательной аритмии. ДЖАМА. 2001; 285; 2864-70. [PubMed] [Google Scholar] 5. Де Катерина Р., Хустед С., Валлентин Л. и др. Антикоагулянты при сердечных заболеваниях: состояние и перспективы. Eur Heart J. 2007; 28; 880-913. [PubMed] [Google Scholar] 6. Ван Эс РФ, Йонкер JJC, Verheugt FWA, Deckers JW, Grobbee DE.Аспирин и кумадин после острых коронарных синдромов (исследование ASPECT-2): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2002; 360; 109-13. [PubMed] [Google Scholar] 7. Херлен М., Абдельнор М., Смит П., Эриксен Дж., Арнесен Х. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med. 2002; 347; 969-74. [PubMed] [Google Scholar] 8. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий: сводка данных для Целевой группы США по профилактическим услугам.Ann Intern Med. 2002; 136; 161-72. [PubMed] [Google Scholar] 9. CURE Следователи. Эффект клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345; 494-502. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бхатт Д.Л., Фокс КАА, Хаке В. и др. Клопидогрель и аспирин по сравнению с одним аспирином для предотвращения атеротромботических событий. N Engl J Med. 2006; 354; 1706-17. [PubMed] [Google Scholar] 11. АКТИВНЫЕ следователи. Рандомизированное контролируемое исследование комбинации клопидогрела и аспирина в сравнении с пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий: исследование фибрилляции предсердий клопидогрела с ирбесартаном для профилактики сосудистых событий (ACTIVE).Ланцет. 2006; 367; 1903-12. [PubMed] [Google Scholar] 12. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Hellemons BSP, Langenberg M, Lodder J, et al. Первичная профилактика артериальной тромбоэмболии при неревматической фибрилляции предсердий в первичной медико-санитарной помощи: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее две интенсивности кумарина и аспирина. BMJ. 1999; 319; 175-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Гарсия Д., Хилек Э.Профилактика инсульта у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий. Ланцет. 2007; 370; 460-1. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мант Дж., Хоббс Р., Флетчер К. и др. Варфарин по сравнению с аспирином для профилактики инсульта у пожилых людей с фибрилляцией предсердий (Бирмингемское исследование мерцательной аритмии в пожилом исследовании, BAFTA): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2007; 370; 493-503. [PubMed] [Google Scholar] 16. СПОРТИФ-III Сыщики. Ксимелагатран в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (SPORTIF-III): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет, 2003; 362; 1691-8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ксимелагатран против варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование. ДЖАМА. 2005; 293; 690-8. [PubMed] [Google Scholar] 18. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Лечение проксимального тромбоза глубоких вен пероральным пероральным ингибитором прямого фактора Ха ривароксабаном (BAY 59-7939): исследование ODIXa-DVT (пероральный ингибитор прямого фактора Xa BAY 59-7939 у пациентов с острым симптоматическим тромбозом глубоких вен).Тираж. 2007; 116; 180-7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Эрикссон Б.И., Боррис Л.К., Фридман Р.Дж. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после артропластики тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2765-75. [PubMed] [Google Scholar] 20. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Ривароксабан длительного действия по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008; 372; 31-9. [PubMed] [Google Scholar] 21.Лассен М.Р., Аджено В., Боррис Л.С. и др. Ривароксабан в сравнении с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2776-86. [PubMed] [Google Scholar] 22. Терпи АГГ, Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава (РЕКОРД-4). Ланцет. 2009; 373; 1673-80. [PubMed] [Google Scholar] 23. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar]

Новые пероральные антикоагулянты

Neth Heart J.2010 июн; 18 (6): 314–318.

Отделение кардиологии, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Амстердам, Нидерланды

Для корреспонденции: F.W.A. Отделение кардиологии Верхойгта, Онзе Ливе Вроуве Гастуис, почтовый ящик 95500, 1090 HM, Амстердам, Нидерланды [email protected]Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий пероральные антикоагулянты с антагонистами витамина K аценокумаролом, фенпрокумоном и варфарином снижают риск инсульта более чем на 60%, тогда как однократная или двукратная антиагрегантная терапия гораздо менее эффективна и иногда связана с аналогичным кровотечением. риск как антагонисты витамина К.Помимо кровотечения, мониторинг МНО и высокая индивидуальная вариабельность остаются самыми большими недостатками антагонистов витамина К. В последнее десятилетие были разработаны пероральные агенты, которые напрямую блокируют активность тромбина (фактор IIa), а также лекарства, которые напрямую ингибируют активированный фактор X (Xa), который является первым белком в конечном общем пути активации тромбина. . Эти агенты имеют огромные преимущества в том, что они не нуждаются в мониторинге и имеют быстрое начало и прекращение действия. В этом обзоре рассматривается роль классических и современных антикоагулянтов в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий.(Neth Heart J 2010; 18: 314–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar])

