Витамин н биологическая роль: Биотин (витамин В7, витамин H)

Содержание

Биотин (витамин H). Роль, симптомы передозировки и дефицита, суточная потребность и содержание в продуктах питания

Витамин Н также известен, как витамин В7 и биотин. Ученые впервые открыли его в результате экспериментов, проводимых над крысами. Было замечено, что в результате употребления свежего яичного белка, у них началось выпадение шерсти, а на коже и в мышцах появились повреждения. Но стоило только угостить крыс вареным желтком 2 все неприятные симптомы моментально исчезали. Целых двадцать лет исследователям понадобилось для того, чтобы выделить из яичного желтка особое вещество, которое способствовало значительному улучшению состояние кожных и шерстяных покровов животных — биотин. При достаточно высоком уровне pH этот витамин способен растворяться в воде. Высоких температур он не выдерживает и разрушается под их воздействием.

Как известно, здоровье и привлекательных внешний вид кожи, волос и ногтей напрямую связан с состоянием кишечника. Если его микрофлора является абсолютно здоровой, она способна активно синтезировать витамин Н, а также эффективно распределять его по всем внутренним органам.

Помимо этого, на нашу красоту также влияет здоровье печени, в коорой должен постоянно содержаться определенный запас биотина хотя бы в минимальном количестве — 0,001 грамма.

Биологическая роль, симптомы передозировки и дефицита витамина В1

Если человек здоров, его организм в состоянии производить необходимое количество биотина. Однако чрезмерное потребление алкогольных напитков, жирных сладких пирожных, а также лечение при помощи антибиотиков способствуют уменьшению возможности синтезировать биотин. В результате начинается выпадение волос, а кожа становится вялой, тусклой, дряблой и обвисшей.

В человеческом кишечнике обитает множество различных микроорганизмов, вес которых в целом может достигать одного с половиной килограммов. Их основная функция — создать надежную защиту от многочисленных инфекций, болезней и других проблем со здоровьем. Все эти микроорганизмы являются очень полезными и необходимыми, однако эта флора очень легко поддается разрушению, а восстанавливать ее впоследствии очень тяжело.

Поэтому очень важно следить за тем, ваше питание всегда было здоровым. Если же в рационе вашего питания преобладают консервы, жирные колбасы, чипсы, картофель фри, пережаренное мясо, сладости и газированная вода, кишечная микрофлора сможет погибнуть всего за пять-шесть недель. Алкоголь, сигареты, а также некоторые медицинские препараты данную ситуацию усугубят еще больше. Сначала кишечник опустошается, а затем на место полезных микроорганизмом «вселяются» патогенные бактерии и микробы. В результате вместо биотина у кровь начинают попадать токсические вещества и продукты распада, которые могут стать причиной многих серьезных заболеваний.

Первыми признаками того, что микрофлора кишечника не в порядке, являются проблемы с процессом пищеварение, ухудшение кожи, неприятный запах изо рта, выпадение волос, диарея, метеоризм и запоры, а также увеличение массы тела. Довольно часто многие женщины в подобных ситуациях начинают придерживаться каких-либо диет. Однако, здесь тоже кроется опасность — отказавшись от употребления некоторых продуктов, они лишают организм поступления биотина, содержащегося в животной пище.

Например, при выборе яичной диеты, в организме может совершенно не остаться витамина Н, поскольку в состав яиц входит вещество под названием авидин, которое обладает способностью полностью разрушать биотин.

Биотин активно взаимодействует с инсулином и поэтому оказывает значительное влияние на углеводный обмен. Так как витамин Н значительно улучшает обмен глюкозы, доктора его часто назначают людям, больным сахарным диабетом.

Правильный баланс сахара в организме играет очень важную роль в человеческом здоровье. Когда этот уровень снижается или резко меняется, человек начинает чувствовать себя подавленным, уставшим и слабым, у него наступает нервное напряжение. Такие состояние гораздо чаще встречаются у женщин, так как у них в организме глюкозы содержится меньше — всего 300 граммов, в то время, как в мужском организме это количество достигает 400 грамм. Помимо этого, у женщин более резко падает уровень сахара в крови, что приводит к раздражительности, нервным стрессам и нарушениям сна.

Достаточное количество биотина в организме необходимо для поддержания здоровья, привлекательного внешнего вида, а также для хорошего настроения. В состав этого витамина входит сера — минерал, который способствует сохранению здоровья ногтей, кожи и волос, а также предотвращает развитие себореи и уменьшает выделение кожного жира.

Нехватка биотина очень неблагоприятна для новорождённых — в таком случае приблизительно на третьем или четвертом месяце у них может начаться выпадение волос и воспалительные процессы кожи. Особенно тяжелые случаи дефицита биотина могут даже спровоцировать внезапную смерть малышей. Для того, чтобы избежать трагических последствий, квалифицированные врачи в самые первые минуты жизни ребенка требуют делать проверку уровня биотина в крови.

Взаимодействие с другими веществами

Чтобы в организме человека витамин Н становился активным, необходимо дополнительно принимать магний. Этот витамин хорошо взаимодействует с пантотеновой и фолиевой кислотой, а также с витамином В12.

Суточная потребность

Ежедневно человеку достаточно употреблять 30-100 мкг витамина Н. Для беременных женщин и кормящих матерей эту дозу следует увеличить на 20 мкг. Побочные эффекты, связанные с употреблением биотина могут возникнуть только в случае его индивидуальной непереносимости.

Содержание в продуктах питания

Существует достаточно большое количество продуктов, богатых витамином Н. Особое место среди них занимают говяжья и свиная печень и почки, сердце быка, а также яичные желтки. Еще этот витамин содержится в мясе курицы, телятине, ветчине, сыре и коровьем молоке, камбале, сельди, а также в консервированных сардинах.

Что касается продуктов растительного происхождения, биотин в достаточном количестве содержится в неочищенном рисе и рисовых отрубях, помидорах, соевых бобах, арахисе, апельсинах, яблоках, цветной капусте, зеленом горошке, моркови, картофеле, бананах, дыне, шампиньонах, цельных ржаных зернах, свежем луке, а также в пшеничной муке.

Биотин, содержащийся в тканях животных, имеет отношение к белкам, а во фруктах и овощах этот витамин содержится в свободном состоянии. Однако, клетки человеческого организма нуждаются только в том витамине Н, который способен синтезироваться непосредственно в кишечнике в том случае, если его микрофлора абсолютно здорова.

Чем полезен витамин N (альфа-липоевая или тиоктовая кислота)

Альфа-липоевая кислота, известная еще и как «тиоктовая кислота» или «витамин N», по словам врачей, участвует в снижении уровня сахара в крови. Это природное вещество также благоприятно воздействует на печень, помогает при стрессах и восстановлении после усиленной физической нагрузки. Об этом пишет Nation News.

Как рассказала диетолог Маргарита Королёва, альфа-липоевая кислота полезна при стрессах, а также помогает восстановиться при серьёзных физических нагрузках.

«Эффект, который можно получить от регулярного приёма альфа-липоевой кислоты, это коррекция уровня сахара в крови, снижение массы тела, детоксикация печени. Помогает восстановиться при физических нагрузках, помогает побороть усталость и сонливость», — пояснила врач.

Альфа-липоевая кислота продаётся в виде капсул и таблеток в аптеках, рассказывает эксперт. В природе она содержится в овощах, бобовых, зерновых и даже косточках земляники, пояснила Королёва.

Диетолог также порекомендовала не употреблять спиртные напитки вместе с этим природным веществом, потому что алкоголь мешает альфа-липоевой кислоте усваиваться.

Читайте также:

• Диетологи рассказали, как перейти на правильное питание • Чем еще полезен свекольный сок • Эксперты назвали полезную для сердечно-сосудистой системы ягоду

Полезные свойства витамина N (альфа-липоевой кислоты):

  1. Выводит из организма токсины и шлаки (в том числе свинец и другие тяжелые металлы).
  2. Положительно воздействует на работу печени, защищает клетки печени от разрушения.
  3. Снижает уровень сахара в крови.
  4. Регулирует процесс обмена углеводов и жиров.
  5. Улучшает холестериновый обмен в организме.

Продукты с высоким содержанием альфа-липоевой кислоты (витамина N):

  1. Говядина и свинина (особенно печень, сердце, почки).
  2. Яйца (желток).
  3. Рожь, пшеница и рис (зерно).
  4. Шпинат.
  5. Белокочанная капуста, брюссельская капуста.
  6. Молоко, сметана, сливки, творог.
  7. Шампиньоны.
  8. Фасоль.

Строение, свойства и биологическая роль биотина и тиамина реферат по медицине

Биотин 1. Исторические сведения Более 60 лет назад Wilidiers показал, что для обеспечения жизнедеятельности Дрожжевых клеток в искусственную питательную среду необходимо внести какое-то органическое вещество (фактор роста). Этот фактор роста он предложил назвать «биосом» (от греч. «bios»—жизнь). Изучение природы «биоса» привело к за 0 01 Fклю чению, что «биос» представляет собой комплекс факторов роста, отличающихся друг от друга по физико-химическим свойствам. Экстракты, 0 0 1 Fсодержащие «биос», при обра ботке уксуснокислым свинцом разделялись на две биологически активные фракции. Фракция, выпадавшая в осадок, была названа «биос I», а фракция, остававшаяся в растворе, получила название «биос II». В 1928 г. «биос I 0 01 F» выделен из чая и иден тифицирован как инозит. В 30-х годах «биос II» подвергался тщательно 0 01 Fму изуче нию и был разделен на две фракции—«биос IIа» и «биос IIв»—путем адсорбции последней на животном угле. Kogi предложил назвать «биос IIв» прото «биосом II» или биотином, а 0 0 1 Fфрак цию «биос IIа»—«биосом III». В 1935—1936 гг. Kogi и Tonnies впервые выделили кристаллический биотин из желтка яиц. Для этой цели они использовали 250 кг желтков яиц и получили 100 мг биотина с температурой плавления 148°. Позже было найдено, что некоторые виды Rhizobium требуют для своего роста какое-то органическое вещество, присутствующее в культурах Azotobacter в гидролизованных дрожжах и других естественных источниках. Это вещество получило название «коэнзим Р». Сравнительное изучение действия на рост Rhizobium «коэнзима Р» 0 01 Fи кри сталлического препарата биотина показало, что оба вещества обладают одина 0 01 Fковы ми биологическими свойствами. В 1931 г. Gyorgy (Gyorgy, 1954) в опытах на крысах обнаружил, что ряд 0 0 1 Fесте ственных источников содержит вещество, предохраняющее животных от заболевания, вызываемого избытком белка яиц, и предложил назвать его витамином H. 1939 г. он получил препарат витамина Н из печени. В процессе изучения физико-химических свойств препаратов витамина Н и распространения его в естественных источниках возникла мысль об идентичности витамина Н и биотина. Экспериментальная проверка показала, что наиболее очищенные 0 0 1 Fпрепараты витами на Н полностью заменяют коэнзим Р при испытании на культурах Rhizobium tritolii и биотин при испытании на дрожжах. С другой стороны, коэнзим Р или биотин полностью заменял витамин Н при испытании на животных. Таким образом, витамин Н и биотин полностью идентичны. Дальнейшие исследования дали возможность установить химическое строение биотина и осуществить его синтез. 2. Химические и физические свойства биотина В 1941 г. du Vigneaud 0 01 Fи сотрудники выделили из печени кристалли ческий пре 0 01 Fпарат метилового эфира биотина, из которого путем омы ления щелочью был полу 0 01 Fчен свободный биотин. Эмпирическая форму ла его была определена как C10h26O3N2S. На основании изучения продуктов распада биотина эти авторы при 0 01 Fшли к выводу, что струк тура витамина соответствует 2/-кeтo-3,4- имидaзoлидo-2-тeтpaгидpoтиофен-н-валериановой кислоте. Молекула биотина состоит из имидазолового (А) и тиофенового (В) колец. Гетероцикл можно рассматривать как тиофеновое кольцо, связанное с уреидной группировкой. Приведенная структура биотина была подтверждена полным его химическим синтезом. В молекуле имеется три асимметрических атома углерода, 0 0 1 Fчто обусловливает су ществование 8 стереоизомеров. Биотин образует игольчатые кристаллы с температурой плавления 232°. D поперечном сечении кристалл представляет собой ромб, острые углы которого равны 55°. Длина осей: а—5,25Ǻ, b—10,35Ǻ, с— 21,00Ǻ. Плотность кристаллов 1,41. Мо 0 01 Fлекулярный вес биотина на ос нове химической формулы равен 214. Нa 0 0 1 Fна основе рентгеноскопическо го анализа 245±6. При исследовании кристаллической структу 0 01 Fры био тина установлено, что алифатическая цепь находится в цис-положении по отношению к уреидной циклической группировке. На основании данных, полученных методом рентгеноскопической кристаллографии Traub (1959) считает возможным образование внутримолекулярной водородной связи, которая возникает между кислородом карбонильной группы и одним из кислородных атомов карбоксильной группы в результате близкого расстояния между N-3’ и С-6 равного 2,4Ǻ; все остальные расстояния в молекуле составляют более 3,4Ǻ. 0 01 FОбразова ние такой связи должно изменять распределение зарядов в уреидном кольце со смещением, кэтоэнольного. равновесия .к энолу, что: приводит к изменению химической реактивности N-1. Наличие водородной связи в известной мере определяет биологическую активность биотина и его производных. В 1965 г. установлена структура и относительная конфигурация каждого асимметрического центра биотина, а в 1966 г. абсолютная стереохимия витамина. Биотин хорошо растворим в воде и спирте, трудно растворим в эфире, углеводородах парафинового ряда и несколько лучше в циклогексане, бензоле, галогенизированных углеводородах, спиртах и кетонах (ацетон). Биотин устойчив к действию ультрафиолетовых и рентгеновых лучей. Он разрушается под влиянием пере 0 01 Fкиси водорода, соля ной кислоты, едких щелочей, формальдегида и сернистого газа. Он не изменяется под действием молекулярного кислорода, 0 0 1 Fсерной кисло ты, гидро- 0 0 1 Fксиламина. В ультрафиолетовых лучах для биотина не об наружено специфического поглощения. 2.1 Аналоги и ингибиторы. Молекула биотина обладает большой 0 0 1 Fспе цифичностью. Это подтверждается тем, что из 8 известных стереоизомеров только один—биотин—обладает биологической активностью. Удаление или замена каких либо атомов или групп атомов приводит к полной потере активности (дегидробиотин, гемоглобин, норбиотин). Только одна группа производных, полученных окислением атома серы (сульфобиотин и биотинсульфоксид) или заменой серы кислородом (оксибиотин) или двумя атомами водорода (дестиобиотин), проявляет био 0 01 Fлогиче скую активность. Сульфобиотин заменяет потребность в биотине у некоторых дрожжей но оказывается антагонистом витамина для L. casei, E. coli и Neurospora. Известны аминокислотные производные биотина, среди которых наиболее изучен биоцитин, обладающий высокой активностью 4. Биосинтез биотина. Биосинтез биотина осуществляют все зеленые растения, некоторые бактерии и грибы. Изучение путей биосинтеза биотина началось после выяснения строения его молекулы. Химическое расщепление биотина проходит через образование дес 0 01 Fтиобиотина, диаминопеларгоновой кис лоты и, наконец, пимелиновой кислоты. 0 0 1 FВполне естественно было пред положить, что биосинтез биотина может проходить 0 0 1 Fпутем постепенно го усложнения молекулы пимелиновой кислоты. В пользу этого 0 0 1 Fгово рил тот факт, что пимелиновая кислота способна заменять биотин у некоторых микроорганизмов как фактор роста. Она стимулирует синтез биотина: меченая пи 0 01 Fмелиновая кислота обнаруживается в уг леродном скелете биотина. 0 0 1 FИзучение структурной формулы биотина привело к предположе нию, что атомы I,1′, 4 0 01 Fи 5 происходят из декарбоксилированной моле кулы цистеина (см. формулу), атомы 2 и 3 происходят из карбамилфосфата и связаны, таким образом, с имеющимся в клетках «пулом» СО2 в то время как остальные семь атомов (2, 3, 6, 0 0 1 F7, 8, 9 и 10) происхо дят из углеродного скелета пимелиновой кислоты. 0 0 1 FВысказанное пред положение подтверждено экспериментально при изучении биосинтеза Биотина в культурах Achromobacter, выращенных на синтетических средах, к которым добавляли либо 3-С14-цистеин, либо МаНС14Оз. Синтезированный бактериями радиоактивный биотин расщепляли и таким образом изучали распределе 0 01 Fние в нем радиоактивного углеро да. Основываясь на полученных результатах, Lezius и соавторы в 1963 г. предложили схему синтеза биотина. Согласно этой схеме, началом синтеза является конденсация пимелил-КоА и цистеина. Затем происходит декарбоксилирова 0 01 Fние, что при водит к образованию 9-меркапто-8-амино-7-оксопеларгоновой кислоты. Взаимодействие аминогруппы 0 0 1 Fэтой кислоты с карбамилфосфатом вызы вает образование уреидного производного, которое после отщепления воды может циклизоваться, давая биотин с харак 0 01 Fтерным для него двой ным циклом. По способности синтезировать биотин и дестиобиотин все исследованные организмы делятся на 4-е группы: 1. Способные синтезировать большое количество биотина и дестиобиотина из глюкозы в отсутствие пимелиновой кислоты. 2. Стимулирующие при помощи пимелиновой кислоты и дестибиотина биосинтез биотина. 3. Активно осуществляющие превращение дестибиотина в биотин. 4. Образующие дестиобиотин из пимелиновой кислоты, но не способные превращать его в биотин. 0 0 1 FИзучено более 600 штаммов бактерий, использующих углеводоро ды для синте 0 01 Fза биотина, из которых 35, синтезируют витамин в боль ших количествах 0 0 1 F(>100 мкг/мг). Наибольшее количество биотина обра зует Pseudomonas sp. штамм 0 0 1 F5-2 при выращивании на керосине. Спе цифическим активатором накопления биотина является аденин. Экзогенные пимелиновая и азелаиновая кислоты увеличивают об 0 01 Fра зование блотина. из керосина. Лучшими источниками углерода оказались н-алканы с углеродной цепью из 15—20 атомов, в частности н-ундекан. Промежуточ 0 01 Fными продуктами в синтезе биотина из ундекана яв ляются пимелиновая и азелаиновая кислоты (Toshimichi e. a., 1966). Исследование биосинтеза биотина в растениях (В. Филиппов, 1962 г.) показало, то каждый орган растения и каждая его клетка синтезирует витамин в эмбриональной фазе своего развития. В дальнейшем синтез замедляется и, по- видимому, прекращается, но содержание его различных тканях долгое время остается постоянном. 5. Обмен биотина в организме Об обмене биотина известно немного. Биотин, поступивший с пищей в связанном состоянии, отщепляется от белка под действием протеолитических ферментов, переходит в водорастворимую форму и всасывается в кровь в тонком кишечнике. В кишечнике происходит также всасывание биотина, синтезированного бактериями желудочно-кишечного тракта. Всосавшийся в кровь биотин связывается с альбумином сыворотки разносится по всему организму. Наибольшее количество 0 0 1 Fбиотина на капливается в печени, почках и надпочечниках, причем у мужчин оно несколько больше, чем у женщин. Содержание биотина в тканях человека (Р. Д. Вильяме, 1950) Органы и ткани Биотин в мкг/г у женщин у мужчин Кожа — 0 01 Мозг 0,03 0,08 Легкие 0,02 0,01 Сердце 0,17 0,19 Мышцы 0,02 0,04 Желудок 0,19 0,11 Ободочная кишка 0,08 0,09 Печень 0,62 0,77 Молочная железа 0,04 — Селезенка 0,04 0.06 Почки 0 58 0,67 Надпочечники 0,35 0,23 Семенники — 0,05 Яичники 0,03 —— 0 0 1 FЧто касается содержания биотина в крови человека, то по этому воп росу имеется ограниченная и порой противоречивая информация. Bhagavan и Coursin в 0 0 1 F1967 г. определили содержание биотина микробиоло гическим методом в крови 30 здоровых лошадей и 25 взрослых людей и показали, что в среднем в крови взрослых людей содержится 25,7 ммкг% биотина (12—42,6 ммкг%), а в крови детей несколько больше—32,3 ммкг% (14,7—55,5 ммкг%). По данным Baugh (1968), средний уровень биотина в цельной крови составляет 147 ммкг% (82— 270 ммкг%). 0 0 1 FКакой-либо разницы, в содержании биотина в .крови в за висимости от пола и 0 0 1 Fвозраста не отмечено. Содержание биотина в мо локе женщины резко изменяется в период кормления. В первый день после родов содержание биотина b молоке невелико и только на 10-й день повышается до 0,33 мкг на 100 мл. Биотин почти не подвергается Обмену в организме человека и 0 01 Fвыво дится в неизмененном виде в основном с мочой. У здоровых людей 0 01 Fвы ведение биотина с мочой составляет 11—183 мкг в сутки, у 0 01 Fноворожден ных детей достигает максимума (4 мкг на 100 мл)_ на 2-й день жизни и снижается до нуля к 7-му дню. Содержание биотина в кале колеблется от 322 до 393 mкг в сутки. В норме выделение биотина с мочой и калом повышает поступление его с пище 3-6 раз. что свидетельствует о удовлетворении потребностей человека в биотине на счет бактериального синтеза в кишечнике. Через 6 часов после введения человеку массированной дозы биотина большая часть его выводится с мочой. Содержание биотина в кале при этих же условиях изменяется в меньшей степени. 0 0 1 FНебольшая часть карбоксильной группы боковой цепи биотина окис ляется до СО2 специфической оксидазой, которая обнаружена в печени и почках морской свинки и крысы. Исследование распределения меченого биотина в тканях цыплят и крыс показало, что уже через 4 часа после выведения физиологической дозы меченного С1′ по карбоксильной группе биотина около 16% метки включалось в печень, а 30% выводилось с калом и мочой в неизмененном виде (Dakshinamurty, Mistry, 1963). В сердце, селезенке и легких радиоактивности не обнаружено. Менее 4% введенной дозы выводилось в виде выдыхаемого C14O2, что указывало на незначительное прямое окисление карбоксильной группы биотина. О распределении меченого биотина в различных клеточных фракциям можно судить по табл. Содержание биотина в клеточных фракциях печени нормальных крыс (Dakshinamurti, Misfry, 1963) Фракция печени Нормальные животные Авитаминозные животные Общий биотин в % Связанный биотин в % к общему Общий биотин (в %) Гомогенат 100 92 100 Ядра 37 99 75 Митохондрии 9 89 13 Микросомы 2 23 о Надосадочная жидкость 47 91 о Из таблицы видно, что 40—50% радиоактивности обнаружено в надосадочной фракции, полученной после центрифугирования гомогената печени крыс. В микро 0 01 Fсомах содержится незначительное количество ви тамина. Большая часть биотина в различных клеточных фракциях, за исключением микросом, присутствует в свя 0 01 Fзанной с белком форме. Име ются и противоречивые данные о том, что 0 0 1 Fбольшая часть биотина (бо лее 60%) содержится в митохондриях печени животных и около 11%— в микросомах. В настоящее время недостаточно исследована динамика содержания биотина в тканях в онтогенезе животных. По-видимому, яйцо и зародыш в начальной стадии связи особенно важны исследования по биосинтезу молекулы биотина и образова 0 01 Fнию холоферментов из биотина и соответ ствующего ферментного белка. Данные по первому вопросу изложены в разделе «Биосинтез». Что касается образования холофермента, то можно считать установленным, что во всех биотиновых ферментах био-тнн связан с ε-аминогруппой лизина. Этот способ связи 0 0 1 Fэксперименталь но доказан почти для всех карбоксилаз и метилмалонил-КоА- оксалоаце-таттранскарбоксилазы. Недостаточные по биотину клетки Propionibacterium shcemanii содержат апофермент и специфическую синтетазу, которая катализирует при использовании АТФ соединение биотина с апоферментом, приводящее к образованию активного холофермента траискарбокснлазы. Необходимыми кофактора 0 01 Fми этой реакции являют ся АТФ и Mg2+ 0 01 F. При использовании очищенных ферментов удалось до казать, что образование холотранскарбоксилазы происходит в два этапа, причем промежуточным соединением является биотиниладенилат (R-CO-5′-AMФ): Mg2+ I. АТФ + R— С02Н + синтетазаR-СО-5’- АМФ — синтетаза + пирофосфат (биотин II. R-СО-5’- АМФ — синтетаза + Н2М-фермент R-CO-NH-фермент + +5’-AMФ+cинтeтaзa. Синтетический биотиниладенилат обладает способностью заменить смесь АТФ, MgCl и биотина при синтезе холофермента (Lynen, 1964). Позже было установлено, 0 0 1 Fчто образование других холоферментов про текает аналогичным образом. Все известные ферментативные реакции, для которых установлено участие биотина в ка 0 01 Fчестве кофермента, явля ются процессами переноса углекислоты. По-видимому, 0 0 1 Fв обратимом при соединении и отдаче СО; и состоит исключительная функция 0 0 1 Fэтого вита мина в обмене веществ. Однако при биотиновой недостаточности 0 0 1 Fнару шаются очень многие реакции обмена в интактном организме. Так, — биотин вовлечен в биосинтез белков, дезаминирование аспартата, серина и треонина у бактерий, обмен триптофана, жиров и углеводов, синтез пуринов, образование 0 0 1 Fмочевины у животных и др. Природа участия био тина во многих из этих реакций остается неясной. Все перечисленные процессы имеют одну общую черту: при изучении in vitro 0 01 Fони не тормо зятся авидином. На основании этих данных считает 0 01 Fся, что биотин ока зывает.непрямое действие на указанные превращения, 0 0 1 Fкоторые катали зируются ферментами, не содержащими этого витамина. Ввиду чрезвычайной важности нeкоторых из этих реакций для жизне- деятельности организма необходимо рассмотреть их. Рядом авторов отмечено, что при недостаточности биотина в рационе крыс снижается включение в белок меченых аминокислот. Так, включение (С14-метионина, С14-лейцина и С14-лизина в тканевые белки снижается на 20—40% причем недостаточность биотина влияет на стадию образования амино-ацил-транспортной РНК. Препараты тРНК из печени нормальных крыс включают значительно больше меченых аминокислот, чем препараты печени авитаминозных животных (Dakshinainurti, Misty, 1964). Еще 0 0 1 F 0 0 1 Fра нее было установлено, что у авитаминозных животных нарушается син тез 0 0 1 Fамилазы в поджелудочной железе и сывороточного альбумина в пе чени, причем однократное введение 100 мкг биотина восстанавливает способность тканей к синтезу указанных белков. Добавление in vitro α-кетоглутарата и фумарата также восстанавлива 0 01 Fет образование ами лазы и сывороточного альбумина (А. А. Познанская, 1957). Эти данные показали, что биотин не принимает прямого участия в синтезе белка de novo, 0 01 Fа его влияние на этот процесс, по-видимому, оп ределяется вовлечением биотина в синтез субстратов трикарбонового цикла. Такое предположение на 0 01 Fшло подтверждение в опытах на цыпля тах: скармливание сукцината авитаминозным птицам восстанавливало до нормы включение 0 0 1 Fаминокислот в тканевые белки и РНК. Так как об разование С4-дикарбоновых кислот в организме животных проте 0 01 Fкает че рез фиксацию СО2, осуществляемую 0 0 1 Fбиотиновыми ферментами, то ста новятся ясными причины нарушения синтеза 0 0 1 Fбелка при биотиновой недо статочности. В организме авитаминозных цыплят значительно снижены скорость окисления глюкозы до СО2 и включение ее в гликоген печени. Имеются указания на снижение глюкокиназной активности при 0 0 1 Fнедо статочности биотина, хотя витамин не был обнаружен в препаратах кристаллического фермента. Возможно, что участие биотина в обмене. углеводов 0 0 1 Fявляется непрямым. В результате нарушения утилизации глю козы в организме животных при исключении биотина из корма на 0 01 Fруша ется превращение D-глюкозы в L-аскорбиновую кислоту. 0 0 1 FПри недостаточности биотина содержание липидов в печени живот ных снижается на 30°/о, что обусловлено снижением синтеза жирных кислот. 0 0 1 FОтсутствие биотина в корме цыплят приводит к повышению со держания триглицеридов, пальмитиновой и пальмитолеиновой кислот в печени, а также соотношения жирных кислот СО16, СО18 соотношение между насыщенными 0 0 1 Fжирными кислотами при этом снижается. Включе ние введенных СО14- стеариновой и СО14-пальмитиновой кислот в фосфолипиды значительно 0 0 1 Fповышается при недостаточности биотина, а включе ние их в триглицериды— 0 0 1 Fснижается. При этом общее количество жир ных кислот по сравнению с контролем 0 0 1 Fпонижено. В печени авитаминоз ных крыс снижено включение СО14-ацетата в липиды и наблюдается большее содержание ненасыщенных жирных кислот СО16:1 и СО18:2, тогда как уровень стеариновой кислоты снижен. Исключение биотина из 0 0 1 Fкор ма крыс в течение 60 дней приводит к значительному снижению уровня цитидиловых, адениловых и гуаниловых нуклеотидов в печени. 0 01 FСодержа ние уридиловых нуклеотидов при этом почти не изменяется, а инозиловых — немного повышается. В то же время отсутствие биотина в 0 01 Fра ционе не влияет на содержание РНК и ДНК, а также на включение в них Р32, введенного внутрибрюшинно в виде Na2HP32O4. Наконец, в гомогенатах печени авитаминозных крыс резко снижено образование цитруллина, которое полностью восстанавливается через 24 часа после введения 0 0 1 Fживотным биотина. Однако биотин не обнару жен в препаратах ферментов, участвующих в синтезе мочевины (карбамилфосфатсинтетаза, орнитинтранскарбамилаза и др. ) и, по-видимому, в данном случае оказывает непрямое действие на эту реакцию. 6.1 Взаимодействие с другими витаминами. Установлена связь биотина с другими витаминами, в частности с фолиевой кислотой, витамином B12 — аскорбиновой кислотой, тиамином и пантотеновой кислотой. 0собенно тесные взаимоотношения существуют между биотином и фолиевой кислотой. Сначала было показано, что при недостатке биотина в печени крыс значительно снижено общее содержание веществ, обладающих активностью фолиевой кислоты. и что биотин стимулирует биосинтез этого витамина с флорой. Позднее было установлено, что у биотинавитаминозных крыс значительно снижено содержание коферментны.х форм фолиевой кислоты, а именно N5 и N10-формилтетрагидро-фолатов, тетрагидрофолата, N5_ и N10_ формилтетрагидроптероилглутаминовых кислот. Биотин стимулирует синтез метионина из серина и гомоцистеина и процессы метилирования вообще, 0 0 1 Fспособствуя накопле нию коферментных форм фолиевой кислоты. Таким 0 0 1 Fобразом, при недо статочности биотина нарушена утилизация организмом фолие 0 01 Fвой кисло ты и превращение ее в активные коферментные формы. По-видимому, биотин принимает непосредственное участие в 0 0 1 Fферментативных процес сах превращения фолиевой кислоты в ее коферментные производные (Marchetti e. а., 1966). Биотин благоприятно влияет на общее состояние организма и сохранение аскорбиновой кислоты в тканях цинготных морских свинок. В свою очередь аскорбиновая кислота замедляет, хотя и не предотвращает развитие авитаминоза биотина у крыс. 0 0 1 FПри недоста точности биотина снижается содержание тиамина в печени, селезенке,. почках и мозге животных. У крыс, содержавшихся на рационе, ли 0 01 Fшен ном биотина, содержание витамина B12 было выше, чем у контрольных животных, получавших биотин. Эти два витамина тесно связаны между собой в обмене пропионовой кислоты у микроорганизмов и животных. Существует тесная связь между биосинтезом биотина и пантотеновой кислоты у микроорганизмов и зеленых растений (В. В. Филиппов, 1962). Биотин облегчает симптомы пантотеновой недостаточности и, наоборот, пантотеновая кислота смягчает проявление авитаминоза биотина. 7. Потребность организма в биотине. Биотин необходим для человека, животных, растений и большого числа микроорганизмов. Он является фактором роста для многих штаммов, а также многих грибов и бактерий. Однако некоторые дрожжи, грибы и бактерии способны его синтезировать. Потребность в биотине у птиц и животных покрывается за счет 0 0 1 Fсинтеза его бактерия ми желудочно-кишечного тракта. У коров, овец и лошадей, содержа 0 01 Fщих ся на обычном рационе, практически исключена недостаточность 0 0 1 Fбиоти на. У свиней и птиц недостаточность биотина может создаваться при использовании кормов, бедных витаминами. Потребность в биотине у человека покрывается за счет синтеза его микрофло 0 01 Fрой кишечника, поэтому ее трудно оценить. С известной до лей приближения можно считать, что (минимальной ежедневной дозой биотина для животных и человека являются следующие величины (Gyorgy, 1954): для человека — 150—200 мкг, обезьян—20 мкг, крыс— 0,5—3 мкг, цыплят — 0,65—1 мкг, свинец — 100 мкг. В период беременности и лактации Потребность в биотине у женщин повышается до 250— 300 мкг в день. По другим данным, потребность в биотине значительно ниже и составляет для взрослого человека 30— 40 мкг в сутки. 7.1 Проявление недостаточности биотина 0 0 1 FНаиболее подробно недостаточность биотина изучена в опытах на кры сах и цыплятах при скармливании рационов с большим содержанием сырого яичного 0 0 1 Fбелка. Биотиновый авитаминоз у животных характеризу ется прекращением роста и падением веса тела (до 40%), покраснением и шелушением кожи, выпадением шерсти или перьев, образованием красного отечного ободка вокруг глаз в виде 0 0 1 F«очков», атактической по ходкой, отеком лапок и типичной позой животного с со 0 01 Fгбенной (кенгу-руподобной) спиной. Дерматит, который развивается у жи вотных при недостаточности биотина, может быть охарактеризован как себорея десквамационного типа, сходная с той, которая наблюдается у детей. У крыс авитаминоз биотина развивается через 4—5 недель скармливания опытного рациона, а у цыплят пер 0 01 Fвые признаки авитами ноза появляются через 3 недели. 0 0 1 FПомимо внешних признаков, биотиновый авитаминоз вызывает глу бокие мор 0 01 Fфологические изменения в тканях и органах, а также нару шения в обмене веществ. Известны изменения в зобной железе, коже и мышцах крыс. Характерны обильный гиперкератоз, акантез и отеки. Разрушенные волосяные стволы перемешаны с ги 0 01 Fперкератозными пла стинками. Установлено расширение волосяных сумок, отверстия которых закупорены гиперкератозным материалом. В 0 0 1 Fпоследней фазе разви тия авитаминоза наблюдается атрофия жира в 0 0 1 Fгиперкератозных пла стинках. Недостаток биотина в рационе крыс приводит к Тиамин 1. Исторические сведения Первые упоминания о заболевании (какке, бери-бери), известном сейчас как 0 0 1 Fпро явление недостаточности тиамина, встречаются в древних медицинских тракта 0 01 Fтах, до шедших до нас из Китая, Индии, Японии (Bicknell, Prescott, 1953; Inouye, Katsura, 1965). К концу прошлого столетия клинически уже различали несколько форм этой патологии, но только Takaki (1887) связал заболевание с какой-то, как он тогда полагал, недостаточностью азотсодержащих веществ в пищевом рационе. Более определенные представления были у голландского врача С. Eijkman (1893—1896), обнаружившего в рисовых отрубях и в некоторых бобовых растениях неизвестные тогда факторы, предупреждавшие развитие или излечивавшие бери-бери. Очисткой этих веществ занимались затем Funk (1924), впервые предложивший сам термин «витамин», и ряд других исследователей (Wuest, 1962). Извлеченное из ес 0 01 Fтественных источников актив ное вещество только в 1932 г. было охарактеризовано общей эмпирической формулой, а затем (1936) успешно синтезировано. Еще в 1932 г. высказывалось предположение о роли витамина в одном из конкретных процессов обмена веществ— декарбоксилировании пировиноградной кислоты, но лишь в 1937 г. (Lohman, Schuster) стала известна коферментная форма витамина—тиаминдифос-фат (ТДФ). Коферментные функции ТДФ в системе декарбоксилирования ct-кето-кислот долгое время представлялись почти единственными биохимическими 0 0 1 Fмеханиз мами реализации биологической активности витамина, однако уже в 1953 г. круг ферментов, зависящих от присутствия ТДФ, был расширен за счет транскетолазы, а совсем недавно и специфической декарбоксилазы γ-окси-α- кетоглютаровой кислоты. Нет оснований думать, что перечисленным исчерпывается перспектива дальнейшего изучения витамина, так как эксперименты на живот 0 01 Fных, данные, получаемые в кли нике при лечебном применении 0 0 1 Fвитамина, анализ фактов, иллюстрирующих извест ную нейро- и кардиотропность тиамина, с несомненностью указывает на наличие еще каких-то специфических 0 0 1 Fсвязей витамина с другими биохимическими и физиологи ческими механизмами (В. Б. Спиричев, 1966; Ю. М. Островский, 1971). 2. Химические и физические свойства витамина В1 Тиамин (В. М. Березовский, 1959; В. А. Девятнин, 1964), или 4-метил-5-β- оксиэтил-N 0 01 F- (2-метил-4-амино-5-метилпиримидил) -тиазолий, получа ется синтетически обычно в виде хлористо-или бромистоводородной соли: -Рйаминхлорид (М-337,27) кристаллизуется с ½ Н2О в бесцветных моноклинических иглах, плавится при 233—234° (с разложением). В нейтральной среде его спектр поглощения имеет два максимума — 235 и 267 нм, а при рН 6,5 Один — 245—247 нм. Витамин хорошо растворяется в вода и уксусной кислоте, несколько хуже в этиловом и метиловом спиртах и нерастворим в хлороформе, эфире, бензоле, ацетоне. Из водных растворов тиамин может быть осажден фосфорно-вольфра-мовой или пикриновой кислотой. В щелочной среде тиамин 0 0 1 Fподвергает ся многочисленным превращениям (Metzler, 1960), которые, в 0 0 1 Fзависи мости от природы добавленного окислителя, могут завершаться 0 0 1 Fобразо ванием тиаминдисульфида (X) или тиохрома (IX). 0 0 1 FВ кислой среде витамин разлагается только при длительном нагре вании, образуя 5-гидрокси-метилпиримидин, муравьиную кислоту, 5- аминометилпиримидин, тиазоловый компонент витамина и З-ацетил-3- меркапто-1-пропанол. Среди продуктов распада витамина в щелочной среде идентифицированы тиотиамин, сероводород, пиримидодиазепин и др. Получены также сульфат и мононитрат витамина. Известны соли тиамина с нафталенсульфоновой, арилсульфоновой, цетилсерной и эфиры с уксусной, пропионовой, масляной, бензойной и другими ки 0 01 Fсло тами. Особое значение имеют эфиры тиамина с фосфорной кислотой, в частности 0 0 1 FТДФ, являющийся коферментной формой витамина. Полу чены (Fragner, 1965; Schellenberger, 1967) гомологи тиамина путем различных замещений у второго (этил-, бутил-, оксиметил-, оксиэтил-, фенил-, оксифенил-, бензил-, тиоалкил-), четвертого (окситиамин) и шестого (метил-, этил) атомов углерода пиримидина метилированием аминогруппьь, замещением тиазоловогоинхла на пиридиновой (пиритиамин), имидозоловый или оксазфювый, модификациями заместителей у пятого углерода тиазола (метил-, оксиметил-, этил-, хлорэтил-, оксипропил- и др. ). 0 0 1 FОтдельную большую группу соединений витамина со ставляют S-алкильные и дисульфидные производные (Matsukawa e. а., 1970). Среди последних наибольшее распространение как витаминный препарат получил тиаминпропилдисульфид (ТПДС). 3. Распространение витамина В1, в природе. Тиамин распространен повсеместно и обнаруживается у разных 0 0 1 Fпред ставителей живой природы (Р. В. Чаговец и др., 1968). Как правило, количество его в растениях и микроорганизмах достигает величин 0 0 1 Fзна чительно более высоких, чем у животных. Кроме того, в первом случае витамин представлен преимущественно свободной, а во втором — фосфорилированной формой. Содержание тиамина в основных продуктах питания колеблется в довольно широких пределах в зависимости от места и способа получения исходного сырья, характера технологической обработки 0 0 1 Fполупродуктов и т. п. Величины, приводимые по этому пово ду в литературе 0 0 1 F(Ф. Е. Будагян, 1961; В. В. Ефремов, 1969; П. И. Ши лов, Т. Н. Яковлев, 1964), 0 0 1 Fхарактеризуют, как правило, уровень витами на до кулинарной обработки, 0 0 1 Fкоторая сама по себе значительно разру шает тиамин. В среднем можно читать, что обычное приготовление пищи разрушает около 30% витамина. 0 0 1 FНекоторые виды обработки (вы сокая температура, повышенное давление и 0 0 1 Fналичие больших коли честв глюкозы), разрушают до 704-90% витамина, а 0 0 1 Fконсервация про дуктов путем обработки их сульфитом может полностью инактивировать витамин В злаковых семенах других растений тиамин, подобно большинству водорастворимых витаминов, содержится в оболочке 0 0 1 Fи за родыше. Переработка растительного сырья (удаление отрубей) всегда сопровождается резким снижением уровня витамина в полученном продукте. 16 Шлифованный рис, например, совсем не содержит витамина. Содержание тиамина в некоторых продуктах питания (В. В. Ефремов, 1960) Продукт Содержание тиамина в мкг % Продукт Содержание тиамина в мкг % Пшеница 0,45 Томаты 0,06 Рожь 0,41 Говядина 0,10 Горох 0,72 Баранина 0,17 Фасоль 0,54 Свинина 0,25 Kpупa овсяная 0,50 Телятина 0,23 >>гречневая 0,51 Ветчина 0,96 >> манная 0,10 Куры 0,15 Рис шлифованный 0,00 Яйца куриные 0,16 Макароны следы Рыба свежая 0,08 Мука пшеничная 0,2—0,45 Молоко коровье 0,05 >> ржаная 0,33 Фрукты разные 0,02—0,08 Хлеб пшеничный 0,10—0,20 Дрожжи пивные сухие 5,0 >>ржаной 0,17 Орехи грецкие 0,48 Картофель 0,09 » земляные 0,84 Капуста белокочанная 0,08 4. Обмен тиамина в организме 0 0 1 FВитамин поступает с пищей в свободном, эстерифицированном и ча стично связанном виде. Под влиянием пищеварительных ферментов происходит почти количественное его превращение в свободный тиамин, который всасывается из тонкого ки 0 01 Fшечника. Значительная часть посту пившего в кровь тиамина быстро фосфорилируется в печени, часть его в виде свободного тиамина поступает в 0 0 1 Fобщий кровоток и распреде ляется по другим тканям, а часть снова выделяется в желудочнокишечный тракт вместе с желчью и экскретами пищеварительных желез, обеспечивая по 0 01 Fстоянную рециркуляцию витамина и постепенное равно мерное усвоение его тканями. Почки активно экскретируют витамин в мочу. У взрослого человека за сутки выделяется от 100 до 600 мкг тиамина.. Введение повышенных 0 0 1 Fколичеств витамина с пищей или парен терально увеличивает выделение 0 0 1 Fвитамина с мочой, но по мере повы шения доз пропорциональность постепенно исчезает и в моче наряду с тиамином начинают в возрастающих количествах 0 0 1 Fпоявляться продук ты его распада, которых при введении витамина свыше 10 мг 0 0 1 Fна челове ка может быть до 40—50% исходной дозы (А. В. Труфанов, 1959). 0 0 1 FОпыты с меченым тиамином (А. Я. Розанов, 1960) показали, что наря ду с неизмененным витамином в моче обнаруживается не 0 01 Fкоторое ко личество тиохрома, ТДС, пиримидиновый, тиалозовый компоненты и различные углерод- и серусодержащие осколки, в том числе меченые сульфаты. 0 0 1 FТаким образом, разрушение тиамина в тканях животных и чело века происходит достаточно интенсивно, но до настоящего времени не установлены реакции, через которые этот процесс осуществляется. Попытки обнаружить в 0 0 1 Fживотных тканях ферменты, специфически раз рушающие тиамин, пока не дали убедительных результатов (см. ниже), хотя имеются отдельные сообщения по этому вопросу (Somogyi, 1966). Суммарное содержание тиамина во всем организме человека, нормально обеспеченного витамином, составляет примерно 30 мг, 17 интенсивность процессов эстерификции витамина в организме или в отдельных тканях должна в значительной степени коррелировать с активностью процессов, 0 0 1 Fпоставляющих АТФ. Первые эксперименталь ные наблюдения в этом плане, проведенные ня гомогенатах печени или клеточных элементах крови, получили в даль 0 01 Fнейшем полное подтверж дение. Все яды дыхания и гликолиза или соединения, конкурирующие с Т за АТФ, как правило, снижают уровень ТДФ в крови и в тканях. 4.2 Роль отдельных группировок в молекуле тиамина для его связывания в тканях. За последние годы синтезировано более десятка новых производных тиамина 0 0 1 F(смешанные дисульфиды, О-бензольные произ водные и др.), широко внедряемых в лечебную и профилактическую практику. Преимущества новых витаминных препаратов, как правило, выявлялись чисто эмпирически в связи с тем, что до настояще 0 01 Fго време ни мы не располагаем достаточными сведениями о молеку 0 01 Fлярных ме ханизмах ассимиляции тиамина, о характере его взаимодейст 0 01 Fвия со спе цифическими (ферменты) и неспецифическими (осуществляющими транспорт витамина) белками. Необходимость точных представлений в этом вопросе диктуется и широкими перспективами использования антивитаминов тиамина (ампрол, хлоротиамин, деокситиамин) для 0 01 Fле чебных целей (см. ниже). 0 0 1 FРаботы по синтезу новых производных тиамина с заранее заданны ми физико- химическими свойствами, обусловливающими возможности целенаправленного воздействия на обменные процессы в организме, немыслимы без конкретных пред 0 01 Fставлений о роли отдельных групп ато мов витамина и его производных в этой области. Значение пирофосфатного радикала для специфической потеидизации 0 0 1 FТДФ в составе соот ветствующих ферментов уже отмечалось выше. В последние годы становится все более очевидным участие тиамина в других реакциях, не имеющих ничего общего с коферменными функциями витамина. Разнообразию 0 0 1 Fактивных группировок в молекуле тиа мина соответствует каждый раз особая форма- претеи 0 01 Fдизации, блоки рующая одни и обнажающая одновременно другие, важные для соответствующей функции, участки молекулы витамина (Ю. М. Островский, 1971). Действительно, первый тип протеидизации (через пирофосфатный радикал) отвечает коферментной функции и оставляет свободными, доступными для субстрата 2-й углерод тиазола и аминогруппу 0 0 1 Fпиримидинового компонента. С другой стороны, очевидно, что участие витами на в окислительно-восстановительных реакциях или в процессах перефосфорилирования должно сочетаться с исключением возможности 0 0 1 Fодновременного функционирования его как кофермента, так как в пер вом случае необходима деполяризация и раскрытие тиазолового цикла, а во втором — свободное положение фосфорилированного оксиэтильного радикала. Поскольку 0 0 1 F80—90% тиамина, присутствующего в тка нях, освобождается лишь при кислотном и ферментативном гидролизе, можно считать, что все связанные формы витамина находятся в протеидизированном, т. е. связанном с белками, состоянии. Представление о значении отдельных участков молекулы тиамина в этом про 0 01 Fцессе легко получить, определяя степень связывания тканя ми меченного по сере (S35) витамина и некоторых его производных, лишенных тех или иных активных центров, например аминогруппы — окситиамин (окси-Т), аминогруппы и оксиэтильного радикала — хлорокситиамин (ХОТ), четвертичного азота в тиазоловом цикле тетрагидротиамин (TТ) Некоторые ограничения на 0 0 1 Fинтерпретацию дан ных, полученных таким образом в короткие сроки опыта, накладывают физиологические механизмы, транспорта и экскреции вводимых 0 0 1 Fсоеди нений, в связи с чем дополнительно приходится исследовать также 0 0 1 Fвы ведение витамина и самих меченых со 0 0 1 Fединений с мочой. С другой сто роны, результаты, получаемые в длительные сроки (24 часа), почти полностью соответствуют только представлениям о протеидизированной части витамина, а на 20 основании рассмотрения конкурентных взаи 0 01 Fмоот ношений между различными упомянутыми выше мечеными и другими немечеными производными витамина можно последовательно исключать роль отдельных атомов или группировок в 0 0 1 Fмеханизмах фиксации тиа мина тканями. 4.3 Коферментные функции тиаминдифосфата. Известно значительное количество различных реакций, катализируемых ТДФ. Однако все их можно свести к нескольким типичным вариантам: простое и 0 0 1 Fокисли тельное декарбоксидирование F 0 6 1-кетокислот, ацилоиновая конденсация, фосфорокластическое расщепление кетосахаров. Ферментные системы, принимающие участие в этих реакциях по-видимому, едины в основных принципах 0 0 1 Fсвоего действия; различна лишь последующая судьба «ак тивного альдегидного осколка», возникаю 0 01 Fщего на первых этапах про цесса. Успехи, достигнутые в 0 0 1 Fтечение последних лет в изучении превра щений F 0 6 1-кетокислот (С. Е. Северин, 1964; А. А. Глемжа, 1964), по 0 01 Fзволи ли четко представить как роль собственно декарбоксилирующего фрагмента полиферментного комплекса дегидрогеназы, содержащего ТДФ, так и последовательность всех других, связанных с ним реакций: 0 0 1 FВ системе транскетолазы (ТК) «активный альдегидный» осколок, оче видно, бу 0 01 Fдет представлен гликолевым радикалом, переносимым от со ответствующих источников (ксилулозо-5-фосфат, фруктозо-6-фосфат, оксипируват и др. ) на различные акцепторы (рибозо-5-фосфат, эритро-зо-4-фосфат, глюкозо-6-фосфат). В фосфокетолазной реакции «активный гликолевый» радикал превращается непосредственно в ацетилфосфат. 0 0 1 FЗначительные успехи в выяснении механизма каталитического дей ствия ТДФ были достигнуты в результате исследований, проведенных в двух основных направлениях: создание модельных неферментативных систем и введение в фер 0 01 Fментные системы различных аналогов или анта гонистов тиамина. Используя пер 0 01 Fвый путь, удалось показать, что ви тамин и в нефосфорилированном виде 0 0 1 Fспособен при определенных усло виях в отсутствие белка катализировать реакции декарбоксилирования, образования ацетона, дисмутации диацетила. Различными вариантами опытов, в которых коферментная активность ТДФ сравнивалась с 0 0 1 Fак тивностью антиметаболитов витамина или изучалась с добавлением соли Рейнеке, бромацетата, пара-хлор-ртуть-бензоата и других соединений, показано, что каталитически наиболее важными группами в молекуле тиамина являются: 0 0 1 Fсера, четвертичный азот тиазолового кольца, амино группа в положении 4 пиримидинового: кольца, второй углеродный атом тиазола (2-С-Тз), метиленовый мостик. Можно считать устоявшимся представление, что часть перечисленных выше активных центров (сера, азот, метиленовый мостик) крайне необходима только для поддержания определенной структуры и создания соответствующей электронной плот-ности-(Б. Пюльман, А. Пюльман, 1965) у второго углеродного атома тиазола (2-С-Тз), который является главным каталитическим центром. Спорными и неопределенными пока яв 0 01 Fляются представления о значе нии аминогруппы пиримидинового компонента. 4. Некоферментная активность тиамина и некоторых его производных. За последние 20 лет наряду выяснением механизма основных реакций, в 0 0 1 Fкоторых каталитическую роль играет ТДФ, стали накапливаться дан ные о высокой биологи 0 01 Fческой активности других некоферментных про изводных тиамина. Отчетливо наме 0 01 Fтились два направления исследова ний: возможное, участие различных фосфорных эфиров витамина в активном переносе богатых энергией фосфатных групп (ангидридная связь в ТДФ макроэргическая) и вероятность 21 0 0 1 Fвмешательства тиамина в окис лительно-восстановительные реакции В связи с тем что неизвестны специфические тиаминсодержащие ферментные системы, причастные к регуляции упомянутых выше процессов, наблюдаемые в этой сфере 0 0 1 Fоб мена эффекты витамина можно рассматривать как проявление его неспецифических функций. 5. Тиаминофосфаты (ТФ). 0 0 1 F После разработки доступных методов полу чения ТДФ последний стали широко ис 0 01 Fпытывать при различных забо леваниях в клинических условиях. Внутривенное введение 100—500 мг ТДФ при диабетическом ацидозе увеличивало количество пиру 0 01 Fвата, об разующегося из глюкозы. Эффект аналогичного характера наблюдался при диабете после введения АТФ или фосфокреатина. Инкубация 0 0 1 Fцель ной крови с Р32н в присутствии Зх10-3М тиамина сопровождалась 0 0 1 Fуско ренным внедрением метки в промежуточные продукты гликолиза (фруктозо-1,6-дифосфат, фруктозо-6-фосфат). Особенно заметно во времени, по сравнению с контролем без витамина, возрастала радиоактивность триозофосфатов. По данным Л. Н. Кузнецовой, Е. В. Лахно и Р. В. Чаговец (1953), в мышцах при утомлении и отдыхе распад и ресинтез ТДФ происходят примерно по тем же закономерностям, которые известны для АТФ и фосфокреатина. Характерными были изменения во время отдыха, когда количество ТДФ превышало 0 0 1 Fисходный уровень до утоми тельной работы. Авторы не рассматривают причин усиленного распада ТДФ во время сократительной деятельности мышц, и вряд ли 0 0 1 Fэто воз можно с позиции известных коферментных функций ТДФ. Торможение 0 0 1 Fфункциональной активности печени (введение ССЦ, гипоксия), по-ви димому, за 0 0 1 Fсчет снижения расхода, сопровождается накоплением в ор гане ТФ. Наконец, 0 0 1 Fсовместное с глюкозой скармливание больших коли честв ТДФ крысам сопровождалось заметным (на 69%) повышением уровня АТФ в печени. Группа японских исследователей подробно изучила на циклофоразной системе внедрение Р32 из меченого ТДФ в немеченый АТФ. Перенос метки был в 3—4 раза больше в присутствии Р32 0 01 F-ТДФ, чем в присутст вии неорганического Р32н, хотя система и во втором случае содержала столько же ТДФ. Если циклофоразную систему выделяли из печени страдающих от недостаточности тиамина крыс, то внедрение Р32 в АТФ из меченого ТДФ превышало контроль в 8—10 раз. 0 0 1 FНезависимость внед рения Р32 в АТФ от эстерификации неорганического фосфата 0 0 1 Fподтверж далась и тем, что ДНФ (10-4М), снижавший интенсивность 0 0 1 Fокислитель ного фосфорилирования в 5—10 раз, не влиял на процесс переноса метки от ТДФ к АТФ. Еще более интересными представляются результаты сравнительного изучения физико-химической и «субстратной» разнозначности концевых фосфатов АТФ и 0 0 1 FТТФ. Оба соединения одинаково гидролизуются карто фельной апиразой и кристаллическими препаратами миозина. Макроэргический характер фосфатных остатков в ТФ побудил ряд авторов исследовать роль этих соединений в начальных реакциях углеводного обмена. Пекарские дрожжи (Kiessling, 1957) в присутствии Р32н 0 01 F, и глю козы интенсивно накапливают метку вначале преимущественно в F 0 6 7- фосфате ТТФ и АТФ, а затем в α- и β-фосфатах. Удельная активность ТТФ в определенных условиях опыта может уравниваться с таковой для АТФ, что рассматривается как выражение причастности ТФ к переносу лабильных фосфатов при обмене глюкозы. Действительно, на белковых препаратах из дрожжей F 06 7-Р32 0 0 1 FТТФ переносится на глюкозу в присутст вии АДФ. Смесь ТФ (около 70% ТТФ), неактивная сама по се 0 01 Fбе, в при сутствии АТФ стимулирует потребление глюкозы 0 0 1 Fгексокиназой, получен ной из миокарда, но не из скелетных мышц. Митохондрии содержат значительные количества ТФ, которые могут быть удалены на ¾ без заметного нарушения окисления ПК или сукцината. Сами эти ТФ 0 01 Fза хватывают до 75% Р32н по отношению к АТФ, а классиче 0 01 Fский разоб щающий яд ДНФ тормозит образование АТФ в большей степени, чем ТФ. Введение животным окси-Т, в 22

