Стресс и панкреатит: Поджелудочная железа одна из первых реагирует на стрессы — Газета Слонімская

Содержание

Поджелудочная железа одна из первых реагирует на стрессы — Газета Слонімская

За последние десятилетия отмечен более чем двукратный рост частоты хронических и острых панкреатитов. В развитых странах хронический панкреатит заметно «помолодел» —  средний возраст на момент установления этого диагноза снизился с 50 до 39 лет. 

Увеличение числа пациентов с осложненными формами хронического
панкреатита (20— 80 больных на 100 000 населения), постоянное
нарастание тяжести этих осложнений заставляют все чаще прибегать к
хирургическому лечению.

Что такое панкреатит и что способствует его росту, выясняли мы у
врача-терапевта высшей категории медицинского центра «Лодэ» Ирины
Ильиной.

—  Ирина Ивановна, что такое панкреатит?

—  Этот недуг считается одним из самых серьезных заболеваний органов
брюшной полости. По степени тяжести панкреатит занимает третье место
после острого аппендицита и острого холецистита. Панкреатит —  это
воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся

необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и
стойкое снижение функции этого органа.

—  Какую функцию выполняет поджелудочная железа?

—   Уязвимой поджелудочную железу делает ее сложная анатомия. За день
она вырабатывает почти 800 г панкреатического сока, обладающего
колоссальной переваривающей способностью. В составе этого весьма едкого
«соуса» есть компоненты, расщепляющие жиры (липаза), белки (трипсин) и
углеводы (амилаза). Чтобы обезопасить себя от самопереваривания, железа
производит специальные вещества, подавляющие активность собственных
ферментов. В норме они обретают силу, попав в кишечник и смешавшись с
пищей.

Если по каким-либо причинам ферменты активизируются преждевременно,
железа повреждается. Дело в том, что протоки, по которым
панкреатический сок и желчь попадают в двенадцатиперстную кишку, при
впадении в нее сливаются в единую ампулу. Если давление в ней резко
повышается (так бывает при наклонах на полный желудок), желчь

забрасывается в поджелудочную железу, активизирует ее ферменты и
запускает процесс саморазрушения, приводящий к
воспалительно-деструктивному синдрому и даже гибели органа — 
панкреонекрозу.

—  Какие причины вызывают заболевание?

—  У поджелудочной железы сотни врагов. Она может воспалиться после
травмы живота, из-за простуды, вирусных заболеваний, например при
вирусном гепатите, на фоне аппендицита, гастрита, пищевой аллергии,
переедания и неправильного питания с преобладанием жирного и сладкого.
Развитию панкреатита способствует также патология желчных путей,
желудка, двенадцатиперстной кишки. Однако он может развиться и как
самостоятельное заболевание —  в результате хронического алкоголизма,
ожирения.

—  В каком возрасте чаще всего возникает это коварное заболевание?

—  Панкреатит может возникнуть в любом возрасте, чаще всего появляется у людей среднего возраста —  40-60 лет.

—  Чем опасен острый панкреатит?

—  При несвоевременном лечении панкреатит из острого становится
хроническим. При его обострении, которое обычно происходит после
праздничных застолий, возникает боль в верхней половине живота, больше
слева, отдающая в спину. Пропадает аппетит, появляются тошнота, рвота,
а также обильные, густые, похожие на глину испражнения. Кал делается
жирным из-за нарушения ферментативной функции поджелудочной железы. Чем
позднее человек обращается за медицинской помощью, тем тяжелее
развивается заболевание. Крайняя форма панкреатита —  панкреонекроз, в
80% случаев приводит к летальному исходу.

— На что следует обратить внимание больному с хроническим панкреатитом?

—  Больному необходимо соблюдать диету и вести здоровый образ жизни.

—  Какую следует соблюдать диету?

—  Избежать обострений болезни просто. Для это нужно не переедать,
ограничить потребление алкоголя, принимать препараты, улучшающие

пищеварение, и соблюдать диету. При обострении панкреатита врачи
рекомендуют в течение месяца исключить из рациона крепкие бульоны,
жирные, острые и кислые блюда, колбасу, сосиски, сардельки,
субпродукты, копчености, квашеную капусту и другие соленья, консервы,
икру и жирную рыбу (севрюга, осетрина, палтус, кефаль, сом, карп). Под
запретом —  орехи, грибы, бобовые, черный хлеб, пшено, свежая выпечка,
торты, пирожные, карамель, мороженое, жевательная резинка, квас, кофе,
какао, шоколад, цитрусовые, газированные напитки.
Не увлекайтесь и свежими фруктами: сильное сокогонное действие сырых
овощей (особенно белокочанной капусты, редиса, репы и брюквы), зелени
(щавеля, шпината, салата) и фруктов не на пользу поджелудочной железе.
Один-два банана или сладких спелых яблока без кожуры не повредят
здоровью, но кислые плоды категорически противопоказаны. Зато печеными
яблоками, отварными и тушеными овощами угощаться не возбраняется. Не
поддавайтесь на уговоры есть побольше, чтобы вернуть подточенные
болезнью силы. Ориентируйтесь на аппетит, пока он снижен, ограничьтесь
соответствующими порциями.    

—  А что же тогда можно есть?

—  Всем, у кого вышла из строя поджелудочная железа, врачи рекомендуют следующую диету.

На первое: крупяные супы на молоке или жидкие вегетарианские с хорошо разваренными овощами (кроме капусты, лука и чеснока).

На второе: нежирное мясо, птица и рыба —  отварные или в виде паровых
котлет, тефтелей, отварные овощные и крупяные гарниры, молочные каши,
паровая творожная запеканка или омлет.

На третье: жидкий кисель, некрепкий компот или чай, слабощелочная
минеральная вода без газа («Ессентуки» №№4 и 17, «Славяновская»,
«Московская»), сок, разведенный на 1/3-1/2 кипяченой водой.

Из сладкого: сухие бисквиты, галеты, пастила, зефир, мармелад (не более 2-3 штук в день), мед и варенье (1-2 столовые ложки).

В следующем номере «Отдушины» мы расскажем о лекарственных травах, которые можно использовать для лечения панкреатита.

Наш канал в Telegram

Окислительный стресс и образование NO при церулеин-индуцированном панкреатите у крыс | Тиманн

1. Alm P, Ekström P, Henningsson R, Lundquist I. Morphological evidence for the existence of nitric oxide and carbon monoxide pathways in the rat islets of Langerhans: An immunocytochemical and confocal microscopical study. Diabetologia. 1999 Jul 29;42(8):978–86. doi: 10.1007/s001250051256

2. Andraus W, Jukemura J, Dutra F, Bechara E, Cunha JEM, Machado MCC. Oxidative stress is enhanced by hypothermia imposed on ceruleininduced pancreatitis in rats. Clinics. 2007;62(4):483–90. doi: 10.1590/s1807-59322007000400016

3. Ang AD, Adhikari S, Ng SW, Bhatia M. Expression of Nitric Oxide Synthase Isoforms and Nitric Oxide Production in Acute Pancreatitis and Associated Lung Injury. Pancreatology. 2009 Jan;9(1–2):150–9. doi: 10.1159/000178886

4. Beckman JS. Oxidative Damage and Tyrosine Nitration from Peroxynitrite. Chemical Research in Toxicology. 1996 Jan;9(5):836–44. doi: 10.1021/tx9501445

5. Buchwalow I, Samoilova V, Boecker W, Tiemann M. Non-specific binding of antibodies in immunohistochemistry: fallacies and facts. Scientific Reports. 2011 Jul 1;1(1). doi:101038/srep00028

6. Buchwalow I, Schnekenburger J, Atiakshin D, Samoilova V, Wolf E, Boecker W, et al. Oxidative stress and NO generation in the rat pancreatitis induced by pancreatic duct ligation. Acta Histochemica [Internet]. 2017 Apr [cited 2019 Mar 24];119(3):252–6. doi: 10.1016/j.acthis.2017.01.010

7. Buchwalow I, Schnekenburger J, Tiemann K, Samoilova V, Bankfalvi A, Poremba C, et al. Larginine-NO-cGMP signalling pathway in pancreatitis. Scientific Reports [Internet]. 2013 May 28 [cited 2019 Mar 24];3(1). doi: 10.1038/srep01899

8. Buchwalow IB, Böcker W. Immunohistochemistry: Basics and Methods. Berlin Springer Berlin; 2014.

9. Buchwalow IB, Cacanyiova S, Neumann J, Samoilova VE, Boecker W, Kristek F. The role of arterial smooth muscle in vasorelaxation. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008 Dec;377(2):504–7. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.10.019

10. Buchwalow IB, Minin EA, Müller F-U, Lewin G, Samoilova VE, Schmitz W, et al. Nitric oxide synthase in muscular dystrophies: a re-evaluation. Acta Neuropathologica. 2006 May 9;111(6):579–88. doi: 10.1007/s00401-006-0069-5

11. Buchwalow IB, Podzuweit T, Bocker W, Samoilova VE, Thomas S, Wellner M, et al. Vascular smooth muscle and nitric oxide synthase. The FASEB Journal. 2002 Apr;16(6):500–8.

12. Buchwalow IB, Schulze W, Kostic MM, Wallukat G, Morwinski R. Intracellular localization of inducible nitric oxide synthase in neonatal rat cardiomyocytes in culture. Acta Histochemica. 1997 Jun;99(2):231–40. doi: 10.1016/s0065-1281(97)80046-3

13. Burrell MA, Montuenga LM, García M, Villaro AC. Detection of nitric oxide synthase (NOS) in somatostatin-producing cells of human and murine stomach and pancreas. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1996 Apr;44(4):339–46. doi: 10.1177/44.4.8601693

14. Cattley RC, Glover SE. Elevated 8-hydroxydeoxyguanosine in hepatic DNA of rats following exposure to peroxisome proliferators: relationship to carcinogenesis and nuclear localization. Carcinogenesis. 1993;14(12):2495–9. doi: 10.1093/carcin/14.12.2495

15. Chvanov M, Petersen O., Tepikin A. Free radicals and the pancreatic acinar cells: role in physiology and pathology. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2005 Dec 29;360(1464):2273–84. doi: 10.1098/rstb.2005.1757

16. Esrefoglu M. Experimental and clinical evidence of antioxidant therapy in acute pancreatitis. World Journal of Gastroenterology. 2012;18(39):5533. doi: 10.3748/wjg.v18.i39.5533

17. Fleming I, Busse R. Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase. American Journal of PhysiologyRegulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2003 Jan;284(1):R1–12. doi: 10.1152/ajpregu.00323.2002

18. Giordano A, Tonello C, Bulbarelli A, Cozzi V, Cinti S, Carruba MO, et al. Evidence for a functional nitric oxide synthase system in brown adipocyte nucleus. FEBS Letters. 2002 Jan 18;514(2–3):135–40. doi: 10.1016/s0014-5793(02)02245-7

19. Gomez-Cambronero L, Camps B, de La Asuncion JG, Cerda M, Pellin A, Pallardo FV, et al. Pentoxifylline ameliorates cerulein-induced pancreatitis in rats: role of glutathione and nitric oxide. J Pharmacol Exp Ther. 2000 May;293(2):670-6.

20. Hyun JJ, Lee HS. Experimental Models of Pancreatitis. Clinical Endoscopy. 2014;47(3):212. doi: 10.5946/ce.2014.47.3.212

21. Kim H. Cerulein Pancreatitis: Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis. Gut and Liver. 2008 Sep 30;2(2):74–80. doi: 10.5009/gnl.2008.2.2.74

22. Lajoix A-D, Reggio H, Chardès T, Péraldi-Roux S, Tribillac F, Roye M, et al. A Neuronal Isoform of Nitric Oxide Synthase Expressed in Pancreatic β-Cells Controls Insulin Secretion. Diabetes. 2001 Jun;50(6):1311–2. doi: 10.2337/diabetes.50.6.1311

23. Lerch MM, Adler G. Experimental animal models of acute pancreatitis. Int J Pancreatol. 1994;15:159–70.

24. Martin E, Berka V, Tsai AL, Murad F. Soluble guanylyl cyclase: the nitric oxide receptor. Methods Enzymol. 2005;396:478–92.

25. McCord JM. Superoxide dismutase in aging and disease: an overview. Methods Enzymol. 2002;349:331–341.

26. Munoz-Casares FC, Padillo FJ, Briceno J, Collado JA, Munoz-Castaneda JR, Ortega R, et al. Melatonin reduces apoptosis and necrosis induced by ischemia/reperfusion injury of the pancreas. Journal of Pineal Research. 2006 Apr;40(3):195–203. doi: 10.1111/j.1600-079x.2005.00291.x

27. Nakazawa H, Fukuyama N, Takizawa S, Tsuji C, Yoshitake M, Ishida H. Nitrotyrosine formation and its role in various pathological conditions. Free Radical Research. 2000 Jan;33(6):771–84. doi: 10.1080/10715760000301291

28. Reinheckel T, Prause J, Nedelev B, Augustin W, Schulz H-U, Lippert H, et al. Oxidative Stress Affects Pancreatic Proteins during the Early Pathogenesis of Rat Caerulein Pancreatitis. Digestion. 1999;60(1):56–62. doi: 10.1159/000007589

29. Sampson JB, Rosen H, Beckman JS. Peroxynitrite-dependent tyrosine nitration catalyzed by superoxide dismutase, myeloperoxidase, and horseradish peroxidase. Methods Enzymol. 1996; 269:210–218.

30. Schick V, Scheiber JA, Mooren FC, Turi S, Ceyhan GO, Schnekenburger J, et al. Effect of magnesium supplementation and depletion on the onset and course of acute experimental pancreatitis. Gut. 2013 Nov 25;63(9):1469–80. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304274

31. Schnekenburger J, Mayerle J, Krüger B, Buchwalow I, Weiss FU F, Albrecht E, et al. Protein tyrosine phosphatase and SHP-1 are involved in the regulation of cell-cell contacts at adherens junctions in the exocrine pancreas. Gut. 2005 Oct 1;54(10):1445–55. doi: 10.1136/gut.2004.063164

32. Strobel O, Dor Y, Stirman A, Trainor A, Fernandez-del Castillo C, Warshaw AL, et al. Beta cell transdifferentiation does not contribute to preneoplastic/metaplastic ductal lesions of the pancreas by genetic lineage tracing in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007 Mar 7;104(11):4419–24. doi: 10.1073/pnas.0605248104

33. Tandon RK, Garg PK. Oxidative Stress in Chronic Pancreatitis: Pathophysiological Relevance and Management. Antioxidants & Redox Signaling. 2011 Nov 15;15(10):2757–66. doi: 10.1089/ars.2011.4115

34. Waddington SN. Arginase in glomerulonephritis. Kidney International. 2002 Mar;61(3):876–81. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00236.x

35. Weber IA, Buchwalow I, Hahn D, Domschke W, Lerch MM, Schnekenburger J. The potential role of kinesin and dynein in Golgi scattering and cytoplasmic vacuole formation during acute experimental pancreatitis. Cell Research. 2010 Apr 6;20(5):599–602. doi: 10.1038/cr.2010.42

36. Yu JH, Kim H. Oxidative stress and inflammatory signaling in cerulein pancreatitis. World Journal of Gastroenterology. 2014;20(46):17324–9. doi: 10.3748/wjg.v20.i46.17324

37. Yu W, Niwa T, Miura Y, Horio F, Teradaira S, Ribar TJ, et al. Calmodulin Overexpression Causes Ca2+-Dependent Apoptosis of Pancreatic β Cells, Which Can Be Prevented by Inhibition of Nitric Oxide Synthase. Laboratory Investigation. 2002 Sep;82(9):1229–39. doi: 10.1097/01.lab.0000027921.01548.c5

Панкреатит: как снизить риск заболевания

После пикников и обильных застолий в 2 раза больше людей обращается к врачам с острой болью в животе. Одна из частых причин – панкреатит. Чем он опасен и как снизить риск его образования?

Fotolia

Поджелудочная железа весит всего 80 г – как небольшое яблоко. При этом она выполняет двойную работу. Вырабатывает ферменты, которые помогают перевариваться белкам, жирам и углеводам, и гормоны (инсулин и глюкагон), контролирующие уровень глюкозы в крови. Не­удивительно, что при такой нагрузке поджелудочная очень уязвима. Диагноз «хронический панкреатит» каждый год ставят 50 из 100 тыс. жителей стран СНГ. Основные причины заболевания – обилие острой, жирной и жареной пищи, вредные привычки, постоянные стрессы. Как вовремя распознать панкреатит?

Симптомы панкреатита

Панкреатит – это воспаление поджелудочной железы. Он бывает острым и хроническим. Острый трудно не заметить – он заявляет о себе очень громко. Все начинается с сильной боли в левом подреберье, которая быстро становится опоясывающей. Потом к ней – вместе или в одиночку – присоединяются тошнота, рвота и диарея. При этих признаках немедленно вызывай «скорую»! Пока она едет, ляг в постель, расслабь мышцы живота и приложи к больному месту что-то холодное. Анальгетики принимать нельзя. Также во время приступа запрещено есть или пить и прикладывать к животу грелку.

Хронический панкреатит

Fotolia

Читай также: Топ-7 самых полезных для здоровья привычек

Хронический панкреатит распо­знать сложнее. Время от времени могут беспокоить тянущие боли в левом боку, вздутие живота, чувство тяжести после еды, подташнивание. Люди часто связывают такое недомо­гание с перееданием или неправильным питанием и годами не обращаются к врачу. Между тем в поджелудочной происходят необратимые изменения. В каждом третьем случае хронический панкреатит приводит к диабету II типа. Чтобы не допустить осложнений, не терпи дискомфорт и боль в животе. Обратись к врачу!

Как сохранить здоровье поджелудочной железы

Не увлекайся алкоголем. Зачастую приступ острого панкреатита провоцирует алкоголь. С увлечением спиртным часто связано и развитие хронического панкреатита. Если каждый день выпивать 40 г чистого спирта (100 г водки, 3–4 бокала вина или 2 бутылки пива по 0,5 л), то лет через пять хронический панкреатит обеспечен.
Не кури. Никотин меняет состав панкреатического сока, это способствует воспалению.
Питайся правильно. Ешь часто, но понемногу. Редкие приемы пищи заставляют поджелудочную железу от состояния покоя тут же переходить к напряженной работе. Это ее травмирует. Откажись от жареной и жирной пищи. Если предстоит застолье, не забудь о препаратах, улучшающих пищеварение.
Следи за весом. Имей в виду: жир откладывается не только под кожей, но и во внутренних органах, в том числе и в поджелудочной. Это вызывает нарушение ее функций.
Избегай стрессов. Панкреатит может развиться на фоне постоянного стресса, депрессии, нервного перенапряжения. Как быстро избавиться от стресса, смотри в нашем видео.

Осторожно: рак

Патрик Суэйзи. Фото: Shutterstock

Хронический панкреатит опасен тем, что увеличивает риск развития рака  поджелудочной железы – одного из самых агрессивных, быстротечных и сложных в диагностике и лечении. Именно он сгубил Стива Джобса, Лучано Паваротти, Любовь Орлову, Олега Янковского, Патрика Суэйзи, Алана Рикмана и многих других знаменитостей. Беда в том, что эта болезнь долгое время может протекать практически бессимптомно. Например, Патрик Суэйзи и не подозревал, что болен, пока на съемках ему внезапно не стало плохо… Врачи считали, что он проживет не более 6 месяцев, но актер боролся почти 2 года. К сожалению, стопроцентного способа уберечься от рака поджелудочной железы нет. Но своевременное лечение воспаления этого органа, отказ от вредных привычек, правильное питание и здоровый образ жизни снизят риск заболевания.

Читай также:

Как выбирать овощи и фрукты без нитратов (ВИДЕО)

Как предотвратить заболевания щитовидной железы

 

 

 

Мнение редакции может не совпадать с мнением автора статьи.

Недостаток сна вредит поджелудочной железе uMEDp

Недосыпание провоцирует в клетках поджелудочной железы стресс, связанный с появлением неправильно свёрнутых белков, и потенциально это может привести к гибели клеток, особенно в пожилом возрасте, когда антистрессовые механизмы явно ослаблены.

То, что недостаток сна вредит здоровью, всем давно и хорошо известно. Однако бóльшая часть исследований на эту тему касается мозга. Спору нет, если мозг будет себя плохо чувствовать, это отразится и на других органах. Но всё же это не значит, что недосыпание не может вредить им напрямую. И свежее исследование учёных из Медицинской школы Пенсильванского университета (США) как раз об этом — о том, как недостаток сна наносит урон периферическим органам, а именно поджелудочной железе.

Известно, что недостаток сна вызывает среди прочего особый тип стресса, при котором в клетке накапливаются белки с дефектными пространственными структурами. Неправильная 3D-структура не позволяет белку достойно выполнять свои функции, поэтому с такой молекулой нужно что-то срочно делать: либо помочь ей свернуться правильным образом, либо отправить в утиль. Несколько лет назад Джозеф Баур (Joseph Baur) и его коллеги обнаружили, что у старых животных реакция на такой стресс ослаблена, то есть с возрастом недостаток сна может сказываться всё сильнее и сильнее.

Лишая себя нескольких часов сна, помните, что это может повредить не только вашей психике, но и обмену веществ. (Фото Curi Hyvrard)

Но эти данные касались опять-таки клеток мозга. В журнале Aging Cell исследователи сообщают, что такое же воздействие недостаток сна оказывал и на клетки поджелудочной железы. Учёные отталкивались от известного факта, что гибель бета-клеток железы, которые синтезируют инсулин, часто связана с развитием эндоплазматического стресса, при котором как раз и накапливаются неправильно свёрнутые белки.

Собственно говоря, исследователям оставалось лишь проверить, не усиливает ли недосыпание такой стресс в клетках поджелудочной железы. Именно это и удалось увидеть в тканях мышей, которых лишали сна, причём возрастные изменения накладывались на стресс, возникающий из-за недосыпа, и усиливали его. Впрочем, и у молодых животных, и у старых клетки продолжали синтезировать и выделять инсулин.

Если недостаток сна был особенно велик, то у животных понимался уровень глюкозы в крови; однако это, по словам авторов работы, не обязательно следствие нарушений в поджелудочной железе. Но при этом молодые особи легко справлялись с повышенным кровяным сахаром, тогда как у животных постарше уровень глюкозы так и оставался высоким и количество инсулина в крови не могло подняться до нужного компенсирующего уровня.

Мораль сей басни в том, что недосыпание в пожилом возрасте может привести к серьёзным проблемам со здоровьем, гораздо бόльшим, чем «малосонье» в юности. Причём проблемы эти могут быть связаны не только с памятью и прочими мозговыми функциями, но и с органами, от мозга весьма далёкими.

Впрочем, в организме, как известно, всё взаимосвязано, так что и в этом случае, очевидно, недосыпание влияет на поджелудочную железу через какой-то нервный механизм. Другое дело, что это влияние выражается в такой весьма прямой форме, как эндоплазматический стресс.

Стоит, однако, подчеркнуть, что эксперименты ставились на животных и каких-либо серьёзных клинических последствий на уровне поджелудочной железы пока не выявили — хотя, возможно, для того чтобы вызвать у мышей диабет первого типа, нужно было просто продлить эксперимент. Что же до конкретного механизма, то он вполне может быть связан с биологическими часами, которые непосредственно касаются всего, что имеет отношение ко сну.

Подготовлено по материалам Медицинской школы Пенсильванского университета.

Панкреатит на нервной почве может ли быть: психосоматика заболевания

Панкреатит на нервной почве – одна из разновидностей воспаления поджелудочной железы. Другими факторами возникновения заболевания являются злоупотребление алкоголем, неправильное питание, наследственная предрасположенность, смежные хронические заболевания. В чем особенность панкреатита на нервной почте? Обзор симптомов и методов лечения.

 

Панкреатит от стресса: причины и симптомы

Содержание статьи

 

Стресс может стать спусковым механизмом, запускающим воспалительный процесс в поджелудочной железе. Признаками ухудшения самочувствия органа являются:

 

  • Общая слабость;

 

  • Повышенная утомляемость;

 

  • Болевые ощущения вверху живота, носящие опоясывающий характер;

 

  • Повышенная температура тела;

 

  • Сбои в пищеварительном процессе;

 

  • Расстройства желудочно-кишечного тракта и пр.

 

Если Вы заметили подобные недомогания, следует обратиться к гастроэнтерологу.

 

Может ли обостриться панкреатит на нервной почве? Врачи считают, что у больных хроническим панкреатитом к рецидиву заболевания могут привести нервные проблемы:

  1. Повышенная тревожность;
  2. Депрессия;
  3. Эмоциональная нестабильность;
  4. Стрессовые ситуации и др.

Таким образом, так называемый нервный панкреатит может быть, как первичным, так и вторичным.

Повышают вероятность развития воспаления в поджелудочной железе:

  • Обильно приправленные и жирные блюда;
  • Плохое пережевывание;
  • Злоупотребление кофейными и алкогольными напитками;
  • Продукты, в составе которых повышенное содержание «химии»;
  • Долгий прием некоторых лекарств.

При нарушении обмена веществ и дефицита витаминов также существует риск появления панкреатита. Другие причины – паразитарные и инфекционные заболевания, травмы поджелудочной и перенесенные операции на железе.

                                                        

Психосоматика панкреатита поджелудочной железы

 

Панкреатит и нервы тесно взаимосвязаны, что подтверждают психологические исследования. Обнаружена зависимость между типом личности и склонностями к определенным заболеваниям.

 

Панкреатит на нервной почве, чаще других, наблюдается у людей с такими чертами характера:

  1. Стремление все контролировать;
  2. Легкость возбуждения;
  3. Волевой характер;
  4. Успешность в реализации запланированных дел и мечтаний;
  5. Самостоятельность;
  6. Неумение подчиняться;
  7. Экстраверты;
  8. Эгоизм;
  9. Самобичевание;
  10. Обидчивость.

Как правило, формирование перечисленных выше черт происходит по причине нехватки внимания от родителей. Дефицит ласки и заботы в детстве находит отражение во взрослом возрасте. За маской успешных и активных, зачастую, прячутся неуверенные себе и глубоко печальные внутри люди.

 

«Заедая» свои детские обиды и негодование, неосознанно акцент в питании смещается на сладости, полуфабрикаты, острую и соленую еду – все те вредности, которые кажутся нам невероятно вкусными и сытными, а главное – успокаивающими. Кроме того, из-за переменчивого настроения, стрессов и депрессий снижается работоспособность человека и нарушается гормональный фон.

 

Как лечить панкреатит на нервной почве

Основа лечения – это коррекция режима питания.

 

  1. В обязательном порядке исключаются алкоголь, кофе и газированные напитки;

 

  1. В течение дня пища потребляется небольшими порциями 6 раз в сутки;

 

  1. Отказаться придется от сахарного песка, сдобы, острых и жирных блюд;

 

  1. В рационе преобладает белок;

 

  1. Минимизируется потребление углеводов и грубой клетчатки;

 

Для повышения эффективности лечения назначается курс приема витаминов и успокоительных средств, призванных снять эмоциональное напряжение.

 

Профилактика панкреатита на нервной почве

 

Переедание от стресса грозит обернуться нервным панкреатитом. Чтобы не опустить этого, важно осознать, что привычка «заедать» волнения и страхи не принесет ничего хорошего!

 

  • Потреблению пищи должно прошествовать чувство голода. Не нужно кушать за компанию, не испытывая позывов к насыщению, или поддавшись скуке. В этом поможет строгое меню и приемы пищи через определенные временные интервалы;

 

  • Наличие хобби – лучшее лекарство от скуки! Внесите в свою жизнь что-то интересное или полезное. Это может быть физическая активность, секция, увлечение или пр.

 

  • Если же предупредить «заедание» не удается, замените вредную пищу на фрукты, ягоды или овощи. Съедайте по несколько ягод, орехов или сухофруктов, вместо того, чтобы тянуться за газировкой, фаст-фудом или булкой.

 

Вносит свой вклад в регуляцию пищеварения и психологического состояния больного фитотерапия. Например, травяные чаи и отвары способны оказать легкий седативный эффект. Расслабляющие ванны и массажные процедуры также помогут обрести гармонию с собой.

Пожалуйста, оцените статью: Загрузка… Сохранить себе или поделиться с друзьями:

Патологическое структурирование пищеварительной системы пациента при стрессе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ CHEMICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES

Патологическое структурирование пищеварительной системы пациента при стрессе Pathological structuring of the patient’s digestive system under stress

DOI 10.24411/2658-3569-2020-10108 Арсаханова Гайна Абдулловна,

к.м.н., доцент, зав.кафедрой гистологии и патологической анатомии, Медицинский институт, Чеченский Государственный университет

Arsakhanova Gayna Abdullovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Histology and Pathological Anatomy, Medical Institute, Chechen State University

Аннотация. Болезни органов пищеварения занимают четвертое место среди причин смертности в России. Доля умерших от них растет. К 1990 году она не достигала 3% от общего числа умерших, а уже в 2016 году составила 3,8% (51,8 случаев на 100 тысяч населения). По распространенности заболеваний в 2016 году болезни органов пищеварения занимают третье место и составляют 9,74%, а среди людей старшего возраста — второе место — 10,10%. В последнее время значительно возросла частота и распространенность заболеваемости поджелудочной железы. Заболеваемость хроническим панкреатитом в странах Европы составляет 4-8 случаев, а распространенность — 25 случаев на 100 тыс. населения. По данным исследований в России уровень заболеваемости патологией поджелудочной железы в 2012 г. составил 226 случаев на 100 тыс. населения, распространенность — 2471 на 100 тыс. Первичная инвалидизация при этом виде патологии достигает 15%, занимая второе место после инвалидизации больных с заболеваниями печени.

Summary. Diseases of the digestive system are the fourth leading cause of death in Russia. The proportion of deaths from them is growing. By 1990, it did not reach 3% of the total number of deaths, and already in 2016 it was 3.8% (51.8 cases per 100 thousand population). In terms of the

prevalence of diseases in 2016, diseases of the digestive system occupy the third place and amount to 9.74%, and among older people — the second place — 10.10%. Recently, the incidence and prevalence of pancreatic diseases has increased significantly. The incidence of chronic pancreatitis in European countries is 4-8 cases, and the prevalence is 25 cases per 100 thousand population. According to studies in Russia, the incidence rate of pancreatic pathology in 2012 was 226 cases per 100 thousand of the population, the prevalence was 2471 per 100 thousand. Primary disability in this type of pathology reaches 15%, ranking second after disability in patients with liver diseases.

Ключевые слова: поджелудочная железа, хронический панкреатит, инвалидизация, заболеваемость, органы пищеварения.

Keywords: pancreas, chronic pancreatitis, disability, morbidity, digestive organs.

Поджелудочная железа имеет важную экзокринную и эндокринную функции, продуцируя гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид) и ряд чрезвычайно мощных пищеварительных ферментов. Поэтому заболевания поджелудочной железы имеют большое влияние на организм в целом, имеют множество тяжелых осложнений, а также отличаются высоким уровнем смертности [2]. При этом диагностика не всегда бывает успешной, что в некоторой степени обусловлено забрюшинным расположением данного органа, невнятностью клинических и биохимических симптомов и др. Экзокринная часть поджелудочной железы представлена ацинарными клетками, вырабатывающими пищеварительные ферменты (большинство в виде проферментов, упакованных в зимогенные гранулы), и системой протоков, выводящих ферменты в двенадцатиперстную кишку. Встречаются такие болезни экзокринной части поджелудочной железы, как муковисцидоз, врожденные аномалии развития, острый и хронический панкреатит, новообразования [5].

Острый панкреатит по частоте занимает второе место после острого аппендицита, по темпам роста заболеваемости опережая другие неотложные заболевания брюшной полости. Также проблема есть в том, что у 15-20% пациентов развивается панкреонекроз, при котором даже в лучших клиниках мира послеоперационная летальность составляет 24-70%, не имея существенной тенденции к снижению.

В США ежегодная заболеваемость острый панкреатит составляет от 13 до 45 больных на 100 тыс. населения, на хронический — 5-12 человек на 100 тыс., раком — 8 больных на 100 тыс. Острый панкреатит является причиной до 270 тысяч госпитализаций в год, расходы на стационарное лечение составляют более 2,5 миллиарда долларов. Уровень смертности от острого панкреатита составляет по разным источникам от 10% до 30%.

Воспаление поджелудочной железы может иметь клинические проявления различной степени тяжести, от легкого нарушения функции до тяжелого деструктивного процесса [1]. По продолжительности также возможны варианты от возникновения обратных изменений, до необратимой потери функции. При остром панкреатите орган может восстановить свои функции, если выявлена и устранена основная причина поражения. Зато, при хроническом панкреатите происходит необратимое разрушение ацинарной части поджелудочной железы.

В этиологии острого панкреатита среди основных факторов выделяют желчекаменную болезнь, алкоголь, гипертриглицеридемию, гиперкальциемию, травмы, инфекции, микролитиаз, медикаменты, опухоли поджелудочной железы, наследственность, оперативные вмешательства на органах брюшной полости и грудной клетки, шок, аутоиммунные факторы и другие [3].

Развитие острого панкреатита включает в себя торможение секреции, внутриклеточную активацию протеаз и образование провоспалительных медиаторов. Хемокины, которые высвобождаются из разрушенных клеток ацинусов, способствуют притоку воспалительных клеток, системное действие которых определяет тяжесть заболевания. При тяжелых формах панкреатита может развиться синдром общего системного ответа, синдром полиорганной недостаточности. Так, у 18-30% больных острым панкреатитом наблюдаются клинические признаки поражения печени, а во время развития панкреонекроза у каждого четвертого развивается печеночная недостаточность

[7].

Билиарная патология является ведущей причиной развития панкреатита, она является основным этиологическим фактором у 30-60% пациентов, поскольку поджелудочная и желчевыводящая системы тесно соединены как анатомически, так и в функционально. Билиарный панкреатит развивается вследствие нарушения оттока панкреатического сока, роста внутрипротокового давления, а также за счет нарушения оттока желчи и ее рефлюкса в протоки поджелудочной железы. Вследствие последнего происходит активация панкреатических проферментов непосредственно в протоках.

На втором месте по частоте стоит алкогольный панкреатит. При употреблении алкоголя активируется секреция поджелудочной железы на фоне спазма большого дуоденального сосочка, что приводит к внутрипротоковой гипертензии. В панкреатическом соке уменьшается содержание ингибиторов протеаз, что приводит к чрезмерной активации последних. Этанол и его метаболиты имеют прямое панкреотоксическое действие. При употреблении больших доз алкоголя увеличивается трансмембранное перенесение

жидкостей, что приводит к повреждению мембран, рост в межклеточном пространстве концентрации кальция, а он активирует в свою очередь, секрецию железы. Также увеличивается диффузия ферментов из протоков в паренхиму, вызывая аутолиз. Возникает общая воспалительная реакция с образованием медиаторов воспаления, а уксусный альдегид способствует образованию свободных радикалов. Активация свободно-радикального окисления также играет важную роль в развитии острого панкреатита.

Среди метаболических факторов, способствующих развитию острого панкреатита можно назвать дислипопротеидемия, гиперлипидемию, сахарный диабет, гиперкальциемию, уремией. Гиперхиломикронемия лежит в основе нарушения реологических свойств крови, что приводит к ишемии и развитию некротизирующего острого панкреатита. Гиперкальциемия может быть вызвана, например, гиперпаратиреозом. Кальций является мощным стимулятором синтеза и секреции ферментов поджелудочной железы [4].

На травму, как этиологический фактор в развитии панкреатита, приходится примерно 1-2% заболеваний. В результате травмы возникает отек, нарушение микроциркуляции, рост давления в системе протоков, развитие некроза с последующим аутолизом железы.

Около 10-20% больных не имеют четко определенной причины развития панкреатита (идиопатический), возможно, что часть их имеет генетическую природу. У людей с идиопатическим панкреатитом обнаружены мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) и ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1).

Аутоиммунный панкреатит может возникать изолированно, в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и другими заболеваниями. Аутоиммунный панкреатит I типа проявляется IgG4-ассоциированным поражением поджелудочной железы с частым вовлечением других органов-мишеней, он, вероятно, является системным заболеванием. Напротив, II тип, скорее всего, является самостоятельным специфическим заболеванием поджелудочной железы, для него является характерным гранулоцитарное эпителиальное поражение и сочетание с язвенным колитом.

Острый панкреатит также может быть вызван воздействием стрессорных факторов. Понятие стресса может быть определено, как» угроза гомеостаза», при этом стрессорными факторами могут выступать физические, психические факторы или их комбинация. Реакция организма на действие стресс-фактора включает в себя активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы. Это может привести к висцеральной гиперчувствительности опосредованно через высвобождение

вещества Р и кальцитонин ген-регулирующего пептида из афферентных нервных окончаний [6].

Первая фаза панкреатической секреции имеет сложный рефлекторный механизм, реализуется путем условных и безусловных рефлексов через ЦНС. На долю этой фазы приходится около 15% панкреатической постпрандиальной секреции. Эту фазу называют мозговой, на нее оказывают значительное влияние эмоциональное состояние, боль и другие факторы. В основе развития панкреатита на фоне стресса лежит нарушение гемоциркуляции и как следствие — ишемия поджелудочной железы. В таких условиях нарушаются барьерные свойства проточной системы, снижается активность антипротеаз, возрастает выход гидролаз в навколопротоковий пространство, лимфо — и кровоток. В протоках увеличивается давление панкреатического секрета, чему способствуют увеличение его вязкости и дилатация протоковых клапанов, что нарушает отток в двенадцатиперстную кишку. Было проведено исследование среди больных стрессорным панкреатитом. Такой диагноз ставили в случаях, когда невозможно было выявить другие причины для развития поражения, кроме стресса. Отсутствовало также употребление алкоголя, что доказано определением активности гама-глутамилтранспептидазы. У части больных стрессорный панкреатит сочетался со стрессорными гастро-дуоденальными язвами. Течение этого заболевания соответствовало обычному течению острого отечного панкреатита по клинической картине, биохимическим и функциональным исследованиям. Лечение было эффективным, проводилось согласно схем лечения острого панкреатита совместно с индивидуальным назначением препаратов психотерапевтом.

Стресс может повлиять на работу поджелудочной железы как положительно, так и отрицательно. Установлено, что краткосрочный острый стресс, проведенный до эксперимента, ослабляет проявления индуцированного панкреатита. Эта превентивная действие обусловлено белками теплового шока (heat shock proteins), включая HSP27, HSP60 и HSP70. В то же время длительный, хронический или часто повторяющийся стресс увеличивает чувствительность экзокринной части поджелудочной железы, усиливая проявления панкреатита. Это обусловлено в большой степени фактором некроза опухолей альфа (TNF-a).

Кратковременный стресс приводит к синтезу белков теплового шока, что обеспечивает развитие стрессоустойчивости. Это семейство белков с молекулярной массой 10-110 кДа принимает участие в синтезе, созревании, транспорте и деградации белков, их синтез, активируется в стрессовых условиях: инфекции, воспаление, гипоксия, голодание, окислительный стресс

Синтез и действие определенных белков теплового шока зависит от вида стрессора или болезни. При погружении в воду и при тепловой щеке образуются HSP60 и HSP70, защищающие крыс от экспериментального церулеин-индуцированного острого панкреатита путем угнетения аутофагии. Они предотвращают внутриклеточное перераспределение катепсина и активацию трипсиногена. При гипертермии и действии химических факторов стимулируется образование HSP70, что уменьшает образование провоспалительного медиатора NF-kB. При тепловом шоке защита клеток поджелудочной железы от церулеин-индуцированного панкреатита также происходит благодаря избыточному синтезу HSP27, что способствует сохранению актина цитоскелета клеток ацинусов.

В других экспериментальных моделях панкреатита существуют различия в синтезе белков теплового шока от описанных ранее. Например, гипертермия имеет превентивное действие в отношении развития L-аргинин-индуцированного острого панкреатита у крыс путем увеличения панкреатической экспрессии HSP70 и HSP27, фосфорилирование HSP27, но без изменения уровня HSP60.

При хроническом воздействии стрессорных факторов увеличивается чувствительность поджелудочной железы. К факторам, вызывающим панкреатит. TNF-a играет важную роль в различных биологических функциях, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку клеток, апоптоз и некроз, а также в развитии связанных со стрессом воспалительных заболеваний. Довольно давно известно, что TNF-a участвует в развитии воспалительного каскада, что приводит к панкреатиту. Тем не менее, его значимость в развитии этой изнурительной болезни лишь недавно привлекла внимание исследователей.

Образование TNF-a в ацинарная клетках поджелудочной железы под влиянием стресса уже было доказано исследованиями, также известно, что увеличение секреции фактора некроза опухолей альфа наблюдается в ацинарная клетках в условиях гипоксии-реоксигенации, что развивается при стрессе вследствие нарушения микроциркуляции в поджелудочной железе. То, что синтез ТОГ-а при стрессе активируется гипоксией, подтверждается увеличением уровня транскрипции гипоксия- индуцибельного фактора (И1Р-1а), который принимает участие в развитии воспалительных процессов, в том числе и панкреатита.

При введении экзогенного TNF-a наблюдается разрушение в ацинусах поджелудочной железы актина, активируется ядерный фактор-kB (NF-kB), ключевой регулятор транскрипции экспрессии воспалительных молекул. Таким образом, при получении

крысами высоких доз экзогенного TNF-a, в ацинарная клетках крыс увеличивается продукция цитокинов IL -1ß, IL-4, IL-6, IL-10.

Было изобретено, что TNF-a регулирует активность протеинкиназы С в ацинарных клетках поджелудочной железы. В сочетании TNF-a и протеинкиназа С активируют NF-kB и трипсиноген в поджелудочной железе крыс, и индуцируют апоптоз и некроз.

Таким образом, хронический стресс является фактором риска для развития панкреатита путем сенсибилизации экзокринной части поджелудочной железы через TNF-a, который различными путями реализует свое патологическое действие.

Список литературы

1. Базикян Э.А., Чунихин А.А. Малоинвазивные лазерные технологии на основе роботизированных мультифункциональных комплексов в челюстнолицевой хирургии и стоматологии // Российский стоматологический журнал. Т. 20. № 5. С. 228-231.

2. Базикян Э.А., Янушевич О.О., Волчкова Л.В., Лукина Г.И., Головин К.И., Селезнев Д.А., Мамедов С.С., Ржанов Е.А., Журули Г.Н., Гончаров И.Ю., Базикян О.А. Учебник для медицинских Пропедевтическая стоматология вузов / Под редакцией проф. Э.А. Базикяна, проф. О.О. Янушевича. Москва, 2012. (2-е изд.доп и перераб.)

3. Буцан С.Б., Гилева К.С., Вербо Е.В., Хохлачев С.Б., Абрамян С.В., Смаль А.А., Булат С.Г. Эволюция в планировании и моделировании реваскуляризуемого малоберцового аутотрансплантата при устранении дефектов нижней челюсти // Стоматология. Т. 97. № 3. С. 35-43.

4. Веренич И.В. Массовые беспорядки как составная часть преступлений экстремистской направленности // Криминология: вчера, сегодня, завтра. 2015. № 1 (36). С. 65-68.

5. Челышева О.В., Веренич И.В. Проблемы использования специальных знаний в форме заключения и показаний специалиста при расследовании преступлений // Криминалисты 2009. № 1 (4). С. 80-82.

6. Челышева О.В., Веренич И.В. Проблемы назначения судебной экспертизы и оценки ее результатов // Криминалистъ. 2010. № 1 (6). С. 77-81.

7. Шкаредная О.В., Горячева Т.П., Чунихин А.А., Базикян Э.А., Гажва С.И. Оптимизация ранней диагностики патологических состояний слизистой оболочки рта // Современные технологии в медицине. 2017. Т. 9. № 3. С. 119-125.

8. Petlovanyi P. & Tsarkov A. (2017). Depressive Disorder in Child Psychiatric Practice: A Case Report. Health Press Zambia Bull. 1(5): 9 — 16

References

1. Bazikyan E\A., Chunixin A.A. Maloinvazivny»e lazerny»e texnologii na osnove robotizirovanny»x murtifunkcional»ny»x kompleksov v chelyustnolicevoj xirurgii i stomatologii // Rossijskij stomatologicheskij zhurnal. T. 20. № 5. S. 228-231.

2. Bazikyan E.A., Yanushevich O.O., Volchkova L.V., Lukina G.I., Golovin K.I., Seleznev D.A., Mamedov S.S., Rzhanov E.A., Zhuruli G.N., Goncharov I.Yu., Bazikyan O.A. Uchebnik dlya medicinskix Propedevticheskaya stomatologiya vuzov / Pod redakciej prof. E» .A. Bazikyana, prof. O.O. Yanushevicha. Moskva, 2012. (2-e izd.dop i pererab.)

3. Buczan S.B., Gileva K.S., Verbo E.V., Xoxlachev S.B., Abramyan S.V., SmaT A.A., Bulat S.G. E»volyuciya v planirovanii i modelirovanii revaskulyarizuemogo maloberczovogo autotransplantata pri ustranenii defektov nizhnej chelyusti // Stomatologiya. T. 97. № 3. S. 35-43.

4. Verenich I.V. Massovy»e besporyadki kak sostavnaya chast» prestuplenij e»kstremistskoj napravlennosti // Kriminologiya: vchera, segodnya, zavtra. 2015. № 1 (36). S. 65-68.

5. Chely»sheva O.V., Verenich I.V. Problemy» ispol»zovaniya special»ny»x znanij v forme zaklyucheniya i pokazanij specialista pri rassledovanii prestuplenij // Kriminalist«. 2009. № 1 (4).

5. 80-82.

6. Chely»sheva O.V., Verenich I.V. Problemy» naznacheniya sudebnoj e»kspertizy» i ocenki ee rezuTtatov // Kriminalist«. 2010. № 1 (6). S. 77-81.

7. Shkarednaya O.V., Goryacheva T.P., Chunixin A.A., Bazikyan E».A., Gazhva S.I. Optimizaciya rannej diagnostiki patologicheskix sostoyanij slizistoj obolochki rta // Sovremenny»e texnologii v medicine. 2017. T. 9. № 3. S. 119-125.

8. Petlovanyi P. & Tsarkov A. (2017). Depressive Disorder in Child Psychiatric Practice: A Case Report. Health Press Zambia Bull. 1(5): 9 — 16

Анестезиология и реаниматология №6 2011 стр. 74

Н. Б. Золотовская, И. Н. Лейдерман

ПРОФИЛАКТИКА СТРЕССОВЫХ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ НЕКРОТИЗИРУЮЩИМ ПАНКРЕАТИТОМ

Муниципальное управление ЦГБ, Ноябрьск; Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

Информация для контакта.

Золотовская Наталья Борисовна — зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии Муниципального управления Центральная городская больница. E-mail: [email protected]

Ключевые слова:   острый некротизирующий панкреатит, стресс-язвы желудочно-кишечного тракта, синдром острого повреждения желудка, клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение, профилактика желудочно-кишечных кровотечений; ингибиторы протонной помпы

1. Острые язвы и эрозии пищеварительного тракта: Учеб. пособие / Михайлов А. П., Данилов А. М., Напалков А. Н. и др. СПб.: Изд-во С.-Петербург ун-та; 2004. 66—67.

2. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях: Метод. рекомендации / Гельфанд Б. Р., Мартынов А. Н., Гурьянов В. А. и др. М.; 2004.

3. Диагностика и лечение острого кровотечения в просвет пищеварительного канала / Саенко В. Ф., Кондратенко П. Г., Семенюк Ю. С. и др. Ровно; 1997.

4. Кубышкин В. А., Шишин К. В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Хирургия 2004; 4: 8—9.

5. Яицкий Н. А., Седов В. М., Сопия Р. А. Острый панкреатит. М.: МЕДпресс-информ; 2003.

6. Schuster D. P., Rowley H., Feinstein S. et al. Prospective evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. Am. J. Med. 1984; 76: 623—630.

7. Dunn A., White C. M., Reddy P. et al. Delivery of omeprazole and lansoprazole granules through a nasogastric tube in vitro. Am. J. Hlth Syst. Pharm. 1999; 56: 2327—2330.

8. Cook D. J., Witt L. G., Cook R. G. et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill: A meta-analysis. Am. J. Med. 1991; 91: 519—527.

9. Geus W. P. Are there indications for intravenous acid-inhibition in the prevention and treatment of upper gastrointestinal bleeding? Scand. J. Gastroenterol. 2000; 232: 10—20.

10. Geus W. P., Lamers C. B. Intravenous gastric acid inhibition for stress ulcers and bleeding peptic ulcers. Ned. Tijdschr. Geneesk. 1999; 143: 2514—2518.

11. Vorder Bruegge W. F., Peura D. A. Stress-related mucosal damage: review of drag therapy. J. Clin. Gastroenterol. 1990; 12 (Suppl. 2): 35—40.

12. Cook D. J., Reeve B. K., Guyatt G. H. et al. Stress ulcer prophylaxis resolving discordant meta-analyses. J. A. M. A. 1996; 275: 308—314.

13. Mutlu G. M., Mutlu E. A., Factor P. G. A complications in patients receiving mechanical ventilation. Chest 2001; 119: 1222—1241.

14. Гостищев В. К., Евсеев М. А. Значение антисекреторной терапии в лечении острых гастродуоденальных кровотечений. Рус. мед. журн. 2004; 12 (24): 3—7.

15. Лосек (омепразол) в экстренной хирургической гастроэнтерологии. Пособие для врачей. М.: ГОУ ВПО «РГМУ» МЗ РФ; 2005.

16. Hwai-Jeng Lin, Wen-Ching Lo, Fa-Yauh Lee. A prospective randomized trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcers. Courtesy Arch. Intern. Med. 1998; 158: 54—58.

17. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии. Рус. мед. журн. 2001; 3 (1): 3—6.

18. Шептулин А. А. Париет — новый блокатор протонного насоса. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000; 3: 12—16.

19. Hsu P. L., Lo G. H. et al. Intravenous pantoprazole versus ranitidine for prevention of rebleeding after endoscopic hemostasis of bleeding peptic ulcer. Wld J. Gastroenterol. 2004; 10: 3666—3669.

20. Leontadis G. I., Sreedharan A., Dorward S. et al. Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding. Hlth Technol. Assess. 2007; 11 (51): 1—164.

21. Leontiadis G. I., Sharma V. K., Howden C. W. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 1: CD002094.

22. Roberts K. W., Pitcher W. D., Cryer B. Effects of lansoprazole suspension versus continuous intravenous ranitidine on gastric pH of mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit. Care Med. 2000; 28: A185.

23. Morris J., Karlstadt R., Blatcher D. et al. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH > 4,0 compared with continuous infusion h3-receptor antagonist in intensive care unit patients. Crit. Care Med. 2001; 29: A147.

24. Laterre P. F., Horsmans Y. Intravenous omeprazole in critically ill patients: a randomized, crossover study comparing 40 with 80 mg plus 8 mg/hour on intragastric pH. Crit. Care Med. 2001; 29: 1931—1935.

25. Cheer S. M., Prakash A., Faulds D. et al. Pantoprazole an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the among the proton pump inhibitors in terms of management of acid-related disorders. Drugs 2003; 63: 101—132.

26. Chiba N., De Gara C. J., Wilkinson J. M. et al. Speed of healing and lower affinity for specific CYP is enzymes or the symptom relief in drags II to IV gastroesophageal reflux involvement of additional elimination processes: misanalysis. Gastroenterology 1997; 112: 1798—1810.

27. Никода В. В., Хартукова Н. Е. Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации. Фарматека 2008; 13: 9—15.

28. Лапина Т. Л. Гиперацидные состояния: принципы лечения. Consilium Medicum 2001; 3 (6): 251—255.

29. Chahin N. J., Melli M., Zaca F. Сравнение эффективности сочетанного применения эндоскопических инъекций и внутривенного введения пантопразола и омепразола в лечении пациентов с кровотечениями из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Медицина неотлож. состояний 2008; 1 (14): 116—118.

30. Blume H., Donath F., Warnke A. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Safety 2006; 29 (9): 769—784.

31. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules. Drug Invest. 1991; 3: 45—52.

32. Scott L. J., Dunn C. J., Mallarkey G. et al. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders in US. Drugs 2002; 62 (7): 1091—1118.

33. Huber R., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996; 34 (5): 185—194.

34. Bliesath H., Huber R., Hartmann M. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K+-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994; 32 (1): 44—50.

35. Andersson T., Cederberg C., Regardh C. G. et al. Pharmacokinetics of various single intravenous and oral doses of omeprazole. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990; 39 (2): 195—197.

36. Zech K., Steinijans V. W., Huber R. et al. Pharmacokinetics and drug interactions — relevant factors for the choice of a drug. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996; 34 (Suppl.): 3—6.

37. Jensen J., Gugler R. Inhibition of human liver cytochrome P-450 by omeprazole. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986; 21 (3): 328— 330.

38. Bradley E. L. 3rd A clinically based classification system for acute pancreatitis. In: Summary of the International symposium on acute pancreatitis. Atlanta, Sept. 11—13, 1992. Atlanta; 1992. 586—590.

39. American College of Surgeons Committee on Trauma. Advanced trauma life support course manual. Chicago: American College of Surgeon; 1997.

40. Асанов О. Н., Ханевич М. Д., Скрябин О. Н., Щеголева Н. Е. Состояние кровотока слизистой оболочки желудка и тонкой кишки при остром разлитом перитоните. Вестн. хир. 1990; 8: 17—20.

41. Курыгин А. А., Скрябин О. Н., Осипов И. С., Вербицкий В. Г. Новые методы профилактики и лечения стресс-язв желудка и двенадцатиперстной кишки после операций на органах брюшной полости. М.; 1992. 46—52.

42. Гельфанд Б. Р., Филимонов М. И., Бурневич С. З., Орлов Б. Б. Деструктивный панкреатит. Доказательные методы диагностики и лечения: Метод. рекомендации. М.; 2009. 5—6.

43. Cook D. J., Fuller H. D., Guyatt G. H. et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients: Canadian Critical Care Trials Groups. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 377—381.

44. Cook D. J., Guyatt G. H., Marshall J. et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation: Canadian Critical Care Trials Groups in critically ill patients. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 791—797.

45. Raynard B., Nitenberg G. Is prevention of upper digestive system hemorrhage in intensive care necessary? Schweiz. Med. Wschr. 1999; 129 (43): 1605—1612.

46. Костюченко А. Л., Филин В. И. Неотложная панкреатология. СПб.: Деан; 2000. 30—31.

Может ли панкреатит быть причиной дефицита гормона стресса? — ScienceDaily

В работе, которая могла иметь клинические последствия, исследователи из Юго-Западного Университета обнаружили, что люди и мыши с панкреатитом испытывают дефицит гормона стресса, называемого FGF21. Обычно FGF21 больше в поджелудочной железе, чем в любом другом органе тела. Они также показывают, что заместительная терапия меняет состояние на моделях мышей примерно за 24 часа и может даже предотвратить его.

В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Science Translational Medicine , также сообщается об успехе второй стратегии лечения.Потенциальный препарат, называемый ингибитором PERK, нацелен на другой этап интегрированной стрессовой реакции, клеточный путь, влияющий на количество фактора роста фибробластов 21 (FGF21), доступного в поджелудочной железе.

«Учитывая, что некоторые лекарственные препараты-кандидаты FGF21 проходят или скоро будут проходить клинические испытания для лечения состояний, связанных с метаболическими заболеваниями, в ближайшем будущем можно будет протестировать фактор роста фибробластов 21 для лечения панкреатита у человека», — говорит Дэвид Мангельсдорф, доктор философии. . Мангельсдорф — не только заведующий кафедрой фармакологии, но и исследователь в Медицинском институте Говарда Хьюза (HHMI).Он добавляет, что ему неизвестны текущие исследования ингибиторов PERK для клинического применения.

Панкреатит, изнурительное, а иногда и смертельное воспаление поджелудочной железы, может быть острым или хроническим. На его долю ежегодно приходится около 275000 госпитализаций в США, причем частота его случаев растет по неясным причинам. По данным Национального института диабета, болезней пищеварения и почек (NIDDK), входящего в состав Национальных институтов здравоохранения (NIH), многие причины панкреатита включают длительное злоупотребление алкоголем, камни в желчном пузыре и определенные наследственные состояния.Панкреатит также может возникать как осложнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или ЭРХПГ, процедуры, при которой для осмотра желчного протока, желчного пузыря и протоков поджелудочной железы используются камера, контрастный краситель и рентгеновские лучи.

Лечение острого панкреатита обычно поддерживающее. Большинство пациентов выздоравливают через несколько дней в больнице, где им вводят жидкости внутривенно и обезболивают. Хронический панкреатит, который чаще встречается у людей с алкогольным расстройством, со временем ухудшается.Прогрессирующее повреждение ткани поджелудочной железы может повлиять на способность переваривать пищу и иногда требует рецептурных ферментов, чтобы избежать недоедания.

Поджелудочная железа, орган, расположенный рядом с тонкой кишкой, вырабатывает гормон инсулин, который помогает поддерживать баланс сахара в крови. Этот орган также вырабатывает ферменты, которые обычно попадают в тонкий кишечник, чтобы помочь пищеварению, говорит Мангельсдорф, который руководит совместной лабораторией со Стивеном Кливером, доктором философии, профессором молекулярной биологии и фармакологии.В течение почти двух десятилетий исследователи изучали FGF21, получая ценную информацию об этом важном метаболическом гормоне.

В 2017 году исследователи сообщили о роли гормона в предотвращении повреждения пищеварительными ферментами поджелудочной железы. «Мы обнаружили, что FGF21 стимулирует поджелудочную железу секретировать пищеварительные ферменты в тонкий кишечник», — говорит Мангельсдорф. «Если этот механизм не работает, ферменты остаются в поджелудочной железе, где они повреждают ткани и вызывают воспаление.«

Мангельсдорф говорит, что его и другие лаборатории показали, что потеря FGF21 увеличивает повреждение и замедляет выздоровление на животных моделях панкреатита. Это заставило его и его сотрудников из Университета Питтсбурга, Стэнфордского университета в Калифорнии и Шанхайского университета Цзяо Тонг в Китае задуматься, может ли гормон стресса быть перспективным в качестве терапии панкреатита.

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили влияние панкреатита на путь FGF21, проанализировав образцы поджелудочной железы мышей и людей с острыми и хроническими формами заболевания.Они обнаружили у мышей, что уровни FGF21 в поджелудочной железе повысились в течение первых четырех часов панкреатита и неожиданно упали на 12-часовой отметке, став почти неопределяемой через 18 часов. FGF21 также снижался при панкреатите человека.

Они смогли подтвердить, что FGF21 ведет себя сходным образом на трех разных мышах модели заболевания: панкреатит, вызванный лекарством церулеин, который вызывает чрезмерную секрецию ферментов поджелудочной железы; алкогольный панкреатит; и панкреатит, вызванный ЭРХПГ.Эксперименты подтвердили, что потеря FGF21 является признаком болезни. Затем они хотели узнать, подействует ли заместительная терапия FGF21, используя те же три мышиные модели панкреатита.

Исследователи провели несколько экспериментов с использованием каждой из трех моделей мышей, повторяя каждое исследование три-четыре раза с тремя-восемью мышами в каждой тестовой группе. Они также провели эксперименты на 66 образцах тканей человека: 14 от здоровых людей и 52 от людей с панкреатитом.

Введение 1 миллиграмма на килограмм массы тела мыши FGF21 четыре раза в течение 12-16 часов после индукции панкреатита увеличивало количество FGF21 в кровотоке и вызывало воспаление, некроз и отек, которые в основном исчезали в течение 24 часов в мышей с лекарственным или алкогольным панкреатитом.

Чтобы увидеть, могут ли они каким-то образом предотвратить панкреатит, вызванный ERCP, исследователи смешали FGF21 с контрастным красителем, обычно используемым в процедуре, и обнаружили, что таким образом они могут поддерживать нормальные уровни FGF21 и предотвращать их падение, тем самым предотвращая процедуру. -индуцированное воспаление.

Мангельсдорф предупреждает, что ограничения исследования включают то, что модели имитировали, но не смогли полностью воспроизвести болезнь человека, и что окончательный вывод о панкреатите у людей потребует анализа большего числа испытуемых.

«Тем не менее, мы показываем, что панкреатит в целом характеризуется как состояние с дефицитом FGF21, и восстановление FGF21 фармакологически обращает его вспять или предотвращает», — говорит он.

Влияние стресса при остром панкреатите и корреляция с язвой желудка, вызванной стрессом

https://doi.org/10.1159/000079956Получить права и содержание являются первым проявлением стресса.Мы предположили, что острый панкреатит (ОП), острое воспалительное заболевание, будет обостряться, если его освободить после стресса. Висцеральная гиперчувствительность будет усилена из-за катехоламинергических разрядов, что приведет к чрезмерной индукции внутрипанкреатического холинергического тонуса с повышенным ответом панкреоцитов на холецистокинин (ХЦК). Наша цель состояла в том, чтобы исследовать влияние стресса перед AP на более поздний AP и влияние AP на основные заболевания, такие как язва желудка. Методы: За моделью стресса, вызванного ограничением, следовала модель замкнутых дуоденальных петель с исключением выходного отверстия билио-панкреатического протока.Оценивался эффект прерывания автономного дугового рефлекса (AAR) анестетиками после стресса, но до AP. Учитывали участие вагусного и симпатического путей, а также рецепторов CCK-A. Степень тяжести оценивали с помощью биохимического и гистопатологического анализов. Результаты: Индукция АД после стресса была более сильной, чем при его отсутствии. Ацинарный и жировой некроз, кровоизлияние и очаги нейтрофильного инфильтрата были равномерно распределены, значительно увеличиваясь по размеру и количеству после стресса.Язвенная болезнь желудка переросла в язву, кровотечение и некроз желудка после срабатывания АП. Амилаза, липаза, С-реактивный белок, ИЛ-6, ИЛ-10 и плазматический hsp72, а также миелопероксидаза поджелудочной железы и легких были значительно повышены в АД после стресса, в то время как амилаза и липаза поджелудочной железы были значительно снижены. Блокада ААР улучшила АД после стресса. Выводы: Стресс усугубляет патологию поджелудочной железы, в то время как AP усугубляет патологию желудка, и анестезиологическое лечение было полезным для обоих.Сдержанность в других моделях животных может быть полезна для изучения влияния стресса на развитие других заболеваний.

Ключевые слова

Панкреатит, острый билиарный

Стресс

Язва желудка

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Полный текст

Copyright © 2004 IAP and EPC. Опубликовано Elsevier India, подразделением Reed Elsevier India Pvt. Ltd. Издано Elsevier India, подразделением Reed Elsevier India Pvt. Ltd. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Как термический, так и нетепловой стресс защищают от панкреатита, вызванного церулеином, и предотвращают активацию трипсиногена в поджелудочной железе

Недавние отчеты показали, что предшествующий тепловой стресс может защитить крыс от последующего развития панкреатита, вызванного секрецией. . 1, 2 Было показано, что тепловой стресс приводит к интрапанкреатической активации экспрессии белка теплового шока 70 (HSP70). Защиты от панкреатита не установлены.Обычно считается, что острый панкреатит является ауто-пищеварительным заболеванием, при котором поджелудочная железа поражается ферментами, которые синтезируются и секретируются ацинарными клетками. В физиологических условиях большинство этих потенциально вредных пищеварительных ферментов синтезируются и секретируются в виде неактивных проферментов или зимогенов, которые впоследствии активируются в двенадцатиперстной кишке. Однако на ранних стадиях панкреатита зимогены пищеварительных ферментов, включая трипсиноген, как полагают, преждевременно активируются в поджелудочной железе. 3– 6 В недавно опубликованных исследованиях временной зависимости 6 мы отметили, что активация трипсиногена с высвобождением пептида активации трипсиногена (TAP) происходила внутри внутрицитоплазматических вакуолей, которые появлялись в течение первых 15–30 минут стимуляции, стимулирующей супрамаксимальную секрецию. . Мы предположили, что эта активация трипсиногена является ранним и критическим событием, которое впоследствии приводит к повреждению ацинарных клеток и панкреатиту. 7, 8

В настоящем сообщении мы показываем, что предшествующая β-адренергическая стимуляция, а также предшествующий тепловой стресс могут привести к интрапанкреатической активации экспрессии HSP70 и что β-адренергическая стимуляция, такая как тепловой стресс, может защитить от панкреатит, вызванный секретагогиком.Мы показываем, что интрапанкреатическая активация трипсиногена после стимуляции супрамаксимального стимулятора секреции предотвращается либо предшествующим тепловым стрессом, либо предшествующей β-адренергической стимуляцией, и что в обоих случаях повышенная экспрессия HSP70 в основном локализована в вакуолях цитоплазматических ацинарных клеток, которые, как полагают, являются местом расположения трипсиногена. активация в этой модели панкреатита. Мы предполагаем, что HSP70, который экспрессируется после теплового или нетеплового (то есть β-адренергической стимуляции) стресса, защищает от панкреатита, предотвращая преждевременную активацию трипсиногена в ацинарных клетках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

крыс-самцов линии Wistar (125–175 г), полученных от Charles River Laboratories, содержали в стандартных клетках в помещении с контролируемым микроклиматом с температурой окружающей среды 23 (2) ° C и 12-часовым циклом свет / темнота. Их кормили стандартной лабораторной пищей, давали воду ad libitum, случайным образом распределяли по контрольным или экспериментальным группам и голодали в течение ночи перед каждым экспериментом. Каерулеин, декапептидный аналог холецистокинина, стимулирующего секрецию поджелудочной железы, был приобретен у Research Plus (Байонн, Нью-Джерси, США), коллагеназа у Worthington Biochemical (Freehold, Нью-Джерси, США), субстрат трипсина (Boc-Gln-Ala-Arg-MCA ) от Peptides International (Луисвилл, Кентукки, США), слайдов Superfrost / Plus и Permount от Fisher Scientific (Питтсбург, Пенсильвания, США), а также Vectastain Universal ABC и наборов для блокирования авидин-биотина от Vector Laboratories (Берлингем, Калифорния, США).Антитело, используемое для вестерн-блоттинга и иммунолокализации индуцибельного HSP70 (каталожный № SPA 810), было получено от StressGen (Виктория, Канада). Антитела против ТАР кролика были любезным подарком от D McNally, Abbott Laboratories. Все остальные химические вещества и реагенты были приобретены у Sigma Chemical (Сент-Луис, штат Миссури, США). Все эксперименты проводились в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по уходу и использованию животных Медицинского центра Бет Исраэль.

Термические и нетепловые нагрузки

Тепловой стресс вызывали у крыс, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию пентобарбитала.Их помещали на грелку, и внутреннюю температуру тела контролировали с помощью ректального зонда. Их внутренняя температура тела постепенно повышалась примерно за 25 минут до 42 ° C, а затем поддерживалась на этом уровне в течение 20 минут. β-Адренергическая стимуляция использовалась для индукции нетеплового стресса. В этом случае находящимся в сознании животным вводили однократную внутрибрюшинную инъекцию изопротеренола (0,05 мг / кг).

Индукция панкреатита

Панкреатит индуцировали через 12 часов после термического стресса или через 24 часа после введения изопротеренола путем пятичасовых внутрибрюшинных инъекций церулеина (10 мкг / кг).Контрольные животные получали аналогичные инъекции физиологического раствора. Через час после последней инъекции животных умерщвляли введением смертельной внутрибрюшинной дозы пентобарбитала.

Измерение уровня hsp70 методом вестерн-блоттинга

Образцы поджелудочной железы, полученные сразу после умерщвления, гомогенизировали и аликвоты (10 мкг белка) подвергали электрофорезу в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия по Лэммли. 9 Разделенные белки переносили на нитроцеллюлозные мембраны, как описано Towbin и его коллегами. 10 Индукцию HSP70 контролировали с использованием антител к индуцибельному HSP70 (1: 1000). Меченые белки визуализировали методом усиленной хемилюминесценции с использованием вторичных антител, связанных с пероксидазой хрена (1: 5000), и количественно оценивали с помощью программы анализа изображений Scion.

Оценка степени тяжести панкреатита

Активность амилазы в сыворотке определяли количественно с использованием 4,6-этилиден (G 7 ) -п-нитрофенил (G 1 ) -α 1 D-мальтогептозида, как описано Kruse-Jarres et al. 11 Отек поджелудочной железы оценивали путем измерения содержания воды в поджелудочной железе. Это было достигнуто путем взвешивания промокших свежих образцов поджелудочной железы до и после высыхания (95 ° C, 12 часов). Содержание воды, то есть разница между влажным и сухим весом, выражалось в процентах от влажного веса ткани. Степень воспаления поджелудочной железы оценивали путем количественной оценки секвестрации нейтрофилов в поджелудочной железе. Это было достигнуто путем измерения активности миелопероксидазы (МПО), как описано ранее, 12 в гомогенатах поджелудочной железы, и эта активность была выражена как функция от сухой массы ткани.Некроз поджелудочной железы и степень вакуолизации ацинарных клеток определяли с помощью морфометрии, как описано ранее, 13 , выполненной опытным наблюдателем, который не знал идентичности образца. Активность трипсина в поджелудочной железе количественно оценивали с помощью флуориметрического анализа Kawabata et al. 14 и выражали в условных единицах на мкг ДНК в гомогенате поджелудочной железы. Для объединения результатов различных экспериментов значения были рассчитаны и выражены в процентах от значений, отмеченных в гомогенатах, полученных от животных, не подвергавшихся стрессу, получавших церулеин.Уровни TAP в гомогенатах поджелудочной железы количественно определяли с помощью ELISA с использованием аффинно очищенных кроличьих поликлональных антител против TAP, как описано ранее. 7

Иммунолокализация hsp70

Образцы

поджелудочной железы фиксировали (12 часов) в формалине с нейтральным буфером, заливали парафином, делали срезы (5 мкм) и помещали на предметные стекла Superfrost / Plus. После депарафинизации активность эндогенной пероксидазы гасили 3% перекисью водорода (10 минут), а неспецифическое связывание блокировали инкубацией в фосфатно-солевом буфере, содержащем 1% бычий сывороточный альбумин (30 минут).Затем их инкубировали в растворах, блокирующих авидин и биотин (по 15 минут каждый), с промежуточной промывкой. Затем срезы инкубировали с первичным антителом (против мышиного HSP70 5 мкг / мл) в течение ночи при 4 ° C. Срезы отрицательного контроля инкубировали аналогично, но без первичных антител. После промывки срезы последовательно обрабатывали биотинилированным универсальным вторичным антителом от Vector Laboratories (1: 200) в течение 30 минут и реагентом Vecta ABC в течение еще 30 минут. Комплекс антиген-антитело визуализировали с использованием метода диаминобензидина (DAB) (DAB 5 мг / 10 мл фосфатно-солевого буфера плюс 12 мкл 30% перекиси водорода, три минуты), а затем слайды контрастировали с метиловым зеленым (1% в 0.1 М ацетат натрия, pH 4,0) в течение 10 минут. После ополаскивания в дистиллированной воде и бутаноле их очищали ксилолом и закрывали Permount.

Секреция амилазы in vitro

Свежие ацинусы поджелудочной железы получали от контрольных крыс с термическим и нетермальным стрессом, используя расщепление коллагеназой, как описано ранее, 15 и секрецию амилазы в ответ на различные концентрации церулеина, измеренные в течение 30 минут. 16 Секреция амилазы выражалась в процентах от общего содержания амилазы.

Анализ данных

Результаты представлены как средние значения (SEM), полученные в результате нескольких определений в трех или более отдельных экспериментах. На всех рисунках вертикальные столбцы обозначают значения SEM, а отсутствие таких столбцов указывает на то, что SEM был слишком мал для иллюстрации. Значимость изменений оценивалась с использованием критерия Стьюдента t , когда данные состояли только из двух групп, или с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), когда сравнивались три или более групп.Различия, связанные со значением p менее 0,05, считались значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние предшествующего теплового стресса на экспрессию hsp70 поджелудочной железы

Воздействие на крыс теплового стресса приводило к зависимой от времени усилению экспрессии HSP70 в поджелудочной железе. Как показано на рис. 1A, экспрессия HSP70 увеличилась в течение трех часов после термического стресса, достигла пика через 12 часов после термического стресса и вернулась к базовым уровням через 24–36 часов после термического стресса.

Рисунок 1

Влияние теплового стресса и β-адренергической стимуляции на экспрессию белка теплового шока 70 (HSP70) поджелудочной железы. Крыс подвергали тепловому стрессу (A) или β-адренергической стимуляции (B), как описано в тексте. В указанное время животных умерщвляли, поджелудочную железу гомогенизировали и экспрессию HSP70 оценивали с помощью вестерн-блоттинга, как описано в разделе о методах. Относительные оптические плотности выражаются как средние значения (SEM) по меньшей мере трех животных в каждый момент времени.

Влияние β-адренергической стимуляции на экспрессию hsp70 поджелудочной железы

Воздействие на крыс β-адренергической стимуляции, осуществляемое введением однократной внутрибрюшинной дозы изопротеренола, приводило к зависящей от времени усиленной экспрессии внутрипанкреатического HSP70. Как показано на рис. 1B, уровни HSP70 поджелудочной железы повышались в течение одного часа после введения изопротеренола, достигли пика через 24 часа после введения, а затем снизились до уровней покоя в течение последующих 12-24 часов.

Влияние предшествующего теплового стресса или β-адренергической стимуляции на тяжесть панкреатита, вызванного церулеином

Панкреатит вызывали введением пятичасовых инъекций сверхмаксимально стимулирующей дозы церулеина, которые начинались либо через 12 часов после теплового стресса, либо через 24 часа после введения изопротеренола. Как показано на фиг. 2 и 3, величина каждого из параметров, используемых для оценки тяжести панкреатита, вызванного церулеином, снизилась примерно на 50% после теплового стресса или β-адренергической стимуляции.

Рисунок 2

Влияние предшествующего теплового стресса на тяжесть панкреатита, вызванного церулеином: через 12 часов после воздействия теплового стресса панкреатит был вызван введением церулеина, и его тяжесть была определена количественно, как описано в тексте, у контрольных животных, у контрольных животных, подвергшихся гипертермии. у крыс, получавших церулеин, и у крыс, получавших церулеин после предшествующего воздействия гипертермии. Результаты выражаются в процентах от увеличения, отмеченного у нестрессированных животных, получавших церулеин (то есть максимальное увеличение).Результаты представляют собой средние значения (SEM) по крайней мере для трех животных в каждый момент времени. * Значительно отличается (p <0,05) от крыс, не подвергавшихся стрессу, получавших церулеин. МПО, миелопероксидаза.

Рисунок 3

Влияние β-адренергической стимуляции на тяжесть панкреатита, индуцированного церулеином: через 24 часа после введения изопротеренола панкреатит был вызван введением церулеина, и его тяжесть оценивалась количественно, как описано в тексте, у контрольных животных, у контрольных животных, которым вводили изопротеренол. у крыс, получавших церулеин, и у крыс, получавших церулеин после введения изопротеренола.Результаты выражаются в процентах от увеличения, отмеченного у нестрессированных животных, получавших церулеин (то есть максимальное увеличение). Результаты представляют собой средние значения (SEM) по крайней мере для трех животных в каждый момент времени. * Значительно отличается (p <0,05) от крыс, не подвергавшихся стрессу, получавших церулеин. МПО, миелопероксидаза.

Влияние предшествующего теплового стресса или β-адренергической стимуляции на интрапанкреатическую активацию трипсиногена во время панкреатита, вызванного церулеином

Внутрипанкреатическая активация трипсиногена может быть обнаружена на ранних стадиях панкреатита, вызванного церулеином (рис. 4).Активация трипсиногена проявляется двумя путями — появлением активности трипсина в гомогенате поджелудочной железы и повышением уровня TAP в гомогенате. Оба проявления активации трипсиногена уменьшились примерно на 50% после предшествующего теплового стресса (рис. 4A) или β-адренергической стимуляции (рис. 4B). В отличие от его влияния на активацию трипсиногена, ни предшествующий тепловой стресс, ни предшествующая β-адренергическая стимуляция не изменили содержание трипсиногена поджелудочной железы или катепсина B (не показано).

Рисунок 4

Влияние гипертермии и β-адренергической стимуляции на интрапанкреатическую активацию трипсиногена, вызванную церулеином: панкреатит был вызван у крыс после предшествующего стресса, вызванного гипертермией (A) или введением изопротеренола (B), как описано в тексте. Активацию трипсиногена контролировали либо путем количественного определения активности трипсина, либо путем измерения пептида активации трипсиногена (TAP), как описано в тексте. Результаты выражаются в процентах от увеличения, отмеченного у нестрессированных животных, получавших церулеин (то есть максимальное увеличение).Результаты представляют собой средние значения (SEM) по крайней мере для трех животных в каждый момент времени. * Значительно отличается (p <0,05) от крыс, не подвергавшихся стрессу, получавших церулеин.

Иммунолокализация hsp70 в поджелудочной железе

Как показано на фиг. 5, в образцах поджелудочной железы, полученных от контрольных животных, практически не было HSP70 (фиг. 5A). Однако через 12 часов после теплового стресса (рис. 5B) или через 24 часа после β-адренергической стимуляции (рис. 5C), когда уровень HSP70 был на пике в соответствующих моделях, по оценке вестерн-блоттинга (рис. 1A, B), наблюдалась значительная активация экспрессии HSP70 в ацинусах поджелудочной железы.В этих условиях экспрессия HSP70 была ограничена ацинарными клетками и локализована в ядерной / перинуклеарной области. Через тридцать шесть часов после термического стресса уровни HSP70 вернулись к контрольным значениям (фиг. 1A), а картина иммуноокрашивания была аналогична той, что наблюдалась в образцах поджелудочной железы, взятых у контрольных крыс (фиг. 5D). Введение церулеина наивным животным (фиг. 5E) приводило к умеренной экспрессии HSP70, но к глубокой вакуолизации ацинарных клеток и интерстициальному отеку. В образцах поджелудочной железы, взятых у крыс, получавших церулеин через 12 часов после предшествующего теплового стресса (рис. 5F) или через 24 часа после инъекции изопротеренола (рис. 5G), степень вакуолизации и отека уменьшилась.В этих условиях HSP70 локализовался преимущественно в тех цитоплазматических вакуолях, которые наблюдаются в ацинарных клетках. Иммуноокрашивание не наблюдалось, когда первичное антитело не применялось во время протокола иммуноокрашивания (фиг. 5H).

Рисунок 5

Иммунолокализация HSP70 в поджелудочной железе. Ткани поджелудочной железы, полученные от контрольных крыс (A), от крыс через 12 часов после воздействия гипертермии (B), от крыс через 24 часа после β-адренергической стимуляции (C), от крыс через 36 часов после предшествующего теплового стресса (D) или от крыс, получавших один церулеин (E) или церулеин после предшествующего термического или нетеплового стресса (F, G) были обработаны для локализации белка теплового шока 70 (HSP70), как описано в тексте.В то время как экспрессия HSP70 в контрольной поджелудочной железе (A) была очень низкой, воздействие на крыс гипертермии (B) или β-адренергической стимуляции (C) приводило к значительному усилению экспрессии HSP70. Экспрессия HSP70 была аналогична той, что наблюдалась в контрольных образцах через 36 часов после предшествующего термического стресса (D). Введение церулеина контрольным животным (E) приводило к умеренной экспрессии HSP70 с глубокой вакуолизацией и отеком. Предшествующий термический стресс (F) или лечение изопротеренолом (G) значительно снизили вызванную церулеином вакуолизацию и отек.Иммуноокрашивание не наблюдалось в срезах, где не было первичного антитела (H). Показанные результаты являются репрезентативными для трех различных экспериментов для каждого экспериментального условия.

Влияние предшествующего теплового стресса на стимуляцию секреции амилазы из ацинусов in vitro, стимулирующую секрецию амилазы

Как показано на фиг. 6, предшествующий тепловой стресс не изменил двухфазную дозовую зависимость, которая характеризует стимуляцию церулеином секреции амилазы ацинусами in vitro.Низкие концентрации церулеина стимулировали секрецию амилазы, в то время как высокие концентрации ингибировали секрецию амилазы из ацинусов, полученных от контрольных, ранее подвергавшихся термическому или нетермическому стрессу крыс.

Рисунок 6

Церулеин стимулировал секрецию амилазы ацинусами поджелудочной железы крыс. Диспергированные ацинусы поджелудочной железы получали из контрольных крыс, крыс, предварительно подвергнутых гипертермии, или крыс, стимулированных изопротеренолом, и инкубировали с различными концентрациями церулеина в течение 30 минут.Высвобождение амилазы в среду определяли, как описано в тексте. Результаты выражаются в процентах от общего содержания амилазы в ацинусах. Результаты представляют собой средние значения (SEM), полученные в трех отдельных экспериментах.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наши исследования подтвердили и расширили результаты Вагнера и его коллег 2 , которые отметили, что предшествующий термический стресс защищал крыс от панкреатита, вызванного церулеином. В соответствии с их наблюдениями, мы также отметили, что термический стресс приводит к повышению уровня панкреатического HSP70, и предполагают, что защита от панкреатита, обеспечиваемая предшествующим тепловым стрессом, обеспечивается HSP70.Этот вывод должен оставаться предварительным, поскольку термическое напряжение может привести к другим изменениям 17, 18 , которые влияют на тяжесть последующего панкреатита. Таким образом, причинно-следственная связь между экспрессией HSP70 и защитой от панкреатита может быть доказана только исследованиями, которые либо более конкретно индуцируют HSP70 (например, трансгенные животные со сверхэкспрессией HSP70), либо препятствуют индукции HSP70 (например, животные с нокаутом HSP70). Однако в поддержку нашего вывода о том, что защита от панкреатита, который следует за тепловым стрессом, опосредуется HSP70, являются следующие факты: (а) β-адренергическая стимуляция, которая также приводит к усиленной экспрессии панкреатического HSP70, также защищает от панкреатита; (б) аналогичный уровень HSP70, достигаемый либо после теплового стресса, либо после β-адренергической стимуляции, был связан с аналогичной степенью защиты от панкреатита; и (c) как тепловой стресс, так и β-адренергическая стимуляция вызвали повышение уровней HSP70 в ацинарных клетках поджелудочной железы, где мог возникнуть защитный эффект.Дополнительное подтверждение нашего вывода о том, что экспрессия HSP70, индуцированная как тепловым, так и нетермическим стрессом, опосредует защиту от панкреатита in vivo, получена в наших недавних исследованиях in vitro с использованием антисмыслового олигонуклеотидного подхода, в которых мы показали, что индуцированная культурным стрессом повышенная экспрессия HSP70 предотвращает активацию трипсиногена, индуцированную церулеином. и повреждение ацинарных клеток. 19

Белки теплового шока были впервые описаны почти 40 лет назад Ритосса 20 , который отметил, что повышение температуры Drosophila с 25 ° C до 30 ° C привело к паттерну вздутия в определенных хромосомных участках и что короткий сублетальный период Тепловой стресс защищал Drosophila от последующего смертельного воздействия тепла.С тех пор были идентифицированы HSP различной молекулярной массы (HSP27, HSP60, HSP70, HSP90 и т. Д.) И индукция HSP под действием множества различных стрессов (свободные радикалы, полученные из кислорода, тяжелые металлы, ишемия / реперфузия, погружение в воду и т. Д.) ) наблюдалось. 21, 22

Семейство HSP70, пожалуй, наиболее хорошо изучено. Известно, что он включает конститутивно экспрессируемый HSC70 (родственный HSP70 / 73), индуцибельный HSP70 (HSP70 или HSP72) и регулируемый глюкозой белок (GRP78), который также называют белком, связывающим иммуноглобулин тяжелой цепи (BiP).Было обнаружено, что индуцибельный HSP70, который является формой, распознаваемой антителами, использованными в этом исследовании, как в поджелудочной железе, так и в других тканях, преимущественно локализуется в ядре и цитоплазме. В некоторых сообщениях 23, 24 указано, что он также может экспрессироваться в эндоплазматическом ретикулуме. Считается, что он действует подобно шаперону, помогая прохождению белков через мембранные барьеры, 25 предотвращая неправильную укладку вновь синтезированных белков, 26 и облегчая секвестрацию, а также устранение неправильно собранных, неправильно свернутых или агрегированных белков. . 27– 29

Панкреатит, индуцированный церулеином, возникает в результате воздействия на поджелудочную железу высоких доз стимулятора секреции и взаимодействия церулеина с низкоаффинными рецепторами холецистокинина, которые опосредуют ингибирование секреции ацинарных клеток. 30 Таким образом, одним из возможных механизмов защиты от панкреатита, который следует за тепловым стрессом или β-адренергической стимуляцией (и, предположительно, экспрессией HSP70), может быть изменение чувствительности ацинарных клеток к церулеину, то есть подавление рецепторов с низким сродством или потеря рецепторов ингибирующий ответ на сверхмаксимально стимулирующие дозы церулеина.Как показано на рис. 6, это не так. Двухфазный ответ ацинарных клеток in vitro на стимуляцию церулеином не изменился даже в ацинусах, полученных от животных, ранее подвергавшихся тепловому стрессу.

Одно из самых ранних проявлений панкреатита, вызванного стимуляторами секреции, включает внутриацинарную активацию трипсиногена. 7 События, которые приводят к активации трипсиногена на ранних стадиях панкреатита, до конца не изучены. В предыдущих сообщениях мы предположили, что это может быть результатом совместной локализации трипсиногена и лизосомальной гидролазы катепсина B в цитоплазматических вакуолях и последующей активации трипсиногена катепсином B. 6, 7 Теоретически активный трипсин может вызывать активацию других зимогенов в ацинарных клетках, что может привести как к повреждению ацинарных клеток, так и к панкреатиту.

В текущем отчете мы отметили, что повышение уровня активного трипсина и ТАП в поджелудочной железе после супрамаксимальной стимуляции церулеином ослаблялось у животных, ранее подвергавшихся тепловому стрессу или получавших изопротеренол. Ни содержание трипсиногена в поджелудочной железе, ни содержание катепсина B в поджелудочной железе не изменились из-за предшествующего теплового стресса или предшествующего введения изопротеренола.Ослабление роста активности трипсина может отражать либо ингибирование активной протеазы, либо снижение активации зимогена. Наше открытие, что уровни TAP также были ниже у животных после предшествующего стресса, указывает на то, что стресс приводит к снижению самого процесса активации, а не к ингибированию активированного зимогена.

Механизмы, с помощью которых предшествующий тепловой стресс или β-адренергическая стимуляция (и, предположительно, экспрессия HSP70) могут препятствовать активации трипсиногена при панкреатите, вызванном стимулятором секреции, не могут быть определены в наших исследованиях.Однако есть соблазн предположить, что эти механизмы могут изменять либо совместную локализацию трипсиногена с катепсином B, либо способность катепсина B активировать трипсиноген в ацинарных клетках во время панкреатита, индуцированного секрецией. Однако, независимо от задействованных механизмов, наши исследования добавляют к растущему списку наблюдений, которые предполагают, что агенты или манипуляции, вызывающие повышенную регуляцию экспрессии HSP70, могут оказаться полезными в профилактике или лечении панкреатита.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами NIH DK-58694 (AKS) и DK-31396 (MLS).JLF финансировался грантом 81GE-50064 Швейцарского национального научного фонда.

ССЫЛКИ

  1. Otaka M , Itoh H, Klwabara T, и др. . Индукция белка теплового шока и предотвращение панкреатита, вызванного церулеином, путем иммерсионного стресса у крыс. Int J Biochem1994; 26: 805–11.

  2. Wagner ACC , Weber H, Jonas L, et al .Гипертермия вызывает экспрессию белка теплового шока и защиту от панкреатита, вызванного церулеином. Гастроэнтерология 1996; 111: 1333–42.

  3. Фигарелла CB , Miszczuk-Jamska B, Barrett AJ. Возможная лизосомная активация зимогенов поджелудочной железы: активация трипсиногенов человека катепсином B и спонтанной кислотой. Активация трипсиногена человека 1. Biol Chem Hoppe Seyler 1988; 369: 293–8.

  4. Gudgeon AM , Heath DI, Hurley P, и др. .Анализ пептидов активации трипсиногена в раннем прогнозе тяжести острого панкреатита. Lancet1990; 335: 4–8.

  5. Lerch MM , Saluja AK, Dawra R, et al . Острый некротический панкреатит опоссума: самые ранние морфологические изменения затрагивают ацинарные клетки. Гастроэнтерология 1992; 103: 205–13.

  6. Салуджа А.К. , Донован Э.А., Яманака К., и др. .Индуцированная церулеином активация in vitro трипсиногена в ацинусах поджелудочной железы крыс опосредуется катепсином B. Gastroenterology1997; 113: 304–10.

  7. Hofbauer B , Saluja A, Lerch MM, et al . Внутриацинарная активация трипсиногена во время церулеин-индуцированного панкреатита у крыс. Am J Physiol1998; 275: G352–62.

  8. Салуджа А.К. , Бхагат Л., Ли Х.С., и др. .Активация пищеварительных ферментов, индуцированная секретагогами, и повреждение клеток ацинусов поджелудочной железы крыс. Am J Physiol1999; 276: G835–42.

  9. Laemmli UK . Расщепление структурных белков при сборке головки бактериофага Т4. Nature 1970; 227: 680–85.

  10. Towbin H , Staehelin T, Gordon J. Электрофоретический перенос белков из полиакриламидных гелей на нитроцеллюлозные листы: процедура и некоторые применения.Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76: 4350–54.

  11. Kruse-Jarres JD , Kaiser C, Hafkenscheid JC, и др. . Оценка нового анализа альфа-амилазы с использованием 4,6-этилиден- (G7) -1-4-нитрофенил- (G1) -альфа-D-мальтогептаозида в качестве субстрата. Журнал J Clin Chem Clin Biochem, 1989; 27: 105–13.

  12. Джерард С. , Фроссард Дж. Л., Бхатия М., и др. . Направленное разрушение рецептора бета-хемокинов CCR1 защищает от связанного с панкреатитом повреждения легких.Дж. Клин Инвест, 1997; 100: 2022–7.

  13. Frossard JL , Saluja A, Bhagat L, и др. . Роль молекулы межклеточной адгезии 1 и нейтрофилов в остром панкреатите и связанном с панкреатитом поражении легких. Гастроэнтерология, 1999; 116: 694–701.

  14. Kawabata S , Miura T, Morita T, и др. . Высокочувствительные пептид-4-метилкумарил-7-амидные субстраты для протеаз свертывания крови и трипсина.Eur J Biochem 1988; 172: 17–25.

  15. Пауэрс RE , Салуджа А.К., Хулихан М.Дж. и др. Уменьшение стимулированного агонистами образования инозитолтрифосфата блокирует связывание стимула и секреции в ацинусах поджелудочной железы мышей во время экспериментального панкреатита, вызванного диетой. Дж. Клин Инвест 1986; 77: 1668–74.

  16. Rutledge PL , Saluja A, Leli U, и др. . Простой и эффективный метод измерения секреции амилазы in vitro с помощью диспергированных ацинусов поджелудочной железы.Поджелудочная железа 1988; 3: 508–11.

  17. Currie RW , Karmazyn M, Kloe M, и др. . Реакция на тепловой шок связана с усилением постишемического восстановления желудочков. Circ Res1988; 63: 543–9.

  18. Йеллон Д.М. , Дауни Дж. М.. Современные взгляды на исследования реперфузии и реперфузионного повреждения миокарда. Cardioscience1990; 1: 89–98.

  19. Бхагат Л. , Сингх В.П., Хиетаранта А.Дж., и др. .Белок теплового шока 70 предотвращает повреждение клеток поджелудочной железы, вызванное стимулятором секреции, путем предотвращения активации внутриклеточного трипсиногена. Дж. Клин Инвест 2000; 106: 81–9.

  20. Ритосса FM . Новый паттерн пухлости, вызванный температурным шоком и ДНП у дрозофилы. Experentia1962; 18: 571–3.

  21. Bellmann KA , Wenz J, Radons V, и др. . Тепловой шок вызывает в клетках островков поджелудочной железы крыс устойчивость к оксиду азота, кислородным радикалам и токсичности стрептозотоцина in vitro.Дж. Клин Инвест, 1995; 95: 2840–5.

  22. Wong HR , Mannix RJ, Rusnak JM, и др. . Реакция теплового шока ослабляет апоптоз, опосредованный липополисахаридами, в культивируемых эндотелиальных клетках легочной артерии овцы. Am J Respir Cell Mol Biol 1996; 15: 745–51.

  23. Гетинг МДж . Роль и регуляция шаперона ЭР BiP. Semin Cell Dev Biol1999; 10: 465–72.

  24. Haas IG . BiP (GRP78), важный резидентный белок hsp70 в эндоплазматическом ретикулуме. Experentia1994; 50: 1012–20.

  25. Пелхэм Х . Рассуждения о функции основных белков теплового шока и белков, регулируемых глюкозой. Cell1986; 46: 959–63.

  26. Beckman RP , Mizzen LE, Welch WJ.Взаимодействие HSP70 с вновь синтезируемыми белками: последствия для сворачивания и сборки белков. Science1990; 248: 850–4.

  27. Yost HJ , Lindquist S. Сплайсинг РНК прерывается тепловым шоком и устраняется синтезом белка теплового шока. Cell1986; 45: 185–93.

  28. Pelham HRB . Активация генов теплового шока в клетках эукариотов. Тенденции Genet1985; 1: 31–5.

  29. Amin J , Ananatham J, Voellmy R. Ключевые особенности элементов регулирования теплового шока. Mol Cell Biol 1988; 8: 3761–9.

  30. Saluja AK , Saluja M, Printz H, и др. . Экспериментальный панкреатит опосредуется низкоаффинными рецепторами холецистокинина, которые ингибируют секрецию пищеварительных ферментов. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 8968–71.

Окислительный стресс и алкогольный панкреатит | Шахеди

Камьяр Шахеди, Стивен Дж. Пандол, Ричард Ху

Камьяр Шахеди, Стивен Дж. Пандол, Ричард Ху, Отделение болезней пищеварительной системы и Департамент медицины, Медицинский центр Olive View-UCLA, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, США
Камьяр Шахеди, Ричард Ху, Департамент медицины, Медицинский центр Olive View-UCLA, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, США

Для переписки: Ричард Ху, доктор медицины, Отделение болезней органов пищеварения, Медицинский центр Olive View-UCLA и Медицинская школа Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, 14445 Olive View Drive, Лос-Анджелес, Калифорния, 91342, США.
[email protected]
Телефон: + 01-818-364-3230
Факс: + 01-818-364-4573
Поступила: 9 августа 2012 г.
Доработана: 22 сентября 2012 г.
Принята в печать: 23 сентября 2012 г.
Опубликовано онлайн: 21 января 2013 г.

РЕФЕРАТ

Алкогольный панкреатит распространен в западном мире, но точный механизм, с помощью которого алкоголь вызывает повреждение поджелудочной железы, остается неясным. Генетическая предрасположенность, провоспалительные пути передачи сигнала к воспалительному, а также апоптотические свойства и окислительный стресс были среди предложенных механизмов, но точный механизм остается предметом исследования.Активные формы кислорода (АФК) — это молекулы с высокой реакционной способностью, которые образуются в виде продуктов метаболизма, которые вступают в реакцию с клеточными компонентами и повреждают их. Алкоголь способствует выработке АФК при одновременном снижении клеточных уровней антиоксидантов, тем самым изменяя состояние баланса между про и антиоксидантным статусом, что приводит к окислительному стрессу во многих тканях, включая поджелудочную железу. Несколько доказательств указывают на то, что окислительный стресс играет важную роль в развитии алкогольного панкреатита.Здесь мы рассматриваем гипотезу и предполагаемые механизмы окислительного стресса при алкогольном панкреатите, доказательства, подтверждающие роль алкогольного оксидативного стресса в поджелудочной железе, а также роль новых методов лечения антиоксидантами.

Ключевые слова: Окислительный стресс; Алкогольный панкреатит; Активные формы кислорода (АФК)

© 2013 Авторы. Опубликовано Thomson Research Group Ltd.

Шахеди К., Пандол С.Дж., Ху Р.Окислительный стресс и алкогольный панкреатит. Журнал исследований гастроэнтерологии и гепатологии 2013; 2 (1): 335-342 Доступно по адресу: URL: http://www.ghrnet.org/index./joghr/

ВВЕДЕНИЕ

Алкоголь является хорошо известной причиной панкреатита и составляет большинство наблюдаемых случаев в западных обществах [1]. Генетическая предрасположенность, провоспалительные пути передачи сигналов к воспалительным, а также апоптотические свойства и окислительный стресс были одними из основных механизмов, лежащих в основе алкогольного панкреатита [2], но точная этиология и молекулярный механизм все еще остаются предметом дискуссий и имеют большое значение. изучение.Одним из факторов, играющих основную роль при панкреатите, вызванном алкоголем, является состояние окислительного стресса в результате чрезмерного образования свободных радикалов и истощения запасов антиоксидантов [3].

Роль активных форм кислорода (АФК) и окислительного стресса в патогенезе различных заболеваний человека была хорошо документирована. Активные формы кислорода также участвуют в повреждении поджелудочной железы при различных формах экспериментального панкреатита и панкреатита человека [4-8]. Хотя этанол, как известно, является наиболее частой причиной панкреатита в западном мире, относительно немного исследований посвящено исключительно этанолу и его индукции окислительного стресса в поджелудочной железе.Здесь мы рассматриваем предложенные механизмы окислительного стресса, вызванного этанолом, который имеет место в поджелудочной железе, доказательства роли кислородных радикалов в связанном с алкоголем панкреатите и потенциальные терапевтические последствия.

ЧТО ТАКОЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС?

Свободные радикалы — это молекулы или соединения, которые содержат неспаренные электроны в своей атомной или молекулярной структуре, что делает их нестабильными. Из-за нестабильности в их структуре эти молекулы обладают высокой реакционной способностью, поскольку они пытаются соединиться с другими молекулами для создания более стабильного соединения.Наиболее распространенные свободные радикалы включают супероксид (O2-), пероксид водорода (h3O2), пероксид (O2-), гидроксил (.OH) и радикалы оксида азота (NO.), Которые считаются первичными АФК [9]. Под воздействием этанола производство ROS увеличивается, а уровень антиоксидантов снижается; Это результирующее состояние дисбаланса между производством АФК и восстановлением антиоксидантов называется окислительным стрессом [3].

ИСТОЧНИКОВ РЕАКТИВНЫХ ВИДОВ КИСЛОРОДА

Митохондрия является основным источником АФК, при этом большинство кислородных радикалов, образующихся в биологической системе, происходит из дыхательной цепи митохондрий [9].В биологической системе молекулярный кислород восстанавливается за счет добавления четырех электронов в митохондриальную дыхательную цепь и систему цитохромоксидазы с образованием воды, при этом образуя АТФ. Продолжающееся потребление кислорода приводит к последовательному одновалентному восстановлению с образованием частично восстановленных реакционноспособных производных кислорода в митохондриях, что инициируется генерацией супероксид-аниона [10]. Превращение супероксид-аниона в пероксид водорода ферментом супероксиддисмутазой (СОД) в митохондриях приводит к образованию гидроксильных радикалов и других реактивных частиц, которые повреждают составляющие клеточные макромолекулы [11].

В дополнение к митохондриальной дыхательной цепи существуют многочисленные биологические источники АФК, наиболее важные из которых включают систему оксидазы цитохрома P450 (P450), систему ксантиноксидазы и активированные лейкоциты. Система P450, которая включает семейства CYP1, CYP2 и CYP3, является основным суперсемейством ферментов, участвующих в метаболизме таких соединений, как жирные кислоты, холестерин, стероиды и желчные кислоты. Что еще более важно, эти ферменты участвуют в удалении и детоксикации этанола, чужеродного и, следовательно, токсичного агента в организме.АФК генерируются системой P450 в биохимическом процессе детоксикации этанола [12].

Ксантиноксидаза (XOD) обнаруживается как дегидрогеназа (XOH) в физиологических условиях, передающая водород от ксантина к никотинамидадениндинуклеотиду (NAD), тем самым образуя NADH. Однако под воздействием этанола его форма оксидазы усиливается, где образуются супероксид АФК и пероксид водорода [13]. Употребление алкоголя способствует образованию ксантиноксидазы, которая является основным источником АФК, вызывая повреждение поджелудочной железы [14,15].

Активированные макрофаги и нейтрофилы содержат систему НАДФН-оксидазы, которая при активации генерирует радикалы супероксида и перекиси водорода; это обычно позволяет лейкоцитам защищаться от вторжения микроорганизмов. Однако избыток АФК, генерируемый этими клетками, вреден для клеток-хозяев и тканей при панкреатите [16].

АНТИОКСИДАНТОВ

Антиоксиданты (АО) являются основным ресурсом организма для защиты от АФК и окислительных стрессоров, и биологические системы разработали механизмы антиоксидантной защиты для противодействия цитотоксичности АФК.Клетки млекопитающих в первую очередь защищены от окислительного повреждения естественными антиоксидантными ферментами, включая супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу, которые действуют как поглотители кислородных радикалов [17].

Супероксиддисмутаза (SOD) отвечает за детоксикацию и удаление супероксидного радикала и обнаруживается в митохондриях в трех различных формах [18]. Медно-цинковая форма СОД обнаруживается в цитозоле и пространстве, окружающем митохондрии, в то время как марганецсодержащая форма присутствует в митохондриальном матриксе, оба из которых важны для предотвращения токсичности, индуцированной АФК [19].Основная функция каталазы (CAT) заключается в удалении пероксида водорода, но также может способствовать взаимодействию пероксида водорода с другими донорами водорода, такими как этанол, образуя воду, O2 и окисленный продукт-донор водорода [17].

Наиболее важной ферментной системой может быть система глутатионпероксидазы (GPx), которая включает несколько ферментов и кофакторов, включая НАДФН и эндогенный антиоксидант глутатион в его восстановленной форме (GSH) для удаления разновидностей перекиси водорода [20].Являясь неотъемлемой частью этой системы, GSH помогает удалять экзогенные лекарства и химические вещества, а также различные реактивные молекулы из клетки [11]. Поскольку в митохондриях отсутствует каталаза, митохондриальный GSH в ассоциации с GPx является основным механизмом детоксикации перекиси водорода h3O2 в митохондриях [11,20].

Дополнительная защита обеспечивается многочисленными неферментативными соединениями, которые попадают в рацион, вступают в реакцию с кислородными радикалами и нарушают самовоспроизводящийся цикл производства кислородных радикалов.Наиболее известные из этих антиоксидантов включают витамин E (α-токоферол), витамин C (аскорбат), β-каротин, селен, билирубин, мочевую кислоту и цистеин [21].

ПРЕДЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО НАПРЯЖЕНИЯ, ВЫЗВАННОГО АЛКОГОЛЕМ, В ПОДЖЕЛЁНОЙ ЖЕЛЕЗО

Хотя четкая связь между потреблением этанола и панкреатитом установлена, у большинства потребителей этанола панкреатит не развивается [1]. Это наблюдение заставило исследователей усомниться в потенциальной роли генетической предрасположенности некоторых людей к алкоголю или алкогольным метаболитам и индукции окислительного стресса как фактора риска развития панкреатита.Одна из областей исследований включает полиморфизмы генов, кодирующих воспалительные цитокины, и последующие пути, участвующие в алкогольном панкреатите, которые еще не нашли прямой корреляции [22-24]. Другие исследовали связь алкогольного панкреатита и генетического полиморфизма ферментов детоксикации, которые участвуют в метаболизме этанола и окислительных соединений как возможных факторов восприимчивости. Исследования, изучающие связь между генетическим полиморфизмом фермента глутатионтрансферазы и алкогольным панкреатитом, также не обнаружили значимой связи [25–27].В одном исследовании сообщалось о потенциальной защите от панкреатита у потребителей алкоголя с этой мутацией, хотя исследователи признали ограничения, включая неконтролируемые смешивающие факторы [28]. Подобные исследования полиморфизма СОД не обнаружили существенной связи с панкреатитом [29,30]. Некоторые исследования также предполагают, что тип и количество потребляемого алкоголя могут быть детерминантами окислительного стресса и последующего панкреатита, хотя не во всех этих исследованиях была обнаружена связь [31–33].Однако этот вопрос остается предметом разногласий, поскольку исследования, сообщающие о положительной корреляции, часто не корректируют общее количество потребляемого алкоголя.

Недавние клинические данные подтверждают мнение о том, что антиоксиданты полезны для пациентов с острым панкреатитом, и исследования показывают, что их польза связана с ингибированием активности NF-каппа B, а также снижением провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL- 6 и IL-1, которые, как было обнаружено, играют активную роль в индуцированном этанолом окислительном стрессе в поджелудочной железе [34,35].В конечном итоге окислительный стресс, вызванный алкоголем, опосредует его повреждение через механизмы, которые изменяют состояние баланса между антиоксидантным статусом и повышением АФК (рис. 1).

Вызванный алкоголем оксидативный стресс, приводящий к панкреатиту, частично связан с метаболизмом самого этанола в поджелудочной железе [36]. Этанол метаболизируется тремя различными путями, в которых участвуют ферменты алкогольдегидрогеназа, микросомальная система окисления этанола и каталаза. Каждый из этих путей генерирует свободные радикалы, которые изменяют состояние дисбаланса, ведущего к окислительному стрессу [37].Спирт сначала превращается в ацетальдегид алкогольдегидрогеназой (ADH). Затем альдегиддегидрогеназа (ALDH) превращает ацетальдегид в ацетат. Каждая из этих реакций производит одну молекулу НАДН, которая обеспечивает более реактивный материал и, таким образом, увеличивает активность дыхательной цепи митохондрий [38].

Ацетальдегид (АК), образующийся в процессе метаболизма алкоголя, сам по себе является токсичным метаболитом, который вступает в реакцию с белками и липидами, приводя к дальнейшему образованию радикалов и повреждению клеток [38].Ацетальдегид также является отличным субстратом для ферментов ксантиноксидазы (XOD), которая генерирует более токсичные кислородные радикалы во время своего окисления [39], что приводит к повреждению поджелудочной железы [14,15]. Алкогольный панкреатит, вызванный ишемией с последующим введением АК, может быть подавлен предварительным лечением СОД и КАТ, в то время как состояние улучшается с помощью ингибитора ХО аллопуринола, поддерживающего роль АК и ксантиноксидазы как источников АФК при алкогольном панкреатите [40].

Алкоголь также вызывает повреждение через систему цитохрома P450, которая является обычным источником ROS [12].Алкоголь индуцирует форму CYP2E1 системы цитохрома P450, которая метаболизирует сам этанол до более токсичных продуктов, генерируя при этом АФК [41]. Повышенная продукция АФК и перекисное окисление липидов, обнаруженные у крыс, постоянно получавших этанол, блокировались химическими ингибиторами CYP2E1 и анти-CYP2E1 иммуноглобулина G в двух экспериментах [42,43]. Другие исследования продемонстрировали повышенную активность CYP2E1 у крыс, а также в поджелудочной железе человека после воздействия этанола, что привело к повреждению поджелудочной железы [44,45].

Исследования также предполагают, что митохондрии, которые участвуют в генерации АФК, сами являются мишенями окислительного стресса, а также вносят свой вклад в механизмы, посредством которых окислительный стресс опосредует повреждение. Этанол истощает GSH в печени, особенно в митохондриях, которые обычно характеризуются высокими уровнями GSH, необходимыми для устранения АФК, образующихся во время активности дыхательной цепи [20]. НАДН, образующийся во время метаболизма этанола, перемещается в дыхательные комплексы митохондрий с помощью челнока малат-аспартат, что усиливается обработкой этанолом [46].Эти избыточные восстанавливающие эквиваленты способствуют передаче электронов молекулярному кислороду, генерируя больше супероксидных анионов в процессе, распространяя цикл генерации АФК и токсичность клеток [47]. Этанол также снижает общее дыхание митохондрий и снижает скорость синтеза АТФ [20,48]. Это дополнительно подавляет способность митохондрий импортировать GSH, необходимый для предотвращения продолжающегося цикла окислительного повреждения. Хотя эти результаты в основном наблюдались в ткани печени, исследования ткани поджелудочной железы подтвердили аналогичные результаты при алкогольном панкреатите [49].

Одним из распространенных эффектов повышенного окислительного стресса и дисбаланса от воздействия этанола является перекисное окисление липидов [50]. Свободные радикалы легко реагируют с биологическими веществами, включая белки, полисахариды и нуклеиновые кислоты. Однако наиболее подвержены воздействию полиненасыщенные жирные кислоты, которые в высоких концентрациях присутствуют в клеточной мембране. Возникающее в результате повреждение вызывает перекисное окисление липидов и изменение клеточной мембраны, что приводит к распаду клетки и, в конечном итоге, к ее гибели [43].

Свободные радикалы также могут вызывать повреждение, способствуя миграции и активации лейкоцитов в поджелудочной железе [51]. Активированные полиморфно-ядерные (PMN) лейкоциты производят ROS, а также секретируют различные ферменты (например, миелопероксидазу, эластазу и кислотные протеазы), лейкотриены, простагландины, которые приводят к циклу распространения повреждения тканей и тяжелого воспаления (и генерации большего количества ROS) в поджелудочной железе [52 ].

ИЗМЕРЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ АЛКОГОЛЬНОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Одно надежное измерение для определения степени поражения тканей кислородными радикалами было затруднено из-за их высокой реактивности.В результате оценка повреждения тканей при алкогольном панкреатите проводилась разными способами. Один метод основан на измерении эффектов радикальных взаимодействий с биологическими субстратами с образованием таких продуктов, как продукты перекисного окисления липидов, которые включают малоновый диальдегид (MDA) и 4-hdroxynonenol (HNE). Другой показатель перекисного окисления липидов, реактивные вещества с тиобарбитуровой кислотой (TBARS), обычно используется, поскольку он может обнаруживать ряд липопероксидных альдегидов, включая MDA, HNE и другие конъюгированные диены [53].Другие методы включали измерения антиоксидантных ферментов и изменений в метаболизме глутатиона путем измерения его восстановленных и окисленных форм, а также лечение поглотителями радикалов, которые детоксифицируют радикальные виды.

СВИДЕТЕЛЬСТВА ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ АЛКОГОЛЬНОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Животные модели, показывающие роль окислительного стресса при алкогольном панкреатите

Несколько экспериментальных исследований (Таблица 1) продемонстрировали, что окислительный стресс играет роль в патогенезе как острого, так и хронического алкогольного панкреатита, изменяя баланс между генерацией ROS и антиоксидантной способностью удалять эти избыточные реактивные формы.У животных, получавших этанол, резко наблюдается значительное снижение SOD и GSH, в то время как активность MDA значительно повышается [54,55].

В исследовании Wittel и др. [56] изучалась способность ацинарных клеток поджелудочной железы генерировать зависимые от этанола АФК in vivo и in vitro. В модели панкреатита in vivo крыс лечили только этанолом и при обструкции протоков или стимуляции поджелудочной железы. Животные, получавшие только этанол, показали значительно более низкие уровни восстановленного глутатиона (GSH) и повышенные уровни окисленного глутатиона (GSSG).Было также обнаружено, что животные, получавшие этанол, имели значительно повышенные уровни МДА и конъюгированных диенов. В модели in vitro изолированные ацинусы поджелудочной железы, инкубированные с этанолом, имели пониженную концентрацию восстановленного глутатиона, GSH. Интересно, что было показано, что ROS генерируется независимо от инфильтрации лейкоцитов, показывая гистологическое повреждение поджелудочной железы без значительной инфильтрации лейкоцитов в ткани, что дополнительно подтверждает роль этанола в генерации свободных радикалов в ацинусах поджелудочной железы.

Palimieri et al [57] провели исследование, в котором измеряли содержание антиоксидантных ферментов и маркеров перекисного окисления липидов в изолированных ацинарных клетках поджелудочной железы крыс после острой пероральной нагрузки этанолом. Подобно предыдущим исследованиям, ацинарные клетки поджелудочной железы, выделенные от крыс, получавших этанол, показали значительно более низкие концентрации GSH и более высокие концентрации GSSG, а также повышенные уровни MDA. Аналогичные результаты были получены Andican et al [58], в которых исследовались уровни реактивного свободнорадикального оксида азота (NO), TBARS и GSH.Они обнаружили значительно более высокие уровни метаболитов NO, а также TBARS в системном кровотоке крыс, получавших этанол. Кроме того, снова было обнаружено, что концентрация GSH ниже в ткани поджелудочной железы, а также в эритроцитах, выделенных из группы, получавшей этанол, что указывает на то, что эффекты окислительного стресса, вызванного этанолом, не ограничиваются клетками поджелудочной железы, но могут включать другие клеточные компоненты, которые взаимодействуют внутри ткань поджелудочной железы для распространения клеточного повреждения.

Данные также указывают на то, что хроническое воздействие этанола оказывает значительное влияние на образование оксидативного стресса в поджелудочной железе.В исследовании Norton et al. [59] хроническое введение этанола приводило к 46% увеличению содержания МДА в поджелудочной железе крыс, получавших этанол, после 4 недель введения этанола. Интересно, что это биохимическое изменение наблюдалось в отсутствие гистологических свидетельств воспаления или некроза, подразумевая, что наблюдаемые изменения были первичным явлением, а не частью воспалительной реакции.

Хроническое введение этанола также вызывает прогрессирующую окислительную модификацию и нарушение функции митохондрий в ткани поджелудочной железы [47].Эти эффекты также наблюдались в поджелудочной железе при хроническом введении этанола в низких дозах в исследовании, проведенном Grattagliano et al [49]. Обработка этанолом вызывала значительное снижение концентраций GSH как в поджелудочной (36%), так и в митохондриальной (44%) части по сравнению с контролем, одновременно повышая уровни МДА как в цельной поджелудочной железе, так и в митохондриальных фракциях. Низкий уровень АТФ поджелудочной железы был связан со снижением синтеза АТФ в митохондриях у животных, получавших этанол. Поскольку GSH не синтезируется митохондриями, это пониженное производство энергии ухудшает способность митохондрий импортировать GSH из цитозоля, способствуя дальнейшему распространению образования ROS [20].

Считается, что в процессе перекисного окисления липидов полиненасыщенные жирные кислоты являются наиболее вероятной мишенью атаки свободных радикалов, приводящей к образованию клеточной стенки и ее гибели. В новом эксперименте Aleynik et al [60] изучали, обеспечивает ли введение полиенилфосфатидилхолина (PPC) смеси полиненасыщенных фосфатидилхолинов, экстрагированных из соевых бобов, защиту от вызванного алкоголем окислительного стресса и перекисного окисления липидов в поджелудочной железе крыс. Их исследование показало, что продукты перекисного окисления липидов на 70% выше в ткани поджелудочной железы, выделенной от крыс, получавших этанол, по сравнению с контрольной группой.Животные, получавшие этанол, которым затем одновременно вводили PPC, имели пониженные уровни перекисного окисления, в то время как значения оставались неизменными в контрольных группах, не получавших PPC. Уровни GSH были значительно снижены в ткани поджелудочной железы животных, получавших алкоголь, что также было предотвращено введением PPC, что указывает на потенциальную роль терапевтической пероральной терапии PPC в ослаблении вызванного этанолом окислительного повреждения поджелудочной железы. Аналогично повышенные уровни HNE и как показатель ткани панкреатита окислительного стресса были поддержаны в двух других исследованиях с использованием модели энтерального питания этанолом у крыс [61,62].

Хотя вышеупомянутые исследования предоставляют убедительные доказательства и поддержку роли окислительного повреждения, вызванного этанолом, на поджелудочную железу, можно утверждать, что измеренные маркеры окислительного стресса являются результатом повреждения, а не предшествующим, и, следовательно, источником повреждения. Этот вопрос был рассмотрен в исследовании Iimuro et al [63], в котором крысам постоянно давали этанол с использованием модели непрерывной энтеральной инфузии. При введении [13C] -этанола исследователи смогли выявить значительно повышенное содержание углеродно-центрированных радикальных аддуктов, в частности α-гидроксиэтильного радикала, демонстрируя, что радикальные аддукты образовывались в поджелудочной железе из [13C] -этанола.Кроме того, эти результаты были обнаружены при отсутствии значительных гистологических повреждений и нормальных уровней амилазы и липазы (которые были аналогичны исследованию Нортона и др. [59]), подтверждая концепцию, что усиленный окислительный стресс является основным явлением при алкогольном панкреатите. .

Хотя большинство исследований было сосредоточено на радикально индуцированных изменениях в ацинарных клетках поджелудочной железы, важно отметить, что этанол также может изменять баланс окислительного стресса в звездчатых клетках поджелудочной железы (PSC).В недавнем исследовании нашей лаборатории изучалась система НАДФН-оксидазы, которая генерирует супероксидные радикалы и АФК в звездчатых клетках поджелудочной железы [64]. Стимуляция фактором роста, полученным из тромбоцитов, значительно увеличивала активность НАДФН-оксидазы, которую измеряли путем определения продукции ROS с использованием метода хемилюминесценции на основе люцигенина. Обработка этанолом заметно увеличивала активность НАДФН-оксидазы в звездчатых клетках поджелудочной железы, генерируя повышенные АФК. Эти наблюдаемые эффекты были ослаблены введением антиоксидантов, что подтверждает роль оксидативного стресса, вызванного этанолом, в звездчатых клетках поджелудочной железы.Masamune и др. [65] аналогичным образом продемонстрировали роль НАДФН-оксидазы как источника АФК в звездчатых клетках поджелудочной железы. В одном из их исследований введение антиоксидантов, включая витамин E и N-ацетил-цистеин, ингибировало вызванное этанолом повреждение ацинарных клеток поджелудочной железы [66]. В более раннем исследовании Apte et al [67] продемонстрировали способность PSC метаболизировать этанол при активации. Их исследование также продемонстрировало, что воздействие этанола приводит к активации ПСХ через метаболизм этанола в ацетальдегид и последующее возникновение окислительного стресса.

Недавние экспериментальные исследования также выявили потенциальный терапевтический эффект подавления воспалительных цитокинов, например, с помощью моноклональных антител против TNF (инфликсимаб) в исследованиях на животных с некротическим панкреатитом [68]. Хотя эти результаты могут стать новой мишенью для терапии, необходимы крупные клинические испытания для изучения клинической применимости и эффективности таких методов лечения.

Исследования на людях

Ряд исследований на людях оценили прямую роль этанола в индукции окислительного стресса и последующего повреждения поджелудочной железы.Увеличение перекисного окисления липидов из-за повышенной генерации кислородных радикалов под воздействием этанола сопровождается серьезным истощением физиологического антиоксидантного статуса. В небольшом исследовании Van Gossum et al [69] измерили антиоксидантные параметры у 35 пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Значительно более низкие уровни антиоксидантов витамина A, витамина E, селена и GSH наблюдались у пациентов с алкогольным панкреатитом, хотя их диета не различалась у пациентов и контрольной группы.

В аналогичном исследовании Szuster-Ciesielska et al [70] изучали роль окислительного стресса у пациентов как с острым, так и с хроническим алкогольным панкреатитом (AP), измеряя способность нейтрофилов периферической крови, выделенных у пациентов с доказанным алкогольным панкреатитом, производить супероксид. радикалы перекиси водорода; Также были измерены уровни SOD, CAT и GPx. Пациенты с острым ОП имели значительно повышенные уровни CAT и SOD, в то время как уровни GPx были сопоставимы с контрольными.Нейтрофилы у пациентов с хроническим ОП продуцировали повышенное количество АФК и пероксида без какой-либо индукции in vitro, что указывает на то, что инсульт вызван этанолом.

Обширные доказательства указывают на связь оксидативного стресса и хронического алкогольного панкреатита. Verlaan et al [71] продемонстрировали значительно более низкие уровни GSH и антиоксидантных тиоловых цистеина и цистеинилглицина в сыворотке крови пациентов с панкреатитом. Уровни окислительного повреждения белков и перекисного окисления липидов в плазме были установлены путем измерения концентрации карбонилов белка и МДА, которые были значительно выше у пациентов с алкогольным панкреатитом.Кроме того, генерация АФК, измеренная методом хемилюминесценции в цельной крови, была несколько выше у больных алкоголизмом.

В исследовании, посвященном оценке роли окислительного стресса у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом, Casini et al [72] исследовали вклад периацинарных звездчатых клеток поджелудочной железы в синтез компонентов внеклеточного матрикса, вызывающих фиброз поджелудочной железы. У пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом было значительно увеличено образование аддуктов HNE-белка в ацинарных клетках поджелудочной железы по сравнению со здоровым контролем, что было связано с активным синтезом и отложением коллагена, приводящим к фиброзу поджелудочной железы.

Хотя наблюдения, сделанные в этих исследованиях, подтверждают роль оксидантного стресса в алкогольном панкреатите, эти исследования были ограничены такими элементами, как небольшой размер выборки и метод наблюдения, не позволяющий контролировать влияние многих факторов. Эти ограничения могли быть устранены с помощью рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих роль окислительного стресса путем измерения и / или лечения антиоксидантами. В одном из ранних исследований Уден и др. [73] изучали эффекты антиоксидантной терапии при рецидивирующем панкреатите в 20-недельном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 28 пациентов.Из 20 пациентов, которые присоединились к исследованию, у шести были рецидивы приступов во время лечения плацебо, по сравнению с ни одним из них во время активной антиоксидантной терапии, которая включала смесь органического селена, β-каротина, витаминов C, E и метионина. Биохимический анализ показал, что исходные сывороточные концентрации селена, β-каротина и витамина Е были значительно ниже у пациентов с панкреатитом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Эти уровни не изменились при лечении плацебо, но нормализовались при лечении антиоксидантами [74].Хотя это исследование подтвердило потенциальный положительный эффект лечения антиоксидантами, его обобщение снова было ограничено небольшим размером выборки, который был рассмотрен в более поздних исследованиях.

В рандомизированное контролируемое исследование Bwardwaj et al [75] включили 147 пациентов с алкогольным или идиопатическим хроническим панкреатитом, которые были рандомизированы в группы, которым давали плацебо (n = 71) или антиоксиданты селен, аскорбиновую кислоту, β-каротин, α-токоферол. и метионин (n = 56) в течение 6 месяцев.Их исследование показало, что антиоксидантные добавки облегчают боль и снижают уровень окислительного стресса у пациентов с хроническим панкреатитом. В качестве вторичного измерения исхода маркеры окислительного стресса, включая сывороточные уровни SOD и TBARS, уровни витаминов A, C и E, а также общую антиоксидантную способность, были оценены с помощью метода плазмы восстановительной способности железа (FRAP). На исходном уровне у пациентов с панкреатитом были обнаружены значительно более высокие уровни окислительных маркеров, а также более низкие уровни антиоксидантов по сравнению с контрольной группой.Не наблюдалось значительных различий через 1 месяц, но через 6 месяцев после вмешательства уровни продуктов перекисного окисления липидов (TBARS) и SOD значительно снизились в группе антиоксидантов по сравнению с плацебо, тогда как в группе антиоксидантов наблюдалось значительное увеличение FRAP. Уровни витаминов A, C и E были одинаково повышены в группах антиоксидантов. Противоречивые результаты были получены Бертоном и соавторами [76], в которых АО продемонстрировало меньший эффект при алкогольном панкреатите, чем идиопатический или обструктивный панкреатит, хотя эти результаты были получены в наблюдательном когортном исследовании.

Возникающая роль антиоксидантной терапии при остром и хроническом панкреатите и ее потенциальный механизм описаны Jha et al [34]. Ресвератрол, китайское лекарственное средство на травах, продемонстрировал положительный клинический эффект при остром панкреатите, включая алкогольный панкреатит. Было высказано предположение, что его механизмы включают подавление NF-каппа B, провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, IL 6 и 1, а также антиапоптотические эффекты за счет регуляции апоптотических медиаторов, таких как Bax, Bcl-2 и каспаза- 3.

Более недавнее клиническое исследование по оценке эффекта антиоксидантного лечения острого панкреатита было проведено Bansal et al [77]. Пациенты с преимущественно острым алкогольным панкреатитом были рандомизированы для лечения антиоксидантными витаминами А, С и Е в дополнение к стандартной терапии (n = 19) или только стандартной терапии (n = 20). Не было обнаружено значительных различий в дисфункции органов или продолжительности пребывания в больнице, хотя два пациента умерли в контрольных группах по сравнению с отсутствием смертей в группе лечения.Не наблюдалось значительных различий в уровнях MDA, SOD или GSH между двумя группами через семь дней, хотя это исследование было ограничено коротким периодом наблюдения.

Роль антиоксидантов при панкреатите продолжает оставаться источником дискуссий и исследований, однако недавние исследования показали неоднозначные результаты в отношении пользы. Некоторые исследования показали улучшение боли и качества жизни у пациентов, получавших антиоксиданты, что приравнивается к снижению окислительного стресса, в то время как другие не обнаружили пользы от лечения [78–82].Эти исследования, однако, касались в основном неалкогольного панкреатита. Таким образом, на сегодняшний день нет убедительных клинических данных, подтверждающих клиническую пользу антиоксидантов при лечении панкреатита.

ВЫВОДЫ

Как экспериментальные, так и клинические данные указывают на то, что окислительный стресс играет важную роль в развитии алкогольного панкреатита. Открытие генерации АФК, генерируемых звездчатыми клетками поджелудочной железы, может предоставить новое направление для исследования вклада звездчатых клеток поджелудочной железы и АФК, генерируемых через систему НАДФН, в патогенез алкогольного панкреатита.Клинические испытания показали неоднозначные результаты лечения антиоксидантами у пациентов с панкреатитом, хотя в этих исследованиях не выбиралась причина панкреатита, связанная с употреблением алкоголя. Кроме того, клинические испытания, изучающие эти эффекты, проводятся на пациентах с уже установленным панкреатитом, и, следовательно, это лечение, которое назначается постфактум, когда повреждение уже может быть вызвано. Хотя антиоксиданты могут рассматриваться как потенциальное средство лечения алкогольного панкреатита, еще были проведены крупные клинические испытания для оценки результатов и эффективности лечения антиоксидантами именно в этой популяции.Возможные будущие направления должны включать клинические испытания антиоксидантной терапии в качестве профилактического лечения хронических алкоголиков, которые могут быть предрасположены к развитию панкреатита. Таким образом, профилактическое лечение может предотвратить окислительный стресс, который приводит к повреждению поджелудочной железы. Учитывая значительный объем доказательств, указывающих на роль окислительного стресса в алкогольном панкреатите, и отсутствие доступного эффективного лечения, дальнейшие исследования клинических исходов с применением антиоксидантов могут пролить свет на будущее лечение алкогольного панкреатита.

ССЫЛКИ

1 Dufour MC, Адамсон, Мэриленд. Эпидемиология алкогольного панкреатита. Pancreas 2003; 27: 286-290

2 Apte MV, Pirola RC, Wilson JS. Механизмы алкогольного панкреатита. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 1816-1826

3 Das SK, Vasudevan DM. Окислительный стресс, вызванный алкоголем. Life Sci 2007; 81: 177-187

4 Koiwai T, Oguchi H, Kawa S, Yanagisawa Y, Kobayashi T, Homma T.Роль свободных радикалов кислорода в экспериментальном остром панкреатите у крыс. Int J Pancreatol 1989; 5: 135-143

5 Фурукава М., Кимура Т., Ямагути Х., Кинджо М., Навата Х. Роль свободных радикалов, полученных из кислорода, в геморрагическом панкреатите, вызванном стрессом и церулеином у крыс. Pancreas 1994; 9: 67-72

6 Шенберг М.Х., Бюхлер М., Гаспар М., Стиннер А., Юнес М., Мельцнер И., Бюльтманн Б., Бегер Х.Г. Свободные радикалы кислорода при остром панкреатите крысы. Gut 1990; 31: 1138-1143

7 Schoenberg MH, Büchler M, Pietrzyk C, Uhl W, Birk D, Eisele S, Marzinzig M, Beger HG.Перекисное окисление липидов и метаболизм глутатиона при хроническом панкреатите. Pancreas 1995; 10: 36-43

8 Уден С., Шофилд Д., Миллер П. Ф., Дэй Дж. П., Боттилье Т., Браганса Дж. М.. Антиоксидантная терапия при рецидивирующем панкреатите: биохимические профили в плацебо-контролируемом исследовании. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 229-240

9 витков JF. Митохондриальное образование активных форм кислорода. J Physiol 2003; 552: 335-344

10 Мерфи MP. Как митохондрии производят активные формы кислорода.Biochem J 2009; 417: 1-13

11 Фернандес-Чека Дж. К., Гарсиа-Руис К., Колелл А., Моралес А., Мари М., Миранда М., Ардите Е. Окислительный стресс: роль митохондрий и защита глутатионом. Биофакторы 1998; 8: 7-11

12 Анзенбахер П., Анзенбачерова Э. Цитохромы P450 и метаболизм ксенобиотиков. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 737-747

13 Кох О.Р., Пани Г., Боррелло С., Колавитти Р., Краверо А., Фарре С., Галеотти Т. Окислительный стресс и антиоксидантная защита при повреждении клеток, вызванном этанолом.Мол Аспект Мед 2004; 25: 191-198

14 Folch E, Gelpí E, Roselló-Catafau J, Closa D. Свободные радикалы, генерируемые ксантиноксидазой, опосредуют органную недостаточность, связанную с панкреатитом. Dig Dis Sci 1998; 43: 2405-2410

15 Closa D, Bulbena O, Hotter G, Roselló-Catafau J, Fernández-Cruz L, Gelpí E. Активация ксантиноксидазы при остром панкреатите, индуцированном церулеином и таурохолатом, у крыс. Arch Int Physiol Biochim Biophys 1994; 102: 167-170

16 Бабиор БМ.Фагоциты и окислительный стресс. Am J Med 2000; 109: 33-44

17 Каллен Дж. Дж., Митрос Ф. А., Оберли Л. В.. Экспрессия антиоксидантных ферментов при заболеваниях поджелудочной железы человека: еще одна связь между хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы. Pancreas 2003; 26: 23-27

18 Отт М., Гогвадзе В., Оррениус С., Животовский Б. Митохондрии, окислительный стресс и гибель клеток. Апоптоз 2007; 12: 913-922

19 Фридович И. Супероксид-анион-радикал (O2-.), Супероксиддисмутазы и т.п.J Biol Chem 1997; 272: 18515-18517

20 Хук Дж. Б., Кэхилл А., Пасторино Дж. Дж. Алкоголь и митохондрии: дисфункциональные отношения. Гастроэнтерология 2002; 122: 2049-2063

21 Fang YZ, Yang S, Wu G. Свободные радикалы, антиоксиданты и питание. Nutrition 2002; 18: 872-879

22 Ожан Г., Янар Х.Т., Эртекин С., Альпертунга Б. Полиморфизмы гена фактора некроза опухоли альфа (TNFalpha) у пациентов с острым панкреатитом. Медиаторы Inflamm 2010; 2010: 482950

23 Чен WC, Nie JS.Генетический полиморфизм MCP-1-2518, IL-8-251 и предрасположенность к острому панкреатиту: пилотное исследование среди населения Сучжоу, Китай. World J Gastroenterol 2008; 14: 5744-5748

24 Guenther A, Aghdassi A, Muddana V, Rau B, Schulz HU, Mayerle J, Kraft M, Whitcomb DC, Lerch MM, Weiss FU. Полиморфизм Toll-подобного рецептора 4 у пациентов из Германии и США не связан с возникновением или тяжестью острого панкреатита. Gut 2010; 59: 1154-1155

25 Маруяма К., Харада С., Ёкояма А., Мизуками С., Нарус С., Хирота М., Нисимори И., Оцуки М.Анализ ассоциации генетических полиморфизмов GSTM1, GSTT1, NQO1, NAT2, LPL, PRSS1, PSTI и CFTR с хроническим алкогольным панкреатитом в Японии. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34 Приложение 1: S34-S38

26 Bartsch H, Malaveille C, Lowenfels AB, Maisonneuve P, Hautefeuille A, Boyle P. Генетический полиморфизм N-ацетилтрансфераз, глутатион-S-трансферазы M1 и NAD (P) H: хиноноксидоредуктаза в отношении злокачественных и доброкачественных заболеваний поджелудочной железы риск. Международная группа по изучению заболеваний поджелудочной железы.Eur J Cancer Prev 1998; 7: 215-223

27 Френцер А., Батлер В.Дж., Нортон ИД, Уилсон Дж.С., Апте М.В., Пирола Р.С., Райан П., Робертс-Томсон И. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь, S-трансферазы глутатиона и аполипопротеина E, а также предрасположенность к циррозу, вызванному алкоголем, и хроническому панкреатиту. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 177-182

28 Verlaan M, te Morsche RH, Roelofs HM, Laheij RJ, Jansen JB, Peters WH, Drenth JP. Нулевой генотип Mu глутатион-S-трансферазы обеспечивает защиту от хронического панкреатита, вызванного алкоголем.Am J Med Genet A 2003; 120A: 34-39

29 Osterreicher CH, Schultheiss J, Wehler M, Homann N, Hellerbrand C, Künzli B, Friess H, Seitz HK, Stickel F. Генетические полиморфизмы супероксиддисмутазы марганца и глутатион-S-трансферазы при хроническом алкогольном панкреатите. Mutagenesis 2007; 22: 305-310

30 Рахман С.Х., няня К., Ибрагим К., О’Рейли Д., Ларвин М., Кингснорт А.Дж., МакМахон М.Дж. Генетический полиморфизм GSTT1, GSTM1, GSTP1, MnSOD и каталазы при ненаследственном хроническом панкреатите: свидетельства ксенобиотического стресса и нарушения антиоксидантной способности.Dig Dis Sci 2005; 50: 1376-1383

31 Pelli H, Lappalainen-Lehto R, Piironen A, Järvinen S, Sand J, Nordback I. Повреждение поджелудочной железы после первого эпизода острого алкогольного панкреатита и его связь с более поздней частотой рецидивов. Панкреатология 2009; 9: 245-251

32 Садр Азоди О., Орсини Н., Андрен-Сандберг А., Волк А. Влияние типа алкогольного напитка на возникновение острого панкреатита. Br J Surg 2011; 98: 1609-1616

33 Лахенмайер Д.В., Тейлор Б., Рем Дж.Отсутствие доказательств причинно-следственной связи между типом алкогольных напитков и заболеваемостью острым панкреатитом. Поджелудочная железа 2011; 40: 1143-114; ответ автора 1143-1144

34 Jha RK, Ma Q, Sha H, Palikhe M. Новая роль ресвератрола в лечении тяжелого острого панкреатита. Front Biosci (Schol Ed) 2010; 2: 168-175

35 Сабо Г., Мандрекар П., Дуб С., Майерле Дж. Влияние этанола на воспалительные реакции. Последствия панкреатита. Панкреатология 2007; 7: 115-123

36 Гуковская А.С., Моурия М, Гуковский И., Рейес С.Н., Кашо В.Н., Фаллер Л.Д., Пандол С.Дж.Метаболизм этанола и активация фактора транскрипции в ацинарных клетках поджелудочной железы крыс. Гастроэнтерология 2002; 122: 106-118

37 Мантия D, Preedy VR. Свободные радикалы как медиаторы алкогольной токсичности. Токсикол, реагирующий на побочные эффекты, ред. 1999; 18: 235-252

38 Wilson JS, Apte MV. Роль метаболизма алкоголя при алкогольном панкреатите. Pancreas 2003; 27: 311-315

39 Фридович И. Кислородные радикалы из ацетальдегида. Free Radic Biol Med 1989; 7: 557-558

40 Nordback IH, МакГоуэн С., Поттер Дж. Дж., Кэмерон Дж. Л..Роль ацетальдегида в патогенезе острого алкогольного панкреатита. Ann Surg 1991; 214: 671-678

41 Либер CS. Цитохром P-4502E1: его физиологическая и патологическая роль. Physiol Rev 1997; 77: 517-544

42 Седербаум А.И. Железо и CYP2E1-зависимый окислительный стресс и токсичность. Alcohol 2003; 30: 115-120

43 Экстрём Г., Ингельман-Сундберг М. Микросомальная НАДФН-поддерживаемая оксидазная активность печени крысы и перекисное окисление липидов зависят от индуцируемого этанолом цитохрома P-450 (P-450IIE1).Biochem Pharmacol 1989; 38: 1313-1319

44 Norton ID, Apte MV, Haber PS, McCaughan GW, Pirola RC, Wilson JS. Цитохром P4502E1 присутствует в поджелудочной железе крысы и индуцируется постоянным введением этанола. Gut 1998; 42: 426-430

45 Фостер Дж. Р., Холостой Дж. Р., Хардвик Дж. П., Барс Р., Скотт П., Браганса Дж. М.. Индукция ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, при раке поджелудочной железы и хроническом панкреатите человека. J Pathol 1993; 169: 457-463

46 Сугано Т., Хендлер Дж.А., Йошихара Х., Кизаки З., Турман Р.Г.Острая и хроническая обработка этанолом in vivo увеличивает способность челночного обмена малат-аспартат в перфузированной печени крыс. J Biol Chem 1990; 265: 21549-21553

47 Bailey SM, Cunningham CC. Вклад митохондрий в окислительный стресс, связанный с алкогольной болезнью печени. Free Radic Biol Med 2002; 32: 11-16

48 Cunningham CC, Coleman WB, Spach PI. Влияние хронического потребления этанола на метаболизм митохондрий печени. Алкоголь и алкоголизм 1990; 25: 127-136

49 Grattagliano I, Palmieri V, Vendemiale G, Portincasa P, Altomare E, Palasciano G.Хроническое введение этанола вызывает окислительные изменения и функциональные нарушения митохондрий поджелудочной железы у крыс. Digestion 1999; 60: 549-553

50 Шоу С. Перекисное окисление липидов, мобилизация железа и образование радикалов, вызванные алкоголем. Free Radic Biol Med 1989; 7: 541-547

51 Цудзи Н., Ватанабэ Н., Окамото Т., Нийцу Ю. Специфическое взаимодействие эластазы поджелудочной железы и лейкоцитов для производства кислородных радикалов и его влияние на панкреатит. Gut 1994; 35: 1659-1664

52 Бабиор БМ.Фагоциты и окислительный стресс. Am J Med 2000; 109: 33-44

53 Янеро ДР. Реактивность малонового диальдегида и тиобарбитуровой кислоты как диагностические показатели перекисного окисления липидов и перекисного повреждения тканей. Free Radic Biol Med 1990; 9: 515-540

54 Вебер Х., Меркорд Дж., Йонас Л., Вагнер А., Шредер Х, Кединг Ю., Вернер А., Даммлер В. Генерация кислородных радикалов и острый панкреатит: влияние дибутилоловодихлорида / этанола и этанола на поджелудочную железу крыс. Pancreas 1995; 11: 382-388

55 Altomare E, Grattagliano I, Vendemiale G, Palmieri V, Palasciano G.Острое введение этанола вызывает окислительные изменения в ткани поджелудочной железы крысы. Gut 1996; 38: 742-746

56 Wittel UA, Bachem M, Siech M. Производство кислородных радикалов предшествует вызванному алкоголем острому панкреатиту у крыс. Pancreas 2003; 26: e74-e80

57 Palmieri VO, Grattagliano I, Palasciano G. Этанол индуцирует секрецию окисленных белков ацинарными клетками поджелудочной железы. Cell Biol Toxicol 2007; 23: 459-464

58 Andican G, Gelisgen R, Unal E, Tortum OB, Dervisoglu S, Karahasanoglu T., Burçak G.Окислительный стресс и оксид азота у крыс с острым панкреатитом, вызванным алкоголем. World J Gastroenterol 2005; 11: 2340-2345

59 Norton ID, Apte MV, Lux O, Haber PS, Pirola RC, Wilson JS. Хроническое введение этанола вызывает окислительный стресс в поджелудочной железе крысы. J Lab Clin Med 1998; 131: 442-446

60 Алейник С.И., Лев М.А., Алейник М.К., Либер К.С. Алкоголь-индуцированный окислительный стресс поджелудочной железы: защита за счет восполнения запасов фосфолипидов. Free Radic Biol Med 1999; 26: 609-619

61 McKim SE, Uesugi T, Raleigh JA, McClain CJ, Arteel GE.Хроническое внутрижелудочное воздействие алкоголя вызывает гипоксию и окислительный стресс в поджелудочной железе крыс. Arch Biochem Biophys 2003; 417: 34-43

62 Коно Х., Накагами М, Русин I, Коннор Х.Д., Стефанович Б., Бреннер Д.А., Мейсон Р.П., Arteel GE, Турман Р.Г. Разработка животной модели хронического алкогольного панкреатита у крысы. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280: G1178-G1186

63 Iimuro Y, Bradford BU, Gao W., Kadiiska M, Mason RP, Stefanovic B, Brenner DA, Thurman RG.Обнаружение аддуктов свободных радикалов альфа-гидроксиэтила в поджелудочной железе после хронического воздействия алкоголя у крыс. Mol Pharmacol 1996; 50: 656-661

64 Ху Р., Ван Ю.Л., Эддеркауи М., Лугеа А., Апте М.В., Пандол С.Дж. Этанол увеличивает индуцированную PDGF активность и пролиферацию НАДФН-оксидазы в звездчатых клетках поджелудочной железы крыс. Панкреатология 2007; 7: 332-340

65 Масамуне А., Ватанабе Т., Кикута К., Сато К., Симосегава Т. НАДФН-оксидаза играет решающую роль в активации звездчатых клеток поджелудочной железы.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G99-G108

66 Масамуне А., Кикута К., Сато М., Сато А., Шимосегава Т. Алкоголь активирует протеин-активатор-1 и митоген-активируемые протеинкиназы в звездчатых клетках поджелудочной железы крысы. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 36-42

67 Апте М.В., Филипс П.А., Фахми Р.Г., Дарби С.Дж., Роджерс СК, МакКоган Г.В., Корстен М.А., Пирола Р.К., Найду Д., Уилсон Дж. С.. Стимулирует ли алкоголь напрямую фиброгенез поджелудочной железы? Исследования звездчатых клеток поджелудочной железы крыс.Гастроэнтерология 2000; 118: 780-794

68 Oruc N, Ozutemiz AO, Yukselen V, Nart D, Celik HA, Yuce G, Batur Y. Инфликсимаб: новое терапевтическое средство при остром панкреатите? Pancreas 2004; 28: e1-e8

69 Van Gossum A, Closset P, Noel E, Cremer M, Neve J. Дефицит антиоксидантных факторов у пациентов с хроническим панкреатитом, связанным с алкоголем. Dig Dis Sci 1996; 41: 1225-1231

70 Szuster-Ciesielska A, Daniluk J, Kandefer-Szerszeń M. Окислительный стресс в крови пациентов с алкогольным панкреатитом.Pancreas 2001; 22: 261-266

71 Verlaan M, Roelofs HM, van-Schaik A, Wanten GJ, Jansen JB, Peters WH, Drenth JP. Оценка окислительного стресса у больных хроническим панкреатитом. World J Gastroenterol 2006; 12: 5705-5710

72 Casini A, Galli A, Pignalosa P, Frulloni L, Grappone C, Milani S, Pederzoli P, Cavallini G, Surrenti C. Коллаген I типа, синтезируемый звездчатыми клетками периацинара поджелудочной железы (PSC), локализуется совместно с образующимися в результате перекисного окисления липидов альдегиды при хроническом алкогольном панкреатите.J Pathol 2000; 192: 81-89

73 Уден С., Билтон Д., Натан Л., Хант Л. П., Мэйн С., Браганса Дж. М.. Антиоксидантная терапия рецидивирующего панкреатита: плацебо-контролируемое исследование. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 357-371

74 Уден С., Шофилд Д., Миллер П. Ф., Дэй Дж. П., Боттилье Т., Браганса Дж. М.. Антиоксидантная терапия при рецидивирующем панкреатите: биохимические профили в плацебо-контролируемом исследовании. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 229-240

75 Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, Saraya A, Tandon RK, Acharya SK.Рандомизированное контролируемое исследование добавок антиоксидантов для облегчения боли у пациентов с хроническим панкреатитом. Гастроэнтерология 2009; 136: 149-159.e2

76 Burton F, Alkaade S, Collins D, Muddana V, Slivka A, Brand RE, Gelrud A, Banks PA, Sherman S, Anderson MA, Romagnuolo J, Lawrence C, Baillie J, Gardner TB, Lewis MD, Amann ST , Либ Дж. Г., О’Коннелл М., Кеннард Э. Д., Ядав Д., Уиткомб, округ Колумбия, Форсмарк CE. Использование и предполагаемая эффективность неанальгетических медицинских методов лечения хронического панкреатита в США.Алимент Pharmacol Ther 2011; 33: 149-159

77 Bansal D, Bhalla A, Bhasin DK, Pandhi P, Sharma N, Rana S, Malhotra S. Безопасность и эффективность витаминной антиоксидантной терапии у пациентов с тяжелым острым панкреатитом: рандомизированное контролируемое исследование. Саудовская Дж. Гастроэнтерол 2011; 17: 174-179

78 Сатиш Дж., Бхардвадж П., Сингх Н., Сарая А. Влияние антиоксидантной терапии на пребывание в больнице и осложнения у пациентов с ранним острым панкреатитом: рандомизированное контролируемое исследование.Троп Гастроэнтерол 2009; 30: 201-206

79 Шах Н.С., Макин А.Дж., Шин А.Дж., Сиривардена А.К. Оценка качества жизни больных хроническим панкреатитом, получающих антиоксидантную терапию. World J Gastroenterol 2010; 16: 4066-4071

80 Siriwardena AK, Mason JM, Balachandra S, Bagul A, Galloway S, Formela L, Hardman JG, Jamdar S. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование внутривенной антиоксидантной терапии (n-ацетилцистеин, селен, витамин C) в тяжелый острый панкреатит.Gut 2007; 56: 1439-1444

81 Вирлос ИТ, Мейсон Дж., Скофилд Д., Макклой Р.Ф., Эддлстон Дж. М., Сиривардена А. К.. Внутривенная антиоксидантная терапия на основе n-ацетилцистеина, аскорбиновой кислоты и селена при тяжелом остром панкреатите. Сканд Дж Гастроэнтерол 2003; 38: 1262-1267

82 Кирк Г.Р., Уайт Дж.С., Маккай Л., Стивенсон М., Янг И., Клементс В.Д., Роулендс Б.Дж. Комбинированная антиоксидантная терапия уменьшает боль и улучшает качество жизни при хроническом панкреатите. J Gastrointest Surg 2006; 10: 499-503

Рецензент: Миноти Апте, доктор философии, профессор группы исследований поджелудочной железы, Университет Нового Южного Уэльса, уровень 4, здание службы здравоохранения, больница Ливерпуля, Ливерпуль, штат Новый Южный Уэльс, 2170, Соединенное Королевство.

10 способов облегчить стресс от EPI

Пищеварительные симптомы экзокринной недостаточности поджелудочной железы (EPI) могут затруднить продолжение повседневной деятельности. «У людей может быть диарея, из-за которой им трудно выйти на улицу, или им, возможно, даже придется останавливаться, когда они едут за рулем», — говорит Дэниел Стрэнд, доктор медицины, доцент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии Университета Вирджинии в Шарлоттсвилле.

Но эти проблемы невозможно преодолеть: при правильном лечении и помощи врача вы можете начать преодолевать как РПИ, так и связанные с этим потенциальные нарушения.

Как EPI влияет на вас эмоционально

Если у вас был EPI в течение длительного времени, вы, возможно, переживаете стресс от пяти, шести или более дефекаций в день, говорит доктор Стрэнд. Он отмечает, что вы также можете иметь дело с симптомами связанного с EPI состояния, такого как муковисцидоз, целиакия или диабет.

Каким бы важным и полезным ни было ваше лечение EPI, прием лекарств тоже может быть стрессовым. Например, лекарство EPI — заместительная терапия ферментами поджелудочной железы (PERT) — заменяет недостающие ферменты поджелудочной железы в вашем организме, и его нужно принимать каждый раз, когда вы едите, независимо от того, перекусываете ли вы дома или едите в ресторане с друзьями.«Это может лишить вас удовольствия от еды», — объясняет Майкл Спранг, доктор медицинских наук, гастроэнтеролог из системы здравоохранения Севершорского университета и доцент кафедры гастроэнтерологии из системы здравоохранения Университета Лойола в Чикаго. Доктор Спранг добавляет, что даже стоимость ваших лекарств может стать источником стресса.

Если все это звучит знакомо, выполните следующие действия, чтобы почувствовать себя лучше физически и морально.

Советы по уменьшению стресса от EPI

Если вы смущены, расстроены, тревожны или подавлены — или все вместе — помните, что EPI поддается лечению, и ваши симптомы могут быть улучшены.

К счастью, меньшие порции пищи, соблюдение здоровой диеты, отказ от алкоголя и табака и прием добавок ферментов поджелудочной железы часто помогают облегчить ваши физические симптомы, говорит Энтони Гамбоа, доктор медицины, гастроэнтеролог и доцент медицины в школе Университета Вандербильта. медицины в Нэшвилле, штат Теннесси.

Вот 10 шагов, которые помогут вам справиться с эмоциональной стороной EPI:

1. Узнайте больше об EPI. «Понимание EPI и его лечения может помочь уменьшить беспокойство, связанное с этим заболеванием», — сказал д-р.Гамбоа говорит. Только обязательно работайте в тесном контакте со своим врачом. Не стесняйтесь говорить о неприятных симптомах и задавать такие вопросы, которые помогут вам почувствовать себя лучше.

2. Управляйте другими заболеваниями. EPI связан с рядом хронических состояний, таких как муковисцидоз, редкое генетическое заболевание и хронический панкреатит — наиболее частая причина EPI у взрослых, по данным Национального фонда поджелудочной железы (NPF).

Если у вас глютеновая болезнь и вы едите глютен (белок, содержащийся в пшенице, ячмене и ржи), ваша поджелудочная железа может работать сверхурочно, чтобы выработать ферменты, необходимые вашему организму для переваривания жира, который накапливается в кишечнике.Согласно исследованию, опубликованному в октябре 2012 года в журнале Clinical Gastroenterology and Hepatology Journal , это может увеличить риск панкреатита и симптомов РПИ.

Наконец, диабет был связан с усилением воспаления в ткани поджелудочной железы, ухудшением симптомов EPI, согласно данным некоммерческой организации Pancreatic Action (PCA), занимающейся борьбой с раком поджелудочной железы.

Если у вас есть одно из этих или других состояний, связанных с EPI, следуйте плану лечения для вашего состояния, и вы можете обнаружить, что ваши симптомы EPI также уменьшаются.

3. Будьте откровенны о своих финансах. «Не позволяйте стоимости лечения мешать вам управлять своим EPI», — говорит Стрэнд. Попросите своего врача предоставить вам ресурсы, которые могут помочь снизить цену, или обратитесь за помощью к медико-социальному работнику. По данным Mission: Cure, некоммерческой организации, занимающейся помощью людям с хроническим панкреатитом, у большинства производителей ферментов поджелудочной железы есть программы помощи.

4. Доверяйте своим близким. «Семья и друзья часто оказывают критическую эмоциональную поддержку людям с новыми заболеваниями или хроническими симптомами», — говорит Гамбоа.«С помощью EPI они могут помочь пациентам не отставать от диетических изменений и приема лекарств».

5. Не садитесь на «депривационную диету». К сожалению, вам, возможно, придется отказаться от определенных продуктов, которые ухудшают симптомы РПИ, но, по мнению Австралийской некоммерческой организации, занимающейся исследованиями рака, советом по борьбе с раком Виктория рекомендуется сначала поговорить со своим диетологом или диетологом.

Вам не нужно прекращать наслаждаться хорошей едой и экспериментировать с новыми вкусами. Спросите своего диетолога о добавлении в ваши блюда свежего или сушеного чеснока, лукового порошка, перца, морской соли, базилика, тимьяна, лаврового листа, имбиря, семян кунжута, корицы или смеси специй, которые могут улучшить вкус, не ухудшая ваш EPI. согласно СПС.Если вы не знаете, где найти полезные рецепты, то для начала вам подойдет «Поваренная книга по хроническому панкреатиту» Национального фонда поджелудочной железы.

6. Поужинайте стильно, но планируйте заранее. Собираясь перекусить, ознакомьтесь с меню ресторана онлайн и позвоните, чтобы задать вопросы. Оказавшись в ресторане, задайте вопросы серверу и при необходимости сделайте конкретные запросы на изменение блюд. Например, некоторые соусы содержат масло или сливки, которые могут усугубить симптомы EPI, поэтому попросите соус на стороне.

7. Будьте готовы к неожиданностям. Согласно PCA, прием лекарств EPI в соответствии с предписаниями может помочь уменьшить приступы диареи. Обязательно возьмите с собой таблетки PERT и принимайте их с каждым приемом пищи. Также может помочь поддержание водного баланса. Наконец, поскольку частое опорожнение кишечника и / или диарея также означает частые походы в туалет, загрузите на свой смартфон приложение для поиска туалетов, например Got to Go (бесплатно, iOS и Android).

8. Присоединитесь к группе поддержки EPI. «Группы поддержки дают возможность поговорить с другими людьми, находящимися в аналогичных условиях», — говорит Гамбоа.Если вы не можете найти ближайшую личную группу, поищите группы поддержки в Интернете. Для начала попробуйте посетить страницу онлайн-сообществ НПФ.

9. Постарайтесь снять стресс. Люди с EPI нередко испытывают стресс, но важно не позволять своим чувствам выйти из-под контроля. Практика техники управления стрессом, такой как медитация или глубокое дыхание, может помочь вам восстановить контроль. Обзор, опубликованный в январе 2011 года в журнале North American Journal of Medical Sciences , показал, что когда люди, живущие с хроническими заболеваниями, практиковали медитацию с осознанием в сочетании с простыми растяжками и позами, это улучшало их общее состояние, а также их способность справляться с проблемами. их болезни.

10. Спросите своего врача о лечении депрессии или тревоги. Депрессия и тревога также обычны для EPI, — говорит Стрэнд. По данным Национального института психического здоровья (NIMH), люди с хроническими заболеваниями имеют более высокий риск депрессии. Если вы чувствуете печаль или беспокойство, которые не проходят, поговорите со своим врачом. Согласно NIMH, лечение включает в себя профессиональные консультации, такие как психотерапия и прием антидепрессантов.

ATF6 регулирует развитие хронического панкреатита, индуцируя p53-опосредованный апоптоз.

Пациенты с ХП имеют усиленные реакции на стресс-стресс. активируется у пациентов с ХП.Мы собрали ткани поджелудочной железы у пациентов с ХП и здоровых добровольцев (дополнительная таблица S1). В тканях поджелудочной железы от пациентов с ХП наблюдались гистологические и клеточные изменения, типичные для ХП: увеличение коллагена в периацинарных областях, частое исчезновение и вакуолизация ацинарных клеток и существенное поражение поджелудочной железы (рис. 1b). С помощью просвечивающей электронной микроскопии мы наблюдали, что ER был разбит на фрагменты и пузырьки разного размера в тканях CP человека, что указывало на активацию стресса ER (рис.1а). Впоследствии мы провели иммуногистохимический (ИГХ) анализ эффекторных белков в путях стресса ER. По сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, уровни белка активирующего фактора транскрипции 6 (ATF6), C / EBP-гомологичного белка (CHOP) и X-box-связывающего белка 1 (XBP1) были значительно увеличены в тканях поджелудочной железы пациентов с ХП. (Рис. 1б, в). Эти наблюдения предполагают, что ER стресс-чувствительная ось ATF6 / XBP1 / CHOP может участвовать в развитии CP.

Рис. 1. Деструкция ER в тканях CP человека, сопровождающаяся высокой экспрессией ER стресс-зависимых факторов ATF6 / XBP1 / CHOP.

a Морфологию нормальной ткани поджелудочной железы человека и ткани хронического панкреатита (ХП) наблюдали с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ). Красные стрелки (↑): эндоплазматическая сеть; желтые стрелки (↑): гранула зимогена; синие стрелки (↑): ядро ​​клетки. b Окрашивание тканей поджелудочной железы гематоксилином и эозином (H&E) и трихромом Массона и экспрессия ATF6, CHOP и XBP1, определенная иммуногистохимическим методом (IHC) у пациентов с ХП и здоровых добровольцев. c Показатель IHC использовался для количественной оценки относительной экспрессии ATF6, CHOP и XBP1. ATF6, активирующий фактор транскрипции 6, CHOP C / EBP-гомологичный белок, эндоплазматический ретикулум ER, XBP1 X-box-связывающий белок 1. * P <0,05

ER стрессовые реакции усиливаются во время прогрессирования CP у трансгенных мышей PRSS1

To Для дальнейшего изучения роли оси ATF6 / XBP1 / CHOP в ЦП мы создали модель ЦП на мышах путем обработки гуманизированных трансгенных мышей PRSS1 церулеином (дополнительный рис.S1B). Мы обнаружили, что размер поджелудочной железы у трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин, со временем существенно уменьшился, но этот эффект не наблюдался у мышей дикого типа (дополнительный рисунок S2). Через четыре недели после инъекции церулеина мы наблюдали значительное исчезновение паренхиматозных клеток поджелудочной железы и усиление фиброза в тканях поджелудочной железы у трансгенных мышей PRSS1 (рис. 2a, b). Отложение коллагена I и α-гладкомышечного актина (α-SMA) также было значительно выше в тканях поджелудочной железы у трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин, чем у мышей дикого типа (рис.2c – e). Кроме того, мы обнаружили экспрессию нескольких ключевых игроков в воспалительных ответах в модели ЦП мыши. Мы обнаружили, что уровни воспалительных факторов интерлейкина 1β (IL-1β), интерлейкина 6 (IL-6) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) были значительно увеличены в тканях поджелудочной железы мышей после инъекции церулеина. Важно отметить, что в тканях поджелудочной железы трансгенных мышей PRSS1 наблюдалось значительно большее увеличение этих воспалительных факторов, чем у мышей дикого типа (рис. 2f), но в сыворотке не наблюдалось значительных различий между трансгенными мышами дикого типа и PRSS1, за исключением IL-6. через 2 недели (рис.2г). Эти патологические и молекулярные данные показывают, что трансгенные мыши PRSS1 могут использоваться в качестве идеальной модели ЦП у животных для последующего анализа. Более тяжелое проявление CP, наблюдаемое у трансгенных мышей PRSS1, чем у мышей дикого типа, подтвердило сверхэкспрессию PRSS1 как движущую силу патогенеза CP.

Рис. 2: Модель ЦП, созданная путем инъекции церулеина трансгенным мышам PRSS1 (PRSS Trans ).

a Гистологическая оценка тканей поджелудочной железы, собранных у мышей с моделью хронического панкреатита (ХП) и мышей дикого типа (WT), путем окрашивания гематоксилином и эозином (H&E). b Анализ отложения коллагена путем окрашивания трихромом Массона (красные (↑) и желтые стрелки (↑) указывают на усиление фиброза в тканях поджелудочной железы от трансгенных мышей PRSS1 через 2 и 4 недели после инъекции церулеина в ткани поджелудочной железы от трансгенных мышей PRSS1, соответственно) .) и c уровней коллагена I и d уровней α-актина гладких мышц (α-SMA) по данным иммуногистохимии (IHC) в тканях поджелудочной железы мышей модели CP и мышей WT, умерщвленных через 1, 2 или 4 недели после введения церулеина. инъекция. e Гистологические оценки IHC тканей поджелудочной железы у мышей модели CP после окончания лечения церулеином. Уровни IL-1β, IL-6 и TNF-α в тканях поджелудочной железы ( f, ) и сыворотке ( г, ) от трансгенных мышей WT и PRSS1, получавших церулеин для индукции CP, по данным ELISA и количественной RT -PCR. PRSS1 сериновая протеаза 1, α-SMA α-актин гладких мышц, IL-1β интерлейкин 1β, IL-6 интерлейкин 6, фактор некроза опухоли α TNF-α, исходный уровень BL, W недель, нс — нет значимых различий; * P <0.05

Затем мы наблюдали постепенное увеличение деструкции ER в тканях поджелудочной железы в модели CP мышей, что указывает на повышенную активацию стрессового ответа ER (рис. 3a). Чтобы подтвердить то, что мы наблюдали в образцах людей, мы измерили экспрессию тех же трех ключевых игроков в ответах на стресс ER в модели CP мыши. Atf6, Xbp1 и Chop были значительно индуцированы у мышей со сверхэкспрессией PRSS1, получавших церулеин, по сравнению с мышами дикого типа, получавших церулеин, как на уровне мРНК, так и на уровне белка (рис.3б, в). Эти результаты демонстрируют значительную активацию ER стресс-чувствительной оси ATF6 / XBP1 / CHOP во время прогрессирования ХП у трансгенных мышей PRSS1 в соответствии с результатами, наблюдаемыми у пациентов с ХП.

Фиг. 3. Ответы на стресс ER у трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин.

a Морфологические изменения эндоплазматического ретикулума (ER) в ответ на лечение церулеином у трансгенных мышей PRSS1 определяли с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Красные стрелки (↑): эндоплазматическая сеть; желтые стрелки (↑): гранула зимогена; синие стрелки (↑): ядро ​​клетки.Уровни гена ATF6, XBP1 и CHOP ( b ) и белка ( c ) в тканях поджелудочной железы, как определено с помощью количественной ОТ-ПЦР и вестерн-блоттинга, соответственно. ATF6, активирующий фактор транскрипции 6, XBP1 X-бокс-связывающий белок 1, CHOP C / EBP-гомологичный белок, GAPDH глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, нс нет значимых различий, WT дикого типа, базовый уровень BL, неделя, нс не значимо разница; * P <0,05 и ** P <0,01

Уровни апоптоза ацинарных клеток и p53 увеличены в модели CP мыши

Чтобы исследовать, как индукция ATF6 регулирует развитие CP, мы измерили апоптоз, который имел тесную связь с ER стресс в модели CP мыши.Анализ опосредованного трансферазой мечения ник-конца d-UTP (TUNEL) показал, что количество апоптотических клеток в тканях поджелудочной железы мышей PRSS1 заметно увеличилось через 1 и 2 недели после лечения церулеином. Этот эффект со временем уменьшался, вместе с уменьшением количества ацинарных клеток поджелудочной железы к 4-й неделе (рис. 4а). Чтобы исследовать механизм, лежащий в основе индукции апоптоза в CP, мы измерили уровни p53, главного регулятора апоптоза, в модели CP. Обработка церулеином значительно индуцировала уровни мРНК и белка p53 в тканях поджелудочной железы от трансгенного PRSS1, причем самые высокие уровни наблюдались через 1 и 2 недели после лечения, соответственно (рис.4б, в). Эти результаты были подтверждены IHC, который также показал прогрессирующее исчезновение паренхиматозных клеток поджелудочной железы и появление фиброза в тканях поджелудочной железы (рис. 4d). Соответственно, экспрессия p53 была выше у пациентов с ХП, чем у лиц без ХП (рис. 4e). Эти результаты предполагают, что апоптоз ацинарных клеток и p53 могут быть вовлечены в CP.

Рис. 4: Ацинарный апоптоз и экспрессия p53 в CP.

a Анализ мечения ник-концов d-UTP, опосредованного трансферазой (TUNEL), у трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин в течение 1, 2 и 4 недель. b Уровни мРНК р53 в тканях поджелудочной железы от трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин для индукции хронического панкреатита (ХП). Мышей умерщвляли через 1, 2 и 4 недели после обработки и определяли уровни мРНК с помощью количественной ОТ-ПЦР. Уровни белка p53 в тканях поджелудочной железы от трансгенных мышей PRSS1, обработанных церулеином, с помощью вестерн-блоттинга ( c ) и иммуногистохимии (IHC) ( d ). e Гематоксилин и эозин ( h , e ) и р53 ИГХ у пациентов с ХП и здоровых добровольцев.Базовый уровень BL, W недель; * P <0,05

ER стресс регулирует p53 во время прогрессирования CP

Чтобы определить, связана ли индукция p53 во время прогрессирования CP с активацией стресса ER, мы подавляли экспрессию p53 и реакцию стресса ER в модели CP мыши с использованием пифитрина-α (PFT-α) и тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA) соответственно. Мы наблюдали, что экспрессия p53 значительно подавлялась при лечении как PFT-α, так и TUDCA, что указывает на то, что стресс ER может эффективно регулировать экспрессию p53 во время патогенеза CP (рис.5а). Более того, апоптоз ацинарных клеток у трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин, значительно подавлялся обработкой как PFT-α, так и TUDCA, что сопровождалось уменьшением потери паренхиматозных клеток и улучшением структурной целостности поджелудочной железы (рис. 5b).

Рис. 5: Регулирование стресса ER с помощью p53 во время прогрессирования CP у трансгенных мышей PRSS1.

a Экспрессия p53 у трансгенных мышей PRSS1, получавших пифитрин-α (PFT-α; ингибитор p53) и тауроурсодезоксихолевую кислоту (TUDCA; ингибитор стресса ER) через 1, 2 и 4 недели после лечения церулеином . b Анализ опосредованного трансферазой d-UTP мечения ник-концов (TUNEL), показывающий апоптоз ацинарных клеток у трансгенных мышей PRSS1, обработанных церулеином, после обработок PFT-α и TUDCA. c Уровни экспрессии белка р53 и α-актина гладких мышц (α-SMA) в тканях поджелудочной железы от обработанных церулеином трансгенных мышей PRSS1 с ингибированием p53 с помощью PFTα. d Патологическое изменение тканей поджелудочной железы у обработанных церулеином трансгенных мышей PRSS1 с ингибированием p53 с помощью PFTα. Ткани окрашивали гематоксилином и эозином (H&E). e Экспрессия IL-1β, IL-6 и TNF-α в тканях поджелудочной железы от обработанных церулеином трансгенных мышей PRSS1, обработанных PFT-α и TUDCA. IL-1β, интерлейкин 1β, IL-6 интерлейкин 6, фактор некроза опухоли-α TNF-α, исходный уровень BL, неделя, нс, нет значимых различий; * P <0,05 и ** P <0,01

Более того, уровни α-SMA у трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин, увеличивались, в то время как такое изменение уровней α-SMA не наблюдалось, когда трансгенных мышей PRSS1 лечили p53 или ингибиторы стрессового ответа ER (рис.5в). Через четыре недели после обработки церулеином ингибирование экспрессии p53 или стресса ER, по-видимому, предотвращало исчезновение клеток поджелудочной железы, разрушение ткани и фиброз в модели CP мышей (фиг. 5d). Кроме того, мы обнаружили, что ингибирование экспрессии p53 или ответа на стресс ER снижает уровни белка IL-6, IL-1β и TNF-α в тканях поджелудочной железы мышей модели CP через 4 недели после лечения церулеином по сравнению с таковыми у мышей без p53 или ER. подавление стрессовой реакции (рис. 5д). Эти результаты показывают, что экспрессия р53, вызванная стрессом ER, может модулировать прогрессирование CP у трансгенных мышей PRSS1.

ATF6 способствует экспрессии p53, воспалению и апоптозу ацинарных клеток in vitro.

Для анализа того, происходит ли регуляция уровней p53 в ответ на стресс ER через ATF6, первичные ацинарные клетки были выделены из трансгенных мышей PRSS1 и обработаны липополисахаридом (LPS). Мы наблюдали, что экспрессия ATF6 и p53 индуцировалась LPS в первичных ацинарных клетках (рис. 6a, b). Увеличение экспрессии p53 в первичных ацинарных клетках, индуцированное обработкой LPS, в значительной степени подавлялось ATF6-интерферирующим аденовирусом (shATF6) (рис.6в). Кроме того, ингибирование экспрессии ATF6 привело к значительному снижению уровней IL-6 и IL-1β, но не TNF-α, в средах для культивирования клеток из первичных ацинарных клеток, обработанных LPS (фиг. 6d). Апоптоз первичных ацинарных клеток, которому способствовала обработка LPS, также подавлялся ингибированием ATF6 (фиг. 6e). Более того, индуцированная LPS экспрессия р53 в ацинарных клетках трансгенных мышей PRSS1 была существенно снижена аденовирусом, интерферирующим с ATF6 (фиг. 6f). Эти результаты in vitro показывают, что ATF6 способствует экспрессии p53, воспалению и апоптозу ацинарных клеток.

Фиг. 6: Регуляция экспрессии p53 и прогрессирования CP с помощью ATF6 в ацинарных клетках PRSS1.

Уровни экспрессии ATF6 и p53 в ответ на индукцию липополисахарида (LPS) в первичных ацинарных клетках, выделенных от трансгенных мышей PRSS1, определяли с помощью количественной RT-PCR ( a ) и вестерн-блоттинга ( b ). Экспрессия ATF6 ( c ), воспалительные факторы ( d ) и апоптоз клеток ( e ), измеренные с помощью количественной ОТ-ПЦР, ELISA и опосредованного трансферазой анализа мечения ник-конца d-UTP (TUNEL), соответственно. f Экспрессия ATF6 и p53 в LPS-индуцированных клетках с супрессией ATF6. shATF6 вирус shATF6, контрольная группа CON, ATF6, активирующий фактор транскрипции 6, нс, значимых различий нет; * P <0,05 и ** P <0,01

ATF6 способствует экспрессии p53 и воспалению in vivo

Для дальнейшего подтверждения влияния ATF6 на экспрессию p53 и патогенез CP, трансгенных мышей PRSS1 скрещивали с мышами с нокаутом ATF6. (Рис. 7а). Через четыре недели после обработки церулеином экспрессия p53 у мышей с трансгенным нокаутом PRSS1 по ATF6 была ниже, чем у мышей дикого типа и трансгенных мышей PRSS1, получавших церулеин (рис.7б). Напротив, сверхэкспрессия гена ATF6 увеличивала экспрессию p53 у PRSS1-трансгенных мышей ATF6 — / — через 4 недели после обработки церулеином (фиг. 7c). Кроме того, мы наблюдали, что уровни воспалительных факторов IL-6, IL-1β и TNF-α в тканях поджелудочной железы трансгенных мышей PRSS1 после индукции ЦП церулеином были значительно снижены нокаутом гена ATF6, но были восстановлены сверхэкспрессией ATF6 до уровней сопоставимы с таковыми у трансгенных мышей PRSS1 после индукции CP (фиг. 7d).

Рис. 7: Регуляция экспрессии p53 и прогрессирования CP с помощью ATF6 в модели PRSS1 CP.

a Принципиальная схема мышей с нокаутом ATF6. b Уровни экспрессии ATF6 и p53 определяли вестерн-блоттингом. Уровни белка ATF6 и p53 ( c ) и концентрации IL-6, IL-1β и TNF-α в тканях поджелудочной железы ( d ) у трансгенных мышей PRSS1 с нокаутом ATF6 и сверхэкспрессией после индукции хронического панкреатита (ХП) в течение 4 недели. e Гематоксилин и эозин ( h , e ) и изображения окрашивания трихромом Массона и изображения просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ), показывающие патологические изменения у трансгенных мышей PRSS1 с дефицитом ATF6 и дефицит ATF6 у трансгенных мышей PRSS1, спасенных ATF6. Красные стрелки (↑): эндоплазматическая сеть; желтые стрелки (↑): гранула зимогена; синие стрелки (↑): ядро ​​клетки. ATF6, активирующий фактор транскрипции 6, сверхэкспрессию OE, Ad-ATF6 Ad-ATF6 вирус, PFT-α пифитрин-α, интерлейкин 1β IL-1β, интерлейкин 6 IL-6, фактор некроза опухоли α-α TNF-α.нс нет существенной разницы, неделя * P <0,05 и ** P <0,01

Наконец, мышей с нокаутом ATF6 с трансгенным PRSS1 и мышей с комплементом ATF6 лечили PFT-α для дальнейшего изучения влияния стресса ER ответ и p53 в патогенезе ХП. Окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) и трихромом по Массону показало, что нокаут ATF6 и ингибирование p53 уменьшали отек и деформацию ацинаров, а также снижали инфильтрацию воспалительных клеток и накопление коллагена у трансгенных мышей PRSS1 (рис.7д). Восстановление сети ER наблюдалось у мышей с ингибированием p53 и дефицитом ATF6, тогда как эти эффекты ослаблялись после восстановления экспрессии ATF6 (рис. 7e). В совокупности эти результаты in vivo показывают, что ATF6 модулирует прогрессирование CP, регулируя p53.

Заговор аутофагии, стресса и воспаления при остром панкреатите — Mayo Clinic

TY — JOUR

T1 — Заговор аутофагии, стресса и воспаления при остром панкреатите

AU — Холл, Джейсон К.

AU — Crawford, Howard C.

N1 — Авторские права: Авторские права 2016 Elsevier B.V., Все права защищены.

PY — 2014/9

Y1 — 2014/9

N2 — ЦЕЛЬ ОБЗОРА: Острый панкреатит связан со злоупотреблением алкоголем, желчными камнями и бактериальной инфекцией. Его основная причина — разрушение тканей, сопровождающееся врожденным иммунным ответом, который вызывает эпителиальные пути стресса. Недавние исследования были сосредоточены на некоторых интегральных клеточных путях, общих для нескольких моделей панкреатита, которые также предлагают новые подходы к обнаружению и лечению.ПОСЛЕДНИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: Несколько моделей панкреатита были связаны со стрессовыми реакциями, такими как эндоплазматический ретикулум и окислительный стресс, вместе с индукцией дефектного аутофагического пути. Последние данные подтверждают критическую роль этих клеточных процессов при панкреатите. Член семейства толл-подобных рецепторов, толл-подобный рецептор 4, который, как известно, вносит вклад в патологию заболевания во многих моделях экспериментального панкреатита, оказался многообещающей мишенью для лечения панкреатита.Интересно, что прямой активатор толл-подобного рецептора 4, компонента стенки бактериальной клетки в липополисахариде грамотрицательных бактерий, способствует возникновению и тяжести заболевания в сочетании с дополнительными факторами стресса, такими как хроническое употребление алкоголя; однако недавние исследования показали, что одной острой инфекции мышей живыми бактериями достаточно, чтобы вызвать острый панкреатит. РЕЗЮМЕ: В последние несколько месяцев конвергентная роль стресса ацинарных клеток, аутофагии и провоспалительной передачи сигналов, инициируемых толл-подобными рецепторами, значительно усилилась в начале острого панкреатита.

AB — ЦЕЛЬ ОБЗОРА: Острый панкреатит связан со злоупотреблением алкоголем, желчными камнями и бактериальной инфекцией. Его основная причина — разрушение тканей, сопровождающееся врожденным иммунным ответом, который вызывает эпителиальные пути стресса. Недавние исследования были сосредоточены на некоторых интегральных клеточных путях, общих для нескольких моделей панкреатита, которые также предлагают новые подходы к обнаружению и лечению. ПОСЛЕДНИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: Несколько моделей панкреатита были связаны со стрессовыми реакциями, такими как эндоплазматический ретикулум и окислительный стресс, вместе с индукцией дефектного аутофагического пути.Последние данные подтверждают критическую роль этих клеточных процессов при панкреатите. Член семейства толл-подобных рецепторов, толл-подобный рецептор 4, который, как известно, вносит вклад в патологию заболевания во многих моделях экспериментального панкреатита, оказался многообещающей мишенью для лечения панкреатита. Интересно, что прямой активатор толл-подобного рецептора 4, компонента стенки бактериальной клетки в липополисахариде грамотрицательных бактерий, способствует возникновению и тяжести заболевания в сочетании с дополнительными факторами стресса, такими как хроническое употребление алкоголя; однако недавние исследования показали, что одной острой инфекции мышей живыми бактериями достаточно, чтобы вызвать острый панкреатит.РЕЗЮМЕ: В последние несколько месяцев конвергентная роль стресса ацинарных клеток, аутофагии и провоспалительной передачи сигналов, инициируемых толл-подобными рецепторами, значительно усилилась в начале острого панкреатита.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *