Вирус гриппа википедия: Вирус гриппа — это… Что такое Вирус гриппа?

Содержание

Вирус гриппа — это… Что такое Вирус гриппа?

Грипп (итал. influenza, лат. influentia, дословно — влияние, греч. Γρίππη) — острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий.

Предположительно, название болезни происходит от русского слова «хрип» — звуки, издаваемые больными. Во время Семилетней войны (1756—1763) это название распространилось в европейские языки, обозначая уже саму болезнь, а не отдельный симптом. Затем произошло вторичное заимствование в русский язык от французского «grippe»[1].

Существует также версии происхождения названия от какого-то насекомого «la Grippe», с которым связывали распространение болезни, а также от немецкого «greifen» или французского «agripper» — «жадно хватать, схватывать»[2].

Вирус гриппа

Вирус гриппа

Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов (лат. 

Orthomyxoviridae) и включает три серовара А, В, С. Вирусы сероваров А и В составляют один род, а серотип С образует другой. Каждый серовар имеет свою антигенную характеристику, которая определяется нуклеопротеинами (NP) и матричными (M) белковыми антигенами. Серовар А включает подтипы, которые различаются по характеристике своего гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N). Для вирусов серовара А (реже В) характерно частое изменение антигенной структуры при пребывании их в естественных условиях. Эти изменения обуславливают множество названий подтипов, которые включают место первичного появления, номер и год выделения, характеристика HN — например A/Moscow/10/99 (h4N2), A/New Caledonia/120/99 (h2N1), B/Hong Kong/330/2001.

Вирус гриппа имеет сферическую форму диаметром 80—120 нм, в центре находятся РНК-фрагменты, заключённые в липопротеидную оболочку, на поверхности которой имеются «шипы» состоящие из гемагглютинина (H) и из нейраминидазы (N). Антитела, вырабатываемые в ответ на гемагглютинин (H), составляют основу иммунитета против определённого подтипа возбудителя гриппа

Распространение

К гриппу восприимчивы все возрастные категории людей. Источником инфекции является больной человек с явной или стёртой формой болезни, выделяющий вирус с кашлем, чиханием и т. д. Больной заразен с первых часов заболевания и до 3—5-х суток болезни. Характеризуется аэрозольным (вдыхание мельчайших капель слюны, слизи, которые содержат вирус гриппа) механизмом передачи и чрезвычайно быстрым распространением в виде эпидемий и пандемий. Эпидемии гриппа, вызванные серотипом А, возникают примерно каждые 2—3 года, а вызванные серотипом В — каждые 4—6 лет. Серотип С не вызывает эпидемий, только единичные вспышки у детей и ослабленных людей. В виде эпидемий встречается чаще в осенне-зимний период. Периодичность эпидемий связана с частым изменением антигенной структуры вируса при пребывании его в естественных условиях. Группами высокого риска считаются дети, люди преклонного возраста, беременные женщины, люди с хроническими болезнями сердца, лёгких, а также индивидуумы, имеющие хроническую почечную недостаточность.

История эпидемий, серотип A

Грипп известен с конца XVI века.

Год Подтип Распространение
1889—1890 h3N8 Тяжёлая эпидемия
1900—1903 h4N8 Умеренная эпидемия
1918—1919 h2N1 Тяжёлая пандемия (Испанский грипп)
1933—1935 h2N1 Средняя эпидемия
1946—1947 h2N1 Средняя эпидемия
1957—1958 h3N2 Тяжёлая пандемия (Азиатский грипп)
1968—1969 h4N2 Умеренная пандемия (Гонконгский грипп)
1977—1978 h2N1 Средняя пандемия
1995—1996 h2N1 и h4N2 Тяжёлая пандемия

Развитие болезни — патогенез

Входными воротами для вируса гриппа являются клетки мерцательного эпителия верхних дыхательных путей — носа, трахеи, бронхов. В этих клетках вирус размножается и гибнет, а клетки эпителия разрушаются. Этим объясняется кашель, чихание, заложенность носа. Проникая в кровь и вызывая виремию, вирус оказывает непосредственное, токсическое действие, проявляющееся в виде повышения температуры, озноба, миалгий, головной боли. Кроме того, вирус повышает сосудистую проницаемость, вызывает развитие стазов, плазмо- и геморрагий. Может вызывать и угнетение защитных систем организма, что обуславливает присоединение вторичной инфекции и осложнения.

Патологическая анатомия

На протяжении всего трахеобронхиального дерева наблюдается отслоение эпителия, образование аркадообразных структур эпителия трахеи и бронхов вследствие неравномерного отёка и вакуализации цитоплазмы и признаки экссудативного воспаления. Частый характерный признак — геморрагический трахеобронхит различной степени выраженности. В очагах гриппозной пневмонии альвеолы содержат серозный экссудат, эритроциты, лейкоциты, альвеолоциты. В очагах воспаления нередки тромбозы сосудов и некрозы.

Клиническая картина

Симптомы гриппа не являются специфическими, то есть без особых лабораторных исследований (выделение вируса из мазков горла, прямая и непрямая иммунофлуоресценция на мазках эпителия слизистой оболочки носа, серологический тест на наличие анти-гриппозных антител в крови….) невозможно наверняка отличить грипп от других ОРВИ. На практике диагноз «грипп» устанавливается на основании лишь эпидемических данных, когда наблюдается повышение заболеваемости ОРВИ среди населения данной местности. Различие диагнозов «грипп» и «ОРВИ» не является принципиальным, так как лечение и последствия обоих заболеваний идентичны, различия заключаются лишь в названии вируса, вызвавшего болезнь. Сам грипп входит в число Острых Респираторных Вирусных Инфекций.

Инкубационный период может колебаться от нескольких часов до 3-х дней, обычно 1-2 дня. Тяжесть заболевания варьирует от

лёгких до тяжёлых гипертоксических форм. Некоторые авторы указывают, что Типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъёма температуры тела (до 38 °C — 40 °C), которая сопровождается ознобом, лихорадкой, болями в мышцах, головной болью и чувством усталости. Выделений из носа, как правило, нет, напротив есть выраженное чувство сухости в носу и глотке. Обычно появляется сухой, напряжённый кашель, сопровождающийся болью за грудиной. При гладком течении эти симптомы сохраняются 3-5 дней, и больной выздоравливает, но несколько дней сохраняется чувство выраженной усталости, особенно у пожилых больных. При тяжёлых формах гриппа развивается сосудистый коллапс, отёк мозга, геморрагический синдром, присоединяются вторичные бактериальные осложнения. Клинические находки при объективном исследовании не выражены — только гиперемия и отёк слизистой зева, бледность кожи, инъецированные склеры. Следует сказать, что грипп представляет большую опасность из-за развития серьёзных
осложнений
, особенно у детей, пожилых и ослабленных больных.

Осложнения гриппа

В ряде случаев грипп проявляет себя как чрезвычайно агрессивная инфекция. Среднетяжёлые, тяжёлые и гипертоксические формы гриппа, как известно, могут стать причиной серьёзных осложнений. Причинами возникновения осложнений при гриппе могут быть следующие особенности инфекционного процесса: вирус оказывает выраженное капилляротоксическое действие, вирус гриппа способен подавлять иммунитет, вирус гриппа разрушает тканевые барьеры, облегчая тем самым агрессию тканей резидентной флорой. Различают несколько основных видов осложнений при гриппе: Лёгочные: бактериальная пневмония, геморрагическая пневмония, формирование абсцесса лёгкого, образование эмпиемы. Внелёгочные: бактериальные риниты, синуситы, отиты, трахеиты, вирусный энцефалит, менингит, неврит, радикулоневрит, поражение печени синдром Рея, миокардит, токсико-аллергический шок. В наше время смерть от гриппа считается исключительным событием. Чаще всего летальные исходы при гриппе наблюдаются среди детей младше 2-х лет и пожилых людей старше 65 лет

[3].

Лечение

До последнего времени лечение было обычно симптоматическое, в виде жаропонижающих, противокашлевых и отхаркивающих средств, а также витамины, особенно витамин С в больших дозах. Центр CDC рекомендует пациентам покой, достаточное количество жидкости, избегать курения и спиртных напитков.

Иммуностимулирующие препараты

Врачи нередко прописывают препараты интерферона. Это вещество, действительно, обладает противовирусным действием, но только в очень больших дозах, кроме того, наиболее эффективно только в самой начальной фазе заболевания. Высокие дозы интерферона нередко вызывают недопустимые побочные реакции. А дозировка, применяемая для всех рекомендованных против гриппа препаратов интерферона, слишком мала, чтобы оказать существенное влияние на ход болезни.

Нет достаточного подтверждения эффективности препарата арбидол. Он рекомендован как средство, усиливающее выработку интерферона в организме больного, но обладает очень слабым действием.

Предупреждение и раннее лечение простудных заболеваний высокими дозами витамина С (аскорбиновой кислоты) пропагандировалось Лайнусом Полингом, двухкратным лауреатом Нобелевской премии. Благодаря его авторитету этот способ получил широкое распространение, однако недавнее подробное исследование показало, что приём 1—4 г аскорбиновой кислоты в сутки не приводит к уменьшению количества простудных заболеваний, хотя и несколько облегчает их течение (Hemilä).

Противовирусные препараты

Предполагается, что противовирусные препараты, действующие на ту или иную фазу развития вирусной инфекции in vitro, способны показать эффективность и in vivo, особенно — как профилактическое средство. В целом, начало лечения противовирусными препаратами должно быть начато ещё до проявления клинических проявлений гриппа, более позднее начало их приёма практически неэффективно.

Существуют два класса препаратов: ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы M2 (производные адамантана) [4].

Ингибиторы нейраминидазы

Одним из препаратов, имеющих доказанную эффективность при лечении гриппа, является озельтамивир (тамифлю) и занамивир (Relenza). Эти ингибиторы нейраминидазы эффективны против многих штаммов гриппа, включая птичий. Эти препараты подавляют распространение вируса в организме, снижают тяжесть симптомов, сокращают продолжительность заболевания и уменьшают частоту вторичных осложнений.

Следует отличать противовирусный препарат Тамифлю от лекарственного средства Терафлю, которое лишь снимает симптомы болезни.

Ингибиторы M2 (амантадины)

Амантадин и римантадин разработаны для блокировки протонных помп и предотвращают проникновение вируса в клетки. [5]

Иммуноглобулины

Специальные строго контролируемые исследования показали, что отчетливое противовирусное и терапевтическое действие при гриппе оказывают лишь донорская сыворотка и противогриппозный гамма-глобулин, содержащие высокие титры антител. Гамма-глобулин необходимо назначать по возможности в более ранние сроки внутримышечно: детям по 0,15—0,2 мл/кг, взрослым по 6 мл. В тех же дозах можно использовать нормальный (плацентарный) гамма-глобулин и сывороточный полиглобулин.

Симптоматическое лечение

Для облегчения носового дыхания действенны нафтизин, санорин, галазолин. Однако применять их надо не регулярно, а по мере необходимости (когда нос заложен), иначе возникают кровотечения. Большое разнообразие безрецептурных препаратов (OTC — Over The Counter) «от простуды и гриппа», предлагаемых практически всеми крупными фирмами, не действуют на вирусы и не сокращают срок болезни. Это всевозможные комбинации жаропонижающих, отхаркивающих, антигистаминных препаратов, витаминов, которые несколько облегчают состояние больных, но не имеют доказанной эффективности против гриппа. Агрессивная реклама подобных препаратов обычно включает осторожные утверждения относительно эффективности, например, средство рекламируется не как «препарат от простуды», а как «используется при простуде».

Неконвенциональное лечение

Достаточно широко рекламируется гомеопатический препарат Оциллококцинум, созданный в 1925 году и зарегистрированный в России. В последнее время широко применяется Анаферон. Однако, вопрос эффективности лечения гомеопатическими препаратами по-прежнему остается открытым. Так в авторитетном медицинском журнале «Ланцет» в августе 2005 опубликованы результаты мета-анализа гомеопатических клинических испытаний, согласно которым гомеопатия не более эффективна, чем плацебо. [6]

Лечение, основанное на использовании экстрактов из растений или животных организмов в принципе может быть эффективным, но, к сожалению, не имеет достаточного объёма данных по эффективности и безопасности. В некоторых странах гомеопатические препараты и БАД регулируются отдельно от лекарственных средств, выпускаемых фармацевтической промышленностью, и не должны содержать в своём описании утверждений о эффективности, если эти утверждения не имеют клинического подтверждения.

Профилактика осложнений

Важным моментом, позволяющим снизить риск осложнений, является соблюдение режима при заболевании, и снижение нагрузок.

Профилактика гриппа

Осуществляется соответствующей ведущему штамму противогриппозной вакциной, в фазе, когда эпидемиологический прогноз свидетельствует о целесообразности массовых мероприятий (обычно в середине осени). Вакцинация особенно показана в группах риска — дети, пожилые люди, больные с хроническими заболеваниями сердца и лёгких, а также врачи. Возможна и вторая прививка в середине зимы. В качестве неспецифической профилактики в помещении, где находится больной гриппом, проводится влажная уборка с применением любого дезинфицирующего средства, обладающего вирулицидным действием. Для дезинфекции воздуха используется ультрафиолетовое облучение, аэрозольные дезинфектанты и каталитические очистители воздуха. Чихающие и кашляющие больные опасны для окружающих. Профилактика гриппа обязательно должна включать удаление их из общественных мест (путём призывов быть сознательными). Нередки случаи обращения в суд на больных, пришедших на работу будучи ещё на больничном.

Прогноз

При неосложнённом гриппе прогноз благоприятный. При тяжёлой форме гриппа и осложнениях нередки случаи летального исхода.

См. также

Примечания

Литература

  • Hemilä H. / Vitamin C, respiratory infections and the immune system.// Trends Immunol. 2003. — Iss. 11. — P. 579—80. [1].

Внешние ссылки

Wikimedia Foundation. 2010.

ВОЗ сравнила уровень смертности от коронавируса и гриппа :: Общество :: РБК

По словам главы организации, около 3,4% от зарегистрированных случаев коронавируса привело к летальным исходам, в то время как сезонный грипп убивает меньше 1% заболевших

Тедрос Гебрейесус (Фото: who.int)

Смертность от нового коронавируса COVID-19 на 2,4 п.п. (в три раза) выше, чем смертность от сезонного гриппа. Об этом на брифинге заявил генеральный директор ВОЗ Тедрос Гебрейесус.

«По всему миру около 3,4% от зарегистрированных случаев COVID-19 привело к летальному исходу. Для сравнения, сезонный грипп обычно убивает меньше чем 1% инфицированных», — отметил он.

Гебрейесус также назвал и другие различия между коронавирусной инфекцией и гриппом. Например, если носители вируса гриппа без симптомов представляют наибольшую опасность для здоровых людей, то в случае с коронавирусом это не так.

МЭР сообщило о превзошедших ожидания последствиях коронавируса

Вторым существенным различием является то, что коронавирус вызывает более тяжелые осложнения, чем сезонный грипп, поскольку у людей еще не успел выработаться иммунитет к новому COVID-19.

Что будет, если эпидемия «испанки» разразится сейчас? Мы все умрем?

  • Рейчел Нювер
  • BBC Future

Автор фото, Getty Images

100 лет назад так называемый испанский грипп, «испанка», прошелся смертельной косой по всему миру, унеся около 100 миллионов жизней. Ученые считают, что рано или поздно людям придется столкнуться с похожим штаммом этой болезни. Что тогда будет? Помогут ли нам достижения современной медицины?

Это началось почти ровно столетие назад, и поначалу сезонная заболеваемость гриппом не вызывала особой тревоги. Большинство тех, кто переболел весной, довольно быстро выздоровели, а уровень смертности был не выше обычного.

В заголовках тогдашних газет доминировали новости с полей сражений Первой мировой, а вовсе не сообщения о гриппе. Но наступила осень, и все изменилось.

Вирус, ранее ничем не отличавшийся от вирусов гриппа прошлых лет, вдруг мутировал в чрезвычайно вирулентный штамм и начал свой смертельный поход по Северной Америке и Европе.

Заразившись, люди порой умирали уже спустя несколько часов, в лучшем случае — дней.

Всего за четыре месяца испанский грипп (так назвали болезнь) распространился по всему миру, от Барселоны до Кейптауна, от Аляски до Австралии, дотянувшись до самых отдаленных и, казалось бы, изолированных поселений. («Испанкой» было заражено около 550 млн человек, или 29,5 % населения планеты. — Прим. переводчика.)

Пандемия испанского гриппа стала затихать к следующей весне, но к тому времени по разным оценкам она унесла жизни от 50 до 100 млн человек, то есть примерно 5% всего населения земного шара.

Век спустя пандемия 1918 года видится нам как сценарий фильма ужасов или нечто очень далекое, примерно как средневековые вспышки бубонной чумы, оспы и других смертельных болезней, с которыми сейчас полностью (или почти полностью) покончено.

Однако грипп (инфлюэнца) нас и не думает покидать — каждый год от него умирает от 250 тыс. до 500 тыс. человек.

Каждый год мы сталкиваемся с немного другим штаммом вируса сезонного гриппа, но пандемии (эпидемии, которые охватывают всю территорию страны или континента) могут развиваться и из различных вирусов животного происхождения.

Уже после 1918 года мир перенес довольно серьезные пандемии в 1957, 1968, 1977 и 2009 гг.

Учитывая склонность этого вируса к мутациям и его постоянное присутствие в природе (например, у диких водоплавающих птиц), специалисты сходятся во мнении, что появление штамма столь же заразного и смертельного, как «испанка» (а то и похуже) — лишь дело времени.

«Пандемии гриппа — как извержения вулкана, ураганы или цунами: они просто случаются, и некоторые из них страшнее, чем другие, — констатирует Майкл Остерхолм, директор Центра исследований инфекционных заболеваний Миннесотского университета (США). — Думать, что с нами не может случиться ничего подобного событиям 1918 года, просто глупо».

Но когда именно это случится, продолжает он, невозможно предвидеть: «Всё, что мы знаем, это то, что это может начаться в любой момент — например, сейчас, когда мы с вами разговариваем».

Точно так же невозможно предвидеть и то, как будут разворачиваться события, если вспыхнет пандемия с вирусом, подобным «испанке» — но мы можем выдвинуть ряд обоснованных предположений.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Окопы Первой мировой были идеальной питательной средой для «испанки»

Первое, что надо сказать: эффективность вируса будет зависеть от того, насколько быстро мы отреагируем на вспышку и сумеем ли сдержать ее на ранней стадии, отмечает Роберт Уэбстер из отделения инфекционных болезней детской клиники Св. апостола Иуды Фаддея (Мемфис, США).

Для этого разработаны и действуют системы раннего обнаружения: например, бригада наблюдения за гриппом Всемирной организации здравоохранения осуществляет мониторинг развития заболеваемости в шести главных лабораториях по всему миру, и дополнительные сельскохозяйственные лаборатории следят за тем, что происходит с птицей и скотом.

«Наша система наблюдения, возможно, хороша, но мы не можем отследить каждую курицу и каждую свинью в мире — это просто невозможно, — говорит Уэбстер. — Нам понадобится значительная степень удачи, чтобы поймать эпидемию на ранней стадии».

Реальность, по его словам, такова, что вирус почти наверняка начнет распространяться.

А когда такое случится, заражен будет весь мир — скорее всего, в течение нескольких недель, учитывая нынешнюю степень мобильности населения.

«Грипп — это один из тех вирусов, которые, как только попадают в восприимчивую среду, тут же дают вспышку заболеваемости, — отмечает Джерардо Чоуэлл, профессор эпидемиологии и биостатистики Университета штата Джорджия. — Заразившийся человек начинает распространять вирус за день до того, как у него самого появятся симптомы».

Поскольку за последнее столетие количество людей на планете выросло более чем в четыре раза, можно предположить, что заразившихся и умерших будет соответственно больше, чем в 1918 году.

Если 100 лет назад вирус убил 50 миллионов, то ныне можно ожидать более 200 миллионов смертей. «Нам просто не хватит мешков для трупов — они очень быстро закончатся».

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Крайне важно изолировать заразившихся — но как это сделать в современном густонаселенном мире?

Как свидетельствует история, смертность на планете будет распределена неравномерно. Во время пандемии «испанки» в некоторых странах она была в 30 раз выше, чем в других.

Например, в Индии вирус унес жизни 8% населения, а в Дании — менее 1%. Нечто похожее было и в 2009 во время пандемии вируса h2N1: в Мексике умерло примерно в 10 раз больше людей, чем во Франции.

Специалисты считают, что такое неравенство предопределено многими факторами, в том числе генетической уязвимостью определенных этнических групп или, скажем, тем, болело ли население похожим гриппом ранее.

Например, представители народности маори, коренные жители Новой Зеландии, в 1918 году умирали от испанского гриппа в вероятностью в семь раз более высокой, чем население планеты в среднем.

Важную роль, по словам Чоуэлла, играют и такие факторы, как санитария и гигиена, уровень развития и доступность услуг здравоохранения. «В 2009 году в Мексике многие обращались за помощью в больницы уже на такой стадии болезни, что было уже поздно», — подчеркивает он.

Для многих жертв вируса это было экономическое решение: пойти на прием к врачу означало пропустить рабочий день и лишиться оплаты.

«Я не говорю, что это применимо к каждому мексиканцу, но для наиболее уязвимых групп населения это было характерно», — говорит Чоуэлл.

Если пандемия вспыхнет в США или других странах, где нет государственного здравоохранения, такая социоэкономическая модель поведения почти наверняка будет преобладать среди малообеспеченных слоев.

Чтобы избежать больших счетов за лечение, не имеющие медицинской страховки будут тянуть до последнего, не обращаясь к врачу, и в определенный момент времени станет уже поздно.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

К тому времени, когда симптомы гриппа становятся очевидными, человек уже как минимум сутки является вирусоносителем и разносит заразу

«Мы такое уже наблюдаем на примерах вспышек других инфекционных заболеваний», — добавляет Чоуэлл.

Лучшее средство остановить пандемию — вакцина, говорит Лоне Симонсен, эпидемиолог, работающий в Университете Роскилле (Дания) и Университете имени Джорджа Вашингтона (США).

Но для этого сначала надо установить, что это за вирус, создать вакцину и затем доставить ее во все страны мира — все это легче сказать, чем сделать.

Антивирусные вакцины против гриппа (которых вообще не существовало до 1940-х) сейчас создаются довольно быстро, но все равно процесс занимает несколько месяцев.

И если даже мы достигнем успеха в создании такого препарата, будет совершенно невозможно произвести количество доз, достаточное для всех и каждого, подчеркивает Остерхолм.

«Если говорить о всем мире, то в первые 6-9 месяцев доступ к вакцине будет только у 1-2% населения», говорит он.

При этом не надо забывать, добавляет Остерхолм, что эффективность нынешних вакцин от сезонного гриппа — в лучшем случае 60%.

Кроме того, хотя у нас есть такие лекарства для борьбы с гриппом, как тамифлю, мы не располагаем их запасами, необходимыми в случае пандемии.

«Сегодня у нас нет достаточного количества антивирусных препаратов даже в богатейшей стране мира, США, — подчеркивает Чоуэлл. — Чего же тогда ожидать от Индии, Китая или Мексики?»

Если всего этого недостаточно, то вот вам еще: те лекарства от гриппа, которые у нас сейчас есть, менее эффективны, чем лекарства от других болезней — прежде всего потому, что в мире на сезонный грипп привыкли смотреть как на довольно обычную, неопасную хворь, говорит Уэбстер.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Правительствам придется выделить громадные финансовые средства на борьбу с «новой испанкой»

«Нужно что-то серьезное, подобное пандемии ВИЧ, чтобы научное сообщество внимательнее отнеслось к заболеванию».

Учитывая все вышесказанное, больницы очень быстро будут переполнены, говорит Остерхолм, а запасы лекарств и вакцины почти сразу подойдут к концу.

«Здесь, в США, мы уже перегрузили систему здравоохранения обычным сезонным гриппом, а ведь этот год не предложил ничего особенно необычного в этом плане, — отмечает он. — Это показывает, насколько ограничены наши резервы и способности реагировать на серьезное увеличение количества заразившихся».

Точно так же, как и в 1918-м, как только число заболевших и количество смертных случаев возрастет, в городах по всему миру жизнь просто остановится.

Офисы и школы закроются, общественный транспорт перестанет работать, возможно, отключится электричество, и на улицах будет все больше мертвых тел.

Продуктов скоро перестанет хватать — как и лекарств, критически необходимых при таких болезнях как диабет, различные сердечно-сосудистые заболевания и т.д.

«Если результатом пандемии станут сбои в производстве и доставке таких лекарств, люди просто начнут умирать, — говорит Остерхолм. — Сопутствующий ущерб от пандемии, подобной той, что произошла в 1918 году, может быть серьезнейшим».

Даже когда пандемия вируса выдохнется сама собой, произведенный ею эффект может носить долговременный характер.

Вирус 1918 года особенно страшно действовал на тех, кто не был ни особенно старым, ни особенно молодым, то есть на людей в самом расцвете сил — таких было 95% среди погибших, напоминает Симонсен.

Таким образом была уничтожена очень важная часть работоспособного населения. Множество детей осиротело. Семьи остались без добытчика, кормильца.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Если разразится смертельная эпидемия, встанет громадная проблема захоронения всех умерших

Почему в 1918 году так тяжело переносили болезнь наименее, казалось бы, для нее уязвимые?

Ученые это поняли только в 2005 году, когда исследователям удалось реконструировать вирус «испанки» из тканей умершей от него инуитской женщины в поселении Бревиг-Мишн на Аляске, где менее чем за неделю скончались 72 из 80 жителей.

Одно из тел сохранилось в вечной мерзлоте — достаточно хорошо для того, чтобы микробиологи нашли в легких гены вируса.