Недостаточность биотина — причины, симптомы, диагностика и лечение

Недостаточность биотина – патологическое состояние, обусловленное дефицитом в организме витамина H, или В7. Гиповитаминоз проявляется сухостью и ломкостью ногтей, выпадением волос, дерматитом, поражением нервной системы. В детском возрасте недостаток данного вещества приводит к замедлению роста, снижению массы тела. Диагностика гиповитаминоза В7 основывается на тщательно собранном анамнезе, объективных данных и лабораторных исследованиях (определение уровня биотина в моче). Основными методами лечения являются коррекция диеты и приём препаратов биотина внутрь.

Общие сведения

Биотин (витамин H, B7, антисеборейный фактор) ‒ водорастворимое биологически активное вещество, принимающее участие в образовании четырёх ферментов класса синтетаз. Основная функция – анаболическая, заключается в захвате и переносе углекислого газа на другие соединения. Играет важную роль в метаболизме жирных кислот, белков, углеводов. Недостаточность биотина – редкая патология. Это связано с тем, что витамин способен синтезироваться в кишечнике человека под воздействием нормальной микрофлоры. Суточная потребность для взрослых ‒ 50-100 мкг, при беременности возрастает до 250 мкг.

Недостаточность биотина

Причины

В норме биотин поступает с пищей в желудок, а затем в тонкий кишечник, где высвобождается под влиянием протеолитических ферментов. Чтобы организм человека был полностью обеспечен витамином B7, необходимо его достаточное присутствие в суточном рационе и физиологичное всасывание. Депонирование биотина осуществляется преимущественно почками и печенью. Основными причинами недостаточности витамина Н являются:

  • Несбалансированное питание. Гиповитаминоз вследствие погрешности в диете возникает редко. Витамин B7 содержится во многих продуктах, однако при употреблении большого количества сырого яичного белка и содержащегося в нём авидина, который ингибирует всасывание биотина, через несколько дней развивается яркая клиника недостаточности данного вещества.
  • Приём лекарственных средств. Антибиотики и противомикробные средства сульфаниламидной группы угнетают аутохтонную (нормальную) микрофлору кишечника, в результате чего развивается дисбактериоз, и эндогенный синтез биотина прекращается. Применение противосудорожных средств негативно влияет на всасывание витамина из пищи.
  • Заболевания органов ЖКТ. Любая патология, одним из синдромов которой является мальабсорбция, сопровождается дефицитом практически всех витаминов, в том числе и биотина. Нарушение всасывания веществ возникает в результате дефицита ферментов при остром или хроническом панкреатите, гепатите, язвенной болезни желудка.
  • Наследственные болезни. Недостаточность биотинидазы (фермента, необходимого для усвоения биотина из пищи) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, встречается с частотой 5 человек на 100 000. Манифестирует в грудном возрасте с грубой неврологической симптоматики: потери слуха, атрофии зрительного нерва.

Патогенез

Основная функция биотина заключается в синтезе 4-х биотин-зависимых карбоксилаз (пируват-, пропионил-КоА-, ацетил-КоА-, метилкротоноил-КоА-карбоксилазы), каждая из которых имеет свою специфическую биохимическую роль. Дефицит ферментов влечёт за собой нарушение синтеза важных аминокислот с разветвлённой цепью (валина, лейцина, метионина) и жирных кислот, входящих в структуру клеточной стенки в виде фосфолипидов. В результате морфологической перестройки клетки становятся более чувствительными к повреждающему воздействию свободных радикалов, инфекционных агентов, цитокинов.

Дефицит биотина вызывает нарушение образования амилазы в поджелудочной железе и сывороточного альбумина в печени, что связано с разрывом цикла Кребса и снижением энергообеспечения клеток. Последнее поддерживается также дефицитом глюкокиназы, которая активно поглощает избыток глюкозы из крови печенью с дальнейшим переходом в гликоген. При недостаточности биотина происходит накопление субстратов контролируемых карбоксилазами ферментных реакций, тормозится катаболизм многих аминокислот, что приводит к метаболическому ацидозу и гипераммониемии.

Симптомы недостаточности биотина

Дефицит витамина В7 проявляется полиморфной симптоматикой, но в связи с редкостью заболевания в практической медицине описано недостаточно клинических примеров. Сухость и зуд кожи – первые симптомы гиповитаминоза – возникают из-за повреждения липидного слоя и обезвоживания. Усиление отторжения рогового слоя эпидермиса проявляется крупнопластинчатым шелушением, особенно после длительного контакта с водой и холодом.

Такое состояние кожи обеспечивает идеальную среду для активации оппортунистической инфекции, как правило, грибковой этиологии. Появляется покраснение, повышенная секреция сальных желёз (себорейный дерматит), самая частая локализация – носогубный треугольник и волосистая часть головы. Волосы, слипающиеся в пряди, становятся тонкими и жирными, ногти — ломкими и шероховатыми, развивается алопеция. Данная клиника разворачивается на фоне потери аппетита, тошноты. Изменение общего состояния проявляется хронической усталостью, головными болями.

Осложнения

В тяжёлых случаях недостаточности биотина формируются структурные и функциональные изменения нервной системы: тактильные и осязательные нарушения, параличи, частичная или полная потеря координации произвольных мышечных движений (атаксия). На фоне длительной гипергликемии возможно развитие гиперинсулинемии и впоследствии — сахарного диабета 2 типа. У детей в условиях повышенной потребности в анаболизме белков возникает возрастное отставание роста и веса. Длительный зуд кожных покровов приводит к отклонениям в эмоциональной сфере, что проявляется неврозом, вплоть до депрессии.

Диагностика

Постановка диагноза, как правило, затруднена, что обусловлено низкой специфичностью клинических проявлений. Подозрение на недостаточность биотина появляется при развитии характерных симптомов, нерациональном питании, длительном применении антибиотиков и наличии хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Обследование проводит врач-гастроэнтеролог совместно с дерматологом-трихологом, неврологом. Подтверждение гиповитаминоза предполагает следующую этапность:

  • Консультация. В ходе беседы врач тщательно собирает жалобы, их длительность, уточняет наличие хронических заболеваний, сопровождающихся синдромом мальабсорбции. При осмотре определяется эритематозная сыпь на себорейных участках кожи, трещины, шелушение, ломкость и шероховатость ногтей, иногда — дугообразные борозды Бо-Рейли. Характерно снижение поверхностной чувствительности кожи, тонуса мышц и условных рефлексов, преимущественно в конечностях.
  • Лабораторные исследования. Диагностически достоверной считается низкая суточная экскреция биотина с мочой, референсные значения которой от 10 до 185 мкг. Для исключения наследственного дефекта переносчика биотина требуется определение активности биотинидазы в плазме крови. В общем анализе мочи наблюдается повышение кетоновых тел, реакция pH

Дифференциальная диагностика предполагает исключение кожных болезней (первичного грибкового и бактериального дерматита, экземы), неврологической патологии (опухолей ЦНС, рассеянного склероза, церебрального атеросклероза) и других форм витаминно-минеральной недостаточности, сопровождающихся поражением кожных покровов (гипорибофлавиноза, гиповитаминоза A, E).

Лечение недостаточности биотина

Выбор терапевтической тактики в первую очередь зависит от причины. У пациентов с алиментарным дефицитом биотина после введения в рацион продуктов с высоким содержанием витамина быстро происходит регресс симптоматики. Клинически выраженная форма гиповитаминоза компенсируется пероральным приёмом препаратов биотина в дозе 150-300 мкг/сутки в течение 2-х месяцев, использование парентеральных форм показано только при тяжёлой витаминной недостаточности.

Симптоматическое лечение заключается в элиминации присоединившейся грибковой и бактериальной инфекции с помощью антимикотических и противомикробных препаратов. Применение увлажняющих кремов на основе оливкового масла, мочевины и молочной кислоты является неотъемлемой частью комплексного подхода. Восстанавливая водно-липидный баланс кожи, они обладают противозудным эффектом.

Прогноз и профилактика

Прогноз всегда благоприятный, при ранней диагностике и своевременно начатой терапии все проявления недостаточности биотина обратимы. Уже на первой неделе заместительной терапии устраняется вся кожная и впоследствии — неврологическая симптоматика. Наряду с медикаментозной терапией, для профилактики проводится коррекция рациона, целью которой является восполнение суточных потребностей организма в витамине В7. Главными источниками биотина являются животные субпродукты: свиные печень, почки, сердце. Из продуктов растительного происхождения рекордсменами служат соя, бобы, рожь.

Витамин H — презентация онлайн

1. Муниципальное Автономное Общеобразовательное Учреждение  Средняя Общеобразовательная Школа №25.

Муниципальное Автономное
Общеобразовательное Учреждение
Средняя Общеобразовательная
Школа №25.
Доклад на тему: Витамин H.
Выполнила: Нинилина,
Масленко
Проверил: учитель биологии
Куликов М. А.
Челябинск. 2013

2. Названия витамина H.

Витамин Н (Биотин, витамин B7, кофермент
R) — водорастворимый витамин группы В, с
общей формулой: C10h26N2O3

3. Химическая формула витамина H.

4. Авитаминоз витамина H.

Биотин синтезируется бактериями кишечника,
является составной частью многих ферментов,
участвующих в биосинтезе белков, жирных кислот.
Участвует в нервно-трофических процессах,
углеводном и жировом обмена.

5. Гиповитаминоз витамина H.

При гиповитаминозе витамина H (биотина)
наблюдаются следующие симптомы:
• поражения кожи рук, ног и щек,
• бледный гладкий язык;
• сонливость, депрессия,
• болезненность и слабость мышц;
• нарушения деятельности сердца, гипотония;
• высокий уровень холестерина и сахара в крови;
• анемия;
• выпадение волос.

6. Гиперавитаминоз витамина H.

Биотин не токсичен и не накапливается в
организме, признаков гипервитаминоза не
выявлено.

7. Содержание в продуктах питания.

8. Биологическая роль и значение витамина H.

Биологическое значение тиамина обусловлено
действием его производного — тиаминдифосфата
(ТДФ), который является коферментом ряда
ферментов, играющих существенную роль в
углеводном обмене. А синтез тиаминфосфата и
тиаминтрифосфата происходит из тиамина с
участием фосфорной кислоты в печени, куда он
попадает с током крови.

9.

Суточная потребность витамина H. Потребность в биотине составляет от 30 до 100
мкг в сутки, а беременным и кормящим
женщинам его требуется на 20 мкг больше.

Витамины

    Витамин Н (антисеборейный, биотин)

    Биологическая роль. Кофермент реакций карбоксилирования.

    Гиповитаминоз. Экзогенный авитаминоз Н встречается  редко в связи с тем, что  витамин Н в в достаточных количествах синтезируется микрофлорой кишечника. Дефицит витамина Н может проявляться при мальабсорбции, парентеральном питании, а также при употреблении в пищу большого количества сырого яичного белка, содержащего гликопротеин авидин, способный к необратимому связыванию с витамином, образуя комплекс, не подвергающийся расщеплению в пищеварительном тракте. У человека при недостаточности биотина развивается себорейный дерматит носогубного треугольника  и волосистой части головы, поражения ногтей, выпадение волос, конъюнктивит, миалгия, гиперестезия, атаксия, вялость, сонливость, анорексия, анемия.

    Источники. Богаты биотином печень, почки, молоко, желток яйца. В растительных продуктах (картофель, лук, шпинат) биотин находится  как в свободном, так и связанном  состоянии.

    Суточная  потребность. 10-30 мкг 

    Витамин В9 ( антианемический фактор, фолиевая кислота). Всасывается в тонкой кишке. В плазме основная ее часть находится в связанном состоянии. В больших количествах она депонируется в печени. В значительных концентрациях обнаруживается в ликворе. Продукты превращения кислоты выделяются почками.

    Биологическая роль. Транспорт одноуглеродных групп.

    Гиповитаминоз. Дефицит фолиевой кислоты в организме человека, вызванный подавлением лекарственными препаратами синтеза фолацина из парааминобензойной кислоты микрофлорой кишечника или нарушением всасывания препарата, сопровождается гиперхромной макроцитарной мегалобластической анемии. Наряду с нарушениями кроветворения при фолиеводефицитной анемии развиваются хейлоз, глоссит, эзофагит, атрофический или эрозивный гастрит, энтерит, ахлоргидрия, диарея, стеаторея.

    Гипервитаминоз. Избыточное количество фолиевой кислоты может быть токсично и вызывать гистаминоподобный эффект.

    Источник. Богатым источником фолиевой кислоты являются зеленые листья растений. Также фолиевая кислота распространена в печени, почках, мясе.

    Суточная  потребность. 0,5-2 мг.

    Лечение. Приеняют фолиевую кислоту при мегалобластической анемии у детей и беременных, при спру и т.д. Вводят препарат внутрь. 

    Витамин В12 (антианемический фактор, «внешний фактор Касла», цианкобаламин) Всасывание происходит в тонкой кишке после связывания в желудке с гастромукопротеидом («ыеутренний фактор Касла»). В больших количествах он депонируется в печени. Выделяется преимущественно железами пищеварительного тракта.

    Биологическая роль. Кофермент ряда метаболических реакций переноса алкильных групп; метилирование гомоцистеина.

    Гиповитаминоз. Гипо- и авитаминоз встречается у строгих вегетарианцев, отсутствия или недостаточности вырабатывающегося в обкладочных клетках желудка внутреннего фактора Касла а также вследствие расстройства всасывания витамина В12 в кишечнике и абсорбции витамина кишечными паразитами. Примером гастрогенного авитаминоза является болезнь Аддисона-Бирмена (злокачественная пернициозная анемия) – генетическое нарушение образования внутреннего фактора Касла, либо образование аутоантител к внутреннему фактору Касла или обкладочным клеткам желудка.

    Недостаточность витамина В12 приводит к развитию злокачественноц гиперхромной макроцитарной мегалобластической анемии, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении, патологии органов пищеварения (глоссит, атрофия слизистой желудка и др.), а также дегенерации задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), проявляющийся парастезиями, судорогами, нарушениями кожной и вибрационной чувствительности, ахилловых и коленных рефлексов.

    Болезнь Имерслунда-Грэсбека – нарушение всасывания витамина В12, связанное с дефектом рецепторов в клетках эпителия кишечника.

    Гипервитаминоз. Избыточное количество В12 нетоксично, но встречается индивидуальная чувствительность к витамину и в редких случаях  – плохая переносимость.

    Источники. Мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца.

    Суточная  потребность. 2-3 мкг. 

    Витамин В5 ( витамин В3 в старых источниках) (антидерматитный фактор, пантотеновая кислота) Всасывается в кишечнике хорошо. В больших количествах обнаруживается в ряде органов: сердце, печени, почках, надпочечниках. Выделяется в неизменном виде ( 2/3 – почками, 1/3 – кишечником).

    Биологическая роль. Транспорт ацильных групп.

    Гиповитаминоз. У людей недостаточность встречается  редко, однако при тяжелых нарушениях питания отмечаются поражения кожных покровов, депигментация волос и  потеря волосяного покрова; епрессия, апатия; инфекции верхних дыхательных путей; нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно- кишечного тракта; слабость мышечных групп разгибателей, онемение пальцев ног, ощущение жжения в стопах.

    Нарушения со стороны нервной системы обусловлены  снижением биосинтеза ацетилхолина и фосфолипидов; развитие анемии – нарушение синтеза гемма гемоглобина. Развитие дерматитов может быть связано с нарушением обмена соединительной ткани (биосинтеза гликозаминогликанов, в том числе ацетилирования гексозаминов).

    Источники.  Основным пищевым источником для  человека являются печень, яичный желток, дрожжи и зеленые части растений. Также она синтезируется микрофлорой  кишечника.

    Суточная  потребность. 3-5 мг.

    Лечение. В медицинской практике применяют  Кальция пантотенат (внутрь, местно  и парентерально) Препарат применяют для лечения невритов, невралгий, при заболеваниях органов дыхания, язвах, ожогах, при послеоперационной атонии кишечника, для устранения  токсических эффектов препаратов стрептомицина, соединений мышьяка и др. Токсичность кальция пантотената низкая. Из побочных эффектов иногда наблюдаются диспепсические явления. 

    Витамин С (антискорбутный витамин, аскорбиновая кислота). Всасывается  в тонком кишечнике. Частично депонируется в тканях (особенно много в надпочениках). Выделяется почками частично в неизмененном виде, но главным образом в виде продуктов превращения (оксалатов).

    Биологическая роль. Участвует в окислительно-восстановительных  реакциях, участвует в гидроксилировании пролина.

    Гиповитамиоз. Недостаточность поступления витамина С вызвает развитие скорбута (цинги). К основным симптомам недостаточности относятся: ломкость кровеносных сосудов, общая слабость, апатия, повышенная утомляемость; снижение аппетита, задержка роста; восприимчивость к инфекциям, анемия; ослабление фиксации зубов в лунках, геморрагический парадонтит с гингивитом. Пири тяжелой цинге развиваются некротический процесс в области зева, мягкого нёба, пищевода, челюстных костей.

    У детей раннего возраста скорбут  проявляется в вилле болезни  Меллера-Барлоу. Нарушение остеогенеза приводит к деформации грудной клетки с бразованием болезненных цинготных «четок» в местах перехода костной части ребер в хрящевую, искревление трубчатых костей. В тяжелых случаях отмечается геморрагический выпот в полость голеностопных и коленных суставов. Гиповитаминоз С как правило сопровождается дефицитом витамина Р, что усугубляет нарушения сосудистой проницаемости.

    Источники. Широко распространен в природе. Наиболее важными источниками его для человека служат продукты растительного происхождения.

    Суточная  потребность. 50-100 мг.

    Лечение. Применяют  аскорбиновую кислоту  для профилактики и лечения ее недостаточности, при кровотечениях, инфекциях, интоксикациях, атеросклерозе, лучевой болезни, вялотекущих регенеративных процессах, повышенных нагрузках. Вводят препарат внутрь и парентерально.  

    Витамин Р (витамин проницаемости, рутин)

    Биологическая роль. Участвует на равне с витаминов С в окислительно-восстановительных реакциях.

    Гиповитаминоз. Недостаток развивается у лиц, не употребляющих растительной пищи, отмечается повышенная проницаемость сосудов, сопровождающееся кровоизлияниями и кровотечениями (за счет активации гиалуронидазы).

    Источники. Витамин Р в больших количетвах содержится в цитрусовых, винограде, красном перце и многих других овощах и фруктах.

    Суточная  потребность. 50-100 мг.

    Лечение. Применяют препараты с Р-витаминой активностью (целесообразно в сочетании с аскорбиновой кислотой) при патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости сосудов ( геморрагический диатез, капилляротоксикозе). Назначают внутрь. 

Какова роль добавок с аскорбиновой кислотой, цинком, витамином D или N-ацетилцистеином для профилактики или лечения COVID-19?

РЕЗЮМЕ

Несколько агентов, предназначенных для дополнения рациона питания или эндогенных молекул, могут играть теоретическую роль в профилактике или лечении COVID-19. Было высказано предположение, что из-за их способности влиять на иммунный ответ аскорбиновая кислота (витамин С), цинк, витамин D и N -ацетилцистеин могут быть полезны для профилактики или лечения COVID-19.Авторы обрисовывают биологическую достоверность, применимые клинические данные и потенциальную роль каждого из этих агентов.

ВВЕДЕНИЕ

На данный момент нет высококачественных доказательств в поддержку медикаментозной терапии для профилактики или лечения пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). Тем не менее, некоторые агенты, предназначенные для дополнения рациона питания или эндогенных молекул, могут играть теоретическую роль в профилактике или лечении заболевания.

Инфекция COVID-19 приводит к усилению системного воспаления, о чем свидетельствуют повышенные концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, а также более высокие концентрации противовоспалительный цитокин ИЛ-10. Кроме того, у пациентов с COVID-19, вероятно, есть признаки окислительного стресса, который характеризуется выработкой активных форм кислорода и активных форм азота и сопутствующим дефицитом антиоксидантов. Известно, что активные формы кислорода и реактивные формы азота повреждают клеточные биохимические пути, вызывая разрывы нитей ДНК, перекисное окисление липидов и деградацию антиоксидантов и антипротеаз. 1 Существует несколько механизмов защиты от активных форм кислорода и форм азота, включая ферментативные поглотители (супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза) и неферментативные молекулы (глутатион и витамины A, C и E).Именно дисбаланс между выработкой активных форм кислорода и азота и пулом антиоксидантов в организме увековечивает дальнейшее повреждение и, при гипервоспалительной реакции, может способствовать тяжелым проявлениям COVID-19. Из-за их способности влиять на иммунный ответ и активные формы кислорода и азота, а также из-за их доступности в качестве безрецептурных лекарств аскорбиновая кислота (витамин С), цинк, витамин D и N -ацетилцистеин были выдвинуты гипотезы для быть полезными для профилактики или лечения COVID-19. Биологическая достоверность, применимые клинические данные и потенциальная роль каждого из этих агентов описаны ниже.

АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА

Известно, что аскорбиновая кислота действует как антиоксидант, уничтожая АФК, и ряд исследований показал, что добавка витамина С может влиять на иммунную систему. Более того, исследования на птицах in vitro и in vivo показали, что витамин С может защищать от заражения птичьим коронавирусом, а испытания на людях показали, что витамин С может снижать восприимчивость к вирусным респираторным инфекциям и пневмонии. 2 Высокие дозы аскорбиновой кислоты уменьшают тяжесть и продолжительность симптомов простуды, вызванной риновирусом. 3 Исследования применения витамина С для лечения госпитализированных и тяжелобольных пациентов показали неоднозначные результаты в отношении смертности, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и продолжительности искусственной вентиляции легких. 4 Однако высокие дозы витамина С внутривенно в целом были безопасны. Влияние витамина С на лечение пациентов с COVID-19 неясно, и в Китае и США проводятся новые клинические испытания.

ЦИНК

Известно, что цинк важен для иммунной функции и играет роль в производстве антител и лейкоцитов. Дефицит цинка увеличивает концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа) и снижает выработку антител, в то время как добавки цинка повышают способность полиморфноядерных клеток бороться с инфекцией. 2 Цинк также участвует в биологии коронавируса, при этом продемонстрировано, что повышение внутриклеточной концентрации цинка ингибирует активность вирусной РНК-полимеразы и репликацию вируса в модели тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 1 (SARS-CoV-1) in vitro и на культуре клеток. . 5 В метаанализе, оценивающем исследования, сравнивающие добавки цинка и плацебо, высокие дозы цинка уменьшали продолжительность, но не тяжесть симптомов простуды. 6 Общие побочные эффекты и, в частности, тошнота значительно чаще встречались при приеме цинка (что могло быть дозозависимым), а эффект профилактического приема добавок цинка был неубедительным. Неясно, могут ли добавки цинка принести пользу пациентам с инфекциями нижних дыхательных путей, такими как COVID-19.Из-за его роли в иммунной функции и способности снижать репликацию коронавируса цинк в настоящее время исследуется для профилактики и лечения пациентов с COVID-19.

ВИТАМИН D

Витамин D содержится в таких продуктах, как молочные продукты, крупы и жирная рыба, и превращается в биологически активную форму 25-гидроксивитамина D в коже под действием ультрафиолетового излучения В на 7-дегидрохолестерин. In vitro витамин D оказывает иммуномодулирующее действие (включая ингибирование антигенпрезентирующих клеток), антипролиферативное действие на Т-клетки, модулирование экспрессии и секреции интерферона 1 типа и ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-альфа). 7

Дефицит витамина D является распространенным явлением, при этом исследования показывают, что примерно 40% населения США испытывает дефицит витамина D, особенно в зимний период. Такие факторы, как пожилой возраст, использование кортикостероидов и более темная кожа, связаны с более низкими концентрациями 25-гидроксивитамина D, что повышает риск дефицита витамина D у этих пациентов. Дефицит витамина D был связан с более высокой заболеваемостью острыми респираторными инфекциями, с предполагаемой связью между сезонностью гриппа и дефицитом витамина D.Интересно, что дефицит витамина D у телят был связан с повышенной восприимчивостью к заражению бычьим коронавирусом, 2 , что может иметь последствия для заражения людей COVID-19.

В ряде рандомизированных исследований оценивалось влияние добавок витамина D на профилактику острых респираторных инфекций. В метаанализе добавление витамина D снижало частоту острых респираторных инфекций. 8 При анализе в подгруппах защитный эффект витамина D был выше у пациентов с исходной концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке < 25 нмоль/л (по сравнению с ≥ 25 нмоль/л) и отдельно у пациентов, получавших ежедневную дозу (по сравнению с болюсной дозой) . 8 В свете этих данных в недавней статье пациентам с риском заражения COVID-19 было рекомендовано рассмотреть возможность ежедневного приема витамина D для повышения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови, чтобы снизить риск заражения. 7 Хотя маловероятно, что эта стратегия причинит вред, она не была специально оценена для предотвращения инфекции COVID-19 и должна быть дополнительно изучена, прежде чем ее можно будет рекомендовать пациентам.

N -АЦЕТИЛЦИСТЕИН

Глутатион является эндогенным антиоксидантом, который часто истощается у пациентов с окислительным стрессом или системным воспалением, включая пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и острым респираторным дистресс-синдромом.После системного введения N -ацетилцистеин быстро превращается в цистеин, который является предшественником глутатиона, что приводит к значительному увеличению концентрации глутатиона в плазме и альвеолах. Кроме того, N -ацетилцистеин сам по себе является прямым поглотителем АФК, что приводит к антиоксидантному действию. Введение in vitro и in vivo приводит к противовоспалительным эффектам (например, снижению концентрации IL-6 и TNF-альфа) и антиоксидантным эффектам при ряде легочных заболеваний, включая вирусную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром. 9

N -ацетилцистеин также обладает муколитическим действием благодаря своей способности разрушать дисульфидные поперечные мостики в гликопротеиновом матриксе респираторной слизи. Однако эти эффекты не всегда приводили к положительным клиническим исходам у пациентов с гипервоспалительными заболеваниями, 10 и N -ацетилцистеин обычно не используется в клинической практике в качестве противовоспалительного или антиоксидантного средства. Поскольку у пациентов с COVID-19 есть признаки системного воспаления (включая возможный синдром высвобождения цитокинов), их течение часто осложняется острым респираторным дистресс-синдромом, и у них может наблюдаться скопление слизи в дыхательных путях, ограничивающее адекватный поток воздуха (например, обструкция эндотрахеальной трубки из-за слизи). , системный или аэрозольный N -ацетилцистеин (или оба) могут быть полезными для этой конкретной группы пациентов.

Похоже, что добавка N -ацетилцистеина не играет роли в профилактике COVID-19. Однако благодаря описанным различным механизмам введение N -ацетилцистеина может улучшить исходы у пациентов с подтвержденным COVID-19 и требует дальнейшего изучения.

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

Аскорбиновая кислота, цинк, витамин D и N -ацетилцистеин обладают биологической достоверностью для профилактики и лечения COVID-19 и являются кандидатами для клинических испытаний, в которых оценивают пациентов с этими показаниями.Хотя риск для пациентов, принимающих указанные безрецептурные дозы этих добавок, вероятно, невелик, клинические данные в настоящее время не поддерживают рутинное использование какого-либо из этих средств для профилактики или лечения COVID-19. Если у пациента нет подтвержденного или подозреваемого дефицита микронутриентов, необходимы дополнительные исследования, прежде чем назначать дозы этих препаратов, превышающие рекомендуемую суточную дозу, установленную Министерством сельского хозяйства США.

Сноски

  • Сет Р.Бауэр сообщает, что он является консультантом компании Wolters Kluwer. Все остальные авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов, о котором следует сообщать.

  • Заявления и мнения, высказанные в COVID-19 Curbside Consults, основаны на опыте и доступной литературе на дату публикации. Несмотря на то, что мы стараемся регулярно обновлять этот контент, любые предлагаемые рекомендации не могут заменить клиническую оценку клиницистов, ухаживающих за отдельными пациентами.

  • Copyright © 2020 The Cleveland Clinic Foundation.Все права защищены.

Биологические эффекты солнечного света, ультрафиолетового излучения, видимого света, инфракрасного излучения и витамина D для здоровья

Abstract

Люди эволюционировали под воздействием солнечного света и зависели от солнечного света в плане его жизненных свойств, которые ценились нашими древними предками. Однако уже более 40 лет непрофессиональная пресса и различные медицинские и дерматологические ассоциации осуждают пребывание на солнце из-за его связи с повышенным риском развития рака кожи. Цель этого обзора — представить в перспективе многочисленные преимущества для здоровья, связанные с воздействием солнечного света, ультрафиолетового излучения А (УФА), ультрафиолетового излучения В (УФБ), видимого и инфракрасного излучения.

Историческая перспектива

Земля купается в солнечном свете уже более 3 миллиардов лет. По мере развития форм жизни в океане они подвергались воздействию солнечного света. Энергия солнца эффективно использовалась ранним фитопланктоном для производства углеводов в качестве источника энергии.Однако воздействие солнечного света имело некоторые негативные последствия. Ультрафиолетовое излучение В (УФВ), проникшее через атмосферу, поглощалось светочувствительными макромолекулами, включая белки, РНК и ДНК, в этих одноклеточных организмах, что приводило к изменению их структуры. В результате развились механизмы восстановления структурных дефектов, вызванных поглощением этой энергии во время пребывания на солнце. Кроме того, организмы также, вероятно, разработали солнцезащитные фильтры, чтобы эффективно поглощать УФ-излучение плазматической мембраной, тем самым уменьшая количество фотонов, достигающих светочувствительных макромолекул внутри клетки. Эргостерол мог бы служить отличным солнцезащитным средством, поскольку его спектр поглощения охватывает длину волны приблизительно от 240 до 315 нм. Когда эргостерол поглощает УФ-излучение, его энергия рассеивается за счет перегруппировки двойных связей в кольце В, что приводит к расщеплению связи между атомами углерода 9-10. Это расщепление приводит к открытию В-кольца с образованием превитамина D 2 . Превитамин D 2 имеет УФ-спектр поглощения, который практически идентичен спектру ДНК и РНК с пиком поглощения при 260 нм, и, таким образом, также служит солнцезащитным фильтром, защищающим генетический материал внутри клетки от вредного УФ-излучения.Однако превитамин D2 термодинамически нестабилен и подвергается перегруппировке своих 3 двойных связей, образуя более стабильный витамин D 2 . Витамин D 2 , как и превитамин D 2 , имеет УФ-спектр поглощения, подобный ДНК и РНК, с пиком поглощения при 265 нм. Плоская структура цис-цис-превитамина D2, которая была зажата между боковыми углеводородными цепями, разрушается, когда он претерпевает трансформацию в 5,6-цис-витамин D 2 . В результате этой структурной трансформации витамин D 2 выбрасывается из плазматической мембраны либо внутриклеточно, либо внеклеточно. Вероятно, это привело к временному открытию плазматической мембраны, позволяющему кальцию проникать в клетку и выходить из нее. Так родилась тесная связь между солнечным светом, витамином D и кальцием (1, 2).

Энергия солнечного света и кожа

Солнце производит огромное количество энергии, включая космические, гамма-лучи, рентгеновские лучи, УФ-В и УФА-излучение, видимое и инфракрасное излучение.Все высокоэнергетическое космическое, гамма- и рентгеновское излучение отражается или поглощается атмосферой, окружающей нашу планету. Большая часть УФ-излучения эффективно поглощается стратосферным озоновым слоем. Все излучение UVC (200-280 нм) эффективно поглощается озоновым слоем и не достигает поверхности земли. Большая часть УФВ-излучения (290-320) нм поглощается озоновым слоем. Примерно 0,1% достигает поверхности земли в полдень на экваторе летом. Примерно 5% УФА-излучения (321-400 нм) достигает земной поверхности.Большая часть видимого излучения (39%) и инфракрасного излучения (56%) достигает земной поверхности (рис. 1).

Рисунок 1.

Солнце космическое, гамма-лучи, рентгеновские лучи, ультрафиолетовое излучение, видимое излучение и инфракрасное излучение. Большая часть излучения отражается или поглощается атмосферой, и только излучение с длиной волны 290 нм в инфракрасном диапазоне достигает земной поверхности. Кожа и тело реагируют на различные длины волн, которые влияют на различные биологические процессы, включая увеличение экспрессии гена проопиомеланокортина (POMC), что приводит к выработке гормона кортикотропина надпочечников (АКТГ) и бета-эндорфина; производство витамина D, высвобождение и производство оксида азота (NO), производство монооксида углерода (CO) и ускорение заживления ран.(С разрешения Holick Copyright 2016).

Существует обратная зависимость между длиной волны и энергией. Более низкие длины волн излучения имеют более высокую энергию. Когда кожа человека подвергается воздействию солнечного света, было бы разумно заключить, что излучение с самой высокой энергией , т. е. , УФ-излучение проникнет в кожу более глубоко, чем фотоны с более низкой энергией, такие как УФ-А и видимое излучение. Однако кожа содержит множество макромолекул, включая РНК, ДНК и белки, которые эффективно поглощают фотоны УФВ, и поэтому почти все фотоны УФВ поглощаются макромолекулами в эпидермисе.Эти макромолекулы менее эффективно поглощают УФА-излучение, и в результате УФА-излучение проникает через эпидермис в дерму. Очень мало видимого и инфракрасного излучения поглощается эпидермисом или дермой и, таким образом, может проникать глубоко в полость тела, омывая внутренние органы (рис. 2А). В ответ на воздействие солнечного света кожа реагирует увеличением количества верхнего мертвого слоя, рогового слоя, который действует как зеркало, отражая и преломляя излучение UVA и UVB.Излучение UVA и UVB, проникающее через эпидермис и достигающее эпидермально-дермального соединения, поглощается меланоцитами, побуждая их вырабатывать меланин (рис. 2В). Меланин упакован в меланосомы, которые высвобождаются в эпидермис, где они оседают над ядрами клеток эпидермиса, действуя как зонтик, поглощая УФ-В и УФА-излучение, чтобы они не проникали в клетку. Поглощение УФА-излучения эпидермисом и дермой может вызвать образование свободных радикалов, которые могут повредить белки, ДНК и РНК в клетках (3).Помимо того, что меланин является чрезвычайно эффективным солнцезащитным средством, он также действует как антиоксидант и поглотитель свободных радикалов, тем самым уменьшая повреждение клеток свободными радикалами (4).

Солнечный свет, рак кожи, морщины и иммунная система

Когда ДНК поглощает УФ-излучение, это может вызвать перекрестное связывание пиримидиновых оснований, тимина и цитозина. Двухцепочечная РНК также может образовывать димеры урацила (5). Двумя распространенными продуктами UVB являются димеры циклобутан-пиримидина и 6,4-пиримидин-пиримидоны.Эти премутагенные повреждения изменяют структуру ДНК и, следовательно, ингибируют ДНК-полимеразы и останавливают репликацию клеток (6, 7). Эти димеры обычно репарируются путем фотореактивации или эксцизионной репарации нуклеотидов (8-10). Нерепарированные димеры являются мутагенными. Считается, что некоторые гены, такие как ген-супрессор опухоли p53, если их не репарировать, могут привести к нерегулируемой гиперпролиферации клеток эпидермиса, вызывая актинический кератоз. Если затронуты оба гена p53, это может привести к немеланомному плоскоклеточному раку кожи (11).

Меланома, являющаяся наиболее опасным видом рака кожи, часто встречается на участках, наименее подверженных воздействию солнца. Факторы риска развития меланомы включают количество солнечных ожогов в детстве и молодости, генетическую предрасположенность, рыжий цвет волос, увеличение количества родинок на теле. Профессиональное пребывание на солнце связано со снижением риска этого смертельного рака кожи (12).

Рисунок 2.

А. Проникновение ультрафиолетового В (УФБ), ультрафиолетового А (УФА), видимого и инфракрасного излучения через кожу человека. B. В ответ на воздействие УФ-В и УФА-излучения роговой слой утолщается, и меланоциты в эпидермально-дермальном соединении стимулируются к выработке меланина. (С разрешения Holick Copyright 2016).

Излучение UVA создает свободные радикалы, которые также могут повреждать ДНК в клетках кожи, увеличивая риск злокачественных новообразований (13). Кроме того, УФ-А, проникающий в дерму, может вызывать перекрестное связывание коллагеново-эластиновой сети, что приводит к повреждению кожи и образованию морщин (14). Он также оказывает влияние на иммунную систему, повышая иммунную толерантность (рис. 3) (15).

Исторический взгляд и последствия для здоровья лишения солнечного света

В начале 19-го века большинство ученых считали, что единственным действием солнечного света на кожу является выделение тепла, которое вызывает солнечные ожоги. Однако д-р Э. Холмс провел простое исследование, выставив одну руку на солнечный свет и в то же время измерив температуру окружающего воздуха в течение периода времени, который вызвало покраснение, волдыри и боль. Он зафиксировал температуру воздуха 90°F.В то же время он подставил другую руку солнечному свету, поверх которого была наложена ткань. На этой руке не было никакой эритемы, волдырей или боли, даже несмотря на то, что температура была 102°F. Он также подверг руку черного гранадца такому же количеству солнечного света и продемонстрировал, что пигментация кожи предотвращает солнечные ожоги кожи (16).

Рисунок 3.

Воздействие солнечного света вызывает различные реакции кожи. (С разрешения Holick Copyright 2016).

Это была первая демонстрация того, что сам солнечный свет, проникающий в белую кожу, имеет биологический эффект и что пигментация кожи является «защитой от палящего воздействия солнца».

Когда промышленная революция охватила Северную Европу в конце 17 века, врачи начали сообщать, что у детей, живущих в центральных районах Глазго и Лондона, развиваются деформации скелета, особенно заметные в ногах, а также задержка роста. На рубеже 19-го века было подсчитано, что более 90% детей, живущих в промышленных городах по всей Европе, страдали этим заболеванием деформации костей, известным как рахит (17). В 1822 году Снядецкий сообщил, что дети, живущие в Варшаве, страдали рахитом, тогда как у детей, живущих в сельской местности за пределами Варшавы, это заболевание деформации костей не развивалось.Он пришел к выводу, что «сильным и очевидным является влияние солнца на излечение от рахита и частое возникновение болезни в густонаселенных городах, где улицы узки и плохо освещены» (18). Для медицинского сообщества было немыслимо, как воздействие солнечного света на кожу может иметь какие-либо последствия для здоровья скелета, и это наблюдение игнорировалось почти 100 лет. В 1889 году Пальм написал своим коллегам, живущим в Индии и Китае, где питание было крайне скудным, а дети жили в нищете, спрашивая, не наблюдают ли они детей, больных рахитом.Они сообщили, что это редкое заболевание. Он пришел к выводу, что дети, живущие в Лондоне, лучше питаются и имеют лучшие жилищные условия, и поэтому единственным общим знаменателем является то, что дети, живущие в загрязненных городах Лондона и Глазго, не подвергаются воздействию солнечного света. Он поощрял солнечные ванны как метод лечения и профилактики рахита (19).

В то же время Финсен использовал солнечный свет в его различных формах для лечения вульгарной волчанки, кожного заболевания, вызванного туберкулезной инфекцией.За свои проницательные наблюдения он получил Нобелевскую премию в 1903 году (20).

В 1919 г. Huldschinsky сообщил, что воздействие ртутной дуговой лампы на детей эффективно лечит рахит (21). За этим вскоре последовал отчет Hess и Unger (22) о том, что воздействие солнечного света на детей, больных рахитом, было эффективным при лечении этого заболевания костей. Эти наблюдения были быстро перенесены в практику облучения пищи УФ-излучением, которое придавало антирахитическое действие (23).Эргостерол, продуцируемый дрожжами, при воздействии УФ-излучения проявлял противорахитическое действие, и в конечном итоге этот фактор был идентифицирован как витамин D 2 . Первоначально молоко обогащали эргостеролом с последующим УФ-облучением для придания антирахитической активности. Когда витамин D 2 производился в промышленных масштабах, его просто добавляли в молоко. Этот простой процесс был эффективен для устранения этого заболевания костей как проблемы со здоровьем в странах, которые использовали эту практику обогащения.

Вскоре выяснилось, что кожа под воздействием солнечного света вырабатывает другой витамин D. Он был идентифицирован как витамин D 3 . Он был получен из предшественника холестерина, 7-дегидрохолестерина, компанией Windaus et al. (26). За открытие витамина D 3 он получил Нобелевскую премию в 1928 году.

Эти наблюдения вызвали революцию в представлениях о пользе солнечного света для здоровья и породили концепцию гелиотерапии. В начале 1930-х годов правительство Соединенных Штатов разослало родителям брошюру, поощряющую солнечные ванны для их младенцев, чтобы «помочь им нормально расти».В брошюре также отмечалось, что «детям с темной кожей нужно больше солнца для защиты от рахита, чем детям со светлой кожей».

Таким образом, пребывание на солнце поощрялось для хорошего здоровья, а витамин D был обогащен широким спектром продуктов, включая не только молоко и хлеб, но также заварной крем, газированные напитки, хот-доги и пиво (16).

В конце 1940-х и начале 1950-х очень высокие дозы витамина D, даваемые младенцам, приводили к развитию у них гиперкальциемии (25). Кроме того, были сообщения из Великобритании о младенцах с измененной структурой лица, проблемами с сердцем, умственной отсталостью и гиперкальциемией.Эксперты Королевского колледжа врачей и Британской педиатрической ассоциации пришли к выводу, что это было вызвано интоксикацией витамином D, предположительно из-за чрезмерного обогащения молока витамином D. В результате в Великобритании были приняты законы, запрещающие обогащение любого продукта. включая продукты питания и даже кремы для местного применения, обогащенные витамином D. Истерия о том, что витамин D в высоких дозах может вызвать врожденные дефекты и умственную отсталость, распространилась по всей Европе и большей части мира, и в результате большинство стран мира сегодня до сих пор не позволяют обогащать даже молоко витамином D. Оглядываясь назад, вполне вероятно, что у этих младенцев был синдром Вильяма (26). Это редкое генетическое заболевание связано с эльфийскими лицами, проблемами с сердцем, легкой умственной отсталостью и повышенной чувствительностью к витамину D, которая может вызвать гиперкальциемию (26, 27).

К сожалению, по сей день большинство медицинских работников учат, что витамин D является одним из наиболее токсичных жирорастворимых витаминов и продолжает жестко регулироваться органами здравоохранения в государственных учреждениях.

Солнечный свет и витамин D

Основным источником витамина D для большинства детей и взрослых является солнечный свет (17, 28).Очень немногие продукты естественным образом содержат витамин D; они включают пойманный в дикой природе лосось, другую жирную рыбу, рыбий жир и высушенные на солнце грибы (28). Некоторые страны, в том числе США, Канада и Швеция, поощряют обогащение молока витамином D. Многие страны обогащают маргарин витамином D. мембраны клеток эпидермиса, что приводит к продукции цис,цис-превитамина D 3 (1, 2). Эта термодинамически нестабильная молекула внутри плазматической мембраны начинает быстро изомеризоваться в течение нескольких часов неферментативным мембраноусиленным процессом до витамина D 3 . После образования витамин D 3 выходит из кровотока и транспортируется в печень, где превращается в 25-гидроксивитамин D 3 [25(OH)D] (28, 29). Это основная циркулирующая форма витамина D, которая измеряется врачами для определения статуса витамина D у человека. Однако 25(OH)D обладает небольшой биологической активностью и попадает в почки, где преобразуется в свою активную форму, 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH) 2 D].После образования 1,25(OH) 2 D перемещается в тонкий кишечник для увеличения всасывания кальция в кишечнике и в скелет для мобилизации кальция, когда с пищей поступает недостаточное количество кальция (рис. 4) (28, 29). ).

Многие ткани и клетки организма, включая макрофаги, мозг, молочную железу, предстательную железу, толстую кишку и кожу, и многие другие, обладают способностью преобразовывать 25(OH)D в 1,25(OH) 2 D (29 , 30). Эти клетки также имеют рецептор витамина D (VDR), и после образования в клетке 1,25(OH) 2 D взаимодействует со своим ядерным рецептором, чтобы разблокировать генетическую информацию, которая контролирует многочисленные метаболические процессы, включая репарацию ДНК, антиоксидантную активность и регуляцию клеточной активности. пролиферация и дифференцировка (рис. 4) (31, 32).

Влияние УФВ, УФА и видимого излучения на кожные РОМС, гены биологических часов и выработку мелатонина

Люди чувствуют себя хорошо, когда подвергаются воздействию солнечного света. Когда культивируемые кератиноциты человека подвергались воздействию УФ-А или УФ-В и УФА-излучения, клетки, подвергшиеся УФА- и УФ-В-излучению, имели заметное увеличение экспрессии и продукции бета-эндорфина по сравнению с клетками, подвергавшимися только УФ-излучению (рис. 3) (33). Биопсия кожи взрослых, подвергшихся воздействию УФ-В излучения, показала повышенную экспрессию бета-эндорфина в кератиноцитах (34). Сообщалось, что у здоровых взрослых, подвергавшихся воздействию солярия, уровень бета-эндорфина в сыворотке повышался на 44% (35). Было продемонстрировано, что бета-эндорфин, эндогенный опиоидный пептид, не только улучшает самочувствие , т.е. бегунов, но также может вызывать облегчение боли и расслабление. Лишение солнечного света связано с депрессией. Зимой это может вызвать у восприимчивых людей сезонное аффективное расстройство (САР). Наш циркадный ритм контролируется поглощением синего света фоторецепторами глаза, что приводит к снижению выработки мелатонина (36).У некоторых людей уменьшение интенсивности солнечного света, вызванное сезонными изменениями, предотвращает подавление мелатонина, и в результате человек хочет спать и становится вялым и подавленным. Терапия ярким светом мощностью 10 000 люмен в течение от 30 минут до 1 часа утром может помочь подавить выработку мелатонина в шишковидной железе, тем самым облегчив многие симптомы, связанные с САР (37, 38).

В настоящее время признано, что все клетки экспрессируют гены, способные сохранять клеточное время. Было продемонстрировано, что эти гены часов экспрессируют факторы транскрипции, которые регулируют активность экспрессии генов и, таким образом, отсчитывают время в различных клетках. Хорошим примером было сообщение о том, что большинство клеток плодовой мушки экспрессируют эти часовые гены (39). Было замечено, что ген периода ( PER ) появлялся и исчезал в ногах, крыльях, груди и брюшке этого насекомого. Когда культивированные кератиноциты человека подвергались воздействию УФ-излучения, наблюдалось значительное увеличение экспрессии 2 часовых генов, альфа-периода 1 и альфа-часов, которые, как полагают, играют важную роль в контроле клеточной циркадной активности (рис. 3) (40). .

Рисунок 4.

Схематическое изображение синтеза и метаболизма витамина D для скелетной и нескелетной функции. Под воздействием солнечных лучей 7-дегидрохолестерин в коже превращается в превитамин D 3 . Превитамин D 3 немедленно превращается в витамин D 3 в результате термозависимого процесса. Чрезмерное воздействие солнечного света расщепляет превитамин D 3 и витамин D 3 до неактивных фотопродуктов. Витамин D 2 и витамин D 3 из пищевых источников включаются в хиломикроны, переносимые лимфатической системой в венозную циркуляцию.Витамин D (D представляет собой D2 или D3), образующийся в коже или поступающий с пищей, может накапливаться в жировых клетках, а затем высвобождаться из них. Витамин D в кровотоке связывается с витамином D-связывающим белком (DBP), который транспортирует его в печень, где витамин D превращается под действием витамина D-25-гидроксилазы в 25-гидроксивитамин D [25(OH)D]. . Это основная циркулирующая форма витамина D, которая используется клиницистами для измерения статуса витамина D (хотя большинство справочных лабораторий сообщают, что нормальный диапазон составляет 20-100 нг/мл, предпочтительный диапазон здоровых значений составляет 30-60 нг/мл).Он биологически неактивен и должен быть преобразован в почках под действием 25-гидроксивитамина D-1a-гидроксилазы (1-OHase) в биологически активную форму 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH) 2 D]. Затем 1,25(OH) 2 D 3 поглощается клетками-мишенями и направляется к внутриклеточным D-связывающим белкам (IDBP), к митохондриальной 24-гидроксилазе или к рецептору витамина D (VDR). Комплекс 1,25(OH) 2 D 3 -VDR гетеродимеризуется с рецептором ретиноевой кислоты (RXR) и связывается со специфическими последовательностями в промоторных областях гена-мишени.Связанный с ДНК гетеродимер притягивает компоненты комплекса РНК-полимеразы II и ядерные регуляторы транскрипции. Фосфор сыворотки, кальциевые факторы роста фибробластов (FGF-23) и другие факторы могут повышать или снижать выработку почками 1,25(OH) 2 D. 1,25(OH) 2 D обратная связь регулирует свою собственную синтез и снижает синтез и секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) в паращитовидных железах. 1,25(OH) 2 D увеличивает экспрессию 25-гидроксивитамина D-24-гидроксилазы (24-OHase) для катаболизма 1,25(OH) 2 D до водорастворимой, биологически неактивной кальцитроевой кислоты , который выделяется с желчью. 1,25(OH) 2 D усиливает всасывание кальция в тонком кишечнике за счет стимуляции экспрессии эпителиального кальциевого канала (ECaC) и кальбиндина 9K (кальций-связывающий белок, CaBP). 1,25(OH) 2 D распознается своим рецептором в остеобластах, вызывая увеличение экспрессии активатора рецептора лиганда NF-kB (RANKL). Его рецептор RANK на преостеокласте связывается с RANKL, что индуцирует превращение преостеокласта в зрелый остеокласт. Зрелый остеокласт удаляет кальций и фосфор из кости, чтобы поддерживать уровень кальция и фосфора в крови.Адекватные уровни кальция и фосфора способствуют минерализации скелета. аутокринный метаболизм 25(OH)D; когда макрофаг или моноцит стимулируется через его толл-подобный рецептор 2/1 (TLR2/1) инфекционным агентом, таким как Mycobacterium tuberculosis или его липополисахаридом, сигнал повышает экспрессию VDR и 1-OHase. Уровень 25(OH)D 30 нг/мл или выше обеспечивает адекватный субстрат для 1-OHase для превращения 25(OH)D в 1,25(OH) 2 D в митохондриях. 1,25(OH) 2 D перемещается в ядро, где увеличивает экспрессию кателицидина, пептида, способного стимулировать врожденный иммунитет и вызывать уничтожение инфекционных агентов, таких как M.туберкулёз. Также вероятно, что 1,25(OH) 2 D, продуцируемый моноцитами или макрофагами, высвобождается для местного действия на активированные Т-лимфоциты, которые регулируют синтез цитокинов, и активированные В-лимфоциты, которые регулируют синтез иммуноглобулинов. Когда уровень 25(OH)D составляет примерно 30 нг/мл, снижается риск многих распространенных видов рака. Считается, что локальная продукция 1,25(OH) 2 D в молочной железе, толстой кишке, предстательной железе и других тканях регулирует ряд генов, контролирующих пролиферацию, включая p21 и p27, а также гены, ингибирующие ангиогенез. и индуцируют дифференцировку и апоптоз.Как только 1,25(OH) 2 D выполняет задачу поддержания нормальной клеточной пролиферации и дифференцировки, он индуцирует экспрессию фермента 24-OHase, который усиливает катаболизм 1,25(OH) 2 D до биологически инертная кальцитроевая кислота. Таким образом, локально продуцируемый (аутокринный) 1,25(OH) 2 D не попадает в кровоток и не влияет на метаболизм кальция. Паращитовидные железы обладают 1-ОНазной активностью, а местное производство 1,25(ОН) 2 D ингибирует экспрессию и синтез паратгормона.1,25(OH) 2 D, продуцируемый в почках, попадает в кровоток и может подавлять выработку реннина в почках и стимулировать секрецию инсулина в бета-клеток островков поджелудочной железы. (С разрешения Holick Copyright 2013).

Солнечный свет, УФ-излучение и здоровье сердца

Сезон оказывает существенное влияние на сердечную смертность (41, 42). Сообщалось, что сердечная смертность значительно увеличивается на 22% и 31% у норвежских и ирландских мужчин и на 24% и 39% у норвежских и ирландских женщин зимой по сравнению с летом (43).Это наблюдение подтверждает сообщения о том, что уровень холестерина в сыворотке и артериальное давление ниже летом по сравнению с зимой как у мужчин, так и у женщин (44, 45). Также было замечено, что как систолическое, так и диастолическое кровяное давление увеличиваются по мере увеличения расстояния от экватора (46). 6-недельное исследование 18 пациентов с хроническим заболеванием почек в возрасте 26-66 лет, подвергшихся воздействию либо УФ-В, либо УФА-излучения, показало, что у тех, кто подвергался УФ-излучению, не было изменений артериального давления, в то время как у тех, кто подвергался УФ-излучению, статистически значимо значительное снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (47).Исходно у обеих групп пациентов был обнаружен дефицит витамина D. Группа, получавшая УФА-излучение, не продемонстрировала изменений уровня циркулирующего 25(OH)D, в то время как группа, получавшая УФВ-излучение, увеличила уровень в крови на 180% до достаточного диапазона (47). Последующее исследование показало, что 26-недельное воздействие УФ-излучения позволило поддерживать нормальное кровяное давление у пациентов с гипертонией в течение 26-недельного исследования. После прекращения УФВ-облучения артериальное давление пациентов контролировалось еще в течение 9 месяцев, и у пациентов сохранялось нормотензивное состояние.

Механизм(ы), связанный с наблюдением, что гипертония и сердечно-сосудистые заболевания коррелируют с широтой и подъемом зимой, изучен недостаточно. Частично это может быть связано с повышенным производством витамина D 3 . В нескольких сообщениях предполагается, что дефицит витамина D связан с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (48-54). Исследование с участием подростков, получавших 2000 МЕ витамина D3 ежедневно в течение 4 месяцев, показало значительное снижение жесткости сосудов (55).

Рисунок 5.

Биологические функции генов, уровень экспрессии которых изменился после 2 месяцев приема витамина D 3 . После приема витамина D 3 мы идентифицировали 291 ген, экспрессия которых была значительно снижена или повышена. Некоторые из этих генов влияют на несколько путей, которые участвуют в реакции на стресс и репарацию ДНК, репликацию ДНК, иммунную регуляцию, эпигенетическую модификацию, регуляцию транскрипции и другие биологические функции.Кроме того, добавка витамина D 3 влияла на экспрессию Y-РНК и CETN3, которые участвуют в репарации ДНК в ответ на воздействие УФИ. (С разрешения Холика, авторское право 2013 г.).

Также известно, что кожа способна вырабатывать окись азота (NO), известное сосудорасширяющее средство (41). Когда 24 здоровых добровольца подверглись воздействию 2 стандартных эритемных доз УФА-излучения, их кровяное давление значительно снизилось. Дальнейшие исследования показали, что УФА-излучение предплечья увеличивает кровоток независимо от активности NO-синтазы (NOS).Было замечено, что облучение УФ-А усиливает высвобождение кожных запасов NO (56).

Существуют и другие факторы, которые также могут играть роль в объяснении того, почему меньшее пребывание на солнце связано с гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. Воздействие УФ-излучения вызывает высвобождение монооксида углерода из гемоглобина. Угарный газ может вызывать расширение сосудов (57). Имеются также данные о том, что во время пребывания на солнце это вещество Р и пептид, родственный гену кальцитонина, также вырабатываются в коже.Оба они являются известными сосудорасширяющими средствами (рис. 3) (58).

Солнечный свет, аутоиммунные и инфекционные заболевания

Сообщалось, что, как и в случае с сердечно-сосудистыми заболеваниями, существует обратная связь с повышенным риском развития рассеянного склероза и диабета 1 типа и широтой (59-61). У человека, живущего на экваторе, риск развития диабета 1 типа в 10-15 раз ниже (62). У человека, родившегося и живущего на широте ниже 35° северной широты, риск развития рассеянного склероза в более позднем возрасте был на 50% ниже (59).Также сообщалось, что у женщин, которые потребляли наибольшее количество витамина D, был снижен риск развития рассеянного склероза на 41% (63) и ревматоидного артрита на 44% (17). В модели мышей, естественно предрасположенных к развитию диабета 1 типа, лечение 1,25(OH) 2 D 3 на протяжении всей их жизни снижало риск развития диабета 1 типа более чем на 90% (64). Исследование, проведенное в Финляндии, показало, что у младенцев в течение первого года жизни в 1960-х годах, получавших 2000 МЕ витамина D 3 ежедневно в течение первого года жизни, риск развития диабета 1 типа в более позднем возрасте снизился на 88% (65). ).

На мышиной модели рассеянного склероза было обнаружено, что воздействие УФ-В-излучения более эффективно, чем 1,25(OH) 2 D 3 , в снижении признаков экспериментального аутоиммунного энцефалита (66).

Хотя имеются убедительные доказательства того, что улучшение статуса витамина D в раннем возрасте может снизить риск многих аутоиммунных заболеваний, воздействие ультрафиолетового излучения, вероятно, дает дополнительные преимущества. Одно потенциальное преимущество может быть связано с повышенной экспрессией гена проопиомеланокортина ( POMC ), что приводит не только к выработке бета-эндорфина, но и АКТГ (адренокортикотропного гормона), который увеличивает выработку надпочечниками кортизола, известного как модулятор иммунной системы (67).

Финсен получил Нобелевскую премию за наблюдение, что воздействие солнечного света эффективно для лечения туберкулезной инфекции кожи. В настоящее время признано, что макрофаги имеют VDR, и когда они проглатывают инфекционный агент, такой как туберкулез, активируются толл-подобные рецепторы. Эта активация приводит к увеличению экспрессии 1-альфа-гидроксилазы. 25(OH)D, попадая в макрофаг, превращается этим ферментом в 1,25(OH) 2 D. 1,25(OH) 2 D взаимодействует со своим VDR в ядре, увеличивая экспрессию гена, который вырабатывает кателицидин.Повышенная продукция кателицидина, защитного белка, приводит к уничтожению инфекционного туберкулеза (68). Также было замечено, что школьники в Японии, получавшие 1200 МЕ витамина D 3 ежедневно в течение зимы, снизили риск развития инфекции гриппа А более чем на 40% (69). Также было отмечено, что у этих детей было 90% снижение повторных астматических приступов. Здоровые взрослые, у которых средний уровень 25(OH)D в крови составлял 38 нг/мл, вдвое снизили риск развития острых вирусных инфекций дыхательных путей (17).

Применение видимого и ближнего инфракрасного излучения для здоровья кожи

Эффективность лечения красным, синим и ближним инфракрасным светом оценивалась для заживления ран, уменьшения тонких линий, морщин и улучшения плотности кожного коллагена (рис. 1). В одном исследовании ультразвуковое исследование образцов кожи до и после 30 обработок красным светом и технологией энергетического света выявило значительные улучшения в дермальном коллагеновом матриксе с увеличением толщины. Последующие клинические фотографии показали улучшение морщин и шероховатости кожи (70).

Солнечный свет и рак

В 1915 г. сообщалось, что у работающих в помещении риск умереть от рака в 8 раз выше, чем у работающих на открытом воздухе (71). В 1941 году Apperly сообщил, что люди, живущие на северо-востоке, имеют гораздо более высокий риск смерти от рака по сравнению с людьми, живущими в южных штатах США (72). В 1980-х Гарланд и др. сообщили, что риск развития колоректального рака был выше у тех, кто жил в более высоких широтах в Соединенных Штатах (73). За этим последовало сообщение о наличии связи с риском развития колоректального рака и дефицитом витамина D (74). Было высказано предположение, что 1000 МЕ витамина D в день снижают риск колоректального рака на целых 50%. За этими основополагающими наблюдениями последовало множество экологических и ассоциативных исследований, касающихся дефицита витамина D и жизни в более высоких широтах с повышенным риском развития различных видов рака и повышенной смертностью от рака (75-83).

Исследование женщин в Канаде показало, что у женщин, которые больше всего подвергались воздействию солнца в возрасте от 10 до 19 лет, риск развития рака молочной железы в более позднем возрасте был на 69% ниже по сравнению с женщинами, которые меньше всего подвергались воздействию солнца в течение жизни. тот же период времени (84).

Хотя точные механизмы, с помощью которых солнечный свет помогает снизить риск развития многих смертельных видов рака, неизвестны, известно, что многие клетки в организме могут локально преобразовывать 25(OH)D в 1,25(OH) 2 D (28, 30-32). При этом 1,25(OH) 2 D взаимодействует со своим рецептором в клетке, чтобы разблокировать большое количество генов. Было подсчитано, что более 2000 генов могут прямо или косвенно регулироваться 1,25(OH) 2 D (31, 32, 85). В исследовании здоровых взрослых, получавших 2000 МЕ витамина D 3 ежедневно в течение 12 недель, было обнаружено, что по сравнению с исходным уровнем 291 ген в их лейкоцитах был значительно изменен.Эти гены были связаны с более чем 80 различными путями, которые контролируют среди прочих биологических процессов репарацию ДНК, апоптоз, окислительный стресс и противовоспалительную активность, все из которых могут быть связаны со злокачественными новообразованиями (рис. 5) (31).

Заключение

Неоспоримый факт, что проживание в более высоких широтах и ​​меньшее пребывание на солнце увеличивают риск многих хронических заболеваний, инфекционных заболеваний и смертности. Даже месяц рождения влияет на риск заболевания в течение жизни (86). В недавнем исследовании сообщалось о широко распространенной сезонной экспрессии генов, демонстрирующей заметные ежегодные различия в генах, влияющих на иммунитет и физиологию (87).У самок мышей, подвергшихся воздействию ультрафиолетового излучения В, в аркуатном ядре сформировалась сигнальная система, что привело к экспрессии гена РОМС. Это привело к повышению уровня бета-эндорфина и альфа-МСГ в крови (88). Это наблюдение предполагает, что воздействие ультрафиолетового излучения на кожу также оказывает глубокое далеко идущее влияние на активность мозга.

Другим неоспоримым фактом является то, что основным источником витамина D для большинства людей являются солнечные лучи. Исследование пастухов масаи, которые жили недалеко от экватора и ежедневно подвергались воздействию солнечного света, показало, что средний уровень 25(OH)D в крови составляет 48 нг/мл (89).Таким образом, вполне вероятно, что наши предки-охотники-собиратели, подвергавшиеся ежедневному воздействию солнечного света, поддерживали уровень в крови в том же диапазоне; диапазон, аналогичный тому, который был предложен в Руководстве по эндокринной практике , т. е. a 25(OH)D 40-60 нг/мл для максимального здоровья костей и общего состояния здоровья и благополучия. Улучшение статуса витамина D не имеет негативных последствий, за исключением некоторых пациентов с гранулематозными заболеваниями, которые имеют гиперчувствительность к витамину D (90). Для достижения здорового образа жизни требуется разумное пребывание на солнце, физические упражнения и поддержание уровня 25(OH)D в сыворотке не менее 30 нг/мл (предпочтительно 40-60 нг/мл).В 4-м издании Европейского кодекса борьбы с раком признается, что благотворное влияние солнца на выработку витамина D может быть полностью достигнуто при одновременном отказе от чрезмерного пребывания на солнце (91). Для поддержания нормального уровня 25(OH)D в сыворотке предлагаются три подхода. Употребление в пищу продуктов, которые естественным образом содержат или обогащены витамином D, может частично удовлетворить потребность в витамине D. Разумное пребывание на солнце весной, летом и осенью улучшит уровень витамина D. Поскольку на синтез витамина D 3 , вызванный солнцем, влияет множество факторов, dminder.информация, была разработана для предоставления рекомендаций по разумному пребыванию на солнце и снижению риска солнечных ожогов. Чтобы гарантировать достаточное количество витамина D, необходимо ежедневно принимать добавки с витамином D. Для детей 1000 МЕ и для взрослых 2000 МЕ в день будут поддерживать уровень 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл. Для тех, кто страдает ожирением, им может потребоваться как минимум в 2-3 раза больше, чтобы удовлетворить их потребность.

  • Получено 21 января 2016 г.
  • Доработка получена 17 февраля 2016 г.
  • Принято 18 февраля 2016 г.
  • Авторские права © 2016 Международный институт противораковых исследований (д-р Джон Г. Делинассиос), Все права защищены

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Витамин К-зависимый биосинтез γ-карбоксиглутаминовой кислоты | Кровь

Активность витамин К-зависимой карбоксилазы впервые была продемонстрирована в печени в 1975 г., вскоре после открытия γ-карбоксиглутаминовой кислоты.5 Поскольку этот фермент связан с мембраной и нестабилен, его очистка была затруднена и не поддавалась стандартным методам. Однако значительное понимание этой ферментной системы было получено при анализе солюбилизированной и частично очищенной карбоксилазы.25 С открытием того, что пропептид витамин К-зависимых белков управляет γ-карбоксилированием,8 использование пропептида для аффинной хроматографии привело сначала к значительной очистке30 и, наконец, к выделению карбоксилазы. 10 Молекулярное клонирование человека и крупного рогатого скота витамин К-зависимая карбоксилаза11,40 предсказала одноцепочечный белок из 758 аминокислот. В белке с молекулярной массой около 94 000 преобладают гидрофобные аминокислоты, особенно в направлении N-концевой трети молекулы, но наличие трансмембранных перекрывающих участков неясно.Ген карбоксилазы человека локализован на хромосоме 2 по адресу 2p12.41 Ген имеет длину 13 т.п.н. и содержит 15 экзонов.42 У человека в исследованных тканях наблюдали два транскрипта. У крыс длина гена составляет 16,3 т.п.н. с такими же границами интрон/экзон, как и у человеческого гена. У крыс наблюдался только один транскрипт.43

Сообщалось о предсказанных последовательностях карбоксилазы человека, быка и крысы, и они имеют высокую степень гомологии: 88% между карбоксилазой человека и крысы и 94% между карбоксилазой человека и быка.43 Последовательность карбоксилазы имеет минимальную гомологию с другими белками, наиболее близкими из которых являются НАДН-убихиноноксидоредуктазная цепь 2, цитохром С и соевая липоксигеназа. Прайс и Уильямсон44 обнаружили, что карбоксилаза имеет гомологию по 24 остаткам (495-518) с участком матриксного белка Gla, который несет сайт узнавания γ-карбоксилирования. Эти исследователи предположили, что эта последовательность может играть регулирующую роль, блокируя активный сайт фермента и предотвращая неспецифическое карбоксилирование белка.Пропептид витамин К-зависимого белка может вытеснить этот внутренний сайт распознавания γ-карбоксилирования, чтобы получить доступ к активному сайту фермента. Berkner и Pudota 45 недавно сообщили, что карбоксилаза сама по себе может быть карбоксилирована с помощью 3 молей Gla на моль фермента. По-видимому, эта модификация может происходить в отсутствие экзогенного пептида, содержащего сайт узнавания γ-карбоксилирования, что свидетельствует о том, что регуляторная модель, предложенная Price and Williamson 44, неприменима к карбоксилированию карбоксилазы.Функциональное значение этой модификации карбоксилазы в настоящее время неизвестно.

Хотя последовательность белка карбоксилазы известна, общая организация функциональных областей белка оценивается только при низком разрешении. Известные функциональные свойства этого фермента включают активный сайт карбоксилазы, активный сайт эпоксидазы, сайт связывания пропептида, который стыкуется с субстратом, сайт связывания пропептида, который стимулирует активность карбоксилазы и эпоксидазы, и сайт связывания витамина К.Используя реагенты для аффинной маркировки на основе субстрата и пропептида, активный сайт витамин К-зависимой карбоксилазы и сайт связывания пропептида были локализованы, по крайней мере частично, в пределах гидрофобной N-концевой трети белка между остатками 1 и 225.46-49. исследование, основанное на двухгибридной системе дрожжей, пришло к выводу, что пропептид связывается с N-концевой третью фермента. фермента между остатками 438 и 758.51 В другом исследовании сообщается, что активный центр фермента расположен в центральной области карбоксилазы между остатками 350 и 508, причем как N-концевой, так и С-концевой триптический пептид помечен аффинной меткой на основе пропептид-субстрата. 52 Несколько набор экспериментов по мутагенезу также имеет отношение к этому вопросу. Точечные мутации в заряженных остатках 234/235, 406/408 и 513/515 приводят к появлению видов карбоксилаз с пониженным сродством к пропептиду. к субстратам, содержащим пропептид и глутамат, эквивалентно ферменту дикого типа, что позволяет предположить, что крайняя С-концевая область не участвует в связывании пропептида.53 Неясно, какие экспериментальные вариации привели к различным экспериментам по аффинной маркировке, дающим разные результаты. Приведенные выше данные, взятые в совокупности, позволяют предположить, что пропептид и, возможно, сайт связывания глутамата карбоксилазы включают области в N-концевой трети и центральной трети фермента. В качестве альтернативы может существовать более одного сайта связывания пропептида.22 Без структурной модели, на которой можно основывать функциональные исследования, в настоящее время невозможно согласовать эти результаты.

%PDF-1.4 % 11120 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 11120 239 0000000016 00000 н 0000005160 00000 н 0000005420 00000 н 0000005574 00000 н 0000005619 00000 н 0000005687 00000 н 0000005753 00000 н 0000005909 00000 н 0000013773 00000 н 0000014170 00000 н 0000014244 00000 н 0000014358 00000 н 0000014487 00000 н 0000014733 00000 н 0000014869 00000 н 0000015012 00000 н 0000015161 00000 н 0000015340 00000 н 0000015526 00000 н 0000015697 00000 н 0000015868 00000 н 0000016004 00000 н 0000016180 00000 н 0000016316 00000 н 0000016467 00000 н 0000016592 00000 н 0000016728 00000 н 0000016915 00000 н 0000017078 00000 н 0000017297 00000 н 0000017450 00000 н 0000017627 00000 н 0000017794 00000 н 0000017952 00000 н 0000018089 00000 н 0000018268 00000 н 0000018405 00000 н 0000018575 00000 н 0000018699 00000 н 0000018863 00000 н 0000019034 00000 н 0000019201 00000 н 0000019367 00000 н 0000019522 00000 н 0000019658 00000 н 0000019838 00000 н 0000019975 00000 н 0000020131 00000 н 0000020255 00000 н 0000020416 00000 н 0000020584 00000 н 0000020758 00000 н 0000020919 00000 н 0000021106 00000 н 0000021297 00000 н 0000021467 00000 н 0000021603 00000 н 0000021777 00000 н 0000021912 00000 н 0000022065 00000 н 0000022189 00000 н 0000022436 00000 н 0000022643 00000 н 0000022807 00000 н 0000022978 00000 н 0000023128 00000 н 0000023278 00000 н 0000023430 00000 н 0000023565 00000 н 0000023741 00000 н 0000023855 00000 н 0000024024 00000 н 0000024157 00000 н 0000024303 00000 н 0000024492 00000 н 0000024645 00000 н 0000024795 00000 н 0000024939 00000 н 0000025122 00000 н 0000025257 00000 н 0000025320 00000 н 0000025498 00000 н 0000025634 00000 н 0000025789 00000 н 0000025913 00000 н 0000026049 00000 н 0000026235 00000 н 0000026441 00000 н 0000026581 00000 н 0000026740 00000 н 0000026884 00000 н 0000027064 00000 н 0000027230 00000 н 0000027393 00000 н 0000027528 00000 н 0000027708 00000 н 0000027844 00000 н 0000027991 00000 н 0000028115 00000 н 0000028248 00000 н 0000028420 00000 н 0000028602 00000 н 0000028802 00000 н 0000028967 00000 н 0000029108 00000 н 0000029262 00000 н 0000029419 00000 н 0000029554 00000 н 0000029733 00000 н 0000029867 00000 н 0000030047 00000 н 0000030171 00000 н 0000030360 00000 н 0000030583 00000 н 0000030770 00000 н 0000030905 00000 н 0000031084 00000 н 0000031218 00000 н 0000031388 00000 н 0000031511 00000 н 0000031654 00000 н 0000031835 00000 н 0000032021 00000 н 0000032214 00000 н 0000032395 00000 н 0000032564 00000 н 0000032699 00000 н 0000032878 00000 н 0000033012 00000 н 0000033178 00000 н 0000033301 00000 н 0000033434 00000 н 0000033593 00000 н 0000033792 00000 н 0000033962 00000 н 0000034112 00000 н 0000034256 00000 н 0000034450 00000 н 0000034585 00000 н 0000034764 00000 н 0000034898 00000 н 0000035051 00000 н 0000035174 00000 н 0000035370 00000 н 0000035552 00000 н 0000035709 00000 н 0000035881 00000 н 0000036017 00000 н 0000036198 00000 н 0000036332 00000 н 0000036488 00000 н 0000036612 00000 н 0000036793 00000 н 0000036952 00000 н 0000037128 00000 н 0000037329 00000 н 0000037464 00000 н 0000037621 00000 н 0000037756 00000 н 0000037949 00000 н 0000038083 00000 н 0000038259 00000 н 0000038382 00000 н 0000038518 00000 н 0000038660 00000 н 0000038808 00000 н 0000038952 00000 н 0000039140 00000 н 0000039321 00000 н 0000039477 00000 н 0000039658 00000 н 0000039795 00000 н 0000040035 00000 н 0000040169 00000 н 0000040287 00000 н 0000040450 00000 н 0000040591 00000 н 0000040738 00000 н 0000040883 00000 н 0000041024 00000 н 0000041169 00000 н 0000041311 00000 н 0000041447 00000 н 0000041681 00000 н 0000041815 00000 н 0000042045 00000 н 0000042178 00000 н 0000042333 00000 н 0000042591 00000 н 0000042783 00000 н 0000042955 00000 н 0000043090 00000 н 0000043273 00000 н 0000043407 00000 н 0000043525 00000 н 0000043669 00000 н 0000043829 00000 н 0000043984 00000 н 0000044130 00000 н 0000044267 00000 н 0000044428 00000 н 0000044583 00000 н 0000044730 00000 н 0000044842 00000 н 0000044905 00000 н 0000045037 00000 н 0000045168 00000 н 0000045300 00000 н 0000046247 00000 н 0000046451 00000 н 0000046666 00000 н 0000047610 00000 н 0000047897 00000 н 0000048172 00000 н 0000049114 00000 н 0000049195 00000 н 0000049382 00000 н 0000049652 00000 н 0000049677 00000 н 0000054778 00000 н 0000054803 00000 н 0000059774 00000 н 0000059799 00000 н 0000064803 00000 н 0000064828 00000 н 0000069598 00000 н 0000069623 00000 н 0000074278 00000 н 0000074303 00000 н 0000078909 00000 н 0000078934 00000 н 0000083488 00000 н 0000083513 00000 н 0000124546 00000 н 0000173216 00000 н 0000173364 00000 н 0000222209 00000 н 0000006023 00000 н 0000013748 00000 н трейлер ] >> startxref 0 %%EOF 11121 0 объект > >> эндообъект 11122 0 объект х;>tgrE7) /U (uśؙ`W絔E,2) /П-44 /В 1 /Длина 40 >> эндообъект 11123 0 объект [ 11124 0 Р 11125 0 Р ] эндообъект 11124 0 объект > /Ф 533 0 Р >> эндообъект 11125 0 объект > /Ф 528 0 Р >> эндообъект 11126 0 объект >/Кодировка >>> /DA (зм’м:) >> эндообъект 11127 0 объект > эндообъект 11357 0 объект > ручей c!]m x0JW]vZԇO #m=v/u;yq(«ND*}U?( )d5

Основное руководство по жизни, богатой природой Ричарда Лува

Если вы слышите термин расстройство дефицита природы , то эта книга для мозгового штурма решений для интеграции большего количества времени на свежем воздухе в вашу жизнь, легко прочитать те предложения, которые применимы к вашей жизни, и бегло просмотреть те разделы, которые не подходят.

Если вы хотите узнать больше об исследованиях синдрома дефицита природы, загляните в Исследовательскую библиотеку сети Children & Nature Network.

Ричард Лув написал еще две книги на эту тему. «Последний ребенок в лесу: спасение наших детей от синдрома дефицита природы» ориентирован на читателей, обеспокоенных влиянием синдрома дефицита природы на детей, а «Принцип природы: восстановление человека и конец синдрома дефицита природы» ориентирован на к помощи взрослым.

Как минималист без детей я нашел здесь много вдохновляющих идей и историй.

Создать сумку G.O.

Одно из его первых предложений сделать сумку G.O. заставило меня улыбнуться. Как человек, которому нравятся «Ходячие мертвецы» и антиутопии, я немного знаком с подготовкой. Обычно сумка GO состоит из предметов первой необходимости, чтобы помочь кому-то пережить стихийное бедствие или другую трагедию.

Его изюминка заключалась в том, чтобы сделать из спортивной сумки сумку Get Outside Bag, наполненную дневными рюкзаками, путеводителями по природе, картами, одеждой, удобной обувью, батончиками мюсли, солнцезащитными очками и водой. Бросьте сумку в багажник автомобиля, и вы будете готовы выйти на улицу, когда придет вдохновение.

Отличный способ использовать старые вещи, которые могут занимать место в шкафу, но еще не готовы к переработке.

Организуйте фотоохоту за мусором

Составьте список природных объектов, которые вы хотите сфотографировать через какое-то время. Когда вы выходите на улицу, ищите и фотографируйте эти предметы. Вы можете организовать это занятие как соревнование или совместную деятельность.

Мне нравится эта идея и для отпуска. Если я планирую поездку в какое-то новое место, я могу составить список фотографий, которые нужно найти. Какой отличный способ подготовиться к поездке и повеселиться во время путешествия.

Раскрась снежных ангелов для показа мод

Живя в Аризоне, я редко вижу снег, но мои племянницы и племянники видят его. Одно из забавных занятий, о котором я обязательно расскажу своей сестре, включает в себя наполнение пластиковых шприцев водой и добавление нескольких капель пищевого красителя. Когда дети сделают снежных ангелов, пусть они раскрасят лица и одежду.

Но зачем останавливаться на достигнутом? Раскрась своего снежного человека. Раскрась свою снежную крепость. Сделайте красивые картинки на снегу и нарисуйте вокруг них рамку. Вы можете создать галерею изображений вдоль тротуара.

Пейзаж изнутри наружу

Люди часто тратят время и усилия на обустройство дворов, которые выглядят привлекательно. Лув выступает за то, чтобы ваш ландшафт хорошо выглядел изнутри вашего дома. Это ваш взгляд, в конце концов.

Воспользуйтесь преимуществами краудсорсинга

На протяжении всей книги Лув перечисляет многочисленные организации, которые ценят людей, подписывающихся и предлагающих записывать наблюдения о погоде, дикой природе, росте растений и изменениях окружающей среды.

Другие крутые программы

Я не слышал о программе «Каждый ребенок в парке», которая стартовала в США в сентябре 2015 года. Учащиеся четвертого класса получают бесплатный вход вместе со своей семьей в наши национальные парки и другие федеральные земли. и воды.

Мне нравится эта идея! В детстве мне посчастливилось много путешествовать по многим нашим национальным и государственным паркам. У меня также всегда был просторный задний двор и близлежащие школьные площадки, где я мог бегать. Читая статистику CDC о том, что «менее половины всех детей в Соединенных Штатах могут безопасно дойти до парка из дома», у меня просто сердце сжимается. Знание того, что существуют программы, которые пытаются дать всем детям возможность исследовать, дает мне некоторую надежду.

А еще есть программа «Новичок в лагере» в Джорджии.Никогда раньше не были в кемпинге? Без проблем! Вы можете взять напрокат большую часть снаряжения и попросить смотрителя государственного парка помочь вам разбить лагерь. Они даже дадут вам номер службы экстренной помощи, по которому вы можете позвонить посреди ночи. Дополнительная плата за эти услуги не взимается. Вы просто должны быть новичком в кемпинге. Вот бы в каждом штате была такая программа!

В каждой главе Лув создает баланс вдохновенных идей и различных исследований. Одно из исследований, которое меня поразило, касалось пациентов в больницах.

Лув пишет: «Исследователи из Пенсильвании обнаружили, что пациенты в палатах с видом на деревья имели более короткую госпитализацию, поэтому меньше нуждались в обезболивающих и меньше негативных комментариев в заметках медсестер по сравнению с пациентами с видом на кирпич». Если кто-то, кого вы любите, болен, убедитесь, что он может видеть природу, даже если вы вешаете фотографии на стену или показываете видео.

Еще два момента коснулись меня. Во-первых, Лув рассказывает, как «Стивен Понт, доктор медицинских наук, председатель секции ожирения Американской академии педиатрии, особенно обеспокоен тем, что он и другие чиновники здравоохранения теперь называют пандемией бездействия.

По сути, он приводит веские доводы в пользу того, что сидячее положение — это новое курение.

Кроме того, наша культура постоянно нуждается в том, чтобы быть быстрее, лучше, продуктивнее. больше проблем с памятью. Но технологическое голодание во время пребывания на природе может быть самым эффективным противоядием.»

Лув предлагает множество идей для технологического голодания, но мне больше всего понравился Camp Grounded: Summer Camps for Adults.

Лагеря расположены в Северной Калифорнии, Нью-Йорке, Северной Каролине и Техасе. Я проверил цены на три ближайших занятия, и каждое четырехдневное занятие в лагере стоит 645 долларов плюс плата в размере 29,53 долларов. Транспорт не включен, но есть семь изысканных блюд, а также мероприятия, живая музыка, ежедневная йога, костры с S’mores и многое другое! Приблизительно за 225 долларов за ночь это совсем не плохая цена. Плюс у них есть стипендии и билеты для малоимущих.

Да, я только что подписался на их рассылку!

Я думаю, что больше всего мне нравится в этой книге то, как она заставила меня переосмыслить, сколько времени я провожу не только на улице, но и отключившись от бесчисленных экранов вокруг меня.Действительно ли я пользуюсь тем, что может предложить природа, если у меня подключены наушники? Нужно ли мне смотреть CNN каждый день? Мне даже нужно проверять почту каждый день?

Многие, если не большинство, предлагаемых действий имеют список рекомендуемых источников. Книги и организации. В конце книги есть библиография на девяти страницах и список рекомендуемой литературы.

Если вы знаете, что вам нужно чаще отключаться, но при этом ищете отговорки, то эта книга может содержать достаточно вдохновения, чтобы вывести вас на улицу.

Витамин D: метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты

В течение последних десятилетий становится все более очевидным, что эффекты 1,25(OH) 2 D 3 не ограничены для поддержания кальциево-фосфатного гомеостаза. Действительно, 1,25(ОН) 2 D 3 регулирует множественные клеточные процессы, влияя на рост и дифференцировку нормальных и злокачественных клеток (включая дифференцировку кератиноцитов; см.43 для обзора), на врожденную и адаптивную иммунную функцию, на сердечно-сосудистую функцию и на сложное взаимодействие с другими гормонами. В этом обзоре мы сосредоточимся на влиянии на рак, сердечно-сосудистую систему (включая результаты рандомизированных контролируемых исследований) и иммунную систему.

A. Рак

1. Экспрессия VDR и метаболизм витамина D в раковых клетках

Уже более трех десятилетий назад Colston et al. (95) продемонстрировали, что время удвоения клеток меланомы увеличивается после обработки 1,25(OH) 2 D 3 .Абэ и др. (3) вскоре после этого сообщили, что клетки лейкемии HL60 дифференцируются в сторону линии макрофагов при инкубации с 1,25(OH) 2 D 3 . С тех пор многочисленные исследования показали, что 1,25(OH) 2 D 3 и его аналоги замедляют рост раковых клеток, останавливая клетки в фазе G 0 /G 1 клеточного цикла путем индуцируя их дифференцировку или индуцируя апоптозную гибель клеток. Кроме того, 1,25(OH) 2 D 3 влияет на ангиогенез, изменяет адгезию и миграцию клеток и снижает инвазивность раковых клеток.Интересно, что большинство раковых клеток экспрессируют не только VDR, но также CYP27B1 и CYP24A1, что позволяет клеткам локально регулировать метаболизм 1,25(OH) 2 D 3 . Хотя считается, что местные концентрации 1,25(OH) 2 D 3 не способствуют гомеостазу кальция, они могут оказывать существенное влияние на прогрессирование раковых клеток (190, 433).

а) вдр. Наличие VDR в опухолевых клетках является предпосылкой противоопухолевого действия 1,25(OH) 2 D 3 .В большинстве опухолей экспрессия VDR сохраняется и, по данным Narvaez et al. (323), изменения в гене VDR наблюдаются только в 5% случаев рака в атласе Ракового генома. Несколько исследований показали, что повышенный уровень экспрессии VDR в опухоли коррелирует с лучшим прогнозом и более длительной общей выживаемостью (119, 186). Это было недавно подтверждено Santagata et al. (391), которые использовали широкомасштабное иммуногистохимическое окрашивание для разработки схемы филогенетической классификации. Их данные показали, что опухоли, которые экспрессировались рядом с рецептором эстрогена (ER) и рецептором андрогена (AR), а также VDR, имели лучший прогноз, и они предположили, что экспрессия ER/AR/VDR коррелирует со степенью дифференцировки. Более того, эти наблюдения были более выражены на уровне белка, чем на уровне мРНК (391). Интересно, что в локусе VDR было описано более 900 аллельных вариантов (39), и многочисленные исследования изучали ассоциацию SNP в VDR (например, ApaI [rs7975232], BsmI [rs1544410], FokI [rs10735810], TaqI [rs731236]) и риск рака с неубедительными результатами (179, 238, 270, 516).

б) cyp27b1.Экспрессия CYP27B1 широко изучалась в линиях раковых клеток, а также в первичных опухолях. В линиях раковых клеток сообщается как об усиленной, так и о сниженной экспрессии CYP27B1 (488). Интересно, что при онкогенной трансформации клеток эпителия молочной железы уровень экспрессии CYP27B1 значительно снижается, что приводит к снижению чувствительности клеток к 25(OH)D 3 и 1,25(OH) 2 D 3 (227). ). Недавно Нарваез и соавт. (323) сообщили, что в наборах данных The Cancer Genome Atlas <2% случаев рака молочной железы демонстрируют геномные изменения (включая амплификации, делеции, мутации и изменения в мРНК) (323). Тем не менее, многочисленные исследования показали, что в биоптатах рака человека экспрессия мРНК CYP27B1 (32, 47) и уровни белка CYP27B1 (93, 272, 299), как правило, выше в хорошо дифференцированных опухолях, тогда как они ниже в более злокачественных и низкодифференцированных опухолях. дифференцированные опухоли. Кроме того, при раке легкого высокий уровень CYP27B1 связан с лучшей общей выживаемостью (237). В гене, который кодирует CYP27B1 , существует множественный однонуклеотидный полиморфизм (SNP). Несмотря на противоречивые результаты исследований связи SNP в гене CYP27B1 с риском развития рака, эти SNP могут изменять продукцию 1,25(OH) 2 D 3 , поскольку эти SNP могут приводить к снижению ферментативной активности (207). ).Хотя сообщалось об ассоциации, в настоящее время неясно, играют ли раковые клетки CYP27B1 роль в влиянии на прогрессирование заболевания.

в) cyp24a1. В раковых клетках экспрессируется не только фермент, отвечающий за продукцию 1,25(OH) 2 D 3 , но и катаболический фермент 1,25(OH) 2 D 3 , CYP24A1. . Сообщалось, что экспрессия CYP24A1 повышена в более злокачественных и метастатических опухолях. Было высказано предположение, что повышенная экспрессия CYP24A1 связана с повышенной устойчивостью к действию 1,25(OH) 2 D 3 (154).Повышение уровня CYP24A1 может быть результатом амплификации гена, как это было продемонстрировано в опухолях молочной железы, где была обнаружена амплификация хромосомной области 20q13.2, которая содержит ген CYP24A1 (13). Также при колоректальном раке показано увеличение количества копий гена CYP24A1 , тогда как не наблюдается различий в метилировании промотора CYP24A1 (189). В соответствии с этими выводами, 10–13% случаев рака молочной железы человека в наборе данных из Атласа генома рака демонстрируют измененную экспрессию CYP24A1 , чаще всего из-за амплификации генов и характеризующуюся повышенными уровнями мРНК (323).Следует отметить, что высокая экспрессия CYP24A1 значительно коррелирует с плохой выживаемостью в когортах рака легких (50). Кроме того, в контексте потери p53 подавление CYP24A1 , вызванное ингибированием кластера miR-17~92, было токсичным при немелкоклеточном раке легкого (50). Генетические варианты CYP2R1 , 7-DHCR , а также CYP24A1 (rs6013897) в значительной степени коррелируют со статусом витамина D, как сообщалось в двух недавних полногеномных ассоциативных исследованиях (6, 475).Интересно, что многие SNP в гене CYP24A1 характеризуются сниженной ферментативной активностью, что позволяет предположить, что на катаболизм витамина D могут влиять генетические факторы (207). Многочисленные недавние исследования изучали, могут ли полиморфизмы в гене CYP24A1 быть связаны с риском развития рака. Однако до сих пор не существует единого мнения о связи между распространенными вариантами в гене CYP24A1 и риском развития рака (316, 379, 394). Это неудивительно, так как описанные SNP объясняют лишь небольшую вариацию уровней 25(OH)D 3 , и, следовательно, вклад конкретных SNP в прогнозируемый риск рака может быть слишком слабым, чтобы его можно было идентифицировать в геноме. исследования широких ассоциаций (142).

2. Противоопухолевые эффекты in vitro 1,25(OH)

2 D 3

а) антипролиферативные эффекты. Один из самых ранних и лучше всего описанных эффектов 1,25(OH) 2 D 3 включает ингибирование роста и продифференцировочный эффект. Действительно, дифференцировка по линии макрофагов клеток HL60 сопровождается снижением клеточной пролиферации (3). Однако регуляция дифференцировки и клеточной пролиферации не всегда связаны и, по-видимому, зависят от типа клеток (38).В большинстве раковых клеток, экспрессирующих функциональный VDR, инкубация с 1,25(OH) 2 D 3 приводит к накоплению клеток в фазе G 0 /G 1 клеточного цикла (211). Снижение содержания циклинов и циклинзависимых киназ (CDK) и/или активация различных ингибиторов CDK, таких как p21 и p27, с помощью 1,25(OH) 2 D 3 приводит к снижению активности CDK, образование комплекса интактной ретинобластомы (Rb)-E2F, уменьшение количества генов-мишеней E2F и E2F и последующее торможение роста (355, 441, 469, 477) (, рис. 7, ).Однако, когда Rb подавляется в клетках предстательной железы, 1,25(OH) 2 D 3 все еще способен замедлять рост этих клеток, предполагая, что избыточные ингибирующие рост пути компенсируют потерю Rb (479). Аналогично, Rb -дефицитные мышиные эмбриональные фибробласты (MEF) оставались чувствительными к ингибирующему рост эффекту 1,25(OH) 2 D 3 , тогда как антипролиферативный эффект 1,25(OH) 2 D 3 теряется в MEF, в которых оба карманных белка p107 и p130 были делетированы (467).Кроме того, индукция C/EBPα с помощью 1,25(OH) 2 D 3 и усиление транскрипции VDR с помощью C/EBPα были предложены как один из механизмов, вовлеченных в 1,25(OH) 2 D 3 — опосредованное ингибирование пролиферации рака молочной железы (115). При карциноме толстой кишки человека 1,25(OH) 2 D 3 противодействует передаче сигналов Wnt/β-катенина, что в конечном итоге приводит к снижению пролиферации клеток. Обработка 1,25(OH) 2 D 3 приводит к уменьшению взаимодействия между β-катенином и Т-клеточным фактором (TCF) в пользу усиленного взаимодействия между VDR и β-катенином.Более того, 1,25(OH) 2 D 3 усиливает экспрессию E-кадгерина, что приводит к ядерному экспорту β-катенина, и индуцирует экспрессию Dickkopf (DKK) 1, внеклеточного ингибитора Wnt. Как следствие, снижается транскрипция TCF-мишени, в том числе c-myc, ключевого регулятора прогрессирования клеточного цикла (246a). Совсем недавно Чанг и соавт. (75) сообщили, что 1,25(OH) 2 D 3 индуцирует экспрессию микроРНК miR-145 дозо- и VDR-зависимым образом.Интересно, что ингибирование миР-145 устраняет индуцируемое 1,25(ОН) 2 D 3 подавление E2F3 и обращает ингибирующий рост эффект 1,25(ОН) 2 D 3 (75 ). Кроме того, 1,25(OH) 2 D 3 также препятствует другим путям регуляции роста, инициируемым трансформирующим фактором роста (TGF)-β (76), эпидермальным фактором роста (36), инсулиноподобным фактором роста ( 58), фактор роста тромбоцитов (324) и фактор роста фибробластов 2 (385). Более того, он вмешивается в другие митогенные сигнальные пути (например, путь ERK/митоген-активируемой протеинкиназы и c-myc ) (344, 480). В BRCA1-положительных клетках рака молочной железы лигандированный VDR связывается с BRCA1, и этот комплекс занимает VDRE в промоторе p21, усиливая ацетилирование промотора и экспрессию p21, раскрывая новый аспект BRCA, не связанный с репарацией ДНК (360).

Рисунок 7. 1,25(OH) 2 D 3 -индуцированные сигнальные пути, участвующие в регуляции клеточной пролиферации, апоптоза и воспаления при раке.1,25(OH) 2 D 3 препятствует переходу из G 1 в S фазу клеточного цикла либо напрямую, за счет усиления различных ингибиторов циклинзависимых киназ, либо опосредованно, за счет индукции других факторы роста (например, TGF-β, EGF). Кроме того, 1,25(OH) 2 D 3 индуцирует апоптоз путем активации внутреннего апоптотического пути или путем вмешательства в другие сигнальные пути, такие как TNF-α, EGF, β-катенин и простагландины. 1,25(OH) 2 D 3 обладает также иммунодепрессивной активностью, на что указывает репрессия опосредованной NFκB транскрипции генов, что приводит к подавлению продукции воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 , ИЛ-8 и ФНО-α.

Недавняя работа продемонстрировала, что VDR действует как регулятор транскрипции в звездчатых клетках поджелудочной железы и побуждает их дифференцироваться в сторону более спокойного фенотипа (117). Эти результаты потенциально очень интересны, поскольку появляется все больше доказательств того, что активированные звездчатые клетки поджелудочной железы характеризуются патологической секрецией матрикса, что приводит к физическому барьеру для химиотерапии.Кроме того, они продуцируют митогенные факторы, которые могут способствовать пролиферации, выживанию и миграции раковых клеток поджелудочной железы. Интересно, что при введении аналога витамина D кальципотриола мышам с панкреатитом наблюдается меньше фиброза и воспаления. Кроме того, индуцируется экстенсивное ремоделирование стромы, в то время как передача сигналов, поддерживающих опухоль, снижается. Как следствие, повышается эффективность совместно вводимого химиотерапевтического агента и параллельно увеличивается выживаемость. Предыдущая работа той же исследовательской группы по звездчатым клеткам печени показала, что VDR способствует покою звездчатых клеток печени путем временного ингибирования передачи сигналов TGF-β1/матерям против декапентаплегического гомолога 3 (SMAD3) посредством геномной конкуренции (406).Недавние исследования показали, что 1,25(OH) 2 D 3 способен воздействовать на популяцию раковых стволовых клеток. Раковые стволовые клетки обладают способностью к постоянному самообновлению и сохранению потенциала многолинейной дифференцировки. Таким образом, эти клетки являются важной мишенью для химиопрофилактики и химиотерапии. Действительно, при остановке роста и дифференцировке эти клетки теряют способность к самообновлению и способность инициировать онкогенез. Маунд и др. (300) продемонстрировали, что при инкубации с 1,25(OH) 2 D 3 нормальные клетки-предшественники/стволовые клетки предстательной железы взрослых подвергаются остановке клеточного цикла, старению и дифференцировке. В исследованиях рака молочной железы было проведено несколько исследований культур клеток маммосферы для обогащения клеток-предшественников молочной железы и предполагаемых стволовых клеток рака молочной железы. В маммосферных культурах клеточных линий рака молочной железы SKBR3, MCF7 и HMLE H-RAS экспрессия VDR подавляется, и при обработке 1,25(OH) 2 D 3 наблюдается незначительное ингибирование роста. При избыточной экспрессии VDR снижается способность образовывать маммосферы и увеличивается дифференцировка клеток (358).С другой стороны, в культурах маммосфер MCF10DCIS 1,25(OH) 2 D 3 и его аналоги снижают эффективность формирования маммосфер и репрессируют маркеры, связанные со стволовыми клетками и плюрипотентностью, такие как CD44, CD49f, c-Notch2. и ОСТ4 (416, 417, 471). При раке поджелудочной железы 1,25(OH) 2 D 3 также подавляет стволовость раковых клеток за счет ингибирования передачи сигналов FOXM1 (261).

б) влияние на апоптоз. 1,25(OH) 2 D 3 индуцирует апоптоз в большом количестве раковых клеток, и хотя основные механизмы, по-видимому, зависят от типа клеток, несколько исследований показали, что ядерный VDR необходим для проапоптотических эффектов раковых клеток. 1,25(ОН) 2 D 3 (171, 526).Многие исследования указывают на активацию внутреннего пути апоптоза под действием 1,25(OH) 2 D 3 , о чем свидетельствует подавление белков антиапоптотической В-клеточной лимфомы 2 (Bcl2) и В-клеточной лимфомы очень больших размеров. (Bcl-xl) и активацию проапоптотического белка Bax (, фигура 7, ). Впоследствии это приводит к высвобождению цитохрома c из митохондрий и активации нижестоящих каспаз, таких как каспазы 3 и 9 (171, 470, 515). Кроме того, 1,25(OH) 2 D 3 может индуцировать апоптоз, вмешиваясь в другие сигнальные пути, такие как фактор некроза опухоли (TNF)-α (168, 303). Интересно, что индукция апоптоза аналогом витамина D EB1089 в клетках MCF-7, как предполагается, происходит посредством пути, который включает Beclin 1-зависимую аутофагию (197).

Напротив, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) лечение 1,25(OH) 2 D 3 приводит к дифференцировке этих клеток, что сопровождается повышенной выживаемостью клеток. Изменения в антиапоптозном белке Mcl-1 и в соотношении Bcl2/Bad способствуют этим эффектам выживания (477).Недавно повышенная экспрессия миР-32 в клеточных линиях ОМЛ после инкубации с 1,25(ОН) 2 D 3 была связана с антиапоптотическим эффектом 1,25(ОН) 2 D 3 путем подавления проапоптотического белка Bim (167).

в) воздействие на миграцию и инвазию. Инвазия рака в окружающие ткани является важным признаком рака и регулируется сигнальными путями, которые регулируют цитоскелет, индуцируют обновление клеточного матрикса и контролируют межклеточные соединения и клеточную адгезию. Интересно, что 1,25(OH) 2 D 3 влияет на каждый из этих различных процессов. Действительно, при плоскоклеточной карциноме 1,25(OH) 2 D 3 приводит к изменению морфологии клеток и организации актина (276). Более того, 1,25(OH) 2 D 3 ингибирует экспрессию цитоскелетного белка виментина, что приводит к снижению подвижности клеток (449). Следует отметить, что в клетках рака молочной железы MCF-7 белок 2, содержащий домен PDZ-LIM (PDLIM2), адапторная молекула, которая связывает различные компоненты цитоскелета, идентифицирован как прямой ген-мишень 1,25(OH) 2. Д 3 .Более того, индукция PDLIM2 1,25(OH) 2 D 3 опосредует проадгезионные, антимиграционные и антиинвазионные эффекты 1,25(OH) 2 D 3 (466) . Различные протеазы, такие как матриксные металлопротеиназы (ММП), активаторы плазминогена (ПА) и катепсины (КП), участвуют в инвазии опухоли, поскольку они способны разрушать внеклеточный матрикс (30). 1,25(OH) 2 D 3 не только снижает экспрессию и секрецию металлопротеиназ (ММП) 2 и 9, но также снижает активность катепсина К, увеличивает тканевой ингибитор ММП1 (TIMP1) и регулирует различные компоненты система активатора плазминогена (30, 204, 235).Кроме того, обработка многих типов клеток 1,25(OH) 2 D 3 приводит к изменению экспрессии молекул адгезии. Таким образом, молекулы адгезии клеточной поверхности интегрин α6 и интегрин β4 (432), а также молекула внутриклеточной адгезии 1 (428) уменьшаются при обработке 1,25(OH) 2 D 3 . Экспрессия E-кадгерина, опухолевого супрессора, который обратно коррелирует с метастазированием, индуцируется 1,25(OH) 2 D 3 в различных типах клеток, и эта индукция может приводить к подавлению клеточной подвижности (66, 347).

г) влияние на воспаление при раке. Многочисленные исследования показали, что 1,25(OH) 2 D 3 обладает иммуносупрессивной активностью за счет стимуляции врожденной иммунной системы и подавления адаптивной иммунной системы (457). Поскольку хроническое воспаление считается фактором риска развития рака, подавление воспаления с помощью 1,25(OH) 2 D 3 может способствовать его противоопухолевой активности. При раке 1,25(OH) 2 D 3 нацелен на синтез простагландинов, низкомолекулярных производных арахидоновой кислоты, которые играют ключевую роль в возникновении воспалительной реакции.Действительно, 1,25(OH) 2 D 3 приводит к снижению активности циклооксигеназы-2 и повышению активности 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, что приводит к снижению синтеза простагландинов (319, 444). Кроме того, 1,25(OH) 2 D 3 при различных видах рака ингибирует ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер передачи сигналов активированных В-клеток (NF-κB), являющийся основным медиатором иммунного ответа. воздействуя на различные элементы этого пути (304, 455) ( Рисунок 7 ). Подавление продукции воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17 и ФНО-α, последовательно продемонстрировано на моделях рака in vitro и in vivo (5, 162, 240, 330) ( Рисунок 7 ). В доклинической модели колита и рака толстой кишки с нокаутом SMAD3 Meeker et al. (304) показали, что диета с высоким содержанием витамина D снижает активацию NF-κB в эпителиальных клетках толстой кишки, что отражается в уменьшении воспалительных клеточных инфильтратов и уменьшении экспрессии провоспалительных цитокинов во время инициации канцерогенеза (304). В соответствии с этим обнаружена сильная обратная связь между статусом 25(OH)D и риском колоректального рака с высокоуровневыми лимфоцитарными реакциями, что предполагает роль витамина D в иммунопрофилактике рака посредством модуляции взаимодействия хозяин-опухоль (419). ).Недавнее профилирование всего генома клеток, полученных из нормальной ткани молочной железы и рака молочной железы, выявило регуляцию набора иммунных генов с помощью 1,25(OH) 2 D 3 . Среди этих генов растворимый CD14b, который может способствовать защите от рака молочной железы, по-видимому, постоянно индуцируется 1,25(OH) 2 D 3 (412). Индукция CD14 под действием 1,25(OH) 2 D 3 подтверждается микрочиповым исследованием свежих срезов опухоли, подвергшихся воздействию 1,25(OH) 2 D 3 (311).

д) влияние 1,25(ох) 2 d 3 на клеточный метаболизм. Недавние исследования были сосредоточены на роли 1,25(OH) 2 D 3 на метаболизме клеточной энергии в контексте рака. В отличие от покоящихся клеток, которые в основном полагаются на окислительное фосфорилирование для удовлетворения своих потребностей в энергии, большинство раковых клеток полагаются на аэробный гликолиз для получения энергии и биосинтетических промежуточных продуктов для производства нуклеотидов, аминокислот и жирных кислот для поддержания их быстрой пролиферации (464). .Следовательно, изменения энергетического метаболизма под действием 1,25(OH) 2 D 3 могут способствовать его противоопухолевой активности. В нетрансформированных эпителиальных клетках молочной железы человека MCF10A, а также в ras -трансформированных клетках MCF10A обработка 1,25(OH) 2 D 3 приводит к снижению гликолиза. В клетках обоих типов поток глюкозы в ацетил-КоА и поток в оксалоацетат снижен, что свидетельствует о сниженной активности цикла трикарбоновых кислот (TCA). Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как индуцируемое 1,25(OH) 2 D 3 метаболическое перепрограммирование способствует его химиопрофилактической способности (518).Консильо и др. (96) генетически подавленная экспрессия VDR в кератиноцитах HaCaT, нечувствительных к антипролиферативному действию 1,25(OH) 2 D 3 . В этих клетках молчание VDR приводит к явному снижению роста и сильному увеличению потенциала митохондриальной мембраны, что приводит к окислению метаболических промежуточных продуктов, которые больше не могут использоваться в путях биосинтеза. Интересно, что эти результаты указывают на роль VDR как энхансера клеточной пролиферации (96).Микрочиповое профилирование неопухолевых эпителиальных клеток молочной железы после обработки 1,25(OH) 2 D 3 выявило регуляцию целого набора метаболических генов, таких как SLC1A1 и GLUL , с помощью 1,25(OH) 2 Д 3 (412). SLCA1 кодирует переносчик глутамата плазматической мембраны, который индуцируется 1,25(OH) 2 D 3 , тогда как GLUL , который кодирует глутаминсинтетазу, репрессируется 1,25(OH) 2 3 .Эти изменения сопровождаются накоплением глутатиона и изменением дыхательной способности, предполагая, что 1,25(OH) 2 D 3 приводит к метаболическому переключению, которое может вызвать покой эпителиальных клеток молочной железы (323).

е) регуляция микроРНК по 1,25(ох) 2 д 3 . МикроРНК (миРНК) представляют собой эндогенные (длиной ~22 нуклеотида) одноцепочечные РНК-молекулы, которые нацелены на мРНК для расщепления или репрессии трансляции и, следовательно, выполняют важные регуляторные роли в большом количестве биологических процессов (34).miRNAs обычно нацеливаются на последовательности на 3′-конце гена, положение которых облегчает контроль стабильности мРНК. Регуляция экспрессии микроРНК с помощью 1,25(OH) 2 D 3 представляет собой новую область интересов, и было показано, что она является частью сигнальных каскадов, ответственных за эффекты 1,25(OH) 2 D 3 о клеточной пролиферации, дифференцировке, апоптозе и регуляции генов ( Таблица 1 ). Синг и др. (414) провели профилирование микрочипов miRNA в различных клеточных линиях предстательной железы, варьирующих от незлокачественных до высокозлокачественных типов клеток, и показали, что профили экспрессии miRNA высокоспецифичны для клеток.Кроме того, они продемонстрировали в незлокачественных клетках RWPE-1, что микроРНК в значительной степени корегулируются с регуляцией мРНК (414). Такие исследования интеграции будут важны для улучшения прогнозов мишеней miRNA и для раскрытия сложных путей передачи сигналов, индуцированных 1,25(OH) 2 D 3 .

97 99990 9090 135 9990

Таблица 1. Обзор MIRNAS, которые участвуют в антинопластические эффекты 125 (OH) 2 D 3

9

MicroNGA Тип ячейки Регуляция на 1,25 OH) 2 D 3 Мишень микроРНК Биологическое действие Каталожные номера
MIR-22 COLON CANCER, SW480-ADH и HCT116 Сотовые линии Увеличение выражения , воздействующий в антипролиферативный и антимиграционный эффект 1,25 (ОН) 2 D 3 17 17
8 MIR-27B MMU-MIR-298 COLON ADENOCARCINOMA LS-180 и PANCREATIC PANC1 Соточные линии не исследованы VDR Переключение преобразования MIR-27B и MMU-MIR-298 в снижении VDR уровни белка 349
miR-27b Клеточные линии меланомы SK-Mel5, SK-Mel28 и IGR Снижение экспрессии в сочетании с 5-азацитидином повышенная экспрессия miR-27b 9098 мРНК VDR 135
miR-32 Миелоидный лейкоз человека Клетки HL60 и U937 Повышенная экспрессия BIM Участие в апоптоте Смерть клеток IC после 1,25 (ОН) 2 D 3 Лечение 167
MIR-98 МИР-98 МИР-98 МИР-98 Увеличение экспрессии CCNJ , воздействующий в антипролиферативный эффект 1 , 25 (OH) 2 D 3 D 3 445 445 9990
MIR-100 MIR-125B Простата рака RWPE-2 сотовой линии Увеличение экспрессии E2F3, PLK1 Миграция после 1,25 (OH) 2 D 3 лечение 163 163
MIR-125B MIR-125B 4590 9990 999099 не исследована VDR, CYP24A1 зрелые уровни MIR-125 соответствуют уменьшению белка VDR Сверхэкспрессия miR-125b приводит к снижению антипролиферативного эффекта 1,25(OH) 2 D 3 Уровни белка CYP24 в раковых тканях обратно пропорциональны Сводят с их уровнями MIR-125B 315 9990
MIR-125B MIR-125B MELANOMA MEWO и SK-MEL28 сотовые линии не исследованы VDR Уровни белка VDR обратно связаны с уровнями MIR125B 9990
MIR-145 89 MIR-145 Gastric SGC-7901 и сотовая линия AGS увеличение экспрессии E2F3 , воздействовав в антипролиферативный эффект 1,25 (ОН) 2 D 3 75
miR-181a miR-181b Клетки миелоидного лейкоза человека HL60 и U937 Пониженная экспрессия p27 KIP1 Регуляция miR-181a участвует в дифференцировочном индуцирующем эффекте 1,25 1,25 3 476
miR-302c miR-520c Гематологическая опухоль Kasumi-1 и линия клеток рака молочной железы MDA-MB-231 Снижение экспрессии ION MICA / B и ULBP2 (LIGANDS NKG2D) . Увеличение выражения Terpe 99990 Terpeated в снижении пролиферации ячейки после 1,25 (OH) 2 D 3 лечение 294 9
MIR-627 Colorectal HT29 Cell Увеличение выражения JMJD1A Повышенное метилирование гистона h4K9, Подавленная экспрессия пролиферативных факторов 346

3.Противораковые эффекты 1,25(OH) in vivo

2 D 3 на животных моделях

a) модели мышей с дефицитом витамина d или vdr. Различные линии доказательств указывают на то, что нарушение передачи сигналов витамина D либо из-за отсутствия лиганда, либо из-за абляции Vdr коррелирует со снижением роста опухоли.

I) Дефицит витамина D . В нескольких исследованиях сообщалось, что снижение уровня циркулирующего 25(OH)D в сыворотке у мышей, получавших диету с дефицитом витамина D, связано с повышенным ростом опухоли у мышей, которым были привиты раковые клетки (343, 376, 440).Параллельно западная диета с низким содержанием кальция и витамина D, но с высоким содержанием жиров способствует образованию опухолей толстой кишки (502).

II) Дефицит Vdr . Несколько исследований на мышах Vdr -/- показали, что отсутствие VDR приводит к повышенной пролиферации и повышенной восприимчивости к канцерогенезу как в генетических моделях, так и при воздействии канцерогенных продуктов (526). Интересно, что две разные исследовательские группы исследовали эффект генетической инактивации Vdr у мышей Apc min/+ .Обе группы сообщили, что количество опухолей кишечника и толстой кишки не отличается от VDR +/ + APC мин / + и VDR — / — APC min/+ мышей, что свидетельствует о том, что 1,25(OH) 2 D 3 ингибирует не образование, а рост опухоли. Однако размер опухолей больше при отсутствии функционального Vdr (247, 519).Опухоли мышей Vdr -/- Apc min/+ экспрессируют более высокие уровни генов-мишеней β-катенина/TCF, что указывает на то, что при дефиците Vdr 1,251 D 3 больше не способен переносить β-катенин из ядра на плазматическую мембрану и подавлять транскрипцию генов-мишеней β-катенина/TCF (247).

б) химиопрофилактическое или терапевтическое действие витамина d, 1,25(oh) 2 d 3 или его аналогов. I) Добавка витамина D . На доклинических моделях рака было продемонстрировано, что повышение уровня 25(OH)D в сыворотке крови способно снижать рост опухоли. Действительно, когда грызуны на западной диете получали достаточное количество кальция и витамина D 3 , образование опухолей толстой кишки подавлялось (327). Добавление в корм для грызунов 5000 МЕ витамина D 3 / кг столь же эффективно, как и лечение 1,25(OH) 2 D 3 , в ингибировании роста опухоли в мышиных моделях ксенотрансплантата рака предстательной железы и молочной железы (433).Недавнее исследование на мутантных мышах Apc , специфичных для кишечника, продемонстрировало, что добавка витамина D 3 (1500 МЕ витамина D 3 на кг рациона), а также облучение УФ-В способны подавлять рост и злокачественное прогрессирование первичных опухолей кишечника. (377).

II) Терапевтические эффекты 1,25(ОН) 2 D 3 или его аналоги . В большинстве моделей различных типов рака на грызунах, включая, помимо прочего, рак груди, толстой кишки и простаты, было доказано, что использование 1,25(OH) 2 D 3 снижает рост опухоли и метастазирование.Однако неблагоприятные кальциемические эффекты 1,25(OH) 2 D 3 препятствуют его клиническому применению, а различные аналоги 1,25(OH) 2 D 3 показали явную противоопухолевую активность, не вызывая гиперкальциемии ( 354). В нескольких исследованиях сообщалось, что лечение 1,25(OH) 2 D 3 или его аналогами улучшает ответ на химиотерапию (277, 312). Недавно также стало ясно, что 1,25(OH) 2 D 3 можно использовать в качестве криосенсибилизирующего агента (392).Вариант комбинированной терапии витамином D интересен тем, что можно назначать более низкие дозы химио- или криотерапии, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов без потери эффективности лечения.

4. Исследования на людях

а) обсервационные исследования витамина d и рака. С момента первоначального наблюдения обратной связи между воздействием солнечного света и смертностью от колоректального рака (158) в многочисленных исследованиях изучалась связь между витамином D и риском развития рака. Поскольку статус витамина D у человека зависит как от воздействия солнечного света, так и от потребления витамина D, исследования связи между уровнями циркулирующего 25(OH)D могут быть более информативными.Действительно, синтез 25(OH)D не находится под строгим контролем кальциотропных гормонов, а 25(OH)D представляет собой стабильную молекулу с периодом полураспада 3 недели. В этом обзоре мы сосредоточились на недавнем мета-анализе проспективных исследований, в которых 25(OH)D в сыворотке измеряли в начале исследования, то есть до начала заболевания. Это контрастирует с постдиагностическими измерениями, которые могут иметь обратную причинно-следственную связь. Более низкие постдиагностические уровни 25(OH)D 3 могут быть не причиной, а скорее следствием заболевания из-за факторов, связанных с заболеванием, таких как меньшее пребывание на солнце и физическая активность, меньшее потребление пищи или системные эффекты самого рака ( 26, 175, 176, 182, 244).

Два независимых метаанализа проспективных исследований связи между уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и риском колоректального рака выявили снижение относительного риска на 30–40% у пациентов с высоким уровнем циркулирующего 25(OH)D по сравнению с пациентами с самые низкие концентрации в сыворотке (252, 278). В метаанализе преддиагностического 25(OH)D и риска рака молочной железы Bauer et al. (35) включал девять проспективных исследований. Их анализ предполагает отсутствие связи между уровнями циркулирующего 25(OH)D и риском рака молочной железы, тогда как у женщин в постменопаузе наблюдается ступенчатая обратная корреляция в узком диапазоне концентраций 25(OH)D от 27 до 35 нг/мл.При превышении порога в 35 нг/мл связь сглаживается без дополнительных преимуществ от более высоких концентраций 25(OH)D в сыворотке (35). Другой недавний метаанализ 14 проспективных исследований выявил общую значительную обратную связь между уровнями 25(OH)D в сыворотке и риском рака молочной железы. В то время как уровни 25(OH)D обладают защитным эффектом у американцев, статистически значимых ассоциаций в европейских исследованиях не наблюдается, что позволяет предположить, что на эту ассоциацию могут влиять этнические различия, условия жизни и диетические привычки (472).По аналогии с метаанализом Bauer et al. (35), обратно статистически значимая связь наблюдается у женщин в постменопаузе, но не у женщин в пременопаузе (472). Для других видов рака, таких как рак предстательной железы, немеланомный рак кожи и рак мочевого пузыря, метаанализы не выявили значительной связи между циркулирующим 25(OH)D и относительным риском развития рака (65, 317, 498). В нескольких недавних метаанализах изучалось влияние уровней циркулирующего 25(OH)D (во время диагностики рака или близко к нему) на исход заболевания.Ли и др. (256) проанализировали 25 исследований и обнаружили значительную обратную связь между уровнями 25(OH)D и общей выживаемостью пациентов с колоректальным раком и раком молочной железы, а также пациентов с лимфомой. Авторы пришли к выводу, что повышение уровня циркулирующего 25(OH)D на 4 нг/мл обеспечивает коэффициент риска 0,96 для общей выживаемости больных раком (256). Два дополнительных метаанализа были сосредоточены на взаимосвязи между преддиагностическими концентрациями циркулирующего 25(OH)D и смертностью от всех причин и от рака.Шотткер и др. (398) провели метаанализ восьми проспективных исследований и обнаружили, что более низкие уровни 25(OH)D обратно связаны со смертностью от всех причин, но в отношении смертности от рака связь наблюдается только у субъектов с анамнезом рака. Чоудхури и др. (81) провели метаанализ обсервационных исследований по первичной профилактике и рандомизированных контролируемых исследований. Анализ обсервационных исследований (73 когортных исследования) указывает на обратную связь циркулирующего 25(OH)D с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других причин.В заключение, обратная связь между уровнями 25(OH)D и риском развития рака наиболее устойчива для колоректального рака, в то время как для других видов рака были описаны противоречивые результаты. Тем не менее, несколько недавних мета-анализов подтверждают обратную связь между концентрациями 25(OH)D в крови и (связанной с раком) смертностью, предполагая, что влияние витамина D может быть сильнее на смертность, чем на риск рака.

b) рандомизированное контролируемое исследование пищевых добавок с витамином D и риска развития рака.Более прямых доказательств для однозначной оценки связи между витамином D и риском развития рака следует ожидать от рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с добавками витамина D. Тем не менее, существующие РКИ, в которых изучались эффекты витамина D, имеют ограниченную мощность, и их первичной конечной точкой не была заболеваемость раком или смертность (48, 229). Таким образом, ожидая результатов продолжающихся РКИ, метаанализы РКИ по добавкам витамина D (витамин D 2 , витамин D 3 или кальцитриол) и заболеваемости или смертности от рака могут быть более информативными, чем результаты, полученные в отдельных исследованиях.Интересно, что большинство этих мета-анализов сходятся в том, что нет связи между приемом добавок витамина D и заболеваемостью раком, но есть тенденция к обратной связи между добавками витамина D и общей смертностью (48, 49, 90, 229). Наиболее подробный метаанализ был выполнен Bjelakovic et al. которые исследовали влияние добавок витамина D на смертность (48) и на профилактику рака у взрослых (49). В их исследовании были проанализированы данные 18 РКИ с 50 623 участниками.В большинстве испытаний участвовали в основном пожилые женщины, проживающие в общинах. Добавка витамина D давалась в течение 6 лет в среднем. В большинстве испытаний изучались добавки с витамином D 3 , в одном испытании — добавки D 2 , а в трех испытаниях — добавки с кальцитриолом. Авторы пришли к выводу, что нет доказательств связи между приемом витамина D (в любой форме) и заболеваемостью раком. При анализе подгрупп испытаний, включающих участников с уровнем витамина D ниже 20 нг/мл на момент начала, не обнаружено существенных различий в эффектах витамина D и рака по сравнению с испытаниями, в которых участники имели уровни выше 20 нг/мл на момент начала.Однако существует тенденция к защитному эффекту добавок витамина D 3 на смертность от рака и добавок витамина D на общую смертность. К последним выводам следует относиться с осторожностью, так как анализ последовательных испытаний показывает, что эти данные могут быть связаны со случайными ошибками (48, 49). Результаты этого исследования согласуются с результатами систематического обзора доказательств использования поливитаминов или отдельных питательных веществ для Целевой группы профилактических служб США.Действительно, в этом исследовании не было обнаружено никаких доказательств пользы добавок витамина D для профилактики рака и сердечно-сосудистых заболеваний (151). Keum и Giovannucci (229) также провели недавний анализ добавок витамина D, заболеваемости и смертности от рака, но они ограничили свой метаанализ РКИ продолжительностью 2–7 лет, включающими умеренные дозы добавок витамина D (400–1100 МЕ). в день) и для разумных цифр общей заболеваемости раком и смертности ( n = 4).Также этот анализ не смог предоставить доказательства влияния добавок витамина D на общую заболеваемость раком. Тем не менее, авторы предполагают значительное преимущество добавок витамина D в отношении смертности от рака (229). Есть некоторые соображения, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов этих метаанализов. Как указывалось выше, лишь в нескольких испытаниях возникновение рака было первичной конечной точкой. Кроме того, в некоторых исследованиях продолжительность приема добавок и последующего наблюдения довольно короткая, особенно если принять во внимание, что канцерогенез является длительным процессом (48).Между тем, другие РКИ продолжаются, среди которых большое исследование VITAL в Соединенных Штатах, в котором оценивается эффект добавок витамина D (2000 МЕ/день), независимо от того, в сочетании ли они с омега-3 жирными кислотами (1 г/день), на риск развития рака как первичную конечную точку у более чем 20 000 участников (285). Все участники зачислены, и ожидается, что испытание будет завершено в июне 2016 года. В Европе проводится аналогичное, но меньшее РКИ (DO-Health, те же соединения, те же дозировки); однако в этом испытании рак не включен в качестве первичной конечной точки.Анализ этих испытаний может предоставить информацию о дозировке, форме и продолжительности приема витамина D, что может привести или не привести к полезным внескелетным эффектам.

5. Заключение

Имеются многочисленные доказательства противоопухолевой активности активной формы витамина D in vitro 3 , так как многочисленные исследования сообщают о благотворном влиянии 1,25(OH) 2 D 3 на снижение злокачественное поведение раковых клеток. Однако после анализа доклинических моделей рака in vivo большинство исследований, по-видимому, согласны с тем, что передача сигналов витамина D в основном влияет на прогрессирование рака, а не на сам канцерогенез.В соответствии с этим, самые современные мета-анализы обсервационных исследований и рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о положительном влиянии статуса витамина D на (связанную с раком) смертность, но не на заболеваемость раком.

B. Сердечно-сосудистая система

1. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания: ассоциации

Интерес к роли витамина D в сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) возник в результате исследований на животных, а также в результате эпидемиологических исследований, сообщающих об увеличении частоты сердечно-сосудистых заболеваний зимой и по мере удаления от экватора (147, 321, 400).В целом, все больше наблюдательных данных подтверждают связь между низкими уровнями 25(OH)D 3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, хотя не все наблюдательные исследования обнаруживают значимые связи, и эти отношения могут быть подвержены вмешивающимся факторам. Кроме того, РКИ по добавкам витамина D показывают противоречивые эффекты в отношении сердечно-сосудистых событий. Мы рассмотрим основные результаты, касающиеся сердечно-сосудистых заболеваний в целом и гипертонии в частности, но начнем с обсуждения потенциальных механизмов, выявленных в исследованиях на животных.

2. Механизмы: данные in vitro и данные на мышах

Данные системных и тканеспецифических Vdr нулевых мышей дают представление о роли передачи сигналов витамина D в сердечно-сосудистой системе. Действительно, нулевые мыши Vdr или Cyp27B1 имеют повышенный уровень ренина и, следовательно, ангиотензина II, что приводит к гипертензии и сердечной гипертрофии (260, 522). Ренин-ангиотензиновая система является важной эндокринной системой, контролирующей сосудистый тонус, периферическое сосудистое сопротивление и гомеостаз объема.Однако уровни ПТГ в сыворотке все еще были повышены у нормокальциемических мышей Vdr нулевых, что затрудняет интерпретацию данных, поскольку было показано, что ПТГ повышает уровни ренина в сыворотке (62). С другой стороны, у старых нормокальциемических мышей Vdr нулевых, которых кормили спасательной диетой, развивается эндотелиальная дисфункция, повышенная жесткость артерий, повышенный импеданс аорты и нарушение систолической и диастолической функции. Механически отсутствие передачи сигналов Vdr приводит к хронически более низкой биодоступности сосудорасширяющего оксида азота (NO) из-за сниженной экспрессии фермента, синтезирующего NO, и эти эффекты не зависят от изменений в ренин-ангиотензиновой системе (19).В соответствии с этим делеция Vdr конкретно в эндотелиальных клетках приводит к эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует нарушение релаксации кровеносных сосудов, эффект, связанный со снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (329). Кроме того, у мышей с кардиомиоцитарно-селективной делецией Vdr также развивается гипертрофия сердца, не зависящая от изменений в ренин-ангиотензиновой системе, что указывает на прямое антигипертрофическое действие 1,25(ОН) 2 D 3 in vivo ( 78).Наконец, у нулевых мышей Vdr наблюдается протромботическое состояние, связанное со снижением уровня антитромбина и тромбомодулина (7). Терапевтический потенциал 1,25(OH) 2 D 3 был протестирован на моделях крыс, у которых развилась хроническая гипертензия и гипертрофия сердца с прогрессированием до застойной сердечной недостаточности. Лечение 1,25(OH) 2 D 3 уменьшало гипертрофию сердца, особенно у крыс, получавших диету с высоким содержанием соли (283). Вместе эти данные указывают на то, что передача сигналов VDR оказывает влияние на некоторые аспекты сердечно-сосудистой системы и может способствовать эндотелиальной и сердечной функции, хотя функциональное значение в нормальной физиологии требует дальнейшего изучения.

3. Исследования на людях

а) уровни витамина d и конечные точки сердечно-сосудистых заболеваний. I) Наблюдательные исследования . В нескольких проспективных обсервационных исследованиях изучались уровни 25(OH)D 3 и риск сердечно-сосудистых заболеваний с использованием в качестве конечных точек инфаркта миокарда (ИМ), комбинированных сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве исследований было отмечено, что низкие уровни 25(OH)D 3 были связаны с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, хотя эта взаимосвязь не всегда была значимой. В исследовании Framingham Offspring приняли участие 1739 белых участников, у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне.В среднем за 5 лет риск сердечно-сосудистых событий был в 1,62 раза выше у лиц с уровнем 25(OH)D 3 <15 нг/мл по сравнению с остальными (95% ДИ = 1,11–2,36; P). = 0,01). Примечательно, что значительный повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний при дефиците витамина D был отмечен у лиц с артериальной гипертензией, но не у лиц без гипертензии (474). Последующее исследование медицинских работников с вложенным дизайном исследования случай-контроль оценило более 18 000 мужчин и выявило, что частота острого инфаркта миокарда составила 2.в 42 раза выше у мужчин с уровнем 25(OH)D 3 <15 нг/мл по сравнению с мужчинами с уровнем выше 30 нг/мл (95% ДИ = 1,53–3,84) (164). 8-летнее последующее когортное исследование более чем 3000 пациентов, перенесших коронарную ангиографию, показало, что у пациентов с низкими уровнями 25(OH)D 3 (<8 нг/мл) была значительно более высокая сердечно-сосудистая смертность по сравнению с пациентами с более высокими уровнями ( >28 нг/мл) (120). С другой стороны, исследование NHANES III, которое включало данные более чем 13 300 участников, последовало за 8.7 лет, показал только тенденцию к повышению риска при самых низких (<17,8 нг/мл) по сравнению с самыми высокими уровнями 25(OH)D 3 (305). 10-летнее последующее исследование 755 пациентов не выявило значимой связи уровней 25(OH)D 3 в сыворотке крови с частотой ИМ, но связь с инсультом наблюдалась (288). В проспективном когортном исследовании, являющемся частью исследования MrOS, 813 мужчин наблюдались в течение 4,4 лет. Не было обнаружено значимой связи между дефицитом 25(OH)D 3 (<15 нг/мл) и заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярный приступ) по сравнению с достаточностью витамина D (> 30 нг/мл) (HR = 1.34; 95% ДИ = 0,65–2,77) (306). Недавний метаанализ проспективных обсервационных исследований выявил обратную зависимость между уровнями 25(OH)D 3 и риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт и общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (473). Эти повышенные риски ишемической болезни сердца и ишемического инсульта или цереброваскулярных заболеваний у лиц с самым низким уровнем 25(OH)D 3 также наблюдались в других метаанализах (60, 61, 82).

В нескольких исследованиях оценивались не только изменения риска при низких уровнях 25(OH)D 3 в сыворотке, но и вклад более высоких уровней.Большинство исследований предполагают, что риск не продолжает снижаться при уровнях > 30 нг/мл, как показано во Фремингемском исследовании остеопороза и исследовании NHANES (228, 305, 474). Некоторые исследования даже предполагали возможную U-образную зависимость с небольшим увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний при высоких уровнях 25(OH)D 3 (> 60 нг/мл) (125, 305, 474). В отчете IOM на основе данных наблюдений сделан вывод о том, что имеются доказательства связи между низкими уровнями 25(OH)D 3 и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, но эти доказательства ограничены, чтобы поддержать мнение о том, что более высокие уровни 25(OH)D 3 связаны с дальнейшим снижением риска (Institute of Medicine 2011).

II) Ограничения обсервационных исследований . Данные наблюдений потенциально подвержены остаточному искажению. Многие болезненные состояния снижают активность и, следовательно, воздействие солнца, что приводит к обратной причинно-следственной связи. Кроме того, известно, что несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний приводят к снижению уровня 25(OH)D 3 , включая возраст, ожирение, курение и отсутствие физической активности (291). Поэтому важно исследовать независимый эффект витамина D от этих других факторов риска.

III) Рандомизированные контрольные испытания . Количество РКИ, в которых изучали только витамин D в сравнении с плацебо в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, ограничено, поскольку часто добавки витамина D сочетаются с кальцием. Кроме того, не было опубликовано крупных РКИ, специально предназначенных для проверки влияния добавок витамина D на сердечно-сосудистые события. Действительно, большинство рандомизированных испытаний терапии витамином D на сегодняшний день были разработаны для изучения его защитных эффектов на скелет, и из-за более старшей возрастной группы у многих субъектов были установлены сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска.

В одном РКИ использовалось 100 000 МЕ четыре раза в год, и была обнаружена незначительная тенденция к снижению сердечно-сосудистых смертей (ОР = 0,84; 95% ДИ = 0,055–1,10) (452). В другом исследовании витамин D добавляли к продолжающемуся приему кальция и наблюдалось снижение частоты ишемической болезни сердца (371). В крупном исследовании WHI 36 000 женщин получали добавки с витамином D и кальцием и наблюдались в течение 7 лет. Не сообщалось о значительном влиянии на ИМ, смерть от ишемической болезни сердца или инсульт (198).Следует отметить, что в этом крупном исследовании WHI использовалась низкая доза витамина D (400 МЕ), что может объяснить отсутствие взаимосвязи. Недавний метаанализ сообщил о нескольких подходящих исследованиях и не обнаружил значительного влияния витамина D на ИМ или инсульт (131). Вместе взятых данных РКИ в настоящее время недостаточно, чтобы определить взаимосвязь между витамином D и снижением частоты сердечно-сосудистых событий и поддержать рекомендацию о добавлении витамина D для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (131).

б) витамин d и артериальная гипертензия. I) Наблюдательные исследования . Наиболее убедительные доказательства участия метаболизма витамина D в сердечно-сосудистых заболеваниях получены в исследованиях гипертонической болезни. В нескольких перекрестных исследованиях сообщалось об обратной связи между уровнями 25(OH)D 3 и риском артериальной гипертензии (218, 291, 401). Также многочисленные проспективные исследования показали обратную зависимость между уровнями 25(OH)D 3 и артериальным давлением (АД). В недавнем метаанализе сообщалось, что уровни 25(OH)D 3 были обратно пропорциональны гипертонии и со значительным эффектом зависимости от дозы: каждые 16 нг/мл повышения уровня 25(OH)D 3 в сыворотке были связаны с на 16% снизился риск гипертонии (64).Другой недавний крупный метаанализ включал более 283 000 участников со средним периодом наблюдения 9 лет (242) и сообщал о значимой обратной связи между уровнями 25(OH)D 3 и риском развития артериальной гипертензии (RR = 0,70; 95). % ДИ = 0,57–0,86) при сравнении самого высокого с самым низким терцилем исходного уровня 25(OH)D 3 .

II) Рандомизированные контрольные исследования . РКИ по добавкам витамина D предлагают наиболее убедительные клинические данные для установления причинно-следственной связи дефицита витамина D с высоким АД.Результаты РКИ противоречивы и остаются неубедительными: некоторые исследования, но не другие, предполагают положительный эффект добавок витамина D (148, 248, 286, 359, 367, 492). Метаанализ 2009 г. продемонстрировал умеренное, но значительное снижение АД на фоне лечения витамином D, особенно у пациентов с повышенным средним АД в начале исследования (492), в то время как другой метаанализ не обнаружил значительного влияния добавок витамина D на АД (495). ). Совсем недавно в метаанализе сообщалось, что добавление витамина D приводило к незначительному снижению систолического и диастолического АД (243).Однако значительное снижение диастолического АД наблюдалось у участников с ранее существовавшим кардиометаболическим заболеванием. Недавний метаанализ большого количества исследований не обнаружил доказательств влияния добавок витамина D на снижение АД (40). Кроме того, два недавних РКИ с участием пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем 25(OH)D 3 не обнаружили значительного влияния добавок витамина D на АД (24, 365). Вместе эти результаты не поддерживают использование витамина D для лечения гипертонии.

c) механистическое понимание из исследований человека.Некоторые из механистических открытий на моделях мышей также наблюдались у людей. В нескольких исследованиях сообщалось об обратной связи между 25(OH)D 3 и параметрами эндотелиальной дисфункции (11, 206, 434) и жесткостью артерий (161). Дефицит витамина D может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний за счет активации воспалительного каскада, что приводит к дисфункции эндотелия и повышению жесткости артерий, что способствует повышению АД и является маркерами риска сердечно-сосудистых заболеваний (160). В небольшом РКИ сообщалось, что добавка витамина D улучшает жесткость артерий (122).В других обсервационных исследованиях было обнаружено, что активность ренина и артериальная гипертензия обратно связаны с уровнями 25(OH)D 3 (64, 149, 366, 450). Другой возможный механизм этой связи низкого уровня витамина D и высокого АД заключается в том, что дефицит витамина D приводит к высоким уровням ПТГ, которые, как известно, связаны с гипертрофией миокарда и более высокими уровнями АД (415).

4. Выводы и дальнейшие направления

Данные наблюдений подтверждают связь между низким уровнем 25(OH)D 3 и сердечно-сосудистыми факторами риска и сердечно-сосудистыми событиями.Однако основная проблема с эпидемиологическими исследованиями заключается в том, что статус 25(OH)D может быть просто суррогатом социально-демографических факторов риска и плохого метаболического здоровья, тем самым смешивая любые наблюдаемые ассоциации с ССЗ. Низкий уровень 25(OH)D 3 также может быть результатом сердечно-сосудистых заболеваний, а не причиной заболевания, поскольку воздействие солнечного света является основным источником витамина D. Кроме того, существующие данные исследований показывают противоречивое влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний. факторы, и, следовательно, имеющиеся данные не поддерживают рутинное добавление витамина D для снижения сердечно-сосудистого риска на популяционном уровне.

Непоследовательные результаты клинических испытаний объясняются несколькими причинами. К ним относятся ограниченные размеры выборки для выявления возрастающих различий в АД, неоднородность исследуемых популяций, короткие периоды наблюдения и тот факт, что в большинстве исследований сообщались результаты постфактум анализа подгрупп. Таким образом, ожидается получение полезной информации от продолжающегося исследования витамина D и омега-3 (VITAL), в котором приняли участие более 20 000 здоровых участников, рандомизированных для ежедневного приема пищевых добавок с витамином D 3 или жирными кислотами омега-3 в течение 5 лет (285).

C. Иммунная система

1. Механизм действия 1,25(OH)

2 D 3 действия на иммунную систему

Витамин D как регулятор иммунной системы был предложен в ранних исследованиях с открытием присутствия VDR в активированных Т-клетках (41). Более поздние исследования показали, что 1,25(OH) 2 D 3 регулирует как адаптивный, так и врожденный иммунитет, но в противоположных направлениях. 1,25(OH) 2 D 3 ингибирует адаптивный иммунный ответ и стимулирует врожденный иммунный ответ [обзоры см. в Chun et al.(88), Cantorna (68) и Baeke et al. (28)]. Иммуносупрессивный эффект 1,25(ОН) 2 D 3 коррелирует со снижением уровня воспалительных цитокинов, включая ИЛ-2 и интерферон (ИФН)-γ (255). Подавляющее действие 1,25(OH) 2 D 3 на транскрипцию IL-2 включает блокирование образования комплекса NFAT/AP-1 с помощью VDR/RXR и ассоциацию VDR/RXR с элементом NFAT в промотор IL-2, а также секвестрацию Runx1 с помощью VDR (16, 217). Было высказано предположение, что репрессивный эффект 1,25(OH) 2 D 3 на транскрипцию IFN-γ обусловлен прямым связыванием VDR/RXR с сайленсерной областью в промоторе hIFN-γ (92).1,25(OH) 2 D 3 также стимулирует выработку IL-4 клетками Th3 (280). 1,25(OH) 2 D 3 также приводит к усилению Т-регуляторных (T reg ) клеток (подгруппа CD4 + Т-клеток, важных для подавления воспаления) (456 , 458, 462, 463) и индуцировать Foxp3 (линейно-специфический фактор транскрипции, участвующий в развитии и функционировании клеток T reg ) (210, 217). Также было показано, что 1,25(OH) 2 D 3 мишенями являются Т-клетки, секретирующие IL-17 и IL-9 (клетки Th27 и Th9; отличные от подмножеств Th2, Th3 и T reg ).IL-17 и IL-9, которые участвуют во многих аутоиммунных заболеваниях, репрессируются 1,25(OH) 2 D 3 (217, 357, 457). Отсутствие передачи сигнала IL-10 полностью предотвращало ингибирующее действие 1,25(OH) 2 D 3 на клетки Th9, но не влияло на 1,25(OH) 2 D 3 -опосредованное ингибирование клеток Th27 (348). Механизм репрессии IL-17 с помощью 1,25(OH) 2 D 3 включает блокирование связывания NFAT с промотором IL-17, секвестрацию Runx1 с помощью VDR и индукцию Foxp3 (который связывается с и ингибирует функции NFAT и Runx1) (217).Более того, Палмер и соавт. (348) продемонстрировали, что 1,25(OH) 2 D 3 частично снижает развитие Th27 за счет ингибирования фактора транскрипции RORυt как в присутствии, так и в отсутствие передачи сигналов IL-23. Стимулирующее действие 1,25(ОН) 2 D 3 на ИЛ-4 и ИЛ-10 и, возможно, другие цитокины может быть косвенным, и иммунный ответ на 1,25(ОН) 2 D 3 может зависеть от взаимодействия нескольких типов клеток и состояний активации.В иммунном каскаде одной из основных мишеней 1,25(OH) 2 D 3 являются дендритные клетки. Воздействие 1,25(ОН) 2 D 3 на дифференцирующиеся ДК in vitro препятствует их созреванию, блокируя клетки в полузрелом состоянии. Измененные дендритные клетки имеют сниженную экспрессию МНС класса II, костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD86) и измененное соотношение IL12/IL10 (145, 174, 356). Сообщалось, что механизм репрессии IL-12 с помощью 1,25(OH) 2 D 3 включает связывание VDR/RXR с сайтом NF-kappaB в промоторе IL-12p40 (104).Дендритные клетки способны изменять поведение Т-лимфоцитов, индуцируя анергию Т-клеток и повышая уровни апоптоза, одновременно переключая цитокиновый ответ Т-клеток с провоспалительного, с Т-хелперами (Th)1 и Th27, на более толерогенный. с регуляторными клетками Th3 и T (145). Кроме того, дендритные клетки мыши NOD, обработанные 1,25(OH) 2 D 3 , демонстрируют интактную функциональную миграционную способность и успешно подавляют пролиферацию активированных Т-клеток in vivo (144). Недавние данные показывают, что 1,25(OH) 2 D 3 влияет на фенотип и поведение дендритных клеток за счет раннего и транскрипционно опосредованного перепрограммирования метаболических путей, а именно одновременного усиления гликолиза и окислительного фосфорилирования ( 146).Мы только начинаем понимать факторы, участвующие в регуляции иммунной системы витамином D. Хотя глобальные сети, регулируемые VDR, начинают изучаться в иммунных клетках, необходимы дальнейшие исследования, связанные с полногеномным, протеомным и метаболическим анализом. определить многочисленные роли витамина D в иммунной функции.

2. Исследования in vivo на моделях аутоиммунитета на мышах

Физиологическая значимость этих эффектов 1,25(OH) 2 D 3 на иммунную систему была подтверждена исследованиями in vivo на моделях аутоиммунитета на мышах. .1,25(OH) 2 D 3 может защитить от ряда экспериментальных аутоиммунных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (IBD) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE; мышиная модель рассеянного склероза, MS) (110). Сообщалось, что диетический кальций необходим для подавляющего действия 1,25(OH) 2 D 3 на ВЗК и ЭАЭ (70, 110). Также сообщалось, что 1,25(OH) 2 D 3 обращает вспять и предотвращает паралич мышей с EAE (69, 217).Защитный эффект 1,25(ОН) 2 D 3 при ЭАЭ связан с ингибированием ИЛ-12 и ИЛ-17 и требует передачи сигналов ИЛ-10 (217, 298, 421). Было обнаружено, что не только 1,25(OH) 2 D 3 , но и высокие дозы пищевого витамина D ослабляют EAE. Комбинация высоких доз пищевого витамина D (20 МЕ/г рациона) и IFN-β была более эффективной, чем только высокие дозы пищевого витамина D или только IFN-β в уменьшении паралича у мышей с продолжающимся EAE ( Рисунок 8 ).Эти результаты дают обоснование для испытаний комбинации витамина D и IFN-β у пациентов с рассеянным склерозом. Что касается ВЗК, у мышей VDR KO наблюдается более тяжелое ВЗК, связанное с избыточной продукцией клеток IFN-γ и IL-17 (68). Недавно несколько исследований продемонстрировали важность экспрессии VDR именно в эпителиальных клетках кишечника при ВЗК (232, 269a, 494). Лечение 1,25(OH) 2 D 3 экспериментально индуцированного колита приводит к ингибированию клеток Th2 и Th27, индукции клеток T reg и уменьшению воспаления (71, 106).Также сообщалось о защите от аутоиммунного диабета у мышей с диабетом без ожирения (NOD) с помощью 1,25(OH) 2 D 3 . Индукция Treg-клеток и снижение количества эффекторных Т-клеток были предложены в качестве основы для этой защиты с помощью 1,25(OH) 2 D 3 (173, 294, 437). Хотя эти результаты свидетельствуют о защитном эффекте 1,25(ОН) 2 D 3 против патогенеза аутоиммунного воспаления, будь то добавка витамина D или лечение аналогами 1,25(ОН) 2 D 3 клинически полезен при лечении аутоиммунных заболеваний не известен.Чтобы продемонстрировать предполагаемую пользу витамина D, необходимы достаточно мощные РКИ. На день 0 EAE индуцировали путем иммунизации миелиновым олигодендроцитным гликопротеином (MOG) p35-55 у мышей C57BL/6 и ежедневно оценивали степень паралича. На 5-й день диета была изменена на 20 МЕ витамина D/г диеты или оставлена ​​на уровне 1,5 МЕ витамина D/г диеты. На 7-й день было начато лечение IFN-β (лечение первой линии при рассеянном склерозе), которое продолжалось через день до 16-го дня .Комбинация высоких доз витамина D и IFN-β была более эффективной, чем только высокие дозы витамина D с пищей или только IFN-β в уменьшении паралича при ЭАЭ (R. Axtell, L. Steinman и S. Christakos, неопубликованные данные).


3. Влияние витамина D на врожденный иммунитет

Что касается воздействия на врожденный иммунитет, исследования in vitro показали, что 1,25(OH) 2 D 3 индуцирует противомикробный пептид кателицидин как в миелоидных, так и в эпителиальных клеток с последующим умерщвлением бактерий (170, 268, 486, 504).Несмотря на значительные данные in vitro, свидетельствующие об отрицательном влиянии 1,25(OH) 2 D 3 на рост бактерий, относительно небольшое количество исследований изучали влияние 1,25(OH) 2 D 3 in vivo. на устойчивость хозяина к бактериям. Исследования на экспериментальных животных моделях инфекции не подтвердили последовательного положительного или отрицательного эффекта витамина D. Мыши с дефицитом витамина D более восприимчивы к инфекции Mycobacterium bovis , чем мыши дикого типа, из-за влияния на продукцию NO (482).Используя мышей Vdr KO, было показано, что VDR не требуется для элиминации L. monocytogenes после первичной или вторичной инфекции (63). 1,25(OH) 2 D 3 лечение ослабляло защиту хозяина от колита, вызванного Citobacter rodentium (388). 1,25(OH) 2 D 3 лечение инфицированных мышей приводило к увеличению числа патогенов, усилению патологии тканей и значительному снижению числа клеток Th27.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

Вся информация, размещенная на сайте, носит ознакомительный характер и не является руководством к действию. Перед применением любых лекарств и методов лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Администрация ресурса osteohondroz24.ru не несет ответственность за использование материалов, размещенных на сайте. Копирование материалов разрешается только с указанием активной ссылки на сайт.