Ключевые слова: Антикоагулянты, введение, перорально; Мерцательная аритмия; Варфарин; Открытие наркотиков; Инсульт

Годовая частота инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий составляет около 5%, 1 , что в пять раз выше, чем в сопоставимых группах населения по синусовому ритму. Риск инсульта во многом зависит от основного заболевания сердца. При «одиночной» фибрилляции предсердий (отсутствие сердечных заболеваний) риск инсульта составляет всего 0.5% в год, 2 , тогда как при фибрилляции предсердий, связанной с ревматическим пороком сердца, таким как стеноз митрального клапана, она очень высока.

Классические антикоагулянты

Каскад коагуляции — это сложная система, которая может быть активирована внутренним путем (застой крови и контактная активация) или внешним путем (обнаженная ткань после повреждения сосудов). Последний общий путь этих двух потенциальных стимулов начинается с активации плазменного фактора X в активированный фактор Xa ().Через активацию фактора V фактор II (протромбин) активируется до тромбина, агрессивного фермента, расщепляющего фибриноген на фибрин, который является матрицей сгустков крови. Система коагуляции — это настоящий каскад. Одна молекула фактора Ха индуцирует образование от 50 до 1000 молекул тромбина. Фактору Ха и тромбину противодействует естественный антитромбин-III.

Упрощенная схема каскада коагуляции.

Парентеральные антикоагулянты гепарин, низкомолекулярные гепарины и пентасахарид стимулируют активность антитромбина-III и, следовательно, являются косвенными ингибиторами фактора Ха и тромбина, где гепарин имеет самую низкую активность, а пентасахарид — самую высокую анти-Ха активность.Парентеральным ингибитором Ха является отамиксабан, который в настоящее время исследуется при ишемической болезни сердца. Доступно несколько парентеральных прямых ингибиторов тромбина: рекомбинантный гирудин, бивалирудин и аргатробан. Эти агенты также используются при лечении ишемической болезни сердца.

На данный момент единственными доступными пероральными антикоагулянтами являются производные кумарина. Эти соединения блокируют зависимую от витамина К выработку в печени факторов свертывания плазмы II, VII, IX и X.Их обычно называют антагонистами витамина К, и они имеют относительно узкое терапевтическое окно, которое связано с зависимостью от дозы, пищевыми и генетическими вариациями. Следовательно, антагонисты витамина К требуют тщательного наблюдения: передозировка может привести к опасному для жизни кровотечению, а недостаточная дозировка — к неэффективности. Значительно улучшен мониторинг пероральной антикоагуляции. Введен международный унифицированный лабораторный стандарт интенсивности антикоагуляции: Международное нормализованное соотношение (МНО), заменяющее нестандартизованное протромбиновое время и быстрые тесты.Тем не менее, наблюдение остается обременительным, и менее двух третей пациентов, получающих хроническую терапию антагонистами витамина К, находятся в пределах терапевтического окна.

Варфарин — это краеугольный камень профилактики тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Инсульт у пациентов со стойкой или постоянной неклапанной фибрилляцией предсердий может быть уменьшен на 67% с помощью пероральных антикоагулянтов. 3 Тяжелое кровотечение, вызванное варфарином, наблюдается у одного из 100 пациентов в год, что вдвое увеличивает риск инсульта при одиночной фибрилляции предсердий.Следовательно, антикоагулянты показаны только пациентам с фибрилляцией предсердий с риском инсульта, превышающим риск сильного кровотечения. Стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий в настоящее время широко принята с так называемой оценкой CHADS 2 , 4 , где пациенты с оценкой 1 и выше являются кандидатами на пероральную антикоагулянтную терапию (). Оптимальное целевое МНО для пациентов с искусственными клапанами сердца и пациентов с фибрилляцией предсердий в настоящее время хорошо установлено. 5 Также пациентам, пережившим инфаркт миокарда, может помочь обычная антикоагулянтная терапия, которая, как было показано, превосходит только аспирин в профилактике повторного инфаркта миокарда и инсульта. 6,7 Также в этих испытаниях было доказано, что комбинация пероральных антикоагулянтов и аспирина после инфаркта миокарда превосходит только аспирин. Тем не менее, использование пероральных антикоагулянтов связано с риском тяжелого и даже смертельного кровотечения.

Таблица 1

CHADS 2 баллов для прогнозирования инсульта при фибрилляции предсердий. 4

9013 9013 Симптомы или признаки дисфункции ЛЖ
Фактор риска Очки
Возраст старше 75 лет 1
Перенесенный инсульт / TIA 2
9013 9013 9013
1
Сахарный диабет 1

Не только антикоагулянты, но и антитромбоцитарная терапия могут снизить частоту инсульта при фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо, но в прямом сравнении с варфарином. гораздо менее эффективен. 3 Хотя аспирин прост в использовании и очень экономичен, он также может вызывать сильное кровотечение. 8 Аспирин в сочетании с клопидогрелом вызывает еще большее кровотечение 9 , а иногда и смертельное кровотечение. 10 Кроме того, при фибрилляции предсердий комбинация аспирина и клопидогреля явно не является альтернативой пероральной антикоагуляции, как показано в большом исследовании ACTIVE-W 11 , в котором сравнивали варфарин с комбинацией аспирина и клопидогреля в профилактике тромбоэмболии.В этом испытании кровотечение при двойной антитромбоцитарной терапии было похоже на варфарин, если не больше. 11 Врачи должны понимать, что комбинация аспирин / клопидогрель может иметь такой же потенциал кровотечения, как и варфарин. 12

Многие врачи не хотят прописывать варфарин пожилым пациентам с фибрилляцией предсердий из-за риска кровотечения, и многие убеждены, что аспирин — разумная и приемлемая альтернатива. Это было установлено в ходе голландского исследования первичной медико-санитарной помощи пациентов с фибрилляцией предсердий, показавшего равную эффективность варфарина и аспирина. 13 Однако сравнительные данные по очень пожилым людям (старше 75 лет) довольно скудны. 14 Таким образом, мы приветствовали недавно опубликованное исследование BAFTA (Бирмингемское лечение мерцательной аритмии у пожилых).

В BAFTA 973 пациента старше 75 лет с фибрилляцией предсердий были рандомизированы для приема варфарина (целевое МНО 2-3) или аспирина в дозе 75 мг в день. 15 Смертельный инсульт, инвалидизирующий инсульт или клинически значимая артериальная эмболия наблюдались 1,8% в год при применении варфарина по сравнению с 3 случаями.8% в год с аспирином (относительный риск 0,48, 95% ДИ от 0,28 до 0,80, p = 0,003). Число очень пожилых пациентов, которых нужно лечить для предотвращения одной конечной точки в год, составляло 50. Сильное кровотечение было одинаковым в двух группах лечения, включая риск внутричерепного кровоизлияния. Эти данные должны быть обнадеживающими для врачей, лечащих пожилых людей с фибрилляцией предсердий и прописывающих им варфарин. Если нет явных противопоказаний к варфарину (язвы желудочно-кишечного тракта, слабоумие или синкопальные приступы), варфарин является отличной терапией для этой группы пациентов, но их риск кровотечения, вероятно, будет выше, чем при приеме BAFTA.Если пациент ожидает отказа от сотрудничества, хорошей альтернативой может стать аспирин. Даже в BAFTA частота кровотечений у пожилых людей, принимавших аспирин, была ниже 4% в год с приемлемым риском инсульта.

Тем не менее, вместо антиагрегантной терапии следует искать более эффективные антикоагулянты.

Новые пероральные антикоагулянты

За последнее десятилетие было разработано несколько пероральных прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха (). Они оказались специфическими антагонистами и показали зависимость от дозы.Основным преимуществом является то, что не наблюдается какой-либо переносимости лекарств и взаимодействия с пищей, и мониторинг этих агентов не требуется. У них быстрое начало действия и относительно короткая продолжительность действия, что в случае кровотечения является еще одним преимуществом перед антагонистами витамина К. С другой стороны, некоторые агенты требуют дозирования два раза в день, и быстрое смещение действия может быть проблематичным в случае плохого соблюдения, например когда пациент не принимает последовательно две или три дозы. Этот недостаток не наблюдается у варфарина или антиагрегантов аспирина и клопидогреля, которые все имеют очень медленную компенсацию действия.Более того, алгоритм противоядия для новых пероральных антикоагулянтов еще не разработан, а для варфарина это хорошо установлено.

Таблица 2

Новые пероральные антикоагулянты.

8133 Anti-Xa
Класс Название Производитель T ½ (h) Выделение
Anti-IIa (антитромбиновый) 7-9 80% почки 20% печень
Mycaban Bristol 21% почка 78% печень
ривароксабан Байер 9-12 33% почка 66% печень
Dankai Dankai -10 35% почки 65% печень
LY-517717 Eli Lilly 24 100% печень
YM-150 Astellas 14-20 25% почка 75% печень

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с витамином K резюмируются в.

Таблица 3

Преимущества и недостатки новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином.

