Воспаление скелетных мышц: ᐈ Что такое миозит? ~【Симптомы и лечение в Киеве】

Содержание

Миозит — это… Что такое Миозит?

Миози́т — общее название заболеваний характеризующихся как воспалительное поражение скелетной мускулатуры различного происхождения, различной симптоматики и течения заболевания.


Для миозита характерны локальные боли в области поражения, интенсивность которых увеличивается со временем. Боль значительно усиливается при движениях, вызывающих сокращение пораженных мышц, а также при их пальпации. В связи с тем, что возникает защитное напряжение мышц, со временем возникает ограничение движений в суставах. Из-за боли и ограничения движения постепенно нарастает мышечная слабость, вплоть до атрофии пораженных мышц.

Типы миозита

В настоящее время является общепринятой классификация миозитов на несколько типов как по происхождению заболевания, так и по его течению, в свою очередь, основные типы миозитов подразделяются на подтипы и смешанные типы, сочетающие в себе признаки разных категорий заболевания.

  • Инфекционные миозиты
  • Гнойные миозиты
  • Паразитарные миозиты
  • Токсические миозиты
  • Травматические миозиты

Так же к миозитам относят следующие заболевания различного патогенеза:

Классификации в разных странах и разных научных школах могут сильно различаться, так как принадлежность того или иного конкретного заболевания к определенной группе подчас спорна в том числе и по причине малоизученности заболевания.

Этиология

Миозит возникает в результате аутоиммунных процессов, поражающих скелетную мускулатуру.

Причины возникновения миозита разнообразны. Довольно часто заболевание провоцируют инфекции (грипп, ангина, ревматизм и т. д.). Также заболевание может возникать после травм, чрезмерного охлаждения или напряжения мышц, сильных мышечных судорог во время плавания, при работе (длительном пребывании) в неудобной или неправильной позе.

В этологию — миозит может возникать по причинам, связанным с общим психическим стрессом человека. Стресс формирует защитные реакции организма, в том числе мышечное напряжение. Нарастает сильная боль.

Клиника

Основным клиническим симптом миозита является локальная мышечная боль. Её интенсивность нарастает при надавливании на мышцы или во время движения, что вызывает защитное напряжение пораженных мышц и приводит к ограничению подвижности суставов. В некоторых случаях над областью поражения наблюдается инфильтрация и гиперемия кожных покровов. Боли в пораженных мышцах при миозите усиливается не только при движении, но и в покое, ночью, при перемене погоды.

В ходе дальнейшего развития заболевания нарастает мышечная слабость. Больной испытывает трудности при выполнении обычных бытовых действий. Снижается способность к самообслуживанию. В итоге развивается частичная или полная атрофия скелетных мышц.

Миозит может прогрессировать, вовлекая в процесс новые мышцы. При ряде локализаций данное поражение представляет серьёзную опасность. Например при шейном миозите, воспаление может затронуть мышцы гортани, глотки, пищевода. Из-за этого затрудняется проглатывание пищи, появляется кашель. Если в процесс вовлекаются дыхательная мускулатура, возникает одышка.

Лечение

В зависимости от тяжести поражения и стадии заболевания подход к лечению индивидуален и специфичен. Одних методов физиотерапии [бывает] не достаточно для полноценного выздоровления. Целесообразно местное лечение: нанесение НПВП-мазей на место локализации болей, содержащих Диклофенак или Кетопрофен. Болевой синдром при миозите купируется таблетированными анальгетиками.

Прогноз

Источники информации

  Воспалительные заболевания
Нервная система
Центральная нервная система Абсцесс головного мозга  • Энцефалит  • Миелит  • Менингит  • Менингоэнцефалит  • Арахноидит • Энцефалит Расмуссена • Клещевой энцефалит
Периферическая нервная система Неврит
Глаз и ухо Глаз: Дакриоцистит  • Эписклерит  • Кератит  • Ретинит  • Блефарит  • Конъюнктивит  • Иридоциклит  • Увеит
Ухо: Отит (наружный, средний)  • Лабиринтит  • Мастоидит  • Евстахиит
Сердечно-сосудистая система
Сердце Эндокардит  • Миокардит  • Перикардит
Артерии, Вены, Капилляры Артериит  • Флебит  • Капиллярит
Дыхательная система
Дыхательные пути Верхние дыхательные пути: Синусит  • Ринит  • Фарингит  • Ларингит  • Назофарингит
Нижние дыхательные пути: Трахеит  • Бронхит  • Бронхиолит  • Альвеолит • Пневмония  • Плеврит (Эмпиема плевры)  • Абсцесс лёгкого
Другое Медиастинит
Пищеварительная система
Желудочно-кишечный тракт Полость рта: Стоматит  • Гингивит  • Глоссит  • Тонзиллит (острый, хронический)  • Паротит  • Пульпит  • Периостит  • Воспаление челюсти  • Заглоточный абсцесс
Другие отделы ЖКТ: Эзофагит  • Гастрит  • Энтерит  • Дуоденит  • Колит  • Гастроэнтероколит  • Аппендицит  • Аппендажит  • Проктит
Другое Пищеварительные железы: Гепатит (Вирусный гепатит (A, B, C, D, E, F, G, TTV), Токсический гепатит, Лучевой гепатит, Аутоимунный гепатит, Стеатогепатит)  • Панкреатит (острый, хронический)
Желчевыводящие пути: Холецистит (острый, хронический)  • Холангит
Брюшина: Перитонит
Мочеполовая система
Органы мочеотделения Нефрит (Гломерулонефрит, Пиелонефрит, Паранефрит)  • Цистит  • Уретрит
Женская половая система Аднексит  • Эндометрит  • Параметрит  • Цервицит  • Вагинит  • Вульвит  • Вульвовагинит  • Мастит
Мужская половая система Орхит  • Эпидидимит  • Простатит  • Баланит
Зародышевые ткани Хориоамнионит  • Омфалит
Другие системы и органы
Опорно-двигательная система Артрит  • Миозит  • Бурсит  • Остеохондрит (рассекающий)  • Тендинит  • Фасциит  • Остеомиелит  • Эпикондилит  • Панникулит
Кожа Дерматит  • Гидраденит  • Заеда  • Акне
Кровь Бактериемия  • Сепсис
Лимфатические узлы, Лимфатические сосуды Лимфаденит  • Лимфангит

Поражения мышц при коронавирусной инфекции SARS-CoV-2

Глобальная пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) выявила удивительное количество внелегочных проявлений инфекции тяжелого острого респираторного синдрома, вызванной коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

 Миалгия является частым клиническим признаком COVID-19. Появляются новые сообщения о множестве нервно-мышечных и ревматологических осложнений, связанных с инфекцией COVID-19 и течением заболевания, включая миозит, невропатию, артропатию и аномалии мягких тканей. ( PMID: 33001783, PMID: 33136488), а также осложнения, связанные с курсом лечения / госпитализации (https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00256-021-03734-7).

Миалгия, определяемая как мышечные боли и боль, встречается у 36–70% людей с COVID-19. В нескольких отчетах о случаях заболевания миозит и рабдомиолиз у пациентов с COVID-19 описаны как в качестве позднего осложнения (частота колеблется от 0,2% до 1,1%), чаще встречается как у пациентов с тяжелым заболеванием, так и в качестве основного симптома [PMID: 33136488, PMID: 32935156, https://ard.bmj.com/content/80/3/e42). Описаны редкие случаи SARS-CoV-2, запускающего некротический аутоиммунный миозит (PMID: 33212316).

Ретроспективное исследование, проведенное в Ухане (Китай) показало, что у 11% людей с COVID-19 было обнаружено повреждение скелетных мышц, определяемое повышением креатининкиназы > 200 Ед/л, связанным с миалгией, с более высокой частотой у пациентов с тяжелой формой заболевания.  В группе из 814 человек с COVID-19 в Испании у 9% был повышенный уровень креатининкиназы, а у 3% — признаки миопатии. В серии случаев из Италии сообщалось о 6 людях с COVID-19 и вялой квадриплегией, нормальным или слегка повышенным уровнем креатининкиназы и миопатическими изменениями при проведении электромиографического исследования. Хотя авторы отметили, что это вероятное открытие миопатии при критическом заболевании, они также постулировали прямое влияние SARS-CoV-2 на мышечные волокна, что подтверждается обнаружением рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE) 2 на миофибриллах. Миозит как проявление COVID-19 был зарегистрирован с помощью МРТ у человека с интерстициальным пневмонитом, что свидетельствует об аутоиммунно-опосредованном механизме. (https://practicalneurology.com/articles/2021-jan/neuromuscular-medicine-covid-19).

Механизмы поражения мышц при COVID-19 до конца не изучены. Было предложено гематогенное распространение и прямая инвазия SARS-CoV-2 в скелетные мышцы через рецептор ACE2.  Иммуно-опосредованные механизмы представляют собой альтернативную и более широко признанную теорию поражения мышц SARS-CoV-2, которая, как считается, является вторичной по отношению к воспалительной реакции с атакой цитокинов и активацией иммунных клеток. Предлагаемые механизмы иммуноопосредованного повреждения мышц включают отложение иммунных комплексов, высвобождение миотоксических цитокинов и вторичное повреждение.

Миозит в широком смысле относится к воспалению мышц и связан с SARS-CoV-2 и с другими вирусными инфекциями, такими как грипп A / B, гепатит и ВИЧ. Рабдомиолиз — это осложнение миозита, включающее мышечный инфаркт (мионекроз) и высокий уровень миоглобина в крови (миоглобинемия). Рабдомиолиз — опасное для жизни состояние, которое может привести к острой почечной недостаточности, компартмент-синдрому и внутрисосудистому свертыванию. Клинические проявления миозита / рабдомиолиза обычно включают миалгию / слабость и повышенный уровень креатинфосфокиназы, которые были зарегистрированы у пациентов с COVID-19 с миозитом / рабдомиолизом (PMID: 29451848).

 

Электродиагностические исследования, такие как электромиография (ЭМГ) и исследования нервной проводимости используются для подтверждения миопатического процесса и исключения других состояний, например, заболевание двигательных нейронов. Визуализация может помочь в диагностике и обозначить места для биопсии мышц, что является золотым стандартом. МРТ также является методом выбора. Признаки миозита включают в себя отек мышц, определяемый как повышенная интенсивность сигнала на T2-взвешенных последовательностях или последовательностях с короткой инверсией тау-белка (STIR) (PMID: 29451848).

При тяжелом течении болезни могут наблюдаться участки некроза или потеря нормальной мышечной архитектуры. Дифференциальная диагностика отека мышц на МРТ у госпитализированных пациентов с COVID-19 включает миопатию в критическом состоянии, которая является распространенным приобретенным состоянием у пациентов в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), которое было зарегистрировано у пациентов с COVID-19, нуждающихся в лечении в ОИТ, а также было связано с использование кортикостероидов.  Клинические проявления миопатии в критическом состоянии включают симметричную и генерализованную слабость или острую вялую квадриплегию. Миопатия в критических состояниях — это первичная миопатия, при которой при неспецифических визуальных исследованиях обнаруживается мультифокальный отек и атрофия мышц. Признаков некроза нет, в отличие от рабдомиолиза / мионекроза, связанного с COVID-19. Клинические и визуальные особенности миопатии в критическом состоянии у пациентов с COVID-19 не отличаются от пациентов, не страдающих COVID-19 (PMID: 33137571)

Дисфункция диафрагмальных мышц может возникать у пациентов с COVID-19 вторично по отношению к миопатии в критическом состоянии, дисфункции диафрагмы, вызванной ИВЛ, или повреждению диафрагмального нерва, возможно, из-за размещения устройств поддержки грудной клетки. Гипотетически прямое нервно-мышечное поражение вируса SARS-CoV-2 может способствовать дисфункции диафрагмы (PMID: 29779594, https://www.jcvaonline.com/article/S1053-0770(20)30519-X/fulltext).  Недавнее исследование аутопсии, по сути, обнаружило экспрессию ACE2 в диафрагме человека и вирусную РНК SARS-CoV-2 у подгруппы пациентов с COVID-19, с фиброзом диафрагмальной мышцы и уникальным миопатическим фенотипом по сравнению с контрольными пациентами ICU (https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6278). Дисфункция диафрагмы может привести к ухудшению респираторного статуса и / или затруднениям при прекращении ИВЛ. Долгосрочные мышечные последствия COVID-19 включают саркопению и кахексию, которые были описаны у пациентов с COVID-19 с длительным заболеванием. Саркопения (или миопения) определяется как потеря мышечной массы, обычно связанная со старением, хотя другие способствующие факторы включают отсутствие активности и плохое питание. Кахексия влечет за собой истощение мышц, вызванное хроническим заболеванием. 

Таким образом, мышечные боли, возникающие во время коронавирусной болезни или после нее, требуют пристального внимания и обращения к врачу для исключения более серьезной патологии.

Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product желают вам здоровья!

Миозит шейных мышц: этиология, признаки и терапия

Воспаление скелетных мышц называется миозитом. В воспалительный процесс может вовлекаться одна мышца (миозит) или же целая группа мышц, тогда такое заболевание медики называют полимиозитом. Одновременное воспаление скелетных мышц и кожи –дерматомиозит. Миозит шейных мышц является самым распространенным заболеванием мускулатуры шейного отдела. Воспаление мышц часто может возникать при воздействии различных неблагоприятных факторов токсического (нарушения метаболизма, сахарный диабет, подагра), воспалительного либо травматического характера (растяжение шейных мышц). Также миозит возникает вследствие инфекционных и паразитарных (грипп, ОРВИ, ангина, ревматизм, ревматоидный артрит, тонзиллит, трихинеллез) заболеваний. При несоблюдении правил асептики и антисептики в процессе осуществления медицинских манипуляций (парентеральные инъекции) может возникать гнойный миозит. Различают острые, хронические, локальные и диффузные миозиты.

Миозит шейных мышц является наиболее распространенной формой миозитов, что связано с частыми переохлаждениями мышц шеи, а также эмоциональными стрессами. Такая форма миозита проявляется ноющими болями в шейном отделе позвоночника, которая охватывает плечевой пояс и область лопаток.

Пациенты с диагнозом миозит шейных мышц очень часто ощущают боль утром после сна, через 2–3 дня после упомянутых патогенных факторов. За этот период мышечные волокна отекают, возникает их рефлекторный спазм, что, в свою очередь, провоцирует раздражение нервных окончаний, и, как результат, образуется сильная боль. Следует заметить, миозит шейных мышц практически всегда сопровождается ассиметричным воспалением, то есть боль с одной стороны сильнее, чем с другой.

Миозит икроножной мышцы проявляются в виде ноющей боли в мышцах, которая усиливается процессе движения. Во время пальпации могут прощупывать узелки, различные уплотнения, тяжи. Гнойные миозиты зачастую проявляются припуханием, резким подъемом температуры тела, гиперемией кожи над очагом воспаления. Паразитарный миозит, который вызван трихинеллами и цистицерками, сопровождается лихорадкой, болями в разных мышцах туловища (руки, ноги, грудная клетка, язык, жевательные мышцы).

При лечении миозитов назначают патогенетическую и симптоматическую терапию. Все же перед началом лечения нужно определиться с главными причинами заболевания. Конечно, от этиологии миозита будет зависеть выбор дальнейшей схемы лечения. При паразитарном генезе назначают антигельминтные препараты (минтезол, мебендазол, альбендазол), инфекционном – антибактериальные препараты (сульфаниламиды, антибиотики), аутоиммунном – иммунодепрессанты и глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон, кортизон), также назначают противовоспалительные (бруфен, кетонал, реорпин, диклофенак, диклобер, индометацин) болеутоляющие средства. При локализированных миозитах высокоэффективными средствами являются местнораздражающие мази (финалгон, никофлекс, флексал, апизартрон, детям – Доктор Мом), улучшающие трофику в мышечной ткани, активирующие метаболические процессы и проявляющие аналгезирующее действие. Неплохие результаты получают при комбинировании медикаментозного лечения с физиотерапией, рефлексотерапией, электростимуляцией мышц и нервов, фармакопунктурой, массажем. Однако только опытный специалист сможет проникнуть вглубь плотной мышцы.

С целью профилактики миозитов необходимо избегать сквозняков, простудных заболеваний, перенапряжения в холодное время года, необходимо вести активный образ жизни, проводить утренние зарядки для мышц спины и шеи, своевременно лечить хронические инфекционные заболевания.

Потеря скелетных мышц, вызванная воспалением

Введение

Воспаление является важным фактором патологии заболеваний, связанных с дисфункцией скелетных мышц. Ряд заболеваний, включая воспалительные миопатии и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), характеризуются хроническим воспалением или повышением уровня медиаторов воспаления. В то время как эти болезненные состояния проявляют различные патологии, все они имеют общую потерю массы скелетных мышц и нарушение регуляции физиологии скелетных мышц. Провоспалительные цитокины являются ключевыми факторами хронического воспаления, обнаруживаемого при многих из этих патологий. Этот раздел обзора посвящен некоторым известным воспалительным заболеваниям, таким как ХОБЛ, ревматоидный артрит (РА) и воспалительные миопатии, которые проявляются атрофией скелетных мышц, а также предоставляет читателю обзор медиаторов воспаления, их сигнальных путей и механизмов действия. .

Миогенные регуляторные факторы

Скелетные мышцы возникают из мезодермальных клеток-предшественников, дифференцировка которых контролируется четырьмя высококонсервативными белками основной петлевой спирали (bHLH), известными как миогенные регуляторные факторы (MRF).Эти MRF, а именно MyoD, Myf5, MRF4 и миогенин, имеют перекрывающиеся паттерны экспрессии генов. Однако каждый из них играет различную роль в миогенезе 1 . Миогенин является единственным MRF, необходимым для жизнеспособности 2; 3 . Мыши, лишенные миогенина, умирают при рождении и имеют серьезные мышечные дефекты. Хотя отсутствие Myf5, MRF4 и MyoD не является летальным, тем не менее, каждый мутант проявляет отчетливый фенотип 4 .

Сигнальные пути, участвующие в развитии скелетных мышц

В ответ на сигналы окружающей среды скелетные мышцы активируют различные сигнальные пути для ремоделирования и поддержания мышечной активности.Путь Wnt необходим во время эмбрионального развития мышц, а также во время самообновления и дифференцировки мышечных стволовых клеток у взрослых 5 . Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) оказывает огромное влияние на пролиферацию скелетных мышц и дифференцировку миобластов. Передача сигналов IGF-1 также вызывает гипертрофию клеток скелетных мышц путем стимуляции пути фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K)/Akt, который активирует mTOR и другие нижележащие мишени, которые стимулируют синтез белка 6; 7 .Мыши с отсутствием рецептора IGF-1 демонстрируют снижение массы скелетных мышц и задержку роста 8; 9 , в то время как специфическая для мышц избыточная экспрессия IGF-1 вызывает гипертрофию мышц и увеличивает синтез белка. 10; 11; 12 . Фактор роста фибробластов (FGF) является др. сигнальным эффектором, который играет важную роль в развитии скелетных мышц, т.к. потеря передачи сигналов FGFR1 приводит к уменьшению массы скелетных мышц и нарушению организации миофибрилл -13-. В то время как некоторые пути положительно влияют на развитие скелетных мышц, другие действуют как отрицательные модуляторы.Во время индукции мышечной атрофии активируются различные пути транскрипции, которые катализируют увеличение оборота и деградации белков 14; 15 . Одним из таких путей является убиквитин-протеасомная система 16 . В нескольких моделях атрофии скелетных мышц гены убиквитинлигазы E3, MurF1 и MAFbx/Atrogin-1 значительно повышены 17; 18; 19; 20 . Ингибирование MuRF1 и MAFbx/Atrogin-1 включает факторы транскрипции семейства FoxO, которые фосфорилируются с помощью Akt 21; 22 .После дефосфорилирования факторы транскрипции FoxO, а именно FoxO1 и FoxO3, перемещаются в ядро ​​и активируют MurF1 и MAFbx/Atrogin-1 21 .

Кроме того, сигнальный путь ядерного фактора каппа B (NF-κB) также участвует в регуляции атрофии скелетных мышц. В культивируемых миобластах C2C12 NF-κB необходим для TNF-α, чтобы опосредовать ингибирование дифференцировки мышц 23 . Сходным образом, избыточная экспрессия пути NF-κB в скелетных мышцах способствует тяжелой атрофии посредством регуляции MuRF1.

Регенерация скелетных мышц после повреждения или травмы

Клетки скелетных мышц обладают замечательной способностью к регенерации после травмы. Независимо от того, нанесена ли травма ежедневно и связана с нормальным износом или прямой физической травмой, такой как обширные физические упражнения, процесс регенерации мышц делится на две основные фазы; дегенеративная фаза, за которой следует регенеративная фаза. Дегенеративная фаза характеризуется выраженным некрозом мышц и нарушением мышечной структуры.Эта ранняя фаза также сопровождается накоплением воспалительного инфильтрата и активацией покоящихся резидентных мышечных стволовых клеток, называемых сателлитными клетками, которые необходимы для эффективной регенерации мышц 24; 25 . Считается, что сигналы, генерируемые поврежденной мышцей, активируют воспалительные клетки, находящиеся внутри мышцы, которые, в свою очередь, передают хемотаксические сигналы другим циркулирующим воспалительным клеткам. Нейтрофилы способствуют реваскуляризации мышечных клеток и одними из первых клеток достигают места повреждения.Среди клеток миелоидного ряда эозинофилы и макрофаги также положительно влияют на регенерацию мышц. Эозинофилы способствуют регенерации мышц, удаляя клеточный мусор и активируя фибробластные/адипогенные мезенхимальные предшественники (FAP) 26 . Две разные популяции макрофагов, которые присутствуют в месте повреждения в разное время, играют ключевую роль в регенерации мышц 27 . Провоспалительный подтип M1 присутствует через 1 или 2 дня после травмы и совпадает с дегенеративной фазой восстановления мышц, отмеченной активацией и пролиферацией сателлитных клеток.И наоборот, противовоспалительный подтип М2 достигает пика через 4-5 дней после травмы и связан с регенеративной фазой восстановления мышц 27 . Целенаправленное удаление нейтрофилов, моноцитов и макрофагов серьезно нарушает регенерацию мышц, демонстрируя их важность в процессе восстановления. Недавние исследования выявили роль несателитных клеток в регенерации мышц. К ним относятся мезоангиобласты, которые связаны с кровеносными сосудами 28; 29; 30 и интерстициальные клетки, экспрессирующие PIC, интерстициальные клетки PW1 (PW1) 31 .Кроме того, разрешительная клеточная среда, которая способствует взаимодействию между FAP и сателлитными клетками, помогает регулировать мышечный гомеостаз 32; 33 .

Регенеративная фаза восстановления мышц характеризуется клеточной пролиферацией активированных сателлитных клеток, которые повторно вступают в клеточный цикл и расширяются. Активированные сателлитные клетки экспрессируют фактор транскрипции Pax7, который необходим для экспансии и выживания клеток, а также экспрессируют MyoD, который связывает клетки с судьбой миобластов 34; 35; 36 . Процесс дифференцировки в значительной степени управляется MyoD и др. MRF, такими как myogenin, которые частично регулируют снижение Pax7, который, если его оставить интактным, сигнализирует клеткам о самообновлении до сателлитных клеток для последующего раунда регенерации 37 . Коммитированные миобласты проходят программу дифференцировки, характеризующуюся слиянием с соседними миобластами, с образованием терминально дифференцированных многоядерных мышечных трубок. Успешно регенерированное, зрелое мышечное волокно почти неотличимо от неповрежденного, неповрежденного мышечного волокна.

Медиаторы воспаления

При повреждении взрослых скелетных мышц имеется ряд ключевых медиаторов воспаления, которые регулируют процесс восстановления. Как физиологическая, так и патогенная активность приписывается ряду воспалительных цитокинов, описанных ниже.

Интерферон-гамма (IFN-γ)

IFN-γ относится к IFN II типа и секретируется CD4 + Т-хелперными клетками, CD8 цитотоксическими Т-клетками и естественными клетками-киллерами (NK) 38; 39 . Недавние данные свидетельствуют о том, что макрофаги, дендритные, В- и профессиональные антигенпрезентирующие клетки (АРС) также секретируют IFN-γ 40; 41; 42; 43 . Мыши с дефицитом IFN-γ рождаются нормальными, но более восприимчивы к бактериальным, вирусным и паразитарным инфекциям 44 . IFN-γ действует как противовирусный фактор и влияет на множество клеточных и физиологических процессов. Кроме того, IFN-γ обеспечивает цитотоксический иммунитет, активируя антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и класса II.IFN-γ и IL-12 являются основными цитокинами, которые направляют первичный ответ на антиген в сторону дифференцировки Th2, тогда как IL-4 отвечает за направление антигенного ответа в сторону дифференцировки Th3. IFN-γ стимулирует продукцию IL-12 в фагоцитах и ​​ингибирует секрецию IL-4 45; 46 . Цитокин также стимулирует макрофаги к быстрому и усиленному ответу на липополисахарид (LPS) и агонисты толл-подобных рецепторов (TLR) 45 и вносит вклад во множественную активность, зависящую от макрофагов M1, которая включает усиленный пиноцитоз, повышенную микробную активность, индукцию Система НАДФН-зависимой фагоцитарной оксидазы (НАДФН-оксидаза) и подготовка к продукции NO (оксида азота) 47 .

IFN-γ в первую очередь передает сигналы через путь JAK (киназа Януса)-STAT1 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции). Рецептор IFN-γ состоит из двух цепей IFNGR2, передающих сигнал, с ассоциированным сигнальным механизмом и двух цепей IFNGR1, связывающих лиганд. И IFNGR1, и IFNGR2 принадлежат к сигнальному семейству цитокинов класса II 48 . Когда IFN-γ связывается со своим рецептором, активируются связанные с рецептором протеинтирозинкиназы JAK1 и JAK2 49 .Это приводит к фосфорилированию STAT1, который затем димеризуется и впоследствии перемещается в ядро, где он связывается со своими целевыми промоторами, включая промотор pIV CIITA 50 , чтобы активировать экспрессию гена. Было показано, что путь JAK1-STAT1 играет заметную роль в миогенезе 51 . JAK1 и STAT1 необходимы для пролиферации миобластов и проявляют мощный антидифференцировочный эффект, который, по-видимому, является специфичным для STAT1, поскольку подобные активности не могут быть воспроизведены членами семейства, STAT2, 3, 5A или 5B.

Многочисленные исследования также показали, что IFN-γ влияет на гомеостаз и восстановление скелетных мышц 52 . Было показано, что временное введение экзогенного IFN-γ после повреждения улучшает заживление и ограничивает фиброз 53 . Этот ответ согласуется с фенотипом, согласно которому у мышей с нулевым IFN-γ наблюдается нарушение регенерации мышц и развитие фиброза 52 . На ранних стадиях регенерации мышц экспрессия IFN-γ повышается в самих мышцах 52 , и его уровни снижаются по мере того, как стадия регенерации переходит от пролиферации к дифференцировке.Механически IFN-γ улучшает восстановление мышц, регулируя миграцию специфических иммунных клеток в месте повреждения путем усиления регуляции хемокинов и молекул адгезии, которые включают хемокиновый мотив C-C лиганд 5 (Ccl-5, RANTES) и Ccl-2 54; 55; 56; 57 и молекула внутриклеточной адгезии (ICAM).

Подобно воспалительным цитокинам, таким как TNF, влияние которых на дифференцировку скелетных мышц зависит от дозы 58 , IFN-γ также способен препятствовать миогенезу при введении в высоких дозах in vitro . Кроме того, экспрессия IFN-γ повышена в мышцах мышей mdx , , которые являются мышиной моделью мышечной дистрофии во время опосредованного макрофагами повреждения мышц 59 . Удаление IFN-γ у животных mdx улучшает мышечную функцию и повышает мышечную силу 60 . Эти типы исследований усиливают дозозависимые эффекты IFN-γ и показывают, что при хронических уровнях этот цитокин проявляет антимиогенные свойства. Недавно был установлен механизм, с помощью которого IFN-γ ингибирует мышечную дифференцировку.Цитокин индуцирует экспрессию трансактиватора МНС класса II, CIITA, который действует путем прямого связывания и ингибирования функции миогенина 61 . Отсутствие функции миогенина приводит к уменьшению экспрессии генов, специфичных для мышц, и факторов транскрипции, которые управляют конечной дифференцировкой 61; 62; 63 . Однако в мышечных трубках, обработанных IFN-γ, экспрессия миогенина не изменяется. CIITA опосредует антидифференцировочную активность активности IFN-γ путем катализа начального рекрутирования белка семейства Jumonji JARID2 с последующим рекрутированием polycomb репрессивного комплекса 2 (PRC2) на промоторы специфичных для мышц генов 64 . Исследования показали, что комплексы PRC2 молчат во время дифференцировки мышц 65 . Однако повышенные уровни циркулирующего IFN-γ поддерживают экспрессию PRC2, который подавляет специфические для мышц гены путем метилирования связанной с ДНК гистоновой метки, h4K27 64 .

Интерлейкин-17 (IL-17)

IL-17A и IL-17F принадлежат к семейству цитокинов IL-17, состоящему из шести членов 66 . Специализированные Т-клетки, известные как клетки Th27, являются основным источником IL-17A и IL-17F при адаптивном иммунитете 67; 68 .Однако другие источники, такие как лимфоциты и нейтрофилы, также способствуют выработке IL-17 69 . IL-17A, ранее называвшийся CTLA8, передает сигналы через поверхностные рецепторы (IL-17R) на клетки-мишени. IL-17RA был первым идентифицированным рецептором, за которым последовала последующая идентификация IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD, IL-17RE 70; 71; 72 .

IL-17 в основном опосредует иммунную функцию, стимулируя выработку провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6, IL-1β и хемокинов CXC-мотив-лиганд 1 (CXCL1), CC-мотив-лиганд 2 (CCL2), CCL7 , CCL20, а также матриксные металлопротеиназы 3 и 9 (ММР3 и 9) 73; 74 . Несмотря на свою важность для защиты хозяина от инвазивных патогенов, подобно IFN-γ, нарушение регуляции продукции IL-17 может привести к чрезмерной продукции цитокинов и хроническому воспалению, ведущему к повреждению тканей и аутоиммунитету. Семейство IL-17 вовлечено в несколько аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (РС), РА и воспалительное заболевание кишечника 75; 76 . Недавние исследования показали, что мРНК IL-17 повышена в биоптатах мышц у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), что указывает на возможную патогенную роль 77 .

Интерлейкин-6 (ИЛ-6)

ИЛ-6 представляет собой плейотропный цитокин, который контролирует и координирует множественные иммунные реакции 78 . ИЛ-6, в отличие от других цитокинов, обладает уникальным свойством оказывать как про-, так и противовоспалительное действие в зависимости от местного тканевого состава иммунных клеток и микроокружения 79 . Семейство цитокинов IL-6 включает IL-11, IL-31, IL-27, фактор ингибирования лейкемии (LIF), онкостатин M (OSM), фактор ингибирования ресничек (CNTF) и кардиотропин-1 (CT-1) 79 . При классической передаче сигналов IL-6 IL-6 проявляет свою сигнальную активность путем связывания с мембраносвязанным рецептором IL-6R на клетках-мишенях. Впоследствии комплекс IL-6/IL-6R связывается с мембранным гликопротеиновым рецептором и субъединицей передачи сигнала, gp130, которая гомодимеризуется, обеспечивая инициацию сигнала и активацию сигнальных путей JAK-STAT3, PI3K и ERK 80; 81 . Однако связанный с мембраной рецептор IL-6 экспрессируется на избранных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги, гепатоциты и некоторые Т-клетки.Передача сигналов IL-6 также может происходить в транс через gp130 и растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R). Передача транс-сигналов имеет решающее значение для переноса лимфоцитов во время воспаления, регуляции экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках и пролиферации Т-клеток при раке толстой кишки 82; 83; 84 . Исследования показали, что повышение уровня циркулирующего IL-6 усиливает окисление жиров и улучшает усвоение глюкозы.

Все больше данных свидетельствует о том, что мышечные клетки являются источником ИЛ-6.Этот цитокин обнаруживается в сокращающейся скелетной мышце после 30-минутной нагрузки 85; 86; 87 . В культивируемых миобластах C2C12 нокдаун мРНК IL-6 снижает экспрессию генов, специфичных для мышц 88 . IL-6 также был идентифицирован как важный регулятор гипертрофии, опосредованной мышечными стволовыми клетками 89; 90 . У мышей с дефицитом IL-6 наблюдается тяжелая мышечная атрофия, а потеря IL-6 приводит к дефектам пролиферации и миграции в миобластах, возможно, из-за сниженной активации STAT3 89 .В случаях повреждения мышц уровни IL-6 резко возрастают, но у контрольных животных уровни возвращаются к норме, в отличие от мышей mdx того же возраста, у которых уровни IL-6 91 постоянно повышены. В своем повышенном состоянии IL-6 был связан с истощением мышц и хроническим воспалением у мышей mdx . Хотя основной механизм еще предстоит выяснить, хронические уровни IL-6, как было показано, уменьшают промиогенный фактор, IGF-1, непосредственно действуя на печень и мышцы IGF-1 92 . Повышенные уровни IL-6 также связаны с артритом, болезнью Крона и другими воспалительными заболеваниями 93; 94 .

Интерлейкин-4 (ИЛ-4)

ИЛ-4 продуцируется NK, активированными Т, тучными, базофилами и эозинофильными клетками. Этот цитокин регулирует различные иммунные функции, включая переключение изотипа в В-клетках и дифференцировку Т-клеток 95; 96 . IL-4 также индуцирует экспрессию молекул MHC класса II и подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, TNF-α и IL-1 97; 98; 99 .IL-4 передает сигналы через два различных рецепторных комплекса клеточной поверхности IL-4R типа I, специфичных для IL-4 и IL-4R типа 2, которые являются общими для IL-13 100 . И IL-4, и IL-13 используют сигнальный путь JAK-STAT для передачи сигнала. Однако IL-4Rα связывается с JAK1 и JAK3, тогда как IL-13Ra связывается с JAK2, а не с JAK3. Во время инициации сигнала IL-4 связывается со своим рецептором IL-4Rα, который автофосфорилируется. Это приводит к фосфорилированию JAK, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует STAT6. Фосфорилированный STAT6 димеризуется, мигрирует в ядро ​​и связывается с консенсусными последовательностями, расположенными в промоторах генов-мишеней IL-4 101 . Вторым сигнальным путем, который может активироваться IL-4 через семейство белков IRS, является путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Связывание IL-4 с IL-4Ra приводит к аутофосфорилированию IL-4Ra. Белки IRS присоединяются к IL-4Ra, а затем фосфорилируются. Фосфорилированные тирозином белки IRS, в свою очередь, связываются с цитоплазматическими сигнальными молекулами, содержащими домены Sh3, включая субъединицу p85 PI3K, что приводит к активации каталитической субъединицы PI3K, p110 101; 102 .

Было показано, что в мышечных клетках индукция IL-4 с помощью NFATc2 способствует слиянию миобластов, возможно, за счет увеличения экспрессии клеточной адгезии 103 . На самом деле было показано, что IL-4 регулирует экспрессию ICAM1 на миобластах , 104, и молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), которая необходима для образования мышечных трубок, in vitro, , в гладкомышечных клетках, , 60; 105 . ИЛ-4 экспрессируется на ранних стадиях мышечного повреждения и является доминирующим регулятором альтернативной активации макрофагов (М2), которая усиливается на более поздних стадиях мышечного повреждения и способствует эффективной регенерации мышц 106; 107 .IL-4 также способствует регенерации мышц, контролируя функции FAPS 26 . Стимуляция с помощью IL-4 направляет FAP к пролиферации в виде фибробластов и поддерживает миогенез, удаляя некротические остатки. В отсутствие IL-4 FAP дифференцируются в адипоциты, что приводит к жировой дегенерации скелетных мышц 26 . Биопсия мышц пациентов, страдающих идиопатической миопатией амматорной формы, показывает активацию экспрессии гена IL-4 и мРНК 108; 109; 110 .

Интерлейкин-10 (IL-10)

IL-10, также известный как CSIF (фактор, ингибирующий синтез цитокинов), был обнаружен в результате скрининга факторов, ингибирующих продукцию цитокинов клетками Th2 111 . Сигналы IL-10 через рецепторы IL-10R и IL-10R2, принадлежащие к семейству интерферонов 112; 113 . IL-10R1 (IL-10Rα) конститутивно экспрессируется на большинстве кроветворных клеток и проявляет индуцированную экспрессию в негемопоэтических клетках 114; 115; 116; 117 .IL-10R2 (IL-10β) экспрессируется в большинстве тканей 113; 118 . Как и IFN-γ, IL-10 передает сигналы главным образом через путь JAK-STAT, при этом STAT3 незаменим для передачи сигналов IL-10 во всех IL-10-чувствительных клетках 119; 120 .

IL-10 в первую очередь известен своей функцией ингибирования провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, TNF-α и IL-6 121 . IL-10 также ингибирует продукцию CSF, IL-1α, IL-1β, IL-12, IL-18, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, а также цитокинов C-C и C-X-C 112 .IL-10 превращает цитолитические макрофаги M1 в более регенеративный фенотип M2c, которые экспрессируют такие маркеры, как CD206, аргиназа, IL-4α и CD163 122; 123; 124; 125; 126 . ИЛ-10 оказывает прямое воздействие на мышечные клетки. Мышечные клетки экспрессируют IL-10 независимо от популяции миелоидных клеток, которая находится в мышцах 127 . Роль IL-10 в ингибировании провоспалительных цитокинов можно считать защитной, поскольку IL-10 устраняет блокировку миогенина IGF-1, которая индуцируется TNF-α 129 .IL-10 также предотвращает индуцированное TNF-α фосфорилирование JNK и предотвращает активацию экспрессии IL-6 с помощью TNF-α в миобластах 128; 129 , все из которых считаются антимиогенными сигналами.

В поврежденной мышце IL-10 играет ключевую роль в управлении переключением макрофагов M1 на M2 130 . Недавнее исследование лаборатории Tidball показало, что экспрессия IL-10 и его рецептора повышена у мышей mdx в начале патологии, а также во время фазы регенерации 131 .Таким образом, в отличие от описанных выше провоспалительных цитокинов, чья активность переключается с про- на антимиогенную дозозависимым образом, постоянные уровни ИЛ-10, как показано на мышах mdx , остаются противовоспалительными и прорегенеративными, что является особенностью этого цитокина, который может быть использован для терапии.

Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β)

Многогранное суперсемейство TGF-β играет решающую роль в регуляции нормальной физиологии и также было описано во множестве исследований как участник патогенеза 132,133 Суперсемейство TGF-β состоит различных сигнальных молекул, включая изоформы TGF-β (от 1 до 3), костные морфогенные белки (BMP от 1 до 20), факторы роста и дифференцировки (GDF), активины (A и B) и ингибины (A и B) 133 .TGF1-β синтезируется в виде молекулы-предшественника, которая в конечном итоге после расщепления в зрелую, но неактивную форму образует комплексы с частью пептида-предшественника, известного как пептид, ассоциированный с латентностью (LAP) 134 . Этот неактивный комплекс TGF1-β-LAP связывается со латентными белками, связывающими TGF (LTBP), которые высвобождают TGF1-β из ЕСМ. Для инициации передачи сигнала TGF1-β связывается со своим рецептором, TGF1-βR типа II или ALK (активиноподобный киназный рецептор) 1 или ALK5, что приводит к фосфорилированию двух Smad, связанных с рецептором, Smad2 и Smad3. Фосфорилированные белки Smad2 и Smad3 затем гетеродимеризуются с общим медиатором Smad, Smad4, который в виде комплекса Smad2/3-Smad4 транслоцируется в ядро, чтобы активировать транскрипцию своих генов-мишеней путем совместной ассоциации с др. транскрипционными факторами и коактиваторами 135 . Помимо этого канонического пути передачи сигналов, TGF-β также передает сигналы неканоническим образом, который не зависит от Smad. Индукция этого пути приводит к активации Ras и TGF-β активированной киназы 1 (TAK1), которая впоследствии стимулирует киназы MAPK, p38/JNK 136 .Однако активация пути MAPK может происходить как Smad-зависимым, так и независимым образом, что указывает на возможное перекрестное взаимодействие между каноническими и неканоническими сигнальными путями TGF-β 136; 137 . Передача сигналов TGF-β отрицательно регулируется Smads, Smad6 и Smad7 или путем протеасомной деградации убиквитина, опосредованного регуляторными факторами убиквитина Smad (SMURFs) 138 . В скелетных мышцах, возможно, наиболее широко изученным лигандом семейства TGF-β является миостатин.Миостатин связывается с рецептором активина типа II A (ActR-IIA), ActR-IIB или ALK 4 или 5. Оба пути сходятся в активации Smad2 и 3 с последующей димеризацией с Smad4 139 . Интересно, что Smad7, ингибитор передачи сигналов TGF-β/Myostatin, проявляет про-миогенные функции посредством своего взаимодействия с MyoD1 140 .

Исследования показали, что TGF-β ингибирует дифференцировку скелетных мышц, а также модулирует пролиферацию сателлитных клеток 141; 142; 143 .Smad3, который является ключевым медиатором ингибирующих эффектов TGF-β на миогенез, физически взаимодействует с MyoD1, чтобы ингибировать зависимую от MyoD1 трансактивацию 141 . Кроме того, TGF-β не только ингибирует свойства трансактивации MyoD1, но также ингибирует транскрипцию MyoD1 144 . Также было показано, что TGF-β блокирует транскрипционную активность миогенина и тем самым ингибирует дифференцировку мышц , 145, . Исследования также показывают, что TGF-β активируется в скелетных мышцах после травм или физических упражнений.Считается, что TGF-β участвует в воспалительной реакции, связанной с восстановлением мышц, и играет ключевую роль в содействии трансформации миобластов в фиброзную ткань. Эта роль TGF-β как движущей силы фиброза повторяется при многочисленных патологиях, таких как идиопатический легочный фиброз. Это заболевание характеризуется накоплением воспалительного инфильтрата и повышенным отложением коллагена, что приводит к потере альвеолярной архитектуры. Биопсия легкого этих пациентов показывает активированные фибробласты, экспрессирующие коллаген и фибронектин, и альвеолярные макрофаги, экспрессирующие избыточные уровни белка TGF-β и мРНК 146 .

GDF11 и миостатин являются двумя близкородственными членами семейства TGF-β, но имеют очень разные биологические функции. GDF11 экспрессируется более широко, и недавно было обнаружено его «омолаживающее» действие на скелетные мышцы, что позволяет предположить, что восстановление системных уровней GDF11 может помочь предотвратить возрастную дисфункцию у мышей 147 . Однако миостатин отрицательно регулирует массу скелетных мышц во время развития. Ген миостатина экспрессируется в сердце, скелетных мышцах и жировой ткани.Мыши, гомозиготные по нулевому гомозиготному миостатину , проявляют гипермускулатуру из-за увеличения мышечной массы. Животные с отсутствием миостатина также демонстрируют уменьшение жира, увеличение мышечной силы и изменение распределения типов волокон, больше склоняясь к волокнам типа IIb 148 . У старых мышей кратковременное ингибирование миостатина усиливает регенерацию мышц и активацию сателлитных клеток. Неудивительно, что сверхэкспрессия миостатина приводит к чрезмерной мышечной атрофии, подобно тому, что наблюдается при раковой кахексии 149 .

Существует еще один отдаленный и отличающийся член семейства TGF-β, известный как GDF15 (также известный как цитокин, ингибирующий макрофаги (MIC-1)), который играет роль при хроническом воспалении 150 . Повышенные уровни MIC-1 в кровотоке обнаруживаются при хронических воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз и ревматоидный артрит, что указывает на активацию эндотелия и воспаление сосудов 151; 152 . У пациентов с острым инфарктом миокарда сообщалось о повышенных уровнях GDF15, которые коррелируют с воспалительными биомаркерами 153; 154 .Дефицит GDF15 подавляет прогрессирование атеросклероза и регулирует IL-6 и TGF-β-зависимые воспалительные реакции 155; 156 . Однако исследования показали, что GDF15 также обладает широким спектром противовоспалительных и иммуносупрессивных свойств 157 .

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α)

TNF-α, также известный как кахектин, является прототипом лиганда надсемейства TNF. Он играет центральную роль в воспалении, апоптозе и развитии иммунной системы. TNF-α продуцируется широким спектром иммунных и эпителиальных клеток 158 и активирует ряд сигнальных путей, которые опосредуют плеотрофные реакции, специфичные для определенного типа клеток.По крайней мере 3 основных пути активируются TNF-α, включая активацию терминальной киназы c-Jun (JNK) и активатора белка-1 (AP1), стимуляцию апоптоза через рецепторный комплекс TNF-α и Fas-ассоциированный белок с доменом смерти (FADD). ) и активация NF-κB, который является первичным медиатором транскрипционного контроля и катаболической передачи сигналов. Передача сигналов TNF-α может быть опосредована TNFR1 или TNFR2. Связывание TNF-α с его рецептором инициирует IKK-γ-зависимый сигнальный каскад, который активирует неактивный гетеродимер p50/p65 и вызывает его транслокацию в ядро, где он снижает экспрессию промиогенного транскрипционного фактора MyoD 159 .

В скелетных мышцах TNF-α влияет на пролиферацию сателлитных клеток и ускоряет переход из фазы G1 в S 162 . Введение нейтрализующих антител против TNF-α мышам mdx увеличивает количество клеток Pax7 + ve и снижает основанную на воспалении активацию передачи сигналов p38/MAPK 163 . Наблюдаемое увеличение экспрессии Pax7 обусловлено ингибированием ассоциации субъединиц репрессивного комплекса PRC2 с промотором Pax7 163 .

TNF-α стимулирует выработку катаболических цитокинов и вызывает анорексию. В дистрофических мышцах повышенные уровни TNF-α ингибируют регенеративный потенциал сателлитных клеток путем эпигенетического подавления Notch 1 164 . TNF-α связывают с рядом воспалительных заболеваний, таких как ХОБЛ, и он связан с потерей мышечной массы у пациентов с ХОБЛ 165 .

Фактор некроза опухоли, подобный слабому индуктору апоптоза (TWEAK)

Цитокиновый фактор некроза опухоли, подобный слабому индуктору апоптоза (TWEAK), является членом надсемейства TNF.Первоначально TWEAK синтезируется как белок из 249 аминокислот, состоящий из С-концевого внеклеточного домена, трансмембранного домена и N-концевого внутриклеточного домена, который протеолитически расщепляется на С-концевом домене до растворимой формы 166 . Растворимая форма тримеризуется и функционирует как гомотример. Хотя специфические условия для существования обеих форм TWEAK не были поняты, TWEAK полностью функционален как в своей трансмембранной форме, связанной с клеточной поверхностью, так и в своей растворимой форме 166 . TWEAK был обнаружен как заякоренный в мембране белок в активированных IFN-γ моноцитах человека 167 и в клетках человека CD4 + 168 .

TWEAK связывается с рецептором фактора роста фибробластов, индуцируемого 14 (Fn-14), который также принадлежит к суперсемейству рецепторов TNF и характеризуется как трансмембранный рецептор типа Ia, лишенный цитоплазматического домена гибели 169; 170 . Непроцессированный TWEAKR/Fn-14 содержит последовательность N-концевого сигнального пептида из 27 а.о. и сильно гидрофобную область, которая функционирует как домен, охватывающий плазматическую мембрану.Предполагается, что зрелая форма TWEAKR/Fn-14, которая продуцируется после протеолитического расщепления, имеет длину 102 а.о., что делает ее наименьшим членом семейства рецепторов TNF 169; 170 . Как человеческая, так и мышиная формы Fn14 содержат высококонсервативный цитоплазматический хвост из 29 аминокислот и предполагаемый сайт связывания TRAF 171 .

В культивируемых миотрубочках C2C12 обработка TWEAK приводит к снижению MyHC, возможно, за счет активизации специфичных для мышц убиквитинлигаз E3 MuRF1 и MAFbx дозозависимым образом 172 .У мышей лечение TWEAK приводит к снижению массы тела и площади поперечного сечения волокон по сравнению с однопометниками 172 . Кроме того, трансгенная избыточная экспрессия полноразмерной кДНК TWEAK с использованием промотора мышечной креатинкиназы показывает сильное истощение мышц 172 .

Ось TWEAK-Fn14 регулирует ряд физиологических процессов, таких как апоптоз, пролиферация, дифференцировка, выживание клеток и ангиогенез. Было показано, что в различных типах клеток, включая скелетные мышцы, TWEAK активирует NF-κB, p44/p42 MAPK, JNK и AP-1.Однако ось TWEAK-Fn14 также часто связана с патогенезом системной волчанки, нейровоспаления, сердечной дисфункции, RA, MS и ряда видов рака 166 . Повышенная экспрессия TWEAK также связана с индукцией фиброза и широкой провоспалительной активностью и активностью в отношении гибели клеток/повреждения тканей 173 . Это может происходить за счет его прямого действия на фибробласты и их предшественников или за счет взаимодействия TWEAK с другими цитокинами, которые активируются при различных болезненных состояниях 171 .

Путь TWEAK/Fn14 хорошо известен своим участием в модулировании воспаления при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях. Провоспалительные реакции, индуцированные TWEAK, стимулируют экспрессию хемокинов, цитокинов, молекул адгезии и MMP из эндотелиальных, эпителиальных и других негематопоэтических типов клеток 174 . TWEAK также может взаимодействовать с другими провоспалительными цитокинами, такими как TNF-α и IL-17, чтобы усилить воспалительную реакцию 173; 175 .В дополнение к TWEAK недавно были идентифицированы различные стимулы, индуцирующие Fn14, такие как IFN-γ, TNF-α и IL-1β, что может очень хорошо объяснить различные результаты, полученные путем TWEAK-Fn14, отдельно или в сочетании с другими цитокинами. 166 .

Воспалительные заболевания, приводящие к потере мышечной массы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Прежде всего, ХОБЛ является респираторным заболеванием и диагностируется на основании нарушения функции легких и таких симптомов, как одышка и хронический кашель.Однако наряду с описанными выше симптомами ХОБЛ проявляется вялотекущим системным воспалением, что приводит к дисфункции скелетных мышц.

Идея о том, что дисфункция скелетных мышц может быть нарушением у пациентов с ХОБЛ, была впервые описана в исследовании Killian et. al 176 , в котором была проверена способность пациентов с ХОБЛ выполнять физические нагрузки. Приблизительно у 40% пациентов с ХОБЛ отмечалось преждевременное прекращение физических упражнений из-за симптомов утомления ног, что намного превышало их оценку одышки в конце исследования с физической нагрузкой.В дополнение к снижению способности к физическим упражнениям, ухудшению состояния здоровья и уменьшению мышечной функции, атрофия мышц является определяющим фактором заболеваемости при ХОБЛ, независимо от легочных заболеваний. Мышечная атрофия при ХОБЛ была продемонстрирована как потеря безжировой массы на уровне всего тела, а также на уровне конечностей 177 . В дополнение к истощению мышечной массы происходит переключение типа волокон с типа I на тип II, что приводит к снижению окислительной способности мышц.Этот переключатель не только снижает выносливость, 178 , но и ускоряет мышечную атрофию 179 . За последние два десятилетия исследования были сосредоточены на выявлении потенциальных триггеров атрофии мышц при ХОБЛ. На основании биохимических и иммуногистохимических исследований был идентифицирован ряд факторов как потенциальные причины атрофии мышц при ХОБЛ. К ним относятся недоедание, гипоксемия, неиспользование и воспаление. Низкая физическая активность или малоподвижный образ жизни характерны для больных ХОБЛ 180 .Бездействие и/или неиспользование мышц являются хорошо известными триггерами мышечной атрофии. Гипоксемия, то есть снижение напряжения кислорода в артериальной крови, преобладает у больных ХОБЛ. В настоящее время большинство доказательств того, что гипоксемия и последующая гипоксия тканей могут вызывать атрофию мышц, основаны исключительно на наблюдениях за здоровыми пациентами и на экспериментальных моделях. Исследования в альпинистских экспедициях, в которых испытуемые подвергались воздействию высокогорья и гипоксии, показали снижение мышечной массы 181 и уменьшение размера мышечных волокон, несмотря на физическую активность 182 .Будучи потенциальным триггером, точные механизмы, с помощью которых гипоксемия вызывает мышечную атрофию, до сих пор неизвестны. О недостаточности питания сообщают по крайней мере у одной трети пациентов с ХОБЛ, и ее тяжесть прогрессирует по мере прогрессирования заболевания. Некоторые данные показывают, что положительные эффекты пищевых добавок приводят к сохранению безжировой массы у пациентов с ХОБЛ. Однако для большинства пациентов увеличение потребления энергии само по себе не спасает от мышечной атрофии. Скорость синтеза белка предположительно снижается во время голодания, что подтверждается одним исследованием 183 , но последующие отчеты выступают против такого механизма 184 ; 185 . В то время как недоедание, гипоксемия и малоподвижность были связаны с атрофией мышц при ХОБЛ, в последнее время внимание переключилось на взаимосвязь между кахексией и воспалением.

Результаты показывают, что ХОБЛ характеризуется повышением уровня воспалительных факторов, таких как ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-8 и С-реактивный белок. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ также обнаруживаются признаки повышенной экспрессии молекул адгезии в плазме и бронхоальвеолярной жидкости, а также увеличение образования АФК 186 .Возможно, атрофия мышц при ХОБЛ является результатом всплесков АФК в сочетании с воспалительными цитокинами. Вопрос о том, как нижележащие факторы, такие как NF-κB, участвуют в потере мышечной массы, вызванной ХОБЛ, остается спорным. Различные уровни NF-κB, о которых сообщалось у пациентов с ХОБЛ, могут отражать различные стадии прогрессирования заболевания, которые включают как стабильную, так и тяжелую потерю мышечной массы. Результаты животных моделей ХОБЛ более согласуются с тем, что NF-κB активируется и связан с острым воспалением легких, где есть связь с атрофией мышц, но необходимы дополнительные доказательства для подтверждения роли воспалительных факторов и NF-κB в этой патологии.

Ревматоидный артрит (РА)

Ревматоидный артрит — это хроническое аутоиммунное изнурительное заболевание, которое обычно возникает в течение четвертого и шестого десятилетия жизни. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин. РА в первую очередь характеризуется болью в суставах, отеком, скованностью и сопровождается атрофией скелетных мышц. РА также характеризуется длительным воспалительным синовитом 187 . Стойкое синовиальное воспаление приводит к эрозии костей и повреждению хрящей из-за потери функциональности у лиц, пораженных RA 188 .Хотя РА классифицируется как мультисистемное заболевание, воспалительные цитокины признаны ключевыми медиаторами в его патологии.

Синовиальная оболочка у больных РА характеризуется гиперплазией, повышенной васкуляризацией и инфильтрацией воспалительными клетками, преимущественно CD4 + Т-клеточного происхождения 188 . Активированные антигеном CD4 + Т-клетки стимулируют моноциты, макрофаги и синовиальные фибробласты к высвобождению провоспалительных цитокинов, IL-1, IL-6, IL-18 и TNF-α 188 , которые по большей части могут быть обнаружены в синовиальной жидкости больных РА 189 . Кроме того, TNF-α и IL-1 действуют как потенциальные стимуляторы мезенхимальных клеток, которые высвобождают ММР для разрушения ткани и в то же время ингибируют продукцию ТИМП, ингибиторов ММР 190 . У трансгенных мышей с повышенной экспрессией TNF-α спонтанно развивается воспалительный артрит 191 . Исследования in vitro с синовиальными культурами пациентов с РА демонстрируют, что блокирование TNF-α антителами резко снижает экспрессию провоспалительных цитокинов 192 .Это говорит о том, что ингибирование TNF-α может иметь более глобальный эффект при лечении РА, чем нейтрализация других цитокинов.

IL-18 — еще один цитокин, повышенный в синовиальной жидкости и синовиальных тканях у пациентов с РА. В суставе RA IL-18 способствует воспалительному процессу, стимулируя экстравазацию лейкоцитов за счет активации эндотелиальных молекул адгезии 193; 194 и высвобождение хемокинов 195 из синовиальных фибробластов РА посредством активации NF-κB. Кроме того, IL-18 действует синергически с IL-12, индуцируя продукцию IFN-γ Т-клетками, что еще больше усугубляет воспаление суставов и разрушение хрящей. IL-32 является еще одним индуктором провоспалительного цитокина, продуцируемого лимфоцитами, инфильтрирующими сильно воспаленные синовиальные ткани у пациентов с РА, и интенсивность окрашивания IL-32 коррелирует с тяжестью заболевания 196 . На моделях воспалительного артрита на мышах исследования показали, что инъекции рекомбинантного IL-32 у наивных мышей приводят к отеку суставов и инфильтрации воспалительных инфильтратов 196 .Однако аналогичные инъекции мышам с дефицитом TNF-α не показали такого же фенотипа, что свидетельствует о том, что способность IL-32 вызывать воспаление суставов частично зависит от TNF-α 167 . Из-за его тесной связи с TNF-α IL-32 рассматривается как потенциальная мишень для терапии против РА.

ИЛ-6 считается ключевым игроком, способствующим суставному и системному воспалению и вызывающему иммунологические нарушения при РА. ИЛ-6 способствует атрофии мышц и разрушению суставов при РА, активируя высвобождение молекул адгезии и индуцируя секрецию моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (МСР-1) и ИЛ-8 197; 198 .ИЛ-6 и ИЛ-1 могут синергетически усиливать выработку ММР из синовиальных клеток, что приводит к разрушению суставов и хрящей 199 . Кроме того, в синовиальных фибробластах IL-6 индуцирует секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), что приводит к усилению ангиогенеза и сосудистой проницаемости синовиальной ткани 200 . Патологическое действие ИЛ-6 хорошо задокументировано на животных моделях. Коллаген-индуцированный артрит является установленной моделью РА, при которой инъекция коллагена II типа мышам вызывает иммунный ответ, направленный на соединительную ткань.В этой модели активированные Т-клетки продуцируют повышенное количество цитокинов Th2 и Th27. Подавление IL-6 посредством экспериментов с нокаутом гена снижает выработку цитокинов и облегчает симптомы RA 201; 202 . Ингибирование IL-6 с помощью антитела или делеции гена дало аналогичные результаты в других моделях RA 203 . Такие результаты согласуются с выводами, подтверждающими повышенный уровень IL-6 в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с РА 204 .

Более двух третей людей с ревматоидным артритом страдают от потери массы скелетных мышц или «ревматоидной кахексии» — термин, введенный Джеймсом Пейджетом в 1873 году.В отличие от общего определения кахексии, которое включает атрофию скелетных мышц и жировой ткани, ревматоидная кахексия определяется как потеря клеточной массы тела, преимущественно в скелетных мышцах, с отсутствием или незначительной потерей веса при наличии увеличенной или стабильной жировой массы. 205 . Хотя точные механизмы причины все еще изучаются, считается, что повышенный уровень провоспалительных цитокинов является одной из основных причин ревматоидной кахексии. TNF-α и IL-1, вероятно, действуют как центральные медиаторы атрофии мышц при RA 206 . Исследования на крысиных моделях адъювантного артрита 207 показывают, что блокада TNF-α сама по себе восстанавливает потерю скелетных мышц, предполагая, что TNF-α играет важную роль в кахексии при РА, но также, вероятно, не является единственным медиатором. В поддержку этого представления, ингибирование как IL-1, так и TNF-α более эффективно снижает мышечную атрофию при кахексии 208 , чем блокада по отдельности, что подтверждает концепцию синергетического действия IL-1 и TNF-α, способствующего кахексии. в РА 208 .

TNF-α также снижает действие периферического инсулина, что может быть еще одним механизмом, посредством которого этот цитокин способствует кахексии 209; 210 . Другой характерной чертой пациентов с РА является повышенный расход энергии в состоянии покоя 211 . Как правило, в нормальных условиях существует баланс между скоростью деградации белка и скоростью синтеза белка 212 . Этот баланс регулирует важные физиологические функции и позволяет адаптироваться к физиологическим сигналам и сигналам окружающей среды. При РА хроническое воспаление изменяет этот баланс в сторону чистого катаболизма белка, вызывая увеличение расхода энергии в покое 211 , чистый отток аминокислот из мышц в печень и увеличение синтеза белков острой фазы, фибриногена и СРБ. , сумма которых, по прогнозам, приведет к кахексии.

Эффективная терапия РА сосредоточена на цитокинах, которые опосредуют ревматоидную кахексию. Например, тоцилизумаб, гуманизированное антитело к рецептору IL-6, уже проходит клинические испытания 213 .У пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или в комбинации с метотрексатом, наблюдались значительные улучшения 214 . Блокирующие TNF-α антитела, такие как D2E7 215 или инфликсимаб 216 , или рецептор-приманка, этанерцепт 217; 218 , все демонстрируют некоторую форму клинического улучшения РА. Кроме того, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с РА лечение рекомбинантным антагонистом рецептора IL-1 человека привело к умеренному клиническому улучшению и уменьшению прогрессирования эрозий по данным рентгенографии 219 . Недостатком терапевтического использования антагониста рецептора IL-1 является его короткий период полувыведения (6 часов) 220 , что требует частых инъекций и высоких концентраций. В отличие от ответов, полученных при блокировании ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО, клинические испытания, предпринятые для воздействия на ИЛ-4 и ИЛ-10 188 , дали ограниченный положительный эффект.

Воспалительные миопатии (миозиты)

Идиопатические воспалительные миопатии представляют собой аутоиммунные заболевания мышц, которые включают воспаление мышц или окружающих тканей, таких как кровеносные сосуды, которые снабжают мышцы кровью.Другим термином, используемым для описания воспалительных миопатий, является миозит: «мио» означает мышцу, а «ит» означает воспаление. Эти миопатии считаются аутоиммунными по происхождению из-за преобладания в них Т- и В-клеток в пораженных мышцах, чрезмерной экспрессии молекул MHC класса I и II мышечными клетками и связи со специфическими для миозита аутоантителами. Тем не менее, точная природа антигенов, опосредующих эти миопатии, еще предстоит определить. Воспалительные миопатии подразделяются на три основных типа: полимиозит, миозит с тельцами включения и дерматомиозит.Хотя каждый подтип имеет свои собственные отличительные клинические признаки, есть некоторые общие симптомы, характерные для всех трех подтипов, включая прогрессирующую мышечную слабость, мышечную атрофию и повреждение сосудов, окружающих мышечные волокна. Прогрессирующая мышечная слабость приводит к дополнительным симптомам, таким как одышка, затрудненное глотание и речь, сердечные аритмии и утомляемость.

Полимиозит (PM) и миозит с включениями (IBM)

PM («воспаление многих мышц») обычно рассматривается как прототип аутоиммунной миопатии, опосредованной Т-клетками, тогда как IBM, с другой стороны, классифицируется по более специфическому типу мышечного истощение, более длительное клиническое течение и аутоиммунный ответ с преобладанием Т-клеток в сочетании с дегенерацией миофибрилл. Аспект дегенерации характеризуется появлением вакуолей в мышечных клетках, отложением аномальных белков и нитевидных включений, от которых IBM получил свое название. Существование PM как отдельного объекта вызывает споры, учитывая частое сосуществование PM и IBM 221; 222 . Споры касаются того, возникает ли ПМ как специфическое заболевание мышц или аутоиммунное заболевание, учитывая сходство между IBM и PM и более частое появление IBM 223 .

Как при PM, так и при IBM CD8 + T-клетки считаются первичными эффекторными клетками, вызывающими повреждение и слабость мышц 224 . CD8 + Т-клетки пролиферируют и дифференцируются локально в мышцах. Поскольку мышцы представляют антиген, эти клетки становятся мишенью для аутоинвазивных CD8 + Т-клеток, чтобы вызвать их обновление 225; 226; 227 . Считается, что это происходит за счет секреции MCP1 Т-клетками для рекрутирования моноцитов 228 , которые, в свою очередь, экспрессируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IFN-γ и IL-1, вызывая токсическое действие на клетки скелетных мышц. 229 .Еще один провоспалительный цитокин, макрофагальный ингибирующий фактор (MIF), повышается при PM и, как считается, способствует обновлению мышц 230 .

Дерматомиозит (СД)

СД характеризуется наличием типичной для СД сыпи на лице (гелиотрофная сыпь), кистях, локтях (папулы Готтрона), туловище 231 . DM можно разделить на различные подгруппы в зависимости от его детской или взрослой формы (ювенильный DM или взрослый DM) или в зависимости от того, связан ли он со злокачественным новообразованием или частью перекрывающегося синдрома (раково-ассоциированный DM).СД может быть дополнительно классифицирован на основании кожных проявлений и выраженности мышечной слабости (СД с системными проявлениями или амиопатический СД) 231; 232; 233 . Считается, что DM инициируется активацией пути комплемента, приводящего к истощению мышечных волокон 229 . Однако, как активируется путь комплемента при СД, до сих пор неизвестно. Одно из представлений состоит в том, что иммуноглобины накапливаются во внутримышечных капиллярах, что вызывает активацию каскада комплемента и, в свою очередь, запускает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов.Эти провоспалительные молекулы затем активируют молекулы адгезии на эндотелиальных клетках, которые затем стимулируют В-, Т- и дендритные клетки, что приводит к некрозу мышц 229; 232 . Этот воспалительный каскад в периваскулярной и перимизиальной среде состоит из В- и CD4 + Т-хелперных клеток, IFN-γ, продуцирующих Th2-клетки, IL-17, секретирующих Th27-клетки, и IFN-α, продуцирующих дендритные клетки 234; 235 . Считается, что IL-17 является одним из факторов, ответственных за активацию молекул MHC класса I в мышечных клетках, а также за облегчение миграции мононуклеарных клеток в мышечные клетки 236 .

Таким образом, несмотря на то, что существуют другие причинные факторы атрофии мышц при хронических воспалительных заболеваниях, провоспалительные цитокины действуют как основные факторы потери мышечной массы при этих заболеваниях (). В то время как методы лечения, нацеленные на цитокины, уже проходят клинические испытания, усилия сосредоточены на разработке более эффективных стратегий для лучшего нацеливания и уменьшения пагубных последствий воспаления при этих заболеваниях.

Факторы атрофии мышц при хронических воспалительных заболеваниях

На рисунке показаны воспалительные цитокины, которые способствуют атрофии мышц.Степень участия конкретного цитокина обозначена шириной отдельных стрелок. Из-за повышенной экспрессии цитокинов при этих заболеваниях баланс смещается в сторону гиперкатаболизма, что приводит к потере мышечной массы

Концепция скелетных мышц и миокинов

мышечные клетки. Тем не менее, недавнее расширенное определение миокина включает белки, которые синтезируются тканями скелетных мышц и проявляют либо паракринные, либо аутокринные эффекты -87-.Хронические заболевания, такие как диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, рак толстой кишки, рак молочной железы и многие другие, имеют очень разные фенотипические проявления 237 . Тем не менее, они имеют несколько общих патогенных механизмов, таких как отсутствие физической активности. Хроническое системное воспаление идет рука об руку с отсутствием физической активности, независимо от ожирения 238 . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что отсутствие физической активности может привести к накоплению висцерального жира, что может привести к ожирению и последствиям для здоровья. Ожирение в сочетании с недостатком физических упражнений впоследствии приводит к активации воспалительных путей, что приводит к пагубным последствиям, таким как нейродегенерация, атеросклероз и развитие резистентности к инсулину.Давно известно, что жировая ткань может функционировать как эндокринный орган, высвобождая провоспалительные факторы, способствующие сердечно-сосудистым заболеваниям и нарушениям обмена веществ, вызванным ожирением. В недавних исследованиях была введена концепция «миокинов», которые высвобождаются клетками скелетных мышц и преимущественно действуют для противодействия провоспалительным факторам, высвобождаемым адипоцитами 239 .

На сегодняшний день ИЛ-6 является, пожалуй, наиболее признанным миокином. Было показано, что ИЛ-6 высвобождается в больших количествах при сокращении скелетных мышц после продолжительных упражнений без заметного повреждения мышц 240 .Помимо IL-6, FGF2 также может секретироваться из культивируемых миобластов C2C12 241 , но квалифицируется ли этот фактор как добросовестное высвобождение миокина миофибриллами, еще предстоит изучить. Хотя ИФР-1, полученный из мышц, не обнаруживается в кровотоке, он считается миокином, который функционирует в регуляции мышечной гипертрофии аутокринным/паракринным образом в ответ на упражнения 242; 243 . Некоторые виды активности IGF-1 регулируются мышечными IGFBP (IGF-связывающие белки), которые модулируют доступность IGF-1 и биологическую активность 244 .Цитокин, IL-15, также попадает в категорию миокинов из-за его анаболической активности в мышечных клетках и его возможной роли в снижении массы жировой ткани как части мышц, жировых перекрестных помех 245 . Подобно ИЛ-6, уровень ИЛ-15 повышается в клетках скелетных мышц после тренировки. Интересно, что введение IL-15 также улучшает гомеостаз глюкозы и резистентность к инсулину у мышей с ожирением 246 . Дополнительные миокины включают Fstl1 (также известный как TSC36), который при секреции скелетными мышцами проявляет антиапоптотическую активность в отношении эндотелиальных клеток , 247, через сигнальный путь Akt-eNOS , 247, .Это может проявляться в условиях ишемического стресса, когда добавление Fstl1 ускоряет реваскуляризацию , 247, .

Область миокинов продолжает появляться (рассмотрено в 239; 248 ), поскольку было предложено, чтобы более поздние кандидаты, такие как IL-7, мионектин и BDNF, продуцировались клетками скелетных мышц и действовали в паракринные и аутокринные способы поддержания гомеостаза скелетных мышц.

Различные роли воспаления в восстановлении скелетных мышц после травмы

Front Physiol.2020; 11: 87.

Emily E. Howard

1 Департамент наук о питании, Коннектикутский университет, Сторрс, Коннектикут, США

2 Отдел военного питания, Научно-исследовательский институт экологической медицины армии США, Натик, Массачусетс , США

3 Окриджский институт науки и образования, Ок-Ридж, Теннесси, США

Стефан М. Пасиакос

2 Отдел военного питания, Научно-исследовательский институт экологической медицины армии США, Натик, Массачусетс, США

Кристофер Н.Blesso

1 Факультет диетологии Университета Коннектикута, Сторрс, Коннектикут, США

Maya A. Fussell

1 Факультет диетологии Университета Коннектикута, Сторрс, Коннектикут, США

5

Нэнси R. Rodriguez

1 Департамент пищевых наук Университета Коннектикута, Сторрс, Коннектикут, США

1 Департамент пищевых наук Университета Коннектикута, Сторрс, Коннектикут, США

2 Военное питание Дивизия, У. S. Army Research Institute of Environmental Medicine, Natick, MA, United States

3 Oak Ridge Institute of Science and Education, Oak Ridge, TN, United States

Под редакцией: Nicolas J. Pillon, Karolinska Institutet (KI) , Швеция

Рецензент: Паола Костелли, Туринский университет, Италия; Biliana Lozanoska-Ochser, Университет Ла Сапиенца в Риме, Италия

Эта статья была отправлена ​​в Striated Muscle Physiology, раздел журнала Frontiers in Physiology

Поступила в редакцию 27 ноября 2019 г.; Принято 27 января 2020 г.

Авторское право © 2020 Howard, Pasiakos, Blesso, Fussell and Rodriguez.

Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Временное увеличение экспрессии местных провоспалительных цитокинов после повреждения скелетных мышц опосредует восстановление и регенерацию поврежденных миофибрилл посредством миогенеза. Регенеративная способность снижается, и происходит атрофия мышц, когда внутримышечная воспалительная сигнализация чрезвычайно высока или сохраняется хронически. Таким образом, чрезмерная и стойкая воспалительная реакция на повреждение мышц может ухудшить восстановление, ограничивая восстановление поврежденной ткани и вызывая мышечную атрофию.Зависимая от концентрации активация различных нижестоящих сигнальных путей несколькими провоспалительными цитокинами в клеточных и животных моделях подтверждает эти противоположные роли посттравматического воспаления. Понимание этих молекулярных путей имеет важное значение для разработки терапевтических стратегий для ослабления чрезмерного воспаления и ускорения функционального восстановления и прироста мышечной массы после повреждения мышц. Это особенно актуально, учитывая наблюдение, что базальные уровни внутримышечного воспаления и воспалительной реакции на повреждение мышц неодинаковы во всех популяциях, что позволяет предположить, что некоторые люди могут быть более восприимчивы к чрезмерной воспалительной реакции на травму, которая ограничивает восстановление.В этом повествовательном обзоре исследуются противоположные роли внутримышечного воспаления в регенерации мышц и обмене мышечного белка. Рассмотрены также факторы, обуславливающие чрезвычайно высокую воспалительную реакцию на повреждение и возрастные нарушения регенеративной способности.

Ключевые слова: миогенез, сателлитные клетки, миогенные регуляторные факторы, обмен мышечных белков, цитокины поколение для движения и стабильности.Эти важные функции могут быть нарушены при повреждении мышц в результате растяжений, ушибов, рваных ран, ишемии, ожогов или даже напряженных упражнений. Повреждения опорно-двигательного аппарата, требующие хирургического вмешательства, также могут вызывать обширную травму мышц. Повреждение мышц, окружающих бедро или колено, например, неизбежно во время процедур тотального эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (THA или TKA) соответственно (Agten et al., 2017). Использование жгута для поддержания бескровного поля во время операции способствует травме мышц из-за сопутствующей ишемии и реперфузионного повреждения (Muyskens et al., 2016). Потеря мышечной массы или функции из-за травмы может в конечном итоге ограничить повседневную активность и качество жизни.

Поврежденная скелетная мышца обладает внутренней способностью к регенерации и восстановлению посредством миогенеза. Миогенный ответ включает активацию, пролиферацию и дифференцировку резидентных в мышцах стволовых клеток (то есть сателлитных клеток), которые в конечном итоге сливаются друг с другом и существующими волокнами для восстановления поврежденной ткани (Dumont et al., 2015; Snijders et al., 2015). . Регенеративная способность мышц снижается с возрастом и при хроническом воспалении (Suetta et al. , 2013; Джин и др., 2018). Внутримышечная воспалительная передача сигналов играет критическую роль в опосредовании регенеративного ответа на повреждение мышечных волокон и должна быть точно отрегулирована, учитывая, что экспрессия воспалительных цитокинов способна стимулировать мышечный рост и потерю мышечной массы (Dogra et al., 2006, 2007; Munoz-Canoves et al. , 2013). Временное увеличение локальной воспалительной сигнализации запускает промиогенный сигнальный каскад, который помогает в восстановлении, ремоделировании и поддержании здоровой мышечной ткани. Однако, если это внутримышечное воспаление сохраняется хронически, регенеративная способность снижается и наступает атрофия мышц.Чрезвычайно сильный воспалительный ответ на повреждение мышц ограничит восстановление, препятствуя восстановлению поврежденной ткани, способствуя атрофии мышц и, в конечном итоге, нарушая восстановление мышечной функции.

В этом описательном обзоре рассматриваются последние достижения, определяющие противоположные роли внутримышечного воспаления в регенерации, поддержании и истощении мышц. Также обсуждаются внутренние и внешние факторы, лежащие в основе потери регенеративной способности при старении. Понимание молекулярных и клеточных процессов, регулирующих регенерацию мышц по сравнению с мышечной атрофией после воспалительной сигнализации, а также возрастных изменений в этих путях имеет важное значение для разработки терапевтических стратегий, направленных на ослабление чрезмерного воспаления, восстановление регенеративной способности и ускорение восстановления после мышечной травмы.Выявление лиц, подверженных чрезмерному воспалению мышц, также было предложено в качестве возможного метода прогнозирования мышечной массы и потенциала функционального восстановления после ортопедической травмы (Bamman et al., 2015). Поэтому рассматривается полезность этой концепции в клинических условиях.

Регенерация скелетных мышц

Сателлитные клетки и миогенез

Регенерация скелетных мышц после травмы включает активацию резидентных в мышцах сателлитных клеток, расположенных вне сарколеммы и под базальной пластинкой мышечных волокон (Mauro, 1961). Эти обычно находящиеся в покое взрослые мышечные стволовые клетки регулируются динамическим взаимодействием внешних факторов [т. е. системных молекул, фибро-адипогенных предшественников (FAP), иммунных клеток] и внутриклеточных сигнальных путей, которые опосредуют покой сателлитных клеток, их самообновление и миогенную активность. (Li, 2003; Girgenrath et al., 2006; Arnold et al., 2007; Fiore et al., 2016). Активированные сателлитные клетки генерируют миобласты в ответ на сигналы, связанные с повреждением, повторно вступая в клеточный цикл и пролиферируя.Миобласты впоследствии дифференцируются за счет увеличения экспрессии специфических для мышц генов и в конечном итоге сливаются друг с другом или с существующими миофибриллами для регенерации и восстановления поврежденной ткани. Небольшое подмножество активированных сателлитных клеток не участвует в миогенной дифференцировке и вместо этого пополняет пул сателлитных клеток, возвращаясь в состояние покоя (Olguin and Olwin, 2004; Zammit et al. , 2004).

Развитие сателлитных клеток в рамках миогенной программы обусловлено последовательной экспрессией специфических транскрипционных факторов.Pax7 является транскрипционным фактором парного бокса, который экспрессируется во всех сателлитных клетках зрелых мышц и имеет решающее значение для их функции (Seale et al., 2000; von Maltzahn et al., 2013). Терминальная дифференцировка требует подавления Pax7, в то время как повышение Pax7 после пролиферации способствует возвращению в состояние покоя (Olguin and Olwin, 2004; Olguin et al., 2007). Pax7 также участвует в спецификации сателлитных клеток плюрипотентных стволовых клеток, поскольку он, по-видимому, ограничивает альтернативные программы развития (Seale et al., 2000). Прогрессирование миогенеза также включает Myf5, MyoD, myogenin и MRF4, факторы транскрипции, известные под общим названием Myogenic Regulatory Factors (MRFs). Myf5 и MyoD экспрессируются сразу после повреждения (Cornelison and Wold, 1997; Cooper et al., 1999), в то время как миогенин и MRF4, как было показано, регулируют более поздние стадии миогенной дифференцировки (Smith et al. , 1994; Cornelison and Wold, 1997). ).

Точный баланс внутриклеточных механизмов, регулирующих покой, дифференцировку и самообновление, необходим для поддержания функции сателлитных клеток и способности к регенерации.Передача сигналов Notch, например, имеет решающее значение для многих клеточных процессов. Связанная с повреждением активация активности пути Notch стимулирует пролиферацию сателлитных клеток и ингибирует дифференцировку, обеспечивая адекватную экспансию клеток-предшественников (Conboy and Rando, 2002). Возможная супрессия этого пути и переход к канонической передаче сигналов Wnt, по-видимому, необходимы для правильной дифференцировки (Brack et al., 2008). Передача сигналов Notch также играет роль в поддержании покоя сателлитных клеток и способности к самообновлению.Специфическая делеция сигнального белка Notch, рекомбинирующего белок-Jk (RBP-Jk), запускает спонтанную активацию сателлитных клеток и ослабление самообновления, в конечном итоге истощая пул сателлитных клеток (Bjornson et al. , 2012). Лоу и др. (2018) также показали, что активация Notch4 лигандом Notch Delta-подобным 4 (Dll4) во время восстановления мышц дает сигнал сателлитным клеткам выйти из клеточного цикла и вернуться в состояние покоя, тем самым способствуя самообновлению. Экспрессия FOXO3 и активность Sprouty 1 (Spry1) аналогичным образом участвуют в возвращении сателлитных клеток в состояние покоя во время восстановления для поддержания пула сателлитных клеток (Shea et al., 2010; Гопинат и др., 2014).

Аутофагия скелетных мышц, клеточный процесс, ответственный за деградацию внутриклеточных белков, макромолекул и органелл, имеет решающее значение для регенерации скелетных мышц. Делеция киназы инициации аутофагии Unc-51-подобной киназы 1 (Ulk1) у мышей, подвергшихся мышечной травме, нарушала восстановление мышечной силы и содержание митохондриального белка (Call et al., 2017). Возрастное снижение аутофагической активности также связано со снижением регенеративной способности (Garcia-Prat et al. , 2016). Аутофагия необходима для поддержки быстрых изменений метаболической активности и биоэнергетических потребностей активированных сателлитных клеток по сравнению с покоящимися (Tang and Rando, 2014). Ингибирование аутофагии в сателлитных клетках подавляло продукцию АТФ и замедляло их активацию (Tang, Rando, 2014). Дифференцировка и способность к слиянию миобластов сходным образом нарушаются при ингибировании аутофагии (McMillan and Quadrilatero, 2014). Опосредованное AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK) фосфорилирование p27 Kip1 и его последующая транслокация из ядер в цитоплазму участвуют в регуляции аутофагии во время регенерации (White et al., 2018). В целом, эти катаболические механизмы необходимы для регенеративного процесса.

Воспалительная реакция на повреждение скелетных мышц

Быстро контролируемая, зависящая от времени активация иммунных клеток происходит быстро после повреждения мышц для удаления некротизированной ткани и высвобождения растворимых факторов, которые регулируют активацию сателлитных клеток и прогрессирование в процессе дифференцировки (Tidball, 2017; Ян и Ху, 2018). Острая провоспалительная сигнализация и привлечение иммунных клеток к месту мышечной травмы составляет начальную фазу этой воспалительной реакции.Инфильтрация иммунных клеток в месте повреждения сначала стимулируется системой комплемента, которая активируется сразу после повреждения мышц (Frenette et al., 2000). Связанная с травмой активация резидентных в мышцах тучных клеток и их последующая дегрануляция и высвобождение медиаторов воспаления (например, TNFα, IL-1, гистамин) также способствует рекрутированию иммунных клеток (Gorospe et al., 1996; Radley and Grounds, 2006). Секреция хемоаттрактантов CXC-хемокинового лиганда 1 (CXCL1) и CC-хемокинового лиганда 2 (CCL2), а также связанных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP), таких как высокоподвижный белок группового бокса 1 (HMGB1), из резидентных в мышцах макрофагов также способствует активации и инфильтрации иммунных клеток после повреждения (Brigitte et al., 2010; Венеро и др., 2012). Недавняя работа показала, что экспрессия мышечного остеопонтина также участвует в инфильтрации иммунных клеток (Wasgewatte Wijesinghe et al. , 2019).

Несколько иммунных клеток участвуют в регенеративной реакции скелетных мышц. Нейтрофилы являются одними из первых воспалительных клеток, проникающих в поврежденную мышечную ткань. Они наблюдаются уже через 1-3 часа после повреждения мышц, с максимальным числом через 6-24 часа после травмы (Fielding et al., 1993; Malm et al., 2000). Эти фагоцитирующие клетки выделяют протеазы и оксиданты, чтобы облегчить удаление поврежденных волокон. Хотя их присутствие может усугубить мышечное повреждение (Pizza et al., 2005), истощение нейтрофилов задерживает восстановление мышц, что позволяет предположить, что их роль в удалении клеточного дебриса и рекрутировании других воспалительных клеток имеет решающее значение для успешной регенерации (Teixeira et al., 2003). Недавняя работа также указывает на то, что нейтрофилы могут обладать противовоспалительными и противовоспалительными свойствами, важными для прогрессирования более поздних стадий миогенеза (Sugimoto et al., 2016).

Временное и пространственное рекрутирование макрофагов имеет решающее значение для регенеративной реакции мышц на повреждение. Продукция нейтрофилами интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) в месте повреждения, а также секреция CCL2 из поврежденных мышечных волокон и резидентных макрофагов стимулирует экстравазацию моноцитов в поврежденную ткань и их последующую дифференцировку. в макрофаги (Fujishima et al., 1993; Lu et al., 2011). Ингибирование этого накопления моноцитов и макрофагов в поврежденных мышцах с использованием мышей Ccr2 –/– и с помощью фармакологического лечения (т.э., введение липосомального клодроната) нарушает регенеративный ответ (Summan et al., 2006; Lu et al., 2011). Аутофагия и активация каспаз также вовлечены в этот переход моноцитов в макрофаги (Jacquel et al., 2012). Макрофаги первоначально поляризованы в провоспалительный фенотип М1, который секретирует провоспалительные цитокины (например, TNFα, IL-1β, IFN-γ) и активные формы кислорода, чтобы облегчить удаление клеточного дебриса и привлечение иммунных клеток к месту поражения. (Виллальта и др., 2009; Дорт и др. , 2019). Это раннее увеличение количества клеток М1 предшествует возможной экспансии противовоспалительных макрофагов М2, которые подавляют локальный воспалительный ответ и способствуют росту мышц. Макрофаги М1 достигают максимальной численности через 1–2 дня после травмы, в то время как клетки М2 составляют преобладающую популяцию макрофагов через 3 дня после травмы (Arnold et al., 2007).

Несмотря на то, что после повреждения наблюдалось сочетание клеток М1 и М2 (Heredia et al., 2013), изменение общей предвзятости популяций макрофагов с провоспалительного на противовоспалительный фенотип имеет решающее значение для правильного прогрессирования регенеративная реакция.Провоспалительные цитокины, высвобождаемые из макрофагов М1, стимулируют пролиферацию миобластов, в то время как противовоспалительные цитокины из макрофагов М2 способствуют их дифференцировке (Arnold et al., 2007). Было показано, что подавление этого перехода фенотипа M1 в M2 ослабляет регенерацию мышц и снижает рост мышечных волокон (Mounier et al. , 2013; Tonkin et al., 2015; Varga et al., 2016). Несколько молекулярных процессов регулируют способность макрофагов переключаться с фенотипа М1 на фенотип М2. Фагоцитоз апоптотических клеток активированными макрофагами, например, ослабляет продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов и усиливает их противовоспалительную активность (Chung et al., 2006). Повышенные концентрации IL-10 аналогичным образом способствуют фенотипу M2 (Villalta et al., 2011b), в то время как передача сигналов гамма-интерферона (IFNγ) ослабляет конверсию M1 в M2 (Villalta et al., 2011a). Недавняя работа также выявила участие гем-связывающего репрессора транскрипции BACh2 в этом ответе, поскольку у мышей с нокаутом Bach2 наблюдались нарушения в регенерации мышц и переключении фенотипа макрофагов (Patsalos et al., 2019).

Рекрутирование Т-лимфоцитов (Т-клеток) также необходимо для восстановления и регенерации поврежденной мышечной ткани, при этом инфильтрация CD4 + и CD8 + Т-клеток достигает пика примерно через 3–5 дней после травмы (Fu et al. , 2015). У мышей Rag1 –/– с дефицитом Т-клеток наблюдается задержка регенерации мышц после травмы, которая устраняется трансплантацией активных CD3 + Т-клеток (т. е. общей популяции активированных Т-клеток). Способность к регенерации мышц также ослаблена у мышей с дефицитом CD8 + (Zhang et al., 2014) и при истощении регуляторных Т-клеток Foxp3 + CD4 + (клетки T reg ) (Burzyn et al. , 2013). Клетки T reg регулируют регенерацию мышц, воздействуя непосредственно на сателлитные клетки и модулируя активность иммунных клеток.Накопление клеток T reg происходит в то время, когда инфильтрирующие макрофаги переключаются с провоспалительного состояния M1 на прорегенеративное состояние M2, и делеция клеток T reg нарушает этот фенотипический переход и продлевает воспалительную реакцию (Burzyn et al. , 2013). Клетки Muscle T reg также выделяют амфирегулин, лиганд для рецептора эпидермального фактора роста, который усиливает дифференцировку сателлитных клеток in vitro и in vivo (Burzyn et al. , 2013).

Временное ремоделирование компонентов внеклеточного матрикса (ECM) и модуляция активности сателлитных клеток FAP-клетками является дополнительным компонентом регенеративной реакции мышц на повреждение. FAP — это стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в фибробласты или адипоциты. Обычно они находятся в состоянии покоя в здоровых мышцах, но быстро размножаются в ответ на повреждение мышц (Joe et al., 2010). Истощение САП ухудшает регенерацию мышц после травмы и приводит к потере сателлитных клеток в гомеостатических условиях (Wosczyna et al., 2019). FAP, по-видимому, регулируют регенеративный ответ, влияя на активность сателлитных клеток. Фармакологическое блокирование экспансии FAP предотвращает временное отложение ECM и ослабляет пролиферацию миобластов in vivo (Fiore et al., 2016). Работа in vitro аналогичным образом продемонстрировала дозозависимое увеличение пролиферации миобластов при добавлении пролиферирующих FAP к культурам сателлитных клеток (Fiore et al. , 2016). Эта работа в совокупности подчеркивает критическую роль инфильтрации иммунных клеток, ремоделирования ВКМ и передачи сигналов воспаления в регуляции регенерации мышц после травмы.

Потенциальные последствия повышенной внутримышечной воспалительной сигнализации

Высвобождение воспалительных цитокинов после повреждения мышц представляет собой тонко регулируемую реакцию. Некоторые провоспалительные цитокины (например, TNFα, TWEAK), участвующие в начальных стадиях регенерации и восстановления мышц, повышаются на ранних стадиях в ответ на повреждение (Li, 2003; Girgenrath et al., 2006). Переход от провоспалительной к противовоспалительной передаче сигналов (например, ИЛ-13, ИЛ-10, ИЛ-4) в течение нескольких дней после мышечного повреждения впоследствии подавляет локальную воспалительную передачу сигналов и поддерживает более поздние фазы миогенеза (Arnold et al., 2007; Денг и др., 2012). Повышенный базальный (до травмы или до операции) уровень внутримышечного воспаления, преувеличенная воспалительная реакция на повреждение мышц или и то и другое могут привести к чрезвычайно высокому уровню мышечного воспаления, которое может нарушить эту тонко регулируемую реакцию. Аналогичным образом, неспособность разрешить стойкую провоспалительную сигнализацию после мышечного повреждения может нарушить регуляцию регенерации и восстановления мышц.

Чрезмерно сильное или неустраненное посттравматическое воспаление может повлиять на многие аспекты регенеративной реакции.Хроническая инфекция скелетных мышц мышей (т.е. предсуществующая воспалительная среда) задерживает восстановление мышц после повреждения кардиотоксином (Jin et al., 2018). Повышенная воспалительная среда инфицированных мышц, по-видимому, ограничивает переход фенотипа макрофагов и изменяет экспрессию MRF после повреждения (Jin et al., 2018). Отсроченное переключение с провоспалительных на прорегенеративные макрофаги также может способствовать фиброзу. Было показано, что перекрывание экспрессии факторов некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и трансформирующего фактора роста бета-1 (ТФР-β1) М1- и М2, соответственно, снижает апоптоз FAP и увеличивает отложение внеклеточного матрикса (Lemos et al. , 2015). Экспрессия рецепторов TNFα TNFR1 и TNFR2 в нервных структурах во время хронического воспалительного инсульта в мышцах кролика предполагает, что последствия чрезмерного воспаления распространяются за пределы мышечной системы (Renstrom et al., 2017).

Постоянная передача сигналов провоспалительных цитокинов может способствовать истощению мышц за счет притупления синтеза мышечного белка и запуска распада мышечного белка. Это очевидно при некоторых патофизиологических состояниях истощения мышц. Ожоговая травма, как крайний пример, приводит к разрушению скелетных мышц по всему телу.Заметное увеличение экспрессии мРНК TNFα-, TNF-подобного слабого индуктора апоптоза (TWEAK)- и интерлейкина (IL)-6-семейства цитокинов и рецепторов через 5 дней после ожоговой травмы предполагает, что изменения в воспалительной передаче сигналов могут способствовать наблюдается атрофия (Merritt et al., 2013b). Точно так же повышенная экспрессия рецепторов TWEAK и TNFα наблюдалась в парализованных мышцах мужчин с хроническим повреждением спинного мозга, состояние, которое также проявляется мышечной атрофией и нарушением регенеративной способности (Yarar-Fisher et al. , 2016). Противоположные регулирующие роли местной воспалительной сигнализации в миогенезе и поддержании мышечной массы указывают на то, что посттравматическая или послеоперационная воспалительная реакция должна хорошо контролироваться для поддержания мышечной массы и обеспечения адекватной регенерации тканей. В то время как в регуляции этих процессов участвуют несколько цитокинов, TWEAK, TNFα, IL-6 и их соответствующие молекулярные пути, по-видимому, являются общими для состояний как острого, так и хронического воспаления.

Различные роли воспаления в миогенезе

Противоположные роли воспаления в стимуляции и ингибировании миогенеза соответствуют наблюдаемым зависимым от концентрации и времени эффектам нескольких воспалительных цитокинов в клеточных и животных моделях ().TWEAK, например, представляет собой цитокин, продуцируемый несколькими типами клеток (например, макрофагами и скелетными мышцами), который способен модулировать миогенез (Mittal et al., 2010). Первоначальные исследования показали, что высокие концентрации экзогенного TWEAK (≥100 нг/мл) в культивируемых миобластах усиливают пролиферацию, но ингибируют последующую дифференцировку и образование миотрубочек (Dogra et al. , 2006; Girgenrath et al., 2006). Наблюдаемое нарушение выхода из клеточного цикла и экспрессии генов, специфичных для мышц, в миобластах, обработанных TWEAK, соответствовало снижению экспрессии генов и уровней белка миогенных регуляторных факторов MyoD и миогенина (Dogra et al., 2006; Гиргенрат и др., 2006). Активация классической (канонической) передачи сигналов ядерного фактора-kB (NF-kB), по-видимому, опосредует этот ответ. Белки NF-κB представляют собой семейство структурно сходных факторов транскрипции (p65, RelB, c-Rel, p105/p50 и p100/p52), которые образуют либо гомодимеры, либо гетеродимеры. Классическая передача сигналов специфически включает фосфорилирование и деградацию ингибиторного белка (IκBα) и последующую транслокацию активированного гетеродимера p65/p50 в ядро ​​(Bakkar and Guttridge, 2010).Ингибирование активности p65/p50 обращало вспять ингибирующее действие растворимого TWEAK (500 нг/мл) на дифференцировку и экспрессию белка MyoD в культивируемых миобластах (Dogra et al. , 2006), предполагая, что высокие концентрации TWEAK ограничивают нормальную миогенную прогрессию посредством классического NF-kB. деятельность.

Воспаление и миогенез. Хотя в координации миогенного ответа на повреждение участвуют несколько цитокинов, основными регуляторами являются IL-6, TNFα и TWEAK. Высокие концентрации этих цитокинов, передающих сигналы через STAT3 и классический путь NF-κB (гетеродимер p50/p65), стимулируют пролиферацию миобластов, но ингибируют последующую дифференцировку посредством деградации и дестабилизации миогенных регуляторных факторов MyoD и миогенина.Низкие концентрации IL-6, TNFα и TWEAK, передающие сигналы через p38MAPK и альтернативный путь NF-κB (гетеродимер p52/RelB), необходимы для облегчения более поздних стадий миогенеза путем стимуляции дифференцировки и слияния миобластов. ИЛ-6, интерлейкин-6; NF-κB, ядерный фактор-κB; p38 MAPK, p38 митоген-активируемая протеинкиназа; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; TNFα, фактор некроза опухоли-α; TWEAK, TNF-подобный слабый индуктор апоптоза.

Высокие концентрации TWEAK, усиливающие пролиферацию и ингибирующие дифференцировку посредством классической передачи сигналов NF-κB, будут иметь решающее значение на ранних фазах регенерации мышц, чтобы способствовать быстрой пролиферации и адекватному увеличению популяции миобластов, одновременно избегая преждевременной дифференцировки (Enwere et al., 2014). Напротив, было показано, что TWEAK, присутствующий в низких концентрациях (10 нг/мл) в миобластах C2C12, способствует более поздним стадиям миогенеза посредством активации альтернативной (неканонической) передачи сигналов NF-κB (Enwere et al., 2012). Альтернативный путь передачи сигналов NF-κB включает фосфорилирование и частичную протеасомную деградацию субъединицы p100 до p52 с образованием гетеродимера p52/RelB (Bakkar and Guttridge, 2010). Транслокация гетеродимера p52/RelB в ядро ​​и последующая транскрипционная активность способствует миогенезу путем стимуляции слияния миобластов в миотубы.Воздействие на дифференцирующиеся миобласты низких концентраций экзогенного TWEAK (10 нг/мл) увеличивает слияние миобластов и удваивает диаметр миотрубочек по сравнению с необработанными клетками (Enwere et al. , 2012).

Цитокин TNFα также регулирует миогенез. Концентрация TNFα значительно возрастает в месте повреждения мышц вследствие его высвобождения из поврежденных мышечных волокон и проникновения в иммунные клетки (De Bleecker et al., 1999). Работа in vitro показала, что TNFα, присущий сателлитным клеткам, и TNFα, происходящий из миелоидных клеток, влияют на миогенный ответ (Wang et al., 2018). Раннее увеличение экспрессии TNFα действует как хемоаттрактантный сигнал, который стимулирует миграцию миогенных клеток к месту повреждения (Torrente et al., 2003). Первоначально высокие концентрации TNFα также играют роль в стимуляции пролиферации (Li, 2003) и ингибировании миогенной дифференцировки (Langen et al., 2004). Это происходит аналогично TWEAK посредством активации классической передачи сигналов NF-κB и последующего ингибирования экспрессии мРНК MyoD и белка (Langen et al., 2004). Обилие TNFα, происходящего из миелоидных клеток, также, по-видимому, снижает слияние мышечных клеток (Wang et al. , 2018). В то время как высокие концентрации рекомбинантного TNFα (≥0,5 нг/мл) ингибируют развитие миогенеза, было показано, что низкие концентрации TNFα (0,05 нг/мл) усиливают дифференцировку в культивируемых миобластах (Chen et al., 2007). Этот ответ, по-видимому, происходит посредством последующей активации митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). Уровни активированной p38 MAPK и маркеров дифференцировки снижались при нейтрализации TNFα в миобласте C2C12 (Chen et al., 2007). Активация p38 и регенерация мышц также были нарушены после повреждения кардиотоксином камбаловидной мышцы у мышей с двойным нокаутом рецептора TNFα (p55 -/- p75 -/- ) (Chen et al., 2005).

Цитокин IL-6 является еще одним важным регулятором миогенеза. ИЛ-6 секретируется путем инфильтрации макрофагов и нейтрофилов, FAP-клеток и самих мышц (Kami and Senba, 1998; Joe et al., 2010; Zhang et al., 2013). Связывание IL-6 с его рецептором активирует сигнальный каскад янус-киназы/преобразователя сигнала и активатора транскрипции (JAK/STAT). IL-6-зависимая активация STAT3 особенно необходима для пролиферации сателлитных клеток in vitro (Serrano et al., 2008). ИЛ-6 также необходим для полной дифференцировки мышечных клеток. Первичные мышечные клетки от мышей IL-6 -/- обнаруживают явное снижение образования мышечных трубок, указывающее на снижение слияния миобластов (Hoene et al., 2013). Это происходило независимо от нижестоящей активации STAT3, хотя точные медиаторы этого эффекта неизвестны. Как чрезвычайно высокие уровни IL-6 влияют на миогенез, неясно, однако было показано, что хроническая избыточная экспрессия IL-6 вызывает атрофию мышц (Haddad et al., 2005).

В целом, эти результаты, характерные для TWEAK, TNFα и IL-6, указывают на то, что высокие концентрации этих цитокинов могут ингибировать нормальное прогрессирование миогенеза. Однако важно отметить, что физиологическая значимость этих исследований in vitro остается неясной, поскольку они обычно включают острое воздействие очень высоких концентраций одного цитокина. Участие множества цитокинов в физиологических условиях и различные концентрации цитокинов между плазмой и мышечным интерстицием из-за наличия эндотелиального барьера являются возможными факторами, которые необходимо учитывать.Несмотря на это, эти результаты в совокупности предполагают, что временное усиление внутримышечной провоспалительной передачи сигналов после травмы необходимо для регенерации и восстановления мышц, в то время как чрезмерная или стойкая воспалительная реакция может предотвратить миогенез и ограничить восстановление.

Воспаление модулирует оборот мышечных белков

Чрезмерно высокая или хроническая экспрессия провоспалительных цитокинов после мышечной травмы ухудшает восстановление, способствуя атрофии мышц (). Дифференцированные миотрубочки C2C12, инкубированные с растворимым TWEAK (10 нг/мл), например, демонстрируют снижение массы и потерю общего содержания белка (Dogra et al., 2007). Мыши, подвергавшиеся постоянному введению растворимого TWEAK, сходным образом обнаруживали уменьшение диаметра волокон в изолированных срезах мышц и снижение массы тела по сравнению с контрольными мышами (Dogra et al. , 2007). Этот эффект, по-видимому, включает несколько сигнальных путей, которые способствуют катаболизму белков и нарушают анаболическую передачу сигналов. Активация NF-κB, напр., участвует в TWEAK-индуцированной деградации культивируемых миотрубочек (Dogra et al., 2007). Передача сигналов NF-κB, вероятно, опосредует этот эффект путем усиления регуляции убиквитиновой протеасомной системы (UPS).UPS в значительной степени ответственен за деградацию миофибриллярных белков за счет ферментативной активности специфических для мышц убиквитинлигаз F-box мышечной атрофии (MAFbx/Atrogin-1) и мышечного безымянного пальца 1 (MuRF1). Было показано, что NF-κB регулирует экспрессию MuRF1 (Cai et al., 2004), которая увеличивалась вместе с MAFbx после обработки TWEAK культивируемых миотрубочек (Dogra et al., 2007).

Воспаление и обмен мышечного белка. Классические цитокины, приводящие к истощению мышц, включают TWEAK, TNFα и IL-6.Высокие концентрации этих цитокинов могут подавлять трансляцию мРНК и синтез мышечного белка за счет ингибирования пути PI3K/Akt, что приводит к ингибированию трансляции GSK3β и снижению активации mTOR. Повышенная ядерная локализация FOXO наряду с классической активностью NF-κB и p38 MAPK увеличивает транскрипцию генов, связанных с атрофией (например, MuRF1, MAFbx). Дисбаланс, при котором катаболические сигналы превышают анаболические, может привести к атрофии мышц. 4E-BP1, 4E-связывающий белок 1; FOXO, вилочная коробка O; GSK-3β, киназа гликогенсинтазы 3β; IGF-1, инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ-6, интерлейкин-6; IRS-1, субстрат инсулинового рецептора 1; MAFbx, мышечная атрофия F-box; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; MuRF1, мышечный безымянный палец 1; NF-κB, ядерный фактор-κB; p38 MAPK, p38 митоген-активируемая протеинкиназа; p70S6K, p70 рибосомальная протеинкиназа S6; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; TNFα, фактор некроза опухоли-α; TWEAK, TNF-подобный слабый индуктор апоптоза.

Ингибирование пути фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K)/Akt также способствует наблюдаемой повышающей регуляции активности UPS в мышечных трубках, обработанных TWEAK. Активный Akt фосфорилирует и ингибирует транскрипционный фактор forkhead box O (FoxO), предотвращая его транслокацию в ядро ​​и индукцию экспрессии MAFbx и MuRF1 (Stitt et al., 2004). Экзогенный TWEAK в культивируемых миотрубочках значительно снижал фосфорилирование Akt и FOXO1a, предполагая, что увеличение MAFbx и MuRF1 после обработки TWEAK также связано с ингибированием Akt (Dogra et al., 2007). Опосредованное TWEAK ингибирование PI3K/Akt также является следствием анаболической передачи сигналов. Akt способствует инициации трансляции и синтезу мышечного белка за счет фосфорилирования и активации мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и последующей активности его нижестоящих мишеней, киназы рибосомного протеина S6 p70 (p70S6K) и 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) (Nave и др., 1999). Кроме того, активный Akt фосфорилирует киназу гликогенсинтазы 3β (GSK-3β), обращая ее ингибирующее действие на фактор инициации трансляции эукариотического фактора инициации 2B (eIF2B) (Jefferson et al., 1999). Уровни фосфорилирования GSK-3β, mTOR и p70S6K снижались после обработки TWEAK культивируемых миотрубочек, что указывает на нарушение анаболической передачи сигналов (Dogra et al., 2007). Дисбаланс, при котором катаболические сигналы превышают анаболические, способствует истощению мышц.

Повышенные уровни TNFα модулируют метаболизм мышечного белка и вызывают атрофию. Дозозависимая потеря общего белка была отмечена в дифференцированных мышечных трубках скелетных мышц после длительного воздействия TNFα (1–6 нг/мл) (Li and Reid, 2000).TNFα, по-видимому, опосредует этот эффект, активируя транскрипционную активность NF-κB (Li and Reid, 2000) и ингибируя Akt (Sishi and Engelbrecht, 2011), запуская восходящую регуляцию экспрессии MAFbx и MuRF1. Повышающая регуляция MAFbx в миобластах C2C12 после воздействия TNFα также требует наличия интактной p38 MAPK, что указывает на то, что сигнальная ось TNFα/p38 MAPK усиливает нижестоящую активность UPS и связанный с ней мышечный катаболизм (Li et al. , 2005). Также было показано, что повышенные концентрации TNFα ограничивают мышечный анаболизм через сигнальный путь PI3K/Akt.Восходящая активация передачи сигналов PI3K/Akt включает связывание таких факторов, как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) или инсулин, с их рецепторами и последующее фосфорилирование и активацию субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1). TNFα может проявлять свой антианаболический эффект путем подавления синтеза IGF-1 или путем прямого взаимодействия с IRS-1. Добавление TNFα к культивируемым миотрубкам снижало экспрессию мРНК IGF-1 на 50–80% (Frost et al., 2003). Также было показано, что TNFα стимулирует фосфорилирование сериновых остатков IRS-1, предотвращая его привлечение к рецептору инсулина/IGF-1 (Hotamisligil et al., 1996). Теоретически это в конечном итоге должно было бы подавить анаболический (т. е. mTOR, p70S6K) и способствовать катаболическому (т. е. FOXO, MuRF1, MAFbx) передаче сигналов ниже рецептора IGF-1.

Эффекты повышенной экспрессии IL-6 на мышечные анаболические и катаболические сигнальные пути in vivo остаются неясными. Локальное введение растворимого IL-6 в мышцы крыс значительно снижало содержание миофибриллярного белка по сравнению с необработанными контралатеральными мышцами (Haddad et al., 2005). Ингибирование STAT3 в миобластах C2C12 уменьшало мышечную атрофию ниже уровня IL-6, указывая на то, что путь JAK/STAT3 является медиатором индуцированного IL-6 истощения мышц (Bonetto et al., 2012). Однако механизмы, с помощью которых STAT3 способствует атрофии, до сих пор неизвестны. Опосредованное ИЛ-6 истощение мышц также может быть результатом подавления анаболических сигнальных путей. Увеличение мРНК IGF-1 и снижение нижестоящего фосфорилирования p70S6K наблюдалось в мышцах крыс, которым вводили IL-6 (Haddad et al., 2005). Эти данные свидетельствуют о том, что IL-6 нарушает внутриклеточную передачу сигналов, связанных с фактором роста, что приводит к компенсаторному увеличению продукции IGF-1 (Haddad et al., 2005), что потенциально может поставить под угрозу массу скелетных мышц.

Изменчивость регенеративной способности мышц

Активация сателлитных клеток и их последующая пролиферация, дифференцировка и слияние с существующими миофибриллами имеет решающее значение для регенерации поврежденной мышечной ткани после повреждения мышц. Однако возрастное снижение экспансии клеток-предшественников и неадекватное поддержание покоя сателлитных клеток ухудшает регенеративную способность мышц у пожилых людей. Гетерохронный парабиоз и эксперименты по пересадке целых мышц показали, что регенерация старых мышц, подвергшихся воздействию молодой среды, происходит нормально, что связано с внешними факторами и возрастными изменениями в микроокружении сателлитных клеток в нарушении регуляции регенерации мышц при старении (Carlson and Faulkner, 1989; Конбой и др., 2005). Однако недавняя работа с использованием изолированных сателлитных клеток также связывает внутренние дефекты клеток с возрастным снижением функции сателлитных клеток, предполагая, что регуляция является многогранной (Bernet et al., 2014; Cosgrove et al., 2014; Sousa-Victor et al. , 2014).

Несколько молекулярных и клеточных процессов (как внутренних, так и внешних) лежат в основе потери регенеративной способности при старении. Передача сигналов Notch в молодых мышцах способствует пролиферации активированных сателлитных клеток, тогда как последующее подавление этого пути и переход к канонической передаче сигналов Wnt необходимы для правильной дифференцировки и роста мышц (Conboy and Rando, 2002; Brack et al. , 2008). Старение, по-видимому, нарушает точный баланс и взаимодействие этих путей, т.к. активность Notch ослабляется в стареющих мышцах (Conboy et al., 2003). Сателлитные клетки, выделенные из старых мышей, также обнаруживают высокие уровни передачи сигналов Wnt, которые ослабляют прогрессирование сателлитных клеток посредством программы дифференцировки и способствуют принятию ими фиброгенной судьбы (Brack et al., 2007). Недавняя работа показала, что возрастные нарушения миогенеза также связаны со снижением аутофагии, что вызывает функциональное ухудшение сателлитных клеток и способствует старению (Garcia-Prat et al., 2016). Возрастные нарушения экспрессии IL-33 могут аналогичным образом нарушать регенерацию, изменяя накопление клеток T reg в нише сателлитных клеток (Kuswanto et al., 2016). Дополнительные изменения в микроокружении сателлитных клеток, включая повышенную экспрессию фактора роста фибробластов-2 (FGF-2), потерю фибронектина, системное увеличение GDF11, нарушение передачи сигналов β1-интегрина и ослабление уровней антивозрастного гормона Клото. при плохом восстановлении скелетных мышц при старении (Chakkalakal et al., 2012; Эгерман и др., 2015; Лукьяненко и др., 2016; Розо и др., 2016; Саху и др., 2018; Велк и др., 2020).

Связанное с возрастом увеличение активности внутримышечных воспалительных путей может также снижать регенеративный потенциал мышц с возрастом. Работа с животными показала, что ослабление активности пути IL-6/JAK/STAT3 усиливает регенеративный потенциал стареющих сателлитных клеток (Price et al., 2014). Меррит и др. (2013a) также наблюдали различия в передаче провоспалительных сигналов базальными мышцами независимо от циркулирующих цитокинов у взрослых людей среднего возраста (40.4 ± 1,1 года, ВОЗРАСТ40), пожилые люди (61,2 ± 0,6 года, ВОЗРАСТ61) и пожилые люди (75,5 ± 0,7 года, ВОЗРАСТ76). Экспрессия IL-6, TNFα и TWEAK была выше в группах AGE61 и AGE76 по сравнению с AGE40 на исходном уровне и после умеренного повреждения мышц, вызванного протоколом упражнений с отягощениями (Merritt et al., 2013a). Миобласты, выделенные от трех молодых (28 ± 2 лет) по сравнению с тремя более старшими (64 ± 2 года) индивидуумами, также демонстрировали большую воспалительную сигнализацию в отсутствие провоспалительного стимула, а также преувеличенную воспалительную реакцию и сниженную способность к слиянию при лечении TNFα. (Меррит и др., 2013а). Эта повышенная базальная провоспалительная передача сигналов и гиперчувствительность к воспалительным стимулам у лиц пожилого возраста была описана как «восприимчивость к воспалению мышц» или MuIS (+) . Этот фенотип MuIS (+) , наряду с возрастными внутренними и внешними дефектами клеток, влияющими на самообновление сателлитных клеток (Bernet et al., 2014), может нарушать миогенез и способствовать мышечной атрофии после повреждения мышц.

Базовый уровень воспаления и чувствительность к воспалительным стимулам могут быть неодинаковыми во всех популяциях.Последующая работа Bamman et al. (2015) описали анализы, идентифицирующие фенотип MuIS (+) у некоторых взрослых людей всех возрастов, предполагая, что у некоторых людей наблюдается повышенный базальный уровень мышечного воспаления и преувеличенная или длительная реакция на воспалительный инсульт. Эта очевидная межиндивидуальная вариабельность повышенной восприимчивости к воспалению предполагает, что некоторые люди могут быть более склонны к чрезвычайно высокой воспалительной реакции на повреждение мышц, что может нанести ущерб выздоровлению.Бамман и др. (2015) рассмотрели эту гипотезу, оценив статус MuIS у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (THA) по поводу остеоартрита в терминальной стадии, поскольку связанное с остеоартритом повреждение тазобедренного сустава приводит к инфильтрации иммунных клеток и повышенной экспрессии воспалительных цитокинов в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке. , хрящ и субхондральный костный слой (Wojdasiewicz et al., 2014; Mathiessen and Conaghan, 2017). Теоретически оценка MuIS-статуса может установить восприимчивость мышц, окружающих бедро, к локальному воспалительному бремени остеоартритного сустава (Bamman et al., 2015).

Фенотип MuIS (+) был идентифицирован в популяции пациентов с THA на основе экспрессии рецептора TWEAK, фактора роста фибробластов, индуцируемого 14 (Fn14), в мышцах, окружающих больное бедро (Bamman et al. , 2015) . Уровни Fn14 обычно низкие в здоровых тканях, поэтому индукция экспрессии Fn14 в ответ на травму, стресс или физическую нагрузку связана с активностью пути TWEAK/Fn14 (Enwere et al., 2014). Дихотомия на MuIS (+) и MuIS (-) была проведена на основе средней экспрессии Fn14 и выявила несколько ключевых различий между группами.В группе MuIS (+) ( n = 7) средняя экспрессия гена Fn14 была в пять раз выше, чем в группе MuIS (–) ( n = 8) (Bamman et al., 2015). . У лиц, обозначенных как MuIS (+) , также наблюдалась повышенная экспрессия всех оцененных воспалительных генов (например, TNFα, IL-6, TWEAK) по сравнению с нехирургическим контролем, в то время как повышающая регуляция рецептора IL-6 (IL -6R) обнаружен в группе MuIS (–) (Bamman et al., 2015).Значительно более низкий синтез мышечного белка (то есть относительная скорость синтеза) наблюдался в мышцах, окружающих больное бедро, в группах MuIS (+) по сравнению с MuIS (-) (Bamman et al. , 2015). Ожидается, что повышенная воспалительная сигнализация и изменения в синтезе мышечного белка в группе MuIS (+) по сравнению с MuIS (-) снизят миогенную активность и вызовут мышечную атрофию. Эти данные свидетельствуют о том, что дихотомия индивидуумов, основанная на экспрессии Fn14, выявляет фенотип, который будет вредным для восстановления после ТЭЛА, хотя долгосрочные исследования, оценивающие восстановительный потенциал пациентов с ТЭЛА MuIS (+) по сравнению с MuIS (-) , в настоящее время отсутствует.

Существует вероятность того, что эти наблюдения могут быть не уникальными для пациентов с ТЭЛА. Левингер и др. (2011) наблюдали повышенную экспрессию воспалительных цитокинов в латеральной широкой мышце бедра у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава (ТКА) по поводу остеоартрита в терминальной стадии, что свидетельствует о том, что локальное воспалительное бремя остеоартрита коленного сустава аналогичным образом распространяется на окружающую мускулатуру. Состояние воспаления мышц может также предсказать рост мышц и потенциал функционального восстановления после хирургического восстановления острой ортопедической травмы у здоровых людей.Например, повреждение и реконструкция передней крестообразной связки (ПКС) были связаны с повышенной экспрессией воспалительных цитокинов в синовиальной жидкости поврежденного колена (Higuchi et al., 2006). Основываясь на данных, полученных у пациентов с ТКА, вполне вероятно, что локальное воспаление коленного сустава, наблюдаемое при травме и реконструкции передней крестообразной связки, может аналогичным образом распространяться на латеральную широкую мышцу бедра. Повышенная восприимчивость к локальному воспалению сустава (например, коленного, тазобедренного или плечевого) после травмы опорно-двигательного аппарата может способствовать чрезмерному воспалительному ответу на хирургическое лечение, что ограничивает регенерацию поврежденной ткани и способствует атрофии в послеоперационном периоде.Неизвестно, дает ли эта ситуация представление о реабилитационном потенциале пациента.

Фенотип MuIS (+) и возрастное снижение регенеративной способности могут иметь последствия в контексте повреждения мышц, учитывая связанную с этим атрофию и/или повреждение мышц, которое требует периода роста мышц для надлежащего восстановления. Короткие периоды иммобилизации или снижение физической активности часто необходимы после травмы или после операции, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение и облегчить восстановление.В то время как ограничение движения позволяет заживлению поврежденной области, потеря мышечной массы может происходить быстро в этих условиях, учитывая снижение нагрузки и отсутствие нервной активации (т.е. атрофия бездействия). Это очевидно на экспериментальных моделях неиспользования, которые показали потерю площади поперечного сечения четырехглавой мышцы примерно на 4% после всего лишь 5 дней односторонней иммобилизации коленного сустава у молодых мужчин (Wall et al., 2016) и примерно на 4% потеря безжировой массы ног после 14 дней снижения ежедневного количества шагов (то есть от 6000 до 1500 шагов в день) у здоровых пожилых людей (Breen et al. , 2013). Реабилитация начинается постепенно после травмы или после операции, чтобы уменьшить потерю мышечной массы и восстановить мышечную массу, силу и функцию поврежденной конечности. В то время как мышечная гипертрофия во время реабилитации в основном опосредована периодами положительного баланса мышечного белка (т. е. синтез мышечного белка > расщепление мышечного белка), что приводит к увеличению мышечной массы при сохранении в течение длительного времени (Phillips, 2014), миогенез, вероятно, играет определенную роль.

В то время как участие клеток-сателлитов в регенерации мышечных волокон неоднократно демонстрировалось, роль клеток-сателлитов в гипертрофии мышечных волокон и последствиях старения менее ясна.Исследования на животных показывают, что хотя рост мышц может происходить в условиях удаления сателлитных клеток (2-недельная перегрузка) (McCarthy et al., 2011), сателлитные клетки могут быть необходимы для поддержания более выраженной гипертрофии мышечных волокон (8-недельная перегрузка) (Fry et al. , 2014). Работа на людях показала активацию MRF после упражнений с отягощениями (McKay et al., 2008; Nederveen et al., 2019) и положительную корреляцию между ростом мышц и увеличением содержания сателлитных клеток во время длительных тренировок с отягощениями (Petrella et al., 2006; Вердейк и др., 2010; Bellamy et al., 2014), внесли свой вклад в идею о том, что сателлитные клетки играют роль в гипертрофии мышечных волокон человека (Snijders et al., 2015; Brook et al., 2019). Таким образом, фенотип MuIS (+) и возрастные нарушения функции сателлитных клеток могут ограничивать гипертрофию скелетных мышц после события, вызывающего атрофию. Суэтта и др. (2013) показали, что в то время как 4-недельное вмешательство восстанавливало мышечную массу, потерянную из-за 2-недельной иммобилизации ног у молодых людей (∼20 лет), размер мышечных волокон не восстанавливался у пожилых людей (∼70 лет).Расширение сателлитных клеток также было уменьшено во время перетренировки у пожилых людей по сравнению с молодыми, что позволяет предположить, что нарушение регенеративного ответа способствовало отсутствию восстановления и восстановления мышц (Suetta et al. , 2013). Неизвестно, влияет ли фенотип MuIS (+) на рост мышц после связанной с травмой атрофии мышц.

Следует отметить потенциальные проблемы с существующими методами определения статуса MuIS, которые в настоящее время ограничивают его клиническое применение. Дихотомизация, основанная на экспрессии Fn14, например, приводит к группам индивидуумов (т.т. е. выше или ниже точки отсечения), которые считаются одинаковыми, хотя их индивидуальный прогноз может значительно различаться. Точно так же люди, близкие к точке отсечения, но находящиеся по разные стороны от нее, считаются очень разными. Дихотомизация, основанная на медиане выборки, также означает, что точное значение точки отсечки может значительно меняться от выборки к выборке. Эффективное использование статуса MuIS в клинических условиях потребует дальнейших исследований для определения порога экспрессии конкретных маркеров (т.e., Fn14), которые считаются вредными для потенциала восстановления мышц. Клиническое применение этого инструмента в его нынешнем виде также имеет методические ограничения. Сбор образца мышц и оценка экспрессии генов выходит за рамки большинства клинических центров и лабораторий. Наконец, необходимо определить соответствующие терапевтические стратегии, способствующие функциональному восстановлению и увеличению мышечной массы у лиц с фенотипом MuIS (+) . Потенциальные вмешательства могут включать более активные усилия по физической реабилитации (Bamman et al., 2015), или фармакологическое лечение для ослабления чрезмерного воспаления. Выяснение соответствующих сроков и целей фармакологических вмешательств будет иметь решающее значение. Слишком раннее ослабление воспаления в процессе регенерации может задержать или уменьшить выздоровление. Точно так же нацеливание либо на провоспалительную, либо на противовоспалительную передачу сигналов, в частности, может нарушить тонкий баланс этих путей, необходимых для правильной регенерации. Вместо этого для лечения хронического воспаления может потребоваться модулирование путей, участвующих в инициации разрешения воспаления (Sugimoto et al. , 2016). Потенциальные преимущества определения статуса MuIS в популяции ортопедических пациентов с особым учетом прогностических исходов после хирургических вмешательств требуют дальнейшего изучения, несмотря на существующие ограничения.

Заключение

Скелетные мышцы обладают внутренней способностью к регенерации и самовосстановлению после повреждения посредством миогенеза, процесса, регулируемого точно контролируемой воспалительной реакцией. Однако эта регенеративная способность снижается с возрастом, поскольку у пожилых людей наблюдаются изменения во внутренней и внешней передаче сигналов, регулирующих активность сателлитных клеток.Клеточные и животные модели также показывают, что хотя воспалительная сигнализация опосредует миогенный ответ на повреждение мышц, высокие концентрации нескольких воспалительных цитокинов (например, TNFα, IL-6, TWEAK) могут ингибировать регенерацию мышц и вызывать атрофию мышц. Следовательно, пожилой возраст и/или чрезвычайно высокая воспалительная сигнализация после травмы или после операции могут ограничивать восстановление поврежденной ткани и поддержание мышечной массы. Чрезмерное или хроническое воспаление вызывает особую озабоченность у подгруппы людей, у которых повышены уровни базальной внутримышечной воспалительной сигнализации и повышена восприимчивость к воспалительному инсульту (т.д., MuIS (+) фенотип). Необходимо дальнейшее изучение этой межиндивидуальной изменчивости восприимчивости к воспалению с упором на понимание причины наблюдаемых различий.

На сегодняшний день меньше известно о различных ролях воспалительных сигналов после повреждения мышц у людей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль острого и хронического воспаления как анаболического или катаболического стимула соответственно. Будущая работа также должна быть сосредоточена на молекулярных и клеточных факторах, лежащих в основе потери регенеративной способности с возрастом.Понимание этих процессов имеет важное значение для разработки клинических вмешательств, направленных на увеличение регенерации мышц и ослабление мышечной атрофии после мышечной травмы, чтобы улучшить прирост мышечной массы, силы и функции во время реабилитации. Эти вмешательства также могут иметь отношение к лечению хронических воспалительных миопатий, характеризующихся снижением миогенеза и атрофией мышц.

Раскрытие информации

Взгляды и утверждения, высказанные здесь, принадлежат авторам и не отражают официальную политику армии или Министерства обороны.Любое упоминание коммерческих организаций и торговых наименований в этом отчете не означает официальное одобрение Министерством армии одобрения продуктов или услуг этих организаций.

Авторские вклады

EH, SP и NR концептуализировали содержание статьи. EH написал оригинальный черновик. EH, SP, CB, MF и NR рассмотрели, отредактировали и утвердили окончательную версию рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что это исследование получило финансирование от Национальной ассоциации скотоводов (NCBA) и что спонсор не участвовал в разработке исследования, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решение представить его для публикации.

Сокращения

1
4Е-ВР1 4E-связывающий белок 1
ACL передней крестообразной связки
AMPK АМФ-активируемой протеинкиназы
CCL2 CC-хемокинов лиганд 2
CXCL1 CXC-Chemokine Ligand 1
Moving
Delta-Alke 4
ECM Exmercular Matrix
eIF2B эукариотической инициации фактор 2B
FAP фиброзно-липогенный предшественников
фактор роста-2
FN14 роста фибробластов FGF-2 фибробластов фактор-индуцируемый 14
FOXO Коробка вилки O
GSK-3β гликоген-синтаза-киназы 3β
HMGB1 высокой подвижности группы коробки 1 белок
IFN & gamma интерферона гамма
ИФР-1 инсулин-подобный фактор роста 1
IL интерлейкин
IRS-1 субстрата инсулинового рецептора 1
ЯК Янус киназы
MAFbx мышечные атрофии F-поле
ТБС миогенные регуляторные факторы
MRF4 миогенной регуляторный фактор 4
MTOR мишени рапамицина у млекопитающих
MUIS мышц воспалительной восприимчивости
MuRF1 мышц палец кольца 1
Myf5 миогенной фактор 5
NF-κB ядерный фактор-κB
р38 МАРК р38 митогена-активируемая протеинкиназа
p70S6K р70 рибосомных белки S6 киназа
Pax7 парных коробки 7
PI3K фосфоинозитидных 3-киназа
RBP-JK Recombizing Protein-JK
STAT3 Enternate 3
SPROU1 SPROUTY1
TGF-β1 TGF-β1 THA всего тазобедренного сустава
ТКА колена эндопротез
ФНО фактор некроза опухоли-α
Т рег регуляторных Т-клеток
TWEAK TNF-подобные слабый индуктор апоптоза
Ulk1 U nc-51-подобная киназа 1
UPS убиквитиновая протеасомная система.

Сноски

Финансирование. Авторы заявляют, что это исследование получило финансирование от The Beef Checkoff (NR) и было частично поддержано Национальным институтом продовольствия и сельского хозяйства Министерства сельского хозяйства США, проект Hatch, номер доступа 1016873, а также назначением на стажировку в Исследовательском центре армии США. Институт экологической медицины (в EH), находящийся в ведении Окриджского института науки и образования на основе межведомственного соглашения между Министерством энергетики США и Министерством энергетики США.Командование медицинских исследований и разработок S. Army. Спонсор не участвовал в разработке исследования, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.

Ссылки

  • Agten C.A., Sutter R., Dora C., Pfirrmann C.W. (2017). МРТ изменений мягких тканей после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: сравнение классических хирургических подходов. евро. Радиол. 27 1312–1321 гг. 10.1007/s00330-016-4455-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Арнольд Л., Генри А., Порон Ф., Баба-Амер Ю., Ван Ройен Н., Плонке А. и др. (2007). Воспалительные моноциты, рекрутированные после повреждения скелетных мышц, переключаются на противовоспалительные макрофаги для поддержки миогенеза. Дж. Экспл. Мед. 204 1057–1069. 10.1084/ем.20070075 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bakkar N., Guttridge DC (2010). Передача сигналов NF-kappaB: рассказ о двух путях скелетного миогенеза. Физиол. Ред. 90 495–511. 10.1152/физрев.00040.2009 г. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bamman M.M., Ferrando A.A., Evans R.P., Stec M.J., Kelly N.A., Gruenwald J.M., et al. (2015). Восприимчивость мышц к воспалению: прогностический показатель восстановительного потенциала после эндопротезирования тазобедренного сустава? утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 308 Е670–Е679. 10.1152/ajpendo.00576.2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Беллами Л. М., Джоанисс С., Грабб А., Митчелл С. Дж., Маккей Б. Р., Филлипс С. М. и др.(2014). Острая реакция сателлитных клеток и гипертрофия скелетных мышц после тренировки с отягощениями. PLoS Один 9:e109739. 10.1371/journal.pone.0109739 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Бернет Дж. Д., Доулз Дж. Д., Холл Дж. К., Келли Танака К., Картер Т. А., Олвин Б. Б. (2014). Передача сигналов p38 MAPK лежит в основе клеточно-автономной потери самообновления стволовых клеток в скелетных мышцах старых мышей. Нац. Мед. 20 265–271. 10.1038/нм.3465 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bjornson C.Р., Чунг Т. Х., Лю Л., Трипати П. В., Стипер К. М., Рандо Т. А. (2012). Передача сигналов Notch необходима для поддержания покоя взрослых мышечных стволовых клеток. Стволовые клетки 30 232–242. 10.1002/шток. 773 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bonetto A., Aydogdu T., Jin X., Zhang Z., Zhan R., Puzis L., et al. (2012). Ингибирование пути JAK/STAT3 блокирует истощение скелетных мышц после IL-6 и при экспериментальной раковой кахексии. утра. Дж. Физиол. Эндокринол.Метаб. 303 Е410–Е421. 10.1152/ajpendo.00039.2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Brack A.S., Conboy I.M., Conboy MJ, Shen J., Rando TA (2008). Временное переключение с Notch на передачу сигналов Wnt в мышечных стволовых клетках необходимо для нормального миогенеза взрослых. Стволовая клетка 2 50–59. 10.1016/j.stem.2007.10.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Brack A. S., Conboy M. J., Roy S., Lee M., Kuo C. J., Keller C., et al. (2007).Увеличение передачи сигналов Wnt во время старения изменяет судьбу мышечных стволовых клеток и увеличивает фиброз. Наука 317 807–810. 10.1126/науч.1144090 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Breen L. , Stokes K.A., Churchward-Venne T.A., Moore D.R., Baker S.K., Smith K., et al. (2013). Две недели пониженной активности уменьшают мышечную массу ног и вызывают «анаболическую резистентность» синтеза миофибриллярного белка у здоровых пожилых людей. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 98 2604–2612. 10.1210/Jc.2013-1502 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Brigitte M., Schilte C., Plonquet A., Baba-Amer Y., Henri A., Charlier C., et al. (2010). Резидентные в мышцах макрофаги контролируют реакцию иммунных клеток в мышиной модели нотексин-индуцированного миоповреждения. Ревматоидный артрит. 62 268–279. 10.1002/ст.27183 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Брук М. С., Уилкинсон Д. Дж., Смит К., Атертон П. Дж. (2019). Речь идет не только об обмене белков: о роли рибосомного биогенеза и сателлитных клеток в регуляции гипертрофии скелетных мышц. евро. Дж. Спортивные науки. 19 952–963. 10.1080/17461391.2019.1569726 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Burzyn D. , Kuswanto W., Kolodin D., Shadrach J.L., Cerletti M., Jang Y., et al. (2013). Особая популяция регуляторных Т-клеток потенцирует восстановление мышц. Сотовый 155 1282–1295 гг. 10.1016/j.cell.2013.10.054 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Cai D., Frantz J.D., Tawa N.E., Jr., Melendez P.A., Oh B.C., Lidov H.G., et al.(2004). Активация IKKbeta/NF-kappaB вызывает сильное истощение мышц у мышей. Сотовый 119 285–298. 10.1016/j.cell.2004.09.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Call J. A., Wilson R. J., Laker RC, Zhang M., Kundu M., Yan Z. (2017). Ulk1-опосредованная аутофагия играет существенную роль в ремоделировании митохондрий и функциональной регенерации скелетных мышц. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 312 С724–С732. 10.1152/ajpcell.00348.2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Carlson B.М., Фолкнер Дж. А. (1989). Трансплантация мышц между молодыми и старыми крысами: возраст хозяина определяет выздоровление. утра. Дж. Физиол. 256 C1262–C1266. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаккалакал Дж. В., Джонс К. М., Бассон М. А., Брак А. С. (2012). Старая ниша нарушает покой мышечных стволовых клеток. Природа 490 355–360. 10.1038/природа11438 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chen S.E., Gerken E., Zhang Y., Zhan M., Mohan R.K., Li A.С. и др. (2005). Роль передачи сигналов TNF-{альфа} в регенерации мышц, поврежденных кардиотоксином. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 289 C1179–C1187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chen SE, Jin B., Li YP (2007). TNF-альфа регулирует миогенез и регенерацию мышц, активируя p38 MAPK. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 292 C1660–C1671. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chung E. Y., Kim S. J., Ma X. J. (2006). Регуляция продукции цитокинов при фагоцитозе апоптотических клеток. Сотовые Res. 16 154–161. 10.1038/sj.cr. 7310021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Конбой И. М., Конбой М. Дж., Смайт Г. М., Рэндо Т. А. (2003). Notch-опосредованное восстановление регенеративного потенциала состарившихся мышц. Наука 302 1575–1577 гг. 10.1126/наука.1087573 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Конбой И. М., Конбой М. Дж., Вейджерс А. Дж., Гирма Э. Р., Вайсман И. Л., Рандо Т. А. (2005). Омоложение состарившихся клеток-предшественников под воздействием молодой системной среды. Природа 433 760–764. 10.1038/природа03260 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Conboy I.M., Rando TA (2002). Регуляция передачи сигналов Notch контролирует активацию сателлитных клеток и детерминацию клеточных судеб в постнатальном миогенезе. Дев. Сотовый 3 397–409. 10.1016/с1534-5807(02)00254-х [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Купер Р. Н., Таджбахш С., Мули В., Коссу Г., Букингем М., Батлер-Браун Г. С. (1999). Активация сателлитных клеток in vivo через Myf5 и MyoD в регенерирующих скелетных мышцах мыши. J. Cell Sci. 112 (часть 17), 2895–2901. [PubMed] [Google Scholar]
  • Корнелисон Д. Д., Уолд Б. Дж. (1997). Одноклеточный анализ экспрессии регуляторных генов в покоящихся и активированных сателлитных клетках скелетных мышц мыши. Дев. биол. 191 270–283. 10.1006/dbio.1997.8721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Cosgrove B.D., Gilbert P.M., Porpiglia E., Mourkioti F., Lee S.P., Corbel S.Y., et al. (2014). Омоложение популяции мышечных стволовых клеток восстанавливает силу поврежденных состарившихся мышц. Нац. Мед. 20 255–264. 10.1038/нм.3464 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • De Bleecker J.L., Meire V.I., Declercq W., Van Aken E.H. (1999). Иммунолокализация фактора некроза опухоли-альфа и его рецепторов при воспалительных миопатиях. Нервно-мышечная. Беспорядок. 9 239–246. 10.1016/s0960-8966(98)00126-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэн Б., Велинг-Хенрикс М., Виллалта С. А., Ван Ю., Тидболл Дж. Г. (2012). IL-10 вызывает изменения фенотипа макрофагов, которые способствуют росту и регенерации мышц. Дж. Иммунол. 189 3669–3680. 10.4049/иммунол.1103180 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Догра С., Чанготра Х., Мохан С., Кумар А. (2006). Слабый индуктор апоптоза, подобный фактору некроза опухоли, ингибирует скелетный миогенез посредством устойчивой активации ядерного фактора-каппаВ и деградации белка MyoD. Дж. Биол. хим. 281 10327–10336. 10.1074/jbc.m511131200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Догра С., Чанготра Х., Ведхас Н., Цинь С., Вергедал Дж. Э., Кумар А. (2007). Слабый индуктор апоптоза, связанный с TNF (TWEAK), является мощным цитокином, вызывающим истощение скелетных мышц. ФАСЭБ Дж. 21 1857–1869 гг. 10.1096/fj.06-7537com [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дорт Дж., Фабр П., Молина Т., Дюмон Н. А. (2019). Макрофаги являются ключевыми регуляторами стволовых клеток при регенерации и заболеваниях скелетных мышц. Стволовые клетки, международный 2019 4761427. 10.1155/2019/4761427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dumont N.А., Бенцингер С.Ф., Синнес М.С., Рудницкий М.А. (2015). Сателлитные клетки и регенерация скелетных мышц. Компр. Физиол. 5 1027–1059. 10.1002/cphy.c140068 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Эгерман М. А., Кадена С. М., Гилберт Дж. А., Мейер А., Нельсон Х. Н., Суолли С. Э. и др. (2015). GDF11 увеличивается с возрастом и ингибирует регенерацию скелетных мышц. Клеточный метаб. 22 164–174. 10.1016/j.cmet.2015.05.010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Enwere E.К., Холбрук Дж., Лейми-Мрад Р., Винхэм Дж., Тимуск К., Сиварадж Б. и др. (2012). TWEAK и cIAP1 регулируют слияние миобластов через неканонический сигнальный путь NF-kappaB. науч. Сигнал. 5:ра75. 10.1126/scisignal.2003086 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Энвере Э. К., Лакасс Э. К., Адам Н. Дж., Корнелюк Р. Г. (2014). Роль сигнальной оси TWEAK-Fn14-cIAP1-NF-kappaB в регуляции миогенеза и мышечного гомеостаза. Перед. Иммунол. 5:34. 10.3389/fimmu.2014.00034 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Филдинг Р. А., Манфреди Т. Дж., Дин В., Фиатарон М. А., Эванс В. Дж., Кэннон Дж. Г. (1993). Острая фазовая реакция при физической нагрузке. III. Накопление нейтрофилов и IL-1 бета в скелетных мышцах. утра. Дж. Физиол. 265 Р166–Р172. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фиоре Д., Джадсон Р. Н., Лоу М., Ли С., Чжан Э., Хопкинс С. и др. (2016). Фармакологическое блокирование экспансии фибро/адипогенных предшественников и подавление регенеративного фиброгенеза связано с нарушением регенерации скелетных мышц. Рез. стволовых клеток. 17 161–169. 10.1016/j.scr.2016.06.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Френетт Дж., Кай Б., Тидболл Дж. Г. (2000). Активация комплемента способствует воспалению мышц во время модифицированного использования мышц. утра. Дж. Патол. 156 2103–2110. 10.1016/с0002-9440(10)65081-х [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Frost R.A., Nystrom G.J., Lang C.H. (2003). Фактор некроза опухоли-альфа снижает экспрессию рибонуклеиновой кислоты-мессенджера инсулиноподобного фактора роста-I в миобластах C2C12 посредством Jun N-концевого киназного пути. Эндокринология 144 1770–1779 гг. 10.1210/en.2002-220808 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фрай К. С., Ли Дж. Д., Джексон Дж. Р., Кирби Т. Дж., Стаско С. А., Лю Х. и др. (2014). Регуляция микроокружения мышечных волокон активированными сателлитными клетками при гипертрофии. ФАСЭБ Дж. 28 1654–1665 гг. 10.1096/fj.13-239426 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fu X., Xiao J., Wei Y., Li S., Liu Y., Yin J., et al. (2015). Комбинация цитокинов, связанных с воспалением, способствует долговременной экспансии мышечных стволовых клеток. Сотовые Res. 25 1082–1083. 10.1038/кр.2015.102 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fujishima S., Hoffman A.R., Vu T., Kim K.J., Zheng H., Daniel D., et al. (1993). Регуляция экспрессии гена интерлейкина 8 нейтрофилов и секреции белка с помощью LPS, TNF-альфа и IL-1 бета. Дж. Сотовый. Физиол. 154 478–485. 10.1002/JCP.1041540305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гарсия-Прат Л., Мартинес-Висенте М., Муньос-Кановес П. (2016).Аутофагия: решающий процесс стволовости. Онкотаргет 7 12286–12288. 10.18632/oncotarget.7766 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Girgenrath M., Weng S., Kostek C.A., Browning B., Wang M., Brown S.A., et al. (2006). TWEAK через свой рецептор Fn14 является новым регулятором мезенхимальных клеток-предшественников и регенерации скелетных мышц. EMBO Дж. 25 5826–5839. 10.1038/sj.emboj.7601441 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gopinath S.Д., Уэбб А. Э., Брюнет А., Рандо Т. А. (2014). FOXO3 способствует покою взрослых мышечных стволовых клеток в процессе самообновления. Стволовые клетки Rep. 2 414–426. 10.1016/j.stemcr.2014.02.002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гороспе Дж. Р., Нисикава Б. К., Хоффман Э. П. (1996). Рекрутирование тучных клеток в мышцу после легкого повреждения. Дж. Нейрол. науч. 135 10–17. 10.1016/0022-510х(95)00255-з [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаддад Ф., Залдивар Ф., Купер Д.М., Адамс Г.Р. (2005). ИЛ-6-индуцированная атрофия скелетных мышц. J. Appl. Физиол. 98 911–917. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эредиа Дж. Э., Мукундан Л., Чен Ф. М., Мюллер А. А., Део Р. К., Локсли Р. М. и др. (2013). Врожденные сигналы типа 2 стимулируют фиброзные/адипогенные предшественники, чтобы способствовать регенерации мышц. Сотовый 153 376–388. 10.1016/j.cell.2013.02.053 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Higuchi H. , Ширакура К., Кимура М., Тераучи М., Шинозаки Т., Ватанабэ Х. и др. (2006). Изменения биохимических показателей после повреждения передней крестообразной связки. Междунар. Ортоп. 30 43–47. 10.1007/s00264-005-0023-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hoene M., Runge H., Haring H.U., Schleicher E.D., Weigert C. (2013). Интерлейкин-6 способствует миогенной дифференцировке клеток скелетных мышц мыши: роль пути STAT3. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 304 С128–С136. 10.1152/ajpcell.00025.2012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хотамислигил Г. С., Перальди П., Будавари А., Эллис Р., Уайт М. Ф., Шпигельман Б. М. (1996). IRS-1-опосредованное ингибирование активности тирозинкиназы рецептора инсулина при резистентности к инсулину, вызванной TNF-альфа и ожирением. Наука 271 665–668. [PubMed] [Google Scholar]
  • Жакель А., Обба С., Солари Э., Аубергер П. (2012). Правильная макрофагальная дифференцировка требует как аутофагии, так и активации каспаз. Аутофагия 8 1141–1143 гг. 10.4161/авт.20367 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джефферсон Л. С., Фабиан Дж. Р., Кимбалл С. Р. (1999). Киназа-3 гликогенсинтазы является преобладающей регулируемой инсулином киназой эукариотического фактора инициации 2B в скелетных мышцах. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 31 191–200. 10.1016/с1357-2725(98)00141-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джин Р. М., Варунек Дж., Вольферт Э. А. (2018). Хроническая инфекция тормозит гетерогенность макрофагов и нарушает иммуноопосредованный миогенез. JCI Insight 3 е121549. 10.1172/jci.insight.121549 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Joe A.W., Yi L., Natarajan A., Le Grand F., So L., Wang J., et al. (2010). Повреждение мышц активирует резидентные фибро/адипогенные предшественники, которые облегчают миогенез. Нац. Клеточная биол. 12 153–163. 10.1038/ncb2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ками К. , Сенба Э. (1998). Локализация фактора ингибирования лейкемии и рибонуклеиновых кислот-мессенджеров интерлейкина-6 в регенерирующих скелетных мышцах крыс. Мышечный нерв 21 819–822. 10.1002/(sici)1097-4598(199806)21:6<819::aid-mus20>3.0.co;2-м [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kuswanto W., Burzyn D., Panduro M., Wang K.K., Jang YC., Wagers A.J., et al. (2016). Плохое восстановление скелетных мышц у стареющих мышей отражает дефект локального, зависимого от интерлейкина-33 накопления регуляторных Т-клеток. Иммунитет 44 355–367. 10.1016/j.иммуни.2016.01.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Langen R.C., Van Der Velden J.L., Schols A.M., Kelders M.C., Wouters E.F., Janssen-Heininger YM (2004). Фактор некроза опухоли-альфа ингибирует миогенную дифференцировку посредством дестабилизации белка MyoD. ФАСЭБ Дж. 18 227–237. 10.1096/fj.03-0251com [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lemos D. R., Babaeijandaghi F. , Low M., Chang C. K., Lee S. T., Fiore D., et al. (2015). Нилотиниб уменьшает мышечный фиброз при хроническом мышечном повреждении, способствуя TNF-опосредованному апоптозу фиброзных/адипогенных клеток-предшественников. Нац. Мед. 21 786–794. 10.1038/нм.3869 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Levinger I., Levinger P., Trenerry M.K., Feller J.A., Bartlett J.R., Bergman N., et al. (2011). Повышенная экспрессия воспалительных цитокинов в латеральной широкой мышце бедра у пациентов с остеоартритом коленного сустава. Ревматоидный артрит. 63 1343–1348 гг. 10.1002/арт.30287 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Li YP (2003). TNF-альфа является митогеном в скелетных мышцах. утра. Дж. Физиол.Клеточная физиол. 285 С370–С376. [PubMed] [Google Scholar]
  • Li Y.P., Chen Y., John J., Moylan J., Jin B., Mann D.L., et al. (2005). TNF-альфа действует через p38 MAPK, чтобы стимулировать экспрессию убиквитинлигазы атрогин1/MAFbx в скелетных мышцах. ФАСЭБ Дж. 19 362–370. 10.1096/fj.04-2364com [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Li YP, Reid MB (2000). NF-kappaB опосредует потерю белка, индуцированную TNF-альфа, в дифференцированных мышечных трубках скелетных мышц. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 279 Р1165–Р1170. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лоу С., Барнс Дж. Л., Заммит П. С., Бошам Дж. Р. (2018). Дельта-подобный 4 активирует вырез 3, чтобы регулировать самообновление в стволовых клетках скелетных мышц. Стволовые клетки 36 458–466. 10.1002/стержень 2757 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lu H., Huang D., Saederup N., Charo I. F., Ransohoff R. M., Zhou L. (2011). Макрофаги, привлеченные через CCR2, продуцируют инсулиноподобный фактор роста-1 для восстановления острого повреждения скелетных мышц. ФАСЭБ Дж. 25 358–369. 10.1096/fj.10-171579 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лукьяненко Л. , Юнг М.Дж., Хегде Н., Перрюиссо-Керриер К., Мильявакка Э., Розо М. и др. (2016). Потеря фибронектина из ниши старых стволовых клеток влияет на регенеративную способность скелетных мышц у мышей. Нац. Мед. 22 897–905. 10.1038/нм.4126 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Malm C., Nyberg P., Engstrom M., Sjodin B., Lenkei R., Ekblom B., et al. (2000). Иммунологические изменения в скелетных мышцах и крови человека после эксцентрических упражнений и множественных биопсий. J. Physiol. 529 (часть 1), 243–262. 10.1111/j.1469-7793.2000.00243.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mathiessen A., Conaghan PG (2017). Синовит при остеоартрите: современное понимание с терапевтическими последствиями. Артрит Рез. тер. 19:18. 10.1186/с13075-017-1229-9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мауро А.(1961). Сателлитная клетка скелетных мышечных волокон. J. Биофиз. Биохим. Цитол. 9 493–495. 10.1083/jcb.9.2.493 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • McCarthy J.J., Mula J., Miyazaki M., Erfani R., Garrison K., Farooqui A.B., et al. (2011). Эффективная гипертрофия волокон в скелетных мышцах с истощением сателлитных клеток. Разработка 138 3657–3666. 10.1242/dev.068858 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • McKay B. R., O’reilly C.E., Phillips S.M., Tarnopolsky M.A., Parise G. (2008). Совместная экспрессия членов семейства IGF-1 с миогенными регуляторными факторами после острых повреждающих мышечных сокращений у людей. J. Physiol. 586 5549–5560. 10.1113/Жфизиол.2008.160176 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • McMillan EM, Quadrilatero J. (2014). Аутофагия необходима и защищает от апоптоза во время дифференцировки миобластов. Биохим. Дж. 462 267–277.10.1042/БДЖ20140312 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Merritt E. K., Stec M.J., Thalacker-Mercer A., ​​Windham S.T., Cross J.M., Shelley D.P., et al. (2013а). Повышенная восприимчивость мышц к воспалению может нарушать регенеративные способности у стареющих людей. J. Appl. Физиол. 115 937–948. 10.1152/japplphysiol.00019.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мерритт Э. К., Талакер-Мерсер А., Кросс Дж. М., Виндхэм С. Т., Томас С. Дж., Бамман М.М. (2013б). Повышенная экспрессия атрогенов и членов семейства TWEAK после тяжелой ожоговой травмы в необожженных скелетных мышцах человека. Дж. Берн. Уход Рез. 34:e00297-4. 10.1097/BCR.0b013e31827a2a9c [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Миттал А., Бхатнагар С., Кумар А., Пол П.К., Куанг С., Кумар А. (2010). Генетическая абляция TWEAK усиливает регенерацию и посттравматический рост скелетных мышц у мышей. утра. Дж. Патол. 177 1732–1742 гг. 10.2353/ajpath.2010.100335 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mounier R. , Theret M., Arnold L., Cuvellier S., Bultot L., Goransson O., et al. (2013). AMPKalpha1 регулирует перекос макрофагов во время разрешения воспаления во время регенерации скелетных мышц. Клеточный метаб. 18 251–264. 10.1016/j.cmet.2013.06.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Munoz-Canoves P., Scheele C., Pedersen B.K., Serrano A.L. (2013). Передача сигналов миокина интерлейкина-6 в скелетных мышцах: палка о двух концах? ФЕБС Дж. 280 4131–4148. 10.1111/февраль 12338 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Muyskens J.B., Hocker A.D., Turnbull D.W., Shah S.N., Lantz B.A., Jewett B.A., et al. (2016). Транскрипционное профилирование и анализ поперечного сечения мышц выявляют признаки ишемического реперфузионного повреждения после тотальной артропластики коленного сустава со жгутом. Физиол. Респ. 4:e12671. 10.14814/phy2.12671 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Nave B.Т., Оуэнс Д. М., Уизерс Д.Дж., Алесси Д.Р., Шеперд П.Р. (1999). Мишень рапамицина для млекопитающих является прямой мишенью для протеинкиназы B: выявление точки схождения противоположных эффектов инсулина и дефицита аминокислот на трансляцию белка. Биохим. Дж. 344 427–431. 10.1042/bj3440427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Nederveen J. P., Fortino S. A., Baker J. M., Snijders T., Joanisse S., Mcglory C., et al. (2019). Постоянный характер экспрессии миогенных регуляторных факторов в целых мышцах и изолированных сателлитных клетках мышц человека после эксцентрических сокращений у людей. J. Appl. Физиол. 127 1419–1426 гг. 10.1152/japplphysiol.01123.2018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Olguin HC, Olwin BB (2004). Повышающая регуляция Pax-7 ингибирует миогенез и прогрессирование клеточного цикла в сателлитных клетках: потенциальный механизм самообновления. Дев. биол. 275 375–388. 10.1016/j. ydbio.2004.08.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ольгин Х.К., Ян З., Тапскотт С.Дж., Олвин Б.Б. (2007).Реципрокное ингибирование между Pax7 и регуляторными факторами мышц модулирует детерминацию судеб миогенных клеток. J. Cell Biol. 177 769–779. 10.1083/jcb.200608122 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Патсалос А., Церпос П., Халаш Л., Надь Г., Пап А., Яннакис Н. и др. (2019). Регуляторная ось BACh2-HMOX1 необходима для правильной спецификации подтипа макрофагов и регенерации скелетных мышц. Дж. Иммунол. 203 1532–1547 гг. 10.4049/иммунол.13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Петрелла Дж. К., Ким Дж. С., Кросс Дж. М., Косек Д. Дж., Бамман М. М. (2006). Эффективность добавления миоядер может объяснить различный рост миофибрилл среди тренирующихся с отягощениями молодых и пожилых мужчин и женщин. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 291 Е937–Е946. [PubMed] [Google Scholar]
  • Phillips SM (2014). Краткий обзор критических процессов при мышечной гипертрофии, вызванной физической нагрузкой. Спорт Мед. 44 (Приложение 1), S71–S77. 10.1007/с40279-014-0152-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pizza FX, Peterson JM, Baas JH, Koh TJ (2005). Нейтрофилы способствуют повреждению мышц и ухудшают их разрешение после удлинения сокращений у мышей. J. Physiol. 562 899–913. 10.1113/Жфизиол.2004.073965 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Price F.D., Von Maltzahn J., Bentzinger C.F., Dumont N.A., Yin H., Chang N.С. и др. (2014). Ингибирование передачи сигналов JAK-STAT стимулирует функцию взрослых сателлитных клеток. Нац. Мед. 20 1174–1181. 10.1038/нм.3655 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Radley HG, Grounds MD (2006). Введение кромолина (для блокирования дегрануляции тучных клеток) уменьшает некроз дистрофических мышц у мышей mdx. Нейробиол. Дис. 23 387–397. 10.1016/j.nbd.2006.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ренстром Л., Стал П., Сонг Ю., Форсгрен С. (2017). Влияние TNF-альфа на двусторонние мышечные волокна и нервы в ответ на одностороннее чрезмерное использование мышц — исследования экспрессии рецепторов TNF. BMC Опорно-двигательный аппарат. Беспорядок. 18:498. 10.1186/s12891-017-1796-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rozo M., Li L., Fan CM (2016). Нацеливание на передачу сигналов бета1-интегрина усиливает регенерацию старых и дистрофических мышц у мышей. Нац. Мед. 22 889–896. 10.1038/нм.4116 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Саху А., Мамия Х., Шинде С.Н., Чейхи А., Винтер Л.Л., Во Н.В. и др. (2018). Возрастное снижение уровня альфа-Клото вызывает митохондриальную дисфункцию клеток-предшественников и нарушение регенерации мышц. Нац. коммун. 9:4859. 10.1038/с41467-018-07253-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Сил П. , Сабурин Л. А., Гиргис-Габардо А., Мансури А., Грусс П., Рудницкий М. А. (2000). Pax7 необходим для спецификации миогенных сателлитных клеток. Сотовый 102 777–786.10.1016/s0092-8674(00)00066-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Серрано А. Л., Баеза-Раджа Б., Пердигуэро Э., Харди М., Муньос-Кановес П. (2008). Интерлейкин-6 является важным регулятором гипертрофии скелетных мышц, опосредованной сателлитными клетками. Клеточный метаб. 7 33–44. 10.1016/j.cmet.2007.11.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Shea K.L., Xiang W., Laporta V.S., Licht J.D., Keller C., Basson M.A., et al. (2010). Sprouty1 регулирует обратимый покой самообновляющегося пула взрослых мышечных стволовых клеток во время регенерации. Стволовая клетка 6 117–129. 10.1016/j.stem.2009.12.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sishi BJ, Engelbrecht AM (2011). Фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) инактивирует путь PI3-киназы/PKB и вызывает атрофию и апоптоз в мышечных трубках L6. Цитокин 54 173–184. 10.1016/j.cyto.2011.01.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Smith CK, II, Janney MJ, Allen RE (1994). Временная экспрессия миогенных регуляторных генов во время активации, пролиферации и дифференцировки сателлитных клеток скелетных мышц крысы. J. Cell Physiol. 159 379–385. 10.1002/JCP.10415 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Snijders T., Nederveen J.P., Mckay B.R., Joanisse S., Verdijk L.B., Van Loon L.J., et al. (2015). Клетки-сателлиты в пластичности скелетных мышц человека. Перед. Физиол. 6:283. 10.3389/ффиз.2015.00283 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sousa-Victor P., Gutarra S., Garcia-Prat L., Rodriguez-Ubreva J., Ortet L., Ruiz-Bonilla V., et др.(2014). Гериатрические мышечные стволовые клетки переключают обратимое состояние покоя на старение. Природа 506 316–321. 10.1038/природа13013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Stitt T. N., Drujan D., Clarke B. A., Panaro F., Timofeyva Y., Kline W. O., et al. (2004). Путь IGF-1/PI3K/Akt предотвращает экспрессию убиквитинлигаз, индуцированных мышечной атрофией, путем ингибирования факторов транскрипции FOXO. Мол. Сотовый 14 395–403. 10.1016/с1097-2765(04)00211-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Suetta C., Frandsen U., Mackey A.L., Jensen L., Hvid L.G., Bayer M.L., et al. (2013). Старение связано с уменьшением повторного роста мышц и экспансии миогенных клеток-предшественников вскоре после индуцированной неподвижностью атрофии скелетных мышц человека. J. Physiol. 591 3789–3804. 10.1113/жфизиол.2013.257121 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Сугимото М. А., Соуза Л. П., Пиньо В., Перретти М., Тейшейра М. М. (2016). Разрешение воспаления: что контролирует его начало? Перед.Иммунол. 7:160. 10.3389/fimmu.2016.00160 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Summan M. , Warren G.L., Mercer R.R., Chapman R., Hulderman T., Van Rooijen N., et al. (2006). Макрофаги и регенерация скелетных мышц: исследование истощения липосом, содержащих клодронат. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 290 Р1488–Р1495. [PubMed] [Google Scholar]
  • Тан А. Х., Рандо Т. А. (2014). Индукция аутофагии поддерживает биоэнергетические потребности активации покоящихся мышечных стволовых клеток. EMBO Дж. 33 2782–2797. 10.15252/наб.201488278 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Teixeira C.F., Zamuner S.R., Zuliani J.P., Fernandes C.M., Cruz-Hofling M.A., Fernandes I., et al. (2003). Нейтрофилы не способствуют локальному повреждению тканей, но играют ключевую роль в регенерации скелетных мышц у мышей, которым вводили змеиный яд Bothrops asper. Мышечный нерв 28 449–459. 10.1002/муз.10453 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Tidball J.Г. (2017). Регуляция роста и регенерации мышц иммунной системой. Нац. Преподобный Иммунол. 17 165–178. 10.1038/нр.2016.150 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тонкин Дж., Теммерман Л., Сэмпсон Р. Д., Гальего-Колон Э., Барбери Л., Бильбао Д. и др. (2015). Полученный из моноцитов/макрофагов IGF-1 управляет регенерацией скелетных мышц мышей и модулирует аутокринную поляризацию. Мол. тер. 23 1189–1200 гг. 10.1038/т.2015.66 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Torrente Y., Эль Фахиме Э., Карон Н.Дж., Дель Бо Р., Беличчи М., Писати Ф. и др. (2003). Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) стимулирует хемотаксический ответ в миогенных клетках мыши. Пересадка клеток. 12 91–100. 10.3727/000000003783985115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Варга Т., Мунье Р., Патсалос А., Гоголак П., Пелокин М., Хорват А. и др. (2016). Макрофаг PPARgamma, фактор транскрипции, активируемый липидами, контролирует фактор роста gdf3 и регенерацию скелетных мышц. Иммунитет 45 1038–1051. 10.1016/j.иммуни.2016.10.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Venereau E., Casalgrandi M., Schiraldi M., Antoine D.J., Cattaneo A., De Marchis F., et al. (2012). Взаимоисключающие окислительно-восстановительные формы HMGB1 способствуют рекрутированию клеток или высвобождению провоспалительных цитокинов. Дж. Экспл. Мед. 209 1519–1528 гг. 10.1084/ем.20120189 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Verdijk L. B., Snijders T., Beelen M., Savelberg H.H., Meijer K., Kuipers H., et al. (2010). Характеристики типа мышечного волокна предсказывают массу и силу скелетных мышц у пожилых мужчин. Дж. Ам. Гериатр. соц. 58 2069–2075 гг. 10.1111/ж.1532-5415.2010.03150.х [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Вильялта С. А., Денг Б., Ринальди К., Велинг-Хенрикс М., Тидболл Дж. Г. (2011a). IFN-gamma способствует повреждению мышц у мышей mdx, моделирующих мышечную дистрофию Дюшенна, путем подавления активации макрофагов M2 и ингибирования пролиферации мышечных клеток. Дж. Иммунол. 187 5419–5428. 10.4049/иммунол.1101267 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Villalta SA, Nguyen H.X., Deng B., Gotoh T., Tidball JG (2009). Сдвиги фенотипов макрофагов и конкуренция макрофагов за метаболизм аргинина влияют на тяжесть мышечной патологии при мышечной дистрофии. Гул. Мол. Жене. 18 482–496. 10.1093/hmg/ddn376 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Villalta S.A., Rinaldi C., Дэн Б., Лю Г., Федор Б., Тидболл Дж. Г. (2011b). Интерлейкин-10 уменьшает патологию мышечной дистрофии mdx путем дезактивации макрофагов M1 и модуляции фенотипа макрофагов. Гул. Мол. Жене. 20 790–805. 10.1093/hmg/ddq523 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • von Maltzahn J., Jones A.E., Parks R.J., Rudnicki M.A. (2013). Pax7 имеет решающее значение для нормальной функции сателлитных клеток во взрослых скелетных мышцах. Проц. Натл. акад. науч. НАС.А. 110 16474–16479. 10.1073/пнас.1307680110 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wall B.T., Dirks M.L., Snijders T., Van Dijk J.W., Fritsch M., Verdijk L.B., et al. (2016). Кратковременное бездействие мышц снижает скорость синтеза миофибриллярного белка и вызывает анаболическую резистентность к приему белка. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 310 Е137–Е147. 10.1152/ajpendo.00227.2015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang Y., Welc S. S., Велинг-Хенрикс М., Тидболл Дж. Г. (2018). Фактор некроза опухоли-альфа, происходящий из миелоидных клеток, способствует саркопении и регулирует слияние мышечных клеток со стареющими мышечными волокнами. Ячейка старения 17:e12828. 10.1111/ускор.12828 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wasgewatte Wijesinghe D.K., Mackie E.J., Pagel CN ​​(2019). Нормальное воспаление и регенерация мышц после травмы требуют остеопонтина как из мышечных, так и из немышечных клеток. Скелет. Мышца 9:6.10.1186/с13395-019-0190-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Welc S.S., Wehling-Henricks M., Kuro OM, Thomas K.A., Tidball JG (2020). Модуляция экспрессии Klotho в поврежденных мышцах нарушает передачу сигналов Wnt и влияет на скорость роста мышц. Экспл. Физиол. 105 132–147. 10.1113/EP088142 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Уайт Дж. П., Биллин А. Н., Кэмпбелл М. Э., Рассел А. Дж., Хаффман К. М., Краус В.Э. (2018). Ось AMPK/p27(Kip1) регулирует решения об аутофагии/апоптозе в старых стволовых клетках скелетных мышц. Стволовые клетки Rep. 11 425–439. 10.1016/j.stemcr.2018.06.014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Войдасевич П., Понятовский Л. А., Шукевич Д. (2014). Роль воспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе остеоартроза. Медиат. Воспаление. 2014: 561459. 10.1155/2014/561459 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Вощина М.N., Konishi C.T., Perez Carbajal E.E., Wang T.T., Walsh R.A., Gan Q., et al. (2019). Мезенхимальные стромальные клетки необходимы для регенерации и гомеостатического поддержания скелетных мышц. Представитель ячейки 27:e2025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Yang W., Hu P. (2018). Регенерация скелетных мышц модулируется воспалением. Дж. Ортоп. Перевести 13 25–32. 10.1016/j.jot.2018.01.002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Yarar-Fisher C., Bickel C.S., Kelly N.A., Stec M.J., Windham S.T., Mclain A.B., et al. (2016). Повышенная передача сигналов TWEAK-NF-kappaB и связанный с воспалением фиброз в парализованных мышцах мужчин с хроническим повреждением спинного мозга. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 310 Е754–Е761. 10.1152/ажпендо.00240.2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zammit PS, Golding JP, Nagata Y., Hudon V., Partridge TA, Beauchamp JR (2004). Мышечные сателлитные клетки принимают разные судьбы: механизм самообновления? Дж.Клеточная биол. 166 347–357. 10.1083/jcb.200312007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zhang C., Li Y., Wu Y., Wang L., Wang X., Du J. (2013). Интерлейкин-6 / преобразователь сигнала и активатор пути транскрипции 3 (STAT3) необходим для инфильтрации макрофагов и пролиферации миобластов во время регенерации мышц. Дж. Биол. хим. 288 1489–1499 гг. 10.1074/jbc.M112.419788 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Zhang J., Сяо З., Цюй С., Цуй В., Ван С., Ду Дж. (2014). Т-клетки CD8 участвуют в регенерации скелетных мышц за счет облегчения секреции MCP-1 и инфильтрации макрофагами Gr1 (высокая). Дж. Иммунол. 193 5149–5160. 10.4049/иммунол.1303486 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Frontiers | Различные роли воспаления в восстановлении скелетных мышц после травмы

Введение

Скелетные мышцы являются самой распространенной тканью в организме человека, играя жизненно важную роль в энергетическом и белковом обмене, а также в выработке силы для передвижения и стабильности.Эти важные функции могут быть нарушены при повреждении мышц в результате растяжений, ушибов, рваных ран, ишемии, ожогов или даже напряженных упражнений. Повреждения опорно-двигательного аппарата, требующие хирургического вмешательства, также могут вызывать обширную травму мышц. Повреждение мышц, окружающих бедро или колено, например, неизбежно во время процедур тотального эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (THA или TKA) соответственно (Agten et al., 2017). Использование жгута для поддержания бескровного поля во время операции способствует травме мышц из-за сопутствующей ишемии и реперфузионного повреждения (Muyskens et al., 2016). Потеря мышечной массы или функции из-за травмы может в конечном итоге ограничить повседневную активность и качество жизни.

Поврежденная скелетная мышца обладает внутренней способностью к регенерации и восстановлению посредством миогенеза. Миогенный ответ включает активацию, пролиферацию и дифференцировку резидентных в мышцах стволовых клеток (то есть сателлитных клеток), которые в конечном итоге сливаются друг с другом и существующими волокнами для восстановления поврежденной ткани (Dumont et al., 2015; Snijders et al., 2015). .Регенеративная способность мышц снижается с возрастом и при хроническом воспалении (Suetta et al., 2013; Jin et al., 2018). Внутримышечная воспалительная передача сигналов играет критическую роль в опосредовании регенеративного ответа на повреждение мышечных волокон и должна быть точно отрегулирована, учитывая, что экспрессия воспалительных цитокинов способна стимулировать мышечный рост и потерю мышечной массы (Dogra et al., 2006, 2007; Munoz-Canoves et al. , 2013). Временное увеличение локальной воспалительной сигнализации запускает промиогенный сигнальный каскад, который помогает в восстановлении, ремоделировании и поддержании здоровой мышечной ткани.Однако, если это внутримышечное воспаление сохраняется хронически, регенеративная способность снижается и наступает атрофия мышц. Чрезвычайно сильный воспалительный ответ на повреждение мышц ограничит восстановление, препятствуя восстановлению поврежденной ткани, способствуя атрофии мышц и, в конечном итоге, нарушая восстановление мышечной функции.

В этом описательном обзоре рассматриваются последние достижения, определяющие противоположные роли внутримышечного воспаления в регенерации, поддержании и истощении мышц.Также обсуждаются внутренние и внешние факторы, лежащие в основе потери регенеративной способности при старении. Понимание молекулярных и клеточных процессов, регулирующих регенерацию мышц по сравнению с мышечной атрофией после воспалительной сигнализации, а также возрастных изменений в этих путях имеет важное значение для разработки терапевтических стратегий, направленных на ослабление чрезмерного воспаления, восстановление регенеративной способности и ускорение восстановления после мышечной травмы. Выявление лиц, подверженных чрезмерному мышечному воспалению, также было предложено в качестве возможного метода прогнозирования мышечной массы и потенциала функционального восстановления после ортопедической травмы (Bamman et al., 2015). Поэтому рассматривается полезность этой концепции в клинических условиях.

Регенерация скелетных мышц

Сателлитные клетки и миогенез

Регенерация скелетных мышц после травмы включает активацию резидентных в мышцах сателлитных клеток, расположенных вне сарколеммы и под базальной пластинкой мышечных волокон (Mauro, 1961). Эти обычно находящиеся в покое взрослые мышечные стволовые клетки регулируются динамическим взаимодействием внешних факторов [т. е. системных молекул, фибро-адипогенных предшественников (FAP), иммунных клеток] и внутриклеточных сигнальных путей, которые опосредуют покой сателлитных клеток, их самообновление и миогенную активность. ответ (Li, 2003; Girgenrath et al., 2006; Арнольд и др., 2007 г.; Фиоре и др., 2016). Активированные сателлитные клетки генерируют миобласты в ответ на сигналы, связанные с повреждением, повторно вступая в клеточный цикл и пролиферируя. Миобласты впоследствии дифференцируются за счет увеличения экспрессии специфических для мышц генов и в конечном итоге сливаются друг с другом или с существующими миофибриллами для регенерации и восстановления поврежденной ткани. Небольшая часть активированных сателлитных клеток не участвует в миогенной дифференцировке, а вместо этого пополняет пул сателлитных клеток, возвращаясь в состояние покоя (Olguin and Olwin, 2004; Zammit et al., 2004).

Развитие сателлитных клеток в рамках миогенной программы управляется последовательной экспрессией специфических факторов транскрипции. Pax7 является транскрипционным фактором парного бокса, который экспрессируется во всех сателлитных клетках зрелых мышц и имеет решающее значение для их функции (Seale et al., 2000; von Maltzahn et al., 2013). Терминальная дифференцировка требует подавления Pax7, в то время как повышение уровня Pax7 после пролиферации способствует возвращению в состояние покоя (Olguin and Olwin, 2004; Olguin et al., 2007). Pax7 также вовлечен в спецификацию сателлитных клеток плюрипотентных стволовых клеток, т.к. он, по-видимому, ограничивает альтернативные программы развития (Seale et al., 2000). Прогрессирование миогенеза также включает Myf5, MyoD, myogenin и MRF4, факторы транскрипции, известные под общим названием Myogenic Regulatory Factors (MRFs). Myf5 и MyoD экспрессируются сразу после повреждения (Cornelison and Wold, 1997; Cooper et al., 1999), тогда как миогенин и MRF4, как было показано, регулируют более поздние стадии миогенной дифференцировки (Smith et al., 1994; Корнелисон и Уолд, 1997).

Точный баланс внутриклеточных механизмов, регулирующих покой, дифференцировку и самообновление, необходим для поддержания функции сателлитных клеток и способности к регенерации. Передача сигналов Notch, например, имеет решающее значение для многих клеточных процессов. Связанная с повреждением активация активности пути Notch стимулирует пролиферацию сателлитных клеток и ингибирует дифференцировку, обеспечивая адекватную экспансию клеток-предшественников (Conboy and Rando, 2002).Возможная супрессия этого пути и переход к канонической передаче сигналов Wnt, по-видимому, необходимы для правильной дифференцировки (Brack et al., 2008). Передача сигналов Notch также играет роль в поддержании покоя сателлитных клеток и способности к самообновлению. Специфическая делеция сигнального белка Notch, рекомбинирующего белок-Jk (RBP-Jk), запускает спонтанную активацию сателлитных клеток и ослабление самообновления, в конечном итоге истощая пул сателлитных клеток (Bjornson et al., 2012). Лоу и др. (2018) также показали, что активация Notch4 лигандом Notch Delta-подобным 4 (Dll4) во время восстановления мышц дает сигнал сателлитным клеткам выйти из клеточного цикла и вернуться в состояние покоя, тем самым способствуя самообновлению.Экспрессия FOXO3 и активность Sprouty 1 (Spry1) сходным образом участвуют в возвращении сателлитных клеток в состояние покоя во время восстановления для поддержания пула сателлитных клеток (Shea et al., 2010; Gopinath et al., 2014).

Аутофагия скелетных мышц, клеточный процесс, ответственный за деградацию внутриклеточных белков, макромолекул и органелл, имеет решающее значение для регенерации скелетных мышц. Делеция киназы инициации аутофагии Unc-51-подобной киназы 1 (Ulk1) у мышей, подвергшихся мышечной травме, нарушала восстановление мышечной силы и содержание митохондриального белка (Call et al., 2017). Возрастное снижение аутофагической активности аналогичным образом связано со снижением регенеративной способности (Garcia-Prat et al., 2016). Аутофагия необходима для поддержки быстрых изменений метаболической активности и биоэнергетических потребностей активированных сателлитных клеток по сравнению с покоящимися (Tang and Rando, 2014). Ингибирование аутофагии в сателлитных клетках подавляло продукцию АТФ и замедляло их активацию (Tang, Rando, 2014). Дифференцировка и способность к слиянию миобластов сходным образом нарушаются при ингибировании аутофагии (McMillan and Quadrilatero, 2014).Опосредованное AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK) фосфорилирование p27 Kip1 и его последующая транслокация из ядер в цитоплазму участвуют в регуляции аутофагии во время регенерации (White et al., 2018). В целом, эти катаболические механизмы необходимы для регенеративного процесса.

Воспалительная реакция на повреждение скелетных мышц

Тщательно контролируемая, зависящая от времени активация иммунных клеток происходит быстро после повреждения мышц для удаления некротизированной ткани и высвобождения растворимых факторов, которые регулируют активацию сателлитных клеток и прогресс в процессе дифференцировки (Tidball, 2017; Yang and Hu, 2018).Острая провоспалительная сигнализация и привлечение иммунных клеток к месту мышечной травмы составляет начальную фазу этой воспалительной реакции. Инфильтрация иммунных клеток в месте повреждения сначала стимулируется системой комплемента, которая активируется сразу после повреждения мышц (Frenette et al., 2000). Связанная с травмой активация резидентных в мышцах тучных клеток и их последующая дегрануляция и высвобождение медиаторов воспаления (т., 1996; Рэдли и Граундс, 2006). Секреция хемоаттрактантов CXC-хемокинового лиганда 1 (CXCL1) и CC-хемокинового лиганда 2 (CCL2), а также связанных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP), таких как высокоподвижный белок группового бокса 1 (HMGB1), из резидентных в мышцах макрофагов также способствует активации и инфильтрации иммунных клеток после повреждения (Brigitte et al., 2010; Venereau et al., 2012). Недавняя работа показала, что экспрессия мышечного остеопонтина также способствует инфильтрации иммунных клеток (Wasgewatte Wijesinghe et al., 2019).

Несколько иммунных клеток участвуют в регенеративной реакции скелетных мышц. Нейтрофилы являются одними из первых воспалительных клеток, проникающих в поврежденную мышечную ткань. Они наблюдаются уже через 1–3 ч после повреждения мышц, максимальное количество наблюдается через 6–24 ч после травмы (Fielding et al., 1993; Malm et al., 2000). Эти фагоцитирующие клетки выделяют протеазы и оксиданты, чтобы облегчить удаление поврежденных волокон. Хотя их присутствие может усугубить мышечное повреждение (Pizza et al., 2005), истощение нейтрофилов задерживает восстановление мышц, предполагая, что их роль в очищении от клеточного дебриса и рекрутировании других воспалительных клеток имеет решающее значение для успешной регенерации (Teixeira et al., 2003). Недавняя работа также указывает на то, что нейтрофилы могут обладать противовоспалительными и противовоспалительными свойствами, важными для прогрессирования более поздних стадий миогенеза (Sugimoto et al., 2016).

Временное и пространственное рекрутирование макрофагов имеет решающее значение для регенеративной реакции мышц на повреждение.Продукция нейтрофилами интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) в месте повреждения, а также секреция CCL2 из поврежденных мышечных волокон и резидентных макрофагов стимулирует экстравазацию моноцитов в поврежденную ткань и их последующую дифференцировку. в макрофаги (Fujishima et al., 1993; Lu et al., 2011). Ингибирование этого накопления моноцитов и макрофагов в поврежденных мышцах с использованием мышей Ccr2 –/– и с помощью фармакологического лечения (т., 2006; Лу и др., 2011). Аутофагия и активация каспаз также вовлечены в этот переход моноцитов в макрофаги (Jacquel et al., 2012). Макрофаги первоначально поляризованы в провоспалительный фенотип М1, который секретирует провоспалительные цитокины (например, TNFα, IL-1β, IFN-γ) и активные формы кислорода, чтобы облегчить удаление клеточного дебриса и привлечение иммунных клеток к месту поражения. (Виллальта и др., 2009; Дорт и др., 2019). Это раннее увеличение количества клеток М1 предшествует возможной экспансии противовоспалительных макрофагов М2, которые подавляют локальный воспалительный ответ и способствуют росту мышц.Макрофаги М1 достигают максимальной численности через 1–2 дня после травмы, в то время как клетки М2 составляют преобладающую популяцию макрофагов через 3 дня после травмы (Arnold et al., 2007).

Несмотря на то, что после повреждения наблюдалось сочетание клеток M1 и M2 (Heredia et al., 2013), переключение в общей предвзятости популяций макрофагов с провоспалительного на противовоспалительный фенотип имеет решающее значение для правильного прогрессирования регенеративная реакция. Провоспалительные цитокины, высвобождаемые из макрофагов М1, стимулируют пролиферацию миобластов, в то время как противовоспалительные цитокины из макрофагов М2 способствуют их дифференцировке (Arnold et al., 2007). Было показано, что подавление этого перехода фенотипа M1 в M2 ослабляет регенерацию мышц и снижает рост мышечных волокон (Mounier et al., 2013; Tonkin et al., 2015; Varga et al., 2016). Несколько молекулярных процессов регулируют способность макрофагов переключаться с фенотипа М1 на фенотип М2. Фагоцитоз апоптотических клеток активированными макрофагами, например, ослабляет продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов и усиливает их противовоспалительную активность (Chung et al., 2006). Повышенные концентрации IL-10 также способствуют развитию фенотипа M2 (Villalta et al., 2011b), в то время как передача сигналов гамма-интерферона (IFNγ) ослабляет конверсию M1 в M2 (Villalta et al., 2011a). Недавняя работа также выявила участие гем-связывающего репрессора транскрипции BACh2 в этом ответе, поскольку у мышей с нокаутом Bach2 обнаруживались нарушения в регенерации мышц и переключении фенотипа макрофагов (Patsalos et al., 2019).

Рекрутирование

Т-лимфоцитов (Т-клеток) также важно для восстановления и регенерации поврежденной мышечной ткани, при этом инфильтрация CD4 + и CD8 + Т-клеток достигает пика примерно через 3–5 дней после травмы (Fu et al., 2015). У мышей Rag1 –/– с дефицитом Т-клеток наблюдается задержка регенерации мышц после травмы, которая устраняется трансплантацией активных CD3 + Т-клеток (т. е. общей популяции активированных Т-клеток). Способность к регенерации мышц также ослаблена у мышей с дефицитом CD8 + (Zhang et al., 2014) и при истощении регуляторных Т-клеток Foxp3 + CD4 + (клетки T reg ) (Burzyn et al. , 2013). Клетки T reg , по-видимому, регулируют регенерацию мышц, воздействуя непосредственно на сателлитные клетки и модулируя активность иммунных клеток.Накопление клеток T reg происходит в то время, когда инфильтрирующие макрофаги переключаются с провоспалительного состояния M1 на прорегенеративное состояние M2, и делеция клеток T reg нарушает этот фенотипический переход и продлевает воспалительную реакцию (Burzyn et al. , 2013). Клетки Muscle T reg также выделяют амфирегулин, лиганд для рецептора эпидермального фактора роста, который усиливает дифференцировку сателлитных клеток in vitro и in vivo (Burzyn et al., 2013).

Транзиторное ремоделирование компонентов внеклеточного матрикса (ECM) и модуляция активности сателлитных клеток FAP-клетками является дополнительным компонентом регенеративной реакции мышц на повреждение. FAP — это стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в фибробласты или адипоциты. Обычно они находятся в состоянии покоя в здоровых мышцах, но быстро размножаются в ответ на повреждение мышц (Joe et al., 2010). Истощение САП ухудшает регенерацию мышц после травмы и приводит к потере сателлитных клеток в гомеостатических условиях (Wosczyna et al., 2019). FAP, по-видимому, регулируют регенеративный ответ, влияя на активность сателлитных клеток. Фармакологическое блокирование экспансии FAP предотвращает временное отложение ECM и ослабляет пролиферацию миобластов in vivo (Fiore et al., 2016). Работа in vitro аналогичным образом продемонстрировала дозозависимое увеличение пролиферации миобластов при добавлении пролиферирующих FAP к культурам сателлитных клеток (Fiore et al., 2016). Эта работа в совокупности подчеркивает критическую роль инфильтрации иммунных клеток, ремоделирования ВКМ и передачи сигналов воспаления в регуляции регенерации мышц после травмы.

Потенциальные последствия повышенной внутримышечной воспалительной сигнализации

Высвобождение воспалительных цитокинов после повреждения мышц является тонко регулируемой реакцией. Некоторые провоспалительные цитокины (например, TNFα, TWEAK), участвующие в начальных стадиях регенерации и восстановления мышц, повышаются на ранних стадиях в ответ на повреждение (Li, 2003; Girgenrath et al., 2006). Переход от провоспалительной к противовоспалительной передаче сигналов (например, ИЛ-13, ИЛ-10, ИЛ-4) в течение нескольких дней после мышечного повреждения впоследствии подавляет локальную воспалительную передачу сигналов и поддерживает более поздние фазы миогенеза (Arnold et al., 2007; Денг и др., 2012). Повышенный базальный (до травмы или до операции) уровень внутримышечного воспаления, преувеличенная воспалительная реакция на повреждение мышц или и то и другое могут привести к чрезвычайно высокому уровню мышечного воспаления, которое может нарушить эту тонко регулируемую реакцию. Аналогичным образом, неспособность разрешить стойкую провоспалительную сигнализацию после мышечного повреждения может нарушить регуляцию регенерации и восстановления мышц.

Чрезмерно сильное или неустраненное посттравматическое воспаление может повлиять на многие аспекты регенеративной реакции.Хроническая инфекция скелетных мышц мышей (т.е. предсуществующая воспалительная среда) задерживает восстановление мышц после повреждения кардиотоксином (Jin et al., 2018). Повышенная воспалительная среда инфицированных мышц, по-видимому, ограничивает переход фенотипа макрофагов и изменяет экспрессию MRF после повреждения (Jin et al., 2018). Отсроченное переключение с провоспалительных на прорегенеративные макрофаги также может способствовать фиброзу. Было показано, что перекрывание экспрессии факторов некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и трансформирующего фактора роста бета-1 (ТФР-β1) М1- и М2, соответственно, снижает апоптоз FAP и увеличивает отложение внеклеточного матрикса (Lemos et al., 2015). Экспрессия рецепторов TNFα TNFR1 и TNFR2 в нервных структурах во время хронического воспалительного инсульта в мышцах кролика предполагает, что последствия чрезмерного воспаления распространяются за пределы мышечной системы (Renstrom et al., 2017).

Постоянная передача сигналов провоспалительных цитокинов может способствовать истощению мышц за счет притупления синтеза мышечного белка и запуска распада мышечного белка. Это очевидно при некоторых патофизиологических состояниях истощения мышц. Ожоговая травма, как крайний пример, приводит к разрушению скелетных мышц по всему телу.Заметное увеличение экспрессии мРНК TNFα-, TNF-подобного слабого индуктора апоптоза (TWEAK)- и интерлейкина (IL)-6-семейства цитокинов и рецепторов через 5 дней после ожоговой травмы предполагает, что изменения в воспалительной передаче сигналов могут способствовать наблюдается атрофия (Merritt et al., 2013b). Точно так же повышенная экспрессия рецепторов TWEAK и TNFα наблюдалась в парализованных мышцах мужчин с хроническим повреждением спинного мозга, состояние, которое также проявляется мышечной атрофией и нарушением регенеративной способности (Yarar-Fisher et al., 2016). Противоположные регулирующие роли местной воспалительной сигнализации в миогенезе и поддержании мышечной массы указывают на то, что посттравматическая или послеоперационная воспалительная реакция должна хорошо контролироваться для поддержания мышечной массы и обеспечения адекватной регенерации тканей. В то время как в регуляции этих процессов участвуют несколько цитокинов, TWEAK, TNFα, IL-6 и их соответствующие молекулярные пути, по-видимому, являются общими для состояний как острого, так и хронического воспаления.

Различные роли воспаления в миогенезе

Противоположные роли воспаления в стимулировании и ингибировании миогенеза соответствуют наблюдаемым зависимым от концентрации и времени эффектам некоторых воспалительных цитокинов в клеточных и животных моделях (рис. 1).TWEAK, например, представляет собой цитокин, продуцируемый несколькими типами клеток (например, макрофагами и скелетными мышцами), который способен модулировать миогенез (Mittal et al., 2010). Первоначальные исследования показали, что высокие концентрации экзогенного TWEAK (≥100 нг/мл) в культивируемых миобластах усиливают пролиферацию, но ингибируют последующую дифференцировку и образование миотрубочек (Dogra et al., 2006; Girgenrath et al., 2006). Наблюдаемое нарушение выхода из клеточного цикла и экспрессии генов, специфичных для мышц, в миобластах, обработанных TWEAK, соответствовало снижению экспрессии генов и уровней белка миогенных регуляторных факторов MyoD и миогенина (Dogra et al., 2006; Гиргенрат и др., 2006). Активация классической (канонической) передачи сигналов ядерного фактора-kB (NF-kB), по-видимому, опосредует этот ответ. Белки NF-κB представляют собой семейство структурно сходных факторов транскрипции (p65, RelB, c-Rel, p105/p50 и p100/p52), которые образуют либо гомодимеры, либо гетеродимеры. Классическая передача сигналов специфически включает фосфорилирование и деградацию ингибиторного белка (IκBα) и последующую транслокацию активированного гетеродимера p65/p50 в ядро ​​(Bakkar and Guttridge, 2010).Ингибирование активности p65/p50 обращало вспять ингибирующее действие растворимого TWEAK (500 нг/мл) на дифференцировку и экспрессию белка MyoD в культивируемых миобластах (Dogra et al., 2006), предполагая, что высокие концентрации TWEAK ограничивают нормальную миогенную прогрессию посредством классического NF-kB. деятельность.

Рисунок 1. Воспаление и миогенез. Хотя в координации миогенного ответа на повреждение участвуют несколько цитокинов, основными регуляторами являются IL-6, TNFα и TWEAK. Высокие концентрации этих цитокинов, передающих сигналы через STAT3 и классический путь NF-κB (гетеродимер p50/p65), стимулируют пролиферацию миобластов, но ингибируют последующую дифференцировку посредством деградации и дестабилизации миогенных регуляторных факторов MyoD и миогенина.Низкие концентрации IL-6, TNFα и TWEAK, передающие сигналы через p38MAPK и альтернативный путь NF-κB (гетеродимер p52/RelB), необходимы для облегчения более поздних стадий миогенеза путем стимуляции дифференцировки и слияния миобластов. ИЛ-6, интерлейкин-6; NF-κB, ядерный фактор-κB; p38 MAPK, p38 митоген-активируемая протеинкиназа; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; TNFα, фактор некроза опухоли-α; TWEAK, TNF-подобный слабый индуктор апоптоза.

Высокие концентрации TWEAK, усиливающие пролиферацию и ингибирующие дифференцировку посредством классической передачи сигналов NF-κB, будут иметь решающее значение на ранних фазах регенерации мышц, чтобы способствовать быстрой пролиферации и адекватному увеличению популяции миобластов, одновременно избегая преждевременной дифференцировки (Enwere et al., 2014). Напротив, было показано, что TWEAK, присутствующий в низких концентрациях (10 нг/мл) в миобластах C2C12, способствует более поздним стадиям миогенеза посредством активации альтернативной (неканонической) передачи сигналов NF-κB (Enwere et al., 2012). Альтернативный путь передачи сигналов NF-κB включает фосфорилирование и частичную протеасомную деградацию субъединицы p100 до p52 с образованием гетеродимера p52/RelB (Bakkar and Guttridge, 2010). Транслокация гетеродимера p52/RelB в ядро ​​и последующая транскрипционная активность способствует миогенезу путем стимуляции слияния миобластов в миотубы.Воздействие на дифференцирующиеся миобласты низких концентраций экзогенного TWEAK (10 нг/мл) увеличивает слияние миобластов и удваивает диаметр миотрубочек по сравнению с необработанными клетками (Enwere et al., 2012).

Цитокин TNFα также регулирует миогенез. Концентрация TNFα значительно возрастает в месте повреждения мышц из-за его высвобождения из поврежденных мышечных волокон и проникновения в иммунные клетки (De Bleecker et al., 1999). Работа in vitro показала, что TNFα, присущий сателлитным клеткам, и TNFα, происходящий из миелоидных клеток, влияют на миогенный ответ (Wang et al., 2018). Раннее увеличение экспрессии TNFα действует как хемоаттрактантный сигнал, который стимулирует миграцию миогенных клеток к месту повреждения (Torrente et al., 2003). Первоначально высокие концентрации TNFα также играют роль в стимуляции пролиферации (Li, 2003) и ингибировании миогенной дифференцировки (Langen et al., 2004). Это происходит аналогично TWEAK посредством активации классической передачи сигналов NF-κB и последующего ингибирования экспрессии мРНК MyoD и белка (Langen et al., 2004). Обилие TNFα, происходящего из миелоидных клеток, также, по-видимому, снижает слияние мышечных клеток (Wang et al., 2018). В то время как высокие концентрации рекомбинантного TNFα (≥0,5 нг/мл) ингибируют развитие миогенеза, было показано, что низкие концентрации TNFα (0,05 нг/мл) усиливают дифференцировку в культивируемых миобластах (Chen et al., 2007). Этот ответ, по-видимому, происходит посредством последующей активации митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). Уровни активированной p38 MAPK и маркеров дифференцировки снижались при нейтрализации TNFα в миобласте C2C12 (Chen et al., 2007). Активация p38 и регенерация мышц также были нарушены после повреждения кардиотоксином камбаловидной мышцы у мышей с двойным нокаутом рецептора TNFα (p55 -/- p75 -/- ) (Chen et al., 2005).

Цитокин IL-6 является еще одним важным регулятором миогенеза. ИЛ-6 секретируется путем инфильтрации макрофагов и нейтрофилов, FAP-клеток и самих мышц (Kami and Senba, 1998; Joe et al., 2010; Zhang et al., 2013). Связывание IL-6 с его рецептором активирует сигнальный каскад янус-киназы/преобразователя сигнала и активатора транскрипции (JAK/STAT). IL-6-зависимая активация STAT3 особенно необходима для пролиферации сателлитных клеток in vitro (Serrano et al., 2008). ИЛ-6 также необходим для полной дифференцировки мышечных клеток. Первичные мышечные клетки от мышей IL-6 -/- обнаруживают явное снижение образования мышечных трубок, указывающее на снижение слияния миобластов (Hoene et al., 2013). Это происходило независимо от нижестоящей активации STAT3, хотя точные медиаторы этого эффекта неизвестны. Как чрезвычайно высокие уровни IL-6 влияют на миогенез, неясно, однако было показано, что хроническая избыточная экспрессия IL-6 вызывает атрофию мышц (Haddad et al., 2005).

В целом, эти результаты, характерные для TWEAK, TNFα и IL-6, указывают на то, что высокие концентрации этих цитокинов могут ингибировать нормальную миогенную прогрессию. Однако важно отметить, что физиологическая значимость этих исследований in vitro остается неясной, поскольку они обычно включают острое воздействие очень высоких концентраций одного цитокина. Участие множества цитокинов в физиологических условиях и различные концентрации цитокинов между плазмой и мышечным интерстицием из-за наличия эндотелиального барьера являются возможными факторами, которые необходимо учитывать.Несмотря на это, эти результаты в совокупности предполагают, что временное усиление внутримышечной провоспалительной передачи сигналов после травмы необходимо для регенерации и восстановления мышц, в то время как чрезмерная или стойкая воспалительная реакция может предотвратить миогенез и ограничить восстановление.

Воспаление модулирует оборот мышечных белков

Чрезмерно высокая или хроническая экспрессия провоспалительных цитокинов после мышечного повреждения ухудшает восстановление, способствуя атрофии мышц (рис. 2).Дифференцированные миотрубочки C2C12, инкубированные с растворимым TWEAK (10 нг/мл), например, обнаруживают снижение массы и потерю общего содержания белка (Dogra et al., 2007). Мыши, подвергавшиеся постоянному введению растворимого TWEAK, сходным образом обнаруживали уменьшение диаметра волокон в изолированных срезах мышц и снижение массы тела по сравнению с контрольными мышами (Dogra et al., 2007). Этот эффект, по-видимому, включает несколько сигнальных путей, которые способствуют катаболизму белков и нарушают анаболическую передачу сигналов. Активация NF-κB, например, участвует в TWEAK-индуцированной деградации культивируемых миотрубочек (Dogra et al., 2007). Передача сигналов NF-κB, вероятно, опосредует этот эффект путем усиления регуляции убиквитиновой протеасомной системы (UPS). UPS в значительной степени ответственен за деградацию миофибриллярных белков за счет ферментативной активности специфических для мышц убиквитинлигаз F-box мышечной атрофии (MAFbx/Atrogin-1) и мышечного безымянного пальца 1 (MuRF1). Было показано, что NF-κB регулирует экспрессию MuRF1 (Cai et al., 2004), которая увеличивалась вместе с MAFbx после обработки TWEAK культивируемых миотрубочек (Dogra et al., 2007).

Рисунок 2. Воспаление и обмен мышечного белка. Классические цитокины, приводящие к истощению мышц, включают TWEAK, TNFα и IL-6. Высокие концентрации этих цитокинов могут подавлять трансляцию мРНК и синтез мышечного белка за счет ингибирования пути PI3K/Akt, что приводит к ингибированию трансляции GSK3β и снижению активации mTOR. Повышенная ядерная локализация FOXO наряду с классической активностью NF-κB и p38 MAPK увеличивает транскрипцию генов, связанных с атрофией (т.д., MuRF1, MAFbx). Дисбаланс, при котором катаболические сигналы превышают анаболические, может привести к атрофии мышц. 4E-BP1, 4E-связывающий белок 1; FOXO, вилочная коробка O; GSK-3β, киназа гликогенсинтазы 3β; IGF-1, инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ-6, интерлейкин-6; IRS-1, субстрат инсулинового рецептора 1; MAFbx, мышечная атрофия F-box; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; MuRF1, мышечный безымянный палец 1; NF-κB, ядерный фактор-κB; p38 MAPK, p38 митоген-активируемая протеинкиназа; p70S6K, p70 рибосомальная протеинкиназа S6; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; TNFα, фактор некроза опухоли-α; TWEAK, TNF-подобный слабый индуктор апоптоза.

Ингибирование пути фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K)/Akt также способствует наблюдаемому усилению активности UPS в мышечных трубках, обработанных TWEAK. Активный Akt фосфорилирует и ингибирует транскрипционный фактор forkhead box O (FoxO), предотвращая его транслокацию в ядро ​​и индукцию экспрессии MAFbx и MuRF1 (Stitt et al., 2004). Экзогенный TWEAK в культивируемых миотрубочках значительно снижал фосфорилирование Akt и FOXO1a, предполагая, что увеличение MAFbx и MuRF1 после обработки TWEAK также связано с ингибированием Akt (Dogra et al., 2007). Опосредованное TWEAK ингибирование PI3K/Akt также является следствием анаболической передачи сигналов. Akt способствует инициации трансляции и синтезу мышечного белка за счет фосфорилирования и активации мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и последующей активности его нижестоящих мишеней, киназы рибосомного протеина S6 p70 (p70S6K) и 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) (Nave и др., 1999). Кроме того, активный Akt фосфорилирует киназу гликогенсинтазы 3β (GSK-3β), обращая ее ингибирующее действие на фактор инициации трансляции эукариотического фактора инициации 2B (eIF2B) (Jefferson et al., 1999). Уровни фосфорилирования GSK-3β, mTOR и p70S6K снижались после обработки TWEAK культивируемых миотрубочек, что указывает на нарушение анаболической передачи сигналов (Dogra et al., 2007). Дисбаланс, при котором катаболические сигналы превышают анаболические, способствует истощению мышц.

Повышенные уровни TNFα модулируют обмен мышечного белка и вызывают атрофию. Дозозависимая потеря общего белка была отмечена в дифференцированных мышечных трубках скелетных мышц после длительного воздействия TNFα (1–6 нг/мл) (Li and Reid, 2000).TNFα, по-видимому, опосредует этот эффект, активируя транскрипционную активность NF-κB (Li and Reid, 2000) и ингибируя Akt (Sishi and Engelbrecht, 2011), запуская восходящую регуляцию экспрессии MAFbx и MuRF1. Повышающая регуляция MAFbx в миобластах C2C12 после воздействия TNFα также требует наличия интактной p38 MAPK, что указывает на то, что сигнальная ось TNFα/p38 MAPK усиливает нижестоящую активность UPS и связанный с ней мышечный катаболизм (Li et al., 2005). Также было показано, что повышенные концентрации TNFα ограничивают мышечный анаболизм через сигнальный путь PI3K/Akt.Восходящая активация передачи сигналов PI3K/Akt включает связывание таких факторов, как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) или инсулин, с их рецепторами и последующее фосфорилирование и активацию субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1). TNFα может проявлять свой антианаболический эффект путем подавления синтеза IGF-1 или путем прямого взаимодействия с IRS-1. Добавление TNFα к культивируемым миотрубкам снижало экспрессию мРНК IGF-1 на 50–80% (Frost et al., 2003). Также было показано, что TNFα стимулирует фосфорилирование сериновых остатков IRS-1, предотвращая его привлечение к рецептору инсулина/IGF-1 (Hotamisligil et al., 1996). Теоретически это в конечном итоге должно было бы подавить анаболический (т. е. mTOR, p70S6K) и способствовать катаболическому (т. е. FOXO, MuRF1, MAFbx) передаче сигналов ниже рецептора IGF-1.

Эффекты повышенной экспрессии IL-6 на мышечные анаболические и катаболические сигнальные пути in vivo остаются неуловимыми. Локальное введение растворимого IL-6 в мышцы крыс значительно снижало содержание миофибриллярного белка по сравнению с необработанными контралатеральными мышцами (Haddad et al., 2005). Ингибирование STAT3 в миобластах C2C12 уменьшало мышечную атрофию ниже уровня IL-6, указывая на то, что путь JAK/STAT3 является медиатором индуцированного IL-6 истощения мышц (Bonetto et al., 2012). Однако механизмы, с помощью которых STAT3 способствует атрофии, до сих пор неизвестны. Опосредованное ИЛ-6 истощение мышц также может быть результатом подавления анаболических сигнальных путей. Увеличение мРНК IGF-1 и снижение нижестоящего фосфорилирования p70S6K наблюдалось в мышцах крыс, которым вводили IL-6 (Haddad et al., 2005). Эти данные свидетельствуют о том, что IL-6 нарушает внутриклеточную передачу сигналов, связанных с фактором роста, что приводит к компенсаторному увеличению продукции IGF-1 (Haddad et al., 2005), что потенциально может поставить под угрозу массу скелетных мышц.

Изменчивость регенеративной способности мышц

Активация сателлитных клеток и их последующая пролиферация, дифференцировка и слияние с существующими миофибриллами имеет решающее значение для регенерации поврежденной мышечной ткани после мышечного повреждения. Однако возрастное снижение экспансии клеток-предшественников и неадекватное поддержание покоя сателлитных клеток ухудшает регенеративную способность мышц у пожилых людей. Гетерохронный парабиоз и эксперименты по пересадке целых мышц показали, что регенерация старых мышц, подвергшихся воздействию молодой среды, происходит нормально, что связано с внешними факторами и возрастными изменениями в микроокружении сателлитных клеток в нарушении регуляции регенерации мышц при старении (Carlson and Faulkner, 1989; Конбой и др., 2005). Однако недавняя работа с использованием изолированных сателлитных клеток также связывает внутренние дефекты клеток с возрастным снижением функции сателлитных клеток, предполагая, что регуляция является многогранной (Bernet et al., 2014; Cosgrove et al., 2014; Sousa-Victor et al. , 2014).

Несколько молекулярных и клеточных процессов (как внутренних, так и внешних) лежат в основе потери регенеративной способности при старении. Передача сигналов Notch в молодых мышцах способствует пролиферации активированных сателлитных клеток, тогда как последующее подавление этого пути и переход к канонической передаче сигналов Wnt необходимы для правильной дифференцировки и роста мышц (Conboy and Rando, 2002; Brack et al., 2008). Старение, по-видимому, нарушает точный баланс и взаимодействие этих путей, т.к. активность Notch ослабляется в стареющих мышцах (Conboy et al., 2003). Сателлитные клетки, выделенные из старых мышей, также обнаруживают высокие уровни передачи сигналов Wnt, которые ослабляют прогрессирование сателлитных клеток посредством программы дифференцировки и способствуют принятию ими фиброгенной судьбы (Brack et al., 2007). Недавняя работа показала, что возрастные нарушения миогенеза также связаны со снижением аутофагии, что вызывает функциональное ухудшение сателлитных клеток и способствует старению (Garcia-Prat et al., 2016). Возрастные нарушения экспрессии IL-33 могут аналогичным образом нарушать регенерацию, изменяя накопление клеток T reg в нише сателлитных клеток (Kuswanto et al., 2016). Дополнительные изменения в микроокружении сателлитных клеток, включая повышенную экспрессию фактора роста фибробластов-2 (FGF-2), потерю фибронектина, системное увеличение GDF11, нарушение передачи сигналов β1-интегрина и ослабление уровней антивозрастного гормона Клото. при плохом восстановлении скелетных мышц при старении (Chakkalakal et al., 2012; Эгерман и др., 2015; Лукьяненко и др., 2016; Розо и др., 2016; Саху и др., 2018; Велк и др., 2020).

Связанное с возрастом увеличение активности внутримышечного воспалительного пути может также снижать регенеративный потенциал мышц с возрастом. Работа с животными показала, что ослабление активности пути IL-6/JAK/STAT3 усиливает регенеративный потенциал стареющих сателлитных клеток (Price et al., 2014). Меррит и др. (2013a) также наблюдали различия в передаче провоспалительных сигналов базальными мышцами независимо от циркулирующих цитокинов у взрослых людей среднего возраста (40.4 ± 1,1 года, ВОЗРАСТ40), пожилые люди (61,2 ± 0,6 года, ВОЗРАСТ61) и пожилые люди (75,5 ± 0,7 года, ВОЗРАСТ76). Экспрессия IL-6, TNFα и TWEAK была выше в группах AGE61 и AGE76 по сравнению с AGE40 на исходном уровне и после умеренного повреждения мышц, вызванного протоколом упражнений с отягощениями (Merritt et al., 2013a). Миобласты, выделенные от трех молодых (28 ± 2 лет) по сравнению с тремя более старшими (64 ± 2 года) индивидуумами, также демонстрировали большую воспалительную сигнализацию в отсутствие провоспалительного стимула, а также преувеличенную воспалительную реакцию и сниженную способность к слиянию при лечении TNFα. (Меррит и др., 2013а). Эта повышенная базальная провоспалительная передача сигналов и гиперчувствительность к воспалительным стимулам у лиц пожилого возраста была описана как «восприимчивость к воспалению мышц» или MuIS (+) . Этот фенотип MuIS (+) , наряду с возрастными внутренними и внешними дефектами клеток, влияющими на самообновление сателлитных клеток (Bernet et al., 2014), может нарушать миогенез и способствовать мышечной атрофии после повреждения мышц.

Базальные уровни воспаления и чувствительности к воспалительным стимулам могут быть неодинаковыми во всех популяциях.Последующая работа Bamman et al. (2015) описали анализы, идентифицирующие фенотип MuIS (+) у некоторых взрослых людей всех возрастов, предполагая, что у некоторых людей наблюдается повышенный базальный уровень мышечного воспаления и преувеличенная или длительная реакция на воспалительный инсульт. Эта очевидная межиндивидуальная вариабельность повышенной восприимчивости к воспалению предполагает, что некоторые люди могут быть более склонны к чрезвычайно высокой воспалительной реакции на повреждение мышц, что может нанести ущерб выздоровлению.Бамман и др. (2015) рассмотрели эту гипотезу, оценив статус MuIS у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (THA) по поводу остеоартрита в терминальной стадии, поскольку связанное с остеоартритом повреждение тазобедренного сустава приводит к инфильтрации иммунных клеток и повышенной экспрессии воспалительных цитокинов в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке. , хрящ и субхондральный костный слой (Wojdasiewicz et al., 2014; Mathiessen and Conaghan, 2017). Теоретически оценка MuIS-статуса может установить восприимчивость мышц, окружающих бедро, к локальному воспалительному бремени остеоартритного сустава (Bamman et al., 2015).

Фенотип MuIS (+) был идентифицирован в популяции пациентов с THA на основе экспрессии рецептора TWEAK, фактора роста фибробластов, индуцируемого 14 (Fn14), в мышцах, окружающих больное бедро (Bamman et al., 2015). Уровни Fn14 обычно низкие в здоровых тканях, поэтому индукция экспрессии Fn14 в ответ на травму, стресс или физическую нагрузку связана с активностью пути TWEAK/Fn14 (Enwere et al., 2014). Дихотомия на MuIS (+) и MuIS (-) была проведена на основе средней экспрессии Fn14 и выявила несколько ключевых различий между группами.В группе MuIS (+) ( n = 7) средняя экспрессия гена Fn14 была в пять раз выше, чем в группе MuIS (–) ( n = 8) (Bamman et al., 2015). . У лиц, обозначенных как MuIS (+) , также наблюдалась повышенная экспрессия всех оцененных воспалительных генов (например, TNFα, IL-6, TWEAK) по сравнению с нехирургическим контролем, в то время как повышающая регуляция рецептора IL-6 (IL -6R) обнаружен в группе MuIS (–) (Bamman et al., 2015).Значительно более низкий синтез мышечного белка (то есть относительная скорость синтеза) наблюдался в мышцах, окружающих больное бедро, в группах MuIS (+) по сравнению с MuIS (-) (Bamman et al., 2015). Ожидается, что повышенная воспалительная сигнализация и изменения в синтезе мышечного белка в группе MuIS (+) по сравнению с MuIS (-) снизят миогенную активность и вызовут мышечную атрофию. Эти данные свидетельствуют о том, что дихотомия индивидуумов, основанная на экспрессии Fn14, выявляет фенотип, который будет вредным для восстановления после ТЭЛА, хотя долгосрочные исследования, оценивающие восстановительный потенциал пациентов с ТЭЛА MuIS (+) по сравнению с MuIS (-) , в настоящее время отсутствует.

Существует вероятность того, что эти наблюдения не могут быть уникальными для пациентов с ТЭЛА. Левингер и др. (2011) наблюдали повышенную экспрессию воспалительных цитокинов в латеральной широкой мышце бедра у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава (ТКА) по поводу остеоартрита в терминальной стадии, что свидетельствует о том, что локальное воспалительное бремя остеоартроза коленного сустава аналогичным образом распространяется на окружающую мускулатуру. Состояние воспаления мышц может также предсказать рост мышц и потенциал функционального восстановления после хирургического восстановления острой ортопедической травмы у здоровых людей.Например, повреждение и реконструкция передней крестообразной связки (ПКС) были связаны с повышенной экспрессией воспалительных цитокинов в синовиальной жидкости поврежденного колена (Higuchi et al., 2006). Основываясь на данных, полученных у пациентов с ТКА, вполне вероятно, что локальное воспаление коленного сустава, наблюдаемое при травме и реконструкции передней крестообразной связки, может аналогичным образом распространяться на латеральную широкую мышцу бедра. Повышенная восприимчивость к локальному воспалению сустава (например, коленного, тазобедренного или плечевого) после травмы опорно-двигательного аппарата может способствовать чрезмерному воспалительному ответу на хирургическое лечение, что ограничивает регенерацию поврежденной ткани и способствует атрофии в послеоперационном периоде.Неизвестно, дает ли эта ситуация представление о реабилитационном потенциале пациента.

Фенотип MuIS (+) и возрастное снижение регенеративной способности могут иметь значение в контексте повреждения мышц, учитывая связанную с этим атрофию мышц и/или повреждения, которые требуют периода роста мышц для надлежащего восстановления. Короткие периоды иммобилизации или снижение физической активности часто необходимы после травмы или после операции, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение и облегчить восстановление.В то время как ограничение движения позволяет заживлению поврежденной области, потеря мышечной массы может происходить быстро в этих условиях, учитывая снижение нагрузки и отсутствие нервной активации (т.е. атрофия бездействия). Это очевидно на экспериментальных моделях неиспользования, которые показали потерю площади поперечного сечения четырехглавой мышцы примерно на 4% после всего лишь 5 дней односторонней иммобилизации коленного сустава у молодых мужчин (Wall et al., 2016) и примерно на 4% потеря безжировой массы ног после 14 дней снижения ежедневного количества шагов (то есть от 6000 до 1500 шагов в день) у здоровых пожилых людей (Breen et al., 2013). Реабилитация начинается постепенно после травмы или после операции, чтобы уменьшить потерю мышечной массы и восстановить мышечную массу, силу и функцию поврежденной конечности. В то время как мышечная гипертрофия во время реабилитации в основном опосредована периодами положительного баланса мышечного белка (т. е. синтез мышечного белка > расщепление мышечного белка), что приводит к увеличению мышечной массы при сохранении в течение длительного времени (Phillips, 2014), миогенез, вероятно, играет определенную роль.

Несмотря на то, что участие сателлитных клеток в регенерации мышечных волокон последовательно демонстрировалось, роль сателлитных клеток в гипертрофии мышечных волокон и эффектах старения менее ясна.Исследования на животных показывают, что хотя рост мышц может происходить в условиях удаления сателлитных клеток (2-недельная перегрузка) (McCarthy et al., 2011), сателлитные клетки могут быть необходимы для поддержания более выраженной гипертрофии мышечных волокон (8-недельная перегрузка) (Fry et al. , 2014). Работа на людях показала активацию MRF после упражнений с отягощениями (McKay et al., 2008; Nederveen et al., 2019) и положительную корреляцию между ростом мышц и увеличением содержания сателлитных клеток во время длительных тренировок с отягощениями (Petrella et al., 2006; Вердейк и др., 2010; Bellamy et al., 2014), внесли свой вклад в идею о том, что сателлитные клетки играют роль в гипертрофии мышечных волокон человека (Snijders et al., 2015; Brook et al., 2019). Таким образом, фенотип MuIS (+) и возрастные нарушения функции сателлитных клеток могут ограничивать гипертрофию скелетных мышц после события, вызывающего атрофию. Суэтта и др. (2013) показали, что в то время как 4-недельное вмешательство восстанавливало мышечную массу, потерянную из-за 2-недельной иммобилизации ног у молодых людей (∼20 лет), размер мышечных волокон не восстанавливался у пожилых людей (∼70 лет).Расширение сателлитных клеток также было уменьшено во время перетренировки у пожилых людей по сравнению с молодыми, что позволяет предположить, что нарушение регенеративного ответа способствовало отсутствию восстановления и восстановления мышц (Suetta et al., 2013). Неизвестно, влияет ли фенотип MuIS (+) на рост мышц после связанной с травмой атрофии мышц.

Следует отметить потенциальные проблемы с существующими методами определения статуса MuIS, которые в настоящее время ограничивают его клиническое применение. Дихотомизация, основанная на экспрессии Fn14, например, приводит к группам индивидуумов (т.т. е. выше или ниже точки отсечения), которые считаются одинаковыми, хотя их индивидуальный прогноз может значительно различаться. Точно так же люди, близкие к точке отсечения, но находящиеся по разные стороны от нее, считаются очень разными. Дихотомизация, основанная на медиане выборки, также означает, что точное значение точки отсечки может значительно меняться от выборки к выборке. Эффективное использование статуса MuIS в клинических условиях потребует дальнейших исследований для определения порога экспрессии специфических маркеров (т.e., Fn14), которые считаются вредными для потенциала восстановления мышц. Клиническое применение этого инструмента в его нынешнем виде также имеет методические ограничения. Сбор образца мышц и оценка экспрессии генов выходит за рамки большинства клинических центров и лабораторий. Наконец, необходимо определить соответствующие терапевтические стратегии, способствующие функциональному восстановлению и увеличению мышечной массы у лиц с фенотипом MuIS (+) . Потенциальные вмешательства могут включать более активные усилия по физической реабилитации (Bamman et al., 2015), или фармакологическое лечение для ослабления чрезмерного воспаления. Выяснение соответствующих сроков и целей фармакологических вмешательств будет иметь решающее значение. Слишком раннее ослабление воспаления в процессе регенерации может задержать или уменьшить выздоровление. Точно так же нацеливание либо на провоспалительную, либо на противовоспалительную передачу сигналов, в частности, может нарушить тонкий баланс этих путей, необходимых для правильной регенерации. Вместо этого для лечения хронического воспаления может потребоваться модулирование путей, участвующих в инициации разрешения воспаления (Sugimoto et al., 2016). Потенциальные преимущества определения статуса MuIS в популяции ортопедических пациентов с особым учетом прогностических исходов после хирургических вмешательств требуют дальнейшего изучения, несмотря на существующие ограничения.

Заключение

Скелетные мышцы обладают внутренней способностью регенерировать и восстанавливаться после повреждения посредством миогенеза, процесса, регулируемого точно контролируемой воспалительной реакцией. Однако эта регенеративная способность снижается с возрастом, поскольку у пожилых людей наблюдаются изменения во внутренней и внешней передаче сигналов, регулирующих активность сателлитных клеток.Клеточные и животные модели также показывают, что хотя воспалительная сигнализация опосредует миогенный ответ на повреждение мышц, высокие концентрации нескольких воспалительных цитокинов (например, TNFα, IL-6, TWEAK) могут ингибировать регенерацию мышц и вызывать атрофию мышц. Следовательно, пожилой возраст и/или чрезвычайно высокая воспалительная сигнализация после травмы или после операции могут ограничивать восстановление поврежденной ткани и поддержание мышечной массы. Чрезмерное или хроническое воспаление вызывает особую озабоченность у подгруппы людей, у которых повышены уровни базальной внутримышечной воспалительной сигнализации и повышена восприимчивость к воспалительному инсульту (т.д., MuIS (+) фенотип). Необходимо дальнейшее изучение этой межиндивидуальной изменчивости восприимчивости к воспалению с упором на понимание причины наблюдаемых различий.

На сегодняшний день меньше известно о различных ролях воспалительных сигналов после повреждения мышц у людей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль острого и хронического воспаления как анаболического или катаболического стимула соответственно. Будущая работа также должна быть сосредоточена на молекулярных и клеточных факторах, лежащих в основе потери регенеративной способности с возрастом.Понимание этих процессов имеет важное значение для разработки клинических вмешательств, направленных на увеличение регенерации мышц и ослабление мышечной атрофии после мышечной травмы, чтобы улучшить прирост мышечной массы, силы и функции во время реабилитации. Эти вмешательства также могут иметь отношение к лечению хронических воспалительных миопатий, характеризующихся снижением миогенеза и атрофией мышц.

Раскрытие информации

Взгляды и утверждения, высказанные здесь, принадлежат авторам и не отражают официальную политику армии или Министерства обороны.Любое упоминание коммерческих организаций и торговых наименований в этом отчете не означает официальное одобрение Министерством армии одобрения продуктов или услуг этих организаций.

Вклад авторов

EH, SP и NR концептуализировали содержание статьи. EH написал оригинальный черновик. EH, SP, CB, MF и NR рассмотрели, отредактировали и утвердили окончательную версию рукописи.

Финансирование

Авторы заявляют, что это исследование получило финансирование от The Beef Checkoff (NR) и было частично поддержано Национальным институтом продовольствия и сельского хозяйства Министерства сельского хозяйства США, проект Hatch, номер доступа 1016873, а также стипендией в Университете США.Научно-исследовательский институт экологической медицины армии США (до EH), находящийся в ведении Окриджского института науки и образования на основании межведомственного соглашения между Министерством энергетики США и Командованием медицинских исследований и разработок армии США. Спонсор не участвовал в разработке исследования, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что это исследование получило финансирование от Национальной ассоциации скотоводов (NCBA) и что спонсор не участвовал в разработке исследования, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикация.

Сокращения

4E-BP1, 4E-связывающий белок 1; ACL, передняя крестообразная связка; AMPK, AMP-активируемая протеинкиназа; CCL2, CC-хемокиновый лиганд 2; CXCL1, CXC-хемокиновый лиганд 1; DAMP, молекулярный паттерн, связанный с повреждением; Dll4, дельта-подобная 4; ECM, внеклеточный матрикс; eIF2B, эукариотический фактор инициации 2B; FAP, фибро-адипогенный предшественник; FGF-2, фактор роста фибробластов-2; Fn14, фактор роста фибробластов, индуцируемый 14; FOXO, вилочная коробка O; GSK-3β, киназа гликогенсинтазы 3β; HMGB1, белок группы 1 с высокой подвижностью; IFNγ, гамма-интерферон; IGF-1, инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ, интерлейкин; IRS-1, субстрат инсулинового рецептора 1; JAK, янус-киназа; MAFbx, мышечная атрофия F-box; MRF, миогенные регуляторные факторы; MRF4, миогенный регуляторный фактор 4; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; MuIS, восприимчивость мышц к воспалению; MuRF1, мышечный безымянный палец 1; Myf5, миогенный фактор 5; NF-κB, ядерный фактор-κB; p38 MAPK, p38 митоген-активируемая протеинкиназа; p70S6K, p70 рибосомальная протеинкиназа S6; Pax7, парная коробка 7; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; RBP-Jk, рекомбинирующий белок-Jk; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; Spry1, Sprouty1; TGF-β1, трансформирующий фактор роста бета 1; ТЭБ — тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава; ТКА — тотальное эндопротезирование коленного сустава; TNFα, фактор некроза опухоли-α; T reg , регуляторная Т-клетка; TWEAK, TNF-подобный слабый индуктор апоптоза; Ulk1, Unc-51-подобная киназа 1; UPS, убиквитиновая протеасомная система.

Ссылки

Агтен, К.А., Саттер, Р., Дора, К., и Пфиррманн, К.В. (2017). МРТ изменений мягких тканей после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: сравнение классических хирургических подходов. евро. Радиол. 27, 1312–1321. doi: 10.1007/s00330-016-4455-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Арнольд Л., Генри А., Порон Ф., Баба-Амер Ю., Ван Ройен Н., Плонке А. и соавт. (2007). Воспалительные моноциты, рекрутированные после повреждения скелетных мышц, переключаются на противовоспалительные макрофаги для поддержки миогенеза. Дж. Экспл. Мед. 204, 1057–1069. doi: 10.1084/jem.20070075

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bamman, M.M., Ferrando, A.A., Evans, R.P., Stec, M.J., Kelly, N.A., Gruenwald, J.M., et al. (2015). Восприимчивость мышц к воспалению: прогностический показатель восстановительного потенциала после эндопротезирования тазобедренного сустава? утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 308, E670–E679. doi: 10.1152/ajpendo.00576.2014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Беллами, Л.М., Джоанисс С., Грабб А., Митчелл С.Дж., Маккей Б.Р., Филлипс С.М. и соавт. (2014). Острая реакция сателлитных клеток и гипертрофия скелетных мышц после тренировки с отягощениями. PLoS One 9:e109739. doi: 10.1371/journal.pone.0109739

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бернет, Дж. Д., Доулс, Дж. Д., Холл, Дж. К., Келли Танака, К., Картер, Т. А., и Олвин, Б. Б. (2014). Передача сигналов p38 MAPK лежит в основе клеточно-автономной потери самообновления стволовых клеток в скелетных мышцах старых мышей. Нац. Мед. 20, 265–271. doi: 10.1038/nm.3465

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бьорнсон, Ч.Р., Чунг, Т.Х., Лю, Л., Трипати, П.В., Стипер, К.М., и Рандо, Т.А. (2012). Передача сигналов Notch необходима для поддержания покоя взрослых мышечных стволовых клеток. Стволовые клетки 30, 232–242. doi: 10.1002/стел.773

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бонетто, А., Айдогду, Т., Цзинь, X., Чжан, З., Zhan, R., Puzis, L., et al. (2012). Ингибирование пути JAK/STAT3 блокирует истощение скелетных мышц после IL-6 и при экспериментальной раковой кахексии. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 303, E410–E421. doi: 10.1152/ajpendo.00039.2012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брак А.С., Конбой И.М., Конбой М.Дж., Шен Дж. и Рандо Т.А. (2008). Временное переключение с Notch на передачу сигналов Wnt в мышечных стволовых клетках необходимо для нормального миогенеза взрослых. Стволовая клетка 2, 50–59. doi: 10.1016/j.stem.2007.10.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брак, А. С., Конбой, М. Дж., Рой, С., Ли, М., Куо, С. Дж., Келлер, К., и др. (2007). Увеличение передачи сигналов Wnt во время старения изменяет судьбу мышечных стволовых клеток и увеличивает фиброз. Наука 317, 807–810. doi: 10.1126/наука.1144090

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брин, Л., Стоукс, К.А., Черчвард-Венн, Т.А., Мур, Д.Р., Бейкер, С.К., Смит, К., и соавт. (2013). Две недели пониженной активности уменьшают мышечную массу ног и вызывают «анаболическую резистентность» синтеза миофибриллярного белка у здоровых пожилых людей. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 98, 2604–2612. doi: 10.1210/jc.2013-1502

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бриджит М., Шильте К., Плонке А., Баба-Амер Ю., Анри А., Шарлье К. и др. (2010). Резидентные в мышцах макрофаги контролируют реакцию иммунных клеток в мышиной модели нотексин-индуцированного миоповреждения. Ревматоидный артрит. 62, 268–279. дои: 10.1002/арт.27183

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брук, М.С., Уилкинсон, Д.Дж., Смит, К., и Атертон, П.Дж. (2019). Речь идет не только об обмене белков: о роли рибосомного биогенеза и сателлитных клеток в регуляции гипертрофии скелетных мышц. евро. Дж. Спортивные науки. 19, 952–963. дои: 10.1080/17461391.2019.1569726

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бурзын Д., Kuswanto, W., Kolodin, D., Shadrach, J.L., Cerletti, M., Jang, Y., et al. (2013). Особая популяция регуляторных Т-клеток потенцирует восстановление мышц. сотовый 155, 1282–1295. doi: 10.1016/j.cell.2013.10.054

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Cai, D., Frantz, J.D., Tawa, N.E. Jr., Melendez, P.A., Oh, B.C., Lidov, H.G., et al. (2004). Активация IKKbeta/NF-kappaB вызывает сильное истощение мышц у мышей. Моб. 119, 285–298.doi: 10.1016/j.cell.2004.09.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Колл, Дж. А., Уилсон, Р. Дж., Лейкер, Р. К., Чжан, М., Кунду, М., и Ян, З. (2017). Ulk1-опосредованная аутофагия играет существенную роль в ремоделировании митохондрий и функциональной регенерации скелетных мышц. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 312, C724–C732. doi: 10.1152/ajpcell.00348.2016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Карлсон, Б.М. и Фолкнер, Дж. А. (1989). Трансплантация мышц между молодыми и старыми крысами: возраст хозяина определяет выздоровление. утра. Дж. Физиол. 256, C1262–C1266.

Реферат PubMed | Академия Google

Чен, С.Э., Геркен, Э., Чжан, Ю., Чжан, М., Мохан, Р.К., Ли, А.С., и соавт. (2005). Роль передачи сигналов TNF-{альфа} в регенерации мышц, поврежденных кардиотоксином. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 289, C1179–C1187.

Реферат PubMed | Академия Google

Чен, С.Э., Джин Б. и Ли Ю. П. (2007). TNF-альфа регулирует миогенез и регенерацию мышц, активируя p38 MAPK. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 292, C1660–C1671.

Реферат PubMed | Академия Google

Конбой, И. М., Конбой, М. Дж., Смайт, Г. М., и Рандо, Т. А. (2003). Notch-опосредованное восстановление регенеративного потенциала состарившихся мышц. Наука 302, 1575–1577. doi: 10.1126/science.1087573

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Конбой, И.М., Конбой, М.Дж., Вейджерс, А.Дж., Гирма, Э.Р., Вайсман, И.Л., и Рандо, Т.А. (2005). Омоложение состарившихся клеток-предшественников под воздействием молодой системной среды. Природа 433, 760–764. doi: 10.1038/nature03260

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Конбой, И. М., и Рандо, Т. А. (2002). Регуляция передачи сигналов Notch контролирует активацию сателлитных клеток и детерминацию клеточных судеб в постнатальном миогенезе. Дев. Ячейка 3, 397–409.doi: 10.1016/s1534-5807(02)00254-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Купер, Р. Н., Тайбахш, С., Моули, В., Коссу, Г., Букингем, М., и Батлер-Браун, Г. С. (1999). Активация сателлитных клеток in vivo через Myf5 и MyoD в регенерирующих скелетных мышцах мыши. J. Cell Sci. 112 (часть 17), 2895–2901.

Реферат PubMed | Академия Google

Корнелисон, Д. Д., и Уолд, Б. Дж. (1997). Одноклеточный анализ экспрессии регуляторных генов в покоящихся и активированных сателлитных клетках скелетных мышц мыши. Дев. биол. 191, 270–283. doi: 10.1006/dbio.1997.8721

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Cosgrove, B.D., Gilbert, P.M., Porpiglia, E., Mourkioti, F., Lee, S.P., Corbel, S.Y., et al. (2014). Омоложение популяции мышечных стволовых клеток восстанавливает силу поврежденных состарившихся мышц. Нац. Мед. 20, 255–264. doi: 10.1038/nm.3464

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Де Бликер, Дж.Л., Мейре В.И., Деклерк В. и Ван Акен Э.Х. (1999). Иммунолокализация фактора некроза опухоли-альфа и его рецепторов при воспалительных миопатиях. Нервно-мышечная. Беспорядок. 9, 239–246. doi: 10.1016/s0960-8966(98)00126-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Денг Б., Велинг-Хенрикс М., Виллалта С.А., Ван Ю. и Тидболл Дж. Г. (2012). IL-10 вызывает изменения фенотипа макрофагов, которые способствуют росту и регенерации мышц. Дж.Иммунол. 189, 3669–3680. doi: 10.4049/jimmunol.1103180

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Догра, К., Чанготра, Х., Мохан, С., и Кумар, А. (2006). Слабый индуктор апоптоза, подобный фактору некроза опухоли, ингибирует скелетный миогенез посредством устойчивой активации ядерного фактора-каппаВ и деградации белка MyoD. J. Biol. хим. 281, 10327–10336. дои: 10.1074/jbc.m511131200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Догра, с., Changotra, H., Wedhas, N., Qin, X., Wergedal, J.E., and Kumar, A. (2007). Слабый индуктор апоптоза, связанный с TNF (TWEAK), является мощным цитокином, вызывающим истощение скелетных мышц. FASEB J. 21, 1857–1869. doi: 10.1096/fj.06-7537com

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дорт, Дж., Фабр, П., Молина, Т., и Дюмон, Н. А. (2019). Макрофаги являются ключевыми регуляторами стволовых клеток при регенерации и заболеваниях скелетных мышц. Стволовые клетки, международный 2019, 4761427.дои: 10.1155/2019/4761427

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дюмон, Н. А., Бенцингер, К. Ф., Синнес, М. К., и Рудницкий, М. А. (2015). Сателлитные клетки и регенерация скелетных мышц. Компр. Физиол. 5, 1027–1059. doi: 10.1002/cphy.c140068

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эгерман, М.А., Кадена, С.М., Гилберт, Дж.А., Мейер, А., Нельсон, Х.Н., Суэлли, С.Е., и соавт. (2015). GDF11 увеличивается с возрастом и ингибирует регенерацию скелетных мышц. Клеточный метаб. 22, 164–174. doi: 10.1016/j.cmet.2015.05.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Enwere, E.K., Holbrook, J., Lejmi-Mrad, R., Vineham, J., Timusk, K., Sivaraj, B., et al. (2012). TWEAK и cIAP1 регулируют слияние миобластов через неканонический сигнальный путь NF-kappaB. науч. Сигнал. 5:ra75. doi: 10.1126/scisignal.2003086

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Энвере, Э.К., Лакасс, Э. К., Адам, Н. Дж., и Корнелюк, Р. Г. (2014). Роль сигнальной оси TWEAK-Fn14-cIAP1-NF-kappaB в регуляции миогенеза и мышечного гомеостаза. Фронт. Иммунол. 5:34. doi: 10.3389/fimmu.2014.00034

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Филдинг, Р. А., Манфреди, Т. Дж., Динг, В., Фиатароне, М. А., Эванс, В. Дж., и Кэннон, Дж. Г. (1993). Острая фазовая реакция при физической нагрузке. III. Накопление нейтрофилов и IL-1 бета в скелетных мышцах. утра. Дж. Физиол. 265, Р166–Р172.

Реферат PubMed | Академия Google

Фиоре Д., Джадсон Р. Н., Лоу М., Ли С., Чжан Э., Хопкинс С. и соавт. (2016). Фармакологическое блокирование экспансии фибро/адипогенных предшественников и подавление регенеративного фиброгенеза связано с нарушением регенерации скелетных мышц. Res. 17, 161–169. doi: 10.1016/j.scr.2016.06.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Френетт, Дж., Cai, B., и Tidball, JG (2000). Активация комплемента способствует воспалению мышц во время модифицированного использования мышц. утра. Дж. Патол. 156, 2103–2110. doi: 10.1016/s0002-9440(10)65081-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фрост, Р. А., Нистром, Г. Дж., и Ланг, С. Х. (2003). Фактор некроза опухоли-альфа снижает экспрессию рибонуклеиновой кислоты-мессенджера инсулиноподобного фактора роста-I в миобластах C2C12 посредством Jun N-концевого киназного пути. Эндокринология 144, 1770–1779.doi: 10.1210/en.2002-220808

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фрай, К.С., Ли, Дж.Д., Джексон, Дж.Р., Кирби, Т.Дж., Стаско, С.А., Лю, Х., и соавт. (2014). Регуляция микроокружения мышечных волокон активированными сателлитными клетками при гипертрофии. FASEB J. 28, 1654–1665. doi: 10.1096/fj.13-239426

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фу, С., Сяо, Дж., Вэй, Ю., Ли, С., Лю, Ю., Инь, Дж., и другие. (2015). Комбинация цитокинов, связанных с воспалением, способствует долговременной экспансии мышечных стволовых клеток. Сотовый рез. 25, 1082–1083. doi: 10.1038/cr.2015.102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Fujishima, S., Hoffman, A.R., Vu, T., Kim, K.J., Zheng, H., Daniel, D., et al. (1993). Регуляция экспрессии гена интерлейкина 8 нейтрофилов и секреции белка с помощью LPS, TNF-альфа и IL-1 бета. Дж. Сотовый. Физиол. 154, 478–485.doi: 10.1002/jcp.1041540305

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Girgenrath, M., Weng, S., Kostek, C.A., Browning, B., Wang, M., Brown, S.A., et al. (2006). TWEAK через свой рецептор Fn14 является новым регулятором мезенхимальных клеток-предшественников и регенерации скелетных мышц. EMBO J. 25, 5826–5839. doi: 10.1038/sj.emboj.7601441

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гопинат, С. Д., Уэбб, А.Э., Брюне А. и Рандо Т. А. (2014). FOXO3 способствует покою взрослых мышечных стволовых клеток в процессе самообновления. Stem Cell Rep. 2, 414–426. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.02.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хаддад, Ф., Залдивар, Ф., Купер, Д.М., и Адамс, Г.Р. (2005). ИЛ-6-индуцированная атрофия скелетных мышц. J. Appl. Физиол. 98, 911–917.

Академия Google

Эредиа, Дж. Э., Мукундан, Л., Chen, F.M., Mueller, A.A., Deo, R.C., Locksley, R.M., et al. (2013). Врожденные сигналы типа 2 стимулируют фиброзные/адипогенные предшественники, чтобы способствовать регенерации мышц. сотовый 153, 376–388. doi: 10.1016/j.cell.2013.02.053

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хигути Х., Ширакура К., Кимура М., Тераучи М., Шинозаки Т., Ватанабэ Х. и др. (2006). Изменения биохимических показателей после повреждения передней крестообразной связки. Междунар.Ортоп. 30, 43–47. doi: 10.1007/s00264-005-0023-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хёне, М., Рунге, Х., Харинг, Х.У., Шлейхер, Э.Д., и Вайгерт, К. (2013). Интерлейкин-6 способствует миогенной дифференцировке клеток скелетных мышц мыши: роль пути STAT3. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 304, C128–C136. doi: 10.1152/ajpcell.00025.2012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хотамислигил, Г.С., Перальди П., Будавари А., Эллис Р., Уайт М.Ф. и Шпигельман Б.М. (1996). IRS-1-опосредованное ингибирование активности тирозинкиназы рецептора инсулина при резистентности к инсулину, вызванной TNF-альфа и ожирением. Наука 271, 665–668.

Реферат PubMed | Академия Google

Жакель А., Обба С., Солари Э. и Аубергер П. (2012). Правильная макрофагальная дифференцировка требует как аутофагии, так и активации каспаз. Аутофагия 8, 1141–1143. doi: 10.4161/авто.20367

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джефферсон, Л.С., Фабиан, Дж.Р., и Кимбалл, С.Р. (1999). Киназа-3 гликогенсинтазы является преобладающей регулируемой инсулином киназой эукариотического фактора инициации 2B в скелетных мышцах. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 31, 191–200. doi: 10.1016/s1357-2725(98)00141-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джин, Р. М., Варунек, Дж., и Вольферт, Э. А. (2018). Хроническая инфекция тормозит гетерогенность макрофагов и нарушает иммуноопосредованный миогенез. JCI Insight 3, e121549. doi: 10.1172/jci.insight.121549

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джо, А.В., Йи, Л., Натараджан, А., Ле Гранд, Ф., Со, Л., Ван, Дж., и др. (2010). Повреждение мышц активирует резидентные фибро/адипогенные предшественники, которые облегчают миогенез. Нац. Клеточная биол. 12, 153–163. doi: 10.1038/ncb2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ками, К., и Сенба, Э. (1998).Локализация фактора ингибирования лейкемии и рибонуклеиновых кислот-мессенджеров интерлейкина-6 в регенерирующих скелетных мышцах крыс. Мышечный нерв 21, 819–822. doi: 10.1002/(sici)1097-4598(199806)21:6<819::aid-mus20>3.0.co;2-m

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kuswanto, W., Burzyn, D., Panduro, M., Wang, K.K., Jang, Y.C., Wagers, A.J., et al. (2016). Плохое восстановление скелетных мышц у стареющих мышей отражает дефект локального, зависимого от интерлейкина-33 накопления регуляторных Т-клеток. Иммунитет 44, 355–367. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Langen, R.C., Van Der Velden, J.L., Schols, A.M., Kelders, M.C., Wouters, E.F., and Janssen-Heininger, Y.M. (2004). Фактор некроза опухоли-альфа ингибирует миогенную дифференцировку посредством дестабилизации белка MyoD. FASEB J. 18, 227–237. doi: 10.1096/fj.03-0251com

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лемос, Д.R., Babaeijandaghi, F., Low, M., Chang, C.K., Lee, S.T., Fiore, D., et al. (2015). Нилотиниб уменьшает мышечный фиброз при хроническом мышечном повреждении, способствуя TNF-опосредованному апоптозу фиброзных/адипогенных клеток-предшественников. Нац. Мед. 21, 786–794. doi: 10.1038/nm.3869

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Левингер, И., Левинджер, П., Тренерри, М.К., Феллер, Дж.А., Бартлетт, Дж.Р., Бергман, Н., и соавт. (2011). Повышенная экспрессия воспалительных цитокинов в латеральной широкой мышце бедра у пациентов с остеоартритом коленного сустава. Ревматоидный артрит. 63, 1343–1348. doi: 10.1002/art.30287

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, Y.P., Chen, Y., John, J., Moylan, J., Jin, B., Mann, D.L., et al. (2005). TNF-альфа действует через p38 MAPK, чтобы стимулировать экспрессию убиквитинлигазы атрогин1/MAFbx в скелетных мышцах. FASEB J. 19, 362–370. doi: 10.1096/fj.04-2364com

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, Ю. П.и Рид, М.Б. (2000). NF-kappaB опосредует потерю белка, индуцированную TNF-альфа, в дифференцированных мышечных трубках скелетных мышц. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 279, R1165–R1170.

Реферат PubMed | Академия Google

Лоу, С., Барнс, Дж. Л., Заммит, П. С., и Бошан, Дж. Р. (2018). Дельта-подобный 4 активирует вырез 3, чтобы регулировать самообновление в стволовых клетках скелетных мышц. Стволовые клетки 36, 458–466. doi: 10.1002/стел.2757

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лу, Х., Huang, D., Saederup, N., Charo, I.F., Ransohoff, R.M., and Zhou, L. (2011). Макрофаги, привлеченные через CCR2, продуцируют инсулиноподобный фактор роста-1 для восстановления острого повреждения скелетных мышц. FASEB J. 25, 358–369. doi: 10.1096/fj.10-171579

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лукьяненко, Л., Юнг, М.Дж., Хегде, Н., Перрюиссо-Керриер, К., Мильявакка, Э., Розо, М., и соавт. (2016). Потеря фибронектина из ниши старых стволовых клеток влияет на регенеративную способность скелетных мышц у мышей. Нац. Мед. 22, 897–905. дои: 10.1038/nm.4126

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мальм, К., Найберг, П., Энгстрем, М., Шодин, Б., Ленкей, Р., Экблом, Б., и др. (2000). Иммунологические изменения в скелетных мышцах и крови человека после эксцентрических упражнений и множественных биопсий. Журнал физиол. 529 (часть 1), 243–262. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00243.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Матиессен, А.и Конаган, П.Г. (2017). Синовит при остеоартрите: современное понимание с терапевтическими последствиями. Резистентный артрит. тер. 19:18. doi: 10.1186/s13075-017-1229-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

McCarthy, J.J., Mula, J., Miyazaki, M., Erfani, R., Garrison, K., Farooqui, A.B., et al. (2011). Эффективная гипертрофия волокон в скелетных мышцах с истощением сателлитных клеток. Разработка 138, 3657–3666. doi: 10.1242/dev.068858

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маккей, Б.Р., О’Рейли, К.Э., Филлипс, С.М., Тарнопольский, М.А., и Пэрис, Г. (2008). Совместная экспрессия членов семейства IGF-1 с миогенными регуляторными факторами после острых повреждающих мышечных сокращений у людей. Журнал физиол. 586, 5549–5560. doi: 10.1113/jphysiol.2008.160176

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Макмиллан, Э. М., и Квадрилатеро, Дж. (2014). Аутофагия необходима и защищает от апоптоза во время дифференцировки миобластов. Биохим. Дж. 462, 267–277. дои: 10.1042/BJ20140312

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Merritt, E.K., Stec, M.J., Thalacker-Mercer, A., Windham, S.T., Cross, J.M., Shelley, D.P., et al. (2013а). Повышенная восприимчивость мышц к воспалению может нарушать регенеративные способности у стареющих людей. J. Appl. Физиол. 115, 937–948. doi: 10.1152/japplphysiol.00019.2013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мерритт, Э.К., Талакер-Мерсер А., Кросс Дж. М., Виндхэм С. Т., Томас С. Дж. и Бамман М. М. (2013b). Повышенная экспрессия атрогенов и членов семейства TWEAK после тяжелой ожоговой травмы в необожженных скелетных мышцах человека. Дж. Берн. Уход Рез. 34:e00297-4. дои: 10.1097/BCR.0b013e31827a2a9c

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миттал А., Бхатнагар С., Кумар А., Пол П. К., Куанг С. и Кумар А. (2010). Генетическая абляция TWEAK усиливает регенерацию и посттравматический рост скелетных мышц у мышей. утра. Дж. Патол. 177, 1732–1742 гг. doi: 10.2353/ajpath.2010.100335

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Mounier, R., Theret, M., Arnold, L., Cuvellier, S., Bultot, L., Goransson, O., et al. (2013). AMPKalpha1 регулирует перекос макрофагов во время разрешения воспаления во время регенерации скелетных мышц. Клеточный метаб. 18, 251–264. doi: 10.1016/j.cmet.2013.06.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Муньос-Кановес, П., Scheele, C., Pedersen, B.K., and Serrano, A.L. (2013). Передача сигналов миокина интерлейкина-6 в скелетных мышцах: палка о двух концах? FEBS J. 280, 4131–4148. doi: 10.1111/февраль 12338

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Muyskens, J.B., Hocker, A.D., Turnbull, D.W., Shah, S.N., Lantz, B.A., Jewett, B.A., et al. (2016). Транскрипционное профилирование и анализ поперечного сечения мышц выявляют признаки ишемического реперфузионного повреждения после тотальной артропластики коленного сустава со жгутом. Физиол. Респ. 4:e12671. дои: 10.14814/phy2.12671

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нав, Б.Т., Оуэнс, Д.М., Уизерс, Д.Дж., Алесси, Д.Р., и Шепард, П.Р. (1999). Мишень рапамицина для млекопитающих является прямой мишенью для протеинкиназы B: выявление точки схождения противоположных эффектов инсулина и дефицита аминокислот на трансляцию белка. Биохим. Дж. 344, 427–431. дои: 10.1042/bj3440427

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Недервин, Дж.P., Fortino, S.A., Baker, J.M., Snijders, T., Joanisse, S., Mcglory, C., et al. (2019). Постоянный характер экспрессии миогенных регуляторных факторов в целых мышцах и изолированных сателлитных клетках мышц человека после эксцентрических сокращений у людей. J. Appl. Физиол. 127, 1419–1426. doi: 10.1152/japplphysiol.01123.2018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ольгин, Х.К., и Олвин, Б.Б. (2004). Повышающая регуляция Pax-7 ингибирует миогенез и прогрессирование клеточного цикла в сателлитных клетках: потенциальный механизм самообновления. Дев. биол. 275, 375–388. doi: 10.1016/j.ydbio.2004.08.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ольгин, Х.К., Ян, З., Тапскотт, С.Дж., и Олвин, Б.Б. (2007). Реципрокное ингибирование между Pax7 и регуляторными факторами мышц модулирует детерминацию судеб миогенных клеток. J. Cell Biol. 177, 769–779. doi: 10.1083/jcb.200608122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Патсалос А., Церпос П., Halasz, L., Nagy, G., Pap, A., Giannakis, N., et al. (2019). Регуляторная ось BACh2-HMOX1 необходима для правильной спецификации подтипа макрофагов и регенерации скелетных мышц. Дж. Иммунол. 203, 1532–1547. doi: 10.4049/jimmunol.13

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Петрелла, Дж. К., Ким, Дж. С., Кросс, Дж. М., Косек, Д. Дж., и Бамман, М. М. (2006). Эффективность добавления миоядер может объяснить различный рост миофибрилл среди тренирующихся с отягощениями молодых и пожилых мужчин и женщин. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 291, E937–E946.

Реферат PubMed | Академия Google

Pizza, FX, Peterson, JM, Baas, JH, and Koh, TJ (2005). Нейтрофилы способствуют повреждению мышц и ухудшают их разрешение после удлинения сокращений у мышей. Журнал физиол. 562, 899–913. doi: 10.1113/jphysiol.2004.073965

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Прайс, Ф. Д., Фон Мальцан, Дж., Бенцингер, К.F., Dumont, N.A., Yin, H., Chang, N.C., et al. (2014). Ингибирование передачи сигналов JAK-STAT стимулирует функцию взрослых сателлитных клеток. Нац. Мед. 20, 1174–1181. doi: 10.1038/nm.3655

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рэдли, Х.Г., и Граундс, М.Д. (2006). Введение кромолина (для блокирования дегрануляции тучных клеток) уменьшает некроз дистрофических мышц у мышей mdx. Нейробиол. Дис. 23, 387–397. doi: 10.1016/j.nbd.2006.03.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ренстрем, Л., Стал, П., Сонг, Ю., и Форсгрен, С. (2017). Влияние TNF-альфа на двусторонние мышечные волокна и нервы в ответ на одностороннее чрезмерное использование мышц — исследования экспрессии рецепторов TNF. BMC Опорно-двигательный аппарат. Беспорядок. 18:498. doi: 10.1186/s12891-017-1796-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Розо, М., Ли, Л., и Фан, К.М. (2016). Нацеливание на передачу сигналов бета1-интегрина усиливает регенерацию старых и дистрофических мышц у мышей. Нац. Мед. 22, 889–896. doi: 10.1038/nm.4116

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Саху А., Мамия Х., Шинде С. Н., Шейхи А., Винтер Л. Л., Во Н. В. и др. (2018). Возрастное снижение уровня альфа-Клото вызывает митохондриальную дисфункцию клеток-предшественников и нарушение регенерации мышц. Нац. коммун. 9:4859. doi: 10.1038/s41467-018-07253-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сил, П., Сабурин, Л.А., Гиргис-Габардо, А., Мансури, А., Грусс, П., и Рудницкий, М.А. (2000). Pax7 необходим для спецификации миогенных сателлитных клеток. сотовый 102, 777–786. doi: 10.1016/s0092-8674(00)00066-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Серрано А.Л., Баэса-Раджа Б., Пердигуэро Э., Харди М. и Муньос-Кановес П. (2008). Интерлейкин-6 является важным регулятором гипертрофии скелетных мышц, опосредованной сателлитными клетками. Клеточный метаб. 7, 33–44. doi: 10.1016/j.cmet.2007.11.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shea, K.L., Xiang, W., Laporta, V.S., Licht, J.D., Keller, C., Basson, M.A., et al. (2010). Sprouty1 регулирует обратимый покой самообновляющегося пула взрослых мышечных стволовых клеток во время регенерации. Стволовая клетка 6, 117–129. doi: 10.1016/j.stem.2009.12.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сиши, Б.Дж. и Энгельбрехт А.М. (2011). Фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) инактивирует путь PI3-киназы/PKB и вызывает атрофию и апоптоз в мышечных трубках L6. Цитокин 54, 173–184. doi: 10.1016/j.cyto.2011.01.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Smith, CK II, Janney, MJ, and Allen, RE (1994). Временная экспрессия миогенных регуляторных генов во время активации, пролиферации и дифференцировки сателлитных клеток скелетных мышц крысы. J. Cell Physiol. 159, 379–385. doi: 10.1002/jcp.10415

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Snijders, T., Nederveen, J.P., Mckay, B.R., Joanisse, S., Verdijk, L.B., Van Loon, L.J., et al. (2015). Клетки-сателлиты в пластичности скелетных мышц человека. Фронт. Физиол. 6:283. doi: 10.3389/fphys.2015.00283

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Соуза-Виктор, П., Гутарра, С., Гарсия-Прат, Л., Родригес-Убрева, Дж., Ортет, Л., Руис-Бонилья, В., и соавт. (2014). Гериатрические мышечные стволовые клетки переключают обратимое состояние покоя на старение. Природа 506, 316–321. doi: 10.1038/nature13013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Stitt, T.N., Drujan, D., Clarke, B.A., Panaro, F., Timofeyva, Y., Kline, W.O., et al. (2004). Путь IGF-1/PI3K/Akt предотвращает экспрессию убиквитинлигаз, индуцированных мышечной атрофией, путем ингибирования факторов транскрипции FOXO. Мол. Ячейка 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Suetta, C., Frandsen, U., Mackey, A.L., Jensen, L., Hvid, L.G., Bayer, M.L., et al. (2013). Старение связано с уменьшением повторного роста мышц и экспансии миогенных клеток-предшественников вскоре после индуцированной неподвижностью атрофии скелетных мышц человека. Журнал физиол. 591, 3789–3804. doi: 10.1113/jphysiol.2013.257121

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сугимото, М.А., Соуза, Л.П., Пиньо, В., Перретти, М., и Тейшейра, М.М. (2016). Разрешение воспаления: что контролирует его начало? Фронт. Иммунол. 7:160. doi: 10.3389/fimmu.2016.00160

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Summan, M., Warren, G.L., Mercer, R.R., Chapman, R., Hulderman, T., Van Rooijen, N., et al. (2006). Макрофаги и регенерация скелетных мышц: исследование истощения липосом, содержащих клодронат. утра. Дж. Физиол. Регул.интегр. Комп. Физиол. 290, R1488–R1495.

Реферат PubMed | Академия Google

Тан, А. Х., и Рандо, Т. А. (2014). Индукция аутофагии поддерживает биоэнергетические потребности активации покоящихся мышечных стволовых клеток. EMBO J. 33, 2782–2797. doi: 10.15252/embj.201488278

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Teixeira, C.F., Zamuner, S.R., Zuliani, J.P., Fernandes, C.M., Cruz-Hofling, M.A., Fernandes, I., et al.(2003). Нейтрофилы не способствуют локальному повреждению тканей, но играют ключевую роль в регенерации скелетных мышц у мышей, которым вводили змеиный яд Bothrops asper. Мышечный нерв 28, 449–459. doi: 10.1002/mus.10453

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тонкин, Дж., Теммерман, Л., Сэмпсон, Р. Д., Гальего-Колон, Э., Барбери, Л., Бильбао, Д., и соавт. (2015). Полученный из моноцитов/макрофагов IGF-1 управляет регенерацией скелетных мышц мышей и модулирует аутокринную поляризацию. Мол. тер. 23, 1189–1200. doi: 10.1038/mt.2015.66

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Torrente, Y., El Fahime, E., Caron, N.J., Del Bo, R., Belicchi, M., Pisati, F., et al. (2003). Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) стимулирует хемотаксический ответ в миогенных клетках мыши. Трансплантация клеток. 12, 91–100. дои: 10.3727/000000003783985115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Варга, Т., Мунье Р., Патсалос А., Гоголак П., Пелокин М., Хорват А. и соавт. (2016). Макрофаг PPARgamma, фактор транскрипции, активируемый липидами, контролирует фактор роста gdf3 и регенерацию скелетных мышц. Иммунитет 45, 1038–1051. doi: 10.1016/j.immuni.2016.10.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Венеро, Э., Казалгранди, М., Ширальди, М., Антуан, Д. Дж., Каттанео, А., Де Марчис, Ф., и др. (2012). Взаимоисключающие окислительно-восстановительные формы HMGB1 способствуют рекрутированию клеток или высвобождению провоспалительных цитокинов. Дж. Экспл. Мед. 209, 1519–1528. doi: 10.1084/jem.20120189

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Verdijk, L.B., Snijders, T., Beelen, M., Savelberg, H.H., Meijer, K., Kuipers, H., et al. (2010). Характеристики типа мышечного волокна предсказывают массу и силу скелетных мышц у пожилых мужчин. Дж. Ам. Гериатр. соц. 58, 2069–2075. doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.03150.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Виллалта, С.А., Денг Б., Ринальди К., Велинг-Хенрикс М. и Тидболл Дж. Г. (2011a). IFN-gamma способствует повреждению мышц у мышей mdx, моделирующих мышечную дистрофию Дюшенна, путем подавления активации макрофагов M2 и ингибирования пролиферации мышечных клеток. Дж. Иммунол. 187, 5419–5428. doi: 10.4049/jimmunol.1101267

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вильялта, С.А., Нгуен, Х.Х., Денг, Б., Готох, Т., и Тидболл, Дж.Г. (2009). Сдвиги фенотипов макрофагов и конкуренция макрофагов за метаболизм аргинина влияют на тяжесть мышечной патологии при мышечной дистрофии. Гум. Мол. Жене. 18, 482–496. doi: 10.1093/hmg/ddn376

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Виллалта, С. А., Ринальди, К., Денг, Б., Лю, Г., Федор, Б., и Тидбол, Дж. Г. (2011b). Интерлейкин-10 уменьшает патологию мышечной дистрофии mdx путем дезактивации макрофагов M1 и модуляции фенотипа макрофагов. Гум. Мол. Жене. 20, 790–805. doi: 10.1093/hmg/ddq523

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

фон Мальцан, Дж., Джонс, А. Э., Паркс, Р. Дж., и Рудницкий, Массачусетс (2013). Pax7 имеет решающее значение для нормальной функции сателлитных клеток во взрослых скелетных мышцах. Проц. Натл. акад. науч. США 110, 16474–16479. doi: 10.1073/pnas.1307680110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wall, B.T., Dirks, M.L., Snijders, T., Van Dijk, J.W., Fritsch, M., Verdijk, L.B., et al. (2016). Кратковременное бездействие мышц снижает скорость синтеза миофибриллярного белка и вызывает анаболическую резистентность к приему белка. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 310, E137–E147. doi: 10.1152/ajpendo.00227.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван Ю., Велк С. С., Велинг-Хенрикс М. и Тидболл Дж. Г. (2018). Фактор некроза опухоли-альфа, происходящий из миелоидных клеток, способствует саркопении и регулирует слияние мышечных клеток со стареющими мышечными волокнами. Ячейка старения 17:e12828. doi: 10.1111/ускор.12828

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wasgewatte Wijesinghe, D.К., Маки, Э. Дж., и Пейджел, К. Н. (2019). Нормальное воспаление и регенерация мышц после травмы требуют остеопонтина как из мышечных, так и из немышечных клеток. Скелет. Мышцы 9:6. doi: 10.1186/s13395-019-0190-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Велк, С.С., Велинг-Хенрикс, М., Куро, О.М., Томас, К.А., и Тидболл, Дж.Г. (2020). Модуляция экспрессии Klotho в поврежденных мышцах нарушает передачу сигналов Wnt и влияет на скорость роста мышц. Экспл. Физиол. 105, 132–147. дои: 10.1113/EP088142

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уайт, Дж. П., Биллин, А. Н., Кэмпбелл, М. Е., Рассел, А. Дж., Хаффман, К. М., и Краус, В. Е. (2018). Ось AMPK/p27(Kip1) регулирует решения об аутофагии/апоптозе в старых стволовых клетках скелетных мышц. Stem Cell Rep. 11, 425–439. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.06.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Войдасевич, П., Понятовский, Л. А., и Шукевич, Д. (2014). Роль воспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе остеоартроза. Медиат. Воспаление. 2014:561459. дои: 10.1155/2014/561459

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вощина, М.Н., Кониши, К.Т., Перес Карбахал, Э.Е., Ван, Т.Т., Уолш, Р.А., Ган, К., и соавт. (2019). Мезенхимальные стромальные клетки необходимы для регенерации и гомеостатического поддержания скелетных мышц. Cell Rep. 27:e2025.

Академия Google

Yarar-Fisher, C., Bickel, C.S., Kelly, N.A., Stec, M.J., Windham, S.T., Mclain, A.B., et al. (2016). Повышенная передача сигналов TWEAK-NF-kappaB и связанный с воспалением фиброз в парализованных мышцах мужчин с хроническим повреждением спинного мозга. утра. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 310, E754–E761. doi: 10.1152/ajpendo.00240.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Заммит, П.С., Голдинг, Дж. П., Нагата, Ю., Хадон, В., Партридж, Т. А., и Бошам, Дж. Р. (2004). Мышечные сателлитные клетки принимают разные судьбы: механизм самообновления? J. Cell Biol. 166, 347–357. doi: 10.1083/jcb.200312007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, К., Ли, Ю., Ву, Ю., Ван, Л., Ван, X., и Ду, Дж. (2013). Интерлейкин-6 / преобразователь сигнала и активатор пути транскрипции 3 (STAT3) необходим для инфильтрации макрофагов и пролиферации миобластов во время регенерации мышц. J. Biol. хим. 288, 1489–1499. doi: 10.1074/jbc.M112.419788

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, Дж., Сяо, З., Цюй, К., Цуй, В., Ван, X., и Ду, Дж. (2014). Т-клетки CD8 участвуют в регенерации скелетных мышц за счет облегчения секреции MCP-1 и инфильтрации макрофагами Gr1 (высокая). Дж. Иммунол. 193, 5149–5160. doi: 10.4049/jimmunol.1303486

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Воспаление и возрастное ухудшение скелетных мышц (саркопения)

https://doi.org/10.1016/j.jot.2017.05.006Получить права и содержание

Резюме

Старение сопровождается хроническими воспалительными реакциями из-за повышенной продукции циркулирующих воспалительных цитокинов. Было показано, что несколько воспалительных цитокинов ответственны за уменьшение мышечной массы. Однако мало что известно о возможной связи между воспалением и саркопенией. Этот обзор призван обобщить существующие данные о воспалении и саркопении. Саркопения определяется как возрастное снижение мышечной массы и/или мышечной силы; это вызвано несколькими факторами, такими как атрофия скелетных мышц, дегенерация нервно-мышечных соединений, дисбаланс гормонов, дисбаланс цитокинов, синтез белка и протеолиз.Считалось, что несколько воспалительных цитокинов способствуют потере мышечной массы; Уровни С-реактивного белка значительно повышаются при саркопении и саркопеническом ожирении, а высокие уровни интерлейкина-6 связаны со снижением мышечной массы и мышечной силы (введение интерлейкина-6 может привести к снижению мышечной массы). Повышающая регуляция экспрессии фактора некроза опухоли-α также связана с развитием саркопении. Сигнальные пути, такие как протеинкиназа B/мишень рапамицина у млекопитающих, Янус-киназа/преобразователь сигналов и активатор транскрипции-5 и преобразователь сигналов и активатор передачи сигналов транскрипции 3, участвующие в мышечном метаболизме, регулируются инсулиноподобным фактором роста-1, фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-6 соответственно.В заключение, воспалительные цитокины, вырабатываемые при хроническом воспалении, вызванном старением, могут влиять на соответствующие им пути, что приводит к возрастному ухудшению состояния мышц.

Потенциал перевода этой статьи

Этот обзор может предоставить дополнительную информацию для исследования медицины саркопении с точки зрения противовоспалительной терапии.

Ключевые слова

старение

воспаление

износ мышц

саркопения

Рекомендуемые статьи

© 2017 The Authors.Опубликовано Elsevier (Singapore) Pte Ltd от имени Китайско-говорящего ортопедического общества.

Роль воспаления в мышечном гомеостазе и миогенезе

Масса скелетных мышц подвержена быстрым изменениям в зависимости от стимулов роста, вызывающих как гипертрофию за счет увеличения синтеза белка, так и гиперплазию, активирующую миогенную программу. Атрофия мышц, характерная для некоторых патологических состояний, связанных с локальным или системным воспалением, долгое время считалась обусловленной изменением внутриклеточных путей миофибрилл, регулируемых как гормонами, так и цитокинами, что в конечном итоге приводит к нарушению анаболизма и усилению распада белка.Тем не менее, появляется все больше свидетельств того, что даже изменения миогенной/регенеративной программы играют роль в начале атрофии мышц, хотя точные механизмы еще далеко не полностью выяснены. Понимание связи, потенциально возникающей между нарушением миогенеза и повышенным катаболизмом, позволит определить эффективные стратегии, направленные на противодействие атрофии мышц. В первой части этого обзора дается обзор внутриклеточных путей скелетных мышц, определяющих размер волокон, а во второй части рассматриваются клетки и регуляторные пути, участвующие в миогенной программе.В обеих частях обсуждаются доказательства, подтверждающие роль воспаления в нарушении мышечного гомеостаза и миогенеза, потенциально определяющие мышечную атрофию.

1. Введение

Скелетные мышцы являются наиболее распространенной тканью в организме человека, за исключением пациентов с ожирением, и участвуют в нескольких физиологических функциях. Действительно, поглощение и метаболизм глюкозы происходят главным образом в скелетных мышцах, тканях, склонных к адаптации по размеру посредством как гипертрофии, так и гиперплазии.Первый основан на регуляции синтеза и скорости деградации белка, тогда как второй включает миогенный процесс, который отвечает за регуляцию оборота миоцитов, а также за поддержку быстрой регенерации после повреждения.

Аналогом мышечной гипертрофии является мышечная атрофия, даже определяемая как саркопения, которая естественным образом возникает в физиологических условиях, таких как старение [1]. Помимо старения, истощение мышц является признаком, связанным с несколькими патологическими состояниями и хроническими заболеваниями, такими как иммобилизация после переломов или постельный режим, недоедание, рак, ЗСН, ХБП, ХОБЛ, ожоги, мышечные дистрофии, СПИД, сепсис и иммунные нарушения [2]. .Истощение мышц имеет важные последствия, непереносимость физических упражнений и неспособность справляться с повседневными делами, что в конечном итоге приводит к ухудшению качества жизни. Большинство из вышеупомянутых патологических состояний связаны с различной степенью местного и/или системного хронического воспаления, элемента, который может играть важную роль в возникновении атрофии мышц [2]. Действительно, воспаление считается одним из диагностических признаков кахексии, состояния истощения, которое часто возникает при хронических заболеваниях [3].

Целью этого обзора является обобщение данных, подтверждающих роль воспаления, связанного с рядом заболеваний, в нарушении мышечного гомеостаза и миогенеза, что приводит к мышечной атрофии.

2. Пути гомеостаза, атрофии и гипертрофии мышц

Масса скелетных мышц представляет собой детерминанту физической работоспособности, а размер мышц варьируется в зависимости от физиологических стимулов и патологических состояний, которые, в свою очередь, модулируют состояние активации сигнальных путей, участвующих в контроле белкового обмена.Мышечная атрофия возникает, когда баланс между деградацией белка и синтезом белка смещается в сторону деградации, что приводит к потере миофибриллярных белков и, следовательно, к уменьшению площади поперечного сечения волокон, что, в конечном итоге, приводит к нарушению способности к сокращению и снижению генерируемой силы. Баланс азота в мышцах тонко регулируется различными факторами, как внутренними (доступность питательных веществ и энергии, механический стресс), так и внешними (гуморальные медиаторы: гормоны и цитокины). Более того, мышечная атрофия, помимо потери мышечной массы, часто определяет снижение качества мышц, то есть удельной силы, о чем сообщают пациенты с ХСН [4] или раком [5] или поступившие в отделение интенсивной терапии [6]. .

Расщепление белка в скелетных мышцах опосредовано двумя основными системами деградации: убиквитин-протеасомным и аутофагическим путями. Протеасомная система преимущественно нацелена на короткоживущие белки, и в нескольких сообщениях протеасома рассматривалась как механизм деградации, в основном участвующий в процессах истощения различного происхождения [7]. [8]В дополнение к протеасомному и аутофагийно-зависимому протеолизу предполагалось, что интактные миофиламенты подвергаются предварительному расщеплению с целью высвобождения из миофибрилл для последующей убиквитинзависимой деградации, причем такую ​​активность предполагали осуществлять кальпаины [9] или каспазы. -3 [10].

Наблюдения, описанные выше, натолкнули на мысль о том, что ингибирование распада белка может быть правильным способом предотвращения атрофии мышц, связанной с болезнью. Однако прямое воздействие на различные протеолитические системы вряд ли является эффективной стратегией.Действительно, ингибирование протеасом оказалось эффективным только при экспериментальной разгрузке мышц [11], в то время как в нескольких сообщениях показаны пагубные эффекты подавления аутофагии [12-14]. Разумно, что как дефектная, так и чрезмерная аутофагия наносят вред противоположными механизмами, а именно отсутствием удаления поврежденных белков/органелл и преувеличенной деградацией, соответственно. Отдельной стратегией для снижения распада мышечного белка будет нацеливание на специфичные для мышц убиквитинлигазы, поскольку их активность представляет собой ограничивающий этап в определении как субстратной специфичности, так и скорости деградации.С начала 2000-х годов открытие специфичных для мышц ферментов E3 и характеристика их субстратов появились и продолжают расти. Первые из них, MAFbx/atrogin-1 и MuRF1/TRIM63 [15, 16], на самом деле являются наиболее часто используемыми измерениями считывания для молекулярной оценки катаболизма мышечных белков, даже несмотря на очевидные ограничения. Несколько лет спустя было показано, что TRIM32 нацелен на миофибриллярные компоненты [17], но его роль, по-видимому, в первую очередь связана с мышечными дистрофиями, а не с процессами истощения.Роль FBXO40, впервые охарактеризованная в индуцированной денервацией атрофии в 2007 г. [18], затем была четко установлена ​​путем идентификации IRS-1 в качестве субстрата, что определило отрицательную обратную связь на анаболической оси PI3K/Akt [19]. Наконец, FBXO30/MUSA1 был описан как BMP-регулируемый ген, необходимый для потери мышечной массы, опосредованной денервацией и голоданием [20]. Тем не менее, исследования на людях все еще отсутствуют, и фактически нет никаких доказательств, подтверждающих использование убиквитинлигаз в качестве терапевтических мишеней для атрофии мышц.

Системы деградации мышечных белков модулируются скоординированной сетью сигнальных путей, активируемых или подавляемых гормонами и цитокинами (рис. 1). С одной стороны, анаболические сигналы активируются инсулином, IGF-1, GH и андрогенами, в то время как катаболизм стимулируется различными провоспалительными цитокинами, а также глюкокортикоидами и АФК. ИФР-1 способствует мышечной гипертрофии, в то время как низкий уровень циркулирующего ИФР-1 связан с несколькими состояниями мышечной атрофии [21]. ИФР-1, как и инсулин, активирует путь PI3K/Akt, который способствует синтезу белка через mTOR и нижележащие эффекторы, комплексы mTORC1/2, не говоря уже о том, что активация mTOR в скелетных мышцах приводит к ингибированию аутофагии [22], таким образом определяя одновременно как активацию белкового синтеза, так и торможение белковой деградации.Другое IGF-1-опосредованное антикатаболическое действие связано с фосфорилированием/ингибированием Akt семейства транскрипционных факторов FoxO, определяя их неспособность транслоцироваться в ядро ​​и стимулировать экспрессию убиквитинлигаз атрогин-1 и MuRF1 [23] и генов аутофагии [23]. 24].


В отличие от пути IGF-1, одним из наиболее важных индукторов мышечной атрофии является миостатин, член семейства TGF- β . Он передает сигналы через ACTRIIB, а рекрутирование факторов транскрипции Smad2/3 приводит к увеличению уровней мРНК атрогина-1 и MuRF1 [25].Негативная регуляция мышечной массы, осуществляемая миостатином, вероятно, основана на подавлении передачи сигналов Akt [26].

В сложной сети сигналов, связанных с мышечным гомеостазом, путь BMP был недавно охарактеризован [20], показывая, что нижестоящая активация факторов транскрипции Smad1/5/8 регулирует фундаментальный анаболический сигнал. В той же статье была продемонстрирована альтернативная активация пути myostatin или BMP, оба конкурируют за рекрутирование Smad4.Действительно, ингибирование BMP реверсирует гипертрофический фенотип миостатина-K.O. мышей, предполагая, что баланс между этими сигнальными каскадами имеет решающее значение для модуляции мышечной массы.

Наконец, несколько сигнальных путей, менее охарактеризованных в скелетных мышцах, показали свое отношение к регуляции мышечной массы в условиях истощения. Было показано, что гистоновые деацетилазы 4 и 5 подавляют экспрессию Dach3, что, в свою очередь, приводит к увеличению миогенина и накоплению убиквитинлигазы [27].Сверхэкспрессии ATF4 было достаточно, чтобы вызвать мышечную атрофию, регулирующую экспрессию генов, в основном связанных с подавлением роста клеток [28]. Подобно действию ATF4, фактор транскрипции и опухолевой супрессор p53 способен вызывать мышечную атрофию посредством индукции ингибитора циклинзависимой киназы p21 [29].

3. Воспаление запускает катаболизм белков и нарушает анаболический ответ в скелетных мышцах 1, IL-6 и IFN-
γ .Например, у пациентов с хронической почечной или сердечной недостаточностью обнаруживаются повышенные уровни циркулирующих TNF- α и растворимых рецепторов TNF [30, 31]. Точно так же у пациентов с кахектическим раком повышается уровень некоторых провоспалительных цитокинов (обзор [32]). Хроническое воспаление может зависеть от повышенной экспрессии провоспалительных медиаторов, а также от снижения уровня противовоспалительных факторов; последовательно, мыши К.О. для IL-10, одного из наиболее известных противовоспалительных цитокинов, проявляются слабость и ускоренная потеря мышечной массы [33], которые могут быть улучшены путем лечения противовоспалительным экстрактом виноградных косточек, богатым ресвератролом [34].Помимо цитокинов, во время воспалительной реакции продуцируются и другие факторы, такие как так называемые белки острой фазы, маркеры системного воспаления. В связи с этим раковая кахексия и ответ острой фазы, по-видимому, коррелируют: было высказано предположение, что усиленный синтез реагентов острой фазы в печени вызывает гиперкатаболизм мышечных белков, способствуя увеличению расхода энергии в покое [35]. Интересно, что белки острой фазы продуцируются даже самой скелетной мышцей [36].

Провоспалительные цитокины вместе с измененным гомеостазом классических гормонов образуют сложную сеть, которая приводит к ингибированию анаболических и/или антикатаболических сигналов (см. выше) в пользу липолиза и протеолиза. В частности, хорошо известно, что провоспалительные цитокины влияют на метаболизм мышечных белков. В связи с этим данные, полученные как на экспериментальных моделях, так и на патологии человека, показали, что системное воспаление связано со снижением скорости синтеза белка параллельно с усиленным распадом белка, что приводит к потере мышечной массы.Однако точный механизм, с помощью которого воспаление модулирует скорость обмена белков, до сих пор плохо изучен. Данные, полученные в клинических исследованиях, показывают пеструю ситуацию: оба показателя заметно повышены у тяжелообожженных, при этом баланс сохраняется в пользу деградации [37]; скорость синтеза сохраняется, несмотря на повышенную скорость деградации у пациентов с сепсисом в критическом состоянии [38], в то время как у онкологических больных с кахексией скорость оборота белка описывается как повышенная, сниженная или неизменная (обзор в [39]).

Регуляция метаболизма мышечных белков гуморальными факторами широко признана. В связи с этим известно, что активность как протеасом, так и лизосом, двух протеолитических систем, участвующих в истощении мышц, зависит от гормональной и цитокиновой среды. Например, у здоровых животных, подвергшихся воздействию провоспалительных цитокинов, таких как TNF- α , IL-1 или IL-6, развивается истощение мышц, связанное с увеличением как экспрессии убиквитина, так и ферментативной активности протеасом (обзор в [40]).Последовательно, несколько исследований в прошлом продемонстрировали, что цитокины играют решающую роль в начале атрофии мышц. Действительно, истощение мышц, усиленный распад белка и повышенный уровень убиквитина можно предотвратить путем лечения животных с опухолями антителами, направленными против IL-6, TNF- α или IFN- γ [41–43]. Провоспалительные цитокины способствуют атрофии мышц также при хронических заболеваниях неракового происхождения. Действительно, повышенные уровни циркулирующих TNF- α , IL-1 и IL-6 при сепсисе коррелируют с тяжестью заболевания и летальностью.Точно так же провоспалительный сдвиг, происходящий у больных СПИДом, вероятно, объясняет гиперкатаболизм мышечных белков, особенность, о которой часто сообщалось у этих пациентов до принятия комбинированной антиретровирусной терапии [44]. Недавний отчет показывает, что истощение мышц у крыс с диабетом связано с повышенной экспрессией TNF- α , IL-1 и IL-6 в скелетных мышцах и что такое увеличение можно скорректировать с помощью физических упражнений [45]. Наконец, саркопения и потеря качества мышц, которые характеризуют старение, также связаны с высоким уровнем провоспалительных медиаторов [46, 47].

Эффекты, оказываемые провоспалительными цитокинами на мышечную массу, опосредованы, по крайней мере частично, активацией фактора транскрипции NF- κ B. Транскрипционная активность регулируется фосфорилированием и последующей деградацией ингибитора I κ -B α , что позволяет позитивно регулировать MuRF1 [48] и другие гены, связанные с атрофией, включая индуцибельную синтазу оксида азота [49]. Исследования, проведенные на экспериментальных моделях, позволяют предположить, что передача сигналов NF- κ B активируется в скелетных мышцах при раковой кахексии, и недавно модуляции этого транскрипционного фактора наблюдались у больных раком желудка и легких [50, 51], а также у экспериментальные модели [52].Было показано, что другой белок, родственный каскаду TNF- α , TRAF6, координирует активацию как протеасомы, так и аутофагии [53].

Было показано, что среди провоспалительных цитокинов TWEAK вызывает атрофию мышц, главным образом, путем стимуляции протеасомозависимого протеолиза [54]. TWEAK-индуцированное подавление как экспрессии PGC-1 α , так и митохондриального биогенеза было предложено для опосредования эффектов на мышечную массу. Действительно, гиперэкспрессия PGC1 α защищает от TWEAK-индуцированных эффектов, таких как активация NF- κ B, повышение уровня убиквитинлигазы и истощение мышц [55].Кроме того, несколько цитокинов действуют на путь JAK/STAT, и было показано, что мышечный STAT3 индуцирует атрогин-1 [33] и блокирует аутофагию, приводя к дегенерации мышц [34].

Провоспалительные цитокины воздействуют на метаболизм мышечных белков не только за счет активации катаболических путей, но и за счет подавления анаболических. Например, вызванное липополисахаридами истощение мышц связано с повышением циркулирующих уровней TNF- α и IL-1, что приводит к ингибированию пути передачи сигнала Akt/mTOR [56, 57].В этом отношении лечение, способное восстановить физиологическую активность Akt, по-видимому, противодействует истощению, вызванному TNF α [58, 59]. Недавние наблюдения показывают, что раковая кахексия, возникающая у мышей Apc (Min/+), также зависит от ингибирования активации mTOR из-за высоких уровней циркулирующего IL-6 [60]. Антианаболическое действие провоспалительных цитокинов частично проявляется через взаимодействие с ИФР-1-зависимым сигнальным путем. Действительно, TNF- α приводит к фосфорилированию серина IRS-1, ингибируя его привлечение к рецептору инсулина/IGF-1.TNF- α может воздействовать на передачу сигналов инсулина/IGF-1 посредством прямого взаимодействия между комплексами IKK и IRS-1. В качестве альтернативы, TNF α -индуцированная активация JNK может играть роль, как показано наблюдением, что подавление IGF-1-зависимой передачи сигналов, вызываемой цитокином, не происходит в присутствии ингибитора JNK (рассмотрено в [ 61]). Наконец, провоспалительные цитокины могут модулировать анаболизм также путем индукции устойчивости к лейцину, что приводит к снижению фосфорилирования mTOR и снижению синтеза белка [62].

4. Миогенез у взрослых: сателлитные клетки и стволовые клетки у взрослых

В дополнение к модулированию синтеза белка и скорости распада, несколько сообщений за последние годы предполагают, что также изменения миогенного ответа могут играть роль в поддержании скелетной мускулатуры. масс у взрослых, как в физиологических, так и в патологических состояниях. Миогенез — это процесс, который гарантирует образование миобластов, дающих начало ткани скелетных мышц. Эмбриональный миогенез определенно лучше понят благодаря обширной работе биологов развития, которые создали важные генетические инструменты для установления точной иерархической активации факторов транскрипции скелетных мышц, запускающих ранний эмбриональный процесс.Во взрослом возрасте ситуация более сложная, поскольку этих генетических инструментов недостаточно для идентификации основных ключевых игроков, участвующих во взрослом миогенезе. Повреждения скелетных мышц чрезвычайно распространены и в основном вызваны интенсивными мышечными упражнениями, травмами, рваными ранами, ожогами, замораживанием и воздействием токсинов (последние также широко используются в экспериментальных моделях регенерации мышц). Эти повреждения приводят к повреждению мышц, что определяет диффузную дегенерацию с последующей индукцией регенерации.Однако было показано, что характеристики регенерации различаются в зависимости от типа повреждения; таким образом, прямое сравнение результатов, полученных в различных исследованиях, чрезвычайно затруднительно.

При повреждении скелетных мышц дегенерация мышечных волокон компенсируется регенерацией новых волокон, образующихся за счет резидентных миогенных сателлитных клеток, локализованных под базальной пластинкой мышечных волокон [63]. За каждым процессом дегенерации следует новый регенеративный цикл.Регенерация скелетных мышц в основном поддерживается СК [64, 65], что имеет решающее значение при хронических мышечных заболеваниях, в том числе при мышечных дистрофиях. При МД дистрофические СК имеют один и тот же молекулярный дефект, а новообразованные волокна во время цикла регенерации подвержены дегенерации. Со временем резервуар сателлитных клеток полностью истощается, и мышечная ткань постепенно заменяется соединительной тканью. Во взрослом возрасте скелетные мышцы составляют половину массы тела, и СК способны сохранять свою функциональность благодаря генерации клеток-предшественников мышц, способных к пролиферации и, при слиянии, к образованию новых волокон.Все исходные клетки мышц туловища и конечностей происходят из эмбрионального источника сомитов, за исключением мышцы головы [66]. Предшественники Pax3 были идентифицированы в эмбриональной дорсальной аорте; они способны давать как гладкомышечные, так и скелетно-мышечные клетки, что указывает на общее происхождение двух мышечных линий [67]. Окислительно-медленные мышцы содержат относительно большое количество SCs, до шести раз больше, чем быстрые гликолитические мышцы [68]. СК можно легко выделить после ферментативного расщепления и/или физического растирания [69] или с помощью FACS для специфических поверхностных маркеров, включая CXCR4, β 1-интегрин, Sca-1, М-кадгерин, синдекан-4, Notch-1 и NCAM/CD56 [70–72].Уместно отметить, что миогенный потенциал СК, по-видимому, разнообразен в соответствии с маркерами, рассматриваемыми для сортировки клеток, что свидетельствует о гетерогенности популяций СК. Pax7 является транскрипционным фактором, рассматриваемым как биомаркер покоящихся и пролиферирующих СК [73], тогда как Jagged-1 считается маркером активированных СК [74]. Экспрессия Pax7, NCAM и c-Met также была показана в СК человека. Numb является ингибитором передачи сигналов Notch, но также и детерминантой клеточной судьбы, и было обнаружено, что он асимметрично распределяется в субпопуляции SC, указывая на то, что только небольшое подмножество SC сохраняет характеристики стволовых клеток и подвергается асимметричному делению [75].Остаются нерешенными вопросы, касающиеся выделения и характеристики SC. Хотя обнадеживающие результаты были получены в доклинических [76, 77] и клинических [78] исследованиях, использование СК для лечения мышечной дегенерации затруднено из-за неспособности СК преодолевать эндотелиальный барьер при системном введении. Необходима дальнейшая работа, чтобы подтвердить и улучшить терапевтическую эффективность подкожных аутологичных инъекций при дегенерации скелетных мышц.

Клетки костного мозга, включая МСК, кровь и мышечные клетки CD133 + и SP, также участвуют в регенерации скелетных мышц [79].Несколько исследований показали, что МСК включаются в регенерирующие волокна скелетных мышц. Однако в некоторых случаях привитые клетки не могут экспрессировать белки скелетных мышц, что свидетельствует о том, что в стандартных условиях они сливаются, а не дифференцируются в потенцию скелетных мышц. В других случаях результаты были более обнадеживающими. В костном мозге и периферической крови присутствуют стволовые клетки, характеризующиеся экспрессией антигена CD133, и было показано, что они дают дистрофин-позитивные волокна после их внутримышечной трансплантации [79].

SP-клетки относятся к небольшой субпопуляции стволовых клеток, способных исключать краситель Hoechst 33342 и участвовать во взрослом миогенезе [80]. С популяциями SP связаны клетки CD34 + / CD45 , известные как клетки Sk-34, которые, по-видимому, происходят от клеток CD34 / CD45 , называемых клетками Sk-DN [81]. Отличаясь от других миогенных стволовых клеток, они все еще сохраняют способность дифференцироваться в сосудистые клетки, включая перициты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и клетки периферических нервов, такие как шванновские и периневральные клетки [82].Интерстициальные клетки типа Кахаля или телоциты представляют собой недавно открытые клетки типа c-Kit, населяющие мышечный интерстиций [83]. Эти клетки имеют небольшое тело (9–15 мкм) и определенное количество телоподов, организованных в сеть для поддержания гомеостаза тканей и обновления посредством доставки экзосом.

В интерстиции среди волокон обычно присутствует несколько типов клеток, которые, как было показано, также вносят вклад в миогенез взрослых. Отсутствуют или изменены эти клетки в патологических мышцах, и их происхождение до сих пор активно обсуждается.Эти типы клеток включают FAP, клетки Tcf/L2 + и клетки Pw1 + . Новые данные подчеркивают, что внутримышечные адипоциты и фиброциты являются дифференцированными стадиями FAP [84-86]. FAP выделяют как CD34 + /Sca-1 + [84] или как Sca-1 + /CD140a + [85], и они способны дифференцироваться в миобласты. Эти клетки опосредуют способность ингибиторов HDAC стимулировать регенерацию скелетных мышц у мышей mdx, животных моделей МДД [86].Ключевые цитокины и факторы роста, ответственные за их паракринные положительные эффекты, все еще находятся в стадии изучения, и для трансляционных клинических последствий необходима дополнительная информация о человеческих аналогах. В мышиных моделях был идентифицирован особый класс фибробластов, экспрессирующих транскрипционный фактор 7-подобный 2 (Tcf/L2 или Tcf4, [87]). Эти фибробласты Tcf4 + , присутствующие в соединительной ткани, по-видимому, также регулируют образование мышечных волокон и, как таковые, они могут быть непосредственно связаны с FAP.Pw1 представляет собой фактор транскрипции, содержащий цинковые пальцы, экспрессируемый в миобластах, и он, по-видимому, является важным маркером миогенных клеток-предшественников, поскольку постнатальный рост мышц серьезно нарушен у мышей, лишенных Pw1 в миогенных клонах [88].

Стволовые клетки мышечного происхождения также идентифицируют в интерстиции скелетных мышц на основе экспрессии Flk1, Sca-1 и десмина. Поскольку они способны дифференцироваться в миогенные, адипогенные, остеогенные, хондрогенные [89] и даже гемопоэтические [90] клоны, они строго связаны с мезоангиобластами и Pw1-позитивными клетками, хотя сравнительные исследования все еще отсутствуют.

Неканонические предшественники мезодермальных тканей были первоначально выделены из дорсальной аорты мышей и по их мультипотентным характеристикам давали начало типам мезодермальных клеток in vitro и in vivo , они были мезоангиобластами [91]. MAB экспрессируют CD34/c-Kit/Flk-1, но негативны по NKX2.5/Myf5/Oct4 [92] и способны давать множественные мезодермальные линии in vitro и in vivo [93]. Во взрослых мышцах МКА обычно выделяют и клонируют с использованием их маркеров перицитов, щелочной фосфатазы, Sca-1, протеогликана NG2, CD140a и CD140b [94–99].МАТ способны дифференцироваться в миогенные, остеогенные, хондрогенные и адипогенные линии [97, 98]. Также человеческие MAB демонстрируют маркеры перицитов, такие как CD146/CD140b1/NG2, но являются отрицательными для гемопоэтических маркеров или маркеров SC ]. Поскольку некоторые маркеры являются общими для перицитов человека и МСК (CD10/CD13/CD44/CD73/CD90), происхождение и взаимодействие между этими мультипотентными стволовыми клетками все еще остаются предметом дискуссий [100, 101].Интересно, что сравнение между MSC, MAB и мультипотентными взрослыми клетками-предшественниками привело к специфическим дифференцирующим/функциональным свойствам, которые могут быть частично преобразованы in vitro в в условиях культивирования [102]. Кроме того, передача сигналов Notch, по-видимому, играет основную роль в модулировании миогенного потенциала MSCs и MABs [99].

Биология стволовых клеток во взрослом миогенезе является очень активной и быстро развивающейся областью, и, вероятно, некоторые наблюдаемые здесь избыточные типы и функции стволовых клеток будут объяснены дальнейшими сравнительными исследованиями.Существует явная потребность в более фундаментальных исследованиях, чтобы лучше понять взаимосвязанные роли стволовых клеток в регенерации скелетных мышц и изучить интеграцию сигнальных путей, таких как Notch и BMP. Эта новая информация не только улучшит наше понимание процесса миогенеза у взрослых, но и, в принципе, может выявить потенциальные методы лечения для улучшения восстановления тканей при острой и хронической дегенерации скелетных мышц.

5. Воспаление мешает миогенной программе

Изменения в клеточном составе мышечного микроокружения имеют решающее значение для метаболических модификаций, происходящих как при остром повреждении с последующей регенерацией мышц, так и при хронической дегенерации.В целом, патофизиологические изменения, происходящие в начале и при прогрессировании мышечных заболеваний, подчеркивают сложность возможных взаимодействий между мышечными резидентными/рекрутированными клетками и иммунологическими медиаторами (рис. 2). Модуляция, которая имеет место во время острых событий, таких как мышечная травма, вызывающая регенерацию после временных атрофических состояний, отличается от модуляции, происходящей во время хронических событий, таких как длительные воспалительные процессы, поражающие мышцы при генетических заболеваниях (МД или миопатии), вызванных раком. мышечная атрофия и саркопения.


Воспалительный процесс при травме или переломе является контролируемым и точно регулируемым явлением, которое через различные и определенные этапы может обеспечить полную и эффективную реконструкцию мышечных волокон. Процесс начинается с высвобождения молекул хемоаттрактантов, таких как десмин [103], а также белков теплового шока и HMGB1 среди многих других, ответственных за локальную активацию врожденного иммунного ответа и всесторонне признанных молекулярными паттернами, связанными с повреждением [104].Повреждение мышц обычно сопровождается локальным повышением активности миелопероксидазы, что отражает активацию нейтрофилов. Их вклад в регенерацию скелетных мышц и ремоделирование миофибрилл зависит от окислительной и протеолитической модификации поврежденной ткани, что обеспечивает фагоцитоз клеточного и матриксного дебриса [105]. Интересно, что целенаправленное удаление клеток CD11b + (включая нейтрофилы и моноциты/макрофаги) снижает восстановление мышечных волокон после повреждения мышц [106]. Более того, нейтрофилы выделяют провоспалительные цитокины, такие как TNF- α , IL-1 β , IFN- γ , TGF- β 1 и IL-12, которые достигают пика концентрации через 24 часа после повреждения [107]. ] и может модулировать регенеративный процесс в скелетных мышцах [108].Недавние данные показывают, что продукция IL-4 в основном за счет эозинофилов может играть роль на ранних стадиях регенерации мышц [109]. Когерентно, мышечные клетки, лишенные IL-4 или его рецептора, демонстрируют нарушение образования мышечных трубок [110].

Миогенные клетки привлекают моноциты из кровяного русла к их расположению рядом с капиллярами [111]. Действительно, это привилегированное положение может быть причиной легкого доступа и активации через хемотаксические молекулы, такие как MCP-1, макрофагальный хемокин, фракталкин (CXCL1), VEGF и урокиназную систему [112].Однако исследований in vivo показали, что моноциты/макрофаги, рекрутированные в скелетные мышцы после повреждения, могут поступать из соединительной ткани, окружающей мышцу/эпимизий, где эти клетки накапливаются до проникновения в мышечную ткань в месте повреждения.

Примечательно, что уже двадцать лет назад в некоторых исследованиях сообщалось, что активация макрофагов М1 (CD68 high /CD163 ) на 1-2-й день после травмы сопровождалась активацией и пролиферацией СК.Напротив, макрофаги М2 (CD68 low /CD163 + ) достигают пика концентрации вблизи поверхности регенерирующих миофибрилл всего через 4 дня после повреждения, когда начинается дифференцировка мышц [113]. Соответственно, различные исследования in vitro показали, что SCs увеличивают скорость своей пролиферации при совместном культивировании с макрофагами M1 [114], в то время как они увеличивают как индекс их слияния, так и экспрессию миогенина в присутствии клеток M2 [106]. Регенерация мышц у мышей, вызванная инъекцией кардиотоксина, была нарушена после лечения нейтрализующими антителами против фактора стимуляции колоний макрофагов, цитокина, способного активировать макрофаги [115].Было продемонстрировано, что переход от М1 к М2, время и правильная последовательность необходимы как для разрешения воспаления, так и для восстановления миофибрилл. Действительно, введение IL-10 после мышечного повреждения приводит к разрушению М1 и продвижению М2, что приводит к снижению роста и регенерации миофибрилл [116]. Абляция IL-10 in vivo может нарушать переход от макрофагов M1 к M2 и уменьшать рост волокон. Когда кокультуры мышечных клеток с макрофагами, активированными через IL-10 до фенотипа М2, стимулируют к пролиферации, не наблюдается никакого влияния на экспрессию MyoD или миогенина, что показывает, что макрофаги М2 способствуют ранней, пролиферативной стадии миогенеза [117].В любом случае окно, в котором ИЛ-10 может способствовать регенерации, короткое и, если его не соблюдать, может вызвать задержку миогенной программы [116, 118]. Более того, IL-10, полученный из макрофагов, также способен способствовать дифференцировке MAB в скелетных мышцах, миогенные предшественники сосудистого происхождения, а антитела к IL-10 могут эффективно снижать способность этих клеток участвовать в детерминации миофибрилл [118].

Как и IL-10, другие медиаторы, такие как TNF- α и IFN- γ , продуцируются в мышечном микроокружении и играют роль во время мышечного миогенеза.Например, TNF- α может нарушать регенерацию, удерживая СК в стадии пролиферации и ингибируя дифференцировку, главным образом, действуя на NF- κ B и MyoD [119, 120]. Однако вторая важная роль TNF- α связана с высвобождением миофибриллами activin-A через NF- κ B и p38 MAPK, активируя фосфорилирование SMAD2/3 для ингибирования дифференцировки и слияния SC [121]. Макрофаги М1 продуцируют высокие уровни активина-А, который in vitro может действовать как на дальнейшую поляризацию макрофагов М1, так и на ингибирование высвобождения противовоспалительного ИЛ-10 из клеток М2 [122].Подавление передачи сигналов p38 MAPK обычно сопровождается повышением уровня цитокинов Th3 (IL-10 и TGF- β ), что указывает на переключение фенотипа макрофагов во время регенерации скелетных мышц [116].

Механизмы, с помощью которых IFN- γ может непосредственно влиять на регенерацию мышц, все еще плохо изучены, и до сих пор знания ограничены некоторыми данными in vitro , сообщающими о задержке пролиферации, нарушении слияния и низкой экспрессии маркеры терминальной дифференцировки при добавлении этого цитокина в культуры миобластов [123–125].Все эти данные подтверждают представление о скелетных мышцах как об эндокринном органе, способном секретировать специфические миокины, наделенные как паракринной, так и эндокринной функциями [126]. Действительно, среди паракринных эффекторов обычно упоминают лейкемический ингибирующий фактор [127] и ИЛ-15 [128], а миокины, такие как мионектин [129], ИЛ-6 [130], иризин [131], кальпротектин [132], и онкостатин М [133], секретируемый из мышечной ткани, особенно во время сокращения, а также при патологических состояниях, способен индуцировать противовоспалительные цитокины (антагонист рецептора ИЛ-1 и ИЛ-10 [134]).

Несмотря на временную и точно настроенную активацию воспалительной системы, необходимой для поддержания восстановления мышц после травмы, хроническое воспаление может быть вредным, приводя к неконтролируемому заживлению ран и фиброзу, а также вызывая атрофию мышц. По этим причинам системное введение иммуномодуляторов может проявлять положительный эффект, особенно в случае противовоспалительных препаратов, способных снижать М1-макрофаги, как показано, например, у больных МДД [135]. Интересно, что лечение циклоспорином А, хорошо известным иммунодепрессантом, оказывает множественное благотворное влияние на миопатический и митохондриальный фенотип мышей с отсутствием коллагена VI a1, восстанавливая мышечную силу, а недавно также увеличивая пул Pax7 + и стимулируя формирование новых миофибрилл [136–138].Этот эффект может проявляться посредством косвенной регуляции воспалительного состояния, возникающего во время регенерации мышц [139]. Все эти результаты также подтверждаются повышенной регенерацией мышц, наблюдаемой у пациентов Ульриха, получающих лечение CsA, что указывает, с одной стороны, на иммунодепрессанты как на мощные индукторы миогенеза, а с другой стороны, подчеркивает участие иммунной системы в миогенезе, по крайней мере. для этих миопатий. Введение нейтрализующих антител против TNF- α mdx мышам снижало р38-зависимое воспаление, увеличивало количество клеток Pax7 + и нарушало рост регенерирующих волокон [140], что свидетельствует о наличии эпигенетической связи между воспалением, активацией p38 MAPK и экспрессия Pax7 из СК во время регенерации [140].

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять функцию SCs и их возможную индукцию дифференцировки в качестве средства противодействия мышечной атрофии. Сообщалось также о повышенном уровне Pax7 и сниженном уровне миогенина в кахектичных мышцах мышей, несущих карциному C26, и у больных раком, что открывает возможность того, что вызванное раком воспаление вызывает мышечную атрофию, нарушающую программу дифференцировки SC [52, 141, 142]. Показано, что накопление СК связано с усилением передачи сигналов ERK MAPK, способных поддерживать клетки в недифференцированном состоянии [141].Лечение химическим ингибитором фосфорилирования ERK действительно может восстановить уровни Pax7 и миогенина [141]. В последнее время было установлено, что этот процесс накопления СК способствует атрофии мышц и связан с NF- κ B, известным транскрипционным фактором, который может активироваться многими провоспалительными цитокинами. В скелетных мышцах кахектичных мышей NF- κ B способен поддерживать экспрессию Pax7 [52], и, кроме того, в том же исследовании авторы выявили, что другие предшественники мышц, такие как МСК, участвуют в атрофии мышц, поскольку они не могут завершить свою миогенную детерминацию.Хроническое повреждение и провоспалительные цитокины из-за прогрессирования опухоли могут быть причиной сбоя программы дифференцировки.

Когда мезенхимальные предшественники отсутствуют или неспособны проявлять свои продифференцирующие эффекты на SCs, эти последние фактически способствуют фиброзу у мышей mdx, приводя к патогенным эффектам у MD [143]. В последние годы все больше внимания уделяется клеткам, экспрессирующим CD34/Sca1/PDGFra и не относящимся к другим линиям, таким как гемопоэтические, эндотелиальные или скелетно-мышечные.Действительно, эти клетки могут как дифференцировать in vitro , так и in vivo в сторону фибробластов и адипоцитов, продуцирующих aSMA и перилипин, соответственно [84, 143]. Недавно было продемонстрировано, что подавление фиброадипогенного фенотипа мезенхимальных клеток с помощью ингибиторов HDAC индуцирует миогенную транскрипционную активность у молодых мышей за счет усиления MyoD. Напротив, FAP, взятые у старых мышей, не активируют промиогенный фенотип в основном из-за устойчивости к ингибиторам HDAC [144].Эти последние результаты уже предполагают иное поведение микроокружения, реально воздействующее на миогенную программу СК у пожилых людей. Старение скелетных мышц не следует недооценивать при рассмотрении миогенного потенциала. Действительно, гериатрические СК демонстрируют сниженный потенциал пролиферации и дифференцировки и могут легко переключаться из покоящегося состояния в стареющее [145]. Некоторые исследования уже были сосредоточены на важности микроокружения, в котором изучаются СК, поскольку, если старые мышиные СК подвергаются воздействию молодой среды или факторов роста, их способность к пролиферации и дифференцировке частично восстанавливается, что свидетельствует о чрезвычайной важности среды для развития СК. одиночные клетки, а с другой стороны могут иметь клетки пластичности [146].При старении внешние факторы могут изменять функции СК, начиная с той ниши, в которой они лежат, поскольку волокнистая соединительная ткань обычно увеличивается [147, 148]. Кроме того, было показано, что СК у пожилых людей трансформируются в фиброгенную линию в основном за счет гуморальных факторов. В частности, это преобразование клонов, по-видимому, зависит от передачи сигналов Wnt [149]. В последнее время сравнение между старыми и молодыми СК выявило усиление экспрессии в пути JAK-STAT при старении, что могло избежать их дифференцировки в старых условиях [150].Этот путь имеет особое значение при хронических воспалительных состояниях, поскольку инфильтрация воспалительных клеток и повышенный уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов (таких как TNF- α ) могут совместно оказывать пагубное влияние на регенерацию скелетных мышц [151]. Более того, этот путь обычно играет ключевую роль в передаче внеклеточных сигналов от цитокинов и факторов роста, что особенно важно для воспалительных клеток [152]. Интересно, что в недавней работе было показано, что мышиные и человеческие СК прогрессируют в своей дифференцировке благодаря STAT3, и тонкая регуляция активации этого белка может вмешиваться в миогенез [153].Авторы действительно предполагают, что хронические дегенеративные стимулы могут благоприятствовать этому продифференцирующему пути, ведущему к истощению пула SC. Действительно, при хронических регенеративных состояниях фармакологическое ингибирование STAT3 может иметь терапевтическое значение.

6. Выводы

Воспаление является общим признаком нескольких патологических состояний, характеризующихся потерей мышечной массы. В прошлом была установлена ​​прямая связь между провоспалительными цитокинами, модуляцией внутриклеточных сигнальных путей и распадом белка.В последние годы становится популярной дополнительная гипотеза, предполагающая нарушение миогенной программы как основную причину мышечной атрофии. В этой связи важность четко организованного баланса между про- и противовоспалительными цитокинами в регуляции физиологического миогенеза является общепризнанной концепцией, в то время как данные, свидетельствующие о значимости воспаления при нарушении миогенеза, растут. Воспаление, вероятно, способствует истощению мышц, одновременно усиливая расщепление белка и нарушая миогенез, и на самом деле невозможно определить приоритет между двумя процессами.С другой стороны, эффективная стратегия, направленная на противодействие истощению мышц, должна учитывать не только анаболические/катаболические аспекты, но и аналогично постоянное участие миогенного аналога. Кроме того, роль интерстициальных и циркулирующих предшественников, участвующих в миогенезе и паракринных эффектах, также имеет решающее значение для модулирования воспалительных реакций в условиях истощения мышц.

Применение противовоспалительных средств для лечения хронических истощающих заболеваний широко описано [154] и не является темой настоящего обзора; тем не менее, модуляторный эффект на воспаление, оказываемый физическими упражнениями, заслуживает краткого рассмотрения.Регулярные ненапряженные упражнения защищают от воспаления. Действительно, комбинированная тренировка на выносливость и сопротивление у пожилых людей приводила к снижению провоспалительных моноцитов CD14 + /CD16 + и снижению уровня продукции TNF- α in vitro [155]. Более того, уровень циркулирующего ИЛ-10 и регуляторных Т-клеток (CD4 + / CD25 + / CD127 низкий ) увеличивается у хорошо тренированных спортсменов по сравнению с популяцией людей, ведущих малоподвижный образ жизни, даже в условиях покоя [156].Принимая во внимание вышеупомянутый противовоспалительный эффект и учитывая, что упражнения являются наиболее физиологическим стимулом, способным координировать как миогенез, так и мышечную гипертрофию, применение индивидуально подобранных протоколов упражнений потенциально может повлиять на атрофию мышц, связанную с различными патологиями.

Сокращения
фактора роста Интерлейкин Интерферон гамма-: : 1
CHF: хроническая сердечная недостаточность
ХПН: Хроническая болезнь почек
ХОБЛ: хроническая обструктивная болезнь легких
BMP: костного морфогенетического белка
IGF-1: Люблю фактор роста инсулинов-1
GH: GH GH: Гормон роста
ROS: Реактивные виды кислорода
MAMMAL: MAMMALE MALL ACTION CARECTS RAPAMYCIN
ТФРА: трансформирующего
ActRIIB: активин рецептор типа МИБ
иОАС: Индуцибельный синтазы оксид азота
HDAC: гистондеацетилазы
ATF4: Активирующий фактор транскрипции 4
TNF- α : Фактор некроза опухоли альфа
IL:
ИФН γ :
TWEAK: ФНО-как слабый индуктор апоптоза
PGC-1 97 PGC-1 α : Коактиватор рецептора Peroxisome, активированный пролифератор
IRS-1: IRS-1: Insulin рецепторный субстрат-1
MD: Muscular Dystrophy
SC Спутниковые клеточные
MPC: клетки-предшественники Мышечные
FACS: Флуоресцентный-активированной сортировки клеток
NCAM: Нейрональная клеточной адгезии молекулы
MSC: мезенхимальных стволовых ячейка
SP: Боковая популяция
FAP: Fibr oadipogenic предшественников
ДМД: мышечная дистрофия Дюшенна
МАВ: Mesoangioblast
Sca-1: стволовых клеток антиген-1
HMGB1: Высокая мобильность группы коробки 1
MCP-1: производный макрофаговый протеин 2
VEGF: VEGF: Вещественный фактор роста сосудов
erk: Внеклеточно-сигнал регулируют киназу.
Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с публикацией данной статьи.

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в настоящую работу.

Связь между воспалением и протеолизом скелетных мышц, массой и силой скелета у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью и их прогностическое значение | BMC Cardiovassal Disorders

В этом исследовании мы исследовали связь между воспалительными цитокинами и протеолизом скелетных мышц, мышечной массой и силой у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью.Кроме того, мы изучили их прогностическую роль, используя метод случайного леса. Мы обнаружили, что [1] пожилые пациенты с СН имели чрезмерный мышечный протеолиз и сниженную массу и силу скелетных мышц по сравнению с контрольной группой, [2] воспалительные цитокины и BNP были положительно связаны с повышенным мышечным протеолизом и отрицательно связаны с мышечной массой и силой, и [2] 3] метод случайного леса может быть эффективно применен для прогнозирования результата.

Скелетные мышцы являются основным резервуаром белков в организме и участвуют в его эндокринной и метаболической активности, а также в иммунной функции [1, 2, 6].Снижение массы и силы скелетных мышц являются значимыми сопутствующими заболеваниями у пожилых пациентов с СН и приводят к слабости, потере независимости и повышенному риску смерти [1, 7]. Предыдущее исследование показало более высокую распространенность атрофии мышц у пожилых пациентов с СН по сравнению со здоровыми людьми того же возраста [16]. Вывод этого исследования согласуется с нашим исследованием, в котором пожилые пациенты с СН имели более низкую мышечную массу и силу по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола. Кроме того, мы обнаружили, что пожилые пациенты с сердечной недостаточностью имели большую потерю скелетных мышц, о чем свидетельствует повышенная экскреция 3-MH/Cr с мочой, несмотря на относительно сохранное 6-минутное расстояние ходьбы.Это наблюдение предполагает, что даже небольшой дисбаланс мышечного синтеза и протеолиза может в конечном итоге привести к снижению массы и силы скелетных мышц.

Сократительные белки скелетных мышц, включая актин и миозин, метилируются после синтеза пептидной связи с образованием 3-MH. Было показано, что измерение экскреции 3-MH обеспечивает надежную оценку оборота мышечного белка, поскольку 3-MH не используется повторно для синтеза белка и имеет период полураспада экскреции, равный 12.2 ч [12, 13, 17,18,19,20,21,22]. Исследования количественной экскреции после введения ( 14 C) 3-MH у людей показали, что никакое ( 14 C) 3-MH не выдыхается с дыханием, в то время как 99% ( 14 C) 3-MH обнаруживается в моче через 48 часов. Кроме того, радиоактивность мочи постепенно возрастала с 40% у крыс с массой тела 50 г до 90% у животных с массой тела более 250 г [17]. Этот результат свидетельствует о том, что протеолиз увеличивался пропорционально увеличению мышечной массы.В клинических условиях в предыдущих исследованиях изучалась скорость оборота мышечных белков с использованием 3-MH/Cr при различных условиях питания, включая высокие и низкие уровни диетического белка [23], голодание [24] и введение глюкокортикоидов [25]. Кроме того, сообщалось о повышенной экскреции 3-МГ с мочой в катаболическом состоянии, таком как тяжелая травма, тиреотоксикоз, рак и операции на открытом сердце [13, 15, 26]. В этом исследовании все пациенты придерживались обычной диеты и не принимали глюкокортикоиды, но мы не могли контролировать потенциальные искажающие факторы, такие как обычный уровень пищевого белка, потому что мы не оценивали ежедневное потребление пищи или пищевых добавок.Кроме того, ограничение пищевого белка для этого исследования могло повлиять на 3-MH/Cr.

В этом исследовании уровни СРБ и ИЛ-6 положительно коррелируют с мышечным протеолизом у пациентов с СН, но не в контрольной группе. Наш результат подтверждается предыдущим исследованием, которое показало, что IL-6 является независимым предиктором накопленного послеоперационного уровня 3MH/Cr у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце [15]. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что патогенез потери скелетных мышц при СН включает нейрогормональную активацию и воспаление [3, 4, 8].Предыдущее экспериментальное исследование показало, что активация симпатического нерва и повышение уровня катехоламинов в мышиной модели сердечной недостаточности приводили к потере саркомера, гибели миоцитов и разрежению капилляров [27]. Сообщалось, что передача сигналов воспалительных цитокинов вызывает повреждение скелетных миоцитов, атрофию и образование интермедиатов реактивного кислорода. Чжан и др. показали, что у грызунов с постоянной инфузией ангиотензина II, вызывающей потерю мышечной массы при повышении IL-6, происходит подавление передачи сигналов инсулина/инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) [28].Далла Либера и др. показали, что лечение ИФР-1 улучшало мышечную атрофию и переносимость физической нагрузки на мышиной модели сердечной недостаточности [29]. Стойкое повышение воспалительных цитокинов у пациентов с саркопенией было связано с нарушением регенерации сателлитных клеток [30], а также со снижением реактивности эндотелия и мышечной перфузии, которые необходимы для мышечной энергетики и белкового анаболизма [31]. Наконец, недавний отчет показал, что СРБ может способствовать возрастному снижению мышечной функции путем ингибирования синтеза мышечного белка [32].Наше исследование также показало, что уровень BNP был связан с повышенным мышечным протеолизом, предполагая, что более высокий воспалительный статус, связанный с тяжелой сердечной недостаточностью, мог привести к чрезмерному мышечному протеолизу.

В этом исследовании алгоритм случайного леса показал, что BNP, LVEF и воспалительные цитокины, в дополнение к параметрам, связанным со скелетными мышцами, играют важную роль в прогнозировании прогноза. Эти параметры имели относительно большее влияние на прогноз, чем возраст, функция почек или уровень гемоглобина, которые до сих пор считались важными для прогноза.Было много сообщений, в которых у пациентов с СН наблюдались повышенные уровни IL-6 или CRP, что имело прогностическое значение [33,34,35].

Мы показали, что подход случайного леса превзошел логистический регрессионный анализ и может быть эффективно применен к прогнозному моделированию в HF, несмотря на небольшое количество наблюдений и разнородные входные параметры. Первоначально подход случайного леса был разработан для изучения предикторов определенных целевых явлений с использованием большого количества данных, и теперь он, вероятно, станет альтернативой для изучения предикторов целевых явлений в здравоохранении или событий в клинической медицине.Преимущества случайного леса перед логистической регрессией заключаются в том, что он может работать со сложными комбинациями различных признаков и избегать переобучения. Кроме того, подход случайного леса может обеспечить систематический и количественный способ оценки важности признаков. Однако с помощью логистической регрессии трудно работать с сильно коррелированными ковариатами и оценивать влияние каждой ковариаты. Модель логистической регрессии неприменима, когда независимых переменных больше, чем наблюдений.Случайный лес может преодолеть такие трудности. Наши результаты с использованием логистической регрессии показывают, что BNP, возраст и систолическое артериальное давление были независимыми предикторами. Однако случайный лес пролил свет на важность воспалительных цитокинов и истощения скелетных мышц, которые не были обнаружены в логистической регрессии. Хотя в нашем анализе была отмечена важность массы и силы скелетных мышц у пациентов с СН, необходимы дальнейшие исследования с использованием других методов, чтобы понять иерархию выбранных предикторов и связь между предикторами.

Мы продемонстрировали, что пожилые пациенты с СН, по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола, имели чрезмерный протеолиз скелетных мышц и истощение, а также возможность того, что воспаление является важным механизмом. Исследование показало, что аналитика машинного обучения, использующая данные о воспалении и истощении скелетных мышц, может точно предсказать результаты. Оптимизация массы и функции скелетных мышц у пожилых пациентов с СН стала важным вопросом для улучшения качества жизни и снижения риска смерти.Хотя эффективные методы лечения, за исключением физических упражнений, в настоящее время еще предстоит установить, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, влияют ли фармакологические методы лечения, которые модулируют воспалительные сигнальные пути, на мышечный протеолиз и прогноз у пожилых пациентов с СН.

Ограничения исследования

Это исследование было основано на наблюдениях за небольшой группой пациентов в одном центре в университетской больнице. Небольшое количество конечных точек было существенным ограничением прогностического исследования.Физическая активность в повседневной жизни может различаться у разных людей и, следовательно, может спутать маркеры воспаления, атрофию скелетных мышц и функциональную способность. TNF-α является одним из основных воспалительных цитокинов у пациентов с СН, но мы не измеряли уровень TNF-α. Для критериев включения контрольных субъектов мы не использовали LVEF, а вместо этого использовали BNP < 100 пг/мл и отсутствие истории госпитализации из-за ухудшения HF. Это связано с тем, что у некоторых пожилых пациентов может быть субклиническая СН независимо от ФВ ЛЖ в покое.Затем мы посчитали, что контрольные пожилые субъекты не должны иметь явных признаков СН или истории госпитализации по поводу СН при включении в исследование. Однако у пациентов с ФВ ЛЖ< 50% в контроле может развиться СН-нФВ в течение длительного периода наблюдения. Мы не измеряли площадь поперечного сечения волокна. Оценка массы скелета с помощью КТ/МРТ была более полезной, чем УЗИ, и УЗИ могло ограничивать их интерпретацию. Пациенты исследования полностью соблюдали диетические инструкции, но некоторые пищевые добавки могли повлиять на 3-MH.Однако недавнее исследование показало, что потребление мяса не влияет на 3-МГ [36].

Влияние воспаления и противовоспалительных средств на заживление скелетных мышц: от фундаментальных исследований до клиники | Физиотерапия

290″ data-legacy-id=»sec2″> Регенерация мышц

Скелетные мышцы составляют примерно от 30% до 40% общей массы тела и выполняют множество жизненно важных функций, таких как обеспечение движения, защита, дыхание, терморегуляция и обмен веществ. Движение создается сокращением длинных цилиндрических клеток, называемых миофибриллами, которые являются наиболее важной частью состава скелетных мышц. 8 На целостность и функцию этих клеток могут влиять различные травмы и состояния, такие как перенапряжение, ушиб, разрыв, иммобилизация, эксцентрично-индуцированное повреждение мышц, ишемия и другие.Поскольку ядра миофибрилл окончательно постмитотические (т. е. они больше не могут делиться), регенерация мышц обеспечивается популяцией взрослых мышечных стволовых клеток, называемых сателлитными клетками. 9 При отсутствии сателлитных клеток регенерация скелетных мышц после травмы предотвращается. 10,11 Единственным исключением является гипертрофия скелетных мышц (процесс, не влияющий на клеточную целостность миофибрилл), при котором увеличение размеров миофибрилл возможно при отсутствии сателлитных клеток, хотя оно быстрее выходит на плато и связано с признаками нарушение заживления, такое как отложение фиброза. 12,13 В целом, сателлитные клетки необходимы для регенерации мышц после травм, а также способствуют мышечной гипертрофии.

После травмы сателлитные клетки активируются и превращаются в миобласты, интенсивно пролиферирующие в течение первых нескольких дней (рис. 1). Через 3–7 дней после травмы миобласты перестают пролиферировать, чтобы дифференцироваться, и либо сливаются с поврежденными миофибриллами, либо сливаются вместе, образуя миотрубки (незрелые миофибриллы). В течение следующих нескольких недель эти новообразованные миофибриллы растут, образуя новые зрелые миофибриллы.В моделях на мышах этот очень эффективный процесс объясняет замечательную регенеративную способность скелетных мышц мышей, которые могут в значительной степени восстановить свою целостность и функционировать всего через несколько недель после серьезной травмы. 14 Хотя скелетные мышцы человека также обладают важной регенеративной способностью, она может быть не такой эффективной. Соответственно, было показано, что морфология мышц может изменяться еще долгое время после травмы. 15 Примечательно, что как у животных, так и у людей повреждение мышц также активирует воспалительную реакцию, характеризующуюся скоординированным привлечением воспалительных клеток к месту повреждения. 16 Начало, развитие и разрешение воспалительного процесса играют решающую роль в управлении функцией сателлитных клеток и, следовательно, в регенерации мышц. 17

Рисунок 1.

Активность сателлитных клеток при регенерации мышц. После травмы (0-й день) покоящиеся сателлитные клетки (взрослые мышечные стволовые клетки) активируются и начинают пролиферировать (1-й день). Пролиферирующие клетки (миобласты) достигают своего пика примерно через 3 дня после травмы, когда они перестают пролиферировать и начинают дифференцироваться.Дифференцированные миобласты сливаются в миотубы (незрелые миофибриллы) примерно через 4-7 дней после травмы. Новообразованные миофибриллы перерастают в зрелые миофибриллы в течение следующих нескольких недель. Сателлитные клетки возвращаются в состояние покоя, но готовы к травме в будущем. Сателлитные клетки направляются через эти различные фазы активностью воспалительных клеток (рис. 2).

Рис. 1.

Активность сателлитных клеток при регенерации мышц. После травмы (0-й день) покоящиеся сателлитные клетки (взрослые мышечные стволовые клетки) активируются и начинают пролиферировать (1-й день).Пролиферирующие клетки (миобласты) достигают своего пика примерно через 3 дня после травмы, когда они перестают пролиферировать и начинают дифференцироваться. Дифференцированные миобласты сливаются в миотубы (незрелые миофибриллы) примерно через 4-7 дней после травмы. Новообразованные миофибриллы перерастают в зрелые миофибриллы в течение следующих нескольких недель. Сателлитные клетки возвращаются в состояние покоя, но готовы к травме в будущем. Сателлитные клетки направляются через эти различные фазы активностью воспалительных клеток (рис.2).

296″ data-legacy-id=»sec2-1-1″> Начало воспалительного процесса

Травматическое нарушение целостности кровеносных сосудов долгое время рассматривалось как отправная точка воспалительного процесса за счет активации каскада свертывания крови, что, помимо прочего, приводит к образованию анафилатоксинов. Эти небольшие молекулы активируют сигнальные клетки, находящиеся в мышечной ткани (резидентные клетки), такие как тучные клетки, которые запускают стерильные воспалительные реакции. 19 В настоящее время известно, что помимо анафилатоксинов, повреждение тканей также высвобождает внутриклеточные белки и молекулы, обычно секвестрированные во внеклеточном матриксе, которые активируют резидентные клетки, как только они высвобождаются в месте повреждения. 20 Другими словами, механическое напряжение, вызванное травматическим повреждением мышц, высвобождает множество факторов, которые активируют различные типы резидентных клеток, чтобы инициировать процесс. 21 Помимо своей роли в организации воспалительного процесса, факторы, высвобождаемые тучными клетками, также непосредственно стимулируют пролиферацию сателлитных клеток. 22,23 Эти результаты показывают, что воспалительные клетки с самого начала координируют процесс заживления мышц.

300″ data-legacy-id=»sec2-1-3″> Разрешение воспалительного процесса

Вопреки первоначальному мнению о том, что подавление воспалительной реакции является пассивным процессом, вызванным остановкой секреции провоспалительного фактора, недавние открытия показали, что разрешение воспаления является активным этапом, который включает сложные клеточные и молекулярные взаимодействия. 28 На клеточном уровне было показано, что макрофаги переключаются с провоспалительного фенотипа (макрофаги М1) на противовоспалительный фенотип (макрофаги М2) примерно через 2 дня после повреждения мышцы. 29 Эти подмножества макрофагов имеют очень разные функции. Макрофаги М1 фагоцитируют остатки мышечных клеток и высвобождают провоспалительные факторы, которые стимулируют пролиферацию миобластов. С другой стороны, макрофаги М2 высвобождают противовоспалительные молекулы и факторы роста, которые останавливают пролиферацию миобластов и стимулируют их дифференцировку, слияние и рост миофибрилл. Следовательно, переключение фенотипа макрофагов необходимо для своевременной координации активности миогенных клеток.Подобное переключение также наблюдалось на молекулярном уровне во время регенерации мышц, когда биосинтез провоспалительных липидных медиаторов постепенно замещался противовоспалительными и прорезольвентными липидными медиаторами. Это запрограммированное переключение класса липидных медиаторов поддерживает идею о том, что разрешение воспаления предопределено с самого начала воспалительной реакции. 28,30,31 В частности, фермент циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) непосредственно вовлечен в это переключение класса липидных медиаторов.Как провоспалительные, так и противовоспалительные молекулы генерируются ЦОГ-2 на разных стадиях воспалительного процесса. 32,33 Что особенно важно, поскольку ЦОГ-2 является ферментом, на который нацелены НПВП. Поскольку физиотерапевты часто лечат пациентов, принимающих НПВП, они должны знать, что ингибирование ЦОГ-2 не только притупляет провоспалительную реакцию, но и тормозит разрешение воспаления, что оказывает прямое влияние на заживление мышц.

В целом, регенерация мышц тесно связана с различными фазами воспаления в контексте острой травмы (рис.2, вверху). Скоординированное рекрутирование воспалительных клеток управляет активностью сателлитных клеток и обеспечивает оптимальное восстановление мышц. Из-за важности физиотерапии для оптимизации фазы восстановления взаимосвязь между воспалением и регенерацией мышц будет обсуждаться в следующем разделе.

Рисунок 2.

Влияние острых и хронических воспалительных процессов на регенерацию мышц. (Вверху) В условиях острого воспаления в поврежденной мышце массово накапливаются нейтрофилы и провоспалительные макрофаги (М1).Макрофаги M1 выделяют различные провоспалительные агенты, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), которые способствуют активации и пролиферации сателлитных клеток. Затем, в фазе разрешения воспалительного процесса, макрофаги М1 переходят на противовоспалительный фенотип (М2). Макрофаги М2 стимулируют дифференцировку миобластов в мышечных трубках и способствуют росту мышечных волокон. (Внизу) В контексте хронического воспаления персистенция нейтрофилов нарушает преобразование макрофагов из профиля M1 в профиль M2, и эти клетки принимают гибридный фенотип, который препятствует заживлению мышц и запускает фиброз, высвобождая чрезмерное количество трансформирующего фактора роста β (ТФР-β).Линия z является связующим звеном между двумя саркомерами.

Рисунок 2.

Влияние острых и хронических воспалительных процессов на регенерацию мышц. (Вверху) В условиях острого воспаления в поврежденной мышце массово накапливаются нейтрофилы и провоспалительные макрофаги (М1). Макрофаги M1 выделяют различные провоспалительные агенты, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), которые способствуют активации и пролиферации сателлитных клеток.Затем, в фазе разрешения воспалительного процесса, макрофаги М1 переходят на противовоспалительный фенотип (М2). Макрофаги М2 стимулируют дифференцировку миобластов в мышечных трубках и способствуют росту мышечных волокон. (Внизу) В контексте хронического воспаления персистенция нейтрофилов нарушает преобразование макрофагов из профиля M1 в профиль M2, и эти клетки принимают гибридный фенотип, который препятствует заживлению мышц и запускает фиброз, высвобождая чрезмерное количество трансформирующего фактора роста β (ТФР-β).Линия z является связующим звеном между двумя саркомерами.

309″ data-legacy-id=»sec3-1″> Хронический воспалительный процесс

Скелетная мышца обладает впечатляющей способностью реагировать на местную или системную среду. Эта пластичность необходима для адаптации скелетных мышц к упражнениям или стимулам роста, но она может быть вредной в контексте хронического воспаления. Постоянство провоспалительных сигналов влияет на регенеративную способность сателлитных клеток и, следовательно, ухудшает заживление скелетных мышц, что приводит к неадекватным механизмам восстановления, таким как мышечный фиброз и накопление жира. 50,51 Эти неразрешенные воспалительные явления могут быть вызваны локальными нарушениями (например, повторяющимися мышечными травмами и мышечными дистрофиями) или системными расстройствами (например, раком, хронической обструктивной болезнью легких [ХОБЛ] и ревматоидным артритом). 52,53 В отличие от литературы по острому воспалению, общее качество доказательств влияния хронического воспаления на восстановление мышц относительно низкое. Здесь мы обсуждаем хорошо подкрепленные исследования, чтобы понять физиологическое влияние хронического воспаления, вызванного системными или местными факторами, на заживление скелетных мышц.

314″ data-legacy-id=»sec3-1-2″> Местные факторы

Как обсуждалось ранее, заживление мышц — это тесно скоординированный процесс, который регулируется различными молекулярными и клеточными компонентами, которые эволюционируют на разных фазах заживления (рис.2, вверху). 70 Однако повторное повреждение уже регенерирующей мышцы может десинхронизировать этот процесс заживления. 29,71 Для изучения эффекта асинхронной регенерации мышц Dadgar et al 71 использовали модель мыши, в которой мышцы были повреждены внутримышечной инъекцией нотексина (токсина из змеиного яда), а затем последовала вторая инъекция 4 или 10 дней спустя (повторяющиеся локальные травмы). Последовательные повреждения мышц, разделенные 4 днями, приводили к длительной и стойкой воспалительной реакции, тогда как повреждения мышц, разделенные 10 днями, вызывали повышенную продукцию профибротического фактора, трансформирующего фактор роста β, что приводило к мышечному фиброзу. . 71 Аналогично, другое исследование показало, что повторяющиеся травмы мышц (внутримышечная инъекция токсина 3 раза каждые 5 дней) приводили к истощению количества сателлитных клеток. 72 В целом эти результаты показали, что локальное вмешательство в миогенный процесс сильно ухудшает заживление мышц.

Аналогичная картина хронических мышечных повреждений наблюдается при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), тяжелом генетическом заболевании, характеризующемся мутацией в гене, кодирующем структурный белок дистрофин.В отсутствие дистрофина мышечные волокна хрупкие и подвержены травмам, что приводит к повторяющимся циклам дегенерации и регенерации. Биопсия мышц пациентов с МДД показала высокую экспрессию воспалительных клеток и провоспалительных молекул на различных стадиях заболевания. 73 Следовательно, макрофаги хронически присутствуют в мышцах, где они не могут переключиться на противовоспалительный фенотип (макрофаги М2) и скорее принимают гибридный фенотип, который продуцирует большое количество трансформирующего фактора роста β, тем самым стимулируя фиброз. 74,75 Быстрый и подавляющий синтез внеклеточного матрикса приводит к образованию рубцовой ткани, что в конечном итоге препятствует полному заживлению мышц (рис. 2, внизу). Кроме того, постоянная активность воспалительных клеток вызывает высвобождение многочисленных факторов прокахексии, таких как фактор некроза опухоли α, которые стимулируют атрофию мышц. 76 Воспалительные клетки также выделяют ферменты и окислительные факторы, которые приводят к утечке клеточной мембраны и вызывают дополнительное побочное повреждение мышц.Таким образом, нарушение восстановления мышц повторяющимися локальными повреждениями способствует чрезмерному и/или персистентному воспалительному процессу и, как следствие, прогрессированию заболевания и мышечной дисфункции.

321″ data-legacy-id=»sec5″> Терапевтическая значимость

В этой рукописи мы обсудили фундаментальные и клинические статьи, чтобы пролить свет на текущее состояние литературы о влиянии воспаления и противовоспалительных методов на заживление мышц. В результате нашего исследования мы предлагаем концептуальную карту использования противовоспалительных средств в клинических условиях (рис.3). Во-первых, следует определить, связано ли состояние с воспалительной реакцией. Действительно, среди клиницистов распространено заблуждение, что хроническая боль всегда связана с хроническим воспалением. Однако многие болезненные состояния, такие как тендинопатии, явно не связаны с воспалительной клеточной инфильтрацией. Таким образом, лечение этих пациентов противовоспалительными методами в первую очередь основано на оценке комфорта пациента без учета физиологического воздействия приема НПВП на заживление тканей и доказательного использования противовоспалительных методов.Если состояние связано с воспалительной реакцией, клиницист должен определить, является ли оно острым или хроническим. Как уже говорилось, контролируемый и скоординированный воспалительный процесс полезен для заживления мышц. Если воспаление считается хроническим или чрезмерным, клиницист должен определить, является ли эта воспалительная реакция локальной или системной. Как было показано ранее, противовоспалительные методы обычно эффективны для купирования местного воспаления, но не системного воспаления.После этого следует определить соответствующее противовоспалительное лечение. Оптимальная модальность должна ослаблять воспалительный процесс (чего нельзя сказать о многих подходах, эффект которых в основном анальгетический), и ее использование должно быть подтверждено клиническими исследованиями для данного конкретного состояния. Наконец, клиницисты должны иметь в виду, что длительное применение системных противовоспалительных средств, таких как СПВП, может иметь пагубные побочные эффекты на скелетные мышцы, способствуя их атрофии.

Рисунок 3.

Концептуальная карта применения противовоспалительных средств. В этом дереве принятия решений показаны общие рекомендации по научно обоснованному использованию противовоспалительных средств для лечения мышечных заболеваний в клинических условиях.

Рисунок 3.

Концептуальная карта применения противовоспалительных средств. В этом дереве принятия решений показаны общие рекомендации по научно обоснованному использованию противовоспалительных средств для лечения мышечных заболеваний в клинических условиях.

326″ data-legacy-id=»sec7″> Авторский вклад и благодарность

Концепция/идея/дизайн исследования: Э. Дюшен, С.С. Дюфрен, Н.А. Дюмон

Написание: Э. Дюшен, С.С. Дюфрен, Н.А. Дюмон

Сбор данных: Э. Дюшен, С.S. Dufresne

Анализ данных: E. Duchesne, SS Dufresne

Управление проектом: NA Dumont

Закупки фонда: NA Dumont

Консультации (включая проверку рукописи перед подачей): E. Duchesne, SS Dufresne, NA Dumont

Авторы благодарят М. Себастьяна Джинграса за внимательное прочтение рукописи.

337″ data-legacy-id=»sec9″> Раскрытие информации/презентации

Авторы заполнили форму ICJME для раскрытия потенциальных конфликтов интересов и сообщили об отсутствии конфликтов интересов.

.

Клеточная динамика в нише мышечных сателлитных клеток

.

EMBO Реп.

.

2013

;

14

:

1062

1072

.46.

Шазо

Б.

Воспаление во время регенерации скелетных мышц и ремоделирования тканей: применение для лечения повреждений мышц, вызванных физической нагрузкой

.

Иммунол Селл Биол

.

2016

;

94

:

140

145

.47. .

Влияние криотерапии на восстановление мышц и воспаление после серии повреждающих упражнений

.

Eur J Appl Physiol

.

2013

;

113

:

2577

2586

.48.

Peterson

JM

,

Trappe

TA

,

Mylona

E

и др.

Ибупрофен и ацетаминофен: влияние на воспаление мышц после эксцентрических упражнений

.

Медицинские научные спортивные упражнения

.

2003

;

35

:

892

896

.49.

Vella

L

,

Markworth

JF

,

Paulsen

G

и др.

Прием внутрь ибупрофена не влияет на маркеры воспаления мышц после тренировки

.

Фронт Физиол

.

2016

;

7

:

86

.50.

Gao

HGL

,

Fisher

PW

,

Lambi

AG

и др.

Увеличение сыворотки и мышечно-сухожильных фиброгенных белков после стойкого слабовыраженного воспаления в крысиной модели длительного чрезмерного использования верхних конечностей

.

PLoS Один

.

2013

;

8

:

e71875

.51.

Dessem

D

,

Lovering

RM

.

Повторное повреждение мышц как предположительный триггер хронической боли в жевательных мышцах

.

Обезболивающее средство

.

2011

;

2011

:

647967

.52.

Лондхе

P

,

Гаттридж

DC

.

Потеря скелетных мышц, вызванная воспалением

.

Кость

.

2015

;

80

:

131

142

.53.

Пауэрс

SK

,

Lynch

GS

,

Murphy

KT

и др.

Атрофия и усталость скелетных мышц, вызванные заболеванием

.

Медицинские научные спортивные упражнения

.

2016

;

48

:

2307

2319

.54.

Conboy

IM

,

Conboy

MJ

,

Wagers

AJ

и др.

Омоложение состарившихся клеток-предшественников под воздействием молодой системной среды

.

Природа

.

2005

;

433

:

760

764

.55.

Карлсон

BM

,

Фолкнер

JA

.

Трансплантация мышц между молодыми и старыми крысами: возраст хозяина определяет выздоровление

.

Am J Physiol

.

1989

;

256

:

C1262

C1266

.56.

Franceschi

C

,

Campisi

J

.

Хроническое воспаление (воспаление) и его потенциальный вклад в возрастные заболевания

.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci

.

2014

;

69

(

доп. 1

):

S4

S9

.57.

Nguyen

TV

,

Frye

JB

,

Zbesko

JC

и др.

Характеристика мультиплексного иммуноанализа и сравнение видов воспаления при острых и неострых ишемических инфарктах в тканях головного мозга человека и мыши

.

Acta Neuropathol Commun

.

2016

;

4

:

100

.58.

Оиси

Y

,

Манабэ

I

.

Макрофаги при возрастных хронических воспалительных заболеваниях

.

Механизм старения NPJ Dis

.

2016

;

2

:

16018

.59.

Бональдо

П

,

Сандри

М

.

Клеточные и молекулярные механизмы мышечной атрофии

.

Dis Model Mech

.

2013

;

6

:

25

39

.60.

Remels

AH

,

Gosker

HR

,

van der Velden

J

и др.

Системное воспаление и дисфункция скелетных мышц при хронической обструктивной болезни легких: современное состояние и новые взгляды на регуляцию мышечной пластичности

.

Clin Chest Med

.

2007

;

28

:

537

552

.61.

Чжан

Л

,

Раджан

В

,

Лин

Е

и др.

Фармакологическое ингибирование миостатина подавляет системное воспаление и мышечную атрофию у мышей с хроническим заболеванием почек

.

FASEB J

.

2011

;

25

:

1653

1663

.62.

Волин-Ларссон

B

,

Карнак

G

,

Кади

F

.

Влияние системного воспаления на скелетные мышцы у физически активных пожилых женщин

.

Эпоха (Дордр)

.

2014

;

36

:

9718

.63.

Batsis

JA

,

Mackenzie

TA

,

Jones

JD

и др.

Саркопения, саркопеническое ожирение и воспаление: результаты Национального обследования состояния здоровья и питания за 1999–2004 гг.

.

Клин Нутр

.

2016

;

35

:

1472

1483

.64.

Langen

RCJ

,

Van Der Velden

JLJ

Schols AMWJ

и др.

Фактор некроза опухоли-альфа ингибирует миогенную дифференцировку посредством дестабилизации белка MyoD

.

FASEB J

.

2004

;

18

:

227

237

.65. .

Сывороточные уровни IL-6 и TNF-альфа коррелируют с клинико-патологическими особенностями и выживаемостью пациентов с раком предстательной железы

.

Br J Рак

.

2004

;

90

:

2312

2316

.66.

Kim

OY

,

Chae

JS

,

Paik

JK

и др.

Влияние старения и менопаузы на уровень интерлейкина-6 в сыворотке и выработку цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови у здоровых женщин без ожирения

.

Эпоха

.

2012

;

34

:

415

425

.67.

Эршлер

ВБ

,

Келлер

ET

.

Возрастная повышенная экспрессия гена интерлейкина-6, болезни позднего возраста и слабость

.

Annu Rev Med

.

2000

;

51

:

245

270

.68.

Тирни

MT

,

Айдогду

T

,

Сала

D

и др.

Передача сигналов STAT3 контролирует расширение сателлитных клеток и восстановление скелетных мышц

.

Nat Med

.

2014

;

20

:

1182

1186

.69.

Хаддад

F

,

Залдивар

F

,

Купер

DM

,

Адамс

GR

.

Атрофия скелетных мышц, индуцированная ИЛ-6

.

J Appl Physiol

.

2005

;

98

:

911

917

.70.

Го

S

,

ДиПьетро

ЛА

.

Факторы, влияющие на заживление ран

.

Дж Дент Рез

.

2010

;

89

:

219

229

.71.

Дадгар

S

,

Ван

Z

,

Джонстон

H

и др.

Асинхронное ремоделирование является причиной неудачной регенерации при мышечной дистрофии Дюшенна

.

J Cell Biol

.

2014

;

207

:

139

158

.72.

Buono

R

,

Vantaggiato

C

,

Pisa

V

и др.

Оксид азота поддерживает долгосрочную регенерацию скелетных мышц, регулируя судьбу сателлитных клеток посредством сигнальных путей, требующих Vangl2 и циклического GMP

.

Стволовые клетки

.

2012

;

30

:

197

209

.73.

Абдель-Салам

E

,

Абдель-Мегид

I

,

Корраа

SS

.

Маркеры дегенерации и регенерации при мышечной дистрофии Дюшенна

.

Акта Миол

.

2009

;

28

:

94

100

.74.

Mann

CJ

,

Perdiguero

E

,

Kharraz

Y

и др.

Аберрантное восстановление и развитие фиброза в скелетных мышцах

.

Скелетная мышца

.

2011

;

1

:

21

.75.

Lemos

DR

,

Babaeijandaghi

F

,

Low

M

и др.

Нилотиниб уменьшает мышечный фиброз при хроническом мышечном повреждении, способствуя TNF-опосредованному апоптозу фиброзных/адипогенных клеток-предшественников

.

Nat Med

.

2015

;

21

:

786

794

.76.

Чжоу

J

,

Лю

B

,

Лян

C

и др.

Передача сигналов цитокинов при истощении скелетных мышц

.

Trends Endocrinol Metab

.

2016

;

27

:

335

347

.77.

Сен-Пьер

SJG

,

Чаккалакал

СП

,

Колодзейчик

SM

и др.

Лечение глюкокортикоидами облегчает дистрофическую патологию мышечных волокон за счет активации пути кальцинейрин/NF-AT

.

FASEB J

.

2004

;

18

:

1937

1939

.78.

Сали

A

,

Guerron

AD

,

Gordish-Dressman

H

и др.

Мыши, получавшие глюкокортикоид, не являются подходящим положительным контролем для долгосрочных доклинических исследований на мышах mdx

.

PLoS Один

.

2012

;

7

:

e34204

.79.

Пассамано

L

,

Талья

А

,

Палладино

А

и др.

Повышение выживаемости при мышечной дистрофии Дюшенна: ретроспективный анализ 835 пациентов

.

Акта Миол

.

2012

;

31

:

121

125

.80.

Манзур

AY

,

Кунцер

Т

,

Щука

М

,

Лебедь

А

.

Глюкокортикоиды кортикостероиды для лечения мышечной дистрофии Дюшенна

.

Кокрановская база данных Syst Rev

.

2008

;(

1

):

CD003725

.81.

Цинь

J

,

Ду

R

,

Ян

Y-Q

и др.

Дексаметазон-индуцированная атрофия скелетных мышц была связана с повышением активности промотора миостатина

.

Res Vet Sci

.

2013

;

94

:

84

89

.82.

te Pas

MF

,

de Jong

PR

,

Verburg

FJ

.

Ингибирование глюкокортикоидами скорости пролиферации C2C12 и способности к дифференцировке в зависимости от уровня мРНК семейства генов MRF

.

Мол Биол Реп

.

2000

;

27

:

87

98

.83.

Син

ДД

,

Рейд

WD

.

Воспаление хорошо, плохо или не имеет значения для скелетных мышц при ХОБЛ?

Грудная клетка

.

2007

;

63

:

95

96

.84.

Dideriksen

K

,

Reitelseder

S

,

Malmgaard-Clausen

NM

и др.

Отсутствие влияния противовоспалительных препаратов на постпрандиальный и послетренировочный синтез мышечного белка у пожилых мужчин с незначительно повышенным системным воспалением

.

Опыт Геронтол

.

2016

;

83

:

120

129

.85.

Беренбаум

Ф.

Остеоартроз как воспалительное заболевание (остеоартроз — не остеоартроз!)

.

Остеоартрит Хрящ

.

2013

;

21

:

16

21

.86.

Petersen

SG

,

Miller

BF

,

Hansen

M

и др.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.