Трехфазные контрацептивы нового поколения: Комбинированные оральные контрацептивы. Новое поколение

Содержание

трехфазные контрацептивы нового поколения — 7 рекомендаций на Babyblog.ru


 Современные гормональные противозачаточные таблетки можно разделить на несколько групп, каждая из которых подходит определенной категории женщин. При этом учитывается возраст, рожала женщина или еще нет, страдает ли какими-нибудь гормональными или другими расстройствами организма.

1. Комбинированные противозачаточные таблетки (КОК)

1.1. Микродозированные противозачаточные таблетки:
Контрацепция для молодых, нерожавших женщин, ведущих регулярную половую жизнь. Препараты этой группы легко переносятся и обладают минимальными побочными явлениями. Отлично подходят для тех, кто еще никогда не пользовался гормональными контрацептивами
.Название Состав Примечания
  Клайра Эстрадиола валерат 2 мгДиеногест — 3 мг Новый техфазный препарат. Максимально подходит к естественному гормональному фону женщины.

  Джес Этинилэстрадиол 20 мкг;дроспиренон 3 мг.
Современный монофазный препарат. Обладает анти-андрогенным (косметическим) эффектом.

  Минизистон 20 фем Этинилэстрадиол 20 мкг;Левоноргестрел 100 мкг.
 Новый микродозированный монофазный препарат.

  Линдинет-20 Этинилэстрадиол 20 мкг;гестоден 75 мкг.
Монофазный препарат последнего поколения.

  Новинет Этинилэстрадиол 20 мкг;дезогестрел 150 мг.
Монофазный препарат последнего поколения.

  Логест Этинилэстрадиол 20 мкг;гестоден 75 мкг.
Монофазный препарат.

  Мерсилон Этинилэстрадиол 20 мкг;дезогестрел 150 мкг.
Монофазный препарат.


1.2. Низкодозированные противозачаточные таблетки:

Контрацепция для молодых, нерожавших женщин, ведущих регулярную половую жизнь, в том случае, если микродозированные препараты не блокировали овуляцию. Контрацепция для рожавших женщин, или женщин в позднем репродуктивном возрасте. Обладают незначительными побочными явлениями.

Название Состав Примечания

  Ярина Этинилэстрадиол 30 мкг;дроспиренон 3 мг.

Монофазный препарат последнего поколения.
Обладает анти-андрогенным (косметическим) эффектом.

  Мидиана Этинилэстрадиол 30 мкг;дроспиренон 3 мг.
Новый монофазный препарат (аналог Ярины).
Обладает анти-андрогенным (косметическим) эффектом.

  Три-Мерси Этинилэстрадиол 30 мкг;дезогестрел 125 мкг.
Трехфазный препарат последнего поколения.

  Линдинет-30 Этинилэстрадиол 30 мкг;гестоден 75 мкг.
Новый монофазный препарат.

  Силест Этинилэстрадиол 30 мкг;норгестимат 250 мкг.
Монофазный препарат.

  Минизистон Этинилэстрадиол 30 мкг;левоноргестрел 125 мкг.  
Монофазный препарат.

  Марвелон Этинилэстрадиол 30 мкг; дезогестрел 150 мкг.
Монофазный препарат.
Может вызвать нарушение менструальной функции.

  Микрогинон Этинилэстрадиол 30 мкг;левоноргестрел 150 мкг.
Монофазный препарат.

  Фемоден Этинилэстрадиол 30 мкг;гестоден 75 мкг. 
Монофазный препарат.

  Регулон Этинилэстрадиол 30 мкг;дезогестрел 150 мкг.
Монофазный препарат последнего поколения.

  Ригевидон Этинилэстрадиол 30 мкг,левоноргестрел 150 мкг.
Монофазный препарат.
Упаковка содержит таблетки на три менструальных цикла.

  Жанин Этинилэстрадиол 30 мкг,диеногест 2 мг.
Новый монофазный препарат.
Обладает анти-андрогенным (косметическим) эффектом.

  Белара Этинилэстрадиол 30 мкг;хлормадинон ацетат 2 мг.
Новый монофазный препарат. Обладает анти-андрогенным (косметическим) эффектом.


1.3. Среднедозированные противозачаточные таблетки:

Контрацепция для рожавших женщин или женщин в позднем репродуктивном возрасте, ведущих регулярную половую жизнь. Препараты надежно защищают от нежелательной беременности и регулируют менструальный цикл.
Название Состав Примечания

  Хлое Этинилэстрадиол 35 мкг;ципротерона ацетат 2 мг.
Монофазный препарат с анти-андрогенным (косметическим) эффектом.

  Диане-35 Этинилэстрадиол 35 мкг;ципротерона ацетат 2 мг.
Монофазный препарат с анти-андрогенным (косметическим) эффектом.

  Демулен Этинилэстрадиол 35 мкг;этинодиола диацетат 1 мг.
Монофазный препарат.


1.4. Высокодозированные таблетки:

Применяются для лечения различных гормональных заболеваний, а так же для контрацепции в период лечения гормональных нарушений. Можно использовать только по назначению врача!

Название Состав Примечания

  Триквилар Этинилэстрадиол 40 мкг;левоноргестрел 75 мкг.
Лечебный трехфазный препарат.

  Тризистон Этинилэстрадиол 40 мкг;левоноргестрел 75 мкг.
Лечебный трехфазный препарат.

  Три-регол Этинилэстрадиол 40 мкг;левоноргестрел 75 мкг.
Лечебный трехфазный препарат.
Упаковка содержит таблетки на три менструальных цикла.

  Милване Этинилэстрадиол 40 мкг;гестоден 70 мкг.
Лечебный трехфазный препарат.

  Овидон Этинилэстрадиол 50 мкг;левоноргестрел 250 мкг.
Лечебный монофазный препарат.

  Нон-Овлон Эстрадиол 50 мкг;норэтистерон ацетат 1 мг.
Лечебный монофазный препарат.

2. Гестагенные противозачаточные таблетки

Контрацепция для женщин в период лактации (кормление грудью). Контрацепция для рожавших женщин или женщин в позднем репродуктивном возрасте, ведущих регулярную половую жизнь, в случае противопоказаний к применению эстрогенов.
Название Состав Примечания

Лактинет дезогестрел 75 мкг
Монофазный препарат последнего поколения. Можно принимать в период лактации (кормления грудью).

Экслютон Линестренол 500 мкг.
Монофазный препарат последнего поколения. Можно принимать в период лактации (кормления грудью).

Чарозетта Дезогестрел 75 мкг.
Новый монофазный препарат. Для женщин, не переносящих эстрогены, и кормящих матерей.

Норколут Норэтистерона 500 мкг. Монофазный препарат.

  Микролют Левоноргестрел 300 мкг.Монофазный препарат.

Микронор Норэтистерон 350 мкг. Монофазный препарат.

Трехфазные противозачаточные средства — Информация

!

СИНФАЗИК (Synphasic)

Фармакологическое действие.  Комбинированное контрацептивное (противозачаточное) гормональное средство с низким содержанием эстрогенов. Препарат воздействует на гипоталамус, гипофиз, яичники, эндометрий (внутренний слой матки) и мускулатуру матки. Замедляет созревание яйцеклетки, препятствует процессу оплодотворения и имплантации (внедрения) оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий (внутренний слой матки).

Показания к применению. Контрацепция. Препарат может быть использован для лечения бесплодия у женщин.

Способ применения и дозы. Принимают ежедневно последовательно по 1 таблетке с 5-го по 25-й день менструального цикла. Затем делают перерыв 7 дней и затем снова начинают прием препарата в течение 21 дня. Таблетки необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Интервал между приемом таблеток не должен превышать 24 часа. Для лечения бесплодия дозы препарата устанавливаются врачом индивидуально для каждой конкретной женщины.

Прием препарата необходимо прекратить за 6 недель до предстоящего хирургического вмешательства.

Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений повышается при курении (особенно после 35 лет). Перед началом приема препарата, а также регулярно на фоне его применения необходимы консультации гинеколога. Прием препарата немедленно прекращается в случае появления следующих симптомов: ранние признаки флебитов (воспаления стенки вены), тромбозов (закупорки сосудов сгустком крови), эмболии (нарушения проходимости сосудов) — вздутие вен, непривычные боли в ногах, боли в грудной клетке при дыхании или кашле, чувство сжатия в груди; впервые появившиеся мигренеподобные головные боли, внезапные нарушения слуха и зрения, двигательные нарушения. Прием препарата прекращается за 6 недель до запланированных хирургических операций. Риск возникновения тромбозов повышается при высоком артериальном давлении. Препарат отменяют при гепатите, желтухе, зуде, холестазе (застое желчи в желчных протоках), учащении приступов эпилепсии, первичном или вторичном появлении порфирии (заболевания, связанного с нарушением обмена порфиринов /пигментов/).

При одновременном применении с барбитуратами, рифампицином, ампициллином, гризеофульвином, бутадиеном, противоэпилептическими средствами эффективность препарата снижается. При приеме препарата на фоне противодиабетической терапии возможно изменение толерантности к глюкозе (переносимости глюкозы).

Рвота или понос могут приводить к выведению принятого препарата из организма, поэтому в тех случаях, когда эти симптомы проходят в течение 1 дня, таблетку необходимо принять повторно. При более длительном сохранении указанных симптомов временно следует прибегать к другим методам предупреждения беременности.

Побочное действие. Тошнота, рвота, снижение либидо (полового влечения), отсутствие аппетита, головная боль, гипертония (стойкое повышение артериального давления), задержка жидкости.

Противопоказания. Тромбофлебит (вооспаление стенки вен с их закупоркой), тромбоэмболические заболевания (нарушение проходимости сосудов), цереброваскулярные заболевания (заболевания сосудов мозга), заболевания коронарных (сердечных) сосудов, выраженные нарушения функции печени, новообразования мочеполовой системы, эстрогензависимые неоплазии (новообразования), маточные кровотечения неизвестной этиологии (причины), беременность.

Форма выпуска. Белые таблетки (1 таблетка содержит 0,005 г норэтистерона и 0,00035 г этинилэстрадиола) 7 шт.; желтые таблетки (1 таблетка содержит 0,001 г норэтистерона и 0,00035 г этинилэстрадиола) 9 шт., белые таблетки (1 таблетка содержит 0,005 г норэтистерона и 0,00035 г этинилэстрадиола) 5 штук в упаковке.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИЗИСТОН (Trisiston)

Синонимы: Трисистон.

Фармакологическое действие. Пероральный (через рот) прием прогестина с эстрогеном (женских половых гормонов, преимущественно выделяющихся в различные фазы цикла) в таких соотношениях соответствует физиологическим процессам и обеспечивает высокую контрацептивную (противозачаточную) эффективность, хорошую переносимость препарата.

Показания к применению. Предупреждение беременности.

Способ применения и дозы.

 С 1 -го по 6-й день менструального цикла принимают ежедневно по 1 драже фиолетового цвета; с 7-го по 12-й день -по 1 драже розового цвета; с 13-го по 21-й день — по 1 драже оранжевого цвета. Затем делают перерыв на 7 дней и вновь продолжают прием по указанной схеме.

Рвота или понос могут приводить к выведению принятого препарата из организма, поэтому в тех случаях, когда эти симптомы проходят в течение 1 дня, таблетку необходимо принять повторно. При более длительном сохранении указанных симптомов временно следует прибегать к другим методам предупреждения беременности.

Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений повышается при курении (особенно после 35 лет). Перед началом приема препарата, а также регулярно на фоне его применения необходимы консультации гинеколога. Прием препарата немедленно прекращается в случае появления следующих симптомов: ранние признаки флебитов (воспаления стенки вены), тромбозов (закупорки сосудов сгустком крови), эмболии (нарушения проходимости сосудов) — вздутие вен, непривычные боли в ногах, боли в грудной клетке при дыхании или кашле, чувство сжатия в груди; впервые появившиеся мигренеподобные головные боли, внезапные нарушения слуха и зрения, двигательные нарушения.

Прием препарата прекращается за 6 недель до запланированных хирургических операций. Риск возникновения тромбозов повышается при высоком артериальном давлении. Препарат отменяют при гепатите, желтухе, зуде, холестазе (застое желчи в желчных протоках), учащении приступов эпилепсии, первичном или вторичном появлении порфирии (заболевания, связанного с нарушением обмена порфиринов /пигментов/). При одновременном применении с барбитуратами, рифампишшом, ампициллином, гризеофульвином, бутадиеном, противоэпилептическими средствами эффективность препарата снижается. При приеме препарата на фоне противодиабетической терапии возможно изменение толерантности к глюкозе (переносимости глюкозы).

Побочное действие. Увеличение массы тела, набухание молочных желез.

Противопоказания. Склонность к тромбозам (закупорке сосудов сгустком крови), заболевания эндокринных желез, злокачественные опухоли.

Форма выпуска. Драже в упаковке по 21 штуке (6 фиолетовых, 6 розовых и 9 оранжевых). Состав: драже, содержащие разные соотношения прогестина левоноргестрела и этинилэстрадиола. Драже фиолетового цвета содержат 50 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола; драже розового цвета — 75 мкг левоноргестрела и 40 мкг этинилэстрадиола; драже оранжевого цвета — 125 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола.

Условия хранения. Список Б. В сухом месте.

ТРИКВИЛАР (Triquilar)

Фармакологическое действие. Трехфазное гормональное противозачаточное средство. Такая трехфазность рассчитана на имитирование физиологических колебаний уровня половых гормонов в крови в течение менструального цикла и хорошую переносимость.

Показания к применению. Предупреждение беременности.

Способ применения и дозы. В первые 6 дней принимают по 1 таблетке светлокоричневого цвета, в следующие 5 дней — по 1 таблетке белого цвета, затем в течение 10 дней — по 1 таблетке цвета охра.

Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений повышается при курении (особенно после 35 лет).

Перед началом приема препарата, а также регулярно на фоне его применения необходимы консультации гинеколога. Прием препарата немедленно прекращается в случае появления следующих симптомов: ранние признаки флебитов, тромбозов (закупорки сосудов сгустком крови), эмболии (нарушения проходимости сосудов) — вздутие вен, непривычные боли в ногах, боли в грудной клетке при дыхании или кашле, чувство сжатия в груди; впервые появившиеся мигренеподобные головные боли, внезапные нарушения слуха и зрения, двигательные нарушения. Прием препарата прекращается за 6 недель до запланированных хирургических операций. Риск возникновения тромбозов повышается при высоком артериальном давлении. Препарат отменяют при гепатите, желтухе, зуде, холестазе (застое желчи в желчных протоках), учащении приступов эпилепсии, первичном или вторичном появлении порфирии (заболевания, связанного с нарушением обмена порфиринов /пигментов/). При одновременном применении с барбитуратами, рифампицином, ампициллином, гризеофульвином, бутадиеном, противоэпилептическими средствами -эффективность препарата снижается.

При приеме препарата на фоне противодиабетической терапии возможно изменение толерантности к глюкозе (переносимости глюкозы).

Рвота или понос могут приводить к выведению принятого препарата из организма, поэтому в тех случаях, когда эти симптомы проходят в течение 1 дня, таблетку необходимо принять повторно. При более длительном сохранении указанных симптомов временно следует прибегать к другим методам предупреждения беременности.

Побочное действие. Увеличение массы тела, набухание молочных желез.

Противопоказания. Склонность к тромбозам (закупорке сосуда сгустком крови), заболевания эндокринных желез, злокачественные опухоли.

Форма выпуска. Таблетки (драже), содержащие разное количество эстрогена этинилэстрадиола и прогестина левоноргестрола, в упаковке по 21 штуке (6 светлокоричневых, 5 белых, 10 цвета охра). Таблетки светло-коричневого цвета содержат 0,03 мг (30 мкг) этинилэстрадиола и 0,05 мг (50 мкг) левоноргестрела, белого цвета — 0,04 мг (40 мкг) этинилэстрадиола и 0,075 мг (75 мкг) левоноргестрела, цвета охра — 0,03 мг (30 мкг) этинилэстрадиола и 0,125 мг (125 мкг) левоноргестрела.

Условия хранения. Список Б. В сухомместе.

ТРИНОВУМ (Trinovum)

Фармакологическое действие. Обладает контрацептивным (противозачаточным) эффектом. Содержит оптимальное соотношение двух гормонов — прогестагена (норэтистерон) и эстрогена (этинилэстрадиол). Подавляет выработку гонадотропных (регулирующих деятельность половых желез) гормонов, подавляет созревание фолликула (структурно-функционального элемента яичника), тормозит овуляцию (выход зрелой яйцеклетки из яичника). Препарат не влияет на показатели липидного (жирового) обмена.

Показания к применению. Контрацепция (предупреждение беременности).

Способ применения и дозы. Назначают препарат с 1-го по 21-й день менструального цикла по 1 таблетке ежедневно, причем в первые 7 дней назначают таблетки белого цвета, в последующие 7 дней назначают таблетки бледного персикового цвета, в последние 7 дней назначают таблетки персикового цвета. Затем делают 7-дневный перерыв. После родов в случае отсутствия лактации (молокообразования) прием препарата можно начинать с 1-го дня первого менструального кровотечения. После аборта прием препарата следует начинать немедленно.

Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений повышается при курении (особенно после 35 лет). Перед началом приема препарата, а также регулярно на фоне его применения необходимы консультации гинеколога. Прием препарата немедленно прекращается в случае появления следующих симптомов: ранние признаки флебитов (воспаления стенки вен), тромбозов (закупорки сосудов сгустком крови), эмболии (нарушения проходимости сосудов) — вздутие вен, непривычные боли в ногах, боли в грудной клетке при дыхании или кашле, чувство сжатия в груди; впервые появившиеся мигренеподобные головные боли, внезапные нарушения слуха и зрения, двигательные нарушения. Прием препарата прекращается за 6 недель до запланированных хирургических операций. Риск возникновения тромбозов повышается при высоком артериальном давлении. Препарат отменяют при гепатите, желтухе, зуде, холестазе (застое желчи в желчных протоках), учащении приступов эпилепсии, первичном или вторичном появлении порфирии (заболевания, связанного с нарушением обмена порфиринов /пигментов/). При одновременном применении с барбитуратами, рифампицином, ампициллином, гризеофульвином, бутадиеном, противоэпилептическими средствами эффективность препарата снижается. При приеме препарата на фоне противодиабетической терапии возможно изменение толерантности к глюкозе (переносимости глюкозы).

Рвота или понос могут приводить к выведению принятого препарата из организма, поэтому в тех случаях, когда эти симптомы проходят в течение 1 дня, таблетку необходимо принять повторно. При более длительном сохранении указанных симптомов временно следует прибегать к другим методам предупреждения беременности.

Побочное действие. Редко — межменструальные кровянистые выделения, нагрубание молочных желез, избыточное оволосение, угревая сыпь, жирная кожа, повышенный аппетит.

Противопоказания. Тромбофлебит (воспаление стенки вен с их закупоркой), тромбоэмболические заболевания (нарушение проходимости сосудов), цереброваскулярные заболевания (заболевания сосудов мозга), заболевания коронарных (сердечных) сосудов, выраженное нарушение функции печени, новообразования мочеполовой системы, эстрогензависимые неоплазии (новообразования), маточные кровотечения неизвестной этилогии (причины).

Форма выпуска. Таблетки (1 таблетка белого цвета содержит 0,5 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола; 1 таблетка бледного персикового цвета — 0,75 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола; 1 таблетка персикового цвета — 1,0 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола). Таблетки С535 по 7 шт., таблетки С735 по 7 шт., таблетки С135 по 7 шт. в упаковке. Коробка содержит 3 упаковки по 21 таблетке.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИНОРДИОЛ 21 (Trinordiol21)

Фармакологическое действие.  Оказывает противозачаточный эффект при приеме внутрь, обусловленный уменьшением продукции фолликулостимулируюшего (стимулирующего процесс созревания яйцеклетки) и лютеинизирующего (вызывающего образование желтого тела яичника) гормонов гипофиза и изменением шеечной слизи. Нарушает созревание фолликулов (структурно-функциональных элементов яичника), тормозит овуляцию (выход зрелой яйцеклетки из яичника), затрудняет имплантацию (внедрение) яйцеклетки.

Показания к применению. Контрацепция (предупреждения беременности).

Способ применения и дозы. По 1 драже в день, начиная с первого дня менструального цикла, в течение 21 дня: сначала 6 светло-коричневых драже, затем 5 белых и 10 цвета охры. Затем перерыв 7 дней. Интервал между приемами не должен быть более 24 часов, если драже не принято, необходимо принять пропущенное драже не позднее чем через 12 часов.

Перед применением препарата и в ходе его приема необходимы консультации гинеколога. Рекомендуется прекратить курение, т.к. оно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений (особенно после 30 лет). Прием препарата немедленно прекращается при возникновении следующих осложнений: мигрени или сильные головные боли (если их не было ранее), ранние признаки флебитов (непривычные боли или вздутие вен на ногах), колющие боли неясной этиологии (причины) при дыхании или кашле, боли и чувство стеснения в грудной клетке, желтуха, повышение артериального давления. Прием препарата прекращается за 6 недель до запланированной операции, а также при постельном режиме (например, при травмах). Эффект препарата снижается при одновременном приеме барбитуратов, дифенина, рифампицина.

Рвота или понос могут приводить к выведению принятого препарата из организма, поэтому в тех случаях, когда эти симптомы проходят в течение 1 дня, таблетку необходимо принять повторно. При более длительном сохранении указанных симптомов временно следует прибегать к другим методам предупреждения беременности.

Побочное действие. Головная боль, тошнота, боль в желудке, чувство напряжения в молочных железах, изменение веса, либидо (полового влечения), появление на коже коричневых пятен, межменструальные кровотечения.

Противопоказания. Выраженное нарушение функции печени, желтуха или кожный зуд при предыдущей беременности, синдром Дубина-Джонсона (наследственное заболевание печени, сопровождающееся желтухой), желтушный синдром, перенесенные или имеющие место флебиты (восстановление стенки вен), тромбозы (закупорка сосудов сгустком крови) вен, артерий, серповидно-клеточная анемия (наследственная гемолитическая анемия — повышенный распад эритроцитов в крови), опухоли молочной железы, доброкачественные опухоли матки, нарушения жирового обмена, отосклероз (прогрессирующее снижение слуха и шум в ушах) или пузырный занос (заболевание беременных женщин, характеризующееся изменениями оболочки плог да, приводящими к его гибели).

Форма выпуска.  Драже (6 светло-коричневых, содержащих 0,05 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола; 5 белых, содержащих 0,75 мг левоноргестрела и 0,04 мг этинилэстрадиола; 10 драже цвета охры, содержащих 0,125 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола).

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИ-РЕГОЛ (Tri-Regol)

Фармакологическое действие. Пероральный (через рот) прием прогестина с эстрогеном (женских половых гормонов, преимущественно выделяющихся в различные фазы цикла) в таких соотношениях соответствует физиологическим процессам и обеспечивает высокую контрацептивную (противозачаточную) эффективность, хорошую переносимость препарата. По составу и действию сходен с тризистоном.

Выпускается в виде таблеток, содержащих те же количества левоноргестрела и этинилэстрадиола, но окрашенных в другие цвета.

Показания к применению. Предупреждение беременности.

Способ применения и дозы.  В первые 6 дней менструального цикла по 1 таблетке желтого цвета, следующее 5 дней по 1 таблетке оранжевого цвета, последние 10 дней по 1 таблетке белого цвета (всего 21 день).

Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений повышается при курении (особенно после 35 лет). Перед началом приема препарата, а также регулярно на фоне его применения необходимы консультации гинеколога. Прием препарата немедленно прекращается в случае появления следующих симптомов: ранние признаки флебитов (воспаления стенки вен), тромбозов (закупорки сосудов сгустком крови), эмболии (нарушения проходимости сосудов) — вздутие вен, непривычные боли в ногах, боли в грудной клетке при дыхании или кашле, чувство сжатия в груди; впервые появившиеся мигренеподобные головные боли, внезапные нарушения слуха и зрения, двигательные нарушения. Прием препарата прекращается за 6 недель до запланированных хирургических операций. Риск возникновения тромбозов повышается при высоком артериальном давлении. Препарат отменяют при гепатите, желтухе, зуде, холестазе (застое желчи в желчных протоках), учащении приступов эпилепсии, первичном или вторичном появлении порфирии (заболевания, связанного с нарушением обмена порфиринов /пигментов/). При одновременном применении с

барбитуратами, рифампицином, ампициллином, гризеофульвином, бутадиеном, противоэпилептическими средствами эффективность препарата снижается. При приеме препарата на фоне противодиабетической терапии возможно изменение толерантности к глюкозе (переносимости глюкозы).

Рвота или понос могут приводить к выведению принятого препарата из организма, поэтому в тех случаях, когда эти симптомы проходят в течение 1 дня, таблетку необходимо принять повторно. При более длительном сохранении указанных симптомов временно следует прибегать к другим методам предупреждения беременности.

Побочное действие. Увеличение массы тела, набухание молочных желез.

Противопоказания. Склонность к тромбозам (закупорке сосуда сгустком крови), заболевания эндокринных желез, злокачественные опухоли.

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 21 штуке (6 желтых, 5 оранжевых и 10 белых). Состав: таблетки желтого цвета содержат по 50 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола; таблетки оранжевого цвета — по 75 мкг левоноргестрела и 40 мкг этинилэстрадиола; таблетки белого цвета — по 125 мкг норгестрела и 30 мкг этинилэстрадиола.

Условия хранения. Список Б. В сухом месте.

 

Версия для печатиДанная информация не является руководством к самостоятельному лечению.
Необходима консультация врача.

Выбор контрацептива с учетом возраста

Выбор метода контрацепции — задача, которую лучше всего решать вместе с врачом. Главными критериями являются — эффективность контрацепции (насколько высок риск забеременеть, несмотря на предпринятые действия) и удобство применяемого метода. Также следует думать о побочных эффектов избранного способа и сложности отказа от метода, на случай, если женщина захочет забеременеть. В целом, выбор противозачаточного средства зависит от возраста женщины.

16-19 лет

Наиболее подходящим для этого возраста признаётся гормональная контрацепция.

Однако, её применение считается оправданным при следующих условиях:

  • регулярная половая жизнь;
  • наступление первой менструации не менее двух лет назад;
  • рост не менее 160 см;
  • отсутствие ожирения и серьёзных заболевании сердца и сосудов.

Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует подросткам комбинированные противозачаточные таблетки. Лучше всего подходят трёхфазные (Триквилар, Три-регол, Тризистон) и однофазные (Силест, Фемоден, Мерсилон, Марвелон) препараты. Они обеспечивают наименьшее вмешательство в естественное течение процессов, происходящих в женском организме, и сохраняют стабильность менструального цикла.

19-35 лет

Женщинам 19-35 лет подходят все средства и методы контрацепции , но наиболее оптимальными считают внутриматочные средства. Этот метод дёшев и не требует постоянного самоконтроля, необходимого при приёме противозачаточных таблеток.

В то же время, гормональная контрацепция остаётся одним из самых эффективных и приемлемых методов предохранения от нежелательной беременности. Кроме того, гормональные контрацептивы также играют важную роль в профилактике таких заболеваний, как нарушения менструального цикла, бесплодие, эндометриоз. В этом возрасте врачи рекомендуют использовать низкодозированные комбинированные препараты, как наиболее безопасные.

35-45 лет

Внутриматочные средства в этом возрасте предпочтительны, однако они нередко противопоказаны в связи с наличием у женщин заболеваний шейки и тела матки (эрозии, миомы и т.д.).

Из-за курения, избыточной массы тела, эндокринологических заболеваний бывает осложнён и подбор гормональных контрацептивов.

При выборе гормональных методов контрацепции (при отсутствии противопоказаний и вредных привычек, например курения) предпочтение следует отдавать комбинированным противозачаточным таблеткам последнего поколения и трёхфазным препаратам (Фемоден, Марвелон, Силест, Триквилар, Три-регол, Тризистон).

Для женщин 35-40 лет можно рекомендовать не таблетки, а гормональные средства, вживляемые под кожу и вводимые в уколах. Основное преимущество заключается в том, что внутримышечное введение (1 раз в 3 месяца) или вживление средства под кожу (1 раз в 3-5 лет) требует гораздо меньшего самоконтроля, чем ежедневный приём таблеток. Наиболее распространённые препараты этой группы таковы:

Депо-Провера. Помимо контрацептивного действия, это средство снижает риск возникновения воспалительных заболеваний женских половых органов, молочницы (вагинального кандидоза), патологических изменений слизистой оболочки матки и молочных желез. Депо-Провера применяется для лечения эндометриоза. Восстановление детородной функции после отмены препарата происходит в течение 5-9 месяцев.

Норплант и Норплант-2 (капсулы, вживляемые под кожу плеча через небольшой разрез под местным обезболиванием). Контрацептивный эффект проявляется уже через сутки после введения и продолжается в течение 5 лет (3 года при использовании системы Норплант-2).

Достаточно оптимальным вариантом может быть хирургическая стерилизация , если женщина твердо решила не иметь больше детей. Этот метод популярен во многих странах мира, однако в России он пока не распространен. Эту операцию осуществляют эндоскопически (через небольшой разрез кожи специальными инструментами). Однако помните, что стерилизация — необратимый метод контрацепции и последующее восстановление естественной детородной функции практически невозможно.

Более 45 лет

После 45 лет у женщин наступает климакс и функция яичников прогрессивно снижается. Несмотря на то, что в этом периоде жизни женщины вероятность забеременеть значительно уменьшается, беременность не так уж редка, поскольку у многих женщин даже в этом возрасте сохраняется регулярная овуляция. Однако беременность и роды у большинства пациенток протекают на фоне различных хронических заболеваний и нарушений (сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний мочевыделительной системы, печени, хронических воспалительных процессов половых органов, миомы матки, опущения матки и влагалища и т.д.), что крайне неблагоприятно отражается на здоровье как матери, так и ребёнка.

Ввиду того, что к 40-45 годам большинство женщин больше не собираются иметь детей, наступившая беременность часто прерывается искусственным абортом. Но аборт в этом возрасте часто осложняется воспалительными заболеваниями половых органов, развитием миомы матки, эндометриоза, тяжёлым течением климактерического периода, может провоцировать развитие онкологических заболеваний. Поэтому контрацепция необходима и в этом возрасте.

Основные трудности при выборе методов предохранения от беременности у женщин старше 45 лет связаны с имеющимися факторами риска (избыточная масса тела, курение, сопутствующие заболевания и др.).

Внутриматочные средства женщинам в возрасте 45-50 лет часто бывают противопоказаны в связи с различными заболеваниями (миома матки больших размеров, патологические изменения шейки матки и т.д.).

Гормональная контрацепция отличается не только высокой эффективностью, но и выраженными лечебными свойствами при ряде гинекологических заболеваний. Женщины, использующие этот метод, меньше подвержены остеопорозу, раку яичников и матки.

Комбинированные противозачаточные таблетки противопоказаны :

  • интенсивно курящим женщинам,
  • женщинам, у которых ранее были случаи закупорки (тромбоза) различных кровеносных сосудов (инфаркты, инсульты, тромбофлебиты и т. д.),
  • при тяжёлой форме сахарного диабета,
  • при заболеваниях печени и др.

Однако низкодозированные препараты последнего поколения (например, Фемоден, Марвелон, Силест, Триквилар, Три-регол, Тризистон) оказывают гораздо меньше побочных эффектов, поэтому их применение не только возможно, но и полезно.

Перспективно использование мини-пили, инъекционных средств (уколов), а также средств, вживляемых под кожу (Норплант). Они не увеличивают риск развития тромбоза, не меняют артериальное давление, функции печени, обладают лечебным действием при наличии патологических изменений слизистой оболочки полости матки, миоме матки, эндометриозе. Однако при применении этих средств может преждевременно наступить менопауза.

Женщинам с различными общими и гинекологическими заболеваниями, которым из-за состояния здоровья беременность запрещена, особенно показана * хирургическая стерилизация.**

Источники

  • Tadele A., Berhanu M. Trends and factors influencing long-acting contraceptive utilisation among contraceptive users in Ethiopia: repeated cross-sectional study. // BMJ Open — 2021 — Vol11 — N1 — p.e037103; PMID:33441349
  • Skracic I., Lewin AB., Steinberg JR. Types of Lifetime Reproductive Coercion and Current Contraceptive Use. // J Womens Health (Larchmt) — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33404346
  • Pearce E., Jolly K. Emergency Oral Contraceptive Consultations in Pharmacies in a Rural Setting: An Epidemiological Analysis. // J Pharm Pract — 2020 — Vol — NNULL — p.897190020961698; PMID:32990131
  • Demir O., Ozalp M., Sal H., Aran T., Osmanagaoglu MA. Evaluation of the frequency of coitus interruptus and the effect of contraception counselling on this frequency. // J Obstet Gynaecol — 2020 — Vol — NNULL — p.1-6; PMID:32543257
  • Gyllenberg F., Saloranta T., But A., Gissler M., Heikinheimo O. Predictors of choosing long-acting reversible contraceptive methods when provided free-of-charge — A prospective cohort study in Finland. // Contraception — 2020 — Vol101 — N6 — p.370-375; PMID:32061566
  • Mugore S. Exploring Barriers: How to Overcome Roadblocks Impeding the Provision of Postabortion Care to Young People in Togo. // Glob Health Sci Pract — 2019 — Vol7 — NSuppl 2 — p.S342-S349; PMID:31455629
  • Gyllenberg FK., Saloranta TH., But A., Gissler M., Heikinheimo O. Induced Abortion in a Population Entitled to Free-of-Charge Long-Acting Reversible Contraception. // Obstet Gynecol — 2018 — Vol132 — N6 — p.1453-1460; PMID:30399102
  • Liu J., Schatzkin E., Omoluabi E., Fajemisin M., Onuoha C., Erinfolami T., Ayodeji K., Ogunmola S., Shen J., Diamond-Smith N., Sieverding M. Introducing the subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate injectable contraceptive via social marketing: lessons learned from Nigeria’s private sector. // Contraception — 2018 — Vol98 — N5 — p.438-448; PMID:30071196
  • van der Straten A., Agot K., Ahmed K., Weinrib R., Browne EN., Manenzhe K., Owino F., Schwartz J., Minnis A. The Tablets, Ring, Injections as Options (TRIO) study: what young African women chose and used for future HIV and pregnancy prevention. // J Int AIDS Soc — 2018 — Vol21 — N3 — p.e25094; PMID:29600595
  • Brandi K. , Woodhams E., White KO., Mehta PK. An exploration of perceived contraceptive coercion at the time of abortion. // Contraception — 2018 — Vol97 — N4 — p.329-334; PMID:29253582

Противозачаточные таблетки, какие лучше? Обзор

Часто у девушек формируется негативное отношение к сексу после начала половой жизни. И виной этому не воспитание, не нравственные устои, а элементарный страх перед зачатием. В век новейших медицинских технологий аборт осуществлять не больно, но чего стоит физическая боль в сравнении с душевными переживаниями.

Рожать одного ребенка за другим отважатся не многие, а прерывать беременность приходится часто против воли. Боясь забеременеть, девушка ищет предлоги, чтобы уклониться от объятий супруга, и гармония семейной жизни начинает рушиться прямо на глазах.

Всего этого можно избежать, если правильно применять противозачаточные таблетки. Вопросы контрацепции успешно освещают врачи — гинекологи «СМ-Клиника». Они найдут индивидуальный подход к пациентке и предложат оптимальное решение в сложившейся ситуации, предоставив список средств на выбор.

Виды противозачаточных препаратов

Препараты, прием которых помогает избежать зачатия, бывают:

  • гормонального направления;
  • негормональными.

Гормональные таблетки, в свою очередь, распределяются на:

  • оральные;
  • мини — пили.

Оральные средства принимаются внутрь ежедневно для достижения максимального эффекта. Эти контрацептивы содержат разное количество гормонов. Если одни женщины могут принимать таблетки с большим количеством гормональных веществ без последствий, то для других выявляются определенные противопоказания. Они делятся на:

  • Монофазные;
  • Двухфазные;
  • Трехфазные.

Спасибо за оставленную заявку.
Наш оператор свяжется с вами с 8:00 до 22:00
Заявки, поступившие после 22:00, будут обработаны на следующий день.


Комбинированные оральные таблетки

Организм продуцирует два вида женских гормонов: эстроген и прогестерон. Комбинированные оральные препараты содержат подобные гормоны, но имеющие искусственное происхождение.

Вместо эстрогена используют этинилэстрадиол, а прогестерон заменяют левоноргестрелом. Клиника работает с пациентками, имеющими разный гормональный уровень. Врачи-гинекологи сделают грамотный подбор оптимального препарата.

Монофазные контрацептивы

Одна упаковка содержит таблетки, которых хватает на прием ежедневно в течение одного или даже нескольких месяцев. Гестаген и эстроген содержится в пропорциях, значение которых постоянно. Выделяют: Диана-35, Мерсилон, Регулон, Новинет, Ригевидон и др. Какие из них выбрать, подскажет врач гинеколог-эндокринолог «СМ-клиники» на основе результатов анализов и назначит специальное лечение.

Двухфазные средства

В таблетках количество гестагена колеблется в зависимости от периода менструального цикла. В первую его половину происходит прием таблеток одного цвета, во вторую другого. К таким средствам можно отнести Антевион.

Трехфазные препараты

Эта группа имеет меньше негативных показаний, так как дозы эстрогена и гестагена строго регулируются в зависимости от фазы месячного цикла. В каждый из трех периодов девушка принимает противозачаточные средства, окрашенные в три цвета.

Таким образом, достигается оптимально сбалансированное соотношение гормональных веществ, и оказывается минимальное вредное воздействие на организм девушки. Их назначают после 35-ти лет.

Девушки с лишним весом, курящие, могут смело принимать препараты данной группы. К ним относятся Три-регол, Три-мерси, Тризистон, Тримерси. Стоит обратить внимание, что все таблетки начинаются с приставки «Три».

Побочные эффекты от приема таких средств, содержащих только гестаген или прогестин, минимальны, поэтому его часто назначают кормящим матерям, больным сердечно-сосудистыми болезнями, сахарным диабетом, с врожденным пороком сердца.

После их приема слизь во влагалище густеет и становится вязкой, слизистая маточной полости меняется, вследствие чего яйцеклетка, путешествующая по яичнику, не может быть имплантирована. Прогестин содержат: Экслютон, Чарозетта и др.

Негормональные контрацептивы

Второе их название – спермициды. Когда не ведется регулярная половая жизнь, то негормональные противозачаточные препараты окажут ей отличную услугу. Их действие местного характера, эффективность не уступает гормональным таблеткам, поэтому из всех имеющихся вариантов выбрать лучше их. За десять минут до полового акта 1 таблетку нужно ввести как можно глубже во влагалище.

Есть некоторые минусы:

  • нежелательно применять постоянно, чтобы не нарушить половую микрофлору. Стоит сравнить свое состояние до использования таблетки и после;
  • не допускается принятие ванны или душа сразу после полового акта и за пару часов до него.

Но и плюсов у этих таблеток тоже немало:

  • негормональные лекарства не вызывают дисбаланс гормонов;
  • ими удобно пользоваться;
  • у них почти нет противопоказаний, кроме индивидуальной чувствительности к определенным компонентам, вызывающим аллергические патологии;
  • цена на таблетки доступна для большинства женщин. Новые противозачаточные таблетки можно купить и без рецепта.

Посткоитальные таблетки

Противозачаточные средства применяются в первые трое суток после полового контакта. Нельзя употреблять за раз больше одной таблетки, потому что ударная доза гормонов может нанести непоправимый вред здоровью. Примером препарата является Постинор.

Врач — гинеколог центра «СМ-Клиника» окажет квалифицированную помощь, чтобы подобрать из целого списка современных препаратов наиболее вам подходящие, и подробно объяснит, как их применять.

Двухфазные противозачаточные таблетки в сравнении с трехфазными

Побочные эффекты противозачаточных таблеток удерживают женщин от их применения. Попытки уменьшить побочные эффекты привели к созданию трехфазных пилюль в 1980-х годах. Таблетки с фазами обеспечивают поступление разного количества гормонов на протяжении трех недель. Однако остается неизвестным, приводят ли трехфазные таблетки к меньшему числу беременностей, чем двухфазные или нет. Также неизвестно, обеспечивают ли они лучший контроль над циклом и насколько меньше у них побочных эффектов. В этом обзоре рассматривается вопрос, работают ли двухфазные таблетки так же, как и трехфазные. Кроме того, мы выяснили, отмечено ли у женщин меньшее число побочных эффектов при использовании этих таблеток.

Мы провели компьютеризированный поиск для сравнительного анализа двухфазных и трехфазных противозачаточных таблеток. Чтобы найти другие исследования, мы также отправляли запросы исследователям и производителям. Мы включили рандомизированные исследования, представленные на любом языке.

Мы обнаружили только два исследования, в которых рассматривали двухфазные в сравнении с трехфазными противозачаточными таблетками. В исследованиях не применяли надлежащие методики, и авторы не сообщали обо всех своих методах. Многие женщины выбыли из исследования, что также повлияло на результаты. В одном исследовании сравнивали два типа двухфазных таблеток с трехфазными. Не было различия между таблетками, а также в количестве женщин, которые прекратили употреблять таблетки из-за проблем со здоровьем. В другом исследовании сравнивали двухфазные пилюли с двумя различными трехфазными. На фоне приема двухфазных препаратов были отмечены более сильные кровотечения, чем, на фоне приема трехфазных, содержащих другие гормоны (левоноргестрел). Напротив, кровотечение при приеме двухфазных таблеток было сходно с кровотечением при приеме трехфазных с тем же гормоном в составе (норэтиндрон). Возможно, тип гормона гораздо важнее, чем фазы управления циклом.

Эти исследования не предоставляют достаточно доказательств, для утверждения того, что трехфазные таблетки работают лучше для предотвращения беременности и кровотечений, чем двухфазные. Чтобы узнать, лучше ли трехфазные таблетки двухфазных, необходимо провести дополнительные исследования. Однако, двухфазные таблетки не применяются в достаточной степени для того, что не является основанием для дальнейших исследований.

Комбинированные противозачаточные таблетки, монофазные, гестагенные, низко- и микродозированные

Противозачаточные таблетки — вы «за» или «против»? Их существует несколько видов и каждый из них имеет свои преимущества и недостатки.

Приоритетная цель гинекологов всего мира — сохранить детородную возможность женщины и обеспечить безопасное материнство. Это достигается путём регулярных осмотров, пропаганды здорового образа жизни и предупреждения нежелательной беременности.

Предотвращение абортов и дальнейших их последствий – важная задача на пути к сохранению здоровья женщины и залог появления на свет здоровых детей. В этом отношении неоценимую роль выполняет рациональная и корректная контрацепция. Трудно переоценить её значение в предупреждении нежелательной беременности.

Одним из популярных методов предохранения являются противозачаточные таблетки последнего поколения. Действие этих препаратов состоит в подавлении процесса выхода яйцеклетки в полость матки. Таким образом, становится невозможным слияние яйцеклетки и сперматозоида и дальнейшее оплодотворение. За этот процесс отвечают гормоны, которые находятся в разных комбинациях в противозачаточных таблетках. Есть также и противозачаточные негормональные таблетки.

Виды противозачаточных таблеток

Гормональная контрацепция основывается на использовании искусственных аналогов женских гормонов – эстрогенов и гестагенов.

В медицине различают комбинированные противозачаточные таблетки (КОК — комбинированные оральные контрацептивы), в их состав входят оба гормона и, отдельно, гестагенные противозачаточные таблетки (мини-пили).

В зависимости от комбинации гестагена и эстрогена КОК делятся на несколько типов: монофазные или однофазные, двух- и трехфазные.

Монофазные противозачаточные таблетки постоянно поддерживают ежедневную дозу эстрогена и гестогена. Многофазные препараты – трехфазные противозачаточные таблетки, имитируют естественные гормональные колебания в организме женщины. Такой эффект достигается благодаря постоянной смене дозы эстрогена и гестогена.

Какое количество гормонов содержат популярные противозачаточные таблетки?

По количеству эстрогенов в составе КОК, препараты подразделяются на несколько видов:

  • высокодозированные противозачаточные таблетки — содержат 50 мкг гормона,
  • низкодозированные противозачаточные таблетки — в их состав входит не более 30-35 мкг,
  • микродозированные противозачаточные таблетки — 15—20 мкг эстрогенного компонента.

Отдельно стоящая группа популярных оральных контрацептивов: гестагенные или мили-пили. Такие таблетки содержат только один вид гормонов в низкой дозе. Принимать мини-пили нужно строго соблюдая режим, в одно и тоже время, потому что зачастую при употреблении таких препаратов сохраняется овуляция.

Женщина, выбравшая в качестве контрацепции противозачаточные таблетки, должна знать все важные нюансы, связанные с приёмом монофазных или многофазных препаратов. Нужно точно знать какие препараты подходят именно ей: высокодозированные, микродозированные или низкодозированные, комбинированные. Обратившись за помощью в «ОН Клиник», пациентка получит подробную информацию по интересующей её теме. Врач расскажет об особенностях приёма КОК, как правильно принимать противозачаточные таблетки, про возможные побочные эффекты и противопоказания, о допустимых комбинациях противозачаточных таблеток с другими лекарствами.

При грамотном подходе к контрацепции женщина избежит нежелательной беременности и сохранит своё здоровье для дальнейшего материнства.

Рейтинг статьи:

5 из 5 на основе 1 оценка

Автор: Он клиник

Лучшие противозачаточные таблетки без побочных эффектов

Современный фармацевтический рынок насыщен контрацептивами нового поколения в широком ассортименте. Рейтинг лучших противозачаточных таблеток, представленный в данной статье, поможет понять, какие препараты для предохранения лучше выбрать. Следует помнить – при приеме противозачаточных средств без консультации врача-гинеколога существует большая вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов. Если ваше решение принято на основании советов, отзывов подруг и знакомых, рекомендуем посетить кабинет квалифицированного специалиста для уточнения расчета дозировки, длительности приема выбранного препарата с учетом особенностей вашего организма.

На что обратить внимание при выборе противозачаточных препаратов

В отличие от варварских методов контрацепции средневековья при разработке современных противозачаточных препаратов соблюдается главное условие – обеспечение безопасности женщины и гарантированной защиты от беременности. Существует три типа противозачаточных средств, признанных официальной медициной:

  1. Барьерный тип (презервативы, внутриматочные спирали, колпачки и пр.).
  2. Физиологический (соблюдение графика менструального цикла).
  3. Медикаментозный (таблетки, гормональные кольца, спирали).

В состав медикаментозных контрацептивных препаратов входят гормоны различного действия: моно-, двух-, трехфазные. Перед назначением способа предохранения врач проводит тщательное обследование пациентки и определяет, какие противозачаточные таблетки лучше принимать в каждом конкретном случае. При этом многие гинекологи не препятствуют самостоятельному выбору, предоставляя пациентке перечень рекомендованных аналогичных средств. На данном этапе женщина имеет возможность выбрать подходящий препарат из большого количества гормональных противозачаточных таблеток, представленных на фармацевтическом рынке. Основные критерии выбора:

  • Стоимость лекарственного средства.
  • Надежность фармакологической компании, бренда, фирмы-изготовителя.
  • Реальная эффективность.
  • Безопасность применения.
  • Минимальные побочные действия (лучше их отсутствие).

Каждая аптека располагает широким ассортиментом средств контрацепции. Комбинированные оральные противозачаточные препараты различных производителей занимают отдельную нишу. Если таблетки подобраны грамотно, вы сможете избежать незапланированной беременности, а также вылечиться от многих женских заболеваний. В топ-14 вошли лучшие противозачаточные средства, получившие одобрение профильных специалистов, наиболее эффективные таблетки, пользующиеся популярностью среди многих женщин репродуктивного возраста.

Лучшие противозачаточные таблетки для нерожавших девушек

Три-регол

Препарат Три-регол является самым доступным противозачаточным средством для молодых нерожавших дам. Лекарство относится к трехфазному комбинированному типу контрацептивов. В его состав входят животные гормоны натурального происхождения. Действие Три-регол происходит в течение трех фаз. Результат – замедление развития, предотвращение созревания яйцеклетки.

Плюсы:

  • Сравнительно невысокая стоимость.
  • Состоит из биологических компонентов.
  • Не вызывает повышения веса.
  • Эффективная защита от беременности.
  • Заметное уменьшение менструальных болей.

Минусы:

  • Сбои месячного цикла (задержки более 3-х дней).
  • Возможна тошнота при переходах на следующую фазу.
  • Необходимость в соблюдении режима приема препарата строго по инструкции.

Триквилар

Таблетки противозачаточные от немецкой фармацевтической компании Jenapharm. Триквилар относится к трехфазному низко-гормональному средству. Таблетки каждой фазы отличаются друг от друга концентрацией гормонов. Для удобства пациентов разработана система по напоминанию о времени приема лекарства.

Плюсы:

  • Удобная расфасовка.
  • Подробная инструкция.
  • Не вызывает набор веса.
  • Планирование наступления беременности.
  • Возможность вылечиться от многих женских недугов.
  • Уменьшение количества критических дней, менструации проходят спокойно без болей, кровотечений.
  • Отсутствие синдрома ПМС и побочки в виде слабости, головокружений, тошноты.

Минусы:

  • Заметное снижение либидо в первые месяцы приема.

Мерсилон

Считается, что в противозачаточных таблетках Мерсилон содержится минимум гормонов. Оральный контрацептив (ОК) очень эффективен, идеально подходит нерожавшим молодым девушкам. Лекарство продается в аптеках, упаковка розового цвета, таблетки размещены в блистре, имеется подробная аннотация с инструкцией по приему препарата. Начало приема должно совпасть с первым менструальным днем. Нужно взять из упаковки первую таблетку с указанием соответствующего дня недели, это поможет соблюдать график приема, далее – точно по часам.

Плюсы:

  • Адекватная цена на препарат.
  • Высокая эффективность.
  • Надежная защита от внеурочной беременности.
  • Не наблюдается набор веса.
  • Снижение потерь крови в период критических дней.
  • Не вызывает повышения аппетита.
  • Сохраняется регулярность цикла.
  • Либидо не снижается.
  • Отсутствие побочных эффектов (жирность кожи, прыщи и т. п.).

Минусы:

  • Недостатки отсутствуют.

Марвелон

Противозачаточный препарат Марвелон предназначен для защиты от нежелательной беременности нерожавших девушек. Лекарственное средство ОК производится в Ирландии известной фармацевтической компанией Organon. Каждая таблетка размещена на блистере с надписью дня недели, что упрощает ежедневный прием лекарства. Компоненты, входящие в состав препарата, подавляют процессы овуляции и препятствуют развитию яйцеклетки.

 

Плюсы:

  • Высокая эффективность Марвелона, подавление репродуктивной функции женского организма.
  • Таблетки небольших размеров хорошо глотаются, если под рукой не оказалось стакана с водой, можно обойтись без запивания.
  • Излечение некоторых женских недугов (поликистоз яичников, эндометриоз, налаживание менструального графика).

Минусы:

  • В первые сутки приема лекарства появляется неприятная тошнота.
  • Для получения желаемого результата приходится строго соблюдать порядок приема таблеток.

Лучшие противозачаточные таблетки для рожавших женщин

Минизистон

Таблетированный препарат Минизистон рекомендуется рожавшим женщинам для длительной контрацептивной защиты от незапланированной беременности. Таблетки представляют собой драже, покрытые оболочкой розового оттенка. В одной блистерной пластинке содержится 21 таблетка (или 63 шт.). Основное действие Минизистона – надежная контрацепция плюс выравнивание менструального цикла. Пациентки принимают по одной таблетке в день в одно и то же время в течение трех недель, далее – перерыв – 7 дней. Курящим женщинам не рекомендуется назначать данный препарат без консультации с врачом. Возможны побочные явления: тромбоз, кашель, одышка, избыточный вес, тромбоз вен нижних конечностей, отечности.

Плюсы:

  • Подробная инструкция.
  • Высокая эффективность по защите от нежелательной беременности.
  • Удобная расфасовка.

Минусы:

  • Строгое соблюдение порядка приема по часам.
  • Не рекомендуется принимать препарат кормящим матерям (снижается лактация, изменяется структура грудного молока).

Мидиана

Гормональный контрацептив отличается сравнительно невысокой стоимостью. Страна-производитель Венгрия, фармацевтическая компания – Gedeon Richter.  Чаще всего Мидиана назначается рожавшим женщинам, страдающим от отеков, нуждающимся в похудении. При приеме данного препарата у некоторых пациенток наблюдается реакция в виде сбоев менструального цикла, возможны кровотечения, ожидаемый эффект наступает после адаптации организма.

Плюсы:

  • Сравнительно небольшая цена.
  • Высокая эффективность.
  • Снижение веса, устранение отечности.
  • Улучшение общего состояния: перестают выпадать волосы, укрепляются ногти, исчезает кожная сыпь на лице и всем теле, снижаются проявления синдрома ПМС.

Минусы:

  • Длительный период адаптации (до 2 – 3-х месяцев).

Силест

Комбинированный пероральный контрацептив Силест – гормональный противозачаточный препарат отечественного производства. Наряду с основной функцией по предупреждению нежелательной беременности данное средство оказывает лечебное воздействие на женский организм. У пациенток исчезают такие неприятные симптомы, как мигрень, головокружения, нарушения цикла.

Плюсы:

  • Надежное предохранение.
  • Универсальность – назначается молодым нерожавшим девушкам и женщинам, имеющим детей.
  • Таблетки Силест отлично корректируют общий гормональный фон.
  • При приеме таблеток не имеет значение очередность, т. к. они все имеют одинаковый состав гормонов, ничем не отличаясь друг от друга.
  • Не вызывают увеличение массы тела.

Минусы:

  • Недостатки не обнаружены.

Джес Плюс

Противозачаточное гормональное средство Джес (другое название Джаз, Yaz) один из наиболее эффективных препаратов. Основное отличие данных таблеток – пониженное содержание гормонов. По мнению докторов – Джаз безопасен для женского организма, не вызывает побочных реакций, помогает избавиться от многих женских заболеваний (в частности от эндометриоза).

Плюсы:

  • Удобная расфасовка, эстетичный дизайн блистера.
  • Отличная эффективность, можно планировать наступление беременности.
  • Не повышается аппетит и не увеличивается вес, нет целлюлита.
  • Исчезают прыщи, угревая сыпь.
  • На теле нет лишних волос.
  • На время 4-х дневных перерывов, предусмотрены таблетки-плацебо.

Минусы:

  • Снижение чувств полового влечения.

Лучшие противозачаточные свечи

Наряду с таблетированными препаратами, врачи часто рекомендуют пользоваться противозачаточными свечами. Вагинальные суппозитории-контрацептивы обладают местным действием. Растворяясь в слизистой влагалища, химическое вещество образует на внутренней поверхности защитный слой. Основное действие противозачаточных свечей – разрушение мембран сперматозоидов, невозможность оплодотворения, создание надежного препятствия на пути парализованных мужских клеток в полость матки.

Бенатекс

Свечи вагинальные противозачаточные Бенатекс не являются гормональным препаратом. Для усиления эффективности не рекомендуется делать спринцевание после полового акта, тем более мыльными растворами, т. к. щелочная среда снижает местное действие свечей Бенатекс. Достаточно произвести наружный уход.

Плюсы:

  • Доступная цена.
  • Высокая надежность, эффективность.
  • Свечи небольшого размера, легко вводятся.
  • Отпала необходимость пить таблетки.
  • Отсутствие побочных влияний и неприятных ощущений (жжение, зуд).
  • Можно применять даже кормящим мамочкам (в грудное молоко не попадают компоненты лекарства).
  • Быстрый эффект.
  • Сохранение гормонального цикла и естественной микрофлоры влагалища.

Минусы:

Эротекс

Препарат отечественного производства не уступает по качеству и эффективности дорогостоящим импортным аналогам. Основные воздействия противозачаточных вагинальных свечей Эротекс – обездвиживание сперматозоидов + образование защитной пленки в зоне шейки матки, профилактика заражения инфекционными заболеваниями (хламидиоз, гепатит, кандидоз, генитальный герпес, трихомонада и пр.). По желанию пациентов можно выбрать свечи с любым ароматом: лимонным, розовым, лавандовым. Благодаря эфирным маслам, входящим в состав препарата, наблюдается дополнительный возбуждающий эффект. При использовании мыльных растворов за 2 часа до и после полового акта действие свечей Эротекс заметно снижается, можно забеременеть.

Плюсы:

  • Адекватная цена.
  • Безопасность применения.
  • Надежная защита от беременности.
  • Удобство пользования.
  • Усиление полового влечения.

Минусы:

  • Действует только в течение одного акта, при следующем – использовать новую свечу.

Ноноксинол

Свечи Ноноксенол производятся в России, фирма – Альтфарм. Это сравнительно недорогой препарат без содержания гормонов, не образует пену. Данный контрацептив рассчитан на один половой акт, при повторной попытке не стоит надеяться на надежное действие первой свечи, нужно использовать новую.

Плюсы:

  • Низкая цена.
  • При соблюдении несложных правил удобное простое использование.
  • Надежная защита от беременности.
  • Отсутствие осложнений.
  • Нет гормональных нарушений менструального цикла.

Минусы:

  • Частое пользование свечами Ноноксинол может вызвать неприятное жжение.

Лучшие внутриматочные противозачаточные спирали

Многие гинекологи предлагают пациенткам, не готовым к материнству, установить внутриматочную спираль. Чаще всего такие устройства показаны рожавшим женщинам, у которых имеется постоянный партнер. ВМС разделяются на две категории: гормональные лечебные спирали и негормональные бактерицидного действия.

Мирена

Гормональный внутриматочный имплант позволит надолго забыть о страхе перед наступлением незапланированной беременности. Помимо противозачаточного эффекта Мирена оказывает сильное лечебное действие на женский организм. Данный контрацептив пользуется большой популярностью среди многих женщин благодаря надежной защите от нежелательной беременности.

Плюсы:

  • Высокая эффективность противозачаточного действия.
  • Приводит к избавлению от многих женских недугов (например, рассасывается фибромиома, уходит эндометриоз).
  • Регулярность менструального цикла.
  • Яркость ощущений, психологическая раскрепощенность при половой близости.
  • Отсутствие побочек.
  • Нет необходимости каждый день пить таблетки.

Минусы:

  • Дорогостоящее удовольствие.
  • Болезненность при установке.
  • Относительно длительный период адаптации.

Multiload Ку-375

Эффективное средство предохранения Multiload Ку-375 по сравнительно невысокой цене чаще всего ставят женщинам после рождения ребенка. Срок действия ВМС – пять лет. Материалы изготовления Multiload – высококачественный пластик+ медная спиралька.

Плюсы:

  • Сверхвысокая надежность защиты от беременности – 99%.
  • Универсальность (подходит не только взрослым женщинам, но и нерожавшим девушкам).
  • Надежный барьер для инфекций.
  • Длительный срок действия.
  • Не вызывает неприятных ощущений у партнеров.

Минусы:

  • Сравнительно высокая стоимость спирали.
  • Неприятные ощущения при вставке и удалении ВМС.

Юнона Био

Внутриматочная спираль Юнона Био производится в России, в аптечной сети можно приобрести ВМС в одном из нескольких вариантов исполнения: серебряные, с прополисом, в форме литеры Т, в виде кольца и пр. Данное контрацептивное средство пользуется большим спросом среди многих женщин благодаря отличным свойствам, надежности, эффективности, приемлемой цене.

Плюсы:

  • Длительность использования – не менее семи лет.
  • Спираль изготовлена из высококачественной меди с серебряным напылением.
  • Установка ВМС проходит без болевых ощущений, длится не дольше 5 минут.
  • Возможность использования в период кормления грудью.
  • Легкое удаление в кабинете гинеколога в любое время (например, если вы запланировали родить ребенка).
  • Минимальный риск возникновения заболеваний.

Минусы:

  • Недостатков нет.

Лекарственные препараты, представленные в каждом разделе статьи, не предназначены к обязательному приобретению. Перед приемом, использованием необходимо проконсультироваться с лечащим врачом!

Преимущества и риски оральных контрацептивов третьего поколения

J Gen Intern Med. 1999 Oct; 14 (10): 625–632.

Erin S LeBlanc

1 Получено из Департамента внутренней медицины, Портлендский медицинский центр по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон

Ami Laws

2 Департамент внутренней медицины Стэнфордского университета, Пало-Альто, Калифорния

1 Получено из Департамента внутренней медицины Портлендского медицинского центра по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон

2 Департамент внутренней медицины Стэнфордского университета, Пало-Альто, Калифорния

Запросы на перепечатку адресуются докторуЗаконы: Stanford Medical Group, 900 Blake Wilbur Dr. , W2080, Palo Alto, CA

-2205.

Адресная корреспонденция доктору ЛеБлану: Медицинский центр Портленда, штат Вирджиния, 3710 SW US Veterans Hospital Rd., Почтовый код P3GFEL, Портленд, OR 97207.

Авторское право 1999 Обществом общей внутренней медицины Эта статья цитируется в других статьях в PMC .

Abstract

ЦЕЛЬ

Оценить риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ

Медлайн-поиск был проведен для статей на английском языке, опубликованных с 1985 по 1998 год, касающихся профиля побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения или их связи с сердечно-сосудистыми или тромбоэмболическими заболеваниями.Были включены все статьи, содержащие оригинальные данные.

СИНТЕЗ ДАННЫХ

Риск венозной тромбоэмболии, по-видимому, в 1,5–2,7 раза выше у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. По сравнению с теми, кто не использует оральные контрацептивы третьего поколения, риск венозной тромбоэмболии в 4,8–9,4 раза выше. Пользователи оральных контрацептивов третьего поколения не имеют повышенного риска инфаркта миокарда по сравнению с теми, кто их не использует, и могут иметь риск инфаркта миокарда равный 0.26 до 0,7 по сравнению с пользователями второго поколения. Пока не ясно, связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения со снижением риска инсульта.

ВЫВОДЫ

Хотя оральные контрацептивы третьего поколения, скорее всего, увеличивают риск венозной тромбоэмболии у пользователей, их улучшенный профиль побочных эффектов и их возможное уменьшение связи с инфарктом миокарда и инсультом могут сделать их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. кроме лиц с повышенным риском венозного тромбоза.

Ключевые слова: контрацептивов, оральных; дезогестрел; тромбоэмболия; инфаркт миокарда; нарушения мозгового кровообращения

При постоянном использовании оральные контрацептивы являются высокоэффективным средством контроля рождаемости. Однако некоторые женщины прекращают их употребление из-за неприятных побочных эффектов, таких как прыщи, гирсутизм и увеличение веса. Оральные контрацептивы отрицательно влияют на тромболизис, углеводный обмен и липидный профиль, и, возможно, именно поэтому они были связаны с повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта в исследованиях случай-контроль и когортных исследованиях. 1 4 Поскольку эти незначительные и серьезные побочные эффекты коррелировали с андрогенностью прогестина, были созданы оральные контрацептивы третьего поколения для уменьшения андрогенной активности. Они содержат только низкие дозы эстрогена (≤35 мкг этинилэстрадиола) в сочетании с дезогестрелом, норгестиматом или гестоденом (гестоден не одобрен FDA для использования в США), которые являются прогестинами с низкой андрогенной активностью (), хотя они кажутся такими же эффективными, как и предыдущие оральные контрацептивы, и имеют меньшую частоту побочных эффектов, они были связаны с повышенной частотой венозной тромбоэмболии. Это побудило некоторые регулирующие органы и профессиональные группы рекомендовать ограничить назначение оральных контрацептивов третьего поколения, но другие утверждают, что данные недостаточно убедительны, чтобы ограничить их использование. В этой статье будут рассмотрены риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

Таблица 1

Оральные контрацептивы третьего и второго поколения, доступные в США *

900 Norgestimate (0,25) estrel estрел
Имя Поколение Тип препарата Эстроген (мкг) Прогестин (мг)
Дезоген Третий Монофазный Этинилэстрадиол (30) Дезогестрел (0. 15)
Орто-Цепт Третий Монофазный Этинилэстрадиол (30) Дезогестрел (0,15)
Орто-Циклен Третий Монофазный Этинилэстрадиол (35)
Ortho-Tri-Cyclen Третий Трехфазный Этинилэстрадиол (35) Norgestimate (0,180, 0,215, 0.250)
Левлен Второй Монофазный Этинилэстрадиол (30) Левоноргестрел (0,15)
Nordette Второй Монофазный Этинилэстрадиол (30) Этинилэстрадиол (30)
Три-Левлен Второй Трехфазный Этинилэстрадиол (30, 40, 30) Левоноргестрел (0,05, 0,075, 0,125)
Трифазил Второй Трехфазный Этинилэстради (Этинилэстради) 30, 40, 30) Левоноргестрел (0. 05, 0,075, 0,125)

МЕТОДЫ

Был проведен медийный поиск статей, опубликованных с 1985 по 1998 год. Термины оральные контрацептивы , дезогестрел , оральные контрацептивы третьего поколения , гестоден и норгестимат были объединены с терминами тромбоэмболия , инфаркт миокарда побочные эффекты , сосудистые заболевания , и ход .Оба автора рассмотрели статьи на английском языке, содержащие оригинальные данные о связи между оральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболией или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также были оценены исследования побочных эффектов пероральных контрацептивов третьего поколения и передовые статьи о противоречиях, связанных с взаимосвязью между пероральными контрацептивами третьего поколения и венозным тромбозом, инфарктом миокарда и инсультом. Кроме того, ссылки на статьи были просмотрены на предмет других исследований, не идентифицированных поиском медлайн. В этот обзор включены все опубликованные исследования, содержащие оригинальные данные о связи между пероральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболическими заболеваниями, инфарктом миокарда или инсультом.

Незначительные побочные эффекты

Некоторые из наиболее неприятных побочных эффектов оральных контрацептивов, такие как акне, гирсутизм и увеличение веса, связаны с андрогенами. Поскольку они содержат прогестины с низкой андрогенной активностью, оральные контрацептивы третьего поколения должны быть связаны с уменьшением частоты этих проблем.Действительно, в двух крупных несравнительных исследованиях и рандомизированном клиническом исследовании у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения отмечалось улучшение состояния ранее существовавших прыщей на 25-80%, 5 7 , что было больше, чем при использовании прогестина второго поколения. левоноргестрел. 6 Исследование более 13 000 женщин показало, что у половины из них исчез гирсутизм, и только у 0,4% он появился вновь. 7 В сравнительных и несравнительных исследованиях пероральные контрацептивы третьего поколения редко приводили к значительному увеличению веса, 5 , 8 11 и по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ассоциировались с 29% до 45% снижение показателей прекращения приема из-за увеличения веса. 10

Прорывное кровотечение или, наоборот, аменорея — еще одна причина, по которой женщины прекращают прием оральных контрацептивов. Многоцентровые исследования с участием тысяч женщин показали, что прорывные кровотечения или кровянистые выделения наблюдались только в 3,7–12,0% циклов, 8 , 9 , 12 14 , что похоже на показатели среди пользователей оральных контрацептивов второго поколения. 8 Аменорея возникла в 0% к 1.7% женщин используют оральные контрацептивы третьего поколения. 12 14

Из-за улучшенного профиля побочных эффектов и низкой частоты нерегулярных кровотечений оральные контрацептивы третьего поколения, как правило, были связаны с более низкими показателями прекращения приема, чем другие оральные контрацептивы, хотя и не в значительной степени. 15

ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ

Использование оральных контрацептивов давно ассоциируется с повышенным риском венозной тромбоэмболии.До недавнего времени этот риск тромбоза объяснялся исключительно эстрогеновым компонентом таблеток. Ряд статей, опубликованных с 1995 года, поставили под сомнение эту теорию и указали на наличие некоторых прогестинов. Два крупных исследования методом случай-контроль, совместное исследование сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидных гормонов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с участием более 4100 женщин из 21 центра в Африке, Азии, Европе и Латинской Америке 16 , 17 и транснациональное исследование оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин, в котором приняли участие более 2200 женщин из 10 центров в Германии и Соединенном Королевстве, 18 оценивали риск венозного тромбоза по типу оральных контрацептивов.Оба исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения был повышенный риск венозной тромбоэмболии по сравнению с теми, кто принимал левоноргестрел-содержащие оральные контрацептивы второго поколения (отношение шансов [ОШ] 2,7; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,6, 4,6; 17 и 1,5 [95% ДИ 1,1, 2,1], 18 соответственно) () Bloemenkamp et al. В своем исследовании «случай-контроль» с участием 285 женщин в 1995 году обнаружили, что при венозном тромбозе у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении ИЛИ было 8.7 (95% ДИ 3,9, 19,3) по сравнению с OR 3,8 (95% ДИ 1,7, 8,4) у пользователей второго поколения. 19 Два последних исследования методом случай-контроль, проведенные Lidegaard et al. 20 и Bloemenkamp et al. 21 обнаружил, что пользователи оральных контрацептивов третьего поколения имели, соответственно, в 1,8 и 1,9 раза повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения. Когортные исследования Jick et al. 22 и Фармер и др. 23 подтвердили результаты исследований методом случай-контроль.При отдельном анализе каждый из трех прогестинов третьего поколения, гестоден, дезогестрел и норгестимат, был связан с повышенным риском венозной тромбоэмболии. 17 , 19 24 ()

Таблица 2

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения * Артикул Год Тип исследования Исследование / Тромботические события, n Скорректированное ОШ (95% ДИ) для второго поколения Пользователи OCP по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% доверительный интервал) для третьего поколения Пользователи OCP по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% доверительный интервал) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением Пользователи OCP Исследовательская группа ВОЗ 16 , 17 1995 Случай-контроль 2,994/769 ; 3.4 (2,5, 4,7) 9,4 (5,6, 15,6) 2,7 (1,6, 4,6) Транснациональное исследование 18 1995 Случай-контроль 2,243/471 3,2 (2,3, 4,3) 4,8 (3,4, 6,7) 1,5 (1,1, 2,1) Bloemenkamp 19 1995 Case-control 285/126 3,8 (1,7, 8,4) 8,7 (3.9, 19.3) Lidegaard et al. 20 1998 Case-control 523/1597 2.08 (1.25, 3.45) § 3.73 (2.61, 5.33) § 1.79 (1.05, 3.06) Bloemenkamp et al. 21 1999 Case-control 776/185 3,7 (1,4, 9,6) 1,9 (0,8, 4,5) Jick et al. 22 1995 Ретроспективная когорта 238 130/80 2.8 (1,6, 11,0) 7,5 (3,0, 18,8) Farmer et al. 23 1997 Ретроспективная когорта (с использованием возраста полосы) 540,000/85 1,68 (1,04, 2,75)

Таблица 3

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии, связанной с различными прогестинами третьего поколения 8 *

Артикул Год Тип исследования Исследование / Тромботические события, n Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Гестоден в сравнении с левоноргестрелом Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Дезогестрел против левоноргестрела Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Norgestimate по сравнению с левоноргестрелом
Исследовательская группа ВОЗ 17 1995 Случай-контроль 2,994/7 7 3.1 (1,6, 5,9) 2,4 (1,3, 4,6)
Транснациональное исследование 24 1996 Случай-контроль 2382/595 1,7 (1,1, 2,6) 1,8 (1,2, 2,6) 1,9 (1,0, 3,6)
Bloemenkamp 19 1995 Case-control 285/126 2,5 (1,2, 5,2)
Lidegaard et al. 20 1998 Управление делами 523/1597 3.57 (2.37, 5.38) § 4.02 (2.43, 6.64) § 1.80 (0.43, 7.54) §
Bloemenkamp et al. 21 1999 Case-control 776/185 5,2 (1,3, 20,6) 4,9 (2,5, 9,4)
Jick et al. 22 1995 Вложенный case control 375/75 2.1 (1.1, 4.4) 2.2 (1.1, 4.4)
Farmer et al. 23 1997 Когорта (с использованием возрастных групп) 540 000/85 1,32 (0,70, 2,49) # 1,76 (0,91, 3,48) #

В итоге Эти исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения риск венозной тромбоэмболии в 1,5-2,7 раза выше, чем у пользователей пероральных контрацептивов второго поколения, содержащих левоноргестрел, или 4.Риск венозного тромбоза в 8–9,4 раза выше, чем у лиц, не употребляющих. Это будет означать, что на каждые 100 000 женщин, использующих оральные контрацептивы третьего поколения, у 17–30 разовьется тромбоэмболия, по сравнению с 8–15 женщинами, принимающими оральные контрацептивы второго поколения, и от 3 до 5, не употребляющих их. Однако этот показатель все еще намного ниже, чем 60 случаев венозной тромбоэмболии, которые можно было бы ожидать на 100 000 беременностей. 25

На основе этих исследований комитеты по безопасности лекарственных средств нескольких стран, включая Великобританию и Германию, настоятельно предостерегли от использования оральных контрацептивов третьего поколения, и всем врачам общей практики были отправлены факсы с рекомендациями прекратить прописывать своим пациентам оральные контрацептивы третьего поколения.Врачей завалили телефонными звонками пациентов. Однако результаты остаются спорными.

Одна проблема заключается в том, может ли ассоциация между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией быть результатом смешения по возрасту. ВОЗ, Transnational и Jick et al. исследования использовали 5-летние возрастные группы, 16 18 , 22 , что означает, что разница в возрасте между случаем и подобранным контролем может составлять до 5 лет.Поскольку пользователи оральных контрацептивов третьего поколения были значительно моложе, чем пользователи оральных контрацептивов второго поколения, и у более молодых пользователей вероятность развития венозного тромбоза выше, 16 , 18 , 22 неточное соответствие возраста могло иметь создали связь между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией. Действительно, когда Farmer et al. выполнили вложенное исследование случай-контроль и подобрали субъектов по точному возрасту, не было существенной разницы в риске венозной тромбоэмболии между пользователями оральных контрацептивов третьего и второго поколения (OR 1.34; 95% ДИ 0,74, 2,39) 23 ; однако исследование Farmer et al. подвергался критике, поскольку диагноз венозной тромбоэмболии в этих случаях не был объективно подтвержден, что привело к ошибочной классификации. 26 , 27 Когда данные ВОЗ и Jick et al. исследования были повторно проанализированы с использованием только случаев и контролей, которые находились в пределах 1 и 2 лет, соответственно, от возраста друг друга, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения (OR 2.3; 95% ДИ 1,0, 5,5; и 2.2; 95% ДИ 1,3, 3,6 соответственно). 26 , 27 Таким образом, использование пятилетних возрастных групп не полностью объясняет эту связь.

Критики также утверждают, что на исследования влияют несколько предубеждений. Из-за преференциального назначения среди тех, кто принимал оральные контрацептивы в третьем поколении, был более высокий процент впервые употребляющих их, по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. 28 , 29 У женщин, впервые начавших принимать оральные контрацептивы, частота венозной тромбоэмболии значительно выше, чем у тех, кто длительное время принимает их.Частично эта повышенная частота венозного тромбоза может быть связана с более высокой распространенностью недиагностированной лейденской мутации фактора V среди впервые, по сравнению с долгосрочными пользователями. Лейденская мутация фактора V является наследственным дефектом, который делает фактор Va относительно устойчивым к инактивации активированным протеином C (APC), что является решающим шагом в подавлении образования тромбина. 30 Женщины, гетерозиготные по лейденской мутации фактора V, имеют в 30-50 раз повышенный риск венозной тромбоэмболии при приеме оральных контрацептивов. 19 , 31 С меньшей вероятностью носителей этой мутации можно будет найти среди длительных пользователей, поскольку они с большей вероятностью уже имели венозную тромбоэмболию и прекратили прием пероральных контрацептивов. Поскольку первое использование связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, увеличение числа пользователей, впервые принимающих участие в переходе к третьему поколению, а не ко второму поколению, оральные контрацептивы могут создать очевидную связь между венозным тромбозом и оральными контрацептивами третьего поколения, когда ассоциация фактически объясняется увеличением числа женщин с фактором V Лейден среди впервые употребляющих.

Когда Lidegaard et al. контролируемых по продолжительности использования, больше не было значительной разницы в риске венозного тромбоза между пользователями оральных контрацептивов второго и третьего поколения (OR 1,44; 95% CI 0,83, 2,50). 20 Напротив, когда Helmerhorst et al. пересчитав свои результаты после исключения тех, кто впервые использовал оральные контрацептивы, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии в третьем поколении по сравнению со вторым поколением пользователей оральных контрацептивов. 32 Аналогичным образом, когда были проанализированы только новые пользователи из исследования ВОЗ, у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении все еще был повышенный риск венозного тромбоза, хотя отношение шансов больше не было значимым (OR 2.4; 95% ДИ 0,5, 11,3). 33 В целом разница в продолжительности использования между пользователями второго и третьего поколений может объяснять некоторые, но не все, повышенного риска.

Еще одна проблема, связанная с этими исследованиями, заключается в том, получали ли женщины с повышенным риском венозной тромбоэмболии преимущественно оральные контрацептивы третьего поколения. В исследовании, проведенном в Дании, женщины с семейной предрасположенностью к тромбозам в четыре раза чаще получали оральные контрацептивы третьего поколения, а не второго поколения. 28 Это может привести не только к ложной связи между оральными контрацептивами третьего поколения и венозной тромбоэмболией, но и к большему количеству тестов на тромбоэмболию среди пользователей оральных контрацептивов третьего поколения. Такое усиленное наблюдение может привести к переоценке связи между оральными контрацептивами и венозным тромбозом. Однако в самом последнем исследовании «случай-контроль» Bloemenkamp et al. устранили систематическую ошибку наблюдения за счет сопоставления случаев с контролем, которые были направлены в один диагностический центр для тестирования на венозный тромбоз. 21 В этом исследовании отношение шансов для использования оральных контрацептивов в третьем поколении было сходным с предыдущими оценками, что свидетельствует о том, что систематическая ошибка наблюдения не оказала существенного влияния на предыдущие исследования. 21

Частично причиной разногласий вокруг исследований было отсутствие биологического объяснения того, почему оральные контрацептивы третьего поколения могут быть связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии. Поскольку считалось, что с венозной тромбоэмболией связан эстроген, а не прогестерон, предвзятость казалась более логичным объяснением.Однако недавнее исследование биохимически объясняет, как тип прогестина может влиять на тромботический риск. Розинг и др. из Нидерландов обнаружили, что оральные контрацептивы третьего поколения индуцируют резистентность к APC, аналогичную по величине лейденской мутации фактора V. 34 Оральные контрацептивы второго поколения вызвали лишь частичную резистентность к APC. Женщины без лейденской мутации фактора V, которые использовали оральные контрацептивы третьего поколения, имели риск венозной тромбоэмболии, аналогичный тем, которые не использовали лейденскую мутацию, были гетерозиготными по мутации (от 6 до 9 раз).У пользователей оральных контрацептивов третьего поколения, гетерозиготных по мутации, риск венозной тромбоэмболии повышался в 50 раз, что было аналогично таковому у гомозигот. 34 Таким образом, это исследование предлагает возможное биологическое объяснение ассоциации оральных контрацептивов третьего поколения с венозным тромбозом. Однако неясно, играл ли этот механизм существенную роль в повышенном риске венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Из-за своей более высокой андрогенности старые оральные контрацептивы приводят к снижению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), увеличению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и отклонениям в тестах на толерантность к глюкозе. 35 Андрогенная активность старых оральных контрацептивов также подавляет связанное с эстрогеном увеличение глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), а низкий SHBG был связан с увеличением случаев гипертонии, диабета и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. 36 Напротив, из-за их низкой андрогенной активности оральные контрацептивы третьего поколения фактически повышают ЛПВП и снижают ЛПНП. В среднем, пероральные контрацептивы, содержащие дезогестрел, связаны с оценкой 12.Повышение уровня ЛПВП на 9% и снижение уровня ЛПНП на 2,1%, в то время как пациенты с норгестиматом приводят к увеличению ЛПВП на 9,9% и снижению ЛПНП на 0,2%. 15 Оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел и норгестимат, связаны с повышением уровня триглицеридов (29,3% и 14,8% соответственно). 15 Оральные контрацептивы второго поколения повышают уровень триглицеридов на 11–80%. 37 41 Оральные контрацептивы третьего поколения не вызывают значительных отклонений в тесте на толерантность к глюкозе и не подавляют связанное с эстрогеном повышение ГСПГ. 6 , 8 , 10 , 15 , 42 , 43

Инфаркт миокарда

контрольный и комбинированный случай 1970-е годы обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда у пользователей оральных контрацептивов. 44 51 Однако с тех пор практика назначения препаратов изменилась в сторону предпочтительного использования низких доз оральных контрацептивов у молодых женщин без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Хотя более недавние небольшие исследования случай-контроль, проведенные в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве, не показали значительной связи между инфарктом миокарда и оральными контрацептивами, 52 55 крупное многонациональное исследование ВОЗ показало, что пользователи низких доз Дозировка пероральных контрацептивов имела повышенный риск инфаркта миокарда. 56 Согласно исследованию ВОЗ, риск инфаркта миокарда, связанный с применением всех оральных контрацептивов, варьировался от 2,73 на 100 000 некурящих в возрасте до 35 лет до 396.2 на 100 000 курильщиков в возрасте 35 лет и старше. 56

Была надежда, что, поскольку оральные контрацептивы третьего поколения обладают пониженной андрогенной активностью, они будут связаны со снижением риска инфаркта миокарда. Хотя количество событий было относительно небольшим ( n = 182), транснациональная исследовательская группа обнаружила, что в то время как у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск инфаркта миокарда (OR 3,21; 95% ДИ 1,65, 6,21), третье У пользователей оральных контрацептивов нового поколения не было повышенного риска по сравнению с теми, кто их не употреблял (OR 0.79; 95% ДИ 0,30, 2,11) 2 () Другими словами, у пользователей третьего поколения риск инфаркта миокарда был примерно на треть меньше, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,09, 0,83). 2 Группой самого высокого риска были курильщики. 2

Таблица 4

Исследования относительного риска сердечно-сосудистых событий у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения *

Статья Год Тип исследования Исследование / CV-события, n CV-событие изучено Скорректированное ИЛИ (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с Непользователи Скорректированное ИЛИ (95% ДИ) для пользователей OCP третьего поколения по сравнению с Непользователи Скорректированное ОШ (95% доверительный интервал) для третьего поколения по сравнению со вторым Поколение Пользователи OCP
Транснациональное исследование 2 1997 Случай-контроль 817/182 MI 3.21 (1,65, 6,21) 0,79, (0,30, 2,11) 0,27 (0,09, 0,83) §
Jick et al. 22 1995 Когорта 303, 470/15 Идиопатическая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний Дезогестрел: 0,4 (0,1, 2,1) Гестодон: 1,4 (0,5, 4,5)
Jick et al. . 57 1996 Случай-контроль 55/11 MI Дезогестрел: 0.7 (0,1, 8,2) Гестодон: 0,6 (0,1, 6,4)
Исследовательская группа ВОЗ 56 1997 Случай-контроль 1,309 / 368 MI Европа: 5,01 (2,54, 9,90) Развивающиеся страны: 4,78 (2,52, 9,07) Невозможно определить Невозможно определить

Когортное исследование Jick et al. обнаружили, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пользователей оральных контрацептивов, содержащих прогестин-дезогестрел третьего поколения, был примерно вдвое меньше, чем у пользователей прогестерона-левоноргестрела второго поколения, хотя разница не была статистически значимой и было всего 15 случаев. 22 Более позднее исследование методом случай-контроль, проведенное теми же авторами, также было безрезультатным. 57 Исследование ВОЗ не имело достаточных возможностей для изучения того, оказывают ли доза или тип прогестерона какое-либо влияние на риск инфаркта миокарда. 56

ИНСУЛЬТ

Хотя пероральные контрацептивы первого поколения 1960-х и 1970-х годов были связаны как с ишемическим, так и с геморрагическим инсультом, недавние исследования показывают, что пероральные контрацептивы второго поколения с их более низкой дозой эстрогена связаны с незначительной или нулевой повышенный риск инсульта у молодых женщин, которые не курят, не имеют факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и проходят скрининг на гипертонию. 3 , 4 Тем не менее, все еще может быть повышенный риск инсульта у курильщиков и людей с высоким кровяным давлением, даже среди тех, кто использует оральные контрацептивы второго поколения с низкими дозами эстрогена. 3 , 58 61

Связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения с меньшим риском инсульта по сравнению с оральными контрацептивами второго поколения, еще не изучено. Исследование ВОЗ обнаружило разницу в риске ишемического инсульта между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения в развивающихся странах.Этот повышенный риск не наблюдался у европейских женщин, которые были проанализированы отдельно от женщин из развивающихся стран из-за различий в распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и практики назначения оральных контрацептивов. В развивающихся странах у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск ишемического инсульта (OR 3,38; 95% ДИ 2,23, 5,13), в то время как у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения не было повышенного риска (OR 1,18; 95% ДИ 0,24, 5,86). ) 58 () Напротив, транснациональное исследование показало, что риск инсульта также повышается у пользователей второго поколения (OR 2.6; 95% ДИ 1,7, 3,9) и пользователей оральных контрацептивов третьего поколения (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,9, 5,0). 59 Исследование ВОЗ не обнаружило каких-либо различий между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения с точки зрения геморрагического инсульта. 60 К сожалению, в двух недавних исследованиях случай-контроль в США, проведенных Petiti et al. и Schwartz et al. не включали женщин, принимающих прогестины третьего поколения. 3 , 4 Однако они сравнили два типа прогестинов второго поколения, норгестрел (включая левоноргестрел) и норэтиндрон, который имеет более низкую андрогенность.Schwartz et al. обнаружили, что у пользователей контрацептивов типа норгестрел был более высокий риск геморрагического инсульта, чем у пользователей норэтиндрона (OR 3,23; 95% ДИ 1,24, 8,41), 4 , что позволяет предположить, что тип прогестина может играть роль в риске инсульта.

Таблица 5

Исследования относительного риска ишемического и геморрагического инсульта у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения *

Статья Год Тип исследования Исследование / Strokes, n Скорректированное ИЛИ (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с непользователями Скорректированное ИЛИ (95% ДИ) для пользователей OCP третьего поколения по сравнению с непользователями Скорректированное ИЛИ (95% ДИ) для третьих — Поколение в сравнении с пользователями OCP второго поколения
Ишемический
Исследовательская группа ВОЗ 58 1996 Случай-контроль 2659/697 Европа: 1.53 (0,69, 3,39) Развивающиеся страны: 3,38 (2,23, 5,13) Европа: 1,76 (0,33, 9,36) Развивающиеся страны: 1,18 (0,24, 5,86)
Транснациональное исследование 59 1997 Случай-контроль 995/220 2,6 (1,7, 3,9) 3,1 (1,9, 5,0) 1,2 (0,7, 2,0)
Petiti et al. 3 1996 Кейс-контроль 520/142 1.18 (0,54, 2,84)
Schwartz et al. 4 1997 Случай-контроль 55/6 0,90 (0,27, 2,94)
Геморрагический
Исследовательская группа ВОЗ 60 1996 Случай- контроль 3,978 / 1,068 Нет разницы, нет данных
Petiti et al. 3 1996 Case-control 544/148 1,14 (0,60, 2,16)
Schwartz et al. 4 1997 Случай-контроль 56/14 0,93 (0,37, 2,31)

ОБСУЖДЕНИЕ

Хотя совокупные данные предполагают, что оральные контрацептивы третьего поколения могут быть связаны при увеличении венозной тромбоэмболии по сравнению с оральными контрацептивами второго поколения многие эксперты по-прежнему считают, что предвзятость является правдоподобным объяснением этого.Однако предвзятость не может объяснить открытие Розинга и др. что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность к APC в той же степени, что и лейденская мутация фактора V (от 6 до 9 раз). Следовательно, вполне вероятно, что оральные контрацептивы третьего поколения действительно увеличивают риск венозной тромбоэмболии больше, чем оральные контрацептивы второго поколения.

Однако предварительные исследования, содержащие относительно небольшое количество случаев, показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения также могут быть связаны со снижением риска инфаркта миокарда.Хотя ограниченные данные показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения не могут снизить риск инсульта у молодых здоровых женщин, они могут оказаться полезными для женщин из группы высокого риска.

Таким образом, хотя у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения может быть больше общих нежелательных явлений из-за увеличения частоты венозной тромбоэмболии, эта более высокая частота событий не обязательно приводит к увеличению смертности. Действительно, в то время как летальность от венозной тромбоэмболии оценивается в пределах от 1% до 2%, уровень смертности от инфаркта миокарда у молодых женщин оценивается в 50%. 62 Швинг и Шелтон провели анализ моделирования риска / пользы заболеваемости и смертности от венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда в зависимости от типа орального контрацептива. 63 Чтобы оценить частоту событий у пользователей, исходные риски венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда у лиц, не применяющих препарат, умножили на оцененные относительные риски для каждого поколения оральных контрацептивов. Используя оценку, согласно которой пользователи оральных контрацептивов третьего поколения в 0,36 раза чаще страдают от инфаркта миокарда, 0.В 6 раз выше вероятность умереть от инфаркта миокарда и в 2,0 раза выше вероятность иметь или умереть от венозной тромбоэмболии, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения, они обнаружили, что женщины в возрасте от 15 до 34 лет будут иметь одинаковую общую смертность независимо от того, использовали ли они второй — или оральные контрацептивы третьего поколения. 63 Однако у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения в возрасте от 35 до 44 лет будет более низкий уровень смертности по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения (3.4 против 4,9 на 100000) из-за более низкой смертности от инфаркта миокарда. 63 Кроме того, пероральные контрацептивы третьего поколения, поскольку они связаны с меньшим количеством побочных эффектов и более высокой частотой продолжения приема, могут привести к снижению частоты наступления беременности по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. Это может привести к более низкому уровню венозной тромбоэмболии и более низкой смертности, потому что беременность связана со значительно более высокой частотой как смертности, так и венозного тромбоза, чем любой из оральных контрацептивов.

Несмотря на связь с венозной тромбоэмболией, улучшенный профиль побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и возможное снижение связи с сердечно-сосудистыми событиями делают их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. Однако из-за возможной индукции резистентности к APC оральные контрацептивы третьего поколения не следует назначать женщинам с семейной предрасположенностью или факторами риска венозной тромбоэмболии. Кроме того, еще более важно, чтобы врач выполнил рекомендацию прекратить прием пероральных контрацептивов перед длительной иммобилизацией или операцией, которая может предрасположить пациента к развитию венозной тромбоэмболии, когда она принимает пероральные контрацептивы третьего поколения.Согласно смоделированным оценкам Швинга и Шелтона, клиницистам следует особенно рассмотреть возможность назначения оральных контрацептивов третьего поколения пожилым женщинам, например женщинам в возрасте от 35 до 44 лет. Однако, учитывая отсутствие тщательных исследований оральных контрацептивов третьего поколения у пожилых женщин, которые курят или страдают гипертонией или гиперлипидемией, а также вероятный повышенный риск, таким женщинам все же не следует назначать какие-либо оральные контрацептивы. Наконец, оральные контрацептивы третьего поколения являются особенно привлекательным вариантом для женщин, которые не переносят другие методы контрацепции.Важно отметить, что для этих женщин риск венозной тромбоэмболии ниже при использовании оральных контрацептивов третьего поколения, чем при беременности.

Благодарности

Авторы глубоко признательны доктору Нилу Поултеру за его полезные комментарии относительно рукописи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Штампфер MJ, Willet WC, Colditz GA, Speizer FE, Hennekens CH. Проспективное исследование прошлого использования оральных контрацептивов и риска сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med.1988; 319: 1313–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Льюис М., Хейнеманн А., Спитцер В., Макрей К., Бруппахер Р. для транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Применение оральных контрацептивов и возникновение острого инфаркта миокарда у молодых женщин. Контрацепция. 1997; 56: 129–40. [PubMed] [Google Scholar] 3. Petiti D, Sidney S, Bernstein A, Wolf S, Quesenberry C, Ziel H. Инсульт у пользователей низких доз оральных контрацептивов. N Engl J Med. 1996; 335: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 4.Schwartz S, Siscovick D, Longstreth Wt, Jr, Psay B, Beverly K. Использование низких доз оральных контрацептивов и сток у молодых женщин. Ann Intern Med. 1997; 127: 596–603. [PubMed] [Google Scholar] 5. Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. Эффективность и переносимость норгестимата / этинилэстрадиола (250 мкг норгестимата / 35 мкг этинилэстрадиола): результаты открытого многоцентрового исследования с участием 59 701 женщины. Am J Obstet. 1992; 166: 1963–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Палаци Р., Хирвенсало Э., Люкко П. и др. Общий и несвязанный тестостерон и глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) в сыворотке крови у пациенток с акне, получавших два разных оральных контрацептива.Acta Derm Venereol (Stockh. 1984; 64: 517–23. [PubMed] [Google Scholar]] 7. Билотта П., Фавилли С. Клиническая оценка монофазного перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол / дезогестрел. Arzneim-Forsch Drug Res. 1988 ; 36: 932–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Corson SL. Эффективность и клинический профиль нового орального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (добавление): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 9. Хубер Дж. Клинический опыт применения нового орального контрацептива, содержащего норгестимат.Int J Fertil. 1991; 36 (доп.): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chapdelaine A, Desmarais J, Derman RJ. Клинические данные о минимальной андрогенной активности норгестимата. Int J Fertil. 1989; 34: 347–52. [PubMed] [Google Scholar] 11. Cullberg G, Samsioe G, Andersen RF и др. Два оральных контрацептива, эффективность, белки сыворотки и метаболизм липидов: сравнительное многоцентровое исследование комбинации трехфазной и фиксированной доз. Контрацепция. 1982; 26: 229–43. [PubMed] [Google Scholar] 12. Уоллинг М. Многоцентровое исследование эффективности и безопасности перорального контрацептива, содержащего 150 мкг дезогестрела и 30 мкг этинилэстрадиола.Контрацепция. 1992; 46: 313–26. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андольсек КМ. Контроль цикла с помощью трехфазного норгестимата и этинилэстрадиола, нового орального контрацептива. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоппе Г. Гестоден, инновационный прогестаген. Контрацепция. 1988. 37: 493–501. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сперофф Л., ДеЧерни А. Оценка нового поколения оральных контрацептивов. Obstet Gynecol. 1993; 81: 1034–47. и Консультативный совет по новым прогестинам.[PubMed] [Google Scholar] 16. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Венозная тромбоэмболия и оральные контрацептивы: результаты международного многоцентрового исследования «случай-контроль». Ланцет. 1995; 346: 1575–82. [PubMed] [Google Scholar] 17. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Влияние различных прогестагенов в оральных контрацептивах с низким содержанием эстрогенов на венозную тромбоэмболию.Ланцет. 1995; 346: 1582–88. [PubMed] [Google Scholar] 18. Спитцер В.О., Льюис А.Л., Хайнеманн LAJ, Торогуд М., Макрей К.Д. от имени Транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Оральные контрацептивы третьего поколения и риск венозных тромбоэмболических расстройств: международное исследование методом случай-контроль. BMJ. 1996; 312: 83–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Bloemenkamp K, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller H, Vandenbroucke J. Повышение фактора V лейденской мутации риска тромбоза глубоких вен, связанного с оральными контрацептивами, содержащими гестагены третьего поколения.Ланцет. 1995; 346: 1593–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: исследование случай-контроль. Контрацепция. 1998; 57: 291–301. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bloemenkamp K, Rosendaal F, Buller H, Helmerhorst F, Colly LP, Vandenbroucke J. Риск венозного тромбоза при использовании текущих низких доз оральных контрацептивов не объясняется диагностическими подозрениями и перекосами. Arch Intern Med. 1999; 159: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 22. Джик Х, Джик С., Гуревич В., Майерс М., Василакис К.Риск идиопатической сердечно-сосудистой смерти и нефатальной венозной тромбоэмболии у женщин, использующих оральные контрацептивы с различными прогестагенными компонентами. Ланцет. 1995; 346: 1589–93. [PubMed] [Google Scholar] 23. Фармер Р., Лоуренсон Р., Томпсон С., Кеннеди Дж., Хэмблтон И. Популяционное исследование риска венозной тромбоэмболии, связанного с различными оральными контрацептивами. Ланцет. 1997. 349: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Льюис М., Хайнеманн Л.А., Макрей К., Брюппахер Р., Спитцер В. с Транснациональной исследовательской группой по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Повышенный риск венозной тромбоэмболии и использование прогестагенов третьего поколения: роль систематической ошибки в обсервационных исследованиях. Контрацепция. 1996; 54: 5–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Лауритцен К. Комментарии по дезогестрелу и гестодену (гестагены третьего поколения) и частоте тромбоэмболий. Horm Metab Res. 1996. 28: 225–47. [PubMed] [Google Scholar] 26. Джик Х., Джик С.С., Майерс М.В., Василакис С. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 731–2. [PubMed] [Google Scholar] 27.Poulter NR, Change CL, Marmot M, Farley TMM, Meirik O. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 732. [PubMed] [Google Scholar] 28. Лидегаард О. Влияние факторов тромботического риска при назначении оральных контрацептивов. Acta Obstet Gynceol Scand. 1997. 76: 252–60. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jamin C, de Mouzon J. Выборочное назначение оральных контрацептивов третьего поколения. Контрацепция. 1996. 54: 55–6. [PubMed] [Google Scholar] 30. Дальбак Б. Унаследованная тромбофилия: устойчивость к активированному протеину С как патогенному фактору венозной тромбоэмболии.Кровь. 1995; 85: 607–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Vandenbrouke JP, Koster T., Briet E, Reitsma PH, Brtina RM, Rosendaal FR. Повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов, которые являются носителями лейденской мутации фактора V. Ланцет. 1994; 344: 1453–7. [PubMed] [Google Scholar] 32. Helmerhorst F, Bloemenkamp K, Rosendaal F, Vandenbrouke J. Оральные контрацептивы и тромботическая болезнь: риск венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost. 1997. 78: 327–33. [PubMed] [Google Scholar] 33. Фарли TM, Мейрик О., Поултер Н. Р., Чанг С. Л., Сурок М. Г..Оральные контрацептивы и тромботические заболевания: влияние новых эпидемиологических исследований. Контрацепция. 1996; 54: 193–5. [PubMed] [Google Scholar] 34. Розинг Дж., Танс Дж., Николаес ГАФ и др. Оральные контрацептивы и венозный тромбоз: разная чувствительность к активированному протеину С у женщин, использующих оральные контрацептивы второго и третьего поколения. Br J Haematol. 1997. 97: 233–8. [PubMed] [Google Scholar] 35. Дарни П.Д. Практические рекомендации по ОК: минимизация побочных эффектов. Int J Fertil. 1997. 42 (приложение 1): 158–69. [PubMed] [Google Scholar] 36.Lindstedt G, Lundberg PA, Lapidis L. Низкая концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, как независимый фактор риска развития инсулинозависимого диабета: двенадцатилетнее наблюдение в популяционном исследовании женщин в Гетеборге, Швеция. Сахарный диабет. 1991; 40: 123–8. [PubMed] [Google Scholar] 37. Rosa JC. Различные эффекты прогестинов на уровень липидов и сердечно-сосудистые заболевания. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 1621–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Какис Г., Пауэлл М., Маршалл А. и др. Двухлетнее клиническое исследование влияния двух трехфазных оральных контрацептивов на липиды плазмы.Int J Fertil Menopausal Stud. 1994; 39: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] 39. Краусс РМ, Буркман РТ. Метаболическое воздействие оральных контрацептивов. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 1177–84. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гринлунд К.Дж., Уэббер Л.С., Сринивасан С. Связь использования оральных контрацептивов с липидами и липопротеинами сыворотки крови у молодых женщин: исследование сердца Богалуса. Ann Epidemiol. 1997; 7: 561–7. [PubMed] [Google Scholar] 41. Нотеловиц М., Фельдман Э. Б., Гиллеспи М., Гудат Дж. Изменения липидов и липопротеинов у женщин, принимающих низкие трехфазные пероральные контрацептивы: контролируемое сравнительное 12-месячное клиническое испытание.Am J Obstet Gynecol. 1989; 160: 1269–80. [PubMed] [Google Scholar] 42. London RS, Chapdelaine A, Upmalis D, Olson W., Smith J. Сравнительная противозачаточная эффективность и механизм действия трехфазного перорального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 9–14. [PubMed] [Google Scholar] 43. Беккер Х. Дополнительные европейские данные о новом оральном контрацептиве, содержащем норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (доп.): 33–9. [PubMed] [Google Scholar] 46. Розенберг Л., Хеннекенс СН, Рознер Б.Использование оральных контрацептивов в отношении нефатального инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1980; 111: 59–66. [PubMed] [Google Scholar] 47. Шапиро С., Слон Д., Розенберг Л. и др. Использование оральных контрацептивов в связи с инфарктом миокарда. Ланцет. 1979; 1: 743–7. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ory HW. Связь между оральными контрацептивами и инфарктом миокарда. ДЖАМА. 1977; 237: 2619–22. [PubMed] [Google Scholar] 49. Slone D, Shapiro S, Kaufman D и др. Риск инфаркта миокарда в связи с текущим или прекращенным использованием оральных контрацептивов.N Engl J Med. 1981; 305: 420–4. [PubMed] [Google Scholar] 50. Крофт П., Ханнафорд ПК. Факторы риска острого инфаркта миокарда у женщин: данные исследования оральной контрацепции Королевского колледжа врачей общей практики. BMJ. 1989. 298: 165–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Розенберг Л., Кауфман Д.В., Гельмрих С.П. Инфаркт миокарда и курение сигарет у женщин моложе 50 лет. ДЖАМА. 1985; 253: 2965–9. [PubMed] [Google Scholar] 52. Розенберг Л., Палмер Дж. Р., Леско С. М., Шапиро С.Использование оральных контрацептивов и риск инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1990; 131: 1009–16. [PubMed] [Google Scholar] 53. Торогуд М., Манн Дж., Мерфи М., Весси М. Связано ли использование оральных контрацептивов с повышенным риском смертельного инфаркта миокарда? Отчет исследования случай-контроль. Br J Obstet Gynaecol. 1991; 98: 1245–53. [PubMed] [Google Scholar] 54. Сидни С., Петитти Д.Б., Кузенберри С.П., Клацкий А.Р., Зил Х.К., Вольф С. Инфаркт миокарда у пользователей низких доз оральных контрацептивов. Obstet Gynaecol.1996; 88: 939–44. [PubMed] [Google Scholar] 55. Сидней С., Сисковик Д.С., Петитти Д.Б. Инфаркт миокарда и использование низких доз оральных контрацептивов: объединенный анализ 2 исследований в США. Тираж. 1998. 98: 1058–63. [PubMed] [Google Scholar] 56. Совместное исследование ВОЗ по контрацепции сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов. Острый инфаркт миокарда и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1997; 349: 1202–9. [PubMed] [Google Scholar] 57. Джик Х, Джик С., Майерс М., Василакис К.Риск острого инфаркта миокарда и низкие дозы комбинированных пероральных контрацептивов. Ланцет. 1996; 347: 627–8. [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Ишемический инсульт и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. Исследование оральных контрацептивов и риск тромбоэмболического инсульта «случай-контроль»: результаты международного исследования оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин.BMJ. 1997; 315: 1502–4. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами Геморрагический инсульт, общий риск инсульта и комбинированные оральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 505–10. [PubMed] [Google Scholar] 61. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. и др. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Тромбоэмболический инсульт у молодых женщин: европейское исследование оральных контрацептивов методом случай-контроль. Контрацепция. 1998. 57: 29–37. [PubMed] [Google Scholar] 62. Lewis MA, Sitzer WO, Heinemann LA, MacRae KD, Bruppacher R. Снижение риска смерти от сердечного приступа при приеме таблеток третьего поколения может снизить риск смерти от тромбоэмболии. BMJ. 1997; 315: 679–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Schwing PJ, Shelton J. Смоделированные оценки инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии у пользователей оральных контрацептивов второго и третьего поколения.Контрацепция. 1997; 55: 125–9. [PubMed] [Google Scholar]

Mithra объявляет о положительных результатах теста Estelle®

Mithra объявляет о положительных результатах исследования оральных контрацептивов Estelle ®
, фаза III в США / Канаде

  • Первичная конечная точка эффективности указывает на превосходную противозачаточную эффективность с индексом Перла (PI) 2,41 1 на 100 женщины, в соответствии с ожиданиями
  • Достигнуты ключевые вторичные конечные точки, включая отличный профиль кровотечения, контроль цикла, качество жизни и безопасность и переносимость
  • Данные соответствуют ранее объявленным испытаниям фазы III в ЕС / России, подтверждающим выдающийся профиль Эстель ® в качестве нового комбинированного орального контрацептива нового поколения
  • Filing with U.Ожидаемые к концу года регулирующие органы Южной и ЕС

Льеж, Бельгия, 30 января 2019 г., 07:00 EST — Mithra (Euronext Брюссель: MITRA), компания, занимающаяся женским здоровьем, объявила сегодня о начале своей фазы III исследование Estelle®, проведенное в США и Канаде, успешно достигло основной конечной точки эффективности. Эффективность вполне соответствует ожиданиям, как и у недавно одобренного FDA комбинированного гормонального контрацептива (Annovera ™ PI 2,98 [95% доверительный интервал 2.13-4.06]) на 100 женщин-лет использования 2 ) и Lo-Loestrin® 3 (PI 2,92 [95% доверительный интервал 1,94-4,21]), одному из самых продаваемых комбинированных оральных контрацептивов (КОК). ) в США с объемом продаж 527,7 млн ​​долларов США в 2018 г. (рост на 15% г / г) 4 . Эстель® — кандидат на КОК Митры, состоящий из 15 мг эстетрола (E4) и 3 мг дроспиренона (DRSP).

Профиль безопасности поддерживается уникальным механизмом действия E4, который является природным эстрогеном с избирательным действием в тканях.Два предыдущих исследования фазы II, проведенных Митрой, подтвердили, что E4 оказывает минимальное влияние на клетки печени и метаболические пути, в том числе на параметры коагуляции 5 , что приводит к общему благоприятному гемостатическому профилю. На эти параметры свертывания крови более негативно влияет этинил-эстрадиол (ЭЭ), присутствующий в большинстве пероральных контрацептивов, что делает Estelle® многообещающим новым противозачаточным средством для женщин с уникальным профилем польза / риск.

Митчелл Крейнин, директор по планированию семьи Калифорнийского университета в Дэвисе, прокомментировал: «Я очень рад появлению действительно нового эстрогена в области гормональной контрацепции.Этот новый продукт имеет большой потенциал, основанный на данных фазы 2, которые показывают меньшее влияние на метаболизм печени, липиды и профиль коагуляции по сравнению с контрацептивами, использующими этинилэстрадиол. Общая эффективность, безопасность и превосходный контроль цикла, продемонстрированные в исследованиях фазы 3, подтверждают, что Estelle® предлагает поистине инновационный вариант орального контрацептива нового поколения ».

Франсуа Форньери, генеральный директор Mithra Women’s Health, прокомментировал: «Мы очень довольны результатами U.S. / Основные результаты в Канаде, которые завершают программу Фазы 3 и ясно демонстрируют, что Estelle® является новым оральным противозачаточным средством «нового поколения» для женщин. Мы рады быть на один шаг ближе к выводу Estelle® на рынок США (5,53 миллиарда долларов 6 ). Мы считаем, что у него есть потенциал для поддержки медицинских работников и женщин в их выборе предсказуемого и эффективного противозачаточного средства, уважающего благополучие и образ жизни женщин с максимальным чувством безопасности ».

В исследовании оценивали эффективность, контроль цикла, общую безопасность и приемлемость Estelle® у здоровых женщин в возрасте 16-50 лет и участвовали субъекты в течение 12 месяцев (13 циклов, 1 цикл = 28 дней).В исследование были включены женщины с индексом массы тела (ИМТ) до 35,0 кг / м². Первичной конечной точкой была противозачаточная эффективность, измеряемая количеством беременностей во время лечения на 100 женщин за 12 месяцев воздействия среди женщин в возрасте 16-35 лет на момент включения в исследование. Результаты показали, что индекс Перла (PI) составил 2,41 (95% доверительный интервал 1,73–3,88) в течение 13 979 циклов риска при отсутствии других методов контрацепции.

Среди женщин в возрасте от 16 до 50 лет на момент включения в исследование результаты показали PI, равный 2.30 (95% доверительный интервал 1,67–3,64) в течение 15 797 циклов, при отсутствии других методов контрацепции. ИП соответствует 98% эффективности в течение одного года использования в соответствии с целями эффективности исследования.

Контроль цикла и профиль кровотечения, которые имеют важное значение для приверженности женщин, показали отличную регулярную картину кровотечения, аналогичную структуре, наблюдаемой при использовании оральных контрацептивов, содержащих EE 7 . Также были проанализированы безопасность, приемлемость и общее самочувствие испытуемых (измеряемое двумя анкетами).Результаты опроса MDQ (вопросника о менструальном дистрессе) и QoL (качества жизни) показали, что женщины хорошо переносят Эстель®, в то время как их общее качество жизни сохраняется. Липидных и метаболических изменений не было. Эти результаты усиливают профиль безопасности Estelle®.

********

За дополнительной информацией обращайтесь:

Франсуа Форньери (генеральный директор): +32 4 349 28 22
Жан-Мануэль Фонтен (PRO ): +32 (0) 476 96 54 59
Investorrelations @ mithra.com

Consilium Strategic Communication
Мелисса Гардинер, Джонатан Бирт, Оливия Мансер
[email protected]
+44 2 037 095 700

О компании Mithra

911ur Mithra посвящен инновациям и выбору в области женского здоровья, уделяя особое внимание фертильности, контрацепции и менопаузе. Цель Mithra — разрабатывать новые и улучшенные продукты, которые отвечают потребностям женщин в большей безопасности и удобстве.Два ведущих кандидата на разработку — оральный противозачаточный препарат пятого поколения Estelle® и гормональная терапия нового поколения Donesta® — созданы на основе уникальной эстрогеновой платформы Mithra, E4 (Estetrol). Mithra также разрабатывает, производит и продает комплексные терапевтические препараты и предлагает партнерам полный спектр исследований, разработок и специализированного производства в своем CDMO. Компания Mithra была основана в 1999 году как дочернее предприятие Льежского университета г-ном Франсуа Форньери и профессором д-ром Жаном-Мишелем Фойдаром.Головной офис Mithra находится в Льеже, Бельгия. Дополнительную информацию можно найти по адресу: www.mithra.com

Важная информация

Содержание этого объявления включает заявления, которые являются или могут считаться «прогнозными заявлениями». Эти прогнозные заявления могут быть идентифицированы с помощью прогнозной терминологии, включая слова «полагает», «оценивает», «ожидает», «ожидает», «намеревается», «может», «будет», «планирует». «,» продолжить «,» текущий «,» потенциальный «,» прогнозировать «,» проект «,» цель «,» искать «или» должен «, а также включать заявления, которые Компания делает относительно предполагаемых результатов своей стратегии.По своей природе прогнозные заявления сопряжены с рисками и неопределенностями, и читатели должны быть предупреждены, что любые такие прогнозные заявления не являются гарантией будущих результатов. Фактические результаты Компании могут существенно отличаться от прогнозов в прогнозных заявлениях. Компания не берет на себя никаких обязательств по публичному обновлению или пересмотру прогнозных заявлений, за исключением случаев, когда этого требует закон.


1 Европейское определение

2 Зарегистрированный товарный знак Therapeutics MD

3 Зарегистрированный товарный знак Allergan Plc

4 Allergan plc

за

год. и другие., Контрацепция 2017; 95 (2): 140-7
https://investors.mithra.com/wp-content/uploads/2018/03/2018-03-08-Hemostasis-ISGE-en-final.pdf

6 Анализ рынка IQVIA, январь 2019 г.

7 Марр, Дж., К. Герлингер и М. Кунц, Историческое сравнение контроля цикла двух комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих дроспиренон: этинилэстрадиол 30 мкг / дроспиренон 3 мг, вводимые в Режим 21/7 по сравнению с 20 мкг этинилэстрадиола / 3 мг дроспиренона по схеме 24/4.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012. 162 (1): с. 91-5.

новых контрацептивов: разработка инновационных продуктов вне промышленности †, ‡ | Биология размножения

Абстрактные

Значительная глобальная неудовлетворенная потребность в новых вариантах контрацепции как для женщин, так и для мужчин остается из-за профилей побочных эффектов, медицинских проблем и неудобств, связанных с использованием многих доступных в настоящее время продуктов. Фармацевтическая промышленность в значительной степени отказалась от ранних исследований и разработок в области контрацепции и, скорее всего, не будет заниматься выводом на рынок новых продуктов, если они не будут значительно снижены за счет перспективных результатов на ранних этапах клинических испытаний.Это отсутствие интереса со стороны крупных фармацевтических компаний происходит в то время, когда научно-технический прогресс в биологии и медицине создает больше возможностей, чем когда-либо, для разработки новых и инновационных лекарственных препаратов. Новое партнерство между академическим сектором, небольшими биотехнологическими компаниями, фондами, неправительственными организациями (НПО) и федеральным правительством может ускорить разработку новых противозачаточных средств. Мы обсуждаем проблемы и возможности, с которыми мы столкнулись как неправительственная организация, миссия которой заключается в разработке новых противозачаточных средств для стран с низким и средним уровнем дохода, и чем они отличаются от разработки продуктов для рынков с более высокими доходами.Мы надеемся, что наш опыт и «извлеченные уроки» будут полезны для других по мере их продвижения по пути разработки продукта, будь то для женщин или мужчин, для гормональных или негормональных контрацептивов.

Введение

Появление оральных противозачаточных таблеток в 1960 году представляет собой одно из самых значительных достижений медицины двадцатого века [1]. «Таблетки» вместе с последующими формами гормональной и негормональной (например, новый барьер) контрацепции дали женщинам возможность контролировать свою фертильность и вызвали социальную революцию, позволившую женщинам планировать свои семьи и работать.Однако, несмотря на то, что за последние шесть десятилетий в области контрацепции были достигнуты важные успехи, нынешнее сочетание методов не отвечает целому ряду потребностей женщин на протяжении всей их репродуктивной жизни [2]. Женщины часто прекращают прием из-за неудобств, побочных эффектов (например, аномального кровотечения) и медицинских проблем (например, из-за риска сердечно-сосудистых заболеваний или рака), что приводит к нежелательной беременности и абортам. Многие из этих проблем связаны с противозачаточными стероидами, которые используются в этих продуктах. Более того, за исключением постепенных улучшений конструкции презервативов и процедур вазэктомии, революция в области контрацепции не коснулась новых методов для мужчин.Существует очевидная потребность в инновационных продуктах как для женщин, так и для мужчин, которые расширяют возможности, уменьшают побочные эффекты и повышают удовлетворенность и простоту использования.

Учитывая эту очевидную потребность в новых и улучшенных противозачаточных технологиях, почему остановились исследования и разработки (НИОКР)? Многонациональные фармацевтические компании («большие фармацевтические компании», например, Wyeth, Schering, Organon, Merck) отказались от своих женских и мужских программ исследований и разработок гормональных и негормональных лекарств в начале 2000-х годов.Причины включают: (1) наличие на рынке множества эффективных и недорогих продуктов, некоторые из которых продаются без рецепта; (2) высокая планка для разработки коммерчески успешных новых продуктов с такими высокоэффективными существующими вариантами, которые уже представлены на рынке; (3) проблемы ответственности, поскольку, в отличие от других терапевтических средств, которые лечат медицинскую проблему / заболевание, противозачаточные средства обычно используются в течение длительного времени здоровыми людьми; и (4) высокая стоимость НИОКР. Аргументы против инвестирования в новые мужские методы в основном сосредоточены на идее о том, что женщины не будут доверять мужчинам в использовании их должным образом и что мужчины не забеременеют, поэтому у них будет меньше мотивации к их использованию.Точно так же компании, которые в настоящее время производят и / или продают противозачаточные средства, не заинтересованы в разработке новых продуктов, поскольку рентабельность инвестиций (ROI) в существующие продукты довольно высока (например, таблетки недороги в производстве).

Это отсутствие интереса со стороны крупных фармацевтических компаний происходит в то время, когда научные и технологические достижения в биологии, химии, медицине, инженерии и материаловедении создают больше возможностей, чем когда-либо, для разработки новых продуктов. Секвенирование и лечение генома человека и геномов других видов животных, а также технологические достижения в обоих направлениях (например,g., GWAS), обратная генетика (например, Crispr Cas 9) и революция «омиков» предоставили более надежные инструменты для выявления причинных факторов в человеческих заболеваниях, для определения и проверки новых фармацевтических целей для лечения заболеваний и для разработки животных. модели, которые могут имитировать человеческое заболевание или различные медицинские состояния. Технологии скрининга также продвинулись вперед с появлением библиотек, кодируемых ДНК, и методологий поиска лекарств на основе фрагментов. Медицинская химия выиграла от использования искусственного интеллекта и машинного обучения.Фармакогенетика и фармакогеномика позволяют лучше понять, как геном может влиять на реакцию на лекарство. Более того, дополнительные дисциплины инженерии и материаловедения пересеклись с биологией и химией, чтобы предоставить новые подходы к доставке лекарств.

Хотя вышеупомянутые достижения широко применялись в других областях разработки лекарств, уход крупных фармацевтических компаний из исследований и разработок в области контрацепции, безусловно, замедлил темпы применения этих новых научных и технологических подходов к контрацепции.К счастью, однако, приверженность правительства, благотворительных организаций и неправительственных организаций (НПО) сохранила жизнь этому пространству. Фактически, эти некоммерческие организации сыграли центральную роль в разработке большинства противозачаточных средств, имеющихся в настоящее время на рынке. Фундаментальные исследования в области репродукции, поддерживаемые главным образом Национальным институтом здоровья и развития детей США (NICHD), легли в основу большинства исследований в области контрацепции. В рамках доклинических и клинических разработок, проводимых НПО, такими как Совет по народонаселению и FHI 360, и финансируемых федеральными агентствами и благотворительными фондами, было произведено большинство обратимых противозачаточных средств длительного действия, коммерциализируемых фармацевтической промышленностью (например,г., Парагард, Мирена, Жадель, Норплант). За последние 20 лет, даже при отсутствии фармацевтической поддержки исследований и разработок в области контрацепции, эта нефармацевтическая инфраструктура продолжала стимулировать разработку новых и инновационных противозачаточных продуктов с участием ученых, клиницистов и предпринимателей, которые увлечены улучшением контрацептивного ландшафта. . Однако важно отметить, что для выхода на рынок любого нового продукта, который в конечном итоге возникнет из этой нефармацевтической модели, потребуется значительный финансовый, производственный и коммерческий потенциал фармацевтической промышленности.Таким образом, создание жизнеспособных академических, государственных и частных партнерств имеет решающее значение для успеха.

В этой статье мы описываем наш опыт работы в качестве крупной международной неправительственной организации, проводящей исследования и разработки в области контрацепции за пределами крупных фармацевтических компаний. Почти 50 лет FHI 360 занимается разработкой и оценкой противозачаточных технологий для использования в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД). Наши самые ранние усилия были сосредоточены на полевых испытаниях внутриматочных спиралей (ВМС), оральных контрацептивов, постоянной контрацепции и методов женского барьера.С тех пор наши исследователи провели сотни клинических испытаний для разработки новых методов контрацепции и оценили безопасность, эффективность и приемлемость большинства контрацептивов, имеющихся на рынке сегодня. Наши усилия способствовали разработке и / или внедрению более 10 противозачаточных средств в более чем 30 странах. Наша команда состоит из людей, имеющих опыт работы в области фундаментальных наук, фармацевтических разработок, клинических исследований, управления проектами, эпидемиологии и социальных / поведенческих наук.Мы работаем с крупными фармацевтическими, небольшими биотехнологическими и академическими лабораториями в качестве наших партнеров по развитию для разработки женских контрацептивов среднего и длительного действия для женщин. Наше финансирование в основном поступает от Фонда Билла и Мелинды Гейтс (BMGF) и Агентства США по международному развитию (USAID), и мы сотрудничаем с персоналом обеих организаций. Наша миссия — разрабатывать недорогие продукты, которые могут быть закуплены агентствами, такими как USAID, для распространения в СНСД. За одним исключением, продукты в нашей текущей разработке являются гормональными и содержат хорошо изученные прогестины (т.е., левоноргестрел, этоногестрел, медроксипрогестерона ацетат). В дополнение к их низкой стоимости, продукты в нашем ассортименте разрабатываются, чтобы (1) быть приемлемыми для женщин, включая возможность скрытого использования; (2) быть стабильными в условиях Зоны 4b, поскольку хранение холодовой цепи недоступно во многих странах с низким уровнем дохода; (3) ввести самую низкую безопасную и эффективную дозу стероидов; и (4) легко управляться медработниками более низкого уровня или самостоятельно. Эти характеристики продукта, среди прочего, устанавливают высокую планку развития и, следовательно, требуют новаторского мышления и подходов.

Мы надеемся, что наш опыт, проблемы и «извлеченные уроки» при выполнении нашей миссии будут полезны для других по мере их продвижения по пути разработки противозачаточных средств (рис. 1).

Рисунок 1

Этапы разработки фармацевтического продукта.

Рисунок 1

Этапы разработки фармацевтического продукта.

Открытие, разработка и доклиническая разработка продукта

Разработка лекарств — сложный и высоко интегрированный процесс, требующий больших затрат времени и средств.Ниже приводится краткий обзор этих процессов на примере малых молекул (биологические препараты представляют собой другой процесс). Начальная фаза фундаментальных исследований и ранних НИОКР состоит из идентификации и проверки мишени, скрининга соединений против мишени с использованием подходов in silico и клеточных или неклеточных анализов с выходами динамического диапазона, разработки соединений с помощью вычислительной химии, синтез соединений химиками-органиками и некоторая начальная медицинская химия для определения каркасов активных соединений.По мере того, как проекты находятся в стадии разработки, усилия в области медицинской химии становятся все более интенсивными с целью выявления основных соединений и резервных копий. Затем эти соединения переходят в доклиническую фармакологию, где выполняются действия как ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, токсичность), так и DMPK (метаболизм и фармакокинетика лекарств). Повторяющийся цикл деятельности в области медицинской химии дополнительно улучшает, если возможно, нежелательные характеристики соединений, выявленные в исследованиях ADMET и DMPK.Этот итеративный процесс может также включать некоторые испытания эффективности in vivo. Соединения более поздних стадий также будут проходить дополнительные испытания на токсичность (например, репродуктивную токсичность, генотоксичность, кластогенность) и испытания на канцерогенность в соответствии со стандартами надлежащей лабораторной практики (GLP). Исследование путей химического синтеза для увеличения масштабов производства соединений свинца часто происходит параллельно с этими мероприятиями. По мере того, как соединения продолжают продвигаться в конвейере разработки лекарств, минуя стадию открытия и переходя на доклиническую стадию, инициируются химические, производственные и контрольные мероприятия (CMC) для надлежащей идентификации и валидации аналитических методов, а также разрабатывается стратегия регулирования.Затем начинается переход к надлежащей производственной практике (GMP) для серий клинических испытаний до проведения Фазы I исследований безопасности, переносимости и начальных фармакокинетических (PK) исследований.

Признавая, что вероятность успеха вывода нового соединения на рынок чрезвычайно низка, мантра большой фармацевтики — «терпеть неудачу рано и часто», а время воспринимается как самый большой враг для этого длительного, сложного и дорогостоящего процесса. Отрасль устанавливает ключевые этапы и критерии «годен / не годен» для обеспечения объективного и своевременного принятия решений и сведения к минимуму непроизводственной деятельности.Для промышленности основное внимание уделяется миссии компании, цели терапевтической области и рентабельности инвестиций.

Разработка продуктов в академических кругах

Напротив, в то время как все больше академических институтов создают потенциал для разработки продуктов, разработка лекарств в академических лабораториях менее распространена и представляет несколько проблем. Академические исследователи часто не обучены процессу разработки лекарств и, таким образом, могут не понимать, чем он отличается от «чистых» исследований, направленных на поиск и расширение знаний.Исследования часто являются наиболее важным компонентом научно-исследовательских университетов, и валюта академического исследователя для продвижения по службе — получение грантов и публикации, а также обучение и обслуживание научного сообщества. Гранты часто составляют большую часть финансирования академического исследователя, что позволяет преследовать цели по расширению исследовательской литературы, которая может отклоняться от первоначальных целей гранта. Хотя сроки и достижения явно важны для продления гранта, гранты обычно не зависят от времени и этапов, как разработка продукта в фармацевтической отрасли, где приверженность четко определенным целям и критериям «годен / не годен» имеет первостепенное значение.Следовательно, поскольку ожидания в отношении результатов могут быть очень разными, финансирование деятельности по разработке продукта через механизм грантов может быть неоптимальным. Например, предложение о предоставлении гранта с крупными фундаментальными научными целями, рассмотренное экспертами по разработке продукта, может не иметь успеха, если возможности разработки продукта не сразу очевидны. И наоборот, можно предложить прочную стратегию разработки продукта, но рецензенты из фундаментальной исследовательской дисциплины могут рассматривать эту работу как пешеходную и неинтересную с научной точки зрения.Поддержка академического исследователя через механизм контракта или соглашения о сотрудничестве с определенными, приоритетными и зависящими от времени результатами может приблизить работу к отраслевой модели и должна поощряться.

Уроки, извлеченные из модели аутсорсинга НПО

Эта последняя модель — это то, как мы в FHI 360 сотрудничаем на ранней стадии разработки. FHI 360 — это международная НПО, а не университет; у нас ограниченные лабораторные возможности, поэтому мы используем модель аутсорсинга с привлечением множества партнеров из академических кругов, крупных фармацевтических компаний, небольших биотехнологий, CRO и других организаций для выполнения нашей миссии.Сначала мы проводим комплексную проверку потенциальных партнеров по развитию, которые могут иметь новую платформу доставки лекарств, которая может быть использована для разработки противозачаточных средств, удовлетворяющих критериям, изложенным выше. Заключая контракты с обоюдно согласованными объемами работ, мы предоставляем нашим партнерам как доклиническую, так и клиническую техническую экспертизу в отношении разработки противозачаточных средств. Мы также привлекаем кадры консультантов, обладающих опытом в различных аспектах процесса разработки лекарств (CMC, токсикология, нормативные требования, переговоры по контракту), и сторонних поставщиков (производителей / поставщиков API, ПК для животных, биоаналитические услуги, стерилизация) для поддержки разработки продуктов. , адаптированные к конкретным потребностям партнера по развитию (вставка 1).

Вставка 1.

Рекомендации по сотрудничеству с академическими партнерами по разработке продуктов

• Работайте активно, чтобы четко определить цели и определить объем работы.

• Определите объективные показатели прогресса и успеха на раннем этапе и убедитесь, что все согласны (например, сроки, целевые профили продуктов, интегрированные планы разработки продуктов).

• Убедитесь, что главный исследователь, а также вся команда лаборатории вовлечены в проект. Общение — ключ к успеху.

• Подтвердить соответствие содержания проекта и сроков предоставления отчетов о ходе выполнения.

• Привлекайте исследователей к взаимодействию с отделом передачи технологий по вопросам интеллектуальной собственности, поскольку они несут знания о технологиях и предварительные исследования.

Мы извлекли несколько уроков из этой модели. Во-первых, как обсуждалось выше, работа с академическими учреждениями представляет собой уникальный набор проблем. Согласование контрактов и бюджета с администрацией университета требует много времени.Переговоры по правам интеллектуальной собственности также могут потребовать значительных усилий, поскольку университетские офисы передачи технологий различаются по своим требованиям, уровню сложности и философии. Следовательно, эти переговоры должны начаться как можно раньше и за ними следует внимательно следить. Во-вторых, что касается работы с академическими лабораториями, мы узнали, что командная среда имеет решающее значение для успеха, с участием как главного исследователя, так и других членов лаборатории, анализирующих результаты и работающих с нами, чтобы определить путь для будущего развития, придерживаясь наши заранее определенные вехи и сроки.Кроме того, поскольку мы наблюдали несогласованность в утвержденных аналитических процедурах в разных лабораториях — даже в основных лабораториях, — мы должны внимательно анализировать результаты, чтобы гарантировать качество и согласованность в проектах. Наконец, мы узнали, что, хотя иногда это сложно, учитывая как наши собственные научные интересы, так и научные интересы нашего партнера, ключевым моментом является сохранение объективности. Если согласованные вехи и конкретные критерии разработки не могут быть выполнены, проект необходимо прекратить. Как и в промышленности, преждевременная неудача — наиболее эффективное использование ограниченных финансовых ресурсов.

Хотя большая часть этого обсуждения была сосредоточена на сотрудничестве с академическими исследователями, мы столкнулись с аналогичными проблемами с небольшими компаниями (как существующими, так и начинающими). Часто возникающие из университетов компании-стартапы могут иметь персонал с академическим образованием, а при небольшом количестве сотрудников сотрудники часто сосредоточены на нескольких видах деятельности, оставляя недостаточно времени для сосредоточения на вопросах проекта.

Наконец, в дополнение к этим урокам, связанным с партнерами, мы также узнали, что ранняя и тщательная комплексная проверка сторонних поставщиков услуг по разработке продуктов (например,ж., биоаналитика, токсикология, стерилизация) имеет решающее значение. Централизация этих услуг для обеспечения того, чтобы все партнеры по развитию использовали одних и тех же поставщиков услуг, также является наиболее экономичным по времени и затратам подходом, позволяющим избежать необходимости дублирования действий, таких как проверка аналитических методов тестирования.

Нормативные требования

Постановка целей: определение продукта и пути

Ключевым инструментом разработки продуктов, который мы используем в наших программах разработки противозачаточных средств, является профиль целевого продукта (TPP).Как и в случае с любым другим фармацевтическим препаратом, разработка нового противозачаточного средства требует, чтобы у нас была цель в отношении свойств конечного продукта. У FDA есть подробный проект руководства по разработке TPP (целевого профиля продукта) [3], который можно рассматривать как краткое изложение конечной этикетки продукта и целей продукта. Работа в обратном направлении от воображаемого конечного продукта может помочь сформировать и сформировать программу разработки продукта. Хотя TPP могут и должны развиваться в процессе разработки, разработка начальной TPP может обеспечить ранний фокус для программы развития.В идеале разработчики противозачаточных средств должны создать базовую TPP на ранней стадии разработки продукта; регулярно обращаться к нему при разработке доклинической, клинической и нормативной стратегии; и обновите его по мере необходимости. Хорошо разработанная TPP помогает согласовать цели в различных функциональных областях (доклиническая, CMC, клиническая) и может ускорить сроки, минимизировать риски и в конечном итоге привести к оптимальному продукту.

Помимо TPP, новые продукты должны также руководствоваться стратегическим планом развития, созданным на ранних этапах процесса разработки.Такой план может включать ОМЦ, нормативную деятельность и мероприятия по клинической разработке. Например, регуляторный компонент стратегического плана развития имеет решающее значение для руководства как этапами утверждения регулирующими органами, так и управлением жизненным циклом продукта. Разработка эффективных планов разработки продукта включает в себя знание целевой марки (как определено вашей TPP) и целевого рынка. Как описано выше, определение показателей и критериев успеха, например, решения «годен / не годен», и разрешение на «раннее уничтожение» являются важными компонентами плана.

Обзор нормативной базы

Международный совет по гармонизации (ICH) — это ассоциация, которая согласовывает руководящие принципы глобального фармацевтического развития, а также их регулирование. Его членами являются органы строгого регулирования (SRA), в том числе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). FDA США — это единое централизованное агентство по регулированию лекарственных средств, в то время как Европейский союз (ЕС) имеет как централизованные (EMA), так и децентрализованные агентства во всех странах-членах.Несмотря на это, процессы разработки клинических нормативных лекарственных препаратов в США и Европе очень похожи. Оба требуют разрешения на проведение клинических испытаний, основанных на установленной доклинической безопасности тестируемого продукта (см. Исследования на животных) , и оба проходят аналогичные фазы клинических исследований для разработки продукта. Как правило, исследования фазы 0 или 1 сначала проводятся на небольшом количестве здоровых участников для уточнения фармакологии или дозы, затем следуют более крупные исследования фазы 2 для определения зависимости доза / ответ и, наконец, более крупные исследования фазы 3 для демонстрации эффективности.Безопасность оценивается на всех этапах. В Соединенных Штатах для получения окончательного разрешения на лекарство требуется подача заявки на новый лекарственный препарат (NDA) в FDA, тогда как в ЕС существует четыре способа получения одобрения: (1) централизованное через EMA, (2) подача заявки в регулирующий орган в единое государство ЕС, (3) взаимное признание (после утверждения в одном государстве, признание во всех государствах через EMA) и (4) децентрализованный процесс (одновременное применение в нескольких государствах ЕС) .

Несмотря на то, что способы утверждения в регулирующих органах в целом схожи, мы узнали, что точки зрения могут существенно различаться.Одним из примеров является различие в классификации ВМС с медью T, которые ЕС определяет как устройства, а FDA рассматривает как комбинированный продукт, в результате чего нормативные требования к утверждению существенно различаются.

Выбор пути регулирования

Как и в фармацевтической промышленности, определение подходящего пути регулирования для наших программ разработки лекарств часто определяется маркетинговыми целями. Прогнозирование спроса позволяет нам и / или потенциальным инвестиционным партнерам определять, в каких странах следует рассмотреть вопрос о разрешении регулирующими органами нового противозачаточного продукта.Миссия FHI 360 и наших спонсоров, основанная на результатах нашего исследования приемлемости, обычно направляет выбор стран с СНСД для внедрения и доставки продукта. В то время как фармацевтическая промышленность неизменно будет нацеливаться на SRA в Соединенных Штатах или Европе для получения их первоначальных регистрационных разрешений, наша группа рассмотрела более инновационные, не связанные с SRA, нормативные пути для ускорения доступа к новым и / или доступным противозачаточным средствам в СНСД. Хотя «нормативные инновации» на процедурном уровне оказались сложной задачей, отчасти из-за того, что регулирующие органы должны сосредоточиться на обеспечении достаточных данных о безопасности для новых продуктов, мы стараемся включить инновационные нормативные стратегии в наши программы развития.Например, мы недавно предложили и получили согласие регулирующих органов ЕС на использование фармакокинетического (PK) моделирования и моделирования для поддержки сокращенного размера и объема основного исследования эффективности. Мы продолжаем отслеживать и узнавать о нормативной осуществимости, требованиях, стоимости и сроках применения текущих альтернативных процедур, предназначенных для упрощения проверок и согласований со стороны регулирующих органов. В настоящее время наша постоянная зависимость от утверждения SRA для регистрации продуктов во многих СНСД, а также необходимость привлечения потенциальных партнеров по коммерциализации для продвижения наших программ развития привели к тому, что мы в первую очередь нацелены на утверждение SRA для большинства наших продуктов.Одного утверждения SRA достаточно для внедрения продуктов в глобальную распределительную цепочку в большинстве СНСД закупочными агентствами, такими как USAID и Фонд ООН в области народонаселения (ЮНФПА).

Нормативное руководство по разработке противозачаточных средств

В 2005 году EMA выпустило руководство по клиническим исследованиям стероидных контрацептивов, чтобы помочь разработчикам в различных аспектах дизайна исследования [4]. Наша команда использовала это в качестве основного руководства для разработки наших программ по разработке противозачаточных средств.В 2019 году FDA выпустило проект руководства для общественного обсуждения по установлению безопасности и эффективности гормональных контрацептивов, который в значительной степени соответствует рекомендациям EMA [5]. Хотя эти документы невероятно полезны, остаются важные пробелы с точки зрения нормативных указаний по разработке противозачаточных средств, а именно, негормональных женских методов и всех форм мужской контрацепции. Относительное отсутствие мероприятий по разработке противозачаточных средств для мужчин привело к очень слабому руководству со стороны регулирующих органов по этим программам.Одно из немногих указаний FDA, которое ранее было доступно разработчикам и впоследствии было отозвано, было сосредоточено на соображениях, связанных с возможностью неблагоприятного воздействия на концепцию сексуального партнера, который является или может забеременеть в клинических испытаниях неконтрацептивных продуктов. с участием мужчин [проект руководства FDA, Оценка риска развития, опосредованного мужчинами, для фармацевтических препаратов (2015)]. Учитывая отсутствие нормативного руководства для мужских контрацептивов, а также для негормональных женских продуктов, настоятельно рекомендуется на раннем этапе взаимодействие с регулирующими органами, чтобы совместно согласовать дальнейшие пути регулирования.Работа в тесном сотрудничестве с регулирующими органами для разработки нормативной базы для этих новых и инновационных продуктов, для которых нет прецедента, может стать прекрасной возможностью для исследователей в этой области сформировать этот критический компонент пути разработки продукта (вставка 2 ).

Вставка 2.

Извлеченные уроки в области регулирования

• Определите ключевые рынки для вашего продукта на ранней стадии разработки, чтобы выбрать соответствующий путь регулирования.

• Оцените программы разработки аналогичных утвержденных продуктов, чтобы проинформировать себя.

• Обратитесь к имеющимся нормативным документам по разработке противозачаточных средств, чтобы разработать свою программу развития.

• Рассмотрите возможность инноваций в своем плане разработки продукта, чтобы сократить время и стоимость утверждения.

• На раннем этапе и почаще обращайтесь к регулирующим органам, чтобы обеспечить согласованность с планом разработки продукта.

Взаимодействие с регулирующими органами

Важный урок, который мы усвоили, заключается в том, что нормативная подготовка к разработке нового продукта требует времени.Взаимодействие с FDA (или другим SRA), подготовка пакетов документов, встречи с регулирующими органами и реагирование на отзывы для начала исследования с участием людей (FIH) — длительный и сложный процесс. Кроме того, требуется значительное время для надлежащей подготовки, получения одобрения этических норм и документирования исследования FIH, а также для проведения необходимого (и интенсивного) обучения исследователей и исследовательского персонала. Помимо того, что эти мероприятия отнимают много времени, они требуют значительных ресурсов и финансирования.

Исследования на животных

Выбор правильных исследований на животных является ключом к созданию соответствующего пакета данных, на котором будут основаны ключевые решения о клинических испытаниях для остальной части программы разработки продукта. Во-первых, что касается токсичности, у FDA есть рекомендации относительно необходимых доклинических исследований, но полный пакет исследований токсичности не всегда требуется для первоначальных исследований на людях. При использовании активного фармацевтического ингредиента (API), уже содержащегося в одобренных продуктах (т.е., а не новое химическое соединение (NCE)), как в случае с большинством противозачаточных гормонов, можно использовать более короткий путь утверждения регулирующими органами ([505 (b) (2)] NDA), который основан на опубликованных данных по безопасности от одобренный перечисленный препарат. Однако требуется тщательное стратегическое планирование, чтобы определить, на что можно положиться при использовании одобренных продуктов и какие дополнительные испытания на токсичность необходимы; иногда переговоры с FDA или другим регулирующим органом по этим вопросам могут задержать начало исследования. Во-вторых, что касается ФК, крайне важно обеспечить, чтобы в доклинических исследованиях использовались правильные модели на животных, правильные дозы и правильная продолжительность, чтобы позволить осознанный выбор дозы для первого клинического испытания.

Клинические разработки

Рекомендации по клиническому исследованию

Клинические испытания противозачаточных средств представляют собой уникальный набор соображений с учетом интересующей популяции (молодые, здоровые люди) и исхода (беременность). Выбор правильных критериев включения на всех этапах клинической разработки для максимального сбора необходимых и подходящих данных, но при этом не ограничивает / препятствует регистрации, может быть сложной задачей. Например, для фазы 1 испытаний женских методов требование к женщинам иметь низкий риск беременности, но при этом не использовать гормональные контрацептивы, может привести к трудностям при найме на работу.Для ранней фазы исследований мужских противозачаточных средств необходимо также учитывать определение потенциального риска для партнера-женщины (например, если в сперме будет обнаружено лекарство, воздействию которого будут подвергаться женщины). Выбор правильных пробных сайтов также важен. Например, академические центры, часто имеющие опытных исследователей, могут быть не лучшими условиями для испытаний фазы 1 из-за более медленного набора. Если требуются быстрый и эффективный набор, обширный отбор образцов ПК и частые посещения, специализированные помещения Фазы 1 могут быть лучшим вариантом.Что касается анализа противозачаточных стероидов, важно выбрать правильную лабораторию и анализы для анализа PK. Для испытаний мужских контрацептивов важное значение будет иметь обеспечение согласованности и контроль качества лабораторий, проводящих оценку спермы.

В первых нескольких небольших исследованиях методов с НКВ количество нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), вероятно, будет очень низким и, возможно, нерепрезентативным для профиля безопасности исследуемого продукта. Это может затруднить обнаружение сигнала.Обнаружение сигналов в рамках фармаконадзора включает в себя изучение совокупных данных о побочных реакциях для выявления паттернов, которые указывают на новые проблемы безопасности. Один из возможных способов улучшить обнаружение сигналов — это сотрудничество с другими исследователями, использующими тот же API, и создание платформ для обмена данными о безопасности.

Роль фармакокинетики

Для многих лекарств в других областях можно легко охарактеризовать терапевтическое окно или диапазон доз лекарств, которые являются высокоэффективными, но при этом безопасными.Однако с контрацептивными стероидами все не так просто. В то время как первоначальные клинические испытания определяют PK нового состава, использование PK для определения подходящих доз для дальнейшей оценки эффективности может быть затруднено. Даже для таких методов, как противозачаточные имплантаты, которые высвобождают довольно постоянные уровни лекарственного средства в течение многих лет, порог контрацепции с точки зрения уровней в крови, которые поддерживают высокий уровень эффективности, остается неуловимым и может зависеть от множества факторов [6].Предполагаемый порог контрацепции для имплантатов левоноргестрела, которые не всегда подавляют овуляцию, был определен путем ретроспективной оценки уровней гормонов в сыворотке, выше которых беременность постоянно предотвращалась. Напротив, для имплантатов этоногестрела предполагаемый порог контрацепции был основан на уровне, на котором у большинства женщин отмечалось подавление овуляции (суррогатный маркер эффективности в предотвращении беременности). Хотя суррогатные маркеры, такие как ингибирование овуляции, с большей вероятностью указывают на риск беременности, чем только PK, они не обязательно являются полностью предсказательными.Например, даже если происходит овуляция, она может быть ненормальной, или другие эффекты гормональных контрацептивов, такие как сгущение цервикальной слизи и истончение эндометрия матки, могут препятствовать зачатию и имплантации, даже если овуляция происходит. Эти вопросы также следует учитывать при применении любых новых негормональных женских или мужских контрацептивов.

Фармакокинетические параметры противозачаточных стероидов также сильно различаются внутри и между людьми. Частично эта вариабельность может быть связана с вариациями анализа (т.е., в исторической опубликованной литературе), а также истинные этнические различия в степени метаболизма в печени. Такие факторы, как диета, сопутствующее заболевание, курение или вес, также могут влиять на ФК стероидов, что еще больше затрудняет отбор исследуемой популяции. Эти факторы необходимо учитывать при выборе клинических центров и разработке критериев приемлемости для исследования. Выбор исследуемых популяций может ограничивать маркировку и должен учитываться при планировании разработки продукта. В то время как наш опыт в основном связан с контрацептивными стероидами, вариабельность PK наблюдается и для многих других препаратов.

Лекарственные взаимодействия

На раннем этапе разработки разработчики также должны учитывать, как на эффективность лекарства могут влиять другие лекарства или другие вещества, которые могут влиять на метаболизм лекарства (например, грейпфрутовый сок). FDA недавно выпустило руководство по дизайну исследований лекарственного взаимодействия (DDI), чтобы помочь исследователям разработать и оценить исследования DDI в процессе разработки [7]. Люди часто принимают более одного препарата одновременно, и это может поставить под угрозу эффективность или безопасность любого из них и привести к заболеваемости и смертности.Незнание об употреблении других наркотиков также может поставить под угрозу данные и выводы исследования (например, ФК и / или оценки безопасности). DDI особенно актуальны для методов гормональной контрацепции. В печени ферменты цитохрома P450 катализируют наиболее важные метаболические реакции, наиболее значимыми для метаболизма прогестина является цитохром P450 3A, особенно полипептид 4 (CYP3A4). Многие прогестины являются субстратами для CYP3A4, а сами прогестины по-разному влияют на ферменты CYP.Эффективность любого противозачаточного средства может быть снижена, если на фармакокинетические параметры влияют другие препараты до такой степени, что подавляются первичные механизмы действия. Противозачаточные средства также могут влиять на метаболизм других лекарств, что приводит к проблемам с эффективностью или безопасностью совместно вводимых лекарств, а анализы in vitro могут не предсказывать лекарственные взаимодействия in vivo. Кроме того, эти взаимодействия могут быть сложными, особенно когда задействованы и используются в течение длительного времени несколько, возможно, взаимодействующих лекарств.Для контрацептивов, содержащих только прогестин, DDI с лекарствами, индуцирующими ферменты печени, такими как антиретровирусные препараты, привели к снижению эффективности даже высокоэффективных методов контрацепции длительного действия, таких как имплантаты [8]. Кроме того, могут иметь место полиморфизмы генов CYP3A4 в различных популяциях, что приводит к различиям в метаболизме противозачаточных стероидов [9] и других препаратов, метаболизируемых этим ферментом.

Уникальные особенности мужских методов

Наконец, с новыми негормональными методами могут возникнуть новые уникальные проблемы.У женщин подавление овуляции с помощью доступных в настоящее время методов достигается подавлением гонадотропинов. У мужчин подавление выработки спермы может происходить на разных уровнях, каждый со своими уникальными проблемами и потенциальными побочными эффектами. Могут возникнуть и новые этические проблемы. Например, новые методы, находящиеся в разработке, могут модифицировать зародышевую линию. В таких случаях усиливаются опасения относительно воздействия незапланированной беременности, особенно на плод мужского пола.

Дополнительные уроки, извлеченные из клинических испытаний женских контрацептивов

FHI 360 уже несколько десятилетий возглавляет клинические испытания противозачаточных средств.Опять же, в значительной степени из-за отсутствия интереса фармацевтической промышленности к разработке новых противозачаточных средств, особенно для использования в СНСД, международные организации, такие как FHI 360, возглавили программы клинической разработки многих технологий. Хотя большая часть нашей предыдущей работы проводилась в СНСД, значительная часть накопленного нами опыта также актуальна для стран с высоким уровнем доходов (СВД).

Один универсальный урок, который мы извлекли из этой долгой истории, заключается в том, что неизменно высокая эффективность в предотвращении беременности требует методов более длительного действия (обычно предотвращающих беременность как минимум на месяц).Эффективность методов короткого действия (например, таблеток, барьеров) различается в зависимости от идеального и типичного использования [10]. Показатели эффективности безупречного использования рассчитываются с использованием последовательного и правильного использования, тогда как типичная эффективность использования обычно относится к эффективности, когда, как сообщается, метод используется, но не может использоваться последовательно, постоянно или правильно. Непостоянное или неправильное использование у многих пользователей приводит к нежелательной беременности [11]. Методы длительного действия, не требующие вмешательства пользователя, такие как ВМС и имплантаты, приводят к более высокой эффективности, с очень высокими показателями типичной и идеальной эффективности использования [12].Частично из-за этого потенциала высокой эффективности, а также предпочтений пользователей, которые мы обнаружили в ходе исследования приемлемости, описанного в следующем разделе, наша недавняя разработка была сосредоточена на методах более длительного действия, таких как инъекции, ВМС и имплантаты (вставка 3 ).

Вставка 3.

Уроки, извлеченные из разработки женских противозачаточных средств

• Высокая эффективность требует забытых методов длительного действия, таких как имплантаты или инъекции длительного действия.

• Самостоятельная инъекция улучшает соблюдение режима инъекционных контрацептивов.

• Некоторые системы доставки, такие как имплантаты, требуют обучения и поддержки, чтобы гарантировать, что проблемы с установкой и удалением не возникнут при широкомасштабном использовании.

• Биоразлагаемые имплантаты могут уменьшить проблемы с удалением и снизить нагрузку на систему здравоохранения за счет устранения необходимости в удалении.

Инъекционные противозачаточные средства остаются очень популярными среди пользователей, особенно в странах с ограниченными ресурсами. Однако внутримышечные инъекции, такие как DMPA-IM (например,, Depo-Provera), которые имеют промежуточное действие, но требуют определенных действий со стороны пользователя (повторная инъекция каждые 3 месяца), также имеют более низкую типичную эффективность использования, чем идеальная эффективность использования из-за невозможности получить повторные инъекции вовремя. Хотя проблемы, связанные с методом, такие как побочные эффекты, являются наиболее частыми причинами прекращения приема инъекционных препаратов, доступ к услугам повторного введения также остается проблемой в странах с ограниченными ресурсами [13]. Наше исследование показало, что даже трехмесячный интервал между инъекциями в конечном итоге является слишком частым для многих женщин, что подогревает интерес к разработке продукта с более длительным действием.Менее частые посещения клиники также снизят нагрузку на женщин и поставщиков услуг [13–15].

Во многих странах с низким уровнем дохода доступ к поставщикам медицинских услуг ограничен. Даже в СВД прекращение приема инъекционных контрацептивов из-за того, что они не вернутся для повторного введения (из-за неудобств или затрат), может стать проблемой. Таким образом, другие попытки улучшить показатели продолжения метода оценивали самопомощь. ВОЗ определяет самопомощь как «способность отдельных лиц, семей и сообществ укреплять и поддерживать здоровье, предотвращать болезни и справляться с болезнями и инвалидностью при поддержке поставщика медицинских услуг или без нее» [16].Таким образом, часть наших исследовательских усилий сосредоточена на новых технологиях контрацепции длительного действия, которые могут применяться самостоятельно. Наше исследование также показало, что самостоятельный прием доступных в настоящее время противозачаточных средств может улучшить показатели продолжения метода. В рандомизированном исследовании существующей подкожной 3-месячной рецептуры DMPA (Sayana Press) мы обнаружили, что значительно более высокий процент продолжения лечения в течение 1 года среди женщин, которые делали себе инъекции, по сравнению с теми, кому было предписано вернуться к поставщику для инъекций [17 ].Самостоятельное введение также может улучшить продолжение метода в США и других странах с высоким уровнем дохода [18].

В то время как методы длительного действия, такие как ВМС и противозачаточные имплантаты, привели к повышению эффективности, сравнимой с постоянными контрацептивами, введение и удаление методов длительного действия, назначаемых поставщиком услуг, может оказаться сложной задачей. Проблемы с введением и удалением часто не проявляются в четко структурированных и контролируемых клинических испытаниях, используемых для утверждения метода или даже в первоначальных вводных испытаниях.Однако при использовании в более крупном масштабе, особенно в условиях ограниченных ресурсов, методы, требующие внедрения обученным провайдером, могут иметь меньшую эффективность из-за различий в успешном администрировании. Кроме того, проблемы с удалением также могут представлять проблемы [19, 20]. Таким образом, внедрение таких методов, как имплантаты, должно сопровождаться обширным обучением по установке и удалению, а также консультированием по поводу метода. Чтобы смягчить проблемы с удалением противозачаточных имплантатов, мы исследуем использование биоразлагаемых имплантатов, которые, хотя и требуют установки поставщика, не требуют удаления, что снижает нагрузку на систему здравоохранения.

Приемлемость продукции и исследование рынка

Понимание мирового рынка противозачаточных средств

Как и любое лекарство или устройство, для выхода на рынок нового противозачаточного средства требуется доказанная безопасность и эффективность. Однако, в отличие от большинства других фармацевтических препаратов, молодые здоровые люди используют противозачаточные средства для предотвращения заболевания (беременности), а не для лечения недуга. Таким образом, индикаторы безопасности и эффективности противозачаточных средств не только являются одними из самых высоких среди всех классов препаратов, но и потребители возлагают очень большие надежды на эти продукты.Для многих побочные эффекты и неконтрацептивные «побочные эффекты» так же важны, если не больше, чем противозачаточная эффективность при выборе пользователями между различными продуктами. В конечном итоге противозачаточные средства являются потребительскими товарами, и, как и любой другой потребительский товар, исследование рынка является ключом к разработке того, что люди хотят использовать.

Исторически сложилось так, однако, что при разработке противозачаточных средств, даже в промышленности, мало внимания уделялось тому, что женщины (и мужчины) хотят от своего метода, оставляя техническую осуществимость определять конструктивные решения.Учитывая, что большинство женщин ссылаются на побочные эффекты, связанные с продуктом, и проблемы со здоровьем в качестве причины прекращения использования [21], в наших программах мы уделяем первоочередное внимание лучшему пониманию того, что пользователи будут принимать и желать в своих противозачаточных средствах, чтобы разрабатывать продукты, которые пользователи будет (надеюсь) принять, правильно использовать и продолжить.

Во всем мире более половины женщин когда-либо использовали современные методы планирования семьи, а распространенность противозачаточных средств только растет [22]. В Соединенных Штатах более 99% женщин, имевших когда-либо секс, сообщают, что использовали какой-либо метод хотя бы один раз [23].И, конечно же, женщины — не единственные пользователи противозачаточных средств — в глобальном масштабе на использование мужских методов контрацепции приходится 25% распространенности противозачаточных средств (со значительными географическими различиями) [22]. Хотя использование, как упоминалось ранее, велико, также наблюдается прекращение производства и неудовлетворенность продуктом. На восприятие индивидуумом характеристик противозачаточных средств и их предпочтения влияют факторы на многих уровнях — от семьи и сообщества до более широких социальных и культурных факторов. Когда человек находится в репродуктивном жизненном цикле, его уровень самоэффективности и личное участие в принятии решений о своем здоровье и использовании противозачаточных средств, а также культурные нормы и убеждения, связанные с менструацией и репродуктивной функцией, влияют на предпочтения и приемлемость метода контрацепции.Так как же определить, чего хотят пользователи, учитывая размер, разнообразие и многогранность рынка противозачаточных средств?

Как и когда собирать данные о пользовательских предпочтениях

Важным первым шагом является определение ключевых групп пользователей или сегментов рынка в разных географических регионах. Хотя это не то же самое, что анализ рынка для определения финансового потенциала нового продукта, эта оценка важна для измерения потенциального успеха нового продукта. Большая часть усилий по разработке противозачаточных средств, финансируемых государственным сектором и фондами, сосредоточена на группах населения с ограниченными ресурсами, часто в СНСД.Однако для того, чтобы доступные продукты стали доступными в этих условиях, необходимо создать рынки развитых стран для субсидирования доступного доступа. Следовательно, необходимо понимать, какие характеристики продукта более или менее важны в странах с низким и высоким уровнем доходов. Предпочтения будут различаться в обоих случаях в зависимости от множества факторов, включая предыдущий опыт использования противозачаточных средств, методы, доступные в конкретном контексте (знакомство), будущие намерения в отношении деторождения, предпочтения гормональных и негормональных методов, влияние партнера, семьи и друзей. и т.п.

Более детальное понимание потребностей пользователей может быть получено путем разработки профилей пользователей в различных целевых географических регионах. Начиная с категорий пользователей (например, подростки; те, кто заинтересован в том, чтобы отложить следующую беременность или ограничить деторождение; сельские жители по сравнению с городскими жителями), с помощью методов совместного сбора данных могут быть созданы более отличительные и полезные профили, выявляющие более конкретные потребности и детерминанты этих потребностей. . Недавний пример такого рода создания профиля пользователя был частью усилий Лаборатории инноваций в области контрацептивных технологий (CT), которая использовала ориентированный на человека подход к разработке для генерации идей новых технологий контрацепции в Индии и Кении [24].Некоторые примеры профилей, обнаруженных на протяжении репродуктивного периода жизни, включают «Решительный мечтатель» и «Сожалею о маме-подростке» в подростковом возрасте и «Искатель стабильности» и «Довольная домохозяйка» в более позднем возрасте. Такие профили могут выявить уникальные потребности в контрацептивах и предпочтения в отношении дизайна продуктов, которые часто находят отклик у разных групп населения [24].

Данные о пользовательских предпочтениях можно и нужно собирать на всех этапах разработки продукта. Для информирования на раннем этапе принятия решений по проектированию и инвестиций в НИОКР потенциальным конечным пользователям (и поставщикам) может быть представлена ​​концепция продукта и их мнения, в том числе, были бы они заинтересованы в ее использовании, если бы она была доступна.Для сбора этих данных могут использоваться как качественные, например, обсуждения в фокус-группах (ОФГ), так и глубинные интервью или вопросы количественного опроса. Подходы с использованием смешанных методов могут быть особенно эффективными на этой ранней стадии. Например, качественные интервью могут использоваться для определения набора характеристик продукта, которые должны быть включены в количественный эксперимент с дискретным выбором (DCE), который является полезным методом измерения относительной важности конкретных характеристик продукта. DCE использовались для разработки аутрич-услуг по сексуальному и репродуктивному здоровью для молодежи в Малави [25], выбора места родов в сельских районах Танзании [26] и методов профилактики ВИЧ среди групп высокого риска в Южной Африке [27] , среди многих других примеров.Кроме того, как упоминалось выше, методы проектирования, ориентированные на пользователя, включая быстрый сбор данных и семинары по формированию идей, все чаще используются для создания новых, нестандартных идей для новых продуктов.

Хотя преимущества сбора пользовательского ввода на самых ранних этапах или даже до начала разработки продукта очевидны, следует также учитывать ограничения этих данных. Гипотетические вопросы об использовании продукта не обязательно надежны — то, что люди говорят, что они будут делать или использовать, часто не предсказывает фактическое поведение [28].Решения о продолжении / отказе от разработки не должны приниматься исключительно на основании гипотетических данных; однако такие данные могут помочь выявить основные пробелы, проблемы и возможности проектирования для создания желаемых продуктов (вставка 4).

Вставка 4.

Соображения относительно приемлемости и исследования рынка

• Противозачаточные средства — это потребительские товары, и исследование предпочтений пользователей является ключом к разработке методов, которые люди хотят использовать.

• В отличие от большинства других фармацевтических препаратов, противозачаточные средства используются молодыми, здоровыми людьми, которые не только ожидают незначительных побочных эффектов от продукта, но и часто желают получить «побочные преимущества» от своего метода контрацепции.

• Исследование предпочтений пользователей должно проводиться на протяжении всего процесса разработки продукта с использованием методов, соответствующих стадии разработки.

• Подходы к проектированию, ориентированные на пользователя, могут использоваться для разработки профилей пользователей и вовлечения потенциальных пользователей в разработку продуктов, которые наилучшим образом соответствуют их уникальным потребностям.

• Можно использовать творческие стратегии, чтобы получить важную обратную связь от участников клинических испытаний, которая не обязательно связана с безопасностью и эффективностью, но все же имеет решающее значение для разработки успешного продукта.

Более надежный пользовательский ввод может быть запрошен на стадии разработки прототипа или FIH (для некоторых продуктов), когда потенциальные пользователи могут фактически опробовать продукт или имитацию продукта. На этом этапе исследования восприимчивости могут использоваться для получения отзывов пользователей о ощущениях и опыте использования новой технологии. Исследования восприимчивости использовались в области профилактики ВИЧ для изучения опыта пользователей с методами вагинальной профилактики, включая гели, таблетки и пленки [29, 30]. Эти исследования важны для определения характеристик продукта, особенно связанных с сенсорным восприятием и опытом рецептуры, e.g., ощущение влажности, беспорядка и утечки. Точно так же разработка исследований юзабилити с использованием ранних прототипов продукта важна для выявления потенциальных проблем использования до того, как продукт поступит на более поздние, более дорогостоящие клинические испытания.

Однако после того, как продукт перейдет на последние фазы клинических испытаний, необходимо продолжить сбор отзывов пользователей. Хотя клинические испытания представляют собой уникальный контекст, и опыт участников часто сильно отличается от условий «реального мира», они по-прежнему дают возможность получить реальный опыт пользователей и поставщиков с новой технологией.Часто компонент приемлемости для пользователей в исследованиях эффективности включает ограниченный набор вопросов, направленных на удовлетворение потребностей пользователей и возможность использования продукта в будущем. Можно было бы рассмотреть более творческие компоненты приемлемости, в том числе спросить участников испытания о любых преимуществах или проблемах, с которыми они столкнулись при использовании продукта, и о том, как они восприняли полученное консультирование, т.е. было ли оно полезным? Можно ли это улучшить? Участников можно спросить об их взглядах на конкретные побочные эффекты и о том, как они могли повлиять на их жизнь.Хотя не все побочные эффекты клинически значимы для безопасности или эффективности, некоторые из них могут иметь важные последствия для приемлемости и удовлетворенности пользователей [31].

Производство и реализация

Нацеленность на развитие бизнеса

Как показывает этот обзор, разработка продукта — это длительный процесс, состоящий из множества компонентов и точек принятия решений. Особенно на ранних этапах процесса внимание сосредоточено на доклинической работе и соблюдении необходимых требований для перехода к более поздним этапам разработки, часто оставляя идентификацию клинического партнера по производству и коммерциализации до конца списка приоритетов.Тем не менее, по нашему опыту, начало «развития бизнеса» в жизненном цикле продукта не может произойти слишком рано, и это дисциплина, которая требует уникального понимания разработки продукта, продаж и переговоров. Как ученым, нам, как правило, не хватает навыков и опыта, необходимых для успешной разработки маркетинговых стратегий продуктов, и мы нуждаемся в сильной поддержке развития бизнеса, чтобы реализовать потенциал наших продуктов. В отрасли признается этот критически важный компонент, и, как правило, в терапевтических областях есть штатные сотрудники по развитию бизнеса.В академических кругах такая деятельность по развитию бизнеса обычно осуществляется в офисе передачи технологий, что, хотя и понятно, не является оптимальным, поскольку эти офисы обслуживают несколько дисциплин и терапевтических областей. Для нашей программы в FHI 360 мы привлекаем консультантов по развитию бизнеса, поскольку у нас нет такого опыта.

По мере того, как мы приближаемся к клиническим испытаниям нашей продукции FIH, в первую очередь необходимо принять решение в отношении производства Фазы I и II. Как правило, продукт для этих ранних фаз испытаний не производится в коммерческих масштабах и может быть передан сторонней клинической производственной организации (CMO) в качестве платы за услуги.Наша команда, возглавляемая нашим директором CMC, ведет переговоры об этом процессе. Поскольку результаты фаз I и II часто приводят к дальнейшему уточнению рецептуры, переход к полномасштабному коммерческому процессу на этой ранней стадии не является оправданным (вставка 5).

Вставка 5.

Рекомендации по маркетингу и коммерциализации

• Привлекайте потенциальных партнеров по производству / коммерциализации на раннем этапе процесса разработки. Установите отношения и держите их в курсе прогресса. Предоставьте краткое неконфиденциальное описание вашей технологии.

• Привлечение экспертов по развитию бизнеса на раннем этапе процесса для разработки стратегического бизнес-плана.

• Привлекайте свое учреждение к разработке стратегии бизнес-плана и сценариям потенциальных сделок, а также продумывайте альтернативные варианты резервного копирования.

• Прозрачно представляйте свои ожидания любым потенциальным партнерам по производству / коммерциализации (например, если ваш продукт будет закупаться агентствами для СНСД, и потребуется многоуровневое ценообразование).

• Поддерживайте реалистичные ожидания.

• Подходите к каждой сделке как к уникальному процессу; нет двух одинаковых сделок!

Идентификация и первоначальные переговоры с потенциальным производителем / партнером по коммерциализации должны происходить параллельно с этими ранними клиническими действиями. В этих усилиях мы сталкиваемся с уникальной проблемой, учитывая миссию нашей группы, которая частично продиктована нашими спонсорами (в первую очередь BMGF и USAID) по разработке и предоставлению недорогих продуктов для СНСД. Закупочные агентства, такие как USAID, должны иметь возможность закупать большие количества конечной продукции для распространения на развивающиеся рынки.Таким образом, задача любого потенциального коммерческого партнера состоит в том, чтобы получить достаточно большую маржу прибыли на рынках HIC и / или частных рынках в LMIC, чтобы компенсировать низкую закупочную цену LMIC. Чтобы решить эту проблему, мы разработали инновационный портфель продуктов, отвечающий потребностям пользователей по всему миру. Однако требование многоуровневой системы ценообразования усложняет переговоры с потенциальными партнерами по производству / коммерциализации, поскольку требует анализа рынка в HIC, а также понимания потенциального спроса на продукцию в LMIC.Хотя наши усилия по лучшему пониманию предпочтений и приемлемости пользователей, описанные в последнем разделе, помогают в этом, необходимость многоуровневого ценообразования, безусловно, влияет на нашу способность вести переговоры об условиях распределения доходов.

Потенциальные партнеры

При переходе к стадии производства / коммерциализации могут быть задействованы несколько типов компаний. Небольшие компании, специализирующиеся на женском здоровье, часто ищут продукты более поздней стадии, чтобы заполнить свой портфель разработок и удовлетворить инвесторов.Проблема с этими компаниями заключается в том, что им часто требуется мобилизовать капитал, чтобы успешно заключить сделку и завершить ее. В то время как более крупные фармацевтические компании под марками и генериками также заинтересованы в проектах на более поздних стадиях (как правило, Фаза II и позже), они, как правило, обладают большим внутренним финансовым и человеческим капиталом, который они могут использовать. Для брендовых компаний отсутствие интереса к продуктам на ранних этапах связано с их отказом от области исследований и разработок в области контрацепции, как описано ранее, в то время как для компаний по производству дженериков отсутствие возможности ранних исследований и разработок диктует сосредоточение внимания на потенциальных клиентах на более поздних этапах.Общим знаменателем для всех компаний, стремящихся добавить новый продукт в свой портфель, является способность реализовать рентабельность инвестиций в HIC без каннибализации рыночной доли продуктов в их текущем портфеле. Многоуровневая система ценообразования, обеспечивающая поставки товаров по значительно более низким ценам для закупочных агентств, играет важную роль в том, как в конечном итоге может выглядеть любая сделка.

Заключение

Сфера разработки противозачаточных продуктов полна возможностей, учитывая огромные достижения в биологии, химии, медицине и инженерии, которые могут быть применены к контрацепции как для женщин, так и для мужчин.В то время как крупные фармацевтические компании в значительной степени отказались от этого пространства, деятельность по разработке противозачаточных средств была поддержана среди НПО, академических кругов и малого бизнеса благодаря возобновлению государственного сектора и благотворительности. Хотя эти более мелкие субъекты сталкиваются с крутой кривой обучения для разработки безопасных, эффективных и привлекательных продуктов, ориентируясь на изменения и, в некоторых случаях, в несуществующей нормативной среде (например, негормональные и мужские методы), существенная глобальная потребность в новых и улучшенных Противозачаточные средства, которые лучше отвечают потребностям пользователей, являются императивом как общественного здравоохранения, так и рынка, и требуют постоянного внимания.Мы надеемся, что наш опыт и извлеченные уроки, проложившие этот новый путь в развитии противозачаточных средств за пределами традиционной модели фармацевтической промышленности, будут полезны для других, участвующих в этой захватывающей и полезной области. Мы надеемся, что новые продукты, поступающие от этого консорциума нетрадиционных партнеров по развитию, в конечном итоге будут интересны крупным фармацевтическим компаниям, что приведет к появлению на рынке более широкого спектра противозачаточных средств для удовлетворения потребностей всех женщин и мужчин.

Список литературы

1.

Джерасси

Ц

.

Таблетка: Эмблема освобождения

.

BMJ

2007

;

334

:

s15

.5.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

, Проект руководства: Установление эффективности и безопасности гормональных лекарственных препаратов, предназначенных для предотвращения беременности Руководство для промышленности;

2019

. https://www.fda.gov/media/128792/download.6.

Cherala

G

,

Edelman

A

,

Dorflinger

L

,

Stanczyk

FZ

.

Неуловимая минимальная пороговая концентрация левоноргестрела для противозачаточной эффективности

.

Контрацепция

2016

;

94

:

104

108

,8.

Нанда

K

,

Стюарт

GS

,

Робинсон

J

,

Грей

AL

,

Теппер

NK

,

Gaffield ME

Лекарственное взаимодействие между гормональными контрацептивами и антиретровирусными препаратами

.

AIDS

2017

;

31

:

917

952

,9.

Lazorwitz

A

,

Aquilante

CL

,

Oreschak

K

,

Sheeder

J

,

Guiahi

M

9000

Teal

Влияние генетических вариантов на установившуюся концентрацию этоногестрела среди пользователей противозачаточных имплантатов

.

Акушерский гинекол

2019

;

133

:

783

794

.10.

Трасселл

Дж

.

Противозачаточные средства в США

.

Контрацепция

2011

;

83

:

397

404

. 11.

Frost

JJ

,

Darroch

JE

.

Факторы, связанные с выбором контрацепции и непоследовательным использованием метода, США, 2004

.

Perspect Sex Reprod Health

2008

;

40

:

94

104

.12.

Победитель

B

,

Peipert

JF

,

Zhao

Q

,

Buckel

C

,

Madden

T

,

0002

Allsworth 9000E

.

Эффективность обратимой контрацепции длительного действия

.

N Engl J Med

2012

;

366

:

1998

2007

. 13.

Halpern

V

,

Stalter

RM

,

Owen

DH

,

Dorflinger

LJ

,

Lendvay

A

,

Radem

Radem

На пути к разработке инъекционных противозачаточных средств длительного действия: прошлые исследования и текущие тенденции

.

Контрацепция

2015

;

92

:

3

9

. 14.

Callahan

RL

,

Brunie

A

,

Mackenzie

ACL

,

Wayack-Pambe

M

,

Guiella

G

,

Guiella

G

.

Потенциальный интерес пользователей к новым контрацептивам длительного действия: результаты исследования смешанных методов в Буркина-Фасо и Уганде

.

PLoS One

2019

;

14

:

e0217333

.15.

Brunie

A

,

Callahan

RL

,

Mackenzie

A

,

Kibira

SPS

,

Wayack-Pambe

M

.

Разработка приемлемых методов контрацепции: выводы о смешанных методах по характеристикам предпочтительных методов из Буркина-Фасо и Уганды

.

Gates Open Res

2019

;

3

:

1205

.17.

Burke

HM

,

Chen

M

,

Buluzi

M

,

Fuchs

R

,

Wevill

S

,

L0003000

Venkatasubra ,

Ngwira

B

.

Эффект самостоятельного введения по сравнению с инъекцией, вводимой врачом, подкожного депо медроксипрогестерона ацетата на частоту продолжения лечения в Малави: рандомизированное контролируемое исследование

.

Lancet Glob Health

2018

;

6

:

e568

e578

. 18.

Кеннеди

CE

,

Yeh

PT

,

Gaffield

ML

,

Brady

M

,

Narasimhan

M

.

Самостоятельное введение инъекционных контрацептивов: систематический обзор и метаанализ

.

BMJ Glob Health

2019

;

4

:

e001350

.19.

Национальный институт медицины

.

Исследования, введение и использование противозачаточных средств: уроки норпланта

.

Вашингтон, округ Колумбия

:

Пресса национальных академий

;

1998

.20.

Christofield

M

,

Lacoste

M

.

Доступные услуги по удалению имплантатов противозачаточных средств: важный элемент предоставления качественных услуг и расширения масштабов

.

Glob Health Sci Pract

2016

;

4

:

366

372

.25.

Michaels-Igbokwe

C

,

Lagarde

M

,

Cairns

J

,

Integra

I

,

Terris-Prestholt

F

.

Разработка пакета аутрич-услуг по сексуальному и репродуктивному здоровью и ВИЧ для удовлетворения разнородных предпочтений молодых людей в Малави: результаты эксперимента с дискретным выбором

.

Heal Econ Ред.

2015

;

5

:

9

.26.

Kruk

ME

,

Paczkowski

M

,

Mbaruku

G

,

de Pinho

H

,

Galea

S

.

Предпочтения женщин в отношении места родов в сельских районах Танзании: эксперимент дискретного выбора среди населения

.

Am J Public Health

2009

;

99

:

1666

1672

. 27.

Quaife

M

,

Eakle

R

,

Cabrera

M

,

Vickerman

P

,

Tsepe

M

,

Cianci

Cianci

,

Террис-Престхольт

Ф

.

Предпочтения в отношении методов профилактики ВИЧ-инфекции на основе АРВ-препаратов среди мужчин и женщин, девочек-подростков и женщин-секс-работников в провинции Гаутенг, Южная Африка: протокол эксперимента с дискретным выбором

.

BMJ Open

2016

;

6

:

e010682

. 28.

McEachan

RR

,

Conner

M

,

Taylor

NJ

,

Lawton

RJ

.

Перспективное прогнозирование связанного со здоровьем поведения с теорией запланированного поведения: метаанализ

.

Health Psychol Rev

2011

;

5

:

97

144

,29.

Guthrie

KM

,

Dunsiger

S

,

Vargas

SE

,

Fava

JL

,

Shaw

JG

000

Rosen

000

Rosen 9000K

Kojic

EM

,

Friend

DR

,

Katz

DF

.

Восприимчивость и «опыт выбора»: сенсорные ощущения и опыт пользователя определяют дизайн продукта для вагинальной профилактики

.

AIDS Res Hum Retrovir

2016

;

32

:

1022

1030

.30.

Гатри

КМ

,

Рохан

L

,

Розен

RK

,

Варгас

SE

,

Shaw

JG

,

Katz

JG

,

Кац

Ветчина

AS

,

Friend

D

,

Buckheit

KW

,

Buckheit

RW

Jr.

Вагинальная пленка для профилактики ВИЧ: использование визуальных и тактильных оценок среди потенциальных пользователей для информирования о дизайне продукта

.

Фарм Дев Технол

2018

;

23

:

311

314

.

Заметки автора

© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества изучения репродукции.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /), что разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Новые прогестагены для противозачаточных средств | Обновление репродукции человека

Аннотация

Прогестины обладают различными фармакологическими свойствами в зависимости от исходной молекулы, обычно тестостерона или прогестерона (P), из которой они получены. Очень небольшие структурные изменения в исходной молекуле могут вызывать значительные различия в активности производного.В гормональных противозачаточных средствах прогестины представляют собой главный агент, предназначенный для подавления овуляции, и используются в сочетании с эстрогеном (E), обычно с этинилэстрадиолом (EE). Разработка новых поколений прогестинов с улучшенными профилями селективности была сложной задачей. Также были синтезированы стероидные и нестероидные агонисты рецепторов прогестерона (PR), хотя последние все еще находятся на очень ранней стадии разработки. Несколько новых прогестинов были синтезированы за последние два десятилетия.К ним относятся диеногест (DNG), дроспиренон (DRSP), несторон (NES), номегестрола ацетат (NOMAc) и тримегестон (TMG). Эти новые прогестины были разработаны так, чтобы не иметь андрогенного или эстрогенного действия и быть ближе по активности к физиологическому гормону P. DRSP отличается от классических прогестинов, поскольку он получен из спиролактона. По сути, это антиминералокортикоидный стероид без андрогенного действия, но с частичным антиандрогенным действием. Антиовуляторная активность различных прогестинов различается.TMG и NES являются наиболее мощными прогестинами, синтезированными на сегодняшний день, за ними следуют два из более старых прогестинов, кетодезогестрел (кето-DSG) и левоноргестрел (LNG). Новые молекулы TMG, DRSP и DNG также обладают антиандрогенной активностью. Существуют разительные различия в отношении побочных эффектов между прогестинами, и комбинация с EE приводит к другим реакциям, связанным с самим E и тем, уравновешивает ли связанный прогестин, более или менее, эстрогенное действие. Молекулы 19-норпрогестерона и новые молекулы DRSP и DNG не являются андрогенными и, следовательно, не оказывают отрицательного влияния на липидный профиль.Учитывая их фармакологические свойства, вполне вероятно, что новые прогестины могут иметь нейтральное воздействие на метаболические или сосудистые риски. Однако эта гипотеза должна быть подтверждена крупными клиническими испытаниями.

Поступила 11 июля 2005 г .; повторно подана 11 сентября 2005 г .; принята 29 сентября 2005 г.

Введение

Прогестагены или прогестагены включают как прогестерон (P), гормон, секретируемый яичниками и плацентой, так и синтетические стероиды или прогестины, имитирующие действие эндогенных P.Новые прогестагены по определению являются прогестинами, и этот термин будет использоваться на протяжении всего обзора. За последнее десятилетие было синтезировано несколько новых прогестинов для использования как в противозачаточных средствах, так и в заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (Stanczyk, 2002; Sitruk-Ware, 2004).

Одним из основных действий P или прогестина является секреторная трансформация эндометрия, примированного эстрогеном (E-примированного). Р или прогестин предотвращает чрезмерное разрастание ткани эндометрия, но степень, в которой достигается этот эффект, зависит от антиэстрогенных свойств прогестина, а также дозы и продолжительности лечения.В качестве противозачаточных средств прогестины с высокой антигонадотропной активностью обеспечивают подавление овуляции и сочетаются с E в большинстве гормональных контрацептивов, комбинированных пероральных контрацептивах (ОК) или в системах доставки непероральных средств, таких как вагинальные кольца, трансдермальные пластыри или гели. Они также используются без E в качестве противозачаточных средств, содержащих только прогестин, также называемых таблетками, содержащими только прогестин (POP).

Действие прогестинов связано с взаимодействием не только с рецептором прогестерона (PR), но и с другими рецепторами стероидных гормонов.Некоторые прогестины взаимодействуют с рецептором андрогенов (AR), рецептором эстрогена (ER), рецептором глюкокортикоидов (GR) или рецептором минералокортикоидов (MR). Эти взаимодействия могут либо вызвать трансактивацию стероидного рецептора, либо предотвратить активацию. В органе-мишени баланс между коактиваторами рецептора и корепрессорами, задействованными прогестином, определяет, будет ли общий эффект молекулы агонистическим или антагонистическим (Liu et al ., 2002). Все прогестины связываются с PR и оказывают ожидаемое действие на эндометрий матки, но каждый прогестин имеет особый профиль активности в других тканях-мишенях, профиль не обязательно разделяется другими членами того же класса.

Секретируется желтым телом после овуляции, P имеет несколько биологических действий. Поддерживает беременность благодаря своему антиэстрогенному действию, предотвращая сокращения матки; он превращает эндометрий в секреторную ткань, позволяющую имплантировать оплодотворенную яйцеклетку; и предотвращает дальнейшую овуляцию благодаря своему антигонадотропному действию. Кроме того, P обладает антиандрогенным действием. P конкурентно ингибирует действие андрогена, поскольку он является предпочтительным субстратом для фермента 5α-редуктазы, предотвращая превращение тестостерона в его активный метаболит дигидротестостерон (Wright et al ., 1983). P также взаимодействует с MR; конкурентное связывание с этим рецептором с помощью P предотвращает его трансактивацию и подавляет минералокортикоидный эффект. Этот антагонистический эффект предотвращает задержку натрия и вместо этого вызывает выведение натрия и воды (Corvol et al ., 1983).

Старые прогестины, синтезированные в 1960-х и 1970-х годах, были разработаны для использования в противозачаточных средствах. По этой причине основной целью при разработке было антигонадотропное действие (Henzl and Edwards, 2000).Новые прогестины, синтезированные за последние два десятилетия, были разработаны с целью создания «идеального» прогестина. Была выдвинута гипотеза, что прогестин с сильным прогестагенным и антиэстрогенным действием на эндометрий в сочетании с сильным антигонадотропным действием и без каких-либо андрогенных или глюкокортикоидных эффектов будет давать преимущества P без нежелательных эффектов, таких как прыщи, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности. (HDL-C) или вздутие живота и задержка воды. Кроме того, другие полезные действия P, такие как его антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты, были включены в дизайн некоторых новых прогестинов (Oettel and Holz, 2000; Elger et al ., 2003). Антиандрогенные прогестины могут иметь несколько потенциально полезных эффектов, таких как снижение эндогенного действия андрогенов и снижение частоты угревой сыпи или гирсутизма.

Кроме того, при введении в присутствии естественно секретируемого эстрадиола (E 2 ) или вместе с синтетическим E конечный эффект прогестина на органы-мишени зависит от активности E. Различия в эффективности между Es и их различное воздействие на печень, которое определяется их молекулярной структурой, а также способом доставки, могут изменить способ воздействия определенного прогестина, вводимого в определенной дозе, не только на эндометрий, но и на липидный профиль. кровеносные сосуды и, возможно, ткань груди.

Классификация: новые прогестины по сравнению со старыми

По соглашению, более старые прогестины делятся на три поколения. Эти молекулы можно классифицировать в соответствии со стероидом, из которого они получены, P, 17-гидроксипрогестероном или тестостероном, которые затем будут определять молекулярную структуру. (i) Первое поколение включало норэтинодрел и производные нортестостерона, которые становятся активными после преобразования в норэтистерон (NET) (эстраны). Он также включает производные 17-гидроксипрогестерона (прегнаны).Второе поколение включало норгестрел и левоноргестрел (LNG) (Gonanes), а третье поколение включало производные LNG, такие как дезогестрел (DSG), его активное производное этоногестрел (содержится в Implanon® и Nuvaring®), гестоден (GES) и норгестимат и его активное производное, норэлгестромин (содержится в новом трансдермальном контрацептиве Evra®). Большинство прогестинов первых трех поколений были получены из тестостерона. Их структуры были изменены, чтобы снизить частоту нежелательных андрогенных побочных эффектов, но эти прогестины все еще связываются с AR, что затрудняет полное устранение некоторых нежелательных андрогенных побочных эффектов.(ii) Дроспиренон (DRSP), диеногест (DNG), тримегестон (TMG), несторон ® (NES) и номегестрола ацетат (NOMAc) считаются «новыми» прогестинами, так как некоторые из них только недавно вышли на рынок, а другие все еще находятся в стадии разработки (Таблица I).

Таблица I.

Классификация старых и новых прогестинов

247 247 Norethisterone (и ацетат) 17-гидрокси прогестерон 1982 9008 производные нордегестерона менее андрогенный) норпрохэстерон NORPROGESTERON ®
Прегнаны . Estranes .
Старые прогестины
Получено из прогестерона Получено из тестостерона (этинилированного)
Ретропрогестерона Норэтистерон (и ацетат) 9282 Гонаны, полученные из тестостерона
Хлормадинона ацетат Левоноргестрел
Ципротерон ацетат
Медроксипрогестерон производные нороксипрогестерона
Дезогестрел
Демегестон Кетодезогестрел → этоногестрел
Promegestone (R5020) Gestodene
Norgestimate → норэлгестромин
Trimegestone
Новые прогестины
Norelgestone Диеногест
Номегестрола ацетат Производное спиролактона
Тримегестон Дроспиренон
247 247 Norethisterone (и ацетат) 17-гидрокси прогестерон 1982 9008 производные нордегестерона менее андрогенный) 9-норпрогестерон
Прегнаны . Estranes .
Старые прогестины
Получено из прогестерона Получено из тестостерона (этинилированного)
Ретропрогестерона Норэтистерон (и ацетат) 9282 Гонаны, полученные из тестостерона
Хлормадинона ацетат Левоноргестрел
Ципротерон ацетат
Медроксипрогестерон производные нороксипрогестерона
Дезогестрел
Демегестон Кетодезогестрел → этоногестрел
Promegestone (R5020) Gestodene
Norgestimate → норэлгестромин
Trimegestone
Новые прогестины
Norelgestone
® Диеногест
Номегестрола ацетат Производное спиролактона
Тримегестон Дроспиренон
Таблица I.

Классификация старых и новых прогестинов

247 247 Norethisterone (и ацетат) 17-гидрокси прогестерон 1982 9008 производные нордегестерона менее андрогенный) норпрохэстерон NORPROGESTERON ®
Прегнаны . Estranes .
Старые прогестины
Получено из прогестерона Получено из тестостерона (этинилированного)
Ретропрогестерона Норэтистерон (и ацетат) 9282 Гонаны, полученные из тестостерона
Хлормадинона ацетат Левоноргестрел
Ципротерон ацетат
Медроксипрогестерон производные нороксипрогестерона
Дезогестрел
Демегестон Кетодезогестрел → этоногестрел
Promegestone (R5020) Gestodene
Norgestimate → норэлгестромин
Trimegestone
Новые прогестины
Norelgestone Диеногест
Номегестрола ацетат Производное спиролактона
Тримегестон Дроспиренон
247 247 Norethisterone (и ацетат) 17-гидрокси прогестерон 1982 9008 производные нордегестерона менее андрогенный) 9-норпрогестерон
Прегнаны . Estranes .
Старые прогестины
Получено из прогестерона Получено из тестостерона (этинилированного)
Ретропрогестерона Норэтистерон (и ацетат) 9282 Гонаны, полученные из тестостерона
Хлормадинона ацетат Левоноргестрел
Ципротерон ацетат
Медроксипрогестерон производные нороксипрогестерона
Дезогестрел
Демегестон Кетодезогестрел → этоногестрел
Promegestone (R5020) Gestodene
Norgestimate → норэлгестромин
Trimegestone
Новые прогестины
Norelgestone
® Диеногест
Номегестрола ацетат Производное спиролактона
Тримегестон Дроспиренон

Новые прогестины были разработаны так, чтобы не связывать другие стероидные рецепторы очень специфично с PR-рецепторами. андрогенные, эстрогенные или глюкокортикоидные побочные эффекты (Kuhl, 1996a; Станчик, 2002; Шиндлер и др. ., 2003).

Фармакология прогестинов; методы оценки

Механизм действия прогестинов и трансактивация рецепторов

Сродство связывания прогестина с PR не дает полного портрета активности стероидного гормона на рецепторе. Помимо связывания с рецептором, гормон должен индуцировать трансактивацию рецептора для получения гормонального эффекта. Если гормон связывается с рецептором, не допуская трансактивации механизма ДНК, может возникнуть антагонистический эффект (Liu et al ., 2002).

Прогестационное действие P, а также прогестинов опосредуется PR. В клетке-мишени P вызывает резкое изменение конформации PR, что связано с преобразованием PR в активную форму, которая может связываться с конкретными элементами ДНК. Эта трансформация сопровождается потерей ассоциированных белков теплового шока и димеризацией. Активированный димер PR, состоящий из PR-A и PR-B, затем связывается со специфическими последовательностями ДНК в промоторной области P-чувствительных генов, называемых элементами P-ответа (Giangrande and McDonnell, 1999).Считается, что связанный с агонистом PR активирует транскрипцию, связываясь с коактиваторами, которые действуют как факторы связывания между рецептором и общим аппаратом транскрипции. За этим следует увеличение скорости агонистических эффектов, вызывающих транскрипцию, на клеточном и тканевом уровнях (Liu et al ., 2002).

Тесты in vitro: сродство связывания со стероидными рецепторами

Прогестины можно сравнивать, оценивая их относительную аффинность связывания (RBA) с различными стероидными рецепторами по сравнению с таковой физиологических референсных гормонов (установленной на 100%).RBA новых прогестинов для ER, AR, MR и GR (по сравнению с E 2 , тестостероном, альдостероном и кортизолом, соответственно) суммированы в таблице II. Диапазон RBA для новых прогестинов предполагает, что между этими молекулами существуют значительные различия в активности. Однако сродство связывания со стероидными рецепторами не всегда коррелирует с тестами in vivo на эстрогенную или андрогенную активность.

Таблица II.

Связывание прогестинов со стероидными рецепторами человека in vitro

0,02
. Относительная аффинность связывания (%)
.
. . . . .
Рецептор . TMG . МПа . НЕТА . ГЭС . СПГ . ДРСП .
Прогестерон 588 298 134 864 323 19
Андроген 2,4 36 55 7182
Глюкокортикоид 13 58 1,4 38 7.5 3
Минералокортикоид 42 3,1 2,7 97 17 500
Эстроген <0,02 <0,02 <0,02 0,02 0,02 <0,5
2 Минералокортикоид
. Относительная аффинность связывания (%)
.
. . . . .
Рецептор . TMG . МПа . НЕТА . ГЭС . СПГ . ДРСП .
Прогестерон 588 298 134 864 323 19
Андроген 2.4 36 55 71 58 2
Глюкокортикоид 13 58 1,4 38 7,5 3
2,7 97 17 500
Эстроген <0,02 <0,02 0,15 <0.02 <0,02 <0,5
Таблица II.

Связывание прогестинов со стероидными рецепторами человека in vitro

2 Минералокортикоид
. Относительная аффинность связывания (%)
.
. . . . .
Рецептор . TMG . МПа . НЕТА . ГЭС . СПГ . ДРСП .
Прогестерон 588 298 134 864 323 19
Андроген 2.4 36 55 71 58 2
Глюкокортикоид 13 58 1,4 38 7,5 3
2,7 97 17 500
Эстроген <0,02 <0,02 0,15 <0.02 <0,02 <0,5
43 <0,02 43
. Относительная аффинность связывания (%)
.
. . . . .
Рецептор . TMG . МПа . НЕТА . ГЭС . СПГ . ДРСП .
Прогестерон 588 298 134 864 323 19
Андроген 2,4 36 55 7182 36 55 7182
Глюкокортикоид 13 58 1.4 38 7,5 3
Минералокортикоид 42 3,1 2,7 97 17 500
Эстроген <0,02
<0,02 <0,02 <0,5

В исследовании, измеряющем связывание с AR, происходящим из вентральной простаты крысы, RBA для LNG и 3-кето-DSG составляли 70 и 40%, соответственно, по сравнению со 100% для T, тогда как NES и P не показали значительного связывания с AR (рисунок 1) (Kumar et al ., 2000). Хотя MPA не происходит из тестостерона, а из 17α-гидроксипрогестерона, он имеет RBA для AR 36% (Philibert et al ., 1999).

Рисунок 1.

Относительная аффинность связывания (RBA) с рецептором андрогена для прогестерона, несторона (NES), левоноргестрела и 3-кетодезогестрела по сравнению с тестостероном. [Воспроизведено из Kumar et al. (2000) и из Sitruk-Ware (2004) Drugs Aging 21,865–883 (с разрешения).]

Рисунок 1.

Относительная аффинность связывания (RBA) с рецептором андрогенов для прогестерона, несторона (NES), левоноргестрела и 3-кетодезогестрела по сравнению с тестостероном. [Воспроизведено из Kumar et al. (2000) и из Sitruk-Ware (2004) Drugs Aging 21,865–883 (с разрешения).]

Биоанализы in vivo

Очень небольшие структурные изменения могут объяснить значительные различия в действии прогестинов. Несколько in vivo биоанализов, проведенных на животных, используются для сравнения биологической активности прогестинов.Хотя эти тесты довольно старые, они все еще являются золотыми стандартами (Kumar et al ., 2000) (Таблица III).

9 2243 Незрелые или овариэктомированные самки крыс
Биоактивность . Тест . Виды . Конечные точки .
Прогестивный Индекс Макфайла Неполовозрелые самки кроликов Эндометриальная трансформация
Прогестивная Поддержание беременности Самки крыс Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии 9
Тест на ингибирование овуляции 4-дневные циклические крысы Доза, способная подавить спонтанную овуляцию
Андрогенная Тест Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс Рост простаты и семенных пузырьков 9266-9 Анализ Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс, получавшие Т Ингибирование Т-индуцированного роста простаты и семенных пузырьков
Эстрогенное / антиэстрогенное действие Утеротропное / вагинальное ороговение Рост матки и ороговение влагалища
Глюкокортикоид / антиглюкортикоид Тимолитический анализ и гликоген в печени Адреналэктомированные самцы крыс Рост гликогенного вещества в печени 900/9266 243 Рост содержания гликогена и антиглюкоидов 900 -минералокортикоид Электролитный баланс и задержка воды Адреналэктомированные крысы Na / K в моче
9 2243 Незрелые или овариэктомированные самки крыс
Биоактивность . Тест . Виды . Конечные точки .
Прогестивный Индекс Макфайла Неполовозрелые самки кроликов Эндометриальная трансформация
Прогестивная Поддержание беременности Самки крыс Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии 9
Тест на ингибирование овуляции 4-дневные циклические крысы Доза, способная подавить спонтанную овуляцию
Андрогенная Тест Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс Рост простаты и семенных пузырьков 9266-9 Анализ Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс, получавшие Т Ингибирование Т-индуцированного роста простаты и семенных пузырьков
Эстрогенное / антиэстрогенное действие Утеротропное / вагинальное ороговение Рост матки и ороговение влагалища
Глюкокортикоид / антиглюкортикоид Тимолитический анализ и гликоген в печени Адреналэктомированные самцы крыс Рост гликогенного вещества в печени 900/9266 243 Рост содержания гликогена и антиглюкоидов 900 -минералокортикоид Электролитный баланс и задержка воды Адреналэктомированные крысы Na / K в моче
9 2243 Незрелые или овариэктомированные самки крыс
Биоактивность . Тест . Виды . Конечные точки .
Прогестивный Индекс Макфайла Неполовозрелые самки кроликов Эндометриальная трансформация
Прогестивная Поддержание беременности Самки крыс Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии 9
Тест на ингибирование овуляции 4-дневные циклические крысы Доза, способная подавить спонтанную овуляцию
Андрогенная Тест Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс Рост простаты и семенных пузырьков 9266-9 Анализ Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс, получавшие Т Ингибирование Т-индуцированного роста простаты и семенных пузырьков
Эстрогенное / антиэстрогенное действие Утеротропное / вагинальное ороговение Рост матки и ороговение влагалища
Глюкокортикоид / антиглюкортикоид Тимолитический анализ и гликоген в печени Адреналэктомированные самцы крыс Рост гликогенного вещества в печени 900/9266 243 Рост содержания гликогена и антиглюкоидов 900 -минералокортикоид Электролитный баланс и задержка воды Адреналэктомированные крысы Na / K в моче
9 2243 Неполовозрелые или овариэктомированные самки крыс
Биоактивность . Тест . Виды . Конечные точки .
Прогестивный Индекс Макфайла Неполовозрелые самки кроликов Эндометриальная трансформация
Прогестивная Поддержание беременности Самки крыс Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии Доза, способная поддерживать беременность после овариэктомии 9
Тест на ингибирование овуляции 4-дневные циклические крысы Доза, способная подавить спонтанную овуляцию
Андрогенная Тест Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс Рост простаты и семенных пузырьков 9266-9 Анализ Хершбергера Незрелые или кастрированные самцы крыс, получавшие Т Ингибирование Т-индуцированного роста простаты и семенных пузырьков
Эстрогенное / антиэстрогенное действие Утеротропное / вагинальное ороговение Рост матки и ороговение влагалища
Глюкокортикоид / антиглюкортикоид Тимолитический анализ и гликоген в печени Адреналэктомированные самцы крыс Рост гликогенного вещества в печени 900/9266 -минералокортикоид Электролитный баланс и задержка воды Адреналэктомированные крысы Na / K в моче

Прогестативная активность обычно оценивается с помощью индекса Макфайла, который измеряет дозу прогестина, необходимую для преобразования эндометрия матки в секреторное состояние у неполовозрелых кроликов с E-примированием.Второй тест, тест на поддержание беременности, измеряет дозу прогестина, необходимую для поддержания беременности у самок крыс, подвергнутых овариэктомии. Третий анализ, тест подавления овуляции, измеряет дозу прогестина, необходимую для подавления спонтанной овуляции у самок крыс с нормальным циклом течки; этот анализ используется для сравнения антиовуляторной активности прогестинов (Kumar et al ., 2000).

Биологический анализ in vivo андрогенной активности прогестина измеряет влияние данной дозы прогестина на вес вентральной простаты или других мужских половых органов у неполовозрелых самцов крыс.Антиандрогенная активность оценивается на той же модели in vivo путем измерения дозы прогестина, необходимой для противодействия андрогенному эффекту фиксированной дозы тестостерона на вес мужских половых органов (Duc et al ., 1995; Kumar et al ., 2000; Teichmann, 2003). Эстрогенную активность прогестина измеряют по увеличению веса матки у незрелых самок крыс, подвергнутых овариэктомии (Kumar et al ., 2000).

Структура и активность новых прогестинов: их использование в противозачаточных средствах

DNG

DNG структурно относится к семейству производных тестостерона норэтиндрон, но действует как антиандроген.Подобно другим в этом семействе, DNG имеет то же 18-углеродное ядро, что и структура эстрана (Oettel and Holz, 2000; Teichmann, 2003). DNG отличается по структуре от норэтиндрона наличием цианометильной группы вместо этинильной группы у C-17 и добавлением двойной связи между C-9 и C-10 (Oettel and Holz, 2000; Teichmann, 2003). DNG имеет высокую биодоступность (96,2%) и довольно короткий конечный период полувыведения (11,6 ч) (Teichmann, 2003).

Тест Хершбергера, оценивающий антиандрогенный эффект различных прогестинов, показывает, что DNG имеет около 40% эффективности ципротерона ацетата (CPA), самого мощного антиандрогенного прогестина (Elger et al ., 2003).

Когда DNG сочетается с этинилэстрадиолом (EE) (30 мкг EE плюс 2 мг DNG в день) (Valette®), комбинация представляет собой эффективный комбинированный пероральный контрацептив (COC; индекс Перла ∼0,2). Этот КОК хорошо контролирует кровотечение и улучшает андрогенные симптомы (Foster and Wilde, 1998; Wiegratz et al ., 2002).

Вигратц и др. . (2002) изучали влияние четырех ОК на метаболизм липидов у 100 женщин, рандомизированных для получения либо ДНГ в трех различных формах, либо комбинации ЭЭ и ЛНГ.Изменения липидного метаболизма, вызванные составами, содержащими DNG, оказались более благоприятными, чем наблюдаемые с EE / LNG, из-за разницы в андрогенности прогестина.

DRSP

DRSP, который является производным спиролактона, по существу является антиминералокортикоидным прогестином (Oelkers et al ., 1991; Pollow et al ., 1992; Fuhrmann et al ., 1996; Krattenmacher, 2000; Elger et al. al ., 2003).Сродство DRSP к MR примерно в 5 раз превышает сродство самого альдостерона. Кроме того, DRSP обладает некоторым антиандрогенным действием; его эффективность составляет около 30% от эффективности CPA, наиболее мощного антиандрогенного прогестина (Elger et al ., 2003).

DRSP имеет основную 19-углеродную химическую структуру своего исходного соединения, андростана. Он имеет две метиленовые группы: одна присоединена к C-6 и C-7, а другая — к C-15 и C-16. Кроме того, к C-17 присоединена карболактоновая группа (Stanczyk, 2002; Elger et al ., 2003) DRSP имеет длительный конечный период полураспада (около 32 часов), а его биодоступность составляет 66%. (Станчик, 2002).

DRSP, который по фармакодинамическим свойствам очень похож на P, использовался с EE в КОК (EE 30 мкг плюс DRSP 3 мг; торговое название: Yasmin ® ) и в препарате HRT в сочетании с пероральным E 2 (E 2 1 мг плюс 2 мг DRSP; торговое наименование: Angeliq ® 1 ).

DRSP обладает антиминералокортикоидными свойствами, которых нет у большинства синтетических прогестинов.Его антиминералокортикоидная активность является одним из его основных преимуществ, поскольку он противодействует эффекту мощного перорального E, EE на синтез ангиотензиногена в печени, что, в свою очередь, увеличивает альдостерон, что приводит к задержке воды и соли (Oelkers et al . , 1991, 1995). Из-за своей антиминералокортикоидной активности DRSP был связан с потерей веса, а не с увеличением веса, обычно наблюдаемым у женщин, принимающих КОК, содержащие 19-нортестостерон-прогестины (Oelkers et al ., 1995). Однако разница в весе минимальна и ограничивается первыми циклами использования OC.

DRSP и P связываются с PR в матке и MR в цитозоле почек (Elger et al ., 2003). При системном подкожном введении DRSP крысам полная трансформация эндометрия (индекс Макфайла) была достигнута при 1 мг / день. При более низких дозах DRSP (<1 мг в день) антиминералокортикоидная активность наблюдалась у крыс со снижением задержки натрия и воды, вызванным подавлением системы ренин-ангиотензин-альдостерон.Последняя активность показала, что эффективность DRSP была примерно в восемь раз выше, чем у спиролактона (Elger et al ., 2003).

DRSP также обладает антиандрогенной активностью (Elger et al ., 2003). Антиандрогенные эффекты наблюдались у кастрированных самцов крыс как с интактными гонадами, так и с замещенным тестостероном. Антиандрогенная активность DRSP превосходит таковую у спиролактона, но уступает таковой хлормадинона ацетата (CMA) (Elger et al ., 2003). Трансформация эндометрия, торможение овуляции и антиминералокортикоиды (например,g .. натрийуретические) эффекты и умеренные антиандрогенные эффекты наблюдались у людей в том же диапазоне пероральных доз (0,5–4,0 мг в день) (Elger et al ., 2003).

19 -норпрегнаны

19-норпрогестероновые производные P (19-норпрегнанов) называют «чистыми» прогестационными молекулами, поскольку они более избирательно связываются с PR. В эту категорию входят NOMAc, ацетилированное соединение (Paris et al , 1983), а также четыре неацетилированные молекулы: демегестон, промегестон (также известный как R5020), TMG (пролекарство промегестона) (Winneker et al ., 2003) и NES (Kumar et al ., 2000). 19-норпрогестероны являются производными прегнановой структуры, но имеют на один атом углерода меньше, поскольку они не имеют радикального метила при С-19. Хотя эти соединения были синтезированы в начале 1980-х годов, два из трех, обсуждаемых в этом обзоре, все еще находятся в стадии клинической разработки и поэтому могут быть названы «новыми» прогестинами.

TMG

TMG отличается от промегестона наличием гидроксилированного углерода на предпоследнем атоме углерода боковой цепи (C-17).TMG в два раза сильнее NES по индексу Макфейла. Однако в тесте на ингибирование овуляции TMG ближе по активности к медроксипрогестерона ацетату (MPA) (Winneker et al ., 2003). Активность TMG в тестах на децидуализацию матки и овуляцию у крыс аналогична MPA, но антиэстрогенная активность TMG, оцениваемая с помощью экспрессии мРНК C3 комплемента матки крысы, была в пять раз выше, чем у MPA (Lundeen et al ., 2001).

RBA TMG для PR составляет 588, что указывает на высокое сродство к PR, но только 42 для MR (Philibert et al ., 1999). Также было продемонстрировано, что TMG обладает слабой антиандрогенной активностью и некоторой антиминералокортикоидной активностью (Zhang et al ., 2000; Winneker et al ., 2003).

TMG связывается с PR человека с большей аффинностью, чем MPA, норэтистерон (NET) или LNG. Напротив, TMG связывается с низким сродством с AR, GR и MR и не имеет поддающегося измерению сродства к ER. По сравнению с другими прогестинами TMG демонстрирует улучшенное разделение его сродства к PR от его сродства к другим классическим рецепторам стероидных гормонов. In vivo TMG обладает сильной прогестиновой активностью. Например, TMG вызывает железистую дифференцировку эндометрия матки у кроликов и примерно в 30 и 60 раз сильнее, чем MPA и NET, соответственно. У крыс TMG не обладает значительной андрогенной, глюкокортикоидной, антиглюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью, но обладает антиминералокортикоидной активностью и умеренными антиандрогенными эффектами. Общий профиль TMG качественно аналогичен профилю P. Когда TMG вводится хронически, он противодействует влиянию E 2 на матку, но не противодействует полезному сохранению костей E 2 (Bouali et al. al ., 2001).

В экспериментальной модели остеопороза у овариэктомированных крыс, Е 2 , принимаемый отдельно, предотвращал дальнейшую потерю костной массы и снижал метаболизм костной ткани, что измерялось биохимическими и гистоморфометрическими маркерами. При введении с E 2 TMG усиливал свое благотворное влияние на потерю костной массы и метаболизм костной ткани (Bouali et al ., 2001).

В исследованиях на крысах, которые оценивали модулирующую активность рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (A) центральной нервной системы (ЦНС), TMG имел меньшую активность в отношении этой нежелательной конечной точки, чем P и ацетат норэтидрона (NETA), что может приводят к меньшему количеству побочных эффектов, связанных с настроением (Winneker et al ., 2003).

Большая часть клинического опыта с этим прогестином была получена при лечении женщин в постменопаузе (Grubb et al ., 2003).

В исследовании с определением дозировки, оценивающем последовательную комбинированную терапию препаратом E 2 (2 мг) плюс TMG (0,05, 0,1, 0,25 или 0,5 мг), вводимого ежедневно женщинам в постменопаузе, 96% образцов эндометрия, полученных в ходе исследования прекращение — секреторные изменения без гиперплазии. Кроме того, прогестин не отменял положительного влияния E на липидный профиль во время лечения, что связано с отсутствием андрогенной активности TMG (Grubb et al ., 2003).

Хотя TMG является одним из самых сильнодействующих прогестинов нового поколения, в настоящее время он не разработан в качестве противозачаточного средства. Предварительная работа с использованием TMG в трансдермальной системе показала возможность такой системы доставки (Maillard-Salin et al ., 2000), но до сих пор не было опубликовано никаких клинических испытаний.

НЭС

Фармакологические свойства NES

Одним из наиболее эффективных прогестинов является NES (16-метилен-17α-ацетокси-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион), производное 19-норпрогестерона.Замещение NES 19-метилом и добавление заместителя 16-метилена, которое усиливает связывание с PR, способствуют высокой прогестационной активности молекулы (Kumar et al ., 2000; Stanczyk, 2002).

NES не активен перорально, но активен в тканях-мишенях при постоянном введении через имплантаты с замедленным высвобождением, вагинальные кольца или трансдермальные системы. Этот прогестин был в основном изучен в целях контрацепции.

NES, как и P, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и имеет более короткий период полувыведения и более высокую скорость выведения, чем прогестины, которые проявляют связывание SHBG (Fotherby, 1990).Пероральная биодоступность NES составляет всего около 10%, а его период полувыведения короче, чем у прогестинов, которые связываются с SHBG. Однако при использовании подкожного имплантата NES с замедленным высвобождением наблюдается гораздо более медленная скорость выведения (Noe et al ., 1993). Отсутствие связывания SHBG и большой объем распределения согласуются с высоким сродством NES к PR и его накоплением во внесосудистом пространстве (Noe et al ., 1993). Свободная фракция NES и других прогестинов, таких как P, DRSP и DNG, которые не связываются с SHBG (Oettel et al ., 2001), должно быть больше, чем у большинства прогестинов, производных тестостерона, которые связываются с SHBG.

Согласно стандарту in vivo биоанализов, NES, по-видимому, является одним из самых сильных прогестинов в отношении прогестационной и антиовуляторной активности. По индексу Макфайла NES показал в 10 раз большую эффективность, чем LNG, и был в 100 раз более активным, чем P (рисунок 2) (Kumar et al ., 2000; Sitruk-Ware, 2004). NES был в 100 раз сильнее при подкожном введении. чем при пероральном приеме.В тесте на поддержание беременности у крыс, подвергнутых овариэктомии, NES 0,3 мг был так же эффективен, как LNG 0,3 мг или P 5 мг в поддержании беременности; NES имел наивысшую эффективность при п / к введении стероидов.

Рисунок 2.

Прогестагенная и антиовуляторная активность новых прогестинов тримегестона (TMG), номегестрола ацетата (NOMAc), диеногеста (DNG) и дроспиренона (DRSP) по сравнению с более старыми прогестинами левоноргестрела (LNG) и медроксипрогестерона ацетатом (MPAc). физиологический гормон прогестерон (П).[Из Sitruk-Ware (2004) Drugs Aging 21,865–883.]

Рисунок 2.

Прогестагенная и противовуляторная активность новых прогестинов тримегестона (TMG), номегестрола ацетата (NOMAc), диеногеста (DNG) и дроспирен. DRSP) по сравнению с более старыми прогестинами левоноргестрелом (LNG) и ацетатом медроксипрогестерона (MPA) и физиологическим гормоном прогестероном (P). [Из Sitruk-Ware (2004) Drugs Aging 21,865–883.]

Используя анализ ингибирования овуляции у крыс с нормальным циклом течки, дозозависимое ингибирование спонтанной овуляции наблюдалось для P, LNG и NES при введении s .c. NES был наиболее мощным из трех, полностью подавляя овуляцию в суточной дозе 10 мкг по сравнению с 20 мкг LNG или 900 мкг P. (Кумар и др. ., 2000).

Используя модели in vivo для определения андрогенности, LNG и 3-кето-DSG являются андрогенными, увеличивая вес вентральной простаты дозозависимым образом, тогда как NES и P не вызывают таких эффектов. Вес вентральной простаты и мышцы, поднимающей задний проход, у незрелых кастрированных самцов крыс после лечения NES сравнивали с весом после лечения тестостероном, контролем, или 3-кето-DSG или LNG.И ЛНГ, и 3-кето-ДСГ вызывали дозозависимое увеличение веса вентральной простаты. NES не проявлял андрогенной или антиандрогенной активности при введении в дозе 20 мг -1 кг -1 день, что намного превышает эффективную дозу для контрацепции у людей. Эстрогенность, измеряемая по увеличению веса матки, была значительно повышена при приеме ЛНГ, но не при применении НЭП в аналогичных дозах. Было показано, что ни один из прогестинов не связывается с ER (Kumar et al ., 2000).

Кумар и др. .(2003), используя экспрессию комплемента С3 в матке крысы в ​​качестве модели, показали, что антиэстрогенная активность NES превосходит активность DSG или LNG.

Глюкокортикоидная активность прогестинов может быть причиной некоторых из их нежелательных эффектов. Было показано, что MPA, GES и NES связываются с GR. Хотя МРА в высоких дозах оказывал глюкокортикоидоподобное действие и стимулировал активность тирозинаминотрансферазы (ТАТ) (Guthrie and John, 1980), NES, даже при высоких дозах, не проявлял глюкокортикоидной активности в тестах in vivo , в которых повышается в печени. гликоген и ТАТ.Однако при введении в дозах, в 2000 раз превышающих дозу, необходимую для блокирования овуляции у самок крыс после овариэктомии, NES вызывал регресс тимуса (Kumar et al ., 2000).

Применение НЭС в системах доставки противозачаточных средств

Вагинальное введение NES

Вагинальное кольцо, предназначенное только для NES, разрабатывается в качестве противозачаточного средства на основе мощного антиовуляторного действия этого прогестина. В 6-месячном исследовании непрерывного использования с участием 180 женщин оценивались вагинальные кольца, доставляющие 50, 75 или 100 мкг в день (Brache et al ., 2001) уровни NES в сыворотке оставались довольно постоянными на протяжении всего исследования и составляли 125, 200 и 250 пмоль / л для групп с низкой, средней и высокой дозой соответственно. Лютеиновая активность не зависела от дозы и возникала нечасто (от 1,2 до 2,6% периодов отбора проб). При применении двух более высоких доз ингибирование созревания фолликулов было более выраженным; E 2 уровни оставались в диапазоне 300–400 пмоль / л, что сопоставимо с уровнями E в ранней фолликулярной фазе. Все три дозы эффективно подавляли овуляцию, а активность лютеина подавлялась, когда уровни NES в сыворотке были> 100 пмоль / л.Эти результаты указывают на превосходный антигонадотропный эффект NES; Дозы NES всего лишь 75 мкг / день были достаточными для эффективного подавления овуляции и предотвращения роста фолликулов. Комбинация 150 мкг / день NES и 15 мкг / день EE в сочетании с EE в рамках годичного контрацептивного вагинального кольца показала высокую эффективность в отношении подавления овуляции в исследовании фазы 2 (Sivin et al ., 2005. ). Сейчас проект переходит в фазу III.

Подкожная доставка NES с помощью имплантатов

Один только NES с высвобождением имплантата был протестирован на кормящих женщинах в двухлетнем исследовании, сравнивающем имплант NES с внутриматочным устройством Copper T (T-Cu) (Massai et al. al ., 2001). NES неактивен при пероральном приеме и поэтому не влияет на грудного ребенка. Имплант, который имеет длину 4 см и имеет ядро ​​силиконовой лекарственной матрицы, содержащее 80 мг NES, первоначально высвобождает in vitro , примерно 100 мкг в день. Средние сывороточные уровни NES составляли 175 пмоль / л через месяц после введения; к концу первого года уровни NES снизились до 60 пмоль / л. У 2195 и 2145 женщин в месяц воздействия имплантата NES и T-Cu беременностей не было, соответственно. Во время лактации и в первые 6 месяцев исследования у пользователей имплантатов NES было значительно меньше нерегулярных кровотечений, чем у пользователей T-Cu ( P <0.002). У пользователей имплантатов наблюдалось значительное увеличение нерегулярных кровотечений после отлучения младенца от груди ( P <0,05), аналогично тому, которое наблюдалось у пользователей T-Cu. Ни в одной из групп не наблюдалось серьезных побочных эффектов, которые могли быть связаны с использованием имплантата NES. Фаза III должна начаться после того, как лабораторные прототипы имплантатов будут масштабированы на сертифицированном производственном участке.

Системы трансдермальной доставки для NES

Несмотря на то, что NES неактивен при пероральном приеме, он особенно хорошо подходит для трансдермальной доставки, поскольку он очень активен при нанесении на кожу и обеспечивает хорошую системную биодоступность.Предварительные результаты клинических испытаний геля NES показывают, что NES всасывается трансдермально и, благодаря своей высокой прогестационной активности и антиовуляторному действию, может достигать системных уровней в сыворотке, которые подавляют овуляцию у большинства субъектов (Croxatto and Zepeda, 1992; Sitruk -Ware и др. ., 2003). В трехмесячном многоцентровом исследовании фазы IIa с участием 150 женщин, ведущих нормальный велоспорт, гель NES наносили на кожу живота в суточных дозах 0,3, 0,6 и 1,2 мг. Результаты показали четкий эффект доза-ответ на достигнутые уровни NES в сыворотке и подавление овуляции: 53, 64 и 83% соответственно.(Совет по народонаселению, неопубликованные данные). Оптимизация рецептуры продолжается с более высокой концентрацией стероида для дальнейшей разработки.

Учитывая его фармакологический профиль, безопасность и эффективность NES, вводимого трансдермально с E или без него, заслуживают дальнейших исследований. Продолжаются исследования гелей, содержащих NES отдельно или в сочетании с E 2 , а также трансдермальной системы дозирования (MTDS), которая создает невидимую пленку на коже, что приводит к стабильному высвобождению NES в течение 24 часов (La Guardia et al. al ., 2004).

Среди прогестинов, испытанных для трансдермальной гормональной терапии, наиболее подходящими соединениями являются NES и TMG; они считаются одними из самых мощных прогестагенных молекул и доказали свою активность в очень низких дозах.

NOMAc

NOMAc образуется путем добавления двойной связи между C-6 и C-7 гидроксипрогестеронового скелета и удаления радикала CH 3 у C-19. Эти структурные изменения придают NOMAc более высокую прогестативную активность, чем MPA (Paris et al ., 1983; Kuhl, 1996a).

В экспериментах по проверке влияния прогестинов на рост простаты Duc et al . (1995) не показали эффекта NOMAc даже при введении в очень высоких дозах. NOMAc обладает частичным антиандрогенным действием, которое в 20 раз ниже, чем у CPA. В аналогичных экспериментах NOMAc не оказывал андрогенного действия (Duc et al ., 1995). Базин и др. . (1987) показали, что пероральный NOMAc в дозе 1,25 мг в день подавлял овуляцию, позволяя при этом рост фолликулов, тогда как дозы 2.5 или 5 мг в день подавляли как овуляцию, так и развитие фолликулов. Более низкие дозы NOMAc использовались в противозачаточных имплантатах и ​​показали эффективность в предотвращении беременности при использовании одного имплантата в течение 1 года (Coutinho, 1993; Devoto et al ., 1997). Новые исследования будут начаты с этого соединения в сочетании с E 2 для разработки ОК, как было объявлено компанией «Органон», которая недавно приобрела этот продукт (пресс-релиз «Органон» 31 мая 2005 г.).

Побочные эффекты и риски прогестинов, используемых в противозачаточных средствах

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов, приписываемых прогестинам, обычно связаны с эффектами комбинированных продуктов E-прогестина или высоких доз более старых молекул, таких как депо медроксипрогестерона ацетат (DMPA) или LNG и NET.Эффекты варьируются независимо от того, связан ли прогестин с E или нет, и когда прогестин используется отдельно, блокирует ли доза созревание фолликулов и эндогенное производство E 2 . Кроме того, побочные эффекты могут быть связаны либо с андрогенными, либо с глюкокортикоидными свойствами прогестина, либо с его эстрогенными эффектами (Sitruk-Ware, 2000). Эти побочные эффекты обычно регистрируются как головные боли, вздутие живота, масталгия, увеличение веса, изменения настроения и акне, в дополнение к проблемам с кровотечением (Nelson, 1996; Erkkola and Landgren, 2005).Не все побочные эффекты проявляются у всех прогестинов. Акне обычно наблюдается при использовании андрогенных молекул, таких как СПГ в высоких дозах, а головные боли чаще наблюдаются либо из-за гипотогении у женщин, получающих высокие дозы антигонадотропных средств, либо из-за гиперэстрогении в комбинациях, где преобладает E. Вздутие живота и увеличение веса чаще наблюдаются с такими молекулами, как MPA, которые в высоких дозах проявляют активность, подобную глюкокортикоидам, что приводит к задержке соли и воды.Кроме того, андрогенные прогестины стимулируют секрецию инсулина (Wynn et al ., 1979), что может быть причиной истинного увеличения веса. Напротив, новые молекулы, которые лишены андрогенного эффекта или обладают антиандрогенным действием, могут скорее лечить угри. Снижение либидо теоретически может быть связано с антиандрогенными молекулами, но об этом симптоме редко сообщалось при использовании низких доз, используемых в противозачаточных средствах. (Schneider, 2003) Антиминералокортикоидные молекулы, такие как DRSP, скорее будут вызывать удаление соли и воды и предотвращать небольшое увеличение веса, связанное с задержкой воды (Oelkers et al ., 1995).

Прогестины и венозный риск

Основные риски, связанные с гормональными противозачаточными средствами, связаны с риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и сердечно-сосудистых заболеваний, хотя такие явления очень редко встречаются среди молодого населения женщин, использующих противозачаточные средства.

Повышенный риск ВТЭ при использовании ОК хорошо известен. Во всех крупных исследованиях, проведенных с 1995 г., отношение шансов (ОШ) ВТЭ составляет около четырех для любого использования ОК (Farley et al ., 1999). В начале 1990-х риск ВТЭ был связан с дозой ЭЭ. Было обнаружено, что риск ВТЭ при использовании ОК с прогестинами третьего поколения примерно вдвое выше, чем при использовании ОК с прогестинами второго поколения. В недавнем метаанализе (Kemmeren et al ., 2001) был установлен относительный риск ВТЭ 1,7 при использовании ОК с прогестинами третьего поколения по сравнению с прогестинами второго поколения. Различие эффектов, наблюдаемых между ОК второго и третьего поколений, может быть связано по некоторым параметрам с различием в андрогенных свойствах прогестина.Прогестины третьего поколения менее андрогенны, чем соединения второго поколения, и это различие отражается на изменениях в SHBG и HDL (Odlind et al ., 2002).

Несмотря на отсутствие маркера риска ВТЭ, эпидемиологические исследования подтверждают, что ОК второго поколения несут меньший риск, чем ОК третьего поколения. SHBG был предложен в качестве возможного маркера венозного риска (Odlind et al ., 2002). Авторы коррелировали процент увеличения SHBG с данными наблюдений по VTE, опубликованными для различных категорий ОК. Чем выше эстрогенность, на которую указывают уровни SHBG, тем выше риск ВТЭ.Однако данные наблюдений нельзя использовать для экстраполяции изменений данного белка в качестве суррогатного маркера на риск ВТЭ.

ОК, содержащие EE, обычно увеличивают синтез SHBG, но прогестагенный компонент модифицирует этот эффект (Odlind et al ., 2002). ОК, содержащие андрогенный прогестаген LNG, не связаны с высоким увеличением SHBG, в то время как другие прогестагены, такие как DSG, GES (GES) или CPA, которые являются менее андрогенными или антиандрогенными, связаны с более высоким увеличением SHBG, как и они. не противодействовать эстрогенному эффекту.Доза EE влияет на повышение SHBG, но прогестагенный компонент модулирует реакцию на дозу.

В исследовании постмаркетингового наблюдения EURAS (Heinemann and Dinger, 2004) сравнивается новый ОК, содержащий антиандрогенный прогестин, DRSP, который не препятствует увеличению SHBG, связанному с ЭЭ, с другими ОК второго или третьего поколения на по частоте ВТЭ различий в относительном риске ВТЭ не наблюдалось. Это наблюдение представляет интерес, поскольку величина изменений в SHBG значительно различалась между новым OC и LNG, содержащим OC.

EE сильно влияет на белки печени, независимо от того, доставляются они парентерально или перорально. Предположение, что непероральная доставка позволит избежать эффекта первого прохождения через печень, по-видимому, верно для E 2 , но не для EE, который имеет длительный период полураспада и не метаболизируется быстро (Goebelsmann et al ., 1985). Ранее было показано, что ЭЭ, вводимое вагинально, будет стимулировать кортикостероид-связывающий глобулин (CBG) и SHBG, а также пероральный ЭЭ (Goebelsmann et al ., 1985). Следовательно, те же предостережения и противопоказания, которые применяются к ОК, вероятно, будут применяться к любой системе, содержащей ЭЭ, и новые прогестины с неандрогенными свойствами не будут препятствовать этому эффекту ЭЭ.

Влияние прогестинов на параметры гемостаза зависит от типа и дозы связи с E, пути введения и продолжительности его применения (Kuhl, 1996b). При использовании с этинилэстрадиолом (EE) несколько комбинаций E и прогестинов приводят к ускорению коагуляции и фибринолиза (Wiegratz et al ., 2004). Это в первую очередь вызвано воздействием ЭЭ на печень. Wiegratz и др. . (2004) показали антагонистический эффект ЛНГ на индуцированное ЭЭ повышение некоторых маркеров свертывания и воспаления, таких как активность фактора VII и фрагмент 1 + 2, а также ЭЭ-зависимое снижение общего и свободного белка S, но не DNG, т.е. антиандрогенный прогестин. Следовательно, прогестагены с андрогенными свойствами могут противодействовать E-индуцированным изменениям печеночного синтеза агрегации тромбоцитов и готовности к коагуляции, в то время как неандрогенные прогестины — нет (Kuhl, 1996a; Wiegratz et al ., 2004; Rad и др. ., 2005).

Таблетки, содержащие только прогестоген, оказывают лишь незначительное влияние на коагуляцию и фибринолиз (Kuhl, 1996b). В комбинации EE и новых прогестинов исследования факторов свертывания крови и белков печени показывают профиль, аналогичный профилю контрацептивов третьего поколения (Magnusdottir et al ., 2004; Rad et al ., 2005).

Очень немногие эпидемиологические исследования рассматривали риск применения прогестинов для контрацепции отдельно, без E.В ретроспективном исследовании случай – контроль Conard et al . (2004) изучали женщин с высоким риском ВТЭ, которые получали CMA в целях контрацепции (CMA является производным прегнана из второго поколения прогестинов). Они не обнаружили увеличения риска у пользователей КМА по сравнению с контрольной группой с относительным риском ВТЭ на уровне 0,8 (95% доверительный интервал = 0,2–3,9). Необходимы дальнейшие исследования с использованием только новых прогестинов.

С ассоциациями новых прогестинов и E 2 влияние на факторы свертывания крови теоретически должно быть нейтральным, но данные еще не поступили.В будущем должны появиться новые комбинации гормональных контрацептивов с использованием E 2 вместо EE, а использование неандрогенных прогестинов с сильными антигонадотропными свойствами обеспечит противозачаточный эффект с лучшим профилем переносимости и меньшим влиянием на метаболизм печени, чем с EE.

Прогестины и грудь

Роль прогестинов в клетках молочной железы остается спорной на протяжении последних трех десятилетий. Действие прогестинов на клетки груди различается в зависимости от молекулы, дозы и продолжительности использования, а также результирующего баланса между пролиферацией клеток и апоптозом (Desreux et al ., 2003; Sitruk-Ware и Plu-Bureau, 2004). Однако прогестины обычно сочетаются с ЭЭ в гормональных противозачаточных средствах, и конечные результаты зависят от баланса воздействия на ткань груди.

Было продемонстрировано, что клетки молочной железы в поздней фазе активности клеточного цикла первоначально переводятся в S-фазу синтеза ДНК прогестинами (Musgrove et al ., 1991). Этот эффект временный, и дальнейшее применение прогестинов подавляет циклины, останавливая деление клеток груди в ранней фазе G1.Кроме того, нормальный клеточный цикл в клетках молочной железы может быть сдвинут от клеточного деления к клеточной дифференцировке под действием P, как было показано в исследовании с клетками молочной железы человека MCF-7, в которых индуцированное прогестином ингибирование роста было связано с дифференцировкой клеток. а не апоптозу (Alkhalaf et al ., 2002).

В недавнем исследовании, проведенном на яванских макаках в постменопаузе, конъюгированный конский эстроген (CEE) плюс MPA индуцировал диффузную пролиферацию эпителия в молочных железах, а EE плюс NETA — нет (Suparto et al ., 2003). В другом исследовании с использованием образцов биопсии тонкой иглой из молочных желез женщин с использованием E 2 (2 мг) или 2 мг эстрадиола валерата (EV) плюс NETA (1 мг) или DNG (2 мг) (Conner et al . , 2003) Ki67, используемый в качестве маркера пролиферации, существенно не отличался между NETA и DNG, хотя группа DNG показала тенденцию к более слабой пролиферации.

Кроме того, в предыдущих исследованиях in vitro на линиях клеток молочной железы MCF-7 или T47D сравнивалось влияние нескольких прогестинов на пролиферацию клеток (Catherino et al ., 1993; Катерино и Джордан, 1995). В этих исследованиях NOMAc, так же как и MPA, не индуцировали пролиферацию, в то время как GES и LNG действительно способствовали пролиферации. Вопрос о том, можно ли экстраполировать данные in vitro на клинические условия, уже давно обсуждается. Только долгосрочное рандомизированное контролируемое исследование может предоставить убедительные доказательства того, что различные прогестины по-разному влияют на риск рака груди. Однако при использовании доступных инструментов в одних и тех же экспериментальных условиях не все прогестины оказывают одинаковое действие на клетки груди.

Эпидемиологические исследования вызвали разногласия относительно роли прогестинов, используемых в ЗГТ, в отношении риска рака груди (сотрудники Million Women Study, 2003; Sitruk-Ware and Plu-Bureau, 2004; Dietel et al. ., 2005). Исследование «Миллион женщин» показало, что пользователи нескольких старых прогестинов, используемых в ЗГТ, увеличивают риск рака груди в течение первых 2 лет лечения. Одно из последних наблюдательных исследований показало различия в риске в зависимости от категорий прогестинов, используемых в ЗГТ, и не было обнаружено никакого риска для пользователей естественного прогестерона (Fournier et al ., 2005). Дитель и др. . (2005), изучающие патобиологический аспект гормоночувствительного рака молочной железы, показали, что длительный процесс развития опухолей явно противоречит результатам некоторых эпидемиологических исследований, которые показали повышенный риск рака, подразумевая первичное начало приема ЗГТ в период наблюдения от 1 до 6 лет. годы. Это указывает на то, что следует проявлять большую осторожность при интерпретации эпидемиологических исследований. В значительной степени изучено, увеличивает ли использование гормональных контрацептивов риск рака груди в более позднем возрасте, когда заболеваемость раком груди увеличивается.В самом последнем популяционном исследовании случай – контроль текущее или бывшее использование оральных контрацептивов не было связано со значительным повышением риска рака груди (Marchbanks et al ., 2002). Роль новых комбинаций пока неизвестна, и необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

В заключение, прогестины, доступные для контрацепции, не похожи. Между этими молекулами могут быть существенные различия в зависимости от их структуры, метаболитов и фармакодинамического действия.Поэтому неуместно рассматривать различные эффекты старых и новых прогестинов как классовые эффекты.

Новые прогестины, разработанные для контрацептивов и схем ЗГТ, были разработаны, чтобы быть ближе по структуре и функциям к естественному гормону Р. Их дизайн предполагает, что их использование не должно сопровождаться неблагоприятным воздействием на суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска. Предварительные данные о новых прогестинах из фармакологических исследований подтверждают, что эти агенты обычно хорошо переносятся, но их конечный эффект будет зависеть от типа и дозы связанного эстрогена.

Благодарности

Никакие источники финансирования не использовались для подготовки этой рукописи. Автор благодарит Барбару Токай за профессиональную помощь в подготовке рукописи и Ампаро Солари за редакторскую помощь. NES, прогестин, упомянутый в этом обзоре, был разработан Советом по народонаселению; Разработка NES для использования противозачаточных средств финансировалась за счет грантов Агентства США по международному развитию и Национального института здоровья и развития детей.Взгляды автора не обязательно отражают точку зрения Совета по народонаселению или финансирующих агентств.

Список литературы

, Эль Мовафи А. и Карам С. (

2002

) Ингибирование роста клеток рака молочной железы человека MCF-7 прогестероном связано с дифференцировкой клеток и фосфорилированием белка Akt.

Eur J Cancer Назад

11

,

481

–488.

, Thevenot R, Bursaux C и Paris J (

1987

) Влияние номегестрола ацетата, нового производного 19 нор-прогестерона, на функцию гипофиза и яичников у женщин.

Br J Obstet Gynaecol

94

,

1199

–1204.

, Gaillard-Kelly M и Marie PJ (

2001

) Влияние тримегестона отдельно или в комбинации с эстрадиолом на костную массу и метаболизм в модели остеопении у взрослых крыс.

Гинекол Эндокринол

15

,

48

–55.

, Mishell DR, Lahteenmaki P, Alvarez F, Elomaa K, Jackanicz T. и Faundes A (

2001

) Функция яичников при использовании вагинальных колец, доставляющих три разные дозы несторона.

Контрацепция

63

,

257

–261.

и Jordan VC (

1995

) Номегестрола ацетат, клинически полезное производное 19-норпрогестерона, которое не обладает эстрогенной активностью.

J Стероид Биохим Мол Биол

55

,

239

–246.

, Jeng MH и Jordan VC (

1993

) Норгестрел и гестоден стимулируют рост клеток рака груди посредством механизма, опосредованного рецепторами эстрогена.

Br J Cancer

67

,

945

–952.

, Plu-Bureau G, Bahi N, Horellou MH, Pelissier C и Thalabard JC (

2004

) Контрацепция, содержащая только прогестагены, у женщин с высоким риском венозной тромбоэмболии.

Контрацепция

70

,

437

–441.

, Содерквист Г., Скуг Л., Грейзер Т., Вальтер Ф., Тани Э., Карлстром К. и фон Шульц Б. (

2003

) Пролиферация клеток молочной железы у женщин в постменопаузе во время ЗГТ оценивалась с помощью тонкоигольной аспирационной цитологии.

Лечение рака молочной железы

78

,

159

–165.

, Элкик Ф., Фенеант М., Облин М.Е., Мишо А., Клэр М. и Менар Дж. (

1983

) Влияние прогестерона и прогестинов на водный и солевой обмен. В Bardin CW, Milgröm E и Mauvais-Jarvis P (ред.), Прогестерон и прогестины. Raven Press, New York, pp.

179

–186.

(

1993

) Годовая контрацепция с одним подкожным имплантатом, содержащим номегестрола ацетат (Uniplant).

Контрацепция

47

,

97

–105.

и Zepeda A (

1992

) Трансдермальные противозачаточные системы: инновационная технология для двадцать первого века.В Sitruk-Ware R и Bardin W (ред.), Contraception. Новые фармакологические агенты, устройства и системы доставки. Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, стр.

101

–115.

, Кеберс Ф., Ноэль А., Франкарт Д., Ван Каувенберге Х., Хайнен В., Пейролье К., Томас Дж. Л., Бернар А. М., Пэрис Дж. И др. (

2003

) Влияние прогестагена на апоптоз нормальных эпителиальных клеток молочной железы человека in vitro и in vivo.

Грудь

12

,

142

–149.

, Kohen P, Barnhart K, Alba F, Pommer R, Retamales I и Coutinho E (

1997

) Гормональный профиль, гистология эндометрия и ультразвуковая оценка яичников в течение 1 года имплантации номегестрола ацетата (Uniplant).

Hum Reprod

12

,

708

–713.

, Льюис М.А. и Шапиро С. (

2005

) Заместительная гормональная терапия: патобиологические аспекты гормоночувствительного рака у женщин, имеющие отношение к эпидемиологическим исследованиям ЗГТ: мини-обзор.

Hum Reprod

20

,

2052

–2060.

, Botella J, Bonnet P, Fraboul F, Delansorne R and Paris J (

1995

) Антиандрогенные свойства ацетата номегестрола.

Arzneimittelforschung

45

,

70

–74.

, Beier S, Pollow K, Garfield R, Shi SQ и Hillisch A (

2003

) Концепция и фармакодинамический профиль дроспиренона.

Стероиды

68

,

891

–905.

и Landgren BM (

2005

) Роль прогестинов в противозачаточных средствах.

Acta Obstet Gynecol Scand

84

,

207

–216.

, Мейрик О. и Коллинз Дж. (

1999

) Сердечно-сосудистые заболевания и комбинированные оральные контрацептивы: обзор доказательств и балансировка рисков.

Обновление Hum Reprod

5

,

721

–735.

и Wilde MI (

1998

) Dienogest.

Наркотики

56

,

825

–833.

(

1990

) Эффективность и фармакокинетика гестагенов.

Контрацепция

41

,

533

–550.

, Berrino F, Riboli E, Avenel V и Clavel-Chapelon F (

2005

) Риск рака груди в связи с различными типами заместительной гормональной терапии в когорте E3N-EPIC.

Int J Cancer

114

,

448

–454.

, Krattenmacher R, Slater EP и Fritzemeier KH (

1996

) Новый прогестин дроспиренон и его естественный аналог прогестерон: биохимический профиль и антиандрогенный потенциал.

Контрацепция

54

,

243

–251.

и McDonnell DP (

1999

) Изоформы A и B рецептора прогестерона человека: два функционально различных фактора транскрипции, кодируемых одним геном.

Недавнее исследование Prog Horm Res

54

,

291

–313 [обсуждение 313–314].

, Mashchak CA и Mishell DR Jr (

1985

) Сравнение воздействия на печень перорального и вагинального введения этинилэстрадиола.

Am J Obstet Gynecol

151

,

868

–877.

, Шпильманн Д., Пикар Дж. И Константин Г. (

2003

) Клинический опыт применения тримегестона в качестве нового прогестина в ЗГТ.

Стероиды

68

,

921

–926.

и John WJ (

1980

). Глюкокортикоидное и антиглюкокортикоидное действие медроксипрогестерона ацетата in vivo.

Эндокринология

107

,

1393

–1396.

и Дингер Дж. (

2004

) Безопасность нового орального контрацептива, содержащего дроспиренон.

Drug Saf

27

,

1001

–1018.

и Эдвардс JA (

2000

) Фармакология прогестинов: производные 17α-гидроксипрогестерона и прогестины первого и второго поколения.В Sitruk-Ware R и Mishell DR Jr (ред.), Прогестины и антипрогестины в клинической практике. М. Деккер, Нью-Йорк, стр.

101

–132.

, Algra A и Grobbee DE (

2001

) Оральные контрацептивы третьего поколения и риск венозного тромбоза: метаанализ.

BMJ

323

,

131

–134.

(

2000

) Дроспиренон: фармакология и фармакокинетика уникального прогестагена.

Контрацепция

62

,

29

–38.

(

1996

) Сравнительная фармакология новых прогестагенов.

Наркотики

51

,

188

–215.

(

1996

) Влияние прогестагенов на гемостаз.

Maturitas

124

,

1

–19.

, Koide SS, Tsong YY и Sundaram K (

2000

) Несторон ® : прогестин с уникальным фармакологическим профилем.

Стероиды

65

,

629

–636.

, Menard J, Kumar N, Sundaram K и Sitruk-Ware R (

2003

) Антиэстрогенные эффекты несторона по сравнению с другими прогестинами.85-е Ежегодное собрание эндокринного общества, Филадельфия, Пенсильвания, 19–22 июня 2003 г. [плакат P3–14].

, Илькинс Н.Л., Колагранд Ф. и Хамберстон А (

2004

) Разработка трансдермального спрея Несторона для контрацепции. Журнал Американской ассоциации ученых-фармацевтов, 6 (4), аннотация W4208, 2004 г. [плакат].

, Auboeuf D, Wong J, Chen JD, Tsai SY, Tsai MJ и O’Malley BW (

2002

) Соотношения коактиватор / корепрессор модулируют PR-опосредованную транскрипцию с помощью селективного модулятора рецептора RU486.

Proc Natl Acad Sci USA

99

,

7940

–7944.

, Zhang Z, Zhu Y, Carver JM и Winneker RC (

2001

) Экспрессия С3 маточного комплемента крысы как модель для модуляторов рецепторов прогестерона: характеристика нового тримегестона прогестина.

J Стероид Биохим Мол Биол

78

,

137

–143.

, Bjarnadottir RI, Onundarson PT, Gudmundsdottir BR, Geirsson RT, Magnusdottir SD and Dieben TO (

2004

) Противозачаточное вагинальное кольцо (NuvaRing) и гемостаз: сравнительное исследование.

Контрацепция

69

,

461

–467.

, Becourt P и Couarraze G (

2000

) Физическая оценка нового пластыря из прогестомиметика в силиконовой матрице.

Int J Pharm

199

,

29

–38.

, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR, Bernstein L, Malone KE, Ursin G, Strom BL et al. (

2002

) Оральные контрацептивы и риск рака груди.

N Engl J Med

6

,

2025

–2032.

, Диаз С., Кинтерос Э., Рейес М.В., Херрерос С., Зепеда А., Кроксатто HB и Му-Янг А.Дж. (

2001

) Противозачаточная эффективность и клинические характеристики имплантатов несторон у женщин в послеродовом периоде.

Контрацепция

64

,

369

–376.

миллиона женщин, участвующих в исследовании (

2003

) Рак груди и заместительная гормональная терапия в исследовании миллиона женщин.

Ланцет

362

,

419

–427.

, Lee CS и Sutherland RL (

,

, 1991,

) Прогестины как стимулируют, так и ингибируют прогрессирование клеточного цикла рака молочной железы, увеличивая экспрессию трансформирующего фактора роста альфа, рецептора эпидермального фактора роста, генов c-fos и c-myc.

Mol Cell Biol

11

,

5032

–5043.

(

1996

) Вопросы консультирования и лечения побочных эффектов для женщин, использующих противозачаточные средства депотмедроксипрогестерона ацетата.

J Reprod Med

41

(Приложение 5),

391

–400.

, Salvatierra A, Heikinheimo O, Maurana X и Croxatto HB (

1993

) Фармакокинетика и биодоступность ST 1435, вводимого разными путями.

Контрацепция

48

,

548

–556.

, Милсон И., Перссон И. и Виктор А. (

2002

) Могут ли изменения в глобулине, связывающем половые гормоны, прогнозировать риск венозной тромбоэмболии при применении комбинированных оральных контрацептивов.

Acta Obstet Gynecol Scand

81

,

482

–490.

, Berger V, Bolik A, Bahr V, Hazard B, Beier S, Elger W и Heithecker A (

1991

) Дигидроспиренон, новый прогестаген с антиминералокортикоидной активностью: влияние на овуляцию, экскрецию электролитов и ренин-альдостероновую систему у нормальных женщин.

J Clin Endocrinol Metab

73

,

837

–842.

, Foidart JM, Dombrovicz N, Welter A and Heithecker R (

1995

) Влияние нового орального контрацептива, содержащего антиминералокортикоидный гестаген, дроспиренон, на ренин-альдостероновую систему, массу тела, кровяное давление, толерантность к глюкозе и липиды. метаболизм.

J Clin Endocrinol Metab

80

,

1816

–1821.

и Holz C (

2000

) Гибридные прогестины: пример диеногеста.В Sitruk-Ware R и Mishell DR Jr (ред.), Прогестины и антипрогестины в клинической практике. М. Деккер, Нью-Йорк, стр.

163

–178.

, Graser T и Hoffman H (

2001

) Почему диеногест является прогестагенным компонентом постменопаузальной заместительной неандрогенной гормональной терапии?

Лекарства сегодня

37

(Прил. G),

3

–15.

, Thevenot R, Bonnet P и Granero M (

1983

) Фармакологический профиль TX 066 (17 альфа-ацетокси-6-метил-19-нор-4,6-прегна-диен-3,20- дионе) новое оральное гестагенное средство.

Arzneimittelforschung

33

,

710

–715.

, Bouchoux F, Degryse M, Lecaque D, Petit F и Gaillard M (

1999

) Фармакологический профиль нового прогестина норпрегнана (тримегестона).

Гинекол Эндокринол

13

,

316

–326.

, Juchem M, Elger W, Jacobi N, Hoffmann G и Mobus V (

1992

) Дигидроспироренон (ZK30595): новый синтетический прогестаген — характеристика связывания с различными рецепторными белками.

Контрацепция

46

,

561

–574.

, Kluft C, Sitruk-Ware R, de Kam ML, Meijer P, Sivin I, Menard J и Burggraaf J Сравнительные эффекты контрацептивного вагинального кольца, вводящего несторон® и этинилэстрадиол, и комбинированного перорального контрацептива, содержащего левоноргестрел, на риск венозного Тромбоэмболия оценивается с помощью переменных гемостаза и глобулина, связывающего половые гормоны. Международный симпозиум по тромбозу и гемостазу (ISTH), Австралия,

августа

2005

[Плакат].

, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW и Thijssen JH (

2003

) Классификация и фармакология прогестинов.

Maturitas

46

(Дополнение 1),

S7

–S16.

(

2003

) Андрогены и антиандрогены.

Ann N Y Acad Sci

997

,

292

–306.

(

2000

) Терапевтическое использование прогестинов: практические рекомендации. В Sitruk-Ware R и Mishell DR Jr (ред.), Прогестины и антипрогестины в клинической практике.Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, стр.

341

–353.

(

2004

) Новые прогестагены: обзор их эффектов у женщин в перименопаузе и постменопаузе.

Лекарства от старения

21

,

865

–883.

и Plu-Bureau G (

2004

) Экзогенные прогестагены и человеческая грудь.

Maturitas

49

,

58

–66.

, Small M, Kumar N, Tsong YY, Sundaram K и Jackanicz T (

2003

) Nestorone ® : клиническое применение для контрацепции и ЗГТ.

Стероиды

68

,

907

–913.

, Mishell DR Jr, Альварес F, Brache V, Elomaa K, Lahteenmaki P, Massai R, Miranda P, Croxatto H, Dean C et al. (

2005

) Противозачаточные вагинальные кольца, выделяющие несторон и этинилэстрадиол: годичное исследование по подбору дозы.

Контрацепция

71

,

122

–129.

(

2002

) Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции.

Rev Endocr Metab Disord

3

,

211

–224.

, Уильямс Дж. К., Клайн Дж. М., Энтони М. С. и Фокс Дж. Л. (

2003

) Противоположные эффекты двух заместительных гормональных терапий на сердечно-сосудистые и молочные железы у обезьян в постменопаузе, подвергшихся хирургическому лечению.

Am J Obstet Gynecol

188

,

1132

–1140.

(

2003

) Фармакология эстрадиола валерата / диеногеста.

Климактерический

6

,

17

–23.

, Lee JH, Kutschera E, Bauer HH, von Hayn C, Moore C, Mellinger U, Winkler UH, Gross W. и Kuhl H (

2002

) Влияние пероральных контрацептивов, содержащих диеногест, на метаболизм липидов.

Контрацепция

65

,

223

–229.

, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH и Kuhl H (

2004

) Влияние четырех оральных контрацептивов на параметры гемостаза.

Контрацепция

70

,

97

–106.

, Битран Д. и Чжан З. (

2003

) Доклиническая биология нового мощного и селективного прогестина: тримегестона.

Стероиды

68

,

915

–920.

, Giacomini M, Riahi M и Mowszowicz I (

1983

) Антигормональная активность прогестерона и прогестинов. В Bardin CW, Milgröm E и Mauvais-Jarvis P (ред.), Прогестерон и прогестины. Raven Press, New York, pp.

121

–134.

, Adams PW, Godsland I, Melrose J, Niththyananthan R, Oakley NW и Seed M (

1979

) Сравнение эффектов различных комбинированных орально-контрацептивных препаратов на метаболизм углеводов и липидов.

Ланцет

1

,

1045

–1049.

, Lundeen SG, Zhu Y, Carver JM и Winneker RC (

2000

) Характеристика тримегестона in vitro: новый мощный и селективный прогестин.

Стероиды

65

,

637

–643.

© Автор 2005. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Все права защищены. Для получения разрешений, пожалуйста, напишите: журналы[email protected]

IJERPH | Бесплатный полнотекстовый | Десятилетний опыт использования противозачаточных средств для подростков в Центре планирования семьи во Фракии и обзор литературы

1. Введение

Репродуктивное здоровье должно основываться на свободе доступа молодых людей к соответствующим медицинским услугам. Там они могут легко получить информацию обо всех возможных методах регулирования фертильности и принять решение о том, чтобы иметь удовлетворительную, безопасную половую жизнь с сохранением репродуктивной способности [1].Выбор контрацепции для женщин-подростков существенно влияет на их здоровье, школьное и профессиональное образование, а также на их плавный переход во взрослую жизнь [2]. Согласно международной литературе, подавляющее большинство подростков не желают беременностей [3]. Те, кто уже женат, тоже не хотят родов, а те, кто забеременел, не желают рождения еще одного ребенка [3]. Сегодня в мире насчитывается 1,2 миллиарда подростков в возрасте 10–19 лет [4]. Важно понимать их сексуальные потребности и подходить к ним.К сожалению, большинство подростков не имеют доступа к необходимым им консультациям и услугам. Более 50% женщин в США вступают в половые контакты до 18 лет. Из них 1/3 не использует никаких противозачаточных средств [5]. В развивающихся странах большинство беременностей в подростковом возрасте являются неожиданными и нежелательными, и в результате половина из них делают искусственный аборт, очень часто в небезопасных условиях [6,7]. В 2011 году 47% старшеклассников сообщили о сексуальном опыте, а 34% сообщили о сексуальных контактах в течение последних трех месяцев [8].Ежегодно регистрируется около 750 000 подростковых беременностей, 82% из которых были незапланированными [9]. Из этих зарегистрированных беременностей наблюдались 59% родов, 14% выкидышей и 27% искусственных абортов. С 1990 г. до начала 2000 г. наблюдалось значительное сокращение подростковой беременности. Большая часть (86%) этого снижения обусловлена ​​увеличением использования контрацептивов, а 14% — воздержанием или задержкой начала полового контакта [10]. В Греции этот процент намного меньше, но существует. Элементы исследования MES 2007 года в Аттике следующие:
(a)

До 16 лет 20% подростков (в соотношении от 1 до 3 мальчиков к девочкам) начали половую жизнь,

(b)

Среди сексуально активных подростков, 5.7%, 10,2%, 44,3%, 33% и 2,3% начали половую жизнь в 12, 13, 14, 15 и 16 лет соответственно

(c)
40% подростков имели какой-либо сексуальный опыт, кроме вагинальный секс [11].

Согласно греческим данным Исследование здоровья подростков (AHU) Молодежь-здоровье, среди сексуально активных подростков:

(a)

10% не использовали методы контрацепции,

(b)

39 % использовали ненадежные методы, такие как ритм или методы отмены,

(c)

51% использовали презервативы и

(d)

5% пероральные противозачаточные таблетки.

Таким образом, использование подростками противозачаточных средств является серьезной проблемой для медицинского сообщества, а иногда и затруднено, особенно для тех, кто страдает хроническим заболеванием. Это связано с тем, что в некоторых таких случаях прием лекарств может повлиять на безопасность и эффективность гормональной контрацепции, и в результате беременность с высоким риском для матери и плода неизбежна. Потребность в противозачаточной защите подростков с хроническими проблемами или особыми потребностями очень часто упускается из виду.По оценкам, эта категория включает 10–20% населения в возрасте до 20 лет [12,13,14]. По всем вышеперечисленным причинам не следует упускать из виду необходимость полового воспитания и знания о выборе контрацепции и способностях этих людей [12,13,14]. Последние данные показали, что в сексуальном опыте этих людей нет различий. Контрацепция является очень важным фактором во всем мире для экономии огромного количества времени, энергии и денег, необходимых для предотвращения нежелательной беременности, особенно у подростков [12,13,14].На использование и способ контрацепции влияют различные детерминанты, такие как демографические характеристики, образование, род занятий, религия и социальный статус [12,13,14]. Целью этого ретроспективного исследования было изучение контрацептивного поведения подростков в двух различных этнологических и социально-экономических группах населения в районе Фракии.

2. Методы

С января 2006 г. по декабрь 2016 г. мы изучали различное отношение к контрацепции женщин из двух основных подгрупп сообщества: 115 православных женщин, проживающих во Фракии, Греция (группа A), и 53 женщин-мусульманок, проживающих во Фракии, Греция. (группа Б).

Все респонденты были репродуктивного подросткового возраста (от 15 до 19 лет) и были случайным образом выбраны из числа подростков, посещавших Центр планирования семьи при отделении акушерства и гинекологии нашей больницы Университетской больницы Александруполиса. Участники исследования либо в группе А, либо в группе Б были здоровы, без перенесенных заболеваний. Обычно они приходили в наш центр вместе со своими родителями для обычного гинекологического осмотра, и их отношение к методам контрацепции оценивалось с помощью анкеты.Каждый вопрос был объяснен участникам, которые впоследствии заполнили анкету наедине и вернули ее на следующем экзамене. Подросткам с относительно поздними менструациями, акне, ИМТ более 25 кг / м 2 и гирсутизмом были проведены гормональные лабораторные и вагинальные ультразвуковые исследования для выявления возможного синдрома поликистозных яичников (СПК).

Все подростки, включенные в исследование с согласия их родителей, очень охотно отвечали на вопросы и давали анонимные подробные ответы относительно своего возраста, места проживания, религии, рода занятий, экономического и социального статуса, менархе и нарушений менструального кровотечения. статус.Помимо основного источника предлагаемой им информации о контрацепции, вышеупомянутые характеристики каждой группы сравнивались с используемым методом контрацепции.

Статистический анализ данных был выполнен с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS), версия 19.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Все переменные были категориальными и выражались в виде частот и процентов (%). Тест хи-квадрат использовался для оценки любой потенциальной связи между методом контрацепции и характеристиками участников; Отношения шансов (OR) и их 95% доверительные интервалы (95% CI) были рассчитаны с помощью простого логистического регрессионного анализа в качестве меры вышеуказанных ассоциаций.Все тесты были двусторонними, и статистическая значимость учитывалась при p <0,05.

4. Обсуждение

Услуги по планированию семьи ограничиваются государственными программами через коммерческую розничную продажу и пытаются перенять несоответствующие аспекты планирования семьи [15]. Целью этих центров должно быть предоставление услуг всем, независимо от экономической ситуации в стране, предоставление методов контроля рождаемости с использованием медицинских работников и медицинских услуг подросткам, чтобы понять варианты контрацепции и действовать быстро, выбирая наиболее подходящий метод [16, 17].Есть много методов контрацепции. Всем нужно образование. Методы контрацепции делятся на естественные, гормональные, внутриматочные, спермицидные, барьерные методы и мужские методы контрацепции. Физические методы включают периодическое воздержание и прерванный половой акт [17,18]. Эффективные методы контрацепции не являются индивидуальным достижением; напротив, выбор правильного метода зависит от увеличения ресурсов, которые идут на исследования и услуги по планированию семьи с использованием обратимых методов контрацепции [17,18].Рекомендуемые критерии выбора для индивидуального подходящего метода следующие: использование метода контрацепции (CM) в любом случае, отсутствие ограничений по контрацепции (CM), общее использование CM, полученные преимущества (CM) преобладают над теоретическими или клинически доказанными. риски, риски преобладают над преимуществами приема (CM), высокий риск и, наконец, использование только CM, несуществующая альтернатива и неподходящий метод для использования. Также важна информация о преимуществах применения экстренной контрацепции независимо от предложенного метода [19,20,21].Таблетки орального контрацептива (ОК) являются наиболее распространенной формой контрацепции среди подростков с низким уровнем комплаенса и повышенной частотой прерываний [22,23]. Медицинские работники должны рекомендовать использование мужских презервативов для снижения передачи заболеваний, передаваемых половым путем. Такой специфический и конфиденциальный подход к консультированию повышает эффективность использования и соблюдения методов контрацепции. Считается важным предоставить информацию о возможных побочных эффектах, которые могут возникнуть в результате использования различных методов контрацепции, потому что ознакомление с вышеизложенным может значительно способствовать предотвращению или прерыванию использования метода контрацепции.Также важна информация о преимуществах применения экстренной контрацепции независимо от предложенного метода [22,23].

Методы контрацепции с эффективностью ОК включают: безупречное использование, предотвращение возможности вынашивания плода, когда использование метода всегда фиксированное и правильное, типичное использование, вероятность наступления беременности в течение одного года стандартного использования метода.

Национальные исследования, в которых участвовали несколько пользователей с разной степенью строгости соблюдения, забытые таблетки, пролонгированные наклейки и презервативы с истекшим сроком годности имеют важное значение для воздействия противозачаточных средств [22,23,24,25].Что касается использования гормональных контрацептивов, у подростков, страдающих тромбофилией, печеночной дисфункцией, системной красной волчанкой, синюшным пороком сердца, легочной гипертензией, имеется явное противопоказание. Подростки, получающие антипсихотические препараты или лекарства от ВИЧ, должны находиться под тщательным наблюдением и поощряться к употреблению инъекционных прогестагенов [25,26]. Ожирение — это постоянно растущая проблема здоровья, от которой страдают 13% подростков. Ожирение увеличивает заболеваемость, связанную с беременностью, поскольку оно сочетается с необходимостью проведения экстренного кесарева сечения, родов с избыточным весом, сахарного диабета и гестационной гипертензии [26].Все вышеперечисленные осложнения и особенно гипертония чаще встречаются у подростков с ожирением. Что касается использования противозачаточных средств у пациентов с ожирением, следует отметить, что существует противозачаточная защита независимо от размера ИМТ (более низкий уровень нежелательной беременности) [27,28]. Существует ограниченная и неясная информация об использовании оральных контрацептивов при ожирении. пациенты. Риск тромбоза глубоких вен у пациентов с ожирением увеличивается вдвое. Однако дополнительный абсолютный риск венозного тромбоза после использования комбинированных низких доз контрацептивов довольно ограничен и, безусловно, меньше, чем соответствующий риск, связанный с беременностью и пародонтозом [27,28,29,30].Недостаточно данных о фармакокинетике пероральных стероидов у подростков с ожирением. Поскольку основной метаболический путь EE проходит через ферментную систему цитохрома p450, снижение клиренса EE ожидается у тучных подростков [30,31]. Кроме того, наблюдается снижение клиренса левоногестрела из-за индуцированного EE ингибирования активность вышеуказанной ферментной системы и, как следствие, увеличение глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) [32]. Все это может привести к снижению противозачаточной эффективности пероральных контрацептивов [33].Как правило, подростки с ожирением чаще забеременеют, чем не страдают ожирением, поскольку большая часть этой популяции не использует противозачаточные средства [32]. Эффективность комбинированной гормональной контрацепции (таблетки, вагинальное кольцо, пластыри) у пациентов с ожирением снижается [33]. Использование комбинированных гормональных контрацептивов не влияет на массу тела [34,35,36]. Использование внутриматочного устройства леводогестрела с медленным высвобождением было связано с небольшим увеличением массы тела [34,35,36]. Имплантаты на основе этоногестрела практически не действуют [37,38,39,40,41,42].Что касается использования ацетата метоксипрогестерона, существуют противоречивые данные о небольшом увеличении веса в подростковом возрасте. Использование гормональных методов контрацепции не связано с изменением веса. Хотя в целом ожирение снижает эффективность пероральных противозачаточных таблеток, они превосходят по безопасности по сравнению с барьерными методами [41, 42, 43]. Следовательно, медицинская информация в этих случаях должна быть сосредоточена на умеренном снижении эффективности и увеличении, но низкий абсолютный риск тромбоза вен.Использование устройств для внутриматочной доставки левоногестрела может снизить риск гиперплазии эндометрия, связанной с ожирением [44].

Несмотря на преобладающее мнение, диабет II типа чаще встречается у женщин репродуктивного возраста. В период полового созревания вышеупомянутая частота еще больше, что увеличивает важность противозачаточной защиты. В любом случае нарушение обмена веществ может вызвать заболевание сосудов.

Диабетики имеют более высокий риск осложнений во время беременности, а также врожденных патологий, что делает почти необходимым поиск беременности после восстановления нормального уровня глюкозы [45,46].Согласно недавнему Кокрановскому обзору, сравнивающему гормональные и неконтрацептивные диабетические женщины, только три исследования имели отношение к этой теме [47, 48, 49]. Одно из них было сравнение влияния на метаболизм женщин с диабетом I типа. внутриматочное устройство для высвобождения левоногестрела против внутриматочного медного устройства. Никаких различий в суточной потребности в инсулине между уровнями гликированного гемоглобина и уровня глюкозы натощак не наблюдалось в течение одного года [50]. Два других исследования касались сравнения между противозачаточными таблетками прогестерона и комбинированными противозачаточными таблетками эстроген / прогестерон.Эти исследования показали стабильные уровни глюкозы во время лечения большинством составов [51]. Только высокие дозы противозачаточных средств могут вызвать легкие нарушения эстрогена и прогестагена, оказывая незначительное неблагоприятное воздействие на липидный профиль, тогда как таблетки, содержащие только прогестаген, имеют соответственно небольшой положительный эффект [52]. Что касается выбора подходящего метода контрацепции у подростков с диабетом, похоже, что преобладает использование внутриматочных спиралей. Пероральный прием таблеток относительно безопасен среди подростков с сахарным диабетом I и II типа без ретинопатии, нефропатии и гипертонии [52].Таблетки для перорального приема относительно безопасны для пациентов с легкой формой системной красной волчанки, не содержащей антител. В тяжелых случаях рекомендуются внутриматочные спирали [52, 53, 54]. У пациентов с ВИЧ использование внутриматочных спиралей считается безопасным. Использование гормональных контрацептивов не может отрицательно повлиять на прогресс заболевания или риск передачи [55]. Однако некоторые противовирусные препараты являются потенциальными модуляторами активности печеночных ферментов и поэтому могут значительно влиять на степень гормонального противозачаточного действия, в этих случаях рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении таких препаратов.Женщинам с мигренью и очаговыми неврологическими симптомами следует отдавать предпочтение внутриматочным средствам или барьерным методам, поскольку использование гормональных методов может увеличить риск ишемической атаки. Также относительно безопасным считается использование гормональных контрацептивов, содержащих только прогестерон. В случае приема антипсихотических препаратов сначала следует указать, какой тип препарата или составов и возможное взаимодействие с комбинированными пероральными гормональными контрацептивами. Потому что многие из них, влияя на метаболизм в печени, могут вызывать снижение эффективности противозачаточного действия.Если есть такое взаимодействие, то следует предложить таблетку с более высоким содержанием 50 мкг (без особого поощрения), потому что периодическое кровотечение более выражено [56,57]. Независимо от того, применяете ли вы дополнительный метод контрацепции (например, презерватив) или используете внутриматочную спираль левоноргестела для эндометрия и, наконец, используете инъекционный метоксипрогестерона ацетат. Использование имплантатов не рекомендуется из-за низкого центрального уровня прогестерона [56,57]. Комбинированные оральные противозачаточные таблетки являются наиболее эффективным методом гормональной контрацепции.Основной принцип приема основан на принципе использования минимально возможной дозы в кратчайшие сроки. Комбинированные оральные противозачаточные таблетки содержат эстроген и прогестаген. В зависимости от дозы циркулирующие эстрогены> 50 мкг (высокая доза), эстрогены ≤35 мкг (низкая доза) и эстроген = 20 мкг (сверхлегкая доза). Комбинированные оральные контрацептивы начинают принимать в первый день менструального цикла с последующим 7-дневным прекращением приема, а непрерывные противозачаточные средства без перерыва, а их механизм действия заключается в подавлении имплантации из-за перфорации эндометрия и овуляции при утолщении цервикальной слизи, спермы Нарушение моторики, нарушение нормальной подвижности и противозачаточное действие проявляются в основном за счет прогестагенов комбинированных пероральных противозачаточных таблеток.Эстроген оказывает свое противозачаточное действие, но зависит от дозы за счет ингибирования секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), заставляя матку изменять секреторную способность и клеточную структуру эндометрия [58,59,60]. Идеальные таблетки с прогестагеном должны обладать сильным действием. прогестерон, антиэстроген, антигонадотропное действие и антиглюкокртикоидное действие. Отсутствие андрогенного действия и возможное антиандрогенное действие. Не действует аналогично глюкокортикоидам. Отсутствие нежелательных эффектов, таких как прыщи, снижение уровня ЛПВП, метеоризм и задержка воды.Есть несколько различий в отношении гормональных компонентов, содержащихся в каждой лекарственной форме, которые могут варьироваться в зависимости от типа, состава, количества и количества активных таблеток. Монофазные препараты содержат активные таблетки с одинаковым постоянным количеством и соотношением эстрогенов и прогестагенов [61,62,63,35]. В отличие от многофазного, указанное выше соотношение меняется. Двухфазные содержат две комбинации, а трехфазные — три. В последнее время также появились четырехфазные противозачаточные таблетки с последовательным снижением соотношения эстрогенов и соответствующим увеличением соотношения прогестагенов.

Что касается левоноргестрела (2-го поколения), дезогестрел и гестоден (3-е поколение) имеют большее сродство к рецепторам прогестагена, они более эффективны в подавлении овуляции и обеспечении плавности цикла при более низких дозах.

Что касается противозачаточных таблеток 1-го поколения, существуют побочные эффекты, такие как нежелательное кровотечение или кровянистые выделения из-за того, что дозировка не уменьшается в надлежащее время. Препараты второго поколения более эффективны и имеют более длительный период полувыведения, но с повышенным андрогенным действием, которое помогает в сексуальном влечении, но может привести к гирсутизму, акне и дислипидемии [64,65,66].

Противозачаточные таблетки 3-го поколения поддерживают эффективность прогестагена, снижая при этом их андрогенный эффект, и, в свою очередь, меньший андрогенный эффект также делает эстроген более эффективным. Однако это влечет за собой больший риск тромбоэмболических событий.

Использование противозачаточных таблеток дает подросткам множество преимуществ, не связанных с противозачаточной защитой, таких как регулирование часто ненормальных циклов или предотвращение или уменьшение дисменореи или лечение акне, которое также часто встречается у подростков, а также симптоматическая ремиссия предменструального синдрома.Непрерывное администрирование в течение более длительного периода времени (три месяца) постоянно набирает обороты, не вызывая особых рисков. Напротив, это улучшает качество жизни.

Положительные эффекты включают: восстановление нормального цикла при нарушениях цикла (гиперменорея, снижение кровотока, метроррагия, олигоменорея), рецессия дисменореи за счет действия на синтез простагландинов и уменьшение предменструального отека, раздражительность, тревожность и депрессию. Что касается рака яичников и эндометрия, он может снизить риск эндометриоза с 30% до 80%, уменьшить дисменорею, диспарнию и за счет ограничения антиэндотропной активности или устранить функциональные кисты яичников.Они также благотворно влияют на борьбу с акне и гирсутизмом, снижая синтез андрогенов и специфическое действие эстрогенов и антиандрогенов, вызывая ремиссию мастодинии и во многих случаях положительно влияя на лечение доброкачественных заболеваний груди. Наконец, они вызывают увеличение плотности костей. Последние данные не показывают увеличения риска рака груди [64,66,67,68,69].

Что касается противозачаточных таблеток 4-го поколения, то пока существует две фармацевтические формы.Четырехфазная форма, содержащая комбинацию эстрадиола валерата в качестве эстрогена и диеногеста в качестве прогестагена (E2V / DNG), и монофазная форма, содержащая 17β-эстрадиол в качестве эстрогена и ацетат норгестерина в качестве прогестагена (17β-E2 / NMG). Существует две комбинации противозачаточных средств 4-го поколения: E2V / DNG и 17βE2 / NOMAC. Они характеризуются особым составом, включающим природный эстроген и прогестагены 4-го поколения, которые по химической структуре напоминают прогестерон. Они обладают большей переносимостью и более благоприятны для метаболизма углеводов, липидов и гомеостаза из-за более благоприятного влияния содержания эстрогенов на синтез белков в печени и антиандрогенного действия прогестагена.Это безопасно и эффективно. Комбинация E2V / DNG рекомендуется женщинам, которые испытывают нежелательные кровотечения из-за лучшей регуляции менструального цикла. 017βE2 / NOMAC рекомендуется женщинам, впервые принимающим противозачаточные средства (подросткам), из-за лучшего соблюдения режима однофазной терапии. Использование комбинации эстрогена и прогестерона в качестве противозачаточного средства или заместительной гормональной терапии позволило провести крупные эпидемиологические исследования, которые позволили оценить преимущества и риски, которые могли возникнуть.

Огромными преимуществами являются снижение заболеваемости раком эндометрия, главным образом обусловленное антимитотической активностью прогестерона в эндометриомах, а также снижение заболеваемости раком яичников, главным образом, благодаря антиэндотропной активности вышеуказанной комбинации [67, 68, 69, 70]. Таблетка Progestogen Minipill, СОЗ: они содержат только один прогестаген (обычно норэтиндрон или норгестрел) и используются ежедневно. Механизм действия основан на загустении цервикальной слизи. Их главный недостаток в том, что они не препятствуют овуляции.Они используются за 4–22 ч до контакта и считаются менее эффективными, чем комбинированные оральные контрацептивы [71,72].

Медные внутриматочные спирали: они являются наиболее распространенным обратимым методом контрацепции во всем мире, с частотой использования 30-40% среди женщин детородного возраста в Китае и только 1% в США (из-за риска септического автоматического аборта). . Их главное преимущество — это простой в использовании метод, при котором отказ не зависит от пользователя. Они действуют, препятствуя прохождению сперматозоидов через полость эндометрия и процессу оплодотворения в маточных трубах.Они делают яичники менее способными к оплодотворению и снижают вероятность имплантации в эндометрий, вероятно, в результате местного воспаления. Они состоят из полиэтиленового каркаса, содержащего проволоку или медную пряжу. Осложнения включают повышенную кровопотерю во время менструального кровотечения и выделения. Другие осложнения включают перфорацию матки, воспаление тазовых органов, заболевание ВЗОМТ, изгнание внутриматочной спирали и внематочную беременность.

Противопоказания к применению включают подозрение на беременность, недиагностированное кровоизлияние в половые органы и активное воспаление тазовых органов, трубную беременность в анамнезе, значительную деформацию полости эндометрия и наличие в анамнезе бактериального эндокардита.Аномалии полости матки. НЕ является противопоказанием: ВИЧ-инфекция или подавление иммунитета. Наличие аномалий полости матки НЕ является противопоказанием: ВИЧ-инфекция или подавление иммунитета (также не противопоказаны). Данные о женщинах с высоким риском ИППП и ВМС неясны. Нерожавшие подростки по сравнению с матерями демонстрируют более высокую частоту использования ВМС, боль и дискомфорт. В целом, ВМС — это хорошо переносимый метод, обеспечивающий высокий уровень удовлетворенности и непрерывности [73].
Барьерные методы
Мужской презерватив: это единственный обратимый метод контрацепции для мужчин.Средний процент неудач высок (12%), а среди подростков он еще выше (18%). Он также играет важную роль в ограничении передачи заболеваний, передающихся половым путем, но с некоторыми ограничениями. Они состоят из латексных, полиуретановых или животных мембран. Новые формы мужских презервативов из полиуретана и их полимеров, похоже, улучшают их приемлемость и обещают большую безопасность. Они лучше защищают от инфекций, передаваемых через семенную жидкость (гонококковый уретрит, хламидиоз, трихомонаду, ВИЧ), чем от инфекций, передаваемых через кожный контакт (вирус простого герпеса).Некоторые презервативы при производстве с самого начала смазываются спермицидным веществом наноксинолом-9, которое больше не рекомендуется из-за снижения защиты и более высокого риска заражения ВИЧ. Самыми значительными ошибками, ведущими к клинической неудаче (десять самых высоких среди подростков), являются разрыв или смещение и невозможность использовать его на протяжении всего контакта [74]. Спермициды: они разрушают сперму, и они доступны в форме геля, пены или крема. Их часто используют одновременно с барьерными методами. Действующее вещество — ноноксинол-9, воздействующее на поверхность сперматозоидов.Они не обеспечивают защиты от ВИЧ. Наблюдается от 2 / кратного до 3 / кратного риска инфекции мочевыводящих путей при одновременном применении с барьерным методом. Они могут быть подходящим вариантом для женщин с редкими половыми актами или нуждающихся в страховом покрытии на одну беременность [75]. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ): одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний у женщин репродуктивного возраста, вызывающее гиперандрогенемию и олиго или ановуляцию. . Эти два приводят к важным психологическим, социальным и финансовым последствиям.Поскольку было обнаружено, что у женщин с СПКЯ метаболический синдром проявляется чаще, чем у населения в целом, со всеми его последствиями, в последние годы наблюдается рост интереса к синдрому как среди населения в целом, так и в мире медицины. Согласно принятым в настоящее время критериям, при УЗИ наблюдаются гиперандрогения, ановуляция и / или поликистоз яичников [76,77,78,79]. Противозачаточные средства и синдром PCO: прием начинается в первый день менструального цикла и продолжается в течение 21 дня. с последующим 7-дневным прекращением.Идеальный контрацептив для женщин с синдромом поликистозных яичников должен контролировать развитие антрального отдела фолликулов и снижать количество андрогенов, противодействовать действию андрогенов на периферическом уровне, особенно в волосяных фолликулах и сальных железах, а также восстанавливать баланс между эстрогенами. и прогестаген в эндометрии, обеспечивающий регулирование менструального цикла. Назначение противозачаточных таблеток женщинам с гиперандрогенным синдромом из-за синдрома PCO вызывает снижение уровня циркулирующих андрогенов.Основным механизмом является индуцированное торможение созревания фолликулов из-за подавления секреции гонадотропинов гипофизом [80,81,82,83].

У женщин с PCO контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола, также более эффективно, чем более низкие дозы EE, подавляет стероидогенез в надпочечниках. Он также стимулирует синтез в печени глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG). Что касается типа прогестагена, хлорамандинона ацетат (CMA), ципротерона ацетат (CPA), диногестор и дроспиренон (DRSP) являются прогестагенами с динамическими анандрогенными прогестагенами с антиандрогенным действием.Их антиандрогенное действие в основном проявляется за счет блокирования рецепторов андрогенов органов-мишеней. Кроме того, они уменьшают действие 5α-редуктазы на кожу, которая превращает тестостерон в его активную фракцию с помощью 5α-дигидрокситестостерона. Особое увеличение ГСПГ наблюдается при использовании противозачаточных таблеток третьего поколения, содержащих комбинацию 30 мкг ЭЭ с диеногестом или дроспиреноном, что приводит к снижению свободного тестостерона на 40–50%.

Производство ГСПГ в меньшей степени стимулируется контрацептивами второго поколения, содержащими 30 мкг ЕС с левоногестрелом, поскольку андрогенное действие прогестогена нейтрализует эстрогенное действие.Исключение составляют некоторые контрацептивы второго поколения, такие как трехфазный левоногестрел, двухфазный, содержащий 30–40 мкг ЕС, и однофазный, содержащий 35 мкг ЕС и 2 мкг CPA. Существуют также исследования эффективности пероральных контрацептивов, содержащих DRSP или CPA, при лечении гипертрихоза, которые показывают значительное снижение уровней циркулирующих андрогенов после 6–12 месяцев лечения и значительное увеличение SHBG [80,81,82,83] Более того, значительное снижение концентрации общего и свободного тестостерона наблюдалось при введении прогестагена CMA и DRSP.В этом случае на концентрацию андрогенов влияют концентрации ГСПГ, которые вызывают сильное связывание андрогенов. Также наблюдалось значительное снижение дегидроандростендиона. Вероятно, это снижение связано с немедленным индуцированным ингибированием выработки андрогенов надпочечниками. Противозачаточные таблетки являются препаратом выбора при дисфункциональном кровотечении при синдроме СПКЯ [84,85,86]. Многие пациенты с синдромом с подросткового возраста обращаются к специалистам с жалобами на неожиданные вагинальные кровотечения различной интенсивности и продолжительности.Использование противозачаточных средств в этих случаях помимо купирования гиперандрогенных явлений также нормализует менструальный цикл женщины. Кроме того, расстройства типа олиго- или аменореи часто возникают у больных СПКЯ, хотя в 15–30% случаев наличие определенной олигоовуляции связано с нормальным циклом. В этом случае противозачаточные таблетки также помогают восстановить нормальный цикл [87,88]. Дополнительные преимущества от использования противозачаточных таблеток при СПК включают: уменьшение дисменореи, связанной с меноррагией и полименореей, железодефицитной анемией, а также снижение риска гиперплазии и рака эндометрия.Существует замечательная положительная корреляция между СПКЯ и раком эндометрия, поскольку факторы риска рака эндометрия, такие как хроническая ановуляция, ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет, часто связаны с СПКЯ. что пациенты с СПКЯ также получают пользу от профилактического действия противозачаточных средств против рака эндометрия [86,87,88]. При использовании противозачаточных таблеток не следует пренебрегать потенциальным риском ухудшения нарушений жирового обмена или инсулинорезистентности.Эстрогены приводят к дозозависимому увеличению инсулинорезистентности, а гестагены модифицируют вышеуказанный эффект. Поскольку андрогены связаны с нарушениями метаболизма жиров, прогестагены с андрогенными эффектами проявляют аналогичную переменную гравитационную активность. В частности, прогестагены с такой активностью способствуют образованию лишнего жира. Как правило, влияние прогестагенов на метаболизм углеводов зависит от степени гиперандрогении пациента и потенциального антиандрогенного действия прогестагена [86,87,88].

Генетически обусловленная восприимчивость к эндогенному инсулину, а также антропометрические различия, потенциально влияющие на действие инсулина, обусловлены естественным течением синдрома или воздействием окружающей среды. Однако очевидно, что ожирение и чрезмерное питание, как правило, определяют фенотип СПКЯ, более склонный к метаболическим нарушениям.

Наконец, противозачаточные таблетки считаются факторами риска венозного тромбоза, особенно у носителей генетических мутаций, таких как фактор V Лейдена.Риск артериального тромбоза коронарных артерий также присутствует, особенно у женщин 35 лет и старше. Этот риск напрямую связан с дозой эстрогена (уменьшается при снижении дозы этинилэстрадиола), особенно у женщин, которые выкуривают более 25 сигарет в день. Следовательно, противозачаточные средства не следует назначать при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, венозных тромбозов в анамнезе, заболеваний печени, мигрени, ожирения и наличия недиагностированных новообразований в груди.

Назначение противозачаточных таблеток женщинам с гиперандрогенозом из-за синдрома PCO вызывает значительное снижение уровней циркулирующих андрогенов.У женщин с СПКЯ противозачаточные средства, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, также подавляют стероидогенез надпочечников более эффективно, чем более низкие дозы ЭЭ. Что касается типа прогестагена, то хлормандинона ацетат (CMA), ципротерона ацетат (CPA), диеногест и дроспиренон (DRSP) являются прогестагенами с динамическим антиандрогенным действием [86,87,88]. Противозачаточные таблетки — это лечение выбора для женщин с синдромом PCO, у которых есть нарушения менструального цикла в виде аменореи или олигоменореи или в форме дисфункционального кровотечения, поскольку они восстанавливают баланс между эстрогенами и прогестагенами в эндометрии, обеспечивая нормальный контроль половых органов. цикл [86,87,88].По результатам нашего исследования мы обнаружили, что наиболее часто используемым методом контрацепции почти дважды (p = 0,015; OR = 1,81, 95% CI = 1,13–2,90), с тенденцией к улучшению в высоких уровнях образования (p = 0,077) являются противозачаточные таблетки. среди православных группы А во Фракии. В группе B презервативы и ВМС использовались почти в семь и три раза чаще (презерватив: pp = 0,007; OR = 2,71, 95% ДИ = 1,28–5,72), соответственно, и, наконец, использование ВМС и спермицидов было больше. часто встречается среди работающих подростков (p = 0.087 и p = 0,007 соответственно). Вышеупомянутые данные были подтверждены также в общей подгруппе с симптомами ПКЯ, распределенными по частям обеих основных групп (таблица 6). Неожиданно высокий процент использования оральных противозачаточных таблеток по сравнению с относительно низким процентом использования в Греции, как правило, основан на том факте, что большинство участников были студентами с адекватным уровнем образования. Кроме того, различные виды деятельности, которые предлагает наш центр планирования семьи путем информирования подростков о возможностях контрацепции, помогают им сделать лучший индивидуальный выбор.В нашем центре планирования семьи процент подростков с угревой сыпью и гирсутизмом, которые уже получают ОКП в качестве контрацепции и получают их оба по терапевтическим причинам от СПКЯ, составляет примерно 20% от общей популяции с СПКЯ. В нашем центре частота PCO по нашим результатам составляет примерно 8,5% от общего числа подростков в нашем районе.

Эти данные показывают, что подростки во Фракии еще не скептически относятся к безопасности и положительному эффекту таблеток и связывают прием таблеток с серьезными рисками для здоровья и побочными эффектами.Подростковый возраст — это период быстрого физического развития, вызывающего одновременную секрецию различных гормонов роста, и на подростков влияют различные источники информации, чтобы они сознательно выбирали метод контрацепции, соответствующий их состоянию здоровья. В настоящем исследовании наш семейный центр играет очень важную роль, и это соответствует литературным данным.

Текущие исследования в области контрацепции | Институт Гутмахера

Выбирая противозачаточные средства, пары находят баланс между своей сексуальной жизнью, своими репродуктивными целями, а также здоровьем и безопасностью каждого партнера.Поиск выбора, отвечающего всем трем целям, ставит серьезные задачи перед мужчинами и женщинами во всем мире. Кроме того, то, что представляет собой идеальный или подходящий метод контрацепции, различается не только у разных людей, но и у людей, вступающих в разные жизненные фазы: например, метод, который работает для сексуально активного подростка, у которого было несколько партнеров, может не соответствовать ее потребностям, поскольку она становится моногамной карьеристкой. Поэтому для женщин и мужчин важно иметь широкий выбор противозачаточных средств, которые позволят им получить максимальную пользу и минимизировать риски использования противозачаточных средств по мере изменения их потребностей.

Чтобы достичь желаемого размера семьи, фертильная женщина сегодня должна практиковать контроль рождаемости на протяжении большей части своего потенциального репродуктивного возраста — до 30 из примерно 36 лет между менархе и менопаузой. 1 Время, в течение которого женщина нуждается в противозачаточных средствах, резко возросло, поскольку женщины стали вести половую жизнь в более раннем возрасте и все чаще выходят на рынок труда, откладывают рождение ребенка и планируют меньшие семьи.

Успешное предотвращение незапланированной беременности зависит не только от доступа к имеющимся на рынке продуктам, но и от их приемлемости, а также от желания и способности пар использовать их эффективно.Хотя многие женщины стремятся избегать нежелательной беременности, трудности с последовательным использованием методов, различные побочные эффекты и широкий диапазон показателей неудач могут создавать препятствия для использования противозачаточных средств. Например, многим женщинам сложно принимать таблетки каждый день, а некоторым неудобно использовать химический или механический барьер при каждом половом акте. Стоимость может удерживать некоторых женщин от использования эффективных методов: в Соединенных Штатах страховое покрытие не всегда включает противозачаточные средства, а личные расходы могут составлять 300-500 долларов в год на оральные контрацептивы или другие методы.Женщины во многих развивающихся странах сталкиваются с дополнительными препятствиями, включая культурные предубеждения против определенных методов и ограниченные поставки.

Потребность в новых вариантах предотвращения беременности, которые улучшают существующие в настоящее время методы, также имеет важные аспекты общественного здравоохранения: из примерно 210 миллионов беременностей, которые происходят во всем мире каждый год, 40% являются незапланированными. 2 Кроме того, эпидемия ВИЧ вызвала растущий интерес к сочетанию контрацепции с профилактикой инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

Хотя исследования и разработка новых противозачаточных средств не поспевают за растущей потребностью в разнообразных безопасных, эффективных и приемлемых методах, продолжающиеся исследования открывают много новых возможностей. К ним относятся методы химического и механического барьера, гормональные методы, мужская контрацепция, трансцервикальная стерилизация и иммуноконтрацептивы.

ХИМИЧЕСКИЕ БАРЬЕРНЫЕ МЕТОДЫ

Химические барьеры могут использоваться отдельно или в сочетании с механическими барьерами для обеспечения повышенной защиты от беременности или ИППП, включая ВИЧ, или резервного копирования в случае отказа механического барьера.Идеальный продукт должен контролироваться женщинами, с минимальным системным воздействием и побочными эффектами, и обладать способностью покрывать влагалище, покрывать шейку матки и сохраняться в течение длительного периода времени. Разработка таких продуктов является насущной необходимостью, и последние десять лет она была в центре внимания многих исследовательских работ.

Первоначально ожидания относительно существующих безрецептурных спермицидов, содержащих ноноксинол-9, были большими. Тем не менее, исследования, показывающие, что продукты ноноксинола-9 могут вызывать раздражение шейки матки и влагалища, что может служить воротами для повышенной передачи ВИЧ, вызвали беспокойство по поводу этих продуктов. 3 Вопреки ожиданиям, что продукты ноноксинола-9 могут снизить передачу ВИЧ, одно исследование показало, что заболеваемость ВИЧ была выше в популяции высокого риска, принимающей ноноксинол-9, чем в сравниваемой популяции, использующей плацебо. 4 Отчет, выпущенный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и CONRAD, советует женщинам с высоким риском передачи ВИЧ не использовать спермициды ноноксинола-9 в качестве контрацепции; Кроме того, в нем делается вывод, что при использовании отдельно женщинами с низким риском передачи ВИЧ ноноксинол-9 лишь умеренно эффективен для предотвращения беременности. 5 Однако результаты многоцентрового исследования по оценке эффективности пяти продуктов ноноксинола-9 находятся в стадии анализа.

В настоящее время разрабатываются и тестируются многие новые соединения, обладающие антифертильностью и возможным антимикробным действием. Однако перед тем, как новый противозачаточный микробицид станет доступным для распространения, остаются серьезные проблемы. Исследования фазы III * запланированы для наиболее многообещающих кандидатов, но они зависят от удовлетворительного завершения исследований безопасности, наличия достаточного количества клинических материалов, набора необходимых клинических центров и наличия финансирования из государственного сектора.

Два противозачаточных микробицида, PRO 2000 и сульфат целлюлозы, находятся далеко в разработке. Они работают, подавляя функцию сперматозоидов и прикрепление патогенов к эпителиальным клеткам-мишеням. Доклинические исследования PRO 2000, разрабатываемые компанией Indevus (ранее Interneuron) Pharmaceuticals, показали, что он эффективен в качестве противозачаточного средства у кроликов и активен против ВИЧ, вируса простого герпеса, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. В фазе I испытаний гель хорошо переносился. 6 Сульфат целлюлозы, разработанный Polydex Pharmaceuticals и Программой местной профилактики зачатия и заболеваний (TOPCAD), представляет собой противозачаточное средство, которое не разрушает клетки. (Напротив, ноноксинол-9, который разрушает клетки-мишени, может также повредить клетки, выстилающие влагалище и шейку матки.) Результаты исследования толерантности к одно- и многократному воздействию фазы I показали, что гель сульфата целлюлозы столь же безопасен, как и продаваемый на рынке продукт ноноксинол-9 Conceptrol и неактивный контроль KY Jelly; Результаты также показали, что новый продукт может вызывать меньшее раздражение половых органов. 7 Родственное вещество, полистиролсульфонат, проявило активность как противозачаточное и противомикробное средство и, по-видимому, вызывает меньшее раздражение половых органов, чем продукт ноноксинол-9. 8

Другие продукты направлены на усиление механизмов защиты влагалища. К ним относятся BufferGel, гель ACIDFORM, суппозиторий Lactobacillus crispatus и генетически модифицированные штаммы Lactobacillus. Гель BufferGel и ACIDFORM, которые работают, поддерживая естественную защитную кислотность влагалища, особенно перспективны как противозачаточные, так и противомикробные средства, тогда как продукты Lactobacillus обладают потенциалом прежде всего как противомикробные средства. Lactobacillus crispatus капсул (производимых The Medicine Company) могут повторно заселить влагалище перекисью водорода, производя Lactobacillus, , которые помогают защитить влагалище от инфекции.

BufferGel, разработанный ReProtect, обеспечивает свой защитный эффект за счет подкисления спермы. Было обнаружено, что он эффективен, безопасен и хорошо переносится 27 американскими женщинами, которые использовали продукт один или два раза в день в течение 14 дней и прошли кольпоскопию до и после испытательного периода. 9 Девяносто восемь сексуально воздержанных и сексуально активных женщин на четырех международных сайтах использовали продукт два раза в день в течение 14 дней без каких-либо серьезных побочных эффектов. 10 В стандартизированном посткоитальном тесте для оценки барьерных контрацептивов, который анализирует наличие и активность сперматозоидов в цервикальной слизи после полового акта, BufferGel также продемонстрировал эффективность в качестве спермицида. 11

Гель

ACIDFORM, продукт TOPCAD, поддерживает естественную защитную кислотность нормальной среды влагалища даже в присутствии щелочной спермы.Несмотря на то, что он проходит ранние клинические испытания, сравнительные исследования in vitro показали, что он обладает большей кислотостойкостью, чем BufferGel. 12 Согласно результатам двойного слепого исследования клинической безопасности фазы I, проведенного в Университете Кампинаса в Бразилии, продукт оказался безопасным. 13

Кроме того, Savvy, разработанный Biosyn, представляет собой поверхностно-активное вещество (похожее на детергент), которое разрушает внешнюю поверхность сперматозоидов и патогенов. После 14 дней применения все меньше женщин используют препараты, содержащие 0.5% и 1,0% Смысл, чем при использовании ноноксинола-9, вызывает раздражение; 14 Все концентрации Savvy, изученные в посткоитальном тестировании, показали хорошие результаты. 15

Для некоторых пар решение прекратить использование противозачаточных средств для зачатия не отменяет необходимости защиты от ИППП. Разработка неконтрацептивного микробида дала бы людям возможность защитить себя от ИППП при попытке зачатия. Ведущим неконтрацептивным микробицидом, разрабатываемым Советом по народонаселению, является Carraguard, экстракт морских водорослей, который подавляет прикрепление патогена к клеткам слизистой оболочки-мишени.Carraguard — это большая молекула, которая покрывает как возбудитель, так и влагалище; Исследования in vitro и на животных показывают, что он блокирует заражение ВИЧ, вирусом простого герпеса 2 типа, вирусом папилломы человека и Neisseria gonorrhoeae. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования безопасности в Южной Африке и Таиланде в настоящее время анализируются; 16 Испытание фазы III планируется начать в 2003 году.

МЕТОДЫ МЕХАНИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ

Методы механического барьера, контролируемые самками, не получили широкого распространения или признания.(Например, среди всех женщин с риском беременности доля тех, кто использует диафрагму, снизилась с 5% в 1988 году до 2% в 1995 году. 17 ) Однако они могут обладать уникальной способностью прикрывать и защищать шейку матки. 18 За счет снижения воздействия таких инфекций, как хламидиоз и гонорея, и защиты эпителия шейки матки, эти методы могут обеспечить некоторую защиту от ВИЧ.

Разрабатывается несколько новых методов механической защиты, которые улучшают стандартную латексную диафрагму, которую Маргарет Сэнджер представила в Соединенных Штатах в 1916 году.Каждый из них имеет уникальные особенности, но у них есть ряд важных элементов: по сравнению с латексной диафрагмой их легче вставлять и снимать; они более удобны и легче подогнаны; они более эффективные барьеры; и они сделаны из медицинского силикона, материала, который более прочен, чем латекс, безопасен для людей с аллергией на латекс и совместим со смазками на масляной основе.

Lea’s Shield (разработанный Yama), предназначенный для использования со спермицидным гелем, представляет собой вагинальное противозачаточное средство из силикона с клапаном, обеспечивающим поток жидкости из шейки матки во влагалище, и петлей, облегчающей введение и извлечение.Он сконструирован таким образом, чтобы его труднее смещать, чем традиционные диафрагмы, и один размер должен подходить большинству женщин. Устройство, которое будет продаваться по рецепту, получило одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в марте 2002 года. Частота неудач (т. Е. Частота наступления беременности, связанная с использованием метода), использованная в маркировке, основана на данных испытаний эффективности. составляют 9% на шесть месяцев и 15% на 12 месяцев. 19

Программа соответствующих технологий в здравоохранении (PATH) и партнер из частного сектора, SILCS, получили финансирование от CONRAD на разработку улучшенной противозачаточной диафрагмы.Новое силиконовое устройство, называемое интравагинальным барьером SILCS, проще в использовании, удобнее и долговечнее, чем существующие диафрагмы; он имеет универсальную конструкцию и не требует настройки врачом. Пользователи устройства оценили дизайн прототипов и дали рекомендации по улучшению формы, посадки и функциональности. Предварительное испытание на приемлемость прототипа устройства четвертого поколения и исследование фазы I, сравнивающее посткоитальное тестирование и безопасность диафрагмы SILCS и диафрагмы Ortho All-Flex (обе используются со спермицидом), подтвердили безопасность, комфорт и простоту введения. , использование и снятие устройства. 20 Клинические испытания для оценки его эффективности находятся на стадии планирования.

FemCap — это новое силиконовое вагинальное контрацептивное средство, напоминающее шейный колпачок, которое надевается на шейку матки. Устройство имеет форму матросской шляпы и выпускается в трех размерах. Устройство предназначено для использования со спермицидным гелем. Было проведено несколько исследований, в том числе посткоитальное исследование фазы I, исследование противозачаточной эффективности фазы II / III и исследование того, как добавление ремешка к устройству влияет на трудности с извлечением и другие аспекты функции. 21 Оригинальный FemCap (без ремешка) имел нескорректированную частоту отказов 14% за шесть месяцев обычного использования, которая может быть увеличена до 23% в годовом исчислении. Противозачаточная эффективность устройства с ремнями напрямую не изучалась, но вряд ли она будет существенно затронута модификациями конструкции. FemCap, Inc., подала заявку на предварительный маркетинг в FDA.

Чашечка BufferGel — это устройство, предназначенное для доставки и распределения BufferGel или другого спермицида / микробицида как на шейную, так и на вагинальную стороны устройства.Он также защищает шейку матки с помощью физического барьера, предотвращающего прямой контакт с половым членом и эякулятом. Перед началом первого этапа испытаний устройство находится в стадии модификации и производства.

Несмотря на преимущества женских презервативов, только Reality (теперь торговая марка FC Female Condom), продукт компании Female Health Company, был доступен с момента его утверждения в 1994 году. Хотя первоначальные исследования показали, что женский презерватив был приемлемым, клиницисты и пользователи определили затруднения при установке, дискомфорт, непривлекательный внешний вид, проблемы соскальзывания и высокую стоимость в качестве препятствий для использования.В настоящее время разрабатываются женские презервативы второго поколения с новыми характеристиками. Женский презерватив Reddy, латексное устройство, разрабатываемое компанией MedTech Products в Индии, отличается от женского презерватива FC материалами, а также конструкцией, поскольку в качестве внутреннего стабилизирующего механизма используется губка, а не кольцо. Кроме того, PATH разрабатывает нелатексные женские презервативы, которые, как ожидается, будут более удобными, удобными и доступными для широкого круга пользователей; улучшения дизайна будут зависеть от отзывов пользователей.

ЖЕНСКИЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ

Оральные контрацептивы настолько доминируют на рынке США с момента их появления в 1960-х годах, что многие женщины приравнивают использование противозачаточных средств к таблеткам. С момента появления таблеток исследования были сосредоточены на снижении дозы эстрогена и использовании различных доз и типов прогестинов, и теперь таблетки считаются безопасными и эффективными. Тем не менее, продолжаются попытки как улучшить таблетки, так и разработать столь же эффективные гормональные альтернативы.

Поиск безопасных, эффективных и приемлемых оральных контрацептивов, не содержащих эстрогенов, продолжается. Продукт без побочных эффектов эстрогена (включая венозную тромбоэмболию) и без более высокой частоты отказов и нарушений менструального цикла, связанных с таблетками, содержащими только прогестин, был бы большим достижением. В одном исследовании ежедневная доза мифепристона (2 мг или 5 мг), вводимая в течение 120 дней, подавляла овуляцию и вызывала аменорею у большинства женщин. 22 В будущих исследованиях следует оценить эффективность и долгосрочные побочные эффекты, включая сохраняющийся вопрос безопасности, связанный с риском гиперплазии эндометрия.

Также были исследованы схемы пероральных контрацептивов, которые уменьшают количество кровотечений отмены. Схема, состоящая из 84 дней непрерывного приема этинилэстрадиола и левоноргестрела с последующим семидневным перерывом без таблеток, была разработана для сокращения числа кровотечений отмены с 13 до четырех в год. Продукт (от Barr Laboratories) назван Seasonale, потому что он дает четыре 91-дневных цикла в год или один цикл для каждого сезона. Предварительные данные по эффективности многоцентрового исследования показали, что расширенные схемы Lo и Ultra Lo Seasonale (содержащие 30 мг и 20 мг этинилэстрадиола соответственно) столь же эффективны, как и стандартные оральные контрацептивы. 23

Несмотря на эти достижения, женщины могут посчитать оральные контрацептивы неудобными в использовании и не полностью соблюдать предписанный им режим. В исследовании, сравнивающем самооценку приема таблеток с данными электронного устройства, измеряющего комплаентность, 53-59% женщин сообщили, что не пропустили таблетки, но устройство зафиксировало гораздо меньшие пропорции (19-33%). 24 Одним из ответов на эти трудности стало появление новых типов гормональных контрацептивов, которые имеют более длительный срок действия и не требуют ежедневного внимания.FDA одобрило ежемесячный инъекционный препарат (Lunelle, продукт Pharmacia) в октябре 2000 г., вагинальное кольцо (NuvaRing от Organon) в октябре 2001 г. и трансдермальный пластырь (Ortho Evra, производимый компанией Ortho-McNeil Pharmaceutical) в ноябре 2001 г .; все эти устройства доставляют комбинацию эстрогена и прогестерона.

Имплантаты, содержащие только прогестерон, обеспечивают чрезвычайно эффективную долговременную обратимую контрацепцию у женщин, которые не могут или предпочитают не соблюдать пероральный режим. Jadelle, двухстержневая система с высвобождением левоноргестрела, рассчитанная на пять лет, разработана таким образом, чтобы ее было легче вставлять и извлекать, чем Norplant, систему с шестью стержнями, которая продавалась в США с 1991 по 2000 год.Система с двумя стержнями получила одобрение FDA в 1996 году и была лицензирована Wyeth Ayerst, но не продавалась в Соединенных Штатах.

Одностержневые системы также находятся в разработке или продаются за пределами США. Импланон от Organon Laboratories, трехлетняя одностержневая система, которая высвобождает прогестин этоноргестрел, была одобрена для использования в Соединенном Королевстве. Страх судебного разбирательства может задержать вывод новых имплантатов на рынок США. Также были изучены имплантированные гранулы, которые выделяют норэтиндрон.Введение четырех гранул привело к ановуляции у 92% обследованных женщин. 25

МУЖСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

Исследования противозачаточных средств для мужчин сосредоточены на преодолении недостатков двух доступных в настоящее время мужских методов: ограниченной эффективности и проблем с соблюдением режима, связанных с презервативами, и необратимости вазэктомии.

Результаты двух клинических испытаний, проверяющих эффективность использования одних только андрогенов (мужских половых гормонов), были опубликованы в 1990-х годах.В испытании на доказательство концепции, спонсируемом ВОЗ и CONRAD, 65% из 271 мужчины, получавшего еженедельные инъекции энантата тестостерона, достигли азооспермии (т. Е. Элиминации спермы из спермы). 26 В последующем испытании эффективности 27 не было зарегистрировано беременностей среди пар, в которых мужчины были азооспермией. Сообщалось о беременностях у тех, кто был олигоспермическим (т.е. у них было пониженное количество сперматозоидов), что составляло 8,1 на 100 человеко-лет; как и следовало ожидать, количество беременностей росло с увеличением количества сперматозоидов.Уровень успеха был выше у азиатских мужчин, чем у белых. Побочные эффекты, связанные с использованием энантата тестостерона (и других андрогенов), включают увеличение веса, угри и неблагоприятное воздействие на липиды сыворотки крови. Этот препарат представляет собой сложный эфир короткого действия, который необходимо вводить в довольно высоких дозах, и он никогда не предназначался для продажи в качестве противозачаточного средства.

Более недавние исследования мужских гормональных методов были направлены на улучшение подавления сперматозоидов и предотвращения побочных эффектов, связанных с андрогенами. Наиболее изученные схемы включают комбинации андрогенов и прогестинов, которые подавляют гонадотропины (гормоны гипофиза), тем самым блокируя выработку спермы.Было показано, что такие комбинации вызывают азооспермию и клинически значимую олигоспермию быстрее, чем одни андрогены. Кроме того, прогестины позволяют использовать меньше тестостерона и тем самым уменьшать побочные эффекты, связанные с андрогенами.

Одним из основных препятствий на пути разработки мужских гормональных контрацептивов был неблагоприятный фармакокинетический профиль доступных препаратов тестостерона, которые требуют частого приема. Недавняя разработка состава ундеканоата тестостерона длительного действия представляет собой важную веху в области мужской гормональной контрацепции. 28 Дезогестрел для перорального приема с гранулами тестостерона, как недавно было обнаружено, приводит к азооспермии, но требует ежедневного введения прогестина и небольшой процедуры введения гранул. 29

Госсипол, производное хлопкового масла, также использовался в качестве мужского противозачаточного средства. Противозачаточный эффект этого вещества был обнаружен случайно, когда животные и люди ели хлопковый жмых в период дефицита пищи. В 1970-х годах испытание с участием более 8000 китайских мужчин, которым давали госсипол, показало, что большинство людей хорошо переносило этот препарат; однако до 10% пользователей имели нежелательные побочные эффекты, включая гипокалиемию и необратимость контрацептивного эффекта. 30

Клиническое испытание госсипола ацетата с участием мужчин, обращающихся за вазэктомией, оценило его эффективность, приемлемость и побочные эффекты. Среди 134 мужчин 60% достигли подавления сперматогенеза к 16 неделе. Участники, достигшие подавления, вошли во вторую фазу при более низкой дозе; около 90% поддерживали подавление. У пятидесяти процентов участников не удалось достичь полной обратимости в течение года после прекращения приема госсипола, но азооспермия сохранялась только у 19%. 31

Возможные варианты мужской контрацепции также включают те, которые созданы на основе лекарства от рака лонидамина, которое снижает нормальное производство спермы.В ранних доклинических исследованиях и исследованиях на животных было доказано, что несколько аналогов, которые одинаково эффективны, но нетоксичны, являются обратимыми, оказывают локальное действие в семенниках и имеют приемлемые профили генотоксичности и токсикологии.

В рамках других исследовательских программ исследуются агенты, действующие на придатки яичка. Поскольку сперматозоиды созревают и приобретают оплодотворяющую способность по мере прохождения придатка яичка, продолжаются исследования для выявления мишеней придатка яичка, которые могут быть подавлены. Исследователи сосредоточили свое внимание на мембранных каналах, секретируемых белках, которые связываются со сперматозоидами (некоторые из которых, по-видимому, участвуют в слиянии сперматозоидов и яйцеклеток), и ферментах, специфичных для придатка яичка.

ТРАНСЕРВИКАЛЬНАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Методы трансцервикальной стерилизации, при которых доступ к маточным трубам осуществляется через шейку матки, а не через разрез брюшной полости, имеют ряд преимуществ по сравнению с обычной перевязкой маточных труб: они не требуют общей анестезии или разрезов, и, следовательно, могут повысить безопасность и снизить затраты. и улучшить доступ к стерилизации. 32

Система Essure pbc (постоянный контроль рождаемости), производимая компанией Conceptus, разработана для обеспечения минимально инвазивного трансцервикального трубного доступа в течение получасовой процедуры, выполняемой в больнице или амбулаторных условиях под местной анестезией.Используя гистероскоп и катетер, врач вводит крошечный механизм спирали во влагалище, через шейку матки и в проксимальную часть каждой маточной трубы, где спираль освобождается; устройство способствует росту тканей в маточных трубах, что в течение более трех месяцев обеспечивает закупорку маточных труб. Тренинг для врачей включает однодневный курс, практику на тренажере и выполнение 7-10 процедур под присмотром врача.

В первом клиническом испытании Essure pbc двусторонняя установка устройства была достигнута у 85% женщин, беременность не наступила в течение 1894 женщина-месяцев использования, и 7% всех женщин испытали побочные эффекты. 33 Основное испытание, проспективное многоцентровое международное исследование женщин, нуждающихся в стерилизации, было рассмотрено FDA, которое одобрило устройство в ноябре 2002 года с двумя оговорками: Conceptus должен будет наблюдать за более чем 600 женщинами в двух испытаниях. в течение пяти лет, и компания должна будет провести исследование, чтобы задокументировать частоту неудач при размещении среди недавно обученных поставщиков метода и определить факторы, связанные с неудачным размещением. 34 Устройство будет доступно в США в 2003 году.

Окклюзия маточных труб, вызванная хинакрином, является привлекательным вариантом для использования в развивающихся странах из-за ее низкой стоимости. Метод включает трансцервикальное введение двух доз хинакриновых гранул с интервалом в один месяц между седьмым и десятым днями менструального цикла. Споры по поводу использования внутриматочного хинакрина у более чем 30 000 вьетнамских женщин возникли из-за опасений по поводу канцерогенности, и ВОЗ рекомендовала прекратить его использование. 35 Тем не менее, клинические данные, подтверждающие его эффективность, продолжали накапливаться.Данные долгосрочного наблюдения за женщинами в Чили показали, что кумулятивная частота наступления беременности за 10 лет составляет 3% среди женщин 35 лет и старше на момент введения хинакрина и 11% среди более молодых женщин; 36 для сравнения, показатели пятилетней беременности во Вьетнаме составили 7% для женщин 35 лет и старше и 13% для женщин моложе 35. 37 В соответствии с рекомендациями ВОЗ и FDA исследования канцерогенности на животных будут завершены до проведения дополнительных начинается III фаза испытаний.

Предварительные исследования на животных показывают, что антибиотик эритромицин может быть более эффективным, чем хинакрин, для нехирургической стерилизации женщин. 38 Еще один разрабатываемый новый продукт для трансцервикальной стерилизации — устройство для интратубальной перевязки (производимое BioMedical Engineering Solutions), которое вызывает рубцевание и стойкую окклюзию маточных труб. Кроме того, система Adiana (разработанная Adiana) упрощает двухэтапный метод, при котором катетер, вставленный в маточную трубу, использует электрический ток для создания поверхностного поражения и удаления поверхностного эпителия, а затем имплантат помещается в место поражения. поражение, чтобы закупорить трубку. 39

ИММУНОКОНТРАЦЕПТИВЫ

Антигены, стимулирующие иммунную систему к выработке антител, способных прерывать репродуктивный процесс, — иммуноконтрацептивы — изучаются в течение длительного времени. Наиболее многообещающей является вакцина, предназначенная для подавления функции хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), гормона, необходимого для установления беременности. Несколько версий вакцины прошли доклинические и клинические исследования, но по ним ведутся споры по поводу теоретических рисков безопасности и возможности злоупотребления (т.е., администрирование без согласия).

Испытания фазы II эффективности одной версии вакцины ХГЧ у сексуально активных фертильных женщин показали, что иммунизация вакциной эффективна (только одна беременность произошла за 1224 цикла), когда уровни антител у женщин достигают не менее 50 нг на мл, а фертильность возобновляется, когда уровни упасть до уровня менее 35 нг на мл; Бустерные инъекции для поддержания терапевтического уровня требуются примерно каждые три месяца. Иммунизация хорошо переносится без нарушения менструального цикла. 40

Опасения по поводу того, что реакция антител на бета-ХГЧ может иметь потенциал перекрестной реакции и прерывания других гормонов, вырабатываемых в гипофизе, замедлили прогресс клинических исследований анти-ХГЧ. 41 Работа по разработке иммуноконтрацептивов практически остановлена ​​из-за отсутствия интереса со стороны фармацевтической промышленности и возражений активистов в области женского здоровья.

САМЫЕ ЯРКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Крайне необходима разработка методов, обеспечивающих двойную защиту от беременности и ИППП.Неутешительные результаты исследования ноноксинола-9, вместо того, чтобы мешать поиску противозачаточного микробицида, должны стимулировать поиск безопасных и эффективных продуктов. Лидеры рынка — сульфат целлюлозы, Savvy, PRO 2000 и BufferGel — все должны пройти испытания фазы III в 2003 году. Carraguard, микробицид, а не противозачаточное средство, также является ведущим кандидатом и испытанием эффективности фазы III, которое будет включать Планируется, что в 2003 году в Африке появятся 6000 женщин.

Необходимость в методах профилактики ИППП, включая ВИЧ, привела к возрождению интереса к улучшенным барьерным методам.Внутривлагалищные устройства и женские презервативы, которые разработаны с большим пониманием женской анатомии и которые пользователи могут вводить более легко, чем существующие устройства, могут повысить приемлемость и популярность методов механического барьера. Кроме того, разработка новых прочных инертных материалов, таких как силикон, которые не будут ослабевать, окисляться или приобретать запах со временем, может позволить использовать эти барьеры с широким спектром гелей и может облегчить использование в различных климатических условиях развивающихся стран. страны.

Опросы показали, что женщины хотят более простые в использовании и более подходящие для их жизни противозачаточные средства, чем доступные в настоящее время варианты. 42 В ответ на это частный сектор разработал удобные для пользователя системы длительного действия для комбинированных гормональных методов, и в настоящее время проводится оценка новых сроков применения оральных контрацептивов. Использование оральных контрацептивов, не обладающих противозачаточными свойствами, таких как уменьшение частоты менструаций, вряд ли является новой концепцией.Непрерывное применение оральных контрацептивов не по назначению применялось в клинической практике в течение десятилетий и изучалось еще в 1970-х годах. 43

Тем не менее, работа над специальным продуктом для расширенного использования Seasonale знаменует собой начало тщательного исследовательского процесса, и в ближайшем будущем, вероятно, появятся исследования по использованию пластыря для расширенного использования и использования вагинальных колец. После появления оральных контрацептивов с низкими дозами эстрогенов активно ведется разработка гормональных методов, не содержащих эстрогенов, без побочных эффектов существующих методов, содержащих только прогестин.Разработка антипрогестеронового продукта для использования в качестве противозачаточного средства была бы большим и новым достижением. Первый мужской метод, который попадет на полки магазинов, скорее всего, будет включать андроген-прогестиновые комбинации, которые уже прошли стадию клинических испытаний.

Наконец, защитники здоровья женщин и потенциальные пользователи участвовали в исследованиях и разработках противозачаточных средств, и поддержка их расширения растет. Эти группы должны быть представлены во всех механизмах принятия решений и консультативных органах, которые направляют исследования, чтобы помочь уменьшить противоречия, которые угрожают будущему исследований, и лучше определить потребности и взгляды потенциальных пользователей.

ПРЕПЯТСТВИЯ НАУЧНОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ И РАЗВИТИЮ

Острота кризиса с ВИЧ ускорила разработку новых противозачаточных микробицидов и барьерных методов, но, возможно, за счет других новых методов контрацепции. Научные интересы были сосредоточены на разработке новых систем доставки и расширенного дозирования гормональных контрацептивов, которые увеличивают выбор и улучшают соблюдение режима лечения, но по-настоящему радикально иной метод так и не появился.

Финансовые факторы, политическое давление и юридические проблемы являются одними из препятствий, препятствующих исследованиям и разработке новых противозачаточных средств в Соединенных Штатах. 44 Частные спонсоры могут не решаться поддерживать исследования и разработки в области контрацепции, несмотря на рыночный потенциал, из-за больших инвестиций, необходимых для разработки успешного продукта. Затраты на разработку продуктов для фармацевтических и биотехнологических компаний во многих случаях превышают ожидаемую прибыль. Поскольку контрацепция связана с сексуальностью, она подвержена тем же культурным, моральным и религиозным влияниям и, следовательно, имеет как политические, так и личные аспекты. Растущая угроза судебных исков, даже если они приводят к благоприятным исходам, оборачивается значительными расходами для фармацевтической промышленности и сдерживает ее участие в исследованиях в области контрацепции.

Из-за этих факторов большинство крупных фармацевтических производителей в Соединенных Штатах стали неохотно искать потенциальных клиентов, и это нежелание в значительной степени остановило финансирование исследований по противозачаточным средствам. В свою очередь, сокращение экономических ресурсов замедлило дебют новых противозачаточных средств. Финансовое бремя исследований и разработок противозачаточных средств переместилось на некоммерческие организации, которые полагаются на поддержку со стороны доноров и государственного сектора. Одним из обнадеживающих результатов кризиса с ВИЧ является то, что он вызвал новый интерес к разработке противозачаточных средств, которые оживят поиск множества новых и инновационных методов.

Влияние фазы гормональной контрацепции и выработки прогестина на вызванное стрессом высвобождение кортизола и прогестерона

Abstract

Реакция на стресс различается у женщин, использующих гормональные контрацептивы, и у женщин, ведущих естественный цикл. Тем не менее, несмотря на многочисленные доказательства того, что реакция на стресс различается в течение менструального цикла у женщин, ведущих естественный цикл, ограниченная работа исследовала, отличается ли реакция на стресс во время цикла гормональных контрацептивов, в течение которого синтетические гормоны принимаются большую часть месяца, но не полностью. .Чтобы вызвать стрессовую реакцию, женщины, использующие гормональные противозачаточные средства, проходили тест холодного прессора либо во время активной фазы, когда присутствуют гормоны, либо во время неактивной фазы, когда гормоны отсутствуют. Слюну собирали и анализировали на уровни свободного кортизола и прогестерона до начала стресса, сразу после прекращения стресса и через 15 минут после начала стресса. Уровень свободного кортизола и прогестерона увеличивался в одинаковой степени на обеих фазах гормональной контрацепции в ответ на тест с холодным прессом.Post-hoc исследование показывает, что «генерация» прогестина (классификация синтетических прогестинов на основе соединений, из которых они получены) может по-разному влиять на реакцию свободных стероидов на стресс-тест холодового пресса, причем наибольшие эффекты наблюдаются у женщин, использующих составы, содержащие второй — поколение прогестинов. Эти данные показывают, что выработка прогестинов, особенно прогестинов второго поколения, может иметь более сильное влияние на реакцию на стресс, чем фаза цикла гормональных контрацептивов.Обсуждаются возможные механизмы этого эффекта и необходимость дополнительных исследований.

Ключевые слова

Гормональная контрацепция

Стресс

Кортизол

Прогестерон

Прогестины

Генерация прогестина

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Просмотреть аннотацию

© 2019 Авторы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.