903 Длительное действие
Класс Преимущества Недостатки
Оральные блокаторы IIa / Xa Нет мониторинга Эффективность не подтверждена
необходимо дозирование дважды в день
Быстрая компенсация действия (в случае кровотечения / операции) Кратковременное действие (риск тромбоза при плохой комплаентности)
Антидот не установлен
Без мониторинга (в случае кровотечения / хирургического вмешательства)
Стоимость
Антагонисты витамина К Доказанная высокая эффективность Мониторинг МНО
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с пищевыми продуктами
Медленное начало действия
Антидот установлен Высокий риск кровотечения

Испытания

Прямой пероральный ингибитор тромбина (фактора IIa) ксимелагатран так же эффективен, как варфарин, и уменьшает сильное кровотечение, 16,17 , но препарат связан с токсичностью для печени, что не позволяет его одобрить и продвигать на рынок. .Другой прямой пероральный блокатор тромбина дабигатран в настоящее время оценивается по сравнению с варфарином в масштабном исследовании фазы III (RE-LY) при фибрилляции предсердий (). Наконец, в настоящее время доступны пероральные блокаторы прямого фактора Ха, которые эффективны при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 18-22 Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан также проходят испытания для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Помимо эффективности и рентабельности кровотечение является основной конечной точкой безопасности этих агентов по сравнению с варфарином.

Таблица 4

Фаза III испытаний новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.

Класс Название (дозировка) Компаратор Дизайн Испытание
Anti-IIa (антитромбин3) клиника) Открыто для варфарина RE-LY
Anti-Xa Апиксабан (бид) Варфарин (пункт оказания помощи) Двойной слепой ARISTOTLE
ARISTOTLE
) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ROCKET-AF
эдоксабан (qd) Варфарин (место оказания помощи) Двойной слепой ENGAGE 90-AF TIM

Как показано в таблице 4, текущие испытания отличаются по дизайну тем, что лечение варфарином в RE-LY является открытым и двойным слепым в других исследованиях, в которых измеряется МНО. в момент оказания медицинской помощи и фиктивные МНО генерируются компьютером для пациентов, рандомизированных для нового агента.Двойные слепые контролируемые испытания являются высшим стандартом качества в доказательной медицине, а также в случае исследований с контролируемым МНО ослепление возможно и успешно. 17 Открытые исследования имеют серьезный недостаток — систематическую ошибку лечения. В случае кровотечения от открытого варфарина врачи отреагируют иначе, чем в случае кровотечения с лекарством, которое может быть экспериментальным новым пероральным антикоагулянтом короткого действия или варфарином. Следовательно, конструкция RE-LY делает его результат менее надежным, если он положителен для нового агента.Хорошим примером этого являются дифференциальные результаты исследований, в которых ксимелагатран сравнивали с варфарином в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. SPORTIF-III был открытым испытанием, и профилактика инсульта была лучше с ксимелагатраном, чем с варфарином, 16 , но в SPORTIF-V с его двойным слепым дизайном все было наоборот. 17 Группы ксимелагатрана в обоих испытаниях дали почти одинаковые результаты, что делает оба исследования весьма сопоставимыми по исходным характеристикам.Несмотря на сложность выполнения, испытания новых пероральных антикоагулянтов должны быть двойными слепыми по дизайну, например ENGAGE-AF-TIMI 48 (эдоксабан), ARISTOTLE (апиксабан) и ROCKET-AF (ривароксабан), как и исследования, основанные на доказательствах. лекарства, которые мы используем в настоящее время и которые были протестированы двойным слепым методом в 1990-х годах, например, те, которые принимают β-адреноблокаторы, аспирин, статины и ингибиторы АПФ.

По замыслу, испытания будут включать как пациентов, ранее принимавших варфарин, так и пациентов, ранее не принимавших варфарин, а путем стратификации будут проанализированы результаты как по эффективности, так и по кровотечению.С помощью этой стратификации можно обойти апостериорный анализ по этой теме, потому что он подвергся резкой критике в исследовании ACTIVE-W. 23

Заключение

Из текущих испытаний станет ясно, будет ли пероральное прямое ингибирование основных гемостатических белков, фактора IIa или фактора Ха, будет таким же эффективным, как варфарин, в профилактике инсульта и фибрилляции предсердий с профилем безопасности, который может быть таким же эффективным, как варфарин. более благоприятен, чем варфарин. Если это так, отсутствие мониторинга станет основной причиной для многих врачей перейти с варфарина на новые препараты и сразу же назначать им пациентов с фибрилляцией предсердий без антикоагулянтов.

Конфликт интересов

Я получил финансирование отдела исследований и гонорары за консультации от Sanofi-Aventis и BMS / Pfizer, а также гонорары докладчикам от AstraZeneca.

Ссылки

1. Вольф PA, Abbott RD, Kannel WB. Фибрилляция предсердий: основная причина инсульта. Фрамингемское исследование. Arch Intern Med. 1987; 147; 1561-4. [PubMed] [Google Scholar] 2. Копецки С.Л., Герш Б.Дж., МакГун М.Д. и др. Естественная история одиночной фибрилляции предсердий: популяционное исследование на протяжении трех десятилетий.N Engl J Med. 1987; 317; 669-74. [PubMed] [Google Scholar] 4. Гейдж Б.Ф., Уотерман А.Д., Шеннон В., Беклер М., Рич М.В., Рэдфорд М.Дж. Валидация схем клинической классификации для прогнозирования инсульта: результаты Национального реестра мерцательной аритмии. ДЖАМА. 2001; 285; 2864-70. [PubMed] [Google Scholar] 5. Де Катерина Р., Хустед С., Валлентин Л. и др. Антикоагулянты при сердечных заболеваниях: состояние и перспективы. Eur Heart J. 2007; 28; 880-913. [PubMed] [Google Scholar] 6. Ван Эс РФ, Йонкер JJC, Verheugt FWA, Deckers JW, Grobbee DE.Аспирин и кумадин после острых коронарных синдромов (исследование ASPECT-2): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2002; 360; 109-13. [PubMed] [Google Scholar] 7. Херлен М., Абдельнор М., Смит П., Эриксен Дж., Арнесен Х. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med. 2002; 347; 969-74. [PubMed] [Google Scholar] 8. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий: сводка данных для Целевой группы США по профилактическим услугам.Ann Intern Med. 2002; 136; 161-72. [PubMed] [Google Scholar] 9. CURE Следователи. Эффект клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345; 494-502. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бхатт Д.Л., Фокс КАА, Хаке В. и др. Клопидогрель и аспирин по сравнению с одним аспирином для предотвращения атеротромботических событий. N Engl J Med. 2006; 354; 1706-17. [PubMed] [Google Scholar] 11. АКТИВНЫЕ следователи. Рандомизированное контролируемое исследование комбинации клопидогрела и аспирина в сравнении с пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий: исследование фибрилляции предсердий клопидогрела с ирбесартаном для профилактики сосудистых событий (ACTIVE).Ланцет. 2006; 367; 1903-12. [PubMed] [Google Scholar] 12. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Hellemons BSP, Langenberg M, Lodder J, et al. Первичная профилактика артериальной тромбоэмболии при неревматической фибрилляции предсердий в первичной медико-санитарной помощи: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее две интенсивности кумарина и аспирина. BMJ. 1999; 319; 175-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Гарсия Д., Хилек Э.Профилактика инсульта у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий. Ланцет. 2007; 370; 460-1. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мант Дж., Хоббс Р., Флетчер К. и др. Варфарин по сравнению с аспирином для профилактики инсульта у пожилых людей с фибрилляцией предсердий (Бирмингемское исследование мерцательной аритмии в пожилом исследовании, BAFTA): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2007; 370; 493-503. [PubMed] [Google Scholar] 16. СПОРТИФ-III Сыщики. Ксимелагатран в сравнении с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (SPORTIF-III): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет, 2003; 362; 1691-8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ксимелагатран против варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование. ДЖАМА. 2005; 293; 690-8. [PubMed] [Google Scholar] 18. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Лечение проксимального тромбоза глубоких вен пероральным пероральным ингибитором прямого фактора Ха ривароксабаном (BAY 59-7939): исследование ODIXa-DVT (пероральный ингибитор прямого фактора Xa BAY 59-7939 у пациентов с острым симптоматическим тромбозом глубоких вен).Тираж. 2007; 116; 180-7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Эрикссон Б.И., Боррис Л.К., Фридман Р.Дж. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после артропластики тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2765-75. [PubMed] [Google Scholar] 20. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Ривароксабан длительного действия по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008; 372; 31-9. [PubMed] [Google Scholar] 21.Лассен М.Р., Аджено В., Боррис Л.С. и др. Ривароксабан в сравнении с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358; 2776-86. [PubMed] [Google Scholar] 22. Терпи АГГ, Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава (РЕКОРД-4). Ланцет. 2009; 373; 1673-80. [PubMed] [Google Scholar] 23. Verheugt FWA. Старый добрый варфарин для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. Ланцет. 2006; 367; 1877-8. [PubMed] [Google Scholar]

Фибрилляция предсердий и новые пероральные антикоагулянты

Ellis F.Unger, M.D.

Эта статья была обновлена ​​16.10.2015.

Более 3 миллионов американцев страдают фибрилляцией предсердий — заболеванием электрической системы сердца, которое вызывает нарушение сердечного ритма. Фибрилляция предсердий может вызывать учащенное сердцебиение, одышку, головокружение, слабость и боль в груди или может протекать бессимптомно. Однако основная проблема заключается в том, что фибрилляция предсердий может привести к образованию тромбов в сердце, которые могут попасть в мозг и вызвать инсульт.

Существует ряд методов лечения — лекарств и процедур — предназначенных для исправления основной проблемы сердечного ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий, но основной целью лечения является попытка снизить частоту инсульта путем предотвращения их образования. сгустки крови. Это достигается за счет приема антикоагулянтов или «разжижителей крови».

Снижение риска инсульта

В течение многих лет известно, что антикоагулянты значительно (более чем на 50%) снижают частоту инсульта, но они также предотвращают свертывание крови в крови. места и ситуации, когда желательно свертывание крови.Другими словами, они могут вызвать кровотечение.

До недавнего времени варфарин (одобренный в 1954 г. и продаваемый под торговыми марками Coumadin и Jantoven) был единственным лекарством, одобренным для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Но антикоагулянтный эффект варфарина необходимо тщательно контролировать с помощью периодических анализов крови. Если эффект будет слишком маленьким, не удастся предотвратить удары; если эффект будет слишком сильным, это вызовет чрезмерное кровотечение. Таким образом, дозировка варфарина должна быть тщательно отрегулирована, чтобы поддерживать эффект разжижения крови в нужном диапазоне.

За последние несколько лет FDA одобрило три новых пероральных антикоагулянта — Прадакса (дабигатран), Ксарелто (ривароксабан) и Эликвис (апиксабан). Как и варфарин, все три являются «разжижителями крови», которые снижают общий риск инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий, но они также вызывают кровотечение.

На основании клинических испытаний, в которых приняли участие более 50 000 пациентов со всего мира, FDA пришло к выводу, что все три препарата были эквивалентны варфарину или более эффективны в предотвращении инсультов с приемлемым риском кровотечения.Особый интерес представляет то, что три новых препарата с гораздо меньшей вероятностью, чем варфарин, вызвали конкретный вид кровотечения, ведущего к инсульту — «геморрагический инсульт», инсульт, вызванный кровотечением в мозг, который отличается от инсульта, вызванного сгустками. которые попадают в мозг при фибрилляции предсердий.

Помимо того, что Pradaxa, Xarelto и Eliquis в целом не менее эффективны, чем варфарин, и с меньшей вероятностью вызывают геморрагический инсульт, они обладают некоторыми преимуществами, в том числе меньшим взаимодействием с пищей и другими лекарствами, быстрым началом и отсутствием необходимости в приеме пищи. периодический контроль анализа крови.И в то время как эффекты этих препаратов ослабевают в течение короткого периода времени после их прекращения, дня или около того, эффекты варфарина сохраняются в течение многих дней после его прекращения.

Лучшее противоядие

Если у пациента, принимающего варфарин, происходит сильное кровотечение, существует обратное средство — витамин К. Прадакса, Ксарелто и Эликвис, напротив, не имеют противоядия. Нас спросили, следует ли FDA одобрить антикоагулянтные препараты, не имеющие обратного агента.

Утверждение каждого из этих препаратов было основано на большом клиническом исследовании, в котором частота инсультов и кровотечений тщательно отслеживалась и сравнивалась.Несмотря на отсутствие в наличии обратных агентов для новых лекарств и тот факт, что их сравнивали с варфарином, препаратом, который действительно имел реверсивный агент, они вызывали не больше кровотечений, чем варфарин, а одно лекарство вызывало меньше (Eliquis). Два препарата (Прадакса и Эликвис) превзошли варфарин в предотвращении инсультов и других важных тромбов, а Ксарелто был очень похож на варфарин. Как отмечалось выше, все три препарата вызывали меньше внутричерепных кровоизлияний, чем варфарин. По этим причинам было ясно, что эти препараты заслуживают одобрения даже в отсутствие обратного агента.

Однако мы признаем, что пациентам с тяжелым, опасным для жизни кровотечением требуется немедленная терапия, и таким пациентам могло бы быть полезно применение реверсивного агента, если бы он был доступен. Существует большой интерес к разработке таких агентов.

Однако важно понимать, что большая часть кровотечений, связанных с антикоагулянтами, не опасна для жизни; на самом деле смертельное кровотечение случается довольно редко. В отношении всех антикоагулянтов, используемых при фибрилляции предсердий, мы пришли к выводу, что польза от предотвращения инсультов перевешивает повышенный риск кровотечения.Хотя кровотечение может вызвать значительную заболеваемость, большая часть кровотечений, возникающих при применении этих агентов, не является серьезной и не приводит к необратимой инвалидности или смерти, которые вызывают инсульты.

Важно отметить, что только около половины из 3 миллионов пациентов с фибрилляцией предсердий в США используют антикоагулянты. Те, кто не принимает антикоагулянты, в значительной степени незащищены от высокого риска инсультов, изменяющих жизнь, даже если они принимают аспирин. [1] Данные показывают, что многие пациенты, начинающие курс лечения антикоагулянтами, принимают их менее шести месяцев вместо того, чтобы принимать их в течение длительного времени, как следовало бы.Мы надеемся, что, предоставляя новые варианты антикоагулянтов для пациентов с фибрилляцией предсердий, больше пациентов будут защищены от разрушительного инсульта.

Постмаркетинговая оценка

Мы постоянно изучаем данные о безопасности пациентов и проводим другие мероприятия по надзору после того, как продукты появляются на рынке, чтобы гарантировать, что этикетки отражают текущие знания в отношении преимуществ и рисков. Эти данные весьма ценны для понимания возможных побочных эффектов и для оценки того, вызваны ли сообщаемые опасения препаратом.

После одобрения Pradaxa FDA получило большое количество сообщений о кровотечениях среди пользователей Pradaxa. Мы исследовали фактическую частоту желудочно-кишечных кровотечений, инсульта (включая внутричерепное кровоизлияние, то есть кровотечение в голову) и смертности у новых пользователей прадаксы по сравнению с новыми пользователями варфарина.

FDA недавно завершило исследование участников программы Medicare. По сравнению с пациентами, которые впервые принимали варфарин, новые пользователи Прадаксы имели более низкий риск инсульта, связанного с тромбами, кровотечения в головном мозге и смерти.Новое использование Pradaxa было связано с повышенным риском большого желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с варфарином. Эти результаты согласуются с наблюдениями большого клинического испытания, использованного для одобрения препарата Прадакса.

На основании этой оценки FDA не изменило своих рекомендаций относительно использования Pradaxa; он обеспечивает важную пользу для здоровья при использовании по назначению.

Xarelto и Eliquis были одобрены после Pradaxa, и мы проводим аналогичный мониторинг их безопасности в условиях сбыта.

Мы продолжим сообщать медицинским работникам и общественности любую важную информацию о риске кровотечения, связанном с антикоагулянтными препаратами.

[ 1] Fuster V, Rydén LE, Cannom DS и др. Американский колледж кардиологии / Целевая группа Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и др. ACC / AHA / ESC 2006 г. Рекомендации по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Комитета кардиологов Европейского общества по практическим рекомендациям Руководство по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий): разработано в сотрудничестве с Европейской ассоциацией сердечного ритма и Обществом сердечного ритма.Тираж. 2006; 114: e257-e354


Д-р Эллис Унгер является директором Управления оценки лекарственных средств I Управления новых лекарственных средств. Доктор Унгер получил медицинскую степень в Университете Цинциннати и получил докторскую степень в Медицинском колледже Вирджинии (внутренняя медицина) и больнице Джона Хопкинса (клиническая кардиология).

Новые антикоагулянты — как они работают — побочные эффекты

На протяжении более 50 лет варфарин был препаратом выбора для предотвращения инсультов, связанных с ФП, но новый тип антикоагулянта предлагает больше возможностей.

Что такое антикоагулянт?

Антикоагулянт заставляет кровь дольше свертываться. Он играет жизненно важную роль в предотвращении инсультов, вызванных фибрилляцией предсердий (ФП), которая является наиболее распространенным нарушением сердечного ритма в Великобритании.

AF увеличивает риск инсульта, поскольку может привести к скоплению крови в сердце, что увеличивает риск образования сгустков. Если эти сгустки выбрасываются сердцем, они могут заблокировать кровеносный сосуд в головном мозге и вызвать инсульт.

Варфарин является наиболее часто назначаемым антикоагулянтом и при правильном применении является эффективным способом значительного снижения риска инсультов, связанных с ФП. Но это требует частых анализов крови и тщательного наблюдения.

Могу ли я получить вакцину от коронавируса, если я принимаю антикоагулянт?

У нас есть много информации о вакцине против коронавируса, в том числе о том, можно ли ее принимать, если вы принимаете антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты. Подробнее о вакцине от коронавируса.

Что такое NOAC и кому они рекомендуются?

Новые пероральные антикоагулянты (NOAC) представляют собой новый класс антикоагулянтов. Их можно использовать для профилактики инсульта у людей с неклапанной ФП, когда ФП не связана с проблемой сердечного клапана. Их также можно использовать при лечении венозной тромбоэмболии, когда в вене образуется тромб. Неклапанная ФП — это тип ФП, который есть у большинства людей в Великобритании, и, как и варфарин, NOAC могут помочь предотвратить образование сгустков в первую очередь и помочь защитить вас от определенных типов инсульта.

Сколько существует различных NOAC?

Несколько фармацевтических компаний принимали участие в разработке NOAC. В Великобритании дабигатран, ривароксабан и апиксабан в настоящее время наиболее часто назначают для предотвращения инсульта у людей с неклапанной ФП. Edoxaban получил разрешение на продажу в Европе в июне 2015 года, хотя в настоящее время его очень мало прописывают.

Типы NOAC:

  • ривароксабан (фирменные наименования включают Xarelto)
  • дабигатран (торговые марки включают Pradaxa)
  • апиксабан (фирменные наименования включают Eliquis)
  • эдоксабан (торговые марки включают Lixiana)

Как они работают?

NOAC прерывают часть сложной системы, участвующей в образовании тромбов.Это заставляет кровь свертываться дольше и снижает риск инсульта, связанного с ФП. Было показано, что все NOAC столь же эффективны в предотвращении инсультов, как и варфарин. Основное различие между NOAC и варфарином заключается в том, что на NOAC меньше влияет диета и другие лекарства.

Это означает, что может быть назначена установленная доза NOAC, и врач будет знать, что пациент защищен от инсульта, пока принимается это лекарство. Это похоже на то, как назначают большинство других лекарств.На практике это означает, что пациенту не нужно сдавать анализ крови, чтобы проверить, работает ли он.

Означает ли это, что всем больным ФП, принимающим варфарин, следует перейти на НОАК?

Нет, варфарин очень эффективен для предотвращения инсультов, и если вы хорошо контролируете варфарин и у вас нет побочных эффектов, то переход на NOAC не принесет никакой пользы.

Каковы возможные побочные эффекты?

Побочные эффекты зависят от того, какой именно NOAC принимается; например, дабигатран может вызвать расстройство желудка.Однако, как и в случае со всеми антикоагулянтами, может произойти серьезное осложнение — сильное кровотечение. Это редкость, и вероятность сильного кровотечения при приеме NOAC либо такая же, либо меньше, чем при приеме варфарина. Для тех, кто принимает варфарин, доступно несколько средств отмены, а теперь есть средство отмены действия дабигатрана (которое предназначено только для использования в больницах неотложной помощи). У других NOAC в настоящее время нет реверсивного агента.

Лечение кровотечения будет зависеть от того, откуда оно идет, и от его степени.Некоторые признаки и симптомы необычного кровотечения могут включать неожиданное кровотечение или длительное кровотечение; серьезные или необъяснимые синяки или синяки, которые увеличиваются без причины; и красный или черный (дегтеобразный) испражнения.

Вы должны позвонить своему врачу, если у вас есть какие-либо признаки или симптомы необычного кровотечения. Если есть признаки внутреннего кровотечения или кровотечение серьезное, позвоните по номеру 999. Хотя в настоящее время нет средства, отменяющего NOAC (кроме дабигатрана), которое можно было бы назначить, существуют определенные средства, отменяющие действие, которые находятся на заключительной стадии клинических испытаний. и они могут полностью изменить действие NOAC за считанные минуты.Однако антикоагулянтный эффект NOAC быстро исчезает примерно через 12–24 часа после последней дозы.

Если вы принимаете антикоагулянтные препараты (например, варфарин или дабигатран) и получили травму головы, например, упали и ударились головой, или получили удар по голове, немедленно обратитесь за медицинской помощью, чтобы исключить внутреннее кровотечение, которое может не быть сразу очевидным.

Что произойдет, если вы забудете принять дозу?

Важно, чтобы NOAC принимались каждый день.Это потому, что они действуют в течение гораздо более короткого периода времени, чем варфарин, поэтому, если вы пропустите дозу, вы не защищены. Если вы забыли принять дозу, а до следующей запланированной дозы препарата осталось меньше половины времени, примите лекарство и продолжайте в обычном режиме. Если нет, примите следующую дозу в назначенное время. Важно не принимать двойную дозу лекарства, так как это может увеличить риск кровотечения.

Есть ли люди, для которых NOAC не подходят?

Если у человека высокий риск кровотечения, то пероральные антикоагулянты, включая NOAC и варфарин, могут не рекомендоваться.Недостаточно информации о влиянии NOAC на людей, принимающих антикоагулянты, потому что у них металлический сердечный клапан, поэтому он не рекомендуется для этой группы. Если у вас умеренная почечная недостаточность, НОАК также могут не рекомендоваться, так как у вас может быть кровотечение. Ваш врач посоветует вам, какой вариант лучше всего подходит для вас.

Есть ли какие-либо препятствия для их прописывания?

Основным препятствием является то, что NOAC дороже варфарина, даже если принять во внимание частые анализы крови, связанные с варфарином.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *