Выделение слизи: Выделения из влагалища, выделения из матки: лечение, причины.

Содержание

Выделения из влагалища

Они увлажняют стенки влагалища и защищают половые органы от инфекции. Что касается 10-12 летних девочек, то выделений из влагалища у них быть не должно, т.к. их гормональный фон слишком низкий, а железы еще не функционируют.

Перед началом менструаций у девочек (примерно за год) начинается выделение белей из влагалища, что говорит о гормональной перестройке их организма. Выделения должны быть кремообразными и однородными, без неприятного запаха (или чуть кисловатым запахом).

Понятно, что выделения у женщин не должны быть болезненными, вызывать зуд, отек кожи или другие неприятные ощущения. Это может свидетельствовать только о патологии:

  • Трихомониаз. Обильные белые, зеленоватые или гноевидные, желтовато-коричневые выделения с неприятным запахом, сопровождающиеся зудом и/или жжением, болезненным мочеиспусканием.
  • Молочница (кандидоз). Зуд и выделения густые обильные, похожие на комки желтоватого творога.
    Изматывающий интенсивный зуд половых органов и раздражение (покраснение, отек) наружных половых органов.
  • Бактериальный вагиноз. Количество выделений значительно увеличивается, цвет выделений – серовато-белый или желтоватый, появляется неприятный рыбный запах. Симптомы усиливаются после полового акта.
  • Хламидиоз. Характерны желтые выделения, часто сопровождающихся болями в низу живота, болезненным мочеиспусканием.
  • Гонорея. Умеренные пенистые желтовато-белые выделения, сопровождающиеся болями внизу живота, болями при мочеиспускании и, нередко, межменструальными кровотечениями.
  • Кольпит. Выделения разнообразны: жидкие, водянистые, иногда густые, гнойные, часто зловонные, нередко с примесью крови.
  • Острое воспаление
     сопровождается зудом, чувством жжения или жара в области половых органов.
  • Онкологические заболевания внутренних половых органов часто сопровождаются жидкими как вода, обильными выделениями.

Выделения в менструальном цикле

Каждому периоду менструального цикла соответствует определенное количество и структура выделений:

  • Для первой фазы характерны скудные прозрачные выделения из влагалища (до 2 мл в сутки). Иногда это могут быть белые выделения из влагалища, имеющие водянистую или слизистую структуру.
     
  • Во время овуляции (середина менструального цикла) выделения могут стать обильнее, до 4 мл в сутки. Они приобретают слизистую структуру, становятся тягучими, а цвет выделений из влагалища иногда становится бежевого оттенка.
     
  • Количество выделений уменьшается 
    во второй половине цикла
    . Они становятся киселеподобными или кремообразными (не всегда). Их количество может снова увеличиться за пару дней до начала менструации.

Что способствует изменению характера и количества выделений

Структура выделений из влагалища способна меняться, когда девушка начинает жить половой жизнью, а также после смены полового партнера. Это происходит за счет того, что во влагалище женщины попадает новая незнакомая микрофлора, и организм к ней адаптируется. Естественно, возникновение неприятных ощущений – свидетельство патологий, поэтому лучше обратиться за консультацией к врачу.

Уменьшение обильности выделений из влагалища может начаться вследствие приема гормональных препаратов (контрацептивов). Их количество меняется и во время беременности, т.к. гормональный фон женщины меняется. При этом выделения становятся жидковатыми и обильными.

После полового акта возможны специфические выделения: после незащищенного — прозрачные густые выделения с желтоватым или белым оттенком, после защищенного – белые кремообразные выделения.

Берегите своё здоровье и при наличие тревожных сигналов обязательно запишитесь к врачу-гинекологу.

Стоимость услуг можно посмотреть здесь.

 

 

Дорожная клиническая больница

Геморроидальные узлы присутствуют в организме каждого человека. Они существуют от природы и являются складками слизистой оболочки анального канала, покрывающими кавернозные вены, соединительную ткань и мышечные волокна. В дополнение к действию мускулатуры сфинктера, они обеспечивают удержание каловых масс. В состоянии покоя геморроидальные узлы участвуют в перекрывании анального канала кишечника. Во время дефекации бугорки должны сглаживаться таким образом, чтобы не мешать прохождению кала. Геморроидальные узлы прикреплены к стенкам анального канала соединительными и мышечными волокнами. Если это положение нарушается из-за чрезмерного натуживания, узлы сползают вниз вместе со слизистой оболочкой. Вслед за этим следует перестройка и нарушение кровоснабжения, что приводит к увеличению размеров и выпячиванию наружу геморроидальных узлов.

Симптомы.

Кровотечение. Выделение крови после дефекации или во время дефекации – наиболее ранний симптом геморроя. Как правило, кровотечения носят ремитирующий характер. По мнению пациентов, это связано, с погрешность в диете. Выделения крови бывают как во время дефекации или после нее. Наиболее часто встречается выделения алой кровью. Реже встречаются выделения темной крови. Объем кровотечений может быть от незначительный в виде помарок на туалетной бумаге, до значительного, когда кровь, забрызгивает унитаз. В редких случаях отмечается выделение крови в виде сгустков и темно красной крови. Кровотечение из прямой кишки это всегда тревожный признак, прежде чем утверждать, что это геморроидальное кровотечение, необходимо провести необходимые обследования, которое позволит исключить все остальные причины кровотечения, особенно опухоли толстой кишки.

Выпадение узлов. Выпадение геморроидальных узлов (пролапс) второй по частоте симптом заболевании. В начальных стадиях заболевании, узлы вправляются самостоятельно, часто выпадение узлов носит не постоянный характер, так же как эпизоды кровотечений. В более поздних стадиях заболевания выпадение узлов носит постоянный характер и требует ручного вправления после каждого опорожнения кишечника. В некоторых случаях выпадение геморроидальных узлов отмечается при ходьбе. Боль после дефекации. Боль после или во время дефекации – симптом не совсем, типичен при геморрое. Как правило, болевой синдром связан с наличием анальной трещины или явлениями криптита.

Дискомфорт и анальный зуд. Анальный зуд при геморрое обычно связан с выпадением узлов, вследствие неполной герметизации анального канала и попаданием слизи на кожу, вокруг заднего прохода, в результате чего развивается мацерация кожных покровов перианальной области.

Перианальный отек. Перианальный отек наиболее характерен для острого геморроя и достаточно редко встречается при хроническом течении. Отек иногда сопровождается чувством дискомфорта, которое пациенты чаще принимают за чувство тяжести в промежности и заднем проходе и желание опорожнить кишечник. В хронической фазе перианальный отек связан с частым выпадением геморроидальных узлов и сопровождается другими симптомами, в частности выделением слизи и кровотечением.

Выделение слизи. Патологические выделения из прямой кишки в виде слизи многие считают одним из характерных признаков геморроя. Однако практически у всех пациентов с патологическими выделениями из анального канала отмечаются сопутствующие заболевания прямой и ободочной кишки.

Как это ни странно звучит, но чаще всего диагностикой геморроя занимаются сами пациенты. При появлении капель крови в стуле или на туалетной бумаге, после гигиены промежности, диагноз обычно не вызывает сомнений. Конечно, медицинская статистика показывает, что геморрой является одной из наиболее часто встречающихся болезней прямой кишки, однако это вовсе не означает, что любое кровотечение является признаком геморроя и что к специалисту обращаться не надо. Несомненно, что диагностикой и лечением геморроя должен заниматься специалист по заболеваниям прямой кишки – проктолог. Факторы, способствующие заболеванию: частые и длительные натуживания при дефекации; повышение внутрибрюшного давления; твердый кал; понос.

Лечение.

Показанием к хирургическому лечению геморроя является наличие осложнений, отсутствие эффекта от консервативной терапии. На сегодняшний день разработано несколько модификаций операций при геморрое. Наиболее распространенной операцией является геморроидэктомия по Миллигану-Моргану. В отличие от склерозирования и кольцевания узлов оперативное вмешательство является радикальным, то есть позволяет устранить причину болезни, в то время как перевязывание узлов или их склерозирование, не всегда приводит к полному излечению.

Сущность операции заключается в удалении увеличенных геморроидальных узлов. Под общим обезболиванием пациенту расширяют задний проход, после чего находят геморроидальные узлы. Хирург аккуратно надсекает слизистую оболочку прямой кишки, после чего выделяет увеличенный узел. Затем, перевязывая его нитью, хирург отсекает его. После удаления всех узлов на слизистую оболочку накладывают швы.

Очевидным достоинством таких операций является радикальность вмешательств. Процент рецидива заболевания при таких вмешательствах достаточно низкий, в отличие от склерозирования или перевязки узлов. Однако, как и у любой операции, геморроидэктомия имеет недостатки. Во-первых, это дискомфорт, выраженный болевой синдром, возникающий в послеоперационном периоде. Во-вторых, это осложнения, которые могут возникать вследствие присоединения инфекции, разрыва мелких сосудов, а также травм анального жома. В связи с чем с 2008 года в Дорожной клинической больнице внедрена новая методика хирургического лечения геморроя – Трансанальная дезартеризация внутренних геморроидальных узлов (HAL, THAD). Перевязка терминальных ветвей внутренних геморроидальных узлов под контролем ультразвуковой Допплерометрии — это новое радикальное направление в лечении геморроидальной болезни, основанное на прекращении патологического притока крови к внутреннему геморроидальному сплетению, путем перевязки артерий, дополненной при необходимости лифтингом и мукопексией слизистой анального канала – операция (RAR).

Лечение осуществляет: Хирургическое отделение

Хирургия заболевания слезных органов

Офтальмологическое отделение

Заболевания слезных органов встречаются в 3-6% случаев заболеваний органа зрения. Приобретенная патология слезных органов включает нарушение секреторной функции слезных желез, воспалении и опухоли. К состояниям, требующим неотложного вмешательства, относятся воспалительные заболевания слезопродуцирующих слезоотводящих органов.

Симптомы закупорки слезных каналов:

Закупоривание слезных каналов или вызванная закупоркой инфекция может характеризоваться рядом симптомов. Сюда входят:
  • Слезящиеся глаза и чрезмерное слезоотделение
  • Повторные воспаления и инфекции (инфекции могут быть вызваны закупоркой или приводить к закупориванию)
  • Накопление или выделение слизи
  • Боль и опухание в углах глаз
  • Расплывчатое зрение
  • Кровянистые слезы
Врач-офтальмолог сможет оценить функцию дренирования слезного канала и выбрать методы лечения.

Лечение закупорки слезных каналов:

Закупорка слезных каналов у взрослых обычно указывает на сужение или другие проблемы, которые сами по себе не проходят. Первый этап лечения такой же, как и младенцев: расширение, зондирование и промывание.
Если нет ответа на менее инвазивное лечение, проводят хирургическое стентирование и интубацию, вставляя трубку, чтобы держать слезный канал открытым.
Как всегда, следует поговорить со своим врачом-офтальмологом , если у вас наблюдаются симптомы и есть беспокойства. Ваш врач-офтальмолог регулярно проводит осмотр глаз, а также выявляет проблемы, возникающие между регулярными осмотрами, и помогает выбрать наилучшие методы лечения.

Перечень анализов перед операцией:
— анализ крови общий, группы крови
— анализ крови на свертываемость
— анализ крови на РВ
— анализ крови на ВИЧ
— анализ крови на сахар
— общий анализ мочи
— анализ кала на я/г
— флюрография
— ЭКГ (пленка с описанием)
— консультация стоматолога, терапевта, кардиолога

Услуги и цены отделения

Секреция слизи – обзор

8.

4 Стресс и слизь

Медузы быстро реагируют на внешний стресс, который стимулирует секрецию слизи в качестве защиты. Медуз Aurelia coerulea стимулировали, удаляя их из окружающей морской воды. Образцы секретируемой слизи и ткани затем собирали в течение 60 минут и анализировали с помощью комбинации протеомики и метаболомики [363]. Лю и соавт. продемонстрировали, что триптамин среди 16 различных метаболитов увеличивался с наибольшим значением кратного изменения, равным 7.8 (значение P  < 0,0001) в секреции слизи, вызванной стрессом, выявленной с помощью метаболомики медузы A. coerulea [363]. Большое увеличение триптамина в слизи может указывать на сильную реакцию на стресс, когда медузу вынимали из морской воды. В организме человека защитная слизь широко покрывает эпителиальные клетки на поверхности различных тканей и органов, таких как органы дыхания, желудок, кишечник, мочеполовые органы и др. Назальная слизь играет важнейшую роль в предупреждении микробных инфекций и защите нижних дыхательных путей от инфекции. нездоровые условия окружающего воздуха через фибриноген, плазминоген и фактор комплемента С3, тогда как самозащитные белки цервикальной слизи включают серпины, фосфорилированные белки и белки теплового шока [363].Для сбора слизи и приготовления гомогената ткани медуз A. coerulea не кормили в течение 48 часов и осторожно тщательно промывали стерильной отфильтрованной искусственной морской водой перед экспериментами. После измерения массы тела медуз осторожно помещали в воронку с одним слоем медицинской марли, которую затем закрывали полиэтиленовой пленкой во избежание испарения жидкости. Слизь медуз собирали каждые 10 минут с помощью центрифужных пробирок объемом 15 мл, в общей сложности в течение 1 часа. Были идентифицированы 11 металлопротеиназ, четыре серпина, три супероксиддисмутазы и три комплемента, обогащенные слизью, и предполагалось, что их присутствие связано с самозащитной защитой.Сывороточные супероксиддисмутазы могут эффективно устранять АФК и поддерживать окислительно-восстановительный баланс, тем самым играя ключевую роль в защите от окислительного повреждения тканей как у прокариот, так и у эукариот. Всего в гомогенате ткани и секретируемой слизи было идентифицировано 2421 и 1208 белков соответственно [363]. На основе мРНК из транскриптомики не было обнаружено обогащения классической декарбоксилазы ароматических аминокислот в слизи и ткани медузы.

На основании предоставленных данных я предполагаю, что у медуз ферментативная активность триптофандекарбоксилазы была активирована стрессом на белковом уровне, или триптофандекарбоксилаза кодируется неизвестным белком, или неизвестная активность присутствует в известном белке.

Основным защитным механизмом трахеобронхиального дерева от всех типов вдыхаемых частиц является мукоцилиарный эскалатор. Воспаление дыхательных путей вирусами, бактериями или аллергией увеличивает секрецию слизи [364]. Гистамин увеличивает выделение мокроты у человека. 5-гидрокситриптамин [365] и гистамин [366] были обнаружены в мокроте, смеси слюны и слизи, выделяемой из дыхательных путей, и могут быть связаны с астмой.

В исследовании, проведенном Li et al. триптамин определяли метаболомикой слюны пациентов с рецидивирующей афтозной язвой (РАУ) с использованием жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии [36].Восемь дифференцирующихся метаболитов были обогащены метаболизмом триптофана и биосинтезом стероидных гормонов в RAU. Были обнаружены изменения (кратное изменение у пациентов относительно контроля) для триптамина в 1,379 раза ( P значение 5,84 × 10 −16 ), 5-метокситриптамина в 1,96 раза ( P значение 5,43 × 10 –12). [], индолацетальдегид 0,45-кратный (значение P 1,23 × 10 -11 ) и 17β-эстрадиол-3-сульфат 0,637-кратный (значение P 1,89 × 10 -6 )].РАУ является одним из наиболее частых заболеваний, поражающих слизистую оболочку полости рта. Частота RAU варьируется, но обычно считается близкой к 20% в любой конкретной популяции. РАУ всегда возникает на слизистой оболочке, в том числе на губах, языке и мягком небе; реже встречается в изометричной слизистой оболочке твердого неба. Точный патогенез РАУ остается неизвестным. В нескольких исследованиях сообщалось о различных причинах RAU, которые включают наличие определенных микробных сообществ полости рта, иммунологические факторы, эндокринопатии, а также психологические и наследственные факторы [36, 367, 36, 367].В исследовании Karthikeyan и Aswath изучалась роль стресса в возникновении рецидивирующего афтозного стоматита (RAS) и красного плоского лишая (OLP), а также эффективность уровней кортизола в слюне, моче и сыворотке как маркеров стресса [368]. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с РАН и ОЛП уровень кортизола был выше, чем в контрольной группе, что указывает на то, что стресс действует как кофактор в патогенезе РАН и ОЛП. Заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК) увеличивается в глобальном масштабе.Хотя ВЗК в первую очередь поражает кишечный тракт, часто проявляются внекишечные проявления заболевания, в том числе в полости рта, особенно при БК. Наиболее частые неспецифические проявления в полости рта, такие как афтозный стоматит и ангулярный хейлит, встречаются при обоих заболеваниях [369]. Кроме того, Minamoto et al. выявили изменение значений триптофана и 5-метокситриптамина. в сыворотке собак с идиопатическим ВЗК по сравнению со здоровыми собаками [370]. Примечание. 5-метокситриптамин изменяется как в сыворотке при ВЗК, так и в слюне при РАУ.

Физиология секреции слизи дыхательных путей и патофизиология гиперсекреции

Секреция слизи является первой линией защиты от шквала раздражителей, которые при вдыхании примерно 500 л воздуха в час попадают в легкие. Вдыхаемая сажа, пыль, микробы и газы могут повредить эпителий дыхательных путей. Следовательно, секреция слизи происходит чрезвычайно быстро, за десятки миллисекунд. Кроме того, слизь удерживается в цитоплазматических гранулах в высококонденсированном состоянии, в котором высокие концентрации Ca(2+) сводят на нет силы отталкивания высоко полианионных молекул муцина. При инициации секреции и разбавлении Ca(2+) силы отталкивания молекул муцина вызывают многократное набухание секретируемой слизи, покрывающей и защищающей эпителий. Секреция является строго регулируемым процессом, который координируется несколькими молекулами, включая белки растворимого N-этил-малеимид-чувствительного белка рецептора прикрепления фактора (SNARE), миристоилированный богатый аланином субстрат киназы C (MARCKS) и белки Munc для стыковки с муцином. гранул к секреторной клеточной мембране перед экзоцитозом.Поскольку секреция слизи, по-видимому, является таким фундаментальным гомеостатическим процессом дыхательных путей, практически все регуляторные и воспалительные медиаторы и вмешательства, которые были исследованы, резко увеличивают секрецию. При длительном введении многие из этих же медиаторов также увеличивают экспрессию генов муцина и синтез муцина и вызывают гиперплазию бокаловидных клеток. Эти реакции вызывают (в отличие от защитного действия острой секреции) долговременную хроническую гиперсекрецию слизи дыхательных путей, которая способствует респираторным заболеваниям. В этом случае гомеостатическая, защитная функция секреции слизи дыхательных путей утрачивается, а вместо этого гиперсекреция слизи способствует патофизиологии ряда тяжелых респираторных заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких и муковисцидоз.

Секреция слизи заблокирована в ее источнике в легких

  • Ridley, C. & Thornton, D. J. Biochem. соц. Транс. 46 , 1099–1106 (2018).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Джарамилло, А. М., Аззега, З., Тувим, М. Дж. и Дики, Б. Ф. Ann. Являюсь. Торак. соц. 15 (Прил. 3), С164–С170 (2018).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Лай Ю. и др. Природа 603 , 949–956 (2022).

    Артикул Google ученый

  • Fahy, J. V. & Dickey, B. F. N. Engl. Дж. Мед. 363 , 2233–2247 (2010).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Юань, С. и др. Науч. Перевод Мед. 7 , 276ra27 (2015).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Ян, К. и Монтгомери, М. Cochrane Database Syst. Ред. 3 , CD001127 (2021 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Fahy, J. V., Kim, K. W., Liu, J. & Boushey, H. A. J. Allergy Clin. Иммунол. 95 , 843–852 (1995).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Лиллехой, Э.П., Като, К., Лу, В. и Ким, К.В. Междунар. Рев. ячейка Мол. биол. 303 , 139–202 (2013).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Кастро, М. и др. Н. англ. Дж. Мед. 378 , 2486–2496 (2018).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Вудрафф, П. Г. и др. Ам. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 181 , 438–445 (2010).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Мойола М., Мемео М. Г. и Квадрелли П. Молекулы 24 , 3654 (2019).

    Артикул Google ученый

  • Verdine, G.L. & Hilinski, G.J. Methods Enzymol. 503 , 3–33 (2012).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Границы | Аномальная секреция слизи дыхательных путей, вызванная вирусной инфекцией

    Введение

    В нормальных дыхательных путях стационарная среда образования слизи, мукоцилиарный клиренс (MCC) и врожденная иммунная защита играют ключевую роль в защите дыхательной системы от вдыхания вредных веществ из окружающей среды, включая микробы. (1).Однако в инфицированных дыхательных путях чрезмерное выделение патологической слизи может блокировать MCC и поток воздуха, что приводит к обструкции дыхательных путей и даже дыхательной недостаточности (2). Муцины, основной компонент слизи, способствуют элиминации вдыхаемых патогенов в нормальных условиях. Гиперсекреция муцина и изменения в макромолекулах муцина образуют дисфункциональные гели слизи, что часто приводит к обструкции дыхательных путей и ограничению воздушного потока. Гиперсекреция, накопление и повышенная вязкость слизи в значительной степени влияют на развитие и прогноз заболевания.Респираторные вирусные инфекции являются ведущими причинами острых респираторных заболеваний во всех возрастных группах здоровых людей. С учетом сезонной распространенности, популяционной восприимчивости, а также относительной полноты данных мы выбрали несколько распространенных и репрезентативных вирусов, таких как вирусы гриппа (IV) семейства Orthomyxoviridae, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус парагриппа ( PIV) и метапневмовирус человека (hMPV) семейства Paramyxoviridae, риновирус (RV) семейства Picornaviridae, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) коронавируса семья.

    Вирусная инвазия быстро стимулирует врожденный защитный ответ с активацией макрофагов, эпителиальных клеток и дендритных клеток. Различные вирусы могут вызывать аномальную секрецию слизи, активируя различные иммунные клетки и цитокины (рис. 1). Например, избыточное накопление макрофагов и нейтрофилов с повышенной экспрессией интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) является типичным признаком высокопатогенной внутривенной инфекции (3, 4). . Сообщается, что IL-1 и TNF-α играют жизненно важную роль в регуляции экспрессии муцина (5, 6).Инфекции RSV, RV и hMPV у детей раннего возраста в основном активируют Т-хелперные (Th) 2 иммунные ответы, которые стимулируют врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) и клетки Th3 к секреции цитокинов Th3, включая IL-4, IL-5 и IL-13. (7). Напротив, при тяжелой инфекции SARS-COV-2 наблюдались нефизиологически сниженные уровни ILC в кровотоке (8). Сигналы первой линии, включая сигналы интерферона (IFN) и инфламмасому пирина семейства NOD-подобных рецепторов, содержащую инфламмасому 3 (NLRP3), могут быть наиболее доминирующими, что объясняется нескоординированными ответами IFN, которые усиливают TNF/IL-1β-центрированные гипервоспалительные сигнатуры при тяжелых Пациенты с COVID-19 (9). Как и в случае с SARS-COV-2, нерегулируемый ответ IFN типа I в сочетании с воспалительным ответом моноцитов-макрофагов считается основной причиной тяжелой инфекции SARS-CoV (10, 11). Таким образом, ответ IFN играет жизненно важную роль при инфекциях SARS-CoV и SARS-CoV-2. Кроме того, считается, что IL-17, продуцируемый клетками Th27, связан с гиперсекрецией слизи при инфекциях RSV и SARS-COV-2.

    Рисунок 1 Вирусная инвазия вызывает аномальную секрецию слизи в дыхательных путях. Эпителий дыхательных путей является первой линией обороны, защищающей дыхательные пути от патогенов.Жидкость на поверхности дыхательных путей состоит из двух слоев: слоя геля и слоя перицилиарной жидкости (PCL). Слой геля в основном содержит секретируемые муцины MUC5AC и MUC5B, которые продуцируются бокаловидными клетками и слизистыми клетками внутри подслизистых желез (не показаны) соответственно. С Toll-подобными рецепторами (включая TLR3, TLR4, TLR7), экспрессированными на поверхности, эпителиальные клетки распознают вирусы и вызывают иммунные ответы. Ответы на индуцированную вирусом сверхэкспрессию муцина: 1. эпителиальные клетки секретируют IL-25, IL-33, TSLP, IFN-I и IFN-III при вирусной инфекции.Секреция IL-25, IL-33 и TSLP активирует клетки Th3, ILC2 и дендритные клетки. 2. дендритные клетки активируют клетки Th3 и ILC2, а также секретируют IL-1β и TNF-α. 3. Клетки Th27 стимулируют для продукции IL-17. Клетки Th3 стимулируют для продукции IL-4, IL-5 и IL-13. ILC2 стимулируются к продукции IL-5 и IL-13. Эти секретируемые цитокины дополнительно индуцируют экспрессию муцина и секрецию слизи. DC, дендритная клетка; ИФН, интерферон; ИЛ, интерлейкин; ILC, врожденная лимфоидная клетка; PCL, перицилиарный жидкий слой; Th, Т-хелперная клетка; TLR, толл-подобный рецептор; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа; TSLP, стромальный лимфопоэтин тимуса.

    Патогенез, лежащий в основе вирусной инфекции, вызывающей аномальную секрецию слизи дыхательных путей, далек от удовлетворительного. Здесь мы рассматриваем клинические и экспериментальные доказательства аномальной секреции слизи дыхательных путей, вызванной вирусом, а также обобщаем текущее понимание основных механизмов (таблицы 1, 2), которые могут предложить новые терапевтические стратегии.

    Таблица 1 Клинические признаки вызванной вирусом аномальной секреции слизи дыхательных путей.

    Таблица 2 Механизмы вызванной вирусом аномальной секреции слизи дыхательных путей.

    Слизь дыхательных путей

    Слизь, вязкая жидкость, содержащая несколько компонентов со сложной селективной проницаемостью, является первым барьером защиты хозяина. Хорошо известно, что слой слизи состоит из двух слоев: слоя геля и слоя перицилиарной жидкости (PCL), один из которых способствует блокированию проникновения вторгшихся патогенов в эпителий дыхательных путей, а другой способствует биению ресничек и MCC (60). . Поверхностный эпителий, близкий к слизистому слою, состоит из двух основных типов клеток: реснитчатых клеток и секреторных клеток (бокаловидных клеток, слизистых клеток) (рис. 1).Бокаловидные клетки имеют секреторные гранулы, которые хранят и секретируют муцины, в то время как реснитчатые клетки отвечают за транспортировку секретируемой слизи (61).

    В дыхательных путях человека содержится 16 муцинов (62). Слой геля в основном содержит секретируемые муцины MUC5AC и MUC5B, которые продуцируются бокаловидными клетками и слизистыми клетками в подслизистых железах соответственно. Полимерная сеть, образованная этими муцинами, может разрешать/ограничивать прохождение молекул и наночастиц (63). PCL в основном содержит связанные с мембраной муцины MUC1, MUC4, MUC16 и MUC20.В дополнение к этим муцинам респираторные эпителиальные клетки секретируют большое количество немуциновых белков, включая дефензины, ферменты, антибактериальные пептиды, иммуноглобулины, ингибиторы протеаз и оксиданты (64). В совокупности эти компоненты составляют сложную физиологическую структуру слизистого слоя. Вирусная инвазия нарушает гомеостаз слизистого слоя, способствуя обструкции дыхательных путей, ремоделированию и прогрессированию заболевания. Слизь, в свою очередь, может влиять на проникновение, подвижность и трансмиссивность вирусов.Более того, взаимодействие слизь-вирус также может зависеть от типа вируса (60, 65).

    Не следует игнорировать важность муцина в слизистом слое, аномалии муцина могут способствовать заболеванию легких (66, 67). Мыши MUC5B -/- показали аномальную защиту легких и снижение MCC, что привело к нарушению обструкции верхних дыхательных путей (68). Это указывало на то, что MUC5B необходим для MCC и контроля инфекций в дыхательных путях, тогда как MUC5AC необязателен. Исследование на трансгенных мышах MUC5AC, инфицированных внутривенно, выявило защитный эффект MUC5AC (69).Интересно, что в отличие от защитной роли MUC5AC, упомянутой выше, другое исследование показало его вредную роль в усилении воспаления легких при остром повреждении легких (70). Доля MUC5AC и MUC5B варьируется в зависимости от состояния здоровья человека. Результаты образцов астматической мокроты указывают на увеличение относительного количества MUC5B в 5 раз по сравнению с MUC5AC (71). Аналогичные результаты при аллергической слизистой метаплазии у мышей показали повышенную продукцию как MUC5AC, так и MUC5B, тогда как уровень мРНК MUC5AC присутствует в 30 раз ниже, чем MUC5B (72). Одно исследование выявило различную морфологию и взаимодействия для MUC5B и MUC5AC, предполагая, что два муцина вносят разный вклад в мукоцилиарный транспорт (73). Таким образом, разные уровни MUC5B или MUC5AC могут влиять на конкретный результат заболевания, и это требует дальнейшего углубленного изучения на различных моделях заболевания.

    Вирус гриппа

    Вирус гриппа (IV), принадлежащий к семейству Orthomyxoviridae, ежегодно вызывает сезон гриппа и может вызывать тяжелые респираторные инфекции.Клинические исследования показали, что внутривенные инфекции вызывают респираторные симптомы, такие как продуктивный кашель, усиление выделений из носа и выделение мокроты (12, 74). По данным серии вскрытий, выполненных в 1918 г., трахея и бронхи больных инвазированы, поверхность слизистой явно красная и отечная, местами покрыта слизисто-гелевым налетом, а также отек и гиперемия подслизистой оболочки (13). . Как у пациентов с H7N9, так и у пациентов с h2N1 появились симптомы желтой мокроты (14). Кроме того, вязкость слизи дыхательных путей у пациентов, инфицированных вирусом гриппа А, значительно выше, чем у обычного физиологического раствора (15).Изменения свойств слизи связаны с повышенной экспрессией муцина при внутривенной инфекции (68, 69, 75).

    Семейство Toll-подобных рецепторов (TLR), экспрессируемых на дендритных клетках и макрофагах, служит ключевыми рецепторами распознавания образов (PRR) врожденной иммунной системы и способствует продукции воспалительных цитокинов и хемокинов, а также экспрессии генов муцина. Ши и др. обнаружили, что h2N1 IV стимулирует отек легочной ткани и избыточную выработку слизи через стимулированный TNF-α ядерный фактор каппа B (NF-κB), активируемый TLRs.Кроме того, было обнаружено, что ингибитор TNF-α этанерцепт уменьшает повреждение легких и чрезмерную секрецию слизи у мышей, инфицированных внутривенно (34). Мата и др. обнаружили, что вирусы гриппа (вирусы гриппа A и B) индуцируют экспрессию MUC5AC в клетках A549 посредством ядерной транслокации NF-κB и фосфорилирования митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) p38 (33). Кроме того, Барбье и соавт. показали, что MUC5AC стимулируется через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)-митоген-активируемую протеинкиназу (MEK)/внеклеточную регуляторную киназу (ERK)-специфический белок 1 в IV-инфицированных клетках NCI-h392 (35).Эти результаты указывают на участие нескольких сигнальных путей в изменениях слизистой оболочки дыхательных путей, вызванных внутривенным введением.

    Респираторно-синцитиальный вирус

    Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), принадлежащий к семейству Paramyxoviridae, является основной причиной бронхиолита и вирусной пневмонии, а также обострения астмы у детей. Основной восприимчивой к РСВ популяцией являются младенцы (до 6 месяцев). По сравнению со взрослыми врожденная иммунная система младенцев является незрелой, что объясняется частичным нарушением врожденных реакций слизистых оболочек (отсутствие TLR, интерферонов типа I и типа III).Эти молекулы являются «стражами» врожденной иммунной системы, которые индуцируют выработку цитокинов и хемокинов, тем самым активируя и привлекая к месту инфекции врожденные лимфоциты, гранулоциты, дендритные клетки и моноциты (16).

    Во время RSV-инфекции количество и вязкость слизи увеличиваются, и возникает тяжелая обструкция просвета дыхательных путей, смешанная с клеточным остатком и фибрином (16). Ли и др. обнаружили, что 81,2% пациентов, инфицированных RSV, имели выделение мокроты (17).В гистопатологических исследованиях детей, инфицированных РСВ, секреция слизи усилена, с толстыми пробками, состоящими из клеточного дебриса, тяжей фибрина и материала со свойствами окрашивания ДНК в просвете бронхов (18). Кроме того, исследования показали, что RSV-инфекция разрушает клетки ресничек, вызывая гиперсекрецию слизи и гиперплазию бокаловидных клеток, а также стимулирует экспрессию MUC5AC (19, 20).

    Исследования показали, что повышенная продукция IL-17, а также цитокинов Th3 IL-4 и IL-13 коррелирует с повышенной экспрессией гена слизи и гиперплазией бокаловидных клеток при RSV-инфекции (36, 37).Сообщалось, что IL-17 стимулирует экспрессию MUC5AC и MUC5B посредством , активирующего сигнальный путь JAK2-STAT3-ERK (76). Кроме того, повышенный уровень MUC5AC при RSV-инфекции связан с TNF-α и путем IL-13–STAT6 (38, 39). IL-13, мощный индуктор избыточной продукции слизи и метаплазии слизи, стимулирует экспрессию MUC5AC через пути JAK-STAT6-ERK или JAK-STAT6-IKK-NF-κB (77). В исследованиях на моделях инфекции у животных RSV-инфицированные мыши TLR3 -/- продемонстрировали значительное повышенное образование слизи в дыхательных путях, что связано с повышенной экспрессией gob5 (предполагаемый активируемый кальцием хлоридный канал, который, как считается, регулирует образование слизи и /или секреция), в то время как истощение IL-13 снижает экспрессию gob5 у мышей TLR3 -/- (40).Сходным образом, нейтрализация IL-17 у инфицированных RSV мышей TLR7 -/- приводила к явному снижению гиперсекреции слизи, а также экспрессии MUC5AC и gob5 (36). В совокупности иммунные ответы Th3 и Th27, активируемые TLR, могут быть основной причиной гиперсекреции слизи, вызванной РСВ.

    Кроме того, считалось, что РСВ-индуцированная гиперпродукция слизи связана с путями NF-κB, которые координируют активацию различных сигнальных путей, регулирующих экспрессию провоспалительных цитокинов (таких как IL-1, TNF-α) (78). Несколько исследований показали, что повышенная экспрессия MUC5AC и MUC5B во время инфекции RSV связана с сигнальным путем c-Jun N-терминальная киназа (JNK)-активатор белка-1 (AP-1)-c-Jun (41, 42). Ли и др. обнаружили, что RSV индуцирует NF-kB через сигнальный путь MAPK p38/JNK-AP-1, индуцируя тем самым экспрессию различных муцинов, включая MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC5B и MUC8 (43). Кроме того, Цзин и соавт. обнаружили, что RSV индуцирует экспрессию MUC5AC и чрезмерную секрецию слизи дыхательных путей у мышей посредством пути временного рецепторного потенциала ваниллоид 1 (TRPV1) – протеинкиназа C (PKC) – NF-κB (44).Другое исследование показало, что ингибирование пути TRPV1-PKC-NF-kB снижает чрезмерную секрецию слизи (79). Вместе NF-κB, по-видимому, является стержнем, связанным с регуляцией путей MAPK и TRPV1 во время гиперсекреции слизи, вызванной RSV.

    Помимо путей TLR и NF-kB, RSV-индуцированная экспрессия MUC5AC также связана с EGFR-путем, а ингибирование EGFR подавляет RSV-индуцированную экспрессию муцина дыхательных путей у мышей (45). Поскольку путь EGFR также играет важную роль в индуцированной внутривенно гиперэкспрессии муцина, мы предполагаем, что это может быть общий путь, лежащий в основе индуцированной вирусом гиперсекреции слизи.

    Риновирус

    РВ человека, принадлежащий к семейству Picornaviridae, является основной причиной простуды. Люди всех возрастов, как правило, восприимчивы к РВ. Повышенная секреция слизи и клеточный дебрис обнаруживаются в бронхиолах младенцев, инфицированных вирусом РВ, что приводит к механической обструкции дыхательных путей (21). В нижних дыхательных путях у пациентов с РВ-инфекцией наблюдалось заметное повышение общего количества клеток, лейкоцитов и нейтрофилов в мокроте (22).

    Во время РВ-инфекции повышается уровень генов, связанных со слизью (таких как MUC5AC, MUC5B и gob5), что приводит к избыточной секреции слизи (46–48).Учитывая сходство патогенности РСВ и РВ, можно обнаружить некоторые общие механизмы гиперсекреции слизи, вызванной вирусом. Чжу и соавт. показали, что RV активирует сигнальный путь EGFR-ERK через , опосредующий TLR3, тем самым индуцируя экспрессию MUC5AC, а опосредованный TLR3 путь частично зависит от TRIF и отрицательно регулируется белком первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (51). Аналогичное исследование показало, что RV активирует сигнальный каскад EGFR-MEK/ERK-Sp-1, способствуя экспрессии MUC5AC (52).Оба исследования показали, что RV-индуцированный MUC5AC требует высвобождения TGF-α перед активацией EGFR. Вместе становится ясно, что путь EGFR играет решающую роль в гиперсекреции слизи, индуцированной IV, RSV и RV.

    Эпителиальные клетки дыхательных путей являются источниками цитокинов IL-25, IL-33 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP), которые влияют на экспансию ILC2, усиливая воспаление Th3. Исследования показали, что IL-25, IL-33 и TSLP взаимодействуют в экспансии ILC2 и слизистой метаплазии у неполовозрелых мышей, инфицированных RV, а IL-13, продуцируемый ILC2, связан с экспрессией MUC5AC (46–48). Похоже, что инфекции RSV и RV у маленьких детей стимулируют воспаление с характеристиками клеток Th3, что приводит к аномальному образованию слизи.

    Инфламмасомы NLRP3 представляют собой еще один класс PRR в системе распознавания врожденного иммунитета. Лю и соавт. обнаружили, что инфекция RV повышает секрецию IL-1β и экспрессию MUC5AC в эпителиальных клетках носа человека через путь DDX33/DDX58-NLRP3-каспаза-1, тем самым индуцируя продукцию слизи. Кроме того, обработка IL-1β значительно увеличивает экспрессию MUC5AC в этих клетках (50).Кроме того, Хан и соавт. обнаружили, что инфекция RV активирует экспрессию воспаления легких у взрослых мышей, включая NLRP3, IL-1β и каспазу-1 (49). Кроме того, по сравнению с инфицированными RV мышами дикого типа, экспрессия IL-5, IL-13, IL-25, IL-33, MUC5AC и gob5 у инфицированных RV NLRP3 -/- и IL- 1β -/- мышей были значительно увеличены. Эти результаты показали, что ингибирование NLRP3 и IL-1β увеличивает индуцированные RV иммунные ответы типа 2 и экспрессию муцина. Кроме того, сообщалось, что TNF-α и IL-1β индуцируют сверхэкспрессию MUC5AC посредством активации MAPK p38 (80).Все это предполагает, что путь воспаления NLRP3 и IL-1β играют жизненно важную роль в клеточных изменениях и перепроизводстве муцина во время инфекции RV.

    Вирус парагриппа

    PIV, одноцепочечный РНК-вирус, принадлежащий к семейству парамиксовирусов, вызывает сезонные инфекции нижних дыхательных путей у младенцев, детей и людей с ослабленным иммунитетом. Наиболее частыми клиническими проявлениями инфекции PIV являются кашель, выделение мокроты и ринорея (23, 24, 81). Кроме того, имелись типичные выделения из носа, которые часто становились слизисто-гнойными и сохранялись в течение 1–2 недель (25).Данные ограничены, и выяснение механизма гиперсекреции слизи, вызванной PIV, требует дополнительных исследований.

    Метапневмовирус человека

    hMPV, открытый в 2001 г., относящийся к семейству парамиксовирусов, сходен с РСВ по структуре и патогенности. У детей, инфицированных hMPV, чаще всего проявлялись симптомы со стороны верхних дыхательных путей, такие как кашель, ринорея и выделение мокроты (26, 27). Образцы жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у детей, инфицированных hMPV, показали дегенерацию или некроз эпителиальных клеток с отслоением пучков ресничек и круглыми красными цитоплазматическими включениями, нейтрофилами и слизью (28).Патологическое исследование макак-крабоедов, инфицированных hMPV, выявило гнойный ринит и несколько отслоившихся реснитчатых эпителиальных клеток, клеточный дебрис и слизь в просвете бронхов (29).

    Инфекция HMPV значительно увеличивала экспрессию MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC и MUC19 как в нормальных клетках бронхиального эпителия человека, так и в мышах BALB/c (82). В недавнем исследовании сравнивались различия в экспрессии муцина между инфекциями hMPV и RSV. HMPV индуцировал более сильный ответ MUC2, MUC5AC и MUC5B, в то время как RSV индуцировал 200-кратное увеличение MUC8 по сравнению с инфекцией hMPV (83). Хотя данные о механизмах гиперсекреции слизи, вызванной hMPV, ограничены, сходство клинических проявлений между младенцами, инфицированными hMPV, и младенцами, инфицированными RSV, может указывать на некоторые потенциальные общие механизмы. Подобно RSV, hMPV активирует TSLP и IL-33, вызывая ответы Th3 и Th2 (IL-5, IL-13 и TNF-α) (53). Кроме того, hMPV индуцировал более высокие уровни IL-6 и TNF-α по сравнению с инфекцией RSV (54). Таким образом, мы предполагаем, что гиперсекреция слизи, вызванная hMPV, частично связана с ответами Th3 и Th2.

    Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус

    Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) — это острая легочная инфекция, вызванная SARS-CoV. Население, как правило, восприимчиво к SARS-CoV, в основном взрослые в возрасте от 25 до 50 лет, но уровень смертности среди пациентов в возрасте 60 лет и старше достигает 43% (84). Коронавирус может вызвать тяжелое альвеолярное повреждение, и наиболее типичным патологическим признаком на поздних стадиях атипичной пневмонии является диффузное альвеолярное повреждение, сопровождающееся обширной экссудацией фибрина, отеком и воспалительной инфильтрацией (30). При этом в бронхах верхних дыхательных путей выявлен слизисто-гнойный материал (10).

    Как упоминалось выше, TLR-активируемый путь EGFR тесно связан с гиперсекрецией слизи, индуцированной IV, RSV и RV. Исследование показало, что инфекция SARS-CoV активирует путь EGFR (56). Другое исследование показало, что активация EGFR индуцирует гиперсекрецию слизи посредством , стимулирующего экспрессию MUC5AC (85). Таким образом, мы предполагаем, что SARS-CoV может индуцировать гиперсекрецию слизи в дыхательных путях посредством пути EGFR, используя общий механизм с IV, RSV и RV.Кроме того, было продемонстрировано, что во время инфекции SARS-CoV повышается уровень нижестоящих сигнальных путей TLR3, таких как IL-6, TNF и IFN-γ (55). Играют ли эти цитокины также роль в вызванной SARS-CoV гиперсекреции слизи дыхательных путей, остается неясным и ожидает дальнейшего изучения.

    Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2

    Подобно SARS-CoV, люди всех возрастных групп восприимчивы к SARS-CoV-2. Эпидемиологический анализ показал, что 87% пациентов с COVID-19 находятся в возрасте от 30 до 79 лет, и пожилые люди (старше 60 лет) более склонны к развитию тяжелого респираторного заболевания, в то время как у молодых людей и детей проявляются только легкие симптомы (86, 87). .Слизеподобные вещества были обнаружены в БАЛ пациентов с COVID-19 (57). Кроме того, у пациентов с COVID-19 в бронхиолах наблюдалась задержка слизи, а из дыхательных путей аспирировалась мокрота от белого до серого цвета с высокой вязкостью (31). Считалось, что мокрота высокой вязкости связана с повышенной экспрессией MUC5AC. Согласно отчету о вскрытии пациента с COVID-19, в легких было обнаружено большое количество серо-белого высоковязкого экссудата, вытекающего из альвеол (32).

    Уровни MUC5AC и MUC5B, а также мембранных муцинов MUC4, MUC16 и MUC20 повышены в клетках клубов легких пациентов с COVID-19 (58).Сигналы IFN представляют собой сигналы первой линии, которые отвечают за инициацию быстрого противовирусного ответа, а также за презентацию антигена адаптивным иммунным клеткам при вирусной инвазии. Плазмацитоидные дендритные клетки являются основным источником IFN I типа. Лю и соавт. обнаружили, что IFN-β и IFN-γ при инфицировании SARS-CoV-2 активируют арилуглеводородный рецептор (AhR) через индоламин-пиррол2,3-диоксигеназный (IDO)-кинурениновый путь, тем самым индуцируя экспрессию MUC1, MUC4, MUC5AC. , MUC5B и MUC16 (57).Джованнони и соавт. подтвердили AhR в качестве потенциальной терапевтической мишени для вирусной инфекции. Антагонисты AhR улучшают патологию легких за счет усиления противовирусного иммунитета, а также ингибирования чрезмерного образования слизи (88). Следовательно, блокирование передачи сигналов IFN и активности AhR может быть потенциальной стратегией для уменьшения образования и накопления слизи в дыхательных путях, вызванной вирусом.

    Кроме того, SARS-CoV-2 увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-6, IL-13, IL-17, TNF-α и IL-1β (59).Секвенирование РНК одиночных клеток показало, что инфекция SARS-CoV-2 стимулирует ответ IL-1 и TNF, а также обогащение NF-kB и AP-1 (58). Эти данные показали, что SARS-CoV-2 потенциально индуцирует секрецию муцина через IL-1β и TNF-α. Сообщается, что провоспалительный фактор IL-1β активирует экспрессию MUC5AC (5). Буссе и соавт. обнаружили, что длительное воздействие TNF-α увеличивает экспрессию MUC5AC и gob5 у мышей (6). Эти исследования раскрывают потенциальную роль ингибиторов IL-1β и TNF-α в лечении чрезмерного образования и секреции слизи, вызванной SARS-CoV-2.Фельдманн и соавт. предложили начинать терапию против TNF у пациентов с COVID-19 как можно раньше (89). Кроме того, Кириазопулу и соавт. обнаружили, что блокада ИЛ-1 (анакинра) не только блокирует ИЛ-1α и ИЛ-1β, но также снижает выработку ИЛ-6, что указывает на то, что это может быть потенциальным средством лечения пациентов с COVID-19 (90). Кроме того, недавнее исследование показало, что противовоспалительный препарат мелатонин ингибирует каскады NF-κB и инфламмасому NLRP3, два основных пути при инфекции SARS-CoV-2. Более того, в настоящее время проводятся клинические испытания II фазы мелатонина у пациентов с COVID-19 (91, 92).

    Недавние исследования подтвердили важную роль IL-17 в патогенезе заболевания COVID-19 (93). Было доказано, что ингибитор JAK2 федратиниб ингибирует выработку нескольких цитокинов Th27, включая IL-6, IL-17, IL-21, IL-22, IL-1β и TNF-α, тем самым предотвращая цитокиновый шторм, связанный с Th27, при COVID. -19 пациентов (94). Таким образом, модулирование сигнальных путей ИЛ-4/ИЛ-13/ИЛ-17 может быть терапевтической стратегией при гиперсекреции слизи, вызванной SARS-CoV-2. Кроме того, Чжан и соавт. обнаружили, что отхаркивающие средства традиционной китайской медицины регулируют экспрессию MUC5AC через сигнальных путей IL-17 и TNF, которые связаны с вирусной инфекцией, такой как вирус гриппа А и цитомегаловирусная инфекция человека (95).Они предположили, что основные травы рецепта для устранения мокроты также являются потенциальной терапией гиперсекреции слизи, вызванной COVID-19. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы прояснить механизмы действия этих трав.

    Выводы и перспективы на будущее

    Исследования in vivo и in vitro показали, что респираторные вирусы вызывают аномальную секрецию слизи дыхательных путей с помощью как общих, так и отличительных механизмов (таблицы 2, 3 и рисунок 2). Регуляция этих сигнальных каскадов имеет решающее значение для лечения вызванной вирусом аномальной секреции слизи дыхательных путей.

    Таблица 3 Сигнальные пути вызываемой вирусом аномальной секреции слизи дыхательных путей.

    Рисунок 2 Механизмы, лежащие в основе вызванной вирусом аномальной секреции слизи. Регуляция индуцированной вирусом аномальной секреции слизи: различные медиаторы влияют на регуляцию транскрипции экспрессии гена муцина в секреторных клетках муцина (включая бокаловидные клетки и слизистые клетки). Множественные лиганды (TGF-α, IFN, TNFα и IL) индуцируют передачу сигналов ниже по течению, что приводит к экспрессии муцинов.IV индуцирует экспрессию муцина через TNF-α, а также активирует пути EGFR и MAPK. RSV индуцирует экспрессию муцина посредством активации экспрессии IL-1β, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17 и TNF-α, а также путей MAPK. RV индуцирует экспрессию IL-13, а также активирует пути EGFR и TRPV1. HMPV индуцирует экспрессию IL-13 и TNF-α. SARS-CoV индуцирует экспрессию TNF-α, а также активирует путь EGFR. SARS-CoV-2 индуцирует экспрессию муцина посредством IFN-β, IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-17, TNF-α и IL-1β.

    PRR участвуют в активации передачи сигналов врожденного иммунитета, включая пути воспаления NLRP3 и TLR, которые быстро распознают вирусные компоненты и индуцируют продукцию цитокинов и противовирусных молекул. Как наблюдается при IV, RSV и SARS-CoV, путь TLR активируется и способствует гиперсекреции слизи. Сообщалось, что RV и SARS-CoV-2 индуцируют инфламмасому NLRP3. Кроме того, цитокины имеют некоторые общие механизмы. Цитокины Th2, Th3 и Th27, такие как IL-5, IL-13 и IL-17, индуцируются через путей JAK-STAT.Считается, что иммунные ответы Th3 и Th27 являются доминирующими во время гиперсекреции слизи, вызванной RSV и RV. Кроме того, нельзя игнорировать важность каскадов NF-κB. NF-κB, ниже различных сигнальных путей во время вирусной инфекции, может активироваться посредством путей TLR, TNF-α, JAK-STAT, а также передачи сигналов MAPK. Более того, EGFR, жизненно важный узел пути, контролирует несколько нижестоящих каскадов и служит общим механизмом стимуляции аномальной секреции слизи во время инфекций IV, RV, RSV и SARS-CoV (таблица 3).Вмешательство сигнальных молекул в каскад EGFR может блокировать чрезмерную экспрессию муцина.

    Помимо обычных механизмов, некоторые вирусы вызывают секрецию слизи посредством различных путей. Например, IFN-β или IFN-γ, индуцированные SARS-CoV-2, усиливают экспрессию муцина посредством пути индоламин-пиррол2,3-IDO-кинуренин-AhR, в то время как RSV-индуцированная гиперсекреция слизи связана с TRPV1-регуляцией NF. -κB и MUC5AC. Поскольку данные о различных механизмах между патогенами довольно ограничены, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, почему эти вирусы вызывают аномальную секрецию слизи дыхательных путей с помощью уникальных механизмов.Мы предполагаем, что различия в иммунном ответе из-за возраста/демографических характеристик, а также различных типов и особенностей вируса могут, по крайней мере, частично объяснить различные механизмы между патогенами.

    Поиск стратегий лечения аномальной секреции слизи у пациентов с COVID-19 имеет решающее значение для развития заболевания и прогноза. Хотя механизмы, связанные с гиперсекрецией слизи, стимулируемой SARS-CoV-2, до конца не выяснены, сходство можно найти. Сигналы, которые мы суммировали на рисунке 2, могут помочь в разработке терапевтических стратегий для гиперсекреции слизи дыхательных путей, вызванной SARS-CoV-2.

    Ряд иммунных сигнальных путей (каскады NF-κB, путь JAK–STAT, путь IFN и сигнальный путь воспаления) активируются во время индуцированной вирусом гиперсекреции слизи дыхательных путей, и недавние исследования выявили некоторые ключевые вовлеченные молекулы, которые имеют клиническое значение. актуальность. Было доказано, что интерферон типа I является эффективным лекарством против SARS-CoV, а также рассматривается как потенциально эффективное лекарство при ранней инфекции SARS-CoV-2 (4). Более того, безопасность лечения IFN-I оценивалась в независимых клинических испытаниях. Барицитиниб, ингибирующий множественные сигнальные пути цитокинов через JAK-STAT, рассматривается как потенциальная стратегия борьбы с инфекцией SARS-CoV-2 (96, 97). Кроме того, было доказано, что ингибитор JAK2 федратиниб снижает экспрессию IL-17 на мышиных моделях, и необходимы клинические испытания для дальнейшей проверки его безопасности. Анакинра, антагонист рецептора интерлейкина-1, который блокирует активность IL-1α и IL-1β, предлагается в качестве терапевтического подхода у пациентов с COVID-19 из-за его безопасности и эффективности. Мелатонин, ингибитор каскадов NF-κB и инфламмасомы NLRP3, вошел в фазу II клинических испытаний для пациентов с COVID-19.Кроме того, антиоксидант и противовоспалительный препарат N-ацетил-L-цистеин рассматривается в качестве кандидата на лечение вирус-индуцированной гиперсекреции слизи дыхательных путей (98–100). Блокаторы ФНО являются хорошо изученными препаратами и используются при аутоиммунных воспалительных заболеваниях уже более 20 лет. Таким образом, предлагается как можно скорее провести первоначальную оценку блокаторов ФНО у пациентов с COVID-19 (89). Антагонисты AhR еще предстоит изучить.

    Вклад автора

    XT задумал и разработал рукопись, обеспечил руководство и отредактировал рукопись.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Национальной программой талантов высокого уровня (XT), Национальным фондом естественных наук Китая (81770015, XT), Проектом местных инновационных и исследовательских групп программы Guangdong Pearl River Talents Program (2017BT01S155) , Открытый проект Государственной ключевой лаборатории респираторных заболеваний (SKLRD-OP-202109), Специальный фонд научно-технических инноваций провинции Гуандун (2020B1111330001) и Открытый проект Института респираторного здоровья Гуанчжоу (средства предоставлены China Evergrande Group )-проект №2020ГИРХМС16.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Примечание издателя

    Все утверждения, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

    Сокращения

    AhR, рецептор арилуглеводородов; AP-1, белок-активатор-1; БАЛ, жидкость бронхоальвеолярного лаважа; COVID-19, коронавирусная болезнь-19; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; ERK, внеклеточная регуляторная киназа; hMPV, метапневмовирус человека; IDO, индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназа; ИФН, интерферон; ИЛ, интерлейкин; ILC2s, врожденные лимфоидные клетки 2 типа; IV, вирус гриппа; JNK, N-концевая киназа c-Jun; MAPK, митоген-активируемая протеинкиназа; MCC, мукоцилиарный клиренс; MEK, митоген-активируемая протеинкиназа; NF-κB, ядерный фактор-каппа B; NLRP3, семейство NOD-подобных рецепторов и пириновый домен, содержащий 3; PCL, перицилиарный жидкий слой; PIV, вирус парагриппа; ПКС, протеинкиназа С; PRRs, рецепторы распознавания образов; РСВ, респираторно-синцитиальный вирус; РВ, риновирус; ОРВИ, тяжелый острый респираторный синдром; SARS-CoV, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома; Th, T помощник; TLR, Toll-подобный рецептор; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа; TRPV1, переходный рецепторный потенциал ваниллоида 1; TSLP, стромальный лимфопоэтин тимуса.

    Ссылки

    3. Narasaraju T, Yang E, Samy RP, Ng HH, Poh WP, Liew A, et al. Чрезмерное количество нейтрофилов и нейтрофильных внеклеточных ловушек способствует острому поражению легких при гриппозном пневмоните. Am J Pathol (2011) 179:199–210. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.03.013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    4. Sallard E, Lescure F, Yazdanpanah Y, Mentre F, Peiffer-Smadja N. Интерфероны типа 1 как потенциальное средство против COVID-19. Antivirus Res (2020) 178:104791. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104791

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    5. Чен Ю., Гарвин Л.М., Никола Т.Дж., Уотсон А.М., Колберг-Поли А.М., Роуз М.С. Индукция IL-1β экспрессии гена MUC5AC опосредуется CREB и NF-κb и подавляется дексаметазоном. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2014) 306:L797–807. doi: 10.1152/ajplung.00347.2013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    6. Busse PJ, Zhang TF, Srivastava K, Lin BP, Schofield B, Sealfon SC, et al. Хроническое воздействие TNF-альфа увеличивает экспрессию генов слизи дыхательных путей in vivo. J Allergy Clin Immunol (2005) 116:1256–63. doi: 10.1016/j.jaci.2005.08.059

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    8. García M, Kokkinou E, Carrasco García A, Parrot T, Palma Medina LM, Maleki KT, et al. Состав врожденных лимфоидных клеток связан с тяжестью заболевания COVID-19. Clin Trans Immunol (2020) 9:e1224.doi: 10.1002/cti2.1224

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    9. Lee JS, Park S, Jeong HW, Ahn JY, Choi SJ, Lee H, et al. Иммунофенотипирование COVID-19 и гриппа подчеркивает роль интерферонов типа I в развитии тяжелого течения COVID-19. Sci Immunol (2020) 5(49):eabd1554. doi: 10.1126/sciimmunol.abd1554

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    10. Nicholls JM, Poon LLM, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, et al. Патология легких при тяжелом остром респираторном синдроме со смертельным исходом. Lancet (Лондон, Англия) (2003) 361:1773–8. doi: 10.1016/S0140-6736(03)13413-7

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    11. Channappanavar R, Fehr AR, Vijay R, Mack M, Zhao J, Meyerholz DK, et al. Дисрегуляция интерферона I типа и воспалительные реакции моноцитов-макрофагов вызывают летальную пневмонию у мышей, инфицированных SARS-CoV. Микроб-хозяин клетки (2016) 19:181–93. doi: 10.1016/j.chom.2016.01.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    14.Дэн Л., Юань Дж., Дин Л., Чен Ю., Чжао С., Чен Г. и др. Сравнение пациентов, госпитализированных с COVID-19, H7N9 и h2N1. Infect Dis Poverty (2020) 9:163. doi: 10.1186/s40249-020-00781-5

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Hirose R, Nakaya T, Naito Y, Daidoji T, Bandou R, Inoue K, et al. Ситуации, ведущие к снижению эффективности текущей гигиены рук в отношении инфекционной слизи от пациентов, инфицированных вирусом гриппа. MSPHERE (2019) 4(5):e00474–19.doi: 10.1128/mSphere.00474-19

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    16. Росси Г.А., Колин А.А. Инфекции инфантильного респираторно-синцитиального вируса и риновируса человека: соответствующая роль в возникновении и сохранении хрипов. Eur Respir J (2015) 45:774–89. doi: 10.1183/036.00062714

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    17. Lee N, Lui GCY, Wong KT, Li TCM, Tse ECM, Chan JYC и др. Высокая заболеваемость и смертность у взрослых, госпитализированных по поводу респираторно-синцитиальных вирусных инфекций. Clin Infect Dis (2013) 57:1069–77. doi: 10.1093/cid/cit471

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    18. Aherne W, Bird T, Court SD, Gardner PS, McQuillin J. Патологические изменения при вирусных инфекциях нижних дыхательных путей у детей. Дж. Клин Патол (1970) 23:7–18. doi: 10. 1136/jcp.23.1.7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    19. Вилленав Р., Таваннам С., Сарланг С., Паркер Дж., Дуглас И., Скибински Г. и др. In Vitro Моделирование респираторно-синцитиальной вирусной инфекции эпителия бронхов у детей, основной мишени инфекции in vivo. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109:5040–5. doi: 10.1073/pnas.1110203109

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    20. Окада С.Ф., Чжан Л., Креда С.М., Абдулла Л.Х., Дэвис К.В., Пиклз Р.Дж. и другие. Связанная гиперсекреция нуклеотидов и муцина из метапластического эпителия дыхательных путей человека с бокаловидными клетками. Am J Respir Cell Mol (2011) 45:253–60.doi: 10.1165/rcmb.2010-0253OC

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    21. Jartti T, Smits HH, Bønnelykke K, Bircan O, Elenius V, Konradsen JR, et al. Бронхиолит нуждается в пересмотре: различие между вирусными сущностями и их лечением. Аллергия (2019) 74:40–52. doi: 10.1111/all.13624

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    22. Message SD, Laza-Stanca V, Mallia P, Parker HL, Zhu J, Kebadze T, et al. Индуцированное риновирусом заболевание нижних дыхательных путей увеличивается при астме и связано с вирусной нагрузкой и продукцией цитокинов Th2/2 и IL-10. Proc Natl Acad Sci USA (2008) 105:13562–7. doi: 10.1073/pnas.0804181105

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    24. Гу Ю. Е., Пак Дж. Ю., Ли М. К., Лим И. С. Характеристики заражения вирусом парагриппа человека 4 типа у госпитализированных детей в Корее. Pediatr Int (2020) 62:52–8. doi: 10.1111/ped.14049

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    26. Шильдген В., Ван ден Хуген Б., Фушье Р., Трипп Р.А., Альварес Р., Маноха С. и др.Метапневмовирус человека: уроки, извлеченные за первое десятилетие. Clin Microbiol Rev (2011) 24:734–54. doi: 10. 1128/CMR.00015-11

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    27. Лим Ю.К., Квеон О.Дж., Ким Х.Р., Ким Т., Ли М. Клинические особенности, эпидемиология и климатическое воздействие генотип-специфических метапневмовирусных инфекций человека: долгосрочное наблюдение за госпитализированными пациентами в Южной Корее. Clin Infect Dis (2020) 70:2683–94. doi: 10.1093/cid/ciz697

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    28.Варгас С.О., Козакевич Х.П., Перес-Атайде А.Р., МакАдам А.Дж. Патология человеческой метапневмовирусной инфекции: понимание патогенеза недавно выявленного респираторного вируса. Pediatr Dev Pathol (2004) 7:478–486, 421. doi: 10.1007/s10024-004-1011-2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Kuiken T, van den Hoogen BG, van Riel DAJ, Laman JD, van Amerongen G, Sprong L, et al. Экспериментальная человеческая метапневмовирусная инфекция яванских макак (Macaca Fascicularis) приводит к репликации вируса в реснитчатых эпителиальных клетках и пневмоцитах с ассоциированными поражениями на всем протяжении дыхательных путей. Am J Pathol (2004) 164:1893–900. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63750-9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Franks TJ, Chong PY, Chui P, Galvin JR, Lourens RM, Reid AH, et al. Патология легких при тяжелом остром респираторном синдроме (ТОРС): исследование 8 вскрытий из Сингапура. Хум Патол (2003) 34:743–8. doi: 10.1016/S0046-8177(03)00367-8

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Lu W, Liu X, Wang T, Liu F, Zhu A, Lin Y и другие.Повышенные уровни муциновых белков MUC1 и MUC5AC в слизи дыхательных путей у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. J Med Virol (2021) 93:582–4. doi: 10.1002/jmv.26406

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    32. Liu Q, Wang RS, Qu GQ, Wang YY, Liu P, Zhu YZ и другие. Общий отчет о вскрытии умершего от COVID-19. Фа И Сюэ За Чжи (2020) 36:21–3. doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020. 01.005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    33.Mata M, Morcillo E, Gimeno C, Cortijo J. N-ацетил-L-цистеин (NAC) ингибирует синтез муцина и провоспалительных медиаторов в эпителиальных клетках альвеолярного типа II, инфицированных вирусами гриппа A и B и респираторно-синцитиальным вирусом (RSV). ). Biochem Pharmacol (2011) 82:548–55. doi: 10.1016/j.bcp.2011.05.014

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Shi X, Zhou W, Huang H, Zhu H, Zhou P, Zhu H, et al. Ингибирование воспалительного цитокинового фактора некроза опухоли-альфа с помощью этанерцепта обеспечивает защиту от летальной инфекции гриппа h2N1 у мышей. Crit Care (Лондон, Англия) (2013) 17: R301. doi: 10.1186/cc13171

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    35. Barbier D, Garcia-Verdugo I, Pothlichet J, Khazen R, Descamps D, Rousseau K, et al. Грипп A индуцирует основной секретируемый муцин дыхательных путей MUC5AC в пути, зависимом от протеазы-EGFR-внеклеточно регулируемой киназы-Sp1. Am J Respir Cell Mol (2012) 47:149–57. doi: 10.1165/rcmb.2011-0405OC

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    36.Лукач Н.В., Смит Дж.Дж., Мукерджи С., Моррис С.Б., Нуньес Г., Линделл Д.М. Индуцированная респираторным вирусом активация TLR7 контролирует связанное с IL-17 увеличение количества слизи посредством регулирования IL-23. J Immunol (2010) 185:2231–9. doi: 10.4049/jimmunol.1000733

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    37. Mukherjee S, Lindell DM, Berlin AA, Morris SB, Shanley TP, Hershenson MB, et al. ИЛ-17-индуцированный легочный патогенез при респираторно-вирусной инфекции и обострении аллергического заболевания. Am J Pathol (2011) 179: 248–58. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.03.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38. Stokes KL, Currier MG, Sakamoto K, Lee S, Collins PL, Plemper RK, et al. Слитый белок респираторно-синцитиального вируса и нейтрофилы опосредуют реакцию муцина дыхательных путей на патогенную инфекцию респираторно-синцитиального вируса. J Virol (2013) 87:10070–82. doi: 10.1128/ОВИ.01347-13

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    39.Текканат К.К., Маассаб Х.Ф., Чо Д.С., Лай Дж.Дж., Джон А., Берлин А. и др. IL-13-индуцированная гиперреактивность дыхательных путей во время респираторно-синцитиальной вирусной инфекции зависит от STAT6. J Immunol (2001) 166:3542–8. doi: 10.4049/jimmunol.166.5.3542

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    40. Rudd BD, Schaller MA, Smit JJ, Kunkel SL, Neupane R, Kelley L, et al. MyD88-опосредованные инструктивные сигналы в дендритных клетках регулируют легочные иммунные ответы во время респираторной вирусной инфекции. J Immunol (2007) 178:5820–7. doi: 10.4049/jimmunol.178.9.5820

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    41. Li X, Sun S, Wu F, Shi T, Fan H, Li D. Исследование сигнального пути JNK/AP-1 гиперсекреции слизи дыхательных путей при тяжелой пневмонии при RSV-инфекции. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2016) 20:853–7.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    42. Du X, Yang Y, Xiao G, Yang M, Yuan L, Qin L, et al. Индуцированная респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией секреция слизи путем подавления экспрессии миР-34b/C-5p в эпителиальных клетках дыхательных путей. J Cell Mol Med (2020) 24:12694–705. doi: 10.1111/jcmm.15845

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    43. Lee J, Kim YI, Im C, Kim SW, Kim SJ, Min S, et al. Проантоцианидин виноградных косточек ингибирует синтез муцина и репликацию вируса путем подавления AP-1 и NF-κb посредством сигнальных путей P38 MAPK/JNK в клетках A549, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. J Agric Food Chem (2017) 65:4472–83. doi: 10.1021/acs.jafc.7b00923

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    44.Jing X, Yan W, Zeng H, Cheng W. Пероральная жидкость Qingfei облегчает гиперреактивность дыхательных путей и гиперсекрецию слизи посредством передачи сигналов TRPV1 у астматических мышей, инфицированных RSV. BioMed Pharmacother (2020) 128:110340. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110340

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    45. Currier MG, Lee S, Stobart CC, Hotard AL, Villenave R, Meng J, et al. EGFR взаимодействует с белком слияния штамма 2-20 респираторно-синцитиального вируса и опосредует инфекцию и экспрессию муцина. PloS Pathog (2016) 12:e1005622. doi: 10.1371/journal.ppat.1005622

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    46. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, Lei J, Steenrod JM, Chen Q, et al. Неонатальный риновирус вызывает слизистую метаплазию и гиперреактивность дыхательных путей через IL-25 и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. J Allergy Clin Immunol (2014) 134:429–39. doi: 10.1016/j.jaci.2014.04.020

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    47.Schneider D, Hong JY, Popova AP, Bowman ER, Linn MJ, McLean AM, et al. Неонатальная риновирусная инфекция вызывает слизистую метаплазию и гиперреактивность дыхательных путей. J Immunol (2012) 188:2894–904. doi: 10.4049/jimmunol.1101391

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Han M, Rajput C, Hong JY, Lei J, Hinde JL, Wu Q, et al. Врожденные цитокины IL-25, IL-33 и TSLP взаимодействуют в индукции экспансии врожденных лимфоидных клеток 2 типа и слизистой метаплазии у неполовозрелых мышей, инфицированных риновирусом. J Immunol (2017) 199:1308–18. doi: 10.4049/jimmunol.1700216

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    49. Хан М., Исикава Т., Бермик Дж. Р., Раджпут С., Лей Дж., Голдсмит А. М. и др. IL-1β предотвращает экспансию ILC2, секрецию цитокинов типа 2 и метаплазию слизи в ответ на раннюю риновирусную инфекцию у мышей. Allergy (2020) 75:2005–19. doi: 10.1111/all.14241

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    50.Лю Т., Чжоу Ю.Т., Ван Л.К., Ли Л.И., Бао К., Тянь С. и др. Семейство NOD-подобных рецепторов, пириновый домен, содержащий 3 (NLRP3), способствует воспалению, пироптозу и выработке муцина в эпителии дыхательных путей человека при риновирусной инфекции. J Allergy Clin Immunol (2019) 144:777–87. doi: 10.1016/j.jaci.2019.05.006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Zhu L, Lee P, Lee W, Zhao Y, Yu D, Chen Y. Индуцированное риновирусом производство муцина в основных дыхательных путях включает новый TLR3-EGFR-зависимый путь. Am J Respir Cell Mol (2009) 40:610–9. doi: 10.1165/rcmb.2008-0223OC

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    52. Hewson CA, Haas JJ, Bartlett NW, Message SD, Laza-Stanca V, Kebadze T, et al. Риновирус индуцирует MUC5AC в модели инфекции человека и in vitro через пути NF-κb и EGFR. Eur Respir J (2010) 36:1425–35. doi: 10.1183/036.00026910

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    53. Lay MK, Céspedes PF, Palavecino CE, Leon MA, Díaz RA, Salazar FJ, et al.Человеческая метапневмовирусная инфекция активирует путь TSLP, который вызывает чрезмерное воспаление легких и репликацию вируса у мышей. Eur J Immunol (2015) 45:1680–95. doi: 10.1002/eji.201445021

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    54. Huck B, Neumann-Haefelin D, Schmitt-Graeff A, Weckmann M, Mattes J, Ehl S, et al. Метапневмовирус человека вызывает более тяжелое заболевание и более сильный врожденный иммунный ответ у мышей BALB/c по сравнению с респираторно-синцитиальным вирусом. Respir Res (2007) 8:6. doi: 10.1186/1465-9921-8-6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    55. Totura AL, Whitmore A, Agnihothram S, Schäfer A, Katze MG, Heise MT, et al. Толл-подобный рецептор 3, сигнализирующий через TRIF, способствует защитному врожденному иммунному ответу на коронавирусную инфекцию тяжелого острого респираторного синдрома. Мбио (2015) 6:e615–38. doi: 10.1128/mBio.00638-15

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    56.Венкатараман Т., Коулман С.М., Фриман М.Б. Сверхактивная передача сигналов рецептора эпидермального фактора роста приводит к усилению фиброза после тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусной инфекцией. J Virol (2017) 91(12):e00182–17. doi: 10.1128/ОВИ.00182-17

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    57. Liu Y, Lv J, Liu J, Li M, Xie J, Lv Q и др. Производство слизи, стимулируемое передачей сигналов IFN-AhR, вызывает гипоксию COVID-19. Cell Res (2020) 30:1078–87.doi: 10.1038/s41422-020-00435-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    58. He J, Cai S, Feng H, Cai B, Lin L, Mai Y, et al. Анализ отдельных клеток выявляет дисфункцию бронхоальвеолярного эпителия у пациентов с COVID-19. Protein Cell (2020) 11:680–7. doi: 10.1007/s13238-020-00752-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    59. Костела-Руис В.Дж., Ильескас-Монтес Р., Пуэрта-Пуэрта Дж.М., Руис С., Мельгуизо-Родригес Л.Инфекция SARS-CoV-2: роль цитокинов в заболевании COVID-19. Цитокиновый фактор роста, ред. (2020) 54:62–75. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.06.001

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    61. Hiemstra PS, McCray PBJ, Bals R. Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток дыхательных путей при воспалительном заболевании легких. Eur Respir J (2015) 45:1150–62. doi: 10.1183/036.00141514

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    62.Лиллехой Э.П., Като К., Лу В., Ким К.С. Клеточная и молекулярная биология муцинов дыхательных путей. Int Rev Cell Mol Bio (2013) 303:139–202. doi: 10.1016/B978-0-12-407697-6.00004-0

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    64. Tomazic PV, Darnhofer B, Birner-Gruenberger R. Протеом носовой слизи и его участие в аллергическом рините. Expert Rev Proteomics (2020) 17:191–9. doi: 10.1080/14789450.2020.1748502

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    65.Уоллес Л.Э., Лю М., ван Куппевельд Ф.Дж.М., де Врис Э., де Хаан С.А.М. Респираторная слизь как детерминант диапазона хозяина вируса. Trends Microbiol (2021) S0966–842X(21):00073–1. doi: 10.1016/j.tim.2021.03.014

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Tang XX, Ostedgaard LS, Hoegger MJ, Moninger TO, Karp PH, McMenimen JD, et al. Кислый pH увеличивает вязкость жидкости на поверхности дыхательных путей при кистозном фиброзе. J Clin Invest (2016) 126:879–91. doi: 10.1172/JCI83922

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    69.Ehre C, Worthington EN, Liesman RM, Grubb BR, Barbier D, O’Neal WK, et al. Модель сверхэкспрессии мыши демонстрирует защитную роль Muc5ac в легких. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109:16528–33. doi: 10.1073/pnas.1206552109

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    70. Koeppen M, McNamee EN, Brodsky KS, Aherne CM, Faigle M, Downey GP, et al. Пагубная роль муцина Muc5ac в дыхательных путях при повреждении легких, вызванном вентилятором. Mucosal Immunol (2013) 6:762–75.doi: 10.1038/mi.2012.114

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    71. Киркхэм С., Шихан Дж. К., Найт Д., Ричардсон П. С., Торнтон Д. Д. Неоднородность слизи дыхательных путей: вариации количества и гликоформ основных олигомерных муцинов MUC5AC и MUC5B. Biochem J (2002) 361:537–46. doi: 10.1042/bj3610537

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    72. Young HWJ, Williams OW, Chandra D, Bellinghausen LK, Pérez G, Suárez A, et al.Центральная роль экспрессии Muc5ac в слизистой метаплазии и ее регуляция консервативными 5′-элементами. Am J Respir Cell Mol (2007) 37:273–90. doi: 10.1165/rcmb.2005-0460OC

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    73. Ostedgaard LS, Moninger TO, McMenimen JD, Sawin NM, Parker CP, Thornell IM, et al. Гелеобразующие муцины образуют отчетливые морфологические структуры в дыхательных путях. Proc Natl Acad Sci (2017) 114:201703228. doi: 10.1073/pnas.1703228114

    CrossRef Full Text | Академия Google

    74.Hu Y, Lou J, Mao Y, Lai T, Liu L, Zhu C и др. Активация MTOR в легочном эпителии способствует индуцированному ЛПС острому повреждению легких. Аутофагия (2016) 12:2286–99. doi: 10.1080/15548627.2016.1230584

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    75. McAuley JL, Corcilius L, Tan H, Payne RJ, McGuckin MA, Brown LE. Муцин клеточной поверхности MUC1 ограничивает тяжесть вирусной инфекции гриппа А. Mucosal Immunol (2017) 10:1581–93. дои: 10.1038/миль.2017.16

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    76. Chen Y, Thai P, Zhao Y, Ho Y, DeSouza MM, Wu R. Стимуляция экспрессии гена муцина дыхательных путей интерлейкином (IL)-17 через паракринную/аутокринную петлю IL-6. J Biol Chem (2003) 278:17036–43. doi: 10.1074/jbc.M210429200

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    77. Qin Y, Jiang Y, Sheikh AS, Shen S, Liu J, Jiang D. Интерлейкин-13 стимулирует экспрессию MUC5AC через путь STAT6-TMEM16A-ERK1/2 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. Int Immunopharmacol (2016) 40:106–14. doi: 10.1016/j.intimp.2016.08.033

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    78. Лоуренс Т. Путь ядерного фактора NF-kappaB при воспалении. Cold Spring Harb Perspect Biol (2009) 1:a1651. doi: 10.1101/cshperspect.a001651

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    79. Джозеф Дж., Ку Л., Ван С., Ким М., Беннетт Д., Ро Дж. и др. Фосфорилирование TRPV1 S801 способствует модально-специфической гипералгезии у мышей. J Neurosci (2019) 39:9954–66. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1064-19.2019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    80. Song KS, Lee W, Chung KC, Koo JS, Yang EJ, Choi JY и др. Интерлейкин-1 бета и фактор некроза опухоли-альфа индуцируют сверхэкспрессию MUC5AC посредством механизма, включающего активацию митоген-активируемых протеинкиназ ERK/p38-MSK1-CREB в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. J Biol Chem (2003) 278:23243–50. doi: 10.1074/jbc.M300096200

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    81.Морган О.В., Читтаганпитч М., Клаг Б., Чантра С., Санасуттипун В., Прапасири П. и др. Госпитализация в связи с заболеванием нижних дыхательных путей, связанным с вирусом парагриппа человека, в сельских районах Таиланда. Другие респираторные вирусы гриппа (2013) 7:280–5. doi: 10.1111/j.1750-2659.2012.00393.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    82. McBride K, Banos-Lara MDR, Cheemarla NR, Guerrero-Plata A. Метапневмовирус человека индуцирует муцин 19, который способствует вирусному патогенезу. Патогены (Базель, Швейцария) (2020) 9(9):726. doi: 10.3390/pathogens90

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    83. Baños-Lara MDR, Piao B, Guerrero-Plata A. Дифференциальная экспрессия муцина респираторно-синцитиальным вирусом и метапневмовирусной инфекцией человека в эпителиальных клетках человека. Медиаторы Inflamm (2015) 2015:347292. doi: 10.1155/2015/347292

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    84. Donnelly CA, Ghani AC, Leung GM, Hedley AJ, Fraser C, Riley S, et al.Эпидемиологические детерминанты распространения возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома в Гонконге. Lancet (Лондон, Англия) (2003) 361:1761–6. doi: 10.1016/S0140-6736(03)13410-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Jia Z, Bao K, Wei P, Yu X, Zhang Y, Wang X и другие. Индуцированное активацией EGFR снижение клаудина 1 способствует экспрессии MUC5AC и усугубляет астму у мышей. Mucosal Immunol (2021) 14:125–34. doi: 10.1038/s41385-020-0272-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    86.Ву Зи, МакГуган Дж.М. Характеристики вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае и важные уроки: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72 314 случаях. JAMA (2020) 323:1239–42. doi: 10.1001/jama.2020.2648

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    89. Feldmann M, Maini RN, Woody JN, Holgate ST, Winter G, Rowland M, et al. Срочно необходимы испытания терапии фактором некроза опухоли при COVID-19. Lancet (Лондон, Англия) (2020) 395:1407–9. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30858-8

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Kyriazopoulou E, Panagopoulos P, Metallidis S, Dalekos GN, Poulakou G, Gatselis N, et al. Открытое исследование Anakinra для предотвращения дыхательной недостаточности при COVID-19. Элайф (2021) 10:e66125. doi: 10.7554/eLife.66125

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    91. García JA, Volt H, Venegas C, Doerrier C, Escames G, López LC, et al.Нарушение связи NF-κb/NLRP3 мелатонином требует родственного ретиноиду орфанного рецептора-α и блокирует септическую реакцию у мышей. FASEB J (2015) 29:3863–75. doi: 10.1096/fj.15-273656

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    92. Акуна-Кастровьехо Д., Эскамес Г., Фигейра Дж. К., де ла Олива П., Боробиа А. М., Акуна-Фернандес К. Клинические испытания для проверки эффективности мелатонина при COVID-19. J Шишковидная Рез. (2020) 69:e12683. дои: 10.1111/jpi.12683

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    93. Булат В., Ситум М., Аздаич М.Д., Ликич Р. Потенциальная роль блокаторов IL-17 в лечении тяжелых форм COVID-19? Br J Clin Pharmacol (2021) 87:1578–81. doi: 10.1111/bcp.14437

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    94. У Д, Ян ХО. Ответы Th27 при цитокиновом шторме COVID-19: новая цель ингибитора JAK2 федратиниба. J Microbiol Immunol Infect (2020) 53:368–70.doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    95. Zhang Y, Wang Z, Zhang Y, Tong H, Zhang Y, Lu T. Потенциальные механизмы традиционной китайской медицины в лечении гиперсекреции слизи дыхательных путей, связанной с коронавирусным заболеванием, 2019. Front Mol Biosci (2020) 7 :577285. doi: 10.3389/fmolb.2020.577285

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    96. Ричардсон П.Дж., Корбеллино М., Стеббинг Дж.Барицитиниб при COVID-19: подходящее лечение? — Ответ авторов. Lancet Infect Dis (2020) 20:1013–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30270-X

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    97. Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, et al. Барицитиниб как потенциальное средство лечения острого респираторного заболевания 2019-Ncov. Ланцет (2020) 395: e30–1. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    98.Рашуорт Г.Ф., Мегсон И.Л. Существующие и потенциальные терапевтические применения N-ацетилцистеина: необходимость преобразования во внутриклеточный глутатион для получения антиоксидантных свойств. Pharmacol Ther (2014) 141:150–9. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    99. Ibrahim H, Perl A, Smith D, Lewis T, Kon Z, Goldenberg R, et al. Терапевтическая блокада воспаления при тяжелой инфекции COVID-19 с помощью внутривенного введения N-ацетилцистеина. Клин Иммунол (2020) 219:108544. doi: 10.1016/j.clim.2020.108544

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    100. Де Флора С., Балански Р., Ла Маэстра С. Обоснование использования N-ацетилцистеина как для профилактики, так и для адъювантной терапии COVID-19. FASEB J (2020) 34:13185–93. doi: 10.1096/fj.202001807

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гиперсекреция слизи: общий симптом, общий механизм?

    Секреция слизи является неотъемлемой частью защиты дыхательных путей, при этом количество секреции слизи зависит от ряда раздражителей, включая бактерии, частицы и химические раздражители 1. Гиперсекреция возникает при многих болезненных состояниях, но является основным клиническим и патологическим признаком бронхоэктазов, связанных с муковисцидозом (МВ), бронхоэктазов без муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких и астмы, которые все связаны со значительной активацией воспалительной реакции хозяина 2. В при этих нарушениях происходит экспансия популяции бокаловидных клеток, происходящих из эпителия дыхательных путей. Действительно, этот ответ можно рассматривать как адаптацию эпителиальных клеток к повреждению, которая представляет собой часть местной защиты дыхательных путей хозяина, с пролиферацией эпителиальных клеток, дифференцировкой в ​​бокаловидные клетки и продукцией провоспалительных медиаторов и факторов роста 3–3. 6.

    При муковисцидозе изменяется количество и природа продуцируемой слизи, а также проявляются дополнительные эффекты мукополисахаридного альгината, секретируемого мукоидными штаммами Pseudomonas aeruginosa , воспалительными клетками хозяина и их содержимым, существенно увеличивающим вязкость выделений из дыхательных путей. . Эти изменения создают благоприятную среду для роста бактерий, защищают бактерии от воспалительной реакции хозяина и могут снижать ответ на системные антибиотики у пациентов с хронической легочной инфекцией.Поэтому интересно, что в этом выпуске European Respiratory Journal Hauber et al. 7 сообщают о механизмах, связывающих гиперсекрецию слизи и воспаление дыхательных путей при муковисцидозе. Авторы сообщают в бронхиальных биоптатах о повышенной экспрессии интерлейкина-9 (ИЛ-9), рецептора ИЛ-9 и человеческого кальций-активированного хлоридного канала-1 (hCLCA1) в бронхиальных эпителиальных клетках пациентов с муковисцидозом по сравнению со здоровыми субъектами. Используя комбинацию иммуноцитохимии и гибридизации in situ , авторы продемонстрировали совместную локализацию IL-9, рецептора IL-9, hCLCA1 и гликопротеинов слизи в эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов.Они также показали чрезмерную экспрессию этих продуктов в слизистой оболочке и подслизистых железах у пациентов с муковисцидозом. Достоверность этих результатов подтверждается более ранним сообщением о совместной локализации повышенной экспрессии IL-9, рецептора IL-9 и hCLCA1 в клетках, продуцирующих слизь, в полипах носа и в биоптатах слизистой оболочки носа и придаточных пазух у пациентов с муковисцидозом по сравнению с здоровые испытуемые 8. Эти данные сходны с таковыми в дыхательных путях при астме, как у животных, так и у пациентов 3, 6, 9–13.

    Эти данные поднимают вопрос о роли IL-9 и hCLCA1 в гиперсекреции слизи и воспалении дыхательных путей при МВ. ИЛ-9 является цитокином, происходящим из клеток Т-хелперов (Th) 2, и имеет некоторые перекрывающиеся действия с ИЛ-4 и ИЛ-13, а также является частью ассоциированного с астмой/атопией генного кластера 5q31–q33 на хромосоме 5. Эта область геном кодирует продукцию гетерогенной группы цитокинов, факторов роста и рецепторов, имеющих отношение к аллергии, и включает ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 и β-цепь ИЛ. -12, глюкокортикоидный рецептор, β 2 -адренергический рецептор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор 14. На основе этих ассоциаций интересно предположить, что существуют общие механизмы, лежащие в основе болезненных состояний с гиперсекрецией слизи в качестве основного признака. Механизм, лежащий в основе действия IL-9, возможно, заключается в повышенной экспрессии гена hCLCA1 и белкового продукта, что, в свою очередь, по-видимому, связано с активацией гена MUC5AC. Актуальность этого наблюдения заключается в том, что среди восьми генов муцина, экспрессируемых в легких взрослого человека, продукты MUC5AC и MUC5B встречаются в высокой концентрации в слизи дыхательных путей, хотя MUC2 и MUC5AC активируются IL-9 непосредственно в первичном эпителии легких человека. клеточные культуры 3, 15.Существует ряд экспериментальных данных, подтверждающих связь между ИЛ-9 и гиперсекрецией слизи. У мышей аналогичный канал mCLCA3 экспрессируется в легких трансгенных по IL-9 мышей, которые конститутивно экспрессируют высокие уровни IL-9 в легких и резко увеличиваются после интратрахеального введения IL-9 у нетрансгенных животных 16 , В линиях бронхиальных клеток человека экспрессия hCLCA1, который имеет обширную аминокислотную гомологию с mCLCA3, связана с активацией MUC5AC 16. Подтверждая эти наблюдения у пациентов с муковисцидозом, исследований in vitro и у животных, hCLCA1 также был связан с образованием слизи в бронхиальном эпителии у пациентов с астмой 9.

    На основании выводов Hauber et al. 7 можно предположить, что при муковисцидозе ИЛ-9 может иметь изолированный эффект гиперсекреции слизи, отдельный от связанной с атопией гиперсекреции слизи, которая, как считается, имеет перекрывающиеся механистические компоненты из-за общих гиперсекреторных эффектов ИЛ-9, ИЛ-4 на слизь. и ИЛ-13.Может ли IL-9 действовать изолированно? Это важный вопрос, поскольку он может объяснить гиперсекреторные компоненты неаллергических заболеваний дыхательных путей. В настоящее время нет определенного ответа, кроме исследований прямой стимуляции, в которых ИЛ-9 оказывает прямое влияние независимо от ИЛ-4, ИЛ-13 и фактора некроза опухоли-α 3, 4, 13. Простой ответ усложняется тем фактом, что ИЛ-9 вызывает множественные эффекты на бронхиальные эпителиальные клетки, включая гипертрофию, переключение на фенотип бокаловидных клеток, индукцию Т-клеточных хемотаксинов и, возможно, индукцию ИЛ-4 и ИЛ-13; 9 антител в животных моделях аллергии 3–6, 13, 17. О сложности эффектов цитокиновой сети можно судить по астме, где цитокины Th3 IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 участвуют в индукции гиперреактивности дыхательных путей и эозинофилии, а также в активации генов муцина, которые усиливает гиперсекреторное состояние. В мышиной модели наблюдается диссоциация различных цитокинов в отношении этих эффектов, при этом ИЛ-9 по-прежнему индуцирует повышенную выработку слизи после блокады ИЛ-4, но не в присутствии блокады ИЛ-13, что позволяет предположить, что в совместная активность этих цитокинов Th3 у интактных животных необходима для полного фенотипического выражения их эффектов в дыхательных путях 13.Однако гиперплазия бокаловидных клеток и гиперсекреция слизи, индуцированные ИЛ-9, были особенно интенсивными после механического повреждения астматического легкого 18. Персистирующая поверхностная инфекция дыхательных путей с интенсивным воспалительным ответом при муковисцидозе может давать сходные эффекты повреждения и стимулировать репарацию повреждения-ИЛ-9. Путь гиперплазии 9 бокаловидных клеток аналогичен таковому при астме.

    Следовательно, в контексте современного понимания регуляторного процесса, лежащего в основе гиперсекреции слизи, выводы Hauber et al. 7 подтверждают возможность того, что сходные механизмы, регулирующие повышенную секрецию слизи, активны как при астме, так и при муковисцидозе. Тем не менее, эта точка зрения остается спекулятивной и ожидает подтверждения и расширения этих результатов, но она действительно продвигает понимание гиперсекреции слизи в дыхательных путях человека при дальнейшем болезненном состоянии. С точки зрения кистозного фиброза эти результаты указывают на потенциально важный компонент защиты дыхательных путей хозяина, участвующий в клинических особенностях и патофизиологии муковисцидозного заболевания легких.При муковисцидозе возможность использования альтернативных хлоридных каналов для регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе в дыхательных путях поднималась ранее, но, как Hauber et al. 7 предполагают, что активация человеческого гена хлоридного канала-1, активированного кальцием, может не иметь преимуществ при муковисцидозе, хотя точное знание контроля гиперсекреции слизи может привести к новым и инновационным методам лечения муковисцидоза, астмы и хронической обструктивной болезни легких.

    Стратегии измерения слизи и муцинов в дыхательных путях | Respiratory Research

  • Dunican EM, Elicker BM, Gierada DS, Nagle SK, Schiebler ML, Newell JD, Raymond WW, Lachowicz-Scroggins ME, Di Maio S, Hoffman EA, et al. Слизистые пробки у пациентов с астмой связаны с эозинофилией и обструкцией дыхательных путей. Джей Клин Инвест. 2018; 128:997–1009.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Burgel PR, Montani D, Danel C, Dusser DJ, Nadel JA.Морфометрическое исследование муцинов и закупорки мелких дыхательных путей при муковисцидозе. грудная клетка. 2007; 62: 153–61.

    Артикул Google ученый

  • Уильямс О.В., Шарафхане А., Ким В., Дики Б.Ф., Эванс К.М. Слизь дыхательных путей: от продукции к секреции. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006; 34: 527–36.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Туркович Л., Каудри Д., Розенов Т., Холл Г., Стик С.Наличие закупорки слизью предсказывает долгосрочную функцию легких у детей с муковисцидозом. Eur Respir J. 2017;50:OA4401.

    Google ученый

  • Виддикомб Дж.Х. Регуляция глубины и состава поверхностной жидкости дыхательных путей. Дж Анат. 2002; 201:313–8.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Tarran R. Регуляция объема жидкости на поверхности дыхательных путей и транспорта слизи за счет транспорта активных ионов. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1:42–6.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ма Дж., Рубин Б.К., Войнов Дж.А. Муцины, слизь и бокаловидные клетки . Грудь 2017.

  • Вебстер М.Дж., Тарран Р.: Глава девятая — Скользко во влажном состоянии: гомеостаз жидкости на поверхности дыхательных путей и гидратация слизи. В Текущие темы в мембранах. Том 81. Под редакцией Левитана I, Дельпира Э., Расгадо-Флореса Х: Academic Press; 2018: 293–335.

  • Wu DX, Lee CY, Uyekubo SN, Choi HK, Bastacky SJ, Widdicombe JH. Регуляция глубины поверхностной жидкости в трахее крупного рогатого скота. Am J Phys. 1998; 274:L388–95.

    КАС Google ученый

  • Креда С.М., Окада С.Ф., ван Хеусден К.А., О’Нил В., Габриэль С., Абдулла Л., Дэвис К.В., Буше Р.К., Лазаровский Э.Р. Координированное высвобождение нуклеотидов и муцина из эпителиальных клеток Calu-3 дыхательных путей человека. Дж. Физиол. 2007; 584: 245–59.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Plasschaert LW, Zilionis R, Choo-Wing R, Savova V, Knehr J, Roma G, Klein AM, Jaffe AB. Одноклеточный атлас эпителия дыхательных путей выявляет богатые CFTR легочные ионоциты. Природа. 2018; 560: 377–81.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Монторо Д.Т., Хабер А.Л., Битон М., Винарский В., Лин Б., Биркет С.Е., Юань Ф., Чен С., Леунг Х.М., Виллориа Дж. и др.Пересмотренная иерархия эпителия дыхательных путей включает ионоциты, экспрессирующие CFTR. Природа. 2018;560:319–24.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бансил Р., Тернер Б.С.Биология слизи: состав, синтез и организация. Adv Drug Deliv Rev. 2018; 124:3–15.

    Артикул КАС Google ученый

  • Жевательная резинка JR. Гены муцина и кодируемые ими белки: структура, разнообразие и регуляция. Am J Respir Cell Mol Biol. 1992; 7: 557–64.

    Артикул КАС Google ученый

  • Дханиша С.С., Гуруваёраппан С., Дришья С., Абиш П.Муцины: структурное разнообразие, биосинтез, роль в патогенезе и возможные терапевтические мишени. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;122:98–122.

    Артикул Google ученый

  • Thornton DJ, Sheehan JK, Carlstedt I. Неоднородность гликопротеинов слизи из кистозно-фиброзной мокроты. Существуют ли разные семейства муцинов? Biochem J. 1991; 276 (Pt 3): 677–82.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Boucher RC, Cotton CU, Gatzy JT, Knowles MR, Yankaskas JR.Доказательства пониженной проницаемости cl- и повышенной проницаемости Na+ в культурах первичных клеток человека при муковисцидозе. Дж. Физиол. 1988; 405:77–103.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Куинтон PM. Роль эпителиального транспорта HCO3(-) в секреции муцина: уроки муковисцидоза. Am J Physiol Cell Physiol. 2010; 299:C1222–33.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hoegger MJ, Fischer AJ, McMenimen JD, Ostedgaard LS, Tucker AJ, Awadalla MA, Moninger TO, Michalski AS, Hoffman EA, Zabner J, et al.Нарушение отделения слизи нарушает мукоцилиарный транспорт в модели муковисцидоза у поросят. Наука. 2014; 345:818–22.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хенке М.О., Джон Г., Германн М., Линдеманн Х., Рубин Б.К. Муцины MUC5AC и MUC5B увеличивают секрецию дыхательных путей при муковисцидозе во время легочного обострения. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175:816–21.

    Артикул КАС Google ученый

  • Christenson SA, van den Berge M, Faiz A, Inkamp K, Bhakta N, Bonser LR, Zlock LT, Barjaktarevic IZ, Barr RG, Bleecker ER, et al. Сигнатура ответа эпителиального IL-17A дыхательных путей идентифицирует подгруппу пациентов с ХОБЛ, не реагирующих на стероиды. Джей Клин Инвест. 2019;129:169–81.

    Артикул Google ученый

  • Кесимер М., Форд А.А., Сеппе А., Радициони Г., Као Р., Дэвис К.В., Доерщук К.М., Алексис Н.Е., Андерсон В.Х., Хендерсон А.Г. и др. Концентрация муцина в дыхательных путях как маркер хронического бронхита. N Engl J Med. 2017; 377: 911–22.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лай Т., У Д., Чен М., Цао С., Цзин З., Хуан Л., Ур. Ю., Чжао С., Ур. К., Ван И. и др.Экспрессия YKL-40 при хронической обструктивной болезни легких: связь с острыми обострениями и ремоделированием дыхательных путей. Дыхание Рез. 2016;17:31.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дрансфилд М.Т., Вильгельм А.М., Фланаган Б., Курвиль С., Тидвелл С.Л., Раджу С.В., Гаггар А., Стил С., Танг Л.П., Лю Б., Роу С.М. Приобретенная муковисцидозная дисфункция трансмембранного регулятора проводимости нижних дыхательных путей при ХОБЛ. Грудь. 2013; 144:498–506.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вердуго П.Надмолекулярная динамика слизи. Колд Спринг Харб Перспект Мед. 2012;2.

  • Verdugo P. Секреция бокаловидных клеток и мукогенез. Annu Rev Physiol. 1990; 52: 157–76.

    Артикул КАС Google ученый

  • Торнтон Д.Дж., Руссо К., МакГакин М.А.Структура и функция полимерных муцинов в слизи дыхательных путей. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 459–86.

    Артикул КАС Google ученый

  • Кесимер М., Махов А.М., Гриффит Дж.Д., Вердуго П., Шихан Дж.К. Распаковка гелеобразующего муцина: вид организации MUC5B после высвобождения гранул. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010;298:L15–22.

    Артикул КАС Google ученый

  • Эванс К.М., Ким К., Тувим М.Дж., Дики Б.Ф. Гиперсекреция слизи при астме: причины и следствия. Curr Opin Pulm Med. 2009; 15:4–11.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Copin MC, Buisine MP, Devisme L, Leroy X, Escande F, Gosselin B, Aubert JP, Porchet N.Нормальная слизистая оболочка дыхательных путей, предраковые поражения и карциномы легких: дифференциальная экспрессия генов муцина человека. Фронт биосай. 2001;6:D1264–75.

    Артикул КАС Google ученый

  • Hovenberg HW, Davies JR, Herrmann A, Lindén CJ, Carlstedt I. MUC5AC, но не MUC2, является заметным муцином в респираторных выделениях. Glycoconj J. 1996;13:839–47.

    Артикул КАС Google ученый

  • Чжу Л., Ли П., Ю Д., Тао С., Чен Ю.Клонирование и характеристика гена MUC19 человека. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45:348–58.

    Артикул КАС Google ученый

  • Chen Y, Zhao YH, Kalaslavadi TB, Hamati E, Nehrke K, Le AD, Ann DK, Wu R. Полногеномный поиск и идентификация нового гелеобразующего муцина MUC19/Muc19 в железистых тканях. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004; 30: 155–65.

    Артикул КАС Google ученый

  • Виейра В.Г., Пролла Х.К.Клиническая оценка эозинофилов в мокроте. Джей Клин Патол. 1979; 32: 1054–1057.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Буске Дж., Шанез П., Лакост Дж.Ю., Барнеон Г., Гаванян Н., Энандер И., Венге П., Альстедт С., Симони-Лафонтен Дж., Годар П. и др.Эозинофильное воспаление при бронхиальной астме. N Engl J Med. 1990; 323:1033–9.

    Артикул КАС Google ученый

  • Петски Х.Л., Кейтс С.Дж., Кью К.М., Чанг А.Б. Адаптация лечения астмы к эозинофильным маркерам (оксид азота в выдыхаемом воздухе или эозинофилы в мокроте): систематический обзор и метаанализ. грудная клетка. 2018;73:1110–9.

    Артикул Google ученый

  • Маргароли С., Гарратт Л.В., Хорати Х., Диттрих А.С., Розенов Т., Монтгомери С.Т., Фрей Д.Л., Браун М.Р., Шульц С., Гуглани Л. и др. Экзоцитоз эластазы нейтрофилами дыхательных путей связан с ранним поражением легких у детей с муковисцидозом. Am J Respir Crit Care Med.2019; 199: 873–81.

    Артикул КАС Google ученый

  • Heron M, Grutters JC, ten Dam-Molenkamp KM, Hijdra D, van Heugten-Roeling A, Claessen AM, Ruven HJ, van den Bosch JM, van Velzen-Blad H. Образец клеток бронхоальвеолярного лаважа из здорового легкого человека . Клин Эксп Иммунол. 2012; 167: 523–31.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гидем Э., Икомей Г.М., Нкенфу С., Уолтер П.Е., Месембе М., Чегу Н.Н., Джейкобс Г.Б., Окомо Ассуму М.С.Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты у пациентов с передним туберкулезом по сравнению с ХОБЛ, связанной с курением. Примечания BMC Res. 2018;11:192.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Поттер Дж.Л., Спектор С., Мэтьюз Л.В., Лемм Дж. Исследования легочных выделений. 3. Нуклеиновые кислоты в цельных легочных выделениях больных муковисцидозом, бронхоэктазами и ларингэктомией.Ам преподобный Респир Дис. 1969; 99: 909–16.

    КАС пабмед Google ученый

  • Неели И., Хан С.Н., Радич М. Деиминирование гистонов как ответ на воспалительные стимулы в нейтрофилах. Дж Иммунол. 2008; 180:1895–902.

    Артикул КАС Google ученый

  • Эфтимиадис А., Спаневелло А., Хамид К., Келли М.М., Линден М., Луис Р., Пиззичини М.М., Пиззичини Э., Рончи С., Ван Овервельд Ф., Джуканович Р.Методы обработки мокроты для подсчета клеток, иммуноцитохимии и гибридизации in situ. Eur Respir J. 2002; 20:19–23.

    Артикул Google ученый

  • Джексон А., Кемп П., Гиддингс Дж., Шугар Р. Разработка и проверка основанного на лектинах анализа для количественного определения респираторного муцина крыс. Novartis обнаружила Symp. 2002; 248:94–112.

    КАС пабмед Google ученый

  • Hilgers J, von Mensdorff-Pouilly S, Verstraeten AA, Kenemans P.Количественное определение полиморфного эпителиального муцина: задача для биохимиков и иммунологов. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1995; 221:81–6.

    Артикул КАС Google ученый

  • Роуз М.С., Пьяцца Ф.М., Чен Ю.А., Алимам М.З., Баутиста М.В., Летвин Н., Раджпут Б. Модельные системы для исследования экспрессии гена муцина при заболеваниях дыхательных путей. J Аэрозоль Мед. 2000; 13: 245–61.

    Артикул КАС Google ученый

  • Вино JJ.Парасимпатическая регуляция подслизистых желез дыхательных путей: центральные рефлексы и внутренняя нервная система дыхательных путей. Автон Нейроски. 2007; 133:35–54.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Резников Л.Р., Ляо Ю.С.Дж., Гу Т., Дэвис К.М., Куан С.П., Атанасова К.Р., Дадурал Дж.С., Коллинз Е.Н., Гевара М.В., Фогт К. Половая гиперреактивность дыхательных путей и ремоделирование транскриптома у новорожденных поросят, зараженных внутридыхательная кислота. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019; 316:L131–43.

    Артикул КАС Google ученый

  • Молл М.А. Отключение слизи при муковисцидозе и хронической обструктивной болезни легких. Энн Ам Торак Соц. 2016; 13 (Приложение 2): S177–85.

    ПабМед Google ученый

  • Чо Х.Дж., Джу Н.С., Винный Дж.Дж. Слизистая секреция из отдельных подслизистых желез трахеи хорька.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010;299:L124–36.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Оцука Р., Дои К., Итагаки С. Гистологические характеристики дыхательной системы бурой норвежской крысы. Опыт Аним. 1997; 46: 127–33.

    Артикул КАС Google ученый

  • Desseyn JL, Aubert JP, Porchet N, Laine A. Эволюция больших секретируемых гелеобразующих муцинов.Мол Биол Эвол. 2000;17:1175–84.

    Артикул КАС Google ученый

  • Fogg FJJ, Hutton DA, Jumel K, Pearson JP, Harding SE, Allen A. Характеристика муцинов толстой кишки свиней. Биохим Дж. 1996; 316:937–42.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Падра М., Адамчик Б., Бенктандер Дж., Флаху Б., Скуг Э.К., Падра Дж.Т., Смет А., Джин С.С., Дукатель Р., Самуэльссон Т. и др.Связывание Helicobacter suis с углеводами на муцинах и гликолипидах желудка человека и свиньи происходит двумя путями. Вирулентность. 2018;9:898–918.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Такеяма К., Юнг Б., Шим Дж.Дж., Бургель П.Р., Дао-Пик Т., Уэки И.Ф., Протин Ю. , Крошель П., Надель Дж.А. Активация рецепторов эпидермального фактора роста отвечает за синтез муцина, индуцированный сигаретным дымом. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2001; 280:L165–72.

    Артикул КАС Google ученый

  • Джеффрис Дж.Л., Цзя Дж., Чой В., Чоу С., Мяо Дж., Сюй И., Пауэлл Р., Лин Дж., Куанг З., Гаскинс Х.Р., Лау Г.В. Пиоцианин Pseudomonas aeruginosa модулирует гликозилирование муцина сиалилом-Льюисом (x), увеличивая связывание с эпителиальными клетками дыхательных путей. Иммунол слизистых оболочек. 2016;9:1039–50.

    Артикул КАС Google ученый

  • Fahy JV, Dickey BF.Функция и дисфункция слизистой оболочки дыхательных путей. N Engl J Med. 2010;363:2233–47.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дэвис CW. Регуляция секреции муцина на клеточных моделях in vitro. Novartis обнаружила Symp. 2002; 248:113–25 обсуждение 125–131, 277–182.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кемп, Пенсильвания, Шугар, Р.А., Джексон, AD.Опосредованная нуклеотидами секреция муцина из дифференцированных клеток бронхиального эпителия человека. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004; 31: 446–55.

    Артикул КАС Google ученый

  • Абдулла Л.Х., Вулбер К., Кесимер М., Шихан Дж.К., Дэвис К.В. Изучение секреции муцина из первичных культур клеток бронхиального эпителия человека. Методы Мол Биол. 2012; 842: 259–77.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кесимер М., Киркхэм С., Пиклз Р.Дж., Хендерсон А.Г., Алексис Н.Е., Демария Г., Найт Д., Торнтон Д.Дж. , Шихан Дж.К.Культура клеток трахеобронхиальной поверхности раздела воздух-жидкость: модель врожденной защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 296:L92–L100.

    Артикул КАС Google ученый

  • Weynants P, Cordier JF, Cellier CC, Pages J, Loire R, Brune J. Первичная иммуноцитома легких: диагностическая ценность бронхоальвеолярного лаважа. грудная клетка. 1985; 40: 542–3.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Андреассон А.С., Караману Д.М., Гиллеспи К.С., Озалп Ф., Батт Т., Хилл П., Джива К., Уолден Х.Р., Грин, штат Нью-Джерси, Бортвик, Л.А., и др.Профилирование маркеров воспаления и повреждения тканей в перфузате и жидкости бронхоальвеолярного лаважа во время перфузии легких человека ex vivo. Eur J Cardiothorac Surg. 2017; 51: 577–86.

    ПабМед Google ученый

  • Технические рекомендации и руководства по бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ).Отчет рабочей группы Европейского общества пневмологов. Eur Respir J. 1989; 2: 561–85.

    Google ученый

  • Ликер Б.Р., Николсон Г.К., Али Ф.Ю., Дауди Н., О’Коннор Б.Дж., Барнс П.Дж. Бронхоабсорбция; новая бронхоскопическая техника для улучшения биомаркеров биомаркеров дыхательных путей. Дыхание Рез. 2015;16:102.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bartoli ML, Bacci E, Carnevali S, Cianchetti S, Dente FL, Di Franco A, Giannini D, Taccola M, Vagaggini B, Paggiaro PL. Оценка качества образцов, полученных путем спонтанного или индуцированного выделения мокроты: сравнение двух методов обработки и взаимосвязь с клиническими и функциональными данными. Дж Астма. 2002; 39: 479–86.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Weiszhar Z, Horvath I. Индуцированный анализ мокроты: шаг за шагом. Дышать. 2013;9:300–6.

    Артикул Google ученый

  • in’t Veen JC, de Gouw HW, Smits HH, Sont JK, Hiemstra PS, Sterk PJ, Bel EH.Повторяемость клеточных и растворимых маркеров воспаления в индуцированной мокроте больных астмой. Eur Respir J. 1996; 9: 2441–7.

    Артикул Google ученый

  • Пиззичини М.М., Попов Т.А., Эфтимиадис А., Хассак П., Эванс С., Пиззичини Э., Долович Дж., Харгрив Ф.Е. Спонтанная и индуцированная мокрота для измерения показателей воспаления дыхательных путей при астме. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154:866–9.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Холл Г.Дж., Гандевиа Б.Зависимость признака влажного кашля от суточного объема мокроты. Изменение наблюдателя в его обнаружении. Br J Prev Soc Med. 1971; 25: 109–13.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kamin W, Klar-Hlawatsch B, Truebel H. Легкое удаление большой слизистой пробки с помощью гибкого педиатрического бронхоскопа после введения рчДНКазы (Pulmozyme). Клин Падиатр. 2006; 218:88–91.

    Артикул КАС Google ученый

  • Берра Л., Коппадоро А., Биттнер Э.А., Колобов Т., Лакерьер П., Полманн Дж.Р., Брамати С., Мосс Дж., Песенти А.Клиническая оценка бритвы слизи: устройство для защиты эндотрахеальной трубки от выделений. Крит Уход Мед. 2012;40:119–24.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li Bassi G, Zanella A, Cressoni M, Stylianou M, Kolobow T. После интубации трахеи в полулежачем положении поток слизи меняется на противоположный: возможная роль в патогенезе вентилятор-ассоциированной пневмонии. Крит Уход Мед.2008; 36: 518–25.

    Артикул Google ученый

  • Рубин Б.К., Рамирез О., Зайас Дж.Г., Финеган Б., Кинг М. Сбор и анализ респираторной слизи у субъектов без заболеваний легких. Ам преподобный Респир Дис. 1990; 141:1040–3.

    Артикул КАС Google ученый

  • Дю Рэнд И.А., Блейкли Дж., Бутон Р., Чаудхури Н., Гупта В., Халид С., Мандал С., Мартин Дж., Миллс Дж., Навани Н. и др.Руководство Британского торакального общества по диагностической гибкой бронхоскопии у взрослых: аккредитовано NICE. грудная клетка. 2013; 68 (Приложение 1): i1–i44.

    Артикул Google ученый

  • Матуте-Белло Г., Дауни Г., Мур Б.Б., Грошонг С.Д., Маттей М.А., Слуцкий А.С., Кюблер В.М. Исследование острого повреждения легких у животных G: официальный отчет семинара Американского торакального общества: особенности и измерения экспериментального острого повреждения легких у животных. Am J Respir Cell Mol Biol.2011;44:725–38.

    Артикул КАС Google ученый

  • Виейра М.О., Пиззичини Э., Стейдле Л.Дж., да Силва Дж.К., Пиццичини М.М. Индукция мокроты при тяжелых обострениях бронхиальной астмы: безопасность модифицированного метода. Eur Respir J. 2011; 38: 979–80.

    Артикул КАС Google ученый

  • Сагель С.Д., Хмиэль Дж.Ф., Констан М.В. Биомаркеры воспаления мокроты при муковисцидозе легких. Proc Am Thorac Soc. 2007; 4: 406–17.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лапинский СЭ. Эндотрахеальная интубация в отделении интенсивной терапии. Критический уход. 2015;19:258.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mietto C, Foley K, Salerno L, Oleksak J, Pinciroli R, Goverman J, Berra L. Удаление обструкции эндотрахеальной трубки с помощью устройства для очистки секрета.Уход за дыханием. 2014;59:e122–6.

    Артикул Google ученый

  • Khelloufi MK, Loiseau E, Jaeger M, Molinari N, Chanez P, Gras D, Viallat A. Пространственно-временная организация ресничек приводит в движение многомасштабные завихрения слизи в модели бронхиального эпителия человека. Научный доклад 2018; 8: 2447.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эре К., Уортингтон Э.Н., Лисман Р.М., Грабб Б.Р., Барбье Д., О’Нил В.К., Салленав Дж.М., Пиклз Р.Дж., Буше Р.К. Модель со сверхэкспрессией на мышах демонстрирует защитную роль Muc5ac в легких. Proc Natl Acad Sci. 2012; 109:16528–33.

    Артикул Google ученый

  • Эрмунд А., Мейсс Л.Н., Родригес-Пинейро А.М., Бахр А., Нильссон Х.Е., Трилло-Муйо С., Ридли С., Торнтон Д.Дж., Вайн Дж.Дж., Хеберт Х. и др.Нормальная трахея очищается пучками муцина MUC5B от подслизистых желез, покрытых муцином MUC5AC. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 492:331–7.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Роджерс Т.Д., Островски Л.Е., Ливраги-Бутрико А., Баттон Б., Грабб Б.Р. Мукоцилиарный клиренс у мышей, измеренный путем отслеживания транстрахеальной флуоресценции назальных аэрозольных шариков. Научный доклад 2018; 8: 14744.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ostedgaard LS, Moninger TO, McMenimen JD, Sawin NM, Parker CP, Thornell IM, Powers LS, Gansemer ND, Bouzek DC, Cook DP, et al.Гелеобразующие муцины образуют различные морфологические структуры в дыхательных путях. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:6842–7.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мейерхольц Д.К., Ламбертц А. М., Резников Л.Р., Офори-Аманфо Г.К., Карп П.Х., МакКрей П.Б. мл., Уэлш М.Дж., Штольц Д.А. Иммуногистохимическое определение маркеров для трансляционных исследований заболеваний легких у свиней и людей. Токсикол патол. 2016;44:434–41.

    Артикул КАС Google ученый

  • Роуз М.С., Вотер В.А., Браун С.Ф., Кауфман Б.Структурные особенности гликопротеина трахеобронхиальной слизи человека. Биохим Дж. 1984; 222:371–7.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Биркет С.Э., Дэвис Дж.М., Фернандес К.М., Таггл К.Л., Оден А.М., Чу К.К., Тирни Г.Дж., Фануччи М.В., Соршер Э.Дж., Роу С.М. Развитие дефекта слизистой дыхательных путей у крыс с муковисцидозом. Взгляд JCI. 2018;3.

  • Доннелли М., Морган К.С., Авадалла М., Фэрроу Н.Р., Холл С., Парсонс Д.В.Измерение мукоцилиарного транспорта с высоким разрешением в живой иссеченной трахее крупных животных с использованием синхротронного рентгеновского изображения. Дыхание Рез. 2017;18:95.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Градл Р., Дирольф М., Гюнтер Б., Хен Л., Мёллер В., Кучке Д., Ян Л., Доннелли М., Мюрри Р., Эрл А. и др. Динамическая фазово-контрастная рентгенография in vivo с использованием компактного источника света. Научный доклад 2018; 8: 6788.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рэмси К.А., Розенов Т., Туркович Л., Скорич Б., Бэнтон Г., Адамс А.М., Симпсон С.Дж., Мюррей С., Ранганатан С.К., Стик С.М., Холл Г.Л.Индекс легочного клиренса и структурное заболевание легких на компьютерной томографии при раннем муковисцидозе. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:60–7.

    Артикул Google ученый

  • Kang JW, Lee YH, Kang MJ, Lee HJ, Oh R, Min HJ, Namkung W, Choi JY, Lee SN, Kim CH и др. Синергетическая секреция слизи гистамином и IL-4 через TMEM16A в эпителии дыхательных путей. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2017; 313:L466–76.

    Артикул Google ученый

  • Thornton DJ, Carlstedt I, Howard M, Devine PL, Price MR, Sheehan JK.Респираторные муцины: идентификация основных белков и гликоформ. Biochem J. 1996; 316 (Pt 3): 967–75.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Макгакин М.А., Торнтон Д.Дж. Обнаружение и количественный анализ муцинов с использованием химических, лектиновых и антителосодержащих методов. Методы Мол Биол. 2000; 125:45–55.

    КАС пабмед Google ученый

  • Тейлор Ч.Р., Левенсон Р.М.Количественная оценка иммуногистохимии — вопросы, касающиеся методов, полезности и полуколичественной оценки II. Гистопатология. 2006; 49: 411–24.

    Артикул КАС Google ученый

  • Уокер Р.А. Количественная оценка иммуногистохимии — вопросы, касающиеся методов, полезности и полуколичественной оценки I. Гистопатология. 2006; 49: 406–10.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мейерхольц Д.К., Бек А.П.Принципы и подходы к воспроизводимой оценке окраски тканей в исследованиях. Лабораторное расследование. 2018; 98: 844–55.

    Артикул Google ученый

  • Уотерс Дж.К. Точность и прецизионность в количественной флуоресцентной микроскопии. Джей Селл Биол. 2009; 185:1135–48.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мейерхольц Д.К., Бек А.П. Фундаментальные концепции полуколичественной оценки тканей в трансляционных исследованиях. ILAR J. 2019.

  • Button B, Cai LH, Ehre C, Kesimer M, Hill DB, Sheehan JK, Boucher RC, Rubinstein M. Перицилиарная щетка способствует здоровью легких, отделяя слой слизи от эпителия дыхательных путей. Наука. 2012; 337: 937–41.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Робинсон М., пока ПТ. Мукоцилиарный клиренс при муковисцидозе. Педиатр Пульмонол. 2002; 33: 293–306.

    Артикул Google ученый

  • Фостер В.М., Уолтерс Д.М., Лонгфр М., Макри К., Миллер Л.М.Методика измерения мукоцилиарной функции у мышей методом сцинтиграфии. J Appl Physiol ( 1985 ) . 2001;90:1111–7.

  • Zuhdi Alimam M, Piazza FM, Selby DM, Letwin N, Huang L, Rose MC. Экспрессия матричной РНК и белка муцина Muc-5/5ac является маркером метаплазии бокаловидных клеток в дыхательных путях мышей. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 22: 253–60.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чен Ю., Никола Т.Дж., ДиФронзо Н.Л., Колберг-Поли А.М., Роуз М.С.Опосредованная дексаметазоном репрессия экспрессии гена MUC5AC в эпителиальных клетках легких человека. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006; 34: 338–47.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Руссо К., Киркхэм С., Маккейн С., Ньютон Р., Клегг П., Торнтон Д.Дж. Muc5b и Muc5ac являются основными олигомерными муцинами в слизи дыхательных путей лошадей. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007; 292:L1396–404.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чен Ю., Уотсон А.М., Уильямсон К.Д., Рахими М., Лян С., Колберг-Поли А. М., Роуз М.С.Глюкокортикоидный рецептор и гистоновая деацетилаза-2 опосредуют индуцированную дексаметазоном репрессию экспрессии гена MUC5AC. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 47: 637–44.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рой М.Г., Ливраги-Бутрико А., Флетчер А.А., МакЭлви М.М., Эванс С.Е., Бернер Р.М., Александр С.Н., Беллингхаузен Л.К., Сонг А.С., Петрова Ю.М. и др. Muc5b необходим для защиты дыхательных путей. Природа. 2014;505:412–6.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Evans CM, Raclawska DS, Ttofali F, Liptzin DR, Fletcher AA, Harper DN, McGing MA, McElwee MM, Williams OW, Sanchez E, et al. Полимерный муцин Muc5ac необходим при аллергической гиперреактивности дыхательных путей. Нац коммун. 2015;6:6281.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лин Х., Карлсон Д.М., Сент-Джордж Дж.А., Плоппер К.Г., Ву Р. Метод ИФА для количественного определения трахеальных муцинов человека и нечеловекообразных приматов. Am J Respir Cell Mol Biol. 1989; 1:41–8.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ян ПК, Лух К.Т., Куо С.Х., Ву К.В.Иммуноцитохимия и количественное определение муцина методом ИФА для диагностики злокачественных плевральных выпотов. Ам преподобный Респир Дис. 1992; 146:1571–5.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Thornton DJ, Holmes DF, Sheehan JK, Carlstedt I. Количественный анализ гликопротеинов слизи, нанесенных на нитроцеллюлозные мембраны.Анальная биохимия. 1989; 182:160–4.

    Артикул КАС Google ученый

  • Bamrungphon W, Prempracha N, Bunchu N, Rangdaeng S, Sandhu T, Srisukho S, Boonla C, Wongkham S. Новый муциновый антитело/связанный с ферментом лектин-сэндвич-анализ сывороточного муцина MUC5AC для диагностики холангиокарциномы. Рак Летт. 2007; 247:301–8.

    Артикул КАС Google ученый

  • Сакамото С., Путалун В., Вимолманганг С., Фулчароен В., Шояма Й., Танака Х., Моримото С.Иммуноферментный анализ для количественного/качественного анализа вторичных метаболитов растений. J Nat Med. 2018;72:32–42.

    Артикул КАС Google ученый

  • Галл И., Вирт М., Габор Ф. Разработка чувствительного и надежного ИФА для количественного определения агглютинина зародышей пшеницы. Дж Иммунол Методы. 2007; 318: 20–9.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ali M, Lillehoj EP, Park Y, Kyo Y, Kim KC.Анализ протеома эпителиальных секретов дыхательных путей человека. протеомная наука. 2011;9.

  • Николас Б., Скипп П., Молд Р., Реннард С., Дэвис Д.Е., О’Коннор К.Д., Джуканович Р. Протеомный анализ мокроты, вызванной человеком. Протеомика. 2006; 6: 4390–401.

    Артикул КАС Google ученый

  • Radicioni G, Cao R, Carpenter J, Ford AA, Wang TT, Li Y, Kesimer M. Врожденные иммунные свойства поверхностей слизистой оболочки дыхательных путей регулируются динамическими взаимодействиями между муцинами и взаимодействующими белками: интерактом муцина. Иммунол слизистых оболочек. 2016;9:1442–54.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кесимер М., Шихан Дж.К. Масс-спектрометрический анализ белков ядра муцина. Методы Мол Биол. 2012; 842: 67–79.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Stahl GH, Ellis DB: Биосинтез муцинов дыхательных путей. Сравнение секреции бокаловидных клеток эпителия собак и подслизистой железы . Biochem J 1973, 136 : 845–850.

  • Эллис Д.Б., Шталь Г.Х. Биосинтез муцинов дыхательных путей. Включение радиоактивных предшественников в гликопротеины собачьих эксплантатов трахеи in vitro. Биохим Дж. 1973;136:837–44.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Свартенгрен К., Виман Л.Г., Тиберг П., Риглер Р. Спектроскопия рассеяния лазерного света: новый метод измерения трахеобронхиальной мукоцилиарной активности. грудная клетка. 1989; 44: 539–47.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шихан Дж. К., Карлстедт И.Гидродинамические свойства гликопротеинов цервикальной слизи человека в 6М-гуанидинхлориде. Биохим Дж. 1984; 217:93–101.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шах В.С., Мейерхольц Д.К., Тан XX, Резников Л. , Абу Алайва М., Эрнст С.Э., Карп П.Х., Вулфорд-Ленане К.Л., Хейлманн К.П., Лейдингер М.Р., и др. Закисление дыхательных путей инициирует аномалии защиты хозяина у мышей с муковисцидозом. Наука. 2016; 351: 503–7.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Derichs N, Jin BJ, Song Y, Finkbeiner WE, Verkman AS. Повышенная вязкость перицилиарного и слизистого жидкостных слоев дыхательных путей при муковисцидозе, измеренная с помощью конфокального флуоресцентного фотообесцвечивания. FASEB J. 2011; 25:2325–32.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Birket SE, Chu KK, Liu L, Houser GH, Diephuis BJ, Wilsterman EJ, Dierksen G, Mazur M, Shastry S, Li Y, et al.Функциональный анатомический дефект муковисцидозных дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190:421–32.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Коулз С.Дж., Рейд Л.Ингибирование секреции гликоконъюгата колхицином и цитохалазином B. Исследование дыхательных путей человека in vitro. Сотовые Ткани Res. 1981; 214: 107–18.

    Артикул КАС Google ученый

  • Карлстедт И., Шиэн Дж.К. Макромолекулярные свойства и полимерная структура гликопротеинов слизи. CIBA обнаружил симптом. 1984; 109: 157–72.

    КАС пабмед Google ученый

  • Коулз С.Дж., Бхаскар К.Р., О’Салливан Д.Д., Нил К.Х., Рейд Л.М.Слизь дыхательных путей: состав и регуляция ее секреции нейропептидами in vitro. CIBA обнаружил симптом. 1984; 109: 40–60.

    КАС пабмед Google ученый

  • Лодка TF, Kleinerman JI. Выделения дыхательных путей человека. 2. Влияние холинергических и адренергических средств на высвобождение in vitro белка и слизистого гликопротеина. Грудь. 1975;67:32С–4С.

    Артикул КАС Google ученый

  • Захара Н.Э., Гули А.А.Идентификация сайтов гликозилирования в муциновых пептидах с помощью деградации по Эдману. Методы Мол Биол. 2000; 125:121–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Торнтон Д.Дж., Ховард М., Хан Н., Шихан Дж.К. Идентификация двух гликоформ муцина MUC5B в респираторной слизи человека — свидетельство богатой цистеином последовательности, повторяющейся внутри молекулы. Дж. Биол. Хим. 1997; 272:9561–6.

    Артикул КАС Google ученый

  • Джентофт Н. Почему белки O-гликозилированы? Тенденции биохимических наук. 1990; 15: 291–4.

    Артикул КАС Google ученый

  • Стерджесс Дж., Рейд Л. Секреторная активность бронхиальных слизистых желез человека in vitro.Опыт Мол Патол. 1972; 16: 362–81.

    Артикул КАС Google ученый

  • Rose MC, Brown CF, Jacoby JZ, Lynn WS, Kaufman B. Биохимические свойства трахеобронхиальных муцинов у людей с муковисцидозом и некистозным фиброзом. Педиатр рез. 1987; 22: 545–51.

    Артикул КАС Google ученый

  • Lai SK, Wang YY, Wirtz D, Hanes J. Микро- и макрореология слизи. Adv Drug Deliv Rev. 2009; 61:86–100.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Васкес П.А., Джин И., Палмер Э., Хилл Д., Форест М.Г. Моделирование и симуляция потока слизи в культурах клеток бронхиального эпителия человека – часть I: идеализированный осесимметричный закрученный поток.PLoS Comput Biol. 2016;12:e1004872.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ченг Великобритания, Рой Д., Ли Дж. Х., Ким М. Дж. Изготовление и магнитный контроль роботизированных микропловцов, вдохновленных бактериями. Appl Phys Lett. 2010;97.

  • Али Дж., Чеанг Великобритания, Мартиндейл Дж.Д., Джаббарзаде М., Фу Х.К., Ким М.Дж. Вдохновленные бактериями нанороботы с жгутиковыми полиморфными трансформациями и связыванием. Научный представитель2017;7.

  • Физиология секреции слизи | JNCI: Журнал Национального института рака

    Получить помощь с доступом

    Институциональный доступ

    Доступ к контенту с ограниченным доступом в Oxford Academic часто предоставляется посредством институциональных подписок и покупок. Если вы являетесь членом учреждения с активной учетной записью, вы можете получить доступ к контенту следующими способами:

    Доступ на основе IP

    Как правило, доступ предоставляется через институциональную сеть к диапазону IP-адресов.Эта аутентификация происходит автоматически, и невозможно выйти из учетной записи с проверкой подлинности IP.

    Войдите через свое учреждение

    Выберите этот вариант, чтобы получить удаленный доступ за пределами вашего учреждения.

    Технология Shibboleth/Open Athens используется для обеспечения единого входа между веб-сайтом вашего учебного заведения и Oxford Academic.

    1. Щелкните Войти через свое учреждение.
    2. Выберите свое учреждение из предоставленного списка, после чего вы перейдете на веб-сайт вашего учреждения для входа.
    3. Находясь на сайте учреждения, используйте учетные данные, предоставленные вашим учреждением. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
    4. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

    Если вашего учреждения нет в списке или вы не можете войти на веб-сайт своего учреждения, обратитесь к своему библиотекарю или администратору.

    Вход с помощью читательского билета

    Введите номер своего читательского билета, чтобы войти в систему. Если вы не можете войти в систему, обратитесь к своему библиотекарю.

    Члены общества

    Многие общества предлагают своим членам доступ к своим журналам с помощью единого входа между веб-сайтом общества и Oxford Academic. Из журнала Oxford Academic:

    1. Щелкните Войти через сайт сообщества.
    2. При посещении сайта общества используйте учетные данные, предоставленные этим обществом. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
    3. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

    Если у вас нет учетной записи сообщества или вы забыли свое имя пользователя или пароль, обратитесь в свое общество.

    Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для своих членов.

    Личный кабинет

    Личную учетную запись можно использовать для получения оповещений по электронной почте, сохранения результатов поиска, покупки контента и активации подписок.

    Некоторые общества используют личные учетные записи Oxford Academic для предоставления доступа своим членам.

    Институциональная администрация

    Для библиотекарей и администраторов ваша личная учетная запись также предоставляет доступ к управлению институциональной учетной записью.Здесь вы найдете параметры для просмотра и активации подписок, управления институциональными настройками и параметрами доступа, доступа к статистике использования и т. д.

    Просмотр ваших зарегистрированных учетных записей

    Вы можете одновременно войти в свою личную учетную запись и учетную запись своего учреждения. Щелкните значок учетной записи в левом верхнем углу, чтобы просмотреть учетные записи, в которые вы вошли, и получить доступ к функциям управления учетной записью.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.