Питание при няк в период обострения: 404 / Гастро-гепатоцентр ЭКСПЕРТ

Следуя той же линии доказательств, несколько других исследований подняли вопрос о диете, потенциально влияющей на микробиоту кишечника.Следует отметить, что диеты на основе животных жиров и диеты на основе углеводов приводят к специфическому обогащению Bacteroides и Prevotella у взрослых людей. Кроме того, важно подчеркнуть, что состав микробиома кишечника претерпевает относительно быстрые изменения при воздействии диеты с низким содержанием жиров / высоким содержанием клетчатки или с высоким содержанием жиров / низким содержанием клетчатки, например ^{[ 35 ]} . В другом краткосрочном диетическом вмешательстве у людей, в отличие от эффектов растительной диеты, потребление продуктов исключительно животного происхождения увеличивало количество устойчивых к желчи микроорганизмов и снижало уровни Firmicutes, которые метаболизируют полисахариды пищевых растений.Эти результаты отражают различия между привычками травоядных и плотоядных животных, отображая особые изменения между углеводным и белковым брожением. В частности, выявление увеличения численности и активности Bilophila wadsworthia в результате диеты на основе животных было интерпретировано как вероятная связь между диетическим жиром, желчными кислотами и преобладанием микроорганизмов, потенциально участвующих в развитии IBD ^{[ 36 ]} .

Несколько исследований предоставили дополнительную информацию о добавках пищевых волокон и влиянии SCFA на микробиоту кишечника. Что касается типа SCFA, образующихся в кишечнике, определяющими факторами являются как тип потребляемой клетчатки, обычно состоящей из неперевариваемых сложных углеводов, так и метаболизирующая микробиота. В то время как резистентный крахмал способствует производству относительно большего количества бутирата, пектин приводит к большему производству ацетата и пропионата. Что касается кишечной микробиоты, бактерии типа Bacteroidetes производят больше ацетата и пропионата, тогда как бактерии типа Firmicutes преимущественно производят бутират ^{[ 37 , 38 ]} .Например, в моделях колита на животных пищевые волокна, включая ферментируемые волокна и крахмалы, метаболизируются бактериями толстой кишки в SCFAs с соответствующими противовоспалительными эффектами ^{[ 39 — 41 ]} . В дополнение к высокому содержанию жиров в западных диетах в целом, также важно обратить внимание на высокий уровень диетических жирных кислот омега-6 из-за использования растительных масел, что приводит к высокому содержанию омега-6 и омега-кислот. 3 соотношение.Омега-6 жирные кислоты, особенно арахидоновая кислота, потенциально обладают провоспалительным действием, тогда как омега-3 жирные кислоты, такие как а-линоленовая кислота из растений, эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота из рыбы, обладают противовоспалительным действием ^{[ 42 ]} .

Высокое потребление калорий с большим потреблением углеводов, типичное для западной диеты, было связано с меньшим разнообразием микробиома, в отличие от средиземноморской диеты, основанной на фруктах, овощах и красном вине ^{[ 43 ]} .Тем не менее, недавно исключающие диеты, такие как специфическая углеводная диета (SCD, которая ограничивает все углеводы, кроме моносахаридов) и диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди- и моносахаридов и полиолов (FODMAP), дали многообещающие результаты в IBD ^{[ 44 ]} . В неконтролируемых испытаниях ограничительных диет при ВЗК было показано, что диеты, подобные SCD, уменьшают симптомы и воспаление кишечника ^{[ 45 , 46 ]} .Эти наблюдения подтверждают мнение о том, что диетические манипуляции могут изменять кишечную микробиоту, несмотря на наличие резидентных энтеротипов, обусловленных долгосрочными диетами.

Влияние конкретных изменений в питании на систему млекопитающих изучается все активнее, в том числе влияние микронутриентов на микробиоту кишечника. Например, на моделях дефицита цинка или белка у мышей-отъемышей наблюдались значительные изменения в микробиоте кишечника, помимо снижения микробного протеолиза и увеличения микробной обработки холина с пищей ^{[ 47 ]} .Обработанные продукты обычно содержат мало питательных микроэлементов и связаны с повышенным риском развития ряда заболеваний. В этом смысле считается, что цинк и другие питательные вещества, такие как n-3 жирные кислоты и витамины D и E, защищают от доклинического и / или клинического диабета 1 типа, например ^{[ 48 ]} .

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ И ХОЗЯИН И РАЗВИТИЕ ВЗК

В последнее десятилетие взаимодействие кишечной микробиоты с хозяином привлекает все большее внимание, поскольку оно прямо или косвенно связано с различными иммунными, воспалительными и инфекционными заболеваниями. нарушения обмена веществ ^{[ 49 ]} .Кроме того, в последние годы рост числа аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний связывают с изменениями микробного состава и роли кишечной микробиоты в иммунной регуляции ^{[ 50 ]} . Изменения в человеческих привычках повлияли на рост ВЗК во всем мире ^{[ 51 ]} . Эта мысль подтверждается данными, показывающими постоянный рост заболеваемости и распространенности ВЗК в западных странах, а в последнее время и в Азиатско-Тихоокеанском регионе ^{[ 52 ]} .

Идея «факторов западного образа жизни», вызывающих воспаление кишечника, по-видимому, подкрепляется резким увеличением заболеваемости ВЗК за последние полвека, что, вероятно, не сопровождалось изменениями в геноме человека ^{[ 53 , 54 ]} . В этом отношении несколько факторов, таких как улучшение общих санитарных условий и использование антибиотиков, приводящие к снижению заболеваемости инфекционными заболеваниями, совпадают с ростом аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных состояний, составляя основу гигиенической гипотезы ^{[ 55 , 56 ]} .Фактически, некоторые события, вероятно, связанные с изменениями микробиоты кишечника, по-видимому, связаны с развитием ВЗК. Например, было показано, что риск ВЗК увеличивается после эпизода острого гастроэнтерита ^{[ 57 ]} и у детей, повторно получавших антибиотики ^{[ 58 ]} . Генетические данные, связанные с ВЗК, также предоставили важные доказательства роли микроорганизмов в патогенезе заболевания. Несколько источников информации, в том числе полногеномные исследования ассоциации, выявили более 200 локусов генетического риска как предрасполагающих факторов к ВЗК.Следует отметить, что некоторые из аллелей генетического риска ВЗК напрямую связаны с путями, регулирующими адаптивную иммунную систему, в то время как многие другие участвуют в врожденных иммунных ответах или регуляции эпителиального барьера, важнейших механизмах защиты от микробной инвазии ^{[ 59 , 60 ]} (рисунок 1).

Рис. 1 Схематическая модель взаимодействия хозяина и микробиоты в кишечнике. Взаимодействие между резидентной (автохтонной) микробиотой и иммунной системой слизистых оболочек очень сложное и в нормальных условиях приводит к толерогенному ответу. У генетически предрасположенных людей дисбиотическая микробиота, подпитываемая факторами окружающей среды, особенно диетическими составляющими, вызывает патогенное иммунное распознавание и реакции, дополнительно нарушая эпителиальный барьер и защитные механизмы, что приводит к хроническому воспалению, как это наблюдается при воспалительном заболевании кишечника.

Кишечная микробиота при ВЗК

Интересно, что аномалии кишечной микробиоты присутствуют при обычных кишечных состояниях, включая синдром раздраженного кишечника, хроническую идиопатическую диарею и ВЗК ^{[ 61 — 63 ]} . Кроме того, недавние данные свидетельствуют о том, что влияние кишечной микробиоты на патогенез заболевания может распространяться на другие иммуноопосредованные состояния за пределами кишечника, включая, например, диабет 1 типа, сердечно-сосудистые заболевания и аутоиммунную демиелинизацию ^{[ 64 — 66 ]} .

При ВЗК сообщалось о явных аномалиях кишечной микробиоты, включая изменения в микробном составе, несоответствующий иммунный ответ на комменсальные микроорганизмы или даже на то и другое одновременно. ^{[ 67 ]} . При БК, например, уже давно сообщается об иммунной реактивности против антигенов микробного происхождения, характеризующейся несколькими различными циркулирующими сывороточными антителами ^{[ 68 — 71 ]} .Другое клинически значимое наблюдение, подтверждающее роль кишечной микробиоты в воспалительном процессе БК, связано с послеоперационными рецидивами, вызванными агентами, присутствующими в фекальном потоке ^{[ 72 ]} . Недавние лонгитюдные исследования предоставили доказательства того, что режимы питания являются факторами риска ВЗК. В целом, более низкий риск ВЗК был связан с привычкой потреблять больше овощей и фруктов, в отличие от более высокого риска среди людей, чья диета в большей степени основана на животных жирах и сахаре ^{[ 73 — 76 ]} .В частности, связь между приемом жиров и развитием ЯК была наиболее заметно связана с долгосрочным высоким потреблением транс-ненасыщенных жиров ^{[ 76 ]} , вероятно, из-за пищевой линолевой кислоты, и n-6 полиненасыщенная жирная кислота ^{[ 75 ]} . Следует отметить, что индуцированная диетическим жиром таурохолевая кислота, вторичная по отношению к потреблению насыщенных жиров из молока, усиливает распространение патобионтов, вызывая колит у мышей с дефицитом IL-10, с индукцией провоспалительного иммунного ответа Th2 ^{[ 77 ]} .

Количественные и качественные изменения в составе микробиоты кишечника были обнаружены при БК и при ЯК, что подтверждает гипотезу о дисбактериозе как важном механизме, лежащем в основе патогенеза ВЗК ^{[ 78 ]} . Об изменениях в составе кишечной микробиоты сообщалось, например, при БК, включая общее снижение разнообразия ^{[ 79 ]} , но также увеличение количества Bacteroidetes и Proteobacteria при одновременном снижении численности Firmicutes ^{[ ] 80 ]} .Дополнительным доказательством, подтверждающим роль бактерий в воспалении кишечника, было обнаружение более низкой доли Faecalibacterium prausnitzii , члена филума Firmicutes с противовоспалительными свойствами, у пациентов с БК с повышенным риском послеоперационного рецидива после резекции по поводу заболевания подвздошной кишки. ^{[ 81 ]} . На уровне видов, в дополнение к Faecalibacterium prausnitzii , было также значительно снижено несколько других видов бактерий, продуцирующих бутират, таких как Blautia faecis, Roseburia inulinivorans, Ruminococcus torques, Clostridium lavalense и Bacteroides uniformis . у пациентов с БК ^{[ 82 ]} .Также интересен тот факт, что воздействие антибиотиков может усилить микробный дисбактериоз, связанный с CD. В частности, в большой детской когорте с впервые возникшей БК повышенная численность бактерий, включая Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae и Fusobacteriaceae, а также снижение численности Erysipelotrichales, Bacteroidales и Clostridiales постоянно коррелировали с тяжестью болезни ^{[830005 , ] . Изменения в микробном составе CD были дополнительно подтверждены недавним систематическим обзором, подтверждающим относительное увеличение Bacteroidetes и снижение численности Firmicutes.В частности, было увеличено количество Enterobacteriaceae, тогда как количество Faecalibacterium prausnitzii было ниже, в том числе у пациентов с послеоперационным рецидивом [ 84 ] .}

Нарушения кишечной микробиоты также были обнаружены при ЯК, хотя и в меньшей степени по сравнению с пациентами с БК ^{[ 85 ]} . Тем не менее, менее разнообразная микробиота также была продемонстрирована в образцах от пациентов с ЯК и, в частности, обнаружено увеличение C.perfringens в фекалиях предполагает его роль в обострении болезни ^{[ 86 ]} . В другом исследовании исследователи выявили снижение содержания Fusicatenibacter saccharivorans у пациентов с активным ЯК, в отличие от увеличения, наблюдаемого у пациентов с латентным заболеванием ^{[ 87 ]} .

Является ли дисбактериоз первичным или вторичным явлением при ВЗК — вопрос, на который нет ответа. Имеются данные, показывающие, что микробиота кишечника может формироваться генотипом хозяина ^{[ 88 , 89 ]} , но также диетой, привычками, историей инфекций, использованием антибиотиков или других лекарств и воспалительный процесс ^{[ 14 , 90 — 92 ]} .С другой стороны, важно обратить внимание на тот факт, что одного дисбактериоза может быть недостаточно, чтобы вызвать ВЗК.

Несколько дефектов воспалительной реакции против микробных агентов, о которых сообщалось в IBD ^{[ 93 , 94 ]} , подтверждают идею о неадекватном клиренсе связанных с микробами молекулярных структур как важного основной механизм заболевания ^{[ 95 ]} .Это может быть особенно актуально при БК из-за четко установленной ассоциации заболевания с генетическим полиморфизмом NOD2 и ATG16L1 , например, что приводит к дефектной аутофагии и нарушению микробного клиренса ^{[ 96 — 98 ]} . Другая важная механистическая ассоциация при воспалении кишечника, как полагают, возникает в ответ на накопление развернутых белков в просвете эндоплазматического ретикулума (стресс ER), что приводит к активации путей передачи внутриклеточных сигналов, известных как ответ на развернутые белки (UPR). .В дополнение к взаимосвязи с аутофагией, стресс ER был связан с воспалением кишечника и ВЗК на основании исследований, показывающих первичные генетические изменения с участием XBP1 , ARG2 , ORMDL3 и других компонентов UPR ^{[ 99 , 100 ]} . Другой пример неадекватного распознавания и контроля микробов — снижение экспрессии дефенсинов, антимикробных пептидов, продуцируемых клетками Панета, у пациентов с мутациями NOD2 с ожидаемыми последствиями для CD ^{[ 101 ]} .Индивидуальные или комбинированные дефекты с участием различных генов, таких как NOD2 , ATG16L1 и IRGM , могут привести к неадекватному распознаванию микроорганизмов, присутствующих в просвете кишечника ^{[ 102 ]} и, как следствие, к нарушению индукции аутофагии, активации альтернативные пути и модуляция адаптивного иммунитета ^{[ 103 ]} . В дополнение к ATG16L1 , полиморфизмы гена семейства GTPase M (IRGM), связанного с иммунитетом, которые, как было показано, участвуют в процессе микробного контроля, также были связаны с CD ^{[ 104 , 105 ]} .Кроме того, взаимодействие между однонуклеотидными полиморфизмами ATG16L1 и IRGM также было продемонстрировано в CD ^{[ 106 ]} , что указывает на вероятную интеграцию дефектной аутофагии с митохондриальной дисфункцией и апоптозом. В совокупности знания, накопленные за последние несколько лет в области ВЗК, помимо того, что пролили свет на новые механизмы, выявили множественные повторяющиеся и перекрывающиеся пути, лежащие в основе патогенеза заболевания.Кроме того, накопленная информация в значительной степени соответствует недавним эпидемиологическим изменениям в распределении ВЗК и усиливает участие дисбактериоза в патогенезе заболевания ^{[ 56 ]} .

ИЗМЕНЕНИЯ В ДИЕТЕ, МИКРОБИОМАХ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЯХ ПРИ ВЗК

Факторы окружающей среды признаны фундаментальными элементами перинатального созревания иммунной системы. В этом смысле микробная колонизация поверхностей слизистой оболочки становится критически важной для развития и созревания иммунной системы слизистой оболочки ^{[ 107 , 108 ]} .При рождении переход от стерильной среды плода отмечен воздействием большого количества экзогенных раздражителей. Интересно, что после естественного рождения состав микробиоты новорожденного имеет тенденцию напоминать микробиоту влагалища или кишечника матери, тогда как после кесарева сечения микробиота содержит значительное количество агентов окружающей среды ^{[ 109 ]} . Последующая микробиота, которая устанавливается после этого, имеет все более разнообразный состав, но индивидуальности сохраняются и относительно стабильны во времени ^{[ 110 ]} .Среди факторов окружающей среды компоненты пищи прямо и косвенно способствуют развитию иммунного ответа. В раннем возрасте грудное вскармливание обеспечивает несколько важных элементов защиты от патогенов, таких как IgA, цитокины, факторы роста и высокие концентрации олигосахаридов, которые способствуют накоплению в кишечнике бактерий, продуцирующих молочную кислоту ^{[ 111 ]} . Более того, с точки зрения ВЗК, эффект грудного вскармливания может оказаться более важным, чем считалось ранее, поскольку результаты метаанализа показали, что оно может играть защитную роль против развития педиатрических заболеваний ^{[ 112 ]} .

Существует несколько других данных, подтверждающих участие элементов питания в определении самой микробиоты и взаимодействия с иммунной системой. Например, было показано, что диеты западного типа с их повсеместными пищевыми добавками влияют на состав и функцию микробиоты ^{[ 113 ]} . Ретиноевая кислота, производная витамина А, важна для развития иммунной системы новорожденных, стабильности клеточных и субклеточных мембран и эпителиальных поверхностей ^{[ 114 ]} , а также у взрослых, где она необходима для экспрессия молекул кишечника на иммунных клетках, индукция Treg и переключение класса IgA ^{[ 115 ]} .Железо, важный элемент гемопоэза, также может запускать воспалительные процессы, связанные с прогрессированием CD, поскольку железо просвета может напрямую изменять функцию эпителиальных клеток или создавать патологическую среду из-за изменений кишечной микробиоты ^{[ 116 ]} . Витамин D индуцирует толерогенные дендритные клетки и в настоящее время считается важным регулятором иммунитета слизистой оболочки ^{[ 117 ]} . Доступность и функциональность витамина D зависит как от приема внутрь, так и от воздействия солнечного света с естественным ультрафиолетовым (УФ) излучением.В случае ВЗК было высказано предположение, что слабое воздействие солнечного света представляет собой фактор риска, особенно для CD ^{[ 118 , 119 ]} . Это согласуется с мнением о том, что заболеваемость ВЗК выше в северном полушарии, где УФ-облучение значительно ниже ^{[ 120 ]} . Анализируя эти данные вместе, рационально предположить, что не только ранние послеродовые события влияют на прайминг иммунной системы слизистых оболочек и иммунный ответ во взрослой жизни, но также что существует бесчисленное множество других факторов, влияющих на питание и окружающую среду, которые могут повлиять на нормальный гомеостаз и риск развития ВЗК.

В последние несколько лет эпигенетические механизмы были задействованы в регуляции экспрессии генов и клеточных функций. Эпигеном рассматривается как интерфейс между окружающей средой и геномом, который играет ключевую роль в определении фенотипов и их поддержании. В этом контексте метилирование цитозина в мотивах CpG составило наиболее широко изученное эпигенетическое событие ^{[ 121 ]} . В ядре CpG-метилирование ДНК регулирует экспрессию генов за счет своего воздействия на состояние хроматина и доступность сайтов связывания факторов в регуляторных областях в промоторах генов.В то время как гиперметилирование вблизи промоторных областей связано с молчанием генов, напротив, гипометилирование приводит к противоположному эффекту ^{[ 122 ]} . Последние данные подтвердили мысль о том, что эпигенетические взаимодействия, связывающие ДНК хозяина с факторами окружающей среды, могут иметь ключевое влияние на фенотипическое проявление сложных заболеваний, таких как ВЗК. Эта гипотеза дополнительно подтверждается эпидемиологическими наблюдениями, показывающими повышенный риск развития ВЗК среди людей, мигрирующих из регионов с низкой заболеваемостью в районы с высокой заболеваемостью ^{[ 123 ]} .Другой пример, подчеркивающий важность негенетических процессов в развитии ВЗК, получен из исследований, показывающих относительно высокий уровень несогласованности между монозиготными близнецами ^{[ 124 ]} .

В настоящее время есть указания на то, что эпигенетические механизмы, отличные от метилирования ДНК, участвуют в развитии ВЗК, включая дифференциальную экспрессию микроРНК ^{[ 125 ]} и гистоновых модификаций ^{[ 126 ]} .Однако большинство эпигенетических модификаций, которые коррелируют с патогенезом ВЗК, основаны на исследованиях метилирования ДНК ^{[ 127 ]} . В одном из этих исследований, например, изучали статус метилирования слизистой оболочки толстой кишки у плодов, детей контрольной группы и детей с ВЗК. Анализ, сравнивающий ВЗК с контрольными образцами, выявил 233 дифференциально метилированных области (DMR) со значительным перекрытием между педиатрическими ВЗК и контрольными образцами. Это исследование подтверждает возможные новые физиологические роли метилирования ДНК в кишечном эпителии человека и представляет данные, связывающие приобретенные в процессе развития изменения в профиле метилирования ДНК с изменениями, наблюдаемыми в педиатрической ВЗК ^{[ 128 ]} .

Что касается вопроса о том, могут ли эпигенетические изменения во время развития быть связаны с более поздним началом ВЗК, другая группа исследовала эпигеном слизистой оболочки толстой кишки в связи с микробиомом у детей и подростков. Исследователи наблюдали сильную связь между возрастными и зависимыми от ВЗК вариациями метилирования ДНК, значительно более согласованными с ЯК, чем с CD, и DMR со сниженным метилированием во время позднего детского заболевания. Следует отметить, что авторы обратили внимание на открытие, что роды с эпигенетически пластичными DMR в детстве и подростковом возрасте были Roseburia и Streptococcus .В частности, Roseburia , бактерии, продуцирующие бутират, обладают потенциалом для управления эпигенетическими изменениями в эпителиальных стволовых клетках, поскольку было показано, что бутират является ингибитором гистондеацетилазы ^{[ 129 ]} .

Сложные взаимодействия между генотипом, эпигеномом и факторами окружающей среды, ведущие к непрерывному ремоделированию эпигенома, определяют фенотип человека. Среди факторов окружающей среды составляющие пищи выступают в качестве важных стимулов, которые связаны со специфическими эпигенетическими сигнатурами и паттернами экспрессии генов ^{[ 130 ]} .Одноуглеродный метаболизм зависит от компонентов диетической пищи (, например, , холин, бетаин, фолат), которые участвуют в биохимических путях метилирования ДНК и / или поступления метильных групп ^{[ 131 ]} . Обработанные продукты питания, типичные для западных диет, в большинстве случаев содержат дефицит питательных микроэлементов, в том числе селена и фолиевой кислоты, которые участвуют в прогрессировании многих заболеваний, включая повышенный риск развития колоректального рака , ^] .

Гипометилирование ДНК представляет собой важное явление для здоровья человека, поскольку оно действует как начальное эпигенетическое изменение, связанное с канцерогенезом ^{[ 136 ]} . Поскольку метилирование ДНК зависит от одноуглеродного пути метаболизма, требующего активности ферментов, зависящих от питательных микроэлементов, поступающих с пищей, вполне вероятно, что гипометилирование может происходить из-за отсутствия доноров метильных групп. Фактически, фолат, присутствующий в пище, а не синтезируемый эндогенно, действует как донор одноуглеродных фрагментов, критических элементов для синтеза и восстановления ДНК и метилирования, которые контролируют экспрессию генов ^{[ 137 ]} .Дефицит фолиевой кислоты, в свою очередь, вызывает гипометилирование ДНК, в то время как его добавка способна исправить некоторые мутации и разрывы цепей ДНК ^{[ 138 ]} . Однако сообщалось о противоречивых эффектах дефицита фолиевой кислоты на метилирование ДНК ^{[ 139 , 140 ]} . Тем не менее, устранение двух опосредованных рецептором / носителем путей транспорта фолиевой кислоты у трансгенных мышей, как было показано, увеличивает риск развития колоректального рака, ассоциированного с колитом, в модели химически индуцированной ВЗК ^{[ 141 ]} .С другой стороны, противоречивые результаты, основанные на исследованиях на людях или животных, добавляют некоторую неопределенность в отношении фактической роли фолиевой кислоты в предотвращении рака ^{[ 142 — 144 ]} .

Микронутриент селен также участвует в восприимчивости к колоректальному раку и метилированию ДНК. Было показано, что диета с дефицитом селена приводит к значительному гипометилированию ДНК печени и толстой кишки в экспериментальной модели ^{[ 145 ]} .Более того, диета с дефицитом селена способствовала образованию большего количества индуцированных канцерогенами аберрантных крипт толстой кишки у крыс ^{[ 138 , 146 ]} . При экспериментальной ВЗК с использованием модели химически индуцированного колита добавление селена предотвращало повреждение тканей за счет защиты митохондрий и вмешательства в экспрессию ключевых генов, ответственных за воспаление ^{[ 147 ]} . В другой модели экспериментального ВЗК было показано, что дефицит селена усугубляет воспаление и способствует развитию опухоли и прогрессированию воспалительного канцерогенеза ^{[ 148 ]} .При ВЗК человека последовательные исследования селена и его потенциального воздействия на развитие болезни все еще ограничены. Однако недавно снижение уровня селена в сыворотке было обнаружено у пациентов с ВЗК ^{[ 149 ]} .

В совокупности имеющаяся на данный момент информация о пищевых компонентах и ​​потенциальном воздействии на эпигеном недостаточна для установления четкой причинно-следственной связи в отношении ВЗК. Многие вопросы остаются нерешенными, и необходимо срочно рассмотреть взаимодействия между микробиомом и эпигеномом, микробиомом и диетой, диетой и эпигеномом, а также всей сетью одновременных, перекрывающихся, но также и динамических взаимодействий, которые составляют основу гомеостаза кишечника (Рисунок 2). .

Рис. 2 На интерактивные биологические сети влияют факторы окружающей среды. Воздействие окружающей среды, включая пищевые компоненты и дисбиотическую микробиоту, влияет на геном и эпигеном хозяина избыточным и перекрывающимся образом, определяя аберрантный иммунитет и дефектный гомеостаз кишечника, что приводит к развитию воспалительного заболевания кишечника.

ДИЕТА И МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИ ВЗК

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства в поддержку конкретных диетических рекомендаций для пациентов с ВЗК.Тем не менее, очень важно распознавать особенности, основанные на неоднородности пациентов и их жалоб, с частыми и спонтанными ассоциациями симптомов с диетическими привычками и конкретными продуктами питания. Хотя интервенционные и хорошо контролируемые исследования диетических манипуляций все еще необходимы, все согласны с тем, что потребление пищи не должно быть чрезмерно ограничительным при ВЗК ^{[ 150 ]} . Однако, учитывая текущие знания о прямом воздействии элементов питания и способности компонентов пищи взаимодействовать с микробными сообществами, кажется логичным продолжить диетические вмешательства при ВЗК, особенно с учетом модулирующего потенциала диеты для микробиоты.С другой стороны, лучшее понимание сложных механизмов, лежащих в основе взаимодействия между кишечником и его микробиотой, может прояснить дефектные отношения, способствующие развитию заболеваний, таких как ВЗК. Важно отметить, что исследования оси микробиота кишечника и промежуточных модулирующих факторов могут раскрыть новые механизмы и, следовательно, новые цели для терапевтического вмешательства ^{[ 49 ]} . Накопленные к настоящему времени знания должны позволить изучить терапевтический потенциал кишечной микробиоты при лечении нескольких иммунных, метаболических и воспалительных заболеваний ^{[ 151 ]} .

В течение последнего десятилетия попытки модулировать кишечную микробиоту с помощью антибиотиков, пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков представляли собой рациональный подход к лечению повсеместных клинических заболеваний, поражающих желудочно-кишечный тракт 153 ^] . Использование пробиотиков, включая молочнокислые бактерии, такие как, например, лактобациллы и бифидобактерии, в последние годы широко изучается.Молочнокислые бактерии обычно присутствуют в йогурте и других ферментированных пищевых продуктах, но они также продаются в пищевых добавках ^{[ 154 ]} . Данные результатов клинических испытаний показывают, что пробиотики, состоящие из молочнокислых бактерий, могут быть эффективны при лечении поучита ^{[ 155 ]} и UC ^{[ 156 ]} и в меньшей степени при CD ^{[ 157 , 158 ]} .В частности, в UC пробиотики, содержащие молочнокислые бактерии, дали более многообещающие результаты, хотя несоответствия между исследованиями могут затруднить интерпретацию данных ^{[ 159 ]} . С другой стороны, при БК существуют лишь относительно слабые доказательства, подтверждающие роль пробиотиков как эффективных терапевтических инструментов ^{[ 160 ]} . Однако более низкая частота рецидивов после операции среди пациентов с БК, получивших ранний VSL # 3, предполагает его потенциальную полезность, а также необходимость дополнительных исследований этого пробиотика в CD ^{[ 161 ]} .Другое направление исследований в области терапии ВЗК анализирует потенциальное использование пребиотиков, олигосахаридов, которые метаболизируются в SCFAs комменсальными бактериями кишечной микробиоты ^{[ 162 ]} . Интересно, что синергетический эффект пребиотиков и пробиотиков для лечения БК был предложен в открытом исследовании, в котором более эффективные результаты наблюдались при использовании смеси различных молочнокислых бактерий в сочетании с пребиотиком псиллиум ^{[ 163} , ^] .Однако возникает следующая проблема: как сохранить эти пробиотики из молочнокислых бактерий в кишечнике пациентов с ВЗК, поскольку после прекращения приема пробиотика обычно возникают клинические рецидивы ^{[ 164 ]} .

Недавно, используя более смелый подход, изучается другая пробиотическая терапия, основанная на фекальной трансплантации. Терапия трансплантацией фекальной микробиоты (FMT) — это процесс, при котором аномальная патологическая микробиота заменяется предположительно нормальной ^{[ 165 ]} .Хотя этот тип вмешательства может показаться довольно экстремальной формой терапии, благоприятные результаты уже были достигнуты у пациентов с рецидивирующей инфекцией Clostridium difficile , например ^{[ 166 ]} . При ВЗК результаты исследований, изучающих FMT как потенциальную новую альтернативную терапию, все еще трудно интерпретировать из-за различных дизайнов исследований и относительно небольшого количества контролируемых исследований. Однако некоторая предварительная информация предполагает, что FMT может быть полезен при лечении ВЗК, поскольку у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов или даже ремиссия в нескольких исследованиях ^{[ 167 ]} .При систематическом поиске литературы и мета-анализе клинических исходов FMT был признан безопасным, хотя и с переменной эффективностью при ВЗК ^{[ 168 ]} . В пилотном исследовании высокие показатели клинического улучшения и ремиссии наблюдались после введения однократного FMT пациентам с рефрактерным CD ^{[ 169 ]} . Используя аналогичный подход, та же группа исследователей также исследовала эффективность и безопасность разработанной стратегии повышающего FMT для стероид-зависимого ЯК.Почти шестьдесят процентов пациентов достигли клинического улучшения, и анализ микробиоты показал, что FMT изменил свой состав, который стал очень похож на состав донора, особенно у пациентов с успешным лечением ^{[ 170 ]} . В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что FMT вызывает ремиссию у значительно большего процента пациентов с активным ЯК по сравнению с плацебо, без каких-либо различий в отношении нежелательных явлений ^{[ 171 ]} .Вместе эти данные подтверждают идею о том, что FMT может стать многообещающей альтернативой для лечения IBD.

Все чаще признается, что диетические компоненты могут влиять на иммунный ответ и воспалительный статус, в значительной степени опосредованно через модуляцию микробиоты, как ранее обсуждалось в этой статье. Здесь стоит подчеркнуть тот факт, что соединения окружающей среды, включая питательные вещества, могут модифицировать активность генома таким образом, что, хотя и не изменяя последовательность ДНК, могут вызывать релевантные, стабильные и, возможно, трансгенерационные изменения в фенотипе ^{[ 172 ]} .В этом смысле изменения в интерфейсе эпигенома, которые могут определять длительные фенотипические или даже модификации структуры и функций ткани, считаются вторичными по отношению к природе и силе стимулов окружающей среды, включая факторы питания, в динамическом процессе ^{[ 173 ]} . Подтверждение гипотезы о том, что эпигенетическое программирование представляет собой постоянный и даже трансгенерационный феномен, получено в основном на животных моделях, включая исследования с участием диетических доноров метила и кофакторов, таких как фолиевая кислота, холин и витамин B12, например ^{[ 174 , 175 ]} .Механизмы, с помощью которых экологические стимулы могут вызывать долгосрочные эффекты и передаваться из поколения в поколение, все еще неясны, и лучшее понимание этих процессов считается важным для возможных будущих вмешательств при резко увеличивающихся заболеваниях, таких как ожирение и диабет ^{[ 176 ]} , в подходе, который, надеюсь, также может быть переведен на терапию ВЗК.

Тем временем пациентам следует посоветовать вести более здоровый образ жизни, включая здоровую диету, и избегать малоподвижного поведения, воздействия табака, загрязнителей и наркотиков в целом.Что касается питания, в частности, текущие знания показывают, что лучший подход основан на употреблении хорошо сбалансированной диеты, содержащей преимущественно фрукты и овощи, и избегании, насколько это возможно, обработанных пищевых продуктов и продуктов, определенных пациентом как предвзятые, способные ухудшить симптомы. или даже запускать ракеты ^{[ 43 ]} . В связи с этим, например, высокое потребление красного мяса и обработанного мяса, белка, алкогольных напитков, серы и сульфатов было связано с повышенным риском вспышек в UC ^{[ 177 , 178 ]} .С другой стороны, высокое потребление насыщенных жиров, мононенасыщенных жирных кислот и более высокое соотношение полиненасыщенных жирных кислот омега-6: омега-3 было связано с рецидивами CD ^{[ 179 , 180 ]} .

Увеличение и распространение во всем мире аутоиммунных и сложных хронических воспалительных заболеваний, таких как ВЗК, особенно за последние полвека, убедительно свидетельствует о решающем участии изменений окружающей среды. Среди факторов окружающей среды пища и пищевые привычки, которые постепенно меняются в современном обществе, по-видимому, являются критическими модуляторами микробиоты, способствуя или совместно участвуя в дисбактериозе, важном компоненте патогенеза ВЗК.Кроме того, было показано, что пищевые компоненты модулируют эпигенетические механизмы, что может привести к повышенному риску развития и прогрессирования ВЗК. Поэтому кажется разумным предположить, что лучшее понимание роли различных пищевых компонентов в гомеостазе кишечника и резидентной микробиоте будет иметь важное значение для раскрытия сложной молекулярной основы эпигенетических, генетических и средовых взаимодействий, лежащих в основе патогенеза ВЗК, а также для предложение диетических вмешательств с минимальными ожидаемыми побочными эффектами.

[Полный текст] Тяжелые формы фибромиалгии с обострением боли: стоимость, c

Tobias Romeyke, ^1,2 Elisabeth Noehammer, ¹ Hans Christoph Scheuer, ² Harald Stummer ^1,3

Предпосылки и цели: Как болезни костно-мышечной системы, фибромиалгия становится все более важным, так как прямых и косвенных затрат на системы здравоохранения.Целью этого исследования экономики здравоохранения было получение информации о затратах на персонал, дифференцированных в зависимости от поставщика услуг, а также о затратах на персонал и материальные затраты немедицинской инфраструктуры в стационаре.
Пациенты и методы: В этом исследовании приняли участие 263 пациента, которые получали междисциплинарное стационарное лечение тяжелых форм фибромиалгии с острым обострением боли в период с 2011 по 2014 годы. Был проведен стандартизированный учет затрат и анализ дополнительных диагнозов.
Результаты: Средние затраты на одного пациента составили 3 725,84 евро, при этом затраты на персонал и материалы немедицинской инфраструктуры, а также затраты на персонал врачей и медсестер составляют самую высокую долю затрат. У каждого пациента с фибромиалгией в среднем было 6,1 дополнительных диагнозов.
Заключение: Тяжелые формы фибромиалгии сопровождаются многими сопутствующими заболеваниями и связаны как с высокими расходами на медицинский персонал, так и с высокими затратами на медицинскую и немедицинскую инфраструктуру.Расчеты затрат на основе показаний предоставляют важную информацию для политики здравоохранения и руководителей больниц, если они включают все элементы, которые сопряжены с расходами, как дифференцированным, так и стандартизованным образом.

Ключевые слова: фибромиалгия, DRG, стоимость, продолжительность пребывания, сопутствующих заболеваний, междисциплинарной помощи, стационарной помощи, опорно-двигательного аппарата, боли

Предпосылки и цель

Фибромиалгия — это болевое заболевание, указанное как M79.70 в Международной классификации болезней (ICD).Пациенты с синдромом фибромиалгии (FMS) сообщают о диффузной (скелетно-мышечной) боли во всем теле и многих симптомах. ¹ К ним часто относятся боли в мышцах и суставах во всех частях тела, а также скованность, плохая концентрация, перепады настроения, общее истощение, хроническая усталость, нарушения сна, синдром раздраженного кишечника, беспокойство и депрессия. ^2,3 Кроме того, у пациентов часто наблюдаются симптомы нарушения регуляции сердечно-сосудистой системы и головокружение, повышенное потоотделение и холодные руки и ноги.

Диагностика затруднена, а причина фибромиалгии неясна. Среди обсуждаемых в настоящее время причин — повышение системных провоспалительных цитокинов и потенциально гипореактивная ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. ⁴ По неясным причинам существует множество различных подходов к лечению. Мультимодальное лечение в стационарных условиях доказало свою эффективность в отношении сложной и многослойной картины симптомов, связанных с фибромиалгией. ^5–8

Исследования фибромиалгии и ее лечения приобретают все большее значение из-за прямых и косвенных затрат, которые несут системы здравоохранения. ^9–12 Исследования показывают, что случаи FMS требуют более высоких затрат, например, чем другие ревматические заболевания. ^13,14 Задержки в диагностике FMS могут еще больше увеличить экономические затраты. ¹⁵ Исследования показывают, что пациентам с фибромиалгией часто предстоит долгий путь к диагностике, ^16,17 , хотя ранняя диагностика может снизить затраты систем здравоохранения. ¹⁶ Целью данного исследования было рассчитать и проанализировать затраты на стационарное лечение с использованием стандартизированного учета затрат и получить информацию о нарушениях, сопровождающих ФМС.

Пациенты и методы

В этом исследовании не использовались индивидуально идентифицируемые данные пациентов. Все первичные данные, представленные в разделе результатов, были получены из административных баз данных. Утверждение Наблюдательного совета учреждения и письменное информированное согласие пациента на проведение этого исследования не требовались, поскольку данные были собраны для административных целей или для выставления счетов, и невозможно идентифицировать пациента. В следующих разделах мы описываем, как рассчитывались затраты и оценивались потребности в лечении.

Расчет затрат на стационарное лечение

Kalkulationshandbuch (руководство по расчетам для использования в больницах, версия 3.0 — 10 июля 2007 г.) использовалось для расчета стоимости лечения пациентов с FMS. Методики расчета были апробированы в клиниках Германии. В период с 2010 по 2014 год эти методы были затем использованы для расчета стоимости около 20 миллионов больничных случаев с различными диагнозами в Германии. ¹⁸ Расчет затрат на лечение основан на фактических затратах, показанных в проверенных ежегодных отчетах больницы.

В структурированном расчете затрат данные об услугах и структурные данные собираются в соответствии с Законом Германии о вознаграждении больниц. Данные о затратах также собираются и разбиваются на данные о центрах затрат, единицах и услугах. В этот анализ затрат включены протоколы нормативных требований к медсестринскому персоналу из Германии. Они различают разные категории ухода в зависимости от возраста и уровня ухода. Уровни ухода — это общий уход (A) и специальный уход (S), которые затем подразделяются на степени.A1 покрывает все услуги для пациентов, не нуждающихся в особом уходе. A2 указывает на пациентов, которым нужна помощь как минимум в двух областях, например, помочь встать, сходить в туалет и нарезать пищу. Пациенты A3 нуждаются в полном уходе как минимум в трех областях, например, мытье всего тела, позиционирование, уход за недержанием и наблюдение при дезориентации. S1 покрывает незначительные дополнительные услуги по уходу, которые не покрываются S2 или S3 (например, ежедневное измерение артериального давления). Необходимость контролировать только еще одну услугу комплексного ухода классифицируется как S2 (смена повязки, наблюдение за приемом лекарств).Случай классифицируется как S3, если предоставляется хотя бы одна комплексная услуга по уходу (например, наблюдение за пациентами с побочными эффектами лекарств).

Нерелевантные затраты не включаются в расчет стоимости, т. Е. Затраты, не связанные с системой Немецкой диагностической группы (G-DRG), вычитаются из общих затрат больницы как на единицу затрат, так и на затраты. -центровая бухгалтерия. Это делается на основе единицы затрат за вычетом затрат, относящихся к другим периодам. Вычеты также производятся на уровне центра затрат, например, соответствующая доля центра затрат вычитается, если амбулаторные пациенты или внешние пациенты также лечились там.В этом расчете затрат проводится различие между центрами прямых и косвенных затрат. Центры прямых затрат предоставляют свои услуги непосредственно пациенту. В основном это услуги обследования и лечения. Центры косвенных затрат предоставляют свои услуги центрам прямых затрат, а не отдельным пациентам, например, подготовка койки, бизнес и снабжение, а также администрация. Затраты этих центров косвенных затрат распределяются между центрами прямых затрат с использованием ключей распределения на основе причинно-следственной связи.Отдельные затраты присваиваются непосредственно соответствующему случаю в калькуляции и, таким образом, исключаются из учета по местам возникновения затрат, чтобы избежать дублирования.

Внутренняя система распределения услуг используется для учета по МВЗ. В конечном итоге распределенные затраты на медицинскую и немедицинскую инфраструктуру показаны в каждом центре прямых затрат, а затем распределяются по отдельным случаям лечения с использованием соответствующих справочных значений для каждого случая.

Необходимость стационарного лечения

Пациенты были направлены на стационарное лечение к специалисту или терапевту, когда одномодальные подходы к лечению боли FMS больше не давали результатов.Затем необходимость в стационарном лечении оценивалась ревматологами, терапевтами и специалистами по специфической терапии боли при поступлении в больницу.

Кроме того, для оценки потребности в стационарном лечении использовалась система классификации Gerbershagen et al (Mainz Pain Staging System [MPSS]), ¹⁹ , которая представляет собой опросник для пациента. Он состоит из пяти различных осей, каждая из которых разделена на три этапа. Стадия I показывает лучший прогноз, тогда как стадия III охватывает самые тяжелые болевые расстройства.В анкете пациентов спрашивают о временных аспектах боли. Это включает частоту и продолжительность боли, а также изменения ее интенсивности. Также выясняются пространственные аспекты боли, например местоположение. Кроме того, на классификацию влияет информация об использовании медикаментов. Если у пациента есть хроническая боль, классифицированная как стадия II или III в MPSS, пребывание в стационаре продолжительностью не менее 2 недель считается конструктивным. Цель MPSS — определить стадию хронической болезни, которой достиг пациент, и необходимое лечение.В своем исследовании практического применения MPSS Гербершаген и др. Пришли к выводу, что на стадиях II и III ни монодисциплинарное медицинское, ни монодисциплинарное психологическое лечение бесполезны. ¹⁹ Таким образом, эта система классификации хронической боли является многомерной, из которой можно вывести как симптомы, так и то, как пациент справляется с болезнью.

Также были проведены оценки, связанные с пациентами, и результаты были использованы специалистами в процессе принятия решений.Визуальная аналоговая шкала использовалась, среди прочего, для измерения боли, ²⁰ благополучия, ²¹ и нарушений сна, вызванных болью. ²² Для измерения психологической коморбидности FMS в качестве психодиагностического инструмента использовался 9 баллов по опроснику здоровья пациента. ²³ Функциональные ограничения были установлены с помощью Ганноверского опросника функциональных способностей. ^24,25 Наконец, все данные пациента, относящиеся к этому случаю, записываются. Это включает в себя смену личного врача, пребывание в больнице и операции в связи с болью, а также полученную реабилитацию, связанную с болью.Все тесты и данные, используемые для оценки острых потребностей в стационарном лечении, показаны на Рисунке 1.

Критерии включения в междисциплинарную помощь, ориентированную на пациента

Решающим для выбора для междисциплинарного лечения фибромиалгии, ориентированного на пациента, является выполнение определенных критериев включения в отношении пациента.Они показаны в таблице 1 и проверяются после диагностики FMS. Все пациенты, включенные в настоящее исследование, были обследованы в соответствии с этими критериями для определения тяжести заболевания и, следовательно, необходимости стационарного лечения. ²⁶ В расчет стандартизированной стоимости включались только пациенты, которые соответствовали всем критериям и, следовательно, имели право на стационарное лечение.

Междисциплинарная ориентированная на пациента помощь пациентам с FMS может включать три комплексных лечения: мультимодальное комплексное ревматологическое лечение (OPS 8-983), мультимодальное лечение боли (OPS 8-918) и натуропатическая комплексная терапия (OPS). 8-975). Коды в скобках относятся к стандартам, на которых основаны эти подходы (Operationen- und Prozedurenschlüssel [OPS]). Все три были применены к пациентам с FMS во время исследования.

Результаты

В исследование были включены 263 пациента, которые проходили стационарное лечение в специализированной клинике по основному диагнозу фибромиалгии в период с 2011 по 2014 годы.Критериями включения были критерии, описанные выше в разделе «Пациенты и методы», которые указывали на тяжелую форму ФМС, устойчивую к амбулаторному лечению. Из всех пациентов, включенных в исследование, 247 были женщинами и одиннадцатью мужчинами. У большинства пациентов (около 77%) в этом исследовании средняя продолжительность пребывания в стационаре составляла 10–14 дней (≥10–15). Средний возраст пациентов составил 54,78 года.

По результатам обследования выявлена ​​2-я и 3-я стадии хронизации (МПСС). По данным Ганноверского опросника функциональных способностей, у всех пациентов были большие (x ≤60%) физические ограничения.Самочувствие всех пациентов значительно снизилось, а средняя интенсивность боли составила 7/10 (визуальная аналоговая шкала).

Диагностика

В соответствии с немецкими руководящими принципами кодирования, «диагноз, определенный в анализе как основной причиной пребывания пациента в стационаре», кодировался как основной диагноз. Фраза «в анализе» относится к оценке результатов в конце пребывания в стационаре, чтобы установить, какое заболевание было основной причиной пребывания в стационаре.Оцененные результаты могут включать информацию, полученную из истории болезни и лечения, психиатрического обследования, консультаций со специалистами, физического обследования, диагностических тестов или процедур, хирургических процедур, а также патологических или радиологических обследований.

На основе МКБ анализ сопутствующих заболеваний у каждого пациента выявил 1572 дополнительных диагноза для всех субъектов, то есть в среднем 6,1 дополнительных диагноза на пациента к основному диагнозу FMS.Дополнительные диагнозы были закодированы в соответствии с немецкими правилами кодирования заболеваний. Согласно этим рекомендациям, дополнительный диагноз определяется как «заболевание или состояние, которое существует одновременно с основным диагнозом или развивается во время пребывания в больнице». Дополнительные диагнозы интерпретировались как заболевания, которые влияют на ведение пациентов таким образом, что требуются терапевтические и / или диагностические меры и более высокий уровень сестринского ухода.

При анализе дополнительных диагнозов в соответствии с МКБ (таблица 2), «заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани» были наиболее распространенными.К ним относятся боли в пояснице, боли в пояснице с радикулитом и спондилез, возникшие одновременно с FMS. Было поставлено 285 дополнительных диагнозов среди «эндокринных заболеваний, болезней питания и нарушения обмена веществ». К ним относятся ожирение, сахарный диабет и непереносимость пищевых продуктов, таких как мальабсорбция фруктозы и лактозы. 225 дополнительных диагнозов в категории «психические и поведенческие расстройства» включали депрессию, тревогу, дистимию и нарушения сна. Заболевания нервной системы диагностировались 218 раз, включая головную боль, шейно-краниальный синдром и радикулопатию.Из 114 диагнозов категории «болезни системы кровообращения» преобладали артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания (таблица 2).

Затраты

Средняя стоимость пребывания в стационаре составила 3740 евро.00 на пациента. Для распределения затрат по категориям затрат использовался комплексный стандартизированный учет затрат. Были проанализированы восемь категорий затрат, и их доли в общих расходах показаны на Рисунке 2. В категории затрат 1 была рассчитана средняя стоимость лечения пациента с ФМС в размере 822,34 евро, связанная с услугами врача. Сюда входят расходы на персонал для врачей, обязательные взносы на социальное страхование и пенсионные взносы, а также другие расходы на персонал и гонорары для врачей, не работающих в больнице.

Категория затрат 2 включает расходы на медперсонал. Сюда входят обязательные взносы на социальное обеспечение, пенсионные взносы и другие расходы на персонал. В среднем общая стоимость ухода за пациентом с FMS составила 739,54 евро. Расходы на персонал медицинских техников / медсестер, не находящихся в отделении, включены в категорию затрат 3. Сюда входят обязательные взносы на социальное обеспечение, пенсионные взносы и другие расходы на персонал.В среднем общая стоимость лечения пациента с ФМС составила 249,67 евро в этой категории.

Категории затрат 4A и B включают материальные затраты на лекарственные средства, затраты на доставку из больницы в аптеку и затраты, связанные с медицинскими потребностями в крови, упакованных эритроцитах и ​​плазме крови. Средняя стоимость в этой категории составила 54,15 евро. Категории затрат 6A и B включают материальные затраты на «прочие медицинские нужды». Различают A (средняя стоимость 30,19 евро) и B (средняя стоимость 66,80 евро), поскольку 6B включает индивидуальные затраты в материальные затраты для других медицинских нужд.Категории затрат 6A и B включают перевязочные материалы, лекарства и вспомогательные средства, медицинские и медицинские расходные материалы, а также радиологию и ядерную медицину, а также лабораторные услуги. Они также охватывают анализы во внешних отделениях, электроэнцефалографию, электрокардиографию, ультразвук, физиотерапию, дезинфицирующие средства и другие медицинские нужды. Категория затрат 7 включает «затраты на персонал и материальные затраты на медицинскую инфраструктуру» и включает затраты на транспортировку пациентов, медицинское обслуживание в общине, техническое обслуживание медицинских технологий и амортизацию замененных медицинских изделий длительного пользования.Средняя общая стоимость на одного пациента в этой группе составила 340,83 евро.

Для категории затрат 8 средняя стоимость на одного пациента составила 1401,50 евро. На эту категорию приходится самая высокая доля затрат на стационарное лечение. Он включает «затраты на персонал и материалы немедицинской инфраструктуры», то есть заработную плату, обязательные взносы на социальное обеспечение и пенсионные взносы персонала клинической больницы и персонала, оказывающего коммерческие и вспомогательные услуги, технические услуги, административные услуги и специальные услуги, а также затраты на персонал. которые не могут быть размещены в другом месте.Сюда также входят расходы на продукты питания, воду, электричество, топливо, материалы, чистящие и дезинфицирующие средства, белье, чистку и уход за стиркой, бытовые расходные материалы, посуду, топливо, смазочные материалы и уход за садом. Кроме того, техническая уборка и стирка внешними компаниями, административные услуги, офисные материалы и полиграфия, почтовые расходы, сборы почтовых ящиков и банков, легкие перевозки, телефонные системы и телексные машины, телеграммы, радио и телевидение, дорожные расходы, проезд, расходы на набор , также включены гонорары за консультационные услуги, аудит, судебные и юридические сборы, взносы в организации, гостеприимство, ИТ и организационные расходы, центральное администрирование и центральное управление персоналом.Категория 8 также включает расходы на центральную типографию, центральные технические услуги, замену товаров длительного пользования (при условии, что была указана фиксированная стоимость), налоги, пошлины, страхование, проценты и аналогичные расходы по операционным кредитам, амортизация других товаров длительного пользования и обычные расходы, такие как в виде аренды, аренды, лицензий, перевозки для доставки товаров, материальных затрат на обучение и развитие, а также аренды товаров длительного пользования.

Распределение средних общих затрат по случаям показано на Рисунке 3.Большинство пациентов понесли средние расходы в размере 4 102,14–4 664,04 евро, за которыми следовала вторая группа — 2 995,30–3 498,44 евро. Расходы на пациентов, выписанных из больницы раньше, чем предполагалось, по «другим причинам», составили менее 2 987 евро. В наиболее дорогостоящих случаях, стоимость которых превышала 4674 евро, требовалось больше лечения, и они длились дольше в больнице из-за длительной боли и соответствующих функциональных ограничений. Эти случаи были проанализированы на предмет вторичных диагнозов. Мы нашли следующие наиболее распространенные: заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани, эндокринной, питания и метаболических заболеваний, а также психических и поведенческих расстройств.Дополнительные диагнозы показаны на рисунке 4 и закодированы в соответствии с МКБ-10.

Однако анализ случайной выборки показал, что количество дополнительных диагнозов пациента с фибромиалгией не было связано с более высокими затратами.Причинно-следственной связи между продолжительностью пребывания в стационаре и количеством сопутствующих заболеваний также не было. Напротив, физические ограничения, высокая интенсивность боли, устойчивой к терапии, и прогрессирование хронической болезни с большей вероятностью имели эффект.

Обсуждение

Пациентам с тяжелыми формами фибромиалгии рекомендуется мультимодальное лечение в стационарных условиях. ²⁷ Для более легких форм в руководстве указано, что в первую очередь следует применять индивидуальные методы лечения в амбулаторных условиях. ²⁸ Пациенты с FMS, включенные в это исследование, имели тяжелые формы, и к их лечению был применен мультимодальный междисциплинарный подход с привлечением различных специалистов, медсестер и терапевтов. ²⁶

Несколько предыдущих исследований были сосредоточены на затратах, связанных с фибромиалгией. ^29–32 Доступны сравнения затрат на FMS и другие диагнозы, например, диабет, ³³ , а также продольная оценка использования медицинских услуг и затрат в течение первых 3 лет после нового диагноза фибромиалгии. ³⁴ Тем не менее, до настоящего времени не проводился подробный анализ затрат, включающий все профессиональные группы и материальные затраты ³⁵ и дифференцирующий их для лечения пациентов с ФМС с тяжелыми формами в условиях острого стационара с акцентом на междисциплинарную помощь. Бергер и др. Показали, что ежегодные прямые затраты на лечение пациентов с FMS составляют около 9 573,32 доллара США. ²⁹ Однако эти результаты уже устарели, и необходима более свежая информация для стационарных и амбулаторных условий.

Как и в других исследованиях, женщины страдают намного чаще, чем мужчины. ^36–39 Средний возраст пациентов в этом исследовании также соответствует опубликованным результатам других исследований. ^16,40 Продолжительность пребывания в стационаре зависела от диагноза (ов) и целей в соответствии с G-DRG и была сопоставима с результатами других исследований и расчетного института. ²⁶ Как уже было установлено в других научных исследованиях, тревога и депрессия являются частыми сопутствующими заболеваниями. ^40,41 Наиболее частый дополнительный диагноз «другие заболевания опорно-двигательного аппарата», как уже сообщалось Бергера и др в 2007 году ²⁹ Однако, мы не нашли причинно-следственную связь между количеством сопутствующих заболеваний и стоимости , ⁴² , как предполагалось ранее в литературе. По нашим данным, активность заболевания и физические ограничения ⁴³ , скорее всего, повлияют на затраты.

Заключение и ограничения

Это исследование включает все затраты на стационарное лечение пациентов с тяжелой формой ФМС.В рамках исследования стоимости болезни анализ экономических данных и его результаты предоставляют важную информацию для политиков здравоохранения, руководителей больниц и широкой общественности. ⁴⁴ Более того, его можно использовать в качестве отправной точки для сравнительного анализа проектов и создать основу для оптимизации процесса. ⁴⁵ Однако результаты оценок ясно показывают, что тяжелые формы FMS обычно связаны с большим количеством неудачных попыток лечения. Расчет стоимости на основе показаний может предоставить информацию для управления финансовыми рисками в стационаре.Для врачей, терапевтов и медсестер также может быть получена информация о лечении на основе результатов анализа сопутствующих заболеваний.

Наш анализ ограничен отсутствием сравнительных данных для стандартизованного учета затрат на междисциплинарное лечение в зависимости от интенсивности FMS и различий между ними (особенно в менее тяжелых или легких случаях, которые были исключены здесь в соответствии с критериями включения). Дальнейшие исследования должны проверить эти данные, а также данные, связанные с затратами на элементы лечения.Кроме того, в дальнейших исследованиях следует более внимательно изучить эффективность действий, предпринимаемых в контексте причинно-следственной связи.

Благодарность

Авторы выражают благодарность рецензентам за рецензирование рукописи.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы: краткое изложение GINA

Текущий уровень контроля астмы у пациента и текущее лечение определяют выбор фармакологического лечения.Например, если астма не контролируется текущим режимом лечения, лечение следует увеличивать до тех пор, пока не будет достигнут контроль. Если контроль сохраняется в течение ≥3 месяцев, лечение можно снизить, чтобы установить минимальную ступень и дозу лечения, которая поддерживает контроль (Доказательство D; см. Далее «Мониторинг для поддержания контроля»). Если астма частично контролируется, следует рассмотреть возможность увеличения лечения в зависимости от того, доступны ли более эффективные варианты ( e.грамм. (увеличенная доза или дополнительное лечение), безопасность и стоимость возможных вариантов лечения, а также удовлетворенность пациента достигнутым уровнем контроля. Схема, представленная на рисунке 1⇓, основана на этих принципах, но диапазон и последовательность лекарств, используемых в каждом клиническом учреждении, будет варьироваться в зависимости от местной доступности (по стоимости или по другим причинам), приемлемости и предпочтений.

Этапы лечения для достижения контроля

Этапы 1–5 предоставляют варианты повышения эффективности, за исключением этапа 5, на котором вопросы доступности и безопасности влияют на выбор лечения.Шаг 2 — это начальное лечение для большинства ранее не получавших лечения пациентов со стойкими симптомами астмы. Если симптомы при первичной консультации позволяют предположить, что астма в значительной степени неконтролируема, лечение следует начинать с шага 3.

На каждом этапе лечения следует вводить успокаивающее лекарство (бронходилататор быстрого действия, короткого или длительного действия) для быстрого облегчения симптомов. Тем не менее, регулярное использование успокаивающих лекарств является одним из факторов, определяющих неконтролируемую астму, и указывает на необходимость усиления контролирующего лечения.Таким образом, уменьшение или устранение необходимости в лечении облегчением является одновременно важной целью и критерием успеха лечения. Для шагов 2–5 доступны различные контролирующие препараты.

Шаг 1: Прием лекарства по мере необходимости. Лечение на этапе 1 с использованием необходимого успокаивающего лекарства зарезервировано для нелеченных пациентов со случайными дневными симптомами (кашель, хрип, одышка, возникающие два или менее в неделю или реже, если ночью) кратковременной (продолжающейся всего несколько часов) сопоставимой для контролируемой астмы.Между эпизодами у пациента нет симптомов с нормальной функцией легких и нет ночных пробуждений. Когда симптомы учащаются и / или периодически ухудшаются, пациенты нуждаются в регулярном контролирующем лечении (см. Шаг 2 или выше) в дополнение к по мере необходимости вспомогательным препаратам (Доказательства B) 149, 271, 272.

Для большинства пациентов на этапе 1 рекомендуется ингаляционный β ₂ -агонист быстрого действия (уровень доказательности A) 273.

Бронхоспазм, возникающий после или во время продолжительных упражнений, часто указывает на то, что астма у пациента плохо контролируется, и усиление контролирующей терапии обычно приводит к улучшению.Для тех пациентов, которые все еще испытывают вызванный физической нагрузкой бронхоспазм, несмотря на то, что астма в остальном хорошо контролируется, а также для тех, у кого вызванный физической нагрузкой бронхоспазм является единственным проявлением астмы, ингаляционный β ₂ -агонист быстрого действия (короткого или длительного действия) действие), принимаемый перед тренировкой или для облегчения симптомов, которые развиваются после тренировки, рекомендуется 274. Модификатор лейкотриена 76, 275 или кромон 276 являются альтернативой (уровень доказательности A). Тренировки и достаточная разминка также снижают частоту и тяжесть бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (Доказательства B) 277, 278.

Шаг 2: Успокаивающее лекарство плюс один контроллер. Этапы лечения 2–5 сочетают необходимое облегчение с регулярным лечением. На этапе 2 ингаляционные глюкокортикостероиды в низких дозах рекомендуются в качестве начального контрольного лечения для пациентов с астмой всех возрастов (данные A; таблицы 4 и 5) 147, 271. Альтернативные контрольные препараты включают модификаторы лейкотриена (данные A) 73, 74, 80, особенно подходит для пациентов, которые не могут или не хотят использовать ингаляционные глюкокортикостероиды или которые испытывают непереносимые побочные эффекты, такие как стойкая охриплость от лечения ингаляционными глюкокортикостероидами, и, возможно, тем, у кого есть сопутствующий аллергический ринит (доказательства C) 279, 280.

Доступны, но не рекомендуются, другие варианты для рутинного использования в качестве регуляторов начальной или первой линии на этапе 2. Теофиллин с замедленным высвобождением обладает лишь слабой противовоспалительной и контролирующей эффективностью (Доказательства B) 110–112, 115, 116 и кромонов. (недокромил натрия и кромогликат натрия) имеют сравнительно низкую эффективность (уровень доказательности A) 281–284.

Шаг 3: Успокаивающее лекарство плюс один или два контроллера. На Шаге 3 подросткам и взрослым рекомендуется комбинировать низкую дозу ингаляционного глюкокортикостероида с ингаляционным β ₂ -агонистом длительного действия либо в комбинированном ингаляторе, либо в виде отдельных компонентов (Доказательство A) 95– 102.Из-за аддитивного эффекта этой комбинации обычно бывает достаточно низкой дозы глюкокортикостероида, и ее необходимо увеличивать только в том случае, если контроль не достигается в течение 3-4 месяцев с помощью этой схемы (уровень доказательности A). Β ₂ -агонист формотерола длительного действия, который имеет быстрое начало действия независимо от того, вводится он отдельно 285–288 или в комбинации с ингалятором с будесонидом 289, 290, как было показано, столь же эффективен, как β ₂ короткого действия. -агонист при обострении астмы. Однако его использование в качестве монотерапии в качестве успокаивающего лекарства настоятельно не рекомендуется, поскольку его всегда следует использовать в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами.

Для всех детей, но особенно для детей в возрасте ≤ 5 лет, комбинированная терапия менее изучена, и добавление β ₂ -агониста длительного действия может быть не таким эффективным, как увеличение дозы ингаляционных глюкокортикостероидов для снижения обострения 182, 291, 292. Однако интерпретация некоторых исследований проблематична, поскольку не все дети одновременно получали ингаляционные глюкокортикостероиды 182, 291.

Если выбран комбинированный ингалятор, содержащий формотерол и будесонид, его можно использовать как для спасения, так и для поддержания.Было показано, что такой подход приводит к снижению обострений и улучшению контроля астмы у взрослых и подростков при относительно низких дозах лечения (доказательства A) 293–296. Можно ли использовать этот подход с другими комбинациями контроллера и разгрузочного устройства, требует дальнейшего изучения.

Другой вариант как для взрослых, так и для детей, но рекомендованный для детей 172, — это увеличение до средней дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (уровень доказательности A) 22, 54, 59, 60.Пациентам любого возраста, получающим среднюю или высокую дозу ингаляционного глюкокортикостероида с помощью дозированного ингалятора под давлением, рекомендуется использовать спейсер для улучшения доставки в дыхательные пути, уменьшения ротоглоточных побочных эффектов и снижения системной абсорбции (доказательства A) 62 , 297, 298.

Другой вариант на Шаге 3 — комбинировать низкие дозы ингаляционного глюкокортикостероида с модификаторами лейкотриена (Доказательства A) 79, 81–84, 86, 88–90. В качестве альтернативы можно рассмотреть возможность применения теофиллина с замедленным высвобождением в низких дозах (Доказательство B) 115.Эти варианты не были полностью изучены у детей в возрасте до 5 лет.

Шаг 4: Успокаивающее лекарство плюс два или более контроллеров. Выбор лечения на этапе 4 зависит от предыдущего выбора на этапах 2 и 3. Однако порядок, в котором должны быть добавлены дополнительные лекарства, основывается, насколько это возможно, на доказательствах их относительной эффективности в клинических испытаниях. По возможности, пациентов, которые не проходят лечение по Шагу 3, следует направлять к специалисту в области здравоохранения, имеющему опыт ведения астмы, для исследования альтернативных диагнозов и / или причин трудноизлечимой астмы.

Предпочтительным лечением на этапе 4 является сочетание средней или высокой дозы ингаляционного глюкокортикостероида с ингаляционным β ₂ -агонистом длительного действия. Однако для большинства пациентов увеличение от средней до высокой дозы ингаляционного глюкокортикостероида дает относительно небольшую дополнительную пользу (Доказательства A) 22, 54, 59, 60, 299, а высокая доза рекомендуется только на экспериментальной основе для 3– 6 месяцев, когда контроль не может быть достигнут с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов средней дозы в сочетании с β ₂ -агонистом длительного действия и / или третьим регулятором ( e.грамм. модификаторов лейкотриена или теофиллина с замедленным высвобождением; Доказательства B) 85, 116, 300. При средних и высоких дозах дозирование дважды в день необходимо для большинства, но не для всех ингаляционных глюкокортикостероидов (Доказательства A) 301. Эффективность будесонида может быть улучшена за счет более частого дозирования (четыре раза в день; Доказательства B) 302.

Модификаторы лейкотриена в качестве дополнительного лечения к средним и высоким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов дают положительный эффект у некоторых пациентов (уровень доказательности A), но обычно меньше, чем тот, который достигается при добавлении β ₂ -агониста длительного действия (уровень доказательности A). 81–85, 303.Добавление низкой дозы теофиллина 116 с замедленным высвобождением к средней или высокой дозе ингаляционного глюкокортикостероида и β ₂ -агониста длительного действия также может принести пользу (уровень доказательности B) 115.

Шаг 5: Успокаивающее лекарство плюс дополнительные опции контроллера. Добавление пероральных глюкокортикостероидов к другим контролирующим лекарствам может быть эффективным (Доказательство D) 304, но связано с серьезными побочными эффектами (Доказательство A) 305 и должно рассматриваться только в том случае, если астма у пациента остается серьезно неконтролируемой на лекарствах Шага 4 с ежедневным ограничением активности и частые обострения.Пациентов следует проинформировать о возможных побочных эффектах и ​​рассмотреть все другие альтернативные методы лечения.

Было показано, что добавление анти-IgE лечения к другим контролирующим лекарствам улучшает контроль аллергической астмы, когда контроль не достигается комбинациями других регуляторов, включая высокие дозы ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов (доказательства A) 118–123.

Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

Рассеянный склероз: Перспективы первичной медико-санитарной помощи

1. Нунан CW, Вильямсон Д.М., Генри JP, и другие. Распространенность рассеянного склероза в 3 общинах США. Предыдущий хронический диск . 2010; 7 (1): A12 ….

2. Рамагопалан С.В., Садовник А.Д. Эпидемиология рассеянного склероза. Нейрол Клин . 2011; 29 (2): 207–217.

3. Адельман Г, Рейн С.Г., Вилла KF. Бремя затрат на рассеянный склероз в Соединенных Штатах: систематический обзор литературы. J Med Econ . 2013. 16 (5): 639–647.

4. Люблинский ФО, Reingold SC. Определение клинического течения рассеянного склероза: результаты международного исследования.Консультативный комитет Национального общества рассеянного склероза (США) по клиническим испытаниям новых агентов при рассеянном склерозе. Неврология . 1996. 46 (4): 907–911.

5. Кох М, Кингвелл Э, Рикманн П., Тремлетт Х. Естественное течение первично-прогрессирующего рассеянного склероза. Неврология . 2009. 73 (23): 1996–2002.

6. Кох М, Кингвелл Э, Рикманн П., Tremlett H; UBC MS Clinic Неврологи.Естественное течение вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2010. 81 (9): 1039–1043.

7. Фроман Э.М., Ракетка МК, Рейн CS. Рассеянный склероз — бляшка и ее патогенез. N Engl J Med . 2006. 354 (9): 942–955.

8. Giesser BS. Диагностика рассеянного склероза. Нейрол Клин . 2011. 29 (2): 381–388.

9. Миллер Д.Х., и другие.Дифференциальный диагноз при подозрении на рассеянный склероз: консенсусный подход. Мультисклер . 2008. 14 (9): 1157–1174.

10. Calabresi PA. Диагностика и лечение рассеянного склероза. Ам Фам Врач . 2004. 70 (10): 1935–1944.

11. Ролак Л.А., Флеминг Дж. Дифференциальный диагноз рассеянного склероза. Невролог . 2007. 13 (2): 57–72.

12. Гроссет К.А., Grosset DG.Назначенные препараты и неврологические осложнения. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2004; 75 (добавление 3): iii2 – iii8.

13. Польман СН, и другие. Диагностические критерии рассеянного склероза: редакция 2010 г. критериев Макдональда. Энн Нейрол . 2011. 69 (2): 292–302.

14. Sicotte NL. Магнитно-резонансная томография при рассеянном склерозе: роль традиционной визуализации. Нейрол Клин . 2011. 29 (2): 343–356.

15. Национальный центр сотрудничества по хроническим заболеваниям. Рассеянный склероз: национальное клиническое руководство по диагностике и лечению в первичной и вторичной помощи. Лондон, Соединенное Королевство: Лондонский Королевский колледж врачей; 2004. http://www.nice.org.uk/guidance/cg8/resources/cg8-multiple-sclerosis-full-guideline2. По состоянию на 30 июня 2014 г.

16. Repovic P, Люблинский ФО. Лечение обострений рассеянного склероза. Нейрол Клин . 2011. 29 (2): 389–400.

17. Лома I, Хейман Р. Рассеянный склероз: патогенез и лечение. Curr Neuropharmacol . 2011. 9 (3): 409–416.

18. Бертон Дж. М., и другие. Сравнение пероральных и внутривенных стероидов для лечения рецидивов рассеянного склероза. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012; (12): CD006921.

19. Бейтс Д. Лечебные эффекты иммуномодулирующей терапии на разных стадиях рассеянного склероза в краткосрочных испытаниях. Неврология . 2011; 76 (1 приложение 1): S14 – S25.

20. Рис GP, Incorvaia B, Мунари Л, и другие. Интерферон при ремиттирующем рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2001; (4): CD002002.

21. La Mantia L, Мунари Л.М., Ловати Р. Глатирамера ацетат при рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; (5): CD004678.

22. Каппос Л, Radue EW, О’Коннор П., и другие.Группа изучения СВОБОД. Плацебо-контролируемое исследование перорального применения финголимода при рецидивирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med . 2010. 362 (5): 387–401.

23. О’Коннор П., Волински Я.С., Конфавре C, и другие. TEMSO Trial Group. Рандомизированное испытание перорального терифлуномида при рецидивирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med . 2011; 365 (14): 1293–1303.

24. Золото R, Каппос L, Арнольд Д.Л., и другие.ОПРЕДЕЛИТЬ исследователей исследования. Плацебо-контролируемое исследование фазы 3 перорального приема BG-12 при рецидивирующем рассеянном склерозе [опубликованное исправление опубликовано в N Engl J Med. 2012; 367 (24): 2362]. N Engl J Med . 2012. 367 (12): 1098–1107.

25. Пуччи Э., Джулиани Г, Солари А, и другие. Натализумаб при рецидивирующем ремиттирующем рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011; (10): CD007621.

26. Мартинелли Бонески Ф, Vacchi L, Роварис М, Capra R, Коми Г.Митоксантрон при рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2013; (5): CD002127.

27. He D, Сюй З, Донг С, и другие. Терифлуномид при рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012; (12): CD009882.

28. Фокс Р.Дж., Миллер Д.Х., Филлипс Дж. Т., и другие. ПОДТВЕРДИТЬ исследователей исследования. Плацебо-контролируемое исследование фазы 3 перорального приема BG-12 или глатирамера при рассеянном склерозе [опубликованная поправка опубликована в N Engl J Med.2012; 367 (17): 1673]. N Engl J Med . 2012. 367 (12): 1087–1097.

29. Micromedex. http://micromedex.com. Проверено 24 апреля 2013 г.

30. GoodRx. http://www.goodrx.com/. По состоянию на 24 апреля 2013 г.

31. Giovannoni G, Коми Джи, Повара, и другие.; ЯСНОСТЬ Исследовательская группа. Плацебо-контролируемое испытание перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med . 2010. 362 (5): 416–426.

32. Сельмадж К., Ли ДК, Хартунг HP, и другие. Сипонимод для пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (BOLD): адаптивное рандомизированное исследование фазы 2 с рандомизированным диапазоном доз [опубликованные поправки опубликованы в Lancet Neurol. 2013; 12 (9): 846]. Ланцет Нейрол . 2013. 12 (8): 756–767.

33. Лю Дж., Ван Л.Н., Жан С, Ся Ю. Даклизумаб при рецидивирующем ремиттирующем рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev .2013; (12): CD008127.

34. Фаулер CJ, и другие. Консенсус в Великобритании по лечению мочевого пузыря при рассеянном склерозе. Постградская медицина J . 2009. 85 (1008): 552–559.

35. Самкофф Л.М., Гудман А.Д. Симптоматическое лечение рассеянного склероза. Нейрол Клин . 2011. 29 (2): 449–463.

36. Хабек М, и другие. Место ботулотоксина в лечении рассеянного склероза. Clin Neurol Neurosurg . 2010. 112 (7): 592–596.

37. Preziosi G, Эммануэль А. Нейрогенная дисфункция кишечника: патофизиология, клинические проявления и лечение. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2009. 3 (4): 417–423.

38. Бен-Захария AB. Средства для лечения симптомов рассеянного склероза. Mt Sinai J Med . 2011; 78 (2): 176–191.

39. Леандри М. Терапия невралгии тройничного нерва на фоне рассеянного склероза. Эксперт Rev Neurother . 2003. 3 (5): 661–671.

40. Кастро-Санчес А.М., и другие. Гидротерапия для лечения боли у людей с рассеянным склерозом: рандомизированное контролируемое исследование. Дополнение на основе Evid Alternat Med . 2012; 2012: 473963.

41. Ядав В, Бевер Си-младший, Боуэн Дж, и другие. Резюме научно обоснованного руководства: дополнительная и альтернативная медицина при рассеянном склерозе: отчет подкомитета по разработке рекомендаций Американской академии неврологии. Неврология . 2014. 82 (12): 1083–1092.

42. Аматя Б, и другие. Немедикаментозные вмешательства при спастичности при рассеянном склерозе. Кокрановская база данных Syst Rev . 2013; (2): CD009974.

43. Peuckmann V, и другие. Фармакологические методы лечения усталости, связанные с паллиативной помощью. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; (11): CD006788.

44. Браун Ю.Н., Ховард Калифорния, Кемп DW.Модафинил для лечения усталости, связанной с рассеянным склерозом. Энн Фармакотер . 2010. 44 (6): 1098–1103.

45. Наяк С, и другие. Использование нетрадиционных методов лечения людьми с рассеянным склерозом. Clin Rehabil . 2003. 17 (2): 181–191.

46. Марри Р.А., и другие.; Группа CIHR по эпидемиологии и влиянию коморбидности на рассеянный склероз. Растущая распространенность сосудистых сопутствующих заболеваний при рассеянном склерозе: проверка административных определений диабета, гипертонии и гиперлипидемии. Мультисклер . 2012. 18 (9): 1310–1319.

47. Olsen SA. Обзор дополнительной и альтернативной медицины (CAM) людьми с рассеянным склерозом. Оккупировать Тхер Инт . 2009. 16 (1): 57–70.

48. Боулинг AC. Дополнительная и альтернативная медицина и рассеянный склероз. Нейрол Клин . 2011. 29 (2): 465–480.

bmjopen-2011-000407 1..6

% PDF-1.4 % 48 0 объект > эндобдж 45 0 объект > поток Акробат Дистиллятор 7.0 (Windows) 14 апреля 2012 г. 2015-11-19T03: 02: 55-08: 000-00-00T02: 01: 02ZArbortext Advanced Print Publisher 9.1.510 / W Unicode2015-11-19T03: 02: 55-08: 00application / pdf