Во время опытов над животными с применением воссозданных вирусов ученые выяснили, что штамм вируса гриппа 1918 года невероятно быстро и агрессивно развивается в организме. Это вызывает естественную (и потенциально летальную) реакцию иммунной системы, которую называют цитокиновой бурей.

Организм, отвечая на заражение вирусом, начинает в больших количествах вырабатывать цитокины — химические соединения, которые должны уничтожить вторгшегося врага.

Но цитокины сами по себе токсичны — именно они становятся причиной болей (в суставах и проч.) во время гриппа, и когда их слишком много, это приводит к остановке работы органов и смерти человека.

Поскольку у здорового взрослого иммунная система сильнее, чем у ребенка или старика, она отвечала на вторжение вируса более мощным выбросом цитокинов, считают исследователи, — настолько мощным и неразборчивым, что погибал весь организм.

«Мы наконец поняли, почему вирус был настолько патогенным, — говорит Уэбстер. — Организм по сути убивал сам себя».

Спустя десятилетия после «испанки» исследователи разработали различные иммуномодуляторы, помогающие справиться с цитокиновыми бурями. Однако эти препараты не идеальны и не находятся в свободном доступе.

«Сейчас мы не намного лучше умеем справляться с цитокиновыми бурями, чем делали это в 1918-м, — подчеркивает Остерхолм. — Есть аппараты, которые помогают вам дышать и обеспечивают циркуляцию крови в вашем организме, но в общем наши достижения в этой области весьма и весьма слабенькие».

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Если разразится пандемия вируса, подобного «испанке», все достижения цивилизации, на которые мы привыкли опираться в повседневной жизни, быстро перестанут работать, а полки опустеют

Это означает, что, как и в 1918-м, мы скорее всего станем свидетелями огромного количества жертв среди молодых взрослых и людей средних лет.

А поскольку средняя продолжительность жизни сегодня на десятилетия превышает ту, что была век назад, смерть именно этих представителей населения окажется еще более пагубной для экономики и общества, говорит Чоуэлл.

Но среди этого мрака есть и лучик надежды на спасение — универсальная вакцина от гриппа.

На это наконец выделены значительные финансовые ресурсы, и усилия создать такую прорывную вакцину против любого гриппа набирают обороты.

Но нам остается только ждать и надеяться, что она будет создана вовремя — до того, как на планете вспыхнет новая смертельная пандемия.

«Исследования в начальной стадии, так что будем надеяться, что мы получим универсальную вакцину до того, как появится этот гипотетический страшный вирус, — говорит Уэбстер. — Но в данный момент мы не готовы».

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке можно на сайте BBC Future.

Пандемии вируса гриппа в мире. Справка

Первые пандемии

Упоминания о гриппе были отмечены еще в 412 году до нашей эры — описание подобного заболевания было сделано Гиппократом. Первая задокументированная пандемия гриппа, унесшая много жизней, произошла в 1580 году.

Возбудитель заболевания, вирус гриппа, был открыт в 1931 году, вирус гриппа А впервые был идентифицирован английскими вирусологами в 1933 году, а через три года был выделен вирус гриппа В. В 1947 году впервые выделен вирус гриппа С. Вирусы гриппы А подразделяются на штаммы.

Самая сильная из известных пандемий, унесшая по самым скромным подсчетам более 20 миллионов жизней, произошла в 1918-1920 годах. Это печально известная «испанка», вызванная вирусом h2N1. От пандемии серьезно пострадало от 20 до 40% населения Земли, эпидемия гриппа охватила Испанию, Швейцарию, Португалию, Сербию, Грецию, Англию, Германию, Данию, Скандинавские страны, Северную Африку и другие государства.

Смерть от гриппа наступала крайне быстро — человек еще утром мог быть абсолютно здоров, к полудню он заболевал и умирал к ночи. Особенностью «испанки» было то, что она часто поражала молодых людей, так как обычно от гриппа в первую очередь страдают дети и пожилые люди.

В 1957-1958 годах произошла пандемия, которая получила название «азиатский грипп», вызванная вирусом h3N2. Пандемия началась в феврале 1957 года на Дальнем Востоке и быстро распространилась по всему миру. Только в США во время этой пандемии скончалось более 70 тысяч человек.

В 1968-1969 годах произошел средний по тяжести «гонконгский грипп», вызванный вирусом h4N2. Наиболее часто от вируса страдали пожилые люди старше 65 лет. Всего число погибших от этой пандемии составило более 33 тысяч человек.

В 1977-1978 годах произошла относительно легкая по степени тяжести пандемия, названная «русским» гриппом, которая также была вызвана вирусом гриппа h2N1.

Птичий грипп

Заболевание, ныне известное как «птичий грипп» — это инфекционная болезнь птиц, вызываемая одним из штаммов вируса гриппа типа А. Ученые предполагают, что ключевую роль в распространении инфекции играют перелетные птицы, в первую очередь те, что курсируют между Китаем и дальневосточными регионами России. Особенно восприимчива к эпидемиям домашняя птица, включая кур и индеек.

Из 15 подтипов вируса «птичьего гриппа» особое беспокойство вызывает вирус H5N1 — высокопатогенный вирус, опасный для людей.

Первый подтвержденный случай заражения людей гриппом птиц произошел в Гонконге в 1997 году, когда штамм H5N1 вызвал тяжелое респираторное заболевание у 18 человек, из которых шестеро умерли.

В начале февраля 2004 года вирус «птичьего гриппа» H5N1 во Вьетнаме был обнаружен у свиней. Ученые выяснили, что передача свиньям вируса, который до этого был зафиксирован лишь у птиц, может ускорить его мутацию в более смертоносный вирус в результате смешения человеческого и «птичьего» гриппов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ранее выразила опасения, что такая мутация может привести к миллионам жертв.

Отдельные вспышки «птичьего гриппа» были зафиксированы в Турции, Румынии и Хорватии. Случай гриппа птиц в Европейском Союзе был зафиксирован на греческом острове Инуссес. В Южной Америке очаги заболевания гриппом обнаружены в Колумбии.

По данным ВОЗ, с 2003 года вирусом H5N1 заразились 389 человек в 15 странах мира, причем два из трех случаев болезни — 246 из них — закончились смертью. Большинство случаев заражения происходили при прямом контакте с инфицированными птицами.

На территории России первые сообщения о массовой гибели гусей и кур появились 21 июля 2005 года в деревне Суздалка Доволенского района (300 километров к западу от Новосибирска). Причиной падежа домашней птицы стал вирус гриппа А, штамм H5N1. К 30 июля 2005 года массовая гибель птиц была зарегистрирована уже в 19 деревнях в четырех районах Новосибирской области.

Материал подготовлен интернет-редакцией www.rian.ru на основе информации РИА Новости и открытых источников

Ингарон капли в нос – профилактика и лечение ОРВИ, гриппа, гриппа H5N1, гриппа h2N1

Состав: Активные вещества: интерферон гамма — 100000 МЕ (5,5±0,5). Вспомогательные вещества: маннит.

Отпускается
без рецепта

Хранить
в холодильнике

О препарате

ИНГАРОН® (интерферон гамма, 100 000 МЕ) интерферон гамма человеческий рекомбинантный (иммунный интерферон) обладает иммуностимулирующим и противовирусным действием: способствует формированию устойчивости клеток к воздействию вирусов. Ингарон — эффективно стимулирует иммунитет и обеспечивает надежную защиту от гриппа, в том числе гриппа H5N1 и h2N1.

Препарат вводиться интраназально (капли в нос)

  • Единственный препарат интерферона гамма в РФ
  • Включен в перечень ЖНВЛП
  • Включен в стандарты специализированной медицинской помощи при гриппе средней и тяжёлой степени тяжести ОРВИ тяжёлой степени тяжести, клинические рекомендации по гриппу и ОРВИ
  • Активен в отношении широкого спектра вирусных инфекций
  • Потенцирует активность многих противовирусных препаратов, применяемых в комплексной терапии ОРВИ и гриппа
  • Лекарственная устойчивость к препарату ИНГАРОН® не развивается
  • Единственный препарат интерферона гамма в РФ1
  • Включен в перечень ЖНВЛП 2
  • Включен в стандарты специализированной медицинской помощи при гриппе средней3 и тяжёлой4 степени тяжести, ОРВИ тяжёлой степени тяжести5 , клинические рекомендации по гриппу и ОРВИ
  • Активен в отношении широкого спектра вирусных инфекций 6
  • Потенцирует активность многих противовирусных препаратов, применяемых в комплексной терапии ОРВИ и гриппа 7
  • Лекарственная устойчивость к препарату ИНГАРОН® не развивается8

1 По данным http://grls.rosminzdrav.ru на 20.07.2015
2 Приложение №1 к распоряжению Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2014 г. №2782-р
3 Приложение к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. №724
4 Приложение к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. №842н
5 Приложение к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 7 ноября 2012 г. №657н
6 Кисилёв О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. Ингарон®. Москва – Санкт-Петербург, 2007, с. 51-52.
7 Изучение in vitro вирусингибирующей активности противовирусных препаратов в отношении вируса гриппа А/Калифорния/07/09 (h2N1), НИИ гриппа СЗО РАМН, Санкт-Петербург, 2009.
8 Отчёт о результатах рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования по оценке эффективности и переносимости препарата ИНГАРОН® (интерферон гамма человеческий рекомбинантный)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения во флаконах по 100 000 МЕ на 1 флакон. По 1 флакону препарата в комплекте с 1 ампулой растворителя 5 мл и с 1 крышкой-капельницей из полиэтилена в полиэтиленовом пакете или пипеткой медицинской в контурную ячейковую упаковку или в кассетную контурную упаковку.
По 1 или 5 контурных упаковок с инструкцией по применению упаковывают в пачки из картона.
По 1 или 5 флаконов препарата в комплекте соответственно с 1 или 5 крышками-капельницами из полиэтилена в полиэтиленовом пакете или пипетками медицинскими и инструкцией по применению упаковывают в пачки из картона.

Показания к применению

Профилактика и лечение (в составе комплексной терапии) гриппа. Профилактика и лечение (в составе комплексной терапии) гриппа H5N1 и h2N1.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость интерферона гамма или любого другого компонента препарата. Беременность. Детский возраст (младше 7 лет).

Установлена причина высокой смертности от «испанки» в 1918 году

Учёные разгадали секрет невиданной смертности от «испанки». Десятки миллионов людей умерли в 1918 году из-за двух мутаций, позволивших новому штамму гриппа плотно связываться с сахарами на поверхности эпителия легких. Подобный вирус разгуливает по миру и сейчас, и никто не даст гарантии, что таким же образом не мутирует, например, птичий грипп H5N1.

Весной 1918 года и без того изможденная Первой мировой войной Европа получила с не участвующего в боевых действиях Пиренейского полуострова смертельный вирус гриппа. «Испанка» — штамм вируса гриппа, получивший в последствии обозначение h2N1, — унес жизни примерно 100 миллионов человек на всей планете. Несмотря на то, что пандемии гриппа случались и позже, такого числа жертв «собрать» ни одному из штаммов удалось.

Учёные из Массачусетского технологического института под руководством Рама Сасисехарана взялись объяснить не только причины этого печального рекорда, но и некоторые особенности, характерные исключительно для эпидемии «испанки».

Жертвы «испанки»

Испанский грипп (испанское La Pesadilla) был, вероятней всего, самой страшной пандемией гриппа за всю историю человечества. В 1918—1919 годах (18 месяцев) во всем мире от испанки умерло приблизительно 50-100 млн. человек или 2.7-5.3 %…

Для этого они воспользовались штаммом h2N1, восстановленным из тканей женщины, погибшей от пандемии 1918 года на Аляске и похороненной в зоне вечной мерзлоты. Эксгумация была проведена ещё в 1997 году, и вскоре первые результаты работы по расшифровке генов штамма показали, что этот вирус гриппа подгруппы А был всё-таки «человеческим», а не птичьим. Результаты работы группы Сасихерана, опубликованные в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывают, почему этот человеческий штамм стал настолько смертоносным.

Секрет прячется в структуре молекулы гемагглютинина, которая отличается у разных штаммов вируса. Любой вирус гриппа для проникновения внутрь клетки должен связаться с гликанами (сахарами) клеточной мембраны, отвечающими обычно за восприятие сигналов от других клеток. Именно за это связывание у вируса и отвечает гемагглютинин.

В январе учёные из той же массачусетской группы опубликовали работу про взаимодействие вируса птичьего гриппа с этими сахарами.

Ультраструктурный анализ позволил разделить все поверхностные сахара эпителия дыхательной системы на две группы: «зонтикоподобные» — альфа 2-6 и «колбочкоподобные» — альфа 2-3. При этом длинные зонтикоподобные рецепторы располагаются в верхних дыхательных путях, а колбочкоподобные — в нижних, куда воздух попадает уже очищенным. Болезнь развивается лишь в том случае, если инфицированы нижние дыхательные пути.

На этот раз учёные сравнили птичий грипп с человеческим, а также провели сравнение устрашающей «испанки» с другими штаммами. Моделирование взаимодействия гемагглютинина разных штаммов с сахарами показало, что все «человеческие» штаммы связываются с зонтикоподобными рецепторами верхних дыхательных путей, тогда как «птичьи» штаммы (AV18) — только с колбочкоподобными сахарами нижних.

Как оказалось, восстановленный учёными вирус «испанки» (SC18), благодаря двум мутациям, оказался способен очень быстро связываться с рецепторами верхних дыхательных путей.

Грипп и эпидемии

— (итальянское influenza, латынь influentia, дословно—влияние) — острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. Грипп известен с конца XVI…

Учёные провели испытания на хорьках, которые восприимчивы к тем же штаммам, что и люди. Участники исследовательской группы Аравинд Шринивасан и Картик Вишванатан заражали зверьков гриппом трёх штаммов: «испанкой» (SC18), вирусом человеческого гриппа NY18, отличающимся одной мутацией в гене гемагглютинина вирус гриппа людей (NY18), и птичьим гриппом (AV18), отличающимся двумя мутациями.

Лабораторные хорьки легко передавали друг другу «испанку» SC18, плохо NY18 и совсем не передавали птичий грипп.

Это легко объяснимо, если посмотреть с какими рецепторами может связываться каждый штамм, ведь нестабильному вирусу часто необходимо проделать длинный путь, прежде чем он достигнет восприимчивого к нему участка. Маловирулентный человеческий NY18 может связываться с зонтикоподобными сахарами, но не настолько хорошо, как SC18. Птичий AV18 связывается только с колбочкоподобными рецепторами верхних дыхательных путей.

Для развития болезни вирусу необходимо не только добраться, но и закрепиться на легочном эпителии. Лучше всех в эксперименте это удалось «испанке».

Естественные барьеры наподобие мокроты и ресничек, хотя и играют важную роль, но существенно ослабляются как при охлаждении, так и из-за особенностей современного образа жизни. Например, после одной сигареты реснички, двигающие слизь наверх, и тем самым очищающие бронхи, практически замирают на 6 часов. А у курильщиков и в некоторой степени у жителей больших городов это постоянное явление.

Переболевшие гриппом восприимчивей к другим инфекциям

Люди, переболевшие гриппом, гораздо восприимчивей к бактериальным инфекциям. Английские и французские ученые исследовали «ослабленное» состояние иммунной…

Высокая летальность «испанки» объясняется не только бедственным положением населения в то время, отсутствием профилактики и специфического лечения, которого, кстати, нет и сейчас, но и тяжестью «легочных» симптомов, вызванных высоким сродством вируса к эпителию легких — сильными кровотечениями и дыхательной недостаточностью. Клетки эпителия легких разрушались гораздо быстрей, чем при инфицировании любым из современных штаммов, сильней была и воспалительная составляющая — иммунная система предпринимала попытки бороться с вирусом, но лишь усугубляла повреждение собственного организма, а точнее — легочной ткани. Подобные проявления были одной из особенностей той пандемии. Другая отличительная черта — возраст заболевших, чаще всего не превышавший 40–45 лет, что, вероятней всего, связано с изменениями рецепторов, происходящими с годами.

А вот генетическую предрасположенность к «испанке» ученым пока доказать не удалось. Исландские специалисты, опубликовавшие свою работу двумя неделями раньше американцев, изучив распространение вируса в Исландии в 1918 году, пришли к выводу о независимости болезни от семьи. В каком-то смысле этот случай уникален, поскольку развитие эпидемии на острове было тщательно задокументировано, а небольшое население и «семейственность» делают генеалогические исследования очень точными.

Ученые отмечают, что такими же, как у «испанки», свойствами обладает и один из «современных» штаммов гриппа людей — TX18.

Но вакцинирование населения дает неплохие результаты, а, кроме того, неспецифическое лечение интерферонами, блокирующими размножение всех вирусов, и поддержание других функций организма в больничных условиях сводит смертность к минимуму.

Массачусетские учёные подчёркивают необходимость следить и за самым знаменитым из современных типов гриппа — «птичьим» H5N1. Они отмечают, что возникновение у него таких же мутаций, что и у «испанки», может привести к особо тяжелым последствиям, поскольку в современных условиях распространение вируса по планете может занять уже не недели, а меньше суток.

Каждый год от респираторных заболеваний, связанных с сезонным гриппом, умирает до 650 тысяч человек

\n

Согласно новым оценкам Центров по контролю и профилактике болезней Соединенных Штатов Америки (ЦКБ США), Всемирной организации здравоохранения и глобальных партнеров в области здравоохранения, каждый год от респираторных заболеваний, вызванных сезонным гриппом, умирает до 650 000 человек.

\n

\n

\n

Это больше предыдущего глобального оценочного показателя в 250 000–500 000 человек, который рассчитывался более десяти лет назад и охватывал все связанные с гриппом случаи смерти, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Новые показатели, составляющие 290 000–650 000 случаев смерти, выведены на основании более свежих данных из более широкого и разнообразного круга стран, в том числе стран с уровнем доходов ниже среднего, и не учитывают случаи смерти от нереспираторных заболеваний.

\n

\n

\n

«Эти цифры говорят о тяжелом бремени гриппа и его серьезных социально-экономических последствиях для мира, — отметил д-р Питер Салама (Peter Salama), Исполнительный директор Программы ВОЗ по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения. — Они убеждают в важности профилактики сезонных эпидемий гриппа, а также обеспечения готовности к пандемиям».\n

\n

\n

\n

В расчетах учтены результаты последних исследований смертности от обусловленных гриппом респираторных заболеваний, в том числе исследования ЦКБ США, результаты которого были опубликованы в журнале “Lancet” в четверг (14 декабря).

\n

\n

\n

По данным ЦКБ США, большинство случаев смерти происходят среди лиц в возрасте старше 75 лет и в самых бедных регионах мира. Самый высокий в мире риск смерти от гриппа существует в странах Африки к югу от Сахары, за которыми следуют Восточное Средиземноморье и Юго-Восточная Азия.

\n

\n

\n

«Все страны — богатые и бедные, большие и малые — должны объединить усилия в борьбе со вспышками гриппа, пока не началась следующая пандемия. Для этого, в частности, требуется наращивать потенциал в области обнаружения вспышек и реагирования на них, а также укреплять системы здравоохранения в интересах улучшения здоровья тех, кто находится в самом уязвимом положении и подвергается наибольшему риску», — уверен д-р Салама.

\n

\n

\n

Почти все случаи смерти детей младше пяти лет от связанных с гриппом инфекций нижних дыхательных путей происходят в развивающихся странах, однако последствия сезонных эпидемий гриппа для беднейшего населения планеты не изучены до конца.

\n

\n

\n

ВОЗ совместно с партнерами прилагает усилия для оценки глобального бремени гриппа, предоставляя государствам-членам рекомендации и экспертную помощь в вопросах определения бремени и экономических последствий гриппа.

\n

\n

\n

Ожидается, что в ближайшие несколько лет существующие оценки будут значительно скорректированы в сторону увеличения, благодаря дальнейшему эпиднадзору и лабораторным исследованиям других потенциально связанных с гриппом заболеваний, включая сердечно-сосудистые.

\n

\n

\n

ВОЗ рекомендует странам уделять приоритетное внимание профилактике гриппа и составлять национальные оценки, чтобы их можно было учитывать при выработке политики в области профилактики. Чтобы не заболеть гриппом и избежать осложнений гриппозной инфекции, рекомендуется вакцинироваться против гриппа. Вакцинация особенно важна для людей, которым угрожает повышенный риск серьезных осложнений и смерти в результате гриппа, а также для работников здравоохранения.

\n

\n

\n

Сезонный грипп — острая вирусная инфекция, которая легко передается от человека к человеку и циркулирует во всем мире. Большинство людей выздоравливает от нее в течение недели без какой-либо медицинской помощи. Распространенные респираторные заболевания, которые связаны с сезонным гриппом и могут привести к смерти, включают в себя пневмонию и бронхит.

\n

\n

\n

В состав Рабочей группы ВОЗ по вопросу о бремени гриппа входят эксперты Всеиндийского института медицинских наук, Национального университета Сингапура, Южноафриканского национального института инфекционных болезней, ЦКБ США, Университета Валье-де-Гватемала и Эдинбургского университета.

«,»datePublished»:»2017-12-13T12:00:00.0000000+00:00″,»image»:»https://www.who.int/images/default-source/imported/influenza-nepal.jpg?sfvrsn=df6a116e_0″,»publisher»:{«@type»:»Organization»,»name»:»World Health Organization: WHO»,»logo»:{«@type»:»ImageObject»,»url»:»https://www.who.int/Images/SchemaOrg/schemaOrgLogo.jpg»,»width»:250,»height»:60}},»dateModified»:»2017-12-13T12:00:00.0000000+00:00″,»mainEntityOfPage»:»https://www.who.int/ru/news/item/14-12-2017-up-to-650-000-people-die-of-respiratory-diseases-linked-to-seasonal-flu-each-year»,»@context»:»http://schema.org»,»@type»:»NewsArticle»};

Использование Википедии оценивает распространенность гриппоподобных заболеваний в Соединенных Штатах в режиме, близком к реальному времени

Abstract

Уровни циркуляции как сезонного, так и пандемического гриппа требуют постоянного наблюдения для обеспечения здоровья и безопасности населения. Хотя актуальная информация имеет решающее значение, традиционные системы наблюдения могут задерживать доступность данных до двух недель. Мы представляем новый метод оценки в режиме, близком к реальному времени, уровня гриппоподобных заболеваний (ГПЗ) в Соединенных Штатах (США) путем ежедневного отслеживания количества просмотров конкретных статей Википедии.Мы подсчитали, сколько раз в период с декабря 2007 г. по август 2013 г. ежедневно просматривались определенные статьи Википедии, связанные с гриппом или здоровьем, и сравнили эти данные с официальными уровнями активности ГПЗ, предоставленными Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Мы разработали модель Пуассона, которая точно оценивает уровень активности ГПЗ у населения Америки, на две недели раньше, чем CDC, с абсолютной средней разницей между двумя оценками всего 0,27% за 294 недели данных.Созданные из Википедии модели ГПЗ хорошо проявили себя как в условиях аномально высокого освещения в СМИ (например, во время пандемии h2N1 2009 г.), так и в периоды необычно тяжелых сезонов гриппа (таких как сезон гриппа 2012–2013 гг.). Использование Википедии точно оценило неделю пиковой активности ГПЗ на 17% чаще, чем данные Google Flu Trends, и часто было более точным при измерении интенсивности ГПЗ. При дальнейшем изучении этот метод потенциально может быть применен для непрерывного мониторинга активности ГПЗ в США и для поддержки традиционных инструментов эпиднадзора за гриппом.

Сведения об авторе

Хотя гриппа в значительной степени можно избежать с помощью вакцинации, ежегодно в США происходит от 3 000 до 50 000 смертей, связанных с этим заболеванием. Центры по контролю и профилактике заболеваний постоянно отслеживают количество случаев гриппа среди американского населения и собирают эту информацию в еженедельных отчетах. Однако, поскольку сбор и анализ всей этой информации может занять много времени, данные, которые публикуются каждую неделю, обычно имеют возраст 1-2 недели на момент публикации.По этой причине мы заинтересованы в разработке новых методов определения количества гриппа в популяции, которые являются точными, могут давать результаты в режиме реального времени и могут использоваться в дополнение к традиционному мониторингу. Мы создали метод оценки количества гриппоподобных заболеваний среди американского населения в любое время года путем анализа объема интернет-трафика, наблюдаемого в определенных статьях Википедии, посвященных гриппу. Этот метод позволяет точно оценить процент американцев с гриппоподобным заболеванием в режиме реального времени и устойчив к сезонам гриппа, которые являются более серьезными, чем обычно, и к событиям, которые привлекают внимание средств массовой информации, таким как пандемия h2N1 в 2009 году. .

Образец цитирования: McIver DJ, Brownstein JS (2014) Использование Википедии оценивает распространенность гриппоподобных заболеваний в Соединенных Штатах в режиме, близком к реальному времени. PLoS Comput Biol 10 (4): e1003581. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003581

Редактор: Марсель Салате, Университет штата Пенсильвания, Соединенные Штаты Америки

Поступила: 20 декабря 2013 г .; Принята к печати: 11 марта 2014 г .; Опубликовано: 17 апреля 2014 г.

Авторские права: © 2014 McIver, Brownstein.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа финансировалась Национальным институтом здравоохранения и Национальной медицинской библиотекой 1R01LM010812-03. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Ежегодно во всем мире происходит примерно 250 000–500 000 смертей, связанных с сезонным гриппом [1], и от 3 000 до 50 000 смертей в Соединенных Штатах Америки (США) [2]. В США Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) постоянно отслеживают уровень циркулирующих среди населения гриппоподобных заболеваний (ГПЗ), собирая информацию из дозорных программ, которые включают вирусологические данные, а также клинические данные, например данные врачей, которые сообщают о проценте обследованных пациентов с гриппоподобным заболеванием [2].Хотя данные CDC по ГПЗ считаются полезным индикатором активности гриппа, их доступность имеет известное запаздывание от 7 до 14 дней, что означает, что к моменту получения данных информация уже устарела на 1-2 недели. . Для надлежащего распределения вакцин, персонала и других медицинских товаров критически важно иметь актуальную информацию о распространенности ГПЗ среди населения.

Было предпринято несколько попыток сбора нетрадиционной цифровой информации для использования для прогнозирования текущих или будущих уровней ГПЗ и других заболеваний в популяции [3] — [11].Наиболее заметной из этих попыток на сегодняшний день является Google Flu Trends (GFT), запатентованная система, разработанная Google, которая использует поисковые запросы Google, которые коррелируют с активностью ГПЗ в США для оценки текущего уровня ГПЗ [12 ]. Google Flu Trends изначально довольно успешно оценивала активность ГПЗ, но, как было показано, не выдержала пандемии свиного гриппа h2N1 (ph2N1) 2009 г. из-за значительно возросшего внимания средств массовой информации к пандемии [13].Точно так же GFT сильно переоценила активность ГПЗ в сезоне гриппа 2012–2013 гг., Вероятно, из-за того, что это был более тяжелый сезон гриппа, чем обычно, и поэтому привлек большое внимание средств массовой информации [14]. Перед лицом этих препятствий Google продолжает обновлять и переоценивать свои модели [15] — [17].

Хотя в прошлом GFT показала хорошие результаты, за исключением двух периодов высокой активности ГПЗ, следует искать новые методы оценки текущей активности ГПЗ, которые менее подвержены ошибкам при освещении в СМИ.Кроме того, по мере того, как мировое сообщество продолжает все больше склоняться в пользу данных и методов открытого доступа [18], новые методы оценки ILI должны быть доступны для всех, чтобы их можно было исследовать и улучшать, в отличие от GFT, который не разделяет условия поиска. он использует в своих алгоритмах (хотя результаты общедоступны).

С этой целью мы создали метод оценки текущей активности ГПЗ в США путем сбора информации о количестве просмотров определенных статей Википедии.Википедия — это огромная онлайн-энциклопедия, регулируемая пользователями. Запущенная в 2001 году, Википедия использует возможности онлайн-сообщества для создания, редактирования и изменения статей, подобных энциклопедиям, которые затем становятся свободно доступными для всего мира. В настоящее время Википедия работает на 232 языках и имеет около 30 миллионов доступных статей, увеличиваясь примерно до 17 800 статей в день, с почти 506 миллионами посетителей в месяц, что составляет 27 миллиардов просмотров страниц с момента ее запуска, и имеет около 31 000 активных редакторов Википедии (http: // статистика.wikimedia.org) [19].

Обладая огромным количеством подробной информации по практически неограниченному кругу тем, Википедия идеально подходит в качестве платформы, которая потенциально может быть полезна для законных научных исследований во многих различных областях. Мало того, что информация, содержащаяся в статьях Википедии, очень полезна сама по себе, но и статистика и тенденции, касающиеся количества использования конкретных статей, частоты редактирования статей, статистики по регионам и множества других факторов, делают среду Википедии сферой интереса для исследователи.Ранее было показано, что Википедия может быть полезным инструментом для отслеживания появления сенсационных новостей, отслеживания тем, которые являются «актуальными» в публичной сфере, и для разработки инструментов для обработки естественного языка [20] — [23]. Кроме того, Википедия делает всю эту информацию общедоступной и свободно доступной, что значительно увеличивает и ускоряет любые потенциальные исследования, направленные на использование их данных.

Целью этого исследования было разработать статистическую модель для обеспечения оценок активности ГПЗ в США в режиме, близком к реальному времени, с использованием свободно доступных данных, собранных из онлайн-энциклопедии Википедия.

Методы

Википедия Рекомендуемые статьи

Пытаясь использовать данные Википедии для оценки активности ГПЗ в США, мы составили список статей Википедии, которые могли иметь отношение к гриппу, гриппоподобной активности или здоровью в целом. Эти статьи были отобраны на основе предыдущих знаний в предметной области, ранее опубликованных материалов и экспертного мнения. В дополнение к статьям, потенциально связанным с деятельностью ГПЗ, было выбрано несколько статей, которые служили маркерами общей фоновой активности при нормальном использовании Википедии.Например, была собрана информация о количестве обращений к главной странице Википедии (www.en.wikipedia.org/wiki/Main_page) в день в качестве меры обычного трафика веб-сайта. Кроме того, в модели была включена статья в Википедии о Европейских центрах по контролю за заболеваниями, чтобы контролировать просмотры статей неамериканского происхождения. В таблице 1 показаны статьи Википедии, которые рассматривались для включения в наши модели.

Информация о просмотре статей в Википедии находится в свободном доступе в Википедии в рамках проекта под названием Wikimedia Statistics (http: // en.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Statistics) и доступен как количество просмотров статьи в час, которое может включать несколько просмотров одной и той же статьи одним и тем же пользователем. Свободно доступный, написанный пользователем инструмент был независимо разработан для более легкого доступа к информации, которую предоставляет Википедия (http://stats.grok.se), которая объединяет данные о просмотрах статей на дневном уровне, и этот инструмент использовался для собирать общую ежедневную информацию о просмотре статей. Ежедневные данные о просмотрах статей в Википедии собирались ретроспективно, начиная с самой ранней доступной даты, 10 декабря 2007 г., по 19 августа , 2013 г., а затем агрегировались на уровне недели, при этом каждая неделя начиналась в воскресенье.

Данные CDC и GFT

CDC собирает данные о недельном уровне активности ГПЗ в Соединенных Штатах, собирая информацию из дозорных пунктов по всей стране, где врачи сообщают о количестве пациентов с гриппоподобным заболеванием. Данные CDC по ILI бесплатно доступны через ILInet, через онлайн-инструмент FluView (www.cdc.gov/flu/weekly) и могут быть загружены как данные недельного уровня. Данные Google Flu Trends также бесплатно доступны на веб-сайте Google Flu Trends (http: // www.google.org/flutrends) и предоставляется еженедельно на уровне страны и штата. Данные GFT являются результатом запатентованного алгоритма Google, который использует поисковые запросы Google для оценки уровня активности ГПЗ в данном регионе.

Сбор данных

Мы собрали данные просмотра статей в Википедии, начиная с недели 10 декабря -го , 2007, самые ранние доступные записи, до 19 августа -го , 2013. Соответственно, ретроспективные данные CDC по ГПЗ и данные GFT были получены за тот же период, что и информация о просмотре статьи в Википедии, хотя данные CDC и GFT уходят гораздо дальше в прошлое.При агрегировании на недельном уровне все источники данных составили 296 недель ретроспективной информации, охватывающей пять полных сезонов гриппа, а также частичные данные за 2007–2008 годы. Из-за упущения в базе данных Википедии информация о просмотре статей недоступна в период с 13 июля г. г. по 31 июля г. , 2008 г. включительно. Таким образом, общий набор доступных данных составляет 294 недели.

Моделирование гриппоподобного заболевания

Модели для оценки активности ГПЗ с использованием информации о просмотрах статей в Википедии были разработаны с использованием обобщенной линейной модели.Переменная результата, взвешенная по возрасту активность ГПЗ CDC, представляет собой пропорцию и поэтому соответствующим образом моделируется с использованием распределения Пуассона, поэтому семейство Пуассона использовалось в структуре GLM с функцией лог-связи. В попытке отрегулировать возможное переоснащение модели были запущены с использованием повторной выборки складного ножа. Были созданы две основные модели, которые включают M f , модель Пуассона, которая использовала полный набор собранных данных просмотра страниц статей Википедии, и M l , модель Пуассона, которая использовала регрессию Лассо (оператор наименьшего абсолютного сжатия и выбора). анализ.Лассо-регрессия динамически и автоматически выбирает переменные-предикторы для включения или исключения, штрафуя абсолютный размер коэффициентов регрессии до нуля, тем самым выбирая подмножество переменных-предикторов, которые лучше всего описывают данные результатов [24], [25]. Чтобы исследовать надежность моделей, мы использовали анализ разделенной выборки на моделях M -1 , чтобы сравнить, насколько хорошо Лассо выбрал предикторы для подмножества данных (включая 2007, 2008, 2009 и 2010 годы), которые учитывались. наблюдаемые данные в оставшейся подгруппе (2011, 2012 и 2013 годы).

Кроме того, каждая из этих вышеупомянутых моделей также была запущена при исключении данных в ключевые периоды времени, которые отражают более высокую, чем обычно, активность ГПЗ или трафик просмотров статей в Википедии (в первые недели пандемии пандемии свиного гриппа h2N1 2009 г. и необычно тяжелого сезона гриппа 2012–2013) как средство исследования способности моделей справляться с большими всплесками данных. Сравнивая модели с более высоким, чем обычно, использованием Википедии или без него, мы можем исследовать, какое влияние, если таковое имеется, всплески активности Википедии (потенциально вызванные увеличением количества сообщений в СМИ о событиях, связанных с гриппом), оказывают на точность моделей, и действительно ли не нужно учитывать эти всплески трафика.В дополнение к факторной переменной, представляющей год, включенной в модели, также контролировался месяц в целях корректировки сезонных закономерностей, характерных для вспышек гриппа в Соединенных Штатах. Все модели были исследованы на предмет надлежащего соответствия с использованием критерия согласия Прегибона [26] и путем изучения остатков Анскомба и отклонений. Модели сравнивали друг с другом, сравнивая информационные критерии Акаике, статистику ответов и выполняя тесты отношения правдоподобия для значений максимального правдоподобия каждой модели.Тесты согласия (GOF), как Пирсона, так и отклонения, были проверены на; все представленные модели имели ГОФ≫0,05. Вся статистика и модели были выполнены с использованием Stata 12 (Statacorp., College Station, Texas, US).

Результаты

За 294 недели доступных данных количество просмотров каждой рассматриваемой статьи Википедии сильно различается. Например, среднее количество ежедневных просмотров статьи «Грипп» составляло 30 823, но общее количество просмотров варьировалось от 3 001 до 334 016 в день.Некоторые из исследуемых статей имели относительно небольшое количество просмотров, например, «гриппоподобное заболевание», в среднем 1061 просмотр статей в день (диапазон: 0–15 629 просмотров в день), тогда как у других было очень большое количество просмотров в день. например, главную страницу Википедии, которая имела в среднем 44 миллиона просмотров в день (диапазон: 7–139 миллионов просмотров в день).

Здесь мы обсудим характеристики нескольких моделей, чтобы попытаться использовать информацию о просмотрах статей Википедии для оценки общенациональной активности ГПЗ на основе данных CDC.Мы рассматриваем полную модель (M f ), которая включает все зависимые переменные, которые были исследованы, и модель, выбранную методом Лассо (M l ), которая включает только зависимые переменные, выбранные как значимые с помощью метода регрессии Лассо.

Модели с полным набором данных

Модель M f , содержащая все 35 переменных-предикторов (включая год, месяц, просмотры страниц CDC, просмотры страниц ECDC и просмотры главной страницы Википедии) и данные за 294 недели, привела к модели Пуассона со значением AIC, равным 2. .795. Остаточные отклонения для этой модели находились в диапазоне -0,971–1,062 (среднее значение: -0,006) и были приблизительно нормально распределены. Хотя многие из зависимых переменных показали всплески активности просмотра страниц примерно в начале события ph2N1 2009 г., модель M f смогла точно оценить уровень активности ГПЗ со средним значением ответа (разница между наблюдаемыми и оцененными ГПЗ). значения) 0,48% в 2009 г. между 17–20 неделями включительно. В целом, абсолютные значения отклика для модели M f варьировались от 0.00–2,38% (среднее значение: 0,27%, среднее значение: 0,16%). Для сравнения, абсолютные значения ответа между данными CDC ILI и данными GFT варьировались от 0,00–6,04% (среднее: 0,42%, медиана: 0,21%). Коэффициент корреляции Пирсона между значениями CDC ILI и расчетными значениями модели M f составил 0,946 (p <0,001). Фактический наблюдаемый диапазон активности ГПЗ в течение всего периода, за который имеются данные, по данным CDC, составлял 0,47–7,72% при среднем значении 1,40%. Для сравнения, модель M f оценила активность ГПЗ за тот же период в диапазоне от 0 до 0.44–8,37% со средним значением 1,50%, а данные GFT ILI находились в диапазоне 0,60–10,56% со средним значением 1,72%.

Модель M l , которая содержала 26 переменных (включая год, месяц и просмотры страниц CDC), которые были выбраны как значимые с помощью метода регрессии Лассо, привела к модели с AIC, равным 2,764. Остаточные отклонения для этой модели находились в диапазоне от -0,790 до 1,205 (среднее значение: -0,007) и были приблизительно нормально распределены, хотя и меньше, чем в M f . Абсолютные значения отклика для этой модели M l варьировались от 0.00–2,53% (среднее значение: 0,29%, среднее значение: 0,18%). В течение 17–20 недель события ph2N1 2009 г. среднее значение отклика для этой модели составило 0,45%, что позволяет предположить, что она была немного менее точной в этот необычно высокий период времени активности просмотров статей, чем модель M f за тот же период. Коэффициент корреляции Пирсона между данными CDC по ГПЗ и расчетным средним значением для модели M1 составлял 0,938 (p <0,001), а диапазон расчетных значений ГПЗ для этой модели составлял 0,55–8,66% со средним значением 1.48%.

Анализ разделенных проб был использован для исследования надежности модели M l . Модель регрессии Лассо, обученная на данных за 2007–2010 годы включительно, и выбранные переменные-предикторы использовались для оценки активности ГПЗ для каждой недели в оставшейся части набора данных (2011–2013 годы включительно). Корреляция Пирсона перекрестной проверки между фактическими наблюдаемыми данными ГПЗ CDC и оценками ГПЗ, предоставленными моделью M -1 на основе первого подмножества данных, была равна 0.9854 (р <0,001).

На рисунке 1 показаны временные ряды для данных CDC ILI, данных GFT и расчетных значений ILI для моделей M f и M l .

Рисунок 1. График временного ряда данных ГПЗ CDC по сравнению с расчетными данными ГПЗ.

(A) Полная модель Википедии (Mf) точно оценила 3 ​​из 6 пиков активности ГПЗ и имела среднее абсолютное различие 0,27% по сравнению с данными CDC по ГПЗ. (B) Модель Лассо из Википедии (M1) точно оценила 2 из 6 пиков активности ГПЗ и имела среднее абсолютное различие, равное 0.29% по сравнению с данными CDC по ГПЗ. (C) Модель Google Flue Trends (GFT) точно оценила 2 из 6 пиков активности ГПЗ и имела среднее абсолютное различие 0,42% по сравнению с данными CDC по ГПЗ.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003581.g001

Модели без пиковой активности

В следующих моделях данные с первых недель события ph2N1 2009 г. (17–20 недели включительно), которые показали большие всплески просмотров статей в Википедии из-за повышенного внимания средств массовой информации, были исключены из анализа.Кроме того, из-за более высокой, чем обычно, активности гриппа в сезоне гриппа 2012–2013 гг. Эти данные также были удалены из анализа, начиная с 40 недели 2012 года по 13 неделю 2013 года включительно. Запуская модели Пуассона без этих больших объемов временных разрезов, можно проводить сравнения с полными моделями, чтобы исследовать оценивающую способность моделей в условиях более высоких, чем обычно, уровней активности гриппа или просмотров статей в Википедии.

При удалении вышеупомянутых данных модель M f выдала значение AIC равное 2.772, лишь немного меньше, чем у полной модели M f , и содержал данные за 263 недели. Диапазон остаточных отклонений для этой модели, от -0,650 до 0,891, немного уже, чем у полной модели M f , что предполагает лучшее соответствие. Для усеченной модели Лассо модель регрессии Пуассона была переработана, чтобы включить только доступные данные, и поэтому был создан другой набор из 24 переменных-предикторов. По этой модели было получено значение AIC 2,727 с диапазоном остатков отклонения от -0.С 677 до 1,081, незначительное сужение по сравнению с исходной моделью M l . Значения коэффициента корреляции Пирсона между данными CDC ILI и оценочными значениями по моделям M f и M l для данных с усеченными пиками составляли 0,958 (p <0,001) и 0,942 (p <0,001), соответственно.

Оценка пикового гриппа

В США пик активности сезонного гриппа обычно приходится на январь или февраль. Используя максимальное значение данных CDC по ГПЗ за один сезон гриппа в качестве истинного времени пика и значения, мы сравнили пиковое значение и неделю активности гриппа, оцененные двумя нашими моделями, M f и M l , как а также данные Google Flu Trends.Результаты обобщены по моделям и годам в Таблице 2.

Модель M f смогла точно оценить пик активности ГПЗ в 3 из 6 сезонов гриппа, по которым имеются данные (сезоны 2009–2010 гг., 2010–2011 гг. И 2012–2013 гг.), И была в пределах одной недели от точного оценка в другом сезоне (2007–2008 гг.). Модель M l точно оценила неделю максимальной активности ГПЗ в 2 из 6 сезонов (2007–2008 и 2010–2011 гг.) И оценила еще 2 недели в течение недели (2009–2010 и 2012–2013 гг.).Для сравнения, данные Google Flu Trends позволили точно оценить пики сезонной активности ГПЗ в 2 из 6 сезонов гриппа (сезон 2009–2010 гг. И 2010–2011 гг.) И были точными в течение одной недели в двух других сезонах гриппа (2007–2008 гг. И 2008–2009 гг.). Следует отметить, что в сезоне 2010–2011 гг. Данные CDC достигли пика при одинаковом процентном соотношении ГПЗ как на 4-й, так и на 6-й неделе в 2011 г., а 6-я неделя была принята за истинный пик, поскольку это согласуется с обеими моделями Википедии и данные GFT. В сезоне 2011–2012 гг. Модели M f и M l опередили оценку пиковой активности ГПЗ на 3 недели, а данные GFT — на 10 недель раньше.Наконец, в сезоне гриппа 2012–2013 гг. Модель GFT опоздала на 3 недели и значительно переоценила серьезность гриппа более чем в 2,3 раза.

Обсуждение

Еженедельные значения ГПЗ, основанные на подсчете количества просмотров статей в Википедии, позволили оценить активность ГПЗ в США в пределах разумного диапазона ошибок, с данными CDC в качестве золотого стандарта. Хотя данные CDC по ГПЗ обычно используются в качестве «золотого стандарта» и чаще всего являются лучшим доступным источником информации о ГПЗ для страны, этот источник данных сам по себе может иметь собственные предубеждения.Более 2900 поставщиков амбулаторных медицинских услуг являются зарегистрированными участниками программы эпиднадзора CDC по ГПЗ, но в каждую неделю только около 1800 предоставляют данные по эпиднадзору за ГПЗ [27]. Кроме того, размер / плотность населения в районе, обслуживаемом каждым амбулаторным поставщиком медицинских услуг, неодинакова в разных местах и ​​может привести к перекосу в отчетности. Кроме того, более широкое освещение гриппа в средствах массовой информации может побудить поставщиков медицинских услуг предоставить больше образцов для анализа или сообщить о большем количестве потенциальных случаев ГПЗ, чем они могли бы получить в противном случае.Для оценки активности ГПЗ подходили несколько моделей, в том числе модель, содержащая все 32 исследованные статьи Википедии, связанные со здоровьем, регрессионная модель Лассо, в которой были отобраны 24 важные статьи Википедии, связанные со здоровьем, и каждая из этих моделей была запущена без особого внимания средств массовой информации. периоды, представляющие начало пандемии h2N1 весной 2009 г. и более высокие, чем обычно, показатели ГПЗ в сезоне гриппа 2012–2013 гг. Эти модели сравнивали с официальными значениями ILI CDC, а также с данными GFT.

Сравнивая модели M f и M l , значение AIC было немного меньше для модели M l , как и диапазон ошибок оценки. С очень незначительным тестом отношения правдоподобия между двумя моделями нет никаких доказательств того, что модель M f работает лучше, чем модель M l , которая может быть предпочтительнее здесь. Однако, поскольку сбор дополнительной переменной информации не требует затрат или энергии, полная модель может потребовать продолжения использования для учета потенциального события, когда больше статей в Википедии, связанных со здоровьем, станут полезными при оценке ГПЗ.Модели M f и M l , которые не включали данные для весеннего сезона ph2N1 2009 г. и пикового сезона 2011–2012 гг., Привели к немного меньшим AIC и остаточным значениям по сравнению с их аналогами с полными данными, но не показали достаточно больших улучшение оценок, позволяющее предположить, что более высокий, чем обычно, посещаемость страниц Википедии или активность ГПЗ были основными факторами в способности моделей оценивать активность ГПЗ. Этот результат демонстрирует способность модели Википедии хорошо работать в условиях повышенного внимания средств массовой информации и более высоких, чем обычно, уровней активности ГПЗ, в то время как GFT, как было показано в нескольких случаях, очень восприимчив к этим типам возмущений.

По сравнению с данными GFT, в некоторых областях модели Википедии были лучше, а в других — нет. Полные модели Википедии могли оценивать неделю пиковой активности в течение сезона чаще, чем данные GFT. Из 6 сезонов, по которым были доступны данные, GFT оценила значение ИЛИ, которое было более точным (независимо от того, было ли правильное время пика), чем модели M f или M l за 4 сезона, в то время как модели из Википедии были более точными в оставшихся двух.Эти анализы и сравнения проводились на данных GFT, которые были ретроспективно скорректированы Google после того, как после сезона гриппа 2012–2013 гг., Который был более серьезным, чем обычно, были обнаружены большие расхождения между его оценками и данными CDC по ГПЗ. Даже с учетом этой ретроспективной корректировки параметров модели GFT, пиковое значение, оцененное GFT для 2012–2013 гг., Более чем в 2,3 раза (6,04%) преувеличено по сравнению с данными CDC, а также, по оценкам, на 4 недели позже, чем оно было на самом деле. . За тот же период модель M f смогла точно оценить время пика, и ее оценка была в пределах 0.76% по сравнению с данными CDC.

Это исследование уникально тем, что, насколько известно авторам, это первое научное исследование использования данных об использовании Википедии с течением времени для оценки бремени болезней среди населения. Хотя Google сохраняет конфиденциальность параметров модели GFT, данные об использовании статей в Википедии в этих анализах находятся в свободном доступе и могут быть изменены и улучшены кем угодно. Хотя здесь этот метод не исследовался, существует возможность изменения этого метода для мониторинга других проблем, связанных со здоровьем, таких как болезни сердца, диабет, инфекции, передаваемые половым путем и другие.Хотя вышеупомянутые состояния не имеют такого же изменяющегося во времени компонента, как грипп, общее бремя болезни потенциально можно оценить на основе количества людей, посещающих интересующие статьи Википедии. Это открытый метод, который исследователи могут развить в дальнейшем для изучения взаимосвязи между просмотром статей в Википедии и многими факторами, представляющими интерес для общественного здравоохранения.

Данные о просмотрах страниц Википедии обновляются и доступны каждый час, хотя данные в этом исследовании были агрегированы до уровня дня, а затем агрегированы до уровня недели.Это было сделано для того, чтобы данные Википедии за одну неделю совпадали с оценкой ГПЗ CDC за одну неделю. На практике, если бы эта система эпиднадзора за ГПЗ, основанная на Википедии, была бы внедрена на более постоянной основе, возможно, что обновления оцененной Википедией доли активности ГПЗ в Соединенных Штатах могли бы быть доступны на ежедневной или даже ежечасной основе, хотя это приложение еще не исследовано. Предполагается, что ежечасные обновления могут иметь проблемы с обработкой периодов низкой активности просмотра, таких как ночное время и обычные часы сна, и что преимущество ежечасного обновления по сравнению с ежедневным обновлением может не стоить усилий, затраченных на его сохранение.Ежедневные оценки, вероятно, будут более полезными, чем почасовые, и имеют потенциал для использования в качестве инструмента для обнаружения вспышек в режиме реального времени за счет создания предупреждения, когда ежедневное количество просмотров статей в Википедии резко превышает установленный порог.

Как и в любом исследовании с использованием нетрадиционных источников информации для оценок или прогнозов, в собранной информации всегда присутствует некоторый шум. Например, количество просмотров статей Википедии, использованное в этом исследовании, представляет собой все экземпляры просмотров статей для англоязычного веб-сайта Википедии.Таким образом, хотя наибольшая доля просмотров этих статей приходится на Соединенные Штаты (41%, следующая по величине страна — Соединенное Королевство, представляющее 11%), остальные 59% просмотров поступают из других стран, где используется английский язык, в том числе Австралия, Соединенное Королевство, Канада, Индия и т. Д. Поскольку Википедия не делает легкодоступным местоположение каждого посетителя статьи, это делает взаимосвязь между просмотрами статей и активностью ИЛИ в Соединенных Штатах менее надежной, чем если бы данные о просмотрах статьи были получены из только США.Чтобы исследовать эту предвзятость, может быть интересно воспроизвести это исследование с использованием данных, специфичных для страны и языка. Например, получение информации о просмотре статей из Википедии для статей, которые существуют только на итальянском веб-сайте Википедии, и сравнение этих данных с конкретными данными итальянской активности ГПЗ. В качестве альтернативы, время и интенсивность сезонов гриппа в англоязычных странах, использующих Википедию, за исключением США, могут быть исследованы как потенциальные объяснения эффективности модели.В зависимости от времени активности гриппа в других странах использование Википедии их жителей может потенциально поддержать представленные оценки моделей на основе Википедии (если их сезоны гриппа аналогичны сезонам гриппа в Соединенных Штатах) или может отрицательно повлиять на оценки (если их сезоны гриппа не похожи на сезоны в Соединенных Штатах). Это интересный метод сравнения, который потенциально может быть исследован в будущих итерациях этого метода.

Если эти модели продолжат точно оценивать активность ГПЗ в реальном времени, есть потенциал для использования этого метода для прогнозирования сроков и интенсивности в ближайшие недели.Хотя переосмысление этих моделей потенциально может быть значительным мероприятием, мы заинтересованы в том, чтобы использовать это направление исследования в будущих работах.

В последнее время в популярных СМИ было много дискуссий о потенциальных направлениях развития Википедии. В нескольких статьях и обзорах отмечалось, что количество активных редакторов Википедии медленно сокращалось за последние 6 лет, с пика, когда оно составило более 51000 человек, в 2007 году, до примерно 31000 летом 2013 года.[19], [28] Было высказано предположение, что усилия, предпринятые Фондом Викимедиа и его основной группой преданных делу добровольцев по созданию более надежного, заслуживающего доверия корпуса информации, ограничили возможности новых редакторов редактировать или создавать новые статьи. тем самым снижается вероятность того, что новый участник станет надежным источником информации. Усугубляя это сокращение числа активных редакторов, становится все более очевидным, что подавляющее большинство статей на веб-сайте английской Википедии являются как мужскими, так и западно- и европейско-ориентированными, а сравнительно небольшое количество статей посвящено темам, ориентированным на женщин или другим географическим областям.Несмотря на эти опасения, статьи, касающиеся гриппа, которые были исследованы в этом исследовании, относятся к типу статей Википедии, которые регулярно и надлежащим образом поддерживаются редакторами, имеющими большой опыт работы. Авторы предполагают, что любое уменьшение количества редакторов в области Викимедиа вряд ли приведет к значительным изменениям в аудитории интересующих статей для оценки или прогнозирования гриппоподобного заболевания, и, следовательно, не должно вносить значительный вклад в поиски этого типа наблюдение.

Из-за ошибки в сборе данных Википедии данные о просмотрах статей отсутствовали в период с 13 июля 2008 г. по 31 июля 2008 г. включительно, в результате чего временной разрыв составил чуть более 2,5 недель. К счастью, этот временной промежуток произошел в период года, когда распространенность ГПЗ была традиционно низкой, и, как предполагается, не оказывает существенного влияния на анализ.

Применение данных просмотра статей Википедии продемонстрировало свою эффективность при оценке уровня активности ГПЗ в США по сравнению с данными CDC.Данные по просмотрам статей в Википедии доступны ежедневно (и ежечасно, если необходимо) и могут предоставить надежную оценку активности ГПЗ за 2 недели до традиционных отчетов по ГПЗ. Это исследование демонстрирует, как нетрадиционные источники данных могут быть использованы для получения ценной информации, связанной с общественным здравоохранением, и, при дальнейшем улучшении и проверке, потенциально может быть реализовано в качестве автоматической системы дозорного эпиднадзора для любого количества заболеваний или состояний, представляющих интерес, в качестве дополнения к более традиционные системы наблюдения.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: DJM. Проведены эксперименты: DJM. Проанализированы данные: DJM. Написал статью: DJM. Существенный вклад в концепцию и дизайн исследования и интерпретации данных: JSB. Существенная переработка статьи по критически важному содержанию: АБ. Окончательное утверждение: АБ.

Каталожные номера

  1. 1. ВОЗ | Грипп (сезонный) (2009 г.). КТО. Доступно: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/.По состоянию на 18 ноября 2013 г.
  2. 2. CDC — Основные факты о гриппе (гриппе) и вакцине от гриппа | Сезонный грипп (грипп) (2013 г.). Доступно: http://www.cdc.gov/flu/keyfacts.htm, дата обращения 18 ноября 2013 г.
  3. 3. Айзенбах Г. (2009) Инфодемиология и информационный надзор: основа для нового набора методов информатики общественного здравоохранения для анализа поведения при поиске, коммуникации и публикациях в Интернете. J Med Internet Res 11: e11.
  4. 4. Чунара Р., Эндрюс Дж. Р., Браунштейн Дж. С. (2012) Социальные и новостные СМИ позволяют оценить эпидемиологические закономерности в начале вспышки холеры на Гаити в 2010 году.Ам Дж. Троп Мед Хиг 86: 39–45.
  5. 5. Чунара Р., Бутон Л., Айерс Дж. В., Браунштейн Дж. С. (2013) Оценка онлайн-социальной среды для наблюдения за распространенностью ожирения. PLoS ONE 8: e61373.
  6. 6. Айзенбах Г. (2006) Инфодемиология: отслеживание связанных с гриппом поисков в Интернете для синдромального эпиднадзора. AMIA Symp. AMIA Symp 2006: 244–248.
  7. 7. Kass-Hout TA, Alhinnawi H (2013) Социальные сети в общественном здравоохранении. Бр Мед Булл
  8. 8. Ким Э. К., Сок Дж. Х., О Дж. С., Ли Х. У., Ким К. Х. (2013) Использование твиттера hangeul для отслеживания и прогнозирования заражения людей гриппом.PloS One 8: e69305.
  9. 9. Ocampo AJ, Chunara R, Brownstein JS (2013) Использование поисковых запросов для эпиднадзора за малярией, Таиланд. Малар J 12: 390.
  10. 10. Polgreen PM, Chen Y, Pennock DM, Nelson FD (2008) Использование поиска в Интернете для эпиднадзора за гриппом. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 47: 1443–1448.
  11. 11. Юань Q, Nsoesie EO, Lv B, Peng G, Chunara R, et al. (2013) Мониторинг эпидемий гриппа в Китае с поисковым запросом от baidu.PloS One 8: e64323.
  12. 12. Ginsberg J, Mohebbi MH, Patel RS, Brammer L, Smolinski MS и др. (2009) Выявление эпидемий гриппа с использованием данных поисковых запросов. Природа 457: 1012–1014.
  13. 13. Кук С., Конрад С., Фаулкс А.Л., Мохебби М.Х. (2011) Оценка эффективности тенденций гриппа Google в Соединенных Штатах во время пандемии вируса гриппа A (h2N1) 2009 года. PloS One 6: e23610.
  14. 14. Батлер Д. (2013) Когда Google ошибся. Природа 494: 155–156.
  15. 15. Коупленд П., Романо Р., Чжан Т., Хехт Дж., Зигмонд Д. и др. (2013) Google Disease Trends: обновление. Международное общество забытых тропических болезней. Доступно: http://research.google.com/pubs/pub41763.html. По состоянию на 17 ноября 2013 г.
  16. 16. Dugas AF, Jalalpour M, Gel Y, Levin S, Torcaso F и др. (2013) Прогнозирование гриппа с помощью Google Flu Trends. PloS One 8: e56176.
  17. 17. Olson DR, Konty KJ, Paladini M, Viboud C, Simonsen L (2013) Переоценка данных о тенденциях гриппа в Google для выявления сезонного и пандемического гриппа: сравнительное эпидемиологическое исследование в трех географических масштабах.PLoS Comput Biol 9: e1003256.
  18. 18. Liesegang TJ (2013) Продолжающееся движение за открытый доступ к рецензируемой литературе. Am J Ophthalmol 156: 423–432.
  19. 19. Халфакер А., Гейгер Р.С., Морган Дж. Т., Ридл Дж. (2012) Взлет и упадок открытой системы сотрудничества: как реакция Википедии на популярность вызывает ее упадок. Am Behav Sci 57: 664–688.
  20. 20. Ciglan M, Nørvåg K (2010) WikiPop — Персонализированная система обнаружения событий, основанная на статистике просмотров страниц Википедии.Конференция по управлению информацией и знаниями. 2 шт. Доступно: http://research.idi.ntnu.no/comidor/papers/CIKM2010demo.pdf. По состоянию на 25 ноября 2013 г.
  21. 21. Меделян О., Милн Д., Легг С., Виттен И. Х. (2009 г.) Значение майнинга из Википедии. Int J Hum-Comput Stud 67: 716–754.
  22. 22. Osborne M, Petrovic S, McCreadie R, Macdonald C, Ounis I (2012) Бибер, больше нет: First Story Detection с использованием Twitter и Wikipedia. SIGIR 2012 Информационный доступ с учетом рабочего времени TAIA2012.Доступно: http://www.dcs.gla.ac.uk/~craigm/publications/osborneTAIA2012.pdf. По состоянию на 25 ноября 2013 г.
  23. 23. Штайнер Т., ван Хуланд С., Саммерс Э. (2013) М.Дж. (не более): использование параллельных всплесков редактирования Википедии с проверками достоверности социальных сетей для обнаружения последних новостей. Протокол 22-й Международной конференции по всемирной паутине 791–794.
  24. 24. Тибширани Р. (1996) Регрессионное сжатие и отбор с помощью лассо. J R Stat Soc Ser B Stat Methodol 58: 267–288.
  25. 25.Тибширани Р. (2011) Регрессионное сжатие и отбор через лассо: ретроспектива. J R Stat Soc Ser B Stat Methodol 73: 273–282.
  26. 26. Pregibon D (1980) Добротность тестов связи для обобщенных линейных моделей. Appl Stat 15–24.
  27. 27. CDC — Обзор эпиднадзора за гриппом в США | Сезонный грипп (грипп) (нет данных). Доступно: http://www.cdc.gov/flu/weekly/overview.htm. По состоянию на 4 февраля 2014 г.
  28. 28. Simonite T (2013) Упадок Википедии: чем больше людей полагается на нее, тем меньше людей ее создают.MIT Technol Rev Доступно: http://www.technologyreview.com/featuredstory/520446/the-decline-of-wikipedia/. По состоянию на 11 февраля 2014 г.

Прогнозирование сезона гриппа 2013–2014 гг. С использованием Википедии

Образец цитирования: Hickmann KS, Fairchild G, Priedhorsky R, Generous N, Hyman JM, Deshpande A, et al. (2015) Прогнозирование сезона гриппа 2013–2014 гг. С использованием Википедии. PLoS Comput Biol 11 (5): e1004239. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pcbi.1004239

Редактор: Марсель Салате, Государственный университет Пенсильвании, США

Поступила: 26.09.2014; Принята к печати: 13 марта 2015 г .; Опубликовано: 14 мая 2015 г.

Это статья в открытом доступе, свободная от всех авторских прав, и ее можно свободно воспроизводить, распространять, передавать, модифицировать, строить или иным образом использовать в любых законных целях. Работа сделана доступной по лицензии Creative Commons CC0, выделенная в общественное достояние

Доступность данных: U.S. Данные о гриппоподобных заболеваниях, использованные в этой рукописи, общедоступны на веб-сайте CDC по адресу http://gis.cdc.gov/grasp/fluview/fluportaldashboard.html. Журналы доступа к Википедии доступны по адресу http://dumps.wikimedia.org/other/pagecounts-raw/

Финансирование: Эта работа частично поддерживается NIH / NIGMS / MIDAS в рамках гранта U01-GM097658-01 и Агентство по уменьшению оборонной угрозы (DTRA). Данные Википедии, собранные с помощью QUAC: эта функция была поддержана США.Министерство энергетики через программу LANL LDRD. LANL управляется Los Alamos National Security, LLC для Министерства энергетики по контракту DE-AC52-06NA25396. Допущено к публичному выпуску: LA-UR-14-27259. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Несмотря на профилактические и образовательные мероприятия по сезонному гриппу в США (U.S.), в среднем гриппом болеет 5–20% населения [1], более 200 000 человек [1] ​​госпитализируются из-за осложнений сезонного гриппа, и ежегодно 3 000–49 000 человек умирают [2]. В результате население США ложится тяжелым бременем на общественное здравоохранение и экономику [3–5].

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) отслеживают бремя гриппа, собирая информацию от добровольных отделов общественного здравоохранения на уровне штата и на местном уровне [6–9]. Затем данные используются для планирования и действий по смягчению последствий на основе предположительно текущего состояния гриппа в США.С. [6, 7, 10]. Эти приблизительные оценки могут привести к значительной чрезмерной или недостаточной подготовке к любому данному сезону гриппа.

В ноябре 2013 г. CDC запустил конкурс Predict the Influenza Season Challenge для оценки растущих возможностей моделей прогнозирования заболеваний, использующих данные цифрового эпиднадзора [11]. В конкурсе участникам предлагалось спрогнозировать время, пик и заболеваемость в сезон гриппа 2013–2014 гг., Используя Twitter или другие данные в Интернете в дополнение к еженедельным данным по ГПЗ.Работа, описанная в этой статье, была проведена в качестве заявки на участие в этом конкурсе. Конкурс CDC завершился 27 марта -го , 2014. Несмотря на то, что индивидуальные оценки не были объявлены, победитель был. Официальные лица, проводившие конкурс, сочли каждую заявку информативной в отношении возможностей моделирования заболеваний для информирования государственной политики, но общее мнение заключалось в том, что текущее состояние прогнозирования гриппа все еще имеет слишком много неопределенности, чтобы основывать политику общественного здравоохранения. Подробности конкурса будут объявлены в следующем документе CDC [12].На основе нашего участия в этом конкурсе мы представляем новый метод обеспечения вероятностного прогноза сезона гриппа на основе математической модели сезонной динамики гриппа и исторических наблюдений за гриппом в США. Прогноз динамически корректируется с использованием статистического фильтра по мере наблюдения за текущими данными по гриппу.

Надежные прогнозы динамики гриппа в США невозможно получить без постоянно обновляемых наблюдений за гриппом в области общественного здравоохранения [13]. Необходимо иметь историческую запись этих наблюдений, чтобы оценить связь между моделью прогнозирования и источником данных.Нашим основным источником данных, ILINet, является система амбулаторного эпиднадзора за гриппоподобным заболеванием (ГПЗ) CDC [6, 14]. Данные ILINet представляют собой сбор амбулаторных данных из более чем 3000 больниц и кабинетов врачей по всей территории США. Каждую неделю в этих местах сообщается общее количество посещений пациентов и количество посещений, которые были замечены по поводу ГПЗ, определяемой как лихорадка (температура ≥ 100). ° F) и кашель или боль в горле без какой-либо известной причины, кроме гриппа. С 2003 года эти данные собираются еженедельно, круглый год.Данные ILINet составляют часть всей деятельности CDC по эпиднадзору за гриппом. Например, также собираются данные о смертности от гриппа и вирусологическом штамме в США, но они не используются в этом исследовании. Для полного обзора программ эпиднадзора за гриппом CDC мы отсылаем читателя к [6, 7, 14].

Благодаря тому, что набор данных ILINet используется CDC и другими учреждениями общественного здравоохранения в США вместе с доступностью ILINet и архивным сбором исторических данных о гриппе, мы разрабатываем наш прогноз по гриппу для прогнозирования ILINet.Однако ГПЗ представляет собой ограниченное синдромное наблюдение за людьми, обращающимися за медицинской помощью каждую неделю [7, 10]. Кроме того, распределение и особые методы отчетности примерно 3000 медицинских работников, участвующих в ILINet, отсутствие обращения за медицинской помощью для многих людей, инфицированных гриппом, и возможность появления симптомов ГПЗ без заражения вирусом гриппа затрудняют понимание взаимосвязи между зарегистрированный уровень ГПЗ и фактическая распространенность гриппа в США.Дополнительный недостаток связан с бюрократической иерархией системы ГПЗ; имеется задержка в 1-2 недели в доступности данных.

Мы использовали журналы доступа к статьям Википедии, чтобы дополнить данные ILINet и расширить диапазон и глубину информации. Добавление новых источников данных, оценивающих заболеваемость гриппом, может повысить надежность потока данных по ГПЗ [15–19]. Журналы доступа к Википедии для статей, сильно коррелирующих с распространенностью гриппа, измеренной с помощью ГПЗ, улучшают наши знания о текущей заболеваемости гриппом в США.S. Обоснование использования журналов доступа к Википедии было подробно исследовано в [15].

Прогнозирование гриппа должно обеспечивать две вещи для информирования политики общественного здравоохранения: 1) ожидаемую будущую динамику гриппа и 2) вероятность наблюдения динамики, отклоняющейся от этого ожидания. Эти два свойства определяются как внутренней динамикой модели, так и текущими наблюдениями за гриппом. К счастью для эпидемиологов, методология создания вероятностных прогнозов с использованием детерминированной математической модели, основанной на данных наблюдений, хорошо развита в климатологии, метеорологии и океанографии [20–22].Мы демонстрируем, как ансамбль сглаживания Калмана можно использовать для итеративного обновления распределения начальных условий и параметризации модели гриппа. Преимущество нашей методики состоит в том, что она сохраняет информацию о том, когда динамика модели систематически расходится с динамикой наблюдений. Систематическое расхождение моделей с наблюдаемой динамикой гриппа будет использоваться в качестве основы для будущих исследований расхождений моделей с целью улучшения прогнозов.

Возможность прогнозирования в реальном времени событий, таких как динамика гриппа, с количественной неопределенностью, имела решающее значение для крупных достижений во всем спектре науки [20–22].Однако в области общественного здравоохранения эта возможность все еще находится в зачаточном состоянии. Более полные обзоры литературы в этой области можно найти в [23, 24]. Вкратце, мы представляем литературу по прогнозированию эпидемий, влияющую на эту работу, каждая из которых опирается на байесовскую точку зрения для корректировки модели основного заболевания с учетом поступающих наблюдений [25]. Во-первых, методы прогнозирования заболеваний, которые используют данные для параметризации лежащей в основе причинной модели заболевания, могут использовать либо последовательные методы типа Монте-Карло [14, 26–31], либо методы ансамбля [32–35].Была проделана некоторая работа по сравнению двух методов [36, 37]. Есть также несколько работ более статистического характера [38–43], одна основана на чистом фильтре Калмана [44], а другая — на методах вариационной ассимиляции [45]. Из этих работ большинство настраивает модель компартментного заболевания на основе дифференциального уравнения [26, 28–30, 32, 33, 36, 37, 45]. Однако некоторые прогнозы были сформированы с использованием агентного моделирования [27, 31, 41] или пространственных моделей [34, 35].

Каждый из этих примеров основан на определении предварительного распределения для параметризации и инициализации базовой модели.Однако методы для достижения этого априорного значения обычно ad hoc и основаны на представлениях о диапазонах параметров. Поэтому трудно понять, как эти методы могут быть применены к общей модели болезни, учитывая исторические наблюдения при наличии ошибки модели. Наш метод определения предварительной параметризации / инициализации может быть обобщен на любой набор данных, относящийся к распространению болезни и модели болезни.

После обрисовки общей методологии прогноза мы описываем детали наших источников данных и модели, методику, использованную для оценки предыдущего прогноза , нашу методику усвоения данных и нашу меру точности прогнозов.Затем мы представляем применение наших методов для прогнозирования сезона гриппа 2013–2014 гг. В разделе результатов и в заключение приводим краткое изложение нашего подхода и предложения по дальнейшим улучшениям.

Методы

Данные Википедии

Мы определяем корреляцию между данными CDC ILI и данными журнала доступа к Википедии, чтобы улучшить наши прогнозы. Отчетность данных ILINet задерживается по времени. С другой стороны, данные Википедии доступны почти сразу и могут предоставить информацию о текущем состоянии гриппа.

Как упоминалось выше, между обращением пациента к врачу и появлением случая в базе данных ГПЗ проходит 1-2 недели. Следовательно, существует потребность в использовании цифровых данных наблюдения, доступных в режиме, близком к реальному времени, которые могут дополнять данные ILINet. Для этого мы обращаемся к общедоступным данным журнала доступа к Википедии.

Википедия предоставляет журналы доступа к сводным статьям всем, кто желает их использовать. Эти сводки содержат для каждого часа с 9 декабря 2007 г. до представления (и обновляются в режиме реального времени) сжатый текстовый файл, в котором перечислено количество запросов, обслуженных для каждой статьи на каждом языке, для статей с хотя бы одним запросом.Используя парадигму программирования MapReduce [46], мы объединяем эти почасовые запросы в еженедельные подсчеты доступа и нормализуем общее количество доступов к статье, используя общее количество запросов для всех статей по всей английской Википедии за каждую неделю. Журналы доступа к Википедии были подробно изучены в [15, 16], и мы отсылаем читателя к этим источникам для тщательного анализа данных. Короче говоря, было показано, что по ряду инфекционных заболеваний во многих странах некоторые статьи имеют коэффициент доступа, который сильно коррелирует с записями об инфекционных заболеваниях общественного здравоохранения.Простые статистические модели, обученные с использованием только этих коэффициентов доступа к статьям, были способны делать прогнозы текущей погоды и даже прогнозировать данные общественного здравоохранения, достигая в некоторых случаях r 2 ≥ 0,9.

Пять статей из англоязычного издания Википедии были отобраны для оценки нынешнего национального ГПЗ с использованием методов, изложенных в [15]. Этими статьями были Human Fluenza , Influenza , Influenza A virus , Influenza B virus и Oseltamivir .Чтобы выбрать эти статьи, мы использовали простую процедуру выбора статей, описанную в [15]: сначала мы собрали временные ряды журнала доступа для соответствующих статей, на которые есть ссылки в основной статье Википедии о гриппе [47], включая саму основную статью о гриппе. Всего было около 50 статей. Была вычислена корреляция между каждым из временных рядов журнала доступа к 50 статьям и данными США по ГПЗ. Было обнаружено, что временные ряды журнала доступа из пяти упомянутых выше статей были гораздо более тесно коррелированы с данными ILI, чем остальные статьи, поэтому было решено, что будут использоваться только эти пять статей.Важно отметить, что только изучение этого ограниченного набора из 50 журналов доступа к Википедии неизбежно оставит возможность существования неисследованной статьи, которая сильно коррелирует с данными ГПЗ. Однако запрет на исчерпывающий поиск статей в Википедии с упором на статьи, на которые есть ссылки из основной статьи о гриппе на английском языке, казалось разумным выбором.

Данные еженедельного запроса статьи для каждой статьи могут быть записаны как независимые переменные x 1 , x 2 ,…, x 5 .Текущие данные ГПЗ оцениваются с использованием линейной регрессии по этим переменным. Мы объединяем данные запроса статьи с данными ILI за предыдущую неделю, которые мы обозначим ILI -1 , и постоянным смещением. Это формирует наш вектор регрессии X = (1, x 1 , x 2 ,…, x 5 , ILI -1 ). Наша линейная модель, используемая для оценки данных по ГПЗ за текущую неделю, имеет следующий вид: (1) Коэффициенты регрессии b = ( b 0 , b 1 , b 2 ,…, b 6 ) были затем определены из исторических данных ИЛИ и данных Википедии.На рис. 1 показана регрессия от 5 журналов доступа к Википедии и ГПЗ на предыдущей неделе к историческим данным ГПЗ. Коэффициенты регрессии: b 0 = 0,0063, b 1 = 17517,3, b 2 = 3206,1, b 3 = 41258,9, b 4 = −71428,7, b 5 = −17410,9, b 6 = 0,955. Здесь важно отметить, что журналы доступа и исторические наблюдения ГПЗ, используемые в качестве регрессоров, не существуют в одном масштабе, и поэтому неправильно использовать эти коэффициенты для вывода важности различных терминов в качестве предикторов ГПЗ.Эта проблема еще больше усложняется тем фактом, что отдельные журналы доступа к Википедии не являются независимыми или некоррелированными друг с другом.

Рис. 1. Регрессия журналов доступа Википедии к данным ILI.

Здесь мы показываем линейную регрессию одной недели предшествующего наблюдения ГПЗ, постоянный срок и журналы доступа пяти статей Википедии, связанных с гриппом, к текущему наблюдению ГПЗ. Регрессия сильно коррелирует с истинным исходом ГПЗ. Однако из-за простой формы этой линейной регрессии трудно количественно определить, какой из шести использованных регрессоров оказал наибольшее влияние на прогнозирование ГПЗ.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g001

Описание модели

Мы моделируем данные по ГПЗ в США только в течение той части года, которую мы обозначили как сезон гриппа . Наши прогнозы упорядочены по эпидемиологической неделе (также называемой неделей CDC или неделей MMWR), так как CDC сообщает данные по ГПЗ именно так [48]. Эпидемиологические недели используются во всех отчетах общественного здравоохранения в США (и во многих других регионах мира).Их широкое признание делает их естественной временной шкалой для использования при прогнозировании заболеваний.

Математическая модель, которую мы используем для распространения гриппа, не включает повторное инфицирование людей или потерю иммунитета, и поэтому можно надеяться только на моделирование течения гриппа за один сезон. По этой причине было необходимо определить фиксированную максимально возможную продолжительность сезона гриппа, которая включала бы как можно более раннее повышение сезона гриппа и самое позднее возможное сокращение. Изучая данные ILI для всего U.S. с сезона 2002–2003 гг. По сезон 2012–2013 гг. Было обнаружено, что заболеваемость гриппом не начинает заметно увеличиваться, по крайней мере, до 32 эпидемиологической недели (середина августа). Более того, как только пик гриппа пройдет, заболеваемость снизится до неэпидемического уровня как минимум к 20 эпидемиологической неделе (середина мая). Чтобы проиллюстрировать связь нашего максимального сезона гриппа с историческими данными по ГПЗ, мы включили Рис. 2 с выделенным нашим сезоном гриппа. Исключением из нашего максимального диапазона сезона гриппа является пандемия h2N1 2009 г., которая возникла в конце сезона 2008–2009 гг., В результате чего этот сезон был продлен и начался раньше в сезоне 2009–2010 гг.Поскольку сезон гриппа определяется как период между 32 эпидемиологической неделей и 20 эпидемиологической неделей, даже появление вируса h2N1 в 2009 г. в основном объясняется. Мы подчеркиваем, что наше определение фиксированного максимального сезона гриппа позволяет нам избежать моделирования распространенности гриппа в «спящие» летние месяцы, что потребует повторного введения восприимчивых людей в популяцию. Возможно, что путем моделирования увеличения восприимчивой популяции в летние месяцы или изменения отдельных штаммов гриппа определение сезона гриппа станет ненужным.

Рис. 2. Определение максимального сезона гриппа.

Мы выделяем недели, соответствующие нашему максимальному сезону гриппа, на которые мы параметризируем наш прогноз. Поскольку наша модель не включает повторное заражение или потерю иммунитета, мы можем только надеяться прогнозировать один заранее определенный сезон за раз.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g002

Затем данные по ГПЗ в США с середины августа по середину мая моделируются с использованием модели дифференциального уравнения для уязвимых-подверженных-зараженных-выздоровевших (SEIR) [ 49–51].Затем стандартная модель SEIR модифицируется, чтобы учесть сезонные колебания скорости передачи [52] и учесть неоднородность в структуре контактов [53–55]. Мы будем называть модель сезонной моделью S ν EIR . Эта модель не учитывает несколько факторов, которые могут быть важны для прогнозирования динамики гриппа, таких как пространственное распространение болезни, изменение поведения из-за болезни, множественные штаммы вирусов, уровни вакцинации или более подробная структура контактов [56-59].

В нашей модели население США разделено на эпидемиологические категории для каждого времени t > 0 следующим образом: доля восприимчивых к гриппу S ( t ), доля инфицированных (и неинфекционных, бессимптомных ) E ( t ), доля инфекционно-симптоматических I ( t ) и доля выздоровевших и иммунных R ( t ).Поскольку обычно в каждый сезон гриппа присутствует один доминирующий штамм, мы предположили, что выздоровевшие люди становятся невосприимчивыми к болезни на оставшуюся часть сезона. На практике это предположение не совсем верно, поскольку человек, заразившийся и выздоровевший от одного штамма, может заразиться от другого штамма в один и тот же сезон [56]. Действительно, в сезон гриппа 2013–2014 гг. Повышенный уровень ГПЗ сохранялся намного позже основного пика. По результатам исследования данных по подтипам штаммов Всемирной организации здравоохранения и Национальной системы надзора за респираторными и кишечными вирусами (ВОЗ / NREVSS), этот повышенный уровень коррелировал с появлением гриппа B как вторичного доминирующего штамма.Мы по-прежнему считаем, что представление наших результатов с использованием одной модели деформации будет информативным, особенно потому, что всегда придется взвешивать стоимость увеличения параметров модели, что может затруднить идентификацию модели по данным со сложностью модели. В конце концов, модель гриппа без пространственной неоднородности и n штаммов будет состоять из 2 n -1 ( n +2) независимых уравнений [60] по сравнению с тремя независимыми уравнениями, которые мы должны идентифицировать в (2 ).

Сезонная модель S ν EIR определяется следующей системой обыкновенных дифференциальных уравнений: (2) S ( t ), E ( t ), I ( t ) и R ( t ) — это пропорции населения США в то время t > 0 определено выше. Люди переходят из состояния в состояние инфицирования с постоянной скоростью инкубации θ , и они выздоравливают с постоянной скоростью γ .Коэффициент передачи β ( t ; β 0 , α , c , w ) может изменяться в течение сезона гриппа. Конкретное изменение контролируется параметрами ( β 0 , α , c , w ), как показано на рисунке 3. Алгебраически скорость передачи определяется как β ( t ; β 0 , α , c , w ) = β 0 (1+ αf ( t ; c , w )) где гладкая функция удара, f , определяется как (3) Параметры c и w контролируют центр (пик повышенной передачи гриппа) и ширину (длину повышенной передачи гриппа).Достигаемые максимальные и минимальные уровни передачи затем контролируются с помощью β 0 и α .

Рис. 3. Функция скорости передачи β ( t ; β 0 , α , c , w ).

Функция передачи выбрана гладкой, пятикратно дифференцируемой, выпуклой в диапазоне от β 0 (1+ α ) на пике передачи гриппа до β 0 (1- α ) в нижней точке.Это сделано для учета сезонности в нашей модели. Параметры c и w контролируют центр (пик повышенной передачи гриппа) и ширину (продолжительность повышенной передачи гриппа).

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g003

Для моделирования некоторых аспектов неоднородности в контактной сети гриппа мы используем степенное масштабирование ν для восприимчивой части населения. в члене S ν .Было продемонстрировано, что включение этого фактора является эффективным подходом к этой простой модели, чтобы лучше соответствовать крупномасштабным детализированным моделям на основе агентов с гетерогенной сетью контактов [54]. Хотя в [54] было показано, что контактная сеть отдельных городов приводит к изменению масштабирующей способности ν от города к городу, результаты были получены путем сопоставления мощности с данными. Следовательно, мы исходим из гипотезы, что будет ν , который обеспечивает наилучшее соответствие данным для всего U.Набор данных S. ILI. После оптимизации модели в соответствии с данными ИЛИ США, это действительно так.

Оценка предварительного распределения

Мы начнем с определения распределения параметризаций модели, которые мы рассмотрим, прежде чем будут доступны какие-либо наблюдения за сезон 2013–2014 гг. Распределение , предшествующее , указывает, что, по нашему мнению, можно наблюдать в новом сезоне гриппа. Следовательно, он основан на ранее наблюдаемых данных по ГПЗ и достаточно широк, чтобы с высокой вероятностью определить любой из прошлых сезонов гриппа.Хотя наш метод определения априорного значения достаточно разумен, чтобы соответствовать этому критерию, он не полагается на более строгие подходы, такие как полное исследование Марковской цепи методом Монте-Карло влияния наблюдения на неинформативное априорное распределение. Это будет оставлено на будущее.

Предположим, что у нас есть наблюдения ГПЗ из M различных сезонов гриппа. Наблюдения для каждого сезона производятся с регулярными интервалами, Δ t = 1 неделя, с конца эпидемиологической недели 32 до конца эпидемиологической недели 20 следующего года.С сезонами, индексированными и , мы обозначим эти данные как (4) где K — количество недель в каждом сезоне, а i = 1, 2,…, M .

Решение нашей модели определяется вектором параметризации (5) и каждый выбор p дает вектор решения с дискретной выборкой (6) Состояние нашей модели S ν EIR обозначено как (7) Связь между нашей эпидемиологической моделью и данными получается из числа инфицированных в дискретные моменты времени.В частности, это карта модель-данные, определяемая (8) с умножением, изменяющим пропорцию на процент, в котором измеряется ИЛИ. Теперь наша цель — определить априорное распределение для p , π 0 ( p ), чтобы образцы, взятые из предыдущий, сделайте M p 1: K ] близким по крайней мере к одному набору данных предыдущего сезона, d1: Ki.

Для данных каждого сезона, i = 1, 2,…, M , мы можем определить допустимое значение p i путем приближенного решения задачи нелинейной оптимизации. (9) где ‖⋅‖ обозначает корневую сумму расхождений квадратов за дискретные моменты времени.Приближенное решение (9) достигается применением алгоритма стохастической оптимизации [61, 62], и этот процесс повторяется L раз для каждого сезона. Считается, что вариации этих оптимальных значений p для одного сезона представляют собой вариации, которые мы должны допустить в предварительном распределении нашей модели. Затем этот процесс дает M L приближенных решений pli, которые затем обрабатываются как образцы из предварительного распределения для параметризации модели.

Логнормальное распределение, соответствующее этим выборкам, выбрано для π 0 ( p ). Мы выбрали логнормальное распределение для π 0 ( p ), поскольку физически все члены в p должны быть положительными, а отношение логнормального распределения к гауссову делает его удобным выбором при реализации наш ансамблевой метод фильтрации Калмана.

Ассимиляция данных

Реализован итеративный процесс усвоения данных для постоянной корректировки параметров и начального состояния сезонной модели S ν EIR , которая включает новые наблюдения ILI и Wikipedia.Затем модель можно распространить до конца сезона гриппа для создания обоснованного прогноза. Ассимиляция данных была успешной в самых разных областях, от метеорологии [20, 21] до экономики [22], но только недавно начала применяться для определения распространения болезней [28–30, 32, 33, 35–37]. Одна из наиболее распространенных схем усвоения данных основана на фильтре Калмана, в котором предполагается, что и ошибка модели, и ошибка наблюдения являются гауссовскими, а все математические модели считаются линейными.Обновление модели с использованием наблюдений затем выполняется путем согласования совместного гауссовского распределения. В частности, методы ансамблевой фильтрации Калмана, которые мы используем здесь, подробно объясненные ниже, были успешно применены к нелинейным системам обыкновенных дифференциальных уравнений с гораздо более высокой степенью нелинейности и гораздо большей размерностью, чем наш S ν Модель EIR [63–65]. Наш подход к использованию фильтрации Калмана для оценки основных параметров нашей модели более сложен, чем оценка состояния системы.Однако оценка параметров также имела успех с гораздо более крупными и более нелинейными системами дифференциальных уравнений [66].

Мы используем ансамбль сглаживания Калмана (enKS) [21, 67], при котором распространение всегда выполняется с начала сезона гриппа, чтобы ассимилировать данные ГПЗ / Википедии в модели передачи. Наша реализация enKS напрямую регулирует только параметризацию нашей системы. Однако корректировка определяется с использованием информации о динамике модели в течение сезона.

За исключением ссылки [45], предыдущие методы прогнозирования заболеваний использовали только самое последнее наблюдение для обновления модели эпидемии. Это может привести к проблемам при определении основных параметров модели, поскольку динамические тенденции данных не учитываются во время корректировки модели. Используемый нами метод enKS более чувствителен к динамике, лежащей в основе таймсерий данных.

При выполнении ассимиляции данных для корректировки текущего состояния модели часто нарушаются такие условия, как совокупность населения в каждой эпидемической категории и общей численности населения.Более того, если состояние модели корректируется непосредственно каждый раз, когда проводится наблюдение, прогнозируемая эпидемическая кривая может не отражать какую-либо отдельную реализацию эпидемической модели. Это затрудняет оценку систематической ошибки модели и, таким образом, определение конкретных областей, в которых модель может быть улучшена. В нашей схеме ассимиляции настраиваются только параметризация и инициализация модели. Таким образом, каждый прогноз представляет собой реализацию модели.

Для более точного описания ансамбля сглаживания Калмана, реализованного для данной работы, отсылаем читателя к [21].Основная идея состоит в том, чтобы рассматривать временной ряд нашей эпидемиологической модели вместе с ее параметрами и данными ILI / Wikipedia как большой гауссовский случайный вектор. Затем мы можем использовать стандартные формулы для согласования наших временных рядов и параметров S ν EIR с данными наблюдений ILI / Wikipedia. Построение этого условного гауссова уравнения дает обновленную параметризацию системы, из которой мы можем повторно распространить данные, чтобы сформировать обновленный прогноз.

EnKS подобен стандартному ансамблевому фильтру Калмана, за исключением того, что вместо использования самых последних данных для составления прогноза он использует ряд самых последних наблюдений.Три самых последних наблюдения, включая наблюдения из Википедии, используются для составления наших прогнозов. Преимущества использования enKS заключаются в том, что на каждом этапе ассимиляции используется больше текущих тенденций / динамики наблюдений. Это помогает в оценке основных параметризаций системы путем распространения информации наблюдения назад в историю модельного ансамбля [21, 67].

Для каждой недели моделирования мы получаем данные по ГПЗ и оценку данных ГПЗ в Википедии на следующей неделе.Эти данные становятся доступными через регулярные интервалы времени Δ t = 1 неделя, и мы обозначим данные, соответствующие первым K неделям, как d 1: K , как в (4). Отметим, что теперь индекс K соответствует самой текущей неделе вместо последней недели в сезоне. На этапе ассимиляции данных d 1: K сравнивается с симуляциями нашей модели S ν EIR и ее параметризацией, выборка производится с недельными интервалами, обозначенными Ψ 1: K как в (6) выше.

Связь между нашей эпидемиологической моделью и данными снова получается из смоделированной доли инфицированных на момент сбора самых последних данных, K Δ t . Это похоже на (8), за исключением того, что мы используем только зараженные доли, соответствующие последним данным. В частности, карта модель-данные является (10) Использование этой карты «модель-данные» подразумевает, что мы пытаемся только смоделировать и спрогнозировать динамику ГПЗ, а не фактическую долю U.Популяция С. инфицирована гриппом. Используются три последних выбранных значения доли инфицированных, соответствующих оценкам ГПЗ, полученным в Википедии, последним данным ГПЗ и наблюдениям за ГПЗ на предыдущей неделе.

В ансамблевой структуре фильтрации Калмана предполагается, что моделирование и данные (Ψ1: KT, d (K − 2): KT) T совместно распределены по Гауссу. Следовательно, условный случайный вектор Ψ 1: K d ( K −2): K также является гауссовским, из которого мы можем производить выборку.Мы отбираем только маргинальное распределение, которое также является гауссовым, нашего S ν EIR параметризация, p d ( K −2): K . Образцы p d ( K −2): K затем используются для повторного распространения нашей модели S ν EIR из скорректированного начального состояния для формирования обновленный прогноз. Когда новые данные собираются на ( K +1) неделе, процесс повторяется.

Остальные детали реализации enKS касаются выбора среднего и ковариационной структуры совместного гауссовского распределения для (Ψ1: KT, d (K − 2): KT) T. Наша реализация следовала объяснению Эвенсена [21]. Короче говоря, среднее значение определяется путем выборки нашей модели S ν EIR при различных параметризациях, в то время как ковариационная структура определяется предположениями об ошибке наблюдений для ГПЗ, оценкой Википедии и нашей эпидемиологической моделью.

Оценка точности прогноза

Чтобы оценить точность прогноза, мы сравниваем распределение, определенное ансамблем, с фактическими данными о наблюдаемых заболеваниях. Конечно, мы можем проводить эту оценку только ретроспективно, поскольку нам нужны данные для оценки наших прогнозов. Поскольку метод enKS предполагает, что распределения прогнозов являются гауссовскими, мы можем оценить точность прогноза, масштабируя расстояние нашего среднего прогноза от наблюдения с использованием ковариации ансамбля.Такое расстояние широко используется в статистике и обычно называется расстоянием Махаланобиса (M-расстояние) [68]. M-расстояние дает описание качества прогноза, учитывающего как точность среднего прогноза, так и точность разброса относительно среднего. Другие методы оценки точности прогнозов, такие как среднеквадратическая ошибка, учитывают только то, насколько близко среднее значение прогноза к наблюдениям. Таким образом, распределение с большой степенью неопределенности или дисперсии может иметь небольшую среднеквадратичную ошибку по сравнению с наблюдениями.

Прогноз состоит из ансамбля анализа параметризаций {pKi} i = 1N, K — это индекс, соответствующий последнему ассимилированному наблюдению, а N — это размер ансамбля. Каждый pKi взят из распределения Гаусса, обусловленного самыми последними наблюдениями, как описано выше. Мы можем сформировать прогноз данных ГПЗ на весь сезон, распространив pKi через нашу модель S ν EIR .Обозначим дискретно выбранный временной ряд этих реализаций через ψKi. Затем M-расстояние будет оцениваться с использованием ансамбля прогнозных наблюдений, {Mf [ψKi]} i = 1N, соответствующего временному ряду инфицированной доли, после временного индекса K , с каждым ψKi, масштабированным до процента.

Затем рассчитывается M-расстояние из Mf [ψKi] с использованием их выборочного среднего и ковариации, обозначенных μ obs и C obs , соответственно.Допустим, что d˜K соответствует неассимилированным наблюдениям (т.е. наблюдениям с индексами времени больше K ), M-расстояние, которое мы оцениваем, равно (11)

Чтобы оценить качество наших методов прогнозирования и, в конечном итоге, оправдать сложность нашей процедуры усвоения данных, мы генерируем упрощенную модель соломенного человека для сравнения. Сначала мы собираем все исторические временные ряды вспышек заболеваний, а затем определяем время соответствия между каждой из временных точек для каждого набора данных о вспышках.Это дает общие временные рамки для каждого набора исторических данных. Затем в каждый из этих общих моментов времени можно вычислить среднее и стандартное отклонение исторических наблюдений. Таким образом, прогноз соломенного человека состоит из нормального распределения в каждый соответствующий момент времени в прогнозе с усредненным средним значением и стандартным отклонением. Затем мы можем оценить точность соломенного человека, используя метрику, приведенную в уравнении (11). Учитывая простую конструкцию прогноза соломенного человека, это обеспечивает хорошую базу, которая обязательно превосходит, с точки зрения меньшего M-расстояния, для любого прогноза, основанного на ассимиляции отдельных данных.Чтобы проиллюстрировать улучшение метрики M-расстояния нашего прогноза ассимиляции данных по сравнению с прогнозом соломенного человека, мы рассчитаем процент роста (или снижения) M-расстояния для прогноза ассимиляции данных в прогнозе соломенного человека на каждую неделю. прогноза.

Помимо использования строго количественной меры точности прогнозов, мы также предлагаем вычислить более качественные меры точности. При ансамблевом прогнозе выборки ψKi могут использоваться для оценки квантилей прогнозного распределения, таких как стандартная сводка из 5 чисел распределения, заданная квантилями 5%, 25%, 50%, 75% и 95%. для сезонных S ν EIR реализаций.Более того, если нас интересует прогноз некоторой другой интересующей величины, полученной из временных рядов наблюдений, такой как время пика эпидемии, пиковый уровень, продолжительность или время начала, мы также можем получить 5-числовые сводки для этих величин. путем вычисления подходящего количества процентов. Анализ того, куда попадают фактические наблюдения, по сравнению с сводкой из 5 цифр, дает качественный способ понять точность прогноза.

Для нашего прогноза ассимиляции данных мы рассчитываем еженедельные 5-значные сводные данные для четырех представляющих интерес величин: начало повышенных данных ГПЗ, продолжительность, в течение которой данные ГПЗ будут оставаться повышенными, время пика данных ГПЗ и высота пик ИЛИ.В данном случае началом сезона гриппа считается первая неделя, когда ГПЗ превышает 2% и остается повышенным минимум 3 недели подряд. Конец сезона гриппа, используемый для расчета продолжительности, наступает тогда, когда ГПЗ опускается ниже национального базового уровня в 2% и остается на этом уровне.

Результаты

Мы представляем результаты наших предыдущих методов оценки и нашу оценку точности прогнозов на сезон гриппа 2013–2014 гг. Опять же, чтобы ограничить наш прогноз только одной сезонной вспышкой и избежать моделирования динамики гриппа в течение летних месяцев бездействия, наш максимальный сезон гриппа определен как период между 32 -й и 20 эпидемиологической неделей или с середины августа до середина мая, в течение последующих лет.Наши прогнозы действительны только в этот период времени.

Предыдущий прогноз

Исторические данные по ГПЗ с сезона гриппа в США 2003–2004 гг. По сезон гриппа 2012–2013 гг. Были использованы для генерации нашего предварительного распределения параметризации модели для сезонного S ν EIR . Это было сделано по методике, описанной выше. Пример подгонки с использованием алгоритма стохастической оптимизации для поиска 10 приближенных решений (9) для данных ILI 2006–2007 гг. Показан на рис. 4.Из этого соответствия нашей эпидемиологической модели можно заметить две вещи. Во-первых, часто есть небольшой ранний пик в данных ILI перед первичным пиком, и наша модель плохо справляется с этим. В нескольких беседах с экспертами была выдвинута гипотеза о том, что двойной пик в данных по ГПЗ в США связан с неполным отчетом во время курортного сезона в США. Однако, по нашим наблюдениям, время первого пика может существенно различаться. и, похоже, не всегда присутствует или сильно коррелирует с праздниками или появлением отдельных штаммов гриппа.Во-вторых, данные ILI обычно остаются на повышенном уровне дольше, чем могут подтвердить реализации нашей модели. При ретроспективном исследовании хвоста в сезоне 2013–2014 гг. Длительное повышение уровня ГПЗ, по-видимому, связано с появлением вторичного доминирующего штамма. Дальнейшее изучение этого явления с использованием исторических данных по ГПЗ необходимо, но выходит за рамки настоящего исследования. Обе эти области указывают на систематическое расхождение модели с данными. Всегда возможно, что соответствие нашей модели является репрезентативным для распространенности гриппа, но из-за предвзятости в отчетности по ГПЗ расходится с историческими данными.Однако без более надежного набора достоверных данных, подтверждающих это, такие гипотезы трудно проверить.

Рис. 4. Сезонный S ν EIR соответствует данным США по ГПЗ 2006–2007 гг.

Десять сезонных неоднородных S ν Параметризация модели EIR для данных US ILI 2006–2007. Это приближенные решения (9). Для каждого сезона гриппа с 2003–2004 по 2012–2013 годы были получены соответствия, аналогичные приведенным выше.Эти параметризации легли в основу нашего предыдущего, π 0 ( p ). Это хороший пример двух областей систематического расхождения сезонной модели S ν EIR . На 50–1 неделе есть первый пик, который модель не улавливает. Однако подобранная модель охватывает вторичный пик около 8 9 960 эпидемиологической недели. В течение 15-20 недель наша модель S ν EIR слишком быстро сужается.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g004

Из совместного предшествующего, π 0 ( p ), мы можем исследовать образцы из маргинальных априорных точек, чтобы проверить прогноз нашего метода для признаки в среднем за сезон гриппа . На рис. 5, 6, 7, 8 и 9 мы показываем гистограммы выборок из нескольких из этих маргинальных априорных точек. Мы видим, что наши методы определили, что среднее базовое время передачи составляет 2–5 дней, среднее время инкубации — 3–7 дней, а среднее время восстановления — 6–8 дней.Это автоматически дает нам знать, что скорость восстановления строго определена нашим предварительным исследованием, тогда как базовая скорость передачи и инкубации — нет. Поскольку наша модель S ν EIR включает переменную скорость передачи, мы также включаем маржинальные значения для недели пиковой проницаемости, c , и продолжительность увеличения скорости передачи, w . Для нашего предшествующего периода продолжительность w центрируется в течение 14–20 недель в нашей симуляции, в то время как центр c находится между 20-30 неделями в нашей симуляции.Это соответствует тому, что центр нашей повышенной передачи находится между 52 эпидемиологической неделей 2013 г. и 10 эпидемиологической неделей 2014 г., между последней неделей декабря и первой неделей марта.

Рис. 5. Гистограмма предельного распределения для среднего времени передачи, измеряемого в днях.

Параметр скорости, β 0 , тогда является обратной величиной этого среднего времени. Мы видим, что это распределение концентрируется за 2–4,5 дня. Все гистограммы были построены из 300 выборок π 0 ( p ).

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g005

Рис. 6. Гистограмма граничного распределения для среднего времени инкубации, измеренного в днях.

Параметр скорости в нашей модели S ν EIR , θ , является обратной величиной этого среднего времени. Мы видим, что это распределение сконцентрировано в течение 3–6 дней и смещено в сторону более длительного времени инкубации.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pcbi.1004239.g006

Рис. 7. Гистограмма предельного распределения для среднего времени восстановления, измеренного в днях.

Параметр скорости в нашей модели S ν EIR , γ , является инверсией этого среднего времени. Мы видим, что это распределение сконцентрировано в течение 6–7 дней и смещено в сторону более длительного времени инкубации. Априорное распределение для γ более концентрировано, чем распределения для θ и β 0 , что означает, что данные ILI определяют этот параметр более точно.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g007

Рис. 8. Гистограмма предельного распределения для пика функции проводимости, β ( t ; β 0 , α , c , w ).

Параметр c здесь представлен через недели с начала моделирования . Таким образом, значение c = 16 соответствует пику трансмиссивности в течение 48 эпидемиологической недели.Мы видим, что это распределение сконцентрировано в течение 20–30 недель моделирования и смещено к концу моделирования.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g008

Рис. 9. Гистограмма предельного распределения для продолжительности повышенной проницаемости.

Параметр w отображается в неделях. Значение w = 14 соответствует 16 неделям повышенной передачи. Мы видим, что это распределение сконцентрировано в течение 14–20 недель и смещено в сторону более длительных периодов повышенной передачи.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g009

Выборка 300 параметризаций из предшествующего логарифмически-нормального π 0 ( p ) приводит к предварительному прогнозу гриппа 2013–2014 гг. сезон показан на рис. 10. Можно заметить, что наш предыдущий прогноз допускает широкий диапазон пикового времени и размеров. Как правило, чем раньше пик, тем меньше его прогнозируемая высота. Также очевидно, что наш прогноз быстро снижается после пика.К сожалению, при выполнении этого процесса подбора модели и оценки логарифмически нормального априорного значения становится очевидным, что в наших предыдущих прогнозах имеется сильная отрицательная систематическая ошибка. Наша гипотеза относительно этого исхода состоит в том, что в типичный сезон гриппа количество наблюдений с низким уровнем ГПЗ намного больше, чем количество наблюдений с высоким уровнем ГПЗ. Поскольку в нашей подгонке модели S ν EIR всем данным ILI был присвоен одинаковый вес, хорошее соответствие может быть получено из модельного решения, которое остается ниже пика.Эффект этого отрицательного смещения можно увидеть в наших прогнозах усвоения данных как сильное отрицательное смещение.

Рис. 10. Предыдущий прогноз ГПЗ США на сезон гриппа 2013–2014 гг.

На этом рисунке показан предварительный прогноз вместе с данными ГПЗ за 2013–2014 гг. Обратите внимание на вероятность раннего и позднего пика сезона гриппа. Красная линия представляет собой средний прогноз по 300 выборкам предыдущего. Темно-синие и голубые области представляют собой 50% и 90% вероятных регионов, сосредоточенных вокруг этой медианы, соответственно.Достоверные интервалы были также получены из 300 образцов предыдущего.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g010

Анализ прогнозов

На рис. 11 мы показываем результаты нашего процесса прогнозирования для двух разных недель в течение сезона гриппа 2013–2014 гг. Обратите внимание, что производительность сезонной модели S ν EIR резко снижается после прохождения пика сезона гриппа. Однако до пика модель прогнозирует ряд возможных сценариев гриппа, которые включают сезон 2013–2014 гг.На рис. 12 мы показываем прогноз на сезон гриппа 2013–2014 гг., Основанный на подходе «соломенного человека». В этом разделе мы анализируем эффективность обоих этих прогнозов, используя описанные выше меры.

Рис. 11. Прогноз ГПЗ в США на сезон гриппа 2013–2014 гг., Сделанный в течение 43 (слева) и 2 (справа) эпидемиологических недель.

На каждом графике темно-синяя область представляет собой область с центром вокруг медианы, в которую попадают 50% прогнозов, голубая область представляет собой 90% прогнозов, а красная линия представляет собой медианный прогноз.Ромбы представляют данные ИЛИ за 2013–2014 гг., При этом текущая точка данных отмечена красным кружком.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g011

Рис. 12. Прогноз ГПЗ в США.

На этом рисунке показаны результаты нашего прогноза соломенного человека, основанного на усреднении прошлых сезонов гриппа. Поскольку этот прогноз на сезон гриппа 2013–2014 гг. Был сделан с использованием только статистики выборочного среднего и выборочного стандартного отклонения от наблюдений ГПЗ за предыдущий сезон, достоверные интервалы (слева) хорошо справляются с сдерживанием текущего сезона гриппа.Этот прогноз не включает причинную модель распространения гриппа. Следовательно, нет корреляции между прогнозами в последовательные моменты времени. Это видно при выборке временных рядов из этого прогноза (справа). Отсутствие корреляции в прогнозах на последующие недели серьезно ограничивает полезность такого прогноза для принятия решений в области общественного здравоохранения. Например, после того, как наблюдался пик ГПЗ в 2013–2014 гг., Прогнозируется, что следующий пик ГПЗ будет столь же вероятным через шесть недель.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pcbi.1004239.g012

Результаты прогнозов, показанные на рис. 11, на первый взгляд могут показаться разочаровывающими. Разница в прогнозе на 43 эпидемиологической неделе довольно велика, и средний прогноз занижает пик. Для прогноза, сделанного на 2-й эпидемиологической неделе, даже 90% -ная достоверная область прогноза отклоняется от хвоста эпидемии, несмотря на добавление гораздо большего числа наблюдений ГПЗ. Как обсуждалось выше, недооценка прогноза, скорее всего, связана с предвзятым отношением к низким сезонам ГПЗ в предыдущем прогнозе, который мы использовали.Таким образом, использование enKS на самом деле является успешным, поскольку по нашему прогнозу на 43-ю неделю прогнозируемый пик ГПЗ намного выше, чем средний пик, предсказанный в нашем предыдущем распределении. Другими словами, метод усвоения данных работает хорошо, но предыдущая и, возможно, сама модель имеет значительную систематическую ошибку, которую необходимо исправить в будущей работе. Смещение модели (то есть систематическое отклонение модели от наблюдений ГПЗ) также является причиной ухудшения характеристик нашего прогноза после того, как пик ГПЗ прошел.Наша модель S ν EIR испытывает трудности с имитацией приподнятого хвоста. Таким образом, меньше параметризаций модели, которые близки к наблюдениям ГПЗ к эпидемиологической неделе 2 , поэтому дисперсия в нашем ансамбле прогнозов уменьшается, даже если снижается точность.

Трудно судить о точности прогнозов по рисункам, показанным на рисунках 11 и 12. Например, на рисунке 12 сезон 2013–2014 гг. В основном входит в 50% вероятный интервал.Однако индивидуальные прогнозы, сделанные с помощью метода соломенного человека, выглядят как временные ряды по-другому от сезона ГПЗ, поскольку в модели соломенного человека присутствует небольшая динамика ГПЗ. С другой стороны, некоторые данные по ГПЗ за 2013–2014 гг. Выходят за пределы 50% вероятного региона во время прогноза эпидемиологической недели 43 на рис. 11. Как обсуждалось ранее, это, скорее всего, связано с ошибкой в ​​исходной модели и систематической ошибкой. к низким сезонам гриппа в нашем предыдущем. Однако точность вероятностного прогноза, подобного рис. 11, всегда должна быть вероятностной.Возможно, что данным по ГПЗ 2013–2014 гг. С учетом данных по ГПЗ 2013–2014 гг. До 43 эпидемиологической недели следовало бы отнести более низкую вероятность на основе предыдущих сезонов. В частности, исходя из предыдущих сезонов ГПЗ, нередко можно увидеть гораздо более низкий и более поздний пик ГПЗ с учетом уровня ГПЗ на эпидемиологической неделе 43 за 2013–2014 гг. По этой причине специалистам по планированию общественного здравоохранения трудно полагаться на вероятностные прогнозы. Однако без прогноза, который точно предсказывает динамику ГПЗ неделя за неделей, планирование не может быть основано на прогнозе.

Количественная точность.

На рис. 13 мы показываем последовательные M-расстояния, вычисленные для нашего прогноза и для 300 выборок из прогноза соломенного человека. Мы замечаем, что до пика сезона гриппа 2013–2014 гг. Схема прогнозирования с ассимиляцией данных имеет заметно меньшее M-расстояние, чем прогноз «соломенного человека». Однако после пика сезона гриппа, на 52 неделе 2013–2014 гг., Соломенный человек показывает значительно меньшее M-расстояние. Это связано с неспособностью сезонного S ν EIR постепенно снижаться с пика сезона гриппа.После пика наша модель исчерпала свою восприимчивую часть населения, и доля инфицированных быстро стремится к нулю. Возможная путаница в этом анализе — резкое уменьшение расстояния M по мере приближения к концу горизонта нашего прогноза. Это связано с уменьшением размера прогнозируемых данных. В течение 17 недели прогнозы должны предсказывать данные ГПЗ еще на 3 недели, и расстояния в этом трехмерном пространстве растут намного медленнее в зависимости от недельной ошибки.

Рис. 13. S ν EIR с enKS и прогнозом соломенного человека для данных по ГПЗ США на 2013–2014 гг.

На графике нанесено M-расстояние между данными ILI для США за 2013–2014 гг. И двумя прогнозами. M-расстояние между прогнозом и данными по ГПЗ рассчитывается для каждой эпидемиологической недели до конца сезона гриппа. M-расстояния на 36 неделе используют прогнозные наблюдения с 36 недели 2013 года по 20 неделю 2014 года и данные ГПЗ с 36 недели 2013 года по 20 неделю 2014 года.M-расстояния, построенные для прогноза соломенного человека, используют выборочные ковариации и средние значения, рассчитанные на основе 300 временных рядов прогноза соломенного человека. Из-за отсутствия причинно-следственных связей, включенных в модель соломенного человека, этот показатель точности значительно ниже в начале сезона для прогноза соломенного человека. Этот рисунок показывает, что прогноз усвоения данных имеет заметно меньшее M-расстояние и, следовательно, количественно лучше, чем модель соломенного человека для раннего сезона гриппа.Когда сезон гриппа достигает пика, успех прогноза нарушается из-за ошибки модели. Интересно отметить, что из-за ассимиляции данных enKS наш прогноз S ν EIR кажется попыткой самокоррекции, то есть M-расстояние увеличивается, а затем уменьшается.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g013

В начале сезона гриппа улучшение прогноза ассимиляции данных по сравнению с прогнозом соломенного человека становится более очевидным, если мы посмотрим на процент улучшение M-расстояния соломенного человека, которое представляет ассимиляционное M-расстояние, рис.14.Вплоть до одной или двух недель до пика 2013–2014 гг., Использование модели S ν EIR вместе со схемой ассимиляции данных enKS предлагает до 20% улучшение M-расстояния прогноз соломенного человека. Поскольку большинство решений в области общественного здравоохранения принимается задолго до пика ГПЗ, это представляет собой значительное преимущество метода ассимиляции данных по сравнению с методом соломенного человека. Мы уверены, что с дальнейшими улучшениями предыдущей модели и модели это улучшение может быть увеличено.

Рис. 14. Процентное улучшение расстояния M с использованием S ν EIR с enKS для прогнозирования данных ГПЗ США на 2013–2014 гг.

Показано процентное улучшение M-расстояния для прогноза ГПЗ в США на 2013–2014 гг. С использованием метода ассимиляции данных по сравнению с методом соломенного человека. Здесь мы видим, что за месяц до пика ГПЗ использование математической модели гриппа с усвоением данных обеспечивает улучшение прогноза до 20% при улучшении как минимум на 10%.Однако это улучшение быстро ухудшается из-за смещения модели, близкого к пику. Примечательно, что после наблюдения пика ассимиляция данных пытается исправить модель, но не может компенсировать сильную тенденцию модели S ν EIR к нулевому зараженному состоянию после пика.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g014

Качественная точность.

Каждую неделю, учитывая 300 зараженных временных рядов из анализируемого ансамбля, мы получаем 300 выборок с указанием процента инфицированных пика эпидемии, времени начала эпидемии, продолжительности эпидемии и недели пика эпидемии.Из этих 300 выборок этих представляющих интерес количеств мы оцениваем апостериорные квантили 5%, 25%, 50%, 75% и 95%. Это дает нам удобную еженедельную сводку нашего прогноза гриппа с неопределенностью, определяемой с помощью апостериорных вероятных интервалов 50% и 90% относительно медианы. Важно уточнить, что, поскольку мы корректируем базовую параметризацию и инициализацию модели S ν EIR , а не непосредственно состояние модели, медианные и вероятные интервалы для таких величин, как начальная недели повышенных сезонов ГПЗ продолжают корректироваться даже после того, как они наблюдаются.Важно сообщить об этих корректировках, поскольку они показывают, как более поздние наблюдения влияют на динамику модели в течение всего сезона. Например, мы можем наблюдать, что enKS, примененный к модели S ν EIR в более позднем сезоне ГПЗ, пытается поддерживать повышенный уровень ГПЗ, продвигая смоделированный пик вперед во времени. При практическом применении прогноз таких величин, как начальная неделя, будет фиксироваться после того, как они будут соблюдены.

График временного ряда вероятных интервалов начальной недели для нашего сезонного прогноза S ν EIR показан на рис. 15. Аналогичный график для прогноза вероятных интервалов начальной недели с использованием модели соломенного человека покажет постоянное распределение со средним прогнозом начала недели на эпидемиологической неделе 38 . На Рис. 15 видно, что область высокой вероятности для начальной недели, согласно прогнозу нашей эпидемиологической модели, обычно находится через 1-2 недели после фактической начальной недели 2013–2014 гг.Однако фактическая начальная неделя находится в пределах 90% вероятного региона до недели или двух после пика сезона гриппа. Также видно, что этот регион сужается по мере ассимилирования наблюдений ИЛИ и Википедии.

Рис. 15. S ν EIR квантилей начальной недели для ГПЗ США 2013–2014 гг.

Оценки 50% и 90% вероятных интервалов недели начала сезона гриппа нанесены на график вместе с медианной величиной. Каждую неделю по мере поступления новых данных по ГПЗ прогноз пересматривается.Это снижает неопределенность нашего прогноза. Однако из-за неспособности модели поддерживать повышенный уровень ГПЗ после пика, мы видим, что в конце сезона гриппа модель корректируется, сдвигая начало сезона на неделю позже. Это приводит к завышению начальной недели, которая ухудшается по мере прохождения сезона. На практике, как только начальная неделя соблюдается, прогноз будет фиксированным. Однако настройка параметризации модели с помощью enKS продолжит влиять на дату начала моделирования модели.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g015

Мы рассчитали аналогичные временные ряды вероятных интервалов для прогнозируемой недели пика (рис. 16) и величины пика ГПЗ (рис. 17). Прогноз пика ГПЗ был неопределенным, так как 90% вероятный интервал имел ширину около 6% до тех пор, пока не приблизился к фактическому пику. Однако средний прогноз для пиковой недели постоянно находился в пределах одной или двух недель от фактического наблюдаемого пика. Эти результаты предполагают, что наша модель и предыдущая модель были откалиброваны для точного прогнозирования времени начала и пика сезона гриппа, но недооценили размер пика.

Рис. 16. S ν EIR квантили пиковой недели для ГПЗ США 2013–2014 гг.

Оценки 50% и 90% вероятных интервалов пиковой недели сезона гриппа наносятся на график вместе со средним значением. Из-за наших предубеждений и предвзятости в нашей модели прогноз на неделю пика ГПЗ неизменно оказывается позже наблюдаемого пика 2013–2014 гг. Однако мы можем видеть здесь, что по мере усвоения наблюдений ИЛИ ранние пики исключаются из прогноза до наблюдения пика.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g016

Рис. 17. S ν Пик квантилей EIR для 2013–2014 гг.

Оценки пика сезона гриппа с 50% и 90% вероятными интервалами нанесены вместе с медианной величиной. Прогнозы размера пика ГПЗ широко варьировались в пределах вероятного 90% -ного интервала. Это, возможно, может быть уменьшено за счет устранения выбросов с высокими пиковыми значениями, таких как появление h2N1 в 2009 г., и за счет корректировки низких прогнозов в нашем предыдущем отчете.Однако даже с учетом этих недостатков ширина 50% вероятного региона составляет всего 1–2%.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004239.g017

По сравнению с прогнозируемой начальной неделей из модели соломенного человека, наша модель S ν EIR кажется подходящим инструментом . Прогноз соломенного человека не учитывает текущие наблюдения, и поэтому его предсказанная начальная неделя является постоянной. При вычислении этих вероятных интервалов для прогноза соломенного человека следует упомянуть две вещи.Во-первых, поскольку выборка из прогноза соломенного человека не имеет корреляций между неделями, недельные прогнозы могут сильно различаться от недели к неделе. Это проблема при вычислении начальной недели сезона гриппа, поскольку данная выборка соломенного человека не превышает 2% в течение последующих недель. Во-вторых, по аналогичным причинам продолжительность не может быть определена даже для одной выборки временного ряда прогноза соломенного человека. Отсутствие корреляции в недельных прогнозах в модели соломенного человека серьезно ограничивает ее полезность для влияния на политику общественного здравоохранения.Например, даже после того, как данные по ГПЗ за 2013–2014 гг. Снизились в течение пяти недель, средний прогноз соломенного человека увеличивался. Это затрудняет интерпретацию динамики прогрессирования гриппа. С другой стороны, даже несмотря на то, что модель S ν EIR имеет значительные ошибки в прогнозе после пика, тенденция к снижению ILI согласуется.

Обсуждение

Краткое описание метода

Мы изложили подход к прогнозированию сезонного гриппа, основанный на современных методах ассимиляции ансамблевых данных для обновления предыдущего распределения модели передачи болезни.В этом методе использовалась динамическая компартментная модель распространения гриппа, которая использовалась в предыдущих исследованиях [51, 52, 54], но применима к любой компартментальной модели болезни с регулярно обновляемым источником данных общественного здравоохранения. Хотя представленная здесь система прогнозирования гриппа не готова полностью основывать политику общественного здравоохранения, эти методы обеспечивают ценную основу. В частности, эта структура обеспечивает тестирование модели в реальном времени, априорную оценку, зависящую от модели, оценку вероятностного прогнозирования заболеваний и переход от детерминированной модели к вероятностному прогнозу.Более того, если до пика наша модель предсказывает неожиданное изменение числа случаев в будущем, то это указывает лицам, принимающим решения в области общественного здравоохранения, что модель может улавливать скрытые события и тенденции, которые упускаются из виду более традиционными статистическими методами. методы прогнозирования. В этом отношении модельный прогноз аналогичен наличию другой экспертной точки зрения, доступной в процессе принятия решения, которая может определить тенденции, которые в противном случае могли бы быть упущены.

Мы оценили точность нашего прогноза, используя M-расстояние, основанное на гауссовой вероятности наблюдений и отклонении временных рядов квантилей для набора представляющих интерес величин, возникающих из динамики гриппа.Оба этих метода использовались в нашем подходе к ассимиляции данных и в гораздо более простом прогнозе с использованием оцененных нормальных распределений. Применение этих мер точности в сочетании с нашим особым подходом к ассимиляции данных с динамической моделью динамики гриппа позволило нам выявить неточности модели, которые затем можно исправить в будущем.

Несмотря на то, что статистически простой инструмент, включение прогноза соломенного человека в качестве основы для оценки полезности нашей схемы усвоения данных является обязательным при оценке показателей точности.В частности, для некоторых показателей, таких как M-расстояние, трудно сказать, подразумевает ли значение, что прогноз выполнен хорошо без базовой линии. Мы надеемся, что метод измерения прогноза по сравнению с исходным уровнем станет общепринятой практикой в ​​будущих разработках прогнозирования эпидемий.

Дифференциальное уравнение, представляющее динамику гриппа, смоделированные пропорции населения как восприимчивого, подверженного / неинфекционного, симптоматического / инфекционного и выздоровевшего / иммунного / удаленного.Модель не учитывала повторное заражение гриппом, что считается биологически точным, по крайней мере, для одного штамма гриппа за один сезон [56]. Мы также смоделировали влияние неоднородности в сети контактов с гриппом и сезонные колебания в переносимости гриппа. Наш метод усвоения данных скорректировал допустимые параметризации и инициализации этой модели по мере того, как стали доступны данные ILI.

Прогноз был составлен из фактических реализаций нашей модели S ν EIR .Это имеет несомненное преимущество, заключающееся в выделении наблюдаемых участков потока данных ILI, которые резко отличаются от предположений модели. Однако, поскольку состояние модели не корректируется непосредственно в каждой точке данных ГПЗ, прогноз с неверной моделью в конечном итоге расходится с данными.

Чтобы итеративно обновлять предыдущие распределения параметризации и инициализаций, мы использовали ансамбль сглаживания Калмана. Было замечено, что это значительно подтолкнуло модель к подмножеству параметризаций и инициализаций, которые хорошо согласовывались с данными.Поскольку модель казалась разумно скорректированной с учетом наблюдений и сохранила значительную часть ансамблевых вариаций в прогнозе, есть веские доказательства того, что схема ассимиляции работает хорошо. Теперь задача состоит в том, чтобы прийти к модели, которая более точно отражает динамику гриппа, возможно, с учетом соображений, сделанных в [53, 55–59].

Наша количественная мера точности прогнозов основана на гауссовой функции правдоподобия и во многих случаях использовалась для присвоения значения расстоянию от некоторого прогнозируемого распределения с фиксированным средним значением и ковариацией.Именно в такой ситуации мы находимся, когда делаем гауссовские предположения, присущие методам фильтра Калмана. Применение M-расстояния в этом случае показало, что наша модель работает лучше, чем простой прогноз соломенного человека в начале сезона, но затем систематически расходится с данными по ГПЗ в конце сезона.

Помимо демонстрации точности нашего прогноза при фиксировании общей динамики, мы также количественно оценили способность нашего метода прогнозирования точно оценить интересующие количества, связанные с воздействием данного сезона гриппа.Мы показали, как временные ряды прогнозов медианы и апостериорных вероятных интервалов для начальной недели сезона, пиковой недели, продолжительности и пикового уровня менялись с течением времени. Эта мера, в частности, продемонстрировала преимущества наличия базовой механистической модели по сравнению с чисто статистическим прогнозом нормальной аппроксимации, используемым в прогнозе соломенного человека.

Будущие улучшения и извлеченные уроки

Эта работа показывает жизнеспособность использования метода ассимиляции данных для последовательной настройки модели динамики болезни.Однако это также подчеркивает необходимость проявлять осторожность при настройке модели для соответствия данным. Если балансы, присущие модели, не поддерживаются на каждом этапе корректировки, можно точно прогнозировать данные с помощью неверной модели (например, модели, не имеющей единственной реализации, которая воспроизводит данные с точностью до ошибки данных). Положительная сторона этого подхода заключается в том, что если настраиваются только параметризация и инициализация модели, этот тип процесса прогнозирования позволяет идентифицировать допущения модели, которые расходятся с наблюдениями.Это важный инструмент для продвижения моделей к более точным представлениям реальности, который можно игнорировать, если для корректировки состояния и параметризации модели на протяжении всего прогноза используются методы ассимиляции данных.

Предлагаемый здесь метод, который поддерживает балансы S ν EIR во время ассимиляции, не являются единственными возможными методами поддержания балансов населения, предполагаемыми в компартментальной модели болезней. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, как лучше всего адаптировать модель к наблюдениям, сохраняя при этом точное представление балансов моделей болезней.Более того, если целью является создание прогнозов на несколько сезонов, прогнозирование на основе начальных условий не всегда будет жизнеспособным. Остается важным открытым вопрос исследования, с какого далека в прошлом следует оптимально начинать прогнозы. Чем дальше в прошлое делается прогноз, тем больше усваивается динамика модели и данных. Обратной стороной этого является то, что рассмотрение слишком большого количества динамических моделей может наложить ненужные ограничения на предыдущие, что приведет к расходящимся прогнозам.

Основной проблемой для нашей эпидемиологической модели является систематическое расхождение с данными в конце сезона гриппа. Это расхождение очевидно при оптимальной подгонке, выполненной с нашей моделью S ν EIR на исторических данных ILI. Поскольку до завершения этой работы мы не знали, какие факторы в прогнозировании заболевания будут наиболее важными, мы только добавили сложности в модель, чтобы учесть некоторую неоднородность в сети контактов по распространению гриппа и сезонную трансмиссивность гриппа.Пространственное распространение гриппа действительно имеет хороший источник данных, который можно использовать в будущем, поскольку данные по ГПЗ собираются в 10 различных регионах здравоохранения и социальных служб США. Однако модель болезни, которая связывает пространственное распространение в каждом из этих регионов, будет иметь значительно больше параметров, которые необходимо определить в рамках предварительного распределения. Более того, уровень ошибки ГПЗ между регионами, по-видимому, сильно варьируется при наблюдении за историческими временными рядами ГПЗ из разных регионов. Различия между региональными методами отчетности по ГПЗ представляют проблему, выходящую за рамки этого первого подхода.

Изменение поведения не было включено в эту работу, поскольку регулярно обновляемые наблюдения за изменениями поведения человека, влияющими на распространение гриппа, насколько известно авторам, недоступны. Данные о вакцинации доступны, но не обновляются в достаточной временной шкале, чтобы их можно было сопоставить с еженедельными ГПЗ. Более того, уровень вакцинации напрямую снизит долю населения, восприимчивого к гриппу. К сожалению, данные о реальной доле населения, восприимчивого к данному штамму гриппа, немногочисленны.Таким образом, включение показателей вакцинации в прогноз неочевидно, пока не появится хороший метод прямого определения доли восприимчивых в Соединенных Штатах.

Мы не включали несколько штаммов в наши прогнозы, поскольку для нас не было очевидно, что одна модель штаммов потерпит неудачу. Это убеждение было основано на том факте, что модель одного штамма с включением переменной передачи имеет удивительно гибкую динамику и, таким образом, может хорошо соответствовать динамике ГПЗ даже без биологической корректности.Во-вторых, введение нескольких деформаций в модель добавляет к модели гораздо больше параметров, что затрудняет определение априорного распределения на основе исторических данных и увеличивает проблему «отсутствия детерминации» в модели. Однако существуют регулярно обновляемые данные о распространенности конкретных штаммов, предоставляемые ВОЗ / NREVSS [6], и поэтому, оглядываясь назад, включение нескольких штаммов может быть очень полезным в будущем. Эти данные показывают, что часто в конце сезона случаются одна или две вспышки вторичных доминантных штаммов гриппа.Мы предполагаем, что эти вторичные штаммы являются основной причиной повышенного хвоста в данных ГПЗ, и мы будем исследовать модель гриппа с множеством штаммов [56] в будущей работе по прогнозированию.

исследователей отслеживают грипп с помощью Википедии

Новый алгоритм позволяет отслеживать грипп в США в режиме реального времени.

(ISNS) — Википедия — это не просто веб-сайт, который помогает студентам с домашними заданиями и разрешает споры между друзьями. Это также может помочь исследователям отслеживать грипп в режиме реального времени.

Новое исследование, опубликованное в апреле в журнале PLOS Computational Biology , продемонстрировало алгоритм, который использует количество просмотров страниц избранных статей Википедии для прогнозирования в реальном времени частоты гриппоподобных заболеваний среди населения Америки.

Заболевание, похожее на грипп, — это общий термин, используемый для заболеваний, которые проявляются такими же симптомами, как грипп, например, лихорадкой. Эти заболевания могут быть вызваны вирусом гриппа, но могут иметь и другие причины.Центры по контролю и профилактике заболеваний публикуют данные о распространенности гриппоподобных заболеваний на основе ряда факторов, таких как посещения больниц, но для получения данных требуется две недели, поэтому они мало полезны для правительств и больниц, которые хотят подготовиться. при вспышках гриппа.

Исследователи сравнили результаты своего алгоритма с прошлыми данными CDC и обнаружили, что он предсказал заболеваемость гриппоподобным заболеванием в Америке в пределах 1 процента от данных CDC с 2007 по 2013 год.

Алгоритм отслеживал просмотры страниц из 35 различных статей Википедии, включая «грипп» и «простуду».

«Мы также включили несколько вещей, таких как« CDC »и главную страницу Википедии, чтобы мы могли определить исходный уровень использования Википедии», — сказал Дэвид МакИвер, один из авторов исследования и исследователь Гарвардской медицинской школы. Эти термины помогли сделать алгоритм более точным даже во время пандемии свиного гриппа 2009 года.

Google Flu Trends, аналогичный инструмент для отслеживания гриппа, разработанный Google, недавно подвергся критике за переоценку заболеваний во время пандемии свиного гриппа и сезона гриппа 2012–2013 годов.Научные эксперты и журналисты объяснили этот просчет увеличением освещения гриппа в СМИ в те периоды. Инструмент Google, который использует поисковые запросы в Интернете для отслеживания распространения гриппа, не учитывает увеличение количества поисковых запросов в Интернете здоровыми людьми, которые могли быть вызваны повышенным освещением в средствах массовой информации.

Модель

Макивера пытается учесть это, оценивая фоновое использование Википедии. Кроме того, недавняя статья в Science предполагает, что Google Flu Trends со временем может стать более точным с большим количеством данных.

Некоторые также подвергли критике Google за то, что их алгоритмы для Google Flu Trends являются коммерческой тайной. Макайвер и его коллега Джон Браунштейн хотели, чтобы их алгоритм был полностью открытым.

«Изначально мы решили использовать Википедию, потому что все их данные открыты и бесплатны для всех. Мы действительно хотели создать модель, в которой каждый мог бы смотреть на входящие данные и изменять их по своему усмотрению для других приложений. «Сказал МакИвер.

«Преимущества отслеживания гриппоподобных заболеваний в режиме реального времени огромны», — добавил МакИвер.

«Идея в том, что чем быстрее мы сможем получить информацию, тем легче чиновникам сделать выбор в отношении всех ресурсов, которыми они должны управлять», — сказал он.

Такой выбор предполагает увеличение производства и распространения вакцин, увеличение штата больниц и общую готовность, «чтобы мы могли быть готовы к тому, что эпидемия действительно разразится», — сказал МакИвер.

Модель Википедии — один из многих таких инструментов, но он не лишен своих ограничений. Во-первых, он может отслеживать болезни только на национальном уровне, потому что Википедия предоставляет просмотры страниц только по странам.

Модель также предполагает, что один посетитель не будет многократно посещать одну статью Википедии. Также невозможно быть уверенным, что кто-то посещает статью не из-за общего образования или из-за того, что действительно болен гриппом.

Тем не менее, модель по-прежнему соответствует прошлым данным CDC о распространенности гриппоподобных заболеваний в США

«Это еще один пример алгоритмов такого типа, которые пытаются собрать сигналы при использовании социальных сетей», — сказал Джеффри Шаман, профессор наук о здоровье окружающей среды Колумбийского университета в Нью-Йорке.«Есть все способы, с помощью которых мы можем получить несколько реплик о том, что происходит».

Он сказал, что ему было интересно посмотреть, насколько хорошо эта модель сможет предсказать будущие сезоны гриппа, особенно по сравнению с Google.

Шаман и его коллеги используют данные прошлых сезонов гриппа, чтобы попытаться предсказать будущие, используя модели, аналогичные тем, которые используются синоптиками.

«Они не заменяют собой базовое наблюдение, которое необходимо проводить», — сказал он о модели Wikipedia, Google Flu Trends и подобных инструментах.«Они мне нравятся, и это отличные инструменты, и я использую их постоянно, но у нас до сих пор нет золотого стандарта мониторинга гриппа».

«Сейчас отношение тем веселее, пока все сделано хорошо», — сказал Шаман.

Макивер поддержал аналогичные настроения: «Люди должны помнить, что такого рода технологии не предназначены для замены традиционных методов. Мы разрабатываем их для совместной работы — мы предпочли бы объединить всю информацию».


Синтия МакКелви — научный писатель из Санта-Крус, Калифорния.Она пишет в Твиттере на @NotesofRanvier .

Распространенный евразийский птицеподобный вирус свиного гриппа h2N1 с пандемическими вирусными генами 2009 г., способствующими инфицированию человека

Вирус гриппа A (IAV) является глобальным патогеном человека и широкого круга видов млекопитающих и птиц. Повторная сортировка вирусов гриппа является основным механизмом для создания потомства вирусов с новыми антигенными и биологическими характеристиками, которые могут вызывать катастрофические эпидемии и пандемии среди людей.Исторически сложилось так, что все пандемические ВГА 1957, 1968 и 2009 годов являются реассортантами, происходящими от вирусов гриппа человека и животных (1, 2). Свиньи, восприимчивые к ВГА птиц, свиней и человека, рассматриваются как «сосуды-смесители» при генерации вирусов гриппа с пандемическим потенциалом (3-5). Появление в 2009 г. пандемического вируса (pdm / 09) h2N1 наглядно демонстрирует важность свиней в новых вспышках (6–8). Следовательно, постоянный надзор за вирусами свиного гриппа (SIV) у свиней и оценка их зоонозного потенциала имеют важное значение для обеспечения готовности к пандемиям среди людей.

Китай имеет, возможно, наиболее сложную экосистему SIV с классической линией свиней (CS), североамериканской линией тройного реассортанта (TR) и евразийской птицеподобной (EA) линией SIV, совместно циркулирующей у свиней (9). EA h2N1 SIVs были обнаружены в 2001 году и постепенно стали доминирующей линией в Китае (9⇓ – 11). Однако после 2009 г. вирус pdm / 09 h2N1 у людей снова распространился в стадах свиней по всему миру (12, 13). Впоследствии реассортанты между вирусом EA h2N1 свиньи и вирусом h2N1 человека pdm / 09 были спорадически обнаружены у свиней в Китае и других странах (10, 14–20), некоторые из которых вызвали инфицирование людей в Китае ( 21⇓ – 23).Однако текущая распространенность и биологические свойства этих эмерджентных реассортантов EA и их инфекционная способность в человеческой популяции неизвестны.

В этом исследовании мы выполнили обширную программу наблюдения за SIV в период с 2011 по 2018 год в 10 провинциях с высокой плотностью поголовья свиней. Мы идентифицировали преобладающий эмерджентный вирус реассортантного генотипа 4 (G4) EA у свиней, который имеет внутренние гены, происходящие от pdm / 09 и TR, и демонстрирует эффективную инфекционность и трансмиссивность на модели хорька.Серологический надзор среди рабочих-свиней и населения в целом показал, что вирусы G4 EA h2N1 приобрели повышенную инфекционность для человека. Таким образом, возникающие вирусы h2N1 G4 EA представляют серьезную угрозу для здоровья человека.

Результаты

Вирусы EA h2N1 демонстрируют повышенное генетическое разнообразие с 2013 года.

Для изучения эпидемиологического статуса ВИО с 2011 по 2018 год мы провели активный надзор и собрали в общей сложности 29 918 образцов мазков из носа у нормальных свиней на бойнях в 10 странах. провинции с высокой плотностью поголовья свиней ( SI Приложение , рис.S1). Мы выделили 136 вирусов гриппа из этих образцов со степенью изоляции 0,45% ( SI Приложение , Таблица S1). За тот же период было собрано 1016 мазков из носа или образцов легких у свиней с респираторными симптомами в нашей школьной ветеринарной больнице, 43 из которых были положительными на вирус гриппа, при уровне изоляции 4,23% ( SI Приложение , Таблица S1) . На основе анализа последовательности генов гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA) объединенных 179 SIV они были идентифицированы как EA h2N1 ( n = 165), pdm / 09 h2N1 ( n = 7), CS h2N1. ( n = 1), h4N2 ( n = 4) и H9N2 ( n = 2) вирусы ( SI Приложение , таблица S1), что указывает на то, что EA h2N1 является преобладающим вирусом подтипа, циркулирующим в популяциях свиней. в Китае.Среди них каждый год выделялся только вирус EA h2N1, в то время как другие SIV, такие как CS h2N1 и h4N2, обнаруживались только в определенные годы. Семь вирусов pdm / 09 h2N1 были обнаружены только в 2011 году, что указывает на то, что вирус pdm / 09 h2N1 не поддерживался у свиней, даже если он был получен от свиней (2). Все 43 вируса, выделенные от больных свиней, относились к подтипу EA h2N1. Отмечается, что средние показатели выделения вируса от больных свиней ежегодно увеличивались с 1,40% в 2011 г. до 8,21% в 2018 г., причем резко увеличились по сравнению с 2014 г. ( SI Приложение , рис.S2), указывая на то, что вирусы EA h2N1 представляют собой растущую проблему на свинофермах.

Чтобы понять филогенетическую эволюцию преобладающих вирусов EA h2N1, в общей сложности 77 вирусов были отобраны для полногеномного секвенирования на основе времени и местоположения выделения, причем по крайней мере один штамм секвенирован на провинцию ( SI Приложение , Таблица S2 ). Были проанализированы полные геномы 77 вирусов вместе со всеми доступными последовательностями EA h2N1 из вирусов свиней и человека в материковом Китае с 2011 по 2018 год.Основываясь на единой системе номенклатуры HA h2 свиней (24), гены HA всех выделенных в исследовании вирусов EA h2N1 принадлежали к кладе 1C.2.3 ( SI Приложение , рис. S3). Выделенные в 2011–2013 гг. Вирусы имели относительно короткие эволюционные ветви. Однако у вирусов, выделенных после 2013 г., были обнаружены длинные ветви, ведущие к нескольким линиям (рис. 1 A ). Гены NA имели сходный генетический образец эволюции ( SI, приложение , рис. S3). Примечательно, что также после 2013 года шесть внутренних генов демонстрировали различное разнообразие с множественным происхождением от исходных линий EA, pdm / 09, Avian и TR ( SI, приложение , рис.S3). Эти результаты позволяют предположить, что геномы SIV EA h2N1 претерпели повышенное разнообразие с 2013 года.

Рис. 1.

Филогенетическая взаимосвязь гена HA и антигенная характеристика SIV EA h2N1 в Китае с 2011 по 2018 г. ( A ) Филогенетическое дерево Ген НА. Филогенетическое дерево оценивалось с использованием генетических расстояний, рассчитанных по максимальной вероятности в рамках модели GTRGAMMA + I. SIV, выделенные в этом исследовании, имеют зеленый цвет; последовательности вирусов с названиями черным цветом были загружены из баз данных.Метки узлов представляют собой значения начальной загрузки. Для получения антисыворотки отбирали вирусы, помеченные красным треугольником. Полное подробное дерево генов НА с согласованной топологией показано в Приложении SI, рис. S3. (Масштабная полоса в единицах нуклеотидных замен на сайт.) ( B ) Антигенная карта, основанная на данных анализа HI. Белые квадраты и закрашенные кружки представляют позиции антисыворотки и вирусов соответственно. Кластеры были идентифицированы с помощью алгоритма кластеризации k -средних.Штаммы, принадлежащие к одному антигенному кластеру, обведены овалом. Вертикальная и горизонтальная оси представляют собой антигенное расстояние. Расстояние между линиями сетки составляет 1 единицу антигенного расстояния, что соответствует двукратному разведению антисыворотки в анализе HI. Подробная информация о данных анализа HI представлена ​​в приложении SI, таблица S5. ( C ) Антигенный анализ штаммов вакцины против гриппа EA h2N1 и человека. Двадцать образцов сыворотки, взятых у 4-летних детей, вакцинированных трехвалентными вакцинами (A / Michigan / 45/2015 [pdm / 09 h2N1] + A / Singapore / INFIMH-16-0019 / 2016 [h4N2] + B / Colorado / 06/2017 [B / Victoria]) были подвергнуты HI-тестам.Вирус pdm / 09 h2N1 A / Michigan / 45/2015, вирус h4N2 человека A / Singapore / INFIMH-16-0019 / 2016, вирус h2N1 EA G1 SW / HN / 08/11 и вирус h2N1 G4 EA SW / SD / 1207/16 использовались в качестве антигенов. Титры HI ≥ 40 считались положительными.

G4 реассортантные вирусы EA h2N1 преобладали с 2016 года.

Чтобы показать эволюцию вируса, мы провели филогенетический анализ молекулярных часов и характеристику генотипа (Рис. 2 A и SI Приложение , Рис. S4). На основании классификации по происхождению шесть генотипов G1 – G6 были обнаружены у вирусов EA h2N1 с 2011 по 2018 гг. (Рис.2 В ). Вирус со всеми восемью генами из «чистой» линии EA h2N1 был обозначен как G1. Вирусы G1 преимущественно циркулировали как на юге, так и на севере Китая с 2011 по 2013 год ( SI Приложение , рис. S5). Однако прототипные вирусы EA h2N1 в значительной степени исчезли с 2014 г. (Рис. 2 B и SI Приложение , Рис. S5). Реассортантные вирусы EA G2, G3 и G6 временно появились в течение 2011–2015 гг. В 2013 году два реассортантных вируса G4 и G5 появились на юге Китая ( SI Приложение , рис.S5). Вирус G5 обладает генами HA, NA и matrix (M) из исходной линии EA h2N1, генами вирусного рибонуклеопротеина (vRNP) из линии pdm / 09 и неструктурным (NS) геном из линии TR. Вирус G5 обнаруживался непрерывно с 2013 по 2017 год, но с 2015 года его количество сократилось, и в 2018 году его не обнаружили (рис. 2 B ). Подобно G5, G4 также был тройным реассортантом, за исключением того, что его ген M произошел от линии pdm / 09. Вирус G4 резко увеличился с 2016 г. и является преобладающим циркулирующим генотипом у свиней, обнаруженным как минимум в 10 провинциях (рис.2 B и SI Приложение , Рис. S5).

Рис. 2.

Филогенетический анализ SIV EA h2N1 в Китае с 2011 по 2018 г. ( A ) Филогения и время дивергенции гена HA и эволюция генотипа SIV EA h2N1. Филогенетическое дерево гена HA было построено с помощью байесовской модели цепей Маркова Монте-Карло с использованием модели замещения GTR с гамма-распределением среди гетерогенности скорости сайтов и модели «строгих молекулярных часов». Цветные рамки показывают классификацию происхождения каждого генного сегмента вирусов EA h2N1.Полоски фиолетовых узлов представляют 95% вероятных интервалов времени расхождения родословных. Подробное филогенетическое дерево, включающее названия последовательностей, показано в Приложении SI , рис. S4. ( B ) Разнообразие генотипов вирусов EA, выделенных от свиней в Китае, 2011–2018 гг.

Для оценки зоонозного потенциала реассортантных вирусов ЕА G4, четыре репрезентативных вируса G4 (A / swine / Shandong / 1207/2016 [SW / SD / 1207/16], A / swine / Hebei / 0116/2017 [SW / HB / 0116/17], A / swine / Henan / SN13 / 2018 [SW / HN / SN13 / 18] и A / swine / Jiangsu / J004 / 2018 [SW / JS / J004 / 18]) были выбраны для дальнейшего биологическая характеристика.Два штамма G1 (A / swine / Henan / 08/2011 [SW / HN / 08/11] и A / swine / Hebei / T37 / 2013 [SW / HB / T37 / 13]) и вирус pdm / 09 h2N1, A / California / 04/09 (CA04) также были выбраны для сравнения.

Вирусы G4 EA h2N1 предпочтительно связывают человекоподобный рецептор SAα2,6Gal.

Предпочтение связывания HA с рецептором SAα2,6Gal хозяина является критическим детерминантом для межвидовой передачи IAV человеку (25, 26). Мы определили сродство связывания вирусов EA h2N1 с сиалилгликополимерами SAα2,3Gal и SAα2,6Gal.Подобно вирусу pdm / 09 CA04, все четыре вируса G4 EA h2N1, а также два вируса G1 связываются с рецепторами SAα2,6Gal с высоким сродством, но плохо связываются с рецепторами SAα2,3Gal ( SI Приложение , рис. S6 A ). Кроме того, было обнаружено, что все вирусы EA h2N1 связываются с эпителиальной выстилкой трахеи человека в степени, аналогичной вирусу CA04 pdm / 09 h2N1, но контрольный птичий вирус H5N1 не показал связывания ( SI Приложение , рис. S6 B ). . Таким образом, эти результаты демонстрируют, что вирусы G4 EA h2N1 предпочтительно связываются с человеческим рецептором SAα2,6Gal, что является ключевым условием для инфицирования клеток человека.

G4 EA вирусы h2N1 эффективно реплицируются в эпителиальных клетках дыхательных путей человека.

Затем мы оценили репликацию вирусов G4 в нормальных клетках бронхиального эпителия человека (NHBE) и клетках альвеолярного эпителия (A549), основных клетках-мишенях при инфицировании вирусом гриппа человека. В клетках NHBE вирусы G4 и pdm / 09 реплицировались до одинаковых уровней в каждый момент времени, и оба они продуцировали больше жизнеспособных вирусов-потомков в течение 36-60 часов после инфицирования (pi), чем вирусы G1 ( P <0.05 или P <0,01, ANOVA) ( SI Приложение , рис. S7 A ).

Инфекция человеческих клеток A549 вирусами G4 дала аналогичные результаты по потомству. Вирусы G4 и pdm / 09 продуцировали более инфекционный вирус, чем вирусы G1, от 24 часов до 60 часов после пи ( P <0,05 или P <0,01, ANOVA), достигая наивысших титров 10 7,75 медианной дозы инфицирования тканевой культуры (TCID 50 ) / мл и 10 7,5 TCID 50 / мл соответственно.Напротив, вирусы G1 показали пиковые титры 10 6,5 TCID 50 / мл ( SI Приложение , рис. S7 B ). В совокупности реассортантные вирусы G4 EA эффективно реплицируются в эпителиальных клетках дыхательных путей человека, подобно репликации вируса pdm / 09 h2N1.

G4 EA h2N1-вирусы проявляют эффективную инфекционную способность и способность передаваться у хорьков.

Хорьки широко использовались в качестве экспериментальной модели для изучения инфекции человека и передачи вируса гриппа (27).Здесь трех хорьков инфицировали интраназально (i.n.) каждым вирусом в дозе 10 6 TCID 50 в объеме 1,0 мл. Мы обнаружили, что вирусы G1 EA или pdm / 09 вызывают только легкие клинические признаки ( SI Приложение , Таблица S4). С другой стороны, заражение вирусами G4 EA привело к более серьезным клиническим симптомам, таким как гипертермия, чихание, хрипы и кашель, с более высокой средней максимальной потерей веса в диапазоне от 7,3 до 9,8% ( SI Приложение , Таблица S4). Патологоанатомическое исследование и гистопатология показали, что легкие, инфицированные вирусом G4, имели более тяжелые поражения, чем легкие, инфицированные вирусом G1 или pdm / 09, с выраженными мультифокальными областями консолидации, кровоизлияния и отека, а также проявлялись более тяжелые перибронхиолит и бронхопневмония ( SI Приложение ). , Инжир.S8 A ). Все четыре вируса G4 реплицировались с более высокими титрами в верхних дыхательных путях (носовые раковины и трахея) хорьков, которые были похожи на вирусы pdm / 09 и значительно превышали титры двух вирусов G1 ( P <0,05 или P <0,01 , ANOVA), тогда как инфекционный вирус не был выделен из внелегочных тканей ( SI Приложение , рис. S8 B ). В целом, современные реассортантные вирусы G4 EA h2N1 показали повышенную репликацию и патогенность у хорьков, что указывает на то, что вирусы G4 могут вызывать более тяжелую инфекцию, чем вирусы G1 EA h2N1 у людей.

Эффективная передача вируса от человека человеку — важнейшая особенность вирусов пандемического гриппа. Чтобы оценить трансмиссивность вирусов G4, мы провели эксперименты по прямой контактной (DC) и респираторно-капельной (RD) передаче вируса на хорьках. Результаты показали, что вирус CA04 pdm / 09 h2N1 эффективно передается всем хорькам посредством DC и RD (рис. 3). Все четыре вируса G4 были переданы всем животным DC. Важно отметить, что три из четырех вирусов G4, SW / SD / 1207/16, SW / HN / SN13 / 18 и SW / JS / J004 / 18, были переданы всем трем хорькам RD.Оставшийся вирус G4, SW / HB / 0116/17, был передан одному из трех хорьков RD (рис. 3). Напротив, с вирусами G1 ни передача вируса в группах DC или RD (фиг. 3), ни сероконверсия на 14-й день после инфицирования не были обнаружены у всех хорьков-реципиентов ( SI, приложение , таблица S4). Таким образом, есть убедительные доказательства того, что преобладающие в настоящее время реассортантные G4 вирусы EA h2N1 обладают высокой степенью передачи DC и RD среди хорьков, что свидетельствует об их способности легко заражать людей.

Фиг.3.

Горизонтальная передача вирусов EA h2N1 между хорьками. Группы из трех хорьков инокулировали внутримышечно. с 10 6 TCID 50 указанных вирусов. На следующий день инфицированные животные были индивидуально размещены с неинфицированным хорьком DC; Неинфицированное контактное животное RD также содержалось в клетке из проволочного каркаса рядом с инфицированным хорьком. Смывы из носа для обнаружения выделения вируса собирали через день у всех животных, начиная со 2-го дня первоначального заражения. Каждая цветная полоса представляет титр вируса отдельного животного.Пунктирными линиями обозначен нижний предел обнаружения вирусов.

G4 EA h2N1 вирусы проявляют низкую антигенную перекрестную реактивность со штаммами вакцины против гриппа человека.

Предшествующий иммунитет может защитить людей от родственных вирусов гриппа, но антигенный дрейф может снизить такую ​​защиту в популяции. Антигенное изменение в основном связано с изменением гена HA. В этом исследовании мы обнаружили, что ген HA вирусов EA h2N1, выделенных после 2013 г., в том числе вирусов G4, составляет независимую филогенетическую группу.Чтобы определить степень антигенного дрейфа вирусов G4, для теста на антигенность было отобрано 14 репрезентативных вирусов EA h2N1 (10 вирусов G4 и 4 вируса G1) на основе их филогенной топологии НА.

Панель сывороток хорьков использовалась для анализов ингибирования гемагглютинации (HI), включая сыворотки против вируса pdm / 09 h2N1 A / Michigan / 45/2015 из текущей линии вакцины против гриппа человека h2N1, вирусов G1 EA h2N1 SW / HN / 08 / 11 и SW / HB / T37 / 13, а также вирусы h2N1 EA G4 SW / SD / 1207/16 и SW / HN / SN13 / 18.На основе уровней реактивности в анализах HI вирусы EA можно было классифицировать на антигенные группы A и B (рис. 1 B, и SI, приложение , таблица S5). Исходные вирусы G1 EA относились к антигенной группе A, тогда как вирусы G4 принадлежали к антигенной группе B. Титры перекрестной реакции между двумя антигенными группами были в 8-64 раза ниже, чем титры гомологичных реакций. Антисыворотки против вирусов pdm / 09 h2N1 (A / Michigan / 45/2015) перекрестно реагировали с антигенными вирусами группы A (титры от 1: 160 до 320), но плохо реагировали с антигенными штаммами группы B (титры ≤ 40) ( SI Приложение ) , Таблица S5).Дальнейший анализ показал несколько аминокислотных различий в антигенных сайтах HA среди вирусов h2N1 G1 и G4 EA, включая 135 (нумерация h2) и 222 в Ca2 и 185 в Sb ( SI Приложение , таблица S6). Однако, какая аминокислота способствует наблюдаемому антигенному изменению, необходимо определить в будущем. Таким образом, преобладающие вирусы реассортантного G4 EA h2N1 антигенно отличаются от более ранних вирусов G1 EA и pdm / 09 h2N1.

Для оценки перекрестной защиты вакцины против сезонного гриппа человека против вирусов G4 EA были выполнены HI-анализы с 20 образцами сыворотки, взятыми у 4-летних детей, вакцинированных трехвалентными вакцинами (pdm / 09 h2N1 + h4N2 + B / Victoria).Все образцы сыворотки были реактивными (титры ≥ 1:40) к вирусам pdm / 09 h2N1 и h4N2 (рис. 1 C ). Однако ни один из образцов сыворотки не дал перекрестной реакции с вирусом G4 или даже с вирусом h2N1 EA G1 (рис. 1 C ). В совокупности преобладающие реассортантные вирусы ЕА G4 антигенно отличаются от существующих штаммов вакцины против гриппа человека, что указывает на то, что ранее существовавший иммунитет, полученный из настоящих вакцин против сезонного гриппа человека, не может обеспечить защиту от вирусов G4.

Вирусы G4 EA h2N1 продемонстрировали повышенную частоту инфицирования людей, о чем свидетельствует серологическая распространенность.

Чтобы определить, может ли реассортантный вирус G4 EA h2N1 инфицировать разные виды, от свиней до людей, было проведено серологическое наблюдение с целью выявления распространенности воздействия вируса у рабочих свиноводства. С 2016 по 2018 год у рабочих свиней на 15 фермах было собрано 338 образцов сыворотки. Образцы сыворотки ( n = 230) из обычных домашних хозяйств также были собраны в качестве группы сравнения населения. G4 EA вирус SW / SD / 1207/16, который принадлежал к антигенной группе B, использовали в качестве вирусного антигена в тестах HI.Для контроля интерференции антитела h2N1 против вирусов pdm / 09 и более ранних G1 EA в качестве вирусных антигенов были включены вирус pdm / 09 A / Michigan / 45/2015 и вирус G1 EA SW / HN / 08/11. К сожалению, 10,4% (35/338) рабочих-свиней и 4,4% (10/230) общей популяции были положительными (титры ≥ 1:40) на вирус G4 SW / SD / 1207/16. В многопараметрическом анализе после поправки на искажающие факторы у рабочих свиней было повышенное отношение шансов (aOR = 2,60, 95% ДИ [1,24-5,45], P = 0,012) по сравнению с общей группой населения.После контроля возможной перекрестной реактивности с вирусом pdm / 09 отношение шансов оставалось повышенным (aOR = 2,25, 95% доверительный интервал [1,05–4,83], P = 0,038) (таблица 1). Следует отметить, что рабочие свиней в 4 из 15 хозяйств были более чем на 15% серопозитивными в отношении вируса G4 SW / SD / 1207/16 ( SI Приложение , Таблица S7). Напротив, 6,5% (22/338) рабочих-свиней и 2,2% (5/230) общей популяции были положительными на вирус G1 SW / HN / 08/11 без статистически значимой разницы ( P = 0.068) между двумя группами после контроля возможной перекрестной реактивности с вирусом pdm / 09 (таблица 1). Кроме того, группа рабочих свиней и население в целом были серопозитивными на 38,8% (131/338) и 31,7% (73/230), соответственно, на вирус pdm / 09 h2N1 A / Michigan / 45/2015 ( P = 0,082). . Эти результаты демонстрируют, что недавно распространенные реассортантные вирусы G4 EA h2N1 у свиней более заразны для человека, чем их предшественники вирусов G1.

Таблица 1.

Уровень серопозитивности вируса гриппа у рабочих свиней (SW) и обычного домашнего населения (CHP)

Мы дополнительно исследовали связь года сбора сывороток, возраста или пола с серопозитивностью вируса G4 реассортантного EA h2N1.В группе рабочих-свиней уровни серопозитивности вируса G4 EA h2N1 составляли 6,7%, 11,7% и 11,7% с 2016, 2017 и 2018 годов, соответственно ( SI Приложение , Таблица S8). Примечательно, что участники в возрасте от 18 до 35 лет имели 20,5% (9/44) серопозитивных по отношению к вирусу G4 EA h2N1 SW / SD / 1207/16, у которых было повышенное отношение шансов (OR = 3,2, 95% CI). [1,3–7,7], P <0,01) по сравнению с другими возрастными группами ( SI Приложение , таблица S8). Что касается гендерного фактора, не наблюдалось статистически значимых различий в серологической распространенности любого протестированного вируса в зависимости от пола ( P > 0.05). Эти результаты показывают, что молодые взрослые рабочие свиньи несут более высокий риск заражения реассортантным вирусом G4 EA h2N1.

Обсуждение

Свиньи могут независимо способствовать возникновению пандемического штамма IAV человека (2, 7). Таким образом, постоянный систематический мониторинг и оценка потенциальных рисков появления новых вирусов гриппа у свиней необходимы для раннего предупреждения о будущих пандемиях (28). В этом исследовании, основанном на обширном надзоре за IAV у свиней с 2011 по 2018 год, мы идентифицировали и охарактеризовали преобладающий реассортантный SIV (G4), полученный в результате пересортировки предыдущих вирусов EA, pdm / 09 и TR.Вирусы G4 h2N1 способны связывать человеческий рецептор, связанный с SAα2,6Gal, хорошо реплицироваться в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и переноситься с помощью аэрозоля среди хорьков; они антигенно отличаются от вирусов pdm / 09 h2N1. Обеспокоенность вызывает то, что серологический надзор указывает на то, что реассортантный вирус G4 EA h2N1 проявляет повышенную инфекционность у людей, особенно у молодых взрослых свиней, подвергшихся воздействию, что увеличивает возможность адаптации вируса у людей.

Вирус h2N1 EA циркулирует у свиней в Европе и Азии на протяжении десятилетий (29–31).В 2001 г. вирус EA был обнаружен в Гонконге и постепенно стал доминирующим в материковом Китае (9–11). Здесь мы также обнаружили, что «чистые» вирусы EA h2N1 G1 преобладали в популяции свиней с 2011 по 2013 год. Однако с 2014 года реассортантные вирусы EA h2N1 G4 и G5 постепенно вытеснили прототипные вирусы EA h2N1, и в настоящее время G4 вирусы — единственный преобладающий генотип, циркулирующий в Китае. Наблюдение за животными, содержащимися на ферме, с респираторными симптомами показало, что уровень их изоляции резко увеличился после 2014 года и увеличивался из года в год ( SI Приложение , рис.S2). Другие также сообщили об инфицировании G4-подобных реассортантных вирусов EA h2N1 у выращиваемых на ферме свиней (16, 18). Типичной особенностью вируса G4 является то, что гены vRNP и M происходят от вируса pdm / 09, а ген NS — от вируса TR, что указывает на то, что эта совокупность генов имеет явное конкурентное преимущество у свиней. Все эти данные указывают на то, что вирус G4 EA h2N1 представляет собой растущую проблему на свинофермах, а широкое распространение вирусов G4 среди свиней неизбежно увеличивает их воздействие на человека. К настоящему времени в Китае зарегистрировано в общей сложности пять случаев заражения людей EA-подобной SIV-инфекцией (21–23, 32, 33).Первые три случая были у детей в возрасте до 3 лет, но последние два случая, зарегистрированные в 2016 и 2019 годах, были у детей 46 и 9 лет соответственно. Генетический анализ показал, что последние два случая были вызваны вирусом G4-подобного EA h2N1. Эпидемиологическое обследование показало, что у двух пациентов были соседи, которые разводили свиней, что позволяет предположить, что вирус G4 EA может передаваться от свиней к человеку и приводить к тяжелой инфекции и даже смерти (22, 23). Таким образом, необходимо усилить надзор за вирусами G4 EA среди свиней и людей.

Пандемия возникает, когда IAV с новым поверхностным антигеном НА становится легко передающимся от человека к человеку. Генотип G4 реассортантных SIV, идентифицированный в настоящем исследовании, обладает всеми основными отличительными признаками пандемического вируса-кандидата. Вирус G4 имеет отличную антигенность от современных вирусов гриппа человека. Подобно вирусу pdm / 09, вирус G4 предпочтительно связывает человеческий рецептор SAα2,6Gal и эффективно передает в модели хорька. Вирус G4 также демонстрирует повышенную патогенность на основании настоящего исследования на хорьках и других отчетов на мышах (18, 34, 35).Ограниченное серологическое исследование показало, что в общей популяции, у которой было мало возможностей контактировать со свиньями, отсутствовали антитела против вируса G4, но взрослые популяции свиней показали повышенную распространенность серологии (10,4%, 35/338), что еще раз подтверждает нашу гипотезу о вирусе G4. передача от свиней человеку. Вызывает опасение то, что заражение человека вирусом G4 будет способствовать адаптации человека и повысит риск пандемии среди людей.

Таким образом, вирусы G4 EA h2N1 обладают всеми основными отличительными чертами высокой адаптации к заражению людей.Необходимо незамедлительно осуществлять контроль преобладающих вирусов h2N1 G4 EA у свиней и тщательный мониторинг рабочих популяций свиней.

Грипп | QMRA

Введение

В 2007 году грипп стал причиной 411 смертей: 79 из них у людей в возрасте 75-84 лет и 139 из них у людей в возрасте 85 лет и старше (Xu et al, 2007)

Хосты

Человек и животные

Путь передачи / воздействия

Передача гриппа от домашней птицы или свиней человеку происходит при прямом контакте с инфицированными животными.Риск особенно высок во время убоя и подготовки к употреблению; употребление правильно приготовленного мяса не представляет опасности. Птичий грипп также может передаваться через воду и поверхности, загрязненные птичьим пометом. Вирусы гриппа передаются от человека человеку через аэрозоли, образующиеся при кашле или чихании инфицированных людей. Заражение вирусом гриппа происходит после вдыхания аэрозоля иммунологически чувствительным человеком. [1]

Коэффициент летальности

В США в 2006 г. грипп стал причиной 849 смертей, 608 из них — у лиц в возрасте 75 лет и старше. [2]
В 2007 году грипп стал причиной 411 смертей: 79 из них у лиц в возрасте 75-84 лет и 139 из них у лиц в возрасте 85 лет и старше [3]

Инкубационный период

18-72 часов [1]

Бремя болезней

Ежегодно около 500 000 смертей во всем мире связаны с инфекцией вируса гриппа. [4] Грипп может вызывать сезонные, эндемические, а иногда и пандемические инфекции. Самая страшная пандемия 1918 года унесла жизни около 50 миллионов человек во всем мире. [5]

Продолжительность заразности и болезни

Зараженные люди часто видят симптомы в течение 7-10 дней. [5] Вирус гриппа заразен и передается за 1 день до появления симптомов и до 7 дней после заболевания. [2]

Симптомология

Симптомы включают жар, кашель, боль в горле, насморк или заложенность носа, боли в мышцах или теле, головные боли, усталость, рвоту и диарею (часто встречается у детей). Пневмония может развиться в результате заражения вирусом гриппа. [2]

Задержка
Бессимптомные ставки
Скорость выведения (см. Экспозиция)
Иммунитет

Вакцины против сезонного гриппа достаточны для защиты от наиболее распространенных форм вируса гриппа. [2]

Микробиология

Инкапсулированные одноцепочечные РНК-вирусы отрицательного смысла семейства Orthomyxoviridae [1]

9.9C: Репликативный цикл гриппа A

Цели обучения

  • Сопоставьте роли гемагглютинина и нейраминидазы на всех основных стадиях репликативного цикла вируса гриппа A

Грипп A следует типичному жизненному циклу большинства вирусов гриппа.Заражение и репликация — это многоэтапный процесс:

  • Привязка к ячейке и вход в нее
  • Доставка генома к месту, где он может производить новые копии вирусных белков и РНК
  • Сборка этих компонентов в новые вирусные частицы
  • Выход из клетки-хозяина

Вирусы гриппа через гемагглютинин связываются с сахарами сиаловой кислоты на поверхности эпителиальных клеток, обычно в носу, горле и легких млекопитающих, а также в кишечнике птиц (шаг 1 на рисунке инфекции).После того, как гемагглютинин расщепляется протеазой, клетка импортирует вирус путем эндоцитоза.

Рисунок: Цикл репликации гриппа : Цикл инвазии и репликации вируса гриппа хозяином. Этап 1: Связывание Этап 2: Вводный этап 3: Формирование комплекса и транскрипция Этап 4: Трансляция Этап 5: Секреция Этап 6: Этап сборки 7: Выпуск

Внутриклеточные детали все еще прорабатываются. Известно, что вирионы сходятся к центру организации микротрубочек, взаимодействуют с кислыми эндосомами и, наконец, входят в целевые эндосомы для высвобождения генома.Оказавшись внутри клетки, кислотные условия в эндосоме вызывают два события:

  1. Белок гемагглютинин сливает вирусную оболочку с мембраной вакуоли.
  2. Ионный канал M2 позволяет протонам проходить через вирусную оболочку и подкислять ядро ​​вируса, в результате чего ядро ​​расщепляется и высвобождает вирусную РНК и коровые белки.

Молекулы вирусной РНК (вРНК), вспомогательные белки и РНК-зависимая РНК-полимераза затем высвобождаются в цитоплазму (этап 2 на рисунке).Эти коровые белки и вРНК образуют комплекс, который транспортируется в ядро ​​клетки, где РНК-зависимая РНК-полимераза начинает транскрибировать комплементарную положительно-смысловую вРНК (этапы 3a и b на рисунке).

ВРНК либо входит в цитоплазму и транслируется (этап 4), либо остается в ядре. Недавно синтезированные вирусные белки либо секретируются через аппарат Гольджи на поверхность клетки (в случае нейраминидазы и гемагглютинина, шаг 5b), либо транспортируются обратно в ядро ​​для связывания вРНК и образования новых частиц вирусного генома (шаг 5a).

Другие вирусные белки обладают множеством действий в клетке-хозяине, включая разрушение клеточной мРНК и использование высвободившихся нуклеотидов для синтеза вРНК, а также ингибирование трансляции мРНК клетки-хозяина.

ВРНК с отрицательным смыслом, которые образуют геномы будущих вирусов, РНК-зависимую РНК-полимеразу и другие вирусные белки, собираются в вирион. Молекулы гемагглютинина и нейраминидазы группируются в выпуклость на клеточной мембране. ВРНК и основные белки вируса покидают ядро ​​и входят в этот выступ мембраны (этап 6).Зрелый вирус отрывается от клетки в сфере фосфолипидной мембраны хозяина, приобретая гемагглютинин и нейраминидазу с этой мембранной оболочкой (этап 7). Как и прежде, вирусы прикрепляются к клетке через гемагглютинин; зрелые вирусы отделяются, как только их нейраминидаза отщепляет остатки сиаловой кислоты от клетки-хозяина. Лекарства, которые ингибируют нейраминидазу, такие как осельтамивир, предотвращают высвобождение новых инфекционных вирусов и останавливают репликацию вирусов. После выпуска новых вирусов гриппа клетка-хозяин погибает.

Ключевые моменты

  • Компонент вирусной оболочки, гемагглютинин, связывается с поверхностью клеток-мишеней. После связывания вирус сливается и импортируется путем эндоцитоза.
  • Как только вРНК попадает в цитоплазму, она транспортируется в ядро, где транскрибируется. Затем полученные вРНК транспортируются в цитоплазму и образуются новые вирусные частицы.
  • Кислая среда эндосомы разрушает оболочку вирона, высвобождая вРНК.Кислая среда также способствует высвобождению вРНК связанных с ней белков.
  • Как только новые вирусные частицы образуются в клетке-хозяине и отпочковываются, клетка-хозяин умирает.

Ключевые термины

  • нейраминидаза : антигенный фермент, обнаруженный на поверхности вирусов, который катализирует гидролиз концевых ацилнейраминовых остатков из олигосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов.
  • гемагглютинин : антигенный гликопротеин, вызывающий агглютинацию эритроцитов.
  • сиаловая кислота : Сиаловая кислота или ее производные или относящиеся к ней.

ЛИЦЕНЗИИ И АТРИБУЦИИ

CC ЛИЦЕНЗИОННЫЙ КОНТЕНТ, ПРЕДЫДУЩИЙ РАЗДЕЛ

CC ЛИЦЕНЗИОННОЕ СОДЕРЖАНИЕ, СПЕЦИАЛЬНЫЙ АТРИБУЦИЯ

Откуда появился вирус гриппа A «свиного происхождения» 2009 года (h2N1)? | Журнал вирусологии

  • 1.

    Давуд Ф.С., Джайн С., Финелли Л., Шоу М.В., Линдстром С., Гартен Р.Дж., Губарева Л.В., Сюй Х, Бриджес С.Б., Уеки TM: Появление нового гриппа свиного происхождения A (h2N1) вирус у человека. New England Journal of Medicine 2009., 361: 10.1056 / NEJMoa00

    Google ученый

  • 2.

    Cohen J: Прямо из пасти свиньи: исследования свиней с гриппом свиней. Наука 2009, 325: 140-141. 10.1126 / science.325_140

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Hensley SE, Yewdell JW: Que sera, сыворотки: эволюция вируса гриппа A свиней h2N1. Экспертный обзор противоинфекционной терапии 2009, 7: 763-768. 10.1586 / eri.09.62

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 4.

    Chen J-M, Sun Y-X, Chen J-W, Liu S, Yu J-M, Shen C-J, Sun X-D, Peng D: Панорама филогенетического разнообразия и распределения вирусов гриппа типа A на основе их шести внутренних последовательностей генов. Журнал вирусологии 2009, 6: 137.10.1186 / 1743-422X-6-137

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Лю С., Джи К., Чен Дж., Тай Д., Цзян В., Хоу Дж., Чен Дж., Ли Дж., Хуан Б.: Панорама филогенетического разнообразия и распространения вируса гриппа типа А. PLoS ONE 2009, 4: e5022. 10.1371 / journal.pone.0005022

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Babakir-Mina M, Dimonte S, Perno CF, Ciotti M: Происхождение вируса гриппа в Мексике 2009 г .: сравнительный филогенетический анализ основных внешних антигенов и матричного белка. Архивы вирусологии

  • 7.

    Garten RJ, Davis CT, Russell CA, Shu B, Lindstrom S, Balish A, Sessions WM, Xu X, Skepner E, Deyde V, и др. .: Antigenic и генетические характеристики вирусов гриппа 2009 A (h2N1) свиного происхождения, циркулирующих среди людей. Наука 2009, 325: 197-201. 10.1126 / science.1176225

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Smith GJD, Vijaykrishna D, Bahl J, Lycett SJ, Worobey M, Pybus OG, Ma SK, Cheung CL, Raghwani J, Bhatt S, et al. .: Происхождение и эволюционная геномика 2009 г. эпидемия свиного гриппа h2N1. Природа 2009. 10.1038 / nature08182

    Google ученый

  • 9.

    Nava GM, Attene-Ramos MS, Ang JK, Escorcia M: Происхождение нового вируса гриппа A (h2N1): время действовать. Eurosurveillance 2009, 14: 1-22.

    Google ученый

  • 10.

    Соловьев А., Паласиос Г., Бризе Т., Липкин В.И., Рабадан Р: Кластерный анализ происхождения нового вируса гриппа A (h2N1). Eurosurveillance 2009, 14: 1-55.

    Google ученый

  • 11.

    Fraser C, Donnelly CA, Cauchemez S, Hanage WP, Van Kerkhove MD, Hollingsworth DT, Griffin J, Baggaley RF, Jenkins HE, Lyons EJ, и др. .: Пандемический потенциал штамма гриппа A (h2N1) : первые выводы. ScienceExpress 2009. 10.1126 / science.1176062

    Google ученый

  • 12.

    Brockwell-Staats C, Webster RG, Webby RJ: Разнообразие вирусов гриппа свиней и появление нового пандемического гриппа человека A (h2N1). Грипп и другие респираторные вирусы 2009, 3: 207-213. 10.1111 / j.1750-2659.2009.00096.x

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Shinde V, Bridges CB, Uyeki TM, Shu B, Balish A, Xu X, Lindstrom S, Gubareva LV, Deyde V, Garten RJ, и др. .: Тройной реассортант свиного гриппа A ( h2) у людей в США, 2005-2009 гг. Медицинский журнал Новой Англии 2009., 361: 10.1056 / NEJMoa02

    Google ученый

  • 14.

    Olsen CW: Появление новых вирусов свиного гриппа в Северной Америке. Исследование вирусов 2002, 85: 199-210. 10.1016 / S0168-1702 (02) 00027-8

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Richt JA, Lager KM, Janke BH, Woods RD, Webster RG, Webby RJ: Патогенные и антигенные свойства филогенетически различных реассортантных вирусов гриппа свиней h4N2, совместно циркулирующих в Соединенных Штатах. Журнал клинической микробиологии 2003, 41: 3198-3205. 10.1128 / JCM.41.7.3198-3205.2003

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Pensaert M, Ottis K, Vanderputte J, Kaplan MM, Buchmann PA: Доказательства естественной передачи вируса гриппа A от диких уток свиньям и его потенциал для человека. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения 1981, 59: 75-78.

    CAS Google ученый

  • 17.

    Brown IH, Ludwig S, Olsen CW, Hannoun C, Scholtissek C, Hinshaw VS, Harris PA, McCauley JW, Strong I, Alexander DJ: Антигенный и генетический анализ вирусов гриппа H2N1 от европейских свиней. Журнал общей вирусологии 1997, 78: 553-562.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Scholtissek C, Burger H, Bachmann PA, Hannoun C: Генетическое родство гемагглютининов подтипа h2 вирусов гриппа A, выделенных от свиней и птиц. Virology 1983, 129: 521-523. 10.1016 / 0042-6822 (83) -0

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y: Эволюция и экология вирусов гриппа А. Microbiological Reviews 1992, 56: 152-179.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 20.

    Pascua PNQ, Songa M-S, Lee JH, Choi H-W, Han JH, Kim J-H, Yoo G-J, Kim C-J, Choi Y-K: Распространенность и генетическая эволюция вирусов гриппа свиней под давлением вакцинации в корейских стадах свиней. Исследование вирусов 2008, 138: 43-49. 10.1016 / j.вирусы.2008.08.005

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Yu H, Hua RH, Zhang Q, Liu TQ, Liu HL, Li GX, Tong GZ: Генетическая эволюция вирусов свиного гриппа A (h4N2) в Китае с 1970 по 2006 год. Journal of Clinical Microbiology 2008, 46: 1067-1075. 10.1128 / JCM.01257-07

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Kingsford C, Nagarajan N, Salzberg SL: Грипп A свиного происхождения 2009 г. (h2N1) напоминает предыдущие изоляты гриппа. PLoS ONE 2009, 4: e6402. 10.1371 / journal.pone.0006402

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Фурмент М., Гиббс А.Дж., Гиббс М.Дж .: SWeBLAST: Веб-инструмент BLAST со скользящим окном для рекомбинантного анализа. Журнал вирусологических методов 2008, 152: 98-101.10.1016 / j.jviromet.2008.06.009

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Fourment M, Gibbs MJ: PATRISTIC: программа для расчета святоотеческих расстояний и графического сравнения компонентов генетических изменений. BMC Evolutionary Biology 2006, 6: 1. 10.1186 / 1471-2148-6-1

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Трифонов В., Хиабанян Х., Рабадан Р: Географическая зависимость, эпиднадзор и происхождение вируса гриппа A (h2N1) 2009 г. Медицинский журнал Новой Англии 2009, 361: 115-119. 10.1056 / NEJMp0

    2

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Трифонов В., Раканиелло В., Рабадан Р: Вклад белка PB1-F2 в приспособленность вирусов гриппа A и его недавняя эволюция в пандемическом вирусе гриппа A (h2N1) 2009 года. PLoS Токи: Грипп 2009., 22:

    Google ученый

  • 27.

    Тобита К., Танака Т., Хаяза Y: Спонтанное выделение вируса из клеток MDCK, постоянно инфицированных вирусом гриппа A / PR / 8/34. Журнал общей вирусологии 1997, 78: 563-566.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Stang A, Petrasch-Parwez E, Brandt S, Dermietzel R, Meyer HE, Stühler K, Liffers S-T, Überla K, Grunwald T: Непреднамеренное распространение рекомбинантного ретровируса уровня биобезопасности 2. Ретровирология 2009, 6: 68. 10.1186 / 1742-4690-6-86

    Статья Google ученый

  • 29.

    Mackenzie D: Свиной грипп: предсказуемая пандемия? New Scientist 2009, 2706: 6-7.

    Google ученый

  • 30.

    Gallaher WR: На пути к разумному и рациональному подходу к лечению гриппа h2h2 2009. Virology Journal 2009, 6: 51. 10.1186 / 1743-422X-6-51

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Аноним: Американская ассоциация ветеринарных вирусологов . 2009. [http: // www.aasp.org/public/h2N1InfluenzaVeterinaryTalkingPoints-05-05-09.doc]

    Google ученый

  • 32.

    Bush RM, Fitch WM, Bender CA, Cox NJ: Положительный отбор по гену гемагглютинина h4 вируса гриппа человека A. Molecular Biology and Evolution 1999, 16: 1457-1465.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Буш Р.М., Смит С.Б., Кокс Нью-Джерси, Fitch WM: Влияние истории пассажа и систематической ошибки выборки на филогенетическую реконструкцию эволюции человеческого гриппа А. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 2000, 97: 6974-6980. 10.1073 / pnas.97.13.6974

    CAS Статья Google ученый

  • 34.

    Cohen J: Интервью с главой ведущей лаборатории Мексики по свиному гриппу. ScienceInsider 2009 г. [http://blogs.sciencemag.org/scienceinsider/2009/05/exclusive-inter.html]

    Google ученый

  • 35.

    Robertson JS: Клинический вирус гриппа и куриное яйцо с зародышем. Обзоры в медицинской вирусологии 1993, 3: 97-106. 10.1002 / rmv.1980030206

    Артикул Google ученый

  • 36.

    Widjaja L, Ilyushina N, Webster RG, Webby RJ: Молекулярные изменения, связанные с адаптацией вируса гриппа человека A в куриных яйцах с эмбрионами. Вирусология 2006, 350: 137-145.10.1016 / j.virol.2006.02.020

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Subbarao EK, London W, Murphy BR: Одна аминокислота в гене PB2 вируса гриппа A является детерминантом диапазона хозяев. Журнал вирусологии 1993, 67: 1761-1764.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Chen GW, Chang SC, Mok CK, Lo YL, Kung YN, Huang JH, Shih YH, Wang JY, Chiang C, Chen CJ, Shih SR: Геномные сигнатуры вирусов гриппа A человека и птиц. Новые инфекционные заболевания 2006, 12: 1353-1360.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Wise HM, Foeglein A, Sun J, Dalton RM, Patel S, Howard W., Anderson EC, Barclay WS, Digard P: Сложное сообщение: идентификация нового связанного с PB1 белка, переведенного из вируса гриппа A мРНК сегмента 2 вируса. Журнал вирусологии 2009, 83: 8021-8031.10.1128 / JVI.00826-09

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    McAuley JL, Hornung F, Boyd KL, Smith AM, McKeon R, Bennink J, Yewdell JW, McCullers JA: Экспрессия вируса гриппа A 1918 года PB1-F2 усиливает патогенез вирусной и вторичной бактериальной пневмонии . Клеточный хозяин и микроб 2007, 2: 240-249. 10.1016 / j.chom.2007.09.001

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Conenello GM, Palese P: Вирус гриппа A PB1-F2: небольшой белок с большим ударом. Клеточный хозяин и микроб 2007, 2: 207-209. 10.1016 / j.chom.2007.09.010

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Conenello GM, Zamarin D, Perrone LA, Tumpey T, Palese P: Одна мутация в PB1-F2 вирусов H5N1 (HK / 97) и 1918 гриппа A способствует повышению вирулентности. Патогены PLoS 2007, 3: e141. 10.1371 / journal.ppat.0030141

    PubMed Central Статья Google ученый

  • 43.

    Zamarin D, Ortigoza MB, Palese P: Белок PB1-F2 вируса гриппа A вносит вклад в вирусный патогенез у мышей. Журнал вирусологии 2006, 80: 7976-7983. 10.1128 / JVI.00415-06

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Круг Р.М., Юань В., Ноа Д.Л., А.Г. L: Внутриклеточная война между вирусами гриппа человека и человеческими клетками: роли вирусного белка NS1. Virology 2003, 309: 181-189. 10.1016 / S0042-6822 (03) 00119-3

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Richt JA, Lekcharoensuk P, Lager KM, Vincent AL, Loiacono CM, Janke BH, Wu WH, Yoon KJ, Webby RJ, Solórzano A, García-Sastre A: Вакцинация свиней против вирусов свиного гриппа с использованием модифицированной вакцины на основе модифицированного живого вируса, усеченного NS1. Журнал вирусологии 2006, 80: 11009-11018